EP1596845A1 - Therapeutic use of acyl glycerols and the nitrogen- and sulphur-containing analogues therof - Google Patents

Therapeutic use of acyl glycerols and the nitrogen- and sulphur-containing analogues therof

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EP1596845A1
EP1596845A1 EP04710415A EP04710415A EP1596845A1 EP 1596845 A1 EP1596845 A1 EP 1596845A1 EP 04710415 A EP04710415 A EP 04710415A EP 04710415 A EP04710415 A EP 04710415A EP 1596845 A1 EP1596845 A1 EP 1596845A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
compound
formula
atom
dichloromethane
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04710415A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Raphael Darteil
Karine Caumont-Bertrand
Jamila Najib
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Genfit SA
Original Assignee
Genfit SA
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to the use of acylated glycerols and their nitrogen and sulfur analogues in the therapeutic field, in particular for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases. It also relates to pharmaceutical compositions.
  • Neurodegenerative diseases are, together with vascular diseases and brain tumors, the most frequent affections of the central nervous system. They are currently affecting a large and constantly growing population. The damage they cause is most often irreversible and gradually leads to degeneration of all or part of the nervous system.
  • AD Alzheimer's disease
  • Extracellular deposits of amyloid peptide ⁇ A4 leading to the formation of senile plaques and the accumulation of hyperphosphorylated Tau protein forming intracellular neurofibrils are the characteristics of this pathology.
  • the cholinergic neurons of the hippocampus are particularly affected, but other areas of the brain can also be affected by neuronal death.
  • the disappearance of cells is associated with a loss of neurotransmitters, the most important in AD being acetylcholine.
  • the resulting clinical signs are a progressive loss of brain function with the onset of dementia, amnesia and a change in attention and language.
  • Parkinson's disease is the second most common disorder after AD. It is characterized by the loss of dopaminergic neurons from the substantia nigra, which affects, via neural connections, neurons in the striatum. Symptoms resulting from the destruction of the nigrostriatal pathways are stiffness, akinesia and diskinesia, and dementia.
  • MS Multiple sclerosis
  • oligodendrocytes the target being oligodendrocytes
  • demyelination plaques which cause the symptoms of the disease (paralysis, blindness, modification of cognition, pain).
  • the immune reaction observed in MS is characterized by activation phases and remission phases, the frequency and period of which vary enormously from one individual to another.
  • neurodegenerative diseases differ from each other in terms of etiology and pathophysiological mechanism, they all have one thing in common: chronic inflammation that develops and contributes to the progression of the disease and neuronal death via the release of neurotoxic molecules.
  • glial cells astrocytes and especially microglia
  • glial cells play a particularly important role in this process. Under pathological conditions, they acquire a so-called activated phenotype and release oxygenated reagents, nitric oxide (Nitric Oxide or NO), proteases, and proinflammatory molecules (cytokines, prostaglandins ).
  • microglia has been demonstrated at the level of amyloid plaques in AD, in the substantia nigra of brains of patients with PD, and at the level of demyelination plaques in MS.
  • the proinflammatory molecules secreted by activated glia, or by neurons in pathological conditions are associated with the development and progression of neurodegenerative diseases.
  • Cytokines such as interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ), interleukin- ⁇ (IL-6) and "tumor necrosis factor ⁇ " (TNF- ⁇ ) are expressed in amyloid plaques and senile plaques, as well as in the brains of PD patients (Huell et al., 1995); (Griffin et al., 1998); (Boka et al., 1994) and Mogi et al, 1994). High levels of proinflammatory molecules have also been demonstrated during active phases of MS (Hohifeld, 1997) and the expression of cyclooxygenase 2 (GOX-2) has been correlated with amyloid deposits suggesting a role for prostaglandins in AD (Ho et al., 1999).
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • IL-6 interleukin- ⁇
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • Oxidative stress also seems to play an important role in neuronal apoptosis observed in pathological conditions.
  • increased levels of lipoperoxidation and Superoxide Dismutase (SOD) activity have been observed in the substantia nigra, during the late phases of PD (Dexter et al., 1989) and (Saggu et al. 1989) .
  • SOD Superoxide Dismutase
  • the importance of oxidative stress and inflammatory reactions is also illustrated by the demonstration of an increase in the transcription factor NF? B in the dopaminergic neurons of PD patients (Hunot et al., 1997).
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as ibuprofen, aspirin and acetaminophen protect dopaminergic and hippocampal neurons from the toxicity of glutamate and the ⁇ -amyloid peptide (Casper et al., 2000 ) and (Bisaglia et al., 2002).
  • Acetaminophen is also capable of reducing the release of cytokines and prostaglandins by astrocytes previously stimulated by the ⁇ -amyloid peptide (Landolfi et al., 1998).
  • treatment with ibuprofen reduces both microglial activation and amyloid deposits in a transgenic mouse model (Lim et al., 2000).
  • NSAIDs are also able to reduce the loss of cognitive abilities and attenuate the progression of the disease in Alzheimer's patients (Rogers et al., 1993) and (Rich et al., 1995).
  • the main target of NSAID action in the brain although still unknown, appears to be microglia. Indeed, the number of microglial cells associated with plaques in elderly patients decreases by 65% following treatment with NSAIDs (McKenzie & Munoz, 1998). The effect of NSAIDs is therefore positive in the treatment and prevention of neurodegenerative pathologies, but the major problem resides in the serious side effects appearing during chronic use.
  • NSAIDs are cyclooxygenases (COX-1 and COX-2 recently discovered). These enzymes convert acid arachidonic into proinflammatory metabolites like prostaglandins.
  • the active therapeutic doses of NSAIDs have generally been observed at doses much higher than those required for their action on COX, which has led to think that other targets could be modulated by molecules such as indomethacin or ibuprofen.
  • NSAIDs are capable of regulating gene expression via direct interaction with members of the nuclear receptor family such as the Peroxisome Proliferator-Activated Receptors or PPARs (Lehmann et al., 1997).
  • PPARs are transcription factors which, once activated by their ligand, bind to promoters of target genes at the level of specific sequences and regulate their transcription. There are 3 isoforms of PPARs ( ⁇ , ⁇ / ⁇ and ⁇ ).
  • leukotriene LTB4 a potent chemotactic agent, activates the PPAR ⁇ receptor was the first evidence of a role for PPARs in inflammation (Devchland et al., 1996). Since then, it has been shown that PPARs ⁇ and ⁇ can exert an anti-inflammatory action by inhibiting factors AP-1 and NFKB (Delerive et al., 2001).
  • mice deficient in PPAR ⁇ exhibit an exacerbated response to inflammatory stimuli, reinforcing the role of this receptor in the control of inflammatory mechanisms (Devchland et al., 1996).
  • PPAR ⁇ agonists are also capable of inhibiting the expression of cytokines in cultured macrophages (Combs et al., 2001) and the action of fibrates on the expression of IL6 is abolished in mice deficient in PPAR ⁇ ( Delerive et al, 1999).
  • PPAR ⁇ would also intervene by inhibiting COX-2 activity and therefore by decreasing the synthesis of inflammatory prostaglandins (Staels et al., 1998).
  • PPARs Another therapeutic interest of PPARs in the treatment of pathologies with an inflammatory component is their antioxidant potential.
  • activation of PPAR ⁇ in aged mice decreases tissue lipoperoxidation (Poynter & Daynes, 1998).
  • the capacity for inhibition of inflammatory responses by PPARs partly explains the beneficial therapeutic effect of NSAIDs observed in the treatment of inflammatory pathologies.
  • the NFKB and AP-1 factors control most of the early genes involved in inflammatory disorders and NFKB is also involved in the oxidative response to stress. The action of these two factors being antagonized by PPAR ⁇ , it is logical to think that the agonists of this receptor can regulate the expression of a good number of proteins involved in inflammatory reactions and oxidative stress in neurodegenerative pathologies.
  • PPARs The expression of PPARs has mainly been studied in peripheral tissues. The distribution of mRNAs for these receptors has been studied in the rat central nervous system, demonstrating expression of PPAR ⁇ in all cell types of the rat brain. PPAR ⁇ mRNAs are present in most cells but at a lower level (Cullingford et al., 1998). The presence of PPAR ⁇ in oligodendrocytes underlies the role of this receptor in myelination, and an implication in demyelinating pathologies such as multiple sclerosis (Kainu et al., 1994). The expression of PPARs has also been studied under neuropathological conditions. Thus, the expression of PPAR ⁇ is high in pathological brains, suggesting a possible role in neurodegenerative pathologies (Kitamura et al., 1999).
  • PPAR agonists have anti-inflammatory and antioxidant potential, and PPARs are expressed by cells of the central nervous system.
  • the structure of PPAR agonists such as pioglitazone also facilitates their passage through the blood-brain barrier, allowing action at the level of the brain (Maeshiba et al., 1997). Since inflammatory molecules expressed in the brain are harmful to neurons, the effect of PPAR agonists has therefore been studied in neurodegeneration models.
  • PPAR ⁇ agonists are capable of inhibiting the production of proinflammatory cytokines in a dose-dependent manner by monocytes activated by the ⁇ amyloid peptide (Combs et al., 2001).
  • PPAR ⁇ agonists are also capable of inhibiting the production of inflammatory and neurotoxic molecules by microglial cells stimulated by the ⁇ amyloid peptide, thus positioning PPARs agonists as potential therapeutic agents in the treatment of AD ( Combs et al., 2000).
  • PPAR ⁇ agonists are also capable of decreasing the expression of inducible NOS, decreasing neuronal death (Heneka et al., 2000) and inhibiting the development of EAE (experimental allergic encephalitis), an experimental model of sclerosis in plates (Diab et al., 2002) and (Natajaran & Bright, 2002).
  • an orally administered PPAR ⁇ agonist prevents the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra in an experimental model of Parkinson's disease (Breidert et al., 2002).
  • PPAR ⁇ therefore plays a role in the inhibition of inflammatory molecules (decrease in the expression of cytokines, decrease in the expression of COX-2), and in the increase of antioxidant enzymes (catalase, superoxide dismutase) , thereby reducing both oxidative stress and inflammatory reactions.
  • the compounds of the invention have activating properties of the nuclear receptor PPAR ⁇ and advantageous antioxidant and anti-inflammatory pharmacological properties.
  • the inventors have shown that the compounds according to the invention have advantageous properties making it possible to prevent and treat Parkinson's disease.
  • G1 represents an oxygen atom or an NR group
  • G2 and G3 independently represent an oxygen atom, a sulfur atom or an N-R4 group
  • G1, G2 and G3 cannot simultaneously represent an NR group or N-R4,
  • R and R4 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, “R1, R2 and R3, identical or different, represent a d atom hydrogen, a group CO-R5 or a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, at least one of the groups R1, R2 and R3 being a group of formula CQ- (CH 2 ) 2 n + r -R6, o R5 is a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which contains from 1 to 25 carbon atoms, • R6 is a linear alkyl group or branched, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which comprises from 3 to 23 carbon atoms, preferably 10 to 23 carbon atoms and optionally one
  • X is a sulfur atom, a selenium atom, an SO group or an SO2 group
  • n is an integer between 0 and 11.
  • the group or groups R5, identical or different preferably represent a linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted alkyl group, the main chain of which comprises from 1 to 20 carbon atoms, even more preferably 7 to 17 carbon atoms, even more preferably 14 to 17.
  • the group or groups R5, identical or different may also represent a group lower alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms, such as in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl radical.
  • the group or groups R6, which are identical or different, preferably represent a linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted alkyl group, the main chain of which comprises from 3 to 23 carbon atoms, preferably 13 to 20 carbon atoms, even more preferably 14 to 17 carbon atoms, and even more preferably 14 carbon atoms
  • saturated long chain alkyl groups for R5 or R6 are in particular the groups C7H15, C10H21, C11H23, G13H27, Ci4H 2 9, CH 3 ⁇ , C 1 6H3 3 " C 1 7H 35 .
  • unsaturated long chain alkyl groups for R5 or R6 are in particular the groups C14H27, C14H25, C ⁇ 5 H 9 , C 1 7H29, C1 7 H 3 1, C17H33, C ⁇ gH2 9 ) C1 9 H 31 , C 2 1H31 , C2 1 H3 5 , C2 1 H 37 , C21H39, C23H 45 OR the alkyl chains of eicosapentaenoic acid (EPA) Caors (5, 8, 11, 14, 17) and docosahexaenoic acid (DHA) C 22: 6 (4, 7 , 10, 13, 16, 19).
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • branched long chain alkyl groups are in particular the groups (CH 2 ) n-CH (CH 3 ) C2H5, or (CH 2 ) 2x + r
  • alkyl groups R5 or R6 may optionally include a cyclic group.
  • cyclic groups are especially cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the alkyl groups R5 or R6 may be optionally substituted by one or more substituents, identical or different.
  • This invention also relates to the optical and geometric isomers of these compounds, their racemates, their salts, their hydrates and their mixtures.
  • R4 groups can be identical or different.
  • Preferred compounds within the meaning of the invention are compounds of general formula (I) in which (i) G1 represents an N-R group and (ii) the groups G2R2 and G3R3 are not simultaneously hydroxyl groups.
  • the compounds of formula (IA) are the compounds of formula (I) according to the invention in which G1 and G3 represent oxygen atoms.
  • the compounds of formula (IB) are the compounds of formula (I) according to the invention in which G1 represents an N-R group as defined above.
  • the compounds of formula (IA and IBa) are respectively the compounds of formula (I) according to the invention in which only one of the groups R1, R2 or R3 represents a hydrogen atom.
  • the compounds of formula (1Ab and IBb) are respectively the compounds of formula (I) according to the invention in which two of the groups R1, R2 or R3 represent a hydrogen atom.
  • the present invention also includes the prodrugs of the compounds of formula (I), which, after administration in a subject, will transform into compounds of formula (I) and / or the metabolites of the compounds according to the invention (I) which have therapeutic activities comparable to the compounds of formula (I).
  • X most preferably represents a sulfur or selenium atom and advantageously a sulfur atom.
  • n is preferably between 0 and 3, more specifically between 0 and 2 and is in particular equal to 0.
  • R6 may comprise one or more heterogroups, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, chosen from an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, an SO group and an SO 2 group.
  • a specific example of group CO- (GH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 according to the invention is the group CO-CH2-S-C14H29.
  • Preferred compounds within the meaning of the invention are therefore compounds of general formula (I) above in which at least one of the groups R1, R2 and R3 represents a group CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom and or R6 is a saturated and linear alkyl group preferably comprising from 13 to 20 atoms carbon, preferably 14 to 17, more preferably 14 to 16, and even more preferably 14 carbon atoms.
  • R1, R2 and R3 are groups CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6> identical or different, in which X represents a sulfur atom or selenium and preferably a sulfur atom.
  • R2 advantageously represents an oxygen atom or an N-R4 group, preferably an oxygen atom.
  • R2 advantageously represents a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group as defined above.
  • R4 preferably represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R2 advantageously represents a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 as defined above.
  • Particularly preferred compounds are the compounds of general formula (IA) above in which:
  • ® G2 is an oxygen atom, and / or • R2 represents a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group as defined above.
  • Particularly preferred compounds are the compounds of general formula (IB) above in which:
  • G3 is an N-R4 group in which R4 is a hydrogen atom or a methyl group, and G2 is an oxygen atom, and / or
  • R2 represents a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 as defined above.
  • Other preferred compounds are the compounds of general formula (I) above in which R1, R2 and R3, identical or different, preferably identical, represent (i) a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 as defined above, in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom and / or R6 is a saturated and linear alkyl group comprising from 13 to 17 carbon atoms, preferably 14 to 16 carbon atoms, even more preferably 14 carbon atoms, in which n is preferably between 0 and 3, and in particular equal to 0. More specifically, preferred compounds are the compounds of general formula (I) in which R1, R2 and R3 represent CO-CH 2 -SC 1 4H 2 9 groups.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition intended for treating a
  • neurogenerative pathology such as in particular Parkinson's disease or AI ⁇ heimer's disease.
  • composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, a compound of general formula (I) as described above, optionally in combination with another therapeutic active.
  • the present invention relates more specifically to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) as described above intended for the treatment or prophylaxis of neurodegenerative pathologies and more particularly of the Parkinson's disease, Alzheimer's disease, or multiple sclerosis.
  • the compounds of formula (I) have both PPAR activator, antioxidant and anti-inflammatory properties and have prophylactic and curative neuroprotective activity.
  • the invention also relates to the use of a compound as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the implementation of a method of treatment or prophylaxis of neurogenerative pathologies in humans or in the animal, and more particularly Parkinson's disease, Alzheimer's disease drunk with multiple sclerosis
  • the invention also relates to a method for treating neurodegenerative pathologies and more particularly Parkinson's disease, Alzheimer's disease or multiple sclerosis, comprising the administration to a subject, in particular animal or in particular human, of an effective dose of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition as defined above.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, acceptable from the pharmaceutical point of view. Mention may be made, for example, of saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, surfactants, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles usable in formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, Castor oil polyoxyl hydrogenated (reaction product of 45 moles of ethylene glycol with 1 mole hydrogenated castor oil, which is sold and marketed by BASF under the brand name "Cremophor ® RH40"), polyoxyl 35 Castor oil (reaction product of 35 moles of ethylene glycol with 1 mole of castor oil, which is sold and marketed by BASF under the brand Cremophor ® EL), polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate (sold and marketed by BASF under the brand "Solutol ® HS15”), polysorbate 60 (sold and marketed by Croda under the brand Crillet ® 3, polysorbate 80 (sold and marketed in particular by Croda under the brand Crillet ® 4), mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia,
  • compositions can be formulated as an injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally using dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches.
  • the present also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) as defined above in combination with at least one compound chosen from: Castor oil polyoxyl hydrogenated, polyoxyl 35 Castor oil, polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate and polysorbate 60.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can for example be administered systemically, orally, parenterally, by inhalation or by injection, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example.
  • the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • compositions can contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, emulsifiers, stabilizers, surfactants, preservatives, buffers, etc.
  • Agents or vehicles used in liquid formulations or injectable are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, Cremophor ® RH40, Cremophor ® EL, Solutol ® HS15, Crillet ® 3, Crillet ® 4, polysorbate 60, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, liposomes, etc.
  • the compounds can thus be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, aerosols, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds can be administered orally in which case the agents or vehicles used are preferably chosen from water, gelatin, gums, lactose, starch, magnesium stearate, talc, an oil, polyalkylene glycol, etc. .
  • the compounds are preferably administered in the form of solutions, suspensions or emulsions with in particular water, oil or polyalkylene glycols to which it is possible to add, in addition to preserving agents, stabilizers, emulsifier , etc., salts to adjust the osmotic pressure, buffers, etc.
  • the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered in doses which can vary between 1 ⁇ g and 2 g per administration, preferably from 0.1 mg to 1 g per administration.
  • the administrations can be daily or repeated several times a day, if necessary.
  • the compositions according to the invention can also comprise other agents or active principles.
  • the compounds of the invention can be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IA) in which G2 is an oxygen or sulfur atom, R1, R2 and R3 identical or different, represent a group CO-R5 or a group CO- ( CH 2 ) 2n + rX-R6, are obtained from a compound of formula (IA) in which G2 is respectively an oxygen or sulfur atom, R2 is a hydrogen atom and R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, and of a compound of formula A ° -CO-A in which A is a reactive group chosen for example from OH, Cl, O -CO-A ° and OR ", R" being an alkyl group, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of known coupling agents or activators of the skilled person.
  • a glycerol molecule is reacted with a compound of formula A ° -CO-A1 in which A1 is a reactive group chosen, for example, from OH, Cl and OR ", R" being an alkyl group, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • A1 is a reactive group chosen, for example, from OH, Cl and OR ", R” being an alkyl group
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • This reaction allows the synthesis of so-called symmetrical compounds, in which R1 and R3 have the same meaning.
  • This reaction can be implemented by adapting the protocols described for example in (Feuge, Gros et al. 1953), (Gangadhar, Subbarao
  • the compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is an oxygen atom, R2 is a hydrogen atom and R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, can also be obtained from a compound of formula (IA) according to the invention in which G2 is an oxygen atom, R2 and R3 represent a hydrogen atom and R1 is a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 (this particular form of compounds of formula (IA) being called compounds (IV)), and of a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IA) in which G2 is an oxygen atom, R3 is a hydrogen atom and R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO - (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, can be obtained from a compound of formula (IA) according to the invention in which G2 is an oxygen atom, R2 and R3 represent a hydrogen atom and R1 is a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 (compounds IV), according to the following steps (scheme 2):
  • reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gaffney and Reese 1997) in which PxE can represent the compound 9-phenylxanthene-9-ol or 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • a ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6.
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6.
  • R1 and R2 identical or different, represent a group CO-R5 or CO- ( CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 and Px is a protective group;
  • the compounds of general formula (IA) in which G2 is an oxygen atom, R1 and R3 represent a hydrogen atom and R2 represents a group CO-R5 or CO- (CH2 ) 2n * ⁇ -X- ⁇ , are obtained by a process comprising (diagram 3):
  • A3 is a reactive group chosen for example between OH, O-CO-A ° and Cl
  • a 0 is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, then of a second compound of formula A ° -CO-A3 in which, independently of the first compound, A3 is a reactive group chosen for example from OH, O-CO- A 0 and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 1 -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art; b) deprotection of the thiol group with mercuric acetate.
  • A3 is a reactive group chosen for example between OH, O-CO-A ° and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n -nX-R ⁇ in stoichiometric quantity, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art;
  • the compound of formula (IX) can be prepared by a process comprising:
  • the compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is a sulfur atom, and R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, can also be obtained by the following process:
  • the compounds of formula (IA) in which G2 is an N-R4 group and in which R1, R2 and R3 which are identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (CH2) 2n + rX-R6 group, are obtained from a compound of formula (IA) in which G2 is an N-R4 group, R1 and R3 are hydrogen atoms, R2 a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ - group X-R6 (compound (XVI)) according to the following process: reaction of a compound (XVI) and of a first compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl , and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, then of a second compound of formula A ° -CO-A2 in which, independently of the first compound, A2 is a reactive group chosen by example between OH and Cl
  • the compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is an N-R4 group and in which R1 and R2 represent a CO-R5 or CO- (CH2) 2n + ⁇ -X-R6 group, and R3 is a hydrogen atom can be obtained by reaction of a compound (XVI) and a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH) 2n + rX-R6 in stoichiometric quantity, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • a molecule of 2-aminopropane-1, 3-diol is reacted with a compound of formula A ° -CO-A in which A is a reactive group chosen for example from OH, O-CO-A ° , OR "and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 in the optional presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • This reaction can be implemented by adapting the protocols described for example in (Shaban 1977), (Kurf ⁇ rst, Roig et al. 1993), (Harada, Morie et al. 1996), (Khanolkar, Abadji et al. 1996), (Daniher and Bashkin 1998) or (Putnam and Bashkin 2000).
  • the compounds of formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen or sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical, represent a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, are obtained from a compound of formula (IB) in which (i) G2 or G3 are oxygen atoms, sulfur or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms and of a compound of formula A ° -CO-A in which A is a group reagent chosen for example from OH, Cl, O-CO-A 0 and O-R7, R7 being an alkyl group, and A ° is the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, optionally in the presence of agents coupling or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or GO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 group can be obtained according to different methods which allow the synthesis of compounds in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or oxygen) have the same meaning.
  • a molecule of 1-aminoglyceroI, 1, 3-diaminoglycerol or 1, 2-diaminoglycerol (obtained by adapting the protocol described by (Morris, Atassi et al. 1997) is reacted with a compound of formula A ° -CO-A1 in which A1 is a reactive group chosen, for example, from OH, Cl and OR7,
  • R7 being an alkyl group
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + ⁇ -X-R6 in the optional presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • This reaction makes it possible to obtain respective particular forms of compounds of formula (IB), called compounds (XXa-c), and can be implemented by adapting the protocols described by (Urakami and Kakeda
  • R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO-
  • (CH 2 ) 2 ⁇ + ⁇ -X-R6 can be obtained from a compound of formula (XXa-c) and a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen by example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) n + r X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • This reaction allows the synthesis of compounds in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or oxygen), respectively (R1 and R2), (R1 and R3) or (R2 and R3) have the same meaning.
  • R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH2) 2 n + rX-R6, can be obtained according to the following steps (diagram 7 ):
  • reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) O represents di-tert-butyl dicarbonate; b) reaction of the compound of formula (XXIa-c) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (XXIIa-c), in which R2 and R3 represent a CO-R5 group or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 and PG is a protective group;
  • a 0 is the group R5 or the group (GH 2 ) 2n + - 6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • a compound of formula (IB) according to the invention is reacted, in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R2 are hydrogen atoms and (iii ) R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH2) 2 n + ⁇ -X-R6, with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen by example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R2 are hydrogen atoms and (iii) R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or GO- (GH 2 ) 2 n + rX-R6, can be obtained from a compound of formula (XXa) as defined above with a compound of formula A ° - CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + ⁇ -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (GH 2 ) 2 n + ⁇ -X-R6, can be obtained from a compound of formula (IB) according to the invention in which (i ) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R, R2 and R3 represent a hydrogen atom and (iii) R1 is a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group (compound of formula (XXa)) according to the following steps (diagram 8):
  • PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known from l tradesman.
  • the compounds of formula (IB) in which (i) G2 or G3 represent an oxygen atom or an N-R4 group, (ii) at least one of the groups G2 or G3 represents a group N-R4, (iii) R and R4 independently represent linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, having from 1 to 5 carbon atoms and (iv) R1, R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (GH2) 2n + ⁇ -X-R6 ⁇ group are obtained by reaction of a compound of formula (IB) in which (i) one of the groups G2R2 or G3R3 represents a hydroxyl group and the other group G2R2 or G3R3 respectively represents a group NR4R2 or NR4R3 with R2 or R3 representing a group CO-R5 or a group CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, (ii) R
  • reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 O represents di-tert-butyl dicarbonate;
  • LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula (XXVII) by adapting the procedure described by (Kitchin, Bethell et al. 1994) ;
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G3 is an oxygen atom, (ii) G2 represents an N-R4 group, (iii) R and R4 represent alkyl groups linear or branched different, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 and R3 are hydrogen atoms and (v) R2 represents a CO-R5 group or a CO- ( CH 2 ) 2n + rX-R6 are obtained in the following way (diagram 10):
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG'-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9- oi or 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, R1, R2 and / or R3 having the same meaning if they are carried by the same heteroatom (sulfur or nitrogen), can be obtained as follows (diagram 11 A):
  • This reaction scheme allows the synthesis of compounds of general formula (IB) in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or sulfur) respectively (R2 and R3), (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning .
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and ( iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 can be prepared from the compounds of formula (XXIa-c) by a process comprising (diagram 12):
  • This reaction scheme allows the synthesis of compounds of general formula (IB) in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or sulfur) respectively (R2 and R3), (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning .
  • the compounds of general formula (IB) in which (i) the groups G2 or G3 represent a sulfur atom or an N-R4 group, (ii) R and R4 independently represent groups as defined above, (iii) R1 is a hydrogen atom and (iv) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group, can be obtained according to the following methods:
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 represents an N-R4 group, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R and R4 independently represent groups linear or branched different alkyls, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 is a hydrogen atom and (v) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a group CO- CH 2 1 - -R are obtained in the following way (diagram 14):
  • R6 optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (LUI) in which R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6;
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R is an atom hydrogen, (iv) R1 and R2 represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 and (v) R3 is a hydrogen atom or represents a group CO-R5 or CO- ( CH 2 ) 2n + rX-R6, can be prepared from the compounds of formula (XXIII) by the following process (scheme 15B):
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • the reaction can advantageously be implemented by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 O represents di-tert-butyl diearbonate;
  • a ° is the group R5 or the group (GH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or the
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al.
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Na ⁇ ih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 O represents di-tert-dicarbonate butyl;
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv) R2 and R3, identical, are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or GO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 group and (v) R1 represents a CO-R5 or GO- (CH 2 ) 2n group + rX-R6, can be prepared from the compounds of formula (IIIa) according to the following process (scheme 19):
  • FIG. 1 Structure of compounds according to the invention.
  • FIG. 1B Structure of particular compounds according to the invention, the preparation of which is described in Examples 5a, 5b, 6c, 7, 9, 10, 11, 13, 15, 16 18, 19,
  • Figure 2A determination of total plasma cholesterol.
  • Figure 2B determination of plasma triglycerides.
  • Figure 3 Evaluation of the properties of PPAR ⁇ agonists of compounds according to the invention with the Gal4 / PPAR ⁇ transactivation system.
  • Figure 4A Formation of conjugated dienes as a function of time or Lag-Phase.
  • Figure 4B speed of formation of dienes.
  • Figure 4C maximum quantity of conjugated dienes formed.
  • Figure 5 number of rotations performed by the animals after injection of apomorphine.
  • Figure 5B number of neurons labeled by anti-isine hydroxylase immunohistochemistry.
  • Example 2 the compounds according to the invention used in the examples for measuring or evaluating activity will be abbreviated as "Ex 2" to denote the compound according to the invention, the preparation of which is described in example 2.
  • Thin layer chromatographies were carried out on MERCOF 6OF 254 silica gel plates 0.2 mm thick.
  • the abbreviation Rf is used to denote the retention factor.
  • the column chromatographies were carried out on silica gel 60 with a particle size 40-63 ⁇ m (reference 9385-5000 MERCK).
  • the melting points (PF) were measured using a BUCHI B 540 device by the capillary method.
  • the infrared (IR) spectra were performed on a Fourier transform spectrometer BRUKER (Vector 22).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • Mass spectra were performed on a PERKIN- ELMER SCIEX AP1 1 spectrometer (ESI-MS for Electrospray lonization Mass Spectrometry) or on an APPLIED BIOSYSTEMS Voyager DE-STR spectrometer of the MALDI-TOF type (Matrix-Assisted Laser Desorption / lonization - Time Of Flight).
  • selenium (1.19 g; 15 mmol) is introduced into a tetrahydrofuran / water mixture (1/1) (50 ml).
  • the reaction mixture is cooled in an ice bath before slowly adding sodium tetraborohydride (1,325 g; 35 mmol).
  • a second fraction of selenium (1.19 g; 15 mmol) is added.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 15 min and then heated to reflux to dissolve all the reagents.
  • Bromotetradecane (9 ml; 30 mmol) dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran is added.
  • the reaction mixture is left under stirring at room temperature for 3 hours.
  • the reaction medium is then extracted with dichloromethane.
  • the organic phases are grouped, dried over magnesium sulfate, filtered and brought to dryness. The product is used without further purification.
  • the dissetradécyldisélénure (8.5 g; 17 mmol) is dissolved in a tetrahydrofuran / water mixture (150 ml / 50 ml) and cooled in an ice bath.
  • Sodium tetraborohydride (2.9 g; 61 mmol) is added slowly (the solution discolours) and then bromoacetic acid (8.5 g; 61 mmol) dissolved in a tetrahydrofuran / water mixture (25 ml / 25 ml) is added.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 6 hours.
  • the reaction mixture is extracted with ether then the aqueous phase is acidified: The precipitate obtained is filtered, washed several times with water and dried.
  • the tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (5 g; 17.4 mmol) is dissolved in a methanol / dichloromethane mixture (160 ml / 80 ml). The reaction mixture was stirred and cooled in an ice bath before adding slowly the pxone ® (12.8 g; 21 mmol) dissolved in water (160 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solvents are evaporated in vacuo. The precipitate formed in the residual aqueous phase is drained, washed several times with water and dried. Yield 90%
  • EXAMPLE 1f Preparation of 6- (decylsulfoxy) hexanoic acid The product is prepared according to the procedure described above (Example 1e) from 6- (decylthio) hexanoic acid (Example 1c). Yield 94%.
  • Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.18
  • EXAMPLE 1g Preparation of tetradecylsulfonylacetic acid
  • the tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (5 g; 17.4 mmol) is dissolved in a methanol / dichloromethane mixture (160 ml / 80 ml).
  • the reaction mixture is stirred and cooled in an ice bath before adding slowly oxone ® (21.8 g; 35 mmol) dissolved in water (160 ml).
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solvents are evaporated in vacuo.
  • the precipitate formed in the residual aqueous phase is drained, washed several times with water and dried (yield 89%).
  • EXAMPLE 1h Preparation of 6- (decy [sulfonvPhexanoic acid) The product is obtained according to the procedure described above (example 1g) from 6- (decylthio) hexanoic acid (example 1c). Yield 87%.
  • Rf dichloromethane-methanol 9-1): 0.15
  • IR vCO acid 1689 cm "1
  • tetradecylthioacetic acid (example 1a) (4 g, 13.86 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) before adding EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride) (2,658 g, 13.86 mmol), dimethylaminopyridine (1,694 g, 13.86 mmol) then the solketal (1.72 ml, 13.86 mmol) in this order.
  • EDCI 3- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride)
  • dimethylaminopyridine (1,694 g, 13.86 mmol
  • solketal (1.72 ml, 13.86 mmol
  • the 1-tetradecylthioacetyl-2,3-isopropylidene glycerol (4.163 g, 10.356 mmol) is dissolved in acetic acid (60 ml) and allowed to stir at room temperature. After 1 week of reaction, the reaction mixture is diluted in water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated. The white powder obtained is recrystallized from heptane. Efficiency: 90%
  • the tetradecylthioacetic acid (0.800 g, 2.774 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (75 ml) before adding the EDCI (0.532 g, 2.774 mmol), the dimethylaminopyridine (0.339 g, 2,774 mmol) then 1,3-benzylidene glycerol (0.5 g, 2,774 mmol) in this order.
  • the mixture is left under stirring at ambient temperature for 16 hours.
  • the solvent is evaporated.
  • EXAMPLE 3b Preparation of 1,3-linoleoylglycerol This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and linoleic acid. The product is obtained in the form of a colorless oil.
  • EXAMPLE 3c Preparation of 1,3-distearoylglvcerol This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and stearic acid. The product is obtained in the form of a white powder. Yield 21% Rf (dichloromethane): 0.30 IR: vCO ester 1735 and 1716 cm '1
  • This compound is obtained according to the procedure previously described (Example 3a) from glycerol and tetradecanoic acid.
  • the product is obtained in the form of a white powder.
  • EXAMPLE 3f Preparation of 1.3-ditetradecylthioacetylqlvcerol This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and tetradecylthioacetic acid (Example 1a). The product is obtained in the form of a white powder. Yield 37% Rf (dichloromethane): 0.27 PF: 71-73 ° C
  • 1-palmitoyl glycerol (example 2b) (5.516 g; 17 mmol) is dissolved in dichloromethane (500 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (5.165 g; 25 mmol), dimethylaminopyridine (3.058 g; 25 mmol) and l oleic acid (4.714 g; 17 mmol).
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours.
  • the precipitate of dicyclohexylurea is filtered, rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated in vacuo.
  • the glycerol (30 g; 0.326 mol) is dissolved in dichloromethane (300 ml) before adding the pyridine (79 ml; 0.977 mol) then dropwise the acetic anhydride (61.5 ml; 0.651 mol).
  • the reaction mixture is kept under stirring at ambient temperature for 48 hours.
  • the medium is taken up in dichloromethane.
  • the organic phase is washed with 1N hydrochloric acid and then with a 10% potassium carbonate solution, then with water saturated with sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and brought to dryness to provide an oil. colorless which is used without further purification. Yield 34% IR: vCO ester 1742 cm "1
  • EXAMPLE 4a Preparation of 1,2,3-tritetradecylthioacetylglvcerol
  • the glycerol (1 g, 10.86 mmol) is dissolved in dichloromethane (200 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (7.84 g, 38.01 mmol), dimethylaminopyridine (4.64 g, 38.01 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (9.40 g, 32.58 mmol). The mixture is left stirring at room temperature.
  • EXAMPLE 4e Preparation of 1,2,3-tri- (tetradecylsulfonvacetylglycerol This compound is obtained according to the procedure described above (example 4a) from tetradecylsulfonylacetic acid (example 1g) and glycerol.
  • EXAMPLE 4g Preparation of 1,3-dipalmitoyl-2-tetradecylthioacetylglvcerol
  • the 1,3-dipalmitoylglycerol (example 3a) (5.64 g; 9.9 mmol; 1eq)
  • tetradecylthioacetic acid (example 1a) (5.74 g; 19.8 mmol; 2eq)
  • dicyclohexylcarbodiimide 4.1 g; 19.8 mmol; 2eq
  • dimethylaminopyridine 2.42 g; 19.8 mmol; 2eq
  • the reaction mixture is left under stirring at room temperature for 3 days.
  • the dicyclohexylurea formed is filtered and washed several times with dichloromethane. The filtrate is brought to dryness. The residual product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / cyclohexane 4/6) (yield: 80%).
  • the 3-oleoyl-1-palmitoylglycerol (example 3g) (2 g; 3 mmol) is dissolved in dichloromethane (150 ml) before adding the dicyclohexylcarbodiimide (1.040 g; 5 mmol), dimethylaminopyridine (0.616 g; 5 mmol ) and tetradecylthioacetic acid (Example 1 a) (1.455 g; 5 mmol).
  • the mixture is left stirring at room temperature for 24 hours, the precipitate of dicyclohexylurea is filtered, rinsed with dichloromethane and the filtrate is concentrated.
  • the product is prepared according to the procedure described (example 4g) from 1, 3-dipalmitoylglycerol (example 3a) and docosylthioacetic acid (example 11). Yield: 77%
  • EXAMPLE 4q Preparation of 1, 3-dioctanoy 2-tetradecylthioacetylglvcerol
  • the product is prepared according to the procedure described (example 4g) from 1, 3-dioctanoylglycerol (example 3i) and tetradecylthioacetic acid (example 1a).
  • Efficiency 88%
  • EI ⁇ PLE 5a Preparation cS 2 "tétra ⁇ déc ⁇ ll hiQacé ylami os3ro83a @, 3-dîol Tetradecylthioacetic acid (example 1a) (2.878 g; 0.010 mol) and 2-amino-propane-1, 3-diol (1 g; 0.011 mol) are placed in a flask and heated to 190 ° C. for 1 hour After cooling to room temperature, the medium is taken up in chloroform and washed with water The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then evaporated to give an ocher solid residue. This residue is stirred in diethyl ether for 12 hours. The product is isolated by filtration and gives a white powder. Yield: 6%
  • the 2-tetradecylthioacetylaminopropane-1,3-diol (example 5a) (1 g; 2.77 mmol) is dissolved in dichloromethane (180 ml) before adding the dicyclohexycarbodiimide (1.427 g; 6.91 mmol), dimethylaminopyridine (0.845 g; 6.91 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (1.995 g; 6.91 mmol).
  • the reaction mixture is left under stirring at room temperature for 48 hours.
  • the precipitate of dicyclohexylurea is filtered and washed with dichloromethane and the filtrate is concentrated.
  • the oleic acid (5.698 g; 20 mmol) and the 1, 3-diaminopropan-2-ol (1 g; 11 mmol) are placed in a flask and heated at 190 ° C for 2 hours.
  • the reaction medium is brought to ambient temperature then taken up in chloroform and washed with water.
  • the aqueous phase is extracted with chloroform and the organic phases are grouped, dried over magnesium sulphate then filtered and evaporated to dryness to give a black oily residue (6.64 g) which is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-methanol 99-1).
  • the product obtained is then washed with ether and filtered. Yield: 23%
  • This compound is synthesized according to the procedure described above (Example 12) from 1, 3-diaminopropan-2-ol and stearic acid.
  • the 1, 3-diaminopropan-2 ⁇ ol (3 g; 0.033 mol) is dissolved in methanol (300 ml) before adding the triethylamine (33 ml and drop by drop) and the di-tert-butyl dicarbonate [(BOC) 2 0] (where BOC corresponds to tert-butyloxycarbonyl) (21,793 g; 0.100 mol).
  • BOC di-tert-butyl dicarbonate
  • the reaction medium is heated to 40-50 ° C for 20 min and then left with stirring at room temperature for one hour. After evaporation of the solvent, the residual colorless oil is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-methanol 95-5).
  • 1,8- (di-feff-buto ⁇ ycarbonylamino) -propan-2-ol (example 15a) (1 g; 3.45 mmol), tetradecylthioacetic acid (example 1a) (0.991 g; 3.45 mmol) and dimethylaminopyridine (0.042 g; 0.34 mmol) are dissolved in dichloromethane (40 ml) at 0 ° C before adding dropwise the dicyclohexylcarbodiimide (0.709 g; 3.45 mmol), diluted in dichloromethane.
  • reaction medium is left stirring at 0 ° G for 30 min and then brought to room temperature. After 20 hours of reaction, the precipitate of dicyclohexylurea is filtered. The filtrate is brought to dryness. The oily residue is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-cyclohexane 5-5 then dichloromethane-ethyl acetate 98-2).
  • Methyl 2,3-diaminopropanoate dihydrochloride (example 18a) (0.500 g; 2.62 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (1.51 g; 5.23 mmol) are dissolved in dichloromethane (80 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.79 ml), dicyclohexylcarbodiimide (1.62 g; 7.85 mmol) and hydroxybenzotriazole (0.707 g; 5.23 mmol).
  • the reaction medium is left with stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 48 hours.
  • 2,3-ditetradecylthioacetylaminopropan-1-ol (0.200 g; 0.32 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (40 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (65 mg; 0.32 mmol), dimethylaminopyridine (39 mg;
  • 1-amino-2,3-ditetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride (example 22) (100 mg; 0.140 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (62 mg; 0.210 mmol) are dissolved in dichloromethane (40 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (43ml), dicyclohexylcarbodiimide (59 mg 0.28 mmol) and hydroxybenzotriazole (29 mg; 0.210 mmol).
  • the reactional medium is left under stirring at 0 ° G for 1 hour and then at room temperature; nte for 24 hours.
  • 3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropan-2-ol (2 g; 3.31 mmol) is dissolved in toluene (100 ml) before adding imidazole (0.564 g; 8.28 mmol), triphenylphosphine ( 2.171 g; 8.28 mmol) and iodine (1.681 g; 6.62 mmol) in this order.
  • the reaction medium is left under stirring at room temperature for 20 hours.
  • a saturated solution of sodium bisulfite is added until complete discoloration of the reaction medium.
  • Hydrated sodium hydrogen sulfate 38 mg; 0.68 mmol is suspended in ethanol (20 ml) before adding 2-iodo-3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropane (example 25b) (200 mg; 0.28 mmol).
  • the reaction medium is heated to 70 ° G. 238 mg of hydrated sodium hydrogen sulfate are added over several days. After 6.5 days, the solvent is evaporated, the residue taken up in dichloromethane and washed with water. The aqueous phase is reextracted and the combined organic phases are washed with a 0.5N hydrochloric acid solution and then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate.
  • reaction medium is left under stirring at room temperature for 17 hours and 0.5 equivalents of imidazole, triphenylphosphine and iodine are added. After 21 hours of reaction, a saturated solution of sodium sulfite is added until the reaction medium is completely discolored.
  • the phases are decanted and the aqueous phase is extracted twice with toluene.
  • the combined organic phases are washed with a saturated aqueous NaCl solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated.
  • the residue obtained (11.02 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 95-5) to give the desired compound in the form of a yellow paste which is rapidly reacted.
  • the 1-amino-2-tetradecylthioacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride (example 27) (100 mg; 0.15 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (63 mg; 0.22 mmol) are dissolved in dichloromethane (30 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.044 ml), dicyclohexylcarbodiimide (60 mg; 0.29 mmol) and Hydroxybenzotriazole (30 mg; 0.22 mmol).
  • the reaction medium is left stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 48 hours.
  • Example 29 Methods of preparing the compounds according to the invention for in vivo studies and search for the most effective preparation.
  • the carboxymethylcellulose (CMC) used is a sodium salt of carboxymethylcellulose of medium viscosity (Ref. C4888, Sigma-aldrich, France).
  • the Tween used is Polyoxyethylenesorbitan Monooleate (Tween 80, Ref. P8074, Sigma-aldrich, France).
  • a 0.5% CMC solution (w / v) is prepared in water and mixed with 0.1% Twee ⁇ 80 (v / v) and then stirred overnight. The compounds according to the invention are then dissolved by stirring and by ultrasound for 30 minutes at 60 ° C.
  • the emulsion comprising a compound according to the invention and a surfactant, Cremophor ® RH40 (Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil) or Solutol ® HS15 (polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate) is prepared according to the following protocol: the compound according to invention is dissolved in a solution of Cremophor ® RH40 or Solutol ® HS15 previously heated in a water bath at 60 ° C in a ratio for example of 6/1 (w / w). The mixture is placed in a water bath at 60 ° C until a homogeneous mixture is obtained. This mixture is then dispersed by ultrasound for 20 minutes at 60 ° C. The solution then becomes translucent.
  • Cremophor ® RH40 Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil
  • Solutol ® HS15 polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate
  • the solution With stirring, the solution is completed with water (MilliQ) previously heated to 60 ° C according to the concentration of the desired compound.
  • the solution is then mixed with Vortex ® then returned to a water bath (60 ° C) and optionally dispersed with ultrasound for 30 minutes.
  • Cremophor ® RH40 and Solutol ® HS15 are supplied by BASF (Ludwigshasen, Germany).
  • the compounds according to the invention were thus prepared as an emulsion prepared with Cremophor ® RH40 as described hereinabove.
  • EXAMPLE 30 Method for preparing the compounds according to the invention for in vitro studies.
  • the compounds according to the invention were prepared in the form of an emulsion as described below.
  • the emulsion comprising a compound according to the invention and phosphatidylcholine (PC) is prepared according to the protocol of Spooner et al. (Spooner, Clark et al. 1988).
  • the compound according to the invention is mixed with the PC in a 4: 1 ratio (w / w) in chloroform, the mixture is dried under nitrogen, then evaporated overnight under vacuum, the resulting powder is taken up by 0 , 16 M of potassium chloride containing 0.01 M of EDTA then the lipid particles are dispersed by ultrasound for 30 minutes at 37 ° C.
  • the liposomes formed are then separated by ultracentrifugation (ultracentrifuge XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, France) at 25,000 rpm for 45 minutes to recover the liposomes whose size is greater than 100 nm and approaches that of chylomicrons.
  • Ultracentrifugation ultracentrifuge XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, France
  • Liposomes consisting solely of PC are prepared in parallel to serve as a negative control.
  • composition of the liposomes in compounds according to the invention is estimated using the enzymocolorimetric assay kit for triglycerides.
  • the assay is carried out against a standard range, prepared using the CFAS lipid calibrator Ref. No. 759350 (Boehringer Mannheim GmbH, Germany).
  • the standard range was built from 16 to 500 ⁇ g / ml.
  • 100 ⁇ l of each sample or standard range dilution are deposited per well of a titration plate (96 wells).
  • 200 ⁇ l of triglyceride reagents Ref. 701912, Boehringer Mannheim GmbH, Germany
  • the optical densities (OD) are read at 492 nm on the spectrophotometer.
  • liposomes containing the compounds according to the invention, thus prepared are used in the in vitro experiments described in the following examples.
  • Example 31 Evaluation of the activation of PPARs in vitro by the compounds according to the invention
  • the nuclear receptors members of the PPAR subfamily which are activated by two major classes of pharmaceutical compounds, fibrates and glitazones, which are widely used in human clinics for the treatment dyslipidemia and diabetes play an important role in lipid and carbohydrate homeostasis.
  • the following experimental data show that the compounds according to the invention activate PPAR ⁇ in vitro.
  • PPARs The activation of PPARs is evaluated in vitro in lines of fibroblastic type RK13 or in a hepatocyte line HepG2, by measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the yeast transcription factor Gal4 and of the ligand binding domain of the different PPARs.
  • the example presented below is given for HepG2 cells.
  • the HepG2 cells come from ECACC (Porton Down, UK) and are cultured in DMEM medium supplemented with 10% (v / v) fetal calf serum, 100 U / ml penicillin (Gibco, Paisley, UK) and 2 m L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK).
  • the culture medium is changed every two days.
  • the cells are stored at 37 ° G in a humid atmosphere containing 5% of carbon dioxide and 95% of air.
  • the HepG2 cells are seeded in 24-well culture dishes at the rate of 5 ⁇ 10 4 cells / well, are transfected for 2 hours with the reporter plasmid pG5TkpGL3 (50 ng / well), the expression vectors pGal4-f, pGaW- PPAR ⁇ , pGal4-hPPAR ⁇ ,. , pGal4-hPPAR ⁇ or pGal4-hPPAR ⁇ (100 ng / well) and the vector for controlling the transfection efficiency pRL-CMV (1 ng / well) according to the protocol described above (Raspe, Madsen et al. 1999) and incubated for 36 hours with the test compounds.
  • the reporter plasmid pG5TkpGL3 50 ng / well
  • the cells are lysed (Gibco, Paisley, UK) and the luciferase activities are determined using the Dual-Luciferase TM Reporter Assay System assay kit (Promega, Madison, Wl, USA) according to the supplier's instructions.
  • the protein content of the cell extracts is then evaluated using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, M ⁇ nchen, Germany) according to the supplier's instructions.
  • the inventors demonstrate an increase in luciferase activity in cells treated with the compounds according to the invention and transfected with the plasmid pGal4-hPPAR ⁇ . This induction of luciferase activity indicates that the compounds according to the invention are activators of PPAR ⁇ .
  • An example of results obtained with compounds according to the invention is presented in FIG.
  • FIG. 3 HepG2 cells, transfected with the plasmids of the Gal4 / PPAR ⁇ system, are incubated with different concentrations (5, 15, 50 and 100 ⁇ M) of the compounds according to the invention (Ex 2a, Ex 4a, Ex 4p, Ex 5a Ex 7 and Ex 11) for 24 hours as well as with different vehicle concentrations (PG) - noted 1, 2, 3, 4 as controls respectively for the concentrations 5, 15, 50 and 100 ⁇ M of the compounds according to the invention (according to the 4: 1 w / w ratio described in Example 2 (Method for preparing the compounds according to the invention for in vitro studies)).
  • PG vehicle concentrations
  • the results are represented by the induction factor (luminescent signal of the treated cells divided by the luminescent signal of the untreated cells) according to the different treatments.
  • the results show that the compound according to the invention Ex 2a promotes the induction of the luminescent signal by a maximum factor of 62 to 100 ⁇ M, from 41 to 50 ⁇ M, from 31 to 15 ⁇ M and from 17 to 5 ⁇ M.
  • the compound according to the invention Ex 4a also induces an increase in the induction factor with a dose effect of 33 to 100 ⁇ M, 23 to 50 ⁇ M, 15 to 15 ⁇ M and 6 to 5 ⁇ M.
  • the compound according to the invention Ex 4p also induces an increase in the luminescent signal, revealing an activity on the nuclear receptor PPAR ⁇ .
  • the induction factors for the compound Ex 4p are 35 to 100 ⁇ M, 44 to 50 ⁇ M, 36 to 15 ⁇ M and 24 to 5 ⁇ M.
  • the induction factors for the compound Ex 5a are from 32 to 100 ⁇ M, 34 to 50 ⁇ M, 15 to 15 ⁇ M and 4 to 5 ⁇ M
  • the compound according to the invention Ex 7 induces an increase in the luminescent signal by a factor from 19 to 100 ⁇ M, from 19 to 50 ⁇ M, from 7 to 15 ⁇ M and from 1.5 to 5 ⁇ M.
  • cytokines and free radicals The inflammatory response appears in many neurological disorders, such as cerebral ischemia.
  • inflammation is one of the important factors of neurodegeneration.
  • One of the first reactions of glia cells to stroke is to release cytokines and free radicals.
  • cytokines and free radicals The consequence of this release of cytokines and free radicals is an inflammatory response in the brain and which can lead to the death of neurons (Rothwell 1997).
  • LPS lipopolysaccharide
  • Escherichia coli 0111: B4; Sigma, France bacterial endotoxin
  • the cells are treated with an LPS concentration of 1 ⁇ g / ml for 24 hours.
  • the cell culture medium is completely changed.
  • TNF-D is an important factor in the inflammatory response to stress (oxidant for example).
