EP1861411A2 - Novel compounds derived from 5-thioxylose and therapeutic use thereof - Google Patents

Novel compounds derived from 5-thioxylose and therapeutic use thereof

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Publication number
EP1861411A2
EP1861411A2 EP06726275A EP06726275A EP1861411A2 EP 1861411 A2 EP1861411 A2 EP 1861411A2 EP 06726275 A EP06726275 A EP 06726275A EP 06726275 A EP06726275 A EP 06726275A EP 1861411 A2 EP1861411 A2 EP 1861411A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
pyridinyl
thio
xylopyranoside
acetyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06726275A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Véronique Barberousse
Michel Bondoux
Didier Thomas
Vincent Peyrou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inventiva SA
Original Assignee
Laboratories Fournier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratories Fournier SAS filed Critical Laboratories Fournier SAS
Publication of EP1861411A2 publication Critical patent/EP1861411A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel 5-thioxylose compounds, preferably 5-thioxylopyranose derivatives, as well as to a process for their preparation and their use as active principle of medicaments, in particular for the treatment or prevention of thromboses.
  • D-xylose Derivatives of D-xylose are already known, for example in EP 051 023 B1, US 4,877,808, EP 421,829 B1 or in J. Med. Chem. Flight. 36, No. 7, p 898-903.
  • the compounds described in these documents are useful for reducing the risk of venous thrombosis in humans.
  • the mechanism of action of these compounds appears to be an effect on plasma glycosaminoglycans (J. Biol Chem., Vol 270 No. 6, pp 2662-68, Thromb Haemost, 1999, 81, 945-950).
  • the new compounds according to the invention are characterized in that they are chosen from: a) compounds of formula:
  • the pentapyranosyl group represents a free or acylated 5-thio- ⁇ -D-xylopyranosyl group, R represents a hydrogen atom or a C 2 -C e acyl group;
  • - R represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 -C 6 acyl group, a CONR 'R "group, or a group
  • X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group, and
  • Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a C 1 -C 4 alkyl group , a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group, an acyl group, C 2 -C 4 alkoxy, Ci-C 4, a group NR'R ",
  • Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group, - R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom,
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group , optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms, b) their addition salts, c) their active metabolites.
  • the invention also relates to the compounds of formula I for use as a pharmacologically active substance.
  • the invention relates to the use of at least one substance chosen from the compounds of formula I and their non-toxic salts for the preparation of a medicament, useful in human or animal therapy, for prevention or treatment thromboses, especially thromboses Venous.
  • the compounds according to the invention being active according to a mode of action involving glycosaminoglycans, they may be useful as an active principle of a medicament for the treatment or prevention of any other disease in which glycosaminoglycans are involved.
  • C 1 -C 4 alkyl group means a linear, branched or cyclized hydrocarbon chain containing from 1 to 4 carbon atoms.
  • C 1 -C 4 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl,
  • alkyl group optionally substituted with an aromatic ring is meant for example a phenylmethyl (benzyl) or phenylethyl group.
  • halogen it is necessary to include a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and preferably a fluorine or chlorine atom.
  • C 2 -C 6 acyl group is meant acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, as well as their homologues in which the chain may be branched.
  • C 1 -C 4 alkoxy group means a linear, branched or cyclized hydrocarbon chain having from 1 to 4 carbon atoms bonded by an oxygen atom.
  • C 1 -C 4 alkoxy groups mention may be made of methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 1-methylethoxy and 1,1-dimethylethoxy groups.
  • Additional salts means the addition salts obtained by reaction of a compound of formula I with a mineral or organic acid. Preferably, these are pharmaceutically acceptable addition salts.
  • the hydrates or solvates of the compounds of formula I or the salts of the compounds of formula I are also an integral part of the invention.
  • mineral acids suitable for salifying a basic compound of formula I hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids are preferred.
  • organic acids suitable for salifying a compound Basic of formula I methanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, maleic, fumaric, oxalic, citric, tartaric, lactic and trifluoroacetic acids are preferred.
  • Active metabolites are those compounds produced in the biological medium from the compounds of formula I and which possess a pharmacological activity of the same nature as the compounds of formula I described in the present application.
  • the compounds of formula I in which R 1 represents an acyl group may be metabolized by reduction of the ketone function depending on alcohol (-CHOH-) to provide a new compound (metabolite) which retains pharmacological activity as well. nature than that of the compounds of formula I.
  • R 1 represents a phenyl group optionally substituted by the groups Ra, Rb and Rc, as defined above, are particularly preferred.
  • the compounds of formula I according to the invention can be prepared by implementing the glycosylation methods known to those skilled in the art, in particular: a) the method of HELFERICH described in the book “The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry", 2nd edition, Academic Press, New York-London, 1972, Volume IA pages 292-294, by condensation of a peracetylated sugar with an aromatic hydroxyheterocycle in the presence of a Lewis acid; b) the method of KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) by condensation of a halogenated acylose with a phenolic hydroxy group in the presence of a proton acceptor, such as mercuric cyanide, imidazolate of silver or silver trifluoromethylsulfonate.
  • a proton acceptor such as mercuric cyanide, imidazolate of silver or silver trifluoromethylsulfonate.
  • the compounds of formula I are preferably prepared according to methods derived from the methods referenced above.
  • - Ri represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 -C 6 acyl group, a CONR'R '' group, or a group
  • X represents a single bond, an oxygen atom, a sulphoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group
  • - Ra represents a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group or
  • Ci-C 4 trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, hydroxyalkyl
  • Rb and Rc are each independently of the other a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group Ci-C 4, a cyano group, an alkoxy group-C 4,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, optionally substituted by an aromatic ring, or form together with the nitrogen atom to which they are attached a ring having 5 or 6 carbon atoms,
  • Hal represents a halogen, preferably bromine and R represents a C 2 -C 6 acyl group, preferentially the acetyl group, in an aprotic solvent such as acetonitrile or toluene, in the presence of a silver salt; , in particular silver oxide or imidazolate or a zinc salt (in particular oxide or chloride) in an anhydrous medium, at a temperature of between 25 and 110 ° C. and for 1 to 10 hours, for obtain the compound of formula:
  • R, R 1, R 2 retain the same meaning as in the starting compounds; b) if necessary, reacting the compound of formula I obtained above with a solution of ammonia in methanol to perform the deaylation and thus replace the acyl group with hydrogen atoms and obtain the compound of formula: wherein R 1 and R 2 retain the same meaning as above; c) if necessary, reacting one of the compounds I or Ia obtained above with an acid according to methods known to those skilled in the art to obtain the corresponding addition salt.
  • the replacement of the acyl group by a hydrogen atom can be carried out by the action of a metal alkoxide, preferentially sodium methylate in a catalytic amount, in methanol, at a temperature of temperature between 0 and 30 0 C and for 0.5 to 2 hours to obtain the compound of formula Ia from the compound of formula I wherein R represents a C 2 -C 6 acyl group.
  • a metal alkoxide preferentially sodium methylate in a catalytic amount, in methanol
  • the compounds of formula I can be obtained by the action of tetra-O-acetyl-5-thioxylopyranose of formula:
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 1 -C 6 acyl group, a CONR'R "group, or a group
  • X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group
  • - Ra represents a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group or
  • Ci-C 4 trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, alkyl hydroxy, C 1 -C 4 acyl, C 2 -C 4 alkoxy Ci-C4, NR 'R',
  • Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group , optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms in an aprotic solvent, such as, for example, dichloromethane, in the presence of a Lewis acid type catalyst, for example tin tetrachloride, at a temperature of between 20 and 60 ° C. and for 1 at 2 hours, to obtain the compound of formula:
  • the compounds of formula I can be obtained by reacting a thioxylose derivative of formula:
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 -C 6 acyl group, a CONR 'R "group, or a group
  • - X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group
  • Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a C 1 -C 4 alkyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group or a C 2 -C 4 acyl group; 4 alkoxy, Ci-C 4, NR 'R ",
  • Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms, in an aprotic solvent, such as dichloromethane, in the presence of a catalyst such as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, at a temperature between -25 ° C and room temperature and for 1 to 5 hours to obtain the thioxylopyranoside of formula:
  • - Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, alkyl C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, hydroxyalkyl Ci -C 4 alkyl, an acyl group of C 2 -C 4 alkoxy, Ci-C 4, NR 'R ",
  • Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group,
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group , optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms,
  • - R "'represents a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 4. in the presence of a palladium catalyst such as [1,1-bisdiphényl- phosphinoferrocènejdichloropalladium dichloromethane, a palladium catalyst immobilized on resin or the Herrmann catalyst, a solvent polar protic such as methanol, and cesium fluoride or sodium carbonate or other mineral bases optionally supplemented with lithium chloride, at a temperature of between 70 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours at room temperature. microwave aid or a conventional heating method, to obtain the compound of formula:
  • a palladium catalyst such as [1,1-bisdiphényl- phosphinoferrocènejdichloropalladium dichloromethane
  • a palladium catalyst immobilized on resin or the Herrmann catalyst a solvent polar protic such as methanol, and cesium fluoride or sodium carbonate or other mineral bases
  • Ra, Rb, Rc, R and R 2 retain the same meaning as in the starting materials.
  • another similar method consists in reacting a glycosylated pyridinylboronate of formula:
  • Ra, Rb, Rc, R and R 2 retain the same meaning as in the starting materials.
  • glycosylation reactions described above most often lead to a mixture of isomers of ⁇ and ⁇ configuration and it is generally necessary to optimize the operating conditions in order to obtain favorable proportions for the ⁇ -configuration isomer. For the same reason, it may also be necessary to carry out purifications either by recrystallization or by chromatography to obtain the pure ⁇ isomer.
  • DME refers to dimethoxethane Preparation 1: (4-bromophenyl) (3-hydroxy-2-pyridinyl) methanone
  • the neutralized mixture is extracted with dichloromethane; the organic phase is dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the expected product is obtained in the form of a yellow solid with a yield of 35%. M.p. 94-95 ° C.
  • the medium is brought to neutral pH by washing with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate and dried over magnesium sulfate. After purification by chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 8/2, then pure ethyl acetate and finally ethyl acetate / ammonia 95/5, v / v), the expected product is obtained under form of a pale pink solid with a yield of 66%. F> 260 0 C.
  • a mixture of 1.82 g (8.65 mM) of the compound obtained according to Preparation 4 and 6 g (52 mM) of pyridinium hydrochloride are heated at 160 ° C. for 3 h 30 min.
  • the mixture is then cooled to room temperature, taken up with 100 ml of water, adjusted to pH 7 and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with water and then with a saturated solution of sodium chloride, and dried over magnesium sulfate.
  • the product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethanol 99/1, v / v) and the expected product is obtained in the form of a white powder with a yield of 53%.
  • a solution of 0.9 g (3.6 mM) of 3-bromo-5-phenoxypyridine in 2 ml of methanol is prepared in a microwave tube.
  • 8 ml (8 mM) of a solution of 1 M sodium methoxide in methanol and 0.252 g (4 mM) of powdered copper are added.
  • the tube is closed and the reaction mixture is heated with microwaves at 150 ° C. for one hour, then filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the concentration residue is taken up in water and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • Preparation 18 2-phenyl-3-fluoro-5- (phenylmethoxy) pyridine 6.8 g (28.6 mM) of 2-chloro-3-fluoro-5- (phenylmethoxy) pyridine and 110 ml of DME are mixed and 4.18 g (34 mM) phenylboronic acid. 6.64 g (156 mM) of lithium chloride and 1.65 g (1.4 mM) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium are added. Finally, 38 ml (76 mM) of a 2M potassium carbonate solution are added and refluxed for 18 hours.
  • a solution of 1.36 g (6.18 mM) of 5-bromo-2-fluoro-3-pyridineboronic acid is prepared in a mixture of 9.5 ml of ethanol, 2.3 ml of acetic acid and 1.3 ml of ethyl acetate.
  • To the solution is added 2.2 ml of 30% hydrogen peroxide.
  • the reaction mixture is stirred at a temperature of 35 ° C for 3 hours, then cooled and extracted with ethyl ether.
  • the organic phases are washed with a ferrous ammonium sulphate solution, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Preparation 23 5-bromo-3-pyridinyl 2.3> 4-tri-0-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • the mixture is heated at 150 ° C. for 15 minutes using microwaves. After cooling, the reaction medium is filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is taken up in methylene chloride and a 5N sodium hydroxide solution.
  • the combined aqueous phases are neutralized, in the cold state, with a concentrated hydrochloric acid solution (10N), and then extracted. with ethyl acetate.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with pure dichloromethane and then with a dichloromethane / methanol mixture (9/1, v / v).
  • the product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / isopropanol mixture (98/2, v / v).
  • the purified product is crystallized in isopropyl alcohol.
  • the product is purified by chromatography on a silica column, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (6/4, v / v).
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid, with a yield of 40%.
  • Example 13 5-phenyl-3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • the expected product is obtained in the form of a white solid.
  • Example 17 6 - [(4-Eyanophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 18 6 - [(4-cyanophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • the reaction medium is then filtered through a Watman filter, rinsed with ethyl acetate and extracted.
  • the pH is neutralized with an ammonium chloride solution.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and the product is concentrated under reduced pressure.
  • the product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 99/1, v / v) and the expected product is obtained in the form of a white powder with a yield of 90%.
  • a solution of 0.55 g (1.11 mM) of 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside is prepared in 3 ml of DME and a solution of 0.176 g (1.66 mM) of sodium carbonate in 2.5 ml of water, 0.091 g (0.11 mM) of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium ( ⁇ ) - dichloromethane and 0.326 g (2.2 mM) of 4-cyano-phenylboronic acid.
  • the reaction mixture is heated with microwaves at 90 ° C.
  • reaction mixture is filtered, the filtrate is taken up in 20 ml of ethyl acetate, the organic phase is washed with 1N sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure to give the expected product under form of a pale yellow solid with a yield of 0.7%.
  • the reaction mixture is filtered, rinsed with methanol and the organic phases are concentrated.
  • the product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 98/2 then 70/30, v / v) and the expected product is obtained in the form of a cream powder with a yield of 80%. . M.p. 156 ° C.
  • Example 53 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-pyridinyl 2.3 "4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylo-pyranoside and 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl ] -3-pyridinyl 5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 54 5- (3-cyanophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 68 5- [4- (1-Methylethoxy) phenyl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 90 5- (4-cyano-3-fluorophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -etetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 100 4- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 102 5- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 104
  • Example 106 5- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 108 5- (3,4-dimethylphenyl) -3-pyridinyl 5 2,3-4-tri-0-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylo-pyranoside
  • Example 110
  • Example 112 5- (2-ehloro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2.3> 4-tri-0-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 141 5 - [(4-fluorophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl 2,3 ) 4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 151
  • Example 155 5- (3,4-dieyanophényl) -3-pyridinyl 2.3> 4-tri-0-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylo-pyranoside
  • Example 156 5- (3,4-dicyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 158 6- [4- (1-Piperidinyl) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 159 5 - [(1H-N-diethylamino) carbonyl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 143 The procedure is analogous to the first part of Example 143, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside and bispinacolborane. After filtering and evaporating the reaction mixture, the residue is extracted with ethyl acetate and washed with water.
  • Example 160 5 - [(1H- ⁇ -Diethylamino) carbonyl] -3-pyridyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 159 By following a procedure analogous to Example 6, starting from the product obtained in Example 159, there is obtained 5 - [(N -V-diethylamino) carbonyl] -3-pyridinyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside. in the form of a beige solid with a yield of 59%.
  • Mp 143 ° C (crystallized from water).
  • the subject of the present invention is therefore a compound of formula (I) according to the invention as well as its salts with a pharmaceutically acceptable acid, solvates and hydrates for their use as a medicament.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof may be used for the preparation of an antithrombotic medicament intended, in particular, for the treatment or prevention of disorders of the venous circulation and especially for to correct certain haematological parameters sensitive to the venous level, or to compensate for heart failure.
  • the present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.
  • These pharmaceutical compositions usually contain suitable excipients. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the mode of administration desired, in particular oral or injectable.
  • compositions are prepared according to conventional methods well known to those skilled in the art.
  • the compounds according to the invention can be formulated with physiologically acceptable excipients to obtain an injectable form to be used directly, an injectable form to be prepared extemporaneously or a solid form for oral administration such as, for example, a capsule or a tablet.
  • an injectable form may preferably be prepared by lyophilization of a filtered and sterilized solution containing the compound according to the invention and a soluble excipient in an amount necessary and sufficient to obtain an isotonic solution after extemporaneous addition of water. for injection.
  • the resulting solution may be administered either in a single subcutaneous or intramuscular injection or as a slow infusion.
  • each unit dose may contain 10 to 500 mg of at least one compound according to the invention.

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Abstract

The invention relates to novel compounds derived from 5-thioxylose, preferably 5-thioxylopyranose-type derivatives, and to the preparation method thereof and the use of same as an active principle in medicaments which are intended, for example, for the treatment or prevention of thromboses or heart failure.

Description

Nouveaux composés dérivés du 5-thioxylose et leur utilisation thérapeutiqueNovel compounds derived from 5-thioxylose and their therapeutic use
La présente invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses.The present invention relates to novel 5-thioxylose compounds, preferably 5-thioxylopyranose derivatives, as well as to a process for their preparation and their use as active principle of medicaments, in particular for the treatment or prevention of thromboses.
Art antérieurPrior art
On connaît déjà des dérivés du D-xylose, par exemple dans EP 051 023 Bl, US 4 877 808, EP 421 829 Bl ou dans la publication J. Med. Chem. Vol. 36 n° 7, p 898-903. Les composés décrits dans ces documents sont utiles pour réduire les risques de thrombose veineuse chez l'homme. Le mécanisme d'action de ces composés semble être un effet sur les glycosaminoglycanes plasmatiques (J. Biol. Chem., Vol 270 n° 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950).Derivatives of D-xylose are already known, for example in EP 051 023 B1, US 4,877,808, EP 421,829 B1 or in J. Med. Chem. Flight. 36, No. 7, p 898-903. The compounds described in these documents are useful for reducing the risk of venous thrombosis in humans. The mechanism of action of these compounds appears to be an effect on plasma glycosaminoglycans (J. Biol Chem., Vol 270 No. 6, pp 2662-68, Thromb Haemost, 1999, 81, 945-950).
Objet de l 'in vent ionObject of the in ion
On a maintenant découvert une nouvelle famille de composés, dérivés du thioxylose, qui présentent une bonne activité antithrombotique et qui peuvent être synthétisés de manière efficace.A new family of compounds derived from thioxylose has now been discovered which exhibit good antithrombotic activity and can be synthesized effectively.
DescriptionDescription
Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : a) les composés de formule :The new compounds according to the invention are characterized in that they are chosen from: a) compounds of formula:
dans laquelle : in which :
- le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-β-D- xylopyranosyle libre ou acylé, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-Ce,the pentapyranosyl group represents a free or acylated 5-thio-β-D-xylopyranosyl group, R represents a hydrogen atom or a C 2 -C e acyl group;
- R] représente un groupe alkylsulfonyle en Cj-C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR' R", ou encore un groupe- R] represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 -C 6 acyl group, a CONR 'R "group, or a group
où or
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, etX represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group, and
- Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Ci-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR'R",Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a C 1 -C 4 alkyl group , a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group, an acyl group, C 2 -C 4 alkoxy, Ci-C 4, a group NR'R ",
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C)-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C4 ou un atome d'halogène,- Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group, - R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, b) leurs sels d'addition ; c) leurs métabolites actifs.R 'and R "each independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group , optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms, b) their addition salts, c) their active metabolites.
L'invention concerne également les composés de formule I pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.The invention also relates to the compounds of formula I for use as a pharmacologically active substance.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels non toxiques pour la préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. Les composés selon l'invention étant actifs selon un mode d'action faisant intervenir les glycosaminoglycanes, ils pourront être utiles en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de toute autre maladie dans laquelle les glycosaminoglycanes sont impliqués.In particular, the invention relates to the use of at least one substance chosen from the compounds of formula I and their non-toxic salts for the preparation of a medicament, useful in human or animal therapy, for prevention or treatment thromboses, especially thromboses Venous. The compounds according to the invention being active according to a mode of action involving glycosaminoglycans, they may be useful as an active principle of a medicament for the treatment or prevention of any other disease in which glycosaminoglycans are involved.
Description détailléedetailed description
Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en C] -C4 une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclisée ayant de 1 à 4 atomes de carbone.In formula I, the term "C 1 -C 4 alkyl group" means a linear, branched or cyclized hydrocarbon chain containing from 1 to 4 carbon atoms.
Des exemples de groupes alkyle en C]-C4 sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylpropyle,Examples of C 1 -C 4 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl,
2-méthylpropyle, cyclopropyle ou cyclopropylméthyle.2-methylpropyl, cyclopropyl or cyclopropylmethyl.
Par groupe alkyle éventuellement substitué par un noyau aromatique, on entend par exemple un groupe phénylméthyle (benzyle) ou phényléthyle.By alkyl group optionally substituted with an aromatic ring, is meant for example a phenylmethyl (benzyl) or phenylethyl group.
Par halogène, il faut comprendre un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et préférentiellement un atome de fluor ou de chlore.By halogen, it is necessary to include a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and preferably a fluorine or chlorine atom.
Par groupe acyle en C2-C6, on désigne les groupes acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que leurs homologues dans lesquels la chaîne peut être ramifiée.By C 2 -C 6 acyl group is meant acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, as well as their homologues in which the chain may be branched.
On entend par groupe alcoxy en Ci-C4 une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclisée ayant de 1 à 4 atomes de carbone liée par un atome d'oxygène. A titre d'exemples de groupes alcoxy en C]-C4 on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy,The term C 1 -C 4 alkoxy group means a linear, branched or cyclized hydrocarbon chain having from 1 to 4 carbon atoms bonded by an oxygen atom. By way of examples of C 1 -C 4 alkoxy groups, mention may be made of methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 1-methylethoxy and 1,1-dimethylethoxy groups.
1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy.1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or cyclopropylmethoxy.
Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agit des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les hydrates ou solvates des composés de formule I ou des sels des composés de formule I font également partie intégrante de l'invention."Addition salts" means the addition salts obtained by reaction of a compound of formula I with a mineral or organic acid. Preferably, these are pharmaceutically acceptable addition salts. The hydrates or solvates of the compounds of formula I or the salts of the compounds of formula I are also an integral part of the invention.
Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, maléïque, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique .Among the mineral acids suitable for salifying a basic compound of formula I, hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids are preferred. Among the organic acids suitable for salifying a compound Basic of formula I, methanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, maleic, fumaric, oxalic, citric, tartaric, lactic and trifluoroacetic acids are preferred.
Par métabolites actifs, on entend les composés produits dans le milieu biologique à partir des composés de formule I et qui possèdent une activité pharmacologique de même nature que les composés de formule I, décrits dans la présente demande. A titre d'exemple, les composés de formule I dans lesquels Ri représente un groupe acyle peuvent se métaboliser par réduction de la fonction cétone en fonction alcool (-CHOH-) pour fournir un nouveau composé (métabolite) qui conserve une activité pharmacologique de même nature que celle des composés de formule I.Active metabolites are those compounds produced in the biological medium from the compounds of formula I and which possess a pharmacological activity of the same nature as the compounds of formula I described in the present application. By way of example, the compounds of formula I in which R 1 represents an acyl group may be metabolized by reduction of the ketone function depending on alcohol (-CHOH-) to provide a new compound (metabolite) which retains pharmacological activity as well. nature than that of the compounds of formula I.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère tout particulièrement ceux dans lesquels R1 représente un groupement phényle éventuellement substitué par les groupes Ra, Rb et Rc, tels que définis précédement.Among the compounds according to the present invention, those in which R 1 represents a phenyl group optionally substituted by the groups Ra, Rb and Rc, as defined above, are particularly preferred.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère également les composés dans lesquels R est l'atome d'hydrogène ou le groupe -COCH3.Among the compounds according to the present invention, compounds in which R is the hydrogen atom or the -COCH 3 group are also preferred.
Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés en mettant en œuvre les méthodes de glycosylation connues de l'homme de métier, notamment : a) la méthode de HELFERICH décrite dans l'ouvrage « The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry », 2eme édition, Académie Press, New- York-Londres 1972, Tome IA pages 292-294, par condensation d'un sucre peracétylé avec un hydroxyhétérocycle aromatique en présence d'un acide de Lewis ; b) la méthode de KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) par condensation d'un acylose halogène avec un groupe hydroxy à caractère phénolique en présence d'un accepteur de protons, tel que le cyanure mercurique, l'imidazolate d'argent ou le trifluorométhylsulfonate d'argent. c) La méthode de SCHMIDT par condensation d'un trichloracétimidate d'osyle avec un hydroxyhétérocycle aromatique, en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle ou l'éthérate de trifluorure de bore.The compounds of formula I according to the invention can be prepared by implementing the glycosylation methods known to those skilled in the art, in particular: a) the method of HELFERICH described in the book "The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry", 2nd edition, Academic Press, New York-London, 1972, Volume IA pages 292-294, by condensation of a peracetylated sugar with an aromatic hydroxyheterocycle in the presence of a Lewis acid; b) the method of KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) by condensation of a halogenated acylose with a phenolic hydroxy group in the presence of a proton acceptor, such as mercuric cyanide, imidazolate of silver or silver trifluoromethylsulfonate. c) the Schmidt method by condensation of an osyl trichloroacetimidate with an aromatic hydroxyheterocycle in the presence of a Lewis acid, such as, for example, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate or boron trifluoride etherate.
Les composés de formule I sont préparés de préférence selon des méthodes dérivées des procédés référencés ci-dessus.The compounds of formula I are preferably prepared according to methods derived from the methods referenced above.
Selon un premier procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un pyridinol de formule :According to a first general method, the steps of: a) reacting a pyridinol of formula:
dans laquelle : in which :
- Ri représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR'R' ' , ou encore un groupe- Ri represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 -C 6 acyl group, a CONR'R '' group, or a group
ou or
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO-, ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle enX represents a single bond, an oxygen atom, a sulphoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group, and - Ra represents a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group or
Ci-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Ci-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR' R",Ci-C 4, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, hydroxyalkyl Ci-C 4 acyl, C 2 -C 4 alkoxy, Ci-C 4, NR 'R "
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Ci-C4,- Rb and Rc are each independently of the other a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group Ci-C 4, a cyano group, an alkoxy group-C 4,
- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 ou un atome d'halogène,R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone,R 'and R "each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, optionally substituted by an aromatic ring, or form together with the nitrogen atom to which they are attached a ring having 5 or 6 carbon atoms,
avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule :with a 5-thioxylopyranose derivative of formula:
dans laquelle HaI représente un halogène, préférentiellement le brome et R représente un groupe acyle en C2-C6, préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel d'argent, notamment l'oxyde ou l'imidazolate d'argent ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure) en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 1100C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule :in which Hal represents a halogen, preferably bromine and R represents a C 2 -C 6 acyl group, preferentially the acetyl group, in an aprotic solvent such as acetonitrile or toluene, in the presence of a silver salt; , in particular silver oxide or imidazolate or a zinc salt (in particular oxide or chloride) in an anhydrous medium, at a temperature of between 25 and 110 ° C. and for 1 to 10 hours, for obtain the compound of formula:
dans laquelle R, Ri, R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désaeylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule : dans laquelle Ri et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant. wherein R, R 1, R 2 retain the same meaning as in the starting compounds; b) if necessary, reacting the compound of formula I obtained above with a solution of ammonia in methanol to perform the deaylation and thus replace the acyl group with hydrogen atoms and obtain the compound of formula: wherein R 1 and R 2 retain the same meaning as above; c) if necessary, reacting one of the compounds I or Ia obtained above with an acid according to methods known to those skilled in the art to obtain the corresponding addition salt.
En variante de l'étape b) décrite ci-dessus, le remplacement du groupe acyle par un atome d'hydrogène peut être réalisé par action d'un alcoolate métallique, préférentiellernent le méthylate de sodium en quantité catalytique, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 300C et pendant 0,5 à 2 heures pour obtenir le composé de formule Ia à partir du composé de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6.As a variant of step b) described above, the replacement of the acyl group by a hydrogen atom can be carried out by the action of a metal alkoxide, preferentially sodium methylate in a catalytic amount, in methanol, at a temperature of temperature between 0 and 30 0 C and for 0.5 to 2 hours to obtain the compound of formula Ia from the compound of formula I wherein R represents a C 2 -C 6 acyl group.
Selon un second procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par action du tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule :According to a second method, the compounds of formula I can be obtained by the action of tetra-O-acetyl-5-thioxylopyranose of formula:
dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule : in which Ac represents the acetyl group with a compound of formula:
dans laquelle : in which :
- Ri représente un groupe alkylsulfonyle en Ci -C4, un groupe acyle en Ci C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe R 1 represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 1 -C 6 acyl group, a CONR'R "group, or a group
OUOR
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle enX represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group, and - Ra represents a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group or
Ci-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxy alkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR' R",Ci-C 4, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, alkyl hydroxy, C 1 -C 4 acyl, C 2 -C 4 alkoxy Ci-C4, NR 'R',
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Cj-C4,Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group,
- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 ou un atome d'halogène,R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure d'étain, à une température comprise entre 20 et 60 0C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule :R 'and R "each independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group , optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms in an aprotic solvent, such as, for example, dichloromethane, in the presence of a Lewis acid type catalyst, for example tin tetrachloride, at a temperature of between 20 and 60 ° C. and for 1 at 2 hours, to obtain the compound of formula:
dans laquelle Ri et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule Ib peut ensuite être mis en réaction selon le protocole décrit dans le procédé précédent pour obtenir le composé pyranosyle non substitué et/ou un sel avec un acide. wherein R 1 and R 2 retain the same meaning as in the starting compounds. The compound of formula Ib can then be reacted according to the protocol described in the preceding method to obtain the unsubstituted pyranosyl compound and / or a salt with an acid.
Selon un troisième procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé du thioxylose de formule :According to a third method, the compounds of formula I can be obtained by reacting a thioxylose derivative of formula:
dans laquelle Ac représente le groupe acétyle, avec un composé de formule : in which Ac represents the acetyl group, with a compound of formula:
dans laquelle : in which :
- R1 représente un groupe alkylsulfonyle en Cj-C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR' R", ou encore un groupe- R 1 represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 -C 6 acyl group, a CONR 'R "group, or a group
où - X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et where - X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group, and
- Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en Ci -C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Ci-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR' R",Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a C 1 -C 4 alkyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group or a C 2 -C 4 acyl group; 4 alkoxy, Ci-C 4, NR 'R ",
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci -C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Ci -C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome d'halogène,- Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group, R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4- éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur tel que le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle, à une température comprise entre -25°C et la température ambiante et pendant 1 à 5 heures pour obtenir le thioxylopyranoside de formule :R 'and R "each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms, in an aprotic solvent, such as dichloromethane, in the presence of a catalyst such as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, at a temperature between -25 ° C and room temperature and for 1 to 5 hours to obtain the thioxylopyranoside of formula:
dans laquelle Ri et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule Ib ainsi obtenu peut être ensuite mis en réaction comme précédemment pour obtenir les composés pyranosyle non substitué et/ou les sels d'acide. wherein R 1 and R 2 retain the same meaning as in the starting compounds. The compound of formula Ib thus obtained can then be reacted as before to obtain unsubstituted pyranosyl compounds and / or acid salts.
Les composés de formules I selon l'invention pour lesquels Rl représente un groupeThe compounds of formula I according to the invention for which R1 represents a group
où X est une liaison simple, peuvent également être préparés à partir de produits glycosylés halogènes, par une réaction de couplage selon Suzuki entre deux cycles aromatiques. where X is a single bond, can also be prepared from halogenated glycosylated products by a Suzuki coupling reaction between two aromatic rings.
Selon un procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule : dans laquelle HaI est un atome d'halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en C1-C4, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6 ; avec un dérivé d'acide phénylboronique ou un phénylboronate d'alkyle de formule :According to a general method, the steps of: a) reacting a compound of formula: in which HaI is a halogen atom, preferably bromine or iodine, R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom (other than bromine or iodine), or a C 1 -alkyl group -C4, and R represents a hydrogen atom or a C 2 -C 6 acyl group; with a phenylboronic acid derivative or an alkyl phenylboronate of formula:
dans laquelle : - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Ci -C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR' R", wherein: - Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, alkyl C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, hydroxyalkyl Ci -C 4 alkyl, an acyl group of C 2 -C 4 alkoxy, Ci-C 4, NR 'R ",
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Cj-C4,Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone,R 'and R "each independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group , optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms,
- R'" représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4. en présence d'un catalyseur au palladium, tel que le [1,1-bisdiphényl- phosphinoferrocènejdichloropalladium dichlorométhane, un catalyseur au palladium immobilisé sur résine ou le catalyseur d'Herrmann, d'un solvant protique polaire tel que le méthanol, et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium ou d'autres bases minérales éventuellement additionné de chlorure de lithium, à une température comprise entre 700C et 1500C pendant 5 minutes à 72 heures à l'aide de micro-ondes ou d'un mode de chauffage classique, pour obtenir le composé de formule :- R "'represents a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 4. in the presence of a palladium catalyst such as [1,1-bisdiphényl- phosphinoferrocènejdichloropalladium dichloromethane, a palladium catalyst immobilized on resin or the Herrmann catalyst, a solvent polar protic such as methanol, and cesium fluoride or sodium carbonate or other mineral bases optionally supplemented with lithium chloride, at a temperature of between 70 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours at room temperature. microwave aid or a conventional heating method, to obtain the compound of formula:
dans laquelle : in which :
- Ra, Rb, Rc, R et R2 conservent la même signification que dans les produits de départ. Pour ce type de composés, un autre procédé proche consiste à faire réagir un pyridinylboronate glycosylé de formule:Ra, Rb, Rc, R and R 2 retain the same meaning as in the starting materials. For this type of compounds, another similar method consists in reacting a glycosylated pyridinylboronate of formula:
avec un halogénure d'aryle de formule: with an aryl halide of formula:
dans les mêmes conditions que précédemment, pour obtenir le composé de formule: dans laquelle : under the same conditions as above, to obtain the compound of formula: in which :
- Ra, Rb, Rc, R et R2 conservent la même signification que dans les produits de départ. D'une façon générale on préfère utiliser le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-α-D-xylopyranosyle ou le tétra-O-acétyl-5-thio-α-D-xylopyranose quand il s'agit d'obtenir un dérivé du β-D-5-thio-xylopyranose.Ra, Rb, Rc, R and R 2 retain the same meaning as in the starting materials. In general, it is preferred to use 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-α-D-xylopyranosyl bromide or tetra-O-acetyl-5-thio-α-D-xylopyranose when it is a question of obtaining a derivative of β-D-5-thio-xylopyranose.
Les réactions de glycosylation décrites précédemment conduisent le plus souvent à un mélange des isomères de configuration α et β et il est généralement nécessaire d'optimiser les conditions opératoires afin d'obtenir des proportions favorables à l'isomère de configuration β. Pour cette même raison, il peut être aussi nécessaire d'effectuer des purifications soit par recristallisation, soit par chromatographie, pour obtenir l'isomère β pur.The glycosylation reactions described above most often lead to a mixture of isomers of α and β configuration and it is generally necessary to optimize the operating conditions in order to obtain favorable proportions for the β-configuration isomer. For the same reason, it may also be necessary to carry out purifications either by recrystallization or by chromatography to obtain the pure β isomer.
Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion ont été mesurés au banc Kofler ou capillaire et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. Les abréviations suivantes ont été utilisées : mM signifie millimole (10"3 mole) DMSO désigne le diméthylsulfoxyde THF désigne le tétrahydrofurane CHCI3 désigne le chloroformeThe following examples are intended to illustrate the invention, and in no way limit its scope. The melting points were measured on a Kofler or capillary bench and the Nuclear Magnetic Resonance spectral values are characterized by the chemical displacement calculated with respect to the TMS, by the number of protons associated with the signal and by the shape of the signal (s for singlet , d for doublet, t for triplet, q for quadruplet, m for multiplet). The working frequency and the solvent used are indicated for each compound. The following abbreviations have been used: mM means millimoles (10 "3 mol) DMSO means dimethylsulphoxide THF denotes tetrahydrofuran CHCl 3 is chloroform
DME désigne le diméthoxvéthane Préparation 1 : (4-bromophényl)(3-hydroxy-2-pyridinyl)méthanoneDME refers to dimethoxethane Preparation 1: (4-bromophenyl) (3-hydroxy-2-pyridinyl) methanone
On ajoute goutte à goutte 48,5 g (205,5 mM) de 1 ,4-dibromobenzène, sur un mélange contenant un cristal d'iode et 5 g (205,5 mM) de magnésium métallique recouvert par 150 ml de THF. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 2 heures, puis refroidi à 100C. On ajoute alors goutte à goutte 12,34 g (102,7 mM) de 2-cyano-3-pyridinol. Le milieu réactionnel est porté à reflux du solvant pendant 3 heures, puis agité pendant 18 h à température ambiante, puis traité par 300 ml d'acide sulfurique 0,5N. Les solvants sont chassés sous pression réduite et la phase aqueuse résiduelle est amenée à pH 4 par addition en quantité nécessaire et suffisante d'une solution de soude 2N. Le mélange neutralisé est extrait à l'aide de dichlorométhane ; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 35 %. F = 94-95°C.48.5 g (205.5 mM) of 1,4-dibromobenzene are added dropwise to a mixture containing an iodine crystal and 5 g (205.5 mM) of magnesium metal covered with 150 ml of THF. The mixture is stirred at reflux temperature of the solvent for 2 hours and then cooled to 10 ° C. 12.34 g (102.7 mM) of 2-cyano-3-pyridinol are then added dropwise. The reaction medium is refluxed with the solvent for 3 hours, then stirred for 18 hours at room temperature, and then treated with 300 ml of 0.5N sulfuric acid. The solvents are removed under reduced pressure and the residual aqueous phase is brought to pH 4 by the necessary and sufficient addition of a 2N sodium hydroxide solution. The neutralized mixture is extracted with dichloromethane; the organic phase is dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the expected product is obtained in the form of a yellow solid with a yield of 35%. M.p. 94-95 ° C.
Préparation 2 :Preparation 2:
4- [(3-hydroxy-2-py ridinyl)carbonyl] benzonitrile4- [(3-Hydroxy-2-pyrrolidinyl) carbonyl] benzonitrile
On mélange 10 g (35,96 mM) de (4-bromophényl)(3-hydroxy-2-pyridinyl) méthanone avec 6,44 g (71,92 mM) de cyanure cuivreux dans 90 ml de diméthylformamide. On porte le mélange à reflux pendant 21 h. On prépare une solution de 19,25 g de chlorure ferrique dans 42,5 ml d'eau et 6,7 ml d'acide chlorhydrique concentré qu'on ajoute au milieu réactionnel refroidi, puis on chauffe à 900C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau et on filtre sur célite. On extrait ensuite le produit par de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 45 %. F = 1454460C. Préparation 3 : (5-hydroxy-2-pyridinyl)[4-(trifluorométhyI)phénylJméthanone10 g (35.96 mM) of (4-bromophenyl) (3-hydroxy-2-pyridinyl) methanone are mixed with 6.44 g (71.92 mM) of cuprous cyanide in 90 ml of dimethylformamide. The mixture is refluxed for 21 h. A solution of 19.25 g of ferric chloride in 42.5 ml of water and 6.7 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the cooled reaction medium and then heated at 90 ° C. for 30 minutes. After cooling, ethyl acetate and water are added and filtered through celite. The product is then extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride. The solvent is evaporated under reduced pressure and the desired product is obtained as a yellow solid with a yield of 45%. F, 145446 ° C. Preparation 3: (5-hydroxy-2-pyridinyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methanone
On ajoute goutte à goutte une solution de 23,4g (104 mM) de l-bromo-4- trifluorométhylbenzène dans 100 ml de THF à 2,53 g (104 mM) de magnésium métallique et un cristal d'iode recouvert par 100 ml de THF. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 2 heures, puis refroidi à 100C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 5 g (42 mM) de 2-cyano-5-pyridinol dans 80 ml de THF. On porte à reflux 2 heures, puis on agite 18 h à température ambiante. On traite par 120 ml d'acide sulfurique 0,5N, on évapore les solvants sous pression réduite. On ramène le milieu à pH neutre par lavage avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle 8/2, puis acétate d'éthyle pur et enfin acétate d'éthyle/ammoniaque 95/5; v/v), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide rosé pâle avec un rendement de 66 %. F > 2600C.A solution of 23.4 g (104 mM) of 1-bromo-4-trifluoromethylbenzene in 100 ml of THF at 2.53 g (104 mM) of magnesium metal and an iodine crystal covered with 100 ml is added dropwise. THF. The mixture is stirred at reflux temperature of the solvent for 2 hours, then cooled to 100 ° C. A solution of 5 g (42 mM) of 2-cyano-5-pyridinol in 80 ml of THF is then added dropwise. Refluxed for 2 hours, then stirred for 18 hours at room temperature. It is treated with 120 ml of 0.5N sulfuric acid and the solvents are evaporated off under reduced pressure. The medium is brought to neutral pH by washing with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate and dried over magnesium sulfate. After purification by chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 8/2, then pure ethyl acetate and finally ethyl acetate / ammonia 95/5, v / v), the expected product is obtained under form of a pale pink solid with a yield of 66%. F> 260 0 C.
Préparation 4 : 4-(5-méthoxy-2-pyridinyl)benzonitrile On prépare un mélange de 3,1g (13,2 mM) de 2-iodo-5-méthoxypyridine,Preparation 4: 4- (5-Methoxy-2-pyridinyl) benzonitrile A mixture of 3.1 g (13.2 mM) of 2-iodo-5-methoxypyridine is prepared,
2,9 g (19,8 mM) d'acide 4-cyanophénylboronique, 1,7 g (40 mM) de chlorure de lithium, 0,6 g (0,52 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 30 ml de méthanol et 30 ml de toluène, et on ajoute 20 ml (40 mM) de carbonate de sodium 2 M. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux du solvant pendant 72 heures. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de soude N, de l'eau , une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à Faide de dichlorométhane. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 66 %. F = 93-95°C. Préparation 5 : 4-(5-hydroxy-2-pyridinyl)benzonitrile2.9 g (19.8 mM) of 4-cyanophenylboronic acid, 1.7 g (40 mM) of lithium chloride, 0.6 g (0.52 mM) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 30 ml of methanol and 30 ml of toluene, and 20 ml (40 mM) of 2 M sodium carbonate are added. The reaction mixture is refluxed for 72 hours. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with an N sodium hydroxide solution, with water and with saturated sodium chloride solution, and then dried over magnesium sulphate. After evaporation of the solvents, the crude product is purified by chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane. The expected product is thus obtained in the form of a pale yellow solid with a yield of 66%. M.p. 93-95 ° C. Preparation 5: 4- (5-hydroxy-2-pyridinyl) benzonitrile
On porte un mélange de 1,82 g (8,65 mM) du composé obtenu selon la préparation 4, et de 6 g (52 mM) de chlorhydrate de pyridinium à 1600C pendant 3h30. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante, repris avec 100 ml d'eau, ajusté à pH 7 et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, on purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol 99/1 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 53 %.A mixture of 1.82 g (8.65 mM) of the compound obtained according to Preparation 4 and 6 g (52 mM) of pyridinium hydrochloride are heated at 160 ° C. for 3 h 30 min. The mixture is then cooled to room temperature, taken up with 100 ml of water, adjusted to pH 7 and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and then with a saturated solution of sodium chloride, and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvents, the product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethanol 99/1, v / v) and the expected product is obtained in the form of a white powder with a yield of 53%.
F = 2100C.F = 210 ° C.
