EP1846103A1 - Radiotherapy device and method - Google Patents

Radiotherapy device and method

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Publication number
EP1846103A1
EP1846103A1 EP05846348A EP05846348A EP1846103A1 EP 1846103 A1 EP1846103 A1 EP 1846103A1 EP 05846348 A EP05846348 A EP 05846348A EP 05846348 A EP05846348 A EP 05846348A EP 1846103 A1 EP1846103 A1 EP 1846103A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radionuclides
types
implant according
tumor
different
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05846348A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Stéphane Lucas
Vincent Nuttens
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Facultes Universitaires Notre Dame de la Paix
Original Assignee
Facultes Universitaires Notre Dame de la Paix
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Filing date
Publication date
Application filed by Facultes Universitaires Notre Dame de la Paix filed Critical Facultes Universitaires Notre Dame de la Paix
Publication of EP1846103A1 publication Critical patent/EP1846103A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A61N5/1027—Interstitial radiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A61N2005/1019—Sources therefor
    • A61N2005/1024—Seeds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A61N5/1002—Intraluminal radiation therapy

Definitions

  • the present invention relates to the field of radiation treatment and in particular relates to the use of radioactive sources for irradiation of cells of the human or animal body.
  • Brachytherapy is generally the term that covers therapeutic treatments inducing the placement of a radioactive source that emits radiation inside the human body.
  • the implantation of such a source can be either permanent type or non-permanent type.
  • High dose rate (HDR) devices are usually used for nonpermanent implantations, while permanent implantations deliver a lower dose, usually called a low dose rate (LDR).
  • LDR low dose rate
  • the delivered dose is also fractionated.
  • these implants are arranged in or near the tumor or in or near the volume of the diseased tissue. These implants are usually in the form of grains of rice
  • seeds of a length of a few millimeters for a diameter of less than 1 millimeter are traditionally made from a biocompatible material, preferably sealed, serving as a capsule in which is enclosed a radioactive source.
  • a radioactive source for some time, it has been proposed to use for such radiotherapy devices, windings (springs) of a wire made of an alloy comprising the radionuclide.
  • windings (springs) of a wire made of an alloy comprising the radionuclide The nature of the coating material constituting the capsule or the metal wire for winding is such that it must be biocompatible, not be toxic to the cells in contact with the implant and possibly not be subject to opsonization phenomena.
  • brachytherapy Two major treatment families are envisaged for the use of brachytherapy. This is, on the one hand, the sterilization of cancer cells or tissues in the case of localized tumors, for example in the case of breast cancer, brain cancer, liver cancer, ovarian cancer or even prostate cancer. Another family of therapy envisaged allows the use of brachytherapy for the elimination of possibly healthy cells, in the case of stenosis or necrosis of biological ducts, such as coronary arteries. [0009] Traditionally, the emitted radiation comes from a single type of radionuclide chosen according to the zone to be treated. Among the most commonly used are 125 I, 103 Pd, 90 Y, 32 P, 192 Ir, ... or the 213 Bi today used in experimental stage.
  • Each radionuclide has a typical radiation: low energy photon ( 103 Pd), medium energy photon ( 125 I), high energy photon ( 192 Ir), particle of the same mass as an electron (beta radiation ( 90 Y or 32 P) or Auger electron), alpha particle ( 216 Bi).
  • LET Linear Energy Transfer
  • the alpha, beta and Auger electrons are very little penetrating, photon radiation penetrate more or less deeply depending on their energy.
  • the use of low photon radiation energy or a particle facilitates the shielding of the source, the preservation of healthy tissue, and the protection of hospital personnel but has the disadvantage of limiting the effective volume of treatment that can only be overcome by longer exposure (HDR) or the use of a very large number of implants (LDR).
  • HDR longer exposure
  • LDR very large number of implants
  • the use of radionuclides emitting highly penetrating radiation has the advantage of treating a large volume but also irradiates healthy tissue, hospital staff and can not be shielded easily.
  • the decay time can be as short as a few seconds or as long as a few weeks or years.
  • radionuclides are more suitable for aggressive tumors and those with longer half-lives adapted for mildly aggressive tumors or background treatments.
  • these radionuclides are included in a source that may be in the form of an ink (dried liquid). They can be present in an ion exchange resin, in a mixture consisting of a gel or a powder, in zeolytes or else absorbed on the surface of activated particles or graphite balls or others.
  • 103 Pd In the particular case of breast cancer or prostate, it is most often used permanent brachytherapy devices comprising either 103 Pd or 125 I.
  • the 103 Pd emits low energy RX photons with a dose distribution drops rapidly, while 125 I has a slightly higher energy, with a smoother dose distribution.
  • the number of implants or brachytherapy elements used for example to treat breast cancer will be greater in the case of a use of the radionuclide 103 Pd, that for the 125 I. It is also observed that the half-life duration of the 103 Pd is 16,991 days, while that of the 125 I is 59,40 days. As a result, 103 Pd is more likely to be used for an aggressive tumor and 125 I for a less aggressive tumor. Moreover, it can be observed in the case of the use of 103 Pd, the presence of "cold spots" which are points on which the minimum dose distributed to eliminate cancer cells is not delivered; this will occur in particular in the case of displacement of the rods within the target volume.
  • the present invention aims to provide an improved solution compared to solutions of the state of the art that reduces the disadvantages.
  • the present invention aims in particular to combine the advantages offered by several types of radionuclides.
  • the present invention aims to allow the combination of different nuclides for the same therapeutic application, and in particular in the case of the treatment of breast and prostate cancer.
  • the present invention is more particularly to propose to play on different types of energies, different life time or different radiations for the same therapeutic treatment.
  • the present invention is incidentally to provide a solution that allows to visualize and thus locate the brachytherapy sticks.
  • the object of the invention is to assemble, within the same radioactive device constituted by an implant, at least two different types of radionuclides, with a view to producing a composite source and this regardless of the geometry or the presentation of said radioactive device.
  • This device may also correspond to a product comprising a suitable solid pharmaceutical vehicle transparent to radioactive radiation and encompassing both types of radionuclides.
  • This product can be used as a medicine.
  • the subject of the invention also relates to the use of this product for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of tumors, in particular prostate, breast, liver and / or brain tumors. .
  • the subject of the invention also relates to the use of said product for the preparation of a medicament intended to eliminate cells and / or tissues, in particular cells or tissues suffering from stenoses and / or necroses, in particular at the level of the coronary arteries.
  • This device or this product may be in the form of a rod, an element of a chain of rods, an extensible stick, a catheter metal or plastic, a wire, a clip, a spiral, a plate ...
  • radioactive nuclides of the same chemical nature (same number of protons Z) and the same atomic mass (A) and derivatives derived from the decay (ex: 103 Pd * ⁇ 103 Rh + Gamma + RX, 103 Pd * and 103 Rh represent the same type of radionuclide).
  • a radionuclide is defined as being a radioactive atom characterized by its number of Z protons and its number of AZ neutrons.
  • the two types of radionuclides are not radioisotopes, that is to say that they have different chemical natures (Z different for the two types).
  • a radioisotope being defined by a radioactive isotope of a particular element, e.g. iodium has two isotopes, 125 I and 131, that is to say as radioisotopes have an atomic mass (A) for different a number of protons (Z) identical.
  • This device may be implanted in the human body, either permanently or non-permanently.
  • radionuclides present in the same medical device, mention may be made of the non-exhaustive list of the following radionuclides:
  • radioactive element By radiation is meant either a particle type radiation (such as a radiation, ⁇ , Auger electron or neutron), or a wave type radiation (radiation ⁇ or Rx).
  • a particle type radiation such as a radiation, ⁇ , Auger electron or neutron
  • a wave type radiation radiation ⁇ or Rx
  • different configurations of combinations of radioactive elements are envisaged within the same device: - Use of different types of radionuclides to obtain different types of radiation.
  • radionuclides emitting radiation of different types are then collected and encapsulated.
  • concentration within the device there is a setting to promote radiation (eg beta), compared to another (eg Auger).
  • this configuration allows to combine a type of radiation used for diagnostic purposes (e.g., 99m Tc) and a radiation used for curative purposes (e.g., 211 At). In doing so, it is possible to follow the regression of the tumors in real time.
  • a type of radiation used for diagnostic purposes e.g., 99m Tc
  • a radiation used for curative purposes e.g., 211 At
  • Radionuclides emitting radiation of the same type (RX, Beta or Auger), but of different energy are then collected and encapsulated.
  • RX, Beta or Auger Radionuclides emitting radiation of the same type
  • Radionuclides emitting radiation of the same type RX, Beta or Auger
  • concentration within the device there is a setting to promote for example a low energy radiation, compared to a highly energetic radiation.
  • this configuration makes it possible to treat dispersed tumors efficiently and homogeneously. For example, the association of 90 Y (beta radiation with an average energy of 934 keV) and of 199 Au (beta radiation with average energy of 115 keV).
