EP1631282A1 - Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n2-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines - Google Patents

Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n2-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines

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Publication number
EP1631282A1
EP1631282A1 EP04723571A EP04723571A EP1631282A1 EP 1631282 A1 EP1631282 A1 EP 1631282A1 EP 04723571 A EP04723571 A EP 04723571A EP 04723571 A EP04723571 A EP 04723571A EP 1631282 A1 EP1631282 A1 EP 1631282A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
hydrochloride
migraine
sumatriptan
active substance
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04723571A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Henri Doods
Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1631282A1 publication Critical patent/EP1631282A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3 5 5-dibromo- / V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] - carbonyl ] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine in combination with sumatriptan for the treatment of migraines
  • Migraine is one of the most common neurological disorders and includes periodic bouts of headache and nausea, as well as a variety of other symptoms. Although significant progress has been made in the past, the pathophysiology of migraines is still not understood. Several observations indicate involvement of the "calcitonin gene related peptide" (CGRP). Migraine headaches include activation of the trigeminal system and enlargement of the cranial vessels. CGRP is localized in neurons in trigeminal ganglia, and CGRP levels are elevated during a migraine attack. These elevated CGRP levels cause vasodilation and are believed to be responsible for the headache. Accordingly, it is conceivable that the inhibition of the enlargement of the cranial vessels caused by CGRP may allow a new treatment for migraine headaches.
  • Medicaments which are widely used against migraines are the so-called “triptans”, for example almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan and zolmitriptan.
  • triptans for example almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan and zolmitriptan.
  • CGRP neuropeptide "calcitonin gene related peptide”
  • the modified amino acids are therefore suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraines and cluster headache.
  • the international patent application PCT / EP 0208993 (published as WO 03/015787) generally discloses the use of the CGRP antagonist 1 - [N 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro -2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine in combination with other anti-migraine -I means to treat migraines.
  • the present invention provides a method for the treatment or prevention of indications selected from the group consisting of headache, migraine and cluster headache, the method comprising the simultaneous or timed administration of a therapeutically effective amount of the hydrochloride the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo- / V- [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] - D-tyrosyl] -L-lysyl] - 4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) and a therapeutically effective amount of the 5-HTi B / i D agonist sumatriptan or one of its physiologically tolerable salts to a person who has a such treatment requires.
  • the dosage for the combined migraine drug sumatriptan or one of its physiologically acceptable salts is about 1/10 of the lowest normally recommended dose up to 1/1 of the normally recommended dose, preferably 1/3 to 1/1, on oral, nasal, inhalation , subcutaneous, rectal or intravenous route.
  • the normally recommended dose for the combined migraine drug sumatriptan is the dose described in the 2003 Red List, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
  • the hydrochloride of the active ingredient base (A) can be administered intravenously or subcutaneously in a dosage of 0.0001 to 3 mg / kg body weight or in an oral, nasal, rectal or inhalative route in a dosage of 0.1 up to 10 mg / kg body weight is administered once, twice or three times a day, in combination with sumatriptan or a physiologically acceptable salt thereof, which
  • the hydrochloride of the active ingredient base (A) can be administered intravenously or subcutaneously in a dosage of 0.0001 to 3 mg / kg body weight or by oral, nasal, rectal or inhalation route in a dosage of 0.1 to 10 mg / kg body weight once, twice or three times a day, in combination with sumatriptan or a physiologically acceptable salt thereof, which
  • the present invention claims a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache, which contains a therapeutically effective amount of the hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazine (A) and the migraine drug sumatriptan or one of its physiologically tolerable salts, as a combined preparation for simultaneous or timed administration.
  • the hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl]
  • a pharmaceutical composition according to the invention can contain a single dosage unit from 0.1 to 10 mg of the hydrochloride of the active ingredient base (A) and a single dosage unit from 1 to 100 mg sumatriptan.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be a kit of parts for the treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache, the kit comprising:
  • a first enclosure containing a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo- / V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyri- dinyl) piperazine (A) and one or more pharmaceutically acceptable diluents and / or carriers; and
  • a third aspect of the present invention is the use of the hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 r) -oxoquinazoline-3 -yl) -1- piperidinyl] -carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) in combination with the migraine drug sumatriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation a pharmaceutical composition or kit of parts for simultaneous or timed treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache.
  • migraine active ingredient sumatriptan is already on the market and is sold under the trade name Imigran®.
  • the hydrochloride of the active ingredient base (A) can, for. B. using the pharmaceutical formulations disclosed in WO 98/11128 or using one of the following pharmaceutical formulations:
  • inhalable solution for atomizers containing 1 mg to 50 mg of active substance
  • propellant-driven MDI containing 1 mg to 50 mg of active substance
  • Nasal spray containing 1 mg to 50 mg of active substance
  • aqueous solution for nasal application containing 5 mg to 50 mg of active substance
  • Suspension for nasal use containing 20 mg to 50 mg of active substance.
  • Facial skin perfusion was measured using a modified procedure as described by Escott et al. (Escott, KJ, Beattie, DT, Connor, HE, Brain, SD (1995), Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide, Brain Research, 669 (1), 93-99) measured.
  • Fasted male Wistar rats (strain CHbb: THOM, 280-320 g) were treated with sodium pentobarbitone (initially with 60 mg / kg ip and maintained during the experiment with an intraperitoneal infusion of 30 mg / kg / h through a 23 G - Anesthetized using a 10 mg / ml solution).
  • Both sides of the buccal area of the facial skin were shaved and depilated with a commercially available depilatory cream (Pilca, Schwarzkopf & Henkel, 40551 Düsseldorf, Germany).
  • the trachea was cannulated and the animals were artificially ventilated (80 beats / minute) with ambient air enriched with oxygen.
  • the body temperature was kept at 37 ° C by an automatic heating pad.
  • the left femoral artery and the left femoral vein were cannulated for the continuous measurement of arterial blood pressure and the intravenous administration of test compounds.
  • Neuromuscular blockade was achieved by intravenous administration of pancuronium bromide (1 mg / kg / 0.5 ml, 5 minutes before each electrical stimulation).
  • the heart rate was derived from the blood pressure signal. Blood pressure and heart rate were continuously monitored throughout the course of the experiment to assess the level of anesthesia and to monitor the cardiovascular effects of the drugs used in this study.
  • the animals were placed in a stereotactic frame and a longitudinal incision was made in the scalp.
  • a small hole was made in the skull (left or right), and a bipolar electrode (Rhodes SNEX-100, obtained from David Kopf Instruments, Tujunga, 91042 California, USA) was micromanipulated into the trigeminal ganglion (0.32 cm dorsal from the bregma, ⁇ 0.30 cm lateral from center line and 0.95 cm below the dural surface).
  • the position of the electrodes in the trigeminal ganglia was checked visually at the end of each experiment after brain removal.
  • the trigeminal ganglion was stimulated at 10 Hz, 1 mA, 1 msec for 30 seconds using a stimulator obtained from Hugo Sachs Elektronik (79232 March-Hugstetten, Germany).
  • Microvascular blood flow changes in the facial skin were measured by laser Doppler flow measurement with a Periflux laser Doppler system (PeriFLUX 4001, wavelength: 780 nm; time constant: 3 s; Perimed AB, Järimplla, S-17526, Sweden) measured.
  • Standard laser Doppler probes PROBE 408 were placed on each side of the face approximately 0.5 cm below the center of the eye in an area innervated by the maxillary branch (V2) of the trigeminal nerve. Circulation changes were measured as the flow rate in arbitrary units and as the area under the flow curve (mm2) according to Escott et al. (1995).
  • mice were subjected to three periods of electrical stimulation, separated by an interval of 30 minutes.
  • the first stimulation was used as a control for the subsequent stimulations.
  • Saline, single compound and the combination were administered intravenously 5 minutes before the second stimulation.
