EP1831197A2 - Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof - Google Patents

Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof

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EP1831197A2
EP1831197A2 EP05820446A EP05820446A EP1831197A2 EP 1831197 A2 EP1831197 A2 EP 1831197A2 EP 05820446 A EP05820446 A EP 05820446A EP 05820446 A EP05820446 A EP 05820446A EP 1831197 A2 EP1831197 A2 EP 1831197A2
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EP
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alkylene
alkyl
independently
cycloalkyl
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Withdrawn
Application number
EP05820446A
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German (de)
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Wilfried Lubisch
Thorsten Oost
Wolfgang Wernet
Liliane Unger
Wilfried Hornberger
Hervé Geneste
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Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel 5-cyano substituted oxindole derivatives, to pharmaceutical compositions containing them and to their use for the treatment of diseases.
  • Vasopressin is an endogenous hormone that has a variety of effects on organs and tissues. In various disease states, it is believed that the vasopressin system plays a role such as heart failure and
  • V1a three receptors (V1a, V1b or V3 and V2) are known, through which vasopressin mediates its numerous effects. Therefore, antagonists of these receptors are being investigated as potential new therapeutic approaches to the treatment of disease (M. Thibonnier, Exp. Olpin Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729-740).
  • Oxytocin is a hormone produced in neurosecretory neurons of the hypothalamus and, bound to neurophysins, transported to the pituitary backbone and stored there. Oxytocin stimulates the contraction of the uterine musculature and the myoepithelial cells of the mammary gland (milk injection); the uterine contractility is varied by estrogens (promoting effects) and progestagens (inhibitory effects). Oxytocin is degraded by the enzyme oxytocinase. Oxytocin is used in obstetrics (e.g., for labor induction, postpartum uterine atony) (cited: Roche Lexicon Medicine 5th Edition).
  • novel substituted oxindoles which carry an aryl-sulfonyl group in the 1-position.
  • 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indole-2-ones have already been described as ligands of vasopressin receptors.
  • WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 and WO 01/98295 describe derivatives which are derived from the oxindole skeleton and in the 1-position Arylsulfonly deficit bear. These compounds differ significantly in the substitution in the 3-position.
  • WO 93/15051 and WO 98/25901 describe 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as ligands of the vasopressin receptors in which the oxindole skeleton in the 3-position is replaced by two alkyl radicals substituted, which may also be a cycloalkyl radical (spiro linkage).
  • the spiro ring may contain heteroatoms such as oxygen and nitrogen (optionally with substituents).
  • WO 95/18105 describes 1-phenylsulfonyI-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as ligands of vasopressin receptors having a nitrogen atom in the 3-position.
  • radicals are attached in the 3-position, which may be alkyl, cycloalkyl, phenyl or benzyl radicals, either with optional substituents).
  • WO 03/008407 describes 1-phenylsulfonyloxindoles in which pyridylpiperazines are bonded to the oxindole via an oxycarbonyl group in the 3-position.
  • the object of the present invention is to provide further compounds for the treatment or prophylaxis of various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent diseases which have a high and selective activity.
  • AC 6 -Cio-aryl is one, two, three or four residues selected from the
  • R A ⁇ RA 2 , RA 3 and / or R A 4 may be substituted, wherein R A 1 , RA 2 , RA 3 and R A 4 are independently selected and regardless of their respective occurrence selected from the group consisting of
  • R A 5 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched radical CrC 6 alkyl, or a branched or unbranched, optionally substituted radical C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl or C r C 4 -alkylene- (C 6 -C 10) -aryl means,
  • R A 6 and R A 7 independently of one another and independently of their occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical C 1 -C 6 -AlkYl-, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl , C 1 -C 5 -alkylene-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl,
  • an aromatic or partly aromatic C 6 -C 0 is mono- or anellated bicyclo, with up to four radicals selected from the group consisting of R 5 1,
  • R B 2 , R B 3 , and R B 4 may be substituted, wherein R 6 1 , RB 2 , RB 3 and R 5 4 are independently of one another and independently of their respective occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, Iodine, fluorine, CN, OR B 5 , COR 8 5 , COORB 5 , SR 8 5 , C 3 -C 7 cycloalkyl, OCOR A 5 , SO 2 NR A 6 R A 7 , CONR A 6 R A 7 , (C 6 -C 10 ) -aryl, (C 3 -C 10 ) -hetaryl, NR B 6 R B 7 , C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 3 -C 7 -
  • OCORB 5 Co-C 4 -alkylene-S0 2 NR B 6 RB 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CONR B 6 RB 7 , C r C 4 -alkyl-OCONRB 6 RB 7 , C r C 4 -alkylene -SORB 5, C r C 4 -alkylene-SO 2 R B 5, NHCOO-C 0 -C 4 alkylene- (C 6 -Cio) aryl, NHCOO- (C 6 -C 10) aryl, NH 2 , NHCCrC ⁇ alkyl), N (C r C 4 alkyl) 2l morpholin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, 4-piperazin-1-yl, 4- (C 1 -C 4 -alkyl) piperazin-1-yl;
  • R 8 5 independently of its respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C r C 6 alkyl, C 2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene C 1 -C 4 alkoxy, mono or Ws (C 1 -C 6 ) alkylamino (C r C 4 ) alkylene or (C 1 -C 6 ) acylamino (C 1 -C 4 ) -alkylene radical or an optionally substituted (C 6 -C 10 ) -aryl, Cs-Cr-heterocycloalkyl, C 3 -C -H-heterocycloalkenyl, (C 2 -C 10 ) -hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl -, C r C 4 -alkylene-C 3 -
  • C 7 cycloalkyl, -C 4 alkylene- (C 6 -C 1Q) aryl, C r C 4 alkylene C 3 -C 7 - heterocycloalkyl, C ⁇ C ⁇ alkylene QRC T r-Heterocyloalkenyl- or -C 4 alkylene- (C 2 -C- IO) hetaryl means
  • R 8 6 and R B 7 are independent of each other and independent of their respective
  • Occurrence is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 - alkylene-d -C 4 alkoxy alkylene, mono- or bis- (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 4), or (C r C 6) acylamino (CrC 4) alkylene radical or an optionally substituted (C6- C 10 ) -aryl, C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl-, (C 2 -C 10 ) -
  • R 5 6 and R 8 7, regardless of their respective occurrence together a 3 to 7-membered, optionally substituted, or preferably with C 1 -C 6 -AlkVl-, OCH 3 , halogen-substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, in addition to the ring nitrogen atom may contain up to three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and optionally two radicals R x and R x substituted on this heterocycle together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which may contain up to three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and the cycle may optionally be substituted or a further, optionally substituted, cycle may be fused to this cycle,
  • radicals hydrogen, Br, F 1 Cl, J, C r C 4 -alkylene-CN, CN, C 1 -C 6 -
  • R x 1 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical CrCe-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, CrCs-alkylene-CrC ⁇ AIkoxy-, mono - or bis (C r -C 6) - alkylene- alkylamino (C r C 4), or (C 1 -C 6) acylamino (C r C 4) alkylene or, optionally substituted (C6-C10) -aryl, C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 - heterocycloalkenyl, (C2-C10) hetaryl or (C 3 -C 10) hetaryl , C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene- (C ⁇
  • R x and R x 2 3 independently of each other and independently of their respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 1 -C 4 -alkoxy, mono- or bis (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkylene- or (C 1 -C 6 ) -
  • C 3 -C 10 heterocycle which, in addition to the ring nitrogen atom, may contain one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S and optionally two R x 4 and R 2 substituents substituted on this heterocycle x 5 together a mono- or fused bi- or tricycle with a total of 3 to 21 ring atoms, each of which is saturated, unsaturated or aromatic and optionally substituted with up to six radicals selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, OCH 3 and halogen wherein at least one cycle may contain a ring nitrogen atom and may additionally be present in each cycle independently of each other up to the three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S, for example two substituted on this heterocycle Radicals R x 4 and R x 5 together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic C 6 - C 1o -carboc yclus or C 2 -C 1
  • R ⁇ 1 is H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl
  • R ⁇ 1 and R ⁇ 2 may also together form a 4-, 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated ring containing a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR Y 5 as a ring member may be where R ⁇ 5 independently of its occurrence for hydrogen, C 1 -C 4 -AlkVl or C 3 -C 7 cycloalkyl may be, and wherein the ring may have one or two substituents R ⁇ 6 and R ⁇ 7 , the are independently selected from each other and independently of their respective occurrence from the group consisting of residues CRCE-alkyl, CN, OR Y 8, NR 9 R Y Y 10, CONR ⁇ 9 R Y 10 and halogen;
  • Haloalkoxy C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyloxy and Halogen;
  • R ⁇ 8 . R ⁇ 9 , R ⁇ 10 . R ⁇ 11 . R ⁇ 12 and R ⁇ 13 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of H, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl and optionally substituted phenyl,
  • R ⁇ 8 regardless of its occurrence, is also a radical - (CH 2 ) n -
  • COR ⁇ 15 or -CO- (CH 2 ) n -CONR ⁇ 16 R ⁇ may be 17 , wherein
  • R ⁇ 15 regardless of its respective occurrence H 1 OH, C r C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR Y 18 R Y 19 , preferably H , CH 3 ,
  • R ⁇ 16 and R ⁇ 17 are independently selected and their respective occurrence are selected from the group consisting of H 1 C r C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; or R ⁇ 16 and R ⁇ 17 together regardless of their respective occurrence
  • Ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl form; RY 18 independently of each occurrence, H, Ci-C 6 alkyl, or C 3 -C 6 - cycloalkyl;
  • R ⁇ 19 regardless of its occurrence H, C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, -C (CH 3 ) (CH 2 OH) 2 , or -C (CH 2 OH) 3 ; or R ⁇ 18 and R ⁇ 19 independently of their respective occurrence together a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and Can form thiomorpholin-4-yl;
  • R ⁇ 10 independently of its occurrence may also represent a group COR Y 20 , wherein R ⁇ 20 is independently of its occurrence for hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -A ⁇ yI or optionally substituted phenyl, or wherein R ⁇ 9 with R ⁇ 10 can also independently of their respective occurrence together form a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which may have a heteroatom selected from the group consisting of O, S, and NR Y 14 , as a ring member wherein R 14 ⁇ 4 -alkyl, hydrogen or C r C,
  • n regardless of its occurrence, the integer means 1 or 2; R ⁇ 3 regardless of its occurrence H, C r C 6 alkyl or C 3 -C 6 - cycloalkyl, preferably H;
  • CRY 23 RY 24 NRY 21 RY is 22 , COOH or COO-C 1 -C 4 alkyl;
  • R ⁇ 21 , R ⁇ 22 , RY 23 and RY 24 independently of one another and independently of their occurrence, denote H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl;
  • R ⁇ 21 and R ⁇ 22, independently of their respective occurrence, may also together form a 4-, 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which is a heteroatom selected from the group consisting of O, S, and NR ⁇ 25 , as a ring member, wherein R ⁇ 25 independently of its occurrence for hydrogen or C r C 4 alkyl;
  • Preferred oxindole derivatives according to the invention are the compounds I in which the variables A, B, X and Y, independently of one another, have one of the meanings given in one of the subclaims 2 to 8.
  • variables A and B independently of one another and in particular in combination have one of the following meanings:
  • AC 6 -C 10 aryl which is one, two, three or four residues selected from
  • R A 1 , RA 2 , RA 3 and R A 4 may be substituted, wherein R A ⁇ R A 2 , RA 3 and R A 4 independently and independently of their respective
  • Occurs selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, 0R A 5 , COR A 5 , COOR A 5 , SR A 5 , C 3 -C 7 cycloalkyl, OCORA 5 , SO 2 NRA 6 RA 7 , CONR A 6 R A 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CN, C r C 6 -haloalkyl, C 1 - Ce-haloalkoxy, NO 2 , C 0 -C 4 -alkylene-OR A 5 , C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 2 -C 6 -alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C r C 4 alkylthio, C 0 -C 4 alkylene COR A 5, SO 2 RA 5, C 0
  • R A 5 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched radical CrC 6 alkyl, or a branched or unbranched, optionally substituted radical C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Cs-CrCycloalkyl -, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl or C r C 4 -alkylene- (C 6 -C 10) -aryl means,
  • R A 6 and R A 7 independently of one another and independently of their respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl I, C 1 -C 5 -alkylene-C r C 4 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl,
  • R B 2 , R B 3 , and R 5 4 may be substituted, wherein R 8 1 , R B 2 , RB 3 and R 8 4 are independently of one another and independently of their respective occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, Bromine, iodine, fluorine, CN, OR 6 5 , COR 8 5 , COOR 8 5 , SR 8 5 , Cs-Cocycloalkyl, OCOR A 5 , SO 2 NR A 6 R A 7 , CONR A 6 R A 7 , (C 6 -C 10 ) -aryl, (C 3 -C 10 ) -hetaryl, NR 8 6 RB 7 , C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 3 -C 7 -
  • OCORB 5 C 0 -C 4 -alkylene-SO 2 NR B 6 R B 7 , Co-C 4 -alkylene-CONR B 6 RB 7 , C r C 4 -alkylene-OCONR 8 6 Rs 7 , Ci-C 4 Alkylene-SOR B 5 , C r C 4 alkylene-SO 2 R B 5 , NHCOO-C 1 -C 4 alkylene (C 6 -C 10 ) aryl and NHCOO- (C 6 -C 10 ) aryl .
  • R B 5 independently of its respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -C 6 alkyl, C 2 - Ce alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene-C 1 - C 4 alkoxy, mono- or Ns- (C 1 -C 6 ) -
  • R B 6 and R B 7 independently of one another and independently of their occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 - mono- or bis (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkylene or (C 1 -C 6 ) -acylamino (C 1 -C 4 ) -alkylene radical or an optionally substituted one , (C 6 -C 10) -aryl, C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 - heterocycloalkenyl, (C2-C10) hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r is C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, dC ⁇ alkylene-Cs-C
  • variables A and B independently of one another and in particular in combination have one of the following meanings:
  • AC 6 -C 10 aryl which is one, two, three or four residues selected from
  • RA 1 , RA 2 , RA 3 and / or R A 4 may be substituted, wherein RA 1 , RA 2 .
  • RA 3 and RA 4 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, OR A 5 , SR A 5 , C 3 -C 7 cycloalkyl, NO 2 , C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, SO 2 RA 5 , Cycloalkyl, O-CF 3 , CF 3 , OCHF 2 , NH 2 , NH (C 1 -C 4 -alkyl) 1 N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ,
  • R A 5 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched radical C 1 -C 6 alkyl, or a branched or unbranched, optionally substituted radical C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -
  • Alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl or C r C 4 -alkylene- (C 6 -C 1 ⁇ >) - represents aryl
  • B is an aromatic or partially aromatic C 6 -C 10 -MOnO or fused-bicyclic radical which may be substituted by one, two or three radicals selected from the group consisting of RB 1 , R B 2 and / or R B 3 , wherein R 8 1 , R B 2 and R 8 3 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine,
  • At least one compound of the abovementioned general formula (I) is characterized in that the variables A, B, X and Y, independently of one another but preferably in combination, have the following meanings.
  • A is a phenyl ring which may be substituted with one, two, three or four radicals selected from the group consisting of R A ⁇ RA 2 , RA 3 and R A 4 , wherein R A 1 , RA 2 , RA 3 and R A 4 have the meanings mentioned in claim 1;
  • R B is a phenyl ring which may be substituted with one, two, three or four radicals selected from the group consisting of R 8 1 , RB 2 , RB 3 and R 8 4 , R 8 1 , R B 2 , R B 3 and R 8 4 have the meaning given in claim 1;
  • X is hydrogen, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , OC 1 -C 4 alkyl, OH, C r C 6 alkyl or C 3 - Ce cycloalkyl;
  • At least one compound of the above-mentioned general formula (I) is provided thereby characterizes that
  • A is a phenyl ring which may be substituted by one or two radicals selected from the group consisting of R A 1 and R A 2 , which are independently selected from the group consisting of hydrogen,
  • R A 1 and R A 2 also in adjacent position (“Ortho") together form a cyclic acetal -0-CH 2 -O-;
  • R B is a phenyl ring which may be substituted by one, two, three or four radicals selected from the group consisting of R B 1 , R B 2 , R B 3 and R B 4 , wherein R 8 1 , R B 2 , RB 3 and R 6 4 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , CN, OC r C 4 alkyl, OH, C 1 - C 6 -alkyl and C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
  • Position may together form an optionally substituted, fused, unsaturated and / or aromatic 3- to 10-membered carbocycle;
  • X is hydrogen
  • n 0, 1 or 2
  • p 0, 1 or 2
  • RY 14 is H, d-Ce-alkyl or dC 6 -cycloalkyl, where R ⁇ 13 and R ⁇ 14 may also together form a 4-, 5- or 6-membered, saturated or unsaturated ring, the
  • Heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR may have Y 17 as a ring member, wherein R ⁇ 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • Ry 21 is selected from the group consisting of the radicals optionally substituted d-C ⁇ -alkyl, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, CN, OR Y 8 , NR Y 9 R Y 10 , CONR ⁇ 9 R ⁇ 10 and halogen ; wherein
  • CONR ⁇ 16 R ⁇ may be 17 ;
  • R ⁇ 15 regardless of its respective occurrence H, OH, C 1 -C 6 -Alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, Ca-CrCycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR Y 18 R Y 19 , preferably H, CH 3 , C 2 H 5 , iso-C 3 H 7l cyclohexyl, -CH 2 CH 2 COOH, NH 2 or N (CH 3 ) 2 ;
  • R ⁇ 16 and R 17 independently of one another and independently of their respective occurrence denote H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, or R ⁇ 16 and R 17 independently of their respective occurrence together also form a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidine
  • R ⁇ 3 -C 6 18 independently of each occurrence, H, Ci-C 6 alkyl or C - means cycloalkyl;
  • R ⁇ 19 regardless of its occurrence H, C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -C (CH 2 ) 2 CH 2 OH, -C (CH 3 ) (CH 2 OH) 2 , -C (CH 2 OH) 3 or R ⁇ 18 and R ⁇ 19 independently of their respective occurrence together a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazine-1 -yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl;
  • R ⁇ 10 may, regardless of its occurrence also mean a group COR ⁇ 20 , wherein R ⁇ 20 is hydrogen, optionally substituted C 1 - C 4 alkyl or optionally substituted phenyl, or R ⁇ 9 and R ⁇ 10, regardless of their respective occurrence also together may form a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which may have a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR Y 14 as ring member, wherein R ⁇ 14 is hydrogen or C 1 -C 4 - Alkyl stands,
  • RY 22 is H or C r C 4 -alkyl
  • RY 21 and R ⁇ 22 independently of their respective occurrence together with the C atoms to which they are attached, can also form a fused phenyl ring or a fused 5- or 6-membered aromatic heterocycle which is 1, 2, 3 or 4 Has heteroatoms selected from the group N 1 O and S, wherein the condensed
  • Phenyl ring and the fused aromatic heterocycle may independently have 1, 2 or 3 substituents which are independently selected from the group consisting of optionally substituted C r C 6 alkyl, CN, OR Y 8 , NR Y 9 R Y 10 , NO 2 , SR ⁇ 11 , SO 2 RY 11 , SO 2 NR Y 9 R Y 10 , CONR Y 9 R Y 10 , COOR Y 12 , COR Y 13 , C 1 -C 4 -
  • Haloalkoxy C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyloxy and Halogen;
  • RY 23 independently of its respective occurrence, is H, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C -cycloalkyl or COCH 3 ;
  • R A 1 and RA 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, O-C 1 -C 4 -alkyl, OH, (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 1- 2 is -CH 3, 0- (CH 2) L2 -CH 3, (CH 2) 1-2 -OCH 3) OCH 3, C 1 -C 8 -AlRyI, C 3 -C 7 - cycloalkyl, OC 3 -C 7 -cycloalkyl, CN, CF 3 and OCF 3 ,
  • R A 1 and RA 2 in adjacent position (“ortho") together may also form a cyclic acetal-O-CH 2 -O-;
  • R B is a phenyl ring which may be substituted with the radicals R B 1 and R 6 2 , wherein R 8 1 and R 6 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CN, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , OH, O-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 7 -cycloalkyl,
  • Y is a radical selected from the group consisting of
  • R ⁇ 21 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CN, OR Y 8 , NR Y 9 R Y 10 , CONR ⁇ 9 R ⁇ 10 and halogen; wherein
  • R ⁇ 8, R Y 9 and R 10 are independently ⁇ and independently of their respective occurrence are H, optionally substituted C r -alkyl, optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl or optionally substituted phenyl, are provided,
  • R ⁇ 8 may also be a radical - (CH 2 ) n -COR ⁇ 15 or -CO- (CH 2 ) n -CONR ⁇ 16 R ⁇ 17 in which
  • R ⁇ 15 independently of each occurrence, H, OH, C 1 -C 6 -alkyl C 1 -C 6 1 -
  • R ⁇ 16 and R 17 independently of one another and independently of their respective occurrence denote H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R ⁇ 16 and R ⁇ 17 together form a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholine-4 -yl can form;
  • RY 18 independently of its occurrence, is H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R ⁇ 19 independently of each occurrence, H, C 1 -C 6 -alkyl 1 C 3 -C 6 - cycloalkyl, -C (CH 3) 2 CH 2 OH, -C (CH 3) (CH 2 OH) 2, or -C (CH 2 OH) 3 , or R ⁇ 18 and R ⁇ 19, independently of their respective occurrence, together form a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl , Piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl;
  • R ⁇ 10 regardless of its occurrence, also a radical COR Y 20 in which R ⁇ 20 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or optionally substituted phenyl,
  • R ⁇ 9 and R ⁇ 10 regardless of their occurrence also together a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated
  • Carbocycle can form, which can have a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR ⁇ 14 as a ring member, wherein R ⁇ 14 is hydrogen or CrC 4 alkyl,
  • n is independent of its occurrence for the integer 1 or 2
  • R A 1 is selected from the group consisting of chloro, methyl, ethyl, OCH 3 , OC 2 H 5 , OC 3 H 7 , O - / - C 3 H 7 , fluorine, CF 3 , and OCF 3 ;
  • B is a phenyl ring which may be substituted by the radicals R 8 1 and R 6 2 , where R 8 1 and R 8 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CN, CF 3 , OCF 3, OCHF 2, OH, 0-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C r cycloalkyl, and C 1 -C 6 -alkyl,
  • Y is a radical selected from the group consisting of
  • R ⁇ 21 is selected independently of its occurrence from the
  • R ⁇ 8, R 9 and R ⁇ ⁇ 10 independently of each other and independently of their respective occurrence are H, optionally substituted C 6 alkyl, optionally substituted C r C 7 cycloalkyl or optionally substituted phenyl, are provided,
  • R ⁇ 8 irrespective of its respective occurrence, can also be a radical - (CH 2 ) ⁇ -COR ⁇ 15 or -CO- (CH 2 ) n -CONR ⁇ 16 R ⁇ 17 in which
  • R ⁇ 15 regardless of its occurrence H, OH, C-pC ⁇ -alkyl, C r C 6 - Alkoxy, d-C ⁇ cycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR 18 R Y Y 19, preferably H, CH 3, C 2 H 5, JSO-C 3 H 7, cyclohexyl, -CH 2 CH 2 COOH, NH 2 , or N (CH 3 ) 2 , means
  • RY 16 and R Y 17 independently of one another and independently of their respective occurrence H, C r C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R 16 and ⁇ R Y 17 independently of their respective occurrence together a ring selected from the Group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidine
  • R Y 18 are independently of each occurrence, H, -C 6 alkyl or C 3 -C 6 -
  • RY 10 may, independently of its occurrence, also denote a group COR Y 20 in which R ⁇ 20 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -
  • n regardless of its occurrence, the integer means 1 or 2;
  • E regardless of its occurrence, is O or CH 2 ,
  • At least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that
  • R A 1 is selected from the group consisting of chlorine, methyl, ethyl,
  • R B is a phenyl ring which may be substituted by the radicals R 6 1 and R B 2 , wherein R B 1 and R 6 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CN, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 ,
  • X is hydrogen
  • Y is a radical selected from the group consisting of the radicals Y1 to Y20 mentioned below: H
  • At least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that it rotates the plane of the polarized light to the left, that is to say has a negative rotational value.
  • At least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1 b of less than 100 nM.
  • At least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b with respect to the vasopressin receptor subtype V1a, ie the quotient of Ki (VIa) / Ki (V1b) is at least greater than 1.
  • At least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b in relation to the vasopressin receptor subtype V2, ie the quotient of Ki (V2) / Ki (V1b) is at least greater than 1.
  • At least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a binding affinity Ki to vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and selectivity to vasopressin receptor subtype V1b to vasopressin Receptor subtype V1a, ie the quotient of Ki (VI a) / Ki (V1 b) is at least greater than 1.
  • At least one compound of the above-mentioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a binding affinity Ki to vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and selectivity to vasopressin receptor subtype V1b over oxytocin (OT ) Receptor, so the quotient of Ki (OT) / Ki (V1 b) is at least greater than 1.
  • At least one compound of the above general formula (I) is provided characterized by having a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a and the vasopressin receptor subtype V2, ie the quotients of Ki (VI a) / Ki (V1b) and Ki (V2) / Ki (V1b) are each at least greater than 1.
  • At least one compound of the above-mentioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and simultaneous selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b to the vasopressin receptor subtype V1 a and the oxytocin (OT) receptor, ie the quotients of Ki (VI a) / Ki (V1 b) and Ki (OT) / Ki (V1b) are each at least greater than 1.
  • At least one compound of the above-mentioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a binding affinity Ki to vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and simultaneous selectivities to vasopressin receptor subtype V1b to vasopressin receptor subtype V2 and the oxytocin (OT) receptor, ie the quotients of Ki (V2) / Ki (V1b) and Ki (OT) / Ki (V1b) are each at least greater than 1.
  • a compound of the above general formula (I) characterized by having a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and simultaneous selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b to the vasopressin receptor subtype V1a, the vasopressin receptor subtype V2 and the Oxytocin (OT) receptor, that is, the quotients of Ki (VI a) / Ki (V1b), Ki (V2) / Ki (V1 b) and Ki (OT) / Ki (V1 b) are each at least greater than 1 ,
  • medicaments comprising at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) are provided.
  • At least one of the above-mentioned compounds for use as a medicament are provided.
  • the use of at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases, in which blood coagulation disorders occur and / or to Delaying the voiding and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases.
  • the use of at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, cardiac insufficiency, myocardial infarction, coronary Spasm, unstable angina, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), ischemia of the heart, renal system disorders, edema, renal vasospasm, renal cortex necrosis, hyponatremia, hypokalemia, Schwartz-Bartter syndrome, gastrointestinal disturbances, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, Gastric and intestinal ulcer, emesis, vomiting occurring in chemotherapy, and / or motion sickness and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases provided.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • the use of at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) for the treatment of memory impairment and / or Alzheimer's disease and / or for the production of a medicament for the treatment of memory impairment and / or Alzheimer's disease provided.
  • the use of at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) for the treatment of psychoses and / or psychotic disorders and / or for the preparation of a medicament for the treatment of psychoses and / or psychotic disorders provided.
  • a method for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood coagulation disorders occur and delaying voiding in a patient in that the patient is administered an effective amount of at least one of the abovementioned compounds of the general formula (I).
  • a method for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatremia, hypokalaemia, Schwartz-Bartter syndrome, disorders of the gastrointestinal tract, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcers, emesis, emesis occurring in chemotherapy, and Motion sickness in a patient, characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I) provided.
  • a method for the treatment and / or prophylaxis of affective disorders in a patient characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I).
  • a method of treating anxiety disorders and / or stress-related anxiety disorders in a subject characterized by administering to the subject an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I).
  • a method for treating memory impairment and / or Alzheimer's disease in a subject characterized by administering to the subject an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I).
  • a method of treating psychosis and / or psychotic disorders in a patient characterized by administering to the patient an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I).
  • a method of treating Cushing's syndrome in a patient characterized by administering to the subject an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I).
  • a method of treating insomnia in a patient characterized by administering to the subject an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I).
  • the above-mentioned patients are preferably mammals, more preferably humans and non-human animals.
  • a process for the preparation of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I) characterized by introducing the cyano group in the 5-position of the oxindole ring by exchange and conversion in the first or second the last process step or an intermediate process step takes place.
  • the compounds according to the invention can be present as racemates or as enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds.
  • the compounds are present as enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds.
  • Physiologically acceptable salts can be formed, for example, with the following anions:
  • Chloride bromide, phosphate, carbonate, nitrate, perchlorate, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate, fumarate, mandelate, benzoate, ascorbate, cinnamate, glycollate, methanesulfonate, formate, malonate, naphthalene-2-sulfonate, tosylates, salicylate and / or acetate.
  • Further Suitable acids are listed, for example, in "Fortitz der Arzneistoffforschung", 1966, Birkhauser Verlag, Vol. 10, pp. 244-285.
  • alkyl or “alkylene” always include unbranched or branched “alkyl” or “alkylene”.
  • C 1 -C 4 -AlkVl is in the sense of the description preferably methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl or t-butyl.
  • Co-alkylene or (CH 2 ) 0 denote a single bond or hydrogen in the sense of the description.
  • alkyl, C r C 6 alkyl, C r C 5 alkyl, and C r C 4 -alkyl as defined in the description of a straight or branched saturated hydrocarbon chain having the respectively specified number of carbon atoms, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2 Dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1, 1, 1,
  • alkylene C ⁇ -Ce alkylene, and C r C 4 -alkylene the purposes of the description, an alkyl group as defined above in which a
  • Hydrogen atom is replaced by a bond.
  • aryl, C 6 -C 20 -aryl and C 6 -C 10 -aryl mean an aromatic mono-, bi- or polycyclic radical preferably having 6 to 20 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms and preferably selected from phenyl, biphenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl, indenyl and phenanthrenyl, more preferably Phenyl and naphthyl, such as 1-naphthyl or 2-naphthyl. Most preferred is phenyl.
  • hetaryl, C 6 -C 2 o-hetaryl, C 6 -C 0 hetaryl, d-Cio-hetaryl, C 2 -C 0 hetaryl, C3 - Cio-hetaryl, C r C 6 hetaryl and C C 5 -hetaryl is an aromatic ring containing at least one heteroatom, preferably 1 or 2 heteroatoms selected from the group O, N or S and 1 to 10, preferably 2 to 10, more preferably 3 to 10, more preferably 1 to 6, even more preferably 1 to 5 carbon atoms.
  • the aromatic ring is preferably 5- or 6-membered.
  • Hetaryl also includes the aryl-fused derivatives thereof, namely, an aromatic radical preferably having 6 to 20 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms, most preferably phenyl fused to this aromatic ring containing at least one heteroatom. Hetaryl may also be selected from an aromatic radical preferably having 6 to 20, more preferably 6 to 10
  • heterocycloalkyl group is as defined above.
  • Hetaryl is preferably selected from 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5 Thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl , 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl in the sense of the description mean a saturated hydrocarbon ring having 3 to 7, preferably 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • C 3 -C 7 -cycloalkenyl is a C 3 -C 7 -cycloalkyl as defined above which has one, two, three, four or more double bonds.
  • C 3 -C 7 -heterocycloalkyl is in the sense of the description a C 3 -C 7 -cycloalkyl, as defined above, selected with 1, 2, 3 or 4 identical or different heteroatoms from the group consisting of N, O and S.
  • C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl is in the sense of the description a C 3 -C 7 -cycloalkenyl, as defined above, with 1, 2, 3 or 4 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S.
  • C r C 6 haloalkyl is a C 1 -C 6 alkyl group as defined above in which one, several or all of the hydrogen atoms have been replaced by the same or different halogen atoms as defined below.
  • alkenyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 5 -alkenyl and C 2 -C 4 -alkenyl in the sense of the description mean a branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one double bond, having 2 to 6, preferably 2 up to 4 carbon atoms.
  • alkenyl contains one or two double bonds, most preferably one double bond.
  • alkenyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two double bonds, such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl 2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2 - methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl , 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4 Methyl,
  • alkynyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 2 -C 5 -alkynyl and C 2 -C 4 -alkynyl in the sense of the description mean a branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one triple bond with 2 to 6, preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • alkynyl contains one or two triple bonds, most preferably a triple bond.
  • alkynyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two triple bonds, such as ethynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl 3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl 2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4 pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1, 1-dimethyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-3-buty
  • C 2 -C 6 alkenyloxy in the sense of the description is an oxygen-bonded C 2 -C 6 -alkenyl, which is as defined above.
  • C 2 -C 6 -alkynyloxy is as defined in the specification for the purposes of the description is an oxygen-bonded C 2 -C 6 -alkynyl, which is as defined above.
  • alkylthio, C 1 -C 6 -alkyl alkylthio, C 1 -C 4 -alkylthio and C r C 2 alkylthio mean in the sense of this description is a straight or branched Alkylensulfanylkette containing 1 to 6 carbon atoms and a sulfur atom.
  • the terms alkylthio, C 1 -C 6 -alkyl alkylthio, C 1 -C 4 -alkylthio and C r C 2 alkylthio mean in the sense of this description is a straight or branched Alkylensulfanylkette containing 1 to 6 carbon atoms and a sulfur atom.
  • the terms alkylthio, C 1 -C 6 -alkyl alkylthio, C 1 -C 4 -alkylthio and C r C 2 alkylthio mean in the sense of this description is a straight or branched Alkylensul
  • thioalkyl include thiomethyl or thio-tert-butyl.
  • d-Ce-Alkylamino in the sense of the description is a nitrogen-bonded C 1 -
  • CrCe-acylamino is a nitrogen-bonded C 1 -C 6 -acyl as defined above in the sense of the description.
  • Alkylenearyl is an above C 1 -C 6 -, more preferably C r C 4 -alkylene-bound, optionally substituted in the aryl aryl group, wherein alkylene and aryl as above are defined.
  • Alkylenearyl is in particular in the aryl radical optionally substituted benzyl or phenethyl.
  • Aryloxy or -O-aryl is an oxygen-bonded aryl as defined above, especially -O-phenyl.
  • 3- to 10-membered carbocycle as used herein means a saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring of 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexy, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecanyl.
  • Alkylenearyl is an aryl which is bonded via C 1 -C 6 -, more preferably C 1 -C 4 -alkylene and is optionally substituted in the aryl radical, alkylene and aryl being as defined above.
  • Alkylenearyl is in particular in the aryl radical optionally substituted benzyl or phenethyl.
  • aryloxy, CrCe-aryloxy or -O-aryl in the sense of the description mean an oxygen-bonded aryl which is as defined above, in particular --O-phenyl.
  • Alkylenhetaryl is a C over 1 -Ce-, more preferably C r C 4 -alkylene-bound, optionally substituted in the hetaryl radical hetaryl, where alkylene and hetaryl as defined herein.
  • Alkylenehetaryl is preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2 Thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-
  • a bicyclic or tricyclic saturated hydrocarbon radical is a bicycloalkyl or tricycloalkyl radical and has from 5 to 18 carbon atoms.
  • the ring system preferably contains 5 to 12, more preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • the ring system preferably contains 6 to 16, more preferably e to 12, carbon atoms.
  • Examples of a bicycloalkyl group include indanyl, camphyl and norbornyl.
  • Examples of a tricycloalkyl radical include adamantyl.
  • Halogen is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
  • Alkyl substituted with halogen denotes an alkyl radical as defined above which is partially or completely substituted by fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, eg CH 2 F, CHF 2 , CH 2 Cl 1 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl.
  • substituted C 1 -C 4 -alkyl means in the context of the present invention that some or all of the hydrogen atoms of the radical "-C 4 alkyl” have been otherwise replaced by the same, different or partially the same and partly different substituents than hydrogen.
  • the maximum possible number of substituents is given by the number of hydrogen atoms.
  • the preferred number of substituents is one, two, three or four substituents.
  • Preferred substituents are halogen, C r C 6 alkyl, OC r C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, O-CRCE haloalkyl or C 6 -C 10 aryl.
  • radicals and groups may preferably be monosubstituted or polysubstituted, more preferably mono-, di- or trisubstituted, most preferably monosubstituted or disubstituted.
  • the expression "in each case optionally substituted” is intended to clarify that not only the radical immediately following it but also all radicals mentioned in the respective group may be substituted.
  • substituents include: halogen, CN, CF 3 , CHF 2 , OCF 3 , OCHF 2 , NO 2 , NH 2 , OH, COOH 1 each branched or unbranched, optionally substituted CrC 6 alkyl, C 3 -C 7 -CyClOa I kyl, C ⁇ Ce-alkylene-OC ⁇ Ce-alkyl or C 1 - Ce-thioalkyl, OC r C 4 -alkyl, N (C r C 4 -alkyl) 2 , NHCd-OrAlkyl), aryl, -O- Aryl, C 1 -C 4 - alkylene-O-aryl, NHCO-C r C 4 alkyl, NH-SOü-CrOrAlkyl, CO-C M alkyl, SO 2 -C 1 -C 4 - alkyl, in the aryl radical optionally substituted NHCO-aryl, NHS
  • Preferred substituents are F, Cl, CF 3, OCF 3, NH 2, NO 2, OH, COOH, C r C 4 alkyl, methoxy, acetyl, NH-acetyl, and SO 2 NH 2.
  • N (-C 4 alkyl) 2 as defined in the specification for N (-C 4 alkyl) (C r C 4 alkyl), wherein the two residues (C r C 4 alkyl) may be the same or different.
  • the symbol (-) in the chemical formulas of Y and A represents the points of attachment of Y and A, respectively, at the 3-position of the oxindole ring skeleton.
  • the compounds of the present invention are effective after administration by various routes (e.g., intravenously, intramuscularly, orally), especially orally.