  • the cell culture medium stimulated is taken and the amount of TNF- ⁇ is evaluated with an ELISA-TNF- ⁇ kit (Immunotech, France).
  • the samples are diluted 50 times in order to be in line with the standard range (Chang, Hudson et al. 2000).
  • the anti-inflammatory property of the compounds is characterized in the following way: the culture medium of the cells is completely changed and the cells are incubated with the compounds to be tested for 2 hours. After this incubation, LPS is added to the culture medium at a final concentration of 1 ⁇ g / ml. After 24 hours of incubation, the cell supernatant is recovered and stored at -80 ° C when it is not treated directly. The cells are lysed and the amount of protein is measured, using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, M ⁇ nchen, Germany) according to the supplier's instructions.
  • the measurement of the decrease in TNF ⁇ ⁇ secretion favored by the treatment with the test compounds is expressed in pg / ml / ⁇ g of protein and reported as a percentage compared to the control. This shows that the compounds according to the invention have anti-inflammatory properties.
  • the LDLs are prepared according to the method described by Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000).
  • the solutions of compounds to be tested are prepared at 10 "2 M in ethanol and diluted in PBS to have final concentrations ranging from 0.1 to 100 ⁇ M for a total ethanol concentration of 1% (v / v ).
  • EDTA is removed from the LDL preparation by dialysis.
  • the oxidation then takes place at 30 ° C by adding 100 ⁇ l of a 16.6 ⁇ M solution of copper sulphate at 800 ⁇ L of LDL (125 ⁇ g of protein / ml) and 100 ⁇ l of a solution of the test compound.
  • the formation of dienes, the species to be observed, is measured by optical density at 234 nm in the samples treated with the compounds in the presence or absence of copper.
  • the optical density at 234 nm is measured every 10 minutes for 8 hours using a thermostated spectrophotometer (Kontron Uvikon 930). The analyzes are carried out in triplicate.
  • FIG. 4A An example of results obtained with compounds according to the invention is presented in FIG. 4.
  • FIG. 4A it can be observed that the incubation of LDL with the compounds according to the invention, delays the formation of conjugated dienes.
  • the lag-phase is 104 minutes for copper alone while the time for the appearance of conjugated dienes reaches 282 minutes when the LDLs are incubated with the compound according to the invention Ex 4g (compound according to the invention described in the example 4g above) at 10 "4 M.
  • the compound according to the invention Ex 4a also shifts the lag phase to 270 minutes. These two compounds induce an increase in lag phase of 170 and 160% respectively.
  • the Ex compounds 4h, 4o, 2a and 9 allow a lag-phase shift, corresponding respectively to 43, 37, 67 and 33% increase.
  • the delay in the formation of conjugated dienes is characteristic of antioxidant products.
  • FIG. 4C shows that the incubation of LDL with copper results in the formation of 496 nmol / mg of LDL from conjugated dienes.
  • Incubation with compound Ex 4a (10 "4 M) results in a reduction of 60% of the maximum amount of conjugated dienes formed.
  • Compounds Ex 4g and 4h (lO ⁇ M) also limit the formation of conjugated dienes. The incubation of LDL with these compounds decreases the maximum amount of dienes formed by 31 and 24% respectively.

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Abstract

The invention relates to the therapeutic use of acyl glycerols and the nitrogen- and sulphur-containing analogues thereof, particularly in clinical applications. According to the invention, said compounds have advantageous pharmacological properties and are particularly of use for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases.

Description

UTILISATION THERAPEUTIQUE DE GLYCEROLS ACYLES ET DE LEURS ANALOGUES AZOTES ET SULFURES THERAPEUTIC USE OF ACYLATED GLYCEROLS AND THEIR NITROGEN AND SULFIDE ANALOGS
La présente invention a pour objet l'utilisation de glycérols acylés et de leurs analogues azotés et sulfurés dans le domaine thérapeutique, notamment pour la prévention et le traitement de maladies neurodégénératives. Elle a également pour objet des compositions pharmaceutiques.The present invention relates to the use of acylated glycerols and their nitrogen and sulfur analogues in the therapeutic field, in particular for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases. It also relates to pharmaceutical compositions.
Les maladies neurodégénératives constituent, avec les maladies vasculaires et les tumeurs cérébrales, les affections les plus fréquentes du système nerveux central. Elles affectent actuellement une population importante qui ne cesse de s'accroître. Les dommages qu'elles engendrent sont le plus souvent irréversibles et aboutissent progressivement à une dégénérescence de tout ou partie du système nerveux.Neurodegenerative diseases are, together with vascular diseases and brain tumors, the most frequent affections of the central nervous system. They are currently affecting a large and constantly growing population. The damage they cause is most often irreversible and gradually leads to degeneration of all or part of the nervous system.
Une connaissance du fonctionnement et des dysfonctionnements du système nerveux central permet la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies neurologiques. Malgré les efforts réalisés depuis plus de dix ans dans ce domaine, le traitement des maladies neurodégénératives comme la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson reste un défi majeur à relever et un véritable souci de santé publique.Knowledge of the functioning and dysfunctions of the central nervous system allows the development of new therapeutic strategies for neurological diseases. Despite the efforts made for over ten years in this area, the treatment of neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's or Parkinson's disease remains a major challenge to be met and a real concern for public health.
L'épidémiologie des maladies neurodégénératives annonce aujourd'hui des chiffres alarmants. En effet, en France plus de 300 000 personnes souffrent de la maladie d'Alzheimer et ce nombre ne fera que grandir avec l'allongement de la durée de vie. Les maladies liées au vieillissement sont d'autant plus présentes que l'espérance de vie augmente, or celle-ci atteint aujourd'hui 83 ans pour les femmes et 74 ans pour les hommes. La maladie de Parkinson touche quant à elle environ 100 000 personnes en France et 4 millions dans le monde. 60 000 cas de sclérose en plaques sont déclarés en France.The epidemiology of neurodegenerative diseases today announces alarming figures. Indeed, in France more than 300,000 people suffer from Alzheimer's disease and this number will only increase with the lengthening of the lifespan. Diseases linked to aging are all the more present as life expectancy increases, but today it reaches 83 years for women and 74 years for men. Parkinson's disease affects around 100,000 people in France and 4 million worldwide. 60,000 cases of multiple sclerosis are declared in France.
Les stratégies thérapeutiques actuelles se situent dans les domaines de la régénération tissulaire ou de la thérapie génique, ou concernent des méthodes médicamenteuses avec le développement de molécules capables de réguler l'expression de gènes impliqués dans le développement de la maladie.Current therapeutic strategies are in the areas of tissue regeneration or gene therapy, or relate to methods drugs with the development of molecules capable of regulating the expression of genes involved in the development of the disease.
La maladie d'Alzheimer (MA) est le plus fréquent des désordres neurodegénératifs. Les dépôts extracellulaires de peptide amyloïde βA4 aboutissant à la formation de plaques séniles et l'accumulation de protéine Tau hyperphosphorylée formant les neurofibrilles intracellulaires sont les caractéristiques de cette pathologie. Les neurones cholinergiques de l'hippocampe sont particulièrement touchés mais d'autres aires cérébrales peuvent également être affectées par la mort neuronale. La disparition des cellules est associée à une perte en neurotransmetteurs, le plus important dans la MA étant l'acétylcholine. Les signes cliniques en résultant sont une perte progressive des fonctions cérébrales avec apparition d'une démence, une amnésie et une modification de l'attention et du langage.Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder. Extracellular deposits of amyloid peptide βA4 leading to the formation of senile plaques and the accumulation of hyperphosphorylated Tau protein forming intracellular neurofibrils are the characteristics of this pathology. The cholinergic neurons of the hippocampus are particularly affected, but other areas of the brain can also be affected by neuronal death. The disappearance of cells is associated with a loss of neurotransmitters, the most important in AD being acetylcholine. The resulting clinical signs are a progressive loss of brain function with the onset of dementia, amnesia and a change in attention and language.
La maladie de Parkinson (MP) est le deuxième désordre le plus fréquent après la MA. Elle se caractérise par la perte des neurones dopaminergiques de la substance noire, qui affecte, via des connections neuronales, des neurones du striatum. Les symptômes résultant de la destruction des voies nigrostriatales sont la rigidité, l'akinésie et la diskinésie, et la démence.Parkinson's disease (PD) is the second most common disorder after AD. It is characterized by the loss of dopaminergic neurons from the substantia nigra, which affects, via neural connections, neurons in the striatum. Symptoms resulting from the destruction of the nigrostriatal pathways are stiffness, akinesia and diskinesia, and dementia.
La sclérose en plaques (SEP) est le désordre affectant le plus les jeunes adultes. Elle peut être considérée comme une pathologie autoimmune (la cible étant les oligodendrocytes) et se caractérise par la formation de plaques de démyélinisation à l'origine des symptômes de la maladie (paralysie, cécité, modification de la cognition, douleurs). La réaction immune observée dans la SEP est caractérisée par des phases d'activation et des phases de rémission dont la fréquence et la période varient énormément d'un individu à l'autre.Multiple sclerosis (MS) is the most common disorder affecting young adults. It can be considered as an autoimmune pathology (the target being oligodendrocytes) and is characterized by the formation of demyelination plaques which cause the symptoms of the disease (paralysis, blindness, modification of cognition, pain). The immune reaction observed in MS is characterized by activation phases and remission phases, the frequency and period of which vary enormously from one individual to another.
Même si les maladies neurodégénératives diffèrent entre elles en terme d'étiologie et de mécanisme physiopathologique, elles ont toutes un point commun : l'inflammation chronique qui se développe et qui contribue à la progression de la maladie et à la mort neuronale via la libération de molécules neurotoxiques. Même si les neurones sont capables de sécréter des molécules inflammatoires, les cellules gliales (astrocytes et surtout microglie) jouent un rôle particulièrement important dans ce processus. En conditions pathologiques, elles acquièrent un phénotype dit activé et libèrent des réactifs oxygénés, de l'oxyde nitrique (Nitric Oxide ou NO), des protéases, et des molécules proinflammatoires (cytokines, prostaglandines...).Even if neurodegenerative diseases differ from each other in terms of etiology and pathophysiological mechanism, they all have one thing in common: chronic inflammation that develops and contributes to the progression of the disease and neuronal death via the release of neurotoxic molecules. Even if neurons are capable of secreting inflammatory molecules, glial cells (astrocytes and especially microglia) play a particularly important role in this process. Under pathological conditions, they acquire a so-called activated phenotype and release oxygenated reagents, nitric oxide (Nitric Oxide or NO), proteases, and proinflammatory molecules (cytokines, prostaglandins ...).
Ainsi, l'activation de la microglie a été mise en évidence au niveau des plaques amyloïdes dans la MA, dans la substance noire de cerveaux de patients atteints de MP, et au niveau des plaques de démyélinisation dans la SEP. Les molécules proinflammatoires sécrétées par la glie activée, ou par les neurones en conditions pathologiques sont associées au développement et à la progression des maladies neurodégénératives. Les cytokines comme l'interleukine-1α (IL-1α), l'interleukine-β (IL-6) et le « tumor necrosis factor α » (TNF-α) sont exprimées dans les plaques amyloïdes et les plaques séniles, ainsi que dans les cerveaux de patients atteints de la MP (Huell et al., 1995); (Griffin et al., 1998 ); (Boka et al., 1994) et Mogi et al, 1994). Des niveaux élevés de molécules proinflammatoires ont également été mis en évidence lors de phases actives de la SEP (Hohifeld, 1997) et l'expression de la cyclooxygenase 2 (GOX- 2) a été corrélée avec les dépôts amyloïdes suggérant un rôle des prostaglandines dans la MA (Ho et al., 1999).Thus, the activation of microglia has been demonstrated at the level of amyloid plaques in AD, in the substantia nigra of brains of patients with PD, and at the level of demyelination plaques in MS. The proinflammatory molecules secreted by activated glia, or by neurons in pathological conditions are associated with the development and progression of neurodegenerative diseases. Cytokines such as interleukin-1α (IL-1α), interleukin-β (IL-6) and "tumor necrosis factor α" (TNF-α) are expressed in amyloid plaques and senile plaques, as well as in the brains of PD patients (Huell et al., 1995); (Griffin et al., 1998); (Boka et al., 1994) and Mogi et al, 1994). High levels of proinflammatory molecules have also been demonstrated during active phases of MS (Hohifeld, 1997) and the expression of cyclooxygenase 2 (GOX-2) has been correlated with amyloid deposits suggesting a role for prostaglandins in AD (Ho et al., 1999).
Le stress oxydatif semble jouer également un rôle important dans l'apoptose neuronale observée en conditions pathologiques. Ainsi, des niveaux augmentés de lipoperoxydation et de l'activité Superoxyde Dismutase (SOD) ont été observés au niveau de la substance noire, lors des phases tardives de la MP (Dexter et al., 1989) et (Saggu et al.1989). L'importance du stress oxydatif et des réactions inflammatoires est également illustrée par la mise en évidence d'une augmentation du facteur de transcription NF?B dans les neurones dopaminergiques des patients MP (Hunot et al., 1997).Oxidative stress also seems to play an important role in neuronal apoptosis observed in pathological conditions. Thus, increased levels of lipoperoxidation and Superoxide Dismutase (SOD) activity have been observed in the substantia nigra, during the late phases of PD (Dexter et al., 1989) and (Saggu et al. 1989) . The importance of oxidative stress and inflammatory reactions is also illustrated by the demonstration of an increase in the transcription factor NF? B in the dopaminergic neurons of PD patients (Hunot et al., 1997).
Même si les recherches se sont longtemps focalisées sur les cytokines et les réponses cellulaires gliales, neuronales ou lymphocytaires pour la SEP, des inhibiteurs de protéases, de la Nitric Oxide Synthase (NOS) inductible, de la COX-2, et des antagonistes des leucotriènes ont également été proposés comme outils thérapeutiques, illustrant l'étendue de la réponse inflammatoire dans les pathologies neurodégénératives.Even if research has long focused on cytokines and glial, neuronal or lymphocyte cellular responses to MS, protease inhibitors, inducible Nitric Oxide Synthase (NOS), COX-2, and leukotriene antagonists have also been proposed as therapeutic tools, illustrating the extent of the inflammatory response in neurodegenerative diseases.
L'ensemble de ces observations a conduit à étudier l'efficacité d'anti- inflammatoires dans des modèles in vitro et chez l'homme dans la prévention ou le traitement de pathologies neurodégénératives.All of these observations led to studying the effectiveness of anti-inflammatory drugs in in vitro models and in humans in the prevention or treatment of neurodegenerative pathologies.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme l'ibuprofène, l'aspirine et l'acétaminophène protègent les neurones dopaminergiques et les neurones de l'hippocampe contre la toxicité du glutamate et du peptide β-amyloïde (Casper et al., 2000) et (Bisaglia et al., 2002). L'acétaminophène est également capable de diminuer la libération de cytokines et de prostaglandines par les astrocytes préalablement stimulés par le peptide β-amyloïde (Landolfi et al., 1998). Enfin, un traitement à l'ibuprofène réduit à la fois l'activation microgliale et les dépôts amyloïdes dans un modèle de souris transgénique (Lim et al., 2000).Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as ibuprofen, aspirin and acetaminophen protect dopaminergic and hippocampal neurons from the toxicity of glutamate and the β-amyloid peptide (Casper et al., 2000 ) and (Bisaglia et al., 2002). Acetaminophen is also capable of reducing the release of cytokines and prostaglandins by astrocytes previously stimulated by the β-amyloid peptide (Landolfi et al., 1998). Finally, treatment with ibuprofen reduces both microglial activation and amyloid deposits in a transgenic mouse model (Lim et al., 2000).
Des études chez l'homme ont également mis en évidence un rôle neuroprotecteur des AINS. Ainsi le risque de développer une MA est considérablement réduit chez des patients traités par des AINS pendant de longues périodes (McGeer et al. 1996) et (Stewart ©t al., 1997). Les AINS sont aussi capables de réduire la perte des capacités cognitives et d'atténuer la progression de la maladie chez des patients atteints d'Alzheimer (Rogers et al., 1993) et (Rich et al., 1995). La cible principale de l'action des AINS dans le cerveau, bien qu'encore inconnue, semble être la microglie. En effet, le nombre de cellules microgliales associées aux plaques chez des patients âgés diminue de 65% suite à un traitement par les AINS (McKenzie & Munoz, 1998). L'effet des AINS s'avère donc positif dans le traitement et la prévention de pathologies neurodégénératives, mais le problème majeur réside dans les effets secondaires sérieux apparaissant lors d'une utilisation chronique.Studies in humans have also demonstrated a neuroprotective role for NSAIDs. The risk of developing AD is therefore considerably reduced in patients treated with NSAIDs for long periods (McGeer et al. 1996) and (Stewart © t al., 1997). NSAIDs are also able to reduce the loss of cognitive abilities and attenuate the progression of the disease in Alzheimer's patients (Rogers et al., 1993) and (Rich et al., 1995). The main target of NSAID action in the brain, although still unknown, appears to be microglia. Indeed, the number of microglial cells associated with plaques in elderly patients decreases by 65% following treatment with NSAIDs (McKenzie & Munoz, 1998). The effect of NSAIDs is therefore positive in the treatment and prevention of neurodegenerative pathologies, but the major problem resides in the serious side effects appearing during chronic use.
Les cibles principales des AINS sont les cyclooxygénases (la COX-1 et la COX-2 récemment découverte). Ces enzymes convertissent l'acide arachidonique en métabolites proinflammatoires comme les prostaglandines. Les doses thérapeutiques actives des AINS ont généralement été observées à des doses bien supérieures à celles requises pour leur action sur les COX, ce qui a conduit à penser que d'autres cibles pouvaient être modulées par des molécules telles que l'indométhacine ou l'ibuprofène. Récemment, des auteurs ont montré que les AINS étaient capables de réguler l'expression génique via une interaction directe avec des membres de la famille des récepteurs nucléaires tels les Peroxisome Proliferator-Activated Receptors ou PPARs (Lehmann et al., 1997).The main targets of NSAIDs are cyclooxygenases (COX-1 and COX-2 recently discovered). These enzymes convert acid arachidonic into proinflammatory metabolites like prostaglandins. The active therapeutic doses of NSAIDs have generally been observed at doses much higher than those required for their action on COX, which has led to think that other targets could be modulated by molecules such as indomethacin or ibuprofen. Recently, authors have shown that NSAIDs are capable of regulating gene expression via direct interaction with members of the nuclear receptor family such as the Peroxisome Proliferator-Activated Receptors or PPARs (Lehmann et al., 1997).
Les PPARs sont des facteurs de transcription qui, une fois activés par leur ligand, se lient sur les promoteurs de gènes cibles au niveau de séquences spécifiques et en régulent la transcription. On distingue 3 isoformes de PPARs (α, β/δ et γ). La découverte selon laquelle le leucotriène LTB4, agent chimiotactique puissant, active le récepteur PPARα a constitué la première évidence d'un rôle des PPARs dans l'inflammation (Devchland et al., 1996). Depuis, il a été montré que les PPARs α et γ pouvaient exercer une action antiinflammatoire en inhibant les facteurs AP-1 et NFKB (Delerive et al., 2001). Ainsi, des souris déficientes en PPARα exhibent une réponse exacerbée aux stimuli inflammatoires, renforçant le rôle de ce récepteur dans le contrôle des mécanismes inflammatoires (Devchland et al., 1996). Les agonistes des PPARα sont aussi capables d'inhiber l'expression de cytokines dans des macrophages en culture (Combs et al., 2001) et l'action des fibrates sur l'expression d'IL6 est abolie chez des souris déficientes en PPARα (Delerive et al, 1999). PPARα interviendrait également en inhibant l'activité COX-2 et donc en diminuant la synthèse de prostaglandines inflammatoires (Staels et al., 1998). Un autre intérêt thérapeutique des PPARs dans le traitement de pathologies à composante inflammatoire est leur potentiel anti-oxydant. Ainsi, l'activation des PPARα chez la souris âgée diminue la lipoperoxydation tissulaire (Poynter & Daynes, 1998). Ainsi, la capacité d'inhibition de réponses inflammatoires par les PPARs explique en partie l'effet thérapeutique bénéfique des AINS observé dans le traitement de pathologies inflammatoires. Les facteurs NFKB et AP-1 contrôlent la plupart des gènes précoces impliqués dans les désordres inflammatoires et NFKB est également impliqué dans la réponse oxydative au stress. L'action de ces deux facteurs étant antagonisée par PPARα, il est logique de penser que les agonistes de ce récepteur peuvent réguler l'expression d'un bon nombre de protéines impliquées dans les réactions inflammatoires et le stress oxydatif dans les pathologies neurodégénératives.PPARs are transcription factors which, once activated by their ligand, bind to promoters of target genes at the level of specific sequences and regulate their transcription. There are 3 isoforms of PPARs (α, β / δ and γ). The discovery that leukotriene LTB4, a potent chemotactic agent, activates the PPARα receptor was the first evidence of a role for PPARs in inflammation (Devchland et al., 1996). Since then, it has been shown that PPARs α and γ can exert an anti-inflammatory action by inhibiting factors AP-1 and NFKB (Delerive et al., 2001). Thus, mice deficient in PPARα exhibit an exacerbated response to inflammatory stimuli, reinforcing the role of this receptor in the control of inflammatory mechanisms (Devchland et al., 1996). PPARα agonists are also capable of inhibiting the expression of cytokines in cultured macrophages (Combs et al., 2001) and the action of fibrates on the expression of IL6 is abolished in mice deficient in PPARα ( Delerive et al, 1999). PPARα would also intervene by inhibiting COX-2 activity and therefore by decreasing the synthesis of inflammatory prostaglandins (Staels et al., 1998). Another therapeutic interest of PPARs in the treatment of pathologies with an inflammatory component is their antioxidant potential. Thus, activation of PPARα in aged mice decreases tissue lipoperoxidation (Poynter & Daynes, 1998). Thus, the capacity for inhibition of inflammatory responses by PPARs partly explains the beneficial therapeutic effect of NSAIDs observed in the treatment of inflammatory pathologies. The NFKB and AP-1 factors control most of the early genes involved in inflammatory disorders and NFKB is also involved in the oxidative response to stress. The action of these two factors being antagonized by PPARα, it is logical to think that the agonists of this receptor can regulate the expression of a good number of proteins involved in inflammatory reactions and oxidative stress in neurodegenerative pathologies.
L'expression des PPARs a surtout été étudiée au niveau des tissus périphériques. La distribution des ARNm de ces récepteurs a été étudiée dans le système nerveux central de rat, démontrant une expression de PPARα dans tous les types cellulaires du cerveau de rat. Les ARNm du PPARγ sont présents dans la plupart des cellules mais à un niveau moindre (Cullingford et al., 1998). La présence de PPARα dans les oligodendrocytes laisse sous-eηtendre un rôle de ce récepteur dans la myélinisation, et une implication dans des pathologies démyélinisantes telles la sclérose en plaques (Kainu et al., 1994). L'expression des PPARs a également été étudiée en conditions neuropathologiques. Ainsi, l'expression de PPARγ est élevée dans les cerveaux pathologiques, laissant entrevoir un rôle possible dans les pathologies neurodégénératives (Kitamura et al., 1999).The expression of PPARs has mainly been studied in peripheral tissues. The distribution of mRNAs for these receptors has been studied in the rat central nervous system, demonstrating expression of PPARα in all cell types of the rat brain. PPARγ mRNAs are present in most cells but at a lower level (Cullingford et al., 1998). The presence of PPARα in oligodendrocytes underlies the role of this receptor in myelination, and an implication in demyelinating pathologies such as multiple sclerosis (Kainu et al., 1994). The expression of PPARs has also been studied under neuropathological conditions. Thus, the expression of PPARγ is high in pathological brains, suggesting a possible role in neurodegenerative pathologies (Kitamura et al., 1999).
Les agonistes des PPARs possèdent un potentiel anti-inflammatoire et antioxydant, et les PPARs sont exprimés par les cellules du système nerveux central. La structure des agonistes PPAR telle la pioglitazone facilite de plus leur passage au travers de la barrière hémato-encéphalique, permettant une action au niveau du cerveau (Maeshiba et al., 1997). Les molécules inflammatoires exprimées dans le cerveau étant néfastes pour les neurones, l'effet d'agonistes des PPARs a donc été étudié dans des modèles de neurodegenération. Ainsi, les agonistes de PPARα sont capables d'inhiber la production de cytokines proinflammatoires de façon dose-dépendante par des monocytes activés par le peptide βamyloïde (Combs et al., 2001). Les mêmes auteurs ont également démontré que les agonistes de PPARγ sont aussi capables d'inhiber la production de molécules inflammatoires et neurotoxiques par des cellules microgliales stimulées par le peptide βamyloïde, positionnant ainsi les agonistes des PPARs comme des agents thérapeutiques potentiels dans le traitement de la MA (Combs et al., 2000). Les agonistes de PPARγ sont aussi capables de diminuer l'expression de la NOS inductible, de diminuer la mort neuronale (Heneka et al., 2000) et d'inhiber le développement de l'EAE (encéphalite allergique expérimentale), modèle expérimental de sclérose en plaques (Diab et al., 2002 ) et (Natajaran & Bright, 2002). Enfin, un agoniste PPARγ administré oralement prévient la perte de neurones dopaminergiques au niveau de la substance noire dans un modèle expérimental de maladie de Parkinson (Breidert et al., 2002).PPAR agonists have anti-inflammatory and antioxidant potential, and PPARs are expressed by cells of the central nervous system. The structure of PPAR agonists such as pioglitazone also facilitates their passage through the blood-brain barrier, allowing action at the level of the brain (Maeshiba et al., 1997). Since inflammatory molecules expressed in the brain are harmful to neurons, the effect of PPAR agonists has therefore been studied in neurodegeneration models. Thus, PPARα agonists are capable of inhibiting the production of proinflammatory cytokines in a dose-dependent manner by monocytes activated by the βamyloid peptide (Combs et al., 2001). The same authors have also demonstrated that PPARγ agonists are also capable of inhibiting the production of inflammatory and neurotoxic molecules by microglial cells stimulated by the βamyloid peptide, thus positioning PPARs agonists as potential therapeutic agents in the treatment of AD ( Combs et al., 2000). PPARγ agonists are also capable of decreasing the expression of inducible NOS, decreasing neuronal death (Heneka et al., 2000) and inhibiting the development of EAE (experimental allergic encephalitis), an experimental model of sclerosis in plates (Diab et al., 2002) and (Natajaran & Bright, 2002). Finally, an orally administered PPARγ agonist prevents the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra in an experimental model of Parkinson's disease (Breidert et al., 2002).
Le PPARα joue donc un rôle dans l'inhibition de molécules inflammatoires (diminution de l'expression des cytokines, diminution de l'expression de COX-2), et dans l'augmentation d'enzymes anti-oxydantes (catalase, superoxyde dismutase), diminuant ainsi à la fois le stress oxydatif et les réactions inflammatoires.PPARα therefore plays a role in the inhibition of inflammatory molecules (decrease in the expression of cytokines, decrease in the expression of COX-2), and in the increase of antioxidant enzymes (catalase, superoxide dismutase) , thereby reducing both oxidative stress and inflammatory reactions.
Les composés de l'invention possèdent des propriétés activatrices du récepteur nucléaire PPARα et des propriétés pharmacologiques anti-oxydantes et anti-inflammatoires avantageuses. Les inventeurs ont montré que les composés selon l'invention ont des propriétés avantageuses permettant de prévenir et de traiter la maladie de Parkinson.The compounds of the invention have activating properties of the nuclear receptor PPARα and advantageous antioxidant and anti-inflammatory pharmacological properties. The inventors have shown that the compounds according to the invention have advantageous properties making it possible to prevent and treat Parkinson's disease.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) The compounds of the invention correspond to the general formula (I)
dans laquelle :in which :
• G1 représente un atome d'oxygène ou un groupe N-R, G2 et G3 représentent indépendamment un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R4, G1 , G2 et G3 ne pouvant représenter de façon simultanée un groupe N-R ou N-R4,• G1 represents an oxygen atom or an NR group, G2 and G3 independently represent an oxygen atom, a sulfur atom or an N-R4 group, G1, G2 and G3 cannot simultaneously represent an NR group or N-R4,
• R et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, « R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou un groupe de formule CO- (CH2)2n+ι-X-R6, l'un au moins des groupes R1 , R2 et R3 étant un groupe de formule CQ-(CH2)2n+r -R6, o R5 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupement cyclique, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, • R6 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupe cyclique, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 10 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétérogroupes, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe• R and R4 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, “R1, R2 and R3, identical or different, represent a d atom hydrogen, a group CO-R5 or a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, at least one of the groups R1, R2 and R3 being a group of formula CQ- (CH 2 ) 2 n + r -R6, o R5 is a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which contains from 1 to 25 carbon atoms, • R6 is a linear alkyl group or branched, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which comprises from 3 to 23 carbon atoms, preferably 10 to 23 carbon atoms and optionally one or more heterogroups, chosen from one of oxygen, a sulfur atom, an atom e of selenium, an SO group and a group
SO2,SO 2 ,
• X est un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe SO2, • n est un nombre entier compris entre 0 et 11.• X is a sulfur atom, a selenium atom, an SO group or an SO2 group, • n is an integer between 0 and 11.
Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 1 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 7 à 17 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 à 17. Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, peuvent aussi représenter un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que notamment le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle ou hexyle.In the compounds of general formula (I) according to the invention, the group or groups R5, identical or different, preferably represent a linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted alkyl group, the main chain of which comprises from 1 to 20 carbon atoms, even more preferably 7 to 17 carbon atoms, even more preferably 14 to 17. In the compounds of general formula (I) according to the invention, the group or groups R5, identical or different, may also represent a group lower alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms, such as in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl radical.
Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R6, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 13 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 à 17 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carboneIn the compounds of general formula (I) according to the invention, the group or groups R6, which are identical or different, preferably represent a linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted alkyl group, the main chain of which comprises from 3 to 23 carbon atoms, preferably 13 to 20 carbon atoms, even more preferably 14 to 17 carbon atoms, and even more preferably 14 carbon atoms
Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue saturée pour R5 ou R6 sont notamment les groupes C7H15, C10H21, C11H23, G13H27, Ci4H29,C H3ι, C16H33» C17H35. Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue insaturée pour R5 ou R6 sont notamment les groupes C14H27, C14H25, Cι5H 9, C17H29, C17H31, C17H33, CιgH29) C19H31, C21H31, C21H35, C21H37, C21H39, C23H45 OU les chaînes alkyle des acides eicosapentaènoïque (EPA) Caors (5, 8, 11, 14, 17) et docosahexaènoïque (DHA) C22:6 (4, 7, 10, 13, 16, 19).Particular examples of saturated long chain alkyl groups for R5 or R6 are in particular the groups C7H15, C10H21, C11H23, G13H27, Ci4H 2 9, CH 3 ι, C 1 6H3 3 " C 1 7H 35 . Particular examples of unsaturated long chain alkyl groups for R5 or R6 are in particular the groups C14H27, C14H25, Cι 5 H 9 , C 1 7H29, C1 7 H 3 1, C17H33, CιgH2 9 ) C1 9 H 31 , C 2 1H31 , C2 1 H3 5 , C2 1 H 37 , C21H39, C23H 45 OR the alkyl chains of eicosapentaenoic acid (EPA) Caors (5, 8, 11, 14, 17) and docosahexaenoic acid (DHA) C 22: 6 (4, 7 , 10, 13, 16, 19).
Des exemples de groupes alkyle à chaîne longue ramifiée sont notamment les groupes (CH2)n-CH(CH3)C2H5, ou (CH2)2x+rExamples of branched long chain alkyl groups are in particular the groups (CH 2 ) n-CH (CH 3 ) C2H5, or (CH 2 ) 2x + r
C(CH3)2-(CH2)n""CH3 (x étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 11 , n' étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 22, n" étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 5, n'" étant un nombre entier égal à ou compris entre 0 et 22, et (2x+n'") étant inférieur ou égal à 22, de préférence inférieur ou égal à 20).C (CH 3 ) 2- (CH 2 ) n " " CH 3 (x being an integer equal to or between 1 and 11, n 'being an integer equal to or between 1 and 22, n "being a integer equal to or between 1 and 5, n '"being an integer equal to or between 0 and 22, and (2x + n '") being less than or equal to 22, preferably less than or equal to 20).
Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent éventuellement comprendre un groupe cyclique. Des exemples de groupes cycliques sont notamment le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle et le cyclohexyle.As indicated above, the alkyl groups R5 or R6 may optionally include a cyclic group. Examples of cyclic groups are especially cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents. Les substituants sont choisis de préférence parmi un atome d'halogène (iode, chlore, fluor, brome) et un groupe -OH, =O, -NO2, -NH2, -CN, -CH2-OH, -O-CH3, -CH2OCH3, -CF3 et -COOZ (Z étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence comportant de 1 à 5 atomes de carbone).As indicated above, the alkyl groups R5 or R6 may be optionally substituted by one or more substituents, identical or different. The substituents are preferably chosen from a halogen atom (iodine, chlorine, fluorine, bromine) and a group -OH, = O, -NO2, -NH2, -CN, -CH 2 -OH, -O-CH 3 , -CH 2 OCH 3 , -CF 3 and -COOZ (Z being a hydrogen atom or an alkyl group, preferably containing from 1 to 5 carbon atoms).
Cette invention concerne également les isomères optiques et géométriques de ces composés, leurs racémates, leurs sels, leurs hydrates et leurs mélanges.This invention also relates to the optical and geometric isomers of these compounds, their racemates, their salts, their hydrates and their mixtures.
Dans le cas où G2 et G3 représentent un groupe N-R4, les groupes R4 peuvent être identiques ou différents.In the case where G2 and G3 represent an N-R4 group, the R4 groups can be identical or different.
Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule générale (I) dans lesquels (i) G1 représente un groupe N-R et (ii) les groupes G2R2 et G3R3 ne sont pas simultanément des groupes hydroxyles.Preferred compounds within the meaning of the invention are compounds of general formula (I) in which (i) G1 represents an N-R group and (ii) the groups G2R2 and G3R3 are not simultaneously hydroxyl groups.
Les composés de formule (IA) sont les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle G1 et G3 représentent des atomes d'oxygène.The compounds of formula (IA) are the compounds of formula (I) according to the invention in which G1 and G3 represent oxygen atoms.
Les composés de formule (IB) sont les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle G1 représente un groupe N-R tel que défini ci-avant.The compounds of formula (IB) are the compounds of formula (I) according to the invention in which G1 represents an N-R group as defined above.
Les composés de formule (lAa et IBa) sont respectivement les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle un seul des groupes R1, R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène. Les composés de formule (lAb et IBb) sont respectivement les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle deux des groupes R1, R2 ou R3 représentent un atome d'hydrogène.The compounds of formula (IA and IBa) are respectively the compounds of formula (I) according to the invention in which only one of the groups R1, R2 or R3 represents a hydrogen atom. The compounds of formula (1Ab and IBb) are respectively the compounds of formula (I) according to the invention in which two of the groups R1, R2 or R3 represent a hydrogen atom.
La présente invention inclut également les prodrogues des composés de formule (I), qui, après administration chez un sujet, vont se transformer en composés de formule (I) et/ou les métabolites des composés selon l'invention (I) qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés de formule (I).The present invention also includes the prodrugs of the compounds of formula (I), which, after administration in a subject, will transform into compounds of formula (I) and / or the metabolites of the compounds according to the invention (I) which have therapeutic activities comparable to the compounds of formula (I).
Par ailleurs, dans le groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, X représente tout préférentiellement un atome de soufre ou de sélénium et avantageusement un atome de soufre.Furthermore, in the group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, X most preferably represents a sulfur or selenium atom and advantageously a sulfur atom.
Par ailleurs, dans le groupe CO-(CH2)2n+ -R6, n est de préférence compris entre 0 et 3, plus spécifiquement compris entre 0 et 2 et est en particulier égal à 0.Furthermore, in the group CO- (CH 2 ) 2n + -R6, n is preferably between 0 and 3, more specifically between 0 and 2 and is in particular equal to 0.
Dans les composés de formule générale (I), R6 peut comporter un ou plusieurs hétérogroupes, de préférence 0, 1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1 , choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe SO2.In the compounds of general formula (I), R6 may comprise one or more heterogroups, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, chosen from an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, an SO group and an SO 2 group.
Un exemple spécifique de groupe CO-(GH2)2n+ι-X-R6 selon l'invention est le groupe CO-CH2-S-C14H29.A specific example of group CO- (GH 2 ) 2n + ι-X-R6 according to the invention is the group CO-CH2-S-C14H29.
Des composés préférés au sens de l'invention sont donc des composés de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de préférence de 13 à 20 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, plus préférentiellement 14 à 16, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone.Preferred compounds within the meaning of the invention are therefore compounds of general formula (I) above in which at least one of the groups R1, R2 and R3 represents a group CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom and or R6 is a saturated and linear alkyl group preferably comprising from 13 to 20 atoms carbon, preferably 14 to 17, more preferably 14 to 16, and even more preferably 14 carbon atoms.
D'autres composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels au moins deux des groupes R1, R2 et R3 sont des groupes CO-(CH2)2n+rX-R6> identiques ou différents, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre.Other particular compounds according to the invention are those in which at least two of the groups R1, R2 and R3 are groups CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6> identical or different, in which X represents a sulfur atom or selenium and preferably a sulfur atom.
D'autres composés particuliers selon l'invention sont des composés de formule (IA) dans laquelle le groupe G2 représente avantageusement un atome d'oxygène ou un groupe N-R4, de préférence un atome d'oxygène. Dans ces composés, R2 représente avantageusement un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 tel que défini ci-avant. D'autre part, lorsque G2 est un groupe N-R4, R4 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.Other particular compounds according to the invention are compounds of formula (IA) in which the group G2 advantageously represents an oxygen atom or an N-R4 group, preferably an oxygen atom. In these compounds, R2 advantageously represents a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group as defined above. On the other hand, when G2 is an N-R4 group, R4 preferably represents a hydrogen atom or a methyl group.
D'autres composés particuliers selon l'invention sont des composés de formule (IB) dans laquelle G2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et de préférence un atome d'oxygène. Dans ces composés, R2 représente avantageusement un groupe de formule CO-(CH2)2n+ι-X-R6 tel que défini ci- avant.Other particular compounds according to the invention are compounds of formula (IB) in which G2 represents an oxygen or sulfur atom, and preferably an oxygen atom. In these compounds, R2 advantageously represents a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 as defined above.
Des composés particulièrement préférés sont les composés de formule générale (IA) ci-dessus dans laquelle :Particularly preferred compounds are the compounds of general formula (IA) above in which:
® G2 est un atome d'oxygène, et/ou • R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 tel que défini ci avant.® G2 is an oxygen atom, and / or • R2 represents a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group as defined above.
Des composés particulièrement préférés sont les composés de formule générale (IB) ci-dessus dans laquelle :Particularly preferred compounds are the compounds of general formula (IB) above in which:
• G3 est un groupe N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et G2 est un atome d'oxygène, et/ou• G3 is an N-R4 group in which R4 is a hydrogen atom or a methyl group, and G2 is an oxygen atom, and / or
• R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 tel que défini ci-avant. D'autres composés préférés sont les composés de formule générale (I) ci- dessus dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent (i) un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 tel que défini ci-avant, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 13 à 17 atomes de carbone, de préférence 14 à 16 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone, dans lesquels n est de préférence compris entre 0 et 3, et en particulier égal à 0. De manière plus spécifique, des composés préférés sont les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 , R2 et R3 représentent des groupes CO-CH2-S-C14H29.• R2 represents a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 as defined above. Other preferred compounds are the compounds of general formula (I) above in which R1, R2 and R3, identical or different, preferably identical, represent (i) a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 as defined above, in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom and / or R6 is a saturated and linear alkyl group comprising from 13 to 17 carbon atoms, preferably 14 to 16 carbon atoms, even more preferably 14 carbon atoms, in which n is preferably between 0 and 3, and in particular equal to 0. More specifically, preferred compounds are the compounds of general formula (I) in which R1, R2 and R3 represent CO-CH 2 -SC 1 4H 2 9 groups.
Des exemples de composés préférés selon l'invention sont représentés sur les Figures 1A et 1B.Examples of preferred compounds according to the invention are shown in Figures 1A and 1B.
Ainsi, la présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de composés de formule (I) choisis parmi :Thus, a more particular subject of the present invention is the use of compounds of formula (I) chosen from:
- 1-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1-tetradecylthioacetylglycerol;
- 2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1 ,2,3-tritétradécylthioacétylglycérol ;- 1,2,3-tritetradecylthioacetylglycerol;
- 1 , 2,3-îri-(4-dodée glycérol ;- 1,2,3-îri- (4-dodée glycerol;
- 1 s 2,3-tri-(6-décylthio)h anoylglycérol ;- 1 s 2,3-tri- (6-decylthio) h anoylglycerol;
- 1,2,3-tritétradécylsuIfoxyacétylglycérol ;- 1,2,3-tritetradecylsuIfoxyacetylglycerol;
- 1,2,3-tri-(tétradêcylsulfonyl)acétylglycérol ;- 1,2,3-tri- (tetradecylsulfonyl) acetylglycerol;
- 1,2,3-tri-tétradécylsélénoacétylglycérol ;- 1,2,3-tri-tetradecylselenoacetylglycerol;
- 1 ,3-dipalmitoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1, 3-dipalmitoyl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1 ,3-dilinoléyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1,3-dilinoleyl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1 ,3-distérayl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1, 3-disterayl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1 ,3-oléyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1, 3-oleyl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1 ,3-ditétradécanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ; - 1-palmitoyl-2,3-ditétradécylthioacétylglycérol ;- 1, 3-ditétradécanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol; - 1-palmitoyl-2,3-ditetradecylthioacetylglycerol;
- 1-oléyl-3-palmitoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1-oleyl-3-palmitoyl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1 ,3-dipalmitoyl-2-docosylthioacétylglycérol ;- 1, 3-dipalmitoyl-2-docosylthioacetylglycerol;
- 2-tétradécylthioacétamidopropane-1 ,3-diol ; 2-tétradécylthioacétamido-1 ,3-ditétradécylthioacétyloxypropane ;- 2-tetradecylthioacetamidopropane-1, 3-diol; 2-tetradecylthioacetamido-1, 3-ditetradecylthioacetyloxypropane;
1 ,3-ditétradécylthioacétyl-2-palmitoylglycérol ;1, 3-ditetradecylthioacetyl-2-palmitoylglycerol;
1 ,3-diacétyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;1, 3-diacetyl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
1 ,3-dioctanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;1, 3-dioctanoyl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
1 ,3-diundécanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;1, 3-diundecanoyl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
1,3-ditétradécylthioacétoxy-2-(tétradécylthiométhyl)carbonylthiopropane ;1,3-ditetradecylthioacetoxy-2- (tetradecylthiomethyl) carbonylthiopropane;
3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1 ,2-diol ;3- (tetradecylthioacetylamino) propane-1,2-diol;
1-tétradécylthioacétylamino-2,3-(dipalmitoyloxy)propane ;1-tetradecylthioacetylamino-2,3- (dipalmitoyloxy) propane;
3-tétradécylthioacétylamino-1,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ;3-tetradecylthioacetylamino-1,2- (ditetradecylthioacetyloxy) propane;
3-palmitoylamino-1 ,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ;3-palmitoylamino-1, 2- (ditétradécylthioacétyloxy) propane;
3-d (tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol ; 3-d amino-2-(tétradécylthioacétyloxy) propane; 3-d itétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ; 3-d oléoylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ; 3-d tétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane ; et3-d (tetradecylthioacetylamino) propan-2-ol; 3-d amino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane; 3-d itetradecylthioacetylamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane; 3-d oleoylamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane; 3-d tetradecylthioacetylamino-2- (tetradecylthioacetylthio) propane; and
-tétradécylthioacétylamino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane-tétradécylthioacétylamino-2,3-di (tétradécylthioacétylthio) propane
La présente invention concerne aussi l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter uneThe present invention also relates to the use of a compound of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition intended for treating a
• pathologie neurogégénérative, telle que notamment la maladie de Parkinson ou la maladie d'AI∑heimer. • neurogenerative pathology, such as in particular Parkinson's disease or AI∑heimer's disease.
Elle a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, un composé de formule générale (I) tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique.It also relates to a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, a compound of general formula (I) as described above, optionally in combination with another therapeutic active.
La présente invention concerne plus spécifiquement une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus destinée au traitement ou à la prophylaxie des pathologies neurodégénératives et plus particulièrement de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer, ou de la sclérose en plaques. Il a en effet été trouvé de manière surprenante que les composés de formule (I) possèdent à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydants et d'anti-inflammatoires et possèdent une activité neuroprotectrice prophylactique et curative.The present invention relates more specifically to a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) as described above intended for the treatment or prophylaxis of neurodegenerative pathologies and more particularly of the Parkinson's disease, Alzheimer's disease, or multiple sclerosis. It has indeed been surprisingly found that the compounds of formula (I) have both PPAR activator, antioxidant and anti-inflammatory properties and have prophylactic and curative neuroprotective activity.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci- avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie de pathologies neurogénératives chez l'Homme ou chez l'animal, et plus particulièrement de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer bu de la sclérose en plaquesThe invention also relates to the use of a compound as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the implementation of a method of treatment or prophylaxis of neurogenerative pathologies in humans or in the animal, and more particularly Parkinson's disease, Alzheimer's disease drunk with multiple sclerosis
L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies neurodégénératives et plus particulièrement de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer ou de la sclérose en plaques, comprenant l'administration à un sujet, notamment animal ou en particulier humain, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci- avant.The invention also relates to a method for treating neurodegenerative pathologies and more particularly Parkinson's disease, Alzheimer's disease or multiple sclerosis, comprising the administration to a subject, in particular animal or in particular human, of an effective dose of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition as defined above.
Avantageusement, les composés de formule (I) utilisés sont tels que définis ci-Advantageously, the compounds of formula (I) used are as defined above
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, surfactants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxymethylcellulose, le Castor oil polyoxyl hydrogenated (produit de réaction de 45 moles d'éthylène glycol avec 1 mole d'hydrogenated castor oil, qui est vendu et commercialisé par BASF sous la marque « Cremophor® RH40 »), le polyoxyl 35 Castor oil (produit de réaction de 35 moles d'éthylène glycol avec 1 mole de castor oil, qui est vendu et commercialisé par BASF sous la marque Cremophor® EL), le polyethylene glycol 660 12-hydroxystéarate (vendu et commercialisé par BASF sous la marque « Solutol® HS15 »), le polysorbate 60 (vendu et commercialisé par Croda sous la marque Crillet® 3, le polysorbate 80 (vendu et commercialisé notamment par Croda sous la marque Crillet® 4), le mannitol, la gélatine, le lactose, les huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.The pharmaceutical compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, acceptable from the pharmaceutical point of view. Mention may be made, for example, of saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art. The compositions may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, surfactants, preservatives, etc. Agents or vehicles usable in formulations (liquids and / or injectables and / or solids) are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, Castor oil polyoxyl hydrogenated (reaction product of 45 moles of ethylene glycol with 1 mole hydrogenated castor oil, which is sold and marketed by BASF under the brand name "Cremophor ® RH40"), polyoxyl 35 Castor oil (reaction product of 35 moles of ethylene glycol with 1 mole of castor oil, which is sold and marketed by BASF under the brand Cremophor ® EL), polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate (sold and marketed by BASF under the brand "Solutol ® HS15"), polysorbate 60 (sold and marketed by Croda under the brand Crillet ® 3, polysorbate 80 (sold and marketed in particular by Croda under the brand Crillet ® 4), mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc. The compositions can be formulated as an injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally using dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release. advantageously uses an agent such as cellulose, carbonates or starches.
A ce titre, la présente concerne également une composition pharmaceutique comprenant, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus en association avec au moins un composé choisi parmi : le Castor oil polyoxyl hydrogenated, le polyoxyl 35 Castor oil, le polyethylene glycol 660 12-hydroxystéarate et le polysorbate 60.As such, the present also relates to a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) as defined above in combination with at least one compound chosen from: Castor oil polyoxyl hydrogenated, polyoxyl 35 Castor oil, polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate and polysorbate 60.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, émulsifiants, stabilisants, surfactants, conservateurs, tampons, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et ou injectables sont notamment la méthylcellulose, Phydroxyméthylcellulose, la carboxymethylcellulose, le Cremophor® RH40, le Cremophor® EL, le Solutol® HS15, le Crillet® 3, le Crillet® 4, le polysorbate 60, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, les huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc.The compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they can for example be administered systemically, orally, parenterally, by inhalation or by injection, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc. For injections, the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example. In this regard, the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art. Thus, the compositions can contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, emulsifiers, stabilizers, surfactants, preservatives, buffers, etc. Agents or vehicles used in liquid formulations or injectable and are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, Cremophor ® RH40, Cremophor ® EL, Solutol ® HS15, Crillet ® 3, Crillet ® 4, polysorbate 60, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, liposomes, etc.
Les composés peuvent ainsi être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.The compounds can thus be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, aerosols, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release. For this type of formulation, an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
Les composés peuvent être administrés oralement auquel cas les agents ou véhicules utilisés sont choisis préférentiellement parmi l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile, le polyalkylène glycol, etc.The compounds can be administered orally in which case the agents or vehicles used are preferably chosen from water, gelatin, gums, lactose, starch, magnesium stearate, talc, an oil, polyalkylene glycol, etc. .
Pour une administration parentérale, les composés sont préférentiellement administrés sous la forme de solutions, suspensions ou emulsions avec notamment de l'eau, de l'huile ou des polyalkylènes glycols auxquels il est possible d'ajouter, outre des agents conservateurs, stabilisants, émulsifiant, etc., des sels permettant d'ajuster la pression osmotique, des tampons, etc.For parenteral administration, the compounds are preferably administered in the form of solutions, suspensions or emulsions with in particular water, oil or polyalkylene glycols to which it is possible to add, in addition to preserving agents, stabilizers, emulsifier , etc., salts to adjust the osmotic pressure, buffers, etc.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 μg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier.It is understood that the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc. Typically, the compounds are administered in doses which can vary between 1 μg and 2 g per administration, preferably from 0.1 mg to 1 g per administration. The administrations can be daily or repeated several times a day, if necessary. On the other hand, the compositions according to the invention can also comprise other agents or active principles. The compounds of the invention can be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art.
Selon un premier procédé de l'invention, les composés de formule (IA) dans lesquels G2 est un atome d'oxygène ou de soufre, R1 , R2 et R3 identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (IA) dans laquelle G2 est respectivement un atome d'oxygène ou de soufre, R2 est un atome d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+rX-R6, et d'un composé de formule A°-CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl, O-CO-A° et OR", R" étant un groupe alkyle, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.According to a first method of the invention, the compounds of formula (IA) in which G2 is an oxygen or sulfur atom, R1, R2 and R3 identical or different, represent a group CO-R5 or a group CO- ( CH 2 ) 2n + rX-R6, are obtained from a compound of formula (IA) in which G2 is respectively an oxygen or sulfur atom, R2 is a hydrogen atom and R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, and of a compound of formula A ° -CO-A in which A is a reactive group chosen for example from OH, Cl, O -CO-A ° and OR ", R" being an alkyl group, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of known coupling agents or activators of the skilled person.
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R2 est un atome d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+ι-X-^6, peuvent être obtenus de différentes façons.The compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is an oxygen atom, R2 is a hydrogen atom and R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (GH 2 ) 2 n + ι-X- ^ 6, can be obtained in different ways.