Préparation 6 : 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)benzonitrilePreparation 6: 4- (3-Methoxy-2-pyridinyl) benzonitrile
En opérant de façon analogue à la préparation 4, au départ de la 2-bromo-3- méthoxypyridine, on obtient le 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)-benzonitrile sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 85 %.By following a procedure analogous to Preparation 4, starting from 2-bromo-3-methoxypyridine, 4- (3-methoxy-2-pyridinyl) -benzonitrile is obtained in the form of a white solid with a yield of 85%. %.
RMN 1H (300 MHz ; DMSO) δ = 8,34 (dd, IH) ; 8,07 (d, 2H) ; 7,72 (d, 2H) ; 7,30 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8.34 (dd, 1H); 8.07 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.30 (m, 2H); 3.90 (s, 3H).
Préparation 7 : 4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)benzonitrilePreparation 7: 4- (3-Hydroxy-2-pyridinyl) benzonitrile
En opérant de façon analogue à la préparation 5 au départ du 4-(3-méthoxy- 2-pyridinyl)-benzonitrile, on obtient le 4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)-benzonitrile sous forme d'un solide beige clair avec un rendement de 65 %.By following a procedure analogous to Preparation 5 starting from 4- (3-methoxy-2-pyridinyl) -benzonitrile, 4- (3-hydroxy-2-pyridinyl) -benzonitrile is obtained in the form of a light beige solid. with a yield of 65%.
F = 245-246°C. Préparation 8 : 4-(5-méthoxy-3-pyridinyl)benzonitrileM.p. 245-246 ° C. Preparation 8: 4- (5-Methoxy-3-pyridinyl) benzonitrile
On mélange 1,93 g (10,3 mM) de 3-bromo-5-méthoxypyridine et 1,85 g (12,36 mM) d'acide 4-cyanophénylboronique avec 40 ml de toluène et 40 ml de méthanol. On ajoute 0,6 g (0,5 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 1,3 g (30,9 mM) de chlorure de lithium. On ajoute ensuite 26 ml d'une solution à 1 M de carbonate de sodium. On chauffe à reflux pendant 5 heures, et après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. La phase aqueuse est séparée et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (94/6 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 89 %. RMN 1H (300 MHz ; DMSO) δ = 8,56 (m, IH) ; 8,36 (m, IH) ; 7,98 (m, 4H) ; 7,73 (m, IH) ; 3,92 (s, 3H).1.93 g (10.3 mM) of 3-bromo-5-methoxypyridine and 1.85 g (12.36 mM) of 4-cyanophenylboronic acid are mixed with 40 ml of toluene and 40 ml of methanol. 0.6 g (0.5 mM) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 1.3 g (30.9 mM) of lithium chloride are added. 26 ml of a 1M solution of sodium carbonate are then added. The mixture is refluxed for 5 hours and after cooling, water and ethyl acetate are added to the reaction medium. The aqueous phase is separated and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane / ethyl acetate mixture (94/6, v / v). The expected product is obtained in the form of a beige solid with a yield of 89%. 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8.56 (m, 1H); 8.36 (m, 1H); 7.98 (m, 4H); 7.73 (m, 1H); 3.92 (s, 3H).
Préparation 9 ; 4-(5-hydroxy-3-pyridinyl)benzonitrile On porte à 1600C pendant 5 heures un mélange de 1,9 g (9,02 mM) de 4-(5- méthoxy-3-pyridinyl)-benzonitrile et de 6,39 g (54,2 mM) de chlorhydrate de pyridinium. Après refroidissement et addition d'eau, on ajuste le pH à 5 avec de la soude concentrée. On extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 92/8 ; v/v puis dichlorométhane/méthanol 9/1 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 76 %. F = 241-243°C. Préparation 10 :Preparation 9; 4- (5-hydroxy-3-pyridinyl) benzonitrile A mixture of 1.9 g (9.02 mM) of 4- (5-methoxy-3-pyridinyl) -benzonitrile and 5-methoxy-3-pyridinylbenzonitrile is heated to 160 ° C. for 5 hours. 6.39 g (54.2 mM) of pyridinium hydrochloride. After cooling and adding water, the pH is adjusted to 5 with concentrated sodium hydroxide. It is extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 92/8, v / v and then dichloromethane / methanol 9/1, v / v) and the expected product is obtained in the form of dichloromethane / ethyl acetate. a beige solid with a yield of 76%. M.p. 241-243 ° C. Preparation 10:
4- [(5-hydroxy-2-pyridinyl)thio] benzonitrile4- [(5-hydroxy-2-pyridinyl) thio] benzonitrile
Sous atmosphère d'argon, on introduit dans un tube 0,25 g (1,31 mM) d'iodure cuivreux (I), 7,26 g (52,5 mM) de carbonate de potassium et 5,8 g (26,25 mM) de 6-iodo-3-pyridinol. On ajoute ensuite 30 ml d'isopropanol, 5 g de 1 ,2-diméthoxyéthane et 3,55 g (26,25 mM) de 4-mercaptobenzonitrile. Le tube est scellé et chauffé à 800C pendant 24 heures. Quand le mélange est revenu à température ambiante, on le dilue par 120 ml d'acétate d'éthyle, on filtre, on lave le solide sur le filtre à l'acétate d'éthyle et on concentre les phases organiques sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexanol/acétate d'éthyle 55/45 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 53 %. F = 180-1810C.Under an argon atmosphere, 0.25 g (1.31 mM) of cuprous iodide (I), 7.26 g (52.5 mM) of potassium carbonate and 5.8 g (26.5 g) were introduced into a tube. 25 mM) of 6-iodo-3-pyridinol. 30 ml of isopropanol, 5 g of 1,2-dimethoxyethane and 3.55 g (26.25 mM) of 4-mercaptobenzonitrile are then added. The tube is sealed and heated at 80 ° C. for 24 hours. When the mixture has returned to ambient temperature, it is diluted with ethyl acetate (120 ml), filtered and the solid is washed on the ethyl acetate filter and the organic phases are concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: cyclohexanol / ethyl acetate 55/45, v / v) and the expected product is obtained in the form of a beige powder with a yield of 53%. F = 180-181 ° C.
Préparation 11 :Preparation 11:
4-[(5-hydroxy-2-pyridinyl)sulfonylJbenzonitrile4 - [(5-hydroxy-2-pyridinyl) sulfonylJbenzonitrile
On dissout 3,15 g (13,8O mM) du produit obtenu selon la préparation 10 dans de 45 ml d'acide acétique. On ajoute 7 ml d'eau oxygénée. Le mélange réactionnel est agité pendant six jours à température ambiante. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et à l'éther de pétrole et séché pour donner un premier jet du produit attendu. Le filtrat est amené à pH 5 avec de la soude diluée, puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle 6/4 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement global de 91 %. F = 225-2260C. Préparation 12 : 2-(méthyIsuIfonyl)-3-pyridinol3.15 g (13.8 mM) of the product obtained according to Preparation 10 are dissolved in 45 ml of acetic acid. 7 ml of hydrogen peroxide are added. The reaction mixture is stirred for six days at room temperature. The precipitate formed is filtered, washed with water and with petroleum ether and dried to give a first jet of the expected product. The filtrate is brought to pH 5 with dilute sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: toluene / ethyl acetate 6/4, v / v) and the expected product is obtained in the form of a white powder with an overall yield of 91%. . M.p. 225-226 ° C. Preparation 12: 2- (Methylsulfonyl) -3-pyridinol
On prépare une solution de 0,423 g (3 mM) de 2-méthylthio-3-pyridinol dans 11 ml d'éthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,855 g (4,8 mM) de sel de magnésium de l'acide monoperoxyphtalique dissout dansA solution of 0.423 g (3 mM) of 2-methylthio-3-pyridinol in 11 ml of ethanol is prepared and a solution of 1.855 g (4.8 mM) of magnesium salt of the acid is added dropwise. monoperoxyphthalic dissolved in
30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 8 heures à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétone (80/20 ; v/v). On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %. F = 115°C.30 ml of water. The reaction mixture is stirred for 8 hours at room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane / acetone mixture (80/20, v / v). The desired product is obtained in the form of a white solid with a yield of 83%. Mp = 115 ° C.
Préparation 13 : 6-(méthylthio)-3-pyridinolPreparation 13: 6- (methylthio) -3-pyridinol
On additionne à 1,9 g (13,55 mM) de 6-(méthylthio)-3-pyridinamine une solution de 5,5 ml d'acide sulfurique concentré et 8 ml d'eau. Le milieu réactionnel est amené à -6°C, et on additionne goutte à goutte une solution de 1,59 g (23,03 mM) de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau sans dépasser 00C. On agite 1 heures 30 entre 00C et -4°C puis on chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le milieu réactionnel refroidi en présence de bicarbonate de sodium, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 60 %. F = 133°C.1.9 g (13.55 mM) of 6- (methylthio) -3-pyridinamine are added to a solution of 5.5 ml of concentrated sulfuric acid and 8 ml of water. The reaction medium is brought to -6 ° C., and a solution of 1.59 g (23.03 mM) of sodium nitrite in 3 ml of water is added dropwise without exceeding 0 ° C. The mixture is stirred for 1 hour. Between 0 ° C. and -4 ° C. and then heated under reflux for 1 hour. The cooled reaction medium is poured in the presence of sodium bicarbonate and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is concentrated under reduced pressure and the residue is then chromatographed on silica gel (dichloromethane / ethyl acetate, 90/10, v / v). The expected product is obtained in the form of a white powder with a yield of 60%. M.p. 133 ° C.
Préparation 14 : 6-(méthylsuIfonyl)-3-pyridinoIPreparation 14: 6- (methylsulfonyl) -3-pyridinoI
En opérant de façon analogue à la préparation 12, au départ du 6- (méthylthio)-3-pyridinol, on obtient le 6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinol sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 91 %. F = 187°C. Préparation 15 : 3-méthoxy-5-phénoxypyridineBy following a procedure analogous to Preparation 12, starting from 6- (methylthio) -3-pyridinol, 6- (methylsulfonyl) -3-pyridinol is obtained in the form of a white powder with a yield of 91%. Mp = 187 ° C. Preparation 15: 3-Methoxy-5-phenoxypyridine
On prépare, dans un tube pour micro-ondes, une solution de 0,9 g (3,6 mM) de 3-bromo-5-phénoxypyridine dans 2 ml de méthanol. On additionne 8 ml (8 mM) d'une solution de méthylate de sodium à 1 M dans le méthanol, et 0,252 g (4 mM) de cuivre en poudre. Le tube est fermé et le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 15O0C pendant une heure, puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu de concentration est repris par de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement quantitatif. RMN 1H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,12 (d, IH); 7,92 (d, IH) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,19 (m, IH) ; 7,09 (m, 3H) ; 3,81 (s, 3H).A solution of 0.9 g (3.6 mM) of 3-bromo-5-phenoxypyridine in 2 ml of methanol is prepared in a microwave tube. 8 ml (8 mM) of a solution of 1 M sodium methoxide in methanol and 0.252 g (4 mM) of powdered copper are added. The tube is closed and the reaction mixture is heated with microwaves at 150 ° C. for one hour, then filtered and concentrated under reduced pressure. The concentration residue is taken up in water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. The crude product is chromatographed on silica gel, eluting with a toluene / ethyl acetate mixture (95/5, v / v). The expected product is obtained in the form of a colorless oil with a quantitative yield. 1 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.12 (d, IH); 7.92 (d, 1H); 7.43 (m, 2H); 7.19 (m, 1H); 7.09 (m, 3H); 3.81 (s, 3H).
Préparation 16 : 5-phénoxy-3-pyridinolPreparation 16: 5-Phenoxy-3-pyridinol
On prépare un mélange de 0,6 g (3,37 mM) de 3-méthoxy-5- phénoxypyridine et de 1,15 g (10 mM) de chlorhydrate de pyridinium. Le mélange est chauffé au micro-ondes pendant 40 minutes à 1500C, puis refroidi, repris par du méthanol et amené à pH 7 avec de la soude IN. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographié sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit désiré sous la forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 54 %. F = 1070C. Préparation 17 : 2-chloro-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)pyridineA mixture of 0.6 g (3.37 mM) of 3-methoxy-5-phenoxypyridine and 1.15 g (10 mM) of pyridinium hydrochloride is prepared. The mixture is heated in the microwave for 40 minutes at 150 0 C, then cooled, taken up in methanol and brought to pH 7 with 1N sodium hydroxide. After concentration under reduced pressure, the residue obtained is purified by chromatography on silica gel eluting with a toluene / isopropanol mixture (95/5 v / v). The desired product is obtained as an off-white solid with a yield of 54%. F = 107 ° C. Preparation 17: 2-Chloro-3-fluoro-5- (phenylmethoxy) pyridine
On mélange 0,5 g (3,38 mM) de 6-chloro-5-fluoro-3-pyridinol, 10 ml de diméthylformamide et 0,843 g (6,08 mM) de carbonate de potassium. On ajoute 0,8 ml (6,76 mM) de bromure de benzyle et on chauffe à 800C pendant une heure. Après hydrolyse sur 100 ml d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène pur). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif. F = 48-52°C.0.5 g (3.38 mM) of 6-chloro-5-fluoro-3-pyridinol, 10 ml of dimethylformamide and 0.843 g (6.08 mM) of potassium carbonate are mixed. 0.8 ml (6.76 mM) of benzyl bromide are added and the mixture is heated at 80 ° C. for one hour. After hydrolysis over 100 ml of water, the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: pure toluene). The expected product is obtained in the form of a white solid with a quantitative yield. M.p. 48-52 ° C.
Préparation 18 : 2-phényl-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)pyridine On mélange 6,8 g (28,6 mM) de 2-chloro-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)- pyridine et 110 ml de DME et 4,18 g (34 mM) d'acide phényl-boronique. On additionne 6,64 g (156 mM) de chlorure de lithium et 1,65 g (1,4 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On ajoute enfin 38 ml (76 mM) d'une solution de carbonate de potassium 2 M, on porte à reflux pendant 18 heures. Après hydrolyse sur 250 ml d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau puis à la saumure. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/aeétate d'éthyle (95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient le produit désiré sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 84 %. F = 105-1060C.Preparation 18: 2-phenyl-3-fluoro-5- (phenylmethoxy) pyridine 6.8 g (28.6 mM) of 2-chloro-3-fluoro-5- (phenylmethoxy) pyridine and 110 ml of DME are mixed and 4.18 g (34 mM) phenylboronic acid. 6.64 g (156 mM) of lithium chloride and 1.65 g (1.4 mM) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium are added. Finally, 38 ml (76 mM) of a 2M potassium carbonate solution are added and refluxed for 18 hours. After hydrolysis in 250 ml of water, the mixture is extracted with ethyl acetate, and the organic phases are washed with water and then with brine. It is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (95/5 then 90/10, v / v). The desired product is obtained in the form of a white solid with a yield of 84%. Mp 105-106 ° C.
Préparation 19 : 5-fluoro-6-phényl-3-pyridinoI On ajoute 6,55 g (29,7 mM) de 2-phényl-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)- pyridine dans 160 ml de méthanol, 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'acide acétique. On ajoute 0.33 g de charbon palladié à 10 %. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures. On filtre le catalyseur, on concentre les solvants. On obtient un solide blanc que l'on reprend avec une solution de soude à IN. La phase aqueuse obtenue est lavée par du dichlorométhane, puis acidifiée jusqu'à pH 5 par une solution d'acide chlorhydrique IN. On filtre le précipité blanc obtenu et on le lave à l'eau. Après séchage, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 77 %. F = 150-1510C.Preparation 19: 5-Fluoro-6-phenyl-3-pyridinol 6.55 g (29.7 mM) of 2-phenyl-3-fluoro-5- (phenylmethoxy) pyridine is added in 160 ml of methanol, 30 ml of ethyl acetate and 30 ml of acid acetic. 0.33 g of 10% palladium on carbon are added. The mixture is stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The catalyst is filtered and the solvents are concentrated. A white solid is obtained which is taken up with a 1N sodium hydroxide solution. The aqueous phase obtained is washed with dichloromethane and then acidified to pH 5 with 1N hydrochloric acid solution. The white precipitate obtained is filtered and washed with water. After drying, the desired product is obtained as a white solid with a yield of 77%. F = 150-151 ° C.
Préparation 20 :Preparation 20:
5-bromo-2-fluoro-3-pyridinol5-bromo-2-fluoro-3-pyridinol
On prépare une solution de 1,36 g (6,18 mM) d'acide 5-bromo-2-fluoro-3- pyridineboronique dans un mélange de 9,5 ml d'éthanol, 2,3 ml d'acide acétique et 1,3 ml d'acétate d'éthyle. On additionne à la solution 2,2 ml d'eau oxygénée à 30 %. Le mélange réactionnel est agité à une température de 35°C pendant 3 heures, puis refroidi et extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont lavées par une solution de sulfate d'ammonium ferreux, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi le produit désiré sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 62 %. F ≈ 146°C.A solution of 1.36 g (6.18 mM) of 5-bromo-2-fluoro-3-pyridineboronic acid is prepared in a mixture of 9.5 ml of ethanol, 2.3 ml of acetic acid and 1.3 ml of ethyl acetate. To the solution is added 2.2 ml of 30% hydrogen peroxide. The reaction mixture is stirred at a temperature of 35 ° C for 3 hours, then cooled and extracted with ethyl ether. The organic phases are washed with a ferrous ammonium sulphate solution, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The solid residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / ethyl acetate mixture (9/1, v / v). The desired product is thus obtained in the form of a white solid with a yield of 62%. Mp 146 ° C.
Préparation 21 : 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranosidePreparation 21: 4-Iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 4-iodo-3- pyridinol, on obtient le 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %).By following a procedure analogous to Example 30, starting from 4-iodo-3-pyridinol, there is obtained 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β- D-xylopyranoside as a white solid (yield = 31%).
[α] ;' = - 63 ° (c = 0,20; DMSO). F = 176°C. Préparation 22 : 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside[α] ; = 63 ° (c = 0.20, DMSO). Mp = 176 ° C. Preparation 22: 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 5-bromo-2- fluoro-3-pyridinol, on obtient le 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %). F = 120-1220C.By following a procedure analogous to Example 30, starting from 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinol, 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- is obtained. acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as a white solid (yield = 39%). Mp = 120-122 ° C.
Préparation 23 : 5-bromo-3-pyridinyI 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 5-bromo-3- pyridinol, on obtient le 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre marron clair (rendement = 61 %).Preparation 23: 5-bromo-3-pyridinyl 2.3> 4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Operating analogously to example 30, from 5-bromo-3 pyridinol, 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a light brown powder (yield = 61%).
F = 174°C.Mp 174 ° C.
[α] « = -20° (c = 0,20; DMSO).[α] "= -20 ° (c = 0.20, DMSO).
Préparation 24:Preparation 24:
2-chloro-4-méthyI-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside2-chloro-4-methyl-3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-chloro-4- méthyl-3-pyridinol, on obtient le 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement =By following a procedure analogous to Example 30, starting from 2-chloro-4-methyl-3-pyridinol, 2-chloro-4-methyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- is obtained. acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a white powder (yield =
30 %).30 %).
F = 144°C.Mp = 144 ° C.
[α] o = +45° (c = 0,37; DMSO).[α] o = + 45 ° (c = 0.37, DMSO).
Préparation 25: 2-bromo-4-pyridinyI 2,354-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranosidePreparation 25: 2-bromo-4-pyridinyl 5 2,3 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-bromo-4- pyridinol, on obtient le 2-bromo-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 37 %).By following a procedure analogous to Example 30, starting from 2-bromo-4-pyridinol, 2-bromo-4-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β- is obtained. D-xylopyranoside as a white solid (yield = 37%).
F = 162CC [α] '} 9 = -11° (c = 0,48; DMSO). Préparation 26:F = 162 C C [α] '} = -11 9 ° (c = 0.48; DMSO). Preparation 26:
6-bromo-3-pyridinyl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside6-bromo-3-pyridinyl 2,3 »4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 6-bromo-3- pyridinol, on obtient le 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 43 %). F = 145°C. [α] 1I = -20° (c = 0,52; DMSO).By following a procedure analogous to Example 30, starting from 6-bromo-3-pyridinol, 6-bromo-3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β- is obtained. D-xylopyranoside in the form of a beige powder (yield = 43%). M.p. 145 ° C. [α] 1 I = -20 ° (c = 0.52; DMSO).
Préparation 27: 4-bromo-3-pyridinyI 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranosidePreparation 27: 4-Bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 4-bromo-3- pyridinol, on obtient le 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune (rendement = 38 %).By following a procedure analogous to Example 30, starting from 4-bromo-3-pyridinol, there is obtained 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β- D-xylopyranoside in the form of a yellow powder (yield = 38%).
F = 153°C. [α] ]° = -69° (c = 0,31; DMSO).M.p. 153 ° C. [α]] ° = -69 ° (c = 0.31, DMSO).
Préparation 28:Preparation 28:
2-bromo-3-pyridinyI 2,3?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside2-bromo-3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-bromo-3- pyridinol, on obtient le 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 41 %). F = 156°C. [α] o = -78° (c = 0,40; CH3OH).By following a procedure analogous to Example 30, starting from 2-bromo-3-pyridinol, 2-bromo-3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β- is obtained. D-xylopyranoside in the form of a white powder (yield = 41%). M.p. 156 ° C. [α] o = -78 ° (c = 0.40, CH 3 OH).
Préparation 29:Preparation 29:
2-iodo-6-méthyI-3-pyridinyI 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside2-iodo-6-methyl-3-pyridinyl 2,3 »4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-ïodo-6- méthyl-3 -pyridinol, on obtient le 2-iodo-ό-méthyl-3~pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 %). F = 187°C. [α] * = -88° (c = 0,28; DMSO).By following a procedure analogous to Example 30, starting from 2-iodo-6-methyl-3-pyridinol, 2-iodo-ό-methyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- is obtained. acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a white powder (yield = 81%). Mp = 187 ° C. [α] * = -88 ° (c = 0.28, DMSO).