  • the compounds of the invention show good affinity for vasopressin receptors, for example the vasopressin receptor subtypes V1a and V1b. Because the different vasopressin receptors have very different effects of
  • Vasopressins (M. Thibonnier, Exp. Olpin Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729-740; Serradeil-Le GaI, C, et al., Prague Brain Res. 2002; 139: 197-210) It is of particular importance to selectively obtain effects on, for example, a vasopressin receptor so as to obtain the desired effect without at the same time causing significant side effects. For example, vasopressin mediates via the receptor V2, effects on the kidney and its function and this would be undesirable in a possible treatment of CNS disorders. Special importance is thus attached not only to the actual affinity at the target receptor but also to the selectivity towards the other vasopressin receptors.
  • the compounds according to the invention have the advantage of having very good affinities for the desired receptors, such as the vasopressin receptors V1b and V1a, and at the same time having an improved selectivity with respect to the other receptors, such as V2.
  • the present invention also provides the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which the course of the disease depends, at least in part, on vasopressin, i. Diseases that show an elevated vasopressin or oxytocin level, which may contribute indirectly or indirectly to the clinical picture.
  • vasopressin i. Diseases that show an elevated vasopressin or oxytocin level, which may contribute indirectly or indirectly to the clinical picture.
  • the present invention provides the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases such as diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood clotting disorders occur and / or delaying the voiding.
  • diseases such as diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood clotting disorders occur and / or delaying the voiding.
  • the present invention also provides the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of the following diseases: hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasia), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatremia, hypokalaemia, Schwartz-Bartter syndrome, gastrointestinal disturbances, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcers, vomiting, emesis of chemotherapy, and motion sickness.
  • diseases hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasia), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex
  • the compounds of the present invention may also be used to treat various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent disorders that have central nervous causes or changes in the hypothalamic pituitary adrenal axis (HPA), for example, affective ones
  • HPA hypothalamic pituitary adrenal axis
  • Disorders such as depressive disorders and bipolar disorders. These include, for example, dythymous disorders, phobias, post-traumatic stress disorder, general anxiety disorders, panic disorders, seasonal depression and sleep disorders.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of anxiety disorders and stress-related anxiety disorders, such as generalized anxiety disorders, phobias, post-traumatic anxiety disorders, panic anxiety disorders, obsessive-compulsive anxiety disorders, acute stress-related anxiety disorders and social phobia.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment of memory disorders, Alzheimer's disease, psychosis, psychotic disorders, sleep disorders and / or the Cushing syndrome.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and suitable excipients.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the compounds of general formula I according to the invention or optionally suitable salts of these compounds can be used for the production of pharmaceutical Compositions for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration can be used and administered to animals or humans in unitary administration forms mixed with conventional pharmaceutical carriers for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • the suitable unitary administration forms include forms for oral administration such as tablets, gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms for sublingual, buccal, intratracheal or intranasal administration, aerosols, implants, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and Forms of rectal administration.
  • the compounds of the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of the active principle may vary between 0.01 and 50 mg per kg body weight and per day.
  • Each unit dose may contain from 0.05 to 5000 mg, preferably from 1 to 1000 mg, of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose may be administered 1 to 5 times a day so that a daily dose of 0.5 to 25,000 mg, preferably 1 to 5,000 mg, is administered.
  • a solid composition is prepared in the form of tablets, the main ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • the tablets may be coated with sucrose, a cellulose derivative or other suitable substance or otherwise treated to have sustained or delayed activity and to continuously release a predetermined amount of the active principle.
  • a preparation in the form of gelatin capsules is obtained by mixing the active ingredient with an extender and incorporating the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain active ingredients together with a sweetening agent which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredients mixed with dispersants, wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidones, as well as sweeteners or flavoring agents.
  • Rectal administration is achieved by using suppositories prepared with binders which melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • Parenteral administration is effected using aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing pharmacologically acceptable dispersants and / or wetting agents, for example, propylene glycol or polyethylene glycol.
  • the active principle may also be formulated as microcapsules or centrosomes, if appropriate with one or more carriers or additives.
  • compositions according to the invention may contain other active principles which may be useful for the treatment of the above-mentioned disorders or diseases.
  • the present invention thus further relates to pharmaceutical compositions in which several active principles are present together, at least one of which is a compound of the invention.
  • the compounds according to the invention are antagonists of the so-called receptors of the vasopressin oxytocin family. Such compounds can be tested in suitable assays which detect the affinity for a receptor, the affinity constant Ki being a measure of the potency of the compounds and a smaller value represents a greater potency.
  • the compounds of the invention have been tested for receptor affinity for the vasopressin receptor subtypes V1b, V1a, V2 and / or the oxytocin receptor.
  • isolates II are either commercially available or were prepared in analogy to methods described in the literature (Advances in Heterocyclic Chemistry, AR Katritzky and AJ Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58, J. Brazil, Chem. Soc., 12, 273-324 , 2001).
  • the 3-hydroxy-oxindoles (III) can be converted into the compounds (V) which carry a leaving group (LG) in the 3-position, wherein the leaving group (LG) can be customary leaving groups, for example halides, mesylate or tosylate ,
  • the intermediate (V) may be prepared by treating the alcohol (IV) with thionyl chloride in the presence of a base such as pyridine.
  • alcohols (IV) may be obtained by conversion to the mesylate using methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compounds (V) are then reacted with suitable amines (for example, in Synthetic Scheme 2 with (2S, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide hydrochloride) to give the analogous amine compounds (VI).
  • suitable amines for example, in Synthetic Scheme 2 with (2S, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide hydrochloride
  • substitution reactions with amines in the presence of a base such as N, N-diisopropylethylamine may yield the analogous 3-amino-oxindoles (VI).
  • the resulting amine compound (VI) may then be converted into the corresponding sulfone compound (VII) by treatment with sulfonyl chlorides R'-SO 2 Cl after deprotonation with a strong base such as potassium tert-butylate or sodium hydride in DMF ,
  • the introduction of the 5-cyano group can also be carried out in a later synthesis step, for example by replacing the 5-iodo substituent in the compound (X) to obtain the corresponding 5-cyano compound (VI) according to known procedures ( as described above, for example).
  • the exchange in the 5-position of iodine for cyano can also be carried out at the stage of the compound (XI) to give the compound (VIII) (see Synthetic Scheme 2).
  • Example 1C A solution of Example 1C (0.1 mmol, 72 mg), zinc cyanide (0.07 mmol, 8 mg) and palladium (0) tetrakis-triphenylphosphine (15 mg) was heated to 75 ° C for 18 hours. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After chromatographic purification (silica gel, Gradient: 3% to 7% MeOH in dichloromethane), 39 mg (63%) of Example 1 were obtained.
  • step B) The product from step A) was combined with 500 ml of 5-6 M HCl in isopropanol and stirred for 4 hours at room temperature. After cooling to 0 ° C., the precipitate was filtered off with suction, washed with isopropanol and diethyl ether and dried. 37 g of the desired product were obtained.
  • (2S) -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide hydrochloride (WO 01/74775) 20 g (87.2 mmol) of (S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-piperidinecarboxylic acid and 13 g (96 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT ) were dissolved in 300 ml of DMF. After allowing 150ml (305mMol) of a solution of 2M dimethylamine in THF was added, the solution was cooled down to 1O 0 C.
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • Example 1-D Analogously to Example 1-D was obtained by reacting ( ⁇ ) - (2S) -2 - ⁇ [5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -methylamino ⁇ -N, N-dimethylpropionamide (0.51 mmol, 0.20g) with 4-isopropylbenzenesulfonyl chloride (0.54 mmol,
  • Example 1-D Analogously to Example 1-D was obtained by reacting ( ⁇ ) - (2S) -2 - ⁇ [5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -methyl-amino ⁇ -N, N-dimethyl-propionamide (0.64mmol, 0.25g) with 4-methoxy-benzenesulfonyl chloride (0.67mmol,
  • variables A, B, X and Y are each independently selected from the group consisting of
  • X hydrogen (H) 1 methoxy (OCH3), methyl (CH3) and chlorine (Cl);
  • A 2-methoxyphenyl (2-OCH3-Ph) and 2-chlorophenyl (2-Cl-Ph);
  • B 2,4-dimethoxyphenyl, 4-methoxyphenyl (4-OCH3-Ph), 4-chlorophenyl (4-Cl-Ph), 4-fluorophenyl (4-F-Ph), 4-cyanophenyl (4-CN-Ph ) 1
  • 4-Trifluoromethoxyphenyl (4-OCF3-Ph) 4-isopropylphenyl (4-isopropyl-Ph), 2,4-difluorophenyl (2,4-difluoro-Ph), 2-methoxy-4-methyl-phenyl (2 -methoxy-4-methyl-Ph), 4-methylphenyl (4-methyl-Ph), 2-fluorophenyl (2-F-Ph), 2,4-dichlorophenyl (2,4-dichloro-Ph), 4-ethylphenyl (4-Et-Ph), 4-acetylphenyl (4-Ac-Ph), 3,4-dimethoxyphenyl (3,4
  • Y Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11 and Y12, wherein Y1 -Y12 are to have the meanings mentioned below
  • test substances were "2 M dissolved in DMSO and in DMSO at 5x10" in a concentration of 10 further diluted 4 M to 5x10 '9 M. These DMSO solutions were diluted 1:10 with assay buffer. In the test batch, the substance concentration was diluted again 1: 5.
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1b receptor (clone 3H2) were harvested and homogenized in 50mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at medium 2x10 sec. Followinged by 1h Centrifuged 40,000 xg. The membrane pellet was homogenized again as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -19O 0 C in liquid nitrogen.
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes 50 ⁇ g / ml protein in incubation buffer
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V1b receptors cell line hV1b_3H2_CHO
  • 1.5 nM 3 H-AVP 8-Arg vasopressin, Perkin Elmer # 18479
  • incubation buffer 50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4 (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV2 receptors is 0.4 nM and was used to determine the Ki value.
  • Vasopressin V1a receptor binding test
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1a receptor were harvested and homogenized in 50mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at 2x10 second median position followed by 1h Centrifuged 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 0 C in liquid nitrogen.
  • protease inhibitors Roche complete Mini # 1836170
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes (20 ⁇ g / ml protein in incubation buffer) of CHO-K1 cells with stably expressed human V1a receptors (cell line hV1a_5_CHO) were incubated with 0.04 nM 125 I-AVP (8-arg-vasopressin, NEX 128). in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment). Non-specific binding was determined with 1 ⁇ M AVP (Bachern # H1780). Triple determinations were made.
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 125 I -AVP to the recombinant hV1a receptors was determined in saturation experiments.
  • a Kd value of 1.33 nM was used to determine the Ki value.
  • test substances were "2 M dissolved in DMSO and DMSO at 10" in a concentration of 10 M was further diluted 3 to 5x10 '9 M. The further dilution of these DMSO solutions was carried out in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4).
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V2 receptor (clone 23) were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at medium position 2x10 seconds and then for 1 h Centrifuged at 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 0 C in liquid nitrogen.
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes 50 ⁇ g / ml protein in incubation buffer
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V2 receptors (cell line hV2_23_CHO) with 1-2 nM 3 H-AVP (8-Arg vasopressin, Perkin Elmer # 18479) in Incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA 1 pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • Incubation buffer 50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA 1 pH 7.4
  • total binding or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • Non-specific binding was determined with 1 ⁇ M AVP (Bachern # H1780). Triple determinations were made.
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV1b receptors is 2.4 nM and was used to determine the Ki value.
  • the substances were dissolved in a concentration of 10 -2 M or 10 "3 M in DMSO and diluted with incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 0.1% BSA, pH 7.4).
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression analysis (SAS), analogous to the program LIGAND by Munson and Rodbard (Analytical Biochem 1980, 107: 220-239).
  • SAS nonlinear regression analysis
  • the Kd value of 3 H-oxytocin to the recombinant hOT receptors is 7.6 nM and was used to determine the Ki value.
  • the functional activity of the test substances was investigated on CHO-K1 cells stably transfected with the human V1b receptor.
  • CHO-K1 cells stably transfected with the human V1b receptor.
  • 50,000 cells were seeded and incubated overnight at 37 ° C in saturated steam atmosphere with 5% CO 2 in culture medium.
  • the culture medium consisted of DMEM / Nut Mix F12 with Glutamax I (Invitrogen), 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin and 800 ⁇ g / ml geneticin.
  • the next day, the cells were washed with culture medium and loaded with a fluorescent dye for calcium according to the manufacturer's instructions (Ca ++ Plus Assay Kit, Molecular Devices).
  • the loading of the cells was carried out in the presence of Probenzid (1 vol%).
  • the affinities for the human vasopressin receptor V1b were measured and the affinity constant (Ki) was determined according to the above tests.
  • the examples 1, 15, 16, 17b and 19 showed Ki values of below 10OnM.
  • the affinities for the vasopressin receptors V1a, V2 and the oxytocin (OT) receptor were determined.
  • Examples 1, 15, 16, 17b and 19 have an improved selectivity compared to V1 b in comparison to V1a, V2 and / or OT (measured in each case as the quotient of the corresponding Ki values, ie ,, Ki ( V1a) / Ki (V1b) ",” Ki (V2) / Ki (v1b) "and / or” Ki (OT) Ki (VIb) ".

Abstract

The invention relates to novel oxindole derivatives of general formula (I), wherein substituents A, B, X and Y are defined as in Claim I, medicaments containing said derivatives, and the use thereof in the prophylaxis and/or treatment of vasopressin-dependent and/or oxytocin-dependent diseases.

Description

Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung Substituted oxindole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-Cyano substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.The present invention relates to novel 5-cyano substituted oxindole derivatives, to pharmaceutical compositions containing them and to their use for the treatment of diseases.
Vasopressin ist ein endogenes Hormon, das verschiedenste Wirkungen an Organen und Gewebe ausübt. In verschiedenen Krankheitszuständen vermutet man, daß das Vasopressin-System eine Rolle spielt wie zum Beispiel Herzinsuffizienz undVasopressin is an endogenous hormone that has a variety of effects on organs and tissues. In various disease states, it is believed that the vasopressin system plays a role such as heart failure and
Bluthochdruck. Derzeit sind drei Rezeptoren (V1a, V1b bzw. V3 und V2) bekannt, über die Vasopressin seine zahlreichen Wirkungen vermittelt. Daher werden Antagonisten dieser Rezeptoren als mögliche neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Krankheiten untersucht (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740).High blood pressure. Currently, three receptors (V1a, V1b or V3 and V2) are known, through which vasopressin mediates its numerous effects. Therefore, antagonists of these receptors are being investigated as potential new therapeutic approaches to the treatment of disease (M. Thibonnier, Exp. Olpin Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729-740).
Oxytocin ist ein in neurosekretorischen Neuronen des Hypothalamus gebildetes und - gebunden an Neurophysine - zum Hypophysenhinterlappen transportiertes und dort gespeichertes Hormon. Oxytocin regt die Kontraktion der Uterusmuskulatur und der myoepithelialen Zellen der Brustdrüse (Milchejektion) an; die Kontraktionsbereitschaft des Uterus wird durch Östrogene (fördernde Wirkung) und Gestagene (hemmende Wirkung) variiert. Der Abbau von Oxytocin erfolgt durch das Enzym Oxytocinase. Oxytocin findet Anwendung in der Geburtshilfe (z.B. zur Geburtseinleitung, bei postpartaler Uterusatonie) (zitiert aus: Roche Lexikon Medizin 5. Auflage).Oxytocin is a hormone produced in neurosecretory neurons of the hypothalamus and, bound to neurophysins, transported to the pituitary backbone and stored there. Oxytocin stimulates the contraction of the uterine musculature and the myoepithelial cells of the mammary gland (milk injection); the uterine contractility is varied by estrogens (promoting effects) and progestagens (inhibitory effects). Oxytocin is degraded by the enzyme oxytocinase. Oxytocin is used in obstetrics (e.g., for labor induction, postpartum uterine atony) (cited: Roche Lexicon Medicine 5th Edition).
In der vorliegenden Anmeldung werden neue substituierte Oxindole beschrieben, die in 1 -Stellung eine Aryl-sulfonyl-Gruppe tragen. 1-Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2- one wurden bereits als Liganden der Vasopressin-Rezeptoren beschrieben. In WO 93/15051 , WO95/18105, WO 98/25901 , WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 und WO 01/98295 werden Derivate beschrieben, die vom Oxindol-Gerüst abgeleitet sind und in 1 -Stellung Arylsulfonlygruppen tragen. Diese Verbindungen unterscheiden sich wesentlich in der Substitution in 3-Stellung.In the present application, novel substituted oxindoles are described which carry an aryl-sulfonyl group in the 1-position. 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indole-2-ones have already been described as ligands of vasopressin receptors. WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 and WO 01/98295 describe derivatives which are derived from the oxindole skeleton and in the 1-position Arylsulfonlygruppen bear. These compounds differ significantly in the substitution in the 3-position.
Insbesondere werden in der WO 93/15051 und WO 98/25901 1-Phenylsulfonyl-1,3- dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren beschrieben, bei denen das Oxindol-Gerüst in der 3-Stellung durch zwei Alkylradikale substituiert ist, die ebenfalls ein Cycloalkylradikal (Spiroverknüpfung) sein können. Als Alternative kann der Spiroring Heteroatome, wie Sauerstoff und Stickstoff (wahlweise mit Substituenten), enthalten. Die WO 95/18105 beschreibt 1-PhenylsulfonyI-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren, die ein Stickstoffatom in der 3-Stellung besitzen. Zusätzlich sind in der 3-Stellung Radikale gebunden, die Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzylradikale sein können Qeweils wahlweise mit Substituenten).In particular, WO 93/15051 and WO 98/25901 describe 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as ligands of the vasopressin receptors in which the oxindole skeleton in the 3-position is replaced by two alkyl radicals substituted, which may also be a cycloalkyl radical (spiro linkage). Alternatively, the spiro ring may contain heteroatoms such as oxygen and nitrogen (optionally with substituents). WO 95/18105 describes 1-phenylsulfonyI-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as ligands of vasopressin receptors having a nitrogen atom in the 3-position. In addition, radicals are attached in the 3-position, which may be alkyl, cycloalkyl, phenyl or benzyl radicals, either with optional substituents).
Andere Veröffentlichungen, zum Beispiel WO 01/55130, beschreiben Verbindungen, die Stickstoff enthaltende Ringe besitzen (z.B. Prolin, Homoprolin, Morpholin, Tetrahydroisochinolin, Dihydroindol; jeweils wahlweise mit Substituenten), die über ihr Stickstoffatom zur 3-Stellung des Oxindol-Gerüsts gebunden sind, die jedoch durch Phenylsulfonyl- oder Phenyl-Gruppen (wahlweise mit Substituenten) sowohl in der 1- Stellung als auch der 3-Stellung am Oxindolring substituiert sind.Other publications, for example WO 01/55130, describe compounds having nitrogen-containing rings (eg, proline, homoproline, morpholine, tetrahydroisoquinoline, dihydroindole, each optionally with substituents) attached via their nitrogen to the 3-position of the oxindole skeleton but substituted by phenylsulfonyl or phenyl groups (optionally with substituents) in both the 1-position and the 3-position on the oxindole ring.
In WO 03/008407 sind 1-Phenylsulfonyl-oxindole beschrieben, in denen in 3 Stellung Pyridylpiperazine über eine Oxycarbonyl-Gruppe am Oxindol gebunden sind.WO 03/008407 describes 1-phenylsulfonyloxindoles in which pyridylpiperazines are bonded to the oxindole via an oxycarbonyl group in the 3-position.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten zur Verfügung zu stellen, die eine hohe und selektive Aktivität aufweisen.The object of the present invention is to provide further compounds for the treatment or prophylaxis of various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent diseases which have a high and selective activity.
Die Aufgabe wird gelöst durch mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)1 The object is achieved by at least one compound of the general formula (I) 1
(I)(I)
worinwherein
A C6-Cio-Aryl ist, das mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus derAC 6 -Cio-aryl is one, two, three or four residues selected from the
Gruppe bestehend aus RA\ RA2, RA3 und/oder RA 4 substituiert sein kann, worin RA 1, RA2, RA3 und RA 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausGroup consisting of R A \ RA 2 , RA 3 and / or R A 4 may be substituted, wherein R A 1 , RA 2 , RA 3 and R A 4 are independently selected and regardless of their respective occurrence selected from the group consisting of
Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN1 ORA 5, CORA 5, COORA 5, SRA 5, C3-C7- Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA6RA7, CONRA 6RA 7, C0-C4-Alkylen-CN, C1-C6- Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORA 5, C1-C6-AIkYl1 C2- Ce-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, C0-C4-Alkylen-CORA 5, SO2RA 5, C0-C4-Alkylen-COORA 5, O-CrC4-alkylen-COORA 5, C0-C4-Alkylen-SRA 5, Co-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-OCORA 5, C0-C4-Alkylen-SO2NRA 6RA 7 I C0-C4-Alkylen-CONRA 6RA 7,Hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN 1 OR A 5 , COR A 5 , COOR A 5 , SR A 5 , C 3 -C 7 -cycloalkyl, OCOR A 5 , SO 2 NRA 6 RA 7 , CONR A 6 R A 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CN, C 1 -C 6 - Haloalkyl, C r C 6 haloalkoxy, NO 2, C 0 -C 4 -alkylene-OR A 5, C 1 -C 6 -alkyl C 1 2 - Ce alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 - C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 0 -C 4 -alkylene-COR A 5 , SO 2 R A 5 , C 0 -C 4 -alkylene-COOR A 5 , OC r C 4 -alkylene-COOR A 5 , C 0 -C 4 -alkylene-SR A 5 , Co-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 0 -C 4 -alkylene-OCOR A 5 , C 0 -C 4 -alkylene-SO 2 NR A 6 R A 7 I C 0 -C 4 -alkylene-CONR A 6 R A 7 ,
CrC4-Alkylen-OCONRA 6RA 7, CrCMlkylen-SOR/. CrC^Alkylen-SOzRA 5, NHCOO-Co-GrAlkylen-Aryl, NHCOOH, NH2, NH(CrC4-Alkyl), N(CrC4-Alkyl)2,C r C 4 alkylene-OCONR A 6 R A 7 , CrCMlkylen-SOR /. CrC ^ alkylene-SOzR A 5 , NHCOO-Co-Gr alkylene-aryl, NHCOOH, NH 2 , NH (C r C 4 -alkyl), N (C r C 4 -alkyl) 2 ,
wobei zwei der Reste RA\ RA 2, RA 3 und RA 4 in benachbarter Stellung („Ortho") miteinander auch einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten gesättigten, ungesättigten und/oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-O- bilden können,wherein two of the radicals R A \ R A 2 , R A 3 and R A 4 in adjacent position ("ortho") with each other also an optionally substituted, fused saturated, unsaturated and / or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or a can form cyclic acetal -O-CH 2 -CH 2 -O- or -O-CH 2 -O-,
und worinand in which
RA 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest CrC6-Alkyl, oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C2-C6-Alkenyl-, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- oder CrC4-Alkylen- (C6-C10)-Aryl bedeutet,R A 5 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched radical CrC 6 alkyl, or a branched or unbranched, optionally substituted radical C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl or C r C 4 -alkylene- (C 6 -C 10) -aryl means,
RA 6 und RA 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C6-AIkYl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1 -C5-Alkylen-C1 -C4-Alkoxy-, QrCr-Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl,R A 6 and R A 7 independently of one another and independently of their occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical C 1 -C 6 -AlkYl-, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl , C 1 -C 5 -alkylene-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl,
CrC4-Alkylen-Aryl, oder einen Rest -SO2RA 5, -CO2RA 5, -CO-NRA 5 RA 5, oder -CORA 5 bedeuten, undDenote C r C 4 -alkylene-aryl, or a radical -SO 2 R A 5, -CO 2 R A 5, -CO-NR 5 R A A 5, or -COR 5 A, and
ein aromatischer oder teilaromatischer C6-Ci0-Mono- oder anellierter -Bicyclus ist, der mit maximal vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R5 1,an aromatic or partly aromatic C 6 -C 0 is mono- or anellated bicyclo, with up to four radicals selected from the group consisting of R 5 1,
RB2, RB 3, und RB 4 substituiert sein kann, wobei R6 1, RB2, RB3 und R5 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, 0RB 5, COR8 5, COORB5, SR8 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, (C6-C10)-Aryl, (C3-C10)-Hetaryl, NRB 6RB 7, C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7-R B 2 , R B 3 , and R B 4 may be substituted, wherein R 6 1 , RB 2 , RB 3 and R 5 4 are independently of one another and independently of their respective occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, Iodine, fluorine, CN, OR B 5 , COR 8 5 , COORB 5 , SR 8 5 , C 3 -C 7 cycloalkyl, OCOR A 5 , SO 2 NR A 6 R A 7 , CONR A 6 R A 7 , (C 6 -C 10 ) -aryl, (C 3 -C 10 ) -hetaryl, NR B 6 R B 7 , C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 3 -C 7 -
Heterocycloalkenyl, OCORB 5, SO2NRB6RB7, CONRB 6RB 7, C0-C4-Alkylen-CN, C1- C6-Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORB 5, 0-C0-C4- Alkylen-CCe-doJ-Aryl. O-Co-CMlkylen-CCa-C^j-Hetaryl, C0-C4-Alkylen-(C6-C10)- Aryl, Co-C4-Alkylen-(C2-C1o)-Hetaryl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, C0-C4-Alkylen-NRB 6RB 7, C0- C4-Alkylen-CORB 5, SO2R8 5, Co-C4-Alkylen-COORB5, O-C1-C4-alkylen-COORB 5, Co-C4-Alkylen-SRB 5, Co-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Co-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkyl, Co-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, C0-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl, OCOR B 5, SO 2 NRA RB 6 7, CONR 6 R B B 7 C 0 -C 4 -alkylene-CN, C 1 - C 6 -haloalkyl, -C 6 haloalkoxy, NO 2, C 0 -C 4- alkylene-OR B 5 , 0-C 0 -C 4 -alkylene-CCe-doJ-aryl. O-Co-C 1 -C 1 -cyclo-C 1 -C -hetaryl, C 1 -C 4 -alkylene- (C 6 -C 10 ) - Aryl, Co-C 4 alkylene (C 2 -C 1o) hetaryl, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, CrC 4 alkylthio, C 0 -C 4 -alkylene-NR 6 R B B 7 C 0 - C 4 -alkylene-COR B 5, SO 2 R 8 5, Co-C 4 Alkylene COORB 5 , OC 1 -C 4 alkylene COOR B 5 , Co-C 4 alkylene-SR B 5 , Co-C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, C o -C 4 alkylene -C 3 -C 7 - heterocycloalkyl, Co-C 4 alkylene-C 3-C7-heterocycloalkenyl, C 0 -C 4 alkylene
OCORB5, Co-C4-Alkylen-S02NRB 6RB7, C0-C4-Alkylen-CONRB 6RB7, CrC4-Alkyleπ- OCONRB6RB7, CrC4-Alkylen-SORB5, CrC4-Alkylen-SO2RB 5, NHCOO-C0-C4-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, NHCOO-(C6-C10)-Aryl, NH2, NHCCrC^Alkyl), N(CrC4-Alkyl)2l Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 4-Piperazin-1-yl, 4-(CrC4-Alkyl)-piperazin-1-yl;OCORB 5 , Co-C 4 -alkylene-S0 2 NR B 6 RB 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CONR B 6 RB 7 , C r C 4 -alkyl-OCONRB 6 RB 7 , C r C 4 -alkylene -SORB 5, C r C 4 -alkylene-SO 2 R B 5, NHCOO-C 0 -C 4 alkylene- (C 6 -Cio) aryl, NHCOO- (C 6 -C 10) aryl, NH 2 , NHCCrC ^ alkyl), N (C r C 4 alkyl) 2l morpholin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, 4-piperazin-1-yl, 4- (C 1 -C 4 -alkyl) piperazin-1-yl;
wobei zwei der Reste RB\ RB2, RB3. oder RB 4 in benachbarter („ortho") Stellung miteinander auch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit den Resten Ci-C6-Alkyl-, OCH3 oder Halogen substituiertenen anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus bilden können,where two of the radicals R B \ RB 2 , RB 3 . or R B 4 in adjacent ("ortho") position with one another also optionally one or more times identically or differently with the radicals Ci-C 6 alkyl, OCH 3 or halogen-substituted fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered Can form carbocycle,
worinwherein
R8 5 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CrC6-Alkyl-, C2- C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder Ws-(C1-C6)- Alkylamino-(CrC4)-alkylen oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Aryl-, Cs-Cr-Heterocycloalkyl-, C3- Cr-Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-R 8 5 independently of its respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C r C 6 alkyl, C 2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene C 1 -C 4 alkoxy, mono or Ws (C 1 -C 6 ) alkylamino (C r C 4 ) alkylene or (C 1 -C 6 ) acylamino (C 1 -C 4 ) -alkylene radical or an optionally substituted (C 6 -C 10 ) -aryl, Cs-Cr-heterocycloalkyl, C 3 -C -H-heterocycloalkenyl, (C 2 -C 10 ) -hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl -, C r C 4 -alkylene-C 3 -
C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-(C6-C1Q)-Aryl, CrC4-Alkylen- C3-C7- Heterocyloalkyl-, C^C^Alkylen- QrCTr-Heterocyloalkenyl- oder CrC4-Alkylen- (C2-C-I O)-Hetaryl bedeutet,C 7 cycloalkyl, -C 4 alkylene- (C 6 -C 1Q) aryl, C r C 4 alkylene C 3 -C 7 - heterocycloalkyl, C ^ C ^ alkylene QRC T r-Heterocyloalkenyl- or -C 4 alkylene- (C 2 -C- IO) hetaryl means
R8 6 und RB 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligenR 8 6 and R B 7 are independent of each other and independent of their respective
Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CrC6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5- Alkylen-d -C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen- oder (CrC6)-Acylamino-(CrC4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Occurrence is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 - alkylene-d -C 4 alkoxy alkylene, mono- or bis- (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 4), or (C r C 6) acylamino (CrC 4) alkylene radical or an optionally substituted (C6- C 10 ) -aryl, C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl-, (C 2 -C 10 ) -
Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-(C6- C1o)-Aryl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, CrC^Alkylen-Cs-Cr Heterocyloalkenyl- oder C1-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl-Rest, oder einen Rest - SO2RB5, -CO2RB5, -CO-NRB 5RB 5, oder COR8 5 bedeuten;Hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C r C 4 -alkylene- (C 6 -C 10 ) -aryl, C r C 4 Alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-Cs-Cr heterocycloalkenyl or C 1 -C 4 -alkylene (C 2 -C 10 ) -hetaryl radical, or a radical - SO 2 RB 5 , -CO 2 RB 5 , -CO-NR B 5 R B 5 , or COR 8 5 ;
oder R5 6 und R8 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen zusammen einen 3 bis 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, oder vorzugsweise mit C1-C6-AIkVl-, OCH3, Halogen substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste Rx und Rx zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedenen oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, bedeuten,or R 5 6 and R 8 7, regardless of their respective occurrence together a 3 to 7-membered, optionally substituted, or preferably with C 1 -C 6 -AlkVl-, OCH 3 , halogen-substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, in addition to the ring nitrogen atom may contain up to three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and optionally two radicals R x and R x substituted on this heterocycle together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which may contain up to three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and the cycle may optionally be substituted or a further, optionally substituted, cycle may be fused to this cycle,
einen der Reste Wasserstoff, Br, F1 Cl, J, CrC4-Alkylen-CN, CN, C1-C6-one of the radicals hydrogen, Br, F 1 Cl, J, C r C 4 -alkylene-CN, CN, C 1 -C 6 -
Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, CrC4-Alkylen-ORχ1, ORx 1, 0-C1-C4- Alkylen-(C6-C10)-Aryl, 0-(C6-C10)-Aryl, O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, z.B. 0-C1-C4- Alkylen-(C3-C10)-Hetaryl, O-Hetaryl, z.B. O-(C3-C10)-Hetaryl, CrC4-Alkylen-(C6- C10)-Aryl, (C6-Ci O)-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, z.B. CrC4-Alkylen-(C3-C10)-Haloalkyl, C r C 6 -haloalkoxy, NO 2 , C r C 4 -alkylene-ORχ 1 , OR x 1 , 0-C 1 -C 4 -alkylene- (C 6 -C 10 ) -aryl, 0- (C 6 -C 10 ) -aryl, O-C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, for example 0-C 1 -C 4 -alkylene (C 3 -C 10 ) -hetaryl, O-hetaryl, for example O- (C 3 C10) hetaryl, C r C 4 -alkylene- (C 6 - C 10) aryl, (C 6 -C O) -aryl, C r C 4 alkylene-hetaryl, eg C r C 4 alkylene - (C 3 -C 10 ) -
Hetaryl, (C2-C10)-Hetaryl bzw. (C3-C10)-Hetaryl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2- C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylen- NRx 2Rx 3, NRx 2Rx 3, C,-C4-Alkylen-CORX 1, CORx 1, SO2Rx 1, d-C4-Alkylen- COORx 1, COORx 1, O-CrC4-alkylen-COORx 1, C1-C4-Alkylen-SRX 1, SRx 1, C1-C4- Alkylen-QrCrCycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Hetaryl, (C 2 -C 10) hetaryl or (C 3 -C 10) hetaryl, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 - C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, CrC 4 alkylthio, C r C 4 alkylene NR x R 2 x 3, NR x R 2 x 3, C, -C 4 alkylene-COR x 1, COR x 1 , SO 2 R x 1 , dC 4 -alkylene COOR x 1 , COOR x 1 , OC r C 4 -alkylene-COOR x 1 , C 1 -C 4 -alkylene-SR X 1 , SR x 1 , C 1 -C 4 -alkylene-QrCrcycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -
Heterocycloalkyl, C3-C7-Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkenyl, C3-C7-Heterocycloalkenyl, CrC4-Alkylen-OCORx 1, OCORx 1, CrC4-Alkylen-SO2NRx 2Rx 3, SO2NRx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-CONRx 2Rx 3, CONRx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-OCONRx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-SORx 1, CrC4-Alkylen- SO2Rx 1, NHCOO-C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder NHCOO-(C6-C10)-Aryl bedeutetHeterocycloalkyl, C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl, C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl, C r C 4 -alkylene-OCOR x 1 , OCOR x 1 , C r C 4 alkylene SO 2 NR x 2 R x 3 , SO 2 NR x 2 R x 3 , C r C 4 alkylene CONR x 2 R x 3 , CONR x 2 R x 3 , CrC 4 alkylene-OCONR x 2 R x 3 , C r C 4 -alkylene-SOR x 1 , C r C 4 -alkylene-SO 2 R x 1 , NHCOO-C 0 -C 4 -alkylene- (C 6 -C 10 ) -aryl or NHCOO- (C 6 -C 10 ) -aryl
worinwherein
Rx 1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest CrCe-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, CrCs-Alkylen-CrC^AIkoxy-, mono- oder bis-(CrC6)- Alkylamino-(CrC4)-alkylen- oder (C1-C6)-Acylamino-(CrC4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7- Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl bzw. (C3-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(Cβ-C10)-Aryl, CrC4-Alkylen-C3- C7-Heterocyloalkyl-, C1-C4-Alkylen- QrCrHeterocyloalkenyl- oder C1-C4- Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl bzw. C1-C4-Alkylen-(C3-C10)-Hetaryl bedeutet,R x 1 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical CrCe-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, CrCs-alkylene-CrC ^ AIkoxy-, mono - or bis (C r -C 6) - alkylene- alkylamino (C r C 4), or (C 1 -C 6) acylamino (C r C 4) alkylene or, optionally substituted (C6-C10) -aryl, C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 - heterocycloalkenyl, (C2-C10) hetaryl or (C 3 -C 10) hetaryl , C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene- (Cβ-C10) -aryl, -C 4 -alkylene-C 3 - C 7 -Heterocyloalkyl-, C 1 -C 4 -alkylene-, QrCrHeterocyloalkenyl- or C 1 -C 4 -alkylene- (C 2 -C 10 ) -hetaryl or C 1 -C 4 -alkylene- (C 3 -C 10 ) -Hetaryl means
Rx 2 und Rx 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest CrC6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, CrCs-Alkylen-Cr C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen- oder (CrC6)-R x and R x 2 3 independently of each other and independently of their respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 1 -C 4 -alkoxy, mono- or bis (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkylene- or (C 1 -C 6 ) -
Acylamino-(CrC4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten Rest (C6- Cio)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl oder (C3-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1- C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, C-i-CrAlkylen-Cs-CrHeterocyloalkyl-, CrC4-Alkylen- C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder CrC4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl bzw. C1-C4-Acylamino- (C 1 -C 4 ) -alkylene or an optionally substituted radical (C 6 -C 10 ) -aryl, C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl-, (C 2 -C 10 ) - hetaryl or (C 3 -C 10) hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Ci-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 - C 4 alkylene (C 6 -C 10 ) -Aryl, Ci-CrAlkylen-Cs-CrHeterocyloalkyl-, C r C 4 -alkylene- C 3 -C 7 -Heterocyloalkenyl- or C r C 4 -alkylene- (C 2 -C 10 ) -hetaryl or C 1 -C 4 -
Alkylen-(C3-C10)-Hetaryl, oder einen Rest -SO2Rx 1, -CO2Rx 1, -CO-NRx 1Rx 1, oder CORx 1 bedeuten, oder Rx 2 und Rx 3 zusammen einen 3, 4, 5, 6 oder 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls vorzugsweise substituiert mit Ci-C6-Alkyl-, OCH3, und/oder Halogen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen (C2-Ci0)- bzw.Alkylene- (C 3 -C 10 ) -Hetaryl, or a radical -SO 2 R x 1 , -CO 2 R x 1 , -CO-NR x 1 R x 1 , or COR x 1 , or R x 2 and R x 3 together a 3, 4, 5, 6 or 7 membered, optionally substituted, optionally preferably substituted with Ci-C 6 alkyl, OCH 3 , and / or halogen, saturated, unsaturated or aromatic (C 2 -C 0 )- respectively.