Selon un premier mode, on fait réagir une molécule de glycérol avec un composé de formule A°-CO-A1 dans laquelle A1 est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl et OR", R" étant un groupe alkyle, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet la synthèse de composés dits symétriques, dans lesquels R1 et R3 ont la même signification. Cette réaction peut être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par exemple dans (Feuge, Gros et al. 1953), (Gangadhar, Subbarao et al. 1989), (Han, Cho et al. 1999) ou (Robinson 1960).According to a first mode, a glycerol molecule is reacted with a compound of formula A ° -CO-A1 in which A1 is a reactive group chosen, for example, from OH, Cl and OR ", R" being an alkyl group, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art. This reaction allows the synthesis of so-called symmetrical compounds, in which R1 and R3 have the same meaning. This reaction can be implemented by adapting the protocols described for example in (Feuge, Gros et al. 1953), (Gangadhar, Subbarao et al. 1989), (Han, Cho et al. 1999) or (Robinson 1960).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R2 est un atome d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, peuvent également être obtenus à partir d'un composé de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R1 est un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 (cette forme particulière de composés de formule (IA) étant nommée composés (IV)), et d'un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction est avantageusement réalisée selon le protocole décrit par exemple dans (Daubert, SpiegI et al. 1943), (Feuge and Lovegren 1956), (Katoch, Trivedi et al. 1999) ou (Strawn, Martell et al. 1989).The compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is an oxygen atom, R2 is a hydrogen atom and R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, can also be obtained from a compound of formula (IA) according to the invention in which G2 is an oxygen atom, R2 and R3 represent a hydrogen atom and R1 is a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 (this particular form of compounds of formula (IA) being called compounds (IV)), and of a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art. This reaction is advantageously carried out according to the protocol described for example in (Daubert, SpiegI et al. 1943), (Feuge and Lovegren 1956), (Katoch, Trivedi et al. 1999) or (Strawn, Martell et al. 1989).
Les composés (IV) décrits ci-dessus peuvent être préparés par un procédé comprenant (schéma 1) :The compounds (IV) described above can be prepared by a process comprising (scheme 1):
a) réaction d'un composé de formule générale (II) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (C^ X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+ι- -R6 ;a) reaction of a compound of general formula (II) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( C ^ X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (III) in which R1 represents a group CO-R5 or CO- (CH2) 2 n + ι- -R6;
b) déprotection du composé (III) par un acide (acide acétique, acide trifluoroacétique, acide borique, acide sulfurique, etc.) pour donner un composé de formule générale (IV) tel que défini ci-avant. b) deprotection of the compound (III) with an acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, boric acid, sulfuric acid, etc.) to give a compound of general formula (IV) as defined above.
(II) (m) (IV) a : estérification; b : déprotection schéma 1(II) (m) (IV) a: esterification; b: deprotection diagram 1
Selon un autre procédé particulier de l'invention les composés de formule (IA) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R3 est un atome d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R1 est un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 (composés IV), selon les étapes suivantes (schéma 2) :According to another particular process of the invention, the compounds of formula (IA) in which G2 is an oxygen atom, R3 is a hydrogen atom and R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO - (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, can be obtained from a compound of formula (IA) according to the invention in which G2 is an oxygen atom, R2 and R3 represent a hydrogen atom and R1 is a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 (compounds IV), according to the following steps (scheme 2):
a) réaction du composé (IV) avec un composé PxE dans lequel Px est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmia) reaction of the compound (IV) with a compound PxE in which Px is a protective group and E is a reactive group chosen for example from
OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (V) dans laquelle R1 est un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι- -RB. La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gaffney and Reese 1997) dans lequel PxE peut représenter le composé 9-phénylxanthène-9-ol ou le 9-chloro-9-phénylxanthène ;OH or halogen, to give a compound of general formula (V) in which R1 is a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι- -RB group. The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gaffney and Reese 1997) in which PxE can represent the compound 9-phenylxanthene-9-ol or 9-chloro-9-phenylxanthene;
b) réaction du composé de formule (V) avec un composé de formuleb) reaction of the compound of formula (V) with a compound of formula
A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6. en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (VI), dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 et Px est un groupement protecteur ; c) déprotection du composé (VI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IA) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R3 est un atome d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6.A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X-R6. optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to give a compound of general formula (VI), in which R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- ( CH 2 ) 2n + ι-X-R6 and Px is a protective group; c) deprotection of the compound (VI), under conventional conditions known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (IA) in which G2 is an oxygen atom, R3 is a hydrogen atom and R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6.
a : protection ; b : estérification ; c : déprotection schéma 2 a: protection; b: esterification; c: deprotection diagram 2
Selon un autre procédé particulier de l'invention, les composés de formule générale (IA) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n*ι-X- δ, sont obtenus par un procédé comprenant (schéma 3) :According to another particular process of the invention, the compounds of general formula (IA) in which G2 is an oxygen atom, R1 and R3 represent a hydrogen atom and R2 represents a group CO-R5 or CO- (CH2 ) 2n * ι-X- δ, are obtained by a process comprising (diagram 3):
a) la réaction d'un composé de formule (VII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (VIII) dans laquelle R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;a) the reaction of a compound of formula (VII) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( GH 2 ) 2 n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (VIII) in which R2 represents a CO-R5 or CO group - (CH 2 ) 2n + ι-X-R6;
b) déprotection du composé de formule (VIII) en milieu acide ou par hydrogénation catalytique pour donner un composé de formule généraleb) deprotection of the compound of formula (VIII) in an acid medium or by catalytic hydrogenation to give a compound of general formula
(IA) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ X-R6. a : estérification ; b : déprotection schéma 3(IA) in which G2 is an oxygen atom, R1 and R3 represent a hydrogen atom and R2 represents a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + X-R6 group. a: esterification; b: deprotection diagram 3
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Bodai, Novak et al. 1999), (Paris, Garmaise et al. 1980), (Scriba 1993) ou (Seltzman, Fleming et al. 2000).The above steps can advantageously be carried out according to the protocols described by (Bodai, Novak et al. 1999), (Paris, Garmaise et al. 1980), (Scriba 1993) or (Seltzman, Fleming et al. 2000).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome de soufre, R2 est un atome d'hydrogène et, R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, peuvent être obtenus à partir du composé de formule (IX) par le procédé suivant :The compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is a sulfur atom, R2 is a hydrogen atom and, R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + ι-X-R6, can be obtained from the compound of formula (IX) by the following process:
a) réaction du composé (IX) et d'un premier composé de formule A°-CO-A3 dans laquelle A3 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, O-CO-A° et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, puis d'un second composé de formule A°-CO-A3 dans laquelle, indépendamment du premier composé, A3 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, O-CO-A0 et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2 1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier ; b) déprotection du groupement thiol par l'acétate mercurique.a) reaction of the compound (IX) and of a first compound of formula A ° -CO-A3 in which A3 is a reactive group chosen for example between OH, O-CO-A ° and Cl, and A 0 is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, then of a second compound of formula A ° -CO-A3 in which, independently of the first compound, A3 is a reactive group chosen for example from OH, O-CO- A 0 and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 1 -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art; b) deprotection of the thiol group with mercuric acetate.
Ce procédé est avantageusement réalisé selon le protocole décrit dans (Aveta, Brandt et al. 1986).This process is advantageously carried out according to the protocol described in (Aveta, Brandt et al. 1986).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome de soufre, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et, R1 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6. peuvent être obtenus à partir du composé de formule (IX) par le procédé suivant :The compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is a sulfur atom, R2 and R3 are hydrogen atoms and, R1 represents a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + ι- X-R6. can be obtained from the compound of formula (IX) by the following process:
a) réaction du composé (IX) et d'un premier composé de formule A°-CO-A3 dans laquelle A3 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, O-CO-A° et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n-n-X-Rδ en quantité stoechiométrique, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier ;a) reaction of the compound (IX) and of a first compound of formula A ° -CO-A3 in which A3 is a reactive group chosen for example between OH, O-CO-A ° and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n -nX-Rδ in stoichiometric quantity, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art;
b) déprotection du groupement thiol par l'acétate mercurique.b) deprotection of the thiol group with mercuric acetate.
Le composé de formule (IX) peut être préparé par un procédé comprenant :The compound of formula (IX) can be prepared by a process comprising:
a) réaction d'un 2-halogénomalonate de diméthyle avec le tritylthiol pour donner le composé de formule (X) ;a) reaction of a dimethyl 2-halogenomalonate with tritylthiol to give the compound of formula (X);
00 00
b) réduction des fonctions acétate par un agent réducteur connu de l'homme de métier. Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome de soufre, et R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO- R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, peuvent également être obtenus par le procédé suivant (schéma 4) :b) reduction of the acetate functions by a reducing agent known to those skilled in the art. The compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is a sulfur atom, and R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO- R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + ι-X -R6, can also be obtained by the following process (diagram 4):
a) réaction d'un composé de formule (V) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XI) dans laquelle Px représente un groupement protecteur ;a) reaction of a compound of formula (V) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula ( XI) in which Px represents a protective group;
b) réaction d'un composé de formule (XI) avec un composé de formule Ac-S" B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XII). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf ét al. 1978) ;b) reaction of a compound of formula (XI) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (XII) This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslôf et al. 1978);
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XII) dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XIII) ;c) deprotection of the sulfur atom of a compound (XII) under conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (XIII);
d) réaction d'un composé de formule générale (XIII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XIV) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ; e) déprotection d'un composé de formule (XIV) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour obtenir un composé de formule (IA) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome dé soufre, (ii) R3 est un atome d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;d) reaction of a compound of general formula (XIII) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group ( CH2) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (XIV) in which R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6; e) deprotection of a compound of formula (XIV) under conventional conditions known to those skilled in the art, to obtain a compound of formula (IA) according to the invention in which (i) G2 is a sulfur atom, ( ii) R3 is a hydrogen atom and (iii) R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6;
f) réaction d'un composé de formule (IA) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) R3 est un atome d'hydrogène et (iii) R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, identiques ou différents, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CHa -Rβ, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.f) reaction of a compound of formula (IA) according to the invention in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) R3 is a hydrogen atom and (iii) R1 and R2 represent a group CO- R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, identical or different, with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CHa -Rβ, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
a : activation ; b : substitution ; c : déprotection sélective ; d : acylation ; e : déprotection ; f : acylation schéma 4 a: activation; b: substitution; c: selective deprotection; d: acylation; e: deprotection; f: acylation diagram 4
Selon un autre mode, les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome de soufre, et R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, peuvent également être obtenus par le procédé suivant :According to another mode, the compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is a sulfur atom, and R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, can also be obtained by the following process:
a) réaction d'un composé de formule générale (IA) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène (ii) R2 représente un atome d'hydrogène et (iii) R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 tels que définis ci-avant, avec de l'iode en présence d'agents activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule (XV) dans laquelle R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;a) reaction of a compound of general formula (IA) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom (ii) R2 represents a hydrogen atom and (iii) R1 and R3, identical or different , represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 as defined above, with iodine in the presence of activating agents known to those skilled in the art to give a compound of formula (XV) in which R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6;
(XV)(XV)
b) réaction d'un composé de formule (XV) avec un acide thiocarboxylique en présence d'agents de couplage ou d'agents activateurs connus de l'homme de métier.b) reaction of a compound of formula (XV) with a thiocarboxylic acid in the presence of coupling agents or activating agents known to those skilled in the art.
Les composés de formule (IA) dans lesquels G2 est un groupe N-R4 et dans laquelle R1 , R2 et R3 identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (IA) dans laquelle G2 est un groupe N-R4, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 (composé (XVI)) selon le procédé suivant : réaction d'un composé (XVI) et d'un premier composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, puis d'un second composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle, indépendamment du premier composé, A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.The compounds of formula (IA) in which G2 is an N-R4 group and in which R1, R2 and R3 which are identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (CH2) 2n + rX-R6 group, are obtained from a compound of formula (IA) in which G2 is an N-R4 group, R1 and R3 are hydrogen atoms, R2 a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + ι- group X-R6 (compound (XVI)) according to the following process: reaction of a compound (XVI) and of a first compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl , and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, then of a second compound of formula A ° -CO-A2 in which, independently of the first compound, A2 is a reactive group chosen by example between OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
Ce procédé est avantageusement réalisé selon le protocole décrit dans (Terradas 1993).This process is advantageously carried out according to the protocol described in (Terradas 1993).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un groupe N-R4 et dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, et R3 est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réaction d'un composé (XVI) et d'un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH )2n+rX-R6 en quantité stœchiométrique, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.The compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is an N-R4 group and in which R1 and R2 represent a CO-R5 or CO- (CH2) 2n + ι-X-R6 group, and R3 is a hydrogen atom can be obtained by reaction of a compound (XVI) and a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH) 2n + rX-R6 in stoichiometric quantity, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans lesquels G2 est un groupe NH, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 (composé XVIa) peuvent être obtenus de différentes façons.The compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is an NH group, R1 and R3 are hydrogen atoms, R2 a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group ( compound XVIa) can be obtained in different ways.
Selon un premier procédé, on fait réagir une molécule de 2-aminopropane- 1 ,3-diol avec un composé de formule A°-CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, O-CO-A°, OR" et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.According to a first method, a molecule of 2-aminopropane-1, 3-diol is reacted with a compound of formula A ° -CO-A in which A is a reactive group chosen for example from OH, O-CO-A ° , OR "and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 in the optional presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
Cette réaction peut être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par exemple dans (Shaban 1977), (Kurfϋrst, Roig et al. 1993), (Harada, Morie et al. 1996), (Khanolkar, Abadji et al. 1996), (Daniher and Bashkin 1998) ou (Putnam and Bashkin 2000).This reaction can be implemented by adapting the protocols described for example in (Shaban 1977), (Kurfϋrst, Roig et al. 1993), (Harada, Morie et al. 1996), (Khanolkar, Abadji et al. 1996), (Daniher and Bashkin 1998) or (Putnam and Bashkin 2000).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans lesquels G2 est un groupe NH, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 (composé XVla) peuvent également être obtenus selon le procédé suivant (schéma 5) :The compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is an NH group, R1 and R3 are hydrogen atoms, R2 is a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 group (compound XVla) can also be obtained according to the following process (diagram 5):
a) réaction du composé de formule (XVII) avec un composé de formule A°-CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, O-CO-A0, OR" et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX- R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XVIII) ;a) reaction of the compound of formula (XVII) with a compound of formula A ° -CO-A in which A is a reactive group chosen, for example, from OH, O-CO-A 0 , OR "and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6 optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to give a compound of general formula (XVIII);
b) déprotection du composé XVIII.b) deprotection of compound XVIII.
(XVII) (XVIII) (XVla) a : amidification ; b : déprotβction schéma 5(XVII) (XVIII) (XVla) a: amidation; b: deprotβction diagram 5
Ce procédé peut avantageusement être mis en œuvre selon le protocole décrit dans (Harada, ivlorie et al. 1996).This process can advantageously be implemented according to the protocol described in (Harada, Ivlorie et al. 1996).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans lesquels G2 est un groupe N-R4 dans lequel R4 n'est pas un atome d'hydrogène, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 (composé XVIb) peuvent être obtenus selon le procédé suivant (schéma 6) :The compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is an N-R4 group in which R4 is not a hydrogen atom, R1 and R3 are hydrogen atoms, R2 a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group (compound XVIb) can be obtained according to the following process (scheme 6):
a) réaction d'un composé de formule (XVII) avec un composé de formule A°-CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple entrea) reaction of a compound of formula (XVII) with a compound of formula A ° -CO-A in which A is a reactive group chosen for example from
OH, O-CO-A°, OR" et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XVIII) ; b) réaction du composé (XVIII) soit avec un composé de type R4-A4 dans lequel A4 est un groupe réactif choisi par exemple entre Cl ou Br, en milieu basique, soit avec un groupe R4CHO dans lequel CHO est la fonction aldéhyde en présence d'agents réducteurs connus de l'homme de métier, pour obtenir un composé (XIX) ;OH, O-CO-A °, OR "and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6 in the presence optionally of coupling agents or activators known to man of trade to give a compound of general formula (XVIII); b) reaction of the compound (XVIII) either with a compound of type R4-A4 in which A4 is a reactive group chosen for example from Cl or Br, in basic medium, or with a group R4CHO in which CHO is the aldehyde function in the presence reducing agents known to those skilled in the art, to obtain a compound (XIX);
c) déprotection du composé (XIX).c) deprotection of the compound (XIX).
(XVII) OWIII) (XIX) (XVla) a : amidification ; b : al ylaHon ; c : déprotecUon schéma 6(XVII) OWIII) (XIX) (XVla) a: amidation; b: al ylaHon; c: deprotecUon diagram 6
Selon un autre procédé de l'invention, les composés de formule (IB) dans lesquels (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe I -R4, (ii) R et, le cas échéant R4, représentent de façon identique, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (IB) dans laquelle (i) G2 ou G3 sont des atomes d'oxygène de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 et d'un composé de formule A1-LG dans laquelle A1 représente le groupe R ou le cas échéant, R4 et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi Cl, Br mésyl, tosyl, etc., en présence éventuellement d'agents de couplage bu d'activateurs connus de l'homme de métier. Selon un premier mode, les composés de formule (IB) dans lesquels (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques, représentent un groupe CO- (CH2)2n+rX-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (IB) dans laquelle (i) G2 ou G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et d'un composé de formule A°-CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl, O-CO-A0 et O-R7, R7 étant un groupe alkyle, et A° est le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.According to another process of the invention, the compounds of formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen, sulfur atoms or a group I -R4, (ii) R and, where appropriate R4 , represent in the same way, a linear or branched alkyl group, saturated or not, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group, are obtained from a compound of formula (IB) in which (i) G2 or G3 are sulfur oxygen atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 and of a compound of formula A1-LG in which A1 represents the group R or, where appropriate, R4 and LG a reactive group chosen for example from Cl, Br mesyl, tosyl, etc., optionally in the presence of coupling agents or activators known to man of m tier. According to a first mode, the compounds of formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen or sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical, represent a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, are obtained from a compound of formula (IB) in which (i) G2 or G3 are oxygen atoms, sulfur or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms and of a compound of formula A ° -CO-A in which A is a group reagent chosen for example from OH, Cl, O-CO-A 0 and O-R7, R7 being an alkyl group, and A ° is the group (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, optionally in the presence of agents coupling or activators known to those skilled in the art.
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou GO-(CH2)2n+ι-X-R6 peuvent être obtenus selon différentes méthodes qui permettent la synthèse de composés dans lesquels les groupes portés par un même hétéroatome (azote ou oxygène) ont la même signification.The compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or GO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 group can be obtained according to different methods which allow the synthesis of compounds in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or oxygen) have the same meaning.
Selon un premier mode, on fait réagir une molécule de 1-aminoglycéroI, de 1 ,3-diaminoglycérol ou de 1 ,2-diaminoglycérol (obtenu en adaptant le protocole décrit par (Morris, Atassi et al. 1997) avec un composé de formule A°-CO-A1 dans laquelle A1 est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl et OR7,According to a first mode, a molecule of 1-aminoglyceroI, 1, 3-diaminoglycerol or 1, 2-diaminoglycerol (obtained by adapting the protocol described by (Morris, Atassi et al. 1997) is reacted with a compound of formula A ° -CO-A1 in which A1 is a reactive group chosen, for example, from OH, Cl and OR7,
R7 étant un groupe alkyle, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet l'obtention respective de formes particulières de composés de formule (IB), nommées composés (XXa-c), et peut être mise en œuvre en adaptant des protocoles décrits par (Urakami and KakedaR7 being an alkyl group, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + ι-X-R6 in the optional presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art. This reaction makes it possible to obtain respective particular forms of compounds of formula (IB), called compounds (XXa-c), and can be implemented by adapting the protocols described by (Urakami and Kakeda
1953), (Shealy, Frye et al. 1984), (Marx, Piantadosi et al. 1988), (Rahman,1953), (Shealy, Frye et al. 1984), (Marx, Piantadosi et al. 1988), (Rahman,
Ziering et al. 1988) et (Nazih, Cordier et al. 1999). Dans les composés (XXb-c), les groupements portés par un même hétéroatome, respectivement (R1 et R3) etZiering et al. 1988) and (Nazih, Cordier et al. 1999). In the compounds (XXb-c), the groups carried by the same heteroatom, respectively (R1 and R3) and
(R1 et R2) ont la même signification. (R1 and R2) have the same meaning.
(XXa) (XXb) (XXc)(XXa) (XXb) (XXc)
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii)The compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii)
R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO-
(CH2)2π+ι-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (XXa-c) et d'un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) n+r X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet la synthèse de composés dans lesquels les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou oxygène), respectivement (R1 et R2), (R1 et R3) ou (R2 et R3) ont la même signification.(CH 2 ) 2π + ι-X-R6, can be obtained from a compound of formula (XXa-c) and a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen by example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) n + r X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art. This reaction allows the synthesis of compounds in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or oxygen), respectively (R1 and R2), (R1 and R3) or (R2 and R3) have the same meaning.
Cette réaction est avantageusement réalisée selon le protocole décrit par exemple dans (Urakami and Kakeda 1953) et (Nazih, Cordier et al. 1999).This reaction is advantageously carried out according to the protocol described for example in (Urakami and Kakeda 1953) and (Nazih, Cordier et al. 1999).
Selon un autre procédé particulier de l'invention , les composés de formuleAccording to another particular process of the invention, the compounds of formula
(IB) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii)(IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms or an NH group, (ii)
R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être obtenus selon les étapes suivantes (schéma 7) :R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH2) 2 n + rX-R6, can be obtained according to the following steps (diagram 7 ):
a) réaction du 1-aminoglycérol, du 1,3-diaminoglycérol ou du 1,2- diaminoglycérol avec un composé (PG)2O dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule généralea) reaction of 1-aminoglycerol, 1,3-diaminoglycerol or 1,2-diaminoglycerol with a compound (PG) 2 O in which PG is a protective group to give a compound of general formula
(XXIa-c). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG) O représente le dicarbonate de di-tert-butyle ; b) réaction du composé de formule (XXIa-c) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XXIIa-c), dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 et PG est un groupement protecteur ;(XXIa-c). The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) O represents di-tert-butyl dicarbonate; b) reaction of the compound of formula (XXIa-c) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (XXIIa-c), in which R2 and R3 represent a CO-R5 group or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 and PG is a protective group;
c) déprotection du composé (XXIIa-c), selon des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO- c) deprotection of the compound (XXIIa-c), according to conventional conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (IB) in which (i) G2 and G3 represent an oxygen atom or a group NH, (ii) R and R1 are hydrogen atoms and (iii) R2 and R3 represent a hydrogen atom or a group CO-R5 or CO-
d) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entred) reaction of a compound of general formula (IB) in which (i) G2 and G3 represent an oxygen atom or an NH group, (ii) R and R1 are hydrogen atoms and (iii) R2 and R3 represent a hydrogen atom or a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example from
OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+ - 6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group (GH 2 ) 2n + - 6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
a at
(XXIa) (XXIb) (XXIc)(XXIa) (XXIb) (XXIc)
0 XIIa) (XXIIb) ooαic)0 XIIa) (XXIIb) ooαic)
a. protection ; b. acylation ; c. déprotection ; d. amidification. schéma 7at. protection; b. acylation; vs. protection ; d. amidation. figure 7
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être obtenus de différentes façons.The compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, can be obtained in different ways.
Selon une première méthode, on fait réagir un composé de formule (IB) selon l'invention, dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R2 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.According to a first method, a compound of formula (IB) according to the invention is reacted, in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R2 are hydrogen atoms and (iii ) R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH2) 2 n + ι-X-R6, with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen by example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
Selon ce mode de préparation, les composés de formule (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R2 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+rX-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (XXa) tel que défini ci-avant avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.According to this mode of preparation, the compounds of formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R2 are hydrogen atoms and (iii) R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or GO- (GH 2 ) 2 n + rX-R6, can be obtained from a compound of formula (XXa) as defined above with a compound of formula A ° - CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + ι-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
Selon un autre procédé particulier de l'invention, les composés de formule (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+ι-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et (iii) R1 est un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 (composé de formule (XXa)) selon les étapes suivantes (schéma 8) :According to another particular process of the invention, the compounds of formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (GH 2 ) 2 n + ι-X-R6, can be obtained from a compound of formula (IB) according to the invention in which (i ) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R, R2 and R3 represent a hydrogen atom and (iii) R1 is a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group (compound of formula (XXa)) according to the following steps (diagram 8):
a) réaction du composé de formule (XXa) avec un composé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XXIII) dans laquelle R1 est un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+ι-X-R6- La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9- chloro-9-phénylxanthène ;a) reaction of the compound of formula (XXa) with a PG-E compound in which PG is a protective group and E is a reactive group chosen, for example, from OH or a halogen, to give a compound of general formula (XXIII) in which R1 is a CO-R5 or CO- (CH2) 2n + ι-X-R6- group The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988 ) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
b) réaction du composé de formule (XXIII) avec un composé de formule À°- CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6. en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XXIV), dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+rX-R6 et PG est un groupement protecteur ;b) reaction of the compound of formula (XXIII) with a compound of formula À ° - CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6. optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to give a compound of general formula (XXIV), in which R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- ( GH 2 ) 2 n + rX-R6 and PG is a protective group;
c) déprotection du composé (XXIV), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+ -R6 ;c) deprotection of the compound (XXIV), under conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R3 are hydrogen atoms and (iii) R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or GO- (GH 2 ) 2n + -R6;
d) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelled) reaction of a compound of general formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R3 are hydrogen atoms and (iii) R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 with a compound of formula A ° -CO-A2 in which
A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known from l tradesman.
(XXa) (XXtlI) (XXIV)(XXa) (XXtlI) (XXIV)
a : protection ; b : estérification ; c : déprotection ; d : estérification schéma 8 a: protection; b: esterification; c: deprotection; d: esterification diagram 8
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988).The above steps can advantageously be carried out according to the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988).
Selon un autre procédé de l'invention, les composés de formule (IB) dans lesquels (i) G2 ou G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe N-R4, (ii) au moins un des groupes G2 ou G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iv) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(GH2)2n+ι-X-R6ι sont obtenus par réaction d'un composé de formule (IB) dans laquelle (i) l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente respectivement un groupe NR4R2 ou NR4R3 avec R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2)2n+rX-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage où d'activateurs connus de l'homme de métier. Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente respectivement un groupé NR4R2 ou NR4R3 avec R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 sont obtenus à partir d'un composé de formule (IB) selon l'invention dans laquelle l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente respectivement un groupe NR4R2 ou NR4R3 avec R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe tel que défini ci-avant et (iii) R1 est un atome d'hydrogène avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.According to another method of the invention, the compounds of formula (IB) in which (i) G2 or G3 represent an oxygen atom or an N-R4 group, (ii) at least one of the groups G2 or G3 represents a group N-R4, (iii) R and R4 independently represent linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, having from 1 to 5 carbon atoms and (iv) R1, R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (GH2) 2n + ι-X-R6ι group are obtained by reaction of a compound of formula (IB) in which (i) one of the groups G2R2 or G3R3 represents a hydroxyl group and the other group G2R2 or G3R3 respectively represents a group NR4R2 or NR4R3 with R2 or R3 representing a group CO-R5 or a group CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, (ii) R and R4 independently represent a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms and (iii) R1 represents a gr oupe CO-R5 or a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art. The compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) one of the groups G2R2 or G3R3 represents a hydroxyl group and the other group G2R2 or G3R3 respectively represents a group NR4R2 or NR4R3 with R2 or R3 representing a group CO-R5 or a group CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, (ii) R and R4 independently represent linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms and (iii) R1 represents a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 group are obtained from a compound of formula (IB) according to the invention in which one of the G2R2 or G3R3 groups represents a hydroxyl group and the other G2R2 or G3R3 group represents respectively an NR4R2 or NR4R3 group with R2 or R3 representing a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group, (ii ) R and R4 independently represent a group as defined above and (iii) R1 is a hydrogen atom with a compound of formula A ° -C O-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group (GH 2 ) 2 n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
Dans un premier mode, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène et (v) R3 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 9) :In a first embodiment, the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom, (ii) G3 represents an N-R4 group, (iii) R and R4 independently represent groups different linear or branched alkyls, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 and R2 are hydrogen atoms and (v) R3 represents a CO-R5 group or a CO- group (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 are obtained in the following way (diagram 9):
a) réaction du 1-aminoglycérol avec un composé de formule R-CHO dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et CHO est la fonction aldéhyde en présence d'agents réducteurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XXV) dans laquelle R est un groupe tel que défini plus avant. Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Antoniadou-Vyzas, Foscolos et al. 1986) ; b) réaction d'un composé de formule (XXV) avec un composé (PG)2O dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (XXVI). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)2O représente le dicarbonate de di-tert- butyle ;a) reaction of 1-aminoglycerol with a compound of formula R-CHO in which R represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms and CHO is the aldehyde function in the presence of reducing agents known to those skilled in the art for obtaining a compound of formula (XXV) in which R is a group as defined above. This reaction can advantageously be implemented by adapting the protocols described by (Antoniadou-Vyzas, Foscolos et al. 1986); b) reaction of a compound of formula (XXV) with a compound (PG) 2 O in which PG is a protective group to give a compound of general formula (XXVI). The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 O represents di-tert-butyl dicarbonate;
c) réaction d'un composé de formule (XXVI) avec un composé de formulec) reaction of a compound of formula (XXVI) with a compound of formula
LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXVII) en adaptant la procédure décrite par (Kitchin, Bethell et al. 1994) ;LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula (XXVII) by adapting the procedure described by (Kitchin, Bethell et al. 1994) ;
d) réaction d'un composé composé de formule (XXVII) avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction amin , selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XXVIII) dans laquelle R et R4, éventuellement différents, sont tels que définis ci-avant ;d) reaction of a compound compound of formula (XXVII) with a compound of formula R4-NH 2 in which R4 represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms and NH 2 represents the amine function, according to the method described by (Ramalingan, Raju et al. 1995), to obtain a compound of formula (XXVIII) in which R and R4, optionally different, are as defined above;
e) réaction d'un composé de formule (XXVIII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XXIX) dans laquelle R et R4 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R3 représente le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6 et PG est un groupement protecteur ; f) déprotection du composé (XXIX) selon des conditions connues de l'homme de métier.e) reaction of a compound of formula (XXVIII) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to a person skilled in the art to obtain a compound of formula (XXIX) in which R and R4 represent different linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, R3 represents the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 and PG is a protective group; f) deprotection of the compound (XXIX) according to conditions known to those skilled in the art.
(XXV) (XXVI)(XXV) (XXVI)
(XXVII) (xxvπi)(XXVII) (xxvπi)
(XXIX) a. amination réductrice ; b. protection ; c. activation ; d. substitution ; e. amidification ; f. déprotection(XXIX) a. reductive amination; b. protection; vs. activation; d. substitution ; e. amidification; f. protection
Schéma 9Diagram 9
Selon un second mode, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G3 est un atome d'oxygène, (ii) G2 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (v) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 10) :According to a second mode, the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G3 is an oxygen atom, (ii) G2 represents an N-R4 group, (iii) R and R4 represent alkyl groups linear or branched different, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 and R3 are hydrogen atoms and (v) R2 represents a CO-R5 group or a CO- ( CH 2 ) 2n + rX-R6 are obtained in the following way (diagram 10):
a) réaction d'un composé de formule (XXVI) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XXX) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG un autre groupement protecteur tel que défini plus avant. La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-oi ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ;a) reaction of a compound of formula (XXVI) with a PG'-E compound in which PG 'is a protective group and E is a chosen reactive group for example from OH or halogen, to give a compound of general formula (XXX) in which R represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms and PG another protecting group as further defined. The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG'-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9- oi or 9-chloro-9-phenylxanthene;
b) réaction d'un composé de formule (XXX) tel que défini ci-avant avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXI) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG et PG' sont des groupements protecteurs, en adaptant la procédure décrite par (Kitchin, Bethell et al. 1994) ;b) reaction of a compound of formula (XXX) as defined above with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula (XXXI) in which R represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms and PG and PG ′ are protective groups, by adapting the procedure described by (Kitchin, Bethell et al. 1994);
c) réaction d'un composé de formule (XXXI) tel que défini ci-avant avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction aminé, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XXXII) dans laquelle R et R4 sont indépendamment tels que définis ci-avant ;c) reaction of a compound of formula (XXXI) as defined above with a compound of formula R4-NH 2 in which R4 represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms and NH 2 represents the amino function, according to the method described by (Ramalingan, Raju et al. 1995), to obtain a compound of formula (XXXII) in which R and R4 are independently as defined above;
d) réaction d'un composé de formule (XXXÏII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XXXIII) dans laquelle R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2)2n+ι-X-R6, PG et PG' sont des groupements protecteurs ;d) reaction of a compound of formula (XXXII) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + ι-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of formula (XXXIII) in which R and R4 independently represent linear alkyl groups or branched, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms, R2 represents a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 group, PG and PG 'are protective groups ;
e) déprotection d'un composé de formule (XXXIII) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule générale (IB) selon l'invention dans laquelle (i) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (ii) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH )2n+rX-R6.e) deprotection of a compound of formula (XXXIII) under conventional conditions known to a person skilled in the art to obtain a compound of general formula (IB) according to the invention in which (i) R and R4 independently represent alkyl groups linear or branched, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, (ii) R1 and R3 are hydrogen atoms and (iii) R2 represents a CO-R5 group or a CO- (CH ) 2n + rX-R6.
(XXVI) (XXX) (XXXI)(XXVI) (XXX) (XXXI)
(XXXII) (xxxπi) a. protection ; b. activation ; c. substitution ; d. amidification ; e. déprotection(XXXII) (xxxπi) a. protection; b. activation; vs. substitution ; d. amidification; e. protection
Schéma 10Figure 10
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 peuvent être obtenus selon différents procédés. Selon un premier mode, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, R1 , R2 et/ou R3 ayant la même signification s'ils sont portés par un même hétéroatome (soufre ou azote), peuvent être obtenus de la façon suivante (schéma 11 A) :The compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group can be obtained according to different processes. According to a first mode, the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, R1, R2 and / or R3 having the same meaning if they are carried by the same heteroatom (sulfur or nitrogen), can be obtained as follows (diagram 11 A):
a) réaction d'un composé de formule (XXa-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXIVa-c) ;a) reaction of a compound of formula (XXa-c) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of formula general (XXXIVa-c);
b) réaction d'un composé de formule (XXXIVa-c) avec un composé de formule Ac-S"B* dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXXVa-c). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Grono itz, Herslôf ét al. 1978) ;b) reaction of a compound of formula (XXXIVa-c) with a compound of formula Ac-S " B * in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (XXXVa-c) This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Grono itz, Herslôf et al. 1978);
c) déprotection d'un composé de formule (XXXVa-c), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, et par exemple en milieu basique, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;c) deprotection of a compound of formula (XXXVa-c), under conventional conditions known to those skilled in the art, and for example in basic medium, to give a compound of general formula (IB) in which (i) G2 and G3 represent a sulfur atom or an NH group and (ii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 group ;
d) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un grouped) reaction of a compound of general formula (IB) in which (i) G2 and G3 represent a sulfur atom or an NH group and (ii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a group
CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entré OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, in the presence optionally coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(XXa) (XXc)(XXa) (XXc)
(XXb)(XXb)
(XXXIVa) (XXXIVb) Oooαvc)(XXXIVa) (XXXIVb) Oooαvc)
(XXXVa) ρoocvb) ÇOOCVc)(XXXVa) ρoocvb) ÇOOCVc)
c c cc c c
' ' ' ' ' ''' '' ''
a. acb'vation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation schéma 11A Selon un mode de synthèse similaire, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6. R1, R2 et/ou R3 ayant la même signification s'ils sont portés par un même hétéroatome (soufre ou azote), peuvent être obtenus de la façon suivante (schéma 11 B) :at. acb ' vation; b. substitution ; vs. protection ; d. acylation diagram 11A According to a similar synthesis mode, the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + ι-X-R6. R1, R2 and / or R3 having the same meaning if they are carried by the same heteroatom (sulfur or nitrogen), can be obtained in the following way (diagram 11 B):
a) réaction d'un composé de formule (XXa-c) avec un composé de formule (LG)2 dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., en présence d'éventuels activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XXXIVd-f) ;a) reaction of a compound of formula (XXa-c) with a compound of formula (LG) 2 in which LG a reactive group chosen, for example, from iodine, bromine, etc., in the presence of any known activators of the skilled in the art to give a compound of general formula (XXXIVd-f);
b) réaction d'un composé de formule (XXXIVd-f) avec un composé de formule HS"B+ dans laquelle B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le sodium pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou GO-(CH2)2n+rX-R6 ;b) reaction of a compound of formula (XXXIVd-f) with a compound of formula HS " B + in which B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably sodium to give a compound of formula general (IB) in which (i) G2 and G3 represent a sulfur atom or an NH group and (ii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a CO-R5 or GO- group (CH 2 ) 2n + rX-R6;
c) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+rX-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. c) reaction of a compound of general formula (IB) in which (i) G2 and G3 represent a sulfur atom or an NH group and (ii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom or a group CO-R5 or CO- (GH 2 ) 2 n + rX-R6, with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A 0 is the R5 group or the (CH 2 ) 2n + rX-R6 group, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(XXa) (XXb) (XXc)(XXa) (XXb) (XXc)
pooαvd) (XXXIVe) Oooαv b b i ' ' ' pooαvd) (XXXIVe) Oooαv bbi '''
a. activation ; b. substitution ; c. acylation schéma 11Bat. activation; b. substitution ; vs. acylation diagram 11B
Ce schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (IB) dans laquelle les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R2 et R3), (R1 et R3) et (R1 et R2) ont la même signification.This reaction scheme allows the synthesis of compounds of general formula (IB) in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or sulfur) respectively (R2 and R3), (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning .
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Adams, Doyle et al. 1960) et (Gronowitz, Herslof et al. 1978). Selon un autre procédé de l'invention , les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXIa-c) par un procédé comprenant (schéma 12) :The above steps can advantageously be carried out according to the protocols described by (Adams, Doyle et al. 1960) and (Gronowitz, Herslof et al. 1978). According to another method of the invention, the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and ( iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 can be prepared from the compounds of formula (XXIa-c) by a process comprising (diagram 12):
a) la réaction d'un composé de formule (XXIa-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXVIa-c) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;a) the reaction of a compound of formula (XXIa-c) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen, for example, from mesyl, tosyl, etc., to give a compound of general formula (XXXVIa-c) in which PG represents a protective group;
b) la réaction d'un composé de formule (XXXVIa-c) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXXVlla-c). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof et al. 1 78) ;b) the reaction of a compound of formula (XXXVIa-c) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example among sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (XXXVlla-c) This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslof et al. 178);
c) La déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XXXVlla-c) dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XXXVI lla-c) ;c) deprotection of the sulfur atom of a compound (XXXVlla-c) under conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (XXXVI 11a-c);
d) la réaction d'un composé de formule générale (XXXVIIla-c) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXXIXa-c) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ; e) la déprotection d'un composé de formule (XXXIXa-c) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour obtenir un composé de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 oud) the reaction of a compound of general formula (XXXVIIla-c) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (XXXIXa-c) in which R2 and R3 represent a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group; e) deprotection of a compound of formula (XXXIXa-c) under conventional conditions known to those skilled in the art, to obtain a compound of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R and R1 are hydrogen atoms and (iii) R2 and R3 represent a hydrogen atom, a CO-R5 group or
CO-(CH2)2n+rX-R6 ;CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6;
f) la réaction d'un composé de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.f) the reaction of a compound of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R and R1 are hydrogen atoms and (iii ) R2 and R3 represent a hydrogen atom, a CO-R5 or CO- (CH 2 ) n + ι-X-R6 group with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen by example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
Ce schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (IB) dans laquelle les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R2 et R3), (R1 et R3) et (R1 et R2) ont la même signification.This reaction scheme allows the synthesis of compounds of general formula (IB) in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or sulfur) respectively (R2 and R3), (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning .
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Adams, Doyle et al. 1960), (Gronowitz, Herslof et al. 1978), (Bhatia and Hajdu 1987) et (Murata, Ikoma et al. 1991). The above steps can advantageously be carried out according to the protocols described by (Adams, Doyle et al. 1960), (Gronowitz, Herslof et al. 1978), (Bhatia and Hajdu 1987) and (Murata, Ikoma et al. 1991) .
a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f. amidification schéma 12 Les composés de formule générale (IB) dans lesquels (i) G2 ou G3 représentent un atome de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6, sont obtenus par réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) les groupes G2 ou G3 représentent un atome de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes tels que définis ci-avant, (iii) R1 est un atome d'hydrogène et (iv) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. at. activation; b. substitution ; vs. protection ; d. acylation; e. protection ; f. amidification diagram 12 The compounds of general formula (IB) in which (i) G2 or G3 represent a sulfur atom or an N-R4 group, (ii) R and R4 independently represent a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms, (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or a group CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, are obtained by reaction d '' a compound of general formula (IB) in which (i) the groups G2 or G3 represent a sulfur atom or an N-R4 group, (ii) R and R4 independently represent groups as defined above, (iii ) R1 is a hydrogen atom and (iv) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 group with a compound of formula A ° - CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling or activators known to those skilled in the art.
Les composés de formule générale (IB) dans laquelle (i) les groupes G2 ou G3 représentent un atome de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes tels que définis ci-avant, (iii) R1 est un atome d'hydrogène et (iv) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être obtenus selon les méthodes suivantes :The compounds of general formula (IB) in which (i) the groups G2 or G3 represent a sulfur atom or an N-R4 group, (ii) R and R4 independently represent groups as defined above, (iii) R1 is a hydrogen atom and (iv) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group, can be obtained according to the following methods:
Dans un premier mode , les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) le groupe G2 est un atome de soufre, (ii) G3 représente un groupe N- R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2)2n+rX-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 13) :In a first embodiment, the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) the group G2 is a sulfur atom, (ii) G3 represents an N- R4 group, (iii) R and R4 independently represent different linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 is a hydrogen atom and (v) R2 and R3, identical or different, represent a group CO- R5 or a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 are obtained in the following way (diagram 13):
a) réaction d'un composé de formule (XXIX) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XL) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;a) reaction of a compound of formula (XXIX) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyle, tosyle, etc., to give a compound of general formula (XL) in which PG represents a protective group;
b) réaction d'un composé de formule (XL) avec un composé de formule Ac-b) reaction of a compound of formula (XL) with a compound of formula Ac-
S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XLl). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit parS " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferentially potassium to give the compound of general formula (XLl). reaction can advantageously be implemented by adapting the protocol described by
(Gronowitz, Herslof et al. 1978) ;(Gronowitz, Herslof et al. 1978);
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé de formule (XLl) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XLII) ;c) deprotection of the sulfur atom of a compound of formula (XLl) under conventional conditions known to those skilled in the art to give a compound of general formula (XLII);
d) réaction d'un composé de formule générale (XLII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XLIIl) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;d) reaction of a compound of general formula (XLII) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2 n + ι-X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (XLIIl) in which R2 and R3, identical or different , represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6;
e) déprotection du composé de formule (XLIIl) dans des conditions connues de l'homme de métier. e) deprotection of the compound of formula (XLIIl) under conditions known to those skilled in the art.
(XXIX) (XL) (XLl)(XXIX) (XL) (XLl)
(XUI)(XUI)
(XUII) a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection schéma 13(XUII) a. activation; b. substitution ; vs. protection ; d. acylation; e. deprotection diagram 13
Selon une autre méthode, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 représente un groupe N-R4, (ii) G3 est un atome de soufre, , (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO- CH2 1- -R sont obtenus de la façon suivante (schéma 14) :According to another method, the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 represents an N-R4 group, (ii) G3 is a sulfur atom,, (iii) R and R4 independently represent groups linear or branched different alkyls, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 is a hydrogen atom and (v) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a group CO- CH 2 1 - -R are obtained in the following way (diagram 14):
a) réaction du composé de formule (XXVII) avec un composé de formule Ac- S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XLIV). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof et al. 1978) ;a) reaction of the compound of formula (XXVII) with a compound of formula Ac- S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (XLIV) This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslof et al. 1978);
b) réaction d'un composé de formule (XLIV) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XLV) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;b) reaction of a compound of formula (XLIV) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula (XLV) in which PG represents a protective group;
c) réaction du composé (XLV) avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction aminé, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XL VI) dans laquelle R et R4, indépendants, représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbone ;c) reaction of the compound (XLV) with a compound of formula R4-NH 2 in which R4 represents a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms and NH 2 represents the amino function , according to the method described by (Ramalingan, Raju et al. 1995), to obtain a compound of formula (XL VI) in which R and R4, independent, independently represent different linear or branched alkyl groups, saturated or not, optionally substituted , having from 1 to 5 carbon atoms;
d) réaction d'un composé de formule générale (XLVI) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XLVII) ;d) reaction of a compound of general formula (XLVI) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group ( GH 2 ) 2 n + ι-X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (XLVII);
e) déprotection de l'atome de soufre d'un composé de formule (XLVII) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XLVIII) ;e) deprotection of the sulfur atom of a compound of formula (XLVII) under conventional conditions known to those skilled in the art to give a compound of general formula (XLVIII);
f) réaction d'un composé de formule générale (XLVIII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2 1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XLIX) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ; g) déprotection d'un composé de formule (XLIX) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier.f) reaction of a compound of general formula (XLVIII) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group ( CH2 1-X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (XLIX) in which R2 and R3, identical or different, represent a group CO -R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6; g) deprotection of a compound of formula (XLIX) under conventional conditions known to those skilled in the art.
(XXVII) (XLIV) (XLV)(XXVII) (XLIV) (XLV)
(XLVI) (XLVII)(XLVI) (XLVII)
(XLVUI) (XUX) a. substitution ; b. activation ; c. substitution ; d. amidification ; e. déprotection ; f. acylation ; g. déprotection schéma 14(XLVUI) (XUX) a. substitution ; b. activation; vs. substitution ; d. amidification; e. protection ; f. acylation; g. deprotection diagram 14
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+ι-X-R6 et (v) R3 est un atome d'hydrogène ou représente un groupe CO-R5 ou CO- (GH2)2n+rX-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXIII) par le procédé suivant (schéma 15A):The compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv) R1 and R2 represent a group CO-R5 or GO- (GH 2 ) 2n + ι-X-R6 and (v) R3 is a hydrogen atom or represents a group CO-R5 or CO- (GH 2 ) 2 n + rX -R6, can be prepared from the compounds of formula (XXIII) by the following process (scheme 15A):
a) réaction du composé (XXIII) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (L) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ; b) réaction d'un composé de formule (L) avec un composé de formule Ac-S" B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (Ll). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof ét al. 1978) ;a) reaction of the compound (XXIII) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula (L) in which PG represents a protective group; b) reaction of a compound of formula (L) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (L1). This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslof et al. 1978);
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (Ll), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LU) ;c) deprotection of the sulfur atom of a compound (L1), under conventional conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (LU);
d) réaction d'un composé de formule générale (LU) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-d) reaction of a compound of general formula (LU) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2n + rX-
R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LUI) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (LUI) in which R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6;
e) dêprotection d'un composé (LUI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R3 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+ι-X-R6 ;e) deprotection of a compound (LUI) under conventional conditions known to those skilled in the art to give a compound of general formula (IB) in which G2 is a sulfur atom, G3 is an oxygen atom, R and R3 are hydrogen atoms and R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or GO- (GH 2 ) 2n + ι-X-R6;
f) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iv) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.f) reaction of a compound of general formula (IB) in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R and R3 are hydrogen atoms and ( iv) R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(LU) (LUI)(LU) (HIM)
a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f. acylation schéma 15A at. activation; b. substitution ; vs. protection ; d. acylation; e. protection ; f. acylation diagram 15A
Selon une méthode de synthèse similaire, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 et (v) R3 est un atome d'hydrogène ou représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXIII) par le procédé suivant (schéma 15B):According to a similar synthesis method, the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R is an atom hydrogen, (iv) R1 and R2 represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 and (v) R3 is a hydrogen atom or represents a group CO-R5 or CO- ( CH 2 ) 2n + rX-R6, can be prepared from the compounds of formula (XXIII) by the following process (scheme 15B):
a) réaction du composé (XXIII) avec un composé de formule (LG)2 dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., pour donner un composé de formule générale (La) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;a) reaction of the compound (XXIII) with a compound of formula (LG) 2 in which LG a reactive group chosen for example from iodine, bromine, etc., to give a compound of general formula (La) in which PG represents a group protector;
b) réaction d'un composé de formule (La) avec un composé de formule HS" b) reaction of a compound of formula (La) with a compound of formula HS "
B+ dans laquelle B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le sodium pour donner un composé de formule générale (LU) ;B + in which B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably sodium to give a compound of general formula (LU);
c) réaction d'un composé de formule générale (LU) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LUI) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;c) reaction of a compound of general formula (LU) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2n + ι-X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (LUI) in which R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6;
d) déprotection d'un composé (LUI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R3 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe GO-R5 ou CO-(GH2)2n+rX-R6 ;d) deprotection of a compound (LUI) under conventional conditions known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (IB) in which G2 is a sulfur atom, G3 is an oxygen atom, R and R3 are hydrogen atoms and R1 and R2, identical or different, represent a group GO-R5 or CO- (GH 2 ) 2n + rX-R6;
e) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iv) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. e) reaction of a compound of general formula (IB) in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R and R3 are hydrogen atoms and ( iv) R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen by example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(XXIII) (XXIII)
(LIII)(LIII)
a. activation ; b. substitution ; c. acylation ; d. déprotection ; e. acylationat. activation; b. substitution ; vs. acylation; d. protection ; e. acylation
schéma 15Bdiagram 15B
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, identiques ou différents, et (v) R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2π+ι-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXIa) par le procédé suivant (schéma 16) :The compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv) R1 and R3 represent a hydrogen atom or a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, identical or different, and (v) R2 represents a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2π + ι-X-R6, can be prepared from the compounds of formula (XXIa) by the following process (scheme 16):
a) réaction d'un composé de formule (XXIa) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (LIV) dans laquelle PG est un autre groupe protecteur tel que défini plus avant. La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chIoro-9-phénylxanthène ;a) reaction of a compound of formula (XXIa) with a compound PG'-E in which PG 'is a protective group and E is a reactive group chosen, for example, from OH or a halogen, to give a compound of general formula ( LIV) in which PG is another protecting group as defined further. The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or 9-chloro-9-phenylxanthene;
b) réaction du composé (LIV) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formulé générale (LV) dans laquelle PG et PG' représentent des groupements protecteurs judicieusement choisis tels que définis plus avant ;b) reaction of the compound (LIV) with a compound of formula LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyl, etc., to give a compound of formula general (LV) in which PG and PG 'represent judiciously chosen protective groups as defined above;
c) réaction d'un composé de formule (LV) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (LVI). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof et al. 1978) ;c) reaction of a compound of formula (LV) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (LVI). This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslof et al. 1978);
d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (LVI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LVII) ;d) deprotection of the sulfur atom of a compound (LVI), under conventional conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (LVII);
e) réaction d'un composé de formule générale (LVII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LVIII) dans laquelle R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ -X-R6e) reaction of a compound of general formula (LVII) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (LVIII) in which R2 represents a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + -X-R6
f) déprotection d'un composé (LVIII) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 (composé LIX) ;f) deprotection of a compound (LVIII) under conventional conditions known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (IB) in which G2 is a sulfur atom, G3 is an oxygen atom, R, R1 and R3 are hydrogen atoms and R2 represents a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 (compound LIX);
g) réaction d'un composé de formule (LIX) avec un composé (PG)2O dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (LX). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)2O représente le diearbonate de di-tert-butyle ;g) reaction of a compound of formula (LIX) with a compound (PG) 2 O in which PG is a protective group to give a compound of general formula (LX). The reaction can advantageously be implemented by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 O represents di-tert-butyl diearbonate;
h) réaction d'un composé de formule générale (LX) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (LXI) ;h) reaction of a compound of general formula (LX) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2n + X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of formula (LXI);
i) déprotection d'un composé (LXI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+ι-X-R6 ;i) deprotection of a compound (LXI) under conventional conditions known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (IB) in which G2 is a sulfur atom, G3 is an oxygen atom, R and R1 are hydrogen atoms and R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (GH 2 ) 2n + ι-X-R6;
j) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. j) reaction of a compound of general formula (IB) in which G2 is a sulfur atom, G3 is an oxygen atom, R and R1 are hydrogen atoms and R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 or CO- (GH2) 2 n + rX-R6 group with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and CI, and A ° is the group R5 or the group (GH 2 ) 2n + ι-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(XXIa) (UV) (LV)(XXIa) (UV) (LV)
(LVI) (LVII) (LVIII)(LVI) (LVII) (LVIII)
a. protection ; b. a ivation ; c subsitution ; d. déprotection ; e. acylation ; f. déprotection ; g : protection ; h : acylation ; i : déprotection ; j : amidification schéma 16 at. protection; b. activation; c substitution; d. protection ; e. acylation; f. protection ; g: protection; h: acylation; i: deprotection; j: amidification diagram 16
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R2 est un atome d'hydrogène ou représentent un groupe GO- R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 et (v) R1 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou GO- (CH2)2n+ι-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXa) selon le procédé suivant (schéma 17) :The compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv) R2 is a hydrogen atom or represent a group GO- R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 and (v) R1 and R3 represent a group CO-R5 or GO- (CH 2 ) 2n + ι-X- R6, can be prepared from the compounds of formula (XXa) according to the following process (scheme 17):
a) réaction d'un composé de formule (XXa) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (LXII) ; b) réaction d'un composé de formule (LXII) avec un composé de formule Ac- S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (LXIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof et al. 1978) ;a) reaction of a compound of formula (XXa) as defined above, with a compound of formula LG-E (in stoichiometric amount) in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen, for example, from mesyl, tosyl , etc., to give a compound of general formula (LXII); b) reaction of a compound of formula (LXII) with a compound of formula Ac- S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (LXIII) This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslof et al. 1978);
c) réaction d'un composé de formule (LXIII) avec un composé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (LXIV). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore lec) reaction of a compound of formula (LXIII) with a PG-E compound in which PG is a protective group and E is a reactive group chosen, for example, from OH or a halogen, to give a compound of general formula (LXIV) . The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or the
9-chloro-9-phénylxanthène ;9-chloro-9-phenylxanthene;
d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (LXIV), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LXV) ;d) deprotection of the sulfur atom of a compound (LXIV), under conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (LXV);
e) réaction d'un composé de formule générale (LXV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LXVI) dans laquelle R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;e) reaction of a compound of general formula (LXV) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A 0 is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2n + 1 -X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (LXVI) in which R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6;
f) déprotection d'un composé de formule (LXVI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;f) deprotection of a compound of formula (LXVI), under conventional conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (IB) in which G2 is an oxygen atom, G3 is an atom sulfur, R and R2 are hydrogen atoms and R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6;
g) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.g) reaction of a compound of general formula (IB) in which G2 is an oxygen atom, G3 is a sulfur atom, R and R2 are hydrogen atoms and R1 and R3, identical or different, represent a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 group with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(XXa)(XXa)
(LXII) (LXIII)(LXII) (LXIII)
(LXIV) (LXV)(LXIV) (LXV)
(LXVI)(LXVI)
a. activation ; b. substitution; c. protection; d. déprotection sélective ; e. acylation ; f. déprotection ; g. acylation schéma 17at. activation; b. substitution; vs. protection; d. selective deprotection; e. acylation; f. protection ; g. acylation diagram 17
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène, (iv) R2 est un atome d'hydrogène ou représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 et (v) R1 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X- R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (LXV) par déprotection de l'oxygène selon des conditions classiques connues de l'homme de métier.The compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R and R3 are hydrogen atoms, (iv) R2 is a hydrogen atom or represents a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 group and (v) R1 represents a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X group - R6, can be prepared from the compounds of formula (LXV) by deprotection of oxygen according to conventional conditions known to those skilled in the art.