  • Table 1 The results are shown in Table 1 below. They show that the improved efficacy of the combination of the 5-HT- ⁇ B / iD agonist sumatriptan with the hydrochloride of the CGRP antagonist (A) should allow a higher efficacy and a lower dosage, which leads to a similar efficacy with less Side effects should result, and that the addition of two mechanisms may result in less headache recurrence.
  • Table 1 Effect of the hydrochloride of the active ingredient base (A) in combination with the migraine active ingredient sumatriptan against migraine headache on the facial skin vasodilation, which is induced in the rat by electrical ganglion stimulation.
  • Composition 1 capsule for powder inhalation contains: active substance 1.0 mg
  • the active substance is ground to a particle size required for inhalation.
  • the milled active substance is mixed homogeneously with the lactose and the mixture is packed in hard gelatin capsules.
  • Composition 1 spray contains: active substance 1.0 mg
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled in Respimat® cartridges.
  • 1 vial contains: active substance 0.1 g Sodium chloride 0.18 g
  • Active substance sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
  • Composition 1 spray contains: active substance 1.0 mg lecithin 0.1%
  • micronized active substance is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is transferred to a pressurized container with a metering valve.
  • 1 spray contains: active substance 1.0 mg
  • the active substance and additives are dissolved in water and transferred to a suitable container.
  • composition active substance in the form of 5 mg hydrochloride
  • Glycofuroi and glucose are dissolved in water for injections (Wfl). Human serum albumin is added and the active substance is dissolved with heating. The specified volume is filled with Wfl and transferred into ampoules under a nitrogen gas atmosphere.
  • composition active substance 5 mg
  • Polysorbate 80 Tween 80 2 mg Water for injections ad 1 ml
  • Glucose and polysorbate are dissolved in water for injections.
  • the active substance is dissolved using heating or using ultrasound. It is filled up to the specified volume with Wfl and transferred into ampoules under inert gas.
  • composition active substance 100 mg
  • Polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate are dissolved in water for injections (Wfl). Human serum albumin is added. The active substance is dissolved with heating. It is filled to the specified volume with Wfl and transferred to ampoules.
  • Lyophilisate containing 10 mg active substance Composition active substance in the form of 10 mg
  • Mannitol is dissolved in water for injections (Wfl) and the active substance is added with heating. It is filled to the specified volume with Wfl, transferred into vials and freeze-dried.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg
  • composition active substance 5 mg polar or non-polar solvent (which can be removed by freeze-drying) to 1 ml
  • the active substance is dissolved in a suitable solvent, in vials transferred and freeze-dried.
  • Polysorbate 80 Tween 80 5 mg mannitol 100 mg
  • Polysorbate 80 and mannitol are dissolved in water for injections (Wfl) and transferred into ampoules.
  • composition active substance 20 mg
  • the active substance, lactose and corn starch are mixed homogeneously, and granulated with an aqueous solution of Povidone, mixed with magnesium stearate and pressed in a tablet press. Tablet weight: 200 mg.
  • composition active substance 20 mg Corn starch 80 mg highly disperse silicon dioxide 5 mg
  • the active substance, corn starch and silicon dioxide are mixed homogeneously and mixed with magnesium stearate.
  • the mixture is transferred into 8 size 3 gelatin capsules in a capsule filling machine.
  • composition active substance 50 mg
  • the hard fat is melted at around 38 ° C.
  • the ground active substance is homogeneously dispersed in the molten hard fat and, after cooling to about 35 ° C., poured into cooled molds.
  • Aqueous solution for nasal administration containing 10 mg of active substance l
  • composition active substance in the form of 10.0 mg hydrochloride
  • the active substance is dissolved in purified water and methyl and propyl PHB are added.
  • the solution is made up to the specified volume with purified water, sterile filtered and transferred to a suitable container.
  • composition active substance 5 mg
  • the active substance is dissolved in 1,2-propanediol.
  • a hydroxyethyl cellulose solution in purified water containing sorbic acid is prepared and added to the solution of the active substance.
  • the solution is sterile filtered and transferred to a suitable container.
  • Aqueous solution for intravenous administration containing 5 mg of active substance
  • composition active substance 5 mg
  • the active substance is dissolved in 1,2-propanediol and the solution is made up to approximately the volume indicated with Wfl.
  • the mannitol is added and it is made up to approximately the specified volume with Wfl.
  • the solution is sterile filtered, transferred to individual containers and autoclaved.
  • Liposomal formulation for intravenous injection containing 7.5 mg active substance
  • composition active substance 7.5 mg
  • the active substance is dissolved in a mixture of lecithin and cholesterol.
  • the solution is added to a mixture of glycerol and Wfl and homogenized by high pressure homogenization or by the microfluidizer technique.
  • the liposomal formulation obtained is transferred to a suitable container under aseptic conditions.
  • composition active substance 20.0 mg
  • Carboxymethyl cellulose 20.0 mg Sodium monohydrogen phosphate / sodium dihydrogen phosphate buffer pH 6.8 qs
  • the active substance is suspended in an aqueous CMC solution; the other ingredients are added to the suspension one after the other, and the suspension is made up with the stated volume of purified water.
  • composition active substance 10.0 mg
  • the active substance is dissolved in the phosphate buffer solution and, after adding the table salt, the solution is made up to the specified volume with water.
  • the solution is sterile filtered, transferred to a suitable container and autoclaved.
  • the active substance is suspended in the polysorbate 80 solution and crushed to a particle size of about 1 micron using a suitable dispersing technique (e.g. wet milling, high pressure homogenization, microfluidization and the like).
  • a suitable dispersing technique e.g. wet milling, high pressure homogenization, microfluidization and the like.
  • the suspension is transferred to an appropriate container under aseptic conditions.

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Abstract

The invention relates to a method for the treatment or prevention of headaches, migraines or cluster headaches, said method including the combined administration of a therapeutically active quantity of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[N<2>-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine (A) and a therapeutically active quantity of the migraine active ingredient sumatriptan or a physiologically compatible salt thereof. The invention also relates to the corresponding pharmaceutical compositions and to the production of the same.

Description

Verwendung des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[355-Dibrom-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in Kombination mit Sumatriptan zur Behandlung von MigräneUse of the hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3 5 5-dibromo- / V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] - carbonyl ] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine in combination with sumatriptan for the treatment of migraines
Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention
Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Störungen und umfasst periodisch auftretende Anfälle von Kopfschmerzen und Übelkeit sowie eine Vielzahl weiterer Symptome. Obwohl in der Vergangenheit erhebliche Fortschritte gemacht wurden, wird die Pathophysiologie von Migräne weiterhin nicht verstanden. Mehrere Beobachtungen deuten auf eine Beteiligung des "calcitonin gene related peptid" (CGRP) hin. Migränekopfschmerzen beinhalten die Aktivierung des trigeminalen Systems und die Erweiterung von kranialen Gefäßen. CGRP ist in Neuronen in trigeminalen Ganglia lokalisiert, und die CGRP-Spiegel sind während eines Migräneanfalls erhöht. Diese erhöhten CGRP-Spiegel verursachen eine Vasodilatation und sind damit vermutlich für die Kopfschmerzen verantwortlich. Dementsprechend ist denkbar, dass die Inhibition der von CGRP hervorgerufenen Erweiterung der kranialen Gefäße möglicherweise eine neue Behandlung von Migränekopfschmerzen erlaubt.Migraine is one of the most common neurological disorders and includes periodic bouts of headache and nausea, as well as a variety of other symptoms. Although significant progress has been made in the past, the pathophysiology of migraines is still not understood. Several observations indicate involvement of the "calcitonin gene related peptide" (CGRP). Migraine headaches include activation of the trigeminal system and enlargement of the cranial vessels. CGRP is localized in neurons in trigeminal ganglia, and CGRP levels are elevated during a migraine attack. These elevated CGRP levels cause vasodilation and are believed to be responsible for the headache. Accordingly, it is conceivable that the inhibition of the enlargement of the cranial vessels caused by CGRP may allow a new treatment for migraine headaches.