  • radionuclides with different half-life times. Used in nuclear medicine, a radionuclide with a short half-life gives a "boost" to the treatment and can be mixed with a radionuclide with a longer half-life used as a background treatment. This modulation must obviously be studied according to the radiosensitivity of the cells.
  • the 103 Pd the 103 Pd
  • contrast agents may be magnetic materials, such as Fe, Gd and Ga oxides, which allow use in magnetic resonance imaging (MRI) to allow the localization of brachytherapy elements.
  • MRI magnetic resonance imaging
  • Radionuclides mixed with non-radioactive elements, such as 102 Pd, 103 Rh or elements that will be chosen in order to generate additional RX photons by fluorescence.
  • radionuclides and / or associated elements are included in one and the same source, preferably solid, presented in the form of, for example, an ink, in a resin exchange resin.
  • ions in a mixture consisting of a gel or in a powdery mixture in a polymeric coating, in zeolytes or absorbed on the surface of activated particles or graphite beads, or other. According to another embodiment, one could consider a liquid or gaseous source.
  • the capsule constituting the outer envelope of the brachytherapy element (radioactive device) is made of a biocompatible material, possibly biodegradable.
  • this material is a polymeric material, such as phenyletheretherketone (PEEK), nylon or polyurethane.
  • PEEK phenyletheretherketone
  • metallic materials such as a titanium envelope, a carbon envelope, etc.
  • the fractions of internal activity for two radionuclides of different type are in a ratio within a range of 0.01 / 99.99% to 99.99 / 0.01%.
  • fraction of internal activity of a radionuclide contained in a source with several radionuclides is meant the ratio of the internal activity of the radionuclide considered and the sum of the internal activities of the radionuclides present in the source.
  • internal activity specifies that this is the activity in terms of the number of decays per second of the radioactive source.
  • the fractions of internal activity for the 103 Pd / 125 I pair are included in a ratio which is itself in a range from 60/40% to 90/10% and preferably is close to one. ratio of 75/25%.
  • Figures 1, 2, 3 and 4 show different embodiments of capsules or other supports implementing the principle according to the present invention.
  • FIG. 5 represents the distribution of a radial dose with respect to the irradiation distance, for the two types of radionuclides most commonly used in the case of prostate cancer, namely 103 Pd and l ' 125 I.
  • the present invention relates to the combination of at least two types of radionuclides within the same source which is therefore a composite source included in a element of brachytherapy.
  • This combination makes it possible not only to take up the advantages of each of the two radionuclides, but to obtain a synergistic effect in the treatment of cancers or apoptosis (proliferation of healthy and / or cancerous cells).
  • it is envisaged to combine two types of radionuclides which have the advantage of emitting both the same type of radiation, namely radiation by RX, but which have lifetimes relatively different.
  • This combination is particularly interesting in the case of target volumes populated with cancer cells of variable aggressiveness.
  • the combination of 103 Pd (16,991 days) with 125 I (59,40 days) can be cited.
  • Another embodiment aims to combine several types of radionuclides having the same type of radiation, but with relatively different energies, in order to increase the effectiveness of a treatment of heterogeneous tumors whose volume is important. .
  • PET Positron Emission Tomography
  • SPECT Single Photon Emission Tomography
  • 18 F PET
  • 89 Zr PET
  • 99m Tc Spect
  • 111 In Spect
  • the combination of two types of radionuclides within a composite radioactive source can be carried out in two different ways: it is possible to envisage the combination of the two radionuclides in radioactive form before their mixing, or else the combination of two compounds, which after irradiation, will generate two radionuclides to create the radioactive source.
  • the radionuclides are obtained individually, either directly by production in a nuclear reactor, for example, by neutron activation, or from a production process using a particle accelerator.
  • the two types of radionuclides are mixed and are eventually joined to a support to form the composite source.
  • each of the radionuclides is provided in the form of a preparation of a dried ink and are then mixed at the end of their preparation, in order to obtain the composite radioactive source.
  • Another way to prepare the source is to deposit successive layers of each of the types of radionuclides prepared individually, or a layer of a mixture of the two radionuclides on a suitable support (solid pharmaceutical vehicle adequate product of the invention) using physical or chemical deposition methods.
  • physical deposition process means processes such as “ion plating”, “magnetron sputtering”, “evaporation”, CVD ("chemical vapor deposition”).
  • Another alternative for realizing the radioactive source is to mix, before irradiation, two non-radioactive compounds that will generate the two types of radionuclides after irradiation.
  • the mixing is carried out before irradiation, by any conventional means, such as the mixture of two powders, the creation of alloys, or by the deposition of successive layers on a suitable support, in order to make the composite material that will be irradiated.
  • This composite material will be activated by irradiation of a particle beam from an accelerator or in a nuclear reactor.
  • the final product will be the composite radioactive source. Examples of brachytherapy are shown in FIGS. 1 to 4.
  • a first embodiment consists in including the composite radioactive source within a biocompatible capsule or envelope (forming the appropriate solid pharmaceutical vehicle of the product of the invention), as shown in FIG. 1.
  • capsules which are made of metallic (for example Ti) or polymeric (for example PEEK) materials are described in detail in US Pat. No. 1,753,287, US Pat. No. 3,351,049 or US Pat. 702 228.
  • the brachytherapy elements may also be in the form of a coil or spring made from a wire made of an alloy which must also be biocompatible (for example). forming the suitable solid pharmaceutical carrier of the product of the invention).
  • Preferred example mixture of 103 Pd and 125 I in the same radioactive composite source for the treatment of prostate cancer or breast cancer by brachytherapy.
  • the second method has an advantage over the first.
  • the target enriched with 102 Pd also contains impurities that can be activated.
  • the chemical or physical purification will therefore only relate to these impurities and not to the separation of 103 Pd from the other (radio) isotopes of palladium.
  • no other (radio) isotope of palladium is present in the target and high purity at 103 Pd can be obtained by chemical or physical separation of 103 Rh and 103 Pd.
  • the specific activity in 103 Pd will therefore be greater with the second method.
  • the half-life time of 103 Pd is 16,991 days and is therefore considered adequate for the treatment of aggressive tumors.
  • it is necessary to implant a large number of implants within the tumor the number can reach up to a hundred.
  • An implant is particularly described in a patent application in the name of International Brachytherapy, Inc. (IBt in Belgium).
  • This implant is made from two concentric titanium tubes.
  • it is envisaged to produce a 103 Pd- 125 I mixture in the form of a uniformly distributed ink in three strips printed on the inner tube and for which the 103 Pd is involved at 75% of its weight. total activity and 125 I at 25%.
  • a distribution dose will be obtained as shown in Figure 5. It is observed that the x-axis represents the variation as a function of the distance of the dose deposited by the source during its lifetime multiplied by the square of the distance. so as to ignore the decay due to the solid angle and normalized by its maximum value. As shown in FIG.
  • the difference in half-life duration will induce a dose distribution that will evolve as a function of time. Indeed, at the beginning of tissue irradiation, the deposited dose will mainly be deposited at a short distance due to the presence of 103 Pd '. the half-life of 103 Pd, it will be observed that the dose deposited corresponds essentially to the presence of 125 I.

Abstract

The invention relates to a radioactive implant for use in brachytherapy and comprising a radioactive composite source containing at least two types of different radionuclides.

Description

DISPOSITIF ET PROCEDE DE RADIOTHERAPIE RADIOTHERAPY DEVICE AND METHOD
Objet de l'inventionObject of the invention
[0001] La présente invention se rapporte au domaine du traitement par radiations et en particulier a trait à l'utilisation de sources radioactives permettant une irradiation des cellules du corps humain ou animal .The present invention relates to the field of radiation treatment and in particular relates to the use of radioactive sources for irradiation of cells of the human or animal body.
Etat de la technique [0002] La brachythérapie est généralement le terme qui couvre les traitements thérapeutiques induisant le placement d'une source radioactive qui émet des radiations à l'intérieur du corps humain. L'implantation d'une telle source peut être soit de type permanente, soit de type non permanente. On utilise habituellement pour des implantations non permanentes, des dispositifs permettant de délivrer une dose élevée (HDR - high dose rate) , tandis que les implantations permanentes permettent de délivrer une dose plus faible, habituellement appelée « LDR » - low dose rate. Eventuellement, dans ce cas, la dose délivrée est également fractionnée.STATE OF THE ART [0002] Brachytherapy is generally the term that covers therapeutic treatments inducing the placement of a radioactive source that emits radiation inside the human body. The implantation of such a source can be either permanent type or non-permanent type. High dose rate (HDR) devices are usually used for nonpermanent implantations, while permanent implantations deliver a lower dose, usually called a low dose rate (LDR). Optionally, in this case, the delivered dose is also fractionated.
