EP1830808A1 - Plastic bottle for oxaliplatin solution - Google Patents

Plastic bottle for oxaliplatin solution

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Publication number
EP1830808A1
EP1830808A1 EP05824161A EP05824161A EP1830808A1 EP 1830808 A1 EP1830808 A1 EP 1830808A1 EP 05824161 A EP05824161 A EP 05824161A EP 05824161 A EP05824161 A EP 05824161A EP 1830808 A1 EP1830808 A1 EP 1830808A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
plastic bottle
oxaliplatin
oxaliplatin solution
solution
sealed plastic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05824161A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Michaela Roth
Katrin WÜLFING
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hexal AG
Original Assignee
Hexal AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Hexal AG filed Critical Hexal AG
Publication of EP1830808A1 publication Critical patent/EP1830808A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to plastic bottles for solutions with oxaliplatin for parenteral use.
  • Oxaliplatin [cis-oxalato (trans-1,2-diaminocyclohexane) -platinum (II)], also known as L-OHP, is one of the third generation platinum complexes.
  • Oxaliplatin is a cytostatic agent used to treat carcinoma of the ovary, respiratory, liver, breast, testes or non-Hodgkin's lymphoma. It is used in particular for the treatment of colorectal carcinoma with metastasis.
  • Oxaliplatin is available as a lyophilisate, which is converted into a solution shortly before use.
  • the oxaliplatin-containing solution is generally used as an infusion.
  • a lyophilizate has the following disadvantages: the lyophilization process is relatively complicated and expensive to carry out; a lyophilisate requires an additional preparation step prior to administration, namely reconstitution with a solvent; reconstitution of the lyophilisate increases the risk of microbial contamination; In the case of a lyophilisate, there is a risk that the reconstitution will not completely dissolve the product and in this way leave particles which are not permitted during injection or infusion.
  • EP 0 774 963 B1 discloses a stable oxaliplatin solution for parenteral administration containing 1-5 mg / ml oxaliplatin and a pH of 4.5-6. The solution is stored in a bottle of neutral glass (paragraph 0015).
  • EP 0 943 331 B1 describes a stable oxaliplatin solution with oxalic acid or an oxalic acid salt as buffer.
  • the solution can be placed in an ampoule, vial made of glass (page 8, line 10), Infusion bag or syringe are filled. Disadvantage of this formulation is a certain toxicity of oxalic acid.
  • WO 03/047 587 discloses a stable oxaliplatin solution in suitable containers (page 12, line 28) with lactic acid or a lactic acid salt as buffer.
  • US 2003/0 109 515 A1 describes a stable oxaliplatin solution in suitable containers (item [0060]) with malonic acid or a salt of malonic acid as buffer.
  • EP 1 207 875 B1 discloses a stable parenteral solution having a concentration of at least 7 mg / ml oxaliplatin in a solvent containing hydroxyl compounds selected from the group consisting of 1, 2-propanediol, glycerol, maltitol, sucrose or inositol.
  • a container multi-dose bottles claim 6
  • syringes, ampoules or infusion bags can be used as a container multi-dose bottles (claim 6).
  • WO 02/47 725 describes a stable parenteral solution having a concentration of at least 7 mg / ml oxaliplatin which has been subjected to a heat treatment at a temperature below 11O 0 C. Multi-dose bottles can be used as containers (page 4 line 5).
  • WO 02/069 959 describes a glass bottle for an aqueous oxaliplatin solution which has a surface area to volume ratio of less than 0.26.
  • a formulation with oxaliplatin during storage must not exceed a certain level of decomposition.
  • the object of the invention is to provide a container for oxaliplatin ambience solutions in which oxaliplatin is stable over a longer period.
  • the production should be inexpensive.
  • plastic bottles for storing and handling of oxaliplatin solutions are particularly suitable. This better suitability is attributed here to a lower degree of decomposition reactions of oxaliplatin solutions in a plastic bottle compared to a glass vessel. In a glass bottle, stronger interactions between glass surface and solution occur, with the release of ions from the glass accelerating the chemical degradation of oxaliplatin.
  • oxaliplatin solutions decompose, inter alia. to oxalic acid, to diaminodiaminocyclohexane-platinum, its dimer, and platinum (IV) complexes.
  • Plastic bottles are also unbreakable. This protects the doctor, pharmacist and patient from contamination with oxaliplatin. Unlike glass bottles, the plastic bottles require no additional packaging measures to prevent breakage. In addition, plastic bottles are much lighter than glass bottles, which can save on transport costs.
  • polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polycarbonate, cycloolefin copolymer (COC) or mixtures thereof can be used.
  • the cycloolefin copolymers are copolymers of ethylene and cyclic olefins. Suitable monomers are unsubstituted or substituted ethylenes.
  • the ring-shaped olefin monomers are derived in particular from dicyclopentadiene and may also be unsubstituted or substituted.
  • the cycloolefin copolymers can be used in admixture with polypropylene, polyvinyl chloride or polyvinylidene chloride.
  • Topas® Highly pure cycloolefin copolymers of substituted ethylene and substituted norbornene are preferably used. These are available under the trade name Topas® from Ticona. They are characterized by a high breaking strength, transparency, heat, radiation and chemical resistance. They should be free of ions and heavy metals. They can be sterilized by autoclaving, ethylene oxide, gamma or electron radiation. For example, Topas 8007, 6013 or 6015 show lower water vapor and oxygen permeability than polypropylene.
  • the plastic bottles according to the invention may be vials, screw-cap bottles or ampoules.
  • the plastic bottles may have a cylindrical shape or have a rectangular base.
  • Piercing or screw cap bottles may contain a volume of 1 to 1000 ml.
  • the volume of the vials is preferably 2 to 100 ml.