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ X-R6, identiques ou différents, et (v) R3 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXIa) selon le procédé suivant (schéma 18) :The compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv) R1 and R2 are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + X-R6, identical or different, and (v) R3 represents a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, can be prepared from the compounds of formula (XXIa) according to the following process (scheme 18):
a) réaction d'un composé de formule (XXIa) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule généralea) reaction of a compound of formula (XXIa) as defined above, with a compound of formula LG-E (in stoichiometric amount) in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyl , etc., to give a compound of general formula
(LXVII) ;(LXVII);
b) réaction d'un composé de formule (LXVII) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (LXVIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof et al. 1978) ;b) reaction of a compound of formula (LXVII) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (LXVIII) This reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gronowitz, Herslof et al. 1978);
c) réaction d'un composé de formule (LXVIII) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (LXIX). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al.c) reaction of a compound of formula (LXVIII) with a compound PG'-E in which PG 'is a protective group and E is a reactive group chosen, for example, from OH or a halogen, to give a compound of general formula ( LXIX). The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al.
1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chIoro-9-phénylxanthène ; d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (LXIX), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LXX) ;1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG'-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or also 9-choro-9-phenylxanthene; d) deprotection of the sulfur atom of a compound (LXIX), under conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (LXX);
e) réaction d'un composé de formule générale (LXX) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LXXI) dans laquelle R3 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;e) reaction of a compound of general formula (LXX) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2 n + ι-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (LXXI) in which R3 represents a CO-R5 group or CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6;
f) déprotection d'un composé de formule (LXXI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R3 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 (composé LXXU) ;f) deprotection of a compound of formula (LXXI), under conventional conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (IB) in which G2 is an oxygen atom, G3 is an atom sulfur, R and R2 are hydrogen atoms and R3 represents a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 (compound LXXU);
g) réaction d'un composé de formule (LXXII) avec un composé (PG)2G dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (LXXIll). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Na∑ih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)2O représente le dicarbonate de di-tert-butyle ;g) reaction of a compound of formula (LXXII) with a compound (PG) 2 G in which PG is a protective group to give a compound of general formula (LXXIll). The reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Na∑ih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 O represents di-tert-dicarbonate butyl;
h) réaction d'un composé de formule générale (LXXIll) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (LXXIV) ; i) déprotection d'un composé (LXXIV) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;h) reaction of a compound of general formula (LXXIII) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2 n + X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to a person skilled in the art to obtain a compound of formula (LXXIV); i) deprotection of a compound (LXXIV) under conventional conditions known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (IB) in which G3 is a sulfur atom, G2 is an oxygen atom, R and R1 are hydrogen atoms and R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6;
j) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. j) reaction of a compound of general formula (IB) in which G3 is a sulfur atom, G2 is an oxygen atom, R and R1 are hydrogen atoms and R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ι-X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(XXIa) (LXVII) (LXVIII)(XXIa) (LXVII) (LXVIII)
(LXIX) (LXX) (LXXI)(LXIX) (LXX) (LXXI)
(LXXII) (LXXIll)(LXXII) (LXXIll)
a. activation ; b. substitution ; c. protection ; d. déprotection ; e. acylation ; f. déprotection ; g : protection ; h : acylation ; i : déprotection ; j : amidification schéma 18 at. activation; b. substitution ; vs. protection; d. protection ; e. acylation; f. protection ; g: protection; h: acylation; i: deprotection; j: amidification diagram 18
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R2 et R3, identiques, sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou GO-(CH2)2n+ι-X-R6 et (v) R1 représente un groupe CO-R5 ou GO- (CH2)2n+rX-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (llla) selon le procédé suivant (schéma 19) :The compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv) R2 and R3, identical, are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or GO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 group and (v) R1 represents a CO-R5 or GO- (CH 2 ) 2n group + rX-R6, can be prepared from the compounds of formula (IIIa) according to the following process (scheme 19):
a) réaction d'un composé de formule (XXIa) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule (LG)2 (en quantité stoechiométrique) dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., pour donner un composé de formule générale (LXVI la) ; b) réaction d'un composé de formule (LXVIla) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (LXVIII) ;a) reaction of a compound of formula (XXIa) as defined above, with a compound of formula (LG) 2 (in stoichiometric amount) in which LG a reactive group chosen, for example, from iodine, bromine, etc., to give a compound of general formula (LXVI la); b) reaction of a compound of formula (LXVIla) with a compound of formula Ac-S " B + in which Ac represents a short acyl group, preferably the acetyl group, and B is a counterion chosen for example from sodium or potassium, preferably potassium to give the compound of general formula (LXVIII);
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (LXVIII), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LXXV) ;c) deprotection of the sulfur atom of a compound (LXVIII), under conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (LXXV);
d) réaction d'un composé de formule générale (LXXV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LXXIV) dans laquelle R2 et R3 représentent un même groupe GO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;d) reaction of a compound of general formula (LXXV) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group ( CH 2 ) 2n + ι-X- R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (LXXIV) in which R2 and R3 represent the same GO group -R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6;
e) déprotection d'un composé de formule (LXXIV), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 représentent un même groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+rX-R6 ;e) deprotection of a compound of formula (LXXIV), under conventional conditions known to those skilled in the art, to give a compound of general formula (IB) in which G2 is an oxygen atom, G3 is an atom sulfur, R and R2 are hydrogen atoms and R2 and R3 represent the same group CO-R5 or GO- (GH 2 ) 2n + rX-R6;
f) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 représentent un même groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. f) reaction of a compound of general formula (IB) in which G2 is an oxygen atom, G3 is a sulfur atom, R and R2 are hydrogen atoms and R2 and R3 represent the same group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ι-X-R6 with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and CI, and A ° is the group R5 or the group (CH2) 2 n + X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
(LXXIV(LXXIV
a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f : amidificationat. activation; b. substitution ; vs. protection ; d. acylation; e. protection ; f: amidification
schéma 19 La faisabilité, la réalisation et d'autres avantages de l'invention sont illustrés plus en détails dans les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.Figure 19 The feasibility, implementation and other advantages of the invention are illustrated in more detail in the following examples, which should be considered as illustrative and not limiting.
LEGENDES DES FIGURES :LEGENDS OF THE FIGURES:
Figure 1 : Structure de composés selon l'invention.Figure 1: Structure of compounds according to the invention.
Figur© 1Â : Structure de glycérols acylés selon l'invention dont la préparation est décrite aux exemples 2a et 2c et 4a à 4r et notés sur la figure respectivementFigur © 1Â: Structure of acylated glycerols according to the invention, the preparation of which is described in Examples 2a and 2c and 4a to 4r and noted in the figure respectively
1 A.2a, 1A.2c, 1 A.4a à 1 A.4r.1 A.2a, 1A.2c, 1 A.4a to 1 A.4r.
Figure 1B : Structure de composés particuliers selon l'invention dont la préparation est décrite aux exemples 5a, 5b, 6c, 7, 9, 10, 11, 13, 15, 16 18, 19,FIG. 1B: Structure of particular compounds according to the invention, the preparation of which is described in Examples 5a, 5b, 6c, 7, 9, 10, 11, 13, 15, 16 18, 19,
21 , 23, 24, 26 et 28 et notés sur la figure respectivement 1B.5a, 1B.5b, 1B.6c,21, 23, 24, 26 and 28 and noted in the figure respectively 1B.5a, 1B.5b, 1B.6c,
1B.7, 1B.9, 1B.10, 1B.11 , 1B.13, 1B.15, 1B.16, 1B.18, 1B.19, 1B.21, 1B.23,1B.7, 1B.9, 1B.10, 1B.11, 1B.13, 1B.15, 1B.16, 1B.18, 1B.19, 1B.21, 1B.23,
1B.24, 1B.26 et 1B.28.1B.24, 1B.26 and 1B.28.
Figure 2 : Evaluation de l'activité des composés selon l'invention selon la formulation utilisée (carboxymethylcellulose (CMC), Cremophor® RH40 et Solutol® HS15)Figure 2: Evaluation of the activity of the compounds according to the invention according to the formulation used (carboxymethylcellulose (CMC), Cremophor ® RH40 and Solutol ® HS15)
Figure 2A : dosage du cholestérol total plasmatique.Figure 2A: determination of total plasma cholesterol.
Figure 2B : dosage des triglycérides plasmatiques. Figure 3 : Evaluation des propriétés d'agonistes PPARα de composés selon l'invention avec le système de transactivation Gal4/PPARα.Figure 2B: determination of plasma triglycerides. Figure 3: Evaluation of the properties of PPARα agonists of compounds according to the invention with the Gal4 / PPARα transactivation system.
Figure 4 : Evaluation des propriétés antioxydantes de composés selon l'invention sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu).Figure 4: Evaluation of the antioxidant properties of compounds according to the invention on the oxidation of LDL by copper (Cu).
Figure 4A : formation de diènes conjugués en fonction du temps ou Lag-Phase.Figure 4A: Formation of conjugated dienes as a function of time or Lag-Phase.
Figure 4B : vitesse de formation des diènes. Figure 4C : quantité maximum de diènes conjugués formés.Figure 4B: speed of formation of dienes. Figure 4C: maximum quantity of conjugated dienes formed.
Figure 5 : Evaluation des propriétés neuroprotectrices du composé selon l'invention Ex 4a sur un modèle de maladie de Parkinson :Figure 5: Evaluation of the neuroprotective properties of the compound according to the invention Ex 4a on a model of Parkinson's disease:
Figure 5Â : nombre de rotations effectuées par les animaux après injection d'apomorphine.Figure 5: number of rotations performed by the animals after injection of apomorphine.
Figure 5B : nombre de neurones marqués par immunohistochimie anti- îsine Hydroxylase.Figure 5B: number of neurons labeled by anti-isine hydroxylase immunohistochemistry.
EXEMPLES :EXAMPLES:
Pour faciliter la lecture du texte, les composés selon l'invention utilisés dans les exemples de mesure ou d'évaluation d'activité seront notés de manière abrégée telle que « Ex 2 » pour désigner le composé selon l'invention dont la préparation est décrite à l'exemple 2.To make the text easier to read, the compounds according to the invention used in the examples for measuring or evaluating activity will be abbreviated as "Ex 2" to denote the compound according to the invention, the preparation of which is described in example 2.
Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur des plaques de gel de silice 6OF254 MERCK d'épaisseur 0.2 mm. On utilise l'abréviation Rf pour désigner le facteur de rétention (rétention factor). Les chromatographies sur colonne ont été réalisées sur gel de silice 60 de granulométrie 40-63 μm (référence 9385-5000 MERCK).Thin layer chromatographies (TLC) were carried out on MERCOF 6OF 254 silica gel plates 0.2 mm thick. The abbreviation Rf is used to denote the retention factor. The column chromatographies were carried out on silica gel 60 with a particle size 40-63 μm (reference 9385-5000 MERCK).
Les points de fusion (PF) ont été mesurés à l'aide d'un appareil BUCHI B 540 par la méthode des capillaires. Les spectres infra-rouge (IR) ont été réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier BRUKER (Vector 22).The melting points (PF) were measured using a BUCHI B 540 device by the capillary method. The infrared (IR) spectra were performed on a Fourier transform spectrometer BRUKER (Vector 22).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été enregistrés sur un spectromètre BRUKER AC 300 (300 MHz). Chaque signal est repéré par son déplacement chimique, son intensité, sa multiplicité (notée s pour singulet, si pour singulet large, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, td pour triplet dédoublé, quint pour quintuplet et m pour multiplet) et sa constante de couplage (J).The nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were recorded on a BRUKER AC 300 spectrometer (300 MHz). Each signal is identified by its chemical displacement, its intensity, its multiplicity (noted s for singlet, if for broad singlet, d for doublet, dd for split doublet, t for triplet, td for split triplet, quint for quintuplet and m for multiplet ) and its coupling constant (J).
Les spectres de masse (SM) ont été réalisés sur un spectromètre PERKIN- ELMER SCIEX AP1 1 (ESI-MS pour Electrospray lonization Mass Spectrometry) ou sur un spectromètre APPLIED BIOSYSTEMS Voyager DE-STR de type MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/lonization - Time Of Flight).Mass spectra (SM) were performed on a PERKIN- ELMER SCIEX AP1 1 spectrometer (ESI-MS for Electrospray lonization Mass Spectrometry) or on an APPLIED BIOSYSTEMS Voyager DE-STR spectrometer of the MALDI-TOF type (Matrix-Assisted Laser Desorption / lonization - Time Of Flight).
EXEMPLE 1 : Préparation de dérivés d'acides grasEXAMPLE 1 Preparation of fatty acid derivatives
• EXEMPLE 1a : Préparation de l'acide télradécylthioacétique L'hydroxyde de potassium (34.30 g, 0.611 mol), l'acide mercaptoacétique (20.9 ml, 0.294 mol) et le 1-bromotétradécane (50 ml, 0.184 mol) sont ajoutés dans l'ordre au méthanol (400 ml). Ce mélange est placé sous agitation pendant une nuit à température ambiante. Au mélange réactionnel précédent est alors ajoutée une solution d'acide chlorhydrique concentré (60 ml) dissous dans l'eau (800 ml). L'acide tétradécylthioacétique précipite. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. Le précipité est ensuite filtré, lavé cinq fois à l'eau puis séché au dessiccateur. Le produit est recristallisé dans le méthanol.Rendement 94%• EXAMPLE 1a: Preparation of telradecylthioacetic acid Potassium hydroxide (34.30 g, 0.611 mol), mercaptoacetic acid (20.9 ml, 0.294 mol) and 1-bromotetradecane (50 ml, 0.184 mol) are added to l order with methanol (400 ml). This mixture is stirred overnight at room temperature. To the above reaction mixture is then added a solution of concentrated hydrochloric acid (60 ml) dissolved in water (800 ml). Tetradecylthioacetic acid precipitates. The mixture is left stirring overnight at room temperature. The precipitate is then filtered, washed five times with water and then dried in a desiccator. The product is recrystallized from methanol. Yield 94%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1 ) : 0.60Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.60
PF : 67-68°CMp: 67-68 ° C
IR : vCO acide 1726 et 1684 cm*1 IR: vCO acid 1726 and 1684 cm * 1
RMN (1H, CDCI3) : 0.84-0.95 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.20-1.45 (massif, 22H, -CH2-) ; 1.55-1.69 (quint, 2H, -CH2-CH2-S-, J=7Hz) ; 2.63-2.72 (t, 2H, CH2-CH2- S-, J=7Hz) ; 3.27 (s, 2H, S-CH2-COOH). SM (ESI-MS): M-1 = 287 EXEMPLE 1b: Préparation de l'acide 4-(dodécylthio)butanoïαueNMR (1H, CDCl3): 0.84-0.95 (t, 3H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.20-1.45 (massive, 22H, -CH 2 -); 1.55-1.69 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-, J = 7Hz); 2.63-2.72 (t, 2H, CH 2 -CH 2 - S-, J = 7Hz); 3.27 (s, 2H, S-CH 2 -COOH). SM (ESI-MS): M-1 = 287 EXAMPLE 1b: Preparation of 4- (dodecylthio) butanoic acid
Le dodécanethiol (2.01 g ; 10 mmol) et le bromobutyrate d'ethyle (1.971 g ; 10 mmol) sont placés sous agitation à température ambiante sous atmosphère inerte. L'hydroxyde de potassium (1.36 g ; 21 mmol) dissous dans 50 ml d'ethanol est ajouté lentement. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures. L'éthanol est évaporé sous vide. Le résidu est repris par l'eau et acidifié. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Rendement 90% Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1 ) : 0.46 IR : vCO acide 1689 cm"1 The dodecanethiol (2.01 g; 10 mmol) and the ethyl bromobutyrate (1.971 g; 10 mmol) are placed under stirring at room temperature under an inert atmosphere. The potassium hydroxide (1.36 g; 21 mmol) dissolved in 50 ml of ethanol is added slowly. The reaction mixture is brought to reflux for 3 hours. The ethanol is evaporated in vacuo. The residue is taken up in water and acidified. The precipitate formed is filtered, washed with water and dried. Yield 90% Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.46 IR: vCO acid 1689 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.86-0.91 (t, 3H, -CH3, J=6.2Hz) ; 1.25-1.45 (massif, 18H, -CH2-) ; 1.53-1.63 (quint, 2H, -CH2-CH2-S-, J=6.7Hz) ; 1.87-2.00 (quint, 2H, -CH2- S-CH2-CH2-CH2-COOH, J=7.2Hz) ; 2.47-2.55 (m, 4H, -CH2-S-CH2-CH2-CH2- COOH) ; 2.55-2.62 (t, 2H, -CH2-S-CH2-CH2-CH2-COOH, J=7.2Hz). SM (ESI-MS) : îvl-1 = 287NMR (1 H, CDCl 3): 0.86-0.91 (t, 3H, -CH 3, J = 6.2Hz); 1.25-1.45 (solid, 18H, -CH 2 -); 1.53-1.63 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-, J = 6.7Hz); 1.87-2.00 (quint, 2H, -CH 2 - S-CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH, J = 7.2Hz); 2.47-2.55 (m, 4H, -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -CH 2 - COOH); 2.55-2.62 (t, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH, J = 7.2Hz). SM (ESI-MS): îll-1 = 287
EXE PLE 1c : Préparation de l'acide β-fcSécylthio)heιsanoïqu©PLE EXE 1c: Preparation of β-fcSecylthio) heιsanoïqu © acid
Le décanethiol (4.57 g ; 25 mmol) et l'acide 4-bromobutyrique (5 g ; 25 mmol) sont placés sous agitation à température ambiante sous atmosphère inerte. L'hydroxyde de potassium dissous dans 50 ml d'ethanol est ajouté lentement. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures. L'éthanol est évaporé sous vide. Le résidu est repris par l'eau et acidifié. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Rendement 95% Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.37 IR : vCO acide 1690 cm"1 Decanethiol (4.57 g; 25 mmol) and 4-bromobutyric acid (5 g; 25 mmol) are stirred at room temperature under an inert atmosphere. The potassium hydroxide dissolved in 50 ml of ethanol is added slowly. The reaction mixture is brought to reflux for 3 hours. The ethanol is evaporated in vacuo. The residue is taken up in water and acidified. The precipitate formed is filtered, washed with water and dried. Yield 95% Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.37 IR: vCO acid 1690 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.86-0.91 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.22-1.41 (massif, 14H, -CH2-) ; 1.42-1.50 (m, 2H, CH2-S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 1.53-1.75 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 2.35-2.42 (t, 2H, -CH2-S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH, J=7Hz) ; 2.48-2.55 (massif, 4H, -CH -S- CH2-). SM (ESI-MS) : M-1 = 287NMR (1H, CDCl3): 0.86-0.91 (t, 3H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.22-1.41 (massive, 14H, -CH 2 -); 1.42-1.50 (m, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH); 1.53-1.75 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH); 2.35-2.42 (t, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH, J = 7Hz); 2.48-2.55 (solid, 4H, -CH -S- CH 2 -). SM (ESI-MS): M-1 = 287
EXEMPLE 1d : Préparation de l'acide tétradécylsélénoacétiαueEXAMPLE 1d: Preparation of tetradecylselenoacetic acid
Préparation du tétradécyldisêlénurePreparation of tetradecyldenide
Sous atmosphère inerte, du sélénium (1.19 g ; 15 mmol) est introduit dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (1/1) (50 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter lentement le tétraborohydrure de sodium (1.325 g ; 35 mmol). Une seconde fraction de sélénium (1.19 g ; 15 mmol) est ajoutée. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 min puis chauffé à reflux pour dissoudre tous les réactifs. Le bromotétradécane (9 ml ; 30 mmol) dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne est ajouté. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est alors extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et portées à sec. Le produit est utilisé sans autre purification.Under an inert atmosphere, selenium (1.19 g; 15 mmol) is introduced into a tetrahydrofuran / water mixture (1/1) (50 ml). The reaction mixture is cooled in an ice bath before slowly adding sodium tetraborohydride (1,325 g; 35 mmol). A second fraction of selenium (1.19 g; 15 mmol) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 min and then heated to reflux to dissolve all the reagents. Bromotetradecane (9 ml; 30 mmol) dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is left under stirring at room temperature for 3 hours. The reaction medium is then extracted with dichloromethane. The organic phases are grouped, dried over magnesium sulfate, filtered and brought to dryness. The product is used without further purification.
Rf (éther de pétrole) : 0.77 PF : 43°C IR : vGH 2960-2850 cm"1 Rf (petroleum ether): 0.77 PF: 43 ° C IR: vGH 2960-2850 cm "1
RÎWïN (1H, GDGI3) : 0.87-0.93 (t, 6H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.20-1.48 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.62-1.80 (m, 4H, -CH2-CH2-Se-) ; 2.88-2.96 (t, 4H, -CH2-CH2-Se-, J=7Hz).RÎWïN ( 1 H, GDGI 3 ): 0.87-0.93 (t, 6H, -CH 3 , J = 6.5Hz); 1.20-1.48 (massive, 44H, -CH 2 -); 1.62-1.80 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -Se-); 2.88-2.96 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -Se-, J = 7Hz).
Préparation de l'acide tétradécylsélénoacétiquePreparation of tetradecylselenoacetic acid
Sous atmosphère inerte, le ditétradécyldisélénure (8.5 g ; 17 mmol) est dissous dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (150 ml/50 ml) et refroidi dans un bain de glace. Le tétraborohydrure de sodium (2.9 g ; 61 mmol) est ajouté lentement (la solution se décolore) puis est ajouté l'acide bromoacétique (8.5 g ; 61 mmol) dissous dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (25 ml / 25 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est extrait à l'éther puis la phase aqueuse est acidifiée: Le précipité obtenu est filtré, lavé plusieurs fois à l'eau et séché.Under an inert atmosphere, the ditétradécyldisélénure (8.5 g; 17 mmol) is dissolved in a tetrahydrofuran / water mixture (150 ml / 50 ml) and cooled in an ice bath. Sodium tetraborohydride (2.9 g; 61 mmol) is added slowly (the solution discolours) and then bromoacetic acid (8.5 g; 61 mmol) dissolved in a tetrahydrofuran / water mixture (25 ml / 25 ml) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture is extracted with ether then the aqueous phase is acidified: The precipitate obtained is filtered, washed several times with water and dried.
Rendement 29%Yield 29%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.60 PF: 68°CRf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.60 PF: 68 ° C
IR : vCO acide 1719 et 1680 cm"1 IR: vCO acid 1719 and 1680 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.85-0.95 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.25-1.48 (massif, 22H,NMR (1 H, CDCl 3): 0.85-0.95 (t, 3H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.25-1.48 (massive, 22H,
-CH2-) ; 1.65-1.78 (quint, 2H, -CH2-CH2-Se-, J=6.5Hz) ; 2.78-2.84 (t, 2H, CH2--CH 2 -); 1.65-1.78 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -Se-, J = 6.5Hz); 2.78-2.84 (t, 2H, CH 2 -
CH2-Se-, J=7Hz) ; 3.18 (s, 2H, Se-CH2-COOH). SM (ESI-MS) : M-1 = 335CH 2 -Se-, J = 7 Hz); 3.18 (s, 2H, Se-CH 2 -COOH). SM (ESI-MS): M-1 = 335
EXEMPLE 1e : Préparation de l'acide tétradécylsulfoxyacétiqueEXAMPLE 1e: Preparation of tetradecylsulfoxyacetic acid
L'acide tétradécylthioacétique (exemple 1a) (5 g ; 17.4 mmol) est dissous dans un mélange méthanol/dichlorométhane (160 ml / 80 ml). Le mélange réactionnel est mis sous agitation et refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter lentement l'pxone®(12.8 g ; 21 mmol) dissous dans l'eau (160 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Les solvants sont évaporés sous vide. Le précipité formé dans la phase aqueuse résiduelle est essoré, lavé plusieurs fois à l'eau et séché. Rendement 90%The tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (5 g; 17.4 mmol) is dissolved in a methanol / dichloromethane mixture (160 ml / 80 ml). The reaction mixture was stirred and cooled in an ice bath before adding slowly the pxone ® (12.8 g; 21 mmol) dissolved in water (160 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solvents are evaporated in vacuo. The precipitate formed in the residual aqueous phase is drained, washed several times with water and dried. Yield 90%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.27Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.27
IR : vCO acide 1723 et 1690 cm"1 IR: vCO acid 1723 and 1690 cm "1
RMN (1H, DMSO) : 0.80-0.92 (t, 3H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.19-1.50 (massif, 22H,NMR (1H, DMSO): 0.80-0.92 (t, 3H, -CH 3, J = 6.4Hz); 1.19-1.50 (massive, 22H,
-CH2-) ; 1.55-1.71 (quint, 2H, -CH2-CH2-SO-) ; 2.70-2.89 (t, 2H, -CH2-CH2-SO- GH2-COOH, J=6.7Hz) ; 3.52-3.70 (d, 1H, -CH2-SO-CH2-COOH, J=14.5Hz) ; 3.80-3.95 (d, 1H, -CH2-SO-CH2-COOH, J=14.1Hz). SM (ESI-MS) : M+1 = 305 ; M+23 ≈ 327 (M+Na+) ; M+39 = 343 (M+K+)-CH 2 -); 1.55-1.71 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -SO-); 2.70-2.89 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -SO- GH 2 -COOH, J = 6.7Hz); 3.52-3.70 (d, 1H, -CH 2 -SO-CH 2 -COOH, J = 14.5Hz); 3.80-3.95 (d, 1H, -CH 2 -SO-CH 2 -COOH, J = 14.1Hz). MS (ESI-MS): M + 1 = 305; M + 23 ≈ 327 (M + Na + ); M + 39 = 343 (M + K + )
EXEMPLE 1f: Préparation de l'acide 6-(décylsulfoxy)hexanoïαue Le produit est préparé selon la procédure précédemment décrite (exemple 1e) à partir de l'acide 6-(décylthio)hexanoïque(exemple 1c). Rendement 94%. Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.18EXAMPLE 1f: Preparation of 6- (decylsulfoxy) hexanoic acid The product is prepared according to the procedure described above (Example 1e) from 6- (decylthio) hexanoic acid (Example 1c). Yield 94%. Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.18
RMN (1H, CDCIs) : 0.86-0.91 (t, 3H, -CH3, J=6.8Hz) ; 1.20-1.40 (massif, 14H, -CH2-) ; 1.40-1.60 (m, 2H, CH2-SO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 1.63-1.95 (massif, 6H, -CH2-CH2-SO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 2.35-2.42 (m, 3H, -CH2-SO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH et -CH2-SO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- COOH) ; 2.60-2.71 (m, 1H, -CH2-SO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 2.75-2.85 (m, 1H, -CH2-SO-(CH2)5-COOH) ; 2.80-3.01 (m, 1H, -CH2-SO-(CH2)5-COOH).NMR (1 H, CDCl): 0.86-0.91 (t, 3H, -CH 3, J = 6.8Hz); 1.20-1.40 (massive, 14H, -CH 2 -); 1.40-1.60 (m, 2H, CH 2 -SO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-CH 2 -COOH); 1.63-1.95 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -SO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH); 2.35-2.42 (m, 3H, -CH 2 -SO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH and -CH 2 -SO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - COOH); 2.60-2.71 (m, 1H, -CH 2 -SO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH); 2.75-2.85 (m, 1H, -CH 2 -SO- (CH 2 ) 5 -COOH); 2.80-3.01 (m, 1H, -CH 2 -SO- (CH 2 ) 5 -COOH).
EXEMPLE 1g : Préparation de l'acide tétradécylsulfonylacétique L'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (5 g ; 17.4 mmol) est dissous dans un mélange méthanol/dichlorométhane (160 ml / 80 ml). Le mélange réactionnel est placé sous agitation et refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter lentement l'oxone® (21.8 g ; 35 mmol) dissous dans l'eau (160 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Les solvants sont évaporés sous vide. Le précipité formé dans la phase aqueuse résiduelle est essoré, lavé plusieurs fois à l'eau et séché (rendement 89%).EXAMPLE 1g: Preparation of tetradecylsulfonylacetic acid The tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (5 g; 17.4 mmol) is dissolved in a methanol / dichloromethane mixture (160 ml / 80 ml). The reaction mixture is stirred and cooled in an ice bath before adding slowly oxone ® (21.8 g; 35 mmol) dissolved in water (160 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solvents are evaporated in vacuo. The precipitate formed in the residual aqueous phase is drained, washed several times with water and dried (yield 89%).
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.21 IR : vGO acide 1701 cm"1 RMN (1H, DMSO) : 0.85-0.96 (t, 3H, -CH3, J=6H∑) ; 1.20-1.40 (massif, 20H, -CH2-) ; 1.40-1.55 (m, 2H, -CH2-GH2-GH2-SO2-) ; 1.80-1.96 (m, 2H, -CH2-GH2- SO2-) ; 3.22-3.34 (t, 2H, -CH2-CH2-SO2-CH2-COOH, J=8Hz) ; 4.01 (s, 2H, -CH2- SO2-CH2-COOH).Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.21 IR: acid vGO 1701 cm "1 NMR ( 1 H, DMSO): 0.85-0.96 (t, 3H, -CH 3 , J = 6H∑); 1.20-1.40 (solid , 20H, -CH 2 -); 1.40-1.55 (m, 2H, -CH 2 -GH 2 -GH 2 -SO 2 -); 1.80-1.96 (m, 2H, -CH 2 -GH 2 - SO 2 - ); 3.22-3.34 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -SO 2 -CH 2 -COOH, J = 8Hz); 4.01 (s, 2H, -CH 2 - SO 2 -CH 2 -COOH).
SM (ESI-MS) : M-1 = 319SM (ESI-MS): M-1 = 319
EXEMPLE 1h : Préparation de l'acide 6-(décy[sulfonvPhexanoïque Le produit est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 1g) à partir de l'acide 6-(décylthio)hexanoïque (exemple 1c). Rendement 87%. Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.15 IR : vCO acide 1689 cm"1 EXAMPLE 1h: Preparation of 6- (decy [sulfonvPhexanoic acid) The product is obtained according to the procedure described above (example 1g) from 6- (decylthio) hexanoic acid (example 1c). Yield 87%. Rf ( dichloromethane-methanol 9-1): 0.15 IR: vCO acid 1689 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.85-0.96 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.22-1.40 (massif, 14H, -CH2-) ; 1.40-1.61 (m, 2H, -SO2-CH2-CH2-CH2-) ; 1.65-1.95 (massif, 6H, -CH2- CH2-Sθ2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 2.35-2.46 (m, 2H, -CH2-COOH); 2.60- 2.84 (m, 2H, -CH2-SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 2.90-3.02 (m, 2H, -CH2- SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH).NMR (1H, CDCl3): 0.85-0.96 (t, 3H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.22-1.40 (massive, 14H, -CH 2 -); 1.40-1.61 (m, 2H, -SO 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -); 1.65-1.95 (solid, 6H, -CH 2 - CH 2 -Sθ 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH); 2.35-2.46 (m, 2H, -CH 2 -COOH); 2.60-2.84 (m, 2H, -CH 2 -SO 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH); 2.90-3.02 (m, 2H, -CH 2 - SO 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH).
EXEMPLE 1i : Préparation de l'acide docosylthioacétiαueEXAMPLE 1i: Preparation of docosylthioacetic acid
Le produit est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 1a) à partir de l'acide mercaptoacétique et du bromodocosane. Rendement 90%The product is obtained according to the procedure previously described (Example 1a) from mercaptoacetic acid and bromodocosan. Yield 90%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.62 IR : vCO acide 1728 et 1685 cm"1 Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.62 IR: vCO acid 1728 and 1685 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.83-0.94 (t, 3H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.18-1.48 (massif, 38H, -CH2-) ; 1.55-1.69 (quint, 2H, -CH2-CH2-S-, J=7Hz) ; 2.63-2.72 (t, 2H, CH2-CH2- S-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 2H, S-CH2-COOH)NMR (1H, CDCl3): 0.83-0.94 (t, 3H, -CH 3, J = 6.6Hz); 1.18-1.48 (solid, 38H, -CH 2 -); 1.55-1.69 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-, J = 7Hz); 2.63-2.72 (t, 2H, CH 2 -CH 2 - S-, J = 7Hz); 3.26 (s, 2H, S-CH 2 -COOH)
EXEWiPLE 2 1 Préparation de mortoac¥lc§lvcérolsEXEWiPLE 2 1 Preparation of mortoac ¥ lc§lvcérols
EXEMPLE 2a : Préparation du 1-tétradécylth.ioacétylglycérolEXAMPLE 2a: Preparation of 1-tetradecylth.ioacetylglycerol
Préparation du 1-téiradêcylthioacéiaie-2.3-isopropylidèneQilycérolPreparation of 1-téiradêcylthioacéiaie-2.3-isopropylidèneQilycerol
Dans un ballon immergé dans un bain de glace, l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (4 g, 13.86 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (100 ml) avant d'ajouter l'EDCI (1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide chlorhydrate) (2.658 g, 13.86 mmol), la diméthylaminopyridine (1.694 g, 13.86 mmol) puis le solketal (1.72 ml, 13.86 mmol) dans cet ordre. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 4 jours. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et enfin par une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. L'huile résiduelle obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle-cyclohexane 1-9). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune. Rendement 80%In a flask immersed in an ice bath, tetradecylthioacetic acid (example 1a) (4 g, 13.86 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) before adding EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride) (2,658 g, 13.86 mmol), dimethylaminopyridine (1,694 g, 13.86 mmol) then the solketal (1.72 ml, 13.86 mmol) in this order. The reaction mixture is left under stirring at room temperature for 4 days. The solvent is evaporated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane, washed with an aqueous solution of 1N hydrochloric acid then with an aqueous solution of sodium bicarbonate at 10% and finally with a saturated solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residual oil obtained is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate-cyclohexane 1-9). The product is obtained in the form of a yellow oil. Efficiency 80%
Rf (cyclohexane-acétate d'ethyle 8-2) : 0.65Rf (cyclohexane-ethyl acetate 8-2): 0.65
IR : vCO ester 1736 cm"1 IR: vCO ester 1736 cm "1
RMN (1H, CDCl3) : 0.86 (t, 3H, -CH3, J=7.8Hz) ; 1.25 (massif, 20H, -CH2-) ; 1.33 (s, 3H, CH3 isopropylidène) ; 1.37 (s, 3H, CH3 isopropylidène) ; 1.59 (m, 4H,NMR (1 H, CDCl 3): 0.86 (t, 3H, -CH 3, J = 7.8Hz); 1.25 (solid, 20H, -CH 2 -); 1.33 (s, 3H, CH 3 isopropylidene); 1.37 (s, 3H, CH 3 isopropylidene); 1.59 (m, 4H,
OCO-CH2-S-CH2-CH2-CH2-) ; 2.62 (t, 2H, -O-CO-CH2-S-CH2-, J=7.4Hz) ; 3.25 (s,OCO-CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -CH 2 -); 2.62 (t, 2H, -O-CO-CH 2 -S-CH 2 -, J = 7.4Hz); 3.25 (s,
2H, -O-CO-CH2-S-CH2-) ; 3.75 (m, 1H, -CO-O-CH2-CH(O)-CH2(O)2H, -O-CO-CH 2 -S-CH 2 -); 3.75 (m, 1H, -CO-O-CH 2 -CH (O) -CH 2 (O)
(isopropylidène)) ; 4.08 (m, 2H, -CO-O-CH2-CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène)) ;(isopropylidene)); 4.08 (m, 2H, -CO-O-CH 2 -CH (O) -CH 2 (O) - (isopropylidene));
4.18 (m, 1H, -CO-O-CH2-CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène) ; 4.35 (m, 1H, -CO-O- CH2-CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène) ).4.18 (m, 1H, -CO-O-CH 2 -CH (O) -CH 2 (O) - (isopropylidene); 4.35 (m, 1H, -CO-O- CH 2 -CH (O) -CH 2 (O) - (isopropylidene)).
Préparation du 1-tétradécylthioacétylαlvoérolPreparation of 1-tetradecylthioacetylαlvoerol
Le 1-tétradécylthioacétyl-2,3-isopropylidèneglycérol (4.163 g, 10.356 mmol) est dissous dans l'acide acétique (60 ml) et laissé sous agitation à température ambiante. Après 1 semaine de réaction, le mélange réactionnel est dilué dans l'eau puis extrait par de l'acétate d'ethyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé. La poudre blanche obtenue est recristallisée dans l'heptane. Rendement : 90%The 1-tetradecylthioacetyl-2,3-isopropylidene glycerol (4.163 g, 10.356 mmol) is dissolved in acetic acid (60 ml) and allowed to stir at room temperature. After 1 week of reaction, the reaction mixture is diluted in water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated. The white powder obtained is recrystallized from heptane. Efficiency: 90%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 5-5) : 0.30Rf (ethyl acetate-cyclohexane 5-5): 0.30
PF : 63-65°CMp: 63-65 ° C
IR : vCO ester 1720 cm"1 IR: vCO ester 1720 cm "1
RMN (1H, CDCl3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.28 (massif, 20H, -CH2-) ; 1.59 (massif, 4H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.64 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7. 2Hz) ; 3.26 (s, 2H,NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 3H, -CH 3, J = 6.6Hz); 1.28 (solid, 20H, -CH 2 -); 1.59 (solid, 4H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-); 2.64 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.2 Hz); 3.26 (s, 2H,
S-CH2-COO) ; 3.64 (m, 2H, -COO-CH2-CHOH-CH2OH) ; 3.97 (m, 1H, -COO-S-CH 2 -COO); 3.64 (m, 2H, -COO-CH 2 -CHOH-CH 2 OH); 3.97 (m, 1H, -COO-
CH2-CHOH-CH2OH) ; 4.27 (m, 2H, -COO-CH2-CHOH-CH2OH).CH 2 -CHOH-CH 2 OH); 4.27 (m, 2H, -COO-CH 2 -CHOH-CH 2 OH).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 385 (M+Na+)MS (MALDI-TOF): M + 23 = 385 (M + Na + )
EXEMPLE 2b : Préparation du 1-palmitoylglvcérolEXAMPLE 2b: Preparation of 1-palmitoylglvcerol
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 2a) à partir du solketal et de l'acide palmitique. Préparation du 1-Palmitoyl-(2,3-isooropylidène)αlvcérolThis compound is synthesized according to the procedure previously described (Example 2a) from solketal and palmitic acid. Preparation of 1-Palmitoyl- (2,3-isooropylidene) αlvcerol
Rendement 55%Yield 55%
Rf (dichlorométhane): 0.35Rf (dichloromethane): 0.35
PF : 32-33°C I R : vCO ester 1733 cm"1 PF: 32-33 ° CIR: vCO ester 1733 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.27 (massif, 24H, -CH2-) ; 1.39NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 3H, -CH 3, J = 6.6Hz); 1.27 (solid, 24H, -CH 2 -); 1.39
(s, 3H, CH3 isopropylidène) ; 1.45 (s, 3H, CH3 isopropylidène) ; 1.62 (m, 2H,(s, 3H, CH 3 isopropylidene); 1.45 (s, 3H, CH 3 isopropylidene); 1.62 (m, 2H,
OCO-CH2-CH2-CH2-) ; 2.32 (t, 2H, -O-CO-CH2-CH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 3.75 (dd,OCO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -); 2.32 (t, 2H, -O-CO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 3.75 (dd,
1H, CO-O-CH2-CH(O)-CH2(O) (isopropylidène), J=8.3Hz et J=2.1Hz) ; 4.10 (m, 2H, -CO-O-CH2-CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène)); 4.18 (dd, 1 H, -CO-O-CH2-1H, CO-O-CH 2 -CH (O) -CH 2 (O) (isopropylidene), J = 8.3Hz and J = 2.1Hz); 4.10 (m, 2H, -CO-O-CH 2 -CH (O) -CH 2 (O) - (isopropylidene)); 4.18 (dd, 1 H, -CO-O-CH 2 -
CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène), J=11.6Hz et J=4.6Hz) ; 4.33 (m, 1H, -CO-O-CH (O) -CH 2 (O) - (isopropylidene), J = 11.6 Hz and J = 4.6 Hz); 4.33 (m, 1H, -CO-O-
CH2-CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène)).CH 2 -CH (O) -CH 2 (O) - (isopropylidene)).
Préparation du 1-palmiiovIαlvcérolRendement 84% Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 5-5) : 0.30Preparation of 1-palmiiovIαlvcerol Yield 84% Rf (ethyl acetate-cyclohexane 5-5): 0.30
PF : 72-74αCPF: 72-74 α C
IR : vCO ester 1730 cm"1 IR: vCO ester 1730 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 24H, -CH2-) ; 1.64NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 3H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.26 (solid, 24H, -CH 2 -); 1.64
(m, 2H, OGO-GH2-CH2-GH2-) ; 2.36 (t, 2H, -O-GO-CH2-CH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 3.60 (dd, 1 H, -CO-G-CH2-CHOH-CH2OH, J=11.8Hz et J=6.1 Hz) ; 3.71 (dd, 1 H, -(m, 2H, OGO-GH 2 -CH2-GH2-); 2.36 (t, 2H, -O-GO-CH2-CH2-CH2-, J = 7.4Hz); 3.60 (dd, 1 H, -CO-G-CH 2 -CHOH-CH 2 OH, J = 11.8Hz and J = 6.1 Hz); 3.71 (dd, 1 H, -
CO-O-CH2-CHOH-CH2OH, J=11.8Hz et J=3.9Hz) ; 3.94 (m, 1H, -GO-O-GH2-CO-O-CH 2 -CHOH-CH 2 OH, J = 11.8Hz and J = 3.9Hz); 3.94 (m, 1H, -GO-O-GH 2 -
CHOH-CH2OH) ; 4.19 (m, 2H, -CO-O-CH2-CHOH-CH2OH).CHOH-CH 2 OH); 4.19 (m, 2H, -CO-O-CH 2 -CHOH-CH 2 OH).
EXEMPLE 2c : Préparation du 2-tétradécylthtoacétylqlvcérolEXAMPLE 2c: Preparation of 2-tetradecylthtoacetylqlvcerol
Préparation du 1 ,3-benzylidèneglvcérolPreparation of 1, 3-benzylideneglvcerol
Le glycérol (30 g ; 0.326 mol), le benzaldéhyde (34.5 g ; 0.326 mol) et l'acide p- toluène sulfonique (50 mg) sont dissous dans 350 ml de toluène et placés à reflux dans un appareil de Dean-Stark pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est porté à sec. Le produit résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'ethyle 8/2 puis 7/3) puis recristallisé. Rendement : 20%Glycerol (30 g; 0.326 mol), benzaldehyde (34.5 g; 0.326 mol) and p-toluene sulfonic acid (50 mg) are dissolved in 350 ml of toluene and placed under reflux in a Dean-Stark apparatus for 18 hours. The reaction mixture is brought to dryness. The residual product is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 8/2 then 7/3) then recrystallized. Yield: 20%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 5-5) : 0.34 IR : vOH 3286 cm"1 Rf (ethyl acetate-cyclohexane 5-5): 0.34 IR: vOH 3286 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 3.19 (si, 1H échangeable, -OH) ; 3.64 (si, 1H, -O-CH2-CHOH- CH2O-) ; 3.99-4.16 (dd, 2H, -O-CHaHb-CHOH-CHaHbO-, J=1.1Hz et J=10.4Hz); 4.17-4.23 (dd, 2H, -O-CHaHb-CHOH-CHaHbO-, J=1.6Hz et J=11.5Hz) ; 5.57 (s, 1H, F-CH-) ; 7.34-7.45 (m, 3H, H aromatiques) ; 7.49-7.55 (m, 2H, H aromatiques).NMR (1 H, CDCl 3): 3.19 (bs, 1H exchangeable, -OH); 3.64 (si, 1H, -O-CH 2 -CHOH- CH 2 O-); 3.99-4.16 (dd, 2H, -O-CHaHb-CHOH-CHaHbO-, J = 1.1Hz and J = 10.4Hz); 4.17-4.23 (dd, 2H, -O-CHaHb-CHOH-CHaHbO-, J = 1.6Hz and J = 11.5Hz); 5.57 (s, 1H, F-CH-); 7.34-7.45 (m, 3H, aromatic H); 7.49-7.55 (m, 2H, aromatic H).
Préparation du 2- tétradécylthioacétyl-1.3-benzylidèneαlvcérolPreparation of 2- tetradecylthioacetyl-1.3-benzylideneαlvcerol
Dans un ballon immergé dans un bain de glace, l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (0.800 g, 2.774 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (75 ml) avant d'ajouter l'EDCI (0.532 g, 2.774 mmol), la diméthylaminopyridine (0.339 g, 2.774 mmol) puis le 1 ,3-benzylidèneglycérol (0.5 g, 2.774 mmol) dans cet ordre. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiant pendant 16 heures. Le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par le dichlorométhane, lavé par une solution d'acide chlorhydrique 1N puis par une solution de carbonate de potassium à 10% et enfin par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnés um, filtrée et portée à sec. Le résidu est repris dans l'êther de pétrole, Le préci pité formé est filtré puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle-cyclohexane 2-8) et permet d'obtenir le produit souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement 50% Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 2-8) : 0.53 PF : 51-53°C IR : vCO ester 1723 cm"1 In a flask immersed in an ice bath, the tetradecylthioacetic acid (example 1a) (0.800 g, 2.774 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (75 ml) before adding the EDCI (0.532 g, 2.774 mmol), the dimethylaminopyridine (0.339 g, 2,774 mmol) then 1,3-benzylidene glycerol (0.5 g, 2,774 mmol) in this order. The mixture is left under stirring at ambient temperature for 16 hours. The solvent is evaporated. The residue obtained is taken up in dichloromethane, washed with a 1N hydrochloric acid solution and then with a 10% potassium carbonate solution and finally with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and brought to dryness. The residue is taken up in petroleum ether. The precipitate formed is filtered and then purified by chromatography on silica gel (eluent ethyl acetate-cyclohexane 2-8) and allows the desired product to be obtained in the form of a white powder. . Yield 50% Rf (ethyl acetate-cyclohexane 2-8): 0.53 PF: 51-53 ° C IR: vCO ester 1723 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.85-0.96 (t, 3H, CH3, J=6.8Hz) ; 1.19-1.44 (massif, 20H, -CH2) ; 1.52-1.69 (massif, 4H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.62-2.80 (t, 2H, -CH2-CH2- CH2-S-, J=7.2Hz) ; 3.34 (s, 2H, -CH2-S-CH2-COO-) ; 4.12-4.29 (dd, 2H, -O-CHaHb-CH(OCO)-CHaHbO-, J=1.7Hz et J=13.1Hz) ; 4.30-4.41 (dd, 2H, -O-CHaHb-CH(OCO)-CHaHbO-, J=1.3Hz et J=13.1Hz) ; 4.75-4.79 (t, 1H, -O- CH2-CH(OCO)-CH2O-, J=1.7Hz) ; 5.59 (s, 1H, F-CH-) ; 7.35-7.45 (m, 3H, H aromatiques) ; 7.48-7.57 (m, 2H, H aromatiques).NMR (1 H, CDCl 3): 0.85-0.96 (t, 3H, CH 3, J = 6.8Hz); 1.19-1.44 (massive, 20H, -CH 2 ); 1.52-1.69 (solid, 4H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-); 2.62-2.80 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -S-, J = 7.2Hz); 3.34 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -COO-); 4.12-4.29 (dd, 2H, -O-CHaHb-CH (OCO) -CHaHbO-, J = 1.7Hz and J = 13.1Hz); 4.30-4.41 (dd, 2H, -O-CHaHb-CH (OCO) -CHaHbO-, J = 1.3Hz and J = 13.1Hz); 4.75-4.79 (t, 1H, -O- CH 2 -CH (OCO) -CH 2 O-, J = 1.7 Hz); 5.59 (s, 1H, F-CH-); 7.35-7.45 (m, 3H, aromatic H); 7.48-7.57 (m, 2H, aromatic H).