[0003] Pour avoir une efficacité réelle, ces implants sont disposés dans ou à proximité de la tumeur ou dans ou à proximité du volume du tissu malade. Ces implants se présentent habituellement sous la forme de grains de rizTo have real effectiveness, these implants are arranged in or near the tumor or in or near the volume of the diseased tissue. These implants are usually in the form of grains of rice
(seeds) d'une longueur de quelques millimètres pour un diamètre inférieur à 1 millimètre. Ils sont traditionnellement réalisés à partir d'un matériau biocompatible, de préférence scellé, servant de capsule dans laquelle est enfermée une source radioactive. [0004] Depuis quelque temps, on a proposé d'utiliser pour de tels dispositifs de radiothérapie, des enroulements (ressorts) d'un fil réalisé en un alliage comprenant le radionucléide. [0005] La nature du matériau enrobant constituant la capsule ou le fil de métal permettant l'enroulement est telle qu'elle doit être biocompatible, ne pas être toxique pour les cellules en contact avec l'implant et éventuellement ne pas être soumise à des phénomènes d'opsonisation.seeds of a length of a few millimeters for a diameter of less than 1 millimeter. They are traditionally made from a biocompatible material, preferably sealed, serving as a capsule in which is enclosed a radioactive source. For some time, it has been proposed to use for such radiotherapy devices, windings (springs) of a wire made of an alloy comprising the radionuclide. The nature of the coating material constituting the capsule or the metal wire for winding is such that it must be biocompatible, not be toxic to the cells in contact with the implant and possibly not be subject to opsonization phenomena.
[0006] Accessoirement, il est proposé de relier plusieurs de ces dispositifs radioactifs les uns aux autres, selon une chaîne ou un train de plusieurs implants reliés par exemple par un matériau biodégradable. Ceci permet en particulier de pouvoir les localiser plus aisément et de pouvoir envisager un retrait facile et rapide.Accessorily, it is proposed to connect several of these radioactive devices to each other, according to a chain or a train of several implants connected for example by a biodegradable material. This in particular makes it possible to locate them more easily and to be able to envisage a quick and easy withdrawal.
[0007] Deux grandes familles de traitement sont envisagées pour l'utilisation de la brachythérapie . Il s'agit, d'une part, de la stérilisation des cellules ou tissus cancéreux dans le cas de tumeurs localisées, par exemple dans le cas du cancer du sein, du cancer du cerveau, du cancer du foie, du cancer ovarien ou encore du cancer de la prostate. [0008] Une autre famille de thérapie envisagée permet l'utilisation de la brachythérapie pour l'élimination de cellules éventuellement saines, dans le cas de sténoses ou nécroses de conduits biologiques, telles que les artères coronariennes. [0009] Traditionnellement, les rayonnements émis sont issus d'un seul type radionucléides choisis en fonction de la zone à traiter. Parmi ceux les plus couramment utilisés, on trouve l'125I, le 103Pd, le 90Y, le 32P, l'192Ir,... ou encore le 213Bi aujourd'hui utilisé au stade expérimental . Chaque radionucléide a un rayonnement typique : photon de faible énergie (103 Pd) , photon de moyenne énergie (125I) , photon de haute énergie (192Ir) , particule de même masse qu'un électron (rayonnement bêta (90Y ou 32P) ou électron Auger) , particule alpha (216 Bi) .[0007] Two major treatment families are envisaged for the use of brachytherapy. This is, on the one hand, the sterilization of cancer cells or tissues in the case of localized tumors, for example in the case of breast cancer, brain cancer, liver cancer, ovarian cancer or even prostate cancer. Another family of therapy envisaged allows the use of brachytherapy for the elimination of possibly healthy cells, in the case of stenosis or necrosis of biological ducts, such as coronary arteries. [0009] Traditionally, the emitted radiation comes from a single type of radionuclide chosen according to the zone to be treated. Among the most commonly used are 125 I, 103 Pd, 90 Y, 32 P, 192 Ir, ... or the 213 Bi today used in experimental stage. Each radionuclide has a typical radiation: low energy photon ( 103 Pd), medium energy photon ( 125 I), high energy photon ( 192 Ir), particle of the same mass as an electron (beta radiation ( 90 Y or 32 P) or Auger electron), alpha particle ( 216 Bi).
[0010] L'efficacité de traitement par les divers rayonnements est fonction d'une quantité physique appelée LET (Linear Energy Transfer) . Ce dernier indique le taux de perte d'énergie du rayonnement dans un matériau comme, par exemple, le corps humain. Il est faible pour un rayonnement photonique et bêta (photon de 4 MeV : 0.3 keV/μm ; β de 1The processing efficiency of the various radiations is a function of a physical quantity called LET (Linear Energy Transfer). The latter indicates the rate of radiation energy loss in a material such as, for example, the human body. It is weak for photon and beta radiation (4 MeV photon: 0.3 keV / μm, β of 1
MeV : 0.12 keV/μm) et très élevé pour un rayonnement alphaMeV: 0.12 keV / μm) and very high for alpha radiation
(α de 1 MeV : 50 keV/μm) . [0011] L'efficacité biologique des rayonnements sur la mutation et la mort cellulaire est d'autant plus importante que le LET est élevé.(α of 1 MeV: 50 keV / μm). The biological effectiveness of radiation on mutation and cell death is even more important than the LET is high.
[0012] Alors que les particules alpha, bêta et les électrons Auger sont très peu pénétrants, les rayonnements photoniques pénètrent plus ou moins profondément en fonction de leur énergie. Ainsi, l'utilisation d'une faible énergie de rayonnement photonique ou d'une particule facilite le blindage de la source, la préservation des tissus sains, et la protection du personnel hospitalier mais a l'inconvénient de limiter le volume effectif de traitement qui ne peut être pallié que via une exposition plus longue (HDR) ou l'utilisation d'un nombre d'implants très importante (LDR) . A l'opposé, l'utilisation de radionucléides émettant des rayonnements très pénétrants possède l'avantage de traiter un volume important mais irradie également des tissus sains, le personnel hospitalier et ne peuvent être blindés facilement. [0013] En fonction du radionucléide utilisé, le temps de décroissance peut être aussi court que quelques secondes ou aussi long que quelques semaines ou années. Il est traditionnellement admis que les radionucléides de court temps de demi-vie sont plus adaptés pour des tumeurs agressives et ceux de plus long temps de demi-vie adaptés pour des tumeurs faiblement agressives ou des traitements de fond. [0014] De manière classique, ces radionucléides sont inclus dans une source pouvant se présenter sous la forme d'une encre (liquide asséché) . Ils peuvent être présents au sein d'une résine échangeuse d'ions, dans un mélange constitué par un gel ou une poudre, dans des zéolytes ou encore absorbés à la surface de particules activées ou de billes de graphite ou autres.While the alpha, beta and Auger electrons are very little penetrating, photon radiation penetrate more or less deeply depending on their energy. Thus, the use of low photon radiation energy or a particle facilitates the shielding of the source, the preservation of healthy tissue, and the protection of hospital personnel but has the disadvantage of limiting the effective volume of treatment that can only be overcome by longer exposure (HDR) or the use of a very large number of implants (LDR). In contrast, the use of radionuclides emitting highly penetrating radiation has the advantage of treating a large volume but also irradiates healthy tissue, hospital staff and can not be shielded easily. Depending on the radionuclide used, the decay time can be as short as a few seconds or as long as a few weeks or years. It is traditionally accepted that short half-life radionuclides are more suitable for aggressive tumors and those with longer half-lives adapted for mildly aggressive tumors or background treatments. In a conventional manner, these radionuclides are included in a source that may be in the form of an ink (dried liquid). They can be present in an ion exchange resin, in a mixture consisting of a gel or a powder, in zeolytes or else absorbed on the surface of activated particles or graphite balls or others.
[0015] Dans le cas particulier du cancer du sein ou de la prostate, on utilise le plus souvent des dispositifs de brachythérapie permanents comprenant soit du 103Pd soit de l'125I. Le 103Pd émet des photons RX à basse énergie avec une distribution de dose qui chute rapidement, tandis que l'125I présente une énergie un peu plus élevée, avec une distribution de dose plus lisse.In the particular case of breast cancer or prostate, it is most often used permanent brachytherapy devices comprising either 103 Pd or 125 I. The 103 Pd emits low energy RX photons with a dose distribution drops rapidly, while 125 I has a slightly higher energy, with a smoother dose distribution.