C3-C10-Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste Rx 4 und Rx 5 zusammen einen Mono- oder anellierten Bi- oder Tricyclus mit insgesamt 3 bis 21 Ringatomen, welcher jeweils gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls mit bis zu sechs Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC6-Alkyl-, OCH3 und Halogen substituiert sein kann, wobei mindestens ein Cyclus ein Ringstickstoffatom enthalten kann und zusätzlich in jedem Cyclus unabhängig voneinander bis zur drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten sein können, bedeuten, z.B zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste Rx 4 und Rx 5 zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen C6- C1o-Carbocyclus oder C2-C1 o-Heterocyclus, der bis zu 3 verschiedene oder gleiche Heteroatome, ausgewählt unter O, N und S aufweist, bilden können, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert ist oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann; einen RestC 3 -C 10 heterocycle which, in addition to the ring nitrogen atom, may contain one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S and optionally two R x 4 and R 2 substituents substituted on this heterocycle x 5 together a mono- or fused bi- or tricycle with a total of 3 to 21 ring atoms, each of which is saturated, unsaturated or aromatic and optionally substituted with up to six radicals selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, OCH 3 and halogen wherein at least one cycle may contain a ring nitrogen atom and may additionally be present in each cycle independently of each other up to the three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S, for example two substituted on this heterocycle Radicals R x 4 and R x 5 together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic C 6 - C 1o -carboc yclus or C 2 -C 1 o -heterocycle, which may have up to 3 different or identical heteroatoms selected from O, N and S form, wherein the cycle is optionally substituted or fused to this cycle another, optionally substituted cycle can; a rest
bedeutet, worin means, in which
Rγ1 H, CrCe-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet,Rγ 1 is H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl,
RY2 H1 CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet,RY 2 H 1 C r denotes C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl,
worin Rγ 1 und Rγ2 auch gemeinsam einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRY 5, als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, C1-C4-AIkVl oder C3-C7-Cycloalkyl stehen kann, und wobei der Ring ein oder zwei Substituenten Rγ6 und Rγ7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten CrCe-Alkyl, CN, ORY 8, NRY 9RY 10, CONRγ9Rγ10 und Halogen;wherein R γ 1 and Rγ 2 may also together form a 4-, 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated ring containing a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR Y 5 as a ring member may be where R γ 5 independently of its occurrence for hydrogen, C 1 -C 4 -AlkVl or C 3 -C 7 cycloalkyl may be, and wherein the ring may have one or two substituents Rγ 6 and Rγ 7 , the are independently selected from each other and independently of their respective occurrence from the group consisting of residues CRCE-alkyl, CN, OR Y 8, NR 9 R Y Y 10, CONRγ 9 R Y 10 and halogen;
oderor
Rγ 6 und Rγ7 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten gemeinsam mit den C- Atomen, an die sie gebunden sind, auch einen kondensierten Phenylring oder einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus bilden können, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der kondensierte Phenylring und/oder der kondensierte aromatische Heterocyclus unabhängig voneinander ein, zwei oder drei Substituenten Rγ 14 aufweisen können, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten CrC6-Alkyl, CN, ORY 8, NRY 9RY 10, NO2, SRγ11, SO2Rγ11, SO2NRY 9RY 10, CONRY 9RY 10, COORY 12, CORY 13, C1-C4-R γ 6 and Rγ 7, independently of their respective occurrence together with the C atoms to which they are attached, can also form a fused phenyl ring or a fused 5- or 6-membered aromatic heterocycle which is 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, wherein the fused phenyl ring and / or the fused aromatic heterocycle may independently, one, two or three substituents R γ 14 , independently and independently of their respective occurrence are selected from the group consisting of the radicals C r C 6 alkyl, CN, OR Y 8 , NR Y 9 R Y 10 , NO 2 , SRγ 11 , SO 2 Rγ 11 , SO 2 NR Y 9 R Y 10 , CONR Y 9 R Y 10 , COOR Y 12 , COR Y 13 , C 1 -C 4 -
Halogenalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6- Alkinyloxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyloxy und Halogen;Haloalkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyloxy and Halogen;
worin Rγ8. Rγ9, Rγ10. Rγ11. Rγ12 und Rγ 13 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7- Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl,wherein Rγ 8 . Rγ 9 , Rγ 10 . Rγ 11 . Rγ 12 and R γ 13 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of H, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl and optionally substituted phenyl,
wobei Rγ8 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein Rest -(CH2)n-where Rγ 8, regardless of its occurrence, is also a radical - (CH 2 ) n -
CORγ15 oder -CO-(CH2)n-CONRγ16Rγ17 sein kann, worinCORγ 15 or -CO- (CH 2 ) n -CONRγ 16 Rγ may be 17 , wherein
Rγ 15 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H1 OH, CrC6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, CH2CH2COOH, NRY 18RY 19 , vorzugsweise H, CH3,R γ 15 regardless of its respective occurrence H 1 OH, C r C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR Y 18 R Y 19 , preferably H , CH 3 ,
C2H5, iso-Propyl, Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2, N(CH3)2 bedeutet; Rγ 16 und Rγ 17 unabhängig voneinander und ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H1 CrC6-Alkyl und C3-C6- Cycloalkyl; oder Rγ 16 und Rγ 17 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einenC 2 H 5 , iso -propyl, cyclohexyl, -CH 2 CH 2 COOH, NH 2 , N (CH 3 ) 2 ; R γ 16 and R γ 17 are independently selected and their respective occurrence are selected from the group consisting of H 1 C r C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; or R γ 16 and R γ 17 together regardless of their respective occurrence
Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin- 1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können; RY18 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, Ci-C6-Alkyl, oder C3-C6- Cycloalkyl bedeutet;Ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl form; RY 18 independently of each occurrence, H, Ci-C 6 alkyl, or C 3 -C 6 - cycloalkyl;
Rγ 19 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, CrC6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, oder -C(CH2OH)3 bedeutet; oder Rγ18 und Rγ19 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;R γ 19 regardless of its occurrence H, C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, -C (CH 3 ) (CH 2 OH) 2 , or -C (CH 2 OH) 3 ; or Rγ 18 and Rγ 19 independently of their respective occurrence together a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and Can form thiomorpholin-4-yl;
Rγ 10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch eine Gruppe CORY 20 bedeuten kann, worin Rγ 20 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-A^yI oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder wobei Rγ 9 mit Rγ 10 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, und NRY 14, als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ 14 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R γ 10 independently of its occurrence may also represent a group COR Y 20 , wherein R γ 20 is independently of its occurrence for hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -A ^ yI or optionally substituted phenyl, or wherein R γ 9 with R γ 10 can also independently of their respective occurrence together form a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which may have a heteroatom selected from the group consisting of O, S, and NR Y 14 , as a ring member wherein R 14 γ 4 -alkyl, hydrogen or C r C,
n unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet; Rγ 3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, CrC6-Alkyl oder C3-C6- Cycloalkyl, vorzugsweise H, bedeutet;n regardless of its occurrence, the integer means 1 or 2; R γ 3 regardless of its occurrence H, C r C 6 alkyl or C 3 -C 6 - cycloalkyl, preferably H;
Rγ4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H1 CONRy21 Rγ 22,Rγ 4 regardless of its occurrence H 1 CONRy 21 R γ 22 ,
CRY23RY24NRY21RY22, COOH oder COO-C1 -C4-Alkyl bedeutet;CRY 23 RY 24 NRY 21 RY is 22 , COOH or COO-C 1 -C 4 alkyl;
Rγ 21, Rγ 22, RY23 und RY24 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten H, C1-C6-AIKyI oder C3-C6-Cycloalkyl bedeuten;R γ 21 , R γ 22 , RY 23 and RY 24 independently of one another and independently of their occurrence, denote H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl;
oder Rγ 21 und Rγ 22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, und NRγ25, als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ 25 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht;or R γ 21 and R γ 22, independently of their respective occurrence, may also together form a 4-, 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which is a heteroatom selected from the group consisting of O, S, and NRγ 25 , as a ring member, wherein R γ 25 independently of its occurrence for hydrogen or C r C 4 alkyl;
bedeuten,mean,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genanntentheir tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, and the physiologically acceptable salts of said
Verbindungen.Links.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden.Each of these definitions of a variable above may be combined with any of the definitions of the remaining variables mentioned above.
Erfindungsgemäß bevorzugte Oxindolderivate sind die Verbindungen I, worin die Variablen A, B, X und Y unabhängig voneinander eine der in einem der Unteransprüche 2 bis 8 angegebene Bedeutung aufweisen.Preferred oxindole derivatives according to the invention are the compounds I in which the variables A, B, X and Y, independently of one another, have one of the meanings given in one of the subclaims 2 to 8.
I Vorzugsweise haben die Variablen A und B unabhängig voneindander und insbesondere in Kombination eine der folgenden Bedeutungen:Preferably, the variables A and B independently of one another and in particular in combination have one of the following meanings:
A C6-C10-Aryl ist, das mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus derAC 6 -C 10 aryl which is one, two, three or four residues selected from
Gruppe bestehend aus RA 1, RA2, RA3 und RA 4 substituiert sein kann, worin RA\ RA 2, RA3 und RA 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligenGroup consisting of R A 1 , RA 2 , RA 3 and R A 4 may be substituted, wherein R A \ R A 2 , RA 3 and R A 4 independently and independently of their respective
Vorkommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, 0RA 5, CORA 5, COORA 5, SRA 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA5, SO2NRA6RA7, CONRA 6RA 7, C0-C4-Alkylen-CN, CrC6-Halogenalkyl, C1- Ce-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORA 5, d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyi, C2-C6- Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, C0-C4-Alkylen- CORA 5, SO2RA5, C0-C4-Alkylen-COORA 5,Occurs selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, 0R A 5 , COR A 5 , COOR A 5 , SR A 5 , C 3 -C 7 cycloalkyl, OCORA 5 , SO 2 NRA 6 RA 7 , CONR A 6 R A 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CN, C r C 6 -haloalkyl, C 1 - Ce-haloalkoxy, NO 2 , C 0 -C 4 -alkylene-OR A 5 , C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 2 -C 6 -alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C r C 4 alkylthio, C 0 -C 4 alkylene COR A 5, SO 2 RA 5, C 0 -C 4 alkylene-COOR A 5,
O-Ci-C4-alkylen-COORA 5, C0-C4-Alkylen-SRA 5, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-OCORA 5, C0-C4-Alkylen-SO2NRA 6RA7,O-C 1 -C 4 -alkylene-COOR A 5 , C 0 -C 4 -alkylene-SR A 5 , C 0 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 0 -C 4 -alkylene-OCOR A 5 , C 0 -C 4 -alkylene-SO 2 NR A 6 RA 7 ,
C0-C4-Alkylen-CONRA 6RA7, Ci-C4-Alkylen-OCONRA 6RA 7, CrC4-Alkylen-SORA 5, CrC^Alkylen-SOsRA 5, NHCOO-C0-C4-Alkylen-Aryl und NHCOOH,C 0 -C 4 -alkylene-CONR A 6 RA 7, C 4 -alkylene-A OCONR 6 R 7 A, C r C 4 -alkylene-SOR A 5, CrC ^ alkylene-SOsR A 5, NHCOO-C C 1 -C 4 -alkylene aryl and NHCOOH,
wobei zwei der Reste RA 1, RA2, RA3 und RA 4 in benachbarter Stellung („Ortho") miteinander auch einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-O- bilden können,wherein two of the radicals R A 1 , RA 2 , RA 3 and R A 4 in adjacent position ("ortho") with each other also an optionally substituted, fused saturated, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or a cyclic acetal - 0-CH 2 -CH 2 -O- or -O-CH 2 -O- can form,
und worinand in which
RA 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest CrC6-Alkyl, oder einen verzweigten oder un verzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C2-C6-Alkenyl-, C2-C6- Alkinyl, Cs-CrCycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- oder CrC4-Alkylen- (C6-C10)-Aryl bedeutet,R A 5 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched radical CrC 6 alkyl, or a branched or unbranched, optionally substituted radical C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Cs-CrCycloalkyl -, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl or C r C 4 -alkylene- (C 6 -C 10) -aryl means,
RA 6 und RA 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest CrC6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Al kiny I, C1 -C5-Alkylen-Cr C4-AIkOXy-, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl,R A 6 and R A 7 independently of one another and independently of their respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl I, C 1 -C 5 -alkylene-C r C 4 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl,
CrC4-Alkylen-Aryl, oder einen Rest -SO2RA 5, -CO2RA 5, -CO-NRA5 RA5, oder -CORA 5 bedeuten, undDenote C r C 4 -alkylene-aryl, or a radical -SO 2 R A 5, -CO 2 R A 5, CO-NRA 5 RA 5, or -COR 5 A, and
ein aromatischer oder teilaromatischer C6-C10-Mono- oder anellierter -Bicyclus ist, der mit maximal vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R8 1,is an aromatic or partially aromatic C 6 -C 10 -mono- or fused-bicyclic compound which has up to four radicals selected from the group consisting of R 8 1 ,
RB 2, RB 3, und R5 4 substituiert sein kann, wobei R8 1, RB 2, RB3 und R8 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, OR6 5, COR8 5, COOR8 5, SR8 5, Cs-CrCycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, (C6-C10)-Aryl, (C3-C10)-Hetaryl, NR8 6RB7, C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7-R B 2 , R B 3 , and R 5 4 may be substituted, wherein R 8 1 , R B 2 , RB 3 and R 8 4 are independently of one another and independently of their respective occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, Bromine, iodine, fluorine, CN, OR 6 5 , COR 8 5 , COOR 8 5 , SR 8 5 , Cs-Cocycloalkyl, OCOR A 5 , SO 2 NR A 6 R A 7 , CONR A 6 R A 7 , (C 6 -C 10 ) -aryl, (C 3 -C 10 ) -hetaryl, NR 8 6 RB 7 , C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 3 -C 7 -
Heterocycloalkenyl, OCOR8 5, SO2NR8 6RB7, CONRB 6RB 7, C0-C4-Alkylen-CN, C1- Ce-Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, Co-C4-Alkylen-ORB 5, 0-C0-C4- Alkylen-(C6-C10)-Aryl, O-C0-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl, C0-C4-Alkylen-(C6-C10)- Aryl, C0-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-AIk1I nyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alky[thio, C0-C4-Alkylen-NRB 6RB 7, C0- C4-Alkylen-CORB 5, SO2RB5, Co-C4-Alkylen-COORB 5, O-CrC4-alkylen-COORB 5, C0-C4-AIkylen-SRB 5, Co-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkyl, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, C0-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl, OCOR 8 5 , SO 2 NR 8 6 RB 7 , CONR B 6 R B 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CN, C 1 -Ce -haloalkyl, C 1 -C 6 -haloalkoxy, NO 2 , Co-C 4 Alkylene-OR B 5 , 0-C 0 -C 4 -alkylene- (C 6 -C 10 ) -aryl, OC 0 -C 4 -alkylene- (C 2 -C 10 ) -hetaryl, C 0 -C 4 -Alkylene- (C 6 -C 10 ) - Aryl, C 0 -C 4 -alkylene- (C 2 -C 10 ) -hetaryl, C r C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkyl, 1- nyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C r C 4 alkyl [thio, C 0 -C 4 alkylene-NR B 6 R B 7 , C 0 -C 4 -alkylene-COR B 5 , SO 2 RB 5 , Co-C 4 -alkylene-COOR B 5 , OC r C 4 -alkylene-COOR B 5 , C 0 -C 4 -alkylene-SR B 5 , Co-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 - Cycloalkyl, C 0 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 0 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl, C 0 -C 4 -alkylene
OCORB5, C0-C4-Alkylen-SO2NRB 6RB 7, Co-C4-Alkylen-CONRB 6RB7, CrC4-Alkylen- OCONR8 6Rs7, Ci-C4-Alkylen-SORB 5, CrC4-Alkylen-SO2RB 5, NHCOO-Co-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl und NHCOO-(C6-C10)-Aryl,OCORB 5 , C 0 -C 4 -alkylene-SO 2 NR B 6 R B 7 , Co-C 4 -alkylene-CONR B 6 RB 7 , C r C 4 -alkylene-OCONR 8 6 Rs 7 , Ci-C 4 Alkylene-SOR B 5 , C r C 4 alkylene-SO 2 R B 5 , NHCOO-C 1 -C 4 alkylene (C 6 -C 10 ) aryl and NHCOO- (C 6 -C 10 ) aryl .
wobei zwei der Reste RB\ R6 2, RB 3, oder RB 4 in benachbarter („ortho") Stellung miteinander auch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit den Resten CrCe-Alkyl-, OCH3 oder Halogen substituiertenen anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus bilden können,where two of the radicals R B \ R 6 2 , R B 3 , or R B 4 in adjacent ("ortho") position with one another also optionally one or more times the same or different with the radicals CrCe-alkyl, OCH 3 or halogen can form substituted fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle,
worinwherein
RB 5 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CrC6-Alkyl-, C2- Ce-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder Ns-(C1-C6)-R B 5 independently of its respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -C 6 alkyl, C 2 - Ce alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene-C 1 - C 4 alkoxy, mono- or Ns- (C 1 -C 6 ) -
Alkylamino-(C1-C4)-alkylen oder (Ci-C6)-Acylamino-(CrC4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Aryl-, Cs-Cy-Heterocycloalkyl-, C3- C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3- C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, CrC4-Alkylen- C3-C7- Heterocyloalkyl-, d-C4-Alkylen- C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder Ci-C4-Alkylen-Alkylamino (C 1 -C 4) alkylene or (Ci-C 6) acylamino (CrC 4) alkylene radical or an optionally substituted (C 6 -C 10) aryl, Cs-Cy-heterocycloalkyl, C 3 - C 7 heterocycloalkenyl, (C2-C10) hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 - C 7 cycloalkyl, -C 4 alkylene- ( C6-C 10) aryl, C r C 4 alkylene C 3 -C 7 - heterocycloalkyl, dC 4 alkylene C 3 -C 7 -Heterocyloalkenyl- or Ci-C 4 -alkylene-
(C2-Cio)-Hetaryl bedeutet,(C 2 -C 10) -Hetaryl means
RB 6 und RB 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CrC6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5- mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen- oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7- Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, d-C^Alkylen-Cs-CrHeterocyloaikenyl- oder CrC^Alkylen-CCrC^J-Hetaryl, oder einen Rest -SO2R8 5, -CO2R8 5, -CO-NR8 5R8 5, oder COR8 5 bedeuten; oder RB 6 und RB 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen zusammen einen 3 bis 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, oder vorzugsweise mit C1-C6-AIkVl-, OMe, Halogen substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste Rx und Rx zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedenen oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus derR B 6 and R B 7 independently of one another and independently of their occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 - mono- or bis (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkylene or (C 1 -C 6 ) -acylamino (C 1 -C 4 ) -alkylene radical or an optionally substituted one , (C 6 -C 10) -aryl, C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 - heterocycloalkenyl, (C2-C10) hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r is C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, dC ^ alkylene-Cs-Cr heterocyloalkylcyclic or C 1 -C 4 -alkylene-C 1 -C 3 -Hetaryl, or a radical -SO 2 R 8 5 , -CO 2 R 8 5 , -CO-NR 8 5 R 8 5 , or COR 8 5 mean; or R B 6 and R B 7 independently of their respective occurrence together a 3 to 7-membered, optionally substituted, or preferably with C 1 -C 6 -AlkVl-, OMe, halogen-substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, in addition to Ring nitrogen atom may contain up to three other different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and optionally two substituted on this heterocycle radicals R x and R x together a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, the up to three different or identical heteroatoms selected from
Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, bedeuten,Group consisting of O, N and S contained can represent and the cycle optionally substituted or at this cycle another, optionally substituted cycle may be fused, mean
Insbesondere haben die Variablen A und B unabhängig voneindander und insbesondere in Kombination eine der folgenden Bedeutungen:In particular, the variables A and B independently of one another and in particular in combination have one of the following meanings:
A C6-C10-Aryl ist, das mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus derAC 6 -C 10 aryl which is one, two, three or four residues selected from
Gruppe bestehend aus RA1, RA2, RA3 und/oder RA 4 substituiert sein kann, worin RA1, RA2. RA3 und RA4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, ORA 5, SRA 5, C3-C7-Cycloalkyl, NO2, C1-C6-AIkVl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, SO2RA5, Cycloalkyl, 0-CF3, CF3, OCHF2, NH2, NH(C1-C4-AIkYl)1 N(C1-C4-AIkYl)2,Group consisting of RA 1 , RA 2 , RA 3 and / or R A 4 may be substituted, wherein RA 1 , RA 2 . RA 3 and RA 4 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, OR A 5 , SR A 5 , C 3 -C 7 cycloalkyl, NO 2 , C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, SO 2 RA 5 , Cycloalkyl, O-CF 3 , CF 3 , OCHF 2 , NH 2 , NH (C 1 -C 4 -alkyl) 1 N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ,
wobei zwei der Reste RA\ RA 2, RA3 und RA 4 in benachbarter Stellung („Ortho") miteinander auch einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten gesättigten, ungesättigten und/oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-O- bilden können,wherein two of the radicals R A \ R A 2 , RA 3 and R A 4 in adjacent position ("ortho") with each other also an optionally substituted, fused saturated, unsaturated and / or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or a cyclic Acetal -O-CH 2 -CH 2 -O- or -O-CH 2 -O- can form,
und worinand in which
RA 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest C1-C6-AIkYl, oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-R A 5 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched radical C 1 -C 6 alkyl, or a branched or unbranched, optionally substituted radical C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- oder CrC4-Alkylen- (C6-C1 <>)-Aryl bedeutet, B ein aromatischer oder teilaromatischer C6-C10-MOnO- oder anellierter -Bicyclus ist, der mit ein, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RB1, RB 2 und/oder RB 3 substituiert sein kann, wobei R8 1, RB 2 und R8 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod,Alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl or C r C 4 -alkylene- (C 6 -C 1 <>) - represents aryl, B is an aromatic or partially aromatic C 6 -C 10 -MOnO or fused-bicyclic radical which may be substituted by one, two or three radicals selected from the group consisting of RB 1 , R B 2 and / or R B 3 , wherein R 8 1 , R B 2 and R 8 3 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine,
Fluor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-C1-C4-AlRyI, O-Phenyl, O-CrC4-Alkylen- Phenyl, Phenyl, C1-C6-AIkVl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl), NCCrC^Alkyl)^ Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 4-Piperazin-1-yl, 4-(CrC4-Alkyl)-piperazin-1 -yl;Fluorine, CN, CF 3, OCF 3, NO 2, OH, 0-C 1 -C 4 -AlRyI, O-phenyl, OC r C 4 alkylene phenyl, phenyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, NH 2 , NH (C r C 4 alkyl), NCCrC ^ alkyl) ^ morpholin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, 4-piperazin-1-yl, 4- (C r C 4 alkyl) -piperazin-1-yl;
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I), dadurch charakterisiert, daß die Variablen A, B, X und Y unabhängig voneinander, vorzugsweise jedoch in Kombination die folgenden Bedeutungen aufweisen.According to a preferred embodiment, at least one compound of the abovementioned general formula (I) is characterized in that the variables A, B, X and Y, independently of one another but preferably in combination, have the following meanings.
A ein Phenyl-Ring ist, der mit ein, zwei drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RA\ RA2, RA3 und RA 4 substituiert sein kann, wobei RA 1, RA2, RA3 und RA 4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen;A is a phenyl ring which may be substituted with one, two, three or four radicals selected from the group consisting of R A \ RA 2 , RA 3 and R A 4 , wherein R A 1 , RA 2 , RA 3 and R A 4 have the meanings mentioned in claim 1;
B ein Phenyl-Ring ist, der mit ein, zwei drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R8 1, RB2, RB3 und R8 4 substituiert sein kann, R8 1, RB 2, RB 3 und R8 4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen;B is a phenyl ring which may be substituted with one, two, three or four radicals selected from the group consisting of R 8 1 , RB 2 , RB 3 and R 8 4 , R 8 1 , R B 2 , R B 3 and R 8 4 have the meaning given in claim 1;
X Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, O-C1-C4-Alkyl, OH, CrC6-Alkyl oder C3- Ce-Cycloalkyl bedeutet; undX is hydrogen, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , OC 1 -C 4 alkyl, OH, C r C 6 alkyl or C 3 - Ce cycloalkyl; and
Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt,Y has the meaning given in claim 1,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genanntentheir tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, and the physiologically acceptable salts of said
Verbindungen, bereitgestellt.Connections provided.
Jede dieser vorstehend genannten bevorzugten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden.Each of these preferred variable definitions above may be combined with any of the preferred variable definitions of the remaining variables mentioned above.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, daßAccording to another preferred embodiment, at least one compound of the above-mentioned general formula (I) is provided thereby characterizes that
A ein Phenyl-Ring ist, der mit ein oder zwei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RA 1 und RA 2 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff,A is a phenyl ring which may be substituted by one or two radicals selected from the group consisting of R A 1 and R A 2 , which are independently selected from the group consisting of hydrogen,
Chlor, Fluor, O-CrC4-Alkyl, OH, (CH2)1-2-O-(CH2)1-2-CH3 , O-(CH2)1-2-CH3 , OCH3, (CHz)1-2-OCH3, C1-C6-AIkVl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C6-Cycloalkyl, CN, CF3, OCF3,Chlorine, fluorine, OC r C 4 alkyl, OH, (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 1-2 -CH 3 , O- (CH 2 ) 1-2 -CH 3 , OCH 3 , (CHz) 1-2 -OCH 3 , C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, OC 3 -C 6 -cycloalkyl, CN, CF 3 , OCF 3 ,
wobei RA 1 und RA 2 auch in benachbarter Stellung („Ortho") zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-O- bilden können;wherein R A 1 and R A 2 also in adjacent position ("Ortho") together form a cyclic acetal -0-CH 2 -O-;
B ein Phenyl-Ring ist, der mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RB 1, RB 2, RB 3 und RB 4 substituiert sein kann, wobei R8 1 , RB 2. RB3 und R6 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CF3, OCF3, OCHF2, CN, O-CrC4-Alkyl, OH, C1-C6- Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl-,B is a phenyl ring which may be substituted by one, two, three or four radicals selected from the group consisting of R B 1 , R B 2 , R B 3 and R B 4 , wherein R 8 1 , R B 2 , RB 3 and R 6 4 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , CN, OC r C 4 alkyl, OH, C 1 - C 6 -alkyl and C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
oder wobei zwei benachbarte Reste RB 1, R8 2, RB3 oder R6 4 in benachbarteror wherein two adjacent radicals R B 1 , R 8 2 , RB 3 or R 6 4 in adjacent
Stellung ( „Ortho") zusammen einen gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten und/oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus bilden können;Position ("ortho") may together form an optionally substituted, fused, unsaturated and / or aromatic 3- to 10-membered carbocycle;
X Wasserstoff bedeutet;X is hydrogen;
Y einen RestY a rest
bedeutet, worin means, in which
RY1 H, C1-C, 3-Alkyl oder C3-C6-CyClOaIkVl,RY 1 H, C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
RY2 H, C1-C, rAlkyl oder C3-C6-Cycloalkyl,RY 2 H, C 1 -C, aralkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
RY3 H, C1-Q 3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl,RY 3 H, C 1 -Q 3 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
Ry4* NRY13RY14 oder O-CrC4-Alkyl worin Rγ13 H, CrC6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, RY14 H, d-Ce-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, bedeuten, wobei Rγ 13 und Rγ 14 auch gemeinsam einen A-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRY 17 als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ 17 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, bedeuten,Ry 4 * NRY 13 RY 14 or OC r C 4 -alkyl in which Rγ is 13 H, C r C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, RY 14 H, d-Ce-alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, where R γ 13 and R γ 14 can also together form an A, 5 or 6-membered, saturated or unsaturated ring, the one Heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR may have Y 17 as a ring member, wherein R γ 17 is hydrogen, Ci-C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl- mean,
oder Y ein Restor Y a remainder
R 21R 21
ist, worin n 0, 1 oder 2, p 0, 1 oder 2, mit der Maßgabe, dass die Summe aus n und p 1 oder 2 ist, where n is 0, 1 or 2, p is 0, 1 or 2, with the proviso that the sum of n and p is 1 or 2,
E O, S, NRY 23 oder C(CrC4-Alkyl)RY 22, CHRY 22 W O oder S,EO, S, NR Y 23 or C (C r C 4 alkyl) R Y 22 , CHR Y 22 WO or S,
Rγ 4* NRY 13RY 14 oder O-d-C4-Alkyl,R γ 4 * NR Y 13 R Y 14 or O-C 4 -alkyl,
RY13 H, Ci-C6-Alkyl oder C1-C6-CyClOa I kyl,RY 13 H, Ci-C 6 alkyl or C 1 -C 6 -CyClOa I kyl,
RY14 H, d-Ce-Alkyl oder d-C6-Cycloalkyl, bedeuten, wobei Rγ 13 und Rγ 14 auch gemeinsam einen 4-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der einRY 14 is H, d-Ce-alkyl or dC 6 -cycloalkyl, where R γ 13 and R γ 14 may also together form a 4-, 5- or 6-membered, saturated or unsaturated ring, the
Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRY 17 als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ 17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht.Heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR may have Y 17 as a ring member, wherein R γ 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
Ry21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Resten gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C6- Cycloalkyl, CN, ORY 8, NRY 9RY 10, CONRγ 9Rγ 10 und Halogen; worinRy 21 is selected from the group consisting of the radicals optionally substituted d-Cβ-alkyl, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, CN, OR Y 8 , NR Y 9 R Y 10 , CONR γ 9 R γ 10 and halogen ; wherein
Rγ8 > Rγ9 > Rγ 10, Rγ 11, Rγ 12 und Rγ 13 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten für H, gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, stehen, wobeiRγ 8 > Rγ 9 > R γ 10 , R γ 11 , R γ 12 and R γ 13 independently of one another and independently of their occurrence for H, optionally substituted dC 6 -alkyl, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl or optionally substituted phenyl, in which
RY8 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen und unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein Rest -(CH2)q-CORY 15 oder -CO-(CH2)q-RY 8, regardless of its occurrence and regardless of its occurrence also a radical - (CH 2 ) q-COR Y 15 or -CO- (CH 2 ) q-
CONRγ16Rγ17 sein kann; worinCONRγ 16 Rγ may be 17 ; wherein
Rγ 15 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, OH, C1-C6-AIkYl, C1-C6- Alkoxy, Ca-CrCycloalkyl, CH2CH2COOH, NRY 18RY 19 , bevorzugt H, CH3, C2H5, iso-C3H7l Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2 oder N(CH3)2 bedeutet;R γ 15 regardless of its respective occurrence H, OH, C 1 -C 6 -Alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, Ca-CrCycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR Y 18 R Y 19 , preferably H, CH 3 , C 2 H 5 , iso-C 3 H 7l cyclohexyl, -CH 2 CH 2 COOH, NH 2 or N (CH 3 ) 2 ;
Rγ16 und Rγ17 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten H, C1-C6-AIkVl oder C3-C6-Cycloalkyl bedeuten, oder Rγ 16 und Rγ17 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen auch einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-Rγ 16 and R 17 independently of one another and independently of their respective occurrence denote H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, or R γ 16 and R 17 independently of their respective occurrence together also form a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidine
1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bedeuten können;1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl;
Rγ 18 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, Ci-C6-Alkyl oder C3-C6- Cycloalkyl bedeutet;R γ 3 -C 6 18 independently of each occurrence, H, Ci-C 6 alkyl or C - means cycloalkyl;
Rγ 19 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, CrC6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, -C(CHs)2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, -C(CH2OH)3 bedeutet oder Rγ 18 und Rγ19 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einen Ring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl, bilden können;R γ 19 regardless of its occurrence H, C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -C (CH 2 ) 2 CH 2 OH, -C (CH 3 ) (CH 2 OH) 2 , -C (CH 2 OH) 3 or R γ 18 and Rγ 19 independently of their respective occurrence together a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazine-1 -yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl;
Rγ10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch eine Gruppe CORγ20 bedeuten kann, wobei Rγ 20 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1- C4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder Rγ9 und Rγ10 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRY 14 als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ 14 für Wasserstoff oder C1-C4- Alkyl steht,Rγ 10 may, regardless of its occurrence also mean a group CORγ 20 , wherein R γ 20 is hydrogen, optionally substituted C 1 - C 4 alkyl or optionally substituted phenyl, or Rγ 9 and Rγ 10, regardless of their respective occurrence also together may form a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which may have a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR Y 14 as ring member, wherein R γ 14 is hydrogen or C 1 -C 4 - Alkyl stands,
wobei q unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten 1 oder 2 bedeutet, RY22 H oder CrC4-Alkyl bedeutet,where q is 1 or 2, regardless of its occurrence, RY 22 is H or C r C 4 -alkyl,
oderor
RY21 und Rγ22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, auch einen kondensierten Phenylring oder einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus bilden können, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe N1 O und S, wobei der kondensierteRY 21 and Rγ 22, independently of their respective occurrence together with the C atoms to which they are attached, can also form a fused phenyl ring or a fused 5- or 6-membered aromatic heterocycle which is 1, 2, 3 or 4 Has heteroatoms selected from the group N 1 O and S, wherein the condensed
Phenylring sowie der kondensierte aromatische Heterocyclus unabhängig voneinander 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweisen können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, CN, ORY 8, NRY 9RY 10, NO2, SRγ11, SO2RY11, SO2NRY 9RY 10, CONRY 9RY 10, COORY 12, CORY 13, C1-C4-Phenyl ring and the fused aromatic heterocycle may independently have 1, 2 or 3 substituents which are independently selected from the group consisting of optionally substituted C r C 6 alkyl, CN, OR Y 8 , NR Y 9 R Y 10 , NO 2 , SRγ 11 , SO 2 RY 11 , SO 2 NR Y 9 R Y 10 , CONR Y 9 R Y 10 , COOR Y 12 , COR Y 13 , C 1 -C 4 -
Halogenalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6- Alkinyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy und Halogen; worinHaloalkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyloxy and Halogen; wherein
RY23 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen H, Ci-C6-Alkyl, C3- Ce-Cycloalkyl oder COCH3 bedeutet;RY 23, independently of its respective occurrence, is H, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C -cycloalkyl or COCH 3 ;
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, as well as the physiologically acceptable salts of said compounds.
Jede dieser vorstehend genannten bevorzugten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden.Each of these preferred variable definitions above may be combined with any of the preferred variable definitions of the remaining variables mentioned above.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eineAccording to a further preferred embodiment, at least one
Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, daßCompound of the abovementioned general formula (I), characterized in that
A für die Gruppe steht,A for the group stands,
worinwherein
RA 1 und RA2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, 0-C1-C4-AlRyI, OH, (CH2)1-2-O- (CH2)1-2-CH3, 0-(CH2)L2-CH3, (CH2)1-2-OCH3) OCH3, C1-C8-AlRyI, C3-C7- Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, CN, CF3 und OCF3,R A 1 and RA 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, O-C 1 -C 4 -alkyl, OH, (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 1- 2 is -CH 3, 0- (CH 2) L2 -CH 3, (CH 2) 1-2 -OCH 3) OCH 3, C 1 -C 8 -AlRyI, C 3 -C 7 - cycloalkyl, OC 3 -C 7 -cycloalkyl, CN, CF 3 and OCF 3 ,
wobei RA 1 und RA2 in benachbarter Stellung („ortho") zusammen auch ein cyclisches Acetal -O-CH2-O- bilden können;wherein R A 1 and RA 2 in adjacent position ("ortho") together may also form a cyclic acetal-O-CH 2 -O-;
B ein Phenyl-Ring ist, der mit den Resten RB 1 und R6 2 substituiert sein kann, wobei R8 1 und R6 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, OH, O-Ci-C4-Alkyl, C-pCe-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl,B is a phenyl ring which may be substituted with the radicals R B 1 and R 6 2 , wherein R 8 1 and R 6 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CN, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , OH, O-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 7 -cycloalkyl,
X Wasserstoff bedeutet,X means hydrogen,
Y für einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausY is a radical selected from the group consisting of
steht, worin Rγ21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIKyI, gegebenenfalls substituiertes C3-C7- Cycloalkyl, CN, ORY 8, NRY 9RY 10, CONRγ 9Rγ 10 und Halogen; worin wherein Rγ 21 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CN, OR Y 8 , NR Y 9 R Y 10 , CONR γ 9 R γ 10 and halogen; wherein
Rγ 8, Rγ9 und Rγ 10 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten für H, gegebenenfalls substituiertes CrCe-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, stehen,R γ 8, R Y 9 and R 10 are independently γ and independently of their respective occurrence are H, optionally substituted C r -alkyl, optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl or optionally substituted phenyl, are provided,
wobeiin which
Rγ 8 auch ein Rest -(CH2)n-CORγ 15 oder -CO-(CH2)n-CONRγ 16Rγ 17 sein kann, worinR γ 8 may also be a radical - (CH 2 ) n -COR γ 15 or -CO- (CH 2 ) n -CONR γ 16 R γ 17 in which
Rγ 15 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, OH, C1-C6-AIKyI1 C1-C6-R γ 15 independently of each occurrence, H, OH, C 1 -C 6 -alkyl C 1 -C 6 1 -
Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, CH2CH2COOH, NRY 18RY 19, vorzugsweise H, CH3, C2H5, ISO-C3H7, Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2, N(CH3)2, bedeutet;Alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR 18 R Y Y 19, preferably H, CH 3, C 2 H 5, iso-C 3 H 7, cyclohexyl, -CH 2 CH 2 COOH, NH 2 , N (CH 3 ) 2 , means;
Rγ 16 und Rγ17 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten H, C1-C6-AIkVl oder C3-C6-Cycloalkyl bedeuten,R γ 16 and R 17 independently of one another and independently of their respective occurrence denote H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
oder Rγ 16 und Rγ 17 zusammen einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden Können;or R γ 16 and R γ 17 together form a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholine-4 -yl can form;
RY18 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, C1-C6-AIKyI oder C3-C6- Cycloalkyl bedeutet,RY 18, independently of its occurrence, is H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
Rγ 19 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, C1-C6-AIKyI1 C3-C6- Cycloalkyl, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, oder -C(CH2OH)3 bedeutet, oder Rγ 18 und Rγ 19 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;R γ 19 independently of each occurrence, H, C 1 -C 6 -alkyl 1 C 3 -C 6 - cycloalkyl, -C (CH 3) 2 CH 2 OH, -C (CH 3) (CH 2 OH) 2, or -C (CH 2 OH) 3 , or R γ 18 and R γ 19, independently of their respective occurrence, together form a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl , Piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl;
und worinand in which
Rγ 10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein Rest CORY 20 bedeuten kann, worin Rγ20 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C4- Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,R γ 10, regardless of its occurrence, also a radical COR Y 20 in which Rγ 20 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or optionally substituted phenyl,
wobei Rγ9 und Rγ 10 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigtenwherein Rγ 9 and R γ 10, regardless of their occurrence also together a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated
Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRγ14 als Ringglied aufweisen kann, worin Rγ 14 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,Carbocycle can form, which can have a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NRγ 14 as a ring member, wherein R γ 14 is hydrogen or CrC 4 alkyl,
n unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für die ganze Zahl 1 oder 2 steht,n is independent of its occurrence for the integer 1 or 2,
Rγ 4* NHEt, NMe2 oder Azetidinyl ist,R γ 4 * NHEt, NMe 2 or azetidinyl,
E O oder CH2 ist,EO or CH 2 is,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, and the physiologically acceptable salts of said compounds.