Gegen Migräne eine breite Verwendung findende Arzneistoffe sind die sogenannten "Triptane", z.B. Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan. Diese Verbindungen rufen ihre Wirkungen gegen Migräne aufgrund ihrer vasokonstriktiven Eigenschaften und vermutlich ihrer Hemmung der Freisetzung des Neuropeptids "calcitonin gene related peptid" (CGRP) hervor (Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5-HTι receptors in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5-21; Johnson, K. W., Phebus, L A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraine: Theiroes, animal modeis and emerging therapies, Progress in Drug Research, Bd. 51 , 220-244), wobei man annimmt, dass dessen Spiegel während eines Migräneanfalls erhöht sind (Edvinsson, L, Goadsby, P. J. (1994), Neuropeptides in migraine and cluster headache, Cephalgia, 14(5), 320-327). Ein völlig neuer Ansatz zur Behandlung von Migräne ist die Verwendung von CGRP- Antagonisten (Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420-423; Doods, H. (2001), Development of CGRP antagonists for the treatment of migraine, Curr. Opinion Investig. Drugs 2(9), 1261-1268). _Medicaments which are widely used against migraines are the so-called "triptans", for example almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan and zolmitriptan. These compounds elicit their effects against migraines due to their vasoconstrictive properties and presumably their inhibition of the release of the neuropeptide "calcitonin gene related peptide" (CGRP) (Ferrari, MD, Saxena, PR (1995), 5-HTι receptors in migraine pathophysiology and treatment , Eur. J. Neurology, 2, 5-21; Johnson, KW, Phebus, L A., Cohen, ML (1998), Serotonin in migraine: Theiroes, animal modeis and emerging therapies, Progress in Drug Research, Vol. 51 , 220-244), assuming that its levels are elevated during a migraine attack (Edvinsson, L, Goadsby, PJ (1994), Neuropeptides in migraine and cluster headache, Cephalgia, 14 (5), 320-327). A completely new approach to the treatment of migraines is the use of CGRP antagonists (Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420-423; Doods, H. (2001), Development of CGRP antagonists for the treatment of migraine, Curr. Opinion Investig. Drugs 2 (9), 1261-1268). _
Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention
Die internationale Patentanmeldung PCT/EP9704862 (veröffentlicht als WO 98/11128) offenbart modifizierte Aminosäuren mit CGRP-antagonistischen Eigenschaften, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung für die Herstellung und Reinigung von Antikörpern und als markierte Verbindungen in RIA- und ELISA-Assays sowie als diagnostische oder analytischeThe international patent application PCT / EP9704862 (published as WO 98/11128) discloses modified amino acids with CGRP-antagonistic properties, their use and methods for their production as well as their use for the production and purification of antibodies and as labeled compounds in RIA and ELISA Assays as well as diagnostic or analytical
Hilfsmittel in der Neurotransmitterforschung. Angesichts ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind die modifizierten Aminosäuren demnach zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne und Cluster headache, geeignet.Tools in neurotransmitter research. In view of their pharmacological properties, the modified amino acids are therefore suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraines and cluster headache.
Weiterhin offenbart die internationale Patentanmeldung PCT/EP 0208993 (veröffentlicht als WO 03/015787) allgemein die Verwendung des CGRP-Antagonisten 1 -[N2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-carbo- nyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in Kombination mit anderen Anti- migräne-iWiitteln zur Behandlung von Migräne.Furthermore, the international patent application PCT / EP 0208993 (published as WO 03/015787) generally discloses the use of the CGRP antagonist 1 - [N 2 - [3,5-dibromo-Λ / - [[4- (3,4-dihydro -2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine in combination with other anti-migraine -I means to treat migraines.
Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass in einem Modell, von dem angenommen wird, dass es die Antimigränewirkungen von Arzneimitteln vorhersagt, die Kombination von zwei Arzneimitteln mit völlig verschiedener Wirkungsweise, nämlich einem 5-HTιB/iD-Agonisten und dem Hydrochlorid des in der WO 98/11128 A1 offenbarten CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 rτ)-oxochin- azolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A), Surprisingly, it was found that in a model that is believed to predict the anti-migraine effects of drugs, the combination of two drugs with a completely different mode of action, namely a 5-HTι B / i D agonist and the hydrochloride of the in WO 98/11128 A1 disclosed CGRP antagonists 1- [N 2 - [3,5-dibromo-Λ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 rτ) -oxoquinazolin-3-yl) - 1-piperidinyl] -carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A),
zu einer signifikant besseren Wirkung im Vergleich zur Wirkung nur eines Arzneimittels führt.leads to a significantly better effect compared to the effect of only one drug.
Ausführliche Darstellung der ErfindungDetailed description of the invention
Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen bereit, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache besteht, wobei das Verfahren die gleichzeitige oder zeitlich abgestufte Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Hydrochlorids der Wirkstoff base 1-[N2-[3,5-Dibrom-/V- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und einer therapeutisch wirksamen Menge des 5-HTiB/iD-Agonisten Sumatriptan oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.In a first aspect, the present invention provides a method for the treatment or prevention of indications selected from the group consisting of headache, migraine and cluster headache, the method comprising the simultaneous or timed administration of a therapeutically effective amount of the hydrochloride the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo- / V- [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] - D-tyrosyl] -L-lysyl] - 4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) and a therapeutically effective amount of the 5-HTi B / i D agonist sumatriptan or one of its physiologically tolerable salts to a person who has a such treatment requires.
Die Dosierung für den kombinierten Migränewirkstoff Sumatriptan oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze ist ungefähr 1/10 der niedrigsten normalerweise empfohlenen Dosis bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosis, vorzugsweise 1/3 bis 1/1, und zwar auf oralem, nasalem, inhalativem, subkutanem, rektalem oder intravenösem Weg. Als die normalerweise empfohlene Dosis für den kombinierten Migränewirkstoff Sumatriptan ist die Dosis zu verstehen, die in der Roten Liste 2003, Editio Cantor Verlag Aulendorf, beschrieben ist.The dosage for the combined migraine drug sumatriptan or one of its physiologically acceptable salts is about 1/10 of the lowest normally recommended dose up to 1/1 of the normally recommended dose, preferably 1/3 to 1/1, on oral, nasal, inhalation , subcutaneous, rectal or intravenous route. The normally recommended dose for the combined migraine drug sumatriptan is the dose described in the 2003 Red List, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
Erfindungsgemäß kann das Hydrochlorid der Wirkstoffbase (A) auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht oder auf oralem, nasalem, rektalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht wird, und zwar in Kombination mit Sumatriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, dasAccording to the invention, the hydrochloride of the active ingredient base (A) can be administered intravenously or subcutaneously in a dosage of 0.0001 to 3 mg / kg body weight or in an oral, nasal, rectal or inhalative route in a dosage of 0.1 up to 10 mg / kg body weight is administered once, twice or three times a day, in combination with sumatriptan or a physiologically acceptable salt thereof, which
auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.14 bis 1.5 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oderorally at a dose of 0.14 to 1.5 mg / kg body weight once, twice or three times a day or
auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.009 bis 0.1 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oderintravenously or subcutaneously in a dose of 0.009 to 0.1 mg / kg body weight once or twice a day or
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.04 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oderrectally in a dosage of 0.04 to 0.36 mg / kg body weight once or twice a day or
auf inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.057 bis 0.57 mg/kg kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oderby inhalation in a dosage of 0.057 to 0.57 mg / kg kg body weight once or twice a day or
auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann.can be administered nasally at a dosage of 0.03 to 0.29 mg / kg body weight once or twice a day.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das Hydrochlorid der Wirkstoffbase (A) auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht oder auf oralem, nasalem, rektalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden, und zwar in Kombination mit Sumatriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, dasIn a preferred embodiment according to the invention, the hydrochloride of the active ingredient base (A) can be administered intravenously or subcutaneously in a dosage of 0.0001 to 3 mg / kg body weight or by oral, nasal, rectal or inhalation route in a dosage of 0.1 to 10 mg / kg body weight once, twice or three times a day, in combination with sumatriptan or a physiologically acceptable salt thereof, which
auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.48 bis 1.5 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oderorally, in a dosage of 0.48 to 1.5 mg / kg body weight once, twice or three times a day or
auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 0.1 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oderintravenously or subcutaneously in a dose of 0.03 to 0.1 mg / kg body weight once or twice a day or
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.12 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oderrectally in a dose of 0.12 to 0.36 mg / kg body weight once or twice a day or
auf inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.19 bis 0.57 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oderby inhalation in a dosage of 0.19 to 0.57 mg / kg body weight once or twice a day or
auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann.can be administered nasally in a dose of 0.1 to 0.29 mg / kg body weight once or twice a day.