Préparation 30: 5-méthyIthio-3-pyridinol Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on chauffe 1,284g (8,2 mM) dePreparation 30: 5-Methylthio-3-pyridinol In a microwavable reactor, 1.284 g (8.2 mM) of
3-méthoxy-5-méthylthiopyridine et 2,87g (24,8 mM) de chlorhydrate de pyridinium, à 1500C pendant 2 heures. On ajoute au milieu réactionnel refroidi une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on ajuste à pH neutre à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique IN. Le précipité formé est filtré, le filtrat est ensuite extrait à l'éther et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 puis 80/20 ; v/v). On obtient le produit attendu avec un rendement de 47 %. F = 179°C.3-methoxy-5-methylthiopyridine and 2.87 g (24.8 mM) pyridinium hydrochloride at 150 0 C for 2 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride is added to the cooled reaction medium and the mixture is adjusted to neutral pH with a 1N hydrochloric acid solution. The precipitate formed is filtered, the filtrate is then extracted with ether and the organic phase is dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol mixture (99/1 then 80/20, v / v). The expected product is obtained with a yield of 47%. M.p. 179 ° C.
Préparation 31: 5-méthylsulfonyl-3-pyridinolPreparation 31: 5-methylsulfonyl-3-pyridinol
A une solution de 0,916 g (6,49 mM) du produit obtenu selon la préparation 30 dans 50 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une solution deTo a solution of 0.916 g (6.49 mM) of the product obtained according to Preparation 30 in 50 ml of ethanol is added dropwise a solution of
4,018 g (10,39 mM) de sel de magnésium de l'acide peroxyphtalique dans 120 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 4O0C pendant 1 heure, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange dichlorométhane/méthanol (10/1 ; v/v) et filtré. Le filtrat est concentré puis purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétone (90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc en mélange avec de l'acide phtalique et le produit est utilisé sans purification supplémentaire dans la synthèse de l'exemple 114. Préparation 32:4.018 g (10.39 mM) of magnesium salt of peroxyphthalic acid in 120 ml of water. The reaction mixture is stirred at 40 ° C. for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in dichloromethane / methanol (10/1, v / v) and filtered. The filtrate is concentrated and then purified by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / acetone mixture (90/10, v / v). The expected product is obtained in the form of a white solid mixed with phthalic acid and the product is used without further purification in the synthesis of Example 114. Preparation 32:
5-iodo-3-pyridinyl 2,3?4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside5-iodo-3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange, sous atmosphère d'argon, 1,34 g (3 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-α-D- xylopyranosyle, 10 ml de dioxane, 0,057 g (0,3 mM) d'iodure cuivreux (I), 0,899 g (6 mM) d'iodure de sodium et 0,085 g (0,6 mM) de (1R,2R)-N,N'- diméthyl-l,2-cyclohexanediamine et on chauffe 3h30 à 1300C. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute 100 ml d'eau, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'aide d'une solution de thiosulfate de sodium IN, à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétone (1/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 85 %. F = 148-1500C [oc] 1I = -T (c = 0,33; DMSO).In a reactor adapted to microwaves, 1.34 g (3 mM) of 5-bromo-3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thiohydrochloride are mixed under an argon atmosphere. α-D-xylopyranosyl, 10 ml of dioxane, 0.057 g (0.3 mM) of cuprous iodide (I), 0.899 g (6 mM) of sodium iodide and 0.085 g (0.6 mM) of (1R , 2R) -N, N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine and heated 3:30 to 130 0 C. To the cooled reaction mixture, 100 ml of water, and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 1N sodium thiosulphate solution, with water, dried over sodium sulphate and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / acetone mixture (1/1, v / v). The expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 85%. F = 148-150 ° C [α] 1 I = -T (c = 0.33, DMSO).
Préparation 33:Preparation 33:
2-iodo-5-tris isopropylsyliloxypyridine2-iodo-5-tris isopropylsyliloxypyridine
On agite à température ambiante pendant 10 minutes, 5 g (22,6 mM) de 5- hydroxy-2-iodopyridine, 6,42 ml (30,09 mM) de chlorure de triisopropylsilyle dans 35 ml d'acétonitrile. Après addition de 4,62 g (67,87 mM) d'imidazole, on maintient l'agitation 4h20 à température ambiante. L'acétonitrile est évaporé, le mélange réactionnel est repris par 3 fractions de 150 ml de pentane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est passé sur un tampon de silice en éluant à Péther de pétrole. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile jaune claire avec un rendement de 98 %.5 g (22.6 mM) of 5-hydroxy-2-iodopyridine, 6.42 ml (30.09 mM) of triisopropylsilyl chloride in 35 ml of acetonitrile are stirred at room temperature for 10 minutes. After addition of 4.62 g (67.87 mM) of imidazole, the stirring is maintained for 4 hours at room temperature. The acetonitrile is evaporated, the reaction mixture is taken up in 3 fractions of 150 ml of pentane. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is passed over a silica buffer, eluting with petroleum ether. The desired product is obtained as a light yellow oil with a yield of 98%.
RMN 1H (250 MHz ; DMSO) δ = 8,04 (dd, IH) ; 7,69 (dd, IH) ; 7,08 (dd, IH) ; 1 ,25 (m, 3H) ; 1 ,00 (m, 18H). Préparation 34: 5-hydroxy-iV-(phénylméthyl)-2-pyridineearboxainide 1 H NMR (250 MHz, DMSO) δ = 8.04 (dd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 7.08 (dd, 1H); 1.25 (m, 3H); 1.00 (m, 18H). Preparation 34: 5-hydroxy-N- (phenylmethyl) -2-pyridine-carboxylate
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on mélange 3 g (7,95 mM) du produit obtenu selon la préparation 33, 3 ml (27,44 mM) de benzylamine, 2,1 g (7,95 mM) de molybdènehexacarbonyle, 2,25 ml (14,93 mM) de l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène (DBU) et 0,373 g (0,4 mM) de trans-di-μ-acétatobis[2-(di-O-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II) (catalyseur d'Herrmann). Le mélange est porté à 1500C pendant 15 minutes à l'aide de micro-ondes. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans le chlorure de méthylène et une solution de soude 5 N. Les phases aqueuses réunies sont neutralisées, à froid, à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique concentré (10 N), puis extraites à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide de dichlorométhane pur, puis d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide orangé avec un rendement de 35%. RMN 1H (250 MHz ; DMSO) δ = 10,3 (broad, IH) ; 9,00 (t, IH) ; 8,14 (dd, IH) ; 7,90 (dd, IH) ; 7,25 (m, 6H) ; 4,46 (d,2H).In a reactor adapted to the microwaves, under an argon atmosphere, 3 g (7.95 mM) of the product obtained according to the preparation 33, 3 ml (27.44 mM) of benzylamine, 2.1 g (7 g) are mixed. , 95 mM) of molybdenumhexacarbonyl, 2.25 ml (14.93 mM) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) and 0.373 g (0.4 mM) of trans- di-μ-acetatobis [2- (di-O-tolylphosphino) benzyl] dipalladium (II) (Herrmann catalyst). The mixture is heated at 150 ° C. for 15 minutes using microwaves. After cooling, the reaction medium is filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in methylene chloride and a 5N sodium hydroxide solution. The combined aqueous phases are neutralized, in the cold state, with a concentrated hydrochloric acid solution (10N), and then extracted. with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with pure dichloromethane and then with a dichloromethane / methanol mixture (9/1, v / v). The expected product is obtained in the form of an orange solid with a yield of 35%. 1 H NMR (250 MHz, DMSO) δ = 10.3 (broad, 1H); 9.00 (t, 1H); 8.14 (dd, 1H); 7.90 (dd, 1H); 7.25 (m, 6H); 4.46 (d, 2H).
Préparation 35: 5-acétyl-3-pyridinolPreparation 35: 5-Acetyl-3-pyridinol
A une solution de méthyllithium à 1,6 M dans l'éther (18,7 ml, 29,92 mM) refroidie à 00C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,8 g (14,98 mM) de 5- hydroxy-3-pyridinecarbonitrile dans 120 ml de THF. Après 15 minutes d'agitation, on laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On additionne au milieu réactionnel 50 ml d'une solution d'acide sulfurique 0,5 N, puis on ramène le pH du milieu à pH 6 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique concentré (10 N). La phase aqueuse est saturée en chlorure de sodium, puis extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est ensuite lavé à l'éther et filtré. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 75%. F = 186 0C.To a solution of methyllithium 1.6 M in ether (18.7 ml, 29.92 mM) cooled to 0 0 C, was added dropwise to a solution of 1.8 g (14.98 mM) of 5-hydroxy-3-pyridinecarbonitrile in 120 ml of THF. After stirring for 15 minutes, the temperature of the reaction medium is allowed to rise to room temperature and stirring is continued for 2 hours. 50 ml of a 0.5 N sulfuric acid solution are added to the reaction medium, and the pH of the medium is then brought back to pH 6 by addition of a concentrated hydrochloric acid solution (10 N). The aqueous phase is saturated with sodium chloride, then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The product obtained is then washed with ether and filtered. The desired product is obtained in the form of a yellow powder with a yield of 75%. F = 186 0 C.
Exemple 1 :Example 1
6-acétyl-3-pyridinyl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside6-acetyl-3-pyridinyl 2,3 5 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On fait fondre 1 ,29 g (9,47 mM) de chlorure de zinc et on laisse refroidir à température ambiante. On ajoute 4 g de tamis moléculaire 13X, 50 ml d'acétonitrile, 3,1 g (8,7 mM) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-α-D- xylopyranosyle, 1,4 g (8 mM) d'imidazolate d'argent, et 1 g (7,3 mM) de 6- acétyl-3-pyridinol. On agite 3 heures à 650C. Après filtration, on rince à l'acétate d'éthyle, on évapore les solvants volatils sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (98/2 ; v/v). Le produit purifié est cristallisé dans l'alcool isopropylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15 %. F = 149°C. [α] o = -24° (c = 0,1 ; DMSO).1.29 g (9.47 mM) of zinc chloride are melted and allowed to cool to room temperature. 4 g of 13X molecular sieve, 50 ml of acetonitrile, 3.1 g (8.7 mM) of 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-α-D-xylopyranosyl bromide are added, 1.4 g (8 mM) of silver imidazolate, and 1 g (7.3 mM) of 6-acetyl-3-pyridinol. The mixture is stirred for 3 hours at 65 ° C. After filtration, the mixture is rinsed with ethyl acetate and the volatile solvents are evaporated off under reduced pressure. The product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / isopropanol mixture (98/2, v / v). The purified product is crystallized in isopropyl alcohol. The expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 15%. M.p. 149 ° C. [α] o = -24 ° (c = 0.1; DMSO).
Exemple 2 : 6-aeétyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 2 6-acetyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On mélange 0,1 g (0,24 mM) de produit obtenu selon l'exemple 1, 5 ml de méthanol et quelques gouttes de méthylate de sodium en solution à 8 % dans le méthanol. On agite 30 minutes à température ambiante. On filtre le précipité obtenu, on le sèche sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 48 %.0.1 g (0.24 mM) of product obtained according to Example 1, 5 ml of methanol and a few drops of sodium methylate in 8% solution in methanol are mixed. Stirred 30 minutes at room temperature. The precipitate obtained is filtered off, dried under reduced pressure and the expected product is obtained in the form of white flakes with a yield of 48%.
F - 178-179°C. [α] Ji = -76° (c = 0,09 ; DMSO). Exemple 3 :Mp 178-179 ° C. [α] J i = -76 ° (c = 0.09, DMSO). Example 3
2-acétyl-3-pyridinyl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside2-acetyl-3-pyridinyl 2,3 »4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On refroidit à -2O0C un mélange de 2,34 g (17,5 mM) de 2-acétyl-3- pyridinol, 8,4 g (19,2 mM) de trichloracétimidate de 5-thio-α-D-xylopyranosyle et 80 ml de dichlorométhane et on ajoute 316 μl (1,75 mM) de trifluorométhane- sulfonate de triméthylsilyle. On agite 30 minutes à 00C et 4 heures à température ambiante. On lave la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium N, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant par un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune, avec un rendement de 40 %. F = 168°C. [α] y = -90° (c = 0,25 ; CH2Cl2).A mixture of 2.34 g (17.5 mM) of 2-acetyl-3-pyridinol and 8.4 g (19.2 mM) of 5-thio-α-D-trichloroacetimidate is cooled to -20 ° C. xylopyranosyl and 80 ml of dichloromethane and 316 μl (1.75 mM) of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate are added. Stirred 30 minutes at 0 ° C. and 4 hours at room temperature. The organic phase is washed with an N sodium hydroxide solution and then with water until the pH is neutral. It is dried over magnesium sulphate and the solvent is eliminated under reduced pressure. The product is purified by chromatography on a silica column, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (6/4, v / v). The expected product is obtained in the form of a yellow solid, with a yield of 40%. M.p. = 168 ° C. [α] y = -90 ° (c = 0.25, CH 2 Cl 2 ).
Exemple 4 : 2-acétyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranosideExample 4: 2-acetyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 3, on obtient le 2-acétyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).By following a procedure analogous to Example 2 starting from the product obtained in Example 3, 2-acetyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid ( yield = 82%).
F = 123°C.Mp = 123 ° C.
[α] jj = -101° (c = 0,44 ; CH3OH).[α] dd = -101 ° (c = 0.44, CH 3 OH).
Exemple 5 : [(4-cyanobenzoyI)-3-pyridinyl] 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranosideEXAMPLE 5 [(4-cyanobenzoyI) -3-pyridinyl] 2.3 "4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du pyridinol obtenu selon la préparation 2, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 5 %). [α] f} = -35,7° (c = 0,11 ; DMSO). Exemple 6 :By following a procedure analogous to Example 1, starting from the pyridinol obtained according to Preparation 2, the expected compound is obtained in the form of a white powder (yield = 5%). [α] f } = -35.7 ° (c = 0.11, DMSO). Example 6
[2-(4-eyanobenzoyl)-3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside[2- (4-Eyanobenzoyl) -3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside
On agite à température ambiante pendant 2h30, 0,23 g (0,46 mM) du produit obtenu selon l'exemple 5 avec 15 ml d'une solution d'ammoniac à 7 M dans le méthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v ;v). L'huile obtenue est reprise en solution dans 8 ml d'eau à chaud, puis lyophilisée. On obtient ainsi le produit souhaité sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 64 %. F = 112°C.0.23 g (0.46 mM) of the product obtained according to Example 5 are stirred at room temperature for 2.5 hours with 15 ml of a solution of 7M ammonia in methanol. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the crude product obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol (99/1; v; v) mixture. The oil obtained is taken up in solution in 8 ml of hot water and then lyophilized. The desired product is thus obtained in the form of a yellow powder with a yield of 64%. M.p. 112 ° C.
[α] o = -89,5° (c = 0,12 ; DMSO).[α] o = -89.5 ° (c = 0.12, DMSO).
Exemple 7 :Example 7
[6-[4-(trifluorométhyl)benzoyl]-3-pyridiiiyl] 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside[6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3-pyridiyl] 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 3, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 22 %).By following a procedure analogous to Example 1, starting from the compound obtained according to Preparation 3, the expected compound is obtained in the form of white crystals (yield = 22%).
[α] £ = -10,1° (c = 0,25 ; DMSO). F = 158-1600C.[α] = = -10.1 ° (c = 0.25, DMSO). Mp 158-160 ° C.
Exemple 8 :Example 8
[6-[4-(trifluorométhyl)benzoyl]-3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside[6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 7, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 29 %).By following a procedure analogous to Example 2, starting from the product obtained in Example 7, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 29%).
F = 129-132°C.M.p. 129-132 ° C.
[α] f; = -293,2° (c = 0,12 ; DMSO). Exemple 9 :[α] f; = -293.2 ° (c = 0.12, DMSO). Example 9
[6-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 2,3j4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside[6- (4-cyanophenyl) -3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O -ketyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 5, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 26 %). [α] 1I ≈ +26° (c = 0,42 ; DMSO). F = 197-198°C.By following a procedure analogous to Example 1, starting from the compound obtained according to Preparation 5, the expected product is obtained in the form of a white powder (yield = 26%). [α] 1 I ≈ + 26 ° (c = 0.42, DMSO). Mp 197-198 ° C.
Exemple 10 : [6-(4-eyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 10: [6- (4-Eyanophenyl) -3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 %).By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained according to Example 9, the expected product is obtained in the form of a white powder (yield = 81%).
[α] * = -32° (c = 0,42 ; DMSO). F = 213-214°C.[α] * = -32 ° (c = 0.42, DMSO). M.p. 213-214 ° C.
Exemple 11 :Example 11
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 2,3?4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside[2- (4-cyanophenyl) -3-pyridinyl] 2,3 ? 4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 7, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 10 %). [α] 2* = -91,2° (c = 0,28; DMSO). F = 1200C.By following a procedure analogous to Example 1, starting from the compound obtained according to Preparation 7, the expected product is obtained in the form of an amorphous solid (yield = 10%). [α] 2 * = -91.2 ° (c = 0.28, DMSO). F = 120 ° C.
Exemple 12 :Example 12
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyI] 5-thio-β-D-xyIopyranoside[2- (4-cyanophenyl) -3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 11, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement - 100 %). [α] ≈ ≈ -26° (c = 0,50 ; DMSO). F = 1800C.By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained according to Example 11, the expected product is obtained in the form of a white powder (yield - 100%). [α] ≈ ≈ -26 ° (c = 0.50, DMSO). F = 180 ° C.
Exemple 13 : 5-phényl-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ 5-phényl-3- pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =Example 13: 5-phenyl-3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside By following a procedure analogous to Example 1, starting with 5-phenyl-3-pyridinol, the expected product is obtained in the form of a white solid. (output =
25 %).25%).
[α] ;j = -9° (c = 0,20 ; DMSO).[α] J = -9 ° (c = 0.20, DMSO).
F = 181°C.M.p. 181 ° C.
Exemple 14 : 5-phényl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xyIopyranosideExample 14: 5-Phenyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 13, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %). F = 169°C. [α] 2» = -66° (c = 0,22 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2 starting from the compound obtained in Example 13, the expected product is obtained in the form of a white solid (yield = 54%). M.p. 169 ° C. [α] 2 "= -66 ° (c = 0.22, DMSO).
Exemple 15 : [5-(4-cyanophényl)-3-pyridinyI] 2,3>4-tri-0-aeétyI-5-thio-β-D-xyIopyranosideExample 15: [5- (4-cyanophenyl) -3-pyridinyl] 2,3 > 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5-(4- cyanophényl)-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 27 %). [α] 1I ≈ + 10° (c = 0,39 ; DMSO). F = 116-117°C. Exemple 16 :By following a procedure analogous to Example 1, starting from 5- (4-cyanophenyl) -3-pyridinol, the expected product is obtained in the form of a white powder (yield = 27%). [α] 1 I ≈ + 10 ° (c = 0.39, DMSO). M.p. 116-117 ° C. Example 16
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside[2- (4-cyanophenyl) -3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 15, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 12 %).By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained according to Example 15, the expected product is obtained in the form of a white powder (yield = 12%).
[ce] o = -40° (c = 0,36 ; DMSO).[ce] o = -40 ° (c = 0.36, DMSO).
F = 202-2030C.F = 202-203 ° C.
Exemple 17 : 6-[(4-eyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranosideExample 17: 6 - [(4-Eyanophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 6-[(4- cyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 20 %). [α] 1I = - 19,8° (c = 0,24 ; DMSO). F = 179-1800C.By following a procedure analogous to Example 1, starting from 6 - [(4-cyanophenyl) sulfonyl] -3-pyridinol, the expected product is obtained in the form of a white powder (yield = 20%). [α] 1 I = - 19.8 ° (c = 0.24, DMSO). Mp 179-180 ° C.
Exemple 18 : 6-[(4-cyanophényI)sulfonyl]-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 17, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche floconneuse (rendement = 65 %). [ce] o = - 27° (c = 0,16 ; DMSO).Example 18: 6 - [(4-cyanophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside By following a procedure analogous to Example 6 starting from the compound obtained in Example 17, the following are obtained: the expected product in the form of a fluffy white powder (yield = 65%). [ce] o = - 27 ° (c = 0.16, DMSO).
F = 179°C.M.p. 179 ° C.
Exemple 19 :Example 19
2-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyI 2,3»4-tri-G-aeétyI-5-thio-β-D-xyIopyranoside2- (methylsulfonyl) -3-pyridinyl 2.3 "4-tri-G-aeétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 12, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 53 %). F = 172-173°C.By following a procedure analogous to Example 1, starting from the compound obtained according to Preparation 12, the expected product is obtained in the form of a white powder (yield = 53%). Mp 172-173 ° C.
Exemple 20 :Example 20
2-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs (rendement = 84 %). [oc] o = - 70° (c = 0,45 ; H2O).2- (methylsulfonyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 19, the expected product is obtained in the form of white flakes. (yield = 84%). [α] o = - 70 ° (c = 0.45, H 2 O).
F = 81-1050CM.p. 81-105 ° C .;
Exemple 21 : 6-(méthylsulfonyI)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranosideExample 21 6- (Methylsulfonyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 14, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 51 %).By following a procedure analogous to Example 1, starting from the compound obtained according to Preparation 14, the expected product is obtained in the form of a white powder (yield = 51%).
[oc] 1I = - 116° (c = 0,46 ; CHCl3). F = 178°C.[α] 1 I = - 116 ° (c = 0.46, CHCl 3 ). M.p. 178 ° C.