Jede dieser vorstehend genannten bevorzugten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden.Each of these preferred variable definitions above may be combined with any of the preferred variable definitions of the remaining variables mentioned above.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eineAccording to a further preferred embodiment, at least one
Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, daßCompound of the abovementioned general formula (I), characterized in that
A für die GruppeA for the group
steht, worin stands in which
RA 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Methyl, Ethyl, OCH3, OC2H5, OC3H7, 0-/-C3H7, Fluor, CF3, und OCF3; B ein Phenyl-Ring ist, der mit den Resten R8 1 und R6 2 substituiert sein kann, wobei R8 1 und R8 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, OH, 0-C1-C4-AIkVl, C3-CrCycloalkyl und C1-C6-AIkVl,R A 1 is selected from the group consisting of chloro, methyl, ethyl, OCH 3 , OC 2 H 5 , OC 3 H 7 , O - / - C 3 H 7 , fluorine, CF 3 , and OCF 3 ; B is a phenyl ring which may be substituted by the radicals R 8 1 and R 6 2 , where R 8 1 and R 8 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CN, CF 3 , OCF 3, OCHF 2, OH, 0-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C r cycloalkyl, and C 1 -C 6 -alkyl,
X Wasserstoff bedeutet,X means hydrogen,
Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausY is a radical selected from the group consisting of
Rγ 21 R γ 21
worin Rγ 21 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus derwherein R γ 21 is selected independently of its occurrence from the
Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIkVl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, ORY 8, NRY 9RY 10, CONRY 9RY 10 und Halogen; worinA group consisting of hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, OR Y 8 , NR Y 9 R Y 10 , CONR Y 9 R Y 10 and halogen; wherein
Rγ 8, Rγ 9 und Rγ 10 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten für H, gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes CrC7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, stehen,R γ 8, R 9 and R γ γ 10 independently of each other and independently of their respective occurrence are H, optionally substituted C 6 alkyl, optionally substituted C r C 7 cycloalkyl or optionally substituted phenyl, are provided,
wobeiin which
Rγ 8 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein Rest -(CH2)π-CORγ 15 oder -CO-(CH2)n-CONRγ 16Rγ17 sein kann, worinR γ 8, irrespective of its respective occurrence, can also be a radical - (CH 2 ) π -COR γ 15 or -CO- (CH 2 ) n -CONR γ 16 Rγ 17 in which
Rγ 15 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, OH, C-pCβ-Alkyl, CrC6- Alkoxy, d-Cβ-Cycloalkyl, CH2CH2COOH, NRY 18RY 19 , bevorzugt H, CH3, C2H5, JSO-C3H7, Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2, oder N(CH3)2, bedeutet,R γ 15 regardless of its occurrence H, OH, C-pCβ-alkyl, C r C 6 - Alkoxy, d-Cβ cycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR 18 R Y Y 19, preferably H, CH 3, C 2 H 5, JSO-C 3 H 7, cyclohexyl, -CH 2 CH 2 COOH, NH 2 , or N (CH 3 ) 2 , means
RY16 und Rγ17 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten H, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeuten, oder Rγ 16 und Rγ17 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen auch einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-RY 16 and R Y 17 independently of one another and independently of their respective occurrence H, C r C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R 16 and γ R Y 17 independently of their respective occurrence together a ring selected from the Group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidine
1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können; Rγ18 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, CrC6-Alkyl oder C3-C6-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl; R Y 18 are independently of each occurrence, H, -C 6 alkyl or C 3 -C 6 -
Cycloalkyl bedeutet,Cycloalkyl means
Rγ19 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, C1-C6-AIkVl, C3-C6-Rγ 19 regardless of its occurrence H, C 1 -C 6 -AlkVl, C 3 -C 6 -
Cycloalkyl, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2 oder -C(CH2OH)3 bedeutet; oder Rγ18 und Rγ19 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen auch einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-Cycloalkyl, -C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, -C (CH 3 ) (CH 2 OH) 2 or -C (CH 2 OH) 3 ; or Rγ 18 and Rγ 19 independently of their respective occurrence together also a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidine
1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl;
RY10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch eine Gruppe CORY 20 bedeuten kann, worin Rγ 20 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-RY 10 may, independently of its occurrence, also denote a group COR Y 20 in which R γ 20 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -
Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, wobei Rγ 9 und Rγ10 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRY 14 als Ringglied aufweisen kann, worin Rγ 14 fürAlkyl or optionally substituted phenyl, wherein R γ 9 and R 10, regardless of their respective occurrence, can also together form a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which is a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR Y 14 may have as ring member, wherein R γ 14 for
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,Is hydrogen or C r C 4 alkyl,
n unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;n regardless of its occurrence, the integer means 1 or 2;
Rγ 4* unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten NHC2H5, N(CH3)2) oder Azetidinyl bedeutet,R γ 4 * independently of its occurrence NHC 2 H 5, N (CH 3) 2) or azetidinyl,
E unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten O oder CH2 bedeutet,E, regardless of its occurrence, is O or CH 2 ,
worin der Kohlenstoff, der den Rest Rγ 21 trägt, die Konfiguration (R) hat, der Kohlenstoff, der den Rest CORγ4* trägt, die Konfiguration (S) hat, und der Kohlenstoff in Stellung 3 des lndol-2-ones, die Konfiguration (R) oder (S) haben kann,wherein the carbon bearing the radical R γ 21 has the configuration (R), the carbon bearing the radical CORγ 4 * has the configuration (S), and the carbon in position 3 of indole-2-ones, which may have configuration (R) or (S),
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genanntentheir tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, and the physiologically acceptable salts of said
Verbindungen.Links.
Jede dieser vorstehend genannten bevorzugten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden.Each of these preferred variable definitions above may be combined with any of the preferred variable definitions of the remaining variables mentioned above.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, daßAccording to a further preferred embodiment, at least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that
A für die GruppeA for the group
steht, stands,
worin RA 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Methyl, Ethyl,wherein R A 1 is selected from the group consisting of chlorine, methyl, ethyl,
OCH3, OC2H5, OC3H7, 0-/SO-C3H7, Fluor, CF3 und OCF3,OCH 3 , OC 2 H 5 , OC 3 H 7 , O- / SO-C 3 H 7 , fluorine, CF 3 and OCF 3 ,
B ein Phenyl-Ring ist, der mit den Resten R6 1 und RB 2 substituiert sein kann, wobei RB 1 und R6 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, CF3, OCF3, OCHF2,B is a phenyl ring which may be substituted by the radicals R 6 1 and R B 2 , wherein R B 1 and R 6 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CN, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 ,
O-CrC4-Alkyl, OH, CrC6-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl,OC r C 4 alkyl, OH, C r C 6 alkyl and C 3 -C 7 cycloalkyl,
X Wasserstoff ist,X is hydrogen,
Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Resten Y1 bis Y20: HY is a radical selected from the group consisting of the radicals Y1 to Y20 mentioned below: H
(YD (Y2) (Y3) (Y4) (YD) (Y3) (Y4)
Y5) (Y6) (Y7) Y5) (Y6) (Y7)
((
(Y8) (Y9) (Y10)(Y8) (Y9) (Y10)
, worin der Kohlenstoff, der den Rest Hydroxy (OH) oder Fluor (F) trägt, die Konfiguration (R) oder (S) hat, der Kohlenstoff, der die Amid-Gruppe trägt, die Konfiguration (S) hat, und derin which the carbon bearing the radical hydroxy (OH) or fluorine (F) having the configuration (R) or (S), the carbon bearing the amide group having the configuration (S), and the
Kohlenstoff in Stellung 3 des lndol-2-ones, die Konfiguration (R) oder (S) haben kann,Carbon in position 3 of indole-2-ones, which may have configuration (R) or (S),
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, and the physiologically acceptable salts of said compounds.
Jede dieser vorstehend genannten bevorzugten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden.Each of these preferred variable definitions above may be combined with any of the preferred variable definitions of the remaining variables mentioned above.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie die Ebene des polarisierten Lichts nach links dreht, also einen negativen Drehwert besitzt.According to a further preferred embodiment, at least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that it rotates the plane of the polarized light to the left, that is to say has a negative rotational value.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 100 nM aufweist.According to a further preferred embodiment, at least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1 b of less than 100 nM.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweist, also der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist.According to a further preferred embodiment, at least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b with respect to the vasopressin receptor subtype V1a, ie the quotient of Ki (VIa) / Ki (V1b) is at least greater than 1.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweist, also der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist.According to a further preferred embodiment, at least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b in relation to the vasopressin receptor subtype V2, ie the quotient of Ki (V2) / Ki (V1b) is at least greater than 1.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eineAccording to a further preferred embodiment, at least one
Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Oxytocin (OT)-Rezeptor aufweist, also der Quotient aus Ki(0T)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist.Compound of the abovementioned general formula (I), characterized in that it has a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1 b in relation to the oxytocin (OT) receptor, ie the quotient Ki (0T) / Ki (V1b) is at least greater than 1.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 100 nM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweist, also der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1 b) mindestens größer als 1 ist.According to a further preferred embodiment, at least one compound of the abovementioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a binding affinity Ki to vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and selectivity to vasopressin receptor subtype V1b to vasopressin Receptor subtype V1a, ie the quotient of Ki (VI a) / Ki (V1 b) is at least greater than 1.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eineAccording to a further preferred embodiment, at least one
Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100 nM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweist, also der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1 b) mindestens größer als 1 ist.Compound of the abovementioned general formula (I), characterized in that it has a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V2, ie the quotient of Ki ( V2) / Ki (V1 b) is at least greater than 1.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 100 nM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweist, also der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1 b) mindestens größer als 1 ist.According to a further preferred embodiment, at least one compound of the above-mentioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a binding affinity Ki to vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and selectivity to vasopressin receptor subtype V1b over oxytocin (OT ) Receptor, so the quotient of Ki (OT) / Ki (V1 b) is at least greater than 1.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100 nM und Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V2 aufweist, also die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b) und Ki(V2)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind.According to another preferred embodiment, at least one compound of the above general formula (I) is provided characterized by having a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a and the vasopressin receptor subtype V2, ie the quotients of Ki (VI a) / Ki (V1b) and Ki (V2) / Ki (V1b) are each at least greater than 1.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100 nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 a und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweist, also die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1 b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eine Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100 nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweist, also die Quotienten aus Ki(V2)/Ki(V1 b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind.According to a further preferred embodiment, at least one compound of the above-mentioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and simultaneous selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b to the vasopressin receptor subtype V1 a and the oxytocin (OT) receptor, ie the quotients of Ki (VI a) / Ki (V1 b) and Ki (OT) / Ki (V1b) are each at least greater than 1. According to a further preferred embodiment, at least one compound of the above-mentioned general formula (I) is provided, characterized in that it has a binding affinity Ki to vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and simultaneous selectivities to vasopressin receptor subtype V1b to vasopressin receptor subtype V2 and the oxytocin (OT) receptor, ie the quotients of Ki (V2) / Ki (V1b) and Ki (OT) / Ki (V1b) are each at least greater than 1.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden mindestens eineAccording to a further preferred embodiment, at least one
Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100 nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a, dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin (OT)-Rezeptor aufweist, also die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b), Ki(V2)/Ki(V1 b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils mindestens größer als 1 sind.A compound of the above general formula (I) characterized by having a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100 nM and simultaneous selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b to the vasopressin receptor subtype V1a, the vasopressin receptor subtype V2 and the Oxytocin (OT) receptor, that is, the quotients of Ki (VI a) / Ki (V1b), Ki (V2) / Ki (V1 b) and Ki (OT) / Ki (V1 b) are each at least greater than 1 ,
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der vorstehend genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), bereitgestellt.According to a further aspect of the present invention, medicaments comprising at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) are provided.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden mindestens eine der vorstehend genannten Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, bereitgestellt.According to another aspect of the present invention, there are provided at least one of the above-mentioned compounds for use as a medicament.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin- abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten, bereitgestellt.According to a further aspect of the present invention, the use of at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of at least one vasopressin-dependent and / or oxytocin-dependent disease and / or for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten, bereitgestellt.According to a further aspect of the present invention, the use of at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases, in which blood coagulation disorders occur and / or to Delaying the voiding and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und/oder Reisekrankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten, bereitgestellt.According to a further aspect of the present invention, the use of at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, cardiac insufficiency, myocardial infarction, coronary Spasm, unstable angina, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), ischemia of the heart, renal system disorders, edema, renal vasospasm, renal cortex necrosis, hyponatremia, hypokalemia, Schwartz-Bartter syndrome, gastrointestinal disturbances, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, Gastric and intestinal ulcer, emesis, vomiting occurring in chemotherapy, and / or motion sickness and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases provided.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von affektiven Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Störungen, bereitgestellt.According to a further aspect of the present invention there is provided the use of at least one of the aforementioned compounds according to general formula (I) for the treatment of affective disorders and / or for the manufacture of a medicament for the treatment of affective disorders.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen, bereitgestellt.According to a further aspect of the present invention, the use of at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) for the treatment of anxiety disorders and / or stress-dependent anxiety disorders and / or for the preparation of a medicament for the treatment of anxiety disorders and / or stress-dependent anxiety disorders, provided.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer, bereitgestellt.According to a further aspect of the present invention, the use of at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) for the treatment of memory impairment and / or Alzheimer's disease and / or for the production of a medicament for the treatment of memory impairment and / or Alzheimer's disease, provided.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen, bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung des Cushing-Syndroms und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Cushing-Syndroms, bereitgestellt.According to a further aspect of the present invention, the use of at least one of the abovementioned compounds according to the general formula (I) for the treatment of psychoses and / or psychotic disorders and / or for the preparation of a medicament for the treatment of psychoses and / or psychotic disorders, provided. According to another aspect of the present invention, there is provided the use of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I) for the treatment of Cushing's syndrome and / or for the manufacture of a medicament for the treatment of Cushing's syndrome.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen, bereitgestellt.According to another aspect of the present invention, there is provided the use of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I) for the treatment of sleep disorders and / or for the manufacture of a medicament for the treatment of sleep disorders.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird, bereitgestellt.According to a further aspect of the present invention, a method for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood coagulation disorders occur and delaying voiding in a patient in that the patient is administered an effective amount of at least one of the abovementioned compounds of the general formula (I).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird, bereitgestellt.According to another aspect of the present invention, a method for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatremia, hypokalaemia, Schwartz-Bartter syndrome, disorders of the gastrointestinal tract, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcers, emesis, emesis occurring in chemotherapy, and Motion sickness in a patient, characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I) provided.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird, bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird, bereitgestellt.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method for the treatment and / or prophylaxis of affective disorders in a patient, characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I). According to another aspect of the present invention, there is provided a method of treating anxiety disorders and / or stress-related anxiety disorders in a subject characterized by administering to the subject an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird, bereitgestellt.According to another aspect of the present invention, there is provided a method for treating memory impairment and / or Alzheimer's disease in a subject, characterized by administering to the subject an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird, bereitgestellt.According to another aspect of the present invention, there is provided a method of treating psychosis and / or psychotic disorders in a patient, characterized by administering to the patient an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung des Cushing-Syndroms in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird, bereitgestellt.According to another aspect of the present invention, there is provided a method of treating Cushing's syndrome in a patient, characterized by administering to the subject an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird, bereitgestellt.According to another aspect of the present invention, there is provided a method of treating insomnia in a patient, characterized by administering to the subject an effective amount of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I).
Bei den vorstehend genannten Patienten handelt es sich bevorzugt um Säugetiere, besonders bevorzugt um Menschen und nichtmenschliche Säugetiere (non-human animals).The above-mentioned patients are preferably mammals, more preferably humans and non-human animals.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von mindestens einer der vorstehend genannten Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass entweder ein in 5- Position mit einem zum Austausch gegen oder Umwandlung in die Cyano-Gruppe geeigneten Abgangs- bzw. umwandelbaren Rest substituiertes Isatin-Derivat oder ein geeignetes 5-Cyano-lsatin-Derivat als Ausgangsprodukt eingesetzt wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung von mindestens einer der vorstehend genannten Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, dadurch charakterisiert, dass die Einführung der Cyano-Gruppe in 5- Position des Oxindol-Rings durch Austausch und Umwandlung in dem ersten oder dem letzten Verfahrensschritt oder einem dazwischen liegenden Verfahrensschritt erfolgt.According to a further aspect of the present invention, there is provided a process for the preparation of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I), characterized in that they are either in the 5-position with one suitable for exchange or conversion to the cyano group Starting or convertible radical substituted isatin derivative or a suitable 5-cyano-isatin derivative is used as the starting material. According to a preferred embodiment there is provided a process for the preparation of at least one of the aforementioned compounds of general formula (I) characterized by introducing the cyano group in the 5-position of the oxindole ring by exchange and conversion in the first or second the last process step or an intermediate process step takes place.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die folgenden Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) besonders bevorzugt:According to a further embodiment, the following compounds of the abovementioned general formula (I) are particularly preferred:
(2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(2,4-Dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H-indo!-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure dimethylamid; (±)-(S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid; (+)-(S)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid; (-)-(S)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid; (±)-(S)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2, 3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-piperidine-2-carbonsäure dimethylamid;(2S, 4R) -1- [5-cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indo! - 3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide; (±) - (S) -1- [5-Cyano-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide; (+) - (S) -1- [5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide; (-) - (S) -1- [5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide; (±) - (S) -1- [5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide;
(+)-(S)-2-{[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)~3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl-propionamid; (-)-(2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid;(+) - (S) -2 - {[5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide; (-) - (2S, 4R) -1- [5-Cyano-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide;
(-)-(2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dichloro-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-karbonsäure dimethylamid; (-)-(S)-2-{[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl-propionamid;(-) - (2S, 4R) -1- [5-Cyano-1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H -indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide; (-) - (S) -2 - {[5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H indol-3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide;
(±)-(S)-1-[5-Cyano-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid; (±)-(S)-1-[5-Cyano-1-(4-ethyl-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid; (±)-(S)-2-{[1-(4-Chloro-benzensulfonyl)-5-cyano-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl-propionamid; (±)-(S)-2-{[5-Cyano-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-1-(4-trifluoromethoxy- benzensulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl- propionamid;(±) - (S) -1- [5-Cyano-1- (4-cyanobenzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide; (±) - (S) -1- [5-cyano-1- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide; (±) - (S) -2 - {[1- (4-Chlorobenzenesulfonyl) -5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole -3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide; (±) - (S) -2 - {[5-Cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1- (4-trifluoromethoxybenzenesulfonyl) -2,3-dihydro-1H-indole -3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl- propionamide;
(±)-(S)-2-{[5-Cyano-1-(4-isopropyl-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-(±) - (S) -2 - {[5-Cyano-1- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxy-phenyl) -2-oxo-
2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl-propionamid;2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide;
(±)-(S)-2-{[5-Cyano-1-(4-methoxy-ben2ensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl-propionamid;(±) - (S) -2 - {[5-Cyano-1- (4-methoxybenzensulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide;
(+)-(2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-(+) - (2S, 4R) -1- [5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxy-phenyl) -
2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid;2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide;
(-)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid;(-) - (2S) -1- [5-Cyano-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide;
(+)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-(+) - (2S) -1- [5-Cyano-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxy-phenyl) -2-oxo-
2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid;2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide;
(-)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-piperidine-2-carbonsäure dimethylamid; (+)-(2S)-1 -[5-Cyano-1 -(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-piperidine-2-carbonsäure dimethylamid;(-) - (2S) -1- [5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide; (+) - (2S) -1 - [5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide;
(-)-(2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid; (-)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-ethyl-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid;(-) - (2S, 4R) -1- [5-Cyano-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide; (-) - (2S) -1- [5-cyano-1- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide;
(+)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-ethyl-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidiπe-2-carbonsäure dimethylamid; sowie ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie Nichtsalzformen und andere physiologisch verträgliche Salze der vorstehend genannten Verbindungen.(+) - (2S) -1- [5-cyano-1- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide; and their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, as well as non-salt forms and other physiologically acceptable salts of the abovementioned compounds.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate oder als enantiomerenreine oder diastereomerenreine Verbindungen vorliegen. Vorzugsweise liegen die Verbindungen als enantiomerenreine oder diastereomerenreine Verbindungen vor.The compounds according to the invention can be present as racemates or as enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds. Preferably, the compounds are present as enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds.
Physiologisch verträgliche Salze können beispielsweise mit folgenden Anionen gebildet werden:Physiologically acceptable salts can be formed, for example, with the following anions:
Chlorid, Bromid, Phosphat, Carbonat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycollat, Methansulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Tosylate, Salicylat und/oder Acetat. Weitere geeignete Säuren sind zum Beispiel in „Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S.224-285 aufgelistet.Chloride, bromide, phosphate, carbonate, nitrate, perchlorate, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate, fumarate, mandelate, benzoate, ascorbate, cinnamate, glycollate, methanesulfonate, formate, malonate, naphthalene-2-sulfonate, tosylates, salicylate and / or acetate. Further Suitable acids are listed, for example, in "Fortschritt der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhauser Verlag, Vol. 10, pp. 244-285.
Im Sinne der vorliegenden Beschreibung umfassen die Begriffe "Alkyl" oder "Alkylen" immer unverzweigtes oder verzweigtes "Alkyl" oder "Alkylen".For the purposes of the present specification, the terms "alkyl" or "alkylene" always include unbranched or branched "alkyl" or "alkylene".
C1-C4-AIkVl ist im Sinne der Beschreibung vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl.C 1 -C 4 -AlkVl is in the sense of the description preferably methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl or t-butyl.
Co-Alkylen oder (CH2)0 bezeichnen im Sinne der Beschreibung eine Einfachbindung oder Wasserstoff.Co-alkylene or (CH 2 ) 0 denote a single bond or hydrogen in the sense of the description.
Die Begriffe Alkyl, CrC6-Alkyl, CrC5-Alkyl und CrC4-Alkyl bedeuten im Sinne der Beschreibung eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6, noch bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1- Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,1,2- Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1 -Ethyl-2- methylpropyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl oder i-Butyl.The terms alkyl, C r C 6 alkyl, C r C 5 alkyl, and C r C 4 -alkyl as defined in the description of a straight or branched saturated hydrocarbon chain having the respectively specified number of carbon atoms, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2 Dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1, 1,2-trimethylpropyl, 1, 2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl-2-methylpropyl, preferably methyl, ethyl, propyl, n- Butyl or i-butyl.
Die Begriffe Alkylen, C^-Ce-Alkylen und CrC4-Alkylen bedeuten im Sinne der Beschreibung eine Alkylgruppe, die wie vorstehend definiert ist, bei der einThe terms alkylene, C ^ -Ce alkylene, and C r C 4 -alkylene the purposes of the description, an alkyl group as defined above in which a
Wasserstoffatom durch eine Bindung ersetzt ist. Insbesondere sind Methylen, Eth-1 ,2- ylen, Prop-1,2-ylen, Prop-1 ,3-ylen, But-1 ,2-ylen, But-1 ,3-ylen, But-2,3-ylen, But-1,4- ylen, 2-Methylprop-1 ,3-ylen, Pent-1 ,2-ylen, Pent-1 ,3-ylen, Pent-1 ,4-ylen, Pent-1,5-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2,4-ylen, 1 -Methyl but-1 ,4-ylen, 2-Methylbut-1 ,4-ylen, 2-Methylbut- 1 ,3-ylen, 2-Ethylprop-1 ,3-ylen, Hex-3,4-ylen, 3-Methylpent-2,4-ylen, Hept-3,5-ylen, 2- Ethylpent-1 ,3-ylen, 3-Ethylhept-3,5-ylen, etc., vorzugsweise Methylen, Eth-1 ,2-ylen und Prop-1 ,2-ylen, beispielhaft zu nennenHydrogen atom is replaced by a bond. In particular, methylene, eth-1, 2-ylene, prop-1,2-ylene, prop-1, 3-ylene, but-1, 2-ylene, but-1, 3-ylene, but-2,3- ylene, but-1,4-ylene, 2-methylprop-1, 3-ylene, pent-1, 2-ylene, pent-1, 3-ylene, pent-1, 4-ylene, pent-1,5- ylene, pent-2,3-ylene, pent-2,4-ylene, 1-methylbut-1, 4-ylene, 2-methylbut-1, 4-ylene, 2-methylbut-1, 3-ylene, 2 Ethyl-1-propyl-1, 3-ylene, hex-3,4-ylene, 3-methylpent-2,4-ylene, hept-3,5-ylene, 2-ethylpent-1, 3-ylene, 3-ethylhept-3 , 5-ylene, etc., preferably methylene, eth-1, 2-ylene and prop-1, 2-ylene, by way of example
Die Begriffe Aryl, C6-C20-Aryl und C6-C10-Aryl bedeuten jeweils im Sinne der Beschreibung einen aromatischen mono-, bi- oder polycyclischer Rest mit vorzugsweise 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und wird vorzugsweise ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Indenyl und Phenanthrenyl, noch bevorzugter aus Phenyl und Naphthyl, wie 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl. Am meisten bevorzugt ist Phenyl.The terms aryl, C 6 -C 20 -aryl and C 6 -C 10 -aryl, as used herein, mean an aromatic mono-, bi- or polycyclic radical preferably having 6 to 20 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms and preferably selected from phenyl, biphenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl, indenyl and phenanthrenyl, more preferably Phenyl and naphthyl, such as 1-naphthyl or 2-naphthyl. Most preferred is phenyl.
Die Begriffe Hetaryl, C6-C2o-Hetaryl, C6-Ci0-Hetaryl, d-Cio-Hetaryl, C2-Ci0-Hetaryl, C3- Cio-Hetaryl, CrC6-Hetaryl und Ci-C5-Hetaryl bedeuten soweit nichts anderslautendes ausgesagt ist im Sinne der Beschreibung einen aromatischen Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S und 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 10, bevorzugter 3 bis 10, besonders vorzugsweise 1 bis 6, noch besonders bevorzugter 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Der aromatische Ring ist vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig. Hetaryl umfasst außerdem die mit Aryl anellierten Derivate davon, nämlich einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, der mit diesem aromatischen Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, anelliert ist. Hetaryl kann auch ausgewählt werden aus einem aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 20, noch bevorzugter 6 bis 10The terms hetaryl, C 6 -C 2 o-hetaryl, C 6 -C 0 hetaryl, d-Cio-hetaryl, C 2 -C 0 hetaryl, C3 - Cio-hetaryl, C r C 6 hetaryl and C C 5 -hetaryl, unless otherwise stated, is an aromatic ring containing at least one heteroatom, preferably 1 or 2 heteroatoms selected from the group O, N or S and 1 to 10, preferably 2 to 10, more preferably 3 to 10, more preferably 1 to 6, even more preferably 1 to 5 carbon atoms. The aromatic ring is preferably 5- or 6-membered. Hetaryl also includes the aryl-fused derivatives thereof, namely, an aromatic radical preferably having 6 to 20 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms, most preferably phenyl fused to this aromatic ring containing at least one heteroatom. Hetaryl may also be selected from an aromatic radical preferably having 6 to 20, more preferably 6 to 10
Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, mit einer Heterocycloalkylgruppe, die daran anelliert ist. Dabei ist die Heterocycloalkylgruppe wie vorstehend definiert. Hetaryl wird vorzugsweise ausgewählt aus 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2- Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2- Imidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6- Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Indolinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Benzofuranyl, Chromenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-1 ,4-benzodioxinyl, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,1 ,3- Benzothiadiazolyl.Carbon atoms, most preferably phenyl, having a heterocycloalkyl group fused thereto. Here, the heterocycloalkyl group is as defined above. Hetaryl is preferably selected from 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5 Thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl , 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazinyl , Indolinyl, benzothienyl, naphthothienyl, benzofuranyl, chromenyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, benzimidazolyl and benzoxazolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, 2, 1, 3-benzothiadiazolyl.
Die Begriffe Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl und C3-C6-Cycloalkyl bedeuten im Sinne der Beschreibung einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.The terms cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl in the sense of the description mean a saturated hydrocarbon ring having 3 to 7, preferably 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
C3-C7-Cycloalkenyl ist im Sinne der Beschreibung ein C3-C7-Cycloalkyl, wie oben definiert, das ein, zwei, drei, vier oder mehr Doppelbindungen aufweist.C 3 -C 7 -cycloalkenyl is a C 3 -C 7 -cycloalkyl as defined above which has one, two, three, four or more double bonds.
C3-C7-Heterocycloalkyl ist im Sinne der Beschreibung ein C3-C7-Cycloalkyl, wie oben definiert, mit 1, 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenem Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S.C 3 -C 7 -heterocycloalkyl is in the sense of the description a C 3 -C 7 -cycloalkyl, as defined above, selected with 1, 2, 3 or 4 identical or different heteroatoms from the group consisting of N, O and S.
C3-C7-Heterocycloalkenyl ist im Sinne der Beschreibung ein C3-C7-cycloalkenyl, wie oben definiert, mit 1 , 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenem Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S.C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl is in the sense of the description a C 3 -C 7 -cycloalkenyl, as defined above, with 1, 2, 3 or 4 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S.
CrC6-Halogenalkyl ist im Sinne der Beschreibung ein C1-C6-AIKyI, wie oben definiert, in dem ein, mehrere oder alle Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie unten definiert, ersetzt worden sind.C r C 6 haloalkyl is a C 1 -C 6 alkyl group as defined above in which one, several or all of the hydrogen atoms have been replaced by the same or different halogen atoms as defined below.
ist im Sinne der Beschreibung ein C1-C6-AIkOXy1 wie oben definiert, in dem ein, mehrere oder alle Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie unten definiert, ersetzt worden sind. is for the purposes of the description a C 1 -C 6 -alkoxy 1 as defined above in which one, several or all hydrogen atoms have been replaced by identical or different halogen atoms as defined below.
Die Begriffe Acyl und C1-C6-ACyI bedeuten im Sinne der Beschreibung einen geradkettigen oder verzweigten Rest -C(=O)-X, wobei unsubstituierten oder substituierten Rest Ci-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl oder C2-C5-Alkinyl bedeuten kann, die wie oben definiert sind.The terms acyl and C 1 -C 6 -acyl mean in the sense of this description is a straight or branched radical -C (= O) -X, wherein unsubstituted or substituted radical Ci-C 5 alkyl, C 2 -C 5 alkenyl, or C 2 -C 5 alkynyl, which are as defined above.
Die Begriffe Alkenyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C5-Alkenyl und C2-C4-Alkenyl bedeuten im Sinne der Beschreibung eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Doppelbindung, mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält Alkenyl eine oder zwei Doppelbindungen, am meisten bevorzugt eine Doppelbindung. Beispiele der Alkenylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Doppelbindungen enthalten, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2- Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-2- propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2- pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3- pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4- entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 ,1-Dimethy!-2-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2- Dimethyl-2-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3- butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-The terms alkenyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 5 -alkenyl and C 2 -C 4 -alkenyl in the sense of the description mean a branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one double bond, having 2 to 6, preferably 2 up to 4 carbon atoms. Preferably, alkenyl contains one or two double bonds, most preferably one double bond. Examples of the alkenyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two double bonds, such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl 2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2 - methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl , 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4 Methyl 3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-enenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1, 1-dimethyl-2-butenyl, 1, 1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1, 2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1, 3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 1-
Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl- 2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl. Die Begriffe Alkinyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C5-Alkinyl und C2-C4-Alkinyl bedeuten im Sinne der Beschreibung eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Dreifachbindung mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält Alkinyl eine oder zwei Dreifachbindungen, am meisten bevorzugt eine Dreifachbindung. Beispiele der Alkinylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4- Pentinyl, 1 -Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-2- propinyl, 1 -Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2- pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1 ,1-Dimethyl-2- butinyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butinyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1 -Ethyl-2- butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1 -Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2- butinyl.Ethyl 2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1, 1, 2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl 2-propenyl and 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl, especially 2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl or 3-methyl-2-pentenyl. The terms alkynyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 2 -C 5 -alkynyl and C 2 -C 4 -alkynyl in the sense of the description mean a branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one triple bond with 2 to 6, preferably 2 to 4 carbon atoms. Preferably, alkynyl contains one or two triple bonds, most preferably a triple bond. Examples of the alkynyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two triple bonds, such as ethynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl 3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl 2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4 pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1, 1-dimethyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-3-butynyl, 1, 2-dimethyl-3-butynyl, 2,2-dimethyl-3-butynyl , 1-ethyl-2-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and 1-ethyl-1-methyl-2-propynyl, preferably ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1 - Methyl 2-propynyl or 1-methyl-2-butynyl.
C2-C6-Alkenyloxy ist im Sinne der Beschreibung ist ein über Sauerstoff gebundenes C2- C6-Alkenyl, das wie oben definiert ist.C 2 -C 6 alkenyloxy in the sense of the description is an oxygen-bonded C 2 -C 6 -alkenyl, which is as defined above.
C2-C6-Alkinyloxy ist im Sinne der Beschreibung ist im Sinne der Beschreibung ist ein über Sauerstoff gebundenes C2-C6-Alkinyl, das wie oben definiert ist.C 2 -C 6 -alkynyloxy is as defined in the specification for the purposes of the description is an oxygen-bonded C 2 -C 6 -alkynyl, which is as defined above.
Die Begriffe Alkylthio, C1 -C6-Al kylthio, C1-C4-Alkylthio und CrC2-Alkylthio bedeuten im Sinne der Beschreibung eine geradkettige oder verzweigte Alkylensulfanylkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome und ein Schwefelatom enthält. Vorzugsweise enthält derThe terms alkylthio, C 1 -C 6 -alkyl alkylthio, C 1 -C 4 -alkylthio and C r C 2 alkylthio mean in the sense of this description is a straight or branched Alkylensulfanylkette containing 1 to 6 carbon atoms and a sulfur atom. Preferably, the
Alkylenrest 1 bis 4, noch bevorzugter 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wobei Alkylen wie vorstehend definiert ist. Beispiele von Thioalkyl beinhalten Thiomethyl oder Thio-tert- butyl.Alkylene radical 1 to 4, more preferably 1 or 2 carbon atoms, wherein alkylene is as defined above. Examples of thioalkyl include thiomethyl or thio-tert-butyl.
d-Ce-Alkylamino ist im Sinne der Beschreibung ist ein über Stickstoff gebundenes C1-d-Ce-Alkylamino in the sense of the description is a nitrogen-bonded C 1 -
Ce-Alkyl, das wie oben definiert ist.Ce-alkyl which is as defined above.
CrCe-Acylamino ist im Sinne der Beschreibung ein über Stickstoff gebundenes C1-C6- Acyl, das wie oben definiert ist.CrCe-acylamino is a nitrogen-bonded C 1 -C 6 -acyl as defined above in the sense of the description.
Alkylenaryl ist ein über C1-C6-, noch bevorzugter CrC4-Alkylen gebundenes, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei Alkylen und Aryl wie vorstehend definiert sind. Alkylenaryl ist insbesondere im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenethyl.Alkylenearyl is an above C 1 -C 6 -, more preferably C r C 4 -alkylene-bound, optionally substituted in the aryl aryl group, wherein alkylene and aryl as above are defined. Alkylenearyl is in particular in the aryl radical optionally substituted benzyl or phenethyl.
Aryloxy oder -O-Aryl ist ein über Sauerstoff gebundenes Aryl, das wie vorstehend definiert ist, insbesondere -O-Phenyl.Aryloxy or -O-aryl is an oxygen-bonded aryl as defined above, especially -O-phenyl.