Die vorliegende Erfindung beansprucht gemäß einem zweiten Aspekt eine pharma- zeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, die eine therapeutisch wirksame Menge des Hydrochlorids der Wirkstoff base 1-[N2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo- chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und den Migränewirkstoff Sumatriptan oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze besteht, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder zeitlich abgestufte Verabreichung.According to a second aspect, the present invention claims a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache, which contains a therapeutically effective amount of the hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo-Λ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazine (A) and the migraine drug sumatriptan or one of its physiologically tolerable salts, as a combined preparation for simultaneous or timed administration.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 10 mg des Hydrochlorids der Wirkstoffbase (A) und eine einzelne Dosierungseinheit von 1 bis 100 mg Sumatriptan enthalten.A pharmaceutical composition according to the invention can contain a single dosage unit from 0.1 to 10 mg of the hydrochloride of the active ingredient base (A) and a single dosage unit from 1 to 100 mg sumatriptan.
Alle Dosen oder Dosierungseinheiten eines physiologisch verträglichen Salzes der voranstehend genannten Migräne-Wirkstoffe sind als Dosis oder Dosierung der aktiven Verbindung selbst zu verstehen.All doses or dosage units of a physiologically acceptable salt of the above-mentioned migraine active ingredients are to be understood as the dose or dosage of the active compound itself.
Ferner kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein Kit von Teilen für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache sein, wobei das Kit umfasst:Furthermore, a pharmaceutical composition according to the invention can be a kit of parts for the treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache, the kit comprising:
(a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri- dinyl)-piperazin (A) und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Träger; und(a) a first enclosure containing a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo- / V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyri- dinyl) piperazine (A) and one or more pharmaceutically acceptable diluents and / or carriers; and
(b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusam- mensetzung umfassend Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Träger.(b) a second enclosure containing a pharmaceutical composition comprising sumatriptan or a physiologically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable diluents and / or carriers.
Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Hydrochlorids der Wirkstoff base 1-[N2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 r)-oxochinazolin-3-yl)-1- piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Kombination mit dem Migräne-Wirkstoff Sumatriptan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Kits von Teilen zur gleichzeitigen oder zeitlich abgestuften Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache.A third aspect of the present invention is the use of the hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo-Λ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 r) -oxoquinazoline-3 -yl) -1- piperidinyl] -carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) in combination with the migraine drug sumatriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation a pharmaceutical composition or kit of parts for simultaneous or timed treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache.
Erfindungsgemäß bevorzugte Ausführungsformen davon sowie pharmazeutische Zusammensetzungen sind vorstehend unter dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung genannt.Preferred embodiments thereof according to the invention and pharmaceutical compositions are mentioned above under the first and second aspect of the invention.
Der vorstehend genannte Migräne-Wirkstoff Sumatriptan befindet sich bereits auf dem Markt und wird unter dem Handelsnamen Imigran® vertrieben.The aforementioned migraine active ingredient sumatriptan is already on the market and is sold under the trade name Imigran®.
Das Hydrochlorid der Wirkstoffbase (A) kann z. B. unter Verwendung der in der WO 98/11128 offenbarten pharmazeutischen Formulierungen oder unter Verwendung einer der folgenden pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden:The hydrochloride of the active ingredient base (A) can, for. B. using the pharmaceutical formulations disclosed in WO 98/11128 or using one of the following pharmaceutical formulations:
Kapseln für die Pulverinhalation enthaltend 1 mg bis 50 mg aktive Substanz;Capsules for powder inhalation containing 1 mg to 50 mg of active substance;
inhalierbare Lösung für Zerstäuber enthaltend 1 mg bis 50 mg aktive Substanz;inhalable solution for atomizers containing 1 mg to 50 mg of active substance;
treibgasgetriebenes Dosieraerosol enthaltend 1 mg bis 50 mg aktive Substanz; Nasenspray enthaltend 1 mg bis 50 mg aktive Substanz;propellant-driven MDI containing 1 mg to 50 mg of active substance; Nasal spray containing 1 mg to 50 mg of active substance;
Tabletten enthaltend 20 mg bis 1000 mg aktive Substanz;Tablets containing 20 mg to 1000 mg of active substance;
Kapseln enthaltend 20 mg bis 1000 mg aktive Substanz;Capsules containing 20 mg to 1000 mg of active substance;
wässrige Lösung für die nasale Anwendung enthaltend 5 mg bis 50 mg aktive Substanz; oderaqueous solution for nasal application containing 5 mg to 50 mg of active substance; or
Suspension für die nasale Anwendung enthaltend 20 mg bis 50 mg aktive Substanz. Suspension for nasal use containing 20 mg to 50 mg of active substance.
Experimenteller TeilExperimental part
Beispiel 1example 1
Um die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Kombination zu untersuchen, wurden die folgenden Experimente durchgeführt:The following experiments were carried out to investigate the pharmacological activity of the combination according to the invention:
Messung der GesichtshautdurchblutunqMeasurement of facial skin perfusion
Die Gesichtshautdurchblutung wurde nach einem modifizierten Verfahren gemäß der Beschreibung von Escott et al. (Escott, K. J., Beattie, D. T., Connor, H. E., Brain, S. D. (1995), Trigeminal ganglion Stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide, Brain Research, 669(1), 93-99) gemessen. Nüchterne männliche Wistar-Ratten (Stamm CHbb:THOM, 280-320 g) wurden mit Natriumpentobarbiton (zunächst mit 60 mg/kg i.p und aufrecht erhalten wäh- rend des Experiments mit einer intraperitonealen Infusion von 30 mg/kg/h durch eine 23 G-Nadel unter Verwendung einer Lösung von 10 mg/ml) anästhesiert. Beide Seiten des bukkalen Bereiches der Gesichtshaut wurden rasiert und mit einer im Handel erhältlichen Enthaarungscreme (Pilca, Schwarzkopf & Henkel, 40551 Düsseldorf, Deutschland) enthaart. Die Trachea wurde mit einer Kanüle versehen, und die Tiere wurden künstlich beatmet (80 Schläge/Minute) mit Raumluft, angereichert mit Sauerstoff. Die Körpertemperatur wurde durch ein automatisches Heizkissen bei 37 °C gehalten. Die linke femorale Arterie und die linke femorale Vene wurden für die kontinuierliche Messung des arteriellen Blutdrucks bzw. die intravenöse Verabreichung von Testverbindungen mit Kanülen versehen. Eine neuromuskuläre Blockade wurde durch intravenöse Verabreichung von Pancuroniumbromid (1 mg/kg/0,5 ml, 5 Minuten vor jeder elektrischen Stimulierung) erzielt. Die Herzrate wurde aus dem Blutdrucksignal abgeleitet. Blutdruck und Herzrate wurden kontinuierlich während des Verlaufs des Experiments aufgezeichnet, um das Niveau der Anästhesie zu bewerten und die kardiovaskulären Wirkungen der in dieser Studie verwendeten Arznei- Stoffe zu überwachen.Facial skin perfusion was measured using a modified procedure as described by Escott et al. (Escott, KJ, Beattie, DT, Connor, HE, Brain, SD (1995), Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide, Brain Research, 669 (1), 93-99) measured. Fasted male Wistar rats (strain CHbb: THOM, 280-320 g) were treated with sodium pentobarbitone (initially with 60 mg / kg ip and maintained during the experiment with an intraperitoneal infusion of 30 mg / kg / h through a 23 G - Anesthetized using a 10 mg / ml solution). Both sides of the buccal area of the facial skin were shaved and depilated with a commercially available depilatory cream (Pilca, Schwarzkopf & Henkel, 40551 Düsseldorf, Germany). The trachea was cannulated and the animals were artificially ventilated (80 beats / minute) with ambient air enriched with oxygen. The body temperature was kept at 37 ° C by an automatic heating pad. The left femoral artery and the left femoral vein were cannulated for the continuous measurement of arterial blood pressure and the intravenous administration of test compounds. Neuromuscular blockade was achieved by intravenous administration of pancuronium bromide (1 mg / kg / 0.5 ml, 5 minutes before each electrical stimulation). The heart rate was derived from the blood pressure signal. Blood pressure and heart rate were continuously monitored throughout the course of the experiment to assess the level of anesthesia and to monitor the cardiovascular effects of the drugs used in this study.