  • Ampoules may contain a volume of 1 to 20 ml.
  • the plastic bottles can be colorless or colored.
  • Drawing 1 shows a plastic bottle according to the invention, which can be used as a vial.
  • the plastic vials can be used as single-dose or multi-dose containers.
  • the plastic vials can be closed with rubber stoppers. Suitable rubber stoppers are chlorobutyl or bromobutyl rubber stoppers.
  • the plug can be crimped with a cap made of a light metal, such as aluminum.
  • the sortedverschlußflaschen can be closed with a screw, for example made of aluminum.
  • oxaliplatin includes cis-oxalato (trans-l-1,2-diaminocyclohexane) -platinum (II), its optical isomer cis-oxalato (trans-d-1, 2-diaminocyclohexane) -platinum (II) and their racemic mixtures.
  • Oxaliplatin can be administered at a dose of 10 mg / m 2 body surface area up to 250 mg / m 2 .
  • the preferred dose is 30 to 180 mg / m 2 .
  • Oxaliplatin can be used in the form of aqueous solutions.
  • suitable solvents besides water for injection are also sugar solutions with e.g. Lactose, dextrose, glucose, sucrose, mannose, mannitol and / or cyclodextrins.
  • Aqueous mixtures with ethanol, glycerin and / or polyalkylene glycols e.g., polyethylene glycol, polypropylene glycol, polybutylene glycol
  • polyalkylene glycols e.g., polyethylene glycol, polypropylene glycol, polybutylene glycol
  • Oxaliplatin can be used at a concentration of 1-15 mg / ml, preferably 4-6 mg / ml.
  • the oxaliplatin-containing solutions according to the invention are preferably concentrates with 4-6 mg / ml.
  • the pH of the oxaliplatin solution may range from 2 to 6, especially from 3 to 4.
  • the pH of the solution can be adjusted with acidic organic or inorganic compounds.
  • Suitable organic acids are e.g. Citric acid, succinic acid or ascorbic acid.
  • inorganic acids for example, sulfuric acid or nitric acid can be used.
  • An oxaliplatin solution in a plastic bottle can be used parenterally, for example, as an injection or infusion.
  • the formulation is preferably intravenous administered.
  • the oxaliplatin solution may be in the form of a ready-made solution or as a concentrate.
  • the concentrate is diluted prior to administration by injection or infusion with a carrier solution.
  • Suitable carrier solutions are water for injections and sugar solutions with, for example, lactose, dextrose, glucose, sucrose, mannose and / or mannitol.
  • a 5% glucose solution is used.
  • An oxaliplatin solution in a plastic ampoule is preferably used as an injection.
  • An oxaliplatin solution in a plastic vial is preferably used for infusion.
  • an oxaliplatin-containing concentrate is used in a plastic vial, which is diluted prior to administration as an infusion.
  • An intravenous infusion of oxaliplatin may be given up to 5 days.
  • a dose of 85 to 130 mg / m 2 of body surface is administered over 2 to 6 hours.
  • the oxaliplatin solution can be prepared according to the following process:
  • Suitable materials for the rubber stoppers are chlorobutyl or bromobutyl rubber, which may also be siliconized.
  • the rubber stoppers can be individually autoclaved and used to close the autoclaved bottles with the sterile solution. Often, a closed with a rubber stopper, filled bottle is autoclaved, the rubber stopper may possibly be previously autoclaved.
  • the process can be carried out with or without the use of an inert atmosphere. The process is preferably carried out under an inert atmosphere, for example under nitrogen.
  • the sterilization of the solution can be carried out by sterile filtration or thermal sterilization.
  • Oxaliplatin is mixed with a portion of water for injection and stirred until the drug has completely dissolved. Subsequently, the pH is adjusted with citric acid. Then it is made up to the final volume of 1 ml with water for injections. The solution is sterile filtered and then filled into polycarbonate plastic vials. These polycarbonates are sealed with rubber stoppers and crimp caps.
  • Example 2
  • Oxaliplatin is mixed with a portion of water for injection and stirred until the drug has completely dissolved. Subsequently, the pH is adjusted with sulfuric acid. Then it is made up to the final volume of 1 ml with water for injections. The solution is sterile filtered and then filled into plastic vials of cycloolefin copolymer. These are closed with rubber stoppers and crimp caps.
  • composition of the solution with oxaliplatin Composition of the solution with oxaliplatin:
  • Oxaliplatin is mixed with water for injection and stirred until the drug has completely dissolved.
  • the solution is sterile filtered and then filled into plastic vials of cycloolefin copolymer. These are closed with rubber stoppers and crimp caps.

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Abstract

The invention relates to a closed plastic bottle containing oxaliplatin solution, a kit comprising the same, and a method for the production thereof. The plastic bottle is made of cycloolefin copolymer, for example.

Description

Kunststoff -Flasche für OxaliplatinPlastic bottle for oxaliplatin
Die Erfindung betrifft Kunststoff-Flaschen für Lösungen mit Oxaliplatin für die parenterale Anwendung.The invention relates to plastic bottles for solutions with oxaliplatin for parenteral use.
Oxaliplatin [cis-Oxalato-(trans-1 ,2-diaminocyclohexan)-platin (II)], auch bekannt als L-OHP zählt zu den Platin-Komplexen der dritten Generation. Oxaliplatin ist ein Zytostatikum und wird zur Behandlung von Karzinomen der Ovarien, der Atemwege, der Leber, der Brust, der Hoden oder von Non-Hodgkin-Lymphomen eingesetzt. Es wird insbesondere zur Behandlung von kolorektalem Karzinom mit Metastasenbildung verwendet.Oxaliplatin [cis-oxalato (trans-1,2-diaminocyclohexane) -platinum (II)], also known as L-OHP, is one of the third generation platinum complexes. Oxaliplatin is a cytostatic agent used to treat carcinoma of the ovary, respiratory, liver, breast, testes or non-Hodgkin's lymphoma. It is used in particular for the treatment of colorectal carcinoma with metastasis.