Der Begriff 3- bis 10-gliedriger Carbocyclus bedeutet im Sinne der Beschreibung einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexy, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecanyl.The term 3- to 10-membered carbocycle as used herein means a saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring of 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexy, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecanyl.
Alkylenaryl ist ein über C1-C6-, noch bevorzugter CrC4-Alkylen gebundenes, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei Alkylen und Aryl wie vorstehend definiert sind. Alkylenaryl ist insbesondere im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenethyl.Alkylenearyl is an aryl which is bonded via C 1 -C 6 -, more preferably C 1 -C 4 -alkylene and is optionally substituted in the aryl radical, alkylene and aryl being as defined above. Alkylenearyl is in particular in the aryl radical optionally substituted benzyl or phenethyl.
Die Begriffe Aryloxy, CrCe-Aryloxy oder -O-Aryl bedeuten im Sinne der Beschreibung ein über Sauerstoff gebundenes Aryl, das wie vorstehend definiert ist, insbesondere - O-Phenyl.The terms aryloxy, CrCe-aryloxy or -O-aryl in the sense of the description mean an oxygen-bonded aryl which is as defined above, in particular --O-phenyl.
Alkylenhetaryl ist ein über C1-Ce-, noch bevorzugter CrC4-Alkylen gebundenes, im Hetarylrest gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, wobei Alkylen und Hetaryl wie hier definiert sind. Alkylenhetaryl ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2- Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2- Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Alkylenhetaryl is a C over 1 -Ce-, more preferably C r C 4 -alkylene-bound, optionally substituted in the hetaryl radical hetaryl, where alkylene and hetaryl as defined herein. Alkylenehetaryl is preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2 Thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-
Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2- 2-Thiazolyl, -CH2-CH2-^ThIaZoIyI oder -CH2-CH2-O-ThJaZoIyI.Pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 - 2-thiazolyl, -CH 2 - CH 2 - ^ thiacyloxy or -CH 2 -CH 2 -O-Th-JaZoIyI.
Ein bi- oder tricyclischer, gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist ein Bicycloalkyl- oder Tricycloalkylrest und besitzt 5 bis 18 Kohlenstoffatome. Bei einem Bicycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 5 bis 12, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatome, Bei einem Tricycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 6 bis 16, noch bevorzugter e bis 12 Kohlenstoffatome. Beispiele eines Bicycloalkylrestes beinhalten Indanyl, Camphyl und Norbornyl. Beispiele eines Tricycloalkylrestes beinhalten Adamantyl.A bicyclic or tricyclic saturated hydrocarbon radical is a bicycloalkyl or tricycloalkyl radical and has from 5 to 18 carbon atoms. For a bicycloalkyl radical, the ring system preferably contains 5 to 12, more preferably 6 to 10 carbon atoms. In a tricycloalkyl radical, the ring system preferably contains 6 to 16, more preferably e to 12, carbon atoms. Examples of a bicycloalkyl group include indanyl, camphyl and norbornyl. Examples of a tricycloalkyl radical include adamantyl.
Halogen ist ein Halogenatom ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, noch bevorzugter Fluor oder Chlor. Mit Halogen substituiertes Alkyl bezeichnet einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder lod substituiert ist, also z.B. CH2F, CHF2, CH2CI1 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl.Halogen is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine. Alkyl substituted with halogen denotes an alkyl radical as defined above which is partially or completely substituted by fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, eg CH 2 F, CHF 2 , CH 2 Cl 1 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl.
Der Ausdruck „substituiertes C1-C4-AIkVl" im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass teilweise oder alle Wasserstoffatome des Restes „CrC4-Alkyl" durch gleiche, verschiedene oder teilweise gleiche und teilweise verschiedene Substituenten anders als Wasserstoff ersetzt worden sind. Die maximal mögliche Anzahl an Substituenten ist durch die Anzahl an Wasserstoffatomen vorgegeben. Die bevorzugte Anzahl an Substituenten liegt bei ein, zwei, drei oder vier Substituenten. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, CrC6-Alkyl, O-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6- Halogenalkyl, O-CrCe-Halogenalkyl oder C6-C10-Aryl.The term "substituted C 1 -C 4 -alkyl" means in the context of the present invention that some or all of the hydrogen atoms of the radical "-C 4 alkyl" have been otherwise replaced by the same, different or partially the same and partly different substituents than hydrogen. The maximum possible number of substituents is given by the number of hydrogen atoms. The preferred number of substituents is one, two, three or four substituents. Preferred substituents are halogen, C r C 6 alkyl, OC r C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, O-CRCE haloalkyl or C 6 -C 10 aryl.
Analoges wie vorstehend zum Ausdruck „substituiertes C1-C4-A^yI" ausgeführt soll auch für die Ausdrücke „substituiertes C3-C6-Cycloalkyl", „substituiertes Phenyl" gelten.Analogous as stated above for the expression "substituted C 1 -C 4 -A ^ yI" should also apply to the terms "substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl", "substituted phenyl".
Falls erwähnt, können die Reste und Gruppen vorzugsweise ein- oder mehrfach, noch bevorzugter ein-, zwei- oder dreifach, am meisten bevorzugt ein- oder zweifach substituiert sein. Der Ausdruck "jeweils gegebenenfalls substituiert" soll verdeutlichen, dass nicht nur der direkt darauf folgende Rest sondern alle in der jeweiligen Gruppe genannten Reste substituiert sein können.If mentioned, the radicals and groups may preferably be monosubstituted or polysubstituted, more preferably mono-, di- or trisubstituted, most preferably monosubstituted or disubstituted. The expression "in each case optionally substituted" is intended to clarify that not only the radical immediately following it but also all radicals mentioned in the respective group may be substituted.
Beispiele der Substituenten beinhalten: Halogen, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NO2, NH2, OH, COOH1 jeweils verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C7-CyClOa I kyl, C^Ce-Alkylen-O-C^Ce-Alkyl oder C1- Ce-Thioalkyl, O-CrC4-Alkyl, N(CrC4-Alkyl)2, NHCd-OrAlkyl), Aryl, -O-Aryl, C1-C4- Alkylen-O-Aryl, NHCO-CrC4-Alkyl, NH-SOü-CrOrAlkyl, CO-CM-Alkyl, SO2-C1-C4- Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes NHCO-Aryl, NHSO2-Aryl, CONH2, SO2NH2, SO2-Aryl, SO-C1 -C4-Alkyl, SO-Aryl, N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, und N-Examples of the substituents include: halogen, CN, CF 3 , CHF 2 , OCF 3 , OCHF 2 , NO 2 , NH 2 , OH, COOH 1 each branched or unbranched, optionally substituted CrC 6 alkyl, C 3 -C 7 -CyClOa I kyl, C ^ Ce-alkylene-OC ^ Ce-alkyl or C 1 - Ce-thioalkyl, OC r C 4 -alkyl, N (C r C 4 -alkyl) 2 , NHCd-OrAlkyl), aryl, -O- Aryl, C 1 -C 4 - alkylene-O-aryl, NHCO-C r C 4 alkyl, NH-SOü-CrOrAlkyl, CO-C M alkyl, SO 2 -C 1 -C 4 - alkyl, in the aryl radical optionally substituted NHCO-aryl, NHSO 2 -aryl, CONH 2 , SO 2 NH 2 , SO 2 -aryl, SO-C 1 -C 4 -alkyl, SO-aryl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, and N-
Morpholinyl. Bevorzugte Substituenten sind F, Cl, CF3, OCF3, NH2, NO2, OH, COOH, CrC4-Alkyl, Methoxy, Acetyl, NH-Acetyl und SO2NH2.Morpholinyl. Preferred substituents are F, Cl, CF 3, OCF 3, NH 2, NO 2, OH, COOH, C r C 4 alkyl, methoxy, acetyl, NH-acetyl, and SO 2 NH 2.
Klammerausdrücke mit tiefgestellten ganzen Zahlen sind im Sinne der Beschreibung so zu verstehen, dass die Bedeutungen der in Klammern stehenden Reste jeweils gleich oder verschieden sein können. Beispielsweise steht N(CrC4-Alkyl)2 im Sinne der Beschreibung für N(CrC4-Alkyl)(CrC4-Alkyl), wobei die beiden Reste (CrC4-Alkyl) gleich oder verschieden sein können. Durch das Symbol ( — ) in den chemischen Formeln von Y und A werden die Verknüpfungsstellen von Y bzw. A an der 3-Position des Oxindol-Ringgerüsts dargestellt.Parentheses with subscr of integers are to be understood as meaning that the meanings of the parenthesized groups may be the same or different. For example, is N (-C 4 alkyl) 2 as defined in the specification for N (-C 4 alkyl) (C r C 4 alkyl), wherein the two residues (C r C 4 alkyl) may be the same or different. The symbol (-) in the chemical formulas of Y and A represents the points of attachment of Y and A, respectively, at the 3-position of the oxindole ring skeleton.
Die Ausdrücke „Verbindungen" und „mindestens eine Verbindung" im Sinne der Erfindung sind äquivalent und sollen bedeuten, dass es sich um eine oder mehrere der genannten Verbindungen handeln kann.The terms "compounds" and "at least one compound" within the meaning of the invention are equivalent and are intended to mean that it may be one or more of the compounds mentioned.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen (beispielsweise intravenös, intramuskulär, oral), insbesondere oral, wirksam.The compounds of the present invention are effective after administration by various routes (e.g., intravenously, intramuscularly, orally), especially orally.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Affinität zu Vasopressin- Rezeptoren, zum Beispiel den Vasopressin-Rezeptor-Subtypen V1a und V1b. Da die verschiedenen Vasopressin-Rezeptoren sehr unterschiedliche Effekte desThe compounds of the invention show good affinity for vasopressin receptors, for example the vasopressin receptor subtypes V1a and V1b. Because the different vasopressin receptors have very different effects of
Vasopressins übermitteln (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740; Serradeil-Le GaI, C, et al.; Prag Brain Res. 2002; 139:197-210), ist es von besonderer Bedeutung, Wirkungen selektiv auf zum Beispiel einen Vasopressin-Rezeptor zu erhalten, um so den gewünschten Effekt zu erzielen, ohne gleichzeitig erhebliche Nebenwirkungen zu verursachen. So vermittelt Vasopressin zum Beispiel über den Rezeptor V2, Wirkungen auf die Niere und deren Funktion und dies wäre bei einer möglichen Behandlung von CNS-Erkrankungen unerwünscht. Besondere Bedeutung hat also neben der eigentlichen Affinität am Zielrezeptor auch die Selektivität gegenüber den anderen Vasopressin-Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen den Vorteil, sehr gute Affinitäten zu den gewüschten Rezeptoren wie den Vasopressin-Rezeptoren V1b und V1a zu haben und gleichzeitig eine verbesserte Selektivität gegenüber den anderen Rezeptoren wie V2 aufzuweisen.Vasopressins (M. Thibonnier, Exp. Olpin Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729-740; Serradeil-Le GaI, C, et al., Prague Brain Res. 2002; 139: 197-210) It is of particular importance to selectively obtain effects on, for example, a vasopressin receptor so as to obtain the desired effect without at the same time causing significant side effects. For example, vasopressin mediates via the receptor V2, effects on the kidney and its function and this would be undesirable in a possible treatment of CNS disorders. Special importance is thus attached not only to the actual affinity at the target receptor but also to the selectivity towards the other vasopressin receptors. The compounds according to the invention have the advantage of having very good affinities for the desired receptors, such as the vasopressin receptors V1b and V1a, and at the same time having an improved selectivity with respect to the other receptors, such as V2.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, bei denen der Krankheitsverlauf zumindest teilweise von Vasopressin abhängt, d.h. Krankheiten, die einen erhöhten Vasopressin- oder Oxytocin-Spiegel zeigen, der mittelbar oder indirekt zum Krankheitsbild beitragen kann.The present invention also provides the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which the course of the disease depends, at least in part, on vasopressin, i. Diseases that show an elevated vasopressin or oxytocin level, which may contribute indirectly or indirectly to the clinical picture.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, wie zum Beispiel Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion. Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von folgenden Krankheiten zur Verfügung: Hypertonie, pulmonare Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renaler Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischer Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretende Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.Furthermore, the present invention provides the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases such as diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood clotting disorders occur and / or delaying the voiding. The present invention also provides the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of the following diseases: hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasia), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatremia, hypokalaemia, Schwartz-Bartter syndrome, gastrointestinal disturbances, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcers, vomiting, emesis of chemotherapy, and motion sickness.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Beschwerden, die zentralnervöse Ursachen oder Veränderungen in der HPA-Achse (hypothalamic pituitary adrenal axis) aufweisen, verwendet werden, zum Beispiel bei affektivenThe compounds of the present invention may also be used to treat various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent disorders that have central nervous causes or changes in the hypothalamic pituitary adrenal axis (HPA), for example, affective ones
Störungen, wie depressiven Störungen und bipolaren Störungen. Dazu gehören zum Beispiel dythyme Störungen, Phobien, posttraumatische Belastungsstörungen, generelle Angsstörungen, Panikstörungen, saisonale Depressionen und Schlafstörungen.Disorders, such as depressive disorders and bipolar disorders. These include, for example, dythymous disorders, phobias, post-traumatic stress disorder, general anxiety disorders, panic disorders, seasonal depression and sleep disorders.
Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bei Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel generalisierten Angststörungen, Phobien, posttraumatischen Angststörungen, panischen Angststörungen, obsessiv-zwanghaften Angststörungen, akuten stressabhängigen Angststörungen und Sozialphobie. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Gedächnisleistungsstörungen, Morbus Alzheimer, Psychosen, psychotischen Störungen, Schlafstörungen und/oder dem Cushing Syndrom eingesetzt werden.Likewise, the compounds of the invention can be used for the treatment of anxiety disorders and stress-related anxiety disorders, such as generalized anxiety disorders, phobias, post-traumatic anxiety disorders, panic anxiety disorders, obsessive-compulsive anxiety disorders, acute stress-related anxiety disorders and social phobia. Furthermore, the compounds of the invention can also be used for the treatment of memory disorders, Alzheimer's disease, psychosis, psychotic disorders, sleep disorders and / or the Cushing syndrome.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und geeignete Arzneiträger enthalten.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and suitable excipients.
Diese Arzneiträger werden entsprechend der pharmazeutischen Form und der gewünschten Applikationsart gewählt.These excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder gegebenenfalls geeignete Salze dieser Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung verwendet werden und Tieren oder Menschen in einheitlichen Verabreichungsformen, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden.The compounds of general formula I according to the invention or optionally suitable salts of these compounds can be used for the production of pharmaceutical Compositions for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration can be used and administered to animals or humans in unitary administration forms mixed with conventional pharmaceutical carriers for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
Die geeigneten einheitlichen Verabreichungsformen beinhalten Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Einnahme, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen oder intranasealen Verabreichung, Aerosole, Implantate, Formen der subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen der rektalen Verabreichung.The suitable unitary administration forms include forms for oral administration such as tablets, gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms for sublingual, buccal, intratracheal or intranasal administration, aerosols, implants, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and Forms of rectal administration.
Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.For topical administration, the compounds of the invention can be used in creams, ointments or lotions.
Um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt zu erzielen, kann die Dosis des aktiven Grundbestandteils zwischen 0.01 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren.To achieve the desired prophylactic or therapeutic effect, the dose of the active principle may vary between 0.01 and 50 mg per kg body weight and per day.
Jede Einheitsdosis kann 0.05 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1 bis 5 mal am Tag verabreicht werden, so dass eine tägliche Dosis von 0.5 bis 25000 mg, vorzugsweise 1 bis 5000 mg, verabreicht wird.Each unit dose may contain from 0.05 to 5000 mg, preferably from 1 to 1000 mg, of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose may be administered 1 to 5 times a day so that a daily dose of 0.5 to 25,000 mg, preferably 1 to 5,000 mg, is administered.
Falls eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten zubereitet wird, wird der Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Siliziumdioxid oder ähnlichem, gemischt.If a solid composition is prepared in the form of tablets, the main ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder einer anderen geeigneten Substanz beschichtet werden oder anders behandelt werden, um eine anhaltende oder verzögerte Aktivität aufzuweisen und um eine vorbestimmte Menge des aktiven Grundbestandteils kontinuierlich freizugeben.The tablets may be coated with sucrose, a cellulose derivative or other suitable substance or otherwise treated to have sustained or delayed activity and to continuously release a predetermined amount of the active principle.
Eine Zubereitung in Form von Gelatinekapseln wird durch Mischen des aktiven Bestandteils mit einem Streckmittel und Aufnehmen der resultierenden Mischung in weiche oder harte Gelatinekapseln erhalten. Eine Zubereitung in Form eines Syrups oder Elixirs oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann aktive Bestandteile zusammen mit einem Süßstoff, der vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika, einen Aromastoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten.A preparation in the form of gelatin capsules is obtained by mixing the active ingredient with an extender and incorporating the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules. A preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain active ingredients together with a sweetening agent which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
Die wasser-dispersiblen Pulver oder Körnchen können die aktiven Bestandteile, gemischt mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidone, sowie Süßstoffe oder Geschmackskorrigentien, enthalten.The water-dispersible powders or granules may contain the active ingredients mixed with dispersants, wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidones, as well as sweeteners or flavoring agents.
Eine rektale Verabreichung wird durch Verwendung von Zäpfchen erreicht, die mit Bindemitteln zubereitet werden, die bei rektaler Temperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglykole. Eine parenterale Verabreichung wird bewirkt unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Salzlösungen oder sterilen und injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol oder Polyethylenglykol, enthalten.Rectal administration is achieved by using suppositories prepared with binders which melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols. Parenteral administration is effected using aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing pharmacologically acceptable dispersants and / or wetting agents, for example, propylene glycol or polyethylene glycol.
Der aktive Grundbestandteil kann auch als Mikrokapseln oder Zentrosome, falls geeignet mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.The active principle may also be formulated as microcapsules or centrosomes, if appropriate with one or more carriers or additives.
Zusätzlich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen andere aktive Grundbestandteile enthalten, die zur Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können.In addition to the compounds of general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts, the compositions according to the invention may contain other active principles which may be useful for the treatment of the above-mentioned disorders or diseases.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen mehrere aktive Grundbestandteile zusammen anwesend sind, wobei mindestens einer von diesen eine erfindungsgemäße Verbindung ist.The present invention thus further relates to pharmaceutical compositions in which several active principles are present together, at least one of which is a compound of the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der sogenannten Rezeptoren der Vasopressin-Oxytocin-Familie dar. Derartige Verbindungen kann man in geeigneten Tests, die die Affinität zu einem Rezeptor feststellen, untersuchen, wobei die Affinitätskonstante Ki ein Maß für die Potenz der Verbindungen darstellt und ein kleinerer Wert eine größere Potenz darstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zum Beispiel auf ihre Rezeptoraffinität betreffend die Vasopressin-Rezeptor- Subtypen V1 b, V1a, V2 und/oder den Oxytocin-Rezeptor geprüft. HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGENThe compounds according to the invention are antagonists of the so-called receptors of the vasopressin oxytocin family. Such compounds can be tested in suitable assays which detect the affinity for a receptor, the affinity constant Ki being a measure of the potency of the compounds and a smaller value represents a greater potency. For example, the compounds of the invention have been tested for receptor affinity for the vasopressin receptor subtypes V1b, V1a, V2 and / or the oxytocin receptor. PREPARATION OF THE COMPOUNDS OF THE INVENTION
Im folgenden werden beispielhafte Synthesewege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.In the following, exemplary synthetic routes for the preparation of the compounds according to the invention are described.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Oxindole kann beispielsweise auf dem in Syntheseschemata 1 skizzierten Weg erfolgen. Im Syntheseschema 1 besitzen die Variablen die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I)The preparation of the oxindoles according to the invention can be carried out, for example, in the way outlined in Synthetic Schemes 1. In Synthetic Scheme 1, the variables have the same meanings as in the general formula (I)
SYNTHESESCHEMA 1SYNTHESIS SCHEME 1
Ausgehend von Verbindungen A-H oder A-Br oder A-Cl (beispielhaft ist in Syntheseschemata 2 2-Methoxypyridin genannt), die in üblicher weise metalliert werden, wie zum Beispiel als Grignard-Verbindung (Mg) oder Organyllithium- Verbindung (wie in Schema 1), können durch Addition an lsatine )beispielhaft ist in Schema 1 5-lod-lsatin genannt) die 3-Hydroxy-oxindole erhalten werden. Die metallierten Verbindungen können in üblicher Weise aus Halogen- oder Kohlenwasserstoffverbindungen erhalten werden. Beispielhafte Vorschriften sind im Houben-Weil, Methoden zur Organischen Chemie, Bd. 13, 1-2, Kap. Mg- bzw. Li- Verbindungen, enthalten. Die lsatine Il sind entweder kommerziell erhältlich oder wurden in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt (Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and AJ. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001).Starting from compounds AH or A-Br or A-Cl (exemplified by 2-methoxypyridine in Synthetic Schemes 2) which are metallated in the usual way, for example as a Grignard compound (Mg) or organyllithium compound (as in Scheme 1 ), can be obtained by addition to isatin) by way of example in Scheme 1 5-iodo-isatin called) the 3-hydroxy-oxindoles. The metalated compounds can be obtained in the usual way from halogen or hydrocarbon compounds. Exemplary rules are in Houben-Weil, Methods of Organic Chemistry, Vol. 13, 1-2, Chap. Mg or Li compounds included. The isolates II are either commercially available or were prepared in analogy to methods described in the literature (Advances in Heterocyclic Chemistry, AR Katritzky and AJ Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58, J. Brazil, Chem. Soc., 12, 273-324 , 2001).
Der Austausch des 5-lod-Substituenten unter Erhalt der entsprechenden 5-Cyano- Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise in J. Org. Chem. (1998), 63(23), 8224-8, J. Org. Chem. (1997), 62(25), 8634-9, J. Label. Cpd Rad. (1994), 34(9), 887-97 und J. Med. Chem. 1995, 38, 745-52 beschrieben sind. In Schema I findet der Austausch beispielsweise durch Verwendung der Reagenzien Zn(CN)2 und [[C6Hs)3P]4Pd in Dimethylformamid (DMF) als Lösungssmittel statt.The replacement of the 5-iodo substituent to give the corresponding 5-cyano compounds is carried out according to known procedures, as described, for example, in J. Org. Chem. (1998), 63 (23), 8224-8, J. Org Chem. (1997), 62 (25), 8634-9, J. Label. Cpd Rad. (1994), 34 (9), 887-97 and J. Med. Chem. 1995, 38, 745-52. In Scheme I, the exchange takes place, for example, by using the reagents Zn (CN) 2 and [[C 6 Hs) 3 P] 4 Pd in dimethylformamide (DMF) as the solvent.
Die 3-Hydroxy-oxindole (III) können in die Verbindungen (V) überführt werden, welche eine Fluchtgruppe (LG) in 3-Stellung tragen, wobei die Fluchtgruppe (LG) übliche Abgangsgruppen, wie zum Beispiel Halogenide, Mesylat oderTosylat, sein können. So kann zum Beispiel (LG = Chlor) das Zwischenprodukt (V) durch Behandlung des Alkohols (IV) mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin, hergestellt werden. Alternativ können Alkohole (IV) durch Überführung in das Mesylat mittels Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, erhalten werden. Die Verbindungen (V) werden anschließend mit geeigneten Aminen (beispielsweise in Syntheseschemata 2 mit (2S, 4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäuredimethylamid Hydrochlorid) umgesetzt, wobei die analogen Amin- Verbindungen (Vl) erhalten werden. Zum Beispiel können derartige Substitutionsreaktionen mit Aminen in Gegenwart einer Base wie N,N- Diisopropylethylamin die analogen 3-Amino-oxindole (VI) ergeben. Die so erhaltene Amin-Verbindung (VI) kann anschließend durch Behandlung mit Sulfonsäurechloriden R'-SO2CI nach Deprotonierung mit einer starken Base, wie zum Beispiel Kalium-terf- butylat oder Natriumhydrid, in DMF in die entsprechende Sulfon-Verbindung (VII) überführt werden.The 3-hydroxy-oxindoles (III) can be converted into the compounds (V) which carry a leaving group (LG) in the 3-position, wherein the leaving group (LG) can be customary leaving groups, for example halides, mesylate or tosylate , Thus, for example (LG = chlorine), the intermediate (V) may be prepared by treating the alcohol (IV) with thionyl chloride in the presence of a base such as pyridine. Alternatively, alcohols (IV) may be obtained by conversion to the mesylate using methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine. The compounds (V) are then reacted with suitable amines (for example, in Synthetic Scheme 2 with (2S, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide hydrochloride) to give the analogous amine compounds (VI). For example, such substitution reactions with amines in the presence of a base such as N, N-diisopropylethylamine may yield the analogous 3-amino-oxindoles (VI). The resulting amine compound (VI) may then be converted into the corresponding sulfone compound (VII) by treatment with sulfonyl chlorides R'-SO 2 Cl after deprotonation with a strong base such as potassium tert-butylate or sodium hydride in DMF ,
SYNTHESESCHEMA 2:SYNTHESIS SCHEME 2:
Alternativ kann die Einführung der 5-Cyano-Gruppe auch in einem späteren Syntheseschritt erfolgen, beispielsweise durch Austausch des 5-Jod-Substituenten in der Verbindung (X) unter Erhalt der entsprechenden 5-Cyano-Verbindung (VI) nach an sich bekannten Verfahrensweisen (wie beispielsweise oben beschrieben). Alternativ kann der Austausch in 5-Position von Jod gegen Cyano auch auf der Stufe der Verbindung (Xl) unter Erhalt der Verbindung (VIII) erfolgen (siehe Syntheseschema 2). Alternatively, the introduction of the 5-cyano group can also be carried out in a later synthesis step, for example by replacing the 5-iodo substituent in the compound (X) to obtain the corresponding 5-cyano compound (VI) according to known procedures ( as described above, for example). Alternatively, the exchange in the 5-position of iodine for cyano can also be carried out at the stage of the compound (XI) to give the compound (VIII) (see Synthetic Scheme 2).
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, ohne auf die Beispiele beschränkt zu sein.The invention is explained in more detail below by means of examples, without being limited to the examples.
EXPERIMENTELLER TEILEXPERIMENTAL PART
Beispiel 1 : (2S,4R)-1 -[5-Cyano-1 -(2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamidExample 1: (2S, 4R) -1 - [5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H -indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide
A) 3-Hydroxy-5-iodo-3-(2-methoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-onA) 3-Hydroxy-5-iodo-3- (2-methoxyphenyl) -1,3-dihydro-indol-2-one
Eine Lösung von 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid in THF (56 mmol, 56 mL, 1.0M) wurde unter Eiskühlung zu einer Suspension von 5-lodisatin (22 mmol, 6.00 g) in THF (70 mL) getropft. Nach erfolgter Zugabe wurde noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Ammoniumchlorid-Lösung gequencht und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das gewünschte Produkt beginnt beim Einengen auszukristallisieren. Nach Lagerung im Kühlschrank über Nacht wurde der Niederschlag abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurden 5.6 g (67%) des gewünschten Produktes erhalten. Massenspektrum: m/z = 364 [M+H-H2O]A solution of 2-methoxyphenylmagnesium bromide in THF (56 mmol, 56 mL, 1.0 M) was added dropwise with ice-cooling to a suspension of 5-iodoisatin (22 mmol, 6.00 g) in THF (70 mL). After the addition was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was quenched by adding ammonium chloride solution and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phase was washed several times with water, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The desired product begins to crystallize on concentration. After storage in the refrigerator overnight, the precipitate was filtered off with suction, washed with ethyl acetate and dried. There were obtained 5.6 g (67%) of the desired product. Mass spectrum: m / z = 364 [M + HH 2 O]
B) (2S,4R)-4-Hydroxy-1 -[5-iodo-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]- pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamidB) (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- [5-iodo-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -pyrrolidine 2-carboxylic acid dimethylamide
Pyridin (14 mmol, 1.14 mL) und Thionylchlorid (0.82 mL) wurden nacheinander zu einer eisgekühlten Lösung von Beispiel 1 A (8 mmol, 3.05 g) in Dichlormethan (80 mL) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 mL), Tetrahydrofuran (4 mL) und Diisopropylethylamin (Hünig Base, 3 mL) gelöst und zu dieser Lösung (2S,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid Hydrochlorid (7 mmol, 1.37 g, WO 01/55130) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographische Trennung über Kieselgel (Gradient: 4% bis 8% MeOH in Dichlormethan) lieferte die beiden diastereomeren Produkte:Pyridine (14 mmol, 1.14 mL) and thionyl chloride (0.82 mL) were added dropwise to an ice-cooled solution of Example 1A (8 mmol, 3.05 g) in dichloromethane (80 mL). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and then treated with water. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted again with dichloromethane. The combined organic phase was washed several times with water, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (20 mL), tetrahydrofuran (4 mL) and diisopropylethylamine (Hünig's base, 3 mL) and to this solution (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide hydrochloride (7 mmol, 1.37 g, WO 01/55130). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure, added with water and extracted several times with ethyl acetate. Chromatographic separation over silica gel (gradient: 4% to 8% MeOH in dichloromethane) gave the two diastereomeric products:
Unpolareres (schneller eluierendes) Diastereomer: 400 mg, m/z = 522 [M+H] Polareres (langsamer eluierendes) Diastereomer: 810 mg, m/z = 522 [M+H]Nonpolar (faster eluting) diastereomer: 400 mg, m / z = 522 [M + H] More polar (slower eluting) diastereomer: 810 mg, m / z = 522 [M + H]
C) (2S,4R)-1 -[1 -(2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl)-5-iodo-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid; linksdrehendes DiastereomerC) (2S, 4R) -1 - [1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -5-iodo-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide; levorotatory diastereomer
Eine eisgekühlte Lösung von Beispiel 1 B (polareres Diastereomer) (0.77 mmol, 400 mg) in DMF (4 mL) wurde mit Natriumhydrid (0.8 mmol, 32 mg einer 60% Dispersion in Mineralöl) versetzt und 30 min bei O0C gerührt. Nach Zugabe von 2,4-An ice-cooled solution of example 1 B (more polar diastereomer) (0.77 mmol, 400 mg) in DMF (4 mL) was treated with sodium hydride (0.8 mmol, 32 mg of a 60% dispersion in mineral oil) and stirred at 0 ° C. for 30 min. After addition of 2,4-
Dimethoxyphenylsulfonylchlorid (0.8 mmol, 190 mg) ließ man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, 4% MeOH in Dichlormethan) wurden 352 mg (64%) des Produktes erhalten. Massenspektrum: m/z = 722 [M+H] Drehwert: α20°c D = -92 (c = 0.1 in Chloroform)Dimethoxyphenylsulfonyl chloride (0.8 mmol, 190 mg) was allowed to stir the reaction mixture for 3 hours at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was added with water and extracted with ethyl acetate. The collected extracts were washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After chromatographic purification (silica gel, 4% MeOH in dichloromethane), 352 mg (64%) of the product were obtained. Mass spectrum: m / z = 722 [M + H] rotation: α 20 ° c D = -92 (c = 0.1 in chloroform)
D) (2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid a (20 0C, c = 1 mg/ml, CHCI3, 1 = 1 dm): - 186D) (2S, 4R) -1- [5-cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide A (20 0 C, c = 1 mg / ml, CHCl 3, 1 = 1 dm): - 186
Eine Lösung von Beispiel 1C (0.1 mmol, 72 mg), Zinkcyanid (0.07 mmol, 8 mg) und Palladium(0)-tetrakis-triphenylphosphine (15 mg) wurde für 18 Stunden auf 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Gradient: 3% bis 7% MeOH in Dichlormethan) wurden 39 mg (63%) von Beispiel 1 erhalten.A solution of Example 1C (0.1 mmol, 72 mg), zinc cyanide (0.07 mmol, 8 mg) and palladium (0) tetrakis-triphenylphosphine (15 mg) was heated to 75 ° C for 18 hours. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After chromatographic purification (silica gel, Gradient: 3% to 7% MeOH in dichloromethane), 39 mg (63%) of Example 1 were obtained.
Massenspektrum: m/z = 621 [M+H]Mass spectrum: m / z = 621 [M + H]
1H NMR (400 MHz, DMSO-Of6) δ 8.00 (d, 1 H), 7.93 (m, 1 H)1 7.85 (m, 2H), 7.40 (s, 1 H)1 7.30 (t, 1 H), 6.97 (t, 1 H)1 6.90 (d, 1 H)1 6.75 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H)1 4.90 (br S1 1 H)1 4.57 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H)1 3.70 (s, 3H)1 2.90 (m), 2.55 (m), 2.35 (m), 1.60 (m, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Of 6 ) δ 8.00 (d, 1H), 7.93 (m, 1H) 1 7.85 (m, 2H), 7.40 (s, 1H) 1 7.30 (t, 1H ) 6.97 (t, 1 H) 1 6.90 (d, 1 H) 1 6.75 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H) 1 4.90 (br S 1 1 H) 1 4.57 (m, 1 H) , 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H) 1 3.70 (s, 3H) 1 2.90 (m), 2.55 (m), 2.35 (m), 1.60 (m, 1H).
(2S, 4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid Hydrochlorid (Vorschrift gemäß WO 01/55130)(2S, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide hydrochloride (method according to WO 01/55130)
A) Zu einer Lösung von (2S, 4R)-1-(terf-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2- carbonsäure (90 g, 0,389 mol) in Dichlormethan (450 ml_) und N-Ethyldiisopropylamin (DIPEA) (68 mL, 0,523 mol) wurde bei O0C portionsweise (BenzotriazoM-yloxy)-tris- (dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat (BOP) (172 g, 0,389 mol) gegeben und 1 Stunde bei O0C gerührt. Anschließend wurde tropfenweise eine 2 M Lösung von Dimethylamin in THF (800 mL, 1 ,6 mol) bei O0C zugegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingerührt und die Mischung mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.A) To a solution of (2S, 4R) -1- (terf -butoxycarbonyl) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid (90 g, 0.389 mol) in dichloromethane (450 mL) and N-ethyldiisopropylamine (DIPEA) ( 68 mL, 0.523 mol) was added portionwise at 0 ° C. (benzotriazoM-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) (172 g, 0.389 mol) and stirred at 0 ° C. for 1 hour. Subsequently, a 2 M solution of dimethylamine in THF (800 mL, 1, 6 mol) was added dropwise at 0 0 C and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was stirred into ice-water and the mixture extracted several times with dichloromethane. The collected organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
B) Das Produkt von Schritt A) wurde mit 500 mL 5-6 M HCl in Isopropanol versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen auf O0C wurde der Niederschlag abgesaugt, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. Es wurden 37g des gewünschten Produktes erhalten.B) The product from step A) was combined with 500 ml of 5-6 M HCl in isopropanol and stirred for 4 hours at room temperature. After cooling to 0 ° C., the precipitate was filtered off with suction, washed with isopropanol and diethyl ether and dried. 37 g of the desired product were obtained.
Beispiel 2Example 2
(±)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)~3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid Analog zu Besipiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-1-[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure dimethylamid (1215-145, 0.74mmol, 0.30g) mit 4-Methoxy-benzenesulfonyl chlorid (0.82mmol, 0.17g) 0.32g der Titelverbindung.(±) - (2S) -1- [5-Cyano-1- (4-methoxybenzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide Analogously to Besipiel 1-D, reaction of (±) - (2S) -1- [5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo -2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (1215-145, 0.74mmol, 0.30g) with 4-methoxy-benzenesulfonyl chloride (0.82mmol, 0.17g) 0.32g of the title compound.
ESI-MS: [M+H+] = 575.2;ESI-MS: [M + H + ] = 575.2;
(±)-(2S)-1-[5-Cyano-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]- pyrrolidin-2-carbonsäure dimethylamid 4g 3-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo -2,3-dihydro-1 H-indol-5-karbonsäurenitril und 5.7ml DIPEA wurden in 100ml CH2CI2 gelöst. Nach der Zugabe von 1.9g (2S)- Prolindimethylamid wurde die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wurde noch 2x mit CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wäßriger NaHCO3 und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (Fließmittel: CH2CI2/Me0H= 20/1) gereinigt. Man erhielt 1.55g des Produktes.(±) - (2S) -1- [5-Cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide 4 g of 3-chloro-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-carbonitrile and 5.7 ml of DIPEA were dissolved in 100 ml of CH 2 Cl 2 . After the addition of 1.9 g (2S) -prindilmethylamide, the reaction solution was stirred for 16 h at room temperature. Subsequently, the solution was diluted with water. The aqueous phase was extracted twice more with CH 2 Cl 2 . The combined organic phases were washed with aqueous NaHCO 3 and with water, dried and concentrated in vacuo. The residue thus obtained was purified by chromatography (eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH = 20/1). 1.55 g of the product were obtained.
3-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäurenitril 10.6g (37.8mMol) 3-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo -2,3-dihydro-1 H-indoI-5- karbonsäurenitril und 6.2ml (75.6mMol) Pyridin wurden in 80ml CH2CI2 gegeben und bei O0C vorsichtig mit 4.1ml (56.7mMol) SOCI2 versetzt. Alles wurde für 1h bei O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und die wäßrige Phase mit CH2CI2 extrahiert. Die organische Phase wurde noch mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig CH2CI2 behandelt und das erhaltene Kristallisat wurde isoliert. Man erhielt 5.7g des Produktes.3-Chloro-3- (2-methoxy-phenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-carbonitrile 10.6g (37.8 mmol) 3-hydroxy-3- (2-methoxy-phenyl) 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-carbonitrile and 6.2 ml (75.6 mmol) of pyridine were added to 80 ml of CH 2 Cl 2 and carefully poured at 0 ° C. with 4.1 ml (56.7 mmol) of SOCl 2 added. Everything was stirred at 0 C for 1 h. The reaction mixture was poured into ice-water and the aqueous phase extracted with CH 2 Cl 2 . The organic phase was washed with water, dried and concentrated in vacuo. The residue was treated with a little CH 2 Cl 2 and the resulting crystals were isolated. 5.7 g of the product were obtained.