Die Tiere wurden in einem stereotaktischen Rahmen angeordnet, und es wurde ein Längsschnitt in der Kopfhaut vorgenommen. Ein kleines Loch wurde in den Schädel (links oder rechts) gebohrt, und eine bipolare Elektrode (Rhodes SNEX-100, bezogen von David Kopf Instruments, Tujunga, 91042 Kalifornien, USA) wurde mit einem Mikromanipulator in das trigeminale Ganglion (0.32 cm dorsal vom Bregma, ± 0.30 cm lateral von der Mittellinie und 0.95 cm unterhalb der duralen Oberfläche) abge- senkt. Die Position der Elektroden in den trigeminalen Ganglien wurde visuell am Ende jedes Experiments nach der Entfernung des Hirns überprüft. Das trigeminale Ganglion wurde bei 10 Hz, 1 mA, 1 msec für 30 Sekunden unter Verwendung eines Stimulators, der von Hugo Sachs Elektronik (79232 March-Hugstetten, Deutschland) bezogen wurde, stimuliert. Mikrovaskuläre Durchblutungsänderungen in der Ge- sichtshaut wurden durch Laser-Doppler-Durchflussmessung mit einem Periflux-La- ser-Doppler-System (PeriFLUX 4001, Wellenlänge: 780 nm; Zeitkonstante: 3 s; Perimed AB, Järfälla, S-17526, Schweden) gemessen. Standard-Laser-Doppler- Sonden (PROBE 408) wurden auf jeder Seite des Gesichts ungefähr 0.5 cm unterhalb des Zentrums des Auges in einem Bereich, der vom maxillären Zweig (V2) des trigeminalen Nervs innerviert ist, angeordnet. Durchblutungsänderungen wurden als Ducrhfluss in willkürlichen Einheiten gemessen und als Fläche unter der Durchflusskurve (mm2) gemäß Escott et al. (1995) ausgedrückt.The animals were placed in a stereotactic frame and a longitudinal incision was made in the scalp. A small hole was made in the skull (left or right), and a bipolar electrode (Rhodes SNEX-100, obtained from David Kopf Instruments, Tujunga, 91042 California, USA) was micromanipulated into the trigeminal ganglion (0.32 cm dorsal from the bregma, ± 0.30 cm lateral from center line and 0.95 cm below the dural surface). The position of the electrodes in the trigeminal ganglia was checked visually at the end of each experiment after brain removal. The trigeminal ganglion was stimulated at 10 Hz, 1 mA, 1 msec for 30 seconds using a stimulator obtained from Hugo Sachs Elektronik (79232 March-Hugstetten, Germany). Microvascular blood flow changes in the facial skin were measured by laser Doppler flow measurement with a Periflux laser Doppler system (PeriFLUX 4001, wavelength: 780 nm; time constant: 3 s; Perimed AB, Järfälla, S-17526, Sweden) measured. Standard laser Doppler probes (PROBE 408) were placed on each side of the face approximately 0.5 cm below the center of the eye in an area innervated by the maxillary branch (V2) of the trigeminal nerve. Circulation changes were measured as the flow rate in arbitrary units and as the area under the flow curve (mm2) according to Escott et al. (1995).
Experimentelles Protokoll Nach 30 Minuten Äquilibrierung wurden die Tiere drei Perioden der elektrischen Stimulierung, die durch ein Intervall von 30 Minuten getrennt waren, unterzogen. Die erste Stimulierung wurde als Kontrolle für die anschließenden Stimulierungen herangezogen. Kochsalzlösung, Einzelverbindung und die Kombination wurden intravenös 5 Minuten vor der zweiten Stimulierung verabreicht.Experimental protocol After 30 minutes of equilibration, the animals were subjected to three periods of electrical stimulation, separated by an interval of 30 minutes. The first stimulation was used as a control for the subsequent stimulations. Saline, single compound and the combination were administered intravenously 5 minutes before the second stimulation.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Sie zeigen, dass die verbesserte Wirksamkeit der Kombination des 5-HT-ιB/iD-Agonisten Sumatriptan mit dem Hydrochlorid des CGRP-Antagonisten (A) eine höhere Wirksamkeit und eine geringere Dosierung erlauben sollte, was zu einer ähnlichen Wirksamkeit bei gerin- geren Nebenwirkungen führen sollte, und dass die Addition von zwei Mechanismen möglicherweise in einem geringeren Wiederauftreten von Kopfschmerzen resultiert. Tabelle 1 : Wirkung des Hydrochlorids der Wirkstoffbase (A) in Kombination mit dem Migräne-Wirkstoff Sumatriptan gegen Migräne auf die Gesichts- hautvasodilatation, die durch elektrische Ganglionstimulation in der Ratte induziert wird.The results are shown in Table 1 below. They show that the improved efficacy of the combination of the 5-HT-ι B / iD agonist sumatriptan with the hydrochloride of the CGRP antagonist (A) should allow a higher efficacy and a lower dosage, which leads to a similar efficacy with less Side effects should result, and that the addition of two mechanisms may result in less headache recurrence. Table 1: Effect of the hydrochloride of the active ingredient base (A) in combination with the migraine active ingredient sumatriptan against migraine headache on the facial skin vasodilation, which is induced in the rat by electrical ganglion stimulation.
a signifikant, p < 0,001 , verglichen mit Sumatriptan a significant, p <0.001 compared to sumatriptan
Die folgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Zubereitungen, die als aktive Substanz - wenn nichts anderes angegeben ist - die freie Wirkstoffbase (A) enthalten.The following examples describe pharmaceutical preparations which, unless stated otherwise, contain the free active ingredient base (A) as the active substance.
Beispiel 2Example 2
Kapseln für die Pulverinhalation mit 1 mg aktiver SubstanzCapsules for powder inhalation with 1 mg of active substance
Zusammensetzung: 1 Kapsel für die Pulverinhalation enthält: aktive Substanz 1.0 mgComposition: 1 capsule for powder inhalation contains: active substance 1.0 mg
Lactose 20.0 mgLactose 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mgHard gelatin capsules 50.0 mg 71.0 mg
Herstellungsverfahren:Production method:
Die aktive Substanz wird zu einer Teilchengröße, die für die Inhalation, erforderlich ist, gemahlen. Die gemahlene aktive Substanz wird homogen mit der Lactose ge- mischt und das Gemisch in Hartgelatinekapseln gepackt.The active substance is ground to a particle size required for inhalation. The milled active substance is mixed homogeneously with the lactose and the mixture is packed in hard gelatin capsules.