Exemple 22 : 6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 22 6- (Methylsulfonyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du 6- (méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu à l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 98 %). [oc] o = - 61 ° (c = 0,43 ; DMSO). F = 95-114°C Exemple 23 :By following a procedure analogous to Example 2, starting from 6- (methylsulfonyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtained in Example 21 the expected product is obtained in the form of a white powder (yield = 98%). [?] o = - 61 (c = 0.43, DMSO). Mp 95-114 ° C Example 23
2-phényl-3-pyridinyl 2,354-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside2-phenyl-3-pyridinyl 2,3 5 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On mélange 0,1 g (0,24 mM) de 2-ehloro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside, 30 ml de DME, 0,037 g (0,29 mM) d'acide phénylboronique, 0,102 g (0,66 mM) de fluorure de césium et 0,021 g (0,024 mM) de [l,r-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II)- dichlorométhane. Sous atmosphère inerte, on chauffe 2 heures à 12O0C au four micro-ondes. On filtre ensuite le milieu réactionnel sur un filtre Watman, on rince à l'acétate d'éthyle, on extrait. On neutralise le pH par une solution de chlorure d'ammonium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre le produit sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 99/1 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 90 %. F = 69-1010C.0.1 g (0.24 mM) of 2-chloro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, 30 ml of DME, 0.037 g ( 0.29 mM) phenylboronic acid, 0.102 g (0.66 mM) cesium fluoride and 0.021 g (0.024 mM) [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane. Under an inert atmosphere, the mixture is heated for 2 hours at 120 ° C. in the microwave oven. The reaction medium is then filtered through a Watman filter, rinsed with ethyl acetate and extracted. The pH is neutralized with an ammonium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and the product is concentrated under reduced pressure. The product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 99/1, v / v) and the expected product is obtained in the form of a white powder with a yield of 90%. Mp 69-101 ° C.
[α] ≈ = - 44° (c = 0,12; CHCl3).[α] ≈ = -44 ° (c = 0.12, CHCl 3 ).
Exemple 24 :Example 24:
2-phényl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 23, on obtient le 2-phényl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %).2-phenyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside By following a procedure analogous to Example 2, starting from the product obtained in Example 23, 2-phenyl-3-pyridinyl is obtained. thio-β-D-xylopyranoside in the form of a white solid (yield = 89%).
F = 89-1080C.Mp 89-108 ° C.
[a] 2," = -28° (c = 0,2 ; CH3OH).[a] 2 , "= -28 ° (c = 0.2, CH 3 OH).
Exemple 25 :Example 25
5-phénoxy-3-pyridinyI 2,354-trI-O-acétyl 5-thio-β-D-xylopyranosIde5-phenoxy-3-pyridinyl 2,3 5-4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5-phénoxy-3- pyridinol, on obtient le 5-phénoxy-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de solide blanc (rendement = 25 %). [α] o = -18° (c = 0,26 ; DMSO). F - 178°C.By following a procedure analogous to Example 1, starting from 5-phenoxy-3-pyridinol, 5-phenoxy-3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D is obtained. xylopyranoside in the form of a white solid (yield = 25%). [α] o = -18 ° (c = 0.26, DMSO). F - 178 ° C.
Exemple 26 : 5-phénoxy-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 26: 5-Phenoxy-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 25, on obtient le 5-phénoxy-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %).By following a procedure analogous to Example 6, starting from the product obtained in Example 25, 5-phenoxy-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 78%).
F = 2260C. [α] y = -83° (c = 0,27 ; DMSO).Mp = 226 ° C. [α] y = -83 ° (c = 0.27, DMSO).
Exemple 27 :Example 27:
4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside4- (4-cyanophenyl) -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On prépare une solution de 0,55 g (1,11 mM) de 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside dans 3 ml de DME et on ajoute une solution de 0,176 g (1,66 mM) de carbonate de sodium dans 2,5 ml d'eau, 0,091 g (0,11 mM) de [l,l '-bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(π)- dichlorométhane et 0,326 g (2,2 mM) d'acide 4-cyano-phénylboronique. Le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 900C pendant 8 minutes, refroidi, additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium 1 M puis à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétone 80/20 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide écru avec un rendement de 63 %. F = 212°C. [α] )l = -113° (c - 0,30 ; DMSO). Exemple 28 :A solution of 0.55 g (1.11 mM) of 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is prepared in 3 ml of DME and a solution of 0.176 g (1.66 mM) of sodium carbonate in 2.5 ml of water, 0.091 g (0.11 mM) of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium ( π) - dichloromethane and 0.326 g (2.2 mM) of 4-cyano-phenylboronic acid. The reaction mixture is heated with microwaves at 90 ° C. for 8 minutes, cooled, added with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a 1M sodium carbonate solution and then with water until neutral pH, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / acetone 80/20, v / v) and the expected product is obtained in the form of an off-white solid with a yield of 63%. M.p. 212 ° C. [α]) 1 = -113 ° (c-0.30, DMSO). Example 28
4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside4- (4-cyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 27, on obtient le 4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %).By following a procedure analogous to Example 6 starting from the product obtained in Example 27, 4- (4-cyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 90%).
F = 238°C.Mp = 238 ° C.
[α] o = -97° (c = 0,20 ; DMSO).[α] o = -97 ° (c = 0.20, DMSO).
Exemple 29 : 5-[[(phénylméthyl)amino]carbonyI]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 29: 5 - [[(phenylmethyl) amino] carbonyl] -3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On mélange 0,5 g (1,115 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5- thio-β-D-xylopyranoside, 0,37 ml (3,346 mM) de benzylamine, 0,294 g (1,115 mM) d'hexacarbonylmolybdène, 0,042 g (0,056 mM) de catalyseur d'Herrman, 0,5 ml (3,346 mM) de DBU (l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène) dans 3 ml de THF. On porte le mélange à 1500C pendant 15 minutes à l'aide de micro-ondes. On filtre le mélange réactionnel, reprend le filtrat dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par une solution de soude IN, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 0,7 %. RMN 1H (300 MHz ; DMSO) δ = 9,21 (t, IH) ; 8,71 (d, IH) ; 8,52 (d, IH) ; 7,96 (t, IH) ; 7,34 (m, 5H) ; 5,57 (d, IH) ; 5,32 (d, IH) ; 5,15 (d, 1 H) ; 5,05 (d, IH) ; 4,50 (d, 2 H) ; 3,61 (m, IH) ; 3,49 (m, IH) ; 3,14 (m, IH) ; 2,64 (m, 2H).0.5 g (1.115 mM) of 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, 0.37 ml (3.346 mM) of benzylamine are mixed. 0.294 g (1.115 mM) hexacarbonylmolybdenum, 0.042 g (0.056 mM) Herrman's catalyst, 0.5 mL (3.346 mM) DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene) in 3 ml of THF. The mixture is heated at 150 ° C. for 15 minutes using microwaves. The reaction mixture is filtered, the filtrate is taken up in 20 ml of ethyl acetate, the organic phase is washed with 1N sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure to give the expected product under form of a pale yellow solid with a yield of 0.7%. 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 9.21 (t, 1H); 8.71 (d, 1H); 8.52 (d, 1H); 7.96 (t, 1H); 7.34 (m, 5H); 5.57 (d, 1H); 5.32 (d, 1H); 5.15 (d, 1H); 5.05 (d, 1H); 4.50 (d, 2H); 3.61 (m, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.64 (m, 2H).
Exemple 30 : 5-fluoro-6-phényl-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranosideExample 30: 5-Fluoro-6-phenyl-3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On fait fondre 2,76 g (19,75 mM) de chlorure de zinc, on refroidit sous atmosphère inerte, puis on ajoute 18 ml de toluène, 18 ml d'acétonitrile, 3,16 g de tamis moléculaire 4Â et 1,5 g (7,9 mM) de 5-fluoro-6-phényl-3-pyridinol. Ce mélange est chauffé pendant 5 mn à 9O0C puis refroidi à température ambiante. On ajoute alors 2,81 ml (19,75 mM) de triéthylamine et 3,16 g (8,69 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-α-D-xylopyranosyle. On agite à 9O0C pendant 20 minutes puis la réaction est arrêtée par refroidissement et par un ajout de 90 ml de soude 0,5N. Le milieu réactionnel est filtré pour éliminer les sels minéraux que l'on lave à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de chlorure d'ammonium pour ajuster le pH à 7-8. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On cristallise le produit dans l'éther éthylique et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige avec un rendement de 47 %. F = 160-1620C. [α] o = -58° (c = 0,58 ; CHCl3).2.76 g (19.75 mM) of zinc chloride are melted, cooled under an inert atmosphere, then 18 ml of toluene, 18 ml of acetonitrile, 3.16 g of molecular sieve 4 and 1.5 are added. g (7.9 mM) 5-fluoro-6-phenyl-3-pyridinol. This mixture is heated for 5 min at 90 ° C. and then cooled to room temperature. 2.81 ml (19.75 mM) of triethylamine and 3.16 g (8.69 mM) of triethylamine are then added. 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-α-D-xylopyranosyl bromide. Stirred at 90 ° C. for 20 minutes and then the reaction is stopped by cooling and by addition of 90 ml of 0.5N sodium hydroxide. The reaction medium is filtered to remove the inorganic salts which are washed with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with ammonium chloride solution to adjust the pH to 7-8. It is dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The product is crystallized from ethyl ether and the desired product is obtained as a beige solid with a yield of 47%. F = 160-162 ° C. [α] 0 = -58 ° (c = 0.58, CHCl 3 ).
Exemple 31 :Example 31:
5-fluoro-6-phényl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5-Fluoro-6-phenyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On mélange 1,72 g (3,71 mM) du produit obtenu à l'exemple 30 avec 35 ml de méthanol. On ajoute 0,05 ml d'une solution 7 M de méthylate de sodium dans le méthanol. On agite 30 minutes à 3O0C. On arrête la réaction en ajoutant environ1.72 g (3.71 mM) of the product obtained in Example 30 are mixed with 35 ml of methanol. 0.05 ml of a 7M solution of sodium methoxide in methanol is added. Stirred 30 minutes at 30 ° C. The reaction is stopped by adding about
1 g de résine IR 120. On filtre le milieu réactionnel, on rince au méthanol et on concentre les phases organiques. Le produit est recristallisé dans l'éthanol et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 61 %. F = 174-1760C.1 g of IR 120 resin. The reaction medium is filtered, rinsed with methanol and the organic phases are concentrated. The product is recrystallized from ethanol and the desired product is obtained as a white solid with a yield of 61%. M.p. 174-176 ° C.
[α] 1I = -53° (c ≈ 0,57 ; CH3OH).[α] 1 I = -53 ° (c ≈ 0.57, CH 3 OH).
Exemple 32 :Example 32
5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIo- pyranoside5- (4-cyanophenyl) -2-fluoro-3-pyridinyl 5 2,3 4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-pyranoside xyIo-
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-2- fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, on obtient le 5- (4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 69 %). F = 132-1330C. [α] y = -1,3° (c = 0,60 ; CH3OH).By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, the 5- (4-cyanophenyl) -2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as a white solid (yield = 69%). M.p. 132-133 ° C. [α] y = -1.3 ° (c = 0.60, CH 3 OH).
Exemple 33 :Example 33:
5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 5-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 32, on obtient le 5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 73 %). F = 2200C. [α] £ - -62° (c = 0,50 ; CH3OH).5- (4-Cyanophenyl) -2-fluoro-3-pyridinyl 5-β-D-xylopyranoside By following a procedure analogous to Example 6, starting from the product obtained in Example 32, the 5- ( 4-cyanophenyl) -2-fluoro-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as a beige solid (yield = 73%). F = 220 ° C. [α] δ -62 ° (c = 0.50, CH 3 OH).
Exemple 34 :Example 34
4-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 4-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4-By following a procedure analogous to Example 27, starting from 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 4-
(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le 4-[4-(trifluorométhyl)-phényl]-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 31 %).(trifluoromethyl) phenylboronic acid, 4- [4- (4- (trifluoromethyl) -phenyl] -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a powder. white (yield = 31%).
F = 168°C. [α] o = -63° (c = 0,36 ; DMSO).M.p. = 168 ° C. [α] o = -63 ° (c = 0.36, DMSO).
Exemple 35 :Example 35
4-(4-trifluorométhylphényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside4- (4-Trifluoromethylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2. au départ du produit obtenu à l'exemple 34, on obtient le 4-(4-trifluorométhylphényl)-3-pyridinyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 0A).By following a procedure analogous to Example 2 starting from the product obtained in Example 34, 4- (4-trifluoromethylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 86 0 A).
F = 2040C.Mp = 204 ° C.
[α] f} = -70° (c = 0,32 ; DMSO). Exemple 36 :[α] f} = -70 ° (c = 0.32; DMSO). Example 36
5-(4-trifluorométhoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (4-trifluoromethoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On mélange 0,5 g (1,11 niM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside, 0,275 g (1,33 mM) d'acide 4-(trifluorométhoxy)- phénylboronique, 0,373 g (2,45 mM) de fluorure de césium, et 0,24 g de catalyseur tétrakis(triphénylphosphine)palladium greffé sur résine polystyrène dans 3,5 ml de DME et 5 ml de méthanol. On chauffe à 1100C pendant 20 minutes à l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol 90/10 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68 %. F = 199-2020C. [α] )l = -67,6° (c = 0,10 ; DMSO).0.5 g (1.11 mmol) of 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, 0.275 g (1.33 mM) are mixed of 4- (trifluoromethoxy) phenylboronic acid, 0.373 g (2.45 mM) of cesium fluoride, and 0.24 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium catalyst grafted onto polystyrene resin in 3.5 ml of DME and 5 ml of methanol. The mixture is heated at 110 ° C. for 20 minutes using microwaves. The reaction mixture is filtered and then concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol 90/10, v / v) and the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 68%. Mp = 199-202 ° C. [α]) 1 = -67.6 ° (c = 0.10, DMSO).
Exemple 37 ;Example 37;
5-(3-aeétylphényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xyIopyranoside5- (3-acetylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ d'acide 3- acétylphénylboronique, on obtient le 5-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %). F = 159-163°C.By following a procedure analogous to Example 36, starting from 3-acetylphenylboronic acid, 5- (3-acetylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid. (yield = 63%). M.p. 159-163 ° C.
[α] 2* = -96,7° (c = 0,12 ; DMSO).[α] 2 * = -96.7 ° (c = 0.12, DMSO).
Exemple 38 :Example 38
5-(4-fluorophényI)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de l'acide 4- fluorophénylboronique, on obtient le 5-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %). F = 208-2090C.5- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Operating in a manner analogous to Example 36, starting from 4-fluorophenylboronic acid, 5- (4-fluorophenyl) is obtained. ) -3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside as a white solid (yield = 41%). Mp 208-209 ° C.
[α] j; = -83,6° (c = 0,13 ; DMSO). Exemple 39 ;[α] j; = -83.6 ° (c = 0.13, DMSO). Example 39;
2-(l-piperidinylearbonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside2- (1-Piperidinylearbonyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-(l- piperidinylcarbonyl)-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 35 %). F - 89-92°C. [α] " = -105,6° (c = 0,10 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 1, starting from 2- (1-piperidinylcarbonyl) -3-pyridinol, the expected compound is obtained in the form of white crystals (yield = 35%). M.p. 89-92 ° C. [α] - = -105.6 ° (c = 0.10, DMSO).
Exemple 40 :Example 40
2-(l-piperidinylcarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside2- (1-Piperidinylcarbonyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 39, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 38 %). F = 81-92°C.By following a procedure analogous to Example 2, starting from the product obtained in Example 39, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 38%). M.p. 81-92 ° C.
[α] )" = -101,6° (c = 0,10 ; DMSO).[α]) "= -101.6 ° (c = 0.10, DMSO).
Exemple 41 :Example 41:
2-(diméthyIaminoearbonyl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside2- (dimethylaminoearbonyl) -3-pyridinyl 2,3 > 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2- (diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 5 %). F = 85-89°C. [(X]19 D= -69,3° (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 42;By following a procedure analogous to Example 1, starting from 2- (dimethylaminocarbonyl) -3-pyridinol, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 5%). M.p. 85-89 ° C. [(X] 19 D = -69.3 ° (c = 0.10, DMSO). Example 42;
2-(diméthyIaminocarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside2- (dimethylaminocarbonyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 41, on obtient le 2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 18 %). F = 80-850C. [a] ™ = -31° (c = 0,17 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2 starting from the product obtained in Example 41, 2- (dimethylaminocarbonyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid. (yield = 18%). F = 80-85 ° C. [α] = -31 ° (c = 0.17, DMSO).
Exemple 43 : 5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranosideExample 43: 5- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On mélange 1 g (2,23 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl 5- thio-β-D-xylopyranoside, 0,4 g (2,67 mM) d'acide 4-méthoxyphénylboronique, 1,6 g (4,46 mM) de résine carbonate et 0,02 g (0,004 mM) de [1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(II)-dichlorométhane-, dans 7 ml de DME et 5 ml de méthanol. A l'aide de micro-ondes, on porte le mélange réactionnel pendant 20 minutes à HO0C. On filtre le mélange réactionnel, on rince au méthanol et on concentre les phases organiques. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2 puis 70/30 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 80 %. F = 156°C.1 g (2.23 mM) of 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-thio-β-D-xylopyranoside, 0.4 g (2.67 mM), are mixed 4-methoxyphenylboronic acid, 1.6 g (4.46 mM) of carbonate resin and 0.02 g (0.004 mM) of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium (II) -dichloromethane-, in 7 ml of DME and 5 ml of methanol. Using microwaves, the reaction mixture is heated for 20 minutes at 0 ° C. The reaction mixture is filtered, rinsed with methanol and the organic phases are concentrated. The product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 98/2 then 70/30, v / v) and the expected product is obtained in the form of a cream powder with a yield of 80%. . M.p. 156 ° C.
[α] £ = -11,1° (c = 0,42 ; DMSO).[α] β = -11.1 ° (c = 0.42, DMSO).
Exemple 44 :Example 44
5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyi 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 43, on obtient le 5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre grise (rendement = 85 %). F = 216°C. [α] o = -90,9° (c = 0,11 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2 starting from the product obtained in Example 43, 5- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a gray powder (yield = 85%). M.p. 216 ° C. [α] o = -90.9 ° (c = 0.11, DMSO).
Exemple 45 :Example 45
5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyI 2,3?4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside5- (4-hydroxymethylphenyl) -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- (hydroxyméthyl)phénylboronique, on obtient le 5-(4-hydroxyméthylphényl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux bruns (rendement = 59 %). F - 132-133°C.By following a procedure analogous to Example 43, starting from 4- (hydroxymethyl) phenylboronic acid, there is obtained 5- (4-hydroxymethylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of brown crystals (yield = 59%). M.p. 132-133 ° C.
[oc] % ≈ -5,3° (c = 0,24; DMSO).[α] ≈ -5.3 ° (c = 0.24, DMSO).
Exemple 46 :Example 46
5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 45, on obtient le 5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre rosée (rendement = 65 %).5- (4-hydroxymethylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside By following a procedure analogous to Example 2, starting from the product obtained in Example 45, the 5- (4- (4-hydroxymethylphenyl) -3-pyridinyl) -thio-β-D-xylopyranoside is obtained. hydroxymethylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a pink powder (yield = 65%).
F = 153°C.M.p. 153 ° C.
[α] Jj 5 = -67,5° (c ≈ 0,20 ; DMSO).[α] J j 5 = -67.5 ° (c ≈ 0.20; DMSO).
Exemple 47 :Example 47
5-[4-(l-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside5- [4- (1-Piperidinyl) phenyl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(l- piperidinyl)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 15 %). F = 196°C.By following a procedure analogous to Example 43 starting from 4- (1-piperidinyl) phenylboronic acid, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 15%). M.p. 196 ° C.
[α] ;" = 0° (c = 0,17 ; DMSO). Exemple 48 : 5-[4-(l-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside[α] ; "= 0 ° (c = 0.17, DMSO). Example 48: 5- [4- (1-Piperidinyl) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 47, on obtient le 5-[4-(l-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre grisâtre (rendement = 74 %). F = 196°C. [ce] o = -52,5° (c = 0,11; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6 starting from the compound obtained in Example 47, 5- [4- (1-piperidinyl) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. in the form of a greyish powder (yield = 74%). M.p. 196 ° C. [ce] o = -52.5 ° (c = 0.11, DMSO).
Exemple 49 : 5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridmyl 2,3?4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranosideExample 49: 5- [4- (Dimethylamino) phenyl] -3-pyridmyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide A- (diméthylammo)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 25 %). [α] 2I = +16° (c = 0,33 ; DMSO). F = 198-199°C.By following a procedure analogous to Example 43, starting from A- (dimethylamino) phenylboronic acid, the expected compound is obtained in the form of a beige powder (yield = 25%). [α] 2 I = + 16 ° (c = 0.33, DMSO). Mp 198-199 ° C.
Exemple 50 :Example 50:
5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 49, on obtient 5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 74 %. F = 2400C. [α] f} = -40° (c ≈ 0,40 ; DMSO).5- [4- (Dimethylamino) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Operating in a manner analogous to Example 2, starting from the product obtained in Example 49, 5- [ 4- (dimethylamino) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as a white powder with a yield of 74%. F = 240 0 C. [α] f} = -40 ° (c ≈ 0.40; DMSO).
Exemple 51 :Example 51
5-(4-méthyIphényl)-3-pyridînyl 2,3?4-tri-0-acétyï-5-thio-β-D-xylopyranoside5- (4-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide A- méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux beiges (rendement =By following a procedure analogous to Example 43, starting from the A-methylphenylboronic acid, 5- (4-methylphenyl) -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O- acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of beige crystals (yield =
80 %).80%).
F = 160-1620C.M.p. 160-162 ° C.
[ce] o = -5° (c = 0,44 ; DMSO).[ce] o = -5 ° (c = 0.44, DMSO).
Exemple 52 :Example 52
5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (4-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 51, on obtient le 5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 80 %. F = 228°C. [oc] o = -73° (c = 0,41 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2, starting from the product obtained in Example 51, 5- (4-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a beige powder with a yield of 80%. Mp 228 ° C. [?] o = -73 ° (c = 0.41, DMSO).
Exemple 53: 5-[4-(trifluorométhyl)phényI]-3-pyridinyI 2,3»4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside et 5-[4-(trifluorométhyI)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylo- pyranosideExample 53: 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-pyridinyl 2.3 "4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylo-pyranoside and 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl ] -3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de l'acide 4-By operating in a similar manner to Example 36, starting from the acid 4-
(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le 5-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 19 %, F = 163-164°C, [α] ≈ = -14° (c = +0,44 ;(trifluoromethyl) phenylboronic acid, 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white powder (Yield = 19%, mp = 163-164 ° C, [α] ≈ = -14 ° (c = +0.44;
DMSO)), et le 5-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 17 %, F = 218- 219°C, [oc] 2I = -62° (c = 0,43 ; DMSO)).DMSO)), and 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as a white powder (yield = 17%, mp = 218-219 ° C., [α] 2 I = -62 ° (c = 0.43, DMSO)).