Préparation du 2-tétradécylthioacétylαlvcérol Le 2-tétradécylthioacétyl-1,3-benzylidèneglycérol (0.576 g, 1.278 mmol) est dissous dans un mélange de dioxanne et de triéthylborate (50-50 v/v) avant d'ajouter l'acide borique (0.317 g, 5.112 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 4 heures. Sont encore ajoutés 2 équivalents d'acide borique (0.158 g, 2.556 mmol) puis 2 équivalents après 5.5 heures et 7 heures de réaction. Après 24 heures de réaction, le triéthylborate est évaporé. Le résidu est repris par de l'acétate d'ethyle et lavé par l'eau. La phase aqueuse est neutralisée avec du bicarbonate de sodium puis extraite avec le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et portée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle- cyclohexane 5-5). Rendement 62%Preparation of 2-tetradecylthioacetylαlvcerol The 2-tetradecylthioacetyl-1,3-benzylidene glycerol (0.576 g, 1.278 mmol) is dissolved in a mixture of dioxane and triethylborate (50-50 v / v) before adding boric acid (0.317 g, 5.112 mmol). The reaction mixture is heated at 100 ° C for 4 hours. Are also added 2 equivalents of boric acid (0.158 g, 2.556 mmol) then 2 equivalents after 5.5 hours and 7 hours of reaction. After 24 hours of reaction, the triethylborate is evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. The aqueous phase is neutralized with sodium bicarbonate and then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water saturated with sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and brought to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent ethyl acetate-cyclohexane 5-5). Yield 62%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 7-3) : 0.51 !R : vCO ester 1739 cm"1 RMH (1H, CDCls) : 0.82-0.95 (t, 3H, -GH3, J=6.9H∑) ; 1.15-1.35 (massif, 22H, -GH2-) ; 1.55-1.68 (m, 2H, -CH2-GH2-S-) ; 2.23 (si, 2H, OH) ; 2.65 (m, 2H, GH2- CH2-S-) ; 3.26 (s, 2H, S-CH2-COO) ; 3.64-3.73 (m, 4H, HOCH2-GH(QGO-R)- CH2OH) ; 3.97 (m, 1H, HOCH2-CH(OCO-R)-CH2OH).Rf (ethyl acetate-cyclohexane 7-3): 0.51! R: vCO ester 1739 cm "1 RMH ( 1 H, CDCls): 0.82-0.95 (t, 3H, -GH 3 , J = 6.9H∑); 1.15-1.35 (solid, 22H, -GH 2 -); 1.55-1.68 (m, 2H, -CH 2 -GH 2 -S-); 2.23 (si, 2H, OH); 2.65 (m, 2H, GH 2 - CH 2 -S-); 3.26 (s, 2H, S-CH 2 -COO); 3.64-3.73 (m, 4H, HOCH 2 -GH (QGO-R) - CH 2 OH); 3.97 (m, 1H , HOCH 2 -CH (OCO-R) -CH 2 OH).
EXEMPLE 3 : Préparation de .3-diacylqlvcérolsEXAMPLE 3 Preparation of .3-diacylqlvcérols
EXEMPLE 3a : Préparation du 1.3-dipalmitoylglvcérolEXAMPLE 3a: Preparation of 1,3-dipalmitoylglvcerol
Le glycérol (10 g ; 0.109 mol ; 1eq), l'acide palmitique (55.69 g ; 0.217 mol ; 2 eq), la dicyclohexylcarbodiimide (44.77 g ; 0.217 mol ; 2eq) et la diméthylaminopyridine (26.51 g ; 0.217 mol ; 2eq) sont dissous dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. La dicyclohexylurée formée est filtrée et lavée plusieurs fois au dichlorométhane. Le filtrat est porté à sec. Le produit résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane). Rendement : 45% Rf (dichlorométhane) : 0.30 PF : 70-73°CGlycerol (10 g; 0.109 mol; 1eq), palmitic acid (55.69 g; 0.217 mol; 2 eq), dicyclohexylcarbodiimide (44.77 g; 0.217 mol; 2eq) and dimethylaminopyridine (26.51 g; 0.217 mol; 2eq) are dissolved in dichloromethane. The reaction mixture is stirred at temperature room for 48 hours. The dicyclohexylurea formed is filtered and washed several times with dichloromethane. The filtrate is brought to dryness. The residual product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane). Yield: 45% Rf (dichloromethane): 0.30 PF: 70-73 ° C
IR : vCO ester 1735 et 1716 cm"1 IR: vCO ester 1735 and 1716 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.86-91 (t, 6H, -CH3, J=6.5 Hz) ; 1.27 (massif, 48H, -CH2-) ; 1.60-1.65 (quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.32-2.38 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.6Hz) ; 2.51-2.52 (d, 1H, OH (échangeable)) ; 4.06-4.21 (massif, 5H, -CH2- CH-CH2-). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 591 (M+Na+) ; M+39 = 607 (M+K+)NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.86-91 (t, 6H, -CH 3 , J = 6.5 Hz); 1.27 (solid, 48H, -CH 2 -); 1.60-1.65 (quint, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 2.32-2.38 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.6Hz); 2.51-2.52 (d, 1H, OH (exchangeable)); 4.06-4.21 (solid, 5H, -CH 2 - CH-CH 2 -). MS (MALDI-TOF): M + 23 = 591 (M + Na + ); M + 39 = 607 (M + K + )
EXEMPLE 3b : Préparation du 1,3-dîlînoléoylglycérol Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide linoléique. Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore.EXAMPLE 3b: Preparation of 1,3-linoleoylglycerol This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and linoleic acid. The product is obtained in the form of a colorless oil.
Rendement 26%Yield 26%
Rf (dichlorométhane) : 0.30 IR : vGO ester 1 43 et 1 1 cm"1 Rf (dichloromethane): 0.30 IR: vGO ester 1 43 and 1 1 cm "1
RMN (1H, CDGI3) : 0.83-0.93 (t, 6H, -GH3, J=6.5Hz) ; 1.15-1.44 (massif, 28H,NMR (1H, CDGI 3): 0.83-0.93 (t, 6H, 3 -GH, J = 6.5Hz); 1.15-1.44 (massive, 28H,
-CH2-) ; 1.55-1.70 (quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 1.90-2.15 (massif, 8H,-CH 2 -); 1.55-1.70 (quint, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 1.90-2.15 (massive, 8H,
-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-) ; 2.30-2.41 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.6Hz) ;-CH 2 -CH = CH-CH 2 -CH = CH-CH 2 -); 2.30-2.41 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.6Hz);
2.48-2.52 (d, 1H, OH (échangeable)) ; 2.70-2.83 (t, 4H, -CH2-CH=CH-CH2- CH=CH-GH2-) ; 4.05-4.25 (massif, 5H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 5.25-5.46 (m, 8H,2.48-2.52 (d, 1H, OH (exchangeable)); 2.70-2.83 (t, 4H, -CH 2 -CH = CH-CH 2 - CH = CH-GH 2 -); 4.05-4.25 (solid, 5H, -CHaHb-CH-CHaHb-); 5.25-5.46 (m, 8H,
-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-).-CH 2 -CH = CH-CH 2 -CH = CH-CH 2 -).
SM : M+23 = 639 (M+Na+) ; M+39 = 655 (M+K+)MS: M + 23 = 639 (M + Na + ); M + 39 = 655 (M + K + )
EXEMPLE 3c : Préparation du 1.3-distéaroylglvcérol Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide stéarique. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement 21% Rf (dichlorométhane) : 0.30 IR : vCO ester 1735 et 1716 cm'1 EXAMPLE 3c: Preparation of 1,3-distearoylglvcerol This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and stearic acid. The product is obtained in the form of a white powder. Yield 21% Rf (dichloromethane): 0.30 IR: vCO ester 1735 and 1716 cm '1
RMN (1H, CDCI3) : 0.83-0.91 (t, 6H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.27 (massif, 56H, -CH2-); 1.59-1.66 (quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.33-2.38 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.5Hz) ; 2.45-2.47 (d, 1H, OH (échangeable), J=4.3Hz) ; 4.08-4.23 (massif, 5H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 647 (M+Na+)NMR (1 H, CDCl 3): 0.83-0.91 (t, 6H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.27 (solid, 56H, -CH 2 -); 1.59-1.66 (quint, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 2.33-2.38 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.5Hz); 2.45-2.47 (d, 1H, OH (exchangeable), J = 4.3Hz); 4.08-4.23 (solid, 5H, -CHaHb-CH-CHaHb-). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 647 (M + Na + )
EXEMPLE 3d : Préparation du 1.3-dioléoylgl vcérolEXAMPLE 3d: Preparation of 1.3-dioleoylgl vcerol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide oléique. Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore. Rendement 15% Rf (dichlorométhane) : 0.23This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and oleic acid. The product is obtained in the form of a colorless oil. Yield 15% Rf (dichloromethane): 0.23
IR : vCO ester 1743 et 1720 cm"1 IR: vCO ester 1743 and 1720 cm "1
RMN (1H, CDCIs) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=7.2Hz) ; 1.30 (massif, 40H, -CH2-) ; 1.64 (quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.02 (massif, 8H, -CH2-CH=CH-CH ); 2.36 (t, 4H, OGQOT2-GH2-, J=7.2H∑) ; 2.45 (d, 1H, OH (échangeable), J=4.2Hz); 4.18 (massif, 5H, -GH®Hfo-G§-f-CHaHfo-) ; 5.35 (m, 4H, -CH2-CH=CH-GH2-). SM (MALDl-TOF) : M+23 ≈ 643 (M+Na+)NMR (1 H, CDCl): 0.89 (t, 6H, -CH 3, J = 7.2Hz); 1.30 (solid, 40H, -CH 2 -); 1.64 (quint, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 2.02 (solid, 8H, -CH 2 -CH = CH-CH); 2.36 (t, 4H, OGQOT2-GH2-, J = 7.2H∑); 2.45 (d, 1H, OH (exchangeable), J = 4.2Hz); 4.18 (solid, 5H, -GH®Hfo-G§-f-CHaHfo-); 5.35 (m, 4H, -CH 2 -CH = CH-GH 2 -). MS (MALDl-TOF): M + 23 ≈ 643 (M + Na + )
EXEMPLE 3e : Préparation du 1.3-ditétradécanoylglvcérolEXAMPLE 3: Preparation of 1,3-ditétradécanoylglvcérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide tétradécanoïque. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.This compound is obtained according to the procedure previously described (Example 3a) from glycerol and tetradecanoic acid. The product is obtained in the form of a white powder.
Rendement 30%Yield 30%
Rf (dichlorométhane) : 0.30Rf (dichloromethane): 0.30
IR: vCO ester 1733 et 1707 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 089 (t, 6H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 40H, -CH2-) ; 1.62IR: vCO ester 1733 and 1707 cm "1 NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 089 (t, 6H, -CH 3 , J = 6.5Hz); 1.26 (solid, 40H, -CH 2 -); 1.62
(quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.36 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.5Hz) ; 2.45 (d, 1H, OH (échangeable), J=4.3Hz) ; 4.15 (massif, 5H, -CHaHb-CH- CHaHb-).(quint, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 2.36 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.5Hz); 2.45 (d, 1H, OH (exchangeable), J = 4.3Hz); 4.15 (solid, 5H, -CHaHb-CH- CHaHb-).
EXEMPLE 3f : Préparation de 1.3-ditétradécylthioacétylqlvcérol Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement 37% Rf (dichlorométhane) : 0.27 PF : 71-73°CEXAMPLE 3f: Preparation of 1.3-ditetradecylthioacetylqlvcerol This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and tetradecylthioacetic acid (Example 1a). The product is obtained in the form of a white powder. Yield 37% Rf (dichloromethane): 0.27 PF: 71-73 ° C
IR: vCO ester 1704 cm"1 IR: vCO ester 1704 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 089 (t, 6H, -CH3, J=6.3Hz) ; 1.27 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.58- 1.63 (m, 4H, -OCO-CH2-S-CH2-CH2-) ; 2.64 (t, 4H, -OCO-CH2-S-CH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 3.26 (s, 4H, -OCO-CH2-S-GH2-) ; 4.16-4.29 (massif, 5H, -GHaHb-GH- CHaH -).NMR (1 H, CDCl 3): 089 (t, 6H, -CH 3, J = 6.3Hz); 1.27 (solid, 44H, -CH 2 -); 1.58-1.63 (m, 4H, -OCO-CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -); 2.64 (t, 4H, -OCO-CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 3.26 (s, 4H, -OCO-CH 2 -S-GH 2 -); 4.16-4.29 (solid, 5H, -GHaHb-GH- CHaH -).
EXEMPLE 3g : Préparation de l-oiéoyl-3-palmitoylglvcérolEXAMPLE 3g: Preparation of l-oieoyl-3-palmitoylglvcerol
Le 1-palmitoyl glycérol (exemple 2b) ( 5.516 g ; 17 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (500 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (5.165 g ; 25 mmol), la diméthylaminopyridine (3.058 g ; 25 mmol) et l'acide oléique (4.714 g ; 17 mmol). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de solide blanc. Rendement : 23% Rf (dichlorométhane) : 0.24 PF : 30°C IR: vCO ester 1731 et 1710 cm"1 RMN (1H, CDCl3) : 087 (t, 6H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.62 (quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.01 (massif, 4H, -CH2-CH=CH-CH2-) ; 2.36 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.3Hz) ; 2.465 (d, 1H, OH (échangeable), J=4.3Hz) ; 4.17 (massif, 5H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 5.34 (m, 4H, -CH2-CH==CH-1-palmitoyl glycerol (example 2b) (5.516 g; 17 mmol) is dissolved in dichloromethane (500 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (5.165 g; 25 mmol), dimethylaminopyridine (3.058 g; 25 mmol) and l oleic acid (4.714 g; 17 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered, rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane) and allows the desired compound to be obtained in the form of a white solid. Yield: 23% Rf (dichloromethane): 0.24 PF: 30 ° C IR: vCO ester 1731 and 1710 cm "1 NMR ( 1 H, CDCl 3 ): 087 (t, 6H, -CH 3 , J = 6.5Hz); 1.26 (solid, 44H, -CH 2 -); 1.62 (quint, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 2.01 (solid, 4H, -CH 2 -CH = CH-CH 2 -); 2.36 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.3Hz); 2.465 (d, 1H, OH (exchangeable), J = 4.3Hz); 4.17 (solid, 5H, -CHaHb-CH-CHaHb-); 5.34 (m, 4H, -CH 2 -CH == CH-
CHr).CHr).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 617 (M+Na+)MS (MALDl-TOF): M + 23 = 617 (M + Na + )
EXEMPLE 3h : Préparation du 1.3-diacétylglvcérolEXAMPLE 3h: Preparation of 1,3-diacetylglvcerol
Le glycérol (30 g ; 0.326 mol) est dissous dans le dichlorométhane (300 ml) avant d'ajouter la pyridine (79 ml ; 0.977 mol) puis goutte à goutte l'anhydride acétique (61.5 ml ; 0.651 mol). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le milieu est repris par le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis par une solution de carbonate de potassium à 10% puis par l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et portée à sec pour fournir une huile incolore qui est utilisée sans autre purification . Rendement 34% IR: vCO ester 1742 cm"1 The glycerol (30 g; 0.326 mol) is dissolved in dichloromethane (300 ml) before adding the pyridine (79 ml; 0.977 mol) then dropwise the acetic anhydride (61.5 ml; 0.651 mol). The reaction mixture is kept under stirring at ambient temperature for 48 hours. The medium is taken up in dichloromethane. The organic phase is washed with 1N hydrochloric acid and then with a 10% potassium carbonate solution, then with water saturated with sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and brought to dryness to provide an oil. colorless which is used without further purification. Yield 34% IR: vCO ester 1742 cm "1
EXEMPLE 3i : Préparation du 1.3-dioctanoylqlveérolEXAMPLE 3i: Preparation of 1,3-dioctanoylqlveol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide octanoïque. Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and octanoic acid. The product is obtained in the form of a colorless oil.
Rendement 10%Yield 10%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7) : 0.55Rf (ethyl acetate-cyclohexane 3-7): 0.55
PF < 4°GPF <4 ° G
IR : vCO ester 1742 et 1719 cm"1 RMN ( H, CDCIs) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.9Hz) ; 1.29 (massif, 16H, -CH2-) ; 1.62IR: vCO ester 1742 and 1719 cm "1 NMR (H, CDCIs): 0.89 (t, 6H, -CH 3 , J = 6.9Hz); 1.29 (solid, 16H, -CH 2 -); 1.62
(massif, 4H, OCOCH2-CH2-) ; 2.36 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.52 (si, 1H,(solid, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -); 2.36 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 2.52 (if, 1H,
OH (échangeable)) ; 4.14 (massif, 5H, -CH2-CH-CH2-).OH (exchangeable)); 4.14 (solid, 5H, -CH 2 -CH-CH 2 -).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 591 (M+Na+) ; M+39 = 607 (M+K+) EXEMPLE 3i : Préparation du 1.3-diundécanoylqlvcérolMS (MALDl-TOF): M + 23 = 591 (M + Na + ); M + 39 = 607 (M + K + ) EXAMPLE 3i: Preparation of 1.3-diundecanoylqlvcerol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide undécanoïque. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement 28%This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and undecanoic acid. The product is obtained in the form of a white powder. Efficiency 28%
Rf (dichlorométhane) : 0.20Rf (dichloromethane): 0.20
IR : vCO ester 1730 et 1705 cm"1 IR: vCO ester 1730 and 1705 cm "1
RMN (1H, CDCl3) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.7Hz) ; 1.27 (massif, 28H, -CH2-) ; 1.64NMR ( 1 H, CDCl 3 ): 0.89 (t, 6H, -CH 3 , J = 6.7 Hz); 1.27 (solid, 28H, -CH 2 -); 1.64
(m, 4H, OCOCH2-CH2-) ; 2.36 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 4.18 (massif, 5H, -CH2-CH-CH2-).(m, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -); 2.36 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 4.18 (solid, 5H, -CH 2 -CH-CH 2 -).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 451 (M+Na+) ; M+39 = 467 (M+K+)MS (MALDl-TOF): M + 23 = 451 (M + Na + ); M + 39 = 467 (M + K + )
EXEMPLE 4 : Préparation de 1 ,2.3-trîacylglycérolsEXAMPLE 4 Preparation of 1,2,3-triacylglycerols
EXEMPLE 4a : Préparation du 1 ,2,3-tritétradécylthioacétylglvcérol Le glycérol (1 g, 10.86 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (200 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (7.84 g, 38.01 mmol), la diméthylaminopyridine (4.64 g, 38.01 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (9.40 g, 32.58 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante. Après 48 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré, lavé plusieurs fois au dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane-cyclohexane 4-6). Le 1,2,3-tritétradécylthioacétyl-glycérol est obtenu sous forme de poudre blanche (rendement 65%). Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.47 PF : 57°CEXAMPLE 4a: Preparation of 1,2,3-tritetradecylthioacetylglvcerol The glycerol (1 g, 10.86 mmol) is dissolved in dichloromethane (200 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (7.84 g, 38.01 mmol), dimethylaminopyridine (4.64 g, 38.01 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (9.40 g, 32.58 mmol). The mixture is left stirring at room temperature. After 48 hours of reaction, the precipitate of dicyclohexylurea is filtered, washed several times with dichloromethane and the filtrate is evaporated. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane-cyclohexane 4-6). 1,2,3-Tritetradecylthioacetyl-glycerol is obtained in the form of a white powder (yield 65%). Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.47 PF: 57 ° C
IR : vCO ester 1738 et 1722 cm"1 RMN (1H, CDCIs) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.62 (m, 6H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.63 (t, 6H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz) ; 3.23 (s, 6H, S- CH2-COO) ; 4.27 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=6Hz) ; 4.39 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4.3Hz) ; 5.34 (m, 1H, -CHaHb-CH- CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 925 (M+Na+) ; M+39 = 941 (M+K+)IR: vCO ester 1738 and 1722 cm "1 NMR ( 1 H, CDCIs): 0.89 (t, 9H, -CH 3 , J = 6.5Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 -); 1.62 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-); 2.63 (t, 6H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.3Hz); 3.23 (s, 6H, S- CH 2 -COO) ; 4.27 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 6Hz); 4.39 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 4.3Hz); 5.34 (m, 1H, -CHaHb-CH- CHaHb-). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 925 (M + Na + ); M + 39 = 941 (M + K + )
EXEMPLE 4b : Préparation du 1,2.3-tri-(4-dodécylthio)butanoylglvcérolEXAMPLE 4b: Preparation of 1,2,3-tri- (4-dodecylthio) butanoylglvcerol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4a) à partir de l'acide 4-(dodécylthio)butanoïque (exemple 1b) et du glycérol. Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.43 IR : vCO ester 1738 et 1727 cm'1 RMN (1H, CDCIs) : 0.84-0.92 (t, 9H, -CH3, J=6.3Hz) ; 1.22-1.44 (massif, 54H, -CH2-) ; 1.50-1.64 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-CH2-COO-) ; 1.83-1.97 (massif, 6H, -CH2-S-CH2-CH2-CH2-COO-) ; 2.42-2.59 (massif, 18H, -CH2-CH2- CH2-S-CH2-CH2-CH2-COO-) ; 4.11-4.20 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=5.9Hz) ; 4.29-4.36 (dd, 2H, -GHaHfe-CH-GHaHb-, J=12Hz et J=4.5Hz) ; 5.22-5.32 (m, 1 H, -GHaHb-GH-CHaHb-).This compound is obtained according to the procedure previously described (Example 4a) from 4- (dodecylthio) butanoic acid (Example 1b) and glycerol. Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.43 IR: vCO ester 1738 and 1727 cm '1 NMR ( 1 H, CDCIs): 0.84-0.92 (t, 9H, -CH 3 , J = 6.3Hz); 1.22-1.44 (solid, 54H, -CH 2 -); 1.50-1.64 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -CH 2 -COO-); 1.83-1.97 (solid, 6H, -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -CH 2 -COO-); 2.42-2.59 (solid, 18H, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -CH 2 -COO-); 4.11-4.20 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 5.9Hz); 4.29-4.36 (dd, 2H, -GHaHfe-CH-GHaHb-, J = 12Hz and J = 4.5Hz); 5.22-5.32 (m, 1H, -GHaHb-GH-CHaHb-).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 925 (M+Na+) ; M+39 = 941 (M+K+)MS (MALDl-TOF): M + 23 = 925 (M + Na + ); M + 39 = 941 (M + K + )
EXEMPLE 4c : Préparation du 1,2.3-tri-(6-décylthio)hexanoylg[ycérolEXAMPLE 4c: Preparation of 1,2,3-tri- (6-decylthio) hexanoylg [ycerol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4a) à partir de l'acide 6-(décylthio)hexanoïque (exemple 1 c) et du glycérol.This compound is obtained according to the procedure previously described (example 4a) from 6- (decylthio) hexanoic acid (example 1c) and glycerol.
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.43Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.43
IR : vCO ester 1730 cm"1 IR: vCO ester 1730 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.85-0.92 (t, 9H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.21-1.50 (massif, 48H,NMR (1 H, CDCl 3): 0.85-0.92 (t, 9H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.21-1.50 (massive, 48H,
-CH2-) ; 1.51-1.72 (massif, 18H, -CH2-GH2-S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COO-) ; 2.28-2.40 (massif, 6H, -CH2-S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COO-) ; 2.45-2.57-CH 2 -); 1.51-1.72 (solid, 18H, -CH 2 -GH 2 -S-CH 2 -CH2-CH 2 -CH 2 -CH2-COO-); 2.28-2.40 (solid, 6H, -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COO-); 2.45-2.57
(massif, 12H, -CH2-S-CH2-) ; 4.10-4.20 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et(solid, 12H, -CH2-S-CH2-); 4.10-4.20 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and
J=6Hz) ; 4.25-4.38 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4.3Hz) ; 5.22-J = 6Hz); 4.25-4.38 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 4.3Hz); 5.22-
5.32 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).5.32 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 925 (M+Na+) ; M+39 = 941 (M+K+) EXEMPLE 4d : Préparation du 1.2.3-tritétradécylsulfoxyacétylqlvcérolMS (MALDl-TOF): M + 23 = 925 (M + Na + ); M + 39 = 941 (M + K + ) EXAMPLE 4d: Preparation of 1.2.3-tritetradecylsulfoxyacetylqlvcerol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4a) à partir de l'acide tétradécylsulfoxyacétique (exemple 1 e) et du glycérol. Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.33 IR : vCO ester 1730 cm"1 This compound is obtained according to the procedure described above (Example 4a) from tetradecylsulfoxyacetic acid (Example 1 e) and glycerol. Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.33 IR: vCO ester 1730 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.80-0.92 (t, 9H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.20-1.39 (massif, 60H, - CH2-) ; 1.40-1.55 (massif, 6H, CH2-) ; 1.70-1.90 (quint, 6H, -CH2-CH2-SO-) ; 2.82- 2.89 (m, 6H, -CH2-CH2-SO-CH2-COO-) ; 3.49-3.90 (m, 6H, -CH2-SO-CH2-COO) ; 4.10-4.30 (m, 2H, -CH2-CH-CH2-) ; 4.30-4.60 (m, 2H, -CH2-CH-CH2-) ; 5.45 (m, 1H, -CH -CH-CH -). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 951 ; M+23 = 974 (M+Na+) ; M+39 = 990 (M+K+)NMR (1 H, CDCl 3): 0.80-0.92 (t, 9H, -CH 3, J = 6.4Hz); 1.20-1.39 (solid, 60H, - CH 2 -); 1.40-1.55 (solid, 6H, CH 2 -); 1.70-1.90 (quint, 6H, -CH 2 -CH 2 -SO-); 2.82-2.89 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -SO-CH 2 -COO-); 3.49-3.90 (m, 6H, -CH 2 -SO-CH 2 -COO); 4.10-4.30 (m, 2H, -CH 2 -CH-CH 2 -); 4.30-4.60 (m, 2H, -CH 2 -CH-CH 2 -); 5.45 (m, 1H, -CH -CH-CH -). MS (MALDl-TOF): M + 1 = 951; M + 23 = 974 (M + Na + ); M + 39 = 990 (M + K + )
EXEMPLE 4e : Préparation du 1 ,2.3-tri-(tétradécylsulfonvDacétylglycérol Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4a) à partir de l'acide tétradécylsulfonylacétique (exemple 1g) et du glycérol.EXAMPLE 4e: Preparation of 1,2,3-tri- (tetradecylsulfonvacetylglycerol This compound is obtained according to the procedure described above (example 4a) from tetradecylsulfonylacetic acid (example 1g) and glycerol.
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 9-1) : 0.51Rf (dichloromethane-ethyl acetate 9-1): 0.51
PF : 107.0 à 110.6°CPF: 107.0 to 110.6 ° C
IR : vCO ester 1 69, 1754 et 1 35 cm"1 ; vSO 1120 cm"1 IR: vCO ester 1 69, 1754 and 1 35 cm "1 ; vSO 1120 cm " 1
RMN (1H, CDCI3) : 0.87 (t, 9H, -GH3, J=6.5Hz) ; 1.19-1.35 (massif, 60H, -CH2-) ;NMR (1 H, CDCl 3): 0.87 (t, 9H, 3 -GH, J = 6.5Hz); 1.19-1.35 (solid, 60H, -CH 2 -);
1.44-1.49 (m, 6H, -CH2-CH2-CH2-SO2-) ; 1.81-1.92 (m, 6H, -CH2-CH2-SO2-) ;1.44-1.49 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 2 -); 1.81-1.92 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -SO 2 -);
3.23 (t, 6H, -CH2-CH2-SO2-GH2-COO-, J=7.5Hz) ; 4.01 (s, 4H, -CH2-SO2-CH2-3.23 (t, 6H, -CH 2 -CH 2 -SO 2 -GH 2 -COO-, J = 7.5Hz); 4.01 (s, 4H, -CH 2 -SO 2 -CH 2 -
COO) ; 4.03 (s, 2H, -CH2-SO2-CH2-COO-) ; 4,67 (m, 4H, -CH2-CH-CH2-) ; 5.49 (m, 1H, -CH2-CH-CH2-).COO); 4.03 (s, 2H, -CH 2 -SO 2 -CH 2 -COO-); 4.67 (m, 4H, -CH 2 -CH-CH 2 -); 5.49 (m, 1H, -CH 2 -CH-CH 2 -).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 1021 (M+Na+) ; M+39 = 1037 (M + K+).MS (MALDl-TOF): M + 23 = 1021 (M + Na + ); M + 39 = 1037 (M + K + ).
EXEMPLE 4f : Préparation du 1.2.3-tri-tétradécylsélénoacétylglvcérolEXAMPLE 4f Preparation of 1.2.3-tri-tetradecylselenoacetyl glycerol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4a) à partir de l'acide tétradécylsélénoacétique (exemple 1d) et du glycérol. Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.74 IR : vCO ester 1737 et 1721 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.85-0.92 (t, 9H, -CH3, J=6.2Hz) ; 1.23-1.46 (massif, 66H, - CH2-) ; 1.62-1.76 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-Se-) ; 2.72-2.79 (t, 6H, CH2-CH2- Se-, J=7.4Hz) ; 3.15 (s, 6H, Se-CH2-COO-) ; 4!10-4.30 (m, 2H, -CH2-CH-CH2-) ; 4.30-4.60 (m, 2H, -CH2-CH-CH2-) ; 5.37 (m, 1H, -CH2-CH-CH2-).This compound is obtained according to the procedure previously described (Example 4a) from tetradecylselenoacetic acid (Example 1d) and glycerol. Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.74 IR: vCO ester 1737 and 1721 cm "1 NMR (1H, CDCl3): 0.85-0.92 (t, 9H, -CH 3, J = 6.2Hz); 1.23-1.46 (solid, 66H, - CH 2 -); 1.62-1.76 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Se-); 2.72-2.79 (t, 6H, CH 2 -CH 2 - Se-, J = 7.4Hz); 3.15 (s, 6H, Se-CH 2 -COO-); 4! 10-4.30 (m, 2H, -CH 2 -CH-CH 2 -); 4.30-4.60 (m, 2H, -CH 2 -CH-CH 2 -); 5.37 (m, 1H, -CH 2 -CH-CH 2 -).
EXEMPLE 4g : Préparation du 1.3-dipalmitoyl-2-tétradécylthioacétylglvcérol Le 1 ,3-dipalmitoylglycérol (exemple 3a) (5.64 g ; 9.9 mmol ; 1eq), l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (5.74 g ; 19.8 mmol ; 2eq), la dicyclohexylcarbodiimide (4.1 g ; 19.8 mmol ; 2eq) et la diméthylaminopyridine (2.42 g ; 19.8 mmol ; 2eq) sont mis en solution dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 jours. La dicyclohexylurée formée est filtrée et lavée plusieurs fois au dichlorométhane. Le filtrat est porté à sec. Le produit résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/cyclohexane 4/6) (rendement : 80%).EXAMPLE 4g: Preparation of 1,3-dipalmitoyl-2-tetradecylthioacetylglvcerol The 1,3-dipalmitoylglycerol (example 3a) (5.64 g; 9.9 mmol; 1eq), tetradecylthioacetic acid (example 1a) (5.74 g; 19.8 mmol; 2eq), dicyclohexylcarbodiimide (4.1 g; 19.8 mmol; 2eq) and dimethylaminopyridine (2.42 g; 19.8 mmol; 2eq) are dissolved in dichloromethane. The reaction mixture is left under stirring at room temperature for 3 days. The dicyclohexylurea formed is filtered and washed several times with dichloromethane. The filtrate is brought to dryness. The residual product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / cyclohexane 4/6) (yield: 80%).
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.32Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.32
PF : 60-62°CMp: 60-62 ° C
IR : vCO ester 1744 et 1730 cm"1 IR: vCO ester 1744 and 1730 cm "1
PMU (1H, GDGI3) : 0.86-0.91 (t, 9H, -CH3, J=6.6 Hz) ; 1.10-1.45 (massif, 70H, -GH2-) ; 1.57-1.64 (massif, 6H, -G^-CH -CHa- - et OCOGH2-CH2) ; 2.30-2.35 (t, 4H, OGOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.60-2.66 (t, 2H, GH2-CH2-S-, J=7.4Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO) ; 4.14-4.21 (dd, 2H, -GHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=5.8Hz) ; 4.30-4.36 (dd, 2H, -GHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4Hz) ; 5.26- 5.33 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 861 (M+Na+) ; M+39 = 877 (M+K+)PMU ( 1 H, GDGI3): 0.86-0.91 (t, 9H, -CH 3 , J = 6.6 Hz); 1.10-1.45 (solid, 70H, -GH 2 -); 1.57-1.64 (solid, 6H, -G ^ -CH -CHa- - and OCOGH 2 -CH 2 ); 2.30-2.35 (t, 4H, OGOCH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 2.60-2.66 (t, 2H, GH 2 -CH 2 -S-, J = 7.4Hz); 3.23 (s, 2H, S-CH 2 -COO); 4.14-4.21 (dd, 2H, -GHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 5.8Hz); 4.30-4.36 (dd, 2H, -GHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 4Hz); 5.26 - 5.33 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 861 (M + Na + ); M + 39 = 877 (M + K + )
EXEMPLE 4h : Préparation du 1.3-dilinoléoyl-2-tétradécylthioacétylglvcérolEXAMPLE 4h: Preparation of 1,3-dilinoleoyl-2-tetradecylthioacetylglvcerol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-dilinoléoylglycérol (exemple 3b) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Le produit est obtenu sous forme d'huile visqueuse incolore (rendement : 56%). Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.32 IR : vCO ester 1745 cm"1 This compound is obtained according to the procedure described above (example 4g) from 1,3-dilinoleoylglycerol (example 3b) and tetradecylthioacetic acid (example 1a). The product is obtained in the form of a colorless viscous oil (yield: 56%). Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.32 IR: vCO ester 1745 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.82-0.93 (t, 9H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.15-1.45 (massif, 50H, -CH2-) ; 1.52-1.70 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 1.93-2.14 (massif, 8H, -CH2-CH==CH-CH2-) ; 2.28-2.37 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.5Hz) ; 2.59-2.67 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.4Hz) ; 2.70-2.83 (t, 4H, -CH2-CH=CH-CH2- CH=CH-CH2-) ; 3.22 (s, 2H, S-CH2-COO-) ; 4.12-4.23 (dd, 2H, -CHaHb-CH- CHaHb-, J=12Hz et J=6.2Hz) ; 4.28-4.37 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4Hz) ; 5.24-5.45 (m, 1 H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 909 (M+Na+) ; M+39 = 925 (M+K+)NMR (1 H, CDCl 3): 0.82-0.93 (t, 9H, -CH 3, J = 6.6Hz); 1.15-1.45 (solid, 50H, -CH 2 -); 1.52-1.70 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S- and OCOCH 2 -CH 2 ); 1.93-2.14 (solid, 8H, -CH 2 -CH == CH-CH 2 -); 2.28-2.37 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.5Hz); 2.59-2.67 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.4Hz); 2.70-2.83 (t, 4H, -CH 2 -CH = CH-CH 2 - CH = CH-CH 2 -); 3.22 (s, 2H, S-CH 2 -COO-); 4.12-4.23 (dd, 2H, -CHaHb-CH- CHaHb-, J = 12Hz and J = 6.2Hz); 4.28-4.37 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 4Hz); 5.24-5.45 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 909 (M + Na + ); M + 39 = 925 (M + K + )
EXEMPLE 4i : Préparation du 1,3-distéaroyl-2-tétradécylthioacétylglvcérolEXAMPLE 4i: Preparation of 1,3-distearoyl-2-tetradecylthioacetylglvcerol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-distéaroylglycérol (exemple 3c) et de l'acide tetradecylthioacetiqueThis compound is obtained according to the procedure described above (example 4g) from 1,3-distearoylglycerol (example 3c) and tetradecylthioacetic acid
(exemple 1a). rendement 41%(example 1a). yield 41%
Rf (dichlorométhane) : 0.32Rf (dichloromethane): 0.32
IR : vCO ester 1744 et 1731 cm"1 IR: vCO ester 1744 and 1731 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.86-0.91 (t, 9H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.10-1.45 (massif, 78H,NMR (1H, CDCl3): 0.86-0.91 (t, 9H, -CH 3, J = 6.6Hz); 1.10-1.45 (massive, 78H,
-CH2-) ; 1.57-1.64 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OGOCH2-CH2) ; 2.29-2.35 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4H∑) ; 2.60-2.66 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.4H∑) ; 3.23 (s,-CH 2 -); 1.57-1.64 (solid, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- and OGOCH 2 -CH 2 ); 2.29-2.35 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.4H∑); 2.60-2.66 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.4H∑); 3.23 (s,
2H, S-CH2-COOH) ; 4.14-4.21 (dd, 2H, -GHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et2H, S-CH 2 -COOH); 4.14-4.21 (dd, 2H, -GHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and
J=5.8Hz) ; 4.30-4.36 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4Hz) ; 5.26-J = 5.8Hz); 4.30-4.36 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 4Hz); 5.26-
5.32 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).5.32 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).
EXEMPLE 4i : Préparation du 1.3-oléoyl-2 étradécylthioacétylglycérolEXAMPLE 4i: Preparation of 1,3-oleoyl-2 etradecylthioacetylglycerol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-dioléoylglycérol (exemple 3d) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a).This compound is obtained according to the procedure described above (example 4g) from 1,3-dioleoylglycerol (example 3d) and tetradecylthioacetic acid (example 1a).
Le produit est obtenu sous forme d'huile visqueuse incolore (rendement : 32%) Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.50 IR : vCO ester 1746 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.31 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.60 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2-) ; 2.02 (massif, 8H, -CH2- CH=CH-CH2-) ; 2.33 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.3Hz) ; 2.63 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.7Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO-) ; 4.18 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12.4Hz et J=6.4Hz) ; 4.33 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12.4Hz et J=4.5Hz) ; 5.33 (massif, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb- et -CH2-CH=CH-CH2-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 913 (M+Na+) ; M+39 = 929 (M+K+)The product is obtained in the form of a colorless viscous oil (yield: 32%) Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.50 IR: vCO ester 1746 cm "1 NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 9H, -CH 3, J = 6.4Hz); 1.31 (massif, 66H, -CH 2 -); 1.60 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S- and OCOCH 2 -CH 2 -); 2.02 (solid, 8H, -CH 2 - CH = CH-CH 2 -); 2.33 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.3Hz); 2.63 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.7Hz); 3.23 (s, 2H, S-CH 2 -COO-); 4.18 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12.4Hz and J = 6.4Hz); 4.33 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12.4Hz and J = 4.5Hz); 5.33 (solid, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb- and -CH 2 -CH = CH-CH 2 -). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 913 (M + Na + ); M + 39 = 929 (M + K + )
EXEMPLE 4k : Préparation du 1.3-ditétradécanoyl-2-tétradécylthioacétyl- glycérolEXAMPLE 4k: Preparation of 1,3-ditetradecanoyl-2-tetradecylthioacetylglycerol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-ditétradécanoylglycérol (exemple 3e) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). (rendement : 28%).This compound is obtained according to the procedure described above (example 4g) from 1,3-ditetradecanoylglycerol (example 3e) and tetradecylthioacetic acid (example 1a). (yield: 28%).
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.30 PF : 60-62°CRf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.30 PF: 60-62 ° C
IR : vGO ester 1744 et 1730 cm"1 IR: vGO ester 1744 and 1730 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.87 (t, 9H, -CH3, J=7.2Hz) ; 1.27 (massif, 62H, -CH2-) ; 1.60NMR (1 H, CDCl 3): 0.87 (t, 9H, -CH 3, J = 7.2Hz); 1.27 (solid, 62H, -CH 2 -); 1.60
(massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.33 (t, 4H, OCOCH2-CH2-,(solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S- and OCOCH 2 -CH 2 ); 2.33 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -,
J=7.7H∑) ; 2.63 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.2H∑) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-GOO); 4.18 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=5.8H∑) ; 4.33 (dd, 2H, -GHaHb-GH-J = 7.7H∑); 2.63 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.2H∑); 3.23 (s, 2H, S-CH 2 -GOO); 4.18 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 5.8H∑); 4.33 (dd, 2H, -GHaHb-GH-
CHaHb-, J=11.5Hz et J=5.8Hz) ; 5.30 (m, 1H, -GHaHb-CH-CHaHb-).CHaHb-, J = 11.5Hz and J = 5.8Hz); 5.30 (m, 1H, -GHaHb-CH-CHaHb-).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 805 (M+Na+)MS (MALDl-TOF): M + 23 = 805 (M + Na + )
EXEMPLE 41 : Préparation du 1-palmitoyl-2.3-ditétradécylthioacétylglycérol Le 1-palmitoylglycérol (exemple 2b) (4.804 g ; 14 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (300 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (7.498 g ; 36 mmol), la diméthylaminopyridine (4.439 g ; 36 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (8.386 g ; 29 mmol). Le mélange réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, lavé au dichlorométhane. Le filtrat est porté à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 4-6) et donne le composé souhaité sous forme de poudre blanche (rendement 42%). Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.31EXAMPLE 41 Preparation of 1-palmitoyl-2,3-ditetradecylthioacetylglycerol 1-palmitoylglycerol (example 2b) (4.804 g; 14 mmol) is dissolved in dichloromethane (300 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (7.498 g; 36 mmol), dimethylaminopyridine (4,439 g; 36 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (8,386 g; 29 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered, washed with dichloromethane. The filtrate is brought to dryness. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-cyclohexane 4-6) and gives the desired compound in the form of white powder (yield 42%). Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.31
PF : 57-59°CMp: 57-59 ° C
IR : vCO ester 1736 et 1722 cm"1 IR: vCO ester 1736 and 1722 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.27 (massif, 68H, -CH2-) ; 1.60NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 9H, -CH 3 , J = 6.6 Hz); 1.27 (solid, 68H, -CH 2 -); 1.60
(massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et -OCOCH2-CH2) ; 2.33 (t, 2H, OCOCH2-CH2-,(solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S- and -OCOCH 2 -CH 2 ); 2.33 (t, 2H, OCOCH 2 -CH 2 -,
J=7Hz) ; 2.63 (t, 4H, CH2-CH2-S-, J=8.9Hz) ; 3.23 (s, 4H, S-CH2-COO-) ; 4.23J = 7Hz); 2.63 (t, 4H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 8.9Hz); 3.23 (s, 4H, S-CH 2 -COO-); 4.23
(m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 4.37 (m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb) ; 5. 31 (m, 1H,(m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-); 4.37 (m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb); 5.31 (m, 1H,
-CHaHb-CH-CHaHb-)-CHaHb-CH-CHaHb-)
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 893 (M+Na+) ; M+39 = 909 (M+K+)MS (MALDl-TOF): M + 23 = 893 (M + Na + ); M + 39 = 909 (M + K + )
EXEMPLE 4m : Préparation du 1-oléoyl-3-palmitoyl-2- tétradécylthioacétylglvcérolEXAMPLE 4m: Preparation of 1-oleoyl-3-palmitoyl-2-tetradecylthioacetylglvcerol
Le 3-oléoyl-1-palmitoylglycérol (exemple 3g) (2 g ; 3 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (150 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (1.040 g ; 5 mmol), la diméthylaminopyridine (0.616 g ; 5 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1 a) (1.455 g ; 5 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures, Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 4-6) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile (rendement 49%). Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.45 PF < 4°C IR : vCO ester 1742cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.60 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.03 (massif, 4H, -CH2- CH=CH-CH2-) ; 2.33 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.63 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.4Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO) ; 4.18 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12.2Hz et J=6.1Hz) ; 4.33 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12.2Hz et J=4.4Hz) ; 5.32 (massif, 3H, -CHaHb-CH-CHaHb- et -CH2-CH=CH-CH2-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 887 (M+Na+) ; M+39 = 903 (M+K+) EXEMPLE 4n : Préparation du 1 ,3-dipalmitoyl-2-docosylthioacétylglvcérolThe 3-oleoyl-1-palmitoylglycerol (example 3g) (2 g; 3 mmol) is dissolved in dichloromethane (150 ml) before adding the dicyclohexylcarbodiimide (1.040 g; 5 mmol), dimethylaminopyridine (0.616 g; 5 mmol ) and tetradecylthioacetic acid (Example 1 a) (1.455 g; 5 mmol). The mixture is left stirring at room temperature for 24 hours, the precipitate of dicyclohexylurea is filtered, rinsed with dichloromethane and the filtrate is concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-cyclohexane 4-6) and allows the desired compound to be obtained in the form of an oil (yield 49%). Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.45 PF <4 ° C IR: vCO ester 1742cm "1 NMR ( 1 H, CDCI3): 0.89 (t, 9H, -CH 3 , J = 6.5Hz); 1.26 (solid , 66H, -CH 2 -); 1.60 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S- and OCOCH 2 -CH 2 ); 2.03 (solid, 4H, -CH 2 - CH = CH-CH 2 -); 2.33 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.4Hz); 2.63 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.4Hz); 3.23 (s, 2H, S-CH 2 -COO); 4.18 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12.2Hz and J = 6.1Hz); 4.33 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12.2 Hz and J = 4.4Hz); 5.32 (solid, 3H, -CHaHb-CH-CHaHb- and -CH 2 -CH = CH-CH 2 -). SM (MALDl-TOF): M + 23 = 887 (M + Na + ); M + 39 = 903 (M + K + ) EXAMPLE 4n: Preparation of 1, 3-dipalmitoyl-2-docosylthioacetylglvcerol
Le produit est préparé selon la procédure décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-dipalmitoylglycérol (exemple 3a) et de l'acide docosylthioacétique (exemple 11). Rendement : 77%The product is prepared according to the procedure described (example 4g) from 1, 3-dipalmitoylglycerol (example 3a) and docosylthioacetic acid (example 11). Yield: 77%
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.32 IR : vCO ester 1745 et 1730 cm"1 Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.32 IR: vCO ester 1745 and 1730 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.86-0.91 (t, 9H, -CH3> J=6.6Hz) ; 1.10-1.45 (massif, 86H, -CH2-) ; 1.57-1.64 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.29-2.34 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.5Hz) ; 2.60-2.66 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.4Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO-) ; 4.13-4.22 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=5.8Hz) ; 4.30-4.36 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4Hz) ; 5.27- 5.34 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.86-0.91 (t, 9H, -CH 3> J = 6.6 Hz); 1.10-1.45 (solid, 86H, -CH 2 -); 1.57-1.64 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S- and OCOCH 2 -CH 2 ); 2.29-2.34 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.5Hz); 2.60-2.66 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.4Hz); 3.23 (s, 2H, S-CH 2 -COO-); 4.13-4.22 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 5.8Hz); 4.30-4.36 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 4Hz); 5.27 - 5.34 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).
EXEMPLE 4o : Préparation du 1,3-ditétradécylthioacétyl-2-palmitoylglycérolEXAMPLE 4o: Preparation of 1,3-ditetradecylthioacetyl-2-palmitoylglycerol
Le produit est préparé selon la procédure décrite (exemple 4g) à partir duThe product is prepared according to the procedure described (example 4g) from the
1 ,3-ditétradécyIthioacétylglycérol (exemple 3f) et de l'acide palmitique.1, 3-ditétradécyIthioacétylglycérol (example 3f) and palmitic acid.
Rendement : 36%Efficiency: 36%
PF : 59-61 °C Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.35Mp: 59-61 ° C Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.35
IR : vCO ester 1740 cm"1 IR: vCO ester 1740 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.56Hz) ; 1.26 (massif, 68H, -CH2-) ;NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 9H, -CH 3, J = 6.56Hz); 1.26 (solid, 68H, -CH 2 -);
1.55-1.65 (massif, 6H, -GH2-CH2-CH2-S- et -OCOCH2-CH2-) ; 2.34 (td, 2H,1.55-1.65 (solid, 6H, -GH 2 -CH 2 -CH 2 -S- and -OCOCH 2 -CH 2 -); 2.34 (td, 2H,
OCOCH2-CH2-, J=7.7Hz et J=1.9Hz) ; 2.63 (td, 4H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz et J=1.9Hz) ; 3.23 (s, 4H, S-CH2-GOOr) ; 3.68 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-,OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.7Hz and J = 1.9Hz); 2.63 (td, 4H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.3Hz and J = 1.9Hz); 3.23 (s, 4H, S-CH 2 -GOOr); 3.68 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-,
J=10.4Hz et J=4.6Hz) ; 4.36 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=11.9Hz etJ = 10.4Hz and J = 4.6Hz); 4.36 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 11.9Hz and
J=4.2Hz) ; 5.31 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).J = 4.2Hz); 5.31 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 893 (M+Na+) ; M+39 = 909 (M+K+) EXEMPLE 4p : Préparation du 1.3-diacétyl-2-tétradécylthîoacétylqlvcérolMS (MALDl-TOF): M + 23 = 893 (M + Na + ); M + 39 = 909 (M + K + ) EXAMPLE 4p: Preparation of 1,3-diacetyl-2-tetradecylthioacetylqlvcerol
Le produit est préparé selon la procédure décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-diacétylglycérol (exemple 3h) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Rendement : 10%The product is prepared according to the procedure described (example 4g) from 1,3-diacetylglycerol (example 3h) and tetradecylthioacetic acid (example 1a). Yield: 10%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7) : 0.47Rf (ethyl acetate-cyclohexane 3-7): 0.47
PF < 4°CMp <4 ° C
IR : vCO ester 1748 cm"1 IR: vCO ester 1748 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.9 Hz) ; 1.26 (massif, 20H, -CH2-) ; 1.60 (massif, 4H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.09 (s, 6H, -OCOCH3) ; 2.64 (t, 2H, CH2-CH2- S-, J=7.4Hz) ; 3.24 (s, 2H, S-CH2-COO) ; 4.17 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=5.8Hz) ; 4.34 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4Hz) ; 5.28 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 469 (M+Na+) ; M+39 = 485 (M+K+)NMR (1H, CDCl3): 0.89 (t, 9H, -CH 3, J = 6.9 Hz); 1.26 (solid, 20H, -CH 2 -); 1.60 (solid, 4H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-); 2.09 (s, 6H, -OCOCH3); 2.64 (t, 2H, CH 2 -CH 2 - S-, J = 7.4Hz); 3.24 (s, 2H, S-CH 2 -COO); 4.17 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 5.8Hz); 4.34 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 12Hz and J = 4Hz); 5.28 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 469 (M + Na + ); M + 39 = 485 (M + K + )
EXEMPLE 4q : Préparation du 1 ,3-dîoctanoy 2-tétradécylthioacétylglvcérol Le produit est préparé selon la procédure décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-dioctanoylglycérol (exemple 3i) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Rendement : 88%EXAMPLE 4q: Preparation of 1, 3-dioctanoy 2-tetradecylthioacetylglvcerol The product is prepared according to the procedure described (example 4g) from 1, 3-dioctanoylglycerol (example 3i) and tetradecylthioacetic acid (example 1a). Efficiency: 88%
Rf (dichlorométhane) : 0.52Rf (dichloromethane): 0.52
PF < 4°CMp <4 ° C
IR : vGO ester 1745 cm"1 IR: vGO ester 1745 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=7.0Hz) ; 1.27 (massif, 38H, -CH2-) ; 1.60 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.32 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.3Hz) ; 2.63 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO); 4.17 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=11.9Hz et J=5.8Hz) ; 4.33 (dd, 2H, -CHaHb- CH-CHaHb-, J=11.9Hz et J=4.3Hz) ; 5.30 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 637 (M+Na+) ; M+39 = 653 (M+K+) EXEMPLE 4r Préparation du 1.3-diundécanoyl-2- tétradécylthioacétylglvcérolNMR (1H, CDCl3): 0.89 (t, 9H, -CH 3, J = 7.0Hz); 1.27 (solid, 38H, -CH 2 -); 1.60 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S- and OCOCH 2 -CH 2 ); 2.32 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.3Hz); 2.63 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.3Hz); 3.23 (s, 2H, S-CH 2 -COO); 4.17 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J = 11.9Hz and J = 5.8Hz); 4.33 (dd, 2H, -CHaHb- CH-CHaHb-, J = 11.9Hz and J = 4.3Hz); 5.30 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 637 (M + Na + ); M + 39 = 653 (M + K + ) EXAMPLE 4r Preparation of 1,3-diundecanoyl-2-tetradecylthioacetylglvcerol
Le produit est préparé selon la procédure décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-diundécanoylglycérol (exemple 3j) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Rendement : 28%The product is prepared according to the procedure described (example 4g) from 1, 3-diundecanoylglycerol (example 3j) and tetradecylthioacetic acid (example 1a). Efficiency: 28%
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.16 IR : vCO ester 1738 et 1725 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.9Hz) ; 1.26 (massif, 50H, -CH2-) ; 1.62 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.33 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.7Hz) ; 2.63 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO); 4.20 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12.1Hz et J=6.1Hz) ; 4.35 (dd, 2H, -CHaHb- CH-CHaHb-, J=12.1Hz et J=4.5Hz) ; 5.29 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 ≈ 722 (M+Na+) ; M+39 = 738 (M+K+)Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.16 IR: vCO ester 1738 and 1725 cm "1 NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 9H, -CH 3 , J = 6.9Hz); 1.26 (solid, 50H, -CH 2 -); 1.62 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S- and OCOCH 2 -CH 2 ); 2.33 (t, 4H, OCOCH 2 -CH 2 -, J = 7.7 Hz); 2.63 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.3Hz); 3.23 (s, 2H, S-CH 2 -COO); 4.20 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb -, J = 12.1Hz and J = 6.1Hz); 4.35 (dd, 2H, -CHaHb- CH-CHaHb-, J = 12.1Hz and J = 4.5Hz); 5.29 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb -). SM (MALDl-TOF): M + 23 ≈ 722 (M + Na + ); M + 39 = 738 (M + K + )
EXEMPLE 5 : Préparation des dérivés 2-aminoqlvcérolEXAMPLE 5 Preparation of 2-aminoqlvcerol derivatives
EIŒϋPLE 5a : Préparation cS 2"tétraιdéc^ll hiQacé ylami os3ro83a @ ,3-dîol L'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (2.878 g ; 0.010 mol) et le 2- amino-propane-1 ,3-diol (1 g ; 0.011 mol) sont placés dans un ballon et chauffés 190°C pendant 1 heure. Après refroidissement à température ambiante, le milieu est repris par du chloroforme et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée pour fournir un résidu solide ocre. Ce résidu est placé sous agitation dans l'éther diéthylique pendant 12 heures. Le produit est isolé par filtration et fournit une poudre blanche. Rendement : 6%EIŒϋPLE 5a: Preparation cS 2 "tétraιdéc ^ ll hiQacé ylami os3ro83a @, 3-dîol Tetradecylthioacetic acid (example 1a) (2.878 g; 0.010 mol) and 2-amino-propane-1, 3-diol (1 g; 0.011 mol) are placed in a flask and heated to 190 ° C. for 1 hour After cooling to room temperature, the medium is taken up in chloroform and washed with water The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then evaporated to give an ocher solid residue. This residue is stirred in diethyl ether for 12 hours. The product is isolated by filtration and gives a white powder. Yield: 6%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.60 PF : 95-97°C IR : vCO amide 1640 cm"1 Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.60 PF: 95-97 ° C IR: vCO amide 1640 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.84-0.93 (t, 3H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.21-1.45 (massif, 22H, -CH2-) ; 1.54-1.72 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.52-2.59 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.1Hz) ; 2.63 (si, 2H, OH) ; 3.27 (s, 2H, S-CH2-COO) ; 3.77-3.96 (massif, 4H, -CH2-CH-CH2-) ; 3.97-4.04 (m, 1H, - CH2-CH-CH2-) ; 7.55 (d, 1H, -CONH-, J=6.7Hz).NMR (1 H, CDCl 3): 0.84-0.93 (t, 3H, -CH 3, J = 6.4Hz); 1.21-1.45 (massive, 22H, -CH 2 -); 1.54-1.72 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-); 2.52-2.59 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.1Hz); 2.63 (si, 2H, OH); 3.27 (s, 2H, S-CH 2 -COO); 3.77-3.96 (solid, 4H, -CH 2 -CH-CH 2 -); 3.97-4.04 (m, 1H, - CH 2 -CH-CH 2 -); 7.55 (d, 1H, -CONH-, J = 6.7Hz).