Beispiel 3Example 3
Inhalierbare Lösung für Respimat® mit 1 mg aktiver SubstanzInhalable solution for Respimat® with 1 mg active substance
Zusammensetzung: 1 Sprühstrahl enthält: aktive Substanz 1.0 mgComposition: 1 spray contains: active substance 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedeteat 0.0075 mg gereinigtes Wasser ad 15.0 μ\Benzalkonium chloride 0.002 mg disodium edetate 0.0075 mg purified water ad 15.0 μ \
Herstellungsverfahren:Production method:
Die aktive Substanz und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Patronen gefüllt.The active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled in Respimat® cartridges.
Beispiel 4Example 4
Inhalierbare Lösung für Zerstäuber mit 1 mg aktiver SubstanzInhalable solution for atomizers with 1 mg active substance
Zusammensetzung:Composition:
1 Fläschchen enthält: aktive Substanz 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g1 vial contains: active substance 0.1 g Sodium chloride 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g gereinigtes Wasser ad 20.0 mlBenzalkonium chloride 0.002 g purified water ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:Production method:
Aktive Substanz, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.Active substance, sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
Beispiel 5Example 5
Treibgasgetriebenes Dosieraerosol mit 1 mg aktiver SubstanzLPG-powered MDI with 1 mg of active substance
Zusammensetzung: 1 Sprühstrahl enthält: aktive Substanz 1.0 mg Lecithin 0.1 %Composition: 1 spray contains: active substance 1.0 mg lecithin 0.1%
Treibgas ad 50.0 lLPG ad 50.0 l
Herstellungsverfahren:Production method:
Die mikronisierte aktive Substanz wird homogen in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas suspendiert. Die Suspension wird in einen unter Druck stehenden Behälter mit einem Dosierventil übertragen.The micronized active substance is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant. The suspension is transferred to a pressurized container with a metering valve.
Beispiel 6Example 6
Nasensprav mit 1 mg aktiver SubstanzNasal sprain with 1 mg of active substance
Zusammensetzung:Composition:
1 Sprühstrahl enthält: aktive Substanz 1.0 mg1 spray contains: active substance 1.0 mg
Mannitol 5.0 mgMannitol 5.0 mg
Dinatriumedeteat 0.05 mgDisodium edetate 0.05 mg
Ascorbinsäure 1.0 mg gereinigtes Wasser ad 0.1 ml Herstellungsverfahren:Ascorbic acid 1.0 mg purified water ad 0.1 ml Production method:
Die aktive Substanz und die Zusatzstoffe werden in Wasser gelöst und in einen geeigneten Behälter übertragen.The active substance and additives are dissolved in water and transferred to a suitable container.
Beispiel 7Example 7
Iniizierbare Lösung mit 5 mg aktiver Substanz pro 5 mlInitiable solution with 5 mg of active substance per 5 ml
Zusammensetzung: aktive Substanz in Form des 5 mg HydrochloridsComposition: active substance in the form of 5 mg hydrochloride
Glucose 250 mg Humanserumalbumin 10 mgGlucose 250 mg human serum albumin 10 mg
Glycofuroi 250 mgGlycofuroi 250 mg
Wasser für Injektionen ad 5 mlWater for injections ad 5 ml
Herstellung: Glycofuroi und Glucose werden in Wasser für Injektionen (Wfl) gelöst. Humanserumalbumin wird zugegeben und die aktive Substanz unter Erwärmen gelöst. Das angegebene Volumen wird mit Wfl aufgefüllt und in Ampullen unter Stickstoffgasatmosphäre übertragen.Production: Glycofuroi and glucose are dissolved in water for injections (Wfl). Human serum albumin is added and the active substance is dissolved with heating. The specified volume is filled with Wfl and transferred into ampoules under a nitrogen gas atmosphere.
Beispiel 8Example 8
Iniizierbare Lösung für die subkutane Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz pro 1 mlInitiable solution for subcutaneous administration containing 5 mg of active substance per 1 ml
Zusammensetzung: aktive Substanz 5 mgComposition: active substance 5 mg
Glucose 50 mgGlucose 50 mg
Polysorbat 80 = Tween 80 2 mg Wasser für Injektionen ad 1 mlPolysorbate 80 = Tween 80 2 mg Water for injections ad 1 ml
Herstellung: Glucose und Polysorbat werden in Wasser für Injektionen gelöst. Die aktive Substanz wird unter Erwärmen oder unter Verwendung von Ultraschallgelöst. Es wird auf das angegebene Volumen mit Wfl auf aufgefüllt und in Ampullen unter Inertgas übertragen.Production: Glucose and polysorbate are dissolved in water for injections. The active substance is dissolved using heating or using ultrasound. It is filled up to the specified volume with Wfl and transferred into ampoules under inert gas.
Beispiel 9Example 9
Iniizierbare Lösung enthaltend 100 mg aktive Substanz pro 10 mlInitiable solution containing 100 mg of active substance per 10 ml
Zusammensetzung: aktive Substanz 100 mgComposition: active substance 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mgMonopotassium dihydrogen phosphate = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat =Disodium hydrogen phosphate logo CNRS logo INIST
Na2HPθ4-2H2θ 2 mg Natriumchlorid 180 mgNa2HPθ4-2H2θ 2 mg sodium chloride 180 mg
Humanserumalbumin 50 mgHuman serum albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mgPolysorbate 80 20 mg
Wasser für Injektionen ad 10 mlWater for injections ad 10 ml
Herstellung:production:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat werden in Wasser für Injektionen (Wfl) gelöst. Humanserumalbumin wird zugegeben. Die aktive Substanz wird unter Erwärmen gelöst. Es wird auf das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt und in Ampullen übertragen.Polysorbate 80, sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate are dissolved in water for injections (Wfl). Human serum albumin is added. The active substance is dissolved with heating. It is filled to the specified volume with Wfl and transferred to ampoules.
Beispiel 10Example 10
Lyophilisat enthaltend 10 mg aktive Substanz Zusammensetzung: aktive Substanz in Form des 10 mgLyophilisate containing 10 mg active substance Composition: active substance in the form of 10 mg
Hydrochlorids Mannitol 300 mgHydrochloride mannitol 300 mg
Wasser für Injektionen ad 2 mlWater for injections ad 2 ml
Herstellung:production:
Mannitol wird in Wasser für Injektionen (Wfl) gelöst und die aktive Substanz unter Erwärmen zugegeben. Es wird auf das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt, in Fläschchen übertragen und gefriertrocknet.Mannitol is dissolved in water for injections (Wfl) and the active substance is added with heating. It is filled to the specified volume with Wfl, transferred into vials and freeze-dried.
Lösungsmittel für Lvophilisate:Solvent for Lvophilisate:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mgPolysorbate 80 = Tween 80 20 mg
Mannitol 200 mgMannitol 200 mg
Wasser für Injektionen ad 10 mlWater for injections ad 10 ml
Herstellung: Polysorbat 80 und Mannitol werden in Wasser für Injektionen (Wfl)gelöst und in Ampullen übertragen.Production: Polysorbate 80 and mannitol are dissolved in water for injections (Wfl) and transferred into ampoules.
Beispiel 11Example 11
Lvophilisat enthaltend 5 mg aktive SubstanzLvophilisate containing 5 mg of active substance
Zusammensetzung: aktive Substanz 5 mg polares oder unpolares Lösungsmittel (das durch Gefriertrocknen entfernt werden kann) ad 1 mlComposition: active substance 5 mg polar or non-polar solvent (which can be removed by freeze-drying) to 1 ml
Herstellung:production:
Die aktive Substanz wird in einem geeignetem Lösungsmittel gelöst, in Fläschchen übertragen und gefriertrocknet.The active substance is dissolved in a suitable solvent, in vials transferred and freeze-dried.