Exemple 54: 5-(3-cyanophényI)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xyIopyranosideExample 54: 5- (3-cyanophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- p^ridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 23 et de l'acide 3-cyanophénylboronique, on obtient le 5-(3- cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3 ,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement ≈ 59 %). F = 130-131 0C. [α] * = -21° (c - 0,10 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtained according to preparation 23 and 3-cyanophenylboronic acid, there is obtained 5- (3-cyanophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a white solid (yield ≈ 59%). F = 130 ° -131 ° C. [α] + = -21 ° (c = 0.10, DMSO).
Exemple 55:Example 55
5-(3-cyanophényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (3-cyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 54, on obtient le 5-(3-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 172°C. [α] % = -87° (c = 0,11; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6 starting from the compound obtained in Example 54, 5- (3-cyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 67%). Mp 172 ° C. [α]% = -87 ° (c = 0.11, DMSO).
Exemple 56:Example 56
4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside4- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl 5 2,3 4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 4-iodo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 21 et de l'acide 4-fluorophénylboronique, on obtient le 4-(4- fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 47 %). F = I I l 0C. [α] f} = -49° (c = 0,30 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 27, starting from 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtained according to Preparation 21 and from 4-fluorophenylboronic acid, 4- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 47%). II F = l 0 C. [α] f} = -49 ° (c = 0.30; DMSO).
Exemple 57:Example 57:
4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-tfaio-β-D-xyIopyranoside4- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl 5-tfao-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 56, on obtient le 4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 62 %. F = 219°C. [α] f} = -70° (c = 0,32 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2 starting from the product obtained in Example 56, 4- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid with a yield of 62%. M.p. 219 ° C. [α] f} = -70 ° (c = 0.32; DMSO).
Exemple 58:Example 58:
5-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyI 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside5- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -3-pyridinyl-2,3 > 4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-3- méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-3-rnéthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 48 %). F = 161 0C. [α] f; = -16° (c = 0,27 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 4-fluoro acid. 3-methylphenylboronic acid, 5- (4-fluoro-3-methylphenyl) -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a solid. white (yield = 48%). F = 161 0 C. [α] f; = -16 ° (c = 0.27, DMSO).
Exemple 59: 5-(4-£luoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 59: 5- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 58, on obtient le 5-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 197°C. [oc] * = -75° (c = 0,20; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6 starting from the compound obtained in Example 58, 5- (4-fluoro-3-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. white solid (yield = 76%). Mp 197 ° C. [α] = = -75 ° (c = 0.20, DMSO).
Exemple 60:Example 60:
5-(4-fluoro-2-méthylphényI)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-2- méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement — 72 %). F = 120 0C. [α] ;; = -20° (c = 0,25 ; DMSO).5- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Operating in a manner analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid, to give 5- (4-fluoro 2-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as a white solid (yield - 72%). F = 120 ° C. [α] ;; = -20 ° (c = 0.25, DMSO).
Exemple 61:Example 61
5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 60, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).5- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained in Example 60, the 5 (4-fluoro-2-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as a white solid (yield = 71%).
F = 217°C.M.p. 217 ° C.
[α] 3 fl 4 = -75° (c - 0,20; DMSO).[α] fl 3 4 = -75 ° (c - 0.20, DMSO).
Exemple 62:Example 62
5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3j4-tri-O-acétyI-5-thio-β-D- xylopyranoside5- (3-cyano-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3-cyano-4- fluorophénylboronique, on obtient le 5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinylBy following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 3-cyanoic acid. Fluorophenylboronic acid gives 5- (3-cyano-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl
2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a white powder
(rendement = 66 %).(yield = 66%).
F = 178 0C. [α] fy = -13° (c = 0,13 ; DMSO).F = 178 ° C. [α] f y = -13 ° (c = 0.13, DMSO).
Exemple 63:Example 63:
5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (3-cyano-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 62, on obtient le 5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3 -pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 59 %). F = 197°C.By following a procedure analogous to Example 6 starting from the compound obtained in Example 62, 5- (3-cyano-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. white crystals form (yield = 59%). Mp 197 ° C.
[α] f} = -118° (c ≈ 0, 11 ; DMSO). Exemple 64:[α] f } = -118 ° (c ≈ 0, 11; DMSO). Example 64
5-(3-ehIoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside5- (3-ehIoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2.3> 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3-chloro-4- méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-ehloro-4-méthoxyphényl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %). F = 155 0C. [α] f} = -7° (c = 0,30 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 3-chloro acid. Methoxyphenylboronic acid yields 5- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as a solid. white (yield = 66%). Mp 155 0 C. [α] f} = -7 ° (c = 0.30; DMSO).
Exemple 65:Example 65
5-(3-ehloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 64, on obtient le 5-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide écru (rendement = 60 %). F = 165°C. [α] £ = -40° (c = 0,34; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 64, there is obtained 5- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside under form of an unbleached solid (yield = 60%). Mp = 165 ° C. [α] = = -40 ° (c = 0.34, DMSO).
Exemple 66:Example 66
5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylo- pyranoside5- (3-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3- méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blancheBy following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 3-methoxyphenylboronic acid. 5- (3-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white powder
(rendement = 77 %).(yield = 77%).
F = 112-115°C.M.p. 112-115 ° C.
[α] f} = +1° (c = 0,12; DMSO). Exemple 67:[α] f } = + 1 ° (c = 0.12, DMSO). Example 67
5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xyIopyranoside5- (3-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 66, on obtient le 5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 95 %). F = 200 0C (recristallisé dans le méthanol). [oc] ï* = -72° (c = 0,32 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2 starting from the compound obtained in Example 66, 5- (3-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 95%). Mp = 200 ° C. (recrystallized from methanol). [?] = -72 (c = 0.32, DMSO).
Exemple 68: 5-[4-(l-méthyléthoxy)phényI]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranosideExample 68: 5- [4- (1-Methylethoxy) phenyl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4- méthyléthoxyphénylboronique, on obtient le 5-[4-(l-méthyléthoxy)phényl]-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %). F = 135°C. [α] )l ≈ -3° (c = 0,35; DMSO).By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 4-methylethoxyphenylboronic acid. 5- [4- (1-Methylethoxy) phenyl] -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 55%). M.p. 135 ° C. [α]) 1 ≈ -3 ° (c = 0.35, DMSO).
Exemple 69:Example 69:
5-[4-(l-méthyléthoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- [4- (1-Methylethoxy) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 68, on obtient le 5- [4-(l-méthyléthoxy)phényl]-3 -pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cotonneux (rendement = 20 %). F = 158 0C.By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 68, 5- [4- (1-methylethoxy) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. in the form of a cottony white solid (yield = 20%). F = 158 ° C.
[α] fy = -65° (c = 0542 ; DMSO). Exemple 70:[α] f y = -65 ° (c = 0 5 42; DMSO). Example 70
5-(3,4-diiïiéthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3*4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside5- (3,4-diisothethoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3,4- diméthoxyphénylboronique, on obtient le 5 -(3 ,4-diméthoxyphényl)-3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 73 %). F = 145°C. [α] o = -8° (c = 0,27; DMSO).By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 3,4-acid. dimethoxyphenylboronic acid, 5 - (3,4-dimethoxyphenyl) -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 73%). M.p. 145 ° C. [α] o = -8 ° (c = 0.27, DMSO).
Exemple 71:Example 71
5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 70, on obtient le 5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 211 0C. [α] 1I = -41° (c = 0,35 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 70, 5- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 76%). F = 211 ° C. [α] 1 I = -41 ° (c = 0.35, DMSO).
Exemple 72:Example 72:
2-(4-fluorophényI)-3-pyridinyl 2,354-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside2- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl 5 2,3 4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 2-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4- fluorophénylboronique, on obtient le 2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 64 %). F = 149°C. [α] % - -91° (c = 0,30; DMSO). Exemple 73:By following a procedure analogous to Example 27, starting from 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 4-fluorophenylboronic acid. 2- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of white crystals (yield = 64%). M.p. 149 ° C. [α]% - -91 ° (c = 0.30, DMSO). Example 73:
2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside2- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 72, on obtient le 2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %). F = I lO 0C. [α] /* = -56° (c = 0,14 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained in Example 72, 2- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 88%). F = 100 ° C. [α] / = -56 ° (c = 0.14, DMSO).
Exemple 74: 2-(4-méthoxyphényI)-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranosideExample 74: 2- (4-Methoxyphenyl) -4-methyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 2-chloro-4- méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 24 et de l'acide 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 2-(4- méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside qui est directement utilisé pour l'étape de désacétylation.By following a procedure analogous to Example 27, starting from 2-chloro-4-methyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtained according to the preparation 24 and 4-methoxyphenylboronic acid give 2- (4-methoxyphenyl) -4-methyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside which is directly used for the deacetylation step.
Exemple 75:Example 75:
2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyI-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 74, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cotonneux (rendement = 62 %). F = IOl 0C.2- (4-Methoxyphenyl) -4-methyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained in Example 74, the 2 - (4-methoxyphenyl) -4-methyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as a cottony-white solid (yield = 62%). F = 100 ° C.
[α] )l = +14° (c = 0,14 ; DMSO).[α]) 1 = + 14 ° (c = 0.14, DMSO).
Exemple 76:Example 76
2-(4-méthoxyphényI)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D- xylopyranoside2- (4-Methoxyphenyl) -4-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 2-bromo-4- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 25 et de l'acide 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 2-(4- méthoxyphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 53 %). F = 113-114°C. [α] 2I = -9° (c = 0,12; DMSO).By following a procedure analogous to Example 27, starting from 2-bromo-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtained according to preparation and 4-methoxyphenylboronic acid, 2- (4-methoxyphenyl) -4-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a beige solid (yield = 53%). M.p. 113-114 ° C. [α] 2 I = -9 ° (c = 0.12, DMSO).
Exemple 77:Example 77
2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside2- (4-Methoxyphenyl) -4-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 76, on obtient le 2-(4-méthoxyphényi)-4-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 33%). F = 150-1540C. [α] \] = -44° (c=0, 11; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained in Example 76, 2- (4-methoxyphenyl) -4-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 33%). F = 150-154 ° C. [α] 1] = -44 ° (c = 0, 11, DMSO).
Exemple 78:Example 78
5-[3-fluoro-4-(l-méthyIéthoxy)phényI]-3-pyridinyl 2,354-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside5- [3-fluoro-4- (l-méthyIéthoxy) phenyl] -3-pyridinyl 5 2,3-4-tri-O-acetyl-5-thio-β- D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3-fluoro-4-(l- méthyléthoxy)phénylboronique, on obtient le 5-[3-fluoro-4-(l- méthyléthoxy)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %). F = 65°C. [α] ^ = +3° (c = 0,22 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 3-fluoro acid. 4- (1-Methylethoxy) phenylboronic acid, 5- [3-fluoro-4- (1-methylethoxy) phenyl] -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-β is obtained. -D-xylopyranoside in the form of a white solid (yield = 82%). Mp 65 ° C. [α] = = + 3 ° (c = 0.22, DMSO).
Exemple 79:Example 79
5-[3-fluoro-4-(l-méthyIéthoxy)phényl]-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside5- [3-Fluoro-4- (1-methylethoxy) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 78, on obtient le 5-[3-fluoro-4-(l-méthyléthoxyphényl)]-3-pyridinyl 5- thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 181°C.By following a procedure analogous to Example 6 starting from the compound obtained in Example 78, 5- [3-fluoro-4- (1-methylethoxyphenyl)] - 3-pyridinyl-5-thio-β- D-xylopyranoside as a white solid (yield = 67%). M.p. 181 ° C.
[α] o = -62° (c = 0,38 ; DMSO).[α] o = -62 ° (c = 0.38, DMSO).
Exemple 80; 5-(2,6-difluoro-4~méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3»4-tri-O-acétyI-5-thio-β-D- xylopyranosideExample 80; 5- (2,6-difluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2.3 "4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 2,6-difluoro- 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 30 %). F = 62°C.By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 2,6-acid. difluoro- 4-methoxyphenylboronic acid, 5- (2,6-difluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 30%). Mp 62 ° C.
[α] o = -4° (c = 0,18 ; DMSO).[α] o = -4 ° (c = 0.18, DMSO).
Exemple 81:Example 81
5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xyIopyranoside5- (2,6-difluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 80, on obtient le 5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio- β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %). F = 2000C.By following a procedure analogous to Example 6 starting from the compound obtained in Example 80, 5- (2,6-difluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D- is obtained. xylopyranoside as a white solid (yield = 59%). Mp = 200 ° C.
[α] f} = -59° (c = 0,36 ; DMSO).[α] f } = -59 ° (c = 0.36, DMSO).
Exemple 82:Example 82:
5-(3,5-diméthyI-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-S-thio-β-D- xylopyranoside5- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3,5- diméthyl-4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3,5-diméthyl-4- méthoxyphényl)-3 -pyridinyl 2,3 ,4-tri-O-acétyi-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %). F = 146°C.By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 3,5-acid. 4-dimethyl-4-methoxyphenylboronic acid gives 5- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a white solid (yield = 52%). Mp = 146 ° C.
[ce] o = 0° (c = 0,22 ; DMSO).[ce] o = 0 ° (c = 0.22, DMSO).
Exemple 83: 5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 83: 5- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 82, on obtient le 5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5- thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %). F - 1730C. [α] o = -63° (c = 0,23 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6 starting from the compound obtained in Example 82, 5- (3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D- is obtained. xylopyranoside as a white solid (yield = 72%). F - 173 ° C. [α] 0 = -63 ° (c = 0.23, DMSO).
Exemple 84:Example 84
5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 2,4- difluorophénylboronique, on obtient le 5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé (rendement = 87 %). F = 121°C.5- (2,4-difluorophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside By operating in a similar manner to Example 27, starting from 5- 3-bromo-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 2,4-difluorophenylboronic acid give 5- (2,4-difluorophenyl) - 3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as an off-white foam (yield = 87%). M.p. 121 ° C.
[α] 1I = -9° (c = 0,25 ; DMSO).[α] 1 I = -9 ° (c = 0.25, DMSO).
Exemple 85:Example 85:
5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 84, on obtient le 5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 79 %).5- (2,4-difluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Operating in a manner analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 84, the 5- ( 2,4-difluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of white crystals (yield = 79%).
F = 221°C.Mp = 221 ° C.
[α] j; = »62° (c = 0,66 ; DMSO). Exemple 86:[α] j; = 62 ° (c = 0.66, DMSO). Example 86:
5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside5- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2.3> 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-2- méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé (rendement = 92 %). F = 121°C. [oc] 1I ≈ - 11 ° (c = 0,23 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 4-fluoro acid. 2-methoxyphenylboronic, to give 5- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a foam off-white (yield = 92%). M.p. 121 ° C. [α] 1 I ≈ - 11 (c = 0.23, DMSO).
Exemple 87:Example 87:
5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 86, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %). F = 218-228°C. (recristallisé dans le méthanol) [α] % ≈ +64° (c = 0,54 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained in Example 86, there is obtained 5- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside under form of a white solid (yield = 71%). M.p. 218-228 ° C. (recrystallized from methanol) [α]% ≈ + 64 ° (c = 0.54, DMSO).
Exemple 88:Example 88:
5-(2-chloro-4-fluorophényI)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside5- (2-chloro-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -ketyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 2-chloro-4- fluorophénylboronique, on obtient le 5 -(2 -chloro-4-fluorophényl)-3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé (rendement = 81 %). F - I lS0C.By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 2-chloro acid. Fluorophenylboronic acid gives 5 - (2-chloro-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a foam. off-white (yield = 81%). F - I lS 0 C.
[α] £ ≈ -11° (c = 0,38 ; DMSO). Exemple 89:[α] ≈ -11 ° (c = 0.38, DMSO). Example 89:
5-(2-ehloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 88, on obtient le 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 78 %). F = 208-2110C [oc] o = -58° (c = 0,49 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained in Example 88, there is obtained 5- (2-chloro-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside under white crystals form (yield = 78%). Mp: 208-211 ° C. [α] 0 = -58 ° (c = 0.49, DMSO).
Exemple 90: 5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranosideExample 90: 5- (4-cyano-3-fluorophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -etetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3-fluoro-4- cyanophénylboronique, on obtient le 5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide crème (rendement = 65 %). F = 223°C. [Ot] Jj = -2° (c = 0,23 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 27, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 3-fluoro acid. Cyanophenylboronic acid, 5- (4-cyano-3-fluorophenyl) -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a solid. cream (yield = 65%). Mp 223 ° C. [Ot] D j = -2 ° (c = 0.23; DMSO).
Exemple 91:Example 91:
5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (4-cyano-3-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 90, on obtient le 5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 75 %). F = 214 0C.By following a procedure analogous to Example 2 starting from the compound obtained in Example 90, 5- (4-cyano-3-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. white crystals (yield = 75%). Mp = 214 ° C.
[α] % = -51° (c = 0,16 ; DMSO). Exemple 92:[α]% = -51 ° (c = 0.16, DMSO). Example 92:
6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside6- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- méthoxyphénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4- méthoxyphényl)-3 -pyridinyl 2,3 ,4-tri-O-acétyl-5 -thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanchâtre (rendement = 28 %). F = 208°C. (cristallisé dans l'acétate d'éthyle) [α] 1I ≈ +12° (c = 0,25 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 43, starting from 4-methoxyphenylboronic acid and 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtained according to Preparation 26, 6- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a whitish powder (yield = 28%). Mp 208 ° C. (crystallized from ethyl acetate) [α] 1 I ≈ + 12 ° (c = 0.25, DMSO).
Exemple 93:Example 93:
6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside6- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 92, on obtient le 6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 74 %). F = 164°C.By following a procedure analogous to Example 2 starting from the compound obtained in Example 92, 6- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white powder (yield = 74%). M.p. 164 ° C.
[α] 1I = -37° (c ≈ 0,23 ; DMSO).[α] 1 I = -37 ° (c ≈ 0.23, DMSO).
Exemple 94:Example 94:
6- [4-(hydroxy méthy l)phényl] -3-py ridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside6- [4- (hydroxy-methyl) phenyl] -3-pyridyl-2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-By operating in a manner analogous to Example 43, starting from the acid 4-
(hydroxyméthyl)phénylboronique et du 6-bromo-3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6- [4-(hydroxymethyl) phenylboronic acid and 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtained according to Preparation 26, the 6- [4-
(hydroxyméthyl)phényl] -3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 29 %).(hydroxymethyl) phenyl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as a white powder (yield = 29%).
F = 157°C.Mp = 157 ° C.
[α] ^ ≈ +12° (c = 0,42 ; DMSO). Exemple 95:[α] ≈ + 12 ° (c = 0.42, DMSO). Example 95:
6-[4-(hydroxyméthyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside6- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 94, on obtient le 6-[4-(hydroxyméthyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 68 %). F = 215 0C (cristallisé dans l'eau). [ce] o = -18° (c = 0,17 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2 starting from the compound obtained in Example 94, 6- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form a white powder (yield = 68%). F = 215 0 C (crystallized in water). [ce] o = -18 ° (c = 0.17, DMSO).
Exemple 96: 6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3»4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranosideExample 96: 6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-pyridinyl 2.3 "4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- (trifluorométhyl)phénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-[4- (trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %). F - 178-1800C. [α] o = +7° (c = 0,34 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 43, starting from 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid and 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β- D-xylopyranoside obtained according to Preparation 26 gives 6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a white powder (yield = 25%). F = 178-180 ° C. [α] 0 = + 7 ° (c = 0.34, DMSO).
Exemple 97:Example 97:
6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 96, on obtient le 6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 90 %). F = 194-195°C. (cristallisé dans le méthanol)By following a procedure analogous to Example 2 starting from the compound obtained in Example 96, 6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white powder (yield = 90%). M.p. 194-195 ° C. (crystallized in methanol)
[α] o = -41° (c = 0,34 ; DMSO). Exemple 98: 6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside[α] o = -41 ° (c = 0.34, DMSO). Example 98 6- (4-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- méthylphénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4-méthylphényl)- 3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %). F = 150-1520C.By following a procedure analogous to Example 43, starting from 4-methylphenylboronic acid and 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtained according to Preparation 26, 6- (4-methylphenyl) -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white powder (yield = 25%). M.p. 150-152 ° C.
[α] o1 = +10° (c = 0,32; DMSO).[α] o 1 = + 10 ° (c = 0.32, DMSO).
Exemple 99:Example 99:
6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside6- (4-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 98, on obtient le 6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-tbio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 84 %). F - 191 0C. [α] ]] = -48° (c = 0,33 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 98, 6- (4-methylphenyl) -3-pyridinyl 5-tbio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white powder (yield = 84%). F - 191 0 C. [α]]] = -48 ° (c = 0.33; DMSO).
Exemple 100: 4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridînyl 2,3?4-tri-0~acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranosideExample 100: 4- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- méthoxyphénylboronique et du 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 27, on obtient le 4-(4- méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 29 %). F = 1930C (cristallisé dans le 2-propanol). [α] f, = -93° (c = 0,26 ; DMSO). Exemple 101:By following a procedure analogous to Example 43, starting from 4-methoxyphenylboronic acid and 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtained according to Preparation 27, 4- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 29%). Mp 193 ° C. (crystallized from 2-propanol). [α] f, = -93 ° (c = 0.26, DMSO). Example 101:
4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xyIopyranoside4- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 100, on obtient le 4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre rosé (rendement = 66 %). F = 228°C (cristallisé dans le méthanol). [α] 3o = -80° (c = 0,54 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2 starting from the compound obtained in Example 100, 4- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a pink powder (yield = 66%). Mp = 228 ° C (crystallized from methanol). [α] 3 o = -80 ° (c = 0.54, DMSO).
Exemple 102: 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranosideExample 102: 5- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3-fluoro- 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rosée (rendement = 64 %). F = 150-1520C. [α] f} = +5° (c ≈ 0,16 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 43, starting from 3-fluoro-4-methoxyphenylboronic acid, 5- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri is obtained. -O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a pink powder (yield = 64%). F = 150-152 ° C. [α] f } = + 5 ° (c = 0.16, DMSO).