SM (MALDl-TOF) : M+1=362 ; M+23 = 384 (M+Na+) ; M+39 = 400 (M+K+)MS (MALDl-TOF): M + 1 = 362; M + 23 = 384 (M + Na + ); M + 39 = 400 (M + K + )
EXEMPLE 5b : Préparation du 2-tétradécylthioacétylamino-1.3- ditétradécylthioacétyloxypropaneEXAMPLE 5b: Preparation of 2-tetradecylthioacetylamino-1.3- ditetradecylthioacetyloxypropane
Le 2-tétradécylthioacétylaminopropane-1 ,3-diol (exemple 5a) (1 g ; 2.77 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (180 ml) avant d'ajouter la dicyclohexycarbodiimide (1.427 g ; 6.91 mmol), la diméthylaminopyridine (0.845 g ; 6.91 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (1.995 g ; 6.91 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et lavé par du dichlorométhane et le filtrat est concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 7-3). Le composé souhaité est obtenu sous forme de poudre blanche. Rendement : 66% Rf (dichlorométhane) : 0.18 PF : 82-84°C IR : vCO ester 1 15 et 1 30 cm"1 ; vGG amide 1648 cm"1 The 2-tetradecylthioacetylaminopropane-1,3-diol (example 5a) (1 g; 2.77 mmol) is dissolved in dichloromethane (180 ml) before adding the dicyclohexycarbodiimide (1.427 g; 6.91 mmol), dimethylaminopyridine (0.845 g; 6.91 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (1.995 g; 6.91 mmol). The reaction mixture is left under stirring at room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered and washed with dichloromethane and the filtrate is concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-cyclohexane 7-3). The desired compound is obtained in the form of a white powder. Yield: 66% Rf (dichloromethane): 0.18 PF: 82-84 ° C IR: vCO ester 1 15 and 1 30 cm "1 ; vGG amide 1648 cm " 1
RMN (1H, GDCI3) : 0.84-0.95 (t, 9H, -GH3, J=6.6Hz) ; 1.22-1.45 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.54-1.69 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.48-2.55 (t, 2H, CH2-CH2-S- CH2-CONH-, J=7.5Hz) ; 2.59-2.70 (t, 4H, CH2-CH2-S-CH2-GOO-, J=7.2Hz) ; 3.24 (s, 6H, S-CH2-CO-) ; 4.18-4.35 (massif, 4H, -CH^CH-CHr) ; 4.47-4.60 (m, 1H, - CH2-CH-CH2-) ; 7.23 (d, 1 H, -CONH-, J=8.5Hz). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 924 (M+Na+)NMR (1H, GDCI 3): 0.84-0.95 (t, 9H, 3 -GH, J = 6.6Hz); 1.22-1.45 (solid, 66H, -CH 2 -); 1.54-1.69 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-); 2.48-2.55 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S- CH 2 -CONH-, J = 7.5Hz); 2.59-2.70 (t, 4H, CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -GOO-, J = 7.2Hz); 3.24 (s, 6H, S-CH 2 -CO-); 4.18-4.35 (solid, 4H, -CH ^ CH-CHr); 4.47-4.60 (m, 1H, - CH 2 -CH-CH 2 -); 7.23 (d, 1H, -CONH-, J = 8.5Hz). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 924 (M + Na + )
EXEMPLE 6 : Préparation des dérivés 2-thioglycérol EXEMPLE βa : Préparation de l'acide 2-(tétradécylthio)thiolacétiqueEXAMPLE 6 Preparation of 2-thioglycerol derivatives EXAMPLE βa: Preparation of 2- (tetradecylthio) thiolacetic acid
Préparation du 2-(tétradécylthio)thioacétate de S-triphénvIméthvIe Le triphénylméthylthiol (9.58 g ; 35 mmol) est dissous dans le dichlorométhane avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (7.15 g ; 35 mmol), la dimethylaminopyridine (4.24 g ; 35 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (10 g ; 35 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. La dicyclohexylurée est filtrée et rincée au dichlorométhane. Le filtrat est porté à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/cyclohexane 1/9). Rendement : 30%Preparation of 2- (tetradecylthio) thioacetate of S-triphenvImethvIe Triphenylmethylthiol (9.58 g; 35 mmol) is dissolved in dichloromethane before adding dicyclohexylcarbodiimide (7.15 g; 35 mmol), dimethylaminopyridine (4.24 g; 35 mmol) tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (10 g; 35 mmol). The reaction mixture is left under stirring at room temperature for 24 hours. The dicyclohexylurea is filtered and rinsed with dichloromethane. The filtrate is brought to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane / cyclohexane 1/9). Yield: 30%
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 2-8) : 0.43Rf (dichloromethane-cyclohexane 2-8): 0.43
PF : 45-50°CMp: 45-50 ° C
IR : vCO ester 1689 cm"1 IR: vCO ester 1689 cm "1
RMN (1H, GDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -GH2-) ; 1.51- 1.54 (m, 2H, -GH2-CH2-GH2-S-) ; 2.47 (t, 2H, CH2-CH2-S-CH2-GOS-, J=7.1Hz) ; 3.30 (s, 2H, S-CH2-GOS-) ; 7.23 (massif, 15H, H aromatiques).NMR (1H, GDCI3): 0.89 (t, 3H, -CH 3, J = 6.4Hz); 1.26 (solid, 22H, -GH 2 -); 1.51-1.54 (m, 2H, -GH 2 -CH 2 -GH 2 -S-); 2.47 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -GOS-, J = 7.1Hz); 3.30 (s, 2H, S-CH 2 -GOS-); 7.23 (massive, 15H, aromatic H).
Préparation de acide2-(tétradécylthio)thiolacétiquePreparation of 2- (tetradecylthio) thiolacetic acid
Le 2-(tétradécylthio)thioacétate de S-triphénylméthyle (4.715 g ; 9 mmol) est ajouté à froid à une suspension d'acétate mercurique (5.495 g ; 17 mmol) dans du dichlorométhane (150 ml). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 18 heures. Le milieu est filtré sur Célite® et rincé par du dichlorométhane chaud. Le filtrat est évaporé et fournit un résidu poudreux qui est repris par de l'éthanol absolu et filtré. La concentration du filtrat conduit à une huile jaune qui est utilisée sans autre purification. Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.58S-triphenylmethyl 2- (tetradecylthio) thioacetate (4,715 g; 9 mmol) is added cold to a suspension of mercuric acetate (5,495 g; 17 mmol) in dichloromethane (150 ml). The reaction mixture is left under stirring for 18 hours. The medium is filtered through Celite ® and washed with hot dichloromethane. The filtrate is evaporated and provides a powdery residue which is taken up in absolute ethanol and filtered. The concentration of the filtrate leads to a yellow oil which is used without further purification. Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.58
EXEMPLE 6b : Préparation du 1.3-ditétradécylthioacétoxy-2-iodopropaneEXAMPLE 6b: Preparation of 1.3-ditetradecylthioacetoxy-2-iodopropane
Le 1 ,3-ditétradécylthioacétylglycérol (exemple 3f) (2 g ; 3 mmol) est dissous dans le toluène (180 ml) avant d'ajouter l'imidazole (0.538 g ; 8 mmol), la triphénylphosphine (2.072 g ; 8 mmol) et l'iode (1.604 g ; 6 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante. Après 20 heures de réaction, une solution saturée en sulfite de sodium est ajoutée jusqu'à décoloration totale du milieu. Le milieu est décanté et la phase aqueuse extraite par du toluène. Les phases organiques sont groupées et lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu (4.4 g) est purifié par chromatographie sur colonne Puriflash (éluant dichlorométhane- cyclohexane 1-9 puis 3-7). Rendement : 95% Rf (dichlorométhane-cyclohexane 6-4) : 0.62 PF : 51-53°CThe 1,3-ditetradecylthioacetylglycerol (example 3f) (2 g; 3 mmol) is dissolved in toluene (180 ml) before adding imidazole (0.538 g; 8 mmol), triphenylphosphine (2.072 g; 8 mmol) and iodine (1.604 g; 6 mmol). The reaction mixture is left stirring at room temperature. After 8 p.m. reaction, a saturated solution of sodium sulfite is added until complete discoloration of the medium. The medium is decanted and the aqueous phase extracted with toluene. The organic phases are grouped together and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated. The residue obtained (4.4 g) is purified by chromatography on a Puriflash column (eluent dichloromethane-cyclohexane 1-9 then 3-7). Yield: 95% Rf (dichloromethane-cyclohexane 6-4): 0.62 PF: 51-53 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.27 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.63 (massif, 4H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.66 (t, 4H, CH2-CH2-S-CH2-COO-, J≈7.4Hz) ; 3.26 (s, 4H, S-CH2-CO-) ; 4.42 (massif, 5H- CH2-CH-CH2-)). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 765 (M+SS!a+) ; 781 (M+K+)NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 6H, -CH 3, J = 6.6Hz); 1.27 (solid, 44H, -CH 2 -); 1.63 (solid, 4H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-); 2.66 (t, 4H, CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COO-, J≈7.4Hz); 3.26 (s, 4H, S-CH 2 -CO-); 4.42 (solid, 5H- CH 2 -CH-CH 2 -)). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 765 (M + SS! A + ); 781 (M + K + )
EXEMPLE 6c : Préparation du . 1.3-ditétradécylthioacétoxy-2-EXAMPLE 6c: Preparation of the. 1.3-ditétradécylthioacétoxy-2-
(tétradécylthiométhyl)carbonylthiopropane(Tétradécylthiométhyl) carbonylthiopropane
Le 1 ,3-ditétradécylthioacétoxy-2-iodopropane (exemple 6b) (200 mg ; 0.27 mmol) et l'acide 2-(tétradécylthio)thiolacéfique (exemple 6a) (82 mg ; 0.27 mmol) sont dissous dans du tétrahydrofuranne distillé (30 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter l'hydrure de sodium (22 mg ; 0.54 mmol). Le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. L'hydrure de sodium est hydrolyse et le tétrahydrofuranne évaporé. Le milieu est extrait par de l'acétate d'ethyle ; la phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu huileux jaune obtenu (164 mg) est purifié par chromatographie courte sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 5-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile jaune. Rf (dichlorométhane-cyclohexane 5-5) : 0.20 IR : vCO ester 1737 cm"1 The 1, 3-ditetradecylthioacetoxy-2-iodopropane (example 6b) (200 mg; 0.27 mmol) and 2- (tetradecylthio) thiolaceous acid (example 6a) (82 mg; 0.27 mmol) are dissolved in distilled tetrahydrofuran (30 ml). The reaction mixture is cooled in an ice bath before adding the sodium hydride (22 mg; 0.54 mmol). The medium is left stirring at room temperature for 48 hours. The sodium hydride is hydrolyzed and the tetrahydrofuran evaporated. The medium is extracted with ethyl acetate; the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The yellow oily residue obtained (164 mg) is purified by short chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-cyclohexane 5-5) and allows the desired compound to be obtained in the form of a yellow oil. Rf (dichloromethane-cyclohexane 5-5): 0.20 IR: vCO ester 1737 cm "1
RMN (1H, CDCI3) : 0.87 (t, 9H, -CH3> J=6.7Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.56- 1.63 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.19 (s, 2H, S-CH2-COS-) ; 2.65 (t, 4H, CH2-CH2-S-CH2-COO-, J=7.5Hz) ; 2.87 (t, 2H, CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=4.6Hz) ; 3.22-3.26 (m, 1H, - CH2-CH-CH2-) ; 3.27 (s, 4H, S-CH2-COO-) ; 3.97-4.02 (m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 4.46-4.51 (m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 919 (M+H+)NMR (1H, CDCl3): 0.87 (t, 9H, -CH 3> J = 6.7Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 -); 1.56-1.63 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-); 2.19 (s, 2H, S-CH 2 -COS-); 2.65 (t, 4H, CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COO-, J = 7.5 Hz); 2.87 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 4.6Hz); 3.22-3.26 (m, 1H, - CH 2 -CH-CH 2 -); 3.27 (s, 4H, S-CH 2 -COO-); 3.97-4.02 (m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-); 4.46-4.51 (m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF): M + 1 = 919 (M + H + )
EXEMPLE 7 : Préparation du 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1.2-diolEXAMPLE 7 Preparation of 3- (tetradecylthioacetylamino) propane-1.2-diol
L'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (14.393 g ; 50 mmol) et le 3-amino- propane-1 ,2-diol (5 g ; 55 mmol) sont placés dans un ballon et chauffés à 190°C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé une fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et portée à sec. Le résidu est placé sous agitation dans l'éther. Le produit est isolé par filtration.The tetradecylthioacetic acid (example 1a) (14,393 g; 50 mmol) and the 3-amino-propane-1, 2-diol (5 g; 55 mmol) are placed in a flask and heated at 190 ° C for 1 hour. The reaction mixture is brought to ambient temperature then taken up in chloroform and washed once with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and brought to dryness. The residue is placed under stirring in ether. The product is isolated by filtration.
Rendement : 22%. Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.60Yield: 22%. Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.60
PF : 89-92°CMp: 89-92 ° C
IR : vNH et OH 3282 cm"1 ; vCO amide 1640 cm"1 IR: vNH and OH 3282 cm "1 ; vCO amide 1640 cm " 1
RMN (1H, CDCIs) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -CH2-) ; 1.57NMR (1 H, CDCl): 0.89 (t, 3H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.26 (solid, 22H, -CH 2 -); 1.57
(m, 2H, -CH2-GH2-S-) ; 2.54 (t, 2H, -GH2-CH2-S-, J=7.6Hz) ; 3.27 (s, 2H, S-CH2- GONH-) ; 3.47 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH2GH) ; 3.58 (m, 1H, -GQNH-GH2-(m, 2H, -CH 2 -GH 2 -S-); 2.54 (t, 2H, -GH 2 -CH 2 -S-, J = 7.6Hz); 3.27 (s, 2H, S-CH 2 - GONH-); 3.47 (m, 2H, -CONH-CH 2 -CHOH-CH 2 GH); 3.58 (m, 1H, -GQNH-GH 2 -
CHOH-CH2OH) ;3.81 (m, 2H, -CONH-GH2-CHOH-CH2OH) ; 7.33 (si, 1H, -CHOH-CH 2 OH); 3.81 (m, 2H, -CONH-GH 2 -CHOH-CH 2 OH); 7.33 (if, 1H, -
CONH-).-CONH-).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 362 (M+H) ; M+23 ≈ 385 (M+Na+) ; M+39 = 400MS (MALDl-TOF): M + 1 = 362 (M + H); M + 23 ≈ 385 (M + Na + ); M + 39 = 400
(M+K+)(M + K + )
EXEMPLE 8 : 3-(palιnitoylamino)propane-1.2-diolEXAMPLE 8: 3- (palιnitoylamino) propane-1.2-diol
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 7) à partir du 3-aminopropane-1 ,2-diol et de l'acide palmitique. Rendement : 86%This compound is synthesized according to the procedure previously described (Example 7) from 3-aminopropane-1, 2-diol and palmitic acid. Efficiency: 86%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.50Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.50
IR : vNH et OH 3312 cm"1 ; vCO amide 1633 cm"1 PF : 104-108°CIR: vNH and OH 3312 cm "1 ; vCO amide 1633 cm " 1 Mp: 104-108 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.28 (massif, 24H, -CH2-) ; 1.64NMR (1H, CDCl3): 0.89 (t, 3H, -CH 3, J = 6.5Hz); 1.28 (solid, 24H, -CH 2 -); 1.64
(m, 2H, -CH2-CH2-CO-) ; 2.24 (m, 2H, -CH2-CH2-CO-) ; 3.43 (m, 2H, -CONH-(m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-); 2.24 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-); 3.43 (m, 2H, -CONH-
CH2-CHOH-CH2OH) ; 3.55 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH) ; 3.78 (m, 1H, -CH 2 -CHOH-CH 2 OH); 3.55 (m, 2H, -CONH-CH 2 -CHOH-CH 2 OH); 3.78 (m, 1H, -
CONH-CH2-CHOH-CH2OH) ; 5.82 (si, 1H, -CONH-).CONH-CH 2 -CHOH-CH 2 OH); 5.82 (if, 1H, -CONH-).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 330 (M+H)SM (MALDl-TOF): M + 1 = 330 (M + H)
EXEMPLE 9j Préparation du 1.2-( dipalmitoyloxy)-3- tétradécylthioacétylaminopropaneEXAMPLE 9j Preparation of 1.2- (dipalmitoyloxy) -3- tetradecylthioacetylaminopropane
Le 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol (exemple 7) (1 g ; 2.77 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (200 ml) puis la dicyclohexylcarbodiimide (1.426 g ; 6.91 mmol), la dimethylaminopyridine (0.845 g ; 6.91 mmol) et l'acide palmitique (1.773 g ; 6.91 mmol) sont ajoutés. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et lavé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 6-4) (rendement : 28%). Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.28 PF : 73-75°C3- (tetradecylthioacetylamino) propane-1,2-diol (example 7) (1 g; 2.77 mmol) is dissolved in dichloromethane (200 ml) then dicyclohexylcarbodiimide (1.426 g; 6.91 mmol), dimethylaminopyridine (0.845 g; 6.91 mmol) and palmitic acid (1.773 g; 6.91 mmol) are added. The mixture is left stirring at room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered and washed with dichloromethane. The filtrate is evaporated in vacuo. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-cyclohexane 6-4) (yield: 28%). Rf (dichloromethane-cyclohexane 7-3): 0.28 PF: 73-75 ° C
IR : vNH 3295 cm"1 ; vCO ester 1730 cm"1 ; vCO amide 1663 cm"1 RMN (1H, CDGI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 70H, -CH2-) ; 1.57 (massif, 6H, -CH2-CH2-S- et OCOGH2-CH2) ; 2.33 (t, 4H, OGOCH2-CH2-, J=7.3Hz) ; 2.51 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz) ; 3.22 (s, 2H, S-CH2-CONH-) ; 3.47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.62 (m, 1H, -GONH-CHaHb-CH-GHcHd- ) ; 4.12 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.1Hz et J=5.7Hz) ; 4.36 (dd, 1H, - CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.1Hz et J=4.4Hz) ; 5.15 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb- ) ; 7.20 (m, 1H. -NHCO-). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 838 (M+H) ; M+23 = 860 (M+Na+) ; M+39 = 876 (M+K+) EXEMPLE 10 : Préparation du 1.2-(ditétradécylthioacétyloxy 3- tétradécylthioacétylaminopropaneIR: vNH 3295 cm "1 ; vCO ester 1730 cm "1; vCO amide 1663 cm "1 NMR ( 1 H, CDGI 3 ): 0.89 (t, 9H, -CH 3 , J = 6.5Hz); 1.26 (solid, 70H, -CH 2 -); 1.57 (solid, 6H, - CH 2 -CH 2 -S- and OCOGH 2 -CH 2 ); 2.33 (t, 4H, OGOCH 2 -CH 2 -, J = 7.3Hz); 2.51 (t, 2H, CH 2 -CH 2 -S-, J = 7.3Hz); 3.22 (s, 2H, S-CH 2 -CONH-); 3.47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 3.62 (m, 1H, -GONH-CHaHb-CH -GHcHd-); 4.12 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J = 12.1Hz and J = 5.7Hz); 4.36 (dd, 1H, - CHaHb-CH-CHcHd-, J = 12.1Hz and J = 4.4Hz); 5.15 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-); 7.20 (m, 1H. -NHCO-). SM (MALDl-TOF): M + 1 = 838 (M + H); M +23 = 860 (M + Na + ); M + 39 = 876 (M + K + ) EXAMPLE 10 Preparation of 1.2- (ditétradécylthioacétyloxy 3-tétradécylthioacétylaminopropane
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exempleThis compound is synthesized according to the procedure previously described (example
9) à partir du 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol (exemple 7) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a).9) from 3- (tetradecylthioacetylamino) propane-1,2-diol (example 7) and tetradecylthioacetic acid (example 1a).
Rendement : 41 %Yield: 41%
Rf (dichlorométhane) : 0.23Rf (dichloromethane): 0.23
IR : vNH 3308 cm"1 ; vCO ester 1722 et 1730 cm"1 ; vCO amide 1672 cm"1 IR: vNH 3308 cm "1 ; vCO ester 1722 and 1730 cm "1; vCO amide 1672 cm "1
PF : 65-67°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.59Mp: 65-67 ° C NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 9H, -CH 3 , J = 6.4Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 -); 1.59
(massif, 6H, -CH2-CH2-S-) ; 2.53 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.3Hz) ;(solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-); 2.53 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7.3Hz);
2.64 (t, 4H, CH2-CH2- S-CH2-COO-, J=7.3Hz) ; 3.23 (s, 4H, S-CH2-COO-) ; 3.242.64 (t, 4H, CH 2 -CH 2 - S-CH 2 -COO-, J = 7.3Hz); 3.23 (s, 4H, S-CH 2 -COO-); 3.24
(s, 2H, S-CH2-CONH-) ; 3.52 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.67 (m, 1H,(s, 2H, S-CH 2 -CONH-); 3.52 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 3.67 (m, 1H,
-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 4.22 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.2Hz et J=5.4Hz) ; 4.36 (dd, 1H, -GHaHb-CH-GHcHd-, J=12.2Hz et J=3.9Hz) ; 5.19 (m,-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 4.22 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J = 12.2Hz and J = 5.4Hz); 4.36 (dd, 1H, -GHaHb-CH-GHcHd-, J = 12.2Hz and J = 3.9Hz); 5.19 (m,
1H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 7.18 (m, 1H, -NHCO-).1H, -CHaHb-CH-CHaHb-); 7.18 (m, 1H, -NHCO-).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 902 (M+H) ; M+23 = 924 (M+Na+) ; M+39 = 940MS (MALDl-TOF): M + 1 = 902 (M + H); M + 23 = 924 (M + Na + ); M + 39 = 940
(M+K+)(M + K + )
EXEMPLE 11 : Préparation du 1.2-fditétradécylthloacétyloxyV-3- palmitoylannïnopropaneEXAMPLE 11 Preparation of 1.2-fditetradecylthloacetyloxyV-3 palmitoylanninopropane
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exempleThis compound is synthesized according to the procedure previously described (example
9) à partir du 3-(palmitoylamino)propane-1,2-diol (exemple 8) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a).9) from 3- (palmitoylamino) propane-1,2-diol (example 8) and tetradecylthioacetic acid (example 1a).
Rendement : 8%Yield: 8%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 2-8) : 0.33Rf (ethyl acetate-cyclohexane 2-8): 0.33
IR : vNH 3319 cm"1 ; vCO ester 1735 cm"1 ; vCO amide 1649 cm"1 IR: vNH 3319 cm "1 ; vCO ester 1735 cm "1; vCO amide 1649 cm "1
PF : 82-83°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.26 (massif, 68H, -CH2-) ; 1.60Mp: 82-83 ° C NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 9H, -CH 3 , J = 6.4Hz); 1.26 (solid, 68H, -CH 2 -); 1.60
(massif, 6H, -CH2-CH2-S- et -CH2-CH2-CONH-) ; 2.18 (t, 2H, -CH2-CH2-CONH-,(solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S- and -CH 2 -CH 2 -CONH-); 2.18 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -CONH-,
J=6.8Hz) ; 2.64 (massif, 4H, CH2-CH2- S-CH2-COO-) ; 3.22 (s, 2H, -S-CH2-COO- ) ; 3.24 (s, 2H, -S-CH2-COO-) ; 3.47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.62 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 4.23 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=11.9Hz et J=5.6Hz) ; 4.36 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J= 12.2Hz et J=4Hz) ; 5.15 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 5.85 (m, 1H, -NHCO-). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 870 (M+H)J = 6.8Hz); 2.64 (solid, 4H, CH 2 -CH 2 - S-CH2-COO-); 3.22 (s, 2H, -S-CH 2 -COO- ); 3.24 (s, 2H, -S-CH 2 -COO-); 3.47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 3.62 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 4.23 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J = 11.9Hz and J = 5.6Hz); 4.36 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J = 12.2Hz and J = 4Hz); 5.15 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-); 5.85 (m, 1H, -NHCO-). SM (MALDl-TOF): M + 1 = 870 (M + H)
EXEMPLE 12 : Préparation du 1.3-dι(oléoylaminotoropan-2-olEXAMPLE 12 Preparation of 1.3-dι (oleoylaminotoropan-2-ol
L'acide oléique (5.698 g ; 20 mmol) et le 1 ,3-diaminopropan-2-ol (1 g ; 11 mmol) sont placés dans un ballon et chauffés à 190°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé par de l'eau. La phase aqueuse est extraite par du chloroforme et les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées à sec pour fournir un résidu huileux noir (6.64 g) qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 99-1 ). Le produit obtenu est ensuite lavé par de l'éther et filtré. Rendement : 23%The oleic acid (5.698 g; 20 mmol) and the 1, 3-diaminopropan-2-ol (1 g; 11 mmol) are placed in a flask and heated at 190 ° C for 2 hours. The reaction medium is brought to ambient temperature then taken up in chloroform and washed with water. The aqueous phase is extracted with chloroform and the organic phases are grouped, dried over magnesium sulphate then filtered and evaporated to dryness to give a black oily residue (6.64 g) which is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-methanol 99-1). The product obtained is then washed with ether and filtered. Yield: 23%
Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.43 IR : vNH 3306 cm"1 ; vCO amide 1646 et 1 30 cm"1 PF : 88-92XRf (dichloromethane-methanol 95-5): 0.43 IR: vNH 3306 cm "1 ; vCO amide 1646 and 1 30 cm " 1 PF: 88-92X
RMN (1H, GDGIs) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.2Hz) ; 1.28 (massif, 68H, -CH2-) ; 1.61- 1.66 (massif, 4H, -CH2-CH2-CONH-) ; 1.98-2.02 (massif, 8H, -CH2-CH=CH-CH2-) ; 2.23 (t, 4H, -CH2-CH2-CONH-, J=7.0Hz) ; 3.25-3.42 (massif, 4H, -GONH-CH2- CH-CH2-) ; 3.73-3.80 (m, 1H, -CONH-GH2-CH-CH2-) ; 5.30-5.41 (massif, 4H, - CH2-CH=CH-CH2-) ; 6.36 (massif, 2H, -NHCO-).NMR (1H, GDGIs): 0.89 (t, 6H, -CH 3, J = 6.2Hz); 1.28 (solid, 68H, -CH 2 -); 1.61-1.66 (solid, 4H, -CH 2 -CH 2 -CONH-); 1.98-2.02 (solid, 8H, -CH 2 -CH = CH-CH 2 -); 2.23 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -CONH-, J = 7.0Hz); 3.25-3.42 (solid, 4H, -GONH-CH 2 - CH-CH 2 -); 3.73-3.80 (m, 1H, -CONH-GH 2 -CH-CH 2 -); 5.30-5.41 (solid, 4H, - CH 2 -CH = CH-CH 2 -); 6.36 (massif, 2H, -NHCO-).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 619 (M+H+) ; M+23 = 641 (M+Na+) ; M+39 = 657 (M+K+) EXEMPLE 13 : Préparation du 1.3-di(tétradécylthioacétylamino)propan-2-olMS (MALDl-TOF): M + 1 = 619 (M + H + ); M + 23 = 641 (M + Na + ); M + 39 = 657 (M + K + ) EXAMPLE 13 Preparation of 1.3-di (tetradecylthioacetylamino) propan-2-ol
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exempleThis compound is synthesized according to the procedure previously described (example
12) à partir du 1 ,3-diaminopropan-2-ol et de l'acide tetradecylthioacetique12) from 1, 3-diaminopropan-2-ol and tetradecylthioacetic acid
(exemple 1a). Rendement : 94%(example 1a). Efficiency: 94%
Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.44Rf (dichloromethane-methanol 95-5): 0.44
IR : vNH 3275 cm"1; vCO amide 1660 et 1633 cm"1 IR: vNH 3275 cm "1 ; vCO amide 1660 and 1633 cm " 1
PF : 101-104°CMp: 101-104 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.3 Hz) ; 1.28 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.57- 1.62 (massif, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2.55 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 6H, -CH 3 , J = 6.3 Hz); 1.28 (solid, 44H, -CH 2 -); 1.57-1.62 (solid, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 2.55 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -
CONH-, J=7.2Hz) ; 3.26 (s, 4H,-S-CH2-CONH-) , 3.32-3.36 (massif, 2H, -CONH-CONH-, J = 7.2Hz); 3.26 (s, 4H, -S-CH 2 -CONH-), 3.32-3.36 (solid, 2H, -CONH-
CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.43-3.49 (massif, 2H, -CONH-CHaHb-CH- CHaHb-CH a H b -CH-CH a H b -NHCO-); 3.43-3.49 (solid, 2H, -CONH-CH a H b -CH- CH a H b -
NHCO-) ; 3.82-3.84 (m, 1H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.44 (si, 2H, -NHCO-); 3.82-3.84 (m, 1H, -CONH-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 7.44 (if, 2H, -
NHCO-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 653 (M+Na+) ; M+39 = 669 (M+K+)NHCO-). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 653 (M + Na + ); M + 39 = 669 (M + K + )
EXEMPLE 14 : Préparation du 1.3-di(stéaroylamino)propan-2-olEXAMPLE 14 Preparation of 1.3-di (stearoylamino) propan-2-ol
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 12) à partir du 1 ,3-diaminopropan-2-ol et de l'acide stéarique.This compound is synthesized according to the procedure described above (Example 12) from 1, 3-diaminopropan-2-ol and stearic acid.
Rendement : 73%Yield: 73%
Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.28Rf (dichloromethane-methanol 95-5): 0.28
IR : vNH 3306 cm"1 ; vGO amide 1647 et 1630 cm"1 IR: vNH 3306 cm "1 ; vGO amide 1647 and 1630 cm " 1
PF : 123-130°C SM (MALDl-TOF) : M+23 = 645 (M+Na+)Mp: 123-130 ° C MS (MALDl-TOF): M + 23 = 645 (M + Na + )
EXEMPLE 15 : Préparation du dichlorhvdrate de 1.3-diamino-2- (tétradécylthioacétyloχy)propane Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)propan-2-ol (exemple 15a)EXAMPLE 15 Preparation of 1.3-diamino-2- (tetradecylthioacetyloioy) propane dichlorhydrate Preparation of 1.3-di (tert-butyloxycarbonylamino) propan-2-ol (Example 15a)
Le 1 ,3-diaminopropan-2~ol (3 g ; 0.033 mol) est dissous dans du méthanol (300 ml) avant d'ajouter la triéthylamine (33 ml et goutte à goutte) et le dicarbonate de di-tert-butyle [(BOC)20] (où BOC correspond à tertbutyloxycarbonyle) (21.793 g ; 0.100 mol). Le milieu réactionnel est chauffé à 40-50°C pendant 20 min puis laissé sous agitation à température ambiante pendant une heure. Après évaporation du solvant, l'huile incolore résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 95-5). Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore qui cristallise lentement. Rendement : quantitatif Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.70 IR : vNH 3368 cm"1 ; vCO carbamate 1690 cm"1 PF : 98-100°CThe 1, 3-diaminopropan-2 ~ ol (3 g; 0.033 mol) is dissolved in methanol (300 ml) before adding the triethylamine (33 ml and drop by drop) and the di-tert-butyl dicarbonate [(BOC) 2 0] (where BOC corresponds to tert-butyloxycarbonyl) (21,793 g; 0.100 mol). The reaction medium is heated to 40-50 ° C for 20 min and then left with stirring at room temperature for one hour. After evaporation of the solvent, the residual colorless oil is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-methanol 95-5). The product is obtained in the form of a colorless oil which crystallizes slowly. Yield: quantitative Rf (dichloromethane-methanol 95-5): 0.70 IR: vNH 3368 cm "1 ; vCO carbamate 1690 cm " 1 PF: 98-100 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 1.45 (massif, 18H, -CH3- (BOC)) ; 3.02 (si, 1H, OH) ; 3.15- 3.29 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 3.75 (m, 1H, BOCNH-CH2- CH-CH2-NHBOC) ; 5.16 (massif, 2H, -NHBOC). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 291 (M+H+) ; M+23 = 313 (M+Na+) ; M+39 = 329 (M+K+)NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 1.45 (solid, 18H, -CH 3 - (BOC)); 3.02 (si, 1H, OH); 3.15-3.29 (solid, 4H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOC); 3.75 (m, 1H, BOCNH-CH 2 - CH-CH 2 -NHBOC); 5.16 (massif, 2H, -NHBOC). MS (MALDl-TOF): M + 1 = 291 (M + H + ); M + 23 = 313 (M + Na + ); M + 39 = 329 (M + K + )
Préparation du 1,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-(tétradécylthioacétyloxy)- propane (exemple 15b)Preparation of 1,3-di (tert-butyloxycarbonylamino) -2- (tetradecylthioacetyloxy) - propane (example 15b)
Le 1,8-(di-feff-butoκycarbonylamino)-propan-2-ol (exemple 15a) (1 g ; 3.45 mmol), l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (0.991 g ; 3.45 mmol) et la dimethylaminopyridine (0.042 g ; 0.34 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (40 ml) à 0°C avant d'ajouter goutte à goutte la dicyclohexylcarbodiimide (0.709 g ; 3.45 mmol), diluée dans le dichlorométhane.1,8- (di-feff-butoκycarbonylamino) -propan-2-ol (example 15a) (1 g; 3.45 mmol), tetradecylthioacetic acid (example 1a) (0.991 g; 3.45 mmol) and dimethylaminopyridine (0.042 g; 0.34 mmol) are dissolved in dichloromethane (40 ml) at 0 ° C before adding dropwise the dicyclohexylcarbodiimide (0.709 g; 3.45 mmol), diluted in dichloromethane.
Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°G pendant 30 min puis ramené à température ambiante. Après 20 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré. Le filtrat est porté à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 5-5 puis dichlorométhane-acétate déthyle 98-2).The reaction medium is left stirring at 0 ° G for 30 min and then brought to room temperature. After 20 hours of reaction, the precipitate of dicyclohexylurea is filtered. The filtrate is brought to dryness. The oily residue is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-cyclohexane 5-5 then dichloromethane-ethyl acetate 98-2).
Rendement : 52% Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) : 0.43Yield: 52% Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.43
IR : vNH 3369 cm"1 ; vCO carbamate 1690 cm"1; vCO ester 1719 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 22 H, -CH2-) ; 1.45 (massif, 18H, -CH3- (BOC)) ; 1.56-1.66 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.64 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO, J=7.5Hz) ; 3.20 (s, 2H, CH2-S-CH2-CO ) ; 3.35 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 4.89 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH- CH2-NHBOC) ; 5.04 (massif, 2H, -NHBOC).IR: vNH 3369 cm "1 ; vCO carbamate 1690 cm "1; vCO ester 1719 cm "1 NMR ( 1 H, CDCI3): 0.89 (t, 3H, CH 3 , J = 6.3 Hz); 1.26 (massive, 22 H, -CH 2 -); 1.45 (massif, 18H, -CH 3 - (BOC)); 1.56-1.66 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO); 2.64 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO, J = 7.5Hz); 3.20 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CO); 3.35 (solid, 4H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOC); 4.89 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH 2 -NHBOC); 5.04 (massive, 2H, -NHBOC).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 583 (M+Na+) ; M+39 = 599 (M+K+)MS (MALDl-TOF): M + 23 = 583 (M + Na + ); M + 39 = 599 (M + K + )
Préparation du dichlorhvdrate de 1.3-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)orooanePreparation of 1,3-diamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) orooane dichlorhydrate
(exemple 15) Le 1,3-(difert-butoxycarbonylamino)-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple(example 15) 1,3- (difert-butoxycarbonylamino) -2-tetradecylthioacetyloxypropane (example
15b) (0.800 g ; 1.43 mmol) est dissous dans de l'éther diéthylique (50 ml) saturé en acide chlorhydrique gaz. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité formé est ensuite filtré et lavé par de l'éther. Le produit est obtenu sous forme de dichlorhydrate. Rendement : 88%15b) (0.800 g; 1.43 mmol) is dissolved in diethyl ether (50 ml) saturated with hydrochloric acid gas. The reaction medium is left under stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate formed is then filtered and washed with ether. The product is obtained in the form of dihydrochloride. Efficiency: 88%
Rf (dichlorométhane-méthanol 7-3) : 0.37Rf (dichloromethane-methanol 7-3): 0.37
IR : vNH2 3049 et 3099cm"1; vCO ester 1724 cm"1 IR: vNH 2 3049 and 3099cm "1 ; vCO ester 1724 cm " 1
PF : 224°C (décomposition)Mp: 224 ° C (decomposition)
RMN (1H, CDGI3) : 0.86 (t, 3H, GH3, J = 6.3 Hz) ; 1.24 (massif, 22 H, -GH2-) ; 1.48-1.55 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-GO) ; 2.57 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-GO,NMR ( 1 H, CDGI 3 ): 0.86 (t, 3H, GH 3 , J = 6.3 Hz); 1.24 (solid, 22 H, -GH 2 -); 1.48-1.55 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -GO); 2.57 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -GO,
J=7.2Hz) ; 3.16 (massif, 4H, BOGNH-CH2-GH-CH2-NH) ; 3.56 (s, 2H, CH2-S-J = 7.2Hz); 3.16 (solid, 4H, BOGNH-CH 2 -GH-CH 2 -NH); 3.56 (s, 2H, CH 2 -S-
CH2-CO) ; 5.16 (m, 1H, BOCNH-GH2-CH-CH2-NH) ; 8.43 (massif, 6H, -NH2.HCI).CH 2 -CO); 5.16 (m, 1H, BOCNH-GH 2 -CH-CH 2 -NH); 8.43 (massive, 6H, -NH 2 .HCI).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 361 (M+H+) ; M+23 = 383 (M+Na+) ; M+39 = 399MS (MALDl-TOF): M + 1 = 361 (M + H + ); M + 23 = 383 (M + Na + ); M + 39 = 399
(M+K+)(M + K + )
EXEMPLE 16 : Préparation du 1.3-ditétradécylthioacétylamino-2- (tétradécylthioacétyloxy)propaneEXAMPLE 16 Preparation of 1,3-ditetradecylthioacetylamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane
Le dichlorhydrate de 1 ,3-diamino-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 15) (0.400 g ; 0.92 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (0.532 g ;1,3-diamino-2-tetradecylthioacetyloxypropane dihydrochloride (Example 15) (0.400 g; 0.92 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (0.532 g;
1.84 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (50 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (0.3 ml ; 2.1 mmol), la dicyclohexylcarbodiimide (0.571 g ; 2.77 mmol) et l'hydroxybenzotriazole (HOBT) (0.249 g ; 1.84 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par du dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu (1.40 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane 10 puis dichlorométhane-acétate d'ethyle 9-1).1.84 mmol) are dissolved in dichloromethane (50 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.3 ml; 2.1 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (0.571 g; 2.77 mmol) and hydroxybenzotriazole (HOBT) (0.249 g; 1.84 mmol). The reaction medium is left stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered and rinsed with dichloromethane. The filtrate is evaporated in vacuo. The residue obtained (1.40 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane 10 then dichloromethane-ethyl acetate 9-1).
Rendement : 74%Yield: 74%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 8-2) : 0.25Rf (dichloromethane-ethyl acetate 8-2): 0.25
IR : vNH 3279 et 3325 cm"1 ; vCO ester 1731 cm"1 ; vCO amide 1647 et 1624 cm' IR: vNH 3279 and 3325 cm "1 ; vCO ester 1731 cm "1; vCO amide 1647 and 1624 cm '
PF : 87-89°CMp: 87-89 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 089 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.55- 1.60 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.55 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.2Hz) ; 2.65 (t, 2H, -GH2-CH2-S-GH2-COO-, J=7.2Hz) ; 3.21 (s, 2H, -GH2-S- CH2-COO-) ; 3.25 (s, 4H, -CH2-S-CH2-GONH-) ; 3.40-3.49 (m, 2H, -GONH- CHaHb-GH-CHaHb-NHGO-) ; 3.52-3.61 (m, 2H, -GONH-GHaHb-GH-CHaHb- NHCO-) ; 4.96 (m, 1H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-); 7.42 (massif, 2H, -NHCO-). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 901 (M+H+) ; M+23 = 923 (M+Na+) ; M+39 = 939 (WHNMR (1 H, CDCl 3): 089 (t, 9H, CH 3, J = 6.6Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 -); 1.55-1.60 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO); 2.55 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7.2Hz); 2.65 (t, 2H, -GH 2 -CH 2 -S-GH 2 -COO-, J = 7.2Hz); 3.21 (s, 2H, -GH 2 -S- CH 2 -COO-); 3.25 (s, 4H, -CH 2 -S-CH 2 -GONH-); 3.40-3.49 (m, 2H, -GONH- CH a H b -GH-CH a H b -NHGO-); 3.52-3.61 (m, 2H, -GONH-GH a H b -GH-CH a H b - NHCO-); 4.96 (m, 1H, -CONH-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 7.42 (massif, 2H, -NHCO-). MS (MALDl-TOF): M + 1 = 901 (M + H + ); M + 23 = 923 (M + Na + ); M + 39 = 939 (WH
EXEMPLE 1 _j Préparation u 1 ,3-dioféoylamino-2-EXAMPLE 1 _j Preparation of 1, 3-dioféoylamino-2-
(tétradécylthioacétyloxy prQpane Le produit est obtenu selon la procédure décrite (exemple 16) à partir du dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 15) et de l'acide oléique.(tetradecylthioacetyloxy prQpane The product is obtained according to the procedure described (Example 16) from 1,3-diamino-2-tetradecylthioacetyloxypropane dihydrochloride (Example 15) and oleic acid.
Rendement : 15%Yield: 15%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 8-2) : 0.38 IR : vNH 3325 cm"1 ; vCO ester 1729 cm'1 ; vCO amide 1640 et 1624 cm"1 Rf (dichloromethane-ethyl acetate 8-2): 0.38 IR: vNH 3325 cm "1 ; vCO ester 1729 cm '1 ; vCO amide 1640 and 1624 cm " 1
PF : 57-59°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 62H, -CH2-) ; 1.59- 1.74 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 1.92-2.03 (massif, 8H, -CH2-CH=CH- CH2-) ; 2.22 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.2Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S- CH2-COO-, J=7.4Hz) ; 3.19 (s, 2H, -CH2-S-CH2-COO-) ; 3.25-3.34 (m, 2H, - CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.56-3.65 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH- CHaHb-NHCO-) ; 4.87 (m, 1H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 5.34 (massif, 4H, - CH2-CH=CH-CHr) ; 6.27 (massif, 2H, -NHCO-). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 889 (M+H+) ; M+23 = 912 (M+Na+)Mp: 57-59 ° C NMR (1H, CDCl3): 0.89 (t, 9H, CH 3, J = 6.6Hz); 1.26 (solid, 62H, -CH 2 -); 1.59-1.74 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO); 1.92-2.03 (solid, 8H, -CH 2 -CH = CH- CH 2 -); 2.22 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7.2Hz); 2.65 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S- CH 2 -COO-, J = 7.4Hz); 3.19 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -COO-); 3.25-3.34 (m, 2H, - CONH-CHaH b -CH-CH a H b -NHCO-); 3.56-3.65 (m, 2H, -CONH-CH a H b -CH- CH a H b -NHCO-); 4.87 (m, 1H, -CONH-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 5.34 (solid, 4H, - CH 2 -CH = CH-CHr); 6.27 (solid, 2H, -NHCO-). MS (MALDl-TOF): M + 1 = 889 (M + H + ); M + 23 = 912 (M + Na + )
EXEMPLE 18 : Préparation du 2.3-ditétradécylthioacétylaminopropan-1-olEXAMPLE 18 Preparation of 2.3-ditetradecylthioacetylaminopropan-1-ol
Préparation du dichlorhydrate de 2,3-diaminopropanoate de méthyle (exemplePreparation of methyl 2,3-diaminopropanoate dihydrochloride (example
18a)18a)
Le chlorhydrate d'acide 2,3-diaminopropionique (1g ; 7 mmol) est dissous dans le méthanol (40 ml). Le milieu est refroidi par un bain de glace avant d'ajouter goutte à goutte le chlorure de thionyle (2.08 ml ; 28 mmol) puis le milieu est ramené à température ambiante et porté à reflux pendant 20 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est trituré dans de l'heptane. Le précipité résultant est filtré, rincé et séché pour donner un solide jaunâtre. Rendement : 94%The 2,3-diaminopropionic acid hydrochloride (1 g; 7 mmol) is dissolved in methanol (40 ml). The medium is cooled by an ice bath before adding dropwise the thionyl chloride (2.08 ml; 28 mmol) then the medium is brought to ambient temperature and brought to reflux for 20 hours. The solvent is evaporated and the residue is triturated in heptane. The resulting precipitate is filtered, rinsed and dried to give a yellowish solid. Efficiency: 94%
RF : (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.03RF: (dichloromethane-methanol 9-1): 0.03
IR : vNH2 2811 cm"1 ; vCO ester 1756 cm"1 IR: vNH 2 2811 cm "1 ; vCO ester 1756 cm " 1
PF : 170-180°C (décomp.)Mp: 170-180 ° C (decomp.)
RMN (1H, CDCI3) : 3.78 (s, 3H, -GH3) ; 4.33 (m, 3H, -CH2- et -GH-) ; 8.77 (m, 3H, -NH2.HGI) ; 9.12 (m, 3H, -NH2.HCI)NMR (1H, CDCl3): 3.78 (s, 3H, -GH 3); 4.33 (m, 3H, -CH 2 - and -GH-); 8.77 (m, 3H, -NH 2 .HGI); 9.12 (m, 3H, -NH 2 .HCI)
Préparation du 2.3-ditétradêcylthioacétylaminopropanoate de méthyle (exemple 18b)Preparation of methyl 2,3-ditétradêcylthioacétylaminopropanoate (example 18b)
Le dichlorhydrate de 2,3-diaminopropanoate de méthyle (exemple 18a) (0.500 g ; 2.62 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (1.51 g ; 5.23 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (80 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (0.79 ml), la dicyclohexylcarbodiimide (1.62 g ; 7.85 mmol) et l'hydroxybenzotriazole (0.707 g ; 5.23 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (3.68 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) pour fournir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 96%Methyl 2,3-diaminopropanoate dihydrochloride (example 18a) (0.500 g; 2.62 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (1.51 g; 5.23 mmol) are dissolved in dichloromethane (80 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.79 ml), dicyclohexylcarbodiimide (1.62 g; 7.85 mmol) and hydroxybenzotriazole (0.707 g; 5.23 mmol). The reaction medium is left with stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered and rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated. The residue obtained (3.68 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 95-5) to provide the desired compound in the form of white powder. Efficiency: 96%
Rf : (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.63Rf: (dichloromethane-methanol 98-2): 0.63
IR : vNH amide 3276 cm"1 ; vCO ester 1745 cm"1 ; vCO amide 1649 cm"1 PF : 81.5-82.5°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26-1.37 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.56-1.61 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH) ; 2.50-2.60 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2- CONH-) ; 3.22 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.25 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.74 (m, 2H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 3.79 (s, 3H, -COOCH3) ; 4.64-4.70 (m, 1H, -OCO-CH2-CH-GH2-NHGO-) ; 7.79 (d, 2H, -NHGO-, J=7.3Hz). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 659 (M+H+) ; M+23 = 681 (M+Na+) ; M+39 = 697 (M+K+)IR: vNH amide 3276 cm "1 ; vCO ester 1745 cm "1; vCO amide 1649 cm "1 PF: 81.5-82.5 ° C NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 6H, CH 3 , J = 6.6Hz); 1.26-1.37 (solid, 44H, -CH 2 -) ; 1.56-1.61 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH); 2.50-2.60 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 - CONH-); 3.22 ( s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.25 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.74 (m, 2H, -OCO-CH 2 -CH- CH 2 -NHCO-); 3.79 (s, 3H, -COOCH 3 ); 4.64-4.70 (m, 1H, -OCO-CH 2 -CH-GH 2 -NHGO-); 7.79 (d, 2H, -NHGO- , J = 7.3Hz). SM (MALDl-TOF): M + 1 = 659 (M + H + ); M + 23 = 681 (M + Na + ); M + 39 = 697 (M + K + )
Préparation du 2.3-ditêtradécvlthioacétvlaminopropan-1-ol (exemple 18) Le borohydrure de sodium (316 mg ; 8.4 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (40 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter le 2,3-ditêtradécylthioacétylaminopropanoate de méthyle (exemple 18b) (500 mg ; 0.76 mmol) par petites portions. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation. Après 4 jours de réaction, 20 ml d'eau sont ajoutés. Le produit, qui précipite, est filtré, rincé par de l'eau puis séché au dessiccateur pour fournir une poudre blanche. Rendement : 76%Preparation of 2.3-ditêtradécvlthioacétvlaminopropan-1-ol (example 18) Sodium borohydride (316 mg; 8.4 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (40 ml). The reaction mixture is cooled in an ice bath before adding the methyl 2,3-ditetradecylthioacetylaminopropanoate (example 18b) (500 mg; 0.76 mmol) in small portions. The reaction medium is brought to ambient temperature and left under stirring. After 4 days of reaction, 20 ml of water are added. The product, which precipitates, is filtered, rinsed with water and then dried in a desiccator to provide a white powder. Efficiency: 76%
Rf : (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.53Rf: (dichloromethane-methanol 95-5): 0.53
IR : vOH alcool 3436 cm"1 ; vNH amide 3313 et 3273 cm"1 ; vCO amide 1648 etIR: vOH alcohol 3436 cm "1 ; vNH amide 3313 and 3273 cm "1; vCO amide 1648 and
1622 cm"1 1622 cm "1
PF : 100.2 à 102.2°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.2Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.59 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH) ; 2.50-2.56 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.23 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.27 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.50-3.91MP: 100.2 to 102.2 ° C NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 6H, CH 3 , J = 6.2Hz); 1.26 (solid, 44H, -CH 2 -); 1.59 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH); 2.50-2.56 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.23 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.27 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.50-3.91
(massif, 5H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.38 (d, 2H, -NHCO-, J=7.1Hz).(solid, 5H, -OCO-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 7.38 (d, 2H, -NHCO-, J = 7.1Hz).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 631 (M+H+) ; M+23 = 653 (M+Na+) ; M+39 = 669MS (MALDl-TOF): M + 1 = 631 (M + H + ); M + 23 = 653 (M + Na + ); M + 39 = 669
(M+K+)(M + K + )
EXEMPLE 19 : Préparation du 2.3-ditétradécylthioacétylamino-1- tétradécylthioacétyloxypropaneEXAMPLE 19 Preparation of 2,3-ditétradécylthioacétylamino-1-tétradécylthioacétyloxypropane
Le 2,3-ditétradécylthioacétylaminopropan-1-ol (exemple 18) (0.200 g ; 0.32 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (40 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (65 mg ; 0.32 mmol), la dimethylaminopyridine (39 mg ;2,3-ditetradecylthioacetylaminopropan-1-ol (example 18) (0.200 g; 0.32 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (40 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (65 mg; 0.32 mmol), dimethylaminopyridine (39 mg;
0.32 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (91 mg ; 0.32 mmol).0.32 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (91 mg; 0.32 mmol).
Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au tétrahydrofuranne et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1 g) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane 10) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche.The mixture is left stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered, rinsed with tetrahydrofuran and the filtrate is evaporated. The residue obtained (1 g) is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane 10) and makes it possible to obtain the desired compound in the form of a white powder.
Rendement : 59%Efficiency: 59%
Rf : (dichlorométhane-acétate d'ethyle 8-2) : 0.49Rf: (dichloromethane-ethyl acetate 8-2): 0.49
IR : vNH amide 3281 cm"1 ; vCO ester 1736 cm"1 ; vCO amide 1641 cm"1 PF : 95.4 à 97.3°CIR: vNH amide 3281 cm "1 ; vCO ester 1736 cm "1; vCO amide 1641 cm "1 MP: 95.4 to 97.3 ° C
RMN (1H, GDGIs) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.4H∑) ; 1.27-1.34 (massif, 66H, -CH2-) ;NMR ( 1 H, GDGIs): 0.89 (t, 9H, CH 3 , J = 6.4H∑); 1.27-1.34 (solid, 66H, -CH 2 -);
1.54-163 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-GO-) ; 2.53 (t, 4H, -GH2-CH2-S-CH2-GONH-,1.54-163 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -GO-); 2.53 (t, 4H, -GH 2 -CH 2 -S-CH 2 -GONH-,
J=7.2Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-GOO-, J=7.2Hz) ; 3.21 (s, 2H, -CH2-S-J = 7.2Hz); 2.65 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -GOO-, J = 7.2Hz); 3.21 (s, 2H, -CH 2 -S-
CH2-CONH-) ; 3.23 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.25 (s, 2H, -CH2-S-CH2-COO- ) ; 3.46-3.56 (m, 2H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 4.22-4.25 (m, 2H, -OCO-CH2-CH 2 -CONH-); 3.23 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.25 (s, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -COO-); 3.46-3.56 (m, 2H, -OCO-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 4.22-4.25 (m, 2H, -OCO-CH 2 -
CH-CH2-NHCO-) ; 4.29-4.39 (m, 2H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.29 (t, 1H, -CH-CH 2 -NHCO-); 4.29-4.39 (m, 2H, -OCO-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 7.29 (t, 1H, -
NHCO-) ; 7.38 (d, 1H, -NHCO-, J=7.6Hz).NHCO-); 7.38 (d, 1H, -NHCO-, J = 7.6Hz).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 901 (M+H+)SM (MALDl-TOF): M + 1 = 901 (M + H + )
EXEMPLE 20 : Préparation du dichlorhydrate de 1.3-diamino-2- (tétradécylthioacétylthioïpropane Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-(p-toluènesulfonyloxy) propane (exemple 20a)EXAMPLE 20 Preparation of 1,3-diamino-2- dihydrochloride (tetradecylthioacetylthioïpropane) Preparation of 1.3-di (tert-butyloxycarbonylamino) -2- (p-toluenesulfonyloxy) propane (example 20a)
Le 1 ,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)propan-2-ol (exemple 15a) (2.89 g ; 10 mmol) et la triéthylamine (2.22 ml ; 16 mmol) sont dissous dans du dichlorométhane anhydre (100 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter goutte à goutte le chlorure de tosyle (2.272 g ; 12 mmol) dissous dans du dichlorométhane (30 ml). Après addition, le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. 1 équivalent de chlorure et 1.6 de triéthylamine (TEA) sont ajoutés au bout de 48 heures. De l'eau est ajoutée pour stopper la réaction et le milieu est décanté. Le phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau. Les phases aqueuses sont groupées et réextraites par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium , filtrée et le solvant évaporé. Le résidu obtenu (6.44 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane puis dichlrométhane-méthanol 99-1) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de solide blanc. Rendement : 48%The 1,3-di (tert-butyloxycarbonylamino) propan-2-ol (example 15a) (2.89 g; 10 mmol) and triethylamine (2.22 ml; 16 mmol) are dissolved in anhydrous dichloromethane (100 ml). The reaction mixture is cooled in an ice bath before adding dropwise the tosyl chloride (2.272 g; 12 mmol) dissolved in dichloromethane (30 ml). After addition, the reaction medium is left stirring at room temperature for 72 hours. 1 equivalent of chloride and 1.6 of triethylamine (TEA) are added after 48 hours. Water is added to stop the reaction and the medium is decanted. The organic phase is washed several times with water. The aqueous phases are grouped and re-extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated. The residue obtained (6.44 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane then dichlromethane-methanol 99-1) and allows the desired compound to be obtained in the form of a white solid. Yield: 48%
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.70 IR : vNH 3400 cm"1 ; vCO ester 1716 cm"1 ; vCO carbamate 1 89 cm"1 PF : 104-111°CRf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.70 IR: vNH 3400 cm "1 ; vCO ester 1716 cm "1; vCO carbamate 1 89 cm "1 PF: 104-111 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 1.42 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2.46 (s, 3H, CH3) ; 3.22 et 3.41 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOG) ; 4.56 (m, 1H, BOCNH-GH2-CH- CH2-NHBOG) ; 5.04-5.11 (massif, 2H, -NHBOC) ; 7.36 (d, 2H, aromatiques, J=8.5Hz) ; 7.36 (d, 2H, aromatiques, J=8.5Hz). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 467 (M+Na+) ; M+39 = 483 (M+K+)NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 1.42 (s, 18H, CH 3 (BOC)); 2.46 (s, 3H, CH 3 ); 3.22 and 3.41 (solid, 4H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOG); 4.56 (m, 1H, BOCNH-GH 2 -CH- CH 2 -NHBOG); 5.04-5.11 (solid, 2H, -NHBOC); 7.36 (d, 2H, aromatics, J = 8.5Hz); 7.36 (d, 2H, aromatics, J = 8.5Hz). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 467 (M + Na + ); M + 39 = 483 (M + K + )
Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-acétylthiopropane (exemple 20b) Le 1 ,3-(difert-butoxycarbonylamino)-2-(p-toluènesulfonyloxy)propane (exemple 20a) (0.500 g ; 1.12 mmol) et le thioacétate de potassium (0.161 g ; 1.41 mmol) sont dissous dans l'acétone et le milieu est porté à reflux pendant 48 heures. Un équivalent de thioacétate de potassium est ajouté après 24 heures de reflux. La réaction est ramenée à température ambiante puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris par de l'éther diéthylique et filtré sur Célite®. Le filtrat est évaporé. Le produit obtenu (0.48 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'ethyle 98-2) ce qui permet d'obtenir le produit souhaité sous forme de solide ocre. Rendement : 84%Preparation of 1.3-di (tert-butyloxycarbonylamino) -2-acetylthiopropane (example 20b) Le 1, 3- (difert-butoxycarbonylamino) -2- (p-toluenesulfonyloxy) propane (example 20a) (0.500 g; 1.12 mmol) and potassium thioacetate (0.161 g; 1.41 mmol) are dissolved in acetone and the medium is brought to reflux for 48 hours. A equivalent of potassium thioacetate is added after 24 hours of reflux. The reaction is brought to room temperature and then the solvent is evaporated. The residue is taken up in diethyl ether and filtered through Celite ®. The filtrate is evaporated. The product obtained (0.48 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 98-2) which allows the desired product to be obtained in the form of an ocher solid. Efficiency: 84%
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.45 IR : vNH 3350 cm"1 ; vCO ester 1719 cm"1 ; vCO carbamate 1691 cm"1 PF : 93-96°CRf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.45 IR: vNH 3350 cm "1 ; vCO ester 1719 cm "1; vCO carbamate 1691 cm "1 PF: 93-96 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 1.45 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2.34 (s, 3H, CH3) ; 3.23-3.32 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.38-3.43 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH- CHaHb-NHBOC) ; 3.58-3.66 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH -NHBOC) ; 5.22 (massif, 2H, -NHBOC). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 371 (M+Na+).NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 1.45 (s, 18H, CH 3 (BOC)); 2.34 (s, 3H, CH 3 ); 3.23-3.32 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC); 3.38-3.43 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH- CH a H b -NHBOC); 3.58-3.66 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-CH -NHBOC); 5.22 (massif, 2H, -NHBOC). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 371 (M + Na + ).
Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-mercaptopropane (exemple 20c) A une solution de hydroxyde de potassium à 20% dans le méthanol (2.14 ml ; 12.4 mmol), désoxygénée par un courant d'azote, est ajouté le 1,3-di(ferf- butoxycarbonylamino)-2-(acétylthio)propane (exemple 20b) (0.380 g ; 1.2 mmol) dilué dans du méthanol (10 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous azote et sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu est alors acidifié (pH=6) par de l'acide acétique puis les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu est repris par de l'eau et extrait par du chloroforme. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées pour donner le produit souhaité sous forme de solide blanc qui est rapidement remis en réaction. Rendement : 90%Preparation of 1.3-di (tert-butyloxycarbonylamino) -2-mercaptopropane (example 20c) To a solution of potassium hydroxide at 20% in methanol (2.14 ml; 12.4 mmol), deoxygenated by a stream of nitrogen, the 1,3-di (ferf-butoxycarbonylamino) -2- (acetylthio) propane (example 20b) (0.380 g; 1.2 mmol) diluted in methanol (10 ml). The reaction mixture is kept under nitrogen and with stirring at room temperature for 20 hours. The medium is then acidified (pH = 6) with acetic acid and then the solvents are evaporated in vacuo. The residue is taken up in water and extracted with chloroform. The organic phases are grouped, dried over magnesium sulphate then filtered and evaporated to give the desired product in the form of a white solid which is rapidly reacted. Efficiency: 90%
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.56 IR : vNH 3370 cm"1 ; vCO carbamate 1680 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 1.46 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2.98-3.12 (massif, 3H, BOCNH- CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC et BOCNH-CH2-ÇH-CH2-NHBOC) ; 3.46-3.50 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 5.27 (massif, 2H, -NHBOC).Rf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.56 IR: vNH 3370 cm "1 ; vCO carbamate 1680 cm " 1 NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 1.46 (s, 18H, CH 3 (BOC)); 2.98-3.12 (solid, 3H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC and BOCNH-CH 2 -ÇH-CH 2 -NHBOC); 3.46-3.50 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC); 5.27 (massif, 2H, -NHBOC).
Préparation du 1,3-di(tert-butyloχycarbonylamino)-2-(tétradécylthioacétylthio) propane (exemple 20d)Preparation of 1,3-di (tert-butyloχycarbonylamino) -2- (tetradecylthioacetylthio) propane (example 20d)
Le 1 ,3-[di(fert-butoxycarbonylamino)]-2-mercaptopropane (exemple 20c) (0.295 g ; 0.963 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (40 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (0.199 g ; 0.963 mmol), la dimethylaminopyridine (0.118 g ; 0.963 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (0.278 g ; 0.963mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante. Après 20 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (0.73 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche.The 1, 3- [di (fert-butoxycarbonylamino)] - 2-mercaptopropane (example 20c) (0.295 g; 0.963 mmol) is dissolved in dichloromethane (40 ml) before adding the dicyclohexylcarbodiimide (0.199 g; 0.963 mmol) , dimethylaminopyridine (0.118 g; 0.963 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (0.278 g; 0.963mmol). The reaction mixture is left stirring at room temperature. After 20 hours of reaction, the precipitate of dicyclohexylurea is filtered, rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated. The residue obtained (0.73 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane) and allows the desired compound to be obtained in the form of white powder.
Rendement : 72%Yield: 72%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95/5) : 0.29 IR : vMH 3328 cm"1 ; vGO thioester 171 cm"1 ; vCO carbamate 1687 cm"1 PF : 47-51 °GRf (dichloromethane-ethyl acetate 95/5): 0.29 IR: vMH 3328 cm "1 ; vGO thioester 171 cm "1; vCO carbamate 1687 cm "1 MP: 47-51 ° G
RMN (1H, GDCIs) : 0.88 (t, 9H, GH3, J=6.1Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -GH2-) ; 1.44 (s, 18H, GH3 (BOC)) ; 1.53-1.65 (m, 2H, -CH2-CH2-S-GH2-CO) ; 2.59 (t, 2H, -CH2-CH S-CH2-COS-, J=7.8Hz) ; 3.21-3.30 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-GH- CHaHb-NHBOC) ; 3.40 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.42-3.49 (m, 2H, BOCNH- CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.62-3.65 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5.24 (massif, 2H, -NHBOC). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 599 (M+Na+) ; M+39 = 615 (M+K+)NMR (1H, GDCIs): 0.88 (t, 9H, GH 3, J = 6.1Hz); 1.26 (solid, 22H, -GH 2 -); 1.44 (s, 18H, GH 3 (BOC)); 1.53-1.65 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-GH 2 -CO); 2.59 (t, 2H, -CH 2 -CH S-CH 2 -COS-, J = 7.8Hz); 3.21-3.30 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -GH- CH a H b -NHBOC); 3.40 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.42-3.49 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC); 3.62-3.65 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOC); 5.24 (massif, 2H, -NHBOC). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 599 (M + Na + ); M + 39 = 615 (M + K + )
Préparation du dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane (exemple 20)Preparation of 1,3-diamino-2- dihydrochloride (tetradecylthioacetylthio) propane (Example 20)
Le 1 ,3-[di(ferf-butoxycarbonylamino)]-2-tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 20d) (0.300 g ; 0.52 mmol) est dissous dans l'éther saturé en acide chlorhydrique gaz (55 ml). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante. Après 96 heures de réaction, le précipité formé est filtré, rincé plusieurs fois à l'éther diéthylique et séché pour donner le composé souhaité sous forme de dichlorhydrate (poudre blanche). Rendement : 59%The 1, 3- [di (ferf-butoxycarbonylamino)] - 2-tetradecylthioacetylthiopropane (example 20d) (0.300 g; 0.52 mmol) is dissolved in ether saturated with acid hydrochloric gas (55 ml). The mixture is left stirring at room temperature. After 96 hours of reaction, the precipitate formed is filtered, rinsed several times with diethyl ether and dried to give the desired compound in the form of dihydrochloride (white powder). Efficiency: 59%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1 ) : 0.11Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.11
IR : vNH.HCI 2700-3250 cm"1 ; vCO thioester 1701 cm"1 IR: vNH.HCI 2700-3250 cm "1 ; vCO thioester 1701 cm " 1
PF : 181 °C (décomposition)Mp: 181 ° C (decomposition)
RMN (1H, CDCI3) : 0.86 (t, 3H, CH3, J=6Hz) ; 1.24 (massif, 22H, -CH2-) ; 1.49- 1.54 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.59 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.80-2.84 (m, 1H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.03-3.09 (m, 1H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.14 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.27-3.38 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.86-3.90 (m, 1H, BOCNH-CH2- CH-CH2-NHBOC) ; 8.21 et 8.52 (2m, 2H+4H, NH2.HGI).NMR (1 H, CDCl 3): 0.86 (t, 3H, CH 3, J = 6Hz); 1.24 (solid, 22H, -CH 2 -); 1.49-1.54 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO); 2.59 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-); 2.80-2.84 (m, 1H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC); 3.03-3.09 (m, 1H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC); 3.14 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.27-3.38 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC); 3.86-3.90 (m, 1H, BOCNH-CH 2 - CH-CH 2 -NHBOC); 8.21 and 8.52 (2m, 2H + 4H, NH 2 .HGI).
EXEMPLE 21 : Préparation du 1.3-ditétradécylthioacétylamino-2- ftétradécylthioacétylthio) propaneEXAMPLE 21 Preparation of 1,3-ditétradécylthioacétylamino-2-ftétradécylthioacétylthio) propane
Le dichlorhydrate de 1 ,3-diamino-2-tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 20) (100 mg ; 0.225 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (130 mg ; 0.45 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (30 ml) à 0°G avant d'ajouter la triéthylamine (68 μl), la dicyclohexylcarbodiimide (139 mg ; 0.675 mmol) et hydroxybenzotriazole (61 mg ; 0.450 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (430 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 82% Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.54The 1,3-diamino-2-tetradecylthioacetylthiopropane dihydrochloride (example 20) (100 mg; 0.225 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (130 mg; 0.45 mmol) are dissolved in dichloromethane (30 ml) at 0 ° G before adding triethylamine (68 μl), dicyclohexylcarbodiimide (139 mg; 0.675 mmol) and hydroxybenzotriazole (61 mg; 0.450 mmol). The reaction medium is left under stirring at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered and rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated. The residue obtained (430 mg) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 95-5) and allows the desired compound to be obtained in the form of white powder. Yield: 82% Rf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.54
IR : vCO thioester 1660 cm"1 ; vCO amide 1651 cm"1 PF : 83-85°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.56- 1.62 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.56 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.5Hz) ; 2.61 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 4H, CH2-S-CH2- CONH-) ; 3.42 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.44-3.49 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH- CHaHb-NH-CO) ; 3.55-3.61 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.70- 3.71 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 7.58-7.62 (m, 2H, NHCO). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 917 (M+H+) ; M+23 = 939 (M+Na+ )IR: vCO thioester 1660 cm "1 ; vCO amide 1651 cm " 1 PF: 83-85 ° C NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 9H, CH 3 , J = 6.6 Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 -); 1.56-1.62 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO); 2.56 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7.5Hz); 2.61 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 7Hz); 3.26 (s, 4H, CH 2 -S-CH 2 - CONH-); 3.42 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.44-3.49 (m, 2H, -CONH-CH a H b -CH- CH a H b -NH-CO); 3.55-3.61 (m, 2H, -CONH-CH a H b -CH-CH a H b -NHCO-); 3.70-3.71 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOC); 7.58-7.62 (m, 2H, NHCO). MS (MALDl-TOF): M + 1 = 917 (M + H + ); M + 23 = 939 (M + Na + )
EXEMPLE 22 : Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2.3- dictétradécylthioacétylthîoîpropaneEXAMPLE 22 Preparation of 1-amino-2,3-dictetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride
Préparation du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-prooane-2.3-diol (exemple 22a) Le 1-aminopropane-2,3-diol (5 g ; 55 mmol) est dissous dans le méthanol (200 ml) avant d'ajouter goutte à goutte la triéthylamine (0.5 ml par mmol d'aminé) et le dicarbonate de di-tert-butyle [(BOG)20] (où BOC correspond à tertbutyloxycarbonyle) (17.97 g ; 82 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 40-50°C pendant 20 min puis laissé sous agitation à température ambiante pendant une heure. Après évaporation du solvant, l'huile incolore résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 95-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile incolore qui cristallise lentement. Rendement : 99% Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.39 IR : vNH 3350 cm"1 ; vCO ester 1746 cm"1 ; vCO amide 1682 cm"1 PF < 15°CPreparation of 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -prooane-2.3-diol (example 22a) The 1-aminopropane-2,3-diol (5 g; 55 mmol) is dissolved in methanol (200 ml) before adding drop dropwise triethylamine (0.5 ml per mmol of amine) and di-tert-butyl dicarbonate [(BOG) 20] (where BOC corresponds to tert-butyloxycarbonyl) (17.97 g; 82 mmol). The reaction medium is heated to 40-50 ° C for 20 min and then left with stirring at room temperature for one hour. After evaporation of the solvent, the residual colorless oil is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-methanol 95-5) and makes it possible to obtain the desired compound in the form of a colorless oil which crystallizes slowly. Yield: 99% Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.39 IR: vNH 3350 cm "1 ; vCO ester 1746 cm "1; vCO amide 1682 cm "1 PF <15 ° C
RMN (1H, CDCIs) : 1.44 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CH2- CH-CH2-OH) ; 3.44 (massif, 2H, OH) ; 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2- OH) ; 3.71-3.78 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OH) ; 5.24 (m, 1 H, -NHBOC). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 214 (M+Na+)NMR ( 1 H, CDCIs): 1.44 (s, 9H, CH 3 (BOC)); 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CH 2 - CH-CH 2 -OH); 3.44 (clump, 2H, OH); 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 - OH); 3.71-3.78 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -OH); 5.24 (m, 1H, -NHBOC). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 214 (M + Na + )
Préparation du 1 -(tert-butyloxycarbonylamino)-2, 3-di(p-toluènesulfonyloxy) propane (exemple 22b) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemplePreparation of 1 - (tert-butyloxycarbonylamino) -2, 3-di (p-toluenesulfonyloxy) propane (example 22b) This compound is obtained according to the procedure previously described (example
20a) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-propane-2,3-diol (exemple 22a) et du chlorure de p-toluènesulfonyle. Le produit est obtenu sous formé d'une poudre blanche. Rendement : 45%20a) from 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -propane-2,3-diol (example 22a) and p-toluenesulfonyl chloride. The product is obtained in the form of a white powder. Yield: 45%
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.49Rf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.49
IR : vNH 3430 cm"1 ; vCO ester et carbamate 1709 cm"1 IR: vNH 3430 cm "1 ; vCO ester and carbamate 1709 cm " 1
PF : 112-116°CMp: 112-116 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 1.40 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 2.46 (s, 6H, CH3) ; 3.26-3.45 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs) ; 4.04-4.14 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs) ;NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 1.40 (s, 9H, CH 3 (BOC)); 2.46 (s, 6H, CH 3 ); 3.26-3.45 (m, 2H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -OTs); 4.04-4.14 (m, 2H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -OTs);
4.68 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs) ; 4.71 (s, 1H, -NHBOC) ; 7.34 (d, 4H, aromatiques, J=8.5Hz) ; 7.69 (d, 2H, aromatiques, J=8.1Hz) ; 7.76 (d, 2H, aromatiques, J=8.1Hz).4.68 (m, 1H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -OTs); 4.71 (s, 1H, -NHBOC); 7.34 (d, 4H, aromatics, J = 8.5Hz); 7.69 (d, 2H, aromatics, J = 8.1Hz); 7.76 (d, 2H, aromatics, J = 8.1Hz).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 522 (M+Na+) ; M+39 = 538 (M+K+) .MS (MALDl-TOF): M + 23 = 522 (M + Na + ); M + 39 = 538 (M + K + ).
Préparation du 1 -(tert-butyloxycaώonylamino)-2, 3-di(acétylthio) propanePreparation of 1 - (tert-butyloxycaώonylamino) -2, 3-di (acetylthio) propane
(exemple 22c)(example 22c)
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exempleThis compound is obtained according to the procedure previously described (example
20b) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-di(p-toluènesulfonyloxy)- propane (exemple 22b) et du thioacétate de potassium. Le produit, est obtenu sous forme d'un solide blanc.20b) from 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2,3-di (p-toluenesulfonyloxy) -propane (example 22b) and potassium thioacetate. The product is obtained in the form of a white solid.
Rendement : 59%Efficiency: 59%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) : 0.55Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.55
IR : vNH 3430 cm"1 ; vCO thioester 1 18 cm'1 ; vCO carbamate 1690 cm"1 PF : 62-63°CIR: vNH 3430 cm "1 ; vCO thioester 1 18 cm '1 ; vCO carbamate 1690 cm " 1 PF: 62-63 ° C
RMN (1H, CDCIs) : 1.45 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 2.35 (s, 3H, CH3) ; 2.37 (s, 3H,NMR ( 1 H, CDCIs): 1.45 (s, 9H, CH 3 (BOC)); 2.35 (s, 3H, CH 3 ); 2.37 (s, 3H,
CH3) ; 3.12-3.38 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-) ; 3.69-3.78 (m, 1H,CH 3 ); 3.12-3.38 (solid, 4H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -SCO-); 3.69-3.78 (m, 1H,
BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-) ; 5.02 (s, 1H, -NHBOC).BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -SCO-); 5.02 (s, 1H, -NHBOC).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 330 (M+Na+)MS (MALDl-TOF): M + 23 = 330 (M + Na + )
Préparation du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-dimercaptopropane (exemple 22d) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemplePreparation of 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2,3-dimercaptopropane (example 22d) This compound is obtained according to the procedure previously described (example
20c) par saponification du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3- di(acétylthio)propane (exemple 22c). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc qui est rapidement remis en réaction. Rendement : 95%20c) by saponification of 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2,3- di (acetylthio) propane (example 22c). The product is obtained in the form of a white solid which is rapidly reacted. Yield: 95%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) : 0.45Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.45
IR : vNH 3368 cm"1 ; vCO carbamate 1688 cm"1 IR: vNH 3368 cm "1 ; vCO carbamate 1688 cm " 1
PF : 62-63°CMp: 62-63 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 1.46 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 3.04-3.11 (m, 1H, BOCNH-CH2- CHSH-CH2-SH) ; 3.26-3.35 (m, 2H, BOCNH-CH2-CHSH-CH2-SH) ; 3.43-3.52 (m,NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 1.46 (s, 9H, CH 3 (BOC)); 3.04-3.11 (m, 1H, BOCNH-CH 2 - CHSH-CH 2 -SH); 3.26-3.35 (m, 2H, BOCNH-CH 2 -CHSH-CH 2 -SH); 3.43-3.52 (m,
2H, BOCNH-CH2-CH-CH2-SH) ; 4.91 (m, 2H, SH) ; 5.08 (s, 1H, -NHBOC).2H, BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -SH); 4.91 (m, 2H, SH); 5.08 (s, 1H, -NHBOC).
Préparation du 1-(tert-butyloχycarbonylamino)-2.3-di(tétradécylthioacétylthio) propane (exemple 22e) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemplePreparation of 1- (tert-butyloχycarbonylamino) -2.3-di (tetradecylthioacetylthio) propane (example 22e) This compound is obtained according to the procedure described above (example
20d) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-dimercaptopropane (exemple20d) from 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2,3-dimercaptopropane (example
22d) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.22d) and tetradecylthioacetic acid (Example 1a). The product is obtained in the form of a white solid.
Rendement : 50% Rf (dichlorométhane) : 0.38Yield: 50% Rf (dichloromethane): 0.38
IR : vNH 3421 cm"1 ; vCO thioester 1721 cm"1 ; vCO carbamate 1683 cm"1 IR: vNH 3421 cm "1 ; vCO thioester 1721 cm "1; vCO carbamate 1683 cm "1
PF : 60-62°CMp: 60-62 ° C
RMN (1H, GDGI3) : 0.87 (t, 6H, GH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -GH2-) ; 1,45NMR (1H, GDGI 3): 0.87 (t, 6H, GH 3, J = 6.3Hz); 1.26 (solid, 44H, -GH 2 -); 1.45
(s, 9H, CH3 (BOC)) ; 1.57-1.62 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.60 (t, 4H, -CH2-CH2-S-GH2-COS-, J=6.9Hz) ; 3.17-3.29 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-(s, 9H, CH 3 (BOC)); 1.57-1.62 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-); 2.60 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-GH 2 -COS-, J = 6.9Hz); 3.17-3.29 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-
CHaHb-NHBOC) ; 3.29-3.38 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.41CH a H b -NHBOC); 3.29-3.38 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHBOC); 3.41
(s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.43 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.76-3.80 (m, 1H,(s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.43 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.76-3.80 (m, 1H,
BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5.03 (s, 1H, -NHBOC).BOCNH-CH 2 -CH-CH 2 -NHBOC); 5.03 (s, 1H, -NHBOC).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 786 (M+Na+)MS (MALDl-TOF): M + 23 = 786 (M + Na + )
Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane (exemple 22) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 20) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-ditétradécylthioacétylthiopropanePreparation of 1-amino-2,3-di hydrochloride (tetradecylthioacetylthio) propane (Example 22) This compound is obtained according to the procedure described above (Example 20) from 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -2,3-ditétradécylthioacétylthiopropane
(exemple 22e). Le produit est obtenu sous forme de chlorhydrate (solide blanc).(example 22e). The product is obtained in the form of the hydrochloride (white solid).
Rendement : 43% Rf (dichlorométhane) : 0.19Yield: 43% Rf (dichloromethane): 0.19
IR : vNH.HCI 2700-3250 cm"1 ; vCO thioester 1701 et 1676 cm"1 IR: vNH.HCI 2700-3250 cm "1 ; vCO thioester 1701 and 1676 cm " 1
PF : 117-128°CMp: 117-128 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.86 (t, 6H, CH3, J=6Hz) ; 1.24 (massif, 44H, -CH2) ; 1.51 (m,NMR (1 H, CDCl 3): 0.86 (t, 6H, CH 3, J = 6Hz); 1.24 (solid, 44H, -CH 2 ); 1.51 (m,
4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.61 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.93-3.04 (m, 2H, -S-CHaHb-CH-CHaHb-NH2.HCI) ; 3.11-3.20 (m, 2H, -S-CHaHb-CH-CHaHb-4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-); 2.61 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-); 2.93-3.04 (m, 2H, -S-CH a H b -CH-CH a H b -NH 2 .HCI); 3.11-3.20 (m, 2H, -S-CH a H b -CH-CH a H b -
NH2.HCI) ; 3.59-3.63 (massif, 4H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.72-3.84 (m, 1H, -S-CH2-NH 2 .HCI); 3.59-3.63 (solid, 4H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.72-3.84 (m, 1H, -S-CH 2 -
CH-CH2-NH2.HCI) ; 8.12 (m, 3H, NH2.HCI).CH-CH 2 -NH 2 .HCI); 8.12 (m, 3H, NH 2 .HCI).
EXEMPLE 23 : Préparation du 1-tétradécylthioacétylamino-2.3- di(tétradécylthioacétylthio)propaneEXAMPLE 23 Preparation of 1-tetradecylthioacetylamino-2.3-di (tetradecylthioacetylthio) propane
Le chlorhydrate de 1-amino-2,3-ditétradécylthioacétylthiopropane (exemple 22) (100 mg ; 0.140 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (62 mg ; 0.210 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (40 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (43ml), la dicyclohexylcarbodiimide (59 mg 0.28 mmol) et l'hydroxybenzotriazole (29 mg ; 0.210 mmol). Le milieu réacti o» nnel est laissé sous agitation à 0°G pendant 1 heure puis à température ambi a; nte pendant 24 heures. Le milieu est ensuite chauffé à reflux léger pendant 48 heures puis porté à sec. Le résidu obtenu (310 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 8-2) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 96% Rf (dichlorométhane) : 0.20 IR : vNH amide 3306 cm"1 ; vCO thioester 1674 cm"1 ; vCO amide 1648 cm'1 PF : 78-80°C1-amino-2,3-ditetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride (example 22) (100 mg; 0.140 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (62 mg; 0.210 mmol) are dissolved in dichloromethane (40 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (43ml), dicyclohexylcarbodiimide (59 mg 0.28 mmol) and hydroxybenzotriazole (29 mg; 0.210 mmol). The reactional medium is left under stirring at 0 ° G for 1 hour and then at room temperature; nte for 24 hours. The medium is then heated at slight reflux for 48 hours and then brought to dryness. The residue obtained (310 mg) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-cyclohexane 8-2) and allows the desired compound to be obtained in the form of white powder. Yield: 96% Rf (dichloromethane): 0.20 IR: vNH amide 3306 cm "1 ; vCO thioester 1674 cm "1; vCO amide 1648 cm '1 PF: 78-80 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2) ; 1.58- 1.62 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.56 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7.5Hz) ; 2.61 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 4H, CH2-S- CH2-COS-) ; 3.42 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.44-3.49 (m, 2H, BOCNH- CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.55-3.61 (m, 2H, -S-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.70-3.71 (m, 1H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.58-7.62 (m, 1H, NHCO). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 934 (M+H+) ; M+23 = 956 (M+Na+); M+39 = 972 (M+K+ )NMR (1H, CDCl3): 0.89 (t, 9H, CH 3, J = 6.6Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 ); 1.58-1.62 (solid, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-); 2.56 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 7.5Hz); 2.61 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7Hz); 3.26 (s, 4H, CH 2 -S- CH 2 -COS-); 3.42 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.44-3.49 (m, 2H, BOCNH-CH a H b -CH-CH a H b -NHCO-); 3.55-3.61 (m, 2H, -S-CH a H b -CH-CH a H b -NHCO-); 3.70-3.71 (m, 1H, -S-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 7.58-7.62 (m, 1H, NHCO). MS (MALDl-TOF): M + 1 = 934 (M + H + ); M + 23 = 956 (M + Na + ); M + 39 = 972 (M + K + )
EXEMPLE 24 : Préparation de 1-tétradécylthioacétylthio-2,3- di(tétradécylthioacétylamino)propaneEXAMPLE 24 Preparation of 1-tetradecylthioacetylthio-2,3-di (tetradecylthioacetylamino) propane
Préparation du 2,3-di(tétradécylthioacétylamino)-1-iodooropane (exemple 24a) Le 2,3-ditétradécyIthioacétylaminopropan-1-ol (exemple 18) (0.200 g ; 0.317 mmol) est dissous dans le toluène (30 ml) avant d'ajouter l'imidazole (0.054 g ; 0.792 mmol), la triphénylphosphine (0.208 g ; 0.792 mmol) et l'iode (0.161 g ; 0.634 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation et chauffé à 75-80°G. Après 6 heures de réaction, le solvant est évaporé et le produit résiduel obtenu est utilisé sans autre purification. Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.55Preparation of 2,3-di (tetradecylthioacetylamino) -1-iodooropane (example 24a) 2,3-ditétradécyIthioacétylaminopropan-1-ol (example 18) (0.200 g; 0.317 mmol) is dissolved in toluene (30 ml) before d '' add imidazole (0.054 g; 0.792 mmol), triphenylphosphine (0.208 g; 0.792 mmol) and iodine (0.161 g; 0.634 mmol) in this order. The reaction medium is left under stirring and heated to 75-80 ° G. After 6 hours of reaction, the solvent is evaporated and the residual product obtained is used without further purification. Rf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.55
• Préparation du 2,3-di(iêtradécylthioacêtvtammo)-1-mercaptopropane (exemple 24b) • Preparation of 2,3-di (iêtradécylthioacêtvtammo) -1-mercaptopropane (example 24b)
L'hydrogénosulfure de sodium (0.089 g ; 1.59 mmol) est ajouté au 2,3- ditétradécylthioacétylamino-1-iodopropane (exemple 24a) (0.235 g ; 0.32 mmol) dissous dans de l'acétone (80 ml). Le milieu réactionnel est porté à 70°C pendant 16 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est repris par de l'eau et extrait par du chloroforme. La phase aqueuse est acidifiée à pH6 par de l'acide acétique puis réextraite par du chloroforme. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est utilisé sans autre purification Préparation du 1-tétradécylthioacétylthio~2.3-di(têtradécylthioacétylamino) propane (exemple 24)Sodium hydrogen sulfide (0.089 g; 1.59 mmol) is added to 2,3-ditetradecylthioacetylamino-1-iodopropane (example 24a) (0.235 g; 0.32 mmol) dissolved in acetone (80 ml). The reaction medium is brought to 70 ° C for 16 hours. The solvent is evaporated off and the residue is taken up in water and extracted with chloroform. The aqueous phase is acidified to pH6 with acetic acid and then reextracted with chloroform. The organic phases are dried over magnesium sulphate then filtered and the solvent is evaporated. The residue obtained is used without further purification Preparation of 1-tetradecylthioacetylthio ~ 2.3-di (tetradecylthioacetylamino) propane (example 24)
Le 2,3-ditétradécylthioacétylamino-1-mercaptopropane (exemple 24b) (0.205 g ;2,3-ditetradecylthioacetylamino-1-mercaptopropane (Example 24b) (0.205 g;
0.32 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (50 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (98 mg ; 0.47 mmol), la dimethylaminopyridine (58 mg ;0.32 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (98 mg; 0.47 mmol), dimethylaminopyridine (58 mg;
0.47 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (137 mg ; 0.47 mmol).0.47 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (137 mg; 0.47 mmol).
Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au tétrahydrofuranne et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.14 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) pour obtenir le composé souhaité sous forme de poudre ocre.The mixture is left stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered, rinsed with tetrahydrofuran and the filtrate is evaporated. The residue obtained (1.14 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane) to obtain the desired compound in the form of an ocher powder.
Rendement : 10%Yield: 10%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 98-2) : 0.19Rf (dichloromethane-ethyl acetate 98-2): 0.19
IR : vGO thioester 1 11-1745 cm"1 ; vCO amide 1651 cm'1 PF : 48.8 à 49.8°GIR: vGO thioester 1 11-1745 cm "1 ; vCO amide 1651 cm '1 PF: 48.8 to 49.8 ° G
RMN (1H, GDGIs) : 0.89 (t, 9H, GH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -GH2) ; 1.58NMR (1H, GDGIs): 0.89 (t, 9H, GH 3, J = 6.3Hz); 1.26 (solid, 66H, -GH 2 ); 1.58
(m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.46-55 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH) ;(m, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-); 2.46-55 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH);
2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7.4Hz) ; 3.24 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ;2.65 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 7.4Hz); 3.24 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CONH-);
3.26 (s, 2H, GH2-S-CH2-GONH-) ; 3.66 (t, 2H, -GOS-GH2-CH-GH2-NHGO) ; 3.79 (t, 2H, CH2-S-CH2-COS-, J=6.3Hz) ; 4.31-4.41 (m, 2H, -GOS-GH2-GH-GH2-3.26 (s, 2H, GH 2 -S-CH 2 -GONH-); 3.66 (t, 2H, -GOS-GH 2 -CH-GH 2 -NHGO); 3.79 (t, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 6.3Hz); 4.31-4.41 (m, 2H, -GOS-GH2-GH-GH2-
NHGO) ; 5.00-5.05 (m, 1H, -COS-CH2-GH-CH2-NHGO) ; 7.33 (si, 1H, NHCO) ;NHGO); 5.00-5.05 (m, 1H, -COS-CH 2 -GH-CH 2 -NHGO); 7.33 (si, 1H, NHCO);
9.27 (d, 1H, NHCO, J=8.6Hz).9.27 (d, 1H, NHCO, J = 8.6Hz).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 917 (M+H+) ; M+23 = 939 (M+Na+) ; M+39 = 955 (M+K+ )MS (MALDl-TOF): M + 1 = 917 (M + H + ); M + 23 = 939 (M + Na + ); M + 39 = 955 (M + K + )
EXEMPLE 25 : Préparation de 3-tétradécylthioacétylamino-2- tétradécylthioacétylthiopropan-1-olEXAMPLE 25 Preparation of 3-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthioacetylthiopropan-1-ol
Préparation du 3-tétradécylthioacétylamino-1-tnphénylméthyloxypropan-2rθl (exemple 25a)Preparation of 3-tetradecylthioacetylamino-1-tnphenylmethyloxypropan-2rθl (example 25a)
Le chlorotriphénylméthane (2.833 g ; 10.16 mmol) est ajouté à une solution de 3- tétradécylthioacétyIaminopropane-1 ,2-diol (exemple 7) (3 g ; 8.3 mmol) dans la pyridine (2.5 ml). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 50°C pendant 24 heures. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris par de l'eau et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis par une solution aqueuse d'eau saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu (6.36 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlrométhan-acétate d'ethyle 98-2) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 69% Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 8-2 ) : 0.61 IR : vNH amide 3225 cm"1 ; vCO amide1654 cm"1 PF : 62.6 à 65.4°CChlorotriphenylmethane (2.833 g; 10.16 mmol) is added to a solution of 3-tetradecylthioacetyaminopropane-1,2-diol (example 7) (3 g; 8.3 mmol) in pyridine (2.5 ml). The reaction medium is left under stirring at 50 ° C for 24 hours. The solvent is evaporated in vacuo. The residue obtained is taken up in water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and then with an aqueous solution of water saturated with sodium chloride. It is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated. The residue obtained (6.36 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichlromethan-ethyl acetate 98-2) and allows the desired compound to be obtained in the form of white powder. Yield: 69% Rf (dichloromethane-ethyl acetate 8-2): 0.61 IR: vNH amide 3225 cm "1 ; vCO amide1654 cm " 1 PF: 62.6 at 65.4 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.7Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -CH2) ; 1.50- 1.57 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2.48 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH, J=7.2Hz) ; 3.01 (m, 1H, OH) ; 3.17 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.19 (m, 2H, -O- GH2-CH-GH2-NHGO ou trityl-0-GH2-CH-GH2-NHCO) ; 3.27-3.36 (m, 1 H, -0-CH2- CH-CH2-NHGO ou trityl-0-CH2-GH-GH2-NHG0) ; 3.54-3.62 (m, 1H, -0-GH -CH- CH2-NHCO ou trityl-0-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.93 (m, 1H, -0-CH2-CH-GH2- NHCO) ; 7.16 (t, 1H, NHCO, J=5.7Hz) ; 7.23-7.35 (massif, 9H, H aromatiques) ; 7.41-7.45 (massif, 6H, H aromatiques). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 626 (M+Na+).NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 3H, CH 3 , J = 6.7 Hz); 1.26 (solid, 22H, -CH 2 ); 1.50-1.57 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 2.48 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH, J = 7.2Hz); 3.01 (m, 1H, OH); 3.17 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.19 (m, 2H, -O- GH 2 -CH-GH 2 -NHGO or trityl-0-GH 2 -CH-GH 2 -NHCO); 3.27-3.36 (m, 1H, -0-CH 2 - CH-CH 2 -NHGO or trityl-0-CH 2 -GH-GH 2 -NHG0); 3.54-3.62 (m, 1H, -0-GH -CH-CH 2 -NHCO or trityl-0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 3.93 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-GH 2 - NHCO); 7.16 (t, 1H, NHCO, J = 5.7Hz); 7.23-7.35 (solid, 9H, aromatic H); 7.41-7.45 (solid, 6H, aromatic H). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 626 (M + Na + ).
Préparation du 2~iodo-3-tétradécylthioacêtylamino-1-triphénylmêthyloχypropanePreparation of 2 ~ iodo-3-tetradecylthioacêtylamino-1-triphenylmêthyloχypropane
(exemple 25b)(example 25b)
Le 3-tétradécylthioacétylamino-1-triphénylméthyloxypropan-2-ol (exemple 25a) (2 g ; 3.31 mmol) est dissous dans le toluène (100 ml) avant d'ajouter l'imidazole (0.564 g ; 8.28 mmol), la triphénylphosphine (2.171 g ; 8.28 mmol) et l'iode (1.681 g ; 6.62 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Une solution saturée en bisulfite de sodium est ajoutée jusqu'à décoloration complète du milieu réactionnel. Les phases sont séparées ; la phase aqueuse est extraite par du toluène, les phases organiques sont groupées, lavées par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu (4.65 g) est purifié par chromatographie sur gel de (éluant dichlrométhane) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile jaune. Rendement : 21% Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) : 0.583-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropan-2-ol (example 25a) (2 g; 3.31 mmol) is dissolved in toluene (100 ml) before adding imidazole (0.564 g; 8.28 mmol), triphenylphosphine ( 2.171 g; 8.28 mmol) and iodine (1.681 g; 6.62 mmol) in this order. The reaction medium is left under stirring at room temperature for 20 hours. A saturated solution of sodium bisulfite is added until complete discoloration of the reaction medium. The phases are separated; the aqueous phase is extracted with toluene, the organic phases are grouped, washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and then filtered. After evaporation of the solvent, the residue obtained (4.65 g) is purified by gel chromatography on (eluent dichlromethane) and allows the desired compound to be obtained in the form of a yellow oil. Yield: 21% Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.58
IR : vCO amide 1668 cm"1 ; vCHarom. monosubstitué 748 et 698 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 20H, -CH2) ; 1.53- 1.63 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2.63 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-S-CH2- CONH) ; 3.13-3.30 (m, 2H, -CH2-S-CH2-CONH) ; 3.34 (s, 2H, CH2-S-CH2- CONH-) ; 3.67-3.71 (m, 2H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO ou trityl-0-GH2-CH-CH2- NHCO) ; 3.88-3.94 (m, 2H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO ou trityl-0-CH2-CH-CH2- NHCO) ; 4.76 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 7.25-7.36 (massif, 9H, H aromatiques) ; 7.45-7.49 (massif, 6H, H aromatiques). SM (MALDl-TOF) : M-127 = 586 (M-l)IR: vCO amide 1668 cm "1 ; vCHarom. Monosubstituted 748 and 698 cm " 1 NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 3H, CH 3 , J = 6.5Hz); 1.26 (solid, 20H, -CH 2 ); 1.53-1.63 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 2.63 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 - CONH); 3.13-3.30 (m, 2H, -CH 2 -S-CH 2 -CONH); 3.34 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 - CONH-); 3.67-3.71 (m, 2H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO or trityl-0-GH 2 -CH-CH 2 - NHCO); 3.88-3.94 (m, 2H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO or trityl-0-CH 2 -CH-CH 2 - NHCO); 4.76 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 7.25-7.36 (solid, 9H, aromatic H); 7.45-7.49 (solid, 6H, aromatic H). MS (MALDl-TOF): M-127 = 586 (Ml)
Préparation du 2-mercapto-3-tétradécylthioacétylamino-1- triphénylméthyloxypropane (exemple 25c)Preparation of 2-mercapto-3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropane (example 25c)
L'hydrogénosulfate de sodium hydraté (38 mg ; 0.68 mmol) est mis en suspension dans l'éthanol (20 ml) avant d'ajouter le 2-iodo-3- tétradécylthioacétylamino-1-triphénylméthyloxypropane (exemple 25b) (200 mg ; 0.28 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 70°G. 238 mg d'hydrogénosulfate de sodium hydraté sont ajoutés sur plusieurs jours. Après 6.5 jours, le solvant est évaporé, le résidu repris dans du dichlorométhane et lavé par de l'eau. La phase aqueuse est réextraite et les phases organiques regroupées sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique 0.5N puis par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium. Le sel est filtré et le solvant évaporé. Le résidu obtenu est utilisé sans autre purification. Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5 ) : 0.33 Préparation du 3-tétradécylthioacétylamino-2-têtradécylthioacêtylthio-1- triphénylméthyloxypropane (exemple 25d)Hydrated sodium hydrogen sulfate (38 mg; 0.68 mmol) is suspended in ethanol (20 ml) before adding 2-iodo-3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropane (example 25b) (200 mg; 0.28 mmol). The reaction medium is heated to 70 ° G. 238 mg of hydrated sodium hydrogen sulfate are added over several days. After 6.5 days, the solvent is evaporated, the residue taken up in dichloromethane and washed with water. The aqueous phase is reextracted and the combined organic phases are washed with a 0.5N hydrochloric acid solution and then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate. The salt is filtered and the solvent evaporated. The residue obtained is used without further purification. Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.33 Preparation of 3-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthioacetylthio-1- triphenylmethyloxypropane (example 25d)
Le 2-mercapto-3-tétradécylthioacétylamino-1 -triphénylméthyloxypropane2-mercapto-3-tetradecylthioacetylamino-1 -triphenylmethyloxypropane
(exemple 25c) (174 mg ; 0.28 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (20 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (88 mg ; 0.42 mmol), la dimethylaminopyridine (51 mg ; 0.42 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (121 mg ; 0.42 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante. Après 20 heures de réaction, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu (450 mg) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane-cyclohexane 3-7 à 5-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 76% Rf (dichlorométhane 10 ) : 0.39 IR : vCO thioester et amide 1745 à 1640 cm"1 PF : 48.5 à 51.9°C(example 25c) (174 mg; 0.28 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (88 mg; 0.42 mmol), dimethylaminopyridine (51 mg; 0.42 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (121 mg; 0.42 mmol). The reaction mixture is left stirring at room temperature. After 20 hours of reaction, the solvent is evaporated. The residue obtained (450 mg) is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-cyclohexane 3-7 to 5-5) and allows the desired compound to be obtained in the form of white powder. Yield: 76% Rf (dichloromethane 10): 0.39 IR: vCO thioester and amide 1745 at 1640 cm "1 PF: 48.5 at 51.9 ° C
RMN (1H, GDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -GH2) ; 1.62 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.42 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.5Hz) ; 2.68 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7.5Hz) ; 3.14 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.25 (s, 2H, CH2-S-OH2-GOS-) ; 3.50-3.59 (m, 1H, -Q-GH2-GH-GH2-NHCO ou trityl-0-CM -CH-GH2-NHGO) ; 3.66-3.72 (m, 2H, -0-GH2-GH-GH2-NHGO ou trityl- O-GH2-GH-CH2-NHCO) ; 3.96 (m, 1H, -0-CH2-GH-GH2-NHCO ou trityl-O-CH2- CH-CH2-NHCO) ; 3.54-3.62 (m, 1H, -0-GH2-CH-GH2-NHCO ou trityl-0-GH2-CH- GH2-NHCO) ; 5.16 (m, 1H, -O-GH2-CH-GH2-NHCO) ; 7.04 (m, 1H, NHCO, J=5.7Hz) ; 7.25-7.34 (massif, 9H, H aromatiques) ; 7.42-7.45 (massif, 9H, H aromatiques).NMR (1H, GDCI 3): 0.89 (t, 6H, CH 3, J = 6.3Hz); 1.26 (solid, 44H, -GH 2 ); 1.62 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.42 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7.5Hz); 2.68 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 7.5Hz); 3.14 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.25 (s, 2H, CH 2 -S-OH 2 -GOS-); 3.50-3.59 (m, 1H, -Q-GH 2 -GH-GH 2 -NHCO or trityl-0-CM -CH-GH 2 -NHGO); 3.66-3.72 (m, 2H, -0-GH 2 -GH-GH 2 -NHGO or trityl- O-GH 2 -GH-CH 2 -NHCO); 3.96 (m, 1H, -0-CH 2 -GH-GH 2 -NHCO or trityl-O-CH 2 - CH-CH 2 -NHCO); 3.54-3.62 (m, 1H, -0-GH 2 -CH-GH 2 -NHCO or trityl-0-GH 2 -CH-GH 2 -NHCO); 5.16 (m, 1H, -O-GH 2 -CH-GH 2 -NHCO); 7.04 (m, 1H, NHCO, J = 5.7Hz); 7.25-7.34 (solid, 9H, aromatic H); 7.42-7.45 (solid, 9H, aromatic H).