Lösungsmittel für Lvophilisate:Solvent for Lvophilisate:
Polysorbat 80 = Tween 80 5 mg Mannitol 100 mgPolysorbate 80 = Tween 80 5 mg mannitol 100 mg
Wasser für Injektionen ad 2 mlWater for injections ad 2 ml
Herstellung:production:
Polysorbat 80 und Mannitol werden in Wasser für Injektionen (Wfl) gelöst und in Ampullen übertragen.Polysorbate 80 and mannitol are dissolved in water for injections (Wfl) and transferred into ampoules.
Beispiel 12Example 12
Tabletten enthaltend 20 mg aktive SubstanzTablets containing 20 mg of active substance
Zusammensetzung: aktive Substanz 20 mgComposition: active substance 20 mg
Lactose 120 mgLactose 120 mg
Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mgCorn starch 40 mg magnesium stearate 2 mg
Povidone K25 18 mgPovidone K25 18 mg
Herstellung:production:
Die aktive Substanz, Lactose und Maisstärke werden homogen gemischt, und mit einer wässrigen Lösung von Povidone granuliert, mit Magnesiumstearat gemischt und in einer Tablettenpresse gepresst. Gewicht der Tablette: 200 mg.The active substance, lactose and corn starch are mixed homogeneously, and granulated with an aqueous solution of Povidone, mixed with magnesium stearate and pressed in a tablet press. Tablet weight: 200 mg.
Beispiel 13Example 13
Kapseln enthaltend 20 mg aktive SubstanzCapsules containing 20 mg of active substance
Zusammensetzung: aktive Substanz 20 mg Maisstärke 80 mg hochdisperses Siliciumdioxid 5 mgComposition: active substance 20 mg Corn starch 80 mg highly disperse silicon dioxide 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mgMagnesium stearate 2.5 mg
Herstellung:production:
Die aktive Substanz, Maisstärke und Siliciumdioxid werden homogen gemischt und mit Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wird in 8 Gelatinekapseln der Größe 3 in einer Kapselfüllmaschine übertragen.The active substance, corn starch and silicon dioxide are mixed homogeneously and mixed with magnesium stearate. The mixture is transferred into 8 size 3 gelatin capsules in a capsule filling machine.
Beispiel 14Example 14
Suppositorien enthaltend 50 mgSuppositories containing 50 mg
Zusammensetzung: aktive Substanz 50 mgComposition: active substance 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mgHard fat (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung: Das Hartfett wird bei etwa 38 °C geschmolzen. Die gemahlene aktive Substanz wird in dem geschmolzenen Hartfett homogen dispergiert und nach Abkühlen auf etwa 35 °C in gekühlte Formen gegossen.Production: The hard fat is melted at around 38 ° C. The ground active substance is homogeneously dispersed in the molten hard fat and, after cooling to about 35 ° C., poured into cooled molds.
Beispiel 15Example 15
Wässrige Lösung für die nasale Verabreichung enthaltend 10 mg aktive Substanz lAqueous solution for nasal administration containing 10 mg of active substance l
Zusammensetzung: aktive Substanz in Form des 10.0 mg HydrochloridsComposition: active substance in the form of 10.0 mg hydrochloride
Methylparahydroxybenzoat (PHB) 0.01 mgMethyl parahydroxybenzoate (PHB) 0.01 mg
Propylparahydroxybenzoat (PHB) 0.005 mg gereinigtes Wasser ad 1.0 ml Herstellung:Propyl parahydroxybenzoate (PHB) 0.005 mg purified water ad 1.0 ml production:
Die aktive Substanz wird in gereinigtem Wasser gelöst und Methyl- und Propyl-PHB zugegeben. Die Lösung wird auf das angegebene Volumen mit gereinigtem Wasser aufgefüllt, steril filtriert und in einen geeigneten Behälter übertragen.The active substance is dissolved in purified water and methyl and propyl PHB are added. The solution is made up to the specified volume with purified water, sterile filtered and transferred to a suitable container.
Beispiel 16Example 16
Wässrige Lösung für die nasale Verabreichung enthaltend 5 mg aktive SubstanzAqueous solution for nasal administration containing 5 mg of active substance
Zusammensetzung: aktive Substanz 5 mgComposition: active substance 5 mg
1,2-Propandiol 300 mg1,2-propanediol 300 mg
Hydroxyethylcellulose 5 mg Sorbinsäure 1 mg gereinigtes Wasser ad 1 mlHydroxyethyl cellulose 5 mg sorbic acid 1 mg purified water ad 1 ml
Herstellung:production:
Die aktive Substanz wird in 1,2-Propandiol gelöst. Eine Hydroxyethylcellulose- Lösung in gereinigtem Wasser, die Sorbinsäure enthält, wird hergestellt und zu der Lösung der aktiven Substanz gegeben. Die Lösung wird steril filtriert und in einen geeigneten Behälter übertragen.The active substance is dissolved in 1,2-propanediol. A hydroxyethyl cellulose solution in purified water containing sorbic acid is prepared and added to the solution of the active substance. The solution is sterile filtered and transferred to a suitable container.
Beispiel 17Example 17
Wässrige Lösung für die intravenöse Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Sub- stanzAqueous solution for intravenous administration containing 5 mg of active substance
Zusammensetzung: aktive Substanz 5 mgComposition: active substance 5 mg
1,2-Propandiol 300 mg1,2-propanediol 300 mg
Mannitol 50 mgMannitol 50 mg
Wasser für Injektion (Wfl) ad 1 ml Herstellung:Water for injection (wfl) ad 1 ml production:
Die aktive Substanz wird in 1 ,2-Propandiol gelöst und die Lösung auf ungefähr das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt. Das Mannitol wird zugegeben, und es wird auf ungefähr das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert, in einzelne Behälter übertragen und autoklaviert.The active substance is dissolved in 1,2-propanediol and the solution is made up to approximately the volume indicated with Wfl. The mannitol is added and it is made up to approximately the specified volume with Wfl. The solution is sterile filtered, transferred to individual containers and autoclaved.
Beispiel 18Example 18
Liposomale Formulierung für die intravenöse Injektion enthaltend 7.5 mg aktive SubstanzLiposomal formulation for intravenous injection containing 7.5 mg active substance
Zusammensetzung: aktive Substanz 7.5 mgComposition: active substance 7.5 mg
Eilecithin, z. B. Lipoid E 80 100.0 mgEgg lecithin, e.g. B. Lipoid E 80 100.0 mg
Cholesterol 50,0 mgCholesterol 50.0 mg
Glycerol 50.0 mgGlycerol 50.0 mg
Wasser für Injektionen ad 1.0 mlWater for injections ad 1.0 ml
Herstellung:production:
Die aktive Substanz wird in einem Gemisch aus Lecithin und Cholesterol gelöst. Die Lösung wird zu einem Gemisch aus Glycerol und Wfl gegeben und durch Hochdruckhomogenisierung oder durch die Microfluidizer-Technik homogenisiert. Die erhaltene liposomale Formulierung wird in einen geeigneten Behälter unter asepti- sehen Bedingungen übertragen.The active substance is dissolved in a mixture of lecithin and cholesterol. The solution is added to a mixture of glycerol and Wfl and homogenized by high pressure homogenization or by the microfluidizer technique. The liposomal formulation obtained is transferred to a suitable container under aseptic conditions.
Beispiel 19Example 19
Suspension für die nasale Verabreichung enthaltend 20 mg aktive SubstanzSuspension for nasal administration containing 20 mg of active substance
Zusammensetzung: aktive Substanz 20.0 mgComposition: active substance 20.0 mg
Carboxymethylcellulose (CMC) 20.0 mg Natriummonohydrogenphosphat/ Natriumdihydrogenphosphat-Puffer pH-Wert 6.8 q.s.Carboxymethyl cellulose (CMC) 20.0 mg Sodium monohydrogen phosphate / sodium dihydrogen phosphate buffer pH 6.8 qs
Natriumchlorid 8.0 mg Methylparahydroxybenzoat 0.01 mg .Sodium chloride 8.0 mg methyl parahydroxybenzoate 0.01 mg.