Oxaliplatin ist als Lyophilisat erhältlich, welches kurz vor der Anwendung in eine Lösung überführt wird. Die oxaliplatinhaltige Lösung wird im allgemeinen als Infusion eingesetzt.Oxaliplatin is available as a lyophilisate, which is converted into a solution shortly before use. The oxaliplatin-containing solution is generally used as an infusion.
Ein Lyophilisat weist folgende Nachteile auf: der Lyophilisierungsprozess ist relativ kompliziert und teuer in der Durchführung; ein Lyophilisat erfordert einen zusätzlichen Präparationsschritt vor der Verabreichung und zwar die Rekonstitution mit einem Lösungsmittel; - die Rekonstitution des Lyophilisats erhöht das Risiko einer mikrobiellen Kontaminierung; bei einem Lyophilisat besteht die Gefahr, daß sich bei der Rekonstitution das Produkt nicht vollständig auflöst und auf diese Weise Partikel zurückbleiben, die bei der Injektion bzw. Infusion nicht erlaubt sind.A lyophilizate has the following disadvantages: the lyophilization process is relatively complicated and expensive to carry out; a lyophilisate requires an additional preparation step prior to administration, namely reconstitution with a solvent; reconstitution of the lyophilisate increases the risk of microbial contamination; In the case of a lyophilisate, there is a risk that the reconstitution will not completely dissolve the product and in this way leave particles which are not permitted during injection or infusion.
In der Literatur werden folgende Oxaliplatin-Formulierungen beschrieben.The following oxaliplatin formulations are described in the literature.
EP 0 774 963 B1 offenbart eine stabile Oxaliplatin-Lösung zur parenteralen Anwendung mit einem Gehalt von 1-5 mg/ml an Oxaliplatin und einem pH-Wert von 4.5-6. Die Lösung wird in einer Flasche aus neutralem Glas aufbewahrt (Ziffer 0015).EP 0 774 963 B1 discloses a stable oxaliplatin solution for parenteral administration containing 1-5 mg / ml oxaliplatin and a pH of 4.5-6. The solution is stored in a bottle of neutral glass (paragraph 0015).
EP 0 943 331 B1 beschreibt eine stabile Oxaliplatin-Lösung mit Oxalsäure oder einem Oxalsäuresalz als Puffer. Die Lösung kann in eine Ampulle, Vial aus Glas (Seite 8 Zeile 10), Infusionsbeutel oder Spritze gefüllt werden. Nachteil dieser Formulierung ist eine gewisse Toxizität der Oxalsäure.EP 0 943 331 B1 describes a stable oxaliplatin solution with oxalic acid or an oxalic acid salt as buffer. The solution can be placed in an ampoule, vial made of glass (page 8, line 10), Infusion bag or syringe are filled. Disadvantage of this formulation is a certain toxicity of oxalic acid.
WO 03/047 587 offenbart eine stabile Oxaliplatin-Lösung in geeigneten Behältern (Seite 12 Zeile 28) mit Milchsäure oder einem Milchsäuresalz als Puffer.WO 03/047 587 discloses a stable oxaliplatin solution in suitable containers (page 12, line 28) with lactic acid or a lactic acid salt as buffer.
In US 2003/0 109 515 A1 wird eine stabile Oxaliplatin-Lösung in geeigneten Behältern (Ziffer [0060]) mit Malonsäure oder einem Malonsäuresalz als Puffer beschrieben.US 2003/0 109 515 A1 describes a stable oxaliplatin solution in suitable containers (item [0060]) with malonic acid or a salt of malonic acid as buffer.
EP 1 207 875 B1 offenbart eine stabile parenterale Lösung mit einer Konzentration von mindestens 7 mg/ml Oxaliplatin in einem Lösungsmittel, welches Hydroxylverbindungen ausgewählt aus der Gruppe 1 ,2-Propandiol, Glycerin, Maltit, Saccharose oder Inosit enthält. Als Behälter können Mehrdosenflaschen (Anspruch 6), Spritzen, Ampullen oder Infusionsbeutel verwendet werden.EP 1 207 875 B1 discloses a stable parenteral solution having a concentration of at least 7 mg / ml oxaliplatin in a solvent containing hydroxyl compounds selected from the group consisting of 1, 2-propanediol, glycerol, maltitol, sucrose or inositol. As a container multi-dose bottles (claim 6), syringes, ampoules or infusion bags can be used.
WO 02/47 725 beschreibt eine stabile parenterale Lösung mit einer Konzentration von mindestens 7 mg/ml Oxaliplatin, welche einer Hitzebehandlung bei einer Temperatur kleiner 11O0C unterzogen wurde. Als Behälter können Mehrdosenflaschen verwendet werden (Seite 4 Zeile 5).WO 02/47 725 describes a stable parenteral solution having a concentration of at least 7 mg / ml oxaliplatin which has been subjected to a heat treatment at a temperature below 11O 0 C. Multi-dose bottles can be used as containers (page 4 line 5).
In EP 1 121 117 B1 wird ein Infusionsbeutel mit einer „ready-to-use" Lösung mit Oxaliplatin beschrieben. Als Material, welches in direktem Kontakt mit der Oxaliplatin-Lösung steht eignet sich vorallem Polypropylen. Infusionsbeutel haben den Nachteil, daß sie unter Druck bersten können.An infusion bag with a ready-to-use solution containing oxaliplatin is described in EP 1 121 117 B1. The material which is in direct contact with the oxaliplatin solution is especially suitable for use with polypropylene can burst.