3-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäurenitril3-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-carbonitrile
20g (52.5mMol) 3-Hydroxy-5-iodo-3-(2-methoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, 6,2g Zn(CN)2, und 3g (2.6mMol) [[C6H5)3P]4Pd wurden in 200ml DMF gegeben und für 1h auf 750C erwärmt. Anschließend wurde alles mit Wasser verdünnt und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde noch 3x mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit wenig Essigester behandelt und der anfallende Feststoff isoliert. Man erhielt 11g des Produktes.20 g (52.5 mmol) of 3-hydroxy-5-iodo-3- (2-methoxy-phenyl) -1,3-dihydroindol-2-one, 6.2 g of Zn (CN) 2 , and 3 g (2.6 mmol). [[C 6 H 5) 3 P] 4 Pd were added to 200 ml of DMF and heated to 75 0 C for 1 h. Then everything was diluted with water and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed 3 times with water, dried and concentrated in vacuo. The residue obtained was treated with a little ethyl acetate and the resulting solid was isolated. 11g of the product was obtained.
3-Hydroxy-5-jod-3-(2-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro-indol-2-on 360ml (0.36MoI) 1 M 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung in THF (Aldrich) wurden bei 15°C portionsweise 25g (0.09MoI) 5-Jodisatin eingetragen. Man ließ alles noch 30 Minten rühren. Anschließend wurde die Reaktionslösung in eisgekühlte 10%ige NH4CI-Lösung eingerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigester extrahiert, abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit wenig Essigester behandelt und anschließend der erhaltenen Feststoff isoliert. Man erhielt 20g des Produktes.3-Hydroxy-5-iodo-3- (2-methoxy-phenyl) -1,3-dihydroindol-2-one 360ml (0.36MoI) 1M 2-methoxyphenylmagnesium bromide solution in THF (Aldrich) was added at 15 ° C portionwise 25g (0.09MoI) 5-Jodisatin registered. It was left stirring for another 30 minutes. Subsequently, the reaction solution was stirred into ice-cold 10% NH 4 Cl solution. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, separated, washed several times with water, dried and concentrated in vacuo. The residue obtained was treated with a little ethyl acetate and then isolated the resulting solid. This gave 20 g of the product.
Beispiel 3 (+)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid Analog zu Beispiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-1-[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure dimethylamid (0.49mmol, 0.20g) mit 2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl Chlorid (0.64mmol, 0.15g) 49.0mg der Titelverbindung.Example 3 (+) - (2S) -1- [5-cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide Analogously to Example 1-D, reaction of (±) - (2S) -1- [5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2] was obtained -oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (0.49mmol, 0.20g) with 2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl chloride (0.64mmol, 0.15g) 49.0mg the title link.
a (20 0C, c = 1 mg/ml, CHCI3, 1 = 1 dm): +82°;a (20 0 C, c = 1 mg / ml, CHCl 3, 1 = 1 dm): + 82 °;
ESI-MS: [M+H+] = 605.3;ESI-MS: [M + H + ] = 605.3;
BEISPIEL 4EXAMPLE 4
(-)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-(-) - (2S) -1- [5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxy-phenyl) -2-oxo-
2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide
Analog zu Besipiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-1-[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure dimethylamid (0.49mmol, 0.20g) mit 2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl ChloridAnalogously to Example 1-D, reaction of (±) - (2S) -1- [5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (0.49mmol, 0.20g) with 2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl chloride
(0.64mmol, 0.15g) 43.0mg der Titelverbindung.(0.64mmol, 0.15g) 43.0mg of title link.
a (20 0C, c = 1 mg/ml, CHCI3, 1 = 1 dm): -150°; ESI-MS: [M+H+] = 605.3;a (20 0 C, c = 1 mg / ml, CHCl 3, 1 = 1 dm): -150 °; ESI-MS: [M + H + ] = 605.3;
BEISPIEL 5EXAMPLE 5
(±)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-piperidine-2-carbonsäure dimethylamid Analog zu Beispiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-1-[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-piperidine-2-carbonsäure dimethylamid (0.76mmol, 0.32g) mit 2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl Chlorid (O.δOmmol, 0.19g) 0.30g der Titelverbindung.(±) - (2S) -1- [5-cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide Analogously to Example 1-D, reaction of (±) - (2S) -1- [5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2] was obtained -oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide (0.76mmol, 0.32g) with 2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl chloride (O.δOmmol, 0.19g) 0.30g the title link.
ESI-MS: [M+H+] = 619.2;ESI-MS: [M + H + ] = 619.2;
(±)-(2S)-1-[5-Cyano-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-piperidine- 2-carbonsäure dimethylamid(±) - (2S) -1- [5-Cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide
Analog zu Beispiel 2 erhielt man durch Umsetzung von 3-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)- 2-oxo -2,3-dihydro-1H-indol-5-karbonsäurenitril (1.96mmol, 0.59g) mit (2S)-Piperidin-2- carbonsäure dimethylamid hydrochlorid (WO 01/74775, 2.06mmol, 0.40g) 0.85g der Titelverbindung. ESI-MS: [(VB-H+] = 419.15;Analogously to Example 2, the reaction of 3-chloro-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-carbonitrile (1.96 mmol, 0.59 g) with (2S ) -Piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide hydrochloride (WO 01/74775, 2.06 mmol, 0.40 g) 0.85 g of the title compound. ESI-MS: [(VB-H + ] = 419.15;
(2S)-Piperidin-2-carbonsäure dimethylamid hydrochlorid (WO 01/74775) 20g (87.2mMol) (S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-piperidincarbonsäure und 13g (96mMol) 1-Hydroxy-benzotriazol (HOBT) wurden in 300ml DMF gelöst. Nachdem man 150ml (305mMol) einer Lösung von 2M Dimethylamin in THF zugegeben hatte, kühlte man die Lösung auf 1O0C ab. Anschließend gab man 18.4 (96mMol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid (EDAC oder EDCI) portionsweise zugefügt. Die Reaktionslösung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die(2S) -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide hydrochloride (WO 01/74775) 20 g (87.2 mmol) of (S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-piperidinecarboxylic acid and 13 g (96 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT ) were dissolved in 300 ml of DMF. After allowing 150ml (305mMol) of a solution of 2M dimethylamine in THF was added, the solution was cooled down to 1O 0 C. Next, 18.4 g (96 mmol) of N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide (EDAC or EDCI) was added portionwise. The reaction solution was stirred for 16 hours at room temperature. The
Reaktionslösung wurde im Vakuum stark konzentriert und der erhaltene Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde 2x mit Wasser, 3x mit 5%iger K2CO3-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ether gelöst und mit 100ml 5- 6M isopropanolischer HCl versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig für 1Reaction solution was concentrated strongly in vacuo and the residue obtained was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed twice with water, 3x with 5% K 2 CO 3 solution and again with water, dried and concentrated in vacuo. The resulting residue was dissolved in ether and treated with 100 ml of 5-6M isopropanolic HCl. The reaction mixture was cautious for 1
Stunde auf 3O0C erwärmt und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt 14.6 g des Produktes.Hour heated to 3O 0 C and then concentrated in vacuo. This gave 14.6 g of the product.
BEISPIEL 6 (+)-(2S)-2-{[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl-propionamidEXAMPLE 6 (+) - (2S) -2 - {[5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro- 1H-indol-3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide
Analog zu Besipiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-2-{[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl- propionamid (0.64mmol, 0.25g) mit 2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl Chlorid (0.67mmol, 0.16g) 0.18g der Titelverbindung.Analogously to Example 1-D, reaction of (±) - (2S) -2 - {[5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide (0.64mmol, 0.25g) with 2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl chloride (0.67mmol, 0.16g) 0.18g of the title compound.
ESI-MS: [M+H+] = 593.2; a (20 0C, c = 1 mg/ml, CHCI3, 1 = 1 dm): + 164ESI-MS: [M + H + ] = 593.2; a (20 0 C, c = 1 mg / ml, CHCl 3, 1 = 1 dm): + 164
(±)-(2S)-2-{[5-Cyano-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl- amino}-N,N-dimethyl-propionamid(±) - (2S) -2 - {[5-Cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -methylamino} - N, N-dimethyl-propionamide
Analog zu Besipiel 2-1215/145 erhielt man durch Umsetzung von 3-Chlor-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo -2,3-dihydro-1 H-indol-5-carbonsäurenitri! (6.03mmol, 1.80g) mit (2S)-N,N-Dimethyl-2-methylamino-propionamid hydrochlorid (6.03mmol, 1.00g) 2.20g der Titelverbindung. ESI-MS: [M+H+] = 393.15;Analogously to Example 2-1215 / 145, reaction of 3-chloro-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-carboxylic acid nitrite was achieved. (6.03mmol, 1.80g) with (2S) -N, N-dimethyl-2-methylamino-propionamide hydrochloride (6.03mmol, 1.00g) 2.20g of the title compound. ESI-MS: [M + H + ] = 393.15;
(S)-N,N-Dimethyl-2-methylamino-propionamid hydrochlorid(S) -N, N-dimethyl-2-methylamino-propionamide hydrochloride
Zu einer Lösung von (S)-Boc-N-Me-Ala-OH (9.8 mmol, 2.00 g, Bachern) in DMF (10 mL) wurden 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (10.8 mmol, 1.46 g) und N-(3- DimethylaminopropyO-N'-ethyl-carbodiimid (EDCI oder EDAC) (10.8 mmol, 2.08 g) gegeben. Nach 10 min. Rühren bei Raumtemperatur wurde eine 2M Lösung von Dimethylamin in THF (11.8 mmol, 5.9 mL) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 1 N Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Ausbeute: 1.86 g farbloses öl (82%). Das Boc-geschützte Zwischenprodukt wurde in Methanol (19 mL) gelöst und mit einer 4N Lösung von HCl in Dioxan (32 mmol, 8 mL) behandelt. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1.41 g eines weissen Feststoffes (quantitativ).To a solution of (S) -Boc-N-Me-Ala-OH (9.8 mmol, 2.00 g, Bachern) in DMF (10 mL) was added 1-hydroxy-1H-benzotriazole (10.8 mmol, 1.46 g) and N- (3-Dimethylaminopropyl O-N'-ethyl-carbodiimide (EDCI or EDAC) (10.8 mmol, 2.08 g) was added and stirred for 10 min at room temperature, a 2M solution of dimethylamine in THF (11.8 mmol, 5.9 mL) was added dropwise Reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h, water was added, the mixture was extracted several times with ethyl acetate, and the combined organic phase was washed with 1 N hydrochloric acid, sodium bicarbonate, brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent removed under reduced pressure : 1.86 g of colorless oil (82%). The Boc-protected intermediate was dissolved in methanol (19 mL) and treated with a 4N solution of HCl in dioxane (32 mmol, 8 mL) After stirring at room temperature for 18 h, the solvents became removed under reduced pressure and the product dried in vacuo. Yield: 1.41 g of a white solid (quantitative).
BEISPIEL 7EXAMPLE 7
(-)-(2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid(-) - (2S, 4R) -1- [5-cyano-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide
Analog zu Besipiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S,4R)-1-[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid (0.31mmol, 0.13g) mit 4-Methoxy-benzenesulfonyI Chlorid (0.32mmol, 0.07g) 0.14g der Titelverbindung.Analogously to Example 1-D, reaction of (±) - (2S, 4R) -1- [5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (0.31mmol, 0.13g) with 4-methoxy-benzenesulfonyI chloride (0.32mmol, 0.07g) 0.14g of the title compound.
ESI-MS: [M+H+] = 591.2; o (20 0C, c = 1 mg/ml, CHCI3, 1 = 1 dm): - 130ESI-MS: [M + H + ] = 591.2; o (20 0 C, c = 1 mg / ml, CHCl 3, 1 = 1 dm): - 130
BEISPIEL 8EXAMPLE 8
(-)-(2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid Analog zu Besipiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S,4R)-1-[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid (0.31mmol, 0.13g) mit 2,4-Dichloro-benzenesulfonyl chlorid (0.32mmol, 0.08g) 0.15g der Titelverbindung. ESI-MS: 631.0, [M+H+] = 630.0, 629.0;(-) - (2S, 4R) -1- [5-Cyano-1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H -indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide Analogously to Besipiel 1-D, reaction of (±) - (2S, 4R) -1- [5-cyano-3- (2 - Methoxy-phenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (0.31 mmol, 0.13 g) with 2,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride (0.32mmol, 0.08g) 0.15g of the title compound. ESI-MS: 631.0, [M + H + ] = 630.0, 629.0;
Beispiel 9 (-)-(2S)-2-{[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-methyl-annino}-N,N-climethyl-propionamid Analog zu Besipiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-2-{[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indoI-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyI- propionamid (0.64mmol, 0.25g) mit 2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl Chlorid (0.67mmol, 0.16g) 0.06g der Titelverbindung.Example 9 (-) - (2S) -2 - {[5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-indol-3-yl] -methyl-annino} -N, N-trimethyl-propionamide Analogously to Besipiel 1-D, reaction of (±) - (2S) -2 - {[5-cyano-3 - (2-methoxy-phenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide (0.64 mmol, 0.25 g) with 2, 4-Dimethoxy-benzenesulfonyl chloride (0.67mmol, 0.16g) 0.06g of the title compound.
ESI-MS: [M+H+] = 593.2;ESI-MS: [M + H + ] = 593.2;
BEISPIEL 10 (±)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-cyano-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid Analog zu Beispiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-1-[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure dimethylamid (0.49mmol, 0.20g) mit 4-Cyano-benzenesulfonyl Chlorid (0.52mmol, 0.10g) 0.25g der Titelverbindung.EXAMPLE 10 (±) - (2S) -1- [5-Cyano-1- (4-cyano-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide Analogously to Example 1-D, reaction of (±) - (2S) -1- [5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2] was obtained -oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (0.49mmol, 0.20g) with 4-cyano-benzenesulfonyl chloride (0.52mmol, 0.10g) 0.25g of the title compound.
ESI-MS: [M+H+] = 570.2;ESI-MS: [M + H + ] = 570.2;
BEISPIEL 11 (±)-(2S)-1 -[5-Cyano-1 -(4-ethyl-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid Analog zu Besipiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-1-[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure dimethylamid (0.49mmol, 0.20g) mit 4-Ethyl-benzenesulfonyl Chlorid (0.52mmol, 0.11g) 0.19g der Titelverbindung.EXAMPLE 11 (±) - (2S) -1 - [5-Cyano-1- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide Analogously to Besipiel 1-D, reaction of (±) - (2S) -1- [5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2 -oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (0.49mmol, 0.20g) with 4-ethyl-benzenesulfonyl chloride (0.52mmol, 0.11g) 0.19g of the title compound.
ESI-MS: [M+H+] = 573.2;ESI-MS: [M + H + ] = 573.2;
BEISPIEL 12 (±)-(2S)-2-{[1-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-5-cyano-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl-propionamid Analog zu Beispiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-2-{[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl- propionamid (0.51 mmol, 0.20g) mit 4-Chloro-benzenesulfonyl Chlorid (0.54mmol, 0.11g) 0.29g der Titelverbinduπg.EXAMPLE 12 (±) - (2S) -2 - {[1- (4-Chlorobenzenesulfonyl) -5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] methylamino} -N, N-dimethylpropionamide Analogously to Example 1-D, reaction of (±) - (2S) -2 - {[5-cyano-3- (2 - methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -methylamino} -N, N-dimethyl- Propionamide (0.51 mmol, 0.20g) with 4-chlorobenzenesulfonyl chloride (0.54 mmol, 0.11 g) 0.29 g of Titelverbinduπg.
ESI-MS: [M+H+] = 570.1, 569.0, 567.1;ESI-MS: [M + H + ] = 570.1, 569.0, 567.1;
BEISPIEL 13EXAMPLE 13
(±)-(2S)-2-{[5-Cyano-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-1-(4-trifluoromethoxy- benzenesulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl-propionamid Analog zu Beispiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-2-{[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl- propionamid (0.51 mmol, 0.20g) mit 4-Trifluoromethoxy-benzenesulfonyl chlorid (0.54mmol, 0.14g) 0.30g der Titelverbindung.(±) - (2S) -2 - {[5-Cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-1- (4-trifluoromethoxybenzenesulfonyl) -2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -methylamino} -N, N-dimethylpropionamide Analogously to Example 1-D, reaction of (±) - (2S) -2 - {[5-cyano-3- (2- methoxy-phenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide (0.51 mmol, 0.20g) with 4-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl chloride (0.54mmol, 0.14g) 0.30g of the title compound.
ESI-MS: [M+H+] = 617.2;ESI-MS: [M + H + ] = 617.2;
BEISPIEL 14EXAMPLE 14
(±)-(2S)-2-{[5-Cyano-1-(4-isopropyl-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl-propionamid(±) - (2S) -2 - {[5-Cyano-1- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide
Analog zu Beispiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-2-{[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl- propionamid (0.51 mmol, 0.20g) mit 4-lsopropyl-benzenesulfonyl chlorid (0.54mmol,Analogously to Example 1-D was obtained by reacting (±) - (2S) -2 - {[5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -methylamino} -N, N-dimethylpropionamide (0.51 mmol, 0.20g) with 4-isopropylbenzenesulfonyl chloride (0.54 mmol,
0.12g) 0.29g der Titelverbindung.0.12g) 0.29g of the title compound.
ESI-MS: [M+H+] = 575.2;ESI-MS: [M + H + ] = 575.2;
BEISPIEL 15EXAMPLE 15
(±)-(2S)-2-{[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl-propionamid(±) - (2S) -2 - {[5-cyano-1- (4-methoxybenzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide
Analog zu Beispiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S)-2-{[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-methyl-amino}-N,N-dimethyl- propionamid (0.64mmol, 0.25g) mit 4-Methoxy-benzenesulfonyl chlorid (0.67mmol,Analogously to Example 1-D was obtained by reacting (±) - (2S) -2 - {[5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -methyl-amino} -N, N-dimethyl-propionamide (0.64mmol, 0.25g) with 4-methoxy-benzenesulfonyl chloride (0.67mmol,
0.14g) 0.30g der Titelverbindung.0.14g) 0.30g of the title compound.
ESI-MS: [M+H+] = 563.2;ESI-MS: [M + H + ] = 563.2;
BEISPIEL 16EXAMPLE 16
(+)-(2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid Analog zu Beispiel 1-D erhielt man durch Umsetzung von (±)-(2S,4R)-1-[5-Cyano-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2(3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hyclroxy-pyrrolicline-2-carbonsäure dimethylamid (0.59mmol, 0.25g) mit 2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl Chlorid (0.65mmol, 0.15g) 48.0mg der Titelverbindung.(+) - (2S, 4R) -1- [5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H -indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide Analogously to Example 1-D, reaction of (±) - (2S, 4R) -1- [5-cyano-3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2 ( 3-dihydro-1H- indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolic-2-carboxylic acid dimethylamide (0.59mmol, 0.25g) with 2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl chloride (0.65mmol, 0.15g) 48.0mg of the title compound.
ESI-MS: [M+H+] = 621.2;ESI-MS: [M + H + ] = 621.2;
BEISPIELE 17a/b (Reindarstellung der diastereomeren Verbindungen von Beispiel 2: (±)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid)EXAMPLES 17a / b (Preparation of the diastereomeric compounds of Example 2: (±) - (2S) -1- [5-cyano-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxy-phenyl) -2- oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide)
Die Diastereomeren von (±)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid aus Beispiel 2 wurden mittels HPLC prep. (XterraPrepC18 (Waters, 250x30mm, 10μm), Eluierungsmittel H2O/CH3CN 0.1% AcOH (v/v)) getrennt.The diastereomers of (±) - (2S) -1- [5-cyano-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide from Example 2 were prepared by HPLC prep. (XterraPrepC18 (Waters, 250x30mm, 10μm), eluent H 2 O / CH 3 CN 0.1% AcOH (v / v)).
(-)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid (Beispiel 17a)(-) - (2S) -1- [5-Cyano-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (Example 17a)
ESI-MS: [M+H+] = 575.15; a (20 0C, c = 1 mg/ml, CHCI3, 1 = 1 dm): -181°;ESI-MS: [M + H + ] = 575.15; a (20 0 C, c = 1 mg / ml, CHCl 3, 1 = 1 dm): -181 °;
(+)~(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid (Beispiel 17b)(+) - (2S) -1- [5-Cyano-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (Example 17b)
ESI-MS: [M+H+] = 575.15; a (20 0C, c = 1 mg/ml, CHCI3, 1 = 1 dm): +89°;ESI-MS: [M + H + ] = 575.15; a (20 0 C, c = 1 mg / ml, CHCl 3, 1 = 1 dm): + 89 °;
BEISPIEL 18a/b (Reindarstellung der diastereomeren Verbindungen von Beispiel 5: (±)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-piperidine-2-carbonsäure dimethylamid)EXAMPLE 18a / b (Preparation of the diastereomeric compounds of Example 5: (±) - (2S) -1- [5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxy-phenyl) -] 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide)
Die Diastereomeren von (±)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-piperidine-2-carbonsäure dimethylamid aus Beispiel 5 wurden mittels chirale HPLC prep. (Chiralcel OD (Daicel, 250x4.6mm), Eluierungsmittel Hexan/EtOH/Et3N 85/15/0.1 (v/v)) getrennt.The diastereomers of (±) - (2S) -1- [5-cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-indol-3-yl] -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide from Example 5 were prepared by chiral HPLC prep. (Chiralcel OD (Daicel, 250x4.6mm), eluent hexane / EtOH / Et 3 N 85/15 / 0.1 (v / v)).
(-)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-piperidine-2-carbonsäure dimethylamid (Beispiel 18a)(-) - (2S) -1- [5-Cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxy-phenyl) -2-oxo- 2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide (Example 18a)
ESI-MS: [NRH+] = 619.15;ESI-MS: [NRH + ] = 619.15;
(+)-(2S)-1 -[5-Cyano-1 -(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-piperidine-2-carbonsäure dimethylamid (Beispiel 18b)(+) - (2S) -1 - [5-cyano-1- (2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -piperidine-2-carboxylic acid dimethylamide (Example 18b)
ESI-MS: [M+H+] = 619.15;ESI-MS: [M + H + ] = 619.15;
BEISPIEL 19 (Reindarstellung einer der diastereomeren Verbindungen von Beispiel 7)EXAMPLE 19 (Preparation of one of the Diastereomeric Compounds of Example 7)
Die Reindarstellung erfolgte analog zu Beispiel 18a/b.The purification was carried out analogously to Example 18a / b.
(-)-(2S,4R)-1-[5-Cyano-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy~phenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid(-) - (2S, 4R) -1- [5-cyano-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxy-phenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-3-yl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide
a (20 0C, c = 1 mg/ml, CHCI3, 1 = 1 dm): -130°;a (20 0 C, c = 1 mg / ml, CHCl 3, 1 = 1 dm): -130 °;
BEISPIEL 20a/b (Reindarstellung der diastereomeren Verbindungen von Beispiel 11 : (±)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-ethyl-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid)EXAMPLE 20a / b (Preparation of the diastereomeric compounds of Example 11: (±) - (2S) -1- [5-cyano-1- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2- oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide)
Die Diastereomeren von (±)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-ethyl-benzenesulfonyl)-3-(2- methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrόlidine-2-carbonsäure dimethylamid aus Beispiel 11 wurden chromatographisch (RP-Kartusche (Macherey Nagel, Chromabond C18), Eluierungsmittel H2O/CH3CN(20-45%)/AcOH (0.1% ) (v/v)) getrennt.The diastereomers of (±) - (2S) -1- [5-cyano-1- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H -indol-3-yl] -pyrrolidinyl-2-carboxylic acid dimethylamide from Example 11 were chromatographically (RP cartridge (Macherey Nagel, Chromabond C18), eluent H 2 O / CH 3 CN (20-45%) / AcOH (0.1%). ) (v / v)) separately.
(-)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-ethyl-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid (Beispiel 20a)(-) - (2S) -1- [5-cyano-1- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (Example 20a)
ESI-MS: [M+H+] = 573.15;ESI-MS: [M + H + ] = 573.15;
(+)-(2S)-1-[5-Cyano-1-(4-ethyl-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-pyrrolidine-2-carbonsäure dimethylamid (Beispiel 20b)(+) - (2S) -1- [5-cyano-1- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole 3-yl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid dimethylamide (Example 20b)
ESI-MS: [M+H+] = 573.15; Weitere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)ESI-MS: [M + H + ] = 573.15; Further examples of compounds according to the invention are the compounds of the general formula (I)
(I)(I)
worin die Variablen A, B, X und Y jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend auswherein the variables A, B, X and Y are each independently selected from the group consisting of
X = Wasserstoff (H)1 Methoxy (OCH3), Methyl (CH3) und Chlor (Cl);X = hydrogen (H) 1 methoxy (OCH3), methyl (CH3) and chlorine (Cl);
A = 2-Methoxyphenyl (2-OCH3-Ph) und 2-Chlorphenyl (2-Cl-Ph);A = 2-methoxyphenyl (2-OCH3-Ph) and 2-chlorophenyl (2-Cl-Ph);
B = 2,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl (4-OCH3-Ph), 4-Chlorphenyl (4-Cl-Ph), 4- Fluorphenyl (4-F-Ph), 4-Cyanophenyl (4-CN-Ph)1 4-Trifluormethoxyphenyl (4-OCF3- Ph), 4-lsopropylphenyl (4-isopropyl-Ph), 2,4-Difluorophenyl (2,4-difluor-Ph), 2-Methoxy- 4-methyl-phenyl (2-methoxy-4-methyl-Ph), 4-Methylphenyl (4-methyl-Ph), 2- Fluorphenyl (2-F-Ph), 2,4-Dichlorphenyl (2,4-dichlor-Ph), 4-Ethylphenyl (4-Et-Ph), 4- Acetylphenyl (4-Ac-Ph), 3,4-Dimethoxyphenyl (3,4-dimethoxy-Ph)und 3-Chlorphenyl (3- Cl-Ph);B = 2,4-dimethoxyphenyl, 4-methoxyphenyl (4-OCH3-Ph), 4-chlorophenyl (4-Cl-Ph), 4-fluorophenyl (4-F-Ph), 4-cyanophenyl (4-CN-Ph ) 1 4-Trifluoromethoxyphenyl (4-OCF3-Ph), 4-isopropylphenyl (4-isopropyl-Ph), 2,4-difluorophenyl (2,4-difluoro-Ph), 2-methoxy-4-methyl-phenyl (2 -methoxy-4-methyl-Ph), 4-methylphenyl (4-methyl-Ph), 2-fluorophenyl (2-F-Ph), 2,4-dichlorophenyl (2,4-dichloro-Ph), 4-ethylphenyl (4-Et-Ph), 4-acetylphenyl (4-Ac-Ph), 3,4-dimethoxyphenyl (3,4-dimethoxy-Ph) and 3-chlorophenyl (3-Cl-Ph);
Y = Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11 und Y12, wobei Y1 -Y12 die nachstehend genannten Bedeutungen haben sollen Y = Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11 and Y12, wherein Y1 -Y12 are to have the meanings mentioned below
HH
(Y1) (Y2)(Y1) (Y2)
(Y3) (Y4)(Y3) (Y4)
(Y5) (Y6) (Y7) (Y5) (Y6) (Y7)
(Y8) (Y9) (Y10)(Y8) (Y9) (Y10)
Als Beispiele für die obengenannten erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt, wobei die Reste A, B, X und Y jeweils gemeinsam die in einer Zeile der Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen besitzen sollen.As examples of the above-mentioned compounds of the invention are Compounds of the above general formula (I) listed below in Table 1, wherein the radicals A, B, X and Y are each to have the meanings given in a row of Table 1 together.
Methoden zur Bestimmung der biologischen Aktivität Methods for determining biological activity
Vasopressin V1b Rezeptorbindungstest:Vasopressin V1b Receptor Binding Test:
Substanzen:substances:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 5x10"4 M bis 5x10'9 M weiter verdünnt. Diese DMSO-Lösungen wurden mit Testpuffer 1 :10 verdünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1 :5 verdünnt.The test substances were "2 M dissolved in DMSO and in DMSO at 5x10" in a concentration of 10 further diluted 4 M to 5x10 '9 M. These DMSO solutions were diluted 1:10 with assay buffer. In the test batch, the substance concentration was diluted again 1: 5.
Membran Präparation:Membrane preparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1b Rezeptor (Klon 3H2) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -19O0C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1b receptor (clone 3H2) were harvested and homogenized in 50mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at medium 2x10 sec. Followed by 1h Centrifuged 40,000 xg. The membrane pellet was homogenized again as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -19O 0 C in liquid nitrogen.
Bindungstest:Binding Assay:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt.The binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1b Rezeptoren (Zelllinie hV1b_3H2_CHO) mit 1,5 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 uM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Alle Bestimmungen wurden als Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt. Auswertung:Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4. In the assay (250 μl), membranes (50 μg / ml protein in incubation buffer) of CHO-K1 cells with stably expressed human V1b receptors (cell line hV1b_3H2_CHO) with 1.5 nM 3 H-AVP (8-Arg vasopressin, Perkin Elmer # 18479) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment). Non-specific binding was determined with 1 μM AVP (Bachern # H1780). All determinations were made as triplicate determinations. After incubation (60 minutes at room temperature), the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials. The liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series. Evaluation:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den recombinanten hV2-Rezeptoren beträgt 0,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.The binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS. The algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)). The Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV2 receptors is 0.4 nM and was used to determine the Ki value.
Vasopressin V1a Rezeptorbindungstest:Vasopressin V1a receptor binding test:
Substanzen:substances:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).The test substances were dissolved in a concentration of 10 "2 M in DMSO. Further dilution of these DMSO solutions was carried out in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 0.1% BSA, pH 7.4).
Membran Präparation:Membrane preparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1a Rezeptor (Kion 5) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -1900C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1a receptor (Kion 5) were harvested and homogenized in 50mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at 2x10 second median position followed by 1h Centrifuged 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 0 C in liquid nitrogen.
Bindungstest:Binding Assay:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt.The binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4.Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (20 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1a Rezeptoren (Zelllinie hV1a_5_CHO) mit 0.04 nM 125I-AVP (8-Arg-Vasopressin, NEX 128) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.In the assay (250 μl), membranes (20 μg / ml protein in incubation buffer) of CHO-K1 cells with stably expressed human V1a receptors (cell line hV1a_5_CHO) were incubated with 0.04 nM 125 I-AVP (8-arg-vasopressin, NEX 128). in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment). Non-specific binding was determined with 1 μM AVP (Bachern # H1780). Triple determinations were made.
Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.After incubation (60 minutes at room temperature), the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials. The liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
Auswertung:Evaluation:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 125I -AVP zu den recombinanten hV1a-Rezeptoren wurde in Sättigungsexperimenten bestimmt. Ein Kd-Wert von 1,33 nM wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.The binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS. The algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)). The Kd value of 125 I -AVP to the recombinant hV1a receptors was determined in saturation experiments. A Kd value of 1.33 nM was used to determine the Ki value.
Vasopressin V2 Rezeptorbindungstest:Vasopressin V2 Receptor Binding Test:
Substanzen:substances:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 10"3 M bis 5x10'9 M weiter verdünnt. Die weitere Verdünnung dieser DMSO- Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).The test substances were "2 M dissolved in DMSO and DMSO at 10" in a concentration of 10 M was further diluted 3 to 5x10 '9 M. The further dilution of these DMSO solutions was carried out in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4).
Membran Präparation:Membrane preparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V2 Rezeptor (Klon 23) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -1900C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V2 receptor (clone 23) were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at medium position 2x10 seconds and then for 1 h Centrifuged at 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 0 C in liquid nitrogen.
Bindungstest:Binding Assay:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4.The binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)). Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V2 Rezeptoren (Zelllinie hV2_23_CHO) mit 1-2 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA1 pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.In the assay (250 μl), membranes (50 μg / ml protein in incubation buffer) of CHO-K1 cells with stably expressed human V2 receptors (cell line hV2_23_CHO) with 1-2 nM 3 H-AVP (8-Arg vasopressin, Perkin Elmer # 18479) in Incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA 1 pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment). Non-specific binding was determined with 1 μM AVP (Bachern # H1780). Triple determinations were made. After incubation (60 minutes at room temperature), the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials. The liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
Auswertung:Evaluation:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den recombinanten hV1 b-Rezeptoren beträgt 2,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.The binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS. The algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)). The Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV1b receptors is 2.4 nM and was used to determine the Ki value.
Oxytozin-RezeptorbindungstestOxytocin Receptor Binding Test
Substanzen:substances:
Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10'2 M oder 10"3 M in DMSO gelöst und mit Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7,4) verdünnt.The substances were dissolved in a concentration of 10 -2 M or 10 "3 M in DMSO and diluted with incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 0.1% BSA, pH 7.4).
Zellpräparation:Cell Preparation:
Konfluente HEK-293 Zellen mit transient exprimierenden recombinanten humanen Oxytozinrezeptoren wurden bei 750 x g für 5 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Rückstand wurde in eiskaltem Lysispuffer (50 mM Tris-HCI, 10 % Glycerin, pH7,4 und Roche Complete Protease-Inhibitor) aufgenommen und 20Confluent HEK-293 cells with transiently expressed recombinant human oxytocin receptors were centrifuged at 750 x g for 5 minutes at room temperature. The residue was taken up in ice-cold lysis buffer (50 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4 and Roche Complete Protease Inhibitor) and 20
Minuten bei 4 0C einem osmotischen Schock unterworfen. Danach wurden die lysierten Zellen bei 750 x g für 20 Minuten bei 40C zentrifugiert, der Rückstand in Inkubationspuffer aufgenommen und Aliquots von 107 Zellen/ml hergestellt. Die Aliquots wurden bis zur Verwendung bei -8O0C eingefroren.Minutes at 4 0 C subjected to an osmotic shock. Thereafter, the lysed cells were centrifuged at 750 for 20 minutes at 4 0 C, the residue taken up in incubation buffer, and aliquots of 10 7 cells / ml. The aliquots were frozen until use at -8O 0 C.
Bindungstest:Binding Assay:
Am Tag des Versuches wurden die Zellen aufgetaut, mit Inkubationspuffer verdünnt und mit einer Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg) homogenisiert. Der Reaktionsansatz von 0,250 ml setzte sich zusammen aus 2 bis 5x104 rekombinante Zellen, 3-4 nM 3H-Oxytozin (PerkinElmer, NET 858) in Anwesenheit von Testsubstanz (Hemmkurve) oder nur Inkubationspuffer (totale Bindung). Die unspezifische Bindung wurde mit 10"6 M Oxytozin (Bachern AG, H2510) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden angesetzt. Gebundener und freier Radioligand wurden getrennt durch Filtration unter Vakuum mit Whatman GF/B Glasfaserfilter mit Hilfe eines Skatron Cell Harvester 7000. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitszintillationsmessung in einem Tricarb Beta-Zählgerät, Modell 2000 oder 2200CA (Packard) bestimmt.On the day of the experiment, the cells were thawed, diluted with incubation buffer and homogenized with a Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg). Of the Reaction rate of 0.250 ml was composed of 2 to 5 × 10 4 recombinant cells, 3-4 nM 3 H-oxytocin (PerkinElmer, NET 858) in the presence of test substance (inhibition curve) or only incubation buffer (total binding). The nonspecific binding was with 10 "6 M oxytocin (Bachem AG, H2510) is determined. Triplicates were used. Bound and free radioligand were separated by filtration under vacuum using Whatman GF / B glass fiber filters using a Skatron cell harvester 7000. The bound radioactivity by liquid scintillation measurement in a Tricarb Beta Counter, Model 2000 or 2200CA (Packard).
Auswertung:Evaluation:
Die Bindungsparameter wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse berechnet (SAS), Analog zum Programm LIGAND von Munson und Rodbard (Analytical Biochem 1980; 107: 220-239). Der Kd-Wert von 3H-Oxytozin zu den recombinanten hOT- Rezeptoren beträgt 7.6 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.The binding parameters were calculated by nonlinear regression analysis (SAS), analogous to the program LIGAND by Munson and Rodbard (Analytical Biochem 1980, 107: 220-239). The Kd value of 3 H-oxytocin to the recombinant hOT receptors is 7.6 nM and was used to determine the Ki value.