Propylparahydroxybenzoat 0.003 mg gereinigtes Wasser ad 1.0 mlPropyl parahydroxybenzoate 0.003 mg purified water ad 1.0 ml
Herstellung: Die aktive Substanz wird in einer wässrigen CMC-Lösung suspendiert; die weiteren Inhaltsstoffe werden nacheinander zu der Suspension gegeben, und die Suspension wird mit dem angegebenen Volumen an gereinigtem Wasser aufgefüllt.Production: The active substance is suspended in an aqueous CMC solution; the other ingredients are added to the suspension one after the other, and the suspension is made up with the stated volume of purified water.
Beispiel 20Example 20
Wässrige Lösung für die subkutane Verabreichung mit 10 mg aktive SubstanzAqueous solution for subcutaneous administration with 10 mg of active substance
Zusammensetzung: aktive Substanz 10.0 mgComposition: active substance 10.0 mg
Natriummonohydrogenphosphat/Disodium phosphate /
Natriumdihydrogenphosphat-Puffer q.s. ad pH-Wert 7.0Sodium dihydrogen phosphate buffer q.s. ad pH 7.0
Natriumchlorid 4.0 mgSodium chloride 4.0 mg
Wasser für Injektionen ad 0.5 mlWater for injections ad 0.5 ml
Herstellung:production:
Die aktive Substanz wird in der Phosphatpufferlösung gelöst, und nach Zugabe des Kochsalzes wird die Lösung auf das angegebene Volumen mit Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert, in einen geeigneten Behälter übertragen und autoklaviert.The active substance is dissolved in the phosphate buffer solution and, after adding the table salt, the solution is made up to the specified volume with water. The solution is sterile filtered, transferred to a suitable container and autoclaved.
Beispiel 21Example 21
Wässrige Lösung für die subkutane Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz Zusammensetzung: aktive Substanz 5.0 mgAqueous solution for subcutaneous administration containing 5 mg of active substance Composition: active substance 5.0 mg
Polysorbat 80 0.5 mgPolysorbate 80 0.5 mg
Wasser für Injektionen 0.5 mlWater for injections 0.5 ml
Herstellung:production:
Die aktive Substanz wird in der Polysorbat 80-Lösung suspendiert und zu einer Teilchengröße von etwa 1 μ unter Anwendung einer geeigneten Dispergiertechnik (z.B. Nassmahlen, Hochdruckhomogenisierung, Mikrofluidisierung und dergleichen) zerkleinert. Die Suspension wird in einen entsprechenden Behälter unter aseptischen Bedingungen übertragen. The active substance is suspended in the polysorbate 80 solution and crushed to a particle size of about 1 micron using a suitable dispersing technique (e.g. wet milling, high pressure homogenization, microfluidization and the like). The suspension is transferred to an appropriate container under aseptic conditions.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache be- steht, wobei das Verfahren die gleichzeitige oder zeitlich abgestufte Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1 -[N2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-carbo- nyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und einer therapeutisch wirksamen Menge des Migräne-Wirkstoffs Sumatriptan oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.1. A method for the treatment or prevention of indications selected from the group consisting of headache, migraine and cluster headache, the method comprising the simultaneous or sequential administration of a therapeutically effective amount of the hydrochloride of the active ingredient base 1 - [N 2 - [3,5-dibromo / V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1 -piperidinyl] -carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine (A) and a therapeutically effective amount of the migraine drug sumatriptan or one of its physiologically tolerable salts to a person in need of such treatment.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrochlorid der Wirkstoffbase (A) auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht oder auf oralem, nasalem, rektalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht wird und Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon2. The method according to claim 1, characterized in that the hydrochloride of the active ingredient base (A) by intravenous or subcutaneous route in a dosage of 0.0001 to 3 mg / kg body weight or by oral, nasal, rectal or inhalation route in a dosage of 0.1 to 10 mg / kg body weight is administered once, twice or three times a day and sumatriptan or a physiologically acceptable salt thereof
auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.14 bis 1.5 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oderorally at a dose of 0.14 to 1.5 mg / kg body weight once, twice or three times a day or
auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.009 bis 0.1 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oderintravenously or subcutaneously in a dose of 0.009 to 0.1 mg / kg body weight once or twice a day or
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.04 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oderrectally in a dosage of 0.04 to 0.36 mg / kg body weight once or twice a day or
auf inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.057 bis 0.57 mg/kg kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oderby inhalation in a dosage of 0.057 to 0.57 mg / kg kg body weight once or twice a day or
auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.036 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann. can be administered nasally at a dose of 0.036 to 0.29 mg / kg body weight once or twice a day.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des Hydrochlorids der Wirkstoff base 1-[N2-[3,5-Dibrom- V- [[4-(3,4-dihydro-2(1 rV)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und den Migräne-Wirkstoff Sumtriptan oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze besteht, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder zeitlich abgestufte Verabreichung.3. A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache, comprising a therapeutically effective amount of the hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo-V- [[4- (3,4- dihydro-2 (1 rV) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] - 4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) and the migraine drug Sumtriptan or one of its physiologically tolerable salts exists as a combined preparation for simultaneous or time-graded administration.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, umfassend eine ein- zelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 10 mg des Hydrochlorids der Wirkstoff base (A) und eine einzelne Dosierungseinheit von 1 bis 100 mg Sumatriptan.4. Pharmaceutical composition according to claim 3, comprising a single dosage unit of 0.1 to 10 mg of the hydrochloride of the active ingredient base (A) and a single dosage unit of 1 to 100 mg sumatriptan.
5. Kit von Teilen zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, wobei das Kit umfasst:5. Kit of parts for the treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache, the kit comprising:
(a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri- dinyl)-piperazin (A) und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche(a) a first enclosure containing a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo- / V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine (A) and one or more pharmaceutically acceptable
Verdünnungsmittel und/oderTräger; undDiluents and / or carriers; and
(b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend den Migräne-Wirkstoff Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Träger.(b) a second enclosure containing a pharmaceutical composition comprising the migraine drug sumatriptan or a physiologically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable diluents and / or carriers.
6. Verwendung des Hydrochlorids der Wirkstoff base 1-[N2-[3,5-Dibrom-/V- [[4-(3,4-dihydro-2(1 -)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Kombination mit dem Migräne-Wirkstoff Sumatriptan oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur gleichzeitigen oder zeitlich abgestuften Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache. 6. Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1- [N 2 - [3,5-dibromo- / V- [[4- (3,4-dihydro-2 (1 -) - oxoquinazolin-3-yl) -1- piperidinyl] -carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] - 4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) in combination with the migraine active ingredient sumatriptan or a physiologically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for simultaneous or timed treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache.
7. Verwendung des Hydrochlorids der Wirkstoffbase (A) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Kits von Teilen nach einem der Ansprüche 3 bis 5. 7. Use of the hydrochloride of the active ingredient base (A) for the production of a pharmaceutical composition or a kit of parts according to one of claims 3 to 5.
EP04723571A 2003-04-01 2004-03-26 Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n2-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines Withdrawn EP1631282A1 (en)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2012506404A (en) * 2008-10-22 2012-03-15 ノバルティス アーゲー Combination for migraine treatment
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US11660264B2 (en) 2017-08-23 2023-05-30 Emergex USA Corporation Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines and cluster headaches
US11660265B2 (en) 2018-06-28 2023-05-30 Emergex USA Corporation Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines and cluster headaches

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10139410A1 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Use of BIBN4096 in combination with other anti-migraine drugs for the treatment of migraines
DE10206770A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma New, stable acid addition salts of the quinazolinone derivative CGRP antagonist BIBN4096, useful for the treatment of migraine, in the form of an inhalable powder

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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