WO 02/069 959 beschreibt eine Glasflasche für eine wäßrige Oxaliplatin-Lösung, welche ein Verhältnis von Oberfläche zu Volumen kleiner 0.26 aufweist.WO 02/069 959 describes a glass bottle for an aqueous oxaliplatin solution which has a surface area to volume ratio of less than 0.26.
Gemäß den Sicherheitsvorgaben für pharmazeutische Präparate, darf eine Formulierung mit Oxaliplatin während der Lagerung einen bestimmten Zersetzungsgrad nicht überschreiten.According to the safety guidelines for pharmaceutical preparations, a formulation with oxaliplatin during storage must not exceed a certain level of decomposition.
Eine Übersicht über den relevanten Stand der Technik gibt die folgende Tabelle. An overview of the relevant state of the art is given in the following table.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Behälters für oxaliplatinhaltige Lösungen, in welchen Oxaliplatin über einen längeren Zeitraum stabil ist. Die Herstellung soll kostengünstig sein.The object of the invention is to provide a container for oxaliplatinhaltige solutions in which oxaliplatin is stable over a longer period. The production should be inexpensive.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Kunststoff-Flaschen zur Aufbewahrung und Handhabung von Oxaliplatin-Lösungen besonders geeignet sind. Diese bessere Eignung wird hier auf einen geringeren Grad an Zersetzungsreaktionen von Oxaliplatin-Lösungen in einer Kunststoff-Flasche im Vergleich zu einem Glasgefäß zurückgeführt. In einer Glasflasche kommt es zu stärkeren Wechselwirkungen zwischen Glasoberfläche und Lösung, wobei die lonenabgabe aus dem Glas den chemischen Abbau von Oxaliplatin beschleunigt. So zersetzen sich Oxaliplatin-Lösungen u.a. zu Oxalsäure, zu Diaquo- diaminocyclohexan-platin, dessen Dimer sowie Platin(IV)-Komplexe.Surprisingly, it has been found that plastic bottles for storing and handling of oxaliplatin solutions are particularly suitable. This better suitability is attributed here to a lower degree of decomposition reactions of oxaliplatin solutions in a plastic bottle compared to a glass vessel. In a glass bottle, stronger interactions between glass surface and solution occur, with the release of ions from the glass accelerating the chemical degradation of oxaliplatin. Thus, oxaliplatin solutions decompose, inter alia. to oxalic acid, to diaminodiaminocyclohexane-platinum, its dimer, and platinum (IV) complexes.
Kunststoff-Flaschen sind ferner unzerbrechlich. Dadurch sind Arzt, Apotheker und Patient vor Kontamination mit Oxaliplatin geschützt. Die Kunststoff-Flaschen erfordern im Gegensatz zu Glasflaschen für den Transport keine zusätzlichen Verpackungsmaßnahmen, um Bruch zu vermeiden. Zudem sind Kunststoff-Flaschen wesentlich leichter als Glasflaschen, wodurch Transportkosten eingespart werden können.Plastic bottles are also unbreakable. This protects the doctor, pharmacist and patient from contamination with oxaliplatin. Unlike glass bottles, the plastic bottles require no additional packaging measures to prevent breakage. In addition, plastic bottles are much lighter than glass bottles, which can save on transport costs.
Überraschenderweise wurde ferner festgestellt, dass vor allem Kunststoff-Flaschen aus Cycloolefin-Copolymer selbst bei Autoklavierung mit oder ohne Oxaliplatinlösung, wie es beispielsweise aus EP 1 121 117 B1 (Ziffer [0024]) für Polypropylen bekannt ist, weder Metallkatalysatoren bzw. Metall oder Hilfsstoffe des Herstellungsverfahrens in einem Maße abgeben, dass die Stabilität der Oxaliplatin-Lösungen beeinträchtigt wird.Surprisingly, it has also been found that, in particular, plastic bottles made of cycloolefin copolymer, even when autoclaved with or without oxaliplatin solution, as is known, for example, from EP 1 121 117 B1 (paragraph [0024]) for polypropylene, neither Metal catalysts or metal or auxiliaries of the manufacturing process to an extent that the stability of the oxaliplatin solutions is impaired.
Als Material für die Kunststoff-Flaschen können Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polycarbonat, Cycloolefin-Copolymer (COC) oder deren Mischungen verwendet werden. Bei den Cycloolefin-Copolymeren handelt es sich um Copolymere aus Ethylen und ringförmigen Olefinen. Als Monomere eignen sich unsubstituierte oder substituierte Ethylene. Die ringförmigen Olefin-Monomere leiten sich insbesondere von Dicyclopentadien ab und können ebenfalls unsubstituiert oder substituiert vorliegen. Die Cyloolefin-Copolymere können in Mischung mit Polypropylen, Polyvinylchlorid oder Polyvinylidenchlorid verwendet werden. Bevorzugt werden hochreine Cycloolefin-Copolymere aus substituiertem Ethylen und substituiertem Norbomen verwendet. Diese sind unter dem Handelsnamen Topas® von Ticona erhältlich. Sie zeichnen sich durch eine hohe Bruchfestigkeit, Transparenz, Hitze-, Bestrahlungs- und Chemikalienbeständigkeit aus. Sie sollen frei von Ionen und Schwermetallen sein. Sie können mittels Autoklavierung, Ethylenoxid, gamma- oder Elektronenstrahlung sterilisiert werden. Beispielsweise zeigen Topas 8007, 6013 oder 6015 eine geringere Wasserdampf- und Sauerstoffpermeabiltät als Polypropylen.As the material for the plastic bottles, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polycarbonate, cycloolefin copolymer (COC) or mixtures thereof can be used. The cycloolefin copolymers are copolymers of ethylene and cyclic olefins. Suitable monomers are unsubstituted or substituted ethylenes. The ring-shaped olefin monomers are derived in particular from dicyclopentadiene and may also be unsubstituted or substituted. The cycloolefin copolymers can be used in admixture with polypropylene, polyvinyl chloride or polyvinylidene chloride. Highly pure cycloolefin copolymers of substituted ethylene and substituted norbornene are preferably used. These are available under the trade name Topas® from Ticona. They are characterized by a high breaking strength, transparency, heat, radiation and chemical resistance. They should be free of ions and heavy metals. They can be sterilized by autoclaving, ethylene oxide, gamma or electron radiation. For example, Topas 8007, 6013 or 6015 show lower water vapor and oxygen permeability than polypropylene.