[0016] Dans la pratique, on observe de ce fait que le nombre d'implants ou d'éléments de brachythérapie utilisés par exemple pour soigner un cancer du sein, sera plus important dans le cas d'une utilisation du radionucléide 103Pd, que pour l'125I. On observe également que la durée de demi-vie du 103Pd est de 16.991 jours, tandis que celle de l'125I est de 59.40 jours. De ce fait, on utilisera plus volontiers le 103Pd dans le cas d'une tumeur agressive et l'125I dans le cas d'une tumeur moins agressive. [0017] Par ailleurs, on peut observer dans le cas de l'utilisation du 103Pd, la présence de « points froids » qui sont des points sur lesquels la dose minimale distribuée pour éliminer les cellules cancéreuses n'est pas délivrée; ceci se produira en particulier dans le cas d'un déplacement des bâtonnets au sein du volume cible.In practice, it is observed that the number of implants or brachytherapy elements used for example to treat breast cancer, will be greater in the case of a use of the radionuclide 103 Pd, that for the 125 I. It is also observed that the half-life duration of the 103 Pd is 16,991 days, while that of the 125 I is 59,40 days. As a result, 103 Pd is more likely to be used for an aggressive tumor and 125 I for a less aggressive tumor. Moreover, it can be observed in the case of the use of 103 Pd, the presence of "cold spots" which are points on which the minimum dose distributed to eliminate cancer cells is not delivered; this will occur in particular in the case of displacement of the rods within the target volume.
[0018] Dans le cas de l'utilisation de l'i125- on observe que la distribution de doses, malgré sa décroissance, n'atteint pas pour des longues distances une valeur nulle, ce qui fait que dans la pratique des organes sains entourant des tumeurs cancéreuses pourraient recevoir une dose d'irradiation non nulle, ce qui en terme de risque médical conduit à des complications importantes.In the case of the use of 125 I - it is observed that the dose distribution, despite its decrease, does not reach for long distances a zero value, so that in practice healthy organs surrounding cancerous tumors could receive a non-zero radiation dose, which in terms of medical risk leads to significant complications.
[0019] Actuellement, pour traiter un cancer, on peut envisager de combiner de ce fait plusieurs types différents de dispositifs, ce qui permet de combiner les avantages des uns et des autres et éventuellement de diminuer les inconvénients.Currently, to treat a cancer, one can consider to combine thereby several different types of devices, which allows to combine the advantages of each other and possibly to reduce the disadvantages.
[0020] Selon des protocoles particuliers, on peut envisager d'alterner des dispositifs radioactifs de brachythérapie de 103Pd, d'une part et d'125I, d'autre part. Toutefois, on observe que l'élimination complète des points froids ne se produira pas et que l'irradiation de tissus sains pourra encore apparaître de manière non négligeable.According to particular protocols, one can consider alternating radioactive devices brachytherapy 103 Pd, on the one hand and 125 I, on the other hand. However, it is observed that the complete elimination of cold spots will not occur and that the irradiation of healthy tissues may still appear in a significant way.
Buts de l'inventionGoals of the invention
[0021] La présente invention vise à proposer une solution améliorée par rapport aux solutions de l'état de la technique qui permet d'en diminuer les inconvénients. [0022] La présente invention vise en particulier à pouvoir combiner les avantages proposés par plusieurs types de radionucléides.The present invention aims to provide an improved solution compared to solutions of the state of the art that reduces the disadvantages. The present invention aims in particular to combine the advantages offered by several types of radionuclides.
[0023] La présente invention vise à permettre la combinaison de différents nucléides pour une même application thérapeutique, et en particulier dans le cas du traitement du cancer du sein et de la prostate. [0024] La présente invention vise plus particulièrement à proposer de jouer sur différents types d'énergies, différents temps de vie ou différents rayonnements pour un même traitement thérapeutique. [0025] La présente invention vise accessoirement à proposer une solution qui permet de visualiser et donc de localiser les bâtonnets de brachythérapie.The present invention aims to allow the combination of different nuclides for the same therapeutic application, and in particular in the case of the treatment of breast and prostate cancer. The present invention is more particularly to propose to play on different types of energies, different life time or different radiations for the same therapeutic treatment. The present invention is incidentally to provide a solution that allows to visualize and thus locate the brachytherapy sticks.
Description des caractéristiques principales de l'invention [0026] L'objet de l'invention vise à assembler au sein d'un même dispositif radioactif constitué par un implant, au moins deux types différents de radionucléides, en vue de réaliser une source composite et ceci quelle que soit la géométrie ou la présentation dudit dispositif radioactif. Ce dispositif peut également correspondre à un produit comprenant un véhicule pharmaceutique solide adéquat transparent au rayonnement radioactif et englobant les deux types de radionucléides. Ce produit peut être utilisé comme médicament. L'objet de l'invention concerne également l'utilisation de ce produit pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de tumeurs, en particulier de tumeurs de la prostate, du sein, du foie et/ou du cerveau. L'objet de l'invention concerne également l'utilisation dudit produit pour la préparation d'un médicament destiné à éliminer des cellules et/ou des tissus, en particulier des cellules ou des tissus atteints de sténoses et/ou de nécroses, en particulier au niveau des artères coronariennes.Description of the main features of the invention The object of the invention is to assemble, within the same radioactive device constituted by an implant, at least two different types of radionuclides, with a view to producing a composite source and this regardless of the geometry or the presentation of said radioactive device. This device may also correspond to a product comprising a suitable solid pharmaceutical vehicle transparent to radioactive radiation and encompassing both types of radionuclides. This product can be used as a medicine. The subject of the invention also relates to the use of this product for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of tumors, in particular prostate, breast, liver and / or brain tumors. . The subject of the invention also relates to the use of said product for the preparation of a medicament intended to eliminate cells and / or tissues, in particular cells or tissues suffering from stenoses and / or necroses, in particular at the level of the coronary arteries.
[0027] Ce dispositif ou ce produit peut se présenter sous la forme d'un bâtonnet, d'un élément d'une chaîne de bâtonnets, d'un bâtonnet extensible, d'un cathéter métallique ou plastique, d'un fil, d'un clip, d'une spirale, d'une plaque...This device or this product may be in the form of a rod, an element of a chain of rods, an extensible stick, a catheter metal or plastic, a wire, a clip, a spiral, a plate ...
[0028] Par type ou espèce, on entend des nucléides radioactifs de la même nature chimique (même nombre de protons Z) et de la même masse atomique (A) et les produits dérivés issus de la désintégration (ex : 103Pd*→103Rh + Gamma + RX, le 103Pd* et le 103Rh représentent le même type de radionucléide) . On définit un radionucléide comme étant un atome radioactif caractérisé par son nombre de protons Z et son nombre de neutrons A-Z.By type or species, we mean radioactive nuclides of the same chemical nature (same number of protons Z) and the same atomic mass (A) and derivatives derived from the decay (ex: 103 Pd * → 103 Rh + Gamma + RX, 103 Pd * and 103 Rh represent the same type of radionuclide). A radionuclide is defined as being a radioactive atom characterized by its number of Z protons and its number of AZ neutrons.
[0029] De préférence, les deux types de radionucléides ne sont pas des radioisotopes, c'est-à-dire qu'ils présentent des natures chimiques différentes (Z différent pour les deux types) . Un radioisotope étant défini par un isotope radioactif d'un élément bien particulier, par exemple l'Iodium présente deux isotopes, le 125I et le 131, c'est-à-dire que des radioisotopes présentent une masse atomique (A) différente pour un nombre de protons (Z) identique. [0030] Ce dispositif pourra être implanté dans le corps humain, soit de manière permanente, soit de manière non permanente.Preferably, the two types of radionuclides are not radioisotopes, that is to say that they have different chemical natures (Z different for the two types). A radioisotope being defined by a radioactive isotope of a particular element, e.g. iodium has two isotopes, 125 I and 131, that is to say as radioisotopes have an atomic mass (A) for different a number of protons (Z) identical. This device may be implanted in the human body, either permanently or non-permanently.