Exemple 103: 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 103: 5- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 102, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). F = 200 0C (cristallisé dans le méthanol). [α] £ = -63° (c - 0,48 ; DMSO). Exemple 104:By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained in Example 102, there is obtained 5- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside under form of a white solid (yield = 80%). Mp = 200 ° C. (crystallized from methanol). [α] β = -63 ° (c-0.48, DMSO). Example 104
5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyI 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside5- (4-Methoxy-2-methylphenyl) -3-pyridinyl-2,3 > 4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- méthoxy-2-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)- 3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 32 %). F = 2830C (cristallisé dans le 2-propanol). [α] 2I = -6° (c = 0,35; DMSO).By following a procedure analogous to Example 43, starting from 4-methoxy-2-methylphenylboronic acid, 5- (4-methoxy-2-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri is obtained. -O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a white powder (yield = 32%). Mp 283 ° C. (crystallized from 2-propanol). [α] 2 I = -6 ° (c = 0.35, DMSO).
Exemple 105:Example 105
5-(4-méthoxy-2-méthyIphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (4-Methoxy-2-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 104, on obtient le 5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'une poudre grise (rendement = 68 %). F ≈ 231 0C (cristallisé dans l'eau), [α] f} = -57° (c = 0,32 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 104, there is obtained 5- (4-methoxy-2-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside under gray powder form (yield = 68%). F ≈ 231 0 C (crystallized in water), [α] f } = -57 ° (c = 0.32, DMSO).
Exemple 106: 5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranosideExample 106: 5- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3-fluoro- 4-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(3-fiuoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rosé (rendement = 31 %).By following a procedure analogous to Example 43, starting from 3-fluoro-4-methylphenylboronic acid, 5- (3-fluoro-4-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri is obtained. -O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a pink powder (yield = 31%).
F = 159°C.Mp = 159 ° C.
[α] £ = -14° (c = 0,19 ; DMSO). Exemple 107:[α] = = -14 ° (c = 0.19, DMSO). Example 107
5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 106, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux gris (rendement = 25 %). F = 213°C (cristallisé dans le 2-propanol). [α] ™ = -22° (c = 0,17 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2 starting from the compound obtained in Example 106, 5- (3-fluoro-4-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. gray crystal form (yield = 25%). M.p. 213 ° C (crystallized from 2-propanol). [α] ™ = -22 ° (c = 0.17, DMSO).
Exemple 108: 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranosideExample 108: 5- (3,4-dimethylphenyl) -3-pyridinyl 5 2,3-4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylo-pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3,4- diméthylphénylboronique, on obtient le 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 50 %). F = 131°C. [α] 2I = -5° (c = 0,15 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 43, starting from 3,4-dimethylphenylboronic acid, 5- (3,4-dimethylphenyl) -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl is obtained. -5-thio-β-D-xylopyranoside as a white solid (yield = 50%). M.p. 131 ° C. [α] 2 I = -5 ° (c = 0.15, DMSO).
Exemple 109: 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 109: 5- (3,4-Dimethylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 108, on obtient le 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %). F = 184 0C. [α] ^ = -57° (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 110:By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 108, there is obtained 5- (3,4-dimethylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a white solid (yield = 31%). F = 184 ° C. [α] = = -57 ° (c = 0.22, DMSO). Example 110
5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside5- (2-Chloro-4-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 2-ehloro- 4-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 50 %). F = 162°C. [α] o = -8° (c - 0,27 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 43, starting from 2-chloro-4-methylphenylboronic acid, 5- (2-chloro-4-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri is obtained. -O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a beige powder (yield = 50%). M.p. 162 ° C. [α] o = -8 ° (c-0.27, DMSO).
Exemple 111:Example 111
5-(2-ehloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (2-Chloro-4-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 110, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %). F = 207 0C. [α] f} = -48° (c = 0,15 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained in Example 110, there is obtained 5- (2-chloro-4-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside under form of a white powder (yield = 58%). F = 207 0 C. [α] f} = -48 ° (c = 0.15; DMSO).
Exemple 112: 5-(2-ehloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranosideExample 112: 5- (2-ehloro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2.3> 4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 2-chloro- 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement — 32 %).By following a procedure analogous to Example 43, starting from 2-chloro-4-methoxyphenylboronic acid, there is obtained 5- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri -O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a white powder (yield - 32%).
F = 126°C.M.p. 126 ° C.
[α] y = -11° (c = 0,41 ; DMSO). Exemple 113:[α] y = -11 ° (c = 0.41, DMSO). Example 113
5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 112, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'aiguilles beiges (rendement = 53 %). F = 218 0C (cristallisé dans un mélange éthanol/eau). [ce] 2o = -43° (c = 0,16 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 112, there is obtained 5- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside under beige needles shape (yield = 53%). Mp = 218 ° C. (crystallized from an ethanol / water mixture). [ce] 2 o = -43 ° (c = 0.16, DMSO).
Exemple 114: 5-méthyIsulfonyl-3-pyridinyl 2,3?4-tri-O-aeétyI-5-thio-β-D-xylopyranosideExample 114: 5-Methylsulfonyl-3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-aeétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 5- méthylsulfonyl-3-pyridinol obtenu selon la préparation 31, on obtient le 5- méthylsulfonyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre crème (rendement = 18 %). F = 193°C.By following a procedure analogous to Example 30, starting from the 5-methylsulfonyl-3-pyridinol obtained according to Preparation 31, there is obtained 5-methylsulfonyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5. -thio-β-D-xylopyranoside in the form of a cream powder (yield = 18%). Mp = 193 ° C.
[α] o = +162° (c = 0,50 ; CHCl3).[α] o = + 162 ° (c = 0.50, CHCl 3 ).
Exemple 115:Example 115
5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 114, on obtient le 5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de flocons blancs (rendement = 90 %).5-methylsulfonyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 114, 5-methylsulfonyl-3-pyridinyl is obtained. thio-β-D-xylopyranoside in the form of white flakes (yield = 90%).
F = 183°C.M.p. 183 ° C.
[a] f} = +248° (c = 0,30 ; H2O).[a] f} = + 248 ° (c = 0.30; H 2 O).
Exemple 116:Example 116
6-{[(phénylméthyI)ammo]carbonyI}-3-pyridinyl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside6 - {[(phénylméthyI) amino] carbonyl} -3-pyridinyl 5 2,3-4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranosyle et du 5-hydroxy-N-(phénylméthyl)- 2-pyridinecarboxamide obtenu selon la préparation 34, on obtient le 6- {[(phénylméthyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 31 %). F = 177-1780C. [α] o = -13° (c = 0,17 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 30, starting from 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranosyl bromide and 5-hydroxy-N- (phenylmethyl) - 2-pyridinecarboxamide obtained according to Preparation 34, there is obtained 6- {[(phenylmethyl) amino] carbonyl} -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form a beige solid (yield = 31%). Mp = 177 ° -170 ° C. [α] 0 = -13 ° (c = 0.17, DMSO).
Exemple 117:Example 117
6-{[(phénylméthyL)amino]earbonyl}-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside6 - {[(phenylmethyl) amino] carbonyl} -3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 116, on obtient le 6-{[(phénylméthyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl 5- thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux jaunes (rendement = 86 %). F = 89-910C. [α] f3 = -52° (c = 0,15 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2 starting from the compound obtained in Example 116, 6 - {[(phenylmethyl) amino] carbonyl} -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. yellow crystals form (yield = 86%). F = 89-91 ° C. [α] f 3 = -52 ° (c = 0.15, DMSO).
Exemple 118:Example 118
5-acétyI-3-pyridinyl 2,3>4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside5-acetyl-3-pyridinyl 2,3 > 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 5-acétyl-3- pyridinol obtenu selon la préparation 35, on obtient le 5-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune claire (rendement ≈ 20 %).By following a procedure analogous to Example 30, starting from the 5-acetyl-3-pyridinol obtained according to Preparation 35, 5-acetyl-3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5 is obtained. -thio-β-D-xylopyranoside in the form of a light yellow powder (yield ≈ 20%).
F = 157°C.Mp = 157 ° C.
[α] " = -7° (c = 0,21 ; DMSO).[α] "= -7 ° (c = 0.21, DMSO).
Exemple 119: 5-aeétyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 119: 5-acetyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 118, on obtient le 5-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'aiguilles rosés (rendement = 50 %).By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 118, there is obtained 5-acetyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of pink needles (yield = 50%).
F = 2090C. [α] 1I = -93° (c = 0,19 ; DMSO). Exemple 120:F = 209 ° C. [α] 1 I = -93 ° (c = 0.19, DMSO). Example 120:
4-acétyl-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside4-acetyl-3-pyridinyl 2,3 > 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 4-acétyl-3- pyridinol, on obtient le 4-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation sans purification intermédiaire.By following a procedure analogous to Example 30, starting from 4-acetyl-3-pyridinol, obtaining 4-acetyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β- D-xylopyranoside, which is directly involved in the deacetylation step without intermediate purification.
Exemple 121:Example 121
4-aeétyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 120, on obtient le 4-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune (rendement = 23 %). F = 163 0C (cristallisé dans le 2-propanol). [α] 2I = -83° (c =0,23 ; DMSO).4-acetyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained in Example 120, there is obtained 4-acetyl-3-pyridinyl 5- thio-β-D-xylopyranoside in the form of a yellow powder (yield = 23%). Mp = 163 ° C. (crystallized from 2-propanol). [α] 2 I = -83 ° (c = 0.23, DMSO).
Exemple 122:Example 122:
2-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside2- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on place un mélange de 0,8 g (1,8 mM) de 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, 0,325 g (2,14 mM) d'acide 4- méthoxyphénylboronique, 0,8 g (0,08 mM) de catalyseur de Suzuki supporté sur résine (Argonaut, résine PSPPh3Pd), 1,16 g (3,56 mM) de carbonate de césium, 5 ml de DME et 4 ml de méthanol. On porte le mélange à 1200C pendant 30 minutes, par chauffage sous micro-ondes. Après filtration, rinçage au méthanol et évaporation des solvants, le résidu obtenu est directement chromatographié sur gel de silice en éluant d'abord au dichlorométhane pur, puis à l'aide d'un mélange diehlorométhane/méthanol (v/v ; 9/1). La mousse obtenue est cristallisée dans l'éther, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 65%). F = 1370C. [α] ;, = -79° (c -0,17 ; DMSO).In a reactor adapted to microwaves, a mixture of 0.8 g (1.8 mM) of 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β- D-xylopyranoside obtained according to Preparation 28, 0.325 g (2.14 mM) of 4-methoxyphenylboronic acid, 0.8 g (0.08 mM) of resin-supported Suzuki catalyst (Argonaut, PSPPh 3 Pd resin), 1.16 g (3.56 mM) of cesium carbonate, 5 ml of DME and 4 ml of methanol. The mixture is heated at 120 ° C. for 30 minutes, by heating in a microwave. After filtration, rinsing with methanol and evaporating the solvents, the residue obtained was directly chromatographed on silica gel eluting first with pure dichloromethane and then with a mixture diehlorométhane / methanol (v / v; 9/1 ). The foam obtained is crystallized in ether, the expected product is obtained in the form of a white powder (yield = 65%). Mp = 137 ° C. [?], = -79 ° (c -0.17, DMSO).
Exemple 123;Example 123;
5-(3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3- fluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, on obtient le 5-(3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 182-184°C. [α] £ = -55° (c = 0, 11 ; DMSO).5- (3-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Operating in a manner analogous to Example 122, starting from 3-fluorophenylboronic acid and 5-bromo-3-pyridinyl 2 3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside gives 5- (3-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as a solid. white (yield = 67%). M.p. 182-184 ° C. [α] = = -55 ° (c = 0, 11; DMSO).
Exemple 124:Example 124
6-(3-aeétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside6- (3-acetylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3- acétylphénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(3-acétylphényl)-3- pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement =By following a procedure analogous to Example 122, starting from 3-acetylphenylboronic acid and 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside. obtained according to Preparation 26, 6- (3-acetylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield =
44 %).44%).
F = 159-1630C. (cristallisé dans l'eau) [α] o = -38° (c = 0, 10 ; DMSO).Mp = 159-163 ° C. (crystallized in water) [α] o = -38 ° (c = 0, 10, DMSO).
Exemple 125:Example 125
6-[4-(trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4- (trifluorométhoxy)phénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-[4- (trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 31 %). F ≈ 184-186°C (cristallisé dans l'eau). [α] f} = -34° (c = 0,10; DMSO).By following a procedure analogous to Example 122, starting from 4- (trifluoromethoxy) phenylboronic acid and 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β- D-xylopyranoside obtained according to Preparation 26 gives 6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of white crystals (yield = 31%). Mp 184-186 ° C (crystallized from water). [α] f} = -34 ° (c = 0.10; DMSO).
Exemple 126:Example 126:
5-(2-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2- fluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, on obtient le 5-(2-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 51 %). F = 206-2080C. [α] 3 n 2 = -63° (c = 0,17 ; DMSO).5- (2-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Operating in a manner analogous to Example 122, starting from 2-fluorophenylboronic acid and 5-bromo-3-pyridinyl 2 , 3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, 5- (2-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a powder white (yield = 51%). Mp = 206-208 ° C. [α] 3 n 2 = -63 ° (c = 0.17, DMSO).
Exemple 127:Example 127:
2-[4-(trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4- (trifluorométhoxy)phénylboronique et du 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-By following a procedure analogous to Example 122, starting from 4- (trifluoromethoxy) phenylboronic acid and 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-
5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, on obtient le 2-[4-5-thio-β-D-xylopyranoside obtained according to Preparation 28, the 2- [4-
(trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 33 %).(trifluoromethoxy) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as white crystals (yield = 33%).
F = 114-119°C (cristallisé dans l'eau). [α] 3° = -38° (c = 0,15; DMSO).Mp 114-119 ° C (crystallized from water). [α] 3 ° = -38 ° (c = 0.15, DMSO).
Exemple 128:Example 128:
2-(3-acétyIphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside2- (3-Acetylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3- acétylphénylboronique et du 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, on obtient le 2-(3-acétylphényl)-3- pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 44 %). F = 128-133°C (cristallisé dans l'eau). [α] 3 n° = -117° (c = 0,10; DMSO).By following a procedure analogous to Example 122, starting from 3-acetylphenylboronic acid and 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside. obtained according to Preparation 28, 2- (3-acetylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of white crystals (yield = 44%). M.p. 128-133 ° C (crystallized from water). [α] 3 n = -117 ° (c = 0.10, DMSO).
Exemple 129:Example 129
6-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4- fluorophénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4-fluorophényl)-3- pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 46 %). F = 18O-183°C.6- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Operating in a manner analogous to Example 122, starting from 4-fluorophenylboronic acid and 6-bromo-3-pyridinyl 2 , 3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtained according to Preparation 26, there is obtained 6- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside under form of a white solid (yield = 46%). Mp 18O-183 ° C.
[α] U = -50° (c = 0,10 ; DMSO).[α] U = -50 ° (c = 0.10, DMSO).
Exemple 130:Example 130:
5-(2-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2- cyanophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, on obtient le 5-(2-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 177-1790C. [α] 2* = -74° (c = 0, 15 ; DMSO).5- (2-cyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Operating in a manner analogous to Example 122, starting from 2-cyanophenylboronic acid and 5-bromo-3-pyridinyl 2 , 3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, 5- (2-cyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a solid white (yield = 67%). Mp = 177 ° -170 ° C. [α] 2 ° = -74 ° (c = 0.15, DMSO).
Exemple 131:Example 131
5-(3-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3- chloro-4-fiuorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranosïde, on obtient le 5-(3-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5- thio-β-D-xylopyranoside sous forme d"une poudre blanche (rendement = 59 %).By following a procedure analogous to Example 122, starting from 3-chloro-4-fluorophenylboronic acid and 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β. -D-xylopyranoside, 5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white powder (yield = 59%).
F = 200-2010C.Mp 200-201 ° C.
[α] o = -74° (c - 0.18 ; DMSO). Exemple 132:[α] o = -74 ° (c-0.18, DMSO). Example 132
5-(3,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (3,4-difluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3,4- difluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, on obtient le 5-(3,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 44 %). F = 198-2030C. [(X] 3 O = O0 (c = 0,18 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 122, starting from 3,4-difluorophenylboronic acid and 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D. xylopyranoside, 5- (3,4-difluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a beige powder (yield = 44%). Mp: 198-203 ° C. [(X] 3 O = O 0 (c = 0.18, DMSO).
Exemple 133:Example 133
5-(2-méthoxyphényI)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (2-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2- méthoxyphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 69 %). F = 209-2110C. [α] 1I = -94° (c = 0,14 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 122, starting from 2-methoxyphenylboronic acid and 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside. 5- (2-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a beige powder (yield = 69%). Mp = 209-211 ° C. [α] 1 I = -94 ° (c = 0.14, DMSO).
Exemple 134: 2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 134: 2- (4-Methoxyphenyl) -6-methyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4- méthoxyphénylboronique et du 2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 29, on obtient le 2-(4- méthoxyphényl)-6-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre écru (rendement = 70 %). F = 86-900C. [α] o = -25° (c = 0,12 ; DMSO). Exemple 135:By following a procedure analogous to Example 122, starting from 4-methoxyphenylboronic acid and 2-iodo-6-methyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β. -D-xylopyranoside obtained according to Preparation 29, 2- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of an off-white powder (yield = 70%) . M = 86-90 ° C. [α] 0 = -25 ° (c = 0.12, DMSO). Example 135
5-(4-chlorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (4-Chlorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide A- chlorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, on obtient le 5-(4-chlorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs cassés (rendement = 74 %). F = 202-2030C. [α] o = -47° (c = 0,48 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 122, starting from A-chlorophenylboronic acid and 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside. 5- (4-Chlorophenyl) -3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of broken white crystals (yield = 74%). Mp = 202-203 ° C. [α] o = -47 ° (c = 0.48, DMSO).
Exemple 136:Example 136
5-(4-méthoxy-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (4-Methoxy-3-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide A- méthoxy-3-méthylphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(4-méthoxy-3-méthylphényl)-3- pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 21 %). F = 181°C. [α] £ = +55° (c = 0,13 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 122, starting from A-methoxy-3-methylphenylboronic acid and 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β. -D-xylopyranoside, 5- (4-methoxy-3-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 21%). M.p. 181 ° C. [α] = = + 55 ° (c = 0.13, DMSO).
Exemple 137:Example 137
5-(2,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (2,4-Dimethoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2,4- diméthoxyphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).By following a procedure analogous to Example 122, starting from 2,4-dimethoxyphenylboronic acid and 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D xylopyranoside, 5- (2,4-dimethoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 71%).
F = 184°C.M.p. 184 ° C.
[α] o = -66° (c = 0,18 ; DMSO). Exemple 138:[α] o = -66 ° (c = 0.18, DMSO). Example 138
5-(2-fluoro-5-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (2-fluoro-5-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2-fiuoro- 5-méthylphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-fluoro-5-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio- β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 48 %). F = 198°C (cristallisé dans un mélange éthanol/eau). [α] o = -58° (c ≈ 0,18 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 122 starting from 2-fluoro-5-methylphenylboronic acid and 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β. D-xylopyranoside gives 5- (2-fluoro-5-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of white crystals (yield = 48%). Mp = 198 ° C (crystallized from ethanol / water). [α] D = -58 ° (c ≈ 0.18; DMSO).
Exemple 139:Example 139
5-(phénylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,354-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside5- (phenylsulfonyl) -3-pyridinyl 5 2,3-4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on mélange 0,495 g (1 mM) de 5-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, 4 ml de DMSO, 0,025 g (0,05 mM) de complexe benzène/trifluorométhanesulfonate cuivreux, 0,196 g (1,2 mM) de sulfinate de phényle et 0,0088 g (0,1 mM) de N,N'-diméthyléthylènediamine. On chauffe à 1300C pendant 3 heures sous micro-ondes. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétone (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 43%. F = 97-99°C. [α] * = -48° (c = 0,17 ; DMSO).In a reactor adapted to the microwaves, under an argon atmosphere, 0.495 g (1 mM) of 5-iodo-3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D are mixed. xylopyranoside, 4 ml of DMSO, 0.025 g (0.05 mM) of cuprous benzene / trifluoromethanesulfonate complex, 0.196 g (1.2 mM) of phenyl sulphinate and 0.0088 g (0.1 mM) of N, N '-diméthyléthylènediamine. The mixture is heated at 130 ° C. for 3 hours under microwaves. To the cooled reaction mixture is added water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / acetone mixture (9/1, v / v). The expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 43%. M.p. 97-99 ° C. [α] * = -48 ° (c = 0.17, DMSO).
Exemple 140:Example 140:
5-(phénylsulfonyI)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (phenylsulfonyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 139, on obtient le 5-(phénylsulfonyl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide cotonneux blanc (rendement = 76 %)' . F = 860C.By following a procedure analogous to Example 6 starting from the compound obtained in Example 139, 5- (phenylsulfonyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a cottony solid. white (yield = 76%). Mp = 86 ° C.
[α] 1I ≈ -75° (c = 0,20 ; DMSO).[α] 1 I ≈ -75 ° (c = 0.20, DMSO).
Exemple 141: 5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 2,3)4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranosideExample 141: 5 - [(4-fluorophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl 2,3 ) 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 139, au départ de 5-iodo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de sulfinate de 4- fluorophényl, on obtient 5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 24By following a procedure analogous to Example 139, starting from 5-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and 4-fluorophenyl sulfinate, 5 - [(4-fluorophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid (yield = 24
%).%).
F = 1280C. [α] β = -55° (c = 0,26 ; DMSO).F = 128 ° C. [α] β = -55 ° (c = 0.26, DMSO).
Exemple 142:Example 142:
5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5 - [(4-fluorophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 141, on obtient le 5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide cotonneux blanc (rendement = 90 %). F = 93-960C.By following a procedure analogous to Example 6 starting from the compound obtained in Example 141, 5 - [(4-fluorophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form a white cottony solid (yield = 90%). M.p. 93-96 ° C.