Wirkung auf Vasopressin-induzierten Calcium-Anstieg in Zellen, die einen geklonten humanen Vasopressin-Rezeptor tragenEffect on vasopressin-induced calcium increase in cells carrying a cloned human vasopressin receptor
Die funktionelle Aktivität der Testsubstanzen wurde an CHO-K1 Zellen untersucht, die stabil mit dem humanen V1b Rezeptor transfiziert wurden. Je Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 50.000 Zellen ausgesät und über Nacht bei 37°C in gesättigter Wasserdampfatmosphäre mit 5% CO2 in Kulturmedium inkubiert. Das Kulturmedium bestand aus DMEM/Nut Mix F12 mit Glutamax I (Fa. Invitrogen), 10% fötalem Kälberserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomyzin und 800 μg/ml Geneticin. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit Kulturmedium gewaschen und mit einem Fluoreszenzfarbstoff für Kalzium nach den Angeben des Herstellers beladen (Ca++-Plus-Assay Kit, Molecular Devices). Die Beladung der Zellen erfolgte in Gegenwart von Probenzid (1 Vol%). Die Testsubstanzen wurden mit Kulturmedium verdünnt (Endkonzentration 10'10 bis 10"5M) und bei Raumtemperatur für 15 Minuten mit den mit Farbstoff beladenen Zellen inkubiert. Danach wurde Arg- Vasopressin (10"8M) zugegeben und das maximale Fluoreszenzsignal mit einem FLIPR-96 Messgerät (Molecular Devices) bestimmt. Konzentrationswirkungskurven wurden mit nichtlinearen Regressionsalgorithmen erstellt (GraphPad Prism 3.0). Kb Werte wurden aus IC50 Werten nach Cheng und Prusoff berechnet (Kb = IC50 / 1 + L / EC50). Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden gemäß den obigen Tests die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1b gemessen und die Affinitätskonstanten (Ki) bestimmt. Dabei zeigten die Beispiele 1 , 15, 16, 17b und 19 Ki-Werte von unter 10OnM. Darüberhinaus wurden gemäß den obigen Tests die Affinitäten zu den Vasopressin-Rezeptoren V1 a, V2 und dem Oxytocin (OT)-Rezeptor bestimmt. Dabei zeigte sich, dass die Beispiele 1 , 15, 16, 17b und 19 eine verbesserte Selektivität gegenüber V1 b im Vergleich zu V1a, V2 und/oder OT aufweisen (jeweils gemessen als der Quotient der entsprechenden Ki-Werte, also ,,Ki(V1a)/Ki(V1b)", ,,Ki(V2)/Ki(v1b)" und/oder ,,Ki(OT)Ki(VIb)". The functional activity of the test substances was investigated on CHO-K1 cells stably transfected with the human V1b receptor. Per well of a 96 well microtiter plate 50,000 cells were seeded and incubated overnight at 37 ° C in saturated steam atmosphere with 5% CO 2 in culture medium. The culture medium consisted of DMEM / Nut Mix F12 with Glutamax I (Invitrogen), 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin and 800 μg / ml geneticin. The next day, the cells were washed with culture medium and loaded with a fluorescent dye for calcium according to the manufacturer's instructions (Ca ++ Plus Assay Kit, Molecular Devices). The loading of the cells was carried out in the presence of Probenzid (1 vol%). The test substances were diluted with culture medium (final concentration of 10 -10 to 10 "5 M) and at room temperature for 15 minutes with the laden with dye cells incubated. Thereafter Arg-vasopressin (10 was" 8 M) was added and the maximum fluorescent signal using a FLIPR -96 measuring device (Molecular Devices). Concentration action curves were generated using nonlinear regression algorithms (GraphPad Prism 3.0). Kb values were calculated from IC50 values according to Cheng and Prusoff (Kb = IC50 / 1 + L / EC50). For the compounds according to the invention, the affinities for the human vasopressin receptor V1b were measured and the affinity constant (Ki) was determined according to the above tests. The examples 1, 15, 16, 17b and 19 showed Ki values of below 10OnM. Moreover, according to the above tests, the affinities for the vasopressin receptors V1a, V2 and the oxytocin (OT) receptor were determined. It was found that Examples 1, 15, 16, 17b and 19 have an improved selectivity compared to V1 b in comparison to V1a, V2 and / or OT (measured in each case as the quotient of the corresponding Ki values, ie ,, Ki ( V1a) / Ki (V1b) "," Ki (V2) / Ki (v1b) "and / or" Ki (OT) Ki (VIb) ".

Claims

Ansprücheclaims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),1. Compounds of the general formula (I)
(I)(I)
worinwherein
A C6-C10-Aryl ist, das mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RA1, RA2. RA3 und/oder RA 4 substituiert sein kann, worinAC 6 -C 10 aryl is one, two, three or four residues selected from the group consisting of RA 1 , RA 2 . RA 3 and / or R A 4 may be substituted, wherein
RA 1, RA2 > RA3 und RA 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, ORA 5, CORA 5, COORA 5, SRA 5, C3-C7- Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, C0-C4-Alkylen-CN, C1-C6- Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORA 5, CrC6-Alkyl, C2-R A 1 , RA 2 > RA 3 and R A 4 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, OR A 5 , COR A 5 , COOR A 5 , SR A 5 , C 3 -C 7 -cycloalkyl, OCOR A 5 , SO 2 NR A 6 R A 7 , CONR A 6 R A 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CN, C 1 -C 6 - haloalkyl, C r C 6 haloalkoxy, NO 2, C 0 -C 4 -alkylene-OR 5 A, C r C 6 alkyl, C 2 -
C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C0-C4-Alkylen-CORA5, SO2RA 5, C0-C4-Alkylen-COORA 5, 0-CrC.j-alkylen-COORA 5, C0-C4-Alkylen-SRA 5, Co-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-OCORA 5, Co-C4-Alkylen-S02NRA 6RA 7, C0-C4-Alkylen-CONRA 6RA 7, CrC4-Alkylen-OCONRA 6RA 7, CrC4-Alkylen-SORA 5, CrC4-Alkylen-SO2RA 5,C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 0 -C 4 alkylene-CORA 5 , SO 2 R A 5 , C 0 -C 4 -alkylene-COOR A 5 , 0-CrC.j-alkylene-COOR A 5 , C 0 -C 4 -alkylene-SR A 5 , Co-C 4 -alkylene-C 3 - C 7 -cycloalkyl, C 0 -C 4 -alkylene-OCOR A 5 , Co-C 4 -alkylene-S0 2 NR A 6 R A 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CONR A 6 R A 7 , C r C 4 -alkylene-OCONR A 6 R A 7 , C r C 4 -alkylene-SOR A 5 , C r C 4 -alkylene-SO 2 R A 5 ,
NHCOO-Co-C^Alkylen-Aryl, NHCOOH, NH2, NH(CrC4-Alkyl), N(CrC4-Alkyl)2,NHCOO-Co-C ^ alkylene-aryl, NHCOOH, NH 2, NH (C r C 4 alkyl), N (C r C 4 alkyl) 2,
wobei zwei der Reste RA\ RA2, RA3 und RA 4 in benachbarter Stellung („Ortho") miteinander auch einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten gesättigten, ungesättigten und/oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-O- bilden können,where two of the radicals R A \ RA 2 , RA 3 and R A 4 in the adjacent position ("ortho") with each other also an optionally substituted, fused, saturated, unsaturated and / or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or a cyclic acetal Can form -O-CH 2 -CH 2 -O- or -O-CH 2 -O-,
und worinand in which
RA 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C2-C6-Alkenyl-, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- oder CrC4-Alkylen- (C6-C10)-Aryl bedeutet,R A 5 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched radical or a branched or unbranched, optionally substituted radical C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - Alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl or C r C 4 -alkylene- (C 6 -C 10) -aryl means,
RA 6 und RA 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest CrC6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, CrC5-Alkylen-CrC4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- , CrC4-Alkylen-Aryl, oder einen Rest -SO2RA5, -CO2RA 5, -CO-NRA5 RA5. oder - CORA5 bedeuten, undR A 6 and R A 7 independently of one another and independently of their occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, -C 5 alkylene-C r C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-aryl, or a radical -SO 2 RA 5 , -CO 2 R A 5 , -CO-NRA 5 RA 5 . or - CORA 5 mean, and
ein aromatischer oder teilaromatischer C6-Cio-Mono- oder anellierter -Bicyclus ist, der mit maximal vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RB 1, R6 2, RB3, und RB 4 substituiert sein kann, wobei R6 1, RB2. RB3 und R8 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, OR6 5,is an aromatic or partially aromatic C 6 -C 16 mono- or fused-bicyclic radical which may be substituted by a maximum of four radicals selected from the group consisting of R B 1 , R 6 2 , RB 3 , and R B 4 , where R 6 1 , RB 2 . RB 3 and R 8 4 are independently of one another and independently of their respective occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, OR 6 5 ,
COR6 5, COORB5, SRB 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, (C6-C10)-Aryl, (C3-C10)-Hetaryl, NRB 6RB 7, C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7- Heterocycloalkenyl, OCORB 5, SO2NRB6RB 7, CONRB6RB7, C0-C4-Alkylen-CN, C1- C6-Halogenalkyl, d-Ce-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORB 5, 0-C0-C4- Alkylen-(C6-C10)-Aryl, O-C0-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl, C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-COR 6 5 , COORB 5 , SR B 5 , C 3 -C 7 -cycloalkyl, OCOR A 5 , SO 2 NR A 6 R A 7 , CONR A 6 R A 7 , (C 6 -C 10 ) -aryl, C 3 -C 10 ) -hetaryl, NR B 6 R B 7 , C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl, OCOR B 5 , SO 2 NRB 6 R B 7 , CONRB 6 RB 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CN, C 1 -C 6 -haloalkyl, d-Ce-haloalkoxy, NO 2 , C 0 -C 4 -alkylene-OR B 5 , 0-C 0 -C 4 -alkylene- (C 6 -C 10 ) -aryl, OC 0 -C 4 -alkylene- (C 2 -C 10 ) -hetaryl, C 0 -C 4 -alkylene- (C 6 -C 10 ) -
Aryl, Co-C4-Alkylen-(C2-C1o)-Hetaryl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-AIkVItI-IiO, C0-C4-Alkylen-NRB 6RB 7, C0- C4-Alkylen-CORB 5, SO2R8 5, C0-C4-Alkylen-COORB 5, Co-C4-Alkylen-SRB 5, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkyl, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, C0-C4-Alkylen-Aryl, Co-C 4 alkylene (C 2 -C 1o) hetaryl, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 -AIkVItI-IiO, C 0 -C 4 -alkylene-NR 6 R B B 7 C 0 - C 4 -alkylene-COR B 5, SO 2 R 8 5 , C 0 -C 4 -alkylene-COOR B 5 , Co-C 4 -alkylene-SR B 5 , C 0 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 0 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 0 -C 4 -alkylene -C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl, C 0 -C 4 -alkylene
OCOR8 5, C0-C4-Alkylen-SO2NRB6RB 7, C0-C4-Alkylen-CONRB 6RB7, CrC4-Alkylen- OCONR8 6R8 7, CrC4-Alkylen-SORB 5, CrC4-Alkylen-SO2RB 5, NHCOO-C0-C4-Alkylen-(Cβ-C10)-Aryl, NHCOO-(C6-C10)-Aryl, NH2, NH(CrC4-Alkyl), N(CrC4-Alkyl)2, Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 4-Piperazin-1-yl, ^(d-C-rAlkyO-piperazin-i-yl;OCOR 8 5 , C 0 -C 4 -alkylene-SO 2 NRB 6 R B 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CONR B 6 RB 7 , C r C 4 -alkylene-OCONR 8 6 R 8 7 , C r C 4- alkylene-SOR B 5 , C r C 4 -alkylene-SO 2 R B 5 , NHCOO-C 0 -C 4 -alkylene- (Cβ-C 10 ) -aryl, NHCOO- (C 6 -C 10 ) - aryl, NH 2, NH (C r C 4 alkyl), N (C r C 4 alkyl) 2, morpholin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, 4-piperazin-1- yl, ^ (dC-rAlkyO-piperazin-i-yl;
wobei zwei der Reste RB\ RB 2, RB3, oder R6 4 in benachbarter („ortho") Stellung miteinander auch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit den Resten CrC6-Alkyl-, OCH3 oder Halogen substituiertenen anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus bilden können,wherein two of the radicals R B \ R B 2 , RB 3 , or R 6 4 in adjacent ("ortho") position with one another also optionally one or more times the same or different with the radicals CrC 6 alkyl, OCH 3 or halogen can form substituted fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle,
worin R6 5 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-AIkVl-, C2- Ce-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, Ci-C5-Alkylen-CrC4-Alkoxy-, mono- oder Ws-(C1-C6)- Alkylamino-(CrC4)-alkylen oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3- C7-Heterocycloalkenyl-, (C3-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3- C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, CrC4-Alkylen- C3-C7- Heterocyloalkyl-, CrC4-Alkylen- Ca-CrHeterocyloalkenyl- oder CrC4-Alkylen- (C2-C10)-Hetaryl bedeutet,wherein R 6 5 independently of its respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -AlkVl, C 2 -Ce-alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Ci-C 5 alkylene-CrC 4 alkoxy, mono or Ws (C 1 -C 6 ) alkylamino (C r C 4 ) alkylene or (C 1 -C 6 ) acylamino (C 1 -C 4 ) alkylene or a , optionally, (C 6 -C 10) substituted aryl, C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 - C 7 heterocycloalkenyl, (C 3 -C 10) hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl , C r C 4 -alkylene-C 3 - C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene- (C 6 -C 10) -aryl, C r C 4 alkylene C 3 -C 7 - heterocycloalkyl, C r C 4 alkylene Ca CrHeterocyloalkenyl- or C r C 4 alkylene (C 2 -C 10) means hetaryl,
RB 6 und RB7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CrC6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5- AIkVlBn-C1-C4-AIkOXy-, mono- oder bis-(Ci-C6)-Alkylamino-(CrC4)-alkylen- oderR B 6 and RB 7 independently of one another and independently of their occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 - AIkVlBn-C 1 -C 4 -alkoxy, mono- or bis- (Ci-C 6 ) -Alkylamino- (C r C 4 ) -alkylene- or
(CrC6)-Acylamino-(CrC4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7- Heterocycloalkenyl-, (C2-Ci0)-Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder CrC4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl-(CrC 6) acylamino (CrC 4) alkylene radical or an optionally substituted (C 6 -C 10) -aryl, C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 - heterocycloalkenyl, (C 2 -Ci 0 ) -hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C r C 4 -alkylene- (C 6 -C 10) -aryl -, -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -Heterocyloalkyl-, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -Heterocyloalkenyl- or C r C 4 alkylene (C 2 -C 10) -Hetaryl-
Rest, oder einen Rest -SO2R5 5, -CO2RB 5, -CO-NR8 5RB5, oder COR8 5 bedeuten;Radical, or a radical -SO 2 R 5 5 , -CO 2 R B 5 , -CO-NR 8 5 RB 5 , or COR 8 5 mean;
oder R8 6 und RB 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen zusammen einen 3 bis 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, oder vorzugsweise mitor R 8 6 and R B 7, independently of their respective occurrence together a 3 to 7-membered, optionally substituted, or preferably with
CrC6-Alkyl-, OMe, Halogen substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste Rx und Rx zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedenen oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, bedeuten,C 1 -C 6 -alkyl, OMe, halogen-substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which may contain, in addition to the ring nitrogen atom, up to three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and optionally two on this heterocycle substituted radicals R x and R x together represent a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which may contain up to three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S and the cycle optionally substituted or on this Cyclus another, optionally substituted cycle may be fused, mean
einen der Reste Wasserstoff, Br, F, Cl, J, C1-C4-Alkylen-CN, CN1 C1-C6-one of the radicals hydrogen, Br, F, Cl, J, C 1 -C 4 -alkylene-CN, CN 1 C 1 -C 6 -
Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, CrC4-Alkylen-ORx 1, ORx 1, 0-C1-C4- Alkylen-(C6-C10)-Aryl, O-(C6-C10)-Aryl, O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, O-Hetaryl, C1- C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, (C2-Ci0)-Hetaryl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylen-NRχ2Rχ3, NRx 2Rx 3, C1-C4-Alkylen-CORX 1, CORx 1, SO2Rx 1 , CrC4-Alkylen-COORx 1 , COORx 1 , O-CrC4-alkylen-COORx 1 , C1-C4-Haloalkyl, C r C 6 haloalkoxy, NO 2, -C 4 alkylene-OR x 1, x 1 OR, 0-C 1 -C 4 - Alkylene- (C 6 -C 10 ) -aryl, O- (C 6 -C 10 ) -aryl, OC r C 4 -alkylene-hetaryl, O-hetaryl, C 1 - C 4 -alkylene- (C 6 -C 10) -aryl, (C 6 -C 10) -aryl, C r C 4 alkylene-hetaryl, (C 2 -C 0) hetaryl, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 -alkylene-NRχ 2 Rχ 3, NR x R 2 x 3, C 1 -C 4 alkylene-COR x 1, COR x 1, SO 2 R x 1, C r C 4 alkylene-COOR x 1, x COOR 1, OC r C 4 alkylene-COOR x 1, C 1 - C 4 -
Alkylen-SRX 1, SRx 1, C1-C4-Alkylen-C3-C7-CycloalkylI C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7-Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkenyl, C3-C7-Heterocycloalkenyl, CrC4-Alkylen-OCORx1 , OCORx 1, CrC4-Alkylen-SO2NRx 2Rx 3, SO2NRx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-CONRx 2Rx 3, CONRx 2Rx 3, C-rC^Alkylen-OCONR^Rx3, d-C^Alkylen-SORx1, CrC4-Alkylen-Alkylene-SR X 1 , SR x 1 , C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl I C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 - heterocycloalkenyl, C 3 -C 7 -Heterocycloalkenyl, C r C 4 -alkylene-OCORx 1, OCOR x 1 -C 4 -alkylene-SO 2 NR x 2 R x 3 , SO 2 NR x 2 R x 3 , C r C 4 alkylene CONR x 2 R x 3 , CONR x 2 R x 3 , C-rC ^ alkylene-OCONR ^ Rx 3 , dC Alkylene-SORx 1 , C r C 4 -alkylene
SO2Rx 1, NHCOO-C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder NHCOO-(C6-Ci0)-Aryl bedeutetSO 2 R x 1, NHCOO-C 0 -C 4 alkylene- (C 6 -C 10) -aryl or NHCOO- (C 6 -C 0) aryl means
worinwherein
Rx 1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C6-AIk^-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder Ws-(C1-C6)- Alkylamino-(Ci-C4)-alkylen- oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Aryl-, QrCrHeterocycloalkyl-, C3-C7-R x 1 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical C 1 -C 6 -Alk ^, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 Alkylene-C 1 -C 4 alkoxy-, mono- or Ws- (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkylene- or (C 1 -C 6 ) -acylamino- (C 1 -C 4 ) -alkylene or an optionally substituted (C 6 -C 10 ) -aryl, QrCrHeterocycloalkyl, C 3 -C 7 -
Heterocycloalkenyl-, (C2-Ci0)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-(C3-C10)-Aryl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, CrC4-Alkylen- C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder CrC4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl bedeutet,Heterocycloalkenyl, (C 2 -C 0) hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 - cycloalkyl, Ci-C 4 -alkylene- (C 3 -C 10) -aryl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -Heterocyloalkyl-, C r C 4 alkylene or C 3 -C 7 -Heterocyloalkenyl- -C 4 alkylene- (C 2 -C 10) - Hetaryl means
Rx 2 und Rx 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C6-AIkVl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, CrC5-Alkylen-Cr C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen- oder (C1-C6)- Acylamino-(C1-C4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten Rest (C6-R x 2 and R x 3 independently of one another and independently of their occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical C 1 -C 6 -AlkVl-, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl , C r C 5 alkylene-C r C 4 alkoxy, mono- or bis- (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 4) -alkylene or (C 1 -C 6) - Acylamino (C 1 -C 4 ) -alkylene or an optionally substituted radical (C 6 -
C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrOrAlkylen-QrC^Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-ArylI CrCt-Alkylen-Cs-CrHeterocyloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder C1-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl, oder einen Rest -SO2Rx 1, -CO2Rx 1, -CO- NRx 1Rx 1, oder CORx 1 bedeuten, oder Rx 2 und Rx 3 zusammen einen 3, 4, 5, 6 oder 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls vorzugsweise substituiert mit CrCe-Alkyl-, OCH3, und/oder Halogen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen (C2-C10)- Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N1 und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste Rx 4 und Rx 5 zusammen einen Mono- oder anellierten Bi- oder Tricyclus mit insgesamt 3 bis 21 Ringatomen, welcher jeweils gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls mit bis zu sechs Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-AIkVl-, OCH3 und Halogen substituiert sein kann, bilden können, wobei mindestens ein Cyclus ein Ringstickstoffatom enthalten kann und zusätzlich in jedem Cyclus unabhängig voneinander bis zur drei weitere verschiedene oder gleicheC 10 ) -aryl, C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl, (C 2 -C 10 ) -hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, CrOrAlkylen-QrC ^ cycloalkyl- , C 1 -C 4 alkylene- (C 6 -C 10) -aryl I CRCT-alkylene Cs-CrHeterocyloalkyl-, -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -Heterocyloalkenyl- or C 1 -C 4 alkylene (C 2 -C 10 ) -hetaryl, or a radical -SO 2 R x 1 , -CO 2 R x 1 , -CO-NR x 1 R x 1 , or COR x 1 , or R x 2 and R x 3 together form a 3, 4, 5, 6 or 7 membered, optionally substituted, optionally preferably substituted with C 1 -C 6 -alkyl, OCH 3 , and / or halogen, saturated, unsaturated or aromatic (C 2 -C 10 ) - Heterocycle which, in addition to the ring nitrogen atom, may contain one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N 1 and S and optionally two radicals R x 4 and R x 5 substituted on this heterocycle together form a mono- or fused bi- or tricycle with a total of 3 to 21 ring atoms, which in each case may be substituted by saturated, unsaturated or aromatic and optionally with up to six radicals selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, OCH 3 and halogen, can form, wherein at least one cycle can contain a ring nitrogen atom and additionally in each cycle independently of each other up to three further different or the same
Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten sein können, bedeuten;Heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S may be included;
Y einen RestY a rest
bedeutet, worin means, in which
RY1 H, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet,RY 1 H, C r C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl,
Rγ2 H, CrCs-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet,Rγ 2 is H, C 1 -C 8 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl,
worin Rγ1 und Rγ2 auch gemeinsam einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRY 5, als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten fürwherein Rγ 1 and Rγ 2 may also together form a 4-, 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated ring having a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR Y 5 as a ring member can, where R γ 5 regardless of its occurrence for
Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl stehen kann, und wobei der Ring ein oder zwei Substituenten Rγ6 und Rγ7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten CrCe-Alkyl, CN, ORY 8, NRγ 9Rγ10, CONRγ9Rγ10 und Halogen;May be hydrogen, C r C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, and wherein the ring may have one or two substituents Rγ 6 and Rγ 7 , which are independently selected and independently of their occurrence from the group from the radicals CrCe-alkyl, CN, OR Y 8 , NR γ 9 Rγ 10 , CONRγ 9 Rγ 10 and halogen;
oderor
RY6 und Rγ7 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten gemeinsam mit den C- Atomen, an die sie gebunden sind, auch einen kondensierten Phenylring oder einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus bilden können, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der kondensierte Phenylring und/oder der kondensierte aromatische Heterocyclus unabhängig voneinander ein, zwei oder drei Substituenten Rγ 14 aufweisen können, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten CrC6-Alkyl, CN, ORY 8, NRγ 9Rγ10, NO2, SRγ11, SO2RY11, SO2NRγ 9Rγ10, CONRY 9RY 10, COORY 12, CORY 13, C1-C4- Halogenalkoxy, C2-C6-Al kenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6- Alkinyloxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyloxy und Halogen;RY 6 and Rγ 7, independently of their respective occurrence together with the C atoms to which they are attached, also a fused phenyl ring or may form a fused 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S wherein the fused phenyl ring and / or the fused aromatic heterocycle independently of one another may have one, two or three substituents R γ 14 which are selected independently of one another and independently of their respective occurrence from the group consisting of the radicals C r C 6 alkyl, CN, OR Y 8 , NR γ 9 Rγ 10 , NO 2 , SRγ 11 , SO 2 RY 11 , SO 2 NR γ 9 Rγ 10 , CONR Y 9 R Y 10 , COOR Y 12 , COR Y 13 , C 1 -C 4 - haloalkoxy, C 2 -C 6 -Al kenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyloxy and halogen;
worinwherein
Rγ 8, Rγ9, Rγ 10, Rγ 11, Rγ 12und Rγ 13 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7- Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl,R γ 8 , Rγ 9 , R γ 10 , R γ 11 , R γ 12 and R γ 13 are independently and independently of their occurrence selected from the group consisting of H, optionally substituted Ci-C β- alkyl, optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl and optionally substituted phenyl,
wobei Rγ 8 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein Rest -(CH2)n-CORγ 15 oder -CO-(CH2)n-CONRγ 16Rγ 17 sein kann, worinwherein R γ 8, regardless of its occurrence, may also be a radical - (CH 2 ) n -COR γ 15 or -CO- (CH 2 ) n -CONR γ 16 R γ 17 , wherein
Rγ 15 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, OH, C1-C6-AIk^, C1-C6-R γ 15 regardless of its occurrence H, OH, C 1 -C 6 -Alk ^, C 1 -C 6 -
Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, CH2CH2COOH, NRY 18RY 19 , vorzugsweise H, CH3,Alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR Y 18 R Y 19 , preferably H, CH 3 ,
C2H5, iso-Propyl, Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2, N(CH3)2 bedeutet; Rγ 16 und Rγ 17 unabhängig voneinander und ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, CrC6-Alkyl und C3-C6-C 2 H 5 , iso -propyl, cyclohexyl, -CH 2 CH 2 COOH, NH 2 , N (CH 3 ) 2 ; R γ 16 and R γ 17 are independently selected and their respective occurrence are selected from the group consisting of H, C r C 6 -alkyl and C 3 -C 6 -
Cycloalkyl; oder Rγ 16 und Rγ 17 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einencycloalkyl; or R γ 16 and R γ 17 together regardless of their respective occurrence
Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;Ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl form;
Rγ 18 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, Ci-C6-Alkyl, oder C3-C6-R γ 18 regardless of its occurrence H, Ci-C 6 alkyl, or C 3 -C 6 -
Cycloalkyl bedeutet;Cycloalkyl;
Rγ 19 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, Ci-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, oder -C(CH2OH)3 bedeutet; oder Rγ18 und Rγ 19 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einenR γ 19 regardless of its occurrence H, Ci-C 6 alkyl, C 3 -C 6 - cycloalkyl, -C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, -C (CH 3 ) (CH 2 OH) 2 , or -C (CH 2 OH) 3 ; or Rγ 18 and R γ 19 together regardless of their respective occurrence
Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl,Ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl,
Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;Piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl can;
RY10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch eine Gruppe CORY 20 bedeuten kann, worin Rγ 20 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes d-C4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder wobei Rγ 9 mit Rγ 10 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, und NRY 14, als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ 14 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,RY 10 independently of its occurrence may also represent a group COR Y 20 , wherein R γ 20 is independently of its occurrence for hydrogen, optionally substituted dC 4 alkyl or optionally substituted phenyl, or wherein R γ 9 with R γ 10 independently from their respective occurrence can also together form a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which may have a heteroatom selected from the group consisting of O, S, and NR Y 14 , as a ring member, wherein R γ 14 for is hydrogen or C r C 4 alkyl,
n unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;n regardless of its occurrence, the integer means 1 or 2;
RY 3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, CrC6-Alkyl oder C3-C6-R Y 3 regardless of its occurrence H, C r C 6 alkyl or C 3 -C 6 -
Cycloalkyl, vorzugsweise H, bedeutet;Cycloalkyl, preferably H;
Rγ 4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, CONRY 21RY 22, CRγ 23Rγ 24NRγ 21Rγ22, COOH oder COO-C1 -C4-Alkyl bedeutet;R γ 4 independently of its occurrence H, CONR Y 21 R Y 22 , CR γ 23 R γ 24 NR γ 21 Rγ 22 , COOH or COO-C 1 -C 4 -alkyl;
Rγ21, Rγ22, RY23 und RY24 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten H, d-Ce-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl bedeuten;Rγ 21 , Rγ 22 , RY 23 and RY 24 independently of one another and independently of their occurrence, denote H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl;
oder Rγ 21 und Rγ 22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, und NRγ25, als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ 25 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht;or R γ 21 and R γ 22, independently of their respective occurrence, may also together form a 4-, 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which is a heteroatom selected from the group consisting of O, S, and NRγ 25 , as ring member may have, wherein R γ 25 is independent of its occurrence for hydrogen or CrC 4 alkyl;
bedeuten,mean,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, and the physiologically acceptable salts of said compounds.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin2. Compounds according to claim 1, wherein
A C6-C10-Aryl ist, das mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RA\ RA2- RA3 und RA 4 substituiert sein kann, worin RA 1, RA2, RA3 und RA 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, ORA 5, CORA 5, COORA 5, SRA 5, C3-C7- Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA6RA7, CONRA 6RA 7, C0-C4-Alkylen-CN, C1-C6-AC 6 -C 10 aryl is selected from one, two, three or four radicals the group consisting of R A \ RA 2 - RA 3 and R A 4 may be substituted, wherein R A 1 , RA 2 , RA 3 and R A 4 are independently selected and independently of their respective occurrence selected from the group consisting of hydrogen , Chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, OR A 5 , COR A 5 , COOR A 5 , SR A 5 , C 3 -C 7 -cycloalkyl, OCOR A 5 , SO 2 NRA 6 RA 7 , CONR A 6 R A 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CN, C 1 -C 6 -
Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORA 5, CrC6-Alkyl, C2- C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, C0-C4-Alkylen-CORA 5, SO2RA 5, C0-C4-Alkylen-COORA 5, C0-C4-Alkylen-SRA 5, Co-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-OCORA 5, C0-C4-Alkylen-SO2NRA 6RA7, C0-C4-Alkylen-CONRA 6RA 7,Haloalkyl, C r C 6 haloalkoxy, NO 2, C 0 -C 4 -alkylene-OR 5 A, C r C 6 alkyl, C 2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 - C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C r C 4 alkylthio, C 0 -C 4 -alkylene-COR A 5, SO 2 R A 5, C 0 -C 4 alkylene-COOR A 5, C 0 -C 4 -alkylene-SR A 5 , Co-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 0 -C 4 -alkylene-OCOR A 5 , C 0 -C 4 -alkylene-SO 2 NR A 6 RA 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CONR A 6 R A 7 ,
Ci-C4-Alkylen-OCONRA 6RA 7, C1-C4-Alkylen-SORA 5, C1-C4-Alkylen-SO2RA 5, NHCOO-Co-OrAlkylen-Aryl und NHCOOH,Ci-C 4 -alkylene-OCONR A 6 R A 7 , C 1 -C 4 -alkylene-SOR A 5 , C 1 -C 4 -alkylene-SO 2 R A 5 , NHCOO-Co-OrAlkylen-aryl and NHCOOH,
wobei zwei der Reste RA\ RA 2, RA 3 und RA 4 in benachbarter Stellung („Ortho") miteinander auch einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-O- bilden können,where two of the radicals R A \ R A 2 , R A 3 and R A 4 in adjacent position ("ortho") with each other also an optionally substituted, fused saturated, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or a cyclic acetal Can form -O-CH 2 -CH 2 -O- or -O-CH 2 -O-,
und worinand in which
RA 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest CrC6-Alkyl, oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C2-C6-Alkenyl-, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- oder CrC4-Alkylen- (C6-C10)-Aryl bedeutet,R A 5 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched radical C r C 6 alkyl, or a branched or unbranched, optionally substituted radical C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl or C r C 4 -alkylene- (C 6 -C 10) -aryl means,
RA 6 und RA 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest CrC6-Alkyl-, C2-C6-Al keny I- , C2-C6-Alkinyl, CrC5-Alkylen-CrC4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-R A 6 and R A 7 independently of one another and independently of their occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkylene I, C 2 -C 6 - alkynyl, -C 5 alkylene-C r C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl
, CrC4-Alkylen-Aryl, oder einen Rest -SO2RA 5, -CO2RA 5, -CO-NRA 5 RA 5, oder -CORA 5 bedeuten, undMean C r C 4 -alkylene-aryl, or a radical -SO 2 R A 5, -CO 2 R A 5, -CO-NR 5 R A A 5, or -COR 5 A, and
B ein aromatischer oder teilaromatischer C6-Ci0-Mono- oder anellierter -Bicyclus ist, der mit maximal vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RB\ R6 2, RB3, und RB 4 substituiert sein kann, wobei RB\ RB2, RB3 und RB4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, ORB 5, CORB 5, COOR0 5, SR8 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA6RA7, CONRA 6RA 7, (C6-C10)-Aryl, (C3-C10)-Hetaryl, NRB 6RB 7, C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7-Heterocycloalkenyl, OCORB 5, SO2NR8 6RB 7, CONR8 6RB 7, C0-C4-Alkylen-CN, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, Co-C4-Alkylen-ORB 5, 0-C0-C4-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, O-C0-C4-Alkylen-(C2-C10)-B is an aromatic or partially aromatic C 6 -C 0 is mono- or anellated bicyclo, of being able to be substituted with up to four radicals selected from the group consisting of R B \ R 6 2, RB 3, and R B 4, R B \ RB 2 , RB 3 and RB 4 are independently of one another and independently of their respective occurrence selected from the group consisting of hydrogen, Chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, OR B 5 , COR B 5 , COOR 0 5 , SR 8 5 , C 3 -C 7 cycloalkyl, OCOR A 5 , SO 2 NRA 6 RA 7 , CONR A 6 R A 7 , (C 6 -C 10 ) -aryl, (C 3 -C 10 ) -hetaryl, NR B 6 R B 7 , C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl, OCOR B 5 , SO 2 NR 8 6 R B 7 , CONR 8 6 R B 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CN, C r C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -haloalkoxy, NO 2 , Co-C 4 -alkylene-OR B 5 , 0-C 0 -C 4 alkylene- (C6-Cio) aryl, OC 0 -C 4 -alkylene (C 2 -C 10) -
Hetaryl, Co-C4-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, Co-C4-Alkylen-(C2-C1o)-Hetaryl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Al kinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4- Alkylthio, Co-C4-Alkylen-NRB 6RB 7, Co-C4-Alkylen-CORB 5, SO2RB5, C0-C4-Alkylen- COOR8 5, O-CrCA-alkylen-COORß5, C0-C4-Alkylen-SRB 5, C0-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl, Co-C4-Alkylen-C3-C7-Hetaryl, C o -C 4 alkylene- (C 6 -Cio) aryl, Co-C 4 alkylene (C 2 -C 1o) hetaryl, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl , C 2 -C 6 -alkynyl, C 2 -C 6 -alkenyloxy, C 2 -C 6 -alkynyloxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkylene-NR B 6 R B 7 , carbonyl, C 4 -alkylene-COR B 5 , SO 2 RB 5 , C 0 -C 4 -alkylene-COOR 8 5 , O-CrC A -alkylene-COOR 5 , C 0 -C 4 -alkylene-SR B 5 , C 0 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 0 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C o -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -
Heterocycloalkenyl, C0-C4-Alkylen-OCORB 5, C0-C4-Alkylen-SO2NRB 6RB 7, C0-C4- Alkylen-CONRB 6RB 7, CrC4-Alkylen-OCONRB 6RB 7, CrCMlkylen-SORß5, C1-C4- Alkylen-SO2RB 5, NHCOO-C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl und NHCOO-(C6-C10)- Aryl,Heterocycloalkenyl, C 0 -C 4 -alkylene-OCOR B 5 , C 0 -C 4 -alkylene-SO 2 NR B 6 R B 7 , C 0 -C 4 -alkylene-CONR B 6 R B 7 , C r C 4 Alkylene-OCONR B 6 R B 7 , C 1 -C 4 alkyl-SOR 5 , C 1 -C 4 -alkylene-SO 2 R B 5 , NHCOO-C 0 -C 4 -alkylene- (C 6 -C 10 ) -aryl and NHCOO - (C 6 -C 10 ) aryl,
wobei zwei der Reste RB\ RB 2, RB3, oder R8 4 in benachbarter („ortho") Stellung miteinander auch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit den Resten C-i-Cβ-Alkyl-, OCH3 oder Halogen substituiertenen anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus bilden können,where two of the radicals R B \ R B 2 , RB 3 , or R 8 4 in adjacent ("ortho") position with each other also optionally one or more times identically or differently with the radicals Ci-Cβ-alkyl, OCH 3 or Halogen-substituted fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle,
worinwherein
R8 5 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CrC6-Alkyl-, C2-R 8 5 independently of its respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -
Ce-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder Ns-(C1-C6)- Alkylamino-(C1-C4)-alkylen oder (CrC6)-Acylamino-(CrC4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3- C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-C1o)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cy-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, CrC4-Alkylen- C3-C7-Ce-alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 5 -alkylene-C 1 -C 4 -alkoxy, mono- or Ns- (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4) alkylene or (CrC alkylene 6) acylamino (CrC 4) or an optionally substituted (C 6 -C 10) -aryl, C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 - C 7 -Heterocycloalkenyl , (C 2 -C 10 ) -hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, Cy-cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene- (C 6 -C 0) aryl, C r C 4 alkylene C 3 -C 7 -
Heterocyloalkyl-, CrC^Alkylen- QrCrHeterocyloalkenyl- oder CrC4-Alkylen- (C2-C10)-Hetaryl bedeutet,Heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene, C 1 -C 4 -heterocyloalkenyl or C 1 -C 4 -alkylene (C 2 -C 10 ) -hetaryl,
R8 6 und R8 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CrCβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5- Alkylen-CrC4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen- oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, (C6-C1O)-AIyI-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocyclo- alkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(C6-C1o)-ArylI C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-I C1-C4- Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder CrC4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryll oder einen Rest -SO2RB5, -CO2RB5, -CO-NRB5RB5, oder COR8 5 bedeuten;R 8 6 and R 8 7 independently of one another and independently of their occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C r C β alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C C 1 -C 5 -alkylene-C 1 -C 4 -alkoxy, mono- or bis- (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkylene- or (C 1 -C 6 ) -acylamino ( C 1 -C 4 ) -alkylene radical or one, optionally substituted, (C 6 -C 10 ) -alkyl, C 3 -C 7 -heterocycloalkyl, C 3 -C 7 -heterocyclo-alkenyl, (C 2 -C 10 ) -hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl -, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene (C6-C 1 o) aryl I C 1 -C 4 alkylene-C3-C 7 -Heterocyloalkyl - I C 1 -C 4 - alkylene-C 3 -C 7 -Heterocyloalkenyl- or CrC 4 -alkylene- (C 2 -C 10 ) -Hetaryl l or a radical -SO 2 RB 5 , -CO 2 RB 5 , - CO-NRB 5 RB 5 , or COR 8 5 mean;
oder R6 6 und RB 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen zusammen einen 3 bis 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, oder vorzugsweise mit CrC6-Alkyl-, OMe, Halogen substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste Rx und R* zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedenen oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus deror R 6 6 and R B 7 independently of their respective occurrence together a 3 to 7-membered, optionally substituted, or preferably with C r C 6 alkyl, OMe, halogen substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, in addition to the ring nitrogen atom up to three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain, and optionally two substituted on this heterocycle radicals R x and R * together a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, the bis to three different or identical heteroatoms selected from the
Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, bedeuten,Group consisting of O, N and S contained can represent and the cycle optionally substituted or at this cycle another, optionally substituted cycle may be fused, mean
und worin die Variablen X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.and wherein the variables X and Y are as defined in claim 1.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin3. Compounds according to claim 1, wherein
A C6-C10-Aryl ist, das mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RA\ RA2, RA3 und/oder RA 4 substituiert sein kann, worin RA\ RA2, RA 3 und RA 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN1 0RA 5, SRA 5, C3-C7-Cycloalkyl, NO2, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, SO2RA 5, CrC4-Alkylen-C3-C7-AC 6 -C 10 aryl which may be substituted by one, two, three or four radicals selected from the group consisting of R A \ RA 2 , RA 3 and / or R A 4 , in which R A \ RA 2 , R A 3 and R A 4 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN 1 0R A 5 , SR A 5 , C 3 -C 7 cycloalkyl, NO 2, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, SO 2 R 5 A, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -
Cycloalkyl, 0-CF3, CF3, OCHF2, NH2, NH(CrC4-Alkyl), N(CrC4-Alkyl)2) Cycloalkyl, 0-CF 3, CF 3, OCHF 2, NH 2, NH (C r C 4 alkyl), N (C r C 4 alkyl) 2)
wobei zwei der Reste RA\ RA2, RA3 und RA 4 in benachbarter Stellung („Ortho") miteinander auch einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten gesättigten, ungesättigten und/oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-O- bilden können,where two of the radicals R A \ RA 2 , RA 3 and R A 4 in the adjacent position ("ortho") with each other also an optionally substituted, fused, saturated, unsaturated and / or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or a cyclic acetal Can form -O-CH 2 -CH 2 -O- or -O-CH 2 -O-,
und worin RA5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest C1-C6-AIkVl, oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C2-C6-Alkenyl-, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- oder CrC4-Alkylen-and in which RA 5 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched radical C 1 -C 6 -AlkVl, or a branched or unbranched, optionally substituted radical C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl or C r C 4 alkylene
(C6-C1 o)-Aryl bedeutet,(C 6 -C 1 o) -aryl,
B ein aromatischer oder teilaromatischer C6-C10-Mono- oder anellierter -Bicyclus ist, der mit ein, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RB\ RB 2 und/oder R6 3 substituiert sein kann, wobei R8 1, RB2 undB is an aromatic or partially aromatic C 6 -C 10 mono- or fused-bicyclic radical which may be substituted by one, two or three radicals selected from the group consisting of R B \ R B 2 and / or R 6 3 , wherein R 8 1 , RB 2 and