[0031] Parmi la liste des radionucléides présents au sein d'un même dispositif médical, on peut citer la liste non exhaustive des radionucléides suivants :Among the list of radionuclides present in the same medical device, mention may be made of the non-exhaustive list of the following radionuclides:
14C, 32P, 33P, 35S, 36Cl, 51Cr, 55Co, 60Co, 63Ni, 64Cu, 67Cu, 68Ge, 90Y, 89Zr, 99Mo, 99/99mTc, 103Pd, 112Pd, 110Ag, 111Ag, 112Ag, 113Ag, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 133Xe, 131Cs, 137Cs, 142Pm, 153Gd, 159Gd, 166Ho, 169Yb, 181W, 186Re, 188Re, 192Ir, 194Ir, 198Au, 199Au, 216Bi, 211At, 241Am (ou autre élément radioactif équivalent) . [0032] Par rayonnement, on entend soit un rayonnement de type particulaire (tel qu'un rayonnement a, β, électron Auger ou neutronique) , soit un rayonnement de type ondulatoire (rayonnement γ ou Rx) . [0033] En fonction de l'application dans laquelle les radionucléides vont être utilisés, différentes configurations de combinaisons d'éléments radioactifs sont envisagées au sein d'un même dispositif : - Utilisation de différents types de radionucléides pour obtenir différents types de rayonnements. Pour ce faire, des radionucléides émettant des rayonnements de types différents (RX, Bêta, Gamma, Alpha, ...) sont alors rassemblés et encapsulés . En variant leur concentration au sein du dispositif, on dispose d'un réglage permettant de favoriser un rayonnement (par exemple bêta) , par rapport à un autre (par exemple Auger) . Quand elle est aussi utilisée à des fins autres que brachythérapeutiques, cette configuration permet de combiner un type de rayonnement utilisé à des fins diagnostiques (par exemple le 99mTc) et un rayonnement utilisé à des fins curatives (par exemple le 211At) . Ce faisant, il est possible de suivre la régression des tumeurs en temps réel . — Utilisation de plusieurs types de radionucléides pour un même type de rayonnement, mais avec des énergies différentes. Des radionucléides émettant des rayonnements du même type (RX, Bêta ou Auger) , mais d'énergie différente sont alors rassemblés et encapsulés. En variant leur concentration au sein du dispositif, on dispose d'un réglage permettant de favoriser par exemple un rayonnement faiblement énergétique, par rapport à un rayonnement fortement énergétique. Quand elle est utilisée en médecine nucléaire, cette configuration permet de traiter efficacement et de manière homogène des tumeurs dispersées. On peut par exemple citer l'association de 90Y (rayonnement bêta d'énergie moyenne de 934 keV) et de 199Au (rayonnement bêta d'énergie moyenne de 115 keV) . 14 C, 32 P, 33 P, 35 S, 36 Cl, 51 Cr, 55 Co, 60 Co, 63 Ni, 64 Cu, 67 Cu, 68 Ge, 90 Y, 89 Zr, 99 Mo, 99 / 99m Tc, 103 Pd, 112 Pd, 110 Ag, 111 Ag, 112 Ag, 113 Ag, 111 In, 123 I, 124 I, 125 I, 131 I, 133 Xe, 131 Cs, 137 Cs, 142 Pm, 153 Gd, 159 Gd. , 166 Ho, 169 Yb, 181 W, 186 Re, 188 Re, 192 Ir, 194 Ir, 198 Au, 199 Au, 216 Bi, 211 At, 241 Am (or other equivalent radioactive element). By radiation is meant either a particle type radiation (such as a radiation, β, Auger electron or neutron), or a wave type radiation (radiation γ or Rx). Depending on the application in which the radionuclides will be used, different configurations of combinations of radioactive elements are envisaged within the same device: - Use of different types of radionuclides to obtain different types of radiation. To do this, radionuclides emitting radiation of different types (RX, Beta, Gamma, Alpha, ...) are then collected and encapsulated. By varying their concentration within the device, there is a setting to promote radiation (eg beta), compared to another (eg Auger). When it is also used for purposes other than brachythérapeutiques, this configuration allows to combine a type of radiation used for diagnostic purposes (e.g., 99m Tc) and a radiation used for curative purposes (e.g., 211 At). In doing so, it is possible to follow the regression of the tumors in real time. - Use of several types of radionuclides for the same type of radiation, but with different energies. Radionuclides emitting radiation of the same type (RX, Beta or Auger), but of different energy are then collected and encapsulated. By varying their concentration within the device, there is a setting to promote for example a low energy radiation, compared to a highly energetic radiation. When used in nuclear medicine, this configuration makes it possible to treat dispersed tumors efficiently and homogeneously. For example, the association of 90 Y (beta radiation with an average energy of 934 keV) and of 199 Au (beta radiation with average energy of 115 keV).
- Utilisation de plusieurs types de radionucléides avec des temps de demi-vie différents. Utilisé en médecine nucléaire, un radionucléide avec un court temps de demi-vie donne un « boost » au traitement et peut être mélangé avec un radionucléide avec un temps de demi-vie plus long utilisé comme traitement de fond. Cette modulation doit évidemment être étudiée en fonction de la radiosensibilité des cellules. On peut citer, à titre d'exemple, le 103Pd- Use of several types of radionuclides with different half-life times. Used in nuclear medicine, a radionuclide with a short half-life gives a "boost" to the treatment and can be mixed with a radionuclide with a longer half-life used as a background treatment. This modulation must obviously be studied according to the radiosensitivity of the cells. As an example, the 103 Pd
(temps de demi-vie de 17 jours) associé avec le 181W(half-life of 17 days) associated with the 181 W
(temps de demi-vie de 121 jours) .(half-life time of 121 days).
- Utilisation de plusieurs types de matériaux, dont un ou plusieurs types de radionucléides avec des agents de contraste. Ces agents de contraste peuvent être des matériaux magnétiques, tels que les oxydes de Fe, de Gd et de Ga, qui permettent l'utilisation en imagerie par résonance magnétique (MRI) pour permettre la localisation des éléments de brachythérapie.- Use of several types of materials, including one or more types of radionuclides with contrast agents. These contrast agents may be magnetic materials, such as Fe, Gd and Ga oxides, which allow use in magnetic resonance imaging (MRI) to allow the localization of brachytherapy elements.
- Utilisation de plusieurs types de matériaux, dont un ou plusieurs types de radionucléides mélangés à des éléments non radioactifs, tels que le 102Pd, le 103Rh ou des éléments qui vont être choisis dans le but qu'ils généreront des photons RX additionnels par fluorescence.- Use of several types of materials, including one or more types of radionuclides mixed with non-radioactive elements, such as 102 Pd, 103 Rh or elements that will be chosen in order to generate additional RX photons by fluorescence.
- Utilisation de plusieurs types de matériaux, dont un ou plusieurs types de radionucléides avec des matériaux absorbants les micro-ondes, en vue de produire de la chaleur, de manière à combiner un traitement par irradiation à un traitement par hyperthermie. [0034] De manière classique, les radionucléides et/ou éléments associés sont inclus au sein d'une seule et même source, de préférence solide, présentée sous la forme par exemple d'une encre, au sein d'une résine échangeuse d'ions, dans un mélange constitué par un gel ou au sein d'un mélange poudreux dans un enrobage polymérique, dans des zéolytes ou encore absorbés à la surface de particules activées ou de billes de graphite, ou autres. [0035] Selon une autre forme d'exécution, on pourrait envisager une source liquide ou gazeuse.- Use of several types of materials, including one or more types of radionuclides with microwave-absorbing materials, to produce heat, so as to combine irradiation treatment with hyperthermia treatment. In a conventional manner, the radionuclides and / or associated elements are included in one and the same source, preferably solid, presented in the form of, for example, an ink, in a resin exchange resin. ions, in a mixture consisting of a gel or in a powdery mixture in a polymeric coating, in zeolytes or absorbed on the surface of activated particles or graphite beads, or other. According to another embodiment, one could consider a liquid or gaseous source.
[0036] Une dernière possibilité consiste à ce qu'ils soient présents au sein de nanostructures ou microstructures enveloppées par une couche de carbone. [0037] De manière avantageuse, la capsule constituant l'enveloppe externe de l'élément de brachythérapie (dispositif radioactif) (ou véhicule pharmaceutique du produit de l'invention) est réalisée dans un matériau biocompatible, éventuellement biodégradable. De préférence, ce matériau est un matériau polymérique, tel que le phenyletheretherketone (PEEK) , le nylon ou le polyuréthane. Bien entendu, on pourrait également envisager d'autres matériaux, des matériaux métalliques, tels qu'une enveloppe de titane, une enveloppe en carbone, etc.A last possibility is that they are present within nanostructures or microstructures enveloped by a carbon layer. Advantageously, the capsule constituting the outer envelope of the brachytherapy element (radioactive device) (or pharmaceutical vehicle of the product of the invention) is made of a biocompatible material, possibly biodegradable. Preferably, this material is a polymeric material, such as phenyletheretherketone (PEEK), nylon or polyurethane. Of course, one could also consider other materials, metallic materials, such as a titanium envelope, a carbon envelope, etc.
[0038] De manière particulièrement avantageuse, les fractions d'activité interne pour deux radionucléides de type différent sont dans un ratio compris dans une plage de 0.01/99.99% à 99.99/0.01%.Particularly advantageously, the fractions of internal activity for two radionuclides of different type are in a ratio within a range of 0.01 / 99.99% to 99.99 / 0.01%.
[0039] Par fraction d'activité interne d'un radionucléide contenu dans une source à plusieurs radionucléides, on entend le rapport de l'activité interne du radionucléide considéré et de la somme des activités internes des radionucléides présents dans la source. Le terme activité interne spécifie qu'il s'agit de l'activité en terme de nombre de désintégrations par seconde de la source radioactive.By fraction of internal activity of a radionuclide contained in a source with several radionuclides is meant the ratio of the internal activity of the radionuclide considered and the sum of the internal activities of the radionuclides present in the source. The term internal activity specifies that this is the activity in terms of the number of decays per second of the radioactive source.
[0040] Selon une forme d'exécution particulièrement préférée de l'invention, on envisage la combinaison d'un mélange de radionucléides 103Pd / 125I présenté sous la forme d'une encre présente au sein d'une capsule en matériau biocomposite.According to a particularly preferred embodiment of the invention, it is contemplated the combination of a mixture of 103 Pd / 125 I radionuclides presented in the form of an ink present within a capsule of biocomposite material.