[α] 1I = -95° (c = 0,20 ; DMSO).[α] 1 I = -95 ° (c = 0.20, DMSO).
Exemple 143:Example 143
5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside5- (2,4,6-trifluorophenyl) -3-pyridinyl 2.3 "4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylo-pyranoside
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange sous atmosphère d'argon, 0,5 g (1,11 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, 10 ml de DME, 0,027 g (0,033 mM) de [1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium II dichlorométhane, 0,564 g (2,23 mM) de bispinacolborane, et 0,379 g (3,86 mM) d'acétate de potassium. On chauffe 30 minutes à 1100C, sous micro-ondes et on filtre le mélange refroidi. On ajoute au filtrat 0,47 g (2,23 mM) de 2,4,6-trifluoro-l-bromobenzène, 0,091 g (0,11 mM) de [l,r-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium II dichlorométhane et une solution de 0,177 g (1,67 mM) de carbonate de sodium dans 1 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel 30 minutes à 1300C au four à micro-ondes. On ajoute au milieu refroidi de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 39%. F = 143°C [α] 2I = -21° (c ≈ 0,20 ; DMSO).In a reactor adapted to microwaves, 0.5 g (1.11 mM) of 5-bromo-3-pyridinyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio are mixed under an argon atmosphere. β-D-xylopyranoside, 10 ml of DME, 0.027 g (0.033 mM) of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium II dichloromethane, 0.564 g (2.23 mM) of bispinacolborane, and 0.379 g ( 3.86 mM) of potassium acetate. We heating for 30 minutes at 110 ° C. in a microwave and the cooled mixture is filtered. 0.47 g (2.23 mM) of 2,4,6-trifluoro-1-bromobenzene, 0.091 g (0.11 mM) of [1,4-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium II dichloromethane are added to the filtrate. and a solution of 0.177 g (1.67 mM) of sodium carbonate in 1 ml of water. The reaction mixture is heated for 30 minutes at 130 ° C. in a microwave oven. To the cooled medium is added water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, then with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (8/2; v / v). The desired product is obtained as a white solid with a yield of 39%. Mp = 143 ° C [α] 2 I = -21 ° (c = 0.20, DMSO).
Exemple 144:Example 144
5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (2,4,6-trifluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 143, on obtient le 5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %). F = 228°C.By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained in Example 143, 5- (2,4,6-trifluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. white solid form (yield = 56%). Mp 228 ° C.
[α] o = -63° (c = 0,22; DMSO).[α] o = -63 ° (c = 0.22, DMSO).
Exemple 145:Example 145:
5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside5- (3,5-difluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange 0,334 g (1,5 mM) de 4-bromo-2,6-difluoroanisole, 12 ml de DME, 0,569 g (2,25 mM) de bispinacolborane, 0,036 g (0,045 mM) de [l,l '-bis(diphénylphosphino)- ferrocènejdichloropalladium II dichlorométhane et 0,441 g (4,5 mM) d'acétate de potassium. Le réacteur est porté à 1100C pendant 30 minutes à F aide de micro- ondes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré, puis on ajoute au filtrat 0,672 g (1,8 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, 1,122 g (0,12 mM) de [l,l'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]- dichloropalladium II dichlorométhane et une solution de 0,196 g (1,8 mM) de carbonate de sodium dans 1,5 ml d'eau. On chauffe à 13O0C pendant 30 minutes à l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel refroidi est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). Le produit obtenu est recristallisé dans Péther et filtré. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 64%. F = 2030C. [α] 2I = -18° (c = 0,30 ; DMSO).In a microwaved reactor, 0.334 g (1.5 mM) of 4-bromo-2,6-difluoroanisole, 12 ml of DME, 0.569 g (2.25 mM) of bispinacolborane, 0.036 g (0.045 g) are mixed. mM) [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium II dichloromethane and 0.441 g (4.5 mM) potassium acetate. The reactor is heated at 110 ° C. for 30 minutes using microparticles. waves. After cooling, the reaction mixture is filtered, and then 0.672 g (1.8 mM) of 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D- are added to the filtrate. xylopyranoside, 1.122 g (0.12 mM) of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium II dichloromethane and a solution of 0.196 g (1.8 mM) of sodium carbonate in 1.5 ml of water. The mixture is heated at 130 ° C. for 30 minutes using microwaves. The cooled reaction mixture is added with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol (99/1; v / v) mixture. The product obtained is recrystallized from ether and filtered. The desired product is obtained in the form of a white powder with a yield of 64%. Mp = 203 ° C. [α] 2 I = -18 ° (c = 0.30, DMSO).
Exemple 146:Example 146
5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (3,5-difluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 145, on obtient le 5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5- thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 74 %). F = 2030C. [α] 2I = -64° (c = 0,35 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6 starting from the compound obtained in Example 145, 5- (3,5-difluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-is obtained. xylopyranoside in the form of a white powder (yield = 74%). Mp = 203 ° C. [α] 2 I = -64 ° (c = 0.35, DMSO).
Exemple 147: 5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranosideExample 147: 5- (2-cyano-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl 2.3> 4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 2-bromo-5- fluorobenzonitrile, on obtient le 5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide crème (rendement = 29 %). F = 170-1720C.By following a procedure analogous to Example 145, starting from 2-bromo-5-fluorobenzonitrile, 5- (2-cyano-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- is obtained. acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of a cream solid (yield = 29%). F = 170-172 ° C.
[α] ≈ = -23° (c = 0,14 ; DMSO).[α] ≈ = -23 ° (c = 0.14, DMSO).
Exemple 148: 5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 148: 5- (2-Cyano-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 147, on obtient le 5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 70 %). F = 198-2000C (cristallisé dans l'éther diéthylique). [α] * = -70° (c = 0,20 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 147, there is obtained 5- (2-cyano-4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside under form of a beige solid (yield = 70%). M.p. 198-200 ° C (crystallized from diethyl ether). [α] * = -70 ° (c = 0.20, DMSO).
Exemple 149:Example 149:
5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3î4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-2- méthylbenzonitrile, on obtient le 5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 61 %). F = 74-800C. [α] * = -15° (c = 0,16 ; DMSO).5- (4-cyano-3-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4 -tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Operating in a similar manner to Example 145, Starting from 4-bromo-2-methylbenzonitrile, 5- (4-cyano-3-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. form of an off-white solid (yield = 61%). F = 74-80 ° C. [α] * = -15 ° (c = 0.16, DMSO).
Exemple 150:Example 150:
5-(4-eyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (4-Eyano-3-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 149, on obtient le 5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 79 0A). F = 198-2000C. [α] 1I = -72° (c = 0,25 ; DMSO). Exemple 151:By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 149, 5- (4-cyano-3-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. white crystals form (yield = 79 0 A). Mp 198-200 0 C. [α] 1 I = -72 ° (c = 0.25; DMSO). Example 151
5-(3-chloro-4-eyanophényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside5- (3-chloro-4-eyanophenyl) -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-2- chlorobenzonitrile, on obtient le 5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement - 39 %).By following a procedure analogous to Example 145, starting from 4-bromo-2-chlorobenzonitrile, there is obtained 5- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of white crystals (yield - 39%).
F = 148-1500C. (cristallisé dans l'acétate d'éthyle) [α] 2* = -6° (c = 0,16 ; DMSO).Mp = 148-150 ° C. (crystallized from ethyl acetate) [α] 2 * = -6 ° (c = 0.16, DMSO).
Exemple 152:Example 152
5-(3-ehloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (3-Chloro-4-cyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 151, on obtient le 5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 35 %). F = 202-2040C. [α] 2» = -73° (c = 0,10 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 151, there is obtained 5- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside under form of a white solid (yield = 35%). F = 202-204 ° C. [α] 2 "= -73 ° (c = 0.10, DMSO).
Exemple 153: 5-(4-eyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranosideExample 153: 5- (4-Eyano-2-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3 > 4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-3- méthylbenzonitrile, on obtient le 5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs cassés (rendement = 54 %).By following a procedure analogous to Example 145, starting from 4-bromo-3-methylbenzonitrile, there is obtained 5- (4-cyano-2-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside as broken white crystals (yield = 54%).
F = 136-138°C (cristallisé dans Péther diéthylique).M.p. 136-138 ° C (crystallized from diethyl ether).
[α] £ ≈ -7° (c = 0,18 ; DMSO). Exemple 154:[α] ≈ -7 ° (c = 0.18, DMSO). Example 154
5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside5- (4-cyano-2-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 153, on obtient le 5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 73 %). F = 202-2060C. [ce] o = -62° (c = 0,17 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained in Example 153, there is obtained 5- (4-cyano-2-methylphenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside under white crystals (yield = 73%). Mp = 202-206 ° C. [α] 0 = -62 ° (c = 0.17, DMSO).
Exemple 155: 5-(3,4-dieyanophényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranosideExample 155: 5- (3,4-dieyanophényl) -3-pyridinyl 2.3> 4-tri-0-acetyl-5-thio-β-D-xylo-pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-iodo-l,2- benzènedicarbonitrile, on obtient le 5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 45 %).By following a procedure analogous to Example 145, starting from 4-iodo-1,2-benzenedicarbonitrile, 5- (3,4-dicyanophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- is obtained. acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside in the form of white crystals (yield = 45%).
F = 114°C.Mp = 114 ° C.
[α] y - -11° (c = 0,39 ; DMSO).[α] γ -11 ° (c = 0.39, DMSO).
Exemple 156: 5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 156: 5- (3,4-dicyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 155, on obtient le 5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 19 %). F = 192°C (cristallisé dans le méthanol). [α] o = -43° (c = 0,20 ; DMSO). Exemple 157:By following a procedure analogous to Example 6, starting from the compound obtained in Example 155, 5- (3,4-dicyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of white crystals (yield = 19%). Mp = 192 ° C (crystallized from methanol). [α] o = -43 ° (c = 0.20, DMSO). Example 157:
6-[4-(l-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside6- [4- (1-Piperidinyl) phenyl] -3-pyridinyl 2,3 > 4-tri-O -acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide [4-(l- pipéridinyl)phényl]boronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre grise (rendement = 14 %). F = 212°C.By following a procedure analogous to Example 43, starting from [4- (1-piperidinyl) phenyl] boronic acid and 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5 - thio-β-D-xylopyranoside, the expected compound is obtained in the form of a gray powder (yield = 14%). M.p. 212 ° C.
[α] o = +14° (c = 0,12 ; DMSO).[α] o = + 14 ° (c = 0.12, DMSO).
Exemple 158: 6-[4-(l-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 158: 6- [4- (1-Piperidinyl) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 157, on obtient le 6-[4-(l-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 72 %. F = 221°C. [α] f} ≈ -15° (c = 0,13 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6 starting from the product obtained in Example 157, 6- [4- (1-piperidinyl) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. in the form of a white solid with a yield of 72%. Mp = 221 ° C. [α] f } ≈ -15 ° (c = 0.13, DMSO).
Exemple 159: 5-[(iV^V-diéthylamiiio)carbonyl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-S-thio-β-D- xylopyranosideExample 159: 5 - [(1H-N-diethylamino) carbonyl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On opère de façon analogue à la première partie de l'exemple 143, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de bispinacolborane. Après avoir filtré et évaporé le mélange réactionnel, le résidu est extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile brune, qui, triturée dans un mélange éther éthylique/éther diisopropylique, donne le 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside. Le produit obtenu est directement engagé dans l'étape suivante. Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on place 1 g (2,02 mM) de 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, 0,5 ml (3,95 mM) de chlorure de diéthylcarbamoyle, 50 mg (0,06 mM) de 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium II dichlorométhane et 15 ml de THF. Le mélange est porté à 1100C pendant 30 minutes à l'aide de microondes. Le mélange réactionnel refroidi est filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide de dichlorométhane pur puis d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). Après lavage par un mélange éther/éther isopropylique, le solide brun obtenu est directement engagé dans la réaction de désacétylation décrite dans l'exemple 160.The procedure is analogous to the first part of Example 143, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside and bispinacolborane. After filtering and evaporating the reaction mixture, the residue is extracted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate and then concentrated under reduced pressure to give a brown oil, which, triturated in a mixture of diethyl ether / diisopropyl ether, gives 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3) , 2-dioxaborolan-2-yl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside. The product obtained is directly engaged in the next step. In a reactor adapted to microwaves, under an argon atmosphere, 1 g (2.02 mM) of 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl ) Pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, 0.5 ml (3.95 mM) diethylcarbamoyl chloride, 50 mg (0.06 mM) of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium II dichloromethane and 15 ml of THF. The mixture is heated at 110 ° C. for 30 minutes using microwaves. The cooled reaction mixture is filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with pure dichloromethane and then with a dichloromethane / methanol mixture (9/1, v / v). After washing with an ether / isopropyl ether mixture, the brown solid obtained is directly involved in the deacetylation reaction described in Example 160.
Exemple 160: 5-[(iV^V-diéthylaiiiino)carbonyI]-3-pyridmyl 5-thio-β-D-xylopyranosideExample 160: 5 - [(1H-α-Diethylamino) carbonyl] -3-pyridyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 159, on obtient le 5-[(iV^V-diéthylamino)carbonyl]-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige avec un rendement de 59 %. F = 143°C (cristallisé dans l'eau). [α] £ = -53° (c = 0,11 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6, starting from the product obtained in Example 159, there is obtained 5 - [(N -V-diethylamino) carbonyl] -3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside. in the form of a beige solid with a yield of 59%. Mp = 143 ° C (crystallized from water). [α] = = -53 ° (c = 0.11, DMSO).
Exemple 161:Example 161:
2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 2,3?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ de l'acide 4-fluoro-2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -4-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Operating in a manner analogous to Example 76, starting from 4-fluorophenyl
2-méthylphénylboronique, on obtient le 2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 72 %.2-methylphenylboronic acid, 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained in the form of a white solid with a yield of 72%.
F = 137°C. [α] 1I = -14° (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 162: 2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranosideM.p. 137 ° C. [α] 1 I = -14 ° (c = 0.28, DMSO). Example 162 2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -4-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 161, on obtient le 2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 70 %. F = 147°C (cristallisé dans un mélange eau/DMSO). [oc] 3o ≈ -52° (c = 0,20 ; DMSO).By following a procedure analogous to Example 6 starting from the product obtained in Example 161, 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside is obtained. form of a white solid with a yield of 70%. Mp = 147 ° C (crystallized from water / DMSO). [α] 3 o≈ -52 ° (c = 0.20, DMSO).
Les structures des composés de formule I décrits ci-dessus sont reprises dans le tableau suivant :The structures of the compounds of formula I described above are listed in the following table:
Ac = COCH3 Ac = COCH 3
Is = liaison simple carbone-carbone Is = carbon-carbon single bond
Tableau I Activité par voie orale Table I Oral activity
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité antithrombotique veineuse.These results show that the compounds according to the invention exhibit venous antithrombotic activity.
La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) selon l'invention ainsi que ses sels avec un acide, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. Le composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné, en particulier, au traitement ou à la prévention des troubles de la circulation veineuse et notamment, pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux, ou pour compenser une insuffisance cardiaque.The subject of the present invention is therefore a compound of formula (I) according to the invention as well as its salts with a pharmaceutically acceptable acid, solvates and hydrates for their use as a medicament. The compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof may be used for the preparation of an antithrombotic medicament intended, in particular, for the treatment or prevention of disorders of the venous circulation and especially for to correct certain haematological parameters sensitive to the venous level, or to compensate for heart failure.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable.The present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof. These pharmaceutical compositions usually contain suitable excipients. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the mode of administration desired, in particular oral or injectable.
Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé. A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. La solution obtenue pourra être administrée soit en une seule injection sous-cutanée ou intramusculaire, soit sous forme d'une perfusion lente. Une forme administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium. Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose unitaire peut contenir 10 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention. These pharmaceutical compositions are prepared according to conventional methods well known to those skilled in the art. For example, the compounds according to the invention can be formulated with physiologically acceptable excipients to obtain an injectable form to be used directly, an injectable form to be prepared extemporaneously or a solid form for oral administration such as, for example, a capsule or a tablet. By way of example, an injectable form may preferably be prepared by lyophilization of a filtered and sterilized solution containing the compound according to the invention and a soluble excipient in an amount necessary and sufficient to obtain an isotonic solution after extemporaneous addition of water. for injection. The resulting solution may be administered either in a single subcutaneous or intramuscular injection or as a slow infusion. An orally administrable form will preferably be presented in the form of a capsule containing the compound of the invention milled finely or better, micronized, and mixed with excipients known to those skilled in the art, such as for example lactose, pregelatinized starch, magnesium stearate. In order to obtain the desired therapeutic or prophylactic effect, each unit dose may contain 10 to 500 mg of at least one compound according to the invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Nouveau composé du thioxylose, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule :1. New thioxylose compound, characterized in that it is chosen from: a) compounds of formula:
dans laquelle : in which :
- le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-β-D- xylopyranosyle libre ou acylé,the pentapyranosyl group represents a free or acylated 5-thio-β-D-xylopyranosyl group,
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6,R represents a hydrogen atom or a C 2 -C 6 acyl group,
- R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C]-C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe- R 1 represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 -C 6 acyl group, a CONR'R "group, or a group
ou or
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, etX represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group, and
- Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano ou un groupe hydroxyalkyle en Ci-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Cj-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Cj-C4,Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a C 1 -C 4 alkyl group , a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group, an acyl group, C 2 -C 4 alkoxy, Cj-C 4, a group NR'R ", - Rb and Rc are each independently of the other a hydrogen atom, a halogen atom, a group C 1 -C 4 alkyl, cyano, alkoxy, Cj-C 4,
- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, b) leurs sels d'addition ; c) leurs métabolites actifs.- R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group Ci-C4 or a halogen atom, R 'and R "each independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group , optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms, b) their addition salts, c) their active metabolites.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe Ri est un groupement de formule :2. Compound according to claim 1, characterized in that the group R 1 is a group of formula:
dans lequel Ra, Rb, Rc sont tels que définis dans la revendication 1. wherein Ra, Rb, Rc are as defined in claim 1.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène.3. Compound according to one of claims 1 or 2, characterized in that R represents a hydrogen atom.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente un groupe COCH3. 4. Compound according to one of claims 1 to 3, characterized in that R represents a COCH 3 group.
5. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un pyridinol de formule :5. A method of manufacturing a compound according to claim 1, characterized in that it comprises the steps of: a) reacting a pyridinol of formula:
dans laquelle : - R] représente un groupe alkylsulfonyle en Ci -C4, un groupe acyle en C2- in which: R 1 represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 acyl group;
C6, un groupe CONR' R", ou encore un groupeC 6 , a group CONR 'R ", or a group
ou - X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO-, ou un groupe -CHOH-, et or X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group, and
- Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en Ci-C4) un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Cj-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR' R",Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a C 1 -C 4 alkyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group or a C 2 -C 4 acyl group; 4 alkoxy, Ci-C 4, NR 'R ",
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Ci-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 ou un atome d'halogène,Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group or a C 1 -C 4 alkoxy group; 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule :- R 'and R "each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 4, optionally substituted by an aromatic nucleus or together with the nitrogen atom to which they are attached a 5- or 6 carbon atoms, with a 5-thioxylopyranose derivative of the formula:
dans laquelle HaI représente un halogène, préférentiellement le brome, et R représente un groupe acyle en C2-C6, dans un solvant aprotique, en présence d'un sel d'argent ou d'un sel de zinc en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 110°C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule :in which HaI represents a halogen, preferably bromine, and R represents a C 2 -C 6 acyl group, in an aprotic solvent, in the presence of a silver salt or a zinc salt in an anhydrous medium, a temperature of between 25 and 110 ° C and for 1 to 10 hours, to obtain the compound of formula:
dans laquelle R, R], R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour obtenir le composé de formule : wherein R, R 1, R 2 retain the same meaning as in the starting compounds; b) if necessary, reacting the compound of formula I obtained above with a solution of ammonia in methanol to obtain the compound of formula:
dans laquelle Rj et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant. wherein R 1 and R 2 retain the same meaning as above; c) if necessary, reacting one of the compounds I or Ia obtained above with an acid according to methods known to those skilled in the art to obtain the corresponding addition salt.
6. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir le tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule :6. Process for the manufacture of a compound according to claim 1, characterized in that it comprises the steps of: a) reacting tetra-O-acetyl-5-thioxylopyranose of formula:
dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule : in which Ac represents the acetyl group with a compound of formula:
dans laquelle : in which :
- Ri représente un groupe alkylsulfonyle en Ci -C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR' R", ou encore un groupeR 1 represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 -C 6 acyl group, a CONR 'R "group, or a group
OU OR
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, etX represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group, and
- Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Ci-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe NR' R",Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a C 1 -C 4 alkyl group , a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group or a C 2 -C 4 acyl group; 4 , a C 1 -C 4 alkoxy group, an NR 'R "group,
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cj-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C]-C4,Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group and a C 1 -C 4 alkoxy group;
- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C4 ou un atome d'halogène,R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, à une température comprise entre 20 et 600C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule :R 'and R "each independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group , optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms, in an aprotic solvent, in the presence of a Lewis acid catalyst, at a temperature between 20 and 60 0 C and for 1 to 2 hours, to obtain the compound of formula:
dans laquelle R] et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec le méthylate de sodium dans du méthanol pour obtenir le composé de formule : dans laquelle Ri et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide pour obtenir le sel d'addition correspondant. wherein R 1 and R 2 retain the same meaning as in the starting compounds; b) if necessary, reacting the compound of formula I obtained above with sodium methoxide in methanol to obtain the compound of formula: wherein R 1 and R 2 retain the same meaning as above; c) if necessary, reacting one of the compounds I or Ia obtained above with an acid to obtain the corresponding addition salt.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.A compound according to any one of claims 1 to 4 for use as a pharmacologically active substance.
8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. 8. Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of thromboses, including venous thromboses.
9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'insuffisance cardiaque. 9. Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of heart failure.
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