Bei den erfindungsgemäßen Kunststoff-Flaschen kann es sich um Durchstechflaschen (=Vial), Schraubverschlußflaschen oder Ampullen handeln.The plastic bottles according to the invention may be vials, screw-cap bottles or ampoules.
Die Kunststoff-Flaschen können eine zylindrische Form haben oder eine rechteckige Grundfläche aufweisen. Durchstech- oder Schraubverschlußflaschen können ein Volumen von 1 bis 1000 ml enthalten. Das Volumen der Durchstechflaschen beträgt bevorzugt 2 bis 100 ml. Ampullen können ein Volumen von 1 bis 20 ml enthalten.The plastic bottles may have a cylindrical shape or have a rectangular base. Piercing or screw cap bottles may contain a volume of 1 to 1000 ml. The volume of the vials is preferably 2 to 100 ml. Ampoules may contain a volume of 1 to 20 ml.
Die Kunststoff-Flaschen können farblos oder gefärbt sein.The plastic bottles can be colorless or colored.
Zeichnung 1 zeigt eine erfindungsgemäße Kunststoff-Flasche, welche als Durchstechflasche verwendet werden kann.Drawing 1 shows a plastic bottle according to the invention, which can be used as a vial.
Die Kunststoff-Durchstechflaschen können als Eindosen- oder Mehrdosenbehälter eingesetzt werden. Die Kunststoff-Durchstechflaschen können mit Gummistopfen verschlossen werden. Als Material für die Gummistopfen eignen sich Chlorbutyl- oder Brombutylkautschuk-Stopfen. Der Stopfen kann mit einer Kappe aus einem Leichtmetall, beispielsweise aus Aluminium verbördelt werden.The plastic vials can be used as single-dose or multi-dose containers. The plastic vials can be closed with rubber stoppers. Suitable rubber stoppers are chlorobutyl or bromobutyl rubber stoppers. The plug can be crimped with a cap made of a light metal, such as aluminum.
Die Schraubverschlußflaschen können mit einem Schraubverschluß beispielsweise aus Aluminium verschlossen werden.The Schraubverschlußflaschen can be closed with a screw, for example made of aluminum.
Der Begriff „Oxaliplatin" umfaßt cis-Oxalato-(trans-l-1 ,2-diaminocyclohexan)-platin (II), sein optisches Isomer cis-Oxalato-(trans-d-1 ,2-diaminocyclohexan)-platin (II) sowie deren racemische Mischungen.The term "oxaliplatin" includes cis-oxalato (trans-l-1,2-diaminocyclohexane) -platinum (II), its optical isomer cis-oxalato (trans-d-1, 2-diaminocyclohexane) -platinum (II) and their racemic mixtures.
Oxaliplatin kann in einer Dosis von 10 mg/m2 Körperoberfläche bis 250 mg/m2 verabreicht werden. Die bevorzugte Dosis beträgt 30 bis 180 mg/m2.Oxaliplatin can be administered at a dose of 10 mg / m 2 body surface area up to 250 mg / m 2 . The preferred dose is 30 to 180 mg / m 2 .
Oxaliplatin kann in Form von wäßrigen Lösungen verwendet werden. Als Lösungsmittel eignen sich neben Wasser für Injektionszwecke auch Zuckerlösungen mit z.B. Laktose, Dextrose, Glucose, Sucrose, Mannose, Mannitol und/oder Cyclodextrinen. Wäßrige Mischungen mit Ethanol, Glycerin und/oder Polyalkylenglykolen (z.B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polybutylenglykol) können ebenfalls eingesetzt werden.Oxaliplatin can be used in the form of aqueous solutions. Suitable solvents besides water for injection are also sugar solutions with e.g. Lactose, dextrose, glucose, sucrose, mannose, mannitol and / or cyclodextrins. Aqueous mixtures with ethanol, glycerin and / or polyalkylene glycols (e.g., polyethylene glycol, polypropylene glycol, polybutylene glycol) can also be used.
Oxaliplatin kann in einer Konzentration von 1-15 mg/ml, bevorzugt von 4 - 6 mg/ml verwendet werden. Bei den erfindungsgemäßen oxaliplatinhaltigen Lösungen handelt es sich bevorzugt um Konzentrate mit 4 - 6 mg/ml.Oxaliplatin can be used at a concentration of 1-15 mg / ml, preferably 4-6 mg / ml. The oxaliplatin-containing solutions according to the invention are preferably concentrates with 4-6 mg / ml.
Der pH-Wert der Oxaliplatin-Lösung kann im Bereich von 2 bis 6, insbesondere von 3 bis 4 liegen.The pH of the oxaliplatin solution may range from 2 to 6, especially from 3 to 4.