RB3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH1 O-CrC4-Alkyl, O-Phenyl, O-CrC4-Alkylen- Phenyl, Phenyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Al kenyl, C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl), N(Ci-C4-AIkVl)2, Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 4-Piperazin-1-yl,RB 3 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, CF 3 , OCF 3 , NO 2 , OH 1 OC r C 4 alkyl, O-phenyl , OC r C 4 alkylene-phenyl, phenyl, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkynyl, NH 2 , NH (C r C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , morpholin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, 4-piperazin-1-yl,
4-(C1-C4-Alkyl)-piperazin-1 -yl;4- (C 1 -C 4 alkyl) piperazine-1-yl;
und worin die Variablen X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.and wherein the variables X and Y are as defined in claim 1.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3, worin4. Compounds according to claim 1, 2 or 3, wherein
A ein Phenyl-Ring ist, der mit ein, zwei drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RA\ RA2. RA3 und RA 4 substituiert sein kann, wobei RA 1, RA2, RA3 und RA 4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen;A is a phenyl ring containing one, two, three or four residues selected from the group consisting of R A \ RA 2 . RA 3 and R A 4 may be substituted, wherein R A 1 , RA 2 , RA 3 and R A 4 have the meanings mentioned in claim 1;
B ein Phenyl-Ring ist, der mit ein, zwei drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RB\ RB2. RB3 und RB 4 substituiert sein kann, RB\B is a phenyl ring containing one, two, three or four residues selected from the group consisting of R B \ RB 2 . RB 3 and R B 4 may be substituted, R B \
RB2. RB3 und RB 4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen;RB 2 . RB 3 and R B 4 have the meaning given in claim 1;
X Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, O-CrC4-Alkyl, OH1 CrC6-Alkyl oder C3-X is hydrogen, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , OC r C 4 -alkyl, OH 1 C r C 6 -alkyl or C 3 -
C6-Cycloalkyl bedeutet; undC 6 is cycloalkyl; and
Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt,Y has the meaning given in claim 1,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their Prodrugs, as well as the physiologically acceptable salts of the compounds mentioned.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin5. Compounds according to any one of claims 1 to 4, wherein
A ein Phenyl-Ring ist, der mit ein oder zwei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RA 1 und RA 2 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, 0-C1-C4-AIkYl1 OH, (CH2)L2-O-(CHz)1-2-CH3 , 0-(CHz)1-2-CH3, OCH3, (CHz)1-2-OCH3, C1-C6-AIkVl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C6-Cycloalkyl, CN,A is a phenyl ring which may be substituted with one or two radicals selected from the group consisting of R A 1 and R A 2 , which are independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, 0-C 1 -C 4 -AlkylH 1 OH, (CH 2 ) L 2 -O- (CHz) 1-2 -CH 3 , 0- (CHz) 1-2 -CH 3 , OCH 3 , (CHz) 1-2 - OCH 3 , C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, OC 3 -C 6 -cycloalkyl, CN,
CF3, OCF3,CF 3 , OCF 3 ,
wobei RA1 und RA 2 auch in benachbarter Stellung („ortho") zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-O- bilden können;wherein RA 1 and R A 2 can also form adjacent ("ortho") together a cyclic acetal-O-CH 2 -O-;
B ein Phenyl-Ring ist, der mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R8 1, RB2. RB3 und RB 4 substituiert sein kann, wobei R8 1, RB2, RB3 und R6 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CF3, OCF3, OCHF2, CN, O-CrC4-Alkyl, OH, C1-C6-B is a phenyl ring containing one, two, three or four radicals selected from the group consisting of R 8 1 , RB 2 . RB 3 and R B 4 may be substituted, wherein R 8 1 , RB 2 , RB 3 and R 6 4 are independently and independently of their occurrence selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , CN, OC r C 4 alkyl, OH, C 1 -C 6 -
Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl-,Alkyl and C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
oder wobei zwei benachbarte Reste RB\ RB 2 > RB3 oder R5 4 in benachbarter Stellung ( „ortho") zusammen einen gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten und/oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus bilden können;or wherein two adjacent radicals R B \ R B 2 > RB 3 or R 5 4 in adjacent position ("ortho") together may form an optionally substituted, fused, unsaturated and / or aromatic 3- to 10-membered carbocycle;
X Wasserstoff bedeutet;X is hydrogen;
Y einen RestY a rest
bedeutet, worin means, in which
RY1 H, d-Ce-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl,RY 1 H, d-Ce-alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
RY2 H, CrQrAlkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, RY3 H, CrC6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, RY4* NRY13RY14 oder O-CrC4-Alkyl worinRY 2 H, CrQrAlkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, RY 3 H, C r C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, RY 4 * NRY 13 RY 14 or OC r C 4 alkyl wherein
RY13 H, C-i-Ce-Alkyl oder C3-C6-Cycloaikyl, Rγ 14 H, Ci-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, bedeuten, wobei Rγ 13 und Rγ 14 auch gemeinsam einen 4-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRY 17 als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ 17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, bedeuten,RY 13 H, Ci-Ce alkyl or C 3 -C 6 -Cycloaikyl, γ R 14 is H, Ci-C 6 alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, where R 13 and R γ γ 14 also common may form a 4-, 5- or 6-membered, saturated or unsaturated ring which may have a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR Y 17 as a ring member, wherein R γ 17 is hydrogen, C r C 4 Alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl,
oder Y ein Restor Y a remainder
ist, worin n O1 1 oder 2, p 0, 1 oder 2, mit der Maßgabe, dass die Summe aus n und p 1 oder 2 ist, wherein n is O 1 1 or 2, p is 0, 1 or 2, with the proviso that the sum of n and p is 1 or 2,
E O, S, NRγ23 oder C(CrC4-Alkyl)RY 22, CHRY 22 EO, S, NRγ 23 or C (C r C 4 alkyl) R Y 22 , CHR Y 22
W O oder S,W O or S,
RY 4* NRγ13Rγ 14 oder 0-C1-C4-AIkVl1 Rγ13 H, CrC6-Alkyl oder CrC6-Cycloalkyl,R Y 4 * NRγ 13 R γ 14 or 0-C 1 -C 4 -AlkVl 1 Rγ 13 H, C r C 6 alkyl or C r C 6 cycloalkyl,
RY14 H, CrC6-Alkyl oder CrC6-Cycloalkyl, bedeuten, wobei Rγ13 und Rγ14 auch gemeinsam einen A-, 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der einRY 14 H, -C 6 alkyl or C r C 6 cycloalkyl, mean, wherein R Y R Y 13 and 14 also share a saturated A-, 5- or 6-membered, or may form unsaturated ring containing one
Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRγ17 als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ17 für Wasserstoff, CrCrAlkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht.Heteroatom selected from the group consisting of O, S and NRγ may have 17 as a ring member, wherein Rγ 17 is hydrogen, CrCrAlkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
RY21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Resten gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C6- Cycloalkyl, CN, ORY 8, NRγ 9Rγ10, CONRY 9RY 10 und Halogen; worinRY 21 is selected from the group consisting of the radicals optionally substituted C r C 6 alkyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, CN, OR Y 8 , NR γ 9 Rγ 10 , CONR Y 9 R Y 10 and halogen ; wherein
Rγ8. Rγ9 > Rγ1Oι RY11, Rγ12 und Rγ 13 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten für H, gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, stehen,Rγ 8 . Rγ 9 > Rγ 1O ι RY 11 , Rγ 12 and R γ 13 independently of one another and independently of their respective occurrence are H, optionally substituted C 6 alkyl, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl or optionally substituted phenyl, are provided,
wobeiin which
Rγ 8 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen und unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein Rest -(CH2)q-CORγ 15 oder -CO-(CH2)Q-CONRY16RY17 sein kann; worinR γ 8, regardless of its respective occurrence and regardless of its occurrence, may also be a radical - (CH 2 ) q-COR γ 15 or -CO- (CH 2 ) Q-CONRY 16 RY 17 ; wherein
RY15 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, OH, C1-C6-AIkVl, C1-C6- Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, CH2CH2COOH, NRY 18RY 19 , bevorzugt H, CH3, C2H5, iso-C3H7, Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2 oder N(CH3)2 bedeutet;RY 15 independently of each occurrence, H, OH, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR 18 R Y Y 19, preferably H , CH 3 , C 2 H 5 , iso-C 3 H 7 , cyclohexyl, -CH 2 CH 2 COOH, NH 2 or N (CH 3 ) 2 ;
Rγ16 und Rγ17 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligenRγ 16 and R 17 are independently and independently of their respective
Auftreten H1 CrC6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl bedeuten, oder Rγ 16und Rγ 17 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen auch einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin- 1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bedeuten können;Occurrence H 1 C r C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, or R γ 16 and R γ 17 independently of their respective occurrence together also a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidine 1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl;
RY 18 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, C1-C6-AIkVl oder C3-C6-R Y 18 regardless of its occurrence H, C 1 -C 6 -AlkVl or C 3 -C 6 -
Cycloalkyl bedeutet;Cycloalkyl;
RY19 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, CrC6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, -C(CHg)2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, -C(CH2OH)3 bedeutet oder Rγ 18 und Rγ 19 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einen Ring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl, bilden können;RY 19 independently of its occurrence H, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -C (CH 2 ) 2 -CH 2 OH, -C (CH 3 ) (CH 2 OH) 2 , -C (CH 2 OH) 3 or R γ 18 and R γ 19 independently of their respective occurrence together form a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl Morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl;
RY10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch eine Gruppe CORY 20 bedeuten kann, wobei Rγ 20 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1- C4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder Rγ 9 und Rγ10 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRγ14 als Ringglied aufweisen kann, wobei Rγ 14 für Wasserstoff oder C1-C4- Alkyl steht, wobei q unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten 1 oder 2 bedeutet,RY 10 may, independently of its occurrence, also denote a group COR Y 20 , where R γ 20 is hydrogen, optionally substituted C 1 - C 4 -alkyl or optionally substituted phenyl, or R γ 9 and Rγ 10, regardless of their respective occurrence may also together form a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which may have a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NRγ 14 as a ring member, wherein R γ 14 is hydrogen or C 1 -C 4 - alkyl is, where q is 1 or 2, regardless of its occurrence,
Rγ22 H oder C1-C4-AIkVl bedeutet,Rγ is 22 H or C 1 -C 4 -alkyl,
oderor
RY21 und Rγ22 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, auch einen kondensiertenRY 21 and Rγ 22, independently of their occurrence, together with the carbon atoms to which they are attached, also have a condensed one
Phenylring oder einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus bilden können, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe N, O und S, wobei der kondensierte Phenylring sowie der kondensierte aromatische Heterocyclus unabhängig voneinander 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweisen können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, CN, ORY 8, NRY 9RY 10, NO2, SRY 11, SO2Rγ11, SO2NRγ 9Rγ10, CONRY 9RY 10, COORY 12, CORY 13, C1-C4- Halogenalkoxy, C2-C6-Al keny I, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6- Alkinyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy und Halogen; worinPhenyl ring or a fused 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, wherein the fused phenyl ring and the fused aromatic heterocycle are independently May have 1, 2 or 3 substituents which are independently selected from the group consisting of optionally substituted C r C 6 alkyl, CN, OR Y 8 , NR Y 9 R Y 10 , NO 2 , SR Y 11 , SO 2 R Y 11, SO 2 NR 9 R Y γ 10, CONR 9 R Y Y 10, Y COOR 12, COR 13 Y, C 1 -C 4 - haloalkoxy, C 2 -C 6 -alkyl keny I, C 2 -C 6 alkynyl , C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyloxy and halogen; wherein
RY23 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen H, C1-C6-AIkVl, C3- Ce-Cycloalkyl oder COCH3 bedeutet;RY 23 independently of its occurrence H, C 1 -C 6 -AlkVl, C 3 - Ce-cycloalkyl or COCH 3 means;
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und derentheir tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their
Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.Prodrugs, as well as the physiologically acceptable salts of the compounds mentioned.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worinCompounds according to any one of claims 1 to 5, wherein
A für die GruppeA for the group
steht, worinstands, wherein
RA1 und RA 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, O-CrC4-Alkyl, OH, (CH2)L2-O-(CH2)L2-CH3, O-(CH2)1-2-CH3l (CH2)1-2-OCH3> OCH3, C1-C6-AIkVl, C3- Cy-Cycloalkyl, 0-C3-C7-Cyc!oalkyl, CN, CF3 und OCF3,RA and R 1 A 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, chloro, fluoro, OC r C 4 alkyl, OH, (CH 2) L2 is -O- (CH 2) L2 -CH 3, O- (CH 2 ) 1-2 -CH 3l (CH 2 ) 1-2 -OCH 3> OCH 3 , C 1 -C 6 -alkyl, C 3 - Cy-cycloalkyl, O-C 3 -C 7 -cycloalkyl , CN, CF 3 and OCF 3 ,
wobei RA 1 und RA 2 in benachbarter Stellung („Ortho") zusammen auch ein cyclisches Acetal -O-CH2-O- bilden können;wherein R A 1 and R A 2 in adjacent position ("ortho") together may also form a cyclic acetal -O-CH 2 -O-;
B ein Phenyl-Ring ist, der mit den Resten RB 1 und RB 2 substituiert sein kann, wobei RB 1 und R8 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, OH, O-Ci-C4-Alkyl, CrC6-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl,B is a phenyl ring which may be substituted with the radicals R B 1 and R B 2 , wherein R B 1 and R 8 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CN, CF 3 , OCF 3, OCHF 2, OH, O-Ci-C4-alkyl, C r C 6 -alkyl and C 3 -C 7 cycloalkyl,
Wasserstoff bedeutet,Hydrogen means
Y für einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausY is a radical selected from the group consisting of
2121
steht, worin Rγ21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIkVl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, CN, ORy8, NRy9Ry10, CONRy9Ry10 und Halogen; worinwherein Rγ 21 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 -AlkVl, optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CN, ORy 8 , NRy 9 Ry 10 , CONRy 9 Ry 10 and halogen ; wherein
Ry8, Ry9 und Ry10 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten für H, gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, stehen,Ry 8 , Ry 9 and Ry 10 independently of one another and independently of their occurrence for H, optionally substituted C r C 6 -alkyl, optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl or optionally substituted phenyl,
wobeiin which
Rγ 8 auch ein Rest -(CH2)n-CORγ 10 oder -CO-(CH2)n-CONRγ 1bRγ u sein kann, worinR γ 8 may also be a radical - (CH 2 ) n -COR γ 10 or -CO- (CH 2 ) n -CONR γ 1b R γ u , in which
RY15 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H1 OH, C1-C6-AIKyI, C1-C6- Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, CH2CH2COOH, NRY 18RY 19, vorzugsweise H, CH3,RY 15 independently of each occurrence, H 1 OH, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR 18 R Y Y 19, preferably H , CH 3 ,
C2H5, JSO-C3H7, Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2, N(CH3)2, bedeutet;C 2 H 5 , JSO-C 3 H 7 , cyclohexyl, -CH 2 CH 2 COOH, NH 2 , N (CH 3 ) 2 ;
Rγ 16und Rγ 17 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten H, CrC6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl bedeuten,R γ 16 and R γ 17 independently of one another and independently of their respective occurrence denote H, C r C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
oder Rγ 16und Rγ 17 zusammen einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;or R γ 16 and R γ 17 together form a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholine-4 can form -yl;
Rγ 18 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, CrC6-Alkyl oder C3-C6-R γ 18 independently of each occurrence, H, -C 6 alkyl or C 3 -C 6 -
Cycloalkyl bedeutet,Cycloalkyl means
RY19 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, Ci-Cβ-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, oder -C(CH2OH)3 bedeutet, oder Rγ 18 und Rγ 19 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einenRY 19 independently of its respective occurrence, H, Ci-C β alkyl, C 3 -C 6 - cycloalkyl, -C (CH 3) 2 CH 2 OH, -C (CH 3) (CH 2 OH) 2, or - C (CH 2 OH) 3 , or R γ 18 and R γ 19 together regardless of their respective occurrence
Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;Ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl form;
und worinand in which
RY10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein Rest CORY ZO bedeuten kann, worin Rγ20 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C4- Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,RY 10 may, independently of its occurrence, also be a radical COR Y ZO in which R 20 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or optionally substituted phenyl,
wobei Rγ9 und Rγ 10 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRY 14 als Ringglied aufweisen kann, worin Rγ 14 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,wherein Rγ 9 and R γ 10, independently of their respective occurrence, can also together form a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which is a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR Y 14 may have as ring member, wherein R γ 14 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
n unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für die ganze Zahl 1 oder 2 5 steht,n is independent of its occurrence for the integer 1 or 2 5,
Rγ 4* NHEt, NMe2 oder Azetidinyl ist,R γ 4 * NHEt, NMe 2 or azetidinyl,
E O oder CH2 ist, 10 ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen. iEO or CH 2 is 10, their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, and the physiologically acceptable salts of said compounds. i
1515
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin7. Compounds according to any one of claims 1 to 6, wherein
A für die GruppeA for the group
20 steht, worin20 stands in which
RA 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Methyl, Ethyl, OCH3, OC2H5, OC3H7, 0-/-C3H7, Fluor, CF3, und OCF3;R A 1 is selected from the group consisting of chloro, methyl, ethyl, OCH 3 , OC 2 H 5 , OC 3 H 7 , O - / - C 3 H 7 , fluorine, CF 3 , and OCF 3 ;
25 B ein Phenyl-Ring ist, der mit den Resten R8 1 und RB 2 substituiert sein kann, wobei R6 1 und R6 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, OH, O-CrC4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl und CrC6-Alkyl,25 B is a phenyl ring which may be substituted by the radicals R 8 1 and R B 2 , wherein R 6 1 and R 6 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CN, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , OH, OC r C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl and C r C 6 alkyl,
30 X Wasserstoff bedeutet,30 X means hydrogen,
Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R 21Y is a radical selected from the group consisting of R 21
worin Rγ21 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus derwherein Rγ 21 is selected independently of its occurrence from the
Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIKyI, gegebenenfalls substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, ORY 8, NRγ 9Rγ10, CONRY 9RY 110 und Halogen; worinA group consisting of hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, OR Y 8 , NR γ 9 Rγ 10 , CONR Y 9 R Y 1 1 0 and halogen; wherein
RY8, Rγ9 und Rγ10 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten für H, gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C7-CyClOaIKyI oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, stehen,RY 8 , Rγ 9 and Rγ 10 independently of one another and independently of their respective occurrence represent H, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted C 1 -C 7 -cycloalkyl or optionally substituted phenyl,
wobeiin which
Rγ 8 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein RestR γ 8, regardless of its occurrence also a remainder
-(CH2)n-CORγ 15 oder-CO-(CH2)n-CONRγ 16Rγ 17 sein kann, worin- (CH 2 ) n -COR γ 15 or -CO- (CH 2 ) n -CONR γ 16 R γ 17 in which
RY15 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, OH, C1-C6-AIKyI, C1-C6-RY 15 regardless of its occurrence H, OH, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -
Alkoxy, CrCrCycloalkyl, CH2CH2COOH, NRY 18RY 19 , bevorzugt H, CH3, C2H5,Alkoxy, CrCrcycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR Y 18 R Y 19 , preferably H, CH 3 , C 2 H 5 ,
JSo-C3H7, Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2, oder N(CH3)2, bedeutet,JSo-C 3 H 7 , cyclohexyl, -CH 2 CH 2 COOH, NH 2 , or N (CH 3 ) 2 , means
Rγ 16 und Rγ17 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligenR γ 16 and R 17 are independently and independently of their respective
Auftreten H, C1-C6-AIKyI oder C3-C7-CycloalKyl bedeuten, oder Rγ 16 und Rγ 17 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen auch einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-Occur H, C 1 -C 6 -AIKyI or C 3 -C 7 -CycloalKyl, or R γ 16 and R γ 17 independently of their respective occurrence together also a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidine -
1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl;
Rγ18 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, Ci-C6-Alkyl oder C3-C6- Cycloalkyl bedeutet,R Y 18 are independently of each occurrence, H, Ci-C 6 alkyl or C 3 -C 6 - Cycloalkyl means
RY19 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, Ci-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, -C(CHs)2CH2OH1 -C(CH3)(CH2OH)2 oder -C(CH2OH)3 bedeutet; oder Rγ18 und Rγ 19 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen auch einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-RY 19 independently of its occurrence H, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -C (CH 2 ) 2 -CH 2 OH 1 -C (CH 3 ) (CH 2 OH) 2 or -C ( CH 2 OH) 3 ; or Rγ 18 and R γ 19 independently of their respective occurrence together also a ring selected from the group consisting of azetidin-1-yl, pyrrolidine
1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl;
RY10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch eine Gruppe CORY 20 bedeuten kann, worin Rγ20 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-RY 10 may, independently of its occurrence, also denote a group COR Y 20 in which R 20 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -
Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, wobei Rγ9 und Rγ 10 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRY 14 als Ringglied aufweisen kann, worin Rγ 14 fürAlkyl or optionally substituted phenyl, wherein Rγ 9 and R γ 10, regardless of their respective occurrence, can also together form a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which is a heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR Y 14 may have as ring member, wherein R γ 14 for
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,Is hydrogen or C r C 4 alkyl,
n unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;n regardless of its occurrence, the integer means 1 or 2;
RY4* unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten NHC2H5, N(CH3)2, oder Azetidinyl bedeutet,RY 4 * independently of its occurrence NHC 2 H 5 , N (CH 3 ) 2 , or azetidinyl,
E unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten O oder CH2 bedeutet,E, regardless of its occurrence, is O or CH 2 ,
worin der Kohlenstoff, der den Rest Rγ 21 trägt, die Konfiguration (R) hat, der Kohlenstoff, der den Rest CORY 4* trägt, die Konfiguration (S) hat, und der Kohlenstoff in Stellung 3 des lndol-2-ones, die Konfiguration (R) oder (S) haben kann,wherein the carbon bearing R γ 21 has the configuration (R), the carbon bearing COR Y 4 * has the configuration (S), and the carbon is in the 3-position of indole-2-one that can have configuration (R) or (S),
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, and the physiologically acceptable salts of said compounds.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin A für die Gruppe8. Compounds according to any one of claims 1 to 7, wherein A for the group
steht, stands,
worin RA 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Methyl, Ethyl,wherein R A 1 is selected from the group consisting of chlorine, methyl, ethyl,
OCH3, OC2H5, OC3H7, 0-/SO-C3H7, Fluor, CF3 und OCF3,OCH 3 , OC 2 H 5 , OC 3 H 7 , O- / SO-C 3 H 7 , fluorine, CF 3 and OCF 3 ,
B ein Phenyl-Ring ist, der mit den Resten R6 1 und RB 2 substituiert sein kann, wobei R8 1 und R8 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, CF3, OCF3, OCHF2,B is a phenyl ring which may be substituted by the radicals R 6 1 and R B 2 , wherein R 8 1 and R 8 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, CN, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 ,
0-C1-C4-AIkVl, OH, d-Ce-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl,0-C 1 -C 4 -alkyl, OH, C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 7 -cycloalkyl,
X Wasserstoff ist,X is hydrogen,
Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Resten Y1 bis Y20: Y is a radical selected from the group consisting of the radicals Y1 to Y20 mentioned below:
(Y1) (Y2) (Y3) (Y4)(Y1) (Y2) (Y3) (Y4)
Y7) (Y5) (Y6) ( Y7) (Y5) (Y6) (
(Y8) (Y9) (Y10)(Y8) (Y9) (Y10)
worin der Kohlenstoff, der den Rest Hydroxy (OH) oder Fluor (F) trägt, die Konfiguration (R) oder (S) hat, der Kohlenstoff, der die Amid-Gruppe trägt, die Konfiguration (S) hat, und der Kohlenstoff in Stellung 3 des lndol-2-ones, die Konfiguration (R) oder (S) haben kann,wherein the carbon bearing the remainder of hydroxy (OH) or fluorine (F) having configuration (R) or (S), the carbon bearing the amide group having configuration (S), and the carbon in position 3 of the indole-2-ones, which may have configuration (R) or (S),
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, and the physiologically acceptable salts of said compounds.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Ebene des polarisierten Lichts nach links drehen, also einen negativen Drehwert besitzen.9. compounds according to any one of claims 1 to 8, characterized in that they rotate the plane of the polarized light to the left, so have a negative rotation.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 100nm aufweisen.10. Compounds according to one of claims 1 to 9, characterized in that they have a binding affinity Ki for vasopressin receptor subtype V1 b of less than 100nm.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, also der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist.11. Compounds according to one of claims 1 to 10, characterized in that they have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1 b against the vasopressin receptor subtype V1a, ie the quotient of Ki (VI a) / Ki (V1b) at least greater than 1 is.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, also der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist.12. Compounds according to one of claims 1 to 10, characterized in that they have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1 b against the vasopressin receptor subtype V2, ie the quotient of Ki (V2) / Ki (V1b) is at least greater than 1 ,
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin (OT)-Rezeptor aufweisen, also der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1 b) mindestens größer als 1 ist.13. Compounds according to one of claims 1 to 10, characterized in that they have a selectivity to vasopressin receptor subtype V1b against the oxytocin (OT) receptor, ie the quotient of Ki (OT) / Ki (V1 b) at least greater than 1 is.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 100nm und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, also der Quotient aus Ki(VI a)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist. 15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 100nm und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, also der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1 b) mindestens größer als 1 ist.14. Compounds according to one of claims 1 to 9, characterized in that they have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100nm and a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a, ie the quotient of Ki ( VI a) / Ki (V1b) is at least greater than 1. 15. Compounds according to any one of claims 1 to 9, characterized in that they have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100nm and a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V2, ie the quotient of Ki ( V2) / Ki (V1 b) is at least greater than 1.
16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 10Onm und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist.16. Compounds according to one of claims 1 to 9, characterized in that they have a binding affinity Ki for vasopressin receptor subtype V1 b of less than 10 nm and a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1 b compared to the oxytocin (OT) receptor, ie the quotient of Ki (OT) / Ki (V1b) is at least greater than 1.
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 100nm und Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Vasopressin- Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, also die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1 b) und Ki(V2)/Ki(V1 b) jeweils mindestens größer als 1 sind.17. Compounds according to one of claims 1 to 9, characterized in that they have a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100nm and selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a and the vasopressin receptor subtype V2, ie the quotients of Ki (VI a) / Ki (V1 b) and Ki (V2) / Ki (V1 b) are each at least greater than 1.
18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner 100nm und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also die Quotienten aus18. Compounds according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it has a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100nm and simultaneous selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a and the oxytocin (OT) receptor have, so the quotients
Ki(VI a)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils mindestens größer als 1 sind.Ki (VI a) / Ki (V1b) and Ki (OT) / Ki (V1b) are each at least greater than 1.
19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nm und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-19. A compound according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it has a binding affinity Ki for vasopressin receptor subtype V1b of less than 100nm and simultaneous selectivities to vasopressin
Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also die Quotienten aus Ki(V2)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils mindestens größer als 1 sind.Have receptor subtype V1b against the vasopressin receptor subtype V2 and the oxytocin (OT) receptor, so the quotients of Ki (V2) / Ki (V1b) and Ki (OT) / Ki (V1 b) are each at least greater than 1.
20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nm und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a, dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also die Quotienten aus Ki(VI a)/Ki(V1b), Ki(V2)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1 b) jeweils mindestens größer als 1 sind.20. Compounds according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it has a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1b of less than 100nm and simultaneous selectivities to the vasopressin receptor subtype V1b over the vasopressin receptor subtype V1a, the Vasopressin receptor subtype V2 and the oxytocin (OT) receptor, ie the quotients of Ki (VIa) / Ki (V1b), Ki (V2) / Ki (V1b) and Ki (OT) / Ki (V1b), respectively at least greater than 1.
21. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20.21. A pharmaceutical composition containing at least one compound according to any one of claims 1 to 20.
22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung als Arzneimittel.22. Compounds according to any one of claims 1 to 20 for use as a medicament.
23. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.23. Use of at least one compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 20 for the treatment and / or prophylaxis of at least one vasopressin-dependent and / or oxytocin-dependent disease and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases.
24. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen24. Use of at least one compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 20 for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease selected from the group consisting of diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which
Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.Blood clotting disorders occur and / or delay the voiding and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases.
25. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen25. Use of at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 20 for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease selected from the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina , PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), ischemia of the heart, disorders of the renal
Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und/oder Reisekrankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.Systems, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatremia, hypokalaemia, Schwartz-Bartter syndrome, disorders of the gastrointestinal tract, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcer, emesis, emesis occurring in chemotherapy, and / or motion sickness and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases.
26. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung von affektiven Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Störungen.26. Use of at least one compound of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 20 for the treatment of affective disorders and / or for the manufacture of a medicament for the treatment of affective disorders.
27. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen.27. Use of at least one compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 20 for the treatment of anxiety disorders and / or stress-dependent anxiety disorders and / or for the manufacture of a medicament for the treatment of anxiety disorders and / or stress-dependent anxiety disorders.
28. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.28. Use of at least one compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 20 for the treatment of memory impairment and / or Alzheimer's disease and / or for the manufacture of a medicament for the treatment of memory impairment and / or Alzheimer's disease.
29. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.29. Use of at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 20 for the treatment of psychosis and / or psychotic disorders and / or for the manufacture of a medicament for the treatment of psychosis and / or psychotic disorders.
30. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung des Cushing-Syndroms und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Cushing- Syndroms.30. Use of at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 20 for the treatment of Cushing's syndrome and / or for the manufacture of a medicament for the treatment of Cushing's syndrome.
31. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.31. Use of at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 20 for the treatment of sleep disorders and / or for the manufacture of a medicament for the treatment of sleep disorders.
32. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion in einem32. A method for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease selected from the group consisting of diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood coagulation disorders occur and delaying the void in a
Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 verabreicht wird. 33. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einerA patient, characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 20. 33. Method for the treatment and / or prophylaxis of at least one
Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Codex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 verabreicht wird.Disease selected from the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), ischemia of the heart, renal system disorders, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal codex, hyponatremia , Hypocalcaemia, Schwartz-Bartter syndrome, disorders of the gastrointestinal tract, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcers, emesis, emesis occurring in chemotherapy, and motion sickness in a patient, characterized in that the patient is an effective amount of at least one compound of the general Formula (I) according to any one of claims 1 to 20 is administered.
34. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 verabreicht wird.34. A method for the treatment and / or prophylaxis of mood disorders in a patient, characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 20.
35. Verfahren zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 verabreicht wird.35. A method for the treatment of anxiety disorders and / or stress-related anxiety disorders in a patient, characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 20.
36. Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 verabreicht wird.36. A method for the treatment of memory impairment and / or Alzheimer's disease in a patient, characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 20.
37. Verfahren zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 verabreicht wird.37. A method for the treatment of psychosis and / or psychotic disorders in a patient, characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 20.
38. Verfahren zur Behandlung des Cushing-Syndroms in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 verabreicht wird. 39. Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 verabreicht wird.38. A method for the treatment of Cushing's syndrome in a patient, characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 20. 39. A method for the treatment of sleep disorders in a patient, characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 20.
40. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass entweder ein in 5-Position mit einem zum Austausch gegen oder Umwandlung in die Cyano- Gruppe geeigneten Abgangs- bzw. umwandelbaren Rest substituiertes Isatin-40. A process for the preparation of compounds of general formula (I) according to one of claims 1 to 20, characterized in that either a 5-position with a suitable for exchange or conversion into the cyano group leaving or convertible radical substituted isatin
Derivat oder ein geeignetes 5-Cyano-lsatin-Derivat als Ausgangsprodukt eingesetzt wird.Derivative or a suitable 5-cyano-isatin derivative is used as the starting material.
41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass die Einführung der Cyano-Gruppe in 5-Position des Oxindol-Rings durch Austausch und41. The method according to claim 40, characterized in that the introduction of the cyano group in the 5-position of the oxindole ring by exchange and
Umwandlung in dem ersten oder dem letzten Verfahrensschritt oder einem dazwischen liegenden Verfahrensschritt erfolgt. Conversion in the first or the last process step or an intermediate process step takes place.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
JP5125501B2 (en) * 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 1,3-dihydro-2H-indol-2-one compound and pyrrolidin-2-one compound condensed with aromatic heterocycle
DE102005014904A1 (en) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg New substituted oxindole derivatives are vasopressin receptor binders useful to treat e.g. diabetes insipidus, enuresis nocturna, incontinence, hypertonia, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm and renal disorders
US7803834B2 (en) 2005-03-24 2010-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof
DE102005014936A1 (en) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg New substituted oxindole derivatives are vasopressin receptor binders useful to treat e.g. diabetes insipidus, enuresis nocturna, incontinence, hypertonia, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm and renal disorders
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
UY30846A1 (en) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp OXINDOL DERIVATIVES REPLACED, MEDICINES THAT UNDERSTAND AND USE THEMSELVES
WO2008107399A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole compounds
BRPI0820668A2 (en) 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg 5-HALOGEN SUBSTITUTED OXINDOL DERIVATIVES AND THEIR USE TO TREAT VASOPRESSIN DEPENDENT DISEASES
JP5701607B2 (en) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and their use in the treatment of vasopressin-dependent diseases
JP5645217B2 (en) * 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー 5,6-disubstituted oxindole derivatives and their use to treat vasopressin-dependent diseases
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
RU2487872C2 (en) 2007-12-27 2013-07-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressin-dependent diseases
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
ES2583061T3 (en) 2010-12-21 2016-09-16 Bayer Intellectual Property Gmbh Method for the production of N-substituted oxindoles with sulfonyl
CN103420890B (en) * 2012-05-15 2015-06-24 天津药物研究院 3-pyrrole carboxylic acid derivatives, and preparing method and application thereof
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) * 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
TW201938171A (en) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 Tricyclic compounds as vasopressin V1a receptor antagonists
HU231206B1 (en) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepines

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2686878B1 (en) * 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf DERIVATIVES OF N-SULFONYL OXO-2 INDOLE, THEIR PREPARATION, THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME.
US5663431A (en) * 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (en) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa N-sulfonylindol-2-one derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them.
FR2740136B1 (en) * 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa INDOLIN-2-ONE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR2804114B1 (en) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo NOVEL 1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE DERIVATIVES, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006072458A2 *

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Publication number Publication date
JP2008526702A (en) 2008-07-24
CA2593044A1 (en) 2006-07-13
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US20120115842A1 (en) 2012-05-10
WO2006072458A3 (en) 2006-10-05

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