[0041] De préférence, les fractions d'activité interne pour le couple 103Pd/125I sont compris dans un ratio lui-même compris dans une plage de 60/40% à 90/10% et de préférence sont proches d'un ratio de 75/25%.Preferably, the fractions of internal activity for the 103 Pd / 125 I pair are included in a ratio which is itself in a range from 60/40% to 90/10% and preferably is close to one. ratio of 75/25%.
Brève description des figuresBrief description of the figures
[0042] Les figures 1, 2, 3 et 4 représentent différentes formes d'exécution de capsules ou d'autres supports mettant en œuvre le principe selon la présente invention.Figures 1, 2, 3 and 4 show different embodiments of capsules or other supports implementing the principle according to the present invention.
[0043] La figure 5 représente la distribution d'une dose radiale par rapport à la distance d'irradiation, pour les deux types de radionucléides les plus utilisés dans le cas d'un cancer de la prostate, à savoir le 103Pd et l'125I.FIG. 5 represents the distribution of a radial dose with respect to the irradiation distance, for the two types of radionuclides most commonly used in the case of prostate cancer, namely 103 Pd and l ' 125 I.
Description de plusieurs formes d'exécution préférées de la présente invention [0044] La présente invention se rapporte à l'association d'au moins deux types de radionucléides au sein d'une même source qui est de ce fait une source composite inclue dans un élément de brachythérapie. Cette combinaison permet non seulement de reprendre les avantages propres de chacun des deux radionucléides, mais d'obtenir un effet de synergie dans le traitement des cancers ou de l'apoptose (prolifération de cellules saines et/ou cancéreuses) . [0045] Selon une première forme d'exécution, on envisage de combiner deux types de radionucléides qui présentent l'avantage d'émettre tous les deux le même type de rayonnement, à savoir un rayonnement par RX, mais qui présentent des durées de vie relativement différentes.DESCRIPTION OF SEVERAL PREFERRED EMBODIMENTS OF THE PRESENT INVENTION The present invention relates to the combination of at least two types of radionuclides within the same source which is therefore a composite source included in a element of brachytherapy. This combination makes it possible not only to take up the advantages of each of the two radionuclides, but to obtain a synergistic effect in the treatment of cancers or apoptosis (proliferation of healthy and / or cancerous cells). According to a first embodiment, it is envisaged to combine two types of radionuclides which have the advantage of emitting both the same type of radiation, namely radiation by RX, but which have lifetimes relatively different.
[0046] Cette combinaison est particulièrement intéressante dans le cas de volumes cibles peuplés de cellules cancéreuses d'agressivité variable. A titre d'exemple, la combinaison de 103Pd (16.991 jours) avec de l'125I (59.40 jours) peut être citée.This combination is particularly interesting in the case of target volumes populated with cancer cells of variable aggressiveness. By way of example, the combination of 103 Pd (16,991 days) with 125 I (59,40 days) can be cited.
[0047] Une autre forme d'exécution vise à combiner plusieurs types de radionucléides présentant le même type de rayonnement, mais avec des énergies relativement différentes, en vue d'augmenter l'efficacité d'un traitement de tumeurs hétérogènes dont le volume est important .Another embodiment aims to combine several types of radionuclides having the same type of radiation, but with relatively different energies, in order to increase the effectiveness of a treatment of heterogeneous tumors whose volume is important. .
[0048] A titre d'exemple, on peut citer l'association du 103Pd (RX : 20-22 keV) + 181W (RX : 60-70 keV) . [0049] Selon une autre forme d'exécution, on peut envisager l'association de deux types de radionucléides qui présentent des types de rayonnement très différents, en vue d'augmenter l'efficacité du traitement des zones hétérogènes par effet « cross-fire ». [0050] A titre d'exemple, on peut citer :By way of example, mention may be made of the combination of 103 Pd (RX: 20-22 keV) + 181 W (RX: 60-70 keV). According to another embodiment, it is possible to envisage the combination of two types of radionuclides which have very different types of radiation, with a view to increasing the efficiency of the treatment of the heterogeneous zones by the "cross-fire" effect. ". By way of example, mention may be made of:
- 32P (bêta : 1.71 MeV) + 103Pd (RX : 20-22 keV) ; 32 P (beta: 1.71 MeV) + 103 Pd (RX: 20-22 keV);
- 90Y (β, 2.27 MeV max) + 103Pd (RX : 20-22 keV) ; 90 Y (β, 2.27 MeV max) + 103 Pd (RX: 20-22 keV);
- 90Y (β, 2.27 MeV max) + 125I (RX : 60-70 keV) ; 90 Y (β, 2.27 MeV max) + 125 I (RX: 60-70 keV);
- 211At (Alpha : 5.87 MeV) + 103Pd (RX : 20-22 keV) ; - 211At (Alpha : 5.87 MeV) + 90Y (β, 2.27 MeV max) . 211 At (Alpha: 5.87 MeV) + 103 Pd (RX: 20-22 keV); 211 At (Alpha: 5.87 MeV) + 90 Y (β, 2.27 MeV max).
[0051] Selon une autre forme d'exécution, on envisage d'associer au sein d'un même élément de brachythérapie, au moins un type de radionucléide avec un autre élément qui assure des fonctions de localisation ou de diagnostic.According to another embodiment, it is envisaged to associate within the same brachytherapy element, at least one type of radionuclide with a another element that provides locating or diagnostic functions.
[0052] A titre d'exemple, on peut citer des éléments utilisés dans la localisation de cellules cancéreuses par PET (Positron Emission Tomography) ou par SPECT (Single Photon Emission Tomography) . A titre d'exemple, on peut citer le 18F (PET) , 89Zr (PET) , 99mTc (Spect) , 111In (Spect) .By way of example, mention may be made of elements used in the localization of cancer cells by PET (Positron Emission Tomography) or by SPECT (Single Photon Emission Tomography). By way of example, mention may be made of 18 F (PET), 89 Zr (PET), 99m Tc (Spect), 111 In (Spect).
Préparation de la source [0053] L'association de deux types de radionucléides au sein d'une source radioactive composite peut s'effectuer de deux manières différentes : on peut envisager l'association des deux radionucléides sous forme radioactive avant leur mélange, ou bien l'association de deux composés, qui après irradiation, va générer deux radionucléides en vue de créer la source radioactive. [0054] Dans le premier cas, les radionucléides sont obtenus individuellement, soit directement par production dans un réacteur nucléaire, par exemple, par activâtion neutronique, soit à partir d'un procédé de production à l'aide d'un accélérateur de particules. Une fois préparés et extraits par les méthodes physiques et chimiques adéquates, les deux types de radionucléides sont mélangés et sont éventuellement solidarisés à un support afin de constituer la source composite.Preparation of the source The combination of two types of radionuclides within a composite radioactive source can be carried out in two different ways: it is possible to envisage the combination of the two radionuclides in radioactive form before their mixing, or else the combination of two compounds, which after irradiation, will generate two radionuclides to create the radioactive source. In the first case, the radionuclides are obtained individually, either directly by production in a nuclear reactor, for example, by neutron activation, or from a production process using a particle accelerator. Once prepared and extracted by the appropriate physical and chemical methods, the two types of radionuclides are mixed and are eventually joined to a support to form the composite source.
[0055] A titre d'exemple, ils peuvent être mélangés par absorption au sein d'une résine, par exemple une résine échangeuse d'ions. [0056] Selon une autre forme d'exécution, on peut envisager qu'ils soient préparés et mélangés ; de manière à obtenir un liquide que l'on asséchera pour obtenir une encre faisant fonction de source composite, tel que décrit dans la publication EP 1 082 729. [0057] Selon une autre forme d'exécution, on peut envisager que chacun des radionucléides soit fourni sous la forme d'une préparation d'une encre séchée et sont ensuite mélangés à l'issue de leur préparation, en vue d'obtenir la source radioactive composite.By way of example, they may be mixed by absorption in a resin, for example an ion exchange resin. According to another embodiment, it may be envisaged that they are prepared and mixed; so as to obtain a liquid which will be dewatered to obtain an ink acting as a composite source, as described in the publication EP 1 082 729. According to another embodiment, it can be envisaged that each of the radionuclides is provided in the form of a preparation of a dried ink and are then mixed at the end of their preparation, in order to obtain the composite radioactive source.
[0058] Une autre manière de préparer la source est de déposer des couches successives de chacun des types de radionucléides préparés individuellement, ou encore une couche d'un mélange des deux radionucléides sur un support adéquat (véhicule pharmaceutique solide adéquat du produit de l'invention) à l'aide de procédés de dépôt physique ou chimique.Another way to prepare the source is to deposit successive layers of each of the types of radionuclides prepared individually, or a layer of a mixture of the two radionuclides on a suitable support (solid pharmaceutical vehicle adequate product of the invention) using physical or chemical deposition methods.