Der pH-Wert der Lösung kann mit sauren organischen oder anorganischen Verbindungen eingestellt werden. Als organische Säuren eignen sich z.B. Citronensäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure. Als anorganische Säuren kann beispielsweise Schwefelsäure oder Salpetersäure verwendet werden.The pH of the solution can be adjusted with acidic organic or inorganic compounds. Suitable organic acids are e.g. Citric acid, succinic acid or ascorbic acid. As inorganic acids, for example, sulfuric acid or nitric acid can be used.
Eine Oxaliplatin-Lösung in einer Kunststoff-Flasche kann parenteral, beispielsweise als Injektion oder Infusion eingesetzt werden. Die Formulierung wird bevorzugt intravenös verabreicht. Die Oxaliplatin-Lösung kann als fertige Lösung oder als Konzentrat vorliegen. Verwendet man ein Oxaliplatin-Konzentrat, so wird das Konzentrat vor der Verabreichung als Injektion oder Infusion mit einer Trägerlösung verdünnt. Als Trägerlösung eignen sich Wasser für Injektionszwecke sowie Zuckerlösungen mit z.B. Laktose, Dextrose, Glucose, Sucrose, Mannose und/oder Mannitol. Bevorzugt wird eine 5%ige Glucose-Lösung verwendet.An oxaliplatin solution in a plastic bottle can be used parenterally, for example, as an injection or infusion. The formulation is preferably intravenous administered. The oxaliplatin solution may be in the form of a ready-made solution or as a concentrate. Using an oxaliplatin concentrate, the concentrate is diluted prior to administration by injection or infusion with a carrier solution. Suitable carrier solutions are water for injections and sugar solutions with, for example, lactose, dextrose, glucose, sucrose, mannose and / or mannitol. Preferably, a 5% glucose solution is used.
Eine Oxaliplatin-Lösung in einer Kunststoff-Ampulle wird bevorzugt als Injektion eingesetzt.An oxaliplatin solution in a plastic ampoule is preferably used as an injection.
Eine Oxaliplatin-Lösung in einer Durchstechflasche aus Kunststoff wird bevorzugt zur Infusion verwendet.An oxaliplatin solution in a plastic vial is preferably used for infusion.
Bevorzugt wird ein oxaliplatinhaltiges Konzentrat in einer Kunststoffdurchstechflasche verwendet, welches vor der Verabreichung als Infusion verdünnt wird.Preferably, an oxaliplatin-containing concentrate is used in a plastic vial, which is diluted prior to administration as an infusion.
Eine intravenöse Infusion mit Oxaliplatin kann bis zu 5 Tagen gegeben werden. Bevorzugt wird eine Dosis von 85 bis 130 mg/m2 Körperoberfläche über 2 bis 6 Stunden verabreicht.An intravenous infusion of oxaliplatin may be given up to 5 days. Preferably, a dose of 85 to 130 mg / m 2 of body surface is administered over 2 to 6 hours.
Die Oxaliplatin-Lösung kann gemäß folgendem Prozess hergestellt werden:The oxaliplatin solution can be prepared according to the following process:
- Lösen von Oxaliplatin in einem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser für InjektionszweckeDissolving oxaliplatin in a solvent, preferably water for injections
- Gegebenenfalls Einstellung des pH-Werts mit einer Säure Sterilisation der Lösung- If necessary, adjust the pH with an acid sterilization of the solution
- Abfüllen der Lösung in eine Kunststoff-Flasche- Filling the solution in a plastic bottle
- Verschließen der Kunststoff-Flasche a) mit Gummistopfen und Bördelkappe bei einer Durchstechflasche, b) mit einem Schraubverschluß bei einer Schraubverschlußflasche, c) durch Zuschmelzen bei einer Ampulle.- Closing the plastic bottle a) with rubber stopper and crimp cap in a vial, b) with a screw cap in a screw cap bottle, c) by melting in an ampoule.
Als Material für die Gummistopfen eignen sich Chlorbutyl- oder Brombutylkautschuk, die auch siliconisiert sein können. Die Gummistopfen können einzeln autoklaviert werden und zum Verschließen der autoklavierten Flaschen mit der sterilen Lösung verwendet werden. Häufig wird eine mit einem Gummistopfen verschlossene, befüllte Flasche autoklaviert, wobei der Gummistopfen ggf. vorher autoklaviert sein kann. Der Prozess kann mit oder ohne Einsatz einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden. Bevorzugt wird der Prozess unter inerter Atmosphäre ausgeführt, beispielsweise unter Stickstoff.Suitable materials for the rubber stoppers are chlorobutyl or bromobutyl rubber, which may also be siliconized. The rubber stoppers can be individually autoclaved and used to close the autoclaved bottles with the sterile solution. Often, a closed with a rubber stopper, filled bottle is autoclaved, the rubber stopper may possibly be previously autoclaved. The process can be carried out with or without the use of an inert atmosphere. The process is preferably carried out under an inert atmosphere, for example under nitrogen.
Die Sterilisation der Lösung kann mittels Sterilfiltration oder thermischer Sterilisation erfolgen. Eine thermische Sterilisation (=Autoklavierung) kann bei einer Temperatur von mindestens 1210C1 bei einem Druck von mindestens 2 bar für einen Zeitraum von mindestens 15 min. durchgeführt werden.The sterilization of the solution can be carried out by sterile filtration or thermal sterilization. A thermal sterilization (= autoclaving) can at a temperature of at least 121 0 C 1 at a pressure of at least 2 bar for a period of at least 15 min. be performed.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.The invention is further illustrated by the following examples, but without limiting the scope of the invention so.