[0059] Par procédé de dépôt physique, on entend des procédés, tels que « ion plating », « sputtering magnetron », « évaporation », CVD (« chemical vapor déposition ») .By physical deposition process means processes such as "ion plating", "magnetron sputtering", "evaporation", CVD ("chemical vapor deposition").
[0060] D'autres méthodes chimiques, tels que des dépôts électrolytiques, trempages dans des solutions chimiques, impressions à l'aide d'encre, peuvent être également envisagées.Other chemical methods, such as electrolytic deposition, soaking in chemical solutions, printing with ink, can also be envisaged.
[0061] Selon une autre forme d'exécution, on peut insérer le mélange où chacun des deux radionucléides séparés, au sein d'une capsule biocompatible (formant le véhicule pharmaceutique solide adéquat du produit de l'invention) .According to another embodiment, one can insert the mixture where each of the two radionuclides separated, within a biocompatible capsule (forming the appropriate solid pharmaceutical vehicle of the product of the invention).
[0062] Une autre alternative pour réaliser la source radioactive, selon la présente invention, vise à mélanger, avant irradiation, deux composés non radioactifs qui vont générer les deux types de radionucléides après irradiation. [0063] Dans ce cas, on effectue le mélange avant l'irradiation, par tout moyen conventionnel, tel que le mélange de deux poudres, la création d'alliages, ou par le dépôt de couches successives sur un support adéquat, en vue de réaliser le matériau composite que l'on va irradier. [0064] Ce matériau composite sera activé par irradiation d'un faisceau de particules provenant d'un accélérateur ou dans un réacteur nucléaire. Le produit final constituera la source radioactive composite. [0065] Des exemples de brachythérapie sont représentés aux figures 1 à 4.Another alternative for realizing the radioactive source, according to the present invention, is to mix, before irradiation, two non-radioactive compounds that will generate the two types of radionuclides after irradiation. In this case, the mixing is carried out before irradiation, by any conventional means, such as the mixture of two powders, the creation of alloys, or by the deposition of successive layers on a suitable support, in order to make the composite material that will be irradiated. This composite material will be activated by irradiation of a particle beam from an accelerator or in a nuclear reactor. The final product will be the composite radioactive source. Examples of brachytherapy are shown in FIGS. 1 to 4.
[0066] Une première forme d'exécution consiste à inclure la source radioactive composite au sein d'une capsule ou enveloppe biocompatible (formant le véhicule pharmaceutique solide adéquat du produit de l'invention) , tel que représenté à la figure 1.A first embodiment consists in including the composite radioactive source within a biocompatible capsule or envelope (forming the appropriate solid pharmaceutical vehicle of the product of the invention), as shown in FIG. 1.
[0067] A titre d'exemple, de telles capsules qui sont réalisées en des matériaux métalliques (par exemple Ti) ou polymériques (par exemple PEEK) sont décrites en détail dans les documents US 1 753 287, US 3 351 049 ou US 4 702 228.By way of example, such capsules which are made of metallic (for example Ti) or polymeric (for example PEEK) materials are described in detail in US Pat. No. 1,753,287, US Pat. No. 3,351,049 or US Pat. 702 228.
[0068] Si le procédé de dépôts successifs de deux types de radionucléides (figure 2) ou d'un mélange de ceux- ci (figure 3) en couches est choisi, il conviendra de prévoir une dernière couche permettant de recouvrir la totalité du matériau déposé et d'en assurer l'étanchéité. A nouveau, la nature de ce matériau doit être choisie de telle sorte qu' il soit biocompatible (pour former le véhicule pharmaceutique solide adéquat du produit de l'invention) . Les mêmes exemples que ceux cités pour la réalisation d'une capsule ou enveloppe peuvent être utilisés.If the method of successive deposition of two types of radionuclides (Figure 2) or a mixture thereof (Figure 3) in layers is chosen, it will be necessary to provide a final layer to cover all the material deposited and to ensure watertightness. Again, the nature of this material should be chosen such that it is biocompatible (to form the proper solid pharmaceutical carrier of the product of the invention). The same examples as those mentioned for the realization of a capsule or envelope can be used.
[0069] Enfin et ainsi que représenté à la figure 4, les éléments de brachythérapie (implants) peuvent également se présenter sous la forme d'enroulement ou ressort réalisé à partir d'un fil en un alliage qui doit lui aussi être biocompatible (pour former le véhicule pharmaceutique solide adéquat du produit de l'invention) . [0070] Exemple préféré : mélange de 103Pd et d' 125I au sein d'une même source composite radioactive pour le traitement du cancer de la prostate ou du cancer du sein par brachythérapie. [0071] Obtention du 103Pd : le 103Pd peut être obtenu selon deux réactions, à savoir directement :Finally, and as shown in FIG. 4, the brachytherapy elements (implants) may also be in the form of a coil or spring made from a wire made of an alloy which must also be biocompatible (for example). forming the suitable solid pharmaceutical carrier of the product of the invention). [0070] Preferred example: mixture of 103 Pd and 125 I in the same radioactive composite source for the treatment of prostate cancer or breast cancer by brachytherapy. Obtaining 103 Pd: 103 Pd can be obtained according to two reactions, namely directly:
- à partir du 102Pd, au sein d'un réacteur nucléaire par irradiation neutronique selon la réaction suivante : (102Pd(n,γ) 103Pd) - à partir du 103Rh, à l'aide d'un faisceau de particules chargées issues d'un accélérateur selon la réaction suivante : (103Rh(p,n) 103Pd) .- from 102 Pd, in a nuclear reactor by neutron irradiation according to the following reaction: ( 102 Pd (n, γ) 103 Pd) - from 103 Rh, using a particle beam charged from an accelerator according to the following reaction: ( 103 Rh (p, n) 103 Pd).
[0072] La seconde méthode a un avantage par rapport à la première. En effet, dans le cas de la première réaction, la cible enrichie en 102Pd contient également des impuretés qui peuvent être activées. La purification chimique ou physique ne portera donc que sur ces impuretés et non sur la séparation du 103Pd des autres (radio) - isotopes du palladium. Dans le cas de la seconde réaction, aucun autre (radio) -isotope du palladium n'est présent dans la cible et une grande pureté en 103Pd peut être obtenue par séparation chimique ou physique du 103Rh et du 103Pd. L'activité spécifique en 103Pd sera donc plus grande avec la seconde méthode. Le temps de durée de demi-vie du 103Pd est de 16,991 jours et est de ce fait considéré comme adéquat pour le traitement de tumeurs agressives. Cependant, en raison de son énergie relativement basse en matière d'émission de rayons X (Emoyenne = 20,74 keV) , il est nécessaire d'implanter un grand nombre d'implants au sein de la tumeur, le nombre pouvant atteindre plus d'une centaine.The second method has an advantage over the first. In fact, in the case of the first reaction, the target enriched with 102 Pd also contains impurities that can be activated. The chemical or physical purification will therefore only relate to these impurities and not to the separation of 103 Pd from the other (radio) isotopes of palladium. In the case of the second reaction, no other (radio) isotope of palladium is present in the target and high purity at 103 Pd can be obtained by chemical or physical separation of 103 Rh and 103 Pd. The specific activity in 103 Pd will therefore be greater with the second method. The half-life time of 103 Pd is 16,991 days and is therefore considered adequate for the treatment of aggressive tumors. However, because of its relatively low energy for X-ray emission ( average E = 20.74 keV), it is necessary to implant a large number of implants within the tumor, the number can reach up to a hundred.
[0073] Obtention de 125I : 125I est obtenu assez aisément directement à partir de réactions nucléaires générées au sein d'un réacteur. Son temps de demi-vie est supérieur à celui du 103Pd (59,40 jours) , ce qui le rend adéquat pour des tumeurs moins agressives. Par contre, son rayonnement RX présente une énergie plus élevée (Emoyerme = 28,37 keV) et de ce fait nécessite le placement de moins d'implants que dans le cas d'implants à base de 103Pd.Obtaining 125 I: 125 I is obtained quite easily directly from nuclear reactions generated within a reactor. His half-life time is greater than that of 103 Pd (59.40 days), which makes it suitable for less aggressive tumors. On the other hand, its X-ray radiation has a higher energy (E average = 28.37 keV) and therefore requires the placement of fewer implants than in the case of implants based on 103 Pd.