Beispiel 1:Example 1:
Zusammensetzung des Oxaliplatin-Konzehtrats:Composition of Oxaliplatin Concentrate:
Herstellunqsprozeß:Herstellunqsprozeß:
Oxaliplatin wird mit einem Teil Wasser für Injektionszwecke versetzt und gerührt, bis sich der Wirkstoff vollständig gelöst hat. Anschließend wird der pH-Wert mit Citronensäure eingestellt. Dann wird mit Wasser für Injektionszwecke auf das Endvolumen von 1 ml aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und anschließend in Kunststoffvials aus Polycarbonat gefüllt. Diese Polycarbonate werden mit Gummistopfen und Bördelkappen verschlossen. Beispiel 2:Oxaliplatin is mixed with a portion of water for injection and stirred until the drug has completely dissolved. Subsequently, the pH is adjusted with citric acid. Then it is made up to the final volume of 1 ml with water for injections. The solution is sterile filtered and then filled into polycarbonate plastic vials. These polycarbonates are sealed with rubber stoppers and crimp caps. Example 2:
Zusammensetzung des Oxaliplatin-Konzentrats:Composition of Oxaliplatin Concentrate:
Herstellunqsprozeß:Herstellunqsprozeß:
Oxaliplatin wird mit einem Teil Wasser für Injektionszwecke versetzt und gerührt bis sich der Wirkstoff vollständig gelöst hat. Anschließend wird der pH-Wert mit Schwefelsäure eingestellt. Dann wird mit Wasser für Injektionszwecke auf das Endvolumen von 1 ml aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und anschließend in Kunststoffvials aus Cycloolefin- Copolymer gefüllt. Diese werden mit Gummistopfen und Bördelkappen verschlossen.Oxaliplatin is mixed with a portion of water for injection and stirred until the drug has completely dissolved. Subsequently, the pH is adjusted with sulfuric acid. Then it is made up to the final volume of 1 ml with water for injections. The solution is sterile filtered and then filled into plastic vials of cycloolefin copolymer. These are closed with rubber stoppers and crimp caps.
Beispiel 3:Example 3:
Zusammensetzung der Lösung mit Oxaliplatin:Composition of the solution with oxaliplatin:
Herstellunαsprozeß: Herstellunαsprozeß:
Oxaliplatin wird mit Wasser für Injektionszwecke versetzt und gerührt bis sich der Wirkstoff vollständig gelöst hat. Die Lösung wird sterilfiltriert und anschließend in Kunststoffvials aus Cycloolefin-Copolymer gefüllt. Diese werden mit Gummistopfen und Bördelkappen verschlossen.Oxaliplatin is mixed with water for injection and stirred until the drug has completely dissolved. The solution is sterile filtered and then filled into plastic vials of cycloolefin copolymer. These are closed with rubber stoppers and crimp caps.
Beispiel 4Example 4
50 mg Oxaliplatin werden mit einem Teil Wasser für Injektionszwecke versetzt und gerührt, bis sich der Wirkstoff vollständig gelöst hat. Anschließend wird der pH-Wert mit Citronensäure auf pH=3,5 eingestellt. Dann wird mit Wasser für Injektionszwecke auf das Endvolumen von 10 ml aufgefüllt. Die Lösung wird in Vials aus Cycloolefin-Copolymer gefüllt. Diese werden mit Gummistopfen und Bördelkappen verschlossen und anschließend bei mindestens 1210C und ca. 2 bar für mehr als 15 min. autoklaviert.50 mg of oxaliplatin are mixed with one part of water for injection and stirred until the active ingredient has completely dissolved. Subsequently, the pH is adjusted to pH = 3.5 with citric acid. Then make up to the final volume of 10 ml with water for injections. The solution is filled in vials of cycloolefin copolymer. These are closed with rubber stoppers and crimp caps and then at least 121 0 C and about 2 bar for more than 15 min. autoclaved.
Nach der Autoklavierung wird keine Zersetzung der platinhaltigen Verbindung beobachtet, wie folgende Daten zeigen.After autoclaving, no decomposition of the platinum-containing compound is observed, as the following data shows.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verschlossene Kunststoff-Flasche mit Oxaliplatin-Lösung.1. Closed plastic bottle with oxaliplatin solution.
2. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach Anspruch 1 aus Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polycarbonat, Cycloolefin-Copolymer oder einer ihrer Mischungen.2. A sealed plastic bottle according to claim 1 of polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polycarbonate, cycloolefin copolymer or one of their mixtures.
3. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach Anspruch 2 aus oder mit einem Cycloolefin- Copolymer aus Ethylen und ringförmigem Olefin.3. sealed plastic bottle according to claim 2 or with a cycloolefin copolymer of ethylene and ring-shaped olefin.
4. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach Anspruch 3 aus oder mit einem Cycloolefin- Copolymer aus unsubstituiertem oder substituiertem Ethylen und unsubstitiertem oder substituiertem ringförmigen Olefin, insbesondere Dicyclopentadien oder Dicyclopentadien- Derivat.4. sealed plastic bottle according to claim 3 or with a cycloolefin copolymer of unsubstituted or substituted ethylene and unsubstituted or substituted ring-shaped olefin, in particular dicyclopentadiene or dicyclopentadiene derivative.
5. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach Anspruch 4 aus oder mit einem Cycloolefin- Copolymer aus substituiertem Ethylen und substituiertem Norbomen.5. A sealed plastic bottle according to claim 4 or with a cycloolefin copolymer of substituted ethylene and substituted norbornene.
6. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach einem der vorhergehenden Ansprüche aus Polypropylen, Polyvinylchlorid und/oder Polyvinylidenchlorid im Gemisch mit Cycloolefin- Copolymer.6. sealed plastic bottle according to one of the preceding claims of polypropylene, polyvinyl chloride and / or polyvinylidene chloride mixed with cycloolefin copolymer.
7. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Flasche als Durchstechflasche (Vial), Schraubverschlußflasche oder Ampulle ausgebildet ist.7. Closed plastic bottle according to one of the preceding claims, wherein the bottle is designed as a vial (vial), screw cap bottle or ampoule.
8. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach Anspruch 7, wobei die Flasche mit Gummistopfen und Bördelkappe oder mit einem Schraubverschluß verschlossen ist oder wobei die Flasche zugeschmolzen ist.8. A sealed plastic bottle according to claim 7, wherein the bottle is closed with rubber stopper and crimp cap or with a screw cap or wherein the bottle is sealed.
9. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Flasche als Durchstechflasche als Eindosen- oder Mehrdosenbehälter ausgebildet ist. 9. sealed plastic bottle according to one of the preceding claims, wherein the bottle is designed as a vial as a single-dose or multi-dose container.
10. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Oxaliplatin-Lösung auf wässeriger Basis.10. A sealed plastic bottle according to one of the preceding claims with an oxaliplatin solution on an aqueous basis.
11. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Oxaliplatin-Lösung in Form eines Konzentrats.11. Closed plastic bottle according to one of the preceding claims with an oxaliplatin solution in the form of a concentrate.
12. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Oxaliplatin-Lösung auf wässeriger Basis mit einem pH-Wert von 2 bis 6 und insbesondere 3 bis 4.12. A sealed plastic bottle according to one of the preceding claims with an oxaliplatin solution on an aqueous basis having a pH of 2 to 6 and in particular 3 to 4.
13. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach Anspruch 12, wobei der pH-Wert der Oxaliplatin- Lösung mit einer oder mit mehreren sauren anorganischen oder organischen Verbindungen eingestellt ist, insbesondere mit einer oder mit mehreren Verbindungen aus der Gruppe Schwefelsäure, Salpetersäure, Citronensäure, Bernsteinsäure und Ascorbinsäure oder mit einem ihrer Gemische.13. A sealed plastic bottle according to claim 12, wherein the pH of the oxaliplatin solution is adjusted with one or more acidic inorganic or organic compounds, in particular with one or more compounds from the group sulfuric acid, nitric acid, citric acid, succinic acid and Ascorbic acid or with one of their mixtures.
14. Verschlossene Kunststoff-Flasche nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Flasche die Oxaliplatin-Lösung unter einer Inertgasatmosphäre hält.14. A sealed plastic bottle according to any one of the preceding claims, wherein the bottle holds the oxaliplatin solution under an inert gas atmosphere.
15. Besteck für Infusion, umfassend15. Cutlery for infusion, comprising
- eine verschlossene Kunststoff-Flasche mit Oxaliplatin-Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die als Durchstechflasche ausgebildet ist,a sealed plastic bottle with oxaliplatin solution according to one of the preceding claims, which is designed as a vial,
- fakultativ einem Behältnis mit einer Trägerlösung, deren Menge auf die Oxaliplatin-Lösung in einem vorgegebenen Verdünnungsverhältnis abgestimmt ist,- optionally a container with a carrier solution, the amount of which is adapted to the oxaliplatin solution in a predetermined dilution ratio,
- fakultativ eine Spritze zum Einbringen der Oxaliplatin-Lösung in die Trägerlösung,optionally a syringe for introducing the oxaliplatin solution into the carrier solution,
- fakultativ einen Schlauch mit Öffnungen zum Druckausgleich und- optionally a hose with openings for pressure equalization and
- fakultativ einen Venenverweilkatheder- optionally a venous indwelling catheter
16. Besteck für Injektion, umfassend16. Cutlery for injection, comprising
- eine verschlossene Kunststoff-Flasche mit Oxaliplatin-Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die als Durchstechflasche ausgebildet ist, und- A sealed plastic bottle with oxaliplatin solution according to one of the preceding claims, which is designed as a vial, and
- fakultativ eine Spritze. - optionally an injection.
17. Verwendung einer Kunststoff-Flasche aus Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polycarbonat, Cycloolefin-Copolymer oder einer ihrer Mischungen als Behältnis für eine Oxaliplatin-Lösung.17. Use of a plastic bottle of polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polycarbonate, cycloolefin copolymer or one of their mixtures as a container for an oxaliplatin solution.
18. Verfahren zur Herstellung einer verschlossenen Kunststoff-Flasche mit Oxaliplatin- Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 oder für ein Besteck gemäß Anspruch 16, bei dem man18. A method for producing a sealed plastic bottle with oxaliplatin solution according to any one of claims 1 to 15 or for a cutlery according to claim 16, wherein
- eine Kunststoff-Flasche aus Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polycarbonat, Cycloolefin-Copolymer oder einer ihrer Mischungen als Behältnis verwendet,a plastic bottle of polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polycarbonate, cycloolefin copolymer or one of their mixtures used as a container,
(i) entweder(i) either
- die Kunststoff-Flasche autoklaviert,- the plastic bottle is autoclaved,
- danach die Kunststoff-Flasche mit einer sterilisierten Oxaliplatin-Lösung füllt, gegebenenfalls unter einer Inertgasatmosphäre, und- Then the plastic bottle filled with a sterilized oxaliplatin solution, optionally under an inert gas atmosphere, and
- die mit der Oxaliplatin-Lösung gefüllte Kunststoff-Flasche verschließt (ii) oder- closes the filled with the oxaliplatin solution plastic bottle (ii) or
- die Kunststoff-Flasche mit einer Oxaliplatin-Lösung füllt, gegebenenfalls unter einer Inertgasatmosphäre,- The plastic bottle is filled with an oxaliplatin solution, optionally under an inert gas atmosphere,
- die mit der Oxaliplatin-Lösung gefüllte Kunststoff-Flasche verschließt und- Closes the filled with the oxaliplatin solution plastic bottle and
- die gefüllte Kunststoff-Flasche autoklaviert. - The filled plastic bottle is autoclaved.
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