[0074] Un implant est particulièrement décrit dans une demande de brevet au nom de International Brachytherapy, Inc. (IBt en Belgique) . Cet implant est réalisé à partir de deux tubes concentriques en titane. [0075] Selon la présente invention, on envisage de réaliser un mélange 103Pd-125I sous la forme d'une encre distribuée de manière homogène selon trois bandes imprimées sur le tube intérieur et pour laquelle le 103Pd intervient à 75% de son activité totale et l'125I à 25%. On obtiendra une dose de distribution qui se présente comme repris à la figure 5. On y observe que l'axe des abscisses représente la variation en fonction de la distance de la dose déposée par la source durant sa vie multipliée par le carré de la distance de manière à faire abstraction de la décroissance due à l'angle solide et normalisée par sa valeur maximale. [0076] Ainsi que représenté à la figure 5, on observe que selon un rapport 103Pd /125I d'activité interne, la distribution de doses variera dans un intervalle compris entre la courbe correspondant à l'activité interne de 100% de 103Pd à celle proposée pour de 125I pur. On considère donc qu'en fonction de la tumeur, un ratio optimal 103Pd /125I pourra être choisi.[0074] An implant is particularly described in a patent application in the name of International Brachytherapy, Inc. (IBt in Belgium). This implant is made from two concentric titanium tubes. According to the present invention, it is envisaged to produce a 103 Pd- 125 I mixture in the form of a uniformly distributed ink in three strips printed on the inner tube and for which the 103 Pd is involved at 75% of its weight. total activity and 125 I at 25%. A distribution dose will be obtained as shown in Figure 5. It is observed that the x-axis represents the variation as a function of the distance of the dose deposited by the source during its lifetime multiplied by the square of the distance. so as to ignore the decay due to the solid angle and normalized by its maximum value. As shown in FIG. 5, it is observed that, in a ratio of 103 Pd / 125 I of internal activity, the dose distribution will vary within a range of between the curve corresponding to the internal activity of 100% of 103 Pd to that proposed for 125 I pure. It is therefore considered that, depending on the tumor, an optimal ratio of 103 Pd / 125 I can be chosen.
[0077] D'un point de vue temporel, on observe que la différence de durée de demi-vie va induire une distribution de dose qui va évoluer en fonction du temps. En effet, en début d'irradiation des tissus, la dose déposée va principalement être déposée à courte distance due à la présence du 103Pd' Après plusieurs périodes correspondant à la durée de demi-vie du 103Pd, on observera que la dose déposée correspond essentiellement à la présence de l'125I.From a temporal point of view, it is observed that the difference in half-life duration will induce a dose distribution that will evolve as a function of time. Indeed, at the beginning of tissue irradiation, the deposited dose will mainly be deposited at a short distance due to the presence of 103 Pd '. the half-life of 103 Pd, it will be observed that the dose deposited corresponds essentially to the presence of 125 I.
[0078] D'un point de vue thérapeutique, on constate ainsi que le principal inconvénient de l'utilisation de 1'125I (seul) en brachythérapie qui réside dans le fait d'une irradiation non nulle de cellules saines conduisant à une morbidité importante va sinon disparaître, à tout le moins décroître. Le fait d'utiliser une source composite deFrom a therapeutic point of view, it is thus found that the main drawback of the use of 125 I (alone) in brachytherapy which lies in the fact of non-zero irradiation of healthy cells leading to morbidity important will otherwise disappear, at least decrease. Using a composite source of
103Pd et d'125I va diminuer de manière particulièrement avantageuse la dose délivrée à longue distance et de ce fait réduire de manière non négligeable les risques de complications observables chez le patient. 103 Pd and 125 I will particularly advantageously reduce the dose delivered at long distance and thus significantly reduce the risk of complications observed in the patient.

Claims

REVENDICATIONS
1. Un implant radioactif destiné à la brachythérapie comprenant une source composite radioactive comprenant au moins deux types de radionucléides différents.1. A radioactive implant for brachytherapy comprising a radioactive composite source comprising at least two different types of radionuclides.
2. L'implant radioactif, selon la revendication 1, caractérisé en ce que les deux types de radionucléides, qui sont définis chacun par une masse atomique (A) et un nombre de protons, présentent soit un A différent, soit un Z différent.2. The radioactive implant according to claim 1, characterized in that the two types of radionuclides, which are each defined by an atomic mass (A) and a number of protons, have either a different A or a different Z.
3. L'implant selon la revendication 2, caractérisé en ce que les deux types de radionucléides présentent un nombre de protons (Z) différent. 3. The implant according to claim 2, characterized in that the two types of radionuclides have a different number of protons (Z).
4. L'implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les deux types de radionucléides présentent des rayonnements caractéristiques différents.4. The implant according to any one of the preceding claims, characterized in that the two types of radionuclides have different characteristic radiations.
5. L'implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les types de radionucléides présentent un même type de rayonnement mais avec des énergies différentes.5. The implant according to any one of the preceding claims, characterized in that the types of radionuclides have the same type of radiation but with different energies.
6. L'implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les types de radionucléides présentent un même rayonnement mais des temps de demi-vie différents.6. The implant according to any one of the preceding claims, characterized in that the types of radionuclides have the same radiation but different half-life times.
7. L'implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'outre les types de radionucléides, la source comprend également des éléments pour imagerie, tels que des agents de contraste.7. The implant according to any one of the preceding claims, characterized in that in addition to the types of radionuclides, the source also comprises imaging elements, such as contrast agents.
8. L'implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les deux radionucléides de deux types différents sont présents dans un ratio tel que les fractions d'activité interne sont comprises dans une plage de 0.01/99.99 % à 99.99/0.01%. Implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les types de radionucléides sont choisis parmi le groupe constitué par les éléments suivants : 14C, 32P, 33P, 35S, 36Cl, 51Cr, 55Co,8. The implant according to any one of the preceding claims, characterized in that the two radionuclides of two different types are present in a ratio such that the fractions of internal activity fall within a range of 0.01 / 99.99% to 99.99 / 0.01%. Implant according to any one of the preceding claims, characterized in that the types of radionuclides are chosen from the group consisting of the following elements: 14 C, 32 P, 33 P, 35 S, 36 Cl, 51 Cr, 55 Co,
60Co , 63Ni , 64Cu , 67Cu , 68 Ge , 90 Y , 89Zr , 99Mo 99/99mτ 103Pd , 60 Co, 63 Ni, 64 Cu, 67 Cu, 68 Ge, 90 Y, 89 Zr, 99 Mo 99 / 99m τ 103 Pd,
112Pd , 110Ag , 111Ag inT 112 Pd, 110 Ag, 111 Ag in T
, 112Ag , 113Ag , Iτn, , 123I , 124 I , 125I , 131I , 112 Ag, 113 Ag, I τ n, 123 I, 124 I, 125 I, 131 I,
133Xe , 131Cs , 137Cs , 142Pm, 153Gd , 159Gd , 166Ho , 169Yb , 181W , 186Re , 133 Xe, 131 Cs, 137 Cs, 142 Pm, 153 Gd, 159 Gd, 166 Ho, 169 Yb, 181 W, 186 Re,
188Re , 192Ir , 194Ir , 198AU , 199Au , 216Bi , 211At , 241Am ( ou autre élément radioactif équivalent) . 188 Re, 192 Ir, 194 Ir, 198 AU, 199 Au, 216 Bi, 211 At, 241 Am (or other equivalent radioactive element).
9. L'implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend du 103Pd et de l'125I ou du 103Pd et du 181W ou du 103Pd et du 131Cs.9. The implant according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises 103 Pd and 125 I or 103 Pd and 181 W or 103 Pd and 131 Cs.
10. L'implant selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend du 103Pd et de l'125I, dont les fractions d'activité interne sont comprises dans un ratio proche de 75/25%. 10. The implant according to claim 10, characterized in that it comprises 103 Pd and 125 I, the fractions of internal activity are included in a ratio close to 75/25%.
11. Un procédé de traitement ou de prévention d'une tumeur d'un patient, en particulier de tumeurs localisées telles que cancers du sein, de la prostate, du foie, du cerveau, dans lequel l'implant selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 10 est administré dans la tumeur ou à proximité de la tumeur du dit patent .11. A method of treating or preventing a tumor of a patient, particularly localized tumors such as breast, prostate, liver, and brain cancers, wherein the implant according to any one of preceding claims 1 to 10 is administered in the tumor or in the vicinity of the tumor of said patent.
12. Le procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la tumeur est une tumeur localisée choisie parmi le groupe constitué par la tumeur de la prostate, tumeur du sein, tumeur du foie ou tumeur du cerveau.12. The method of claim 11, characterized in that the tumor is a localized tumor selected from the group consisting of prostate tumor, breast tumor, liver tumor or brain tumor.
13. Un procédé d'élimination de cellules et/ou de tissus d'un patient, en particulier de sténoses ou de nécroses de cellules et/ou de tissus, dans lequel l'implant selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 10 est administré dans ledit tissu ou à proximité du dit tissu et/ou des dites cellules du dit patient . 13. A method of removing cells and / or tissues from a patient, particularly stenoses or necroses of cells and / or tissues, wherein the implant according to any one of the preceding claims 1 to 10 is administered in said tissue or in proximity to said tissue and / or said cells of said patient.
14. Le procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'implant est administré dans les artères coronariennes du patient. 14. The method of claim 13, characterized in that the implant is administered in the coronary arteries of the patient.
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