SM (MALDl-TOF) : M + 23 = 889 (M+Na+)MS (MALDl-TOF): M + 23 = 889 (M + Na + )
Préparation du 3-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthioorooan-1-ol (exemple 25) Le 3-tétradécyIthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthio-1 -triphénylméthyloxypropane (exemple 25d) (187 mg ; 0.21 mmol) est dissous dans l'éther saturé en acide chlorhydrique gaz (12 ml). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité formé est filtré et rincé par de l'éther diéthylique pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 52% Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2 ) : 0.48 IR : vCO thioester 1704 ; vCO amide 1646 cm"1 PF : 88.4 à 94.1°CPreparation of 3-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthioacetylthioorooan-1-ol (example 25) 3-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthioacetylthio-1 -triphenylmethyloxypropane ether (example 25d) (0.21% hydrochloric acid in 0.21 hydrochloride; gas (12 ml). The reaction medium is left under stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate formed is filtered and rinsed with diethyl ether to give the desired compound in the form of a white powder. Yield: 52% Rf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.48 IR: vCO thioester 1704; vCO amide 1646 cm "1 MP: 88.4 to 94.1 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.4Hz) ; 1.26-1.37 (massif, 44H, -CH2) ; 1.55-1.61 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.55 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH -CONH-, J=7Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 2H, CH2-S-CH2- CONH-) ; 3.27 (s, 2H, CH2-S-CH COS-) ; 3.36-3.38 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2- NHCO) ; 3.58-3.64 (m, 1H, -O-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 4.02 (m, 1H, -O-CH2-CH- CH2-NHCO) ; 4.11-4.25 (m, 2H, HO-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 7.34 (m, 1H, NHCO). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 670 (M+Na+)NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 6H, CH 3, J = 6.4Hz); 1.26-1.37 (massif, 44H, -CH 2 ); 1.55-1.61 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.55 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH -CONH-, J = 7Hz); 2.65 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS-, J = 7Hz); 3.26 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 - CONH-); 3.27 (s, 2H, CH 2 -S-CH COS-); 3.36-3.38 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 - NHCO); 3.58-3.64 (m, 1H, -O-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 4.02 (m, 1H, -O-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 4.11-4.25 (m, 2H, HO-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 7.34 (m, 1H, NHCO). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 670 (M + Na + )
EXEMPLE 26 : Préparation de 3-tétradécvfthîoacétylamino-l- tétradécylthiacétyloxy-2-tétradécylthioacétylthiopropaneEXAMPLE 26 Preparation of 3-tetradecvfthioacetylamino-1-tetradecylthiacetyloxy-2-tetradecylthioacetylthiopropane
Le 3-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthiopropan-1 -ol (exemple3-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthioacetylthiopropan-1 -ol (example
25) (64 g ; 0.10 rnmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (7 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (31 g ; 0.15 mmol), la dimethylaminopyridine (18 mg ; 0.15 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (43 mg ; 0.15 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (140 mg) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane) pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 17%25) (64 g; 0.10 rnmol) is dissolved in tetrahydrofuran (7 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (31 g; 0.15 mmol), dimethylaminopyridine (18 mg; 0.15 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (43 mg; 0.15 mmol). The mixture is left stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered and the filtrate is evaporated. The residue obtained (140 mg) is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane) to give the desired compound in the form of a white powder. Yield: 17%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 98-2 ) : 0.23 IR : vCO ester 1730 cm"1 ; vCO thioester 1671 cm"1 ; vCO amide 1645 cm"1 PF : 59.0 à 63.4°CRf (dichloromethane-ethyl acetate 98-2): 0.23 IR: vCO ester 1730 cm "1 ; vCO thioester 1671 cm "1; vCO amide 1645 cm "1 PF: 59.0 at 63.4 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3) J=6.5Hz) ; 1.26-1.37 (massif, 66H, -CH2) ; 1.58-1.63 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.53 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.6Hz) ; 2.61-2.67 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS- et -CH2-CH2-S-CH2-COO-) ;NMR (1H, CDCl3): 0.89 (t, 9H, CH 3) J = 6.5Hz); 1.26-1.37 (solid, 66H, -CH 2 ); 1.58-1.63 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.53 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CONH-, J = 7.6 Hz); 2.61-2.67 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COS- and -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -COO-);
3.23 (s, 4H, CH2-S-CH2-CONH- et CH2-S-CH2-COO-) ; 3.24 (s, 2H, CH2-S-CH2-3.23 (s, 4H, CH 2 -S-CH 2 -CONH- and CH 2 -S-CH 2 -COO-); 3.24 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -
COS-) ; 3.50-3.57 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.63-3.72 (m, 1H, -0-CH2-COS-); 3.50-3.57 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 3.63-3.72 (m, 1H, -0-CH 2 -
CH-CH2-NHCO-) ; 4.19-4.25 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-OCO-) ; 3.63-3.72 (m, 1H,CH-CH 2 -NHCO-); 4.19-4.25 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -OCO-); 3.63-3.72 (m, 1H,
-O-CH2-CH-CH2-OCO-) ; 5.19 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.20 (m, 1H,-O-CH 2 -CH-CH 2 -OCO-); 5.19 (m, 1H, -0-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO-); 7.20 (m, 1H,
NHCO).NHCO).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 940 (M+Na+)MS (MALDl-TOF): M + 23 = 940 (M + Na + )
EXEMPLE 27 : Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2- tétradécylthtoacétyloxy-3-tétradécylthioacétylthiopropaneEXAMPLE 27 Preparation of 1-amino-2-tetradecylthtoacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride
Préparation du 1-tert-butyloxycarbonylamino-3-iodopropan-2-ol (exemple 27a) Le 1-[(fert-butyloxycarbonyl)amino]-propane-2,3-diol (exemple 22a) (3.88 g ; 20 mmol) est dissous dans le toluène (250 ml) avant d'ajouter l'imidazole (1.73 g ; 25 mmol), la triphénylphosphine (6.65 g ; 25 mmol) et l'iode (5.15 g ; 20 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 17 heures et 0.5 équivalents d'imidazole, de triphénylphosphine et d'iode sont ajoutés. Après 21 heures de réaction, une solution saturée en sulfite de sodium est ajoutée jusqu'à décoloration totale du milieu réactionnel. Les phases sont décantées et la phase aqueuse est extraite 2 fois par du toluène. Les phases organiques regroupées sont lavées par une solution aqueuse saturée en NaCl , séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Le résidu obtenu (11.02 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) pour donner le composé souhaité sous forme de pâte jaune qui est rapidement remis en réaction.Preparation of 1-tert-butyloxycarbonylamino-3-iodopropan-2-ol (example 27a) The 1 - [(fert-butyloxycarbonyl) amino] -propane-2,3-diol (example 22a) (3.88 g; 20 mmol) is dissolved in toluene (250 ml) before adding imidazole (1.73 g; 25 mmol), triphenylphosphine (6.65 g; 25 mmol) and iodine (5.15 g; 20 mmol) in this order. The reaction medium is left under stirring at room temperature for 17 hours and 0.5 equivalents of imidazole, triphenylphosphine and iodine are added. After 21 hours of reaction, a saturated solution of sodium sulfite is added until the reaction medium is completely discolored. The phases are decanted and the aqueous phase is extracted twice with toluene. The combined organic phases are washed with a saturated aqueous NaCl solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated. The residue obtained (11.02 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 95-5) to give the desired compound in the form of a yellow paste which is rapidly reacted.
Rendement : 41% Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.24 IR : vNH amide 3387 cm"1 ; vCO carbamate 1678 cm"1 Préparation du 3-acétylthio-1-tert-butyloxycarbonylaminoorooan-2-ol (exemple 27b)Yield: 41% Rf (dichloromethane-methanol 98-2): 0.24 IR: vNH amide 3387 cm "1 ; vCO carbamate 1678 cm " 1 Preparation of 3-acetylthio-1-tert-butyloxycarbonylaminoorooan-2-ol (example 27b)
Le 1-(ferf-butyloxycarbonylamino)-3-iodopropan-2-ol (exemple 27a) (2 g ; 6.64 mmol) et le thioacétate de potassium (0.948 g ; 8.30 mmol) sont dissous dans l'acétone (30 ml) et le milieu est porté à reflux pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris par de l'éther diéthylique puis filtré sur Célite® et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.69 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlrométhane-acétate d'ethyle 98-2) puis repurifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane) pour donner le composé souhaité sous forme d'huile jaune. Rendement : 27%1- (ferf-butyloxycarbonylamino) -3-iodopropan-2-ol (example 27a) (2 g; 6.64 mmol) and potassium thioacetate (0.948 g; 8.30 mmol) are dissolved in acetone (30 ml) and the medium is brought to reflux for 16 hours. The solvent is evaporated in vacuo. The residue obtained is taken up in diethyl ether and then filtered through Celite ® and the filtrate was evaporated. The residue obtained (1.69 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichlromethane-ethyl acetate 98-2) then repurified by flash chromatography (eluent dichloromethane) to give the desired compound in the form of a yellow oil. Yield: 27%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) : 0.31Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.31
IR : vNH amide 3367 cm"1 ; vCO thioester 1744 cm"1 ; vCO carbamate 1697 cm"1 RMN (1H, CDGI3) : 1.26 (m, 9H, CH3 (BOG)) ; 2.37 (s, 3H, GOCH3) ; 3.04 (m, 1H, -NH-CH2-CH-GH2-S- ou -NHGH2-GH-CH2-S-) ; 3.24 (m, 1 H, -NH-GH2-CH-GH2-S- ou -NHCH2-CH-CH2-S-) ; 3.30-3.41 (m, 2H, -NH-GH2-CH-GH2-S- ou -NHCH2- CH-CH2-S-) ; 4.86 (si, 1H, OH) ; 4.96 (m, 1H, -NH-CH2-CH-CH2-S-).IR: vNH amide 3367 cm "1 ; vCO thioester 1744 cm "1; vCO carbamate 1697 cm "1 NMR ( 1 H, CDGI 3 ): 1.26 (m, 9H, CH 3 (BOG)); 2.37 (s, 3H, GOCH3); 3.04 (m, 1H, -NH-CH 2 -CH -GH 2 -S- or -NHGH 2 -GH-CH 2 -S-); 3.24 (m, 1 H, -NH-GH 2 -CH-GH 2 -S- or -NHCH 2 -CH-CH 2 - S-); 3.30-3.41 (m, 2H, -NH-GH 2 -CH-GH 2 -S- or -NHCH 2 - CH-CH 2 -S-); 4.86 (si, 1H, OH); 4.96 ( m, 1H, -NH-CH 2 -CH-CH 2 -S-).
Préparation du 1-ieri-butyloκvcaώonviamino-3-mercapiθDropan-2-Ql (exemple 27c)Preparation of 1-ieri-butyloκvcaώonviamino-3-mercapiθDropan-2-Ql (example 27c)
A une solution de hydroxyde de potassium à 20% (3.49 ml ; 12.31 mmol) dans le méthanol, désoxygénée par un courant d'azote, est ajouté le 3-acétylthio-1-tert- butyloxycarbonylaminopropan-2-ol (exemple 27b) (0.307 g ; 1.23 mmol) dilué dans un minimum de méthanol (7 ml). Le milieu est maintenu sous azote et laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est acidifié à pH6 par de l'acide acétique puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris par de l'eau est extrait par du dichlorométhane puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu huileux obtenu est utilisé sans autre purification et immédiatement remis en réaction.To a 20% solution of potassium hydroxide (3.49 ml; 12.31 mmol) in methanol, deoxygenated by a stream of nitrogen, is added 3-acetylthio-1-tert-butyloxycarbonylaminopropan-2-ol (example 27b) ( 0.307 g; 1.23 mmol) diluted in a minimum of methanol (7 ml). The medium is kept under nitrogen and left stirring at room temperature for 20 hours. The reaction medium is acidified to pH6 with acetic acid and then concentrated to dryness. The residue obtained is taken up in water, extracted with dichloromethane and then the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The oily residue obtained is used without further purification and immediately reacted.
Rendement : 78% Rf (dichlorométhane-actétate d'ethyle) : 0.07Yield: 78% Rf (ethyl dichloromethane-acetate): 0.07
Préparation du 1-tert-butyloχycarbonylamino-2-tétradécylthioacétyloxy-3- tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 27d) Le 1-tert-butyloxycarbonylamino-3-mercaptopropan-2-ol (exemple 27c) (0.200 g ; 96 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (50 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (0.398 g ; 1.93 mmol), la dimethylaminopyridine (0.236 g ; 1.93 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (0.557 g ; 1.93 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.2 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) pour donner le composé souhaité sous forme de pâte blanche. Rendement : 47% Rf (dichlorométhane 10) : 0.26Preparation of 1-tert-butyloχycarbonylamino-2-tetradecylthioacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiopropane (example 27d) 1-tert-butyloxycarbonylamino-3-mercaptopropan-2-ol (example 27c) (0.200 g; 96 mmol) is dissolved in dichloromet 50 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (0.398 g; 1.93 mmol), dimethylaminopyridine (0.236 g; 1.93 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (0.557 g; 1.93 mmol). The mixture is left stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered, rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated. The residue obtained (1.2 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane) to give the desired compound in the form of a white paste. Yield: 47% Rf (dichloromethane 10): 0.26
IR : vNH amide 3314 cm"1 ; vCO ester, amide et thioester 1682 à 1744 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.5Hz) ; 1.27 (massif, 40H, CH2) ; 1.45 (massif, 9H, CH3 (BOC)) ; 1.56-1.63 (m, 4H, -CH2-CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.65 (m, 4H, -eH2-CH2-S-GH2-CO-) ; 2.92 (s, 4H, -CH2-S-CH GO-) ; 2.96 (m, 4H, - CH2-S-CH2-CO-) ; 3.24-3.40 (m, 2H, -NH-GH2-GH-CH2-S- ou -NHCHrCH-CHr S-) ; 3.44-3.51 (m, 2H, -NH-CH2-CH-CH2-S- ou -NHCH2-GH-GH2-S-) ; 4.91 (m, 1H, -NH-GH2-GH-GH2-S-) ; 5.19 (m, 1H, NHCO). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 770 (M+Na+)IR: vNH amide 3314 cm "1 ; vCO ester, amide and thioester 1682 to 1744 cm " 1 NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.89 (t, 6H, CH 3 , J = 6.5Hz); 1.27 (solid, 40H, CH 2 ); 1.45 (massif, 9H, CH 3 (BOC)); 1.56-1.63 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.65 (m, 4H, -eH 2 -CH 2 -S-GH 2 -CO-); 2.92 (s, 4H, -CH 2 -S-CH GO-); 2.96 (m, 4H, - CH2-S-CH2-CO-); 3.24-3.40 (m, 2H, -NH-GH 2 -GH-CH 2 -S- or -NHCHrCH-CHr S-); 3.44-3.51 (m, 2H, -NH-CH 2 -CH-CH 2 -S- or -NHCH 2 -GH-GH 2 -S-); 4.91 (m, 1H, -NH-GH 2 -GH-GH 2 -S-); 5.19 (m, 1H, NHCO). MS (MALDl-TOF): M + 23 = 770 (M + Na + )
Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2-tétradêcylthioacêtyloxy-3- tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 27)Preparation of 1-amino-2-tetradecylthioacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride (Example 27)
Le 1 -tert-butyloxycarbonylamino-2-tétradécylthioacétyloxy-3- tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 27d) (300 mg ; 0.40 mmol) est dissous dans de l'éther diéthylique saturé en acide chlorhydrique gaz (70 ml) et le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. Le précipité formé est filtré, rincé par de l'éther diéthylique puis séché pour fournir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 42%The 1 -tert-butyloxycarbonylamino-2-tetradecylthioacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiopropane (example 27d) (300 mg; 0.40 mmol) is dissolved in diethyl ether saturated with hydrochloric acid gas (70 ml) and the reaction medium is stirred at room temperature for 72 hours. The precipitate formed is filtered, rinsed with diethyl ether and then dried to provide the desired compound in the form of a white powder. Yield: 42%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 90-10) 0Rf (dichloromethane-ethyl acetate 90-10) 0
IR : vCO ester 1733 cm"1 ; vCO thioester 1692 cm"1 IR: vCO ester 1733 cm "1 ; vCO thioester 1692 cm " 1
PF : 82°C (décomp)Mp: 82 ° C (decomp)
RMN (1H, CDCI3) : 0.86 (t, 6H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.24 (massif, 44H, -CH2) ; 1.52NMR ( 1 H, CDCI 3 ): 0.86 (t, 6H, CH 3 , J = 6.6 Hz); 1.24 (solid, 44H, -CH 2 ); 1.52
(m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.52-2.62 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 3.07-(m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.52-2.62 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 3.07-
3.15 (massif, 4H, -S-CH2-CH-CH2-NH2) ; 3.40 (s, 2H, CH2-S-CH2-COO-) ; 3.613.15 (solid, 4H, -S-CH 2 -CH-CH 2 -NH 2 ); 3.40 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COO-); 3.61
(s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 5.12 (m, 1H, -S-CH2-CH-CH2-NH2) ; 8.01 (m, 3H, -(s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 5.12 (m, 1H, -S-CH 2 -CH-CH 2 -NH 2 ); 8.01 (m, 3H, -
NH2.HCI)NH 2 .HCI)
EXEMPLE 28 : Préparation de 1-tétradécylthioacétylamino-2- tétradécylthiacétyloxy-3-tétradécylthioacétylthiopropaneEXAMPLE 28 Preparation of 1-tetradecylthioacetylamino-2-tetradecylthiacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiopropane
Le chlorhydrate de 1-amino-2-tétradécylthioacétyloxy-3-tétradécylthioacétyl- thiopropane (exemple 27) (100 mg ; 0.15 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (63 mg ; 0.22 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (30 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (0.044 ml), la dicyclohexylcarbodiimide (60 mg ; 0.29 mmol) et Phydroxybenzotriazole (30 mg ; 0.22 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (263 mg) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane-acétate d'ethyle 98-2) pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 98% Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5 ) : 0.38 IR : vNH amide 3340 cm"1 ; vCO ester 1727 cm"1 ; vGO amide et thioester 1655 et 1669 cm"1 PF : 63.9 à 67.1°CThe 1-amino-2-tetradecylthioacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride (example 27) (100 mg; 0.15 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (63 mg; 0.22 mmol) are dissolved in dichloromethane (30 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.044 ml), dicyclohexylcarbodiimide (60 mg; 0.29 mmol) and Hydroxybenzotriazole (30 mg; 0.22 mmol). The reaction medium is left stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 48 hours. The precipitate of dicyclohexylurea is filtered and rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated. The residue obtained (263 mg) is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-ethyl acetate 98-2) to give the desired compound in the form of a white powder. Yield: 98% Rf (dichloromethane-ethyl acetate 95-5): 0.38 IR: vNH amide 3340 cm "1 ; vCO ester 1727 cm "1; vGO amide and thioester 1655 and 1669 cm "1 MP: 63.9 to 67.1 ° C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.2Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2) ; 1.54- 1.66 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.52-2.67 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 3.08 (m, 1H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.21 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.23 (s, 2H, CH2-S-CH2-COO-) ; 3.27 (m, 1H, -S-CH2-CH- CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.43 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.50 (m, 1H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.62 (m, 1H, -S- CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 5.06 (m, 1H, -COS-CH2-CH- CH2-NHCO) ; 7.24 (t, 1H, -NHCO, J=6.7Hz) SM (MALDl-TOF) : M+1 = 918 (M+H+) ; M+23 = 940 (M+Na+)NMR (1 H, CDCl 3): 0.89 (t, 9H, CH 3, J = 6.2Hz); 1.26 (solid, 66H, -CH 2 ); 1.54-1.66 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 2.52-2.67 (m, 6H, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CO-); 3.08 (m, 1H, -S-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO or -S-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 3.21 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -CONH-); 3.23 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COO-); 3.27 (m, 1H, -S-CH 2 -CH- CH2-NHCO or -S-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 3.43 (s, 2H, CH 2 -S-CH 2 -COS-); 3.50 (m, 1H, -S-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO or -S-CH 2 -CH-CH 2 -NHCO); 3.62 (m, 1H, -S- CH2-CH-CH2-NHCO or -S-CH2-CH-CH2-NHCO); 5.06 (m, 1H, -COS-CH 2 -CH-CH2-NHCO); 7.24 (t, 1H, -NHCO, J = 6.7Hz) SM (MALDl-TOF): M + 1 = 918 (M + H + ); M + 23 = 940 (M + Na + )
Exemple 29 : Méthodes de préparation des composés selon l'invention pour les études in vivo et recherche de la préparation la plus efficace.Example 29: Methods of preparing the compounds according to the invention for in vivo studies and search for the most effective preparation.
A / Préparation des composés avec la carboxymethylcelluloseA / Preparation of the compounds with carboxymethylcellulose
La carboxymethylcellulose (CMC) utilisée est un sel de sodium de carboxymethylcellulose de viscosité moyenne (Réf. C4888, Sigma-aldrich, France). Le Tween utilisé est le Polyoxyethylenesorbitan Monooleate (Tween 80, Réf. P8074, Sigma-aldrich, France). Une solution de CMC 0,5% (w/v) est préparée dans de l'eau et mélangée avec du Tweeή 80 à 0,1% (v/v) puis placée sous agitation toute une nuit. Les composés selon l'invention sont alors dissous par agitation et grâce aux ultrasons pendant 30 minutes à 60°C.The carboxymethylcellulose (CMC) used is a sodium salt of carboxymethylcellulose of medium viscosity (Ref. C4888, Sigma-aldrich, France). The Tween used is Polyoxyethylenesorbitan Monooleate (Tween 80, Ref. P8074, Sigma-aldrich, France). A 0.5% CMC solution (w / v) is prepared in water and mixed with 0.1% Tweeή 80 (v / v) and then stirred overnight. The compounds according to the invention are then dissolved by stirring and by ultrasound for 30 minutes at 60 ° C.
B / Préparation des composés dans différents surfactants (Cremophor® RH40 et Solutol® HS15)B / Preparation of the compounds in different surfactants (Cremophor ® RH40 and Solutol ® HS15)
L'émulsion comprenant un composé selon l'invention et un surfactant, le Cremophor® RH40 (Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil) ou le Solutol® HS15 (polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate) est préparée selon le protocole suivant : le composé selon l'invention est dissous dans une solution de Cremophor® RH40 ou le Solutol® HS15 préalablement chauffée au bain-marie à 60°C selon un rapport par exemple de 6/1 (w/w). Le mélange est placé dans un bain-marie à 60°C jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. Ce mélange est alors dispersé par ultra-sons pendant 20 minutes à 60°C. La solution devient alors translucide. Sous agitation, la solution est complétée par de l'eau (MilliQ) préalablement chauffée à 60°C selon la concentration en composé désirée. La solution est alors mélangée au Vortex® puis remise au bain-marie (60°C) et éventuellement dispersée aux ultra-sons pendant 30 minutes. Le Cremophor® RH40 et le Solutol® HS15 sont fournis par BASF (Ludwigshasen, Allemagne).The emulsion comprising a compound according to the invention and a surfactant, Cremophor ® RH40 (Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil) or Solutol ® HS15 (polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate) is prepared according to the following protocol: the compound according to invention is dissolved in a solution of Cremophor ® RH40 or Solutol ® HS15 previously heated in a water bath at 60 ° C in a ratio for example of 6/1 (w / w). The mixture is placed in a water bath at 60 ° C until a homogeneous mixture is obtained. This mixture is then dispersed by ultrasound for 20 minutes at 60 ° C. The solution then becomes translucent. With stirring, the solution is completed with water (MilliQ) previously heated to 60 ° C according to the concentration of the desired compound. The solution is then mixed with Vortex ® then returned to a water bath (60 ° C) and optionally dispersed with ultrasound for 30 minutes. Cremophor ® RH40 and Solutol ® HS15 are supplied by BASF (Ludwigshasen, Germany).
C/ Recherche de la préparation la plus efficace Les inventeurs ont montré que l'efficacité des composés selon l'invention est meilleure lorsque ceux-ci sont administrés en solution avec un surfactant. Pour cela, les composés ont été administrés quotidiennement à des rats Sprague Dawley pendant une période de 15 jours par gavage. Les lipides plasmatiques (cholestérol total et triglycérides) ont été dosés après un prélèvement sanguin réalisé 4 jours avant l'administration du composé selon l'invention Ex 4a (J-4), 8 jours après (J+8) et 15 jours après (J+15) en utilisant respectivement les kits de dosage colorimétriques « Cholestérol RTU » et « Triglycérides enzymatiques PAP1000 » selon les indications du fournisseur (Bio-Mérieux, Marcy l'Etoile, France). Les résultats (Figure 2) obtenus montrent que le composé selon l'invention Ex 4a induit une diminution plus importante de la concentration plasmatique en cholestérol total (figure 2A) et en triglycérides (figure 2B) lorsqu'il est administré avec du Cremophor® RH40.C / Search for the most effective preparation The inventors have shown that the effectiveness of the compounds according to the invention is better when they are administered in solution with a surfactant. For this, the compounds were administered daily to Sprague Dawley rats for a period of 15 days by gavage. The plasma lipids (total cholesterol and triglycerides) were determined after a blood sample was taken 4 days before the administration of the compound according to the invention Ex 4a (D-4), 8 days after (D + 8) and 15 days after ( D + 15) using respectively the “Cholesterol RTU” and “Triglycerides enzymatic PAP1000” colorimetric assay kits according to the supplier's indications (Bio-Mérieux, Marcy l'Etoile, France). The results (Figure 2) obtained show that the compound according to the invention Ex 4a induces a greater decrease in the plasma concentration of total cholesterol (Figure 2A) and triglycerides (Figure 2B) when administered with Cremophor ® RH40 .
Pour conduire les expériences in vivo décrites dans les exemples suivants (sauf indication contraire), les composés selon l'invention ont donc été préparés sous forme d'une émulsion préparée avec du Cremophor® RH40 telle que décrite ci- avant.To conduct the in vivo experiments described in the following examples (unless otherwise stated), the compounds according to the invention were thus prepared as an emulsion prepared with Cremophor ® RH40 as described hereinabove.
EXEMPLE 30 : Méthode de préparation des composés selon l'invention pour les études in vitro.EXAMPLE 30 Method for preparing the compounds according to the invention for in vitro studies.
Pour conduire les expériences in vitro décrites dans les exemples suivants, les composés selon l'invention ont été préparés sous forme d'une émulsion telle que décrite ci-après.To carry out the in vitro experiments described in the following examples, the compounds according to the invention were prepared in the form of an emulsion as described below.
L'émulsion comprenant un composé selon l'invention et de la phosphatidylcholine (PC) est préparée selon le protocole de Spooner et al. (Spooner, Clark et al. 1988). Le composé selon l'invention est mélangé à la PC selon un rapport 4:1 (w/w) dans du chloroforme, la mixture est séchée sous azote, puis évaporée toute la nuit sous vide, la poudre qui en résulté est reprise par 0,16 M de chlorure de potassium contenant 0,01 M d'EDTA puis les particules lipidiques sont dispersées par ultra-sons pendant 30 minutes à 37°C. Les liposomes formés sont ensuite séparés par ultracentrifugation (ultracentrifugeuse XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, France) à 25000 tr/min pendant 45 minutes pour récupérer les liposomes dont la taille est supérieure à 100 nm et se rapproche de celle des chylomicrons. Des liposomes constitués uniquement de PC sont préparés en parallèle pour servir de témoin négatif.The emulsion comprising a compound according to the invention and phosphatidylcholine (PC) is prepared according to the protocol of Spooner et al. (Spooner, Clark et al. 1988). The compound according to the invention is mixed with the PC in a 4: 1 ratio (w / w) in chloroform, the mixture is dried under nitrogen, then evaporated overnight under vacuum, the resulting powder is taken up by 0 , 16 M of potassium chloride containing 0.01 M of EDTA then the lipid particles are dispersed by ultrasound for 30 minutes at 37 ° C. The liposomes formed are then separated by ultracentrifugation (ultracentrifuge XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, France) at 25,000 rpm for 45 minutes to recover the liposomes whose size is greater than 100 nm and approaches that of chylomicrons. Liposomes consisting solely of PC are prepared in parallel to serve as a negative control.
La composition des liposomes en composés selon l'invention est estimée en utilisant le kit de dosage enzymocolorimétrique des triglycérides. Le dosage est effectué contre une gamme standard, préparée grâce au calibrateur des lipides CFAS Réf. N° 759350 (Boehringer Mannheim GmbH, Allemagne). La gamme standard a été construite de 16 à 500 μg/ml. 100 μl de chaque dilution d'échantillon ou de gamme étalon sont déposés par puits d'une plaque de titration (96 puits). Ensuite 200 μl de réactifs triglycérides (Réf. 701912, Boehringer Mannheim GmbH, Allemagne) sont rajoutés dans chaque puits, et l'ensemble de la plaque est incubé pendant 30 min à 37°G. La lecture des Densités Optiques (DO) est effectuée à 492 nm sur le spectrophotometre. Les concentrations en triglycérides de chaque échantillon sont calculées après construction de la courbe étalon selon une fonction linéaire y=ax+b, où y représente les DO et x les concentrations en triglycérides.The composition of the liposomes in compounds according to the invention is estimated using the enzymocolorimetric assay kit for triglycerides. The assay is carried out against a standard range, prepared using the CFAS lipid calibrator Ref. No. 759350 (Boehringer Mannheim GmbH, Germany). The standard range was built from 16 to 500 μg / ml. 100 μl of each sample or standard range dilution are deposited per well of a titration plate (96 wells). Then 200 μl of triglyceride reagents (Ref. 701912, Boehringer Mannheim GmbH, Germany) are added to each well, and the whole plate is incubated for 30 min at 37 ° G. The optical densities (OD) are read at 492 nm on the spectrophotometer. The triglyceride concentrations of each sample are calculated after construction of the standard curve according to a linear function y = ax + b, where y represents the OD and x the triglyceride concentrations.
Les liposomes contenant les composés selon l'invention, ainsi préparés sont utilisés dans les expériences in vitro décrites dans les exemples suivants.The liposomes containing the compounds according to the invention, thus prepared are used in the in vitro experiments described in the following examples.
Exemple 31 : Evaluation de l'activation des PPARs in vitro par les composés selon l'inventionExample 31: Evaluation of the activation of PPARs in vitro by the compounds according to the invention
Les récepteurs nucléaires membres de la sous-famille des PPARs qui sont activés par deux classes majeures de composés pharmaceutiques, les fibrates et les glitazones, abondamment utilisés en clinique humaine pour le traitement des dyslipidémies et du diabète, jouent un rôle important dans l'homéostasie lipidique et glucidique. Les données expérimentales suivantes montrent que les composés selon l'invention activent PPARα in vitro.The nuclear receptors members of the PPAR subfamily which are activated by two major classes of pharmaceutical compounds, fibrates and glitazones, which are widely used in human clinics for the treatment dyslipidemia and diabetes play an important role in lipid and carbohydrate homeostasis. The following experimental data show that the compounds according to the invention activate PPARα in vitro.
L'activation des PPARs est évaluée in vitro dans des lignées de type fibroblastique RK13 ou dans une lignée hépatocytaire HepG2, par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de levure et du domaine de liaison du ligand des différents PPARs. L'exemple présenté ci-dessous est donné pour les cellules HepG2.The activation of PPARs is evaluated in vitro in lines of fibroblastic type RK13 or in a hepatocyte line HepG2, by measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the yeast transcription factor Gal4 and of the ligand binding domain of the different PPARs. The example presented below is given for HepG2 cells.
A-/Protocoles de cultureA- / Culture protocols
Les cellules HepG2 proviennent de l'ECACC (Porton Down, UK) et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (v/v) sérum de veau fœtal, 100 U/ml pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 m L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Le milieu de culture est changé tous les deux jours. Les cellules sont conservées à 37°G dans une atmosphère humide contenant 5% du gaz carbonique et 95% d'air.The HepG2 cells come from ECACC (Porton Down, UK) and are cultured in DMEM medium supplemented with 10% (v / v) fetal calf serum, 100 U / ml penicillin (Gibco, Paisley, UK) and 2 m L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). The culture medium is changed every two days. The cells are stored at 37 ° G in a humid atmosphere containing 5% of carbon dioxide and 95% of air.
B-/Description des plasmides utilisés en transfection Les plasmides pΘ5TkpGL3, pRL-GMV, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ et pGal4-f ont été décrits par Raspé et al. (Raspe, Madsen et al. 1999). Les constructions pGal4-mPPARα et pGal4-hPPARβ ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-f de fragments d'ADN amplifiés par PGR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARα de souris et PPARα humain respectivement.B- / Description of the plasmids used in transfection The plasmids pΘ5TkpGL3, pRL-GMV, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ and pGal4-f were described by Raspé et al. (Raspe, Madsen et al. 1999). The constructs pGal4-mPPARα and pGal4-hPPARβ were obtained by cloning into the vector pGal4-f DNA fragments amplified by PGR corresponding to the DEF domains of the mouse PPARα and human PPARα nuclear receptors respectively.
C-/TransfectionC- / Transfection
Les cellules HepG2 sont ensemencées dans des boîtes de culture de 24 puits à raison de 5x104 cellules/puits, sont transfectées pendant 2 heures avec le plasmide rapporteur pG5TkpGL3 (50 ng/puits), les vecteurs d'expression pGal4-f , pGaW- PPARα, pGal4-hPPAR α,. ,pGal4-hPPAR γ ou pGal4-hPPAR β (100 ng/puits) et le vecteur de contrôle de l'efficacité de transfection pRL-CMV (1 ng/puits) suivant le protocole décrit précédemment (Raspe, Madsen et al. 1999) et incubées pendant 36 heures avec les composés testés. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées (Gibco, Paisley, UK) et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du kit de dosage Dual-Luciferase™ Reporter Assay System (Promega, Madison, Wl, USA) selon la notice du fournisseur. Le contenu en protéines des extraits cellulaires est ensuite évalué à l'aide du kit de dosage Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad, Mϋnchen, Allemagne) selon la notice du fournisseur.The HepG2 cells are seeded in 24-well culture dishes at the rate of 5 × 10 4 cells / well, are transfected for 2 hours with the reporter plasmid pG5TkpGL3 (50 ng / well), the expression vectors pGal4-f, pGaW- PPARα, pGal4-hPPAR α ,. , pGal4-hPPAR γ or pGal4-hPPAR β (100 ng / well) and the vector for controlling the transfection efficiency pRL-CMV (1 ng / well) according to the protocol described above (Raspe, Madsen et al. 1999) and incubated for 36 hours with the test compounds. At the end of the experiment, the cells are lysed (Gibco, Paisley, UK) and the luciferase activities are determined using the Dual-Luciferase ™ Reporter Assay System assay kit (Promega, Madison, Wl, USA) according to the supplier's instructions. The protein content of the cell extracts is then evaluated using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, Mϋnchen, Germany) according to the supplier's instructions.
Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention et transfectées avec le plasmide pGal4-hPPARα. Cette induction de l'activité luciférase indique que les composés selon l'invention, sont des activateurs de PPARα. Un exemple de résultats obtenus avec des composés selon l'invention est présenté dans la figure s.The inventors demonstrate an increase in luciferase activity in cells treated with the compounds according to the invention and transfected with the plasmid pGal4-hPPARα. This induction of luciferase activity indicates that the compounds according to the invention are activators of PPARα. An example of results obtained with compounds according to the invention is presented in FIG.
Figure 3 : les cellules HepG2, transfectées avec les plasmides du système Gal4/PPARα, sont incubées avec différentes concentrations (5, 15, 50 et 100 μM) des composés selon l'invention (Ex 2a, Ex 4a, Ex 4p, Ex 5a Ex 7 et Ex 11) pendant 24h ainsi qu'avec différentes concentrations de véhicule (PG) - notées 1, 2, 3, 4 à titre de contrôles respectivement pour les concentrations 5, 15, 50 et 100 μM des composés selon l'invention (suivant le rapport 4 :1 w/w décrit dans l'exemple 2 (Méthode de préparation des composés selon l'invention pour les études in vitro)). Les résultats sont représentés par le facteur d'induction (signal luminescent des cellules traitées divisé par le signal luminescent des cellules non traitées) en fonction des différents traitements. Plus le facteur d'induction est élevé, meilleure est la propriété d'agoniste pour PPARα. Les résultats montrent que le composé selon l'invention Ex 2a favorise l'induction du signal luminescent d'un facteur maximal de 62 à 100 μM, de 41 à 50 μM, de 31 à 15 μM et de 17 à 5 μM. Le composé selon l'invention Ex 4a induit également une augmentation du facteur d'induction avec un effet dose de 33 à 100 μM, 23 à 50 μM, 15 à 15 μM et 6 à 5 μM. Le composé selon l'invention Ex 4p induit aussi une augmentation du signal luminescent, révélateur d'une activité sur le récepteur nucléaire PPARα. Les facteurs d'induction pour le composé Ex 4p sont de 35 à 100 μM, 44 à 50 μM, 36 à 15 μM et 24 à 5 μM. Les facteurs d'induction pour le composé Ex 5a sont de 32 à 100 μM, 34 à 50 μM, 15 à 15 μM et 4 à 5 μM Enfin, le composé selon l'invention Ex 7 induit une augmentation du signal luminescent d'un facteur de 19 à 100 μM, de 19 à 50 μM, de 7 à 15 μM et de 1 ,5 à 5 μM. En revanche lorsque les cellules sont incubées avec le véhicule (liposome de PC) aucune induction significative n'est observée. Ces résultats montrent que les composés selon l'invention testés possèdent, de manière significative, la propriété de ligand vis à vis de PPARα et permettent aussi son activation au niveau transcriptionnel.Figure 3: HepG2 cells, transfected with the plasmids of the Gal4 / PPARα system, are incubated with different concentrations (5, 15, 50 and 100 μM) of the compounds according to the invention (Ex 2a, Ex 4a, Ex 4p, Ex 5a Ex 7 and Ex 11) for 24 hours as well as with different vehicle concentrations (PG) - noted 1, 2, 3, 4 as controls respectively for the concentrations 5, 15, 50 and 100 μM of the compounds according to the invention (according to the 4: 1 w / w ratio described in Example 2 (Method for preparing the compounds according to the invention for in vitro studies)). The results are represented by the induction factor (luminescent signal of the treated cells divided by the luminescent signal of the untreated cells) according to the different treatments. The higher the induction factor, the better the agonist property for PPARα. The results show that the compound according to the invention Ex 2a promotes the induction of the luminescent signal by a maximum factor of 62 to 100 μM, from 41 to 50 μM, from 31 to 15 μM and from 17 to 5 μM. The compound according to the invention Ex 4a also induces an increase in the induction factor with a dose effect of 33 to 100 μM, 23 to 50 μM, 15 to 15 μM and 6 to 5 μM. The compound according to the invention Ex 4p also induces an increase in the luminescent signal, revealing an activity on the nuclear receptor PPARα. The induction factors for the compound Ex 4p are 35 to 100 μM, 44 to 50 μM, 36 to 15 μM and 24 to 5 μM. The induction factors for the compound Ex 5a are from 32 to 100 μM, 34 to 50 μM, 15 to 15 μM and 4 to 5 μM Finally, the compound according to the invention Ex 7 induces an increase in the luminescent signal by a factor from 19 to 100 μM, from 19 to 50 μM, from 7 to 15 μM and from 1.5 to 5 μM. On the other hand, when the cells are incubated with the vehicle (PC liposome) no significant induction is observed. These results show that the compounds according to the invention tested possess, significantly, the ligand property with respect to PPARα and also allow its activation at the transcriptional level.
Exemple 32 : Evaluation des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'inventionExample 32: Evaluation of the anti-inflammatory properties of the compounds according to the invention
La réponse inflammatoire apparaît dans de nombreux désordres neurologiques, comme les ischémies cérébrales. De plus l'inflammation est l'un des facteurs importants de la neurodégénérescence. Lors d'accidents cérébraux, une des premières réactions des cellules de la glie est de libérer des cytokines et des radicaux libres. La conséquence de cette libération de cytokines et de radicaux libres est une réponse inflammatoire au niveau cérébral et qui peut mener à la mort des neurones (Rothwell 1997).The inflammatory response appears in many neurological disorders, such as cerebral ischemia. In addition, inflammation is one of the important factors of neurodegeneration. One of the first reactions of glia cells to stroke is to release cytokines and free radicals. The consequence of this release of cytokines and free radicals is an inflammatory response in the brain and which can lead to the death of neurons (Rothwell 1997).
Les lignées cellulaires et les cellules primaires sont cultivées comme décrit précédemment. Le lipopolysaccharide (LPS), endotoxine bactérienne (Escherichia coli 0111 :B4 ; Sigma, France) est reconstitué dans de l'eau distillée et conservé à 4°C. Les cellules sont traitées avec une concentration de LPS de 1 μg/ml pendant 24 heures. Pour éviter toutes interférences avec d'autres facteurs, le milieu de culture des cellules est totalement changé. Le TNF-D est un facteur important de la réponse inflammatoire à un stress (oxydant par exemple). Pour évaluer la sécrétion de TNF-α en réponse à une stimulation par des doses croissantes de LPS, le milieu de culture des cellules stimulées est prélevé et la quantité de TNF-α est évaluée avec un kit ELISA- TNF-α (Immunotech, France). Les échantillons sont dilués 50 fois afin d'être en adéquation avec la gamme étalon (Chang, Hudson et al. 2000). La propriété anti-inflammatoire des composés est caractérisée de la manière suivante : le milieu de culture des cellules est totalement changé et les cellules sont incubées avec les composés à tester pendant 2 heures. Après cette incubation, du LPS est rajouté au milieu de culture à une concentration finale de 1 μg/ml. Après 24 heures d'incubation, le surnageant des cellules est récupéré et stocké à -80°C lorsqu'il n'est pas traité directement. Les cellules sont lysées et la quantité de protéines est mesurée, à l'aide du kit de dosage Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad, Mϋnchen, Allemagne) selon la notice du fournisseur. La mesure de la diminution de sécrétion de TNF~α favorisée par le traitement avec les composés testés est exprimée en pg/ml/μg de protéine et rapportée en pourcentage par rapport au témoin. Ceci montre que les composés selon l'invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires.Cell lines and primary cells are grown as described above. The lipopolysaccharide (LPS), bacterial endotoxin (Escherichia coli 0111: B4; Sigma, France) is reconstituted in distilled water and stored at 4 ° C. The cells are treated with an LPS concentration of 1 μg / ml for 24 hours. To avoid interference with other factors, the cell culture medium is completely changed. TNF-D is an important factor in the inflammatory response to stress (oxidant for example). To assess TNF-α secretion in response to stimulation with increasing doses of LPS, the cell culture medium stimulated is taken and the amount of TNF-α is evaluated with an ELISA-TNF-α kit (Immunotech, France). The samples are diluted 50 times in order to be in line with the standard range (Chang, Hudson et al. 2000). The anti-inflammatory property of the compounds is characterized in the following way: the culture medium of the cells is completely changed and the cells are incubated with the compounds to be tested for 2 hours. After this incubation, LPS is added to the culture medium at a final concentration of 1 μg / ml. After 24 hours of incubation, the cell supernatant is recovered and stored at -80 ° C when it is not treated directly. The cells are lysed and the amount of protein is measured, using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, Mϋnchen, Germany) according to the supplier's instructions. The measurement of the decrease in TNF ~ α secretion favored by the treatment with the test compounds is expressed in pg / ml / μg of protein and reported as a percentage compared to the control. This shows that the compounds according to the invention have anti-inflammatory properties.
Exemple 33 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composés selon l'inventionExample 33: Evaluation of the antioxidant properties of the compounds according to the invention
Â-/Protection de l'oxydation des LDL par le cuivre :Â- / Protection of LDL oxidation by copper:
L'oxydation des LDL est une modification importante et joue un rôle prépondérant dans la mise en place et le développement de l'athérosclérose (Jurgens, Hoff et al. 1987). Le protocole suivant permet la mise en évidence des propriétés antioxydantes des composés. Sauf mention différente, les réactifs proviennent de chez Sigma (St Quentin, France).The oxidation of LDL is an important modification and plays a predominant role in the establishment and development of atherosclerosis (Jurgens, Hoff et al. 1987). The following protocol makes it possible to demonstrate the antioxidant properties of the compounds. Unless otherwise stated, the reagents come from Sigma (St Quentin, France).
Les LDL sont préparés suivant la méthode décrite par Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000).The LDLs are prepared according to the method described by Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000).
Les solutions de composés à tester sont préparées à 10"2 M dans de l'éthanol et diluées dans du PBS pour avoir des concentrations finales allant de 0,1 à 100 μM pour une concentration totale d'ethanol de 1% (v/v).The solutions of compounds to be tested are prepared at 10 "2 M in ethanol and diluted in PBS to have final concentrations ranging from 0.1 to 100 μM for a total ethanol concentration of 1% (v / v ).
Avant l'oxydation, l'EDTA est retiré de la préparation de LDL par dialyse. L'oxydation a ensuite lieu à 30°C en ajoutant 100 μl d'une solution à 16,6 μM de sulfate de cuivre à 800 μL de LDL (125 μg de protéines/ml) et 100 μl d'une solution du composé à tester. La formation de diènes, l'espèce à observer, se mesure par densité optique à 234 nm dans les échantillons traités avec les composés en présence ou en absence de cuivre . La mesure de la densité optique à 234 nm est réalisée toutes les 10 minutes pendant 8 heures à l'aide d'un spectrophotometre thermostaté (Kontron Uvikon 930). Les analyses sont réalisées en triplicata. Nous considérons que les composés ont une activité antioxydante lorsqu'ils induisent un décalage de phase par rapport à l'échantillon témoin. Les inventeurs mettent en évidence que les composés selon l'invention retardent l'oxydation des LDL (induite par le cuivre), ceci indiquant que les composés selon l'invention possèdent un caractère antioxydant intrinsèque. Un exemple de résultats obtenus avec des composés selon l'invention est présenté dans la figure 4. Sur la figure 4A, on peut observer que l'incubation des LDL avec les composés selon l'invention, retarde la formation de diènes conjugués. La lag-phase est de 104 minutes pour le cuivre seul alors que le délais d'apparition des diènes conjugués atteint 282 minutes lorsque les LDL sont incubés avec le composé selon l'invention Ex 4g (composé selon l'invention décrit à l'exemple 4g ci- dessus) à 10"4 M. Le composé selon l'invention Ex 4a décale également la lag- phase à 270 minutes. Ces deux composés induisent une augmentation de la lag- phase de 170 et 160% respectivement. Les composés Ex 4h, 4o, 2a et 9 permettent un décalage de la lag-phase, correspondant respectivement à 43, 37, 67 et 33% d'augmentation. Le retard de formation de diènes conjugués est caractéristique de produits antioxydants. La figure 4B montre que l'incubation des composés selon l'invention avec les LDL en présence de cuivre ralentit la vitesse de formation des diènes conjugués. La vitesse de formation des diènes conjugués est de 3 nmol/min/mg de LDL avec le cuivre seul, cette vitesse est réduite à 1 nmol/min/mg de LDL avec le composé Ex 4a à lO^ M, ce qui correspond à une diminution de 66% de la vitesse d'oxydation. Les composés selon l'invention Ex 4g et 4h ralentissent également la vitesse d'oxydation des LDL qui est alors respectivement de 1 ,8 et de 2,5 nmol/min/mg de LDL. L'incubation des LDL avec les composés selon l'invention Ex 4o, 2a et 9 ne modifie pas de manière significative la vitesse d'oxydation des LDL par le cuivre.Before oxidation, EDTA is removed from the LDL preparation by dialysis. The oxidation then takes place at 30 ° C by adding 100 μl of a 16.6 μM solution of copper sulphate at 800 μL of LDL (125 μg of protein / ml) and 100 μl of a solution of the test compound. The formation of dienes, the species to be observed, is measured by optical density at 234 nm in the samples treated with the compounds in the presence or absence of copper. The optical density at 234 nm is measured every 10 minutes for 8 hours using a thermostated spectrophotometer (Kontron Uvikon 930). The analyzes are carried out in triplicate. We consider that the compounds have antioxidant activity when they induce a phase shift compared to the control sample. The inventors demonstrate that the compounds according to the invention delay the oxidation of LDL (induced by copper), this indicating that the compounds according to the invention have an intrinsic antioxidant character. An example of results obtained with compounds according to the invention is presented in FIG. 4. In FIG. 4A, it can be observed that the incubation of LDL with the compounds according to the invention, delays the formation of conjugated dienes. The lag-phase is 104 minutes for copper alone while the time for the appearance of conjugated dienes reaches 282 minutes when the LDLs are incubated with the compound according to the invention Ex 4g (compound according to the invention described in the example 4g above) at 10 "4 M. The compound according to the invention Ex 4a also shifts the lag phase to 270 minutes. These two compounds induce an increase in lag phase of 170 and 160% respectively. The Ex compounds 4h, 4o, 2a and 9 allow a lag-phase shift, corresponding respectively to 43, 37, 67 and 33% increase. The delay in the formation of conjugated dienes is characteristic of antioxidant products. incubation of the compounds according to the invention with LDL in the presence of copper slows down the speed of formation of conjugated dienes The speed of formation of conjugated dienes is 3 nmol / min / mg of LDL with copper alone, this speed is reduced at 1 nmol / min / mg LDL with the compound Ex 4a at 10 ^ M, which corresponds to a 66% decrease in the oxidation rate. The compounds according to the invention Ex 4g and 4h also slow down the oxidation rate of LDL which is then respectively 1, 8 and 2.5 nmol / min / mg of LDL. Incubation of LDL with the compounds according to the invention Ex 40, 2a and 9 does not significantly modify the rate of oxidation of LDL by copper.
La figure 4C montre que l'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation de 496 nmol/mg de LDL de diènes conjugués. L'incubation avec le composé Ex 4a (10"4 M) entraîne une diminution de 60% de la quantité maximale de diènes conjugués formés. Les composés Ex 4g et 4h (lO^M) limitent également la formation de diènes conjugués. L'incubation des LDL avec ces composés diminue de respectivement de 31 et de 24 % la quantité maximum de diènes formés.FIG. 4C shows that the incubation of LDL with copper results in the formation of 496 nmol / mg of LDL from conjugated dienes. Incubation with compound Ex 4a (10 "4 M) results in a reduction of 60% of the maximum amount of conjugated dienes formed. Compounds Ex 4g and 4h (lO ^ M) also limit the formation of conjugated dienes. The incubation of LDL with these compounds decreases the maximum amount of dienes formed by 31 and 24% respectively.
B-/Evaluation de la protection conférée par les composés selon l'invention vis-à- vis de la peroxydation lipidique :B- / Evaluation of the protection conferred by the compounds according to the invention with respect to lipid peroxidation:
Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples décrits ci-dessus. La mesure de l'oxydation des LDL est réalisée par la méthode des TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substances).The compounds according to the invention tested are the compounds whose preparation is described in the examples described above. LDL oxidation is measured by the TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substances) method.
Selon le même principe que celui décrit précédemment, les LDL sont oxydés avec du sulfate de cuivre et la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante : Les TBARS sont mesurés à l'aide d'une méthode spectrophotometrique, l'hydroperoxydation lipidique est mesurée en utilisant l'oxydation peroxyde-lipide dépendante de l'iodure en iode. Les résultats sont exprimés en nmol de malonodialdéhyde (MDA) ou en nmol d'hydroperoxyde/mg de protéines. Les résultats obtenus en mesurant l'inhibition de la formation de diènes conjugués, sont confirmés par les expériences de mesure de peroxydation lipidique des LDL. Les composés selon l'invention, protègent donc également de manière efficace les LDL contre la peroxydation lipidique induite par le cuivre (agent oxydant).According to the same principle as that described above, the LDLs are oxidized with copper sulphate and the lipid peroxidation is determined as follows: The TBARS are measured using a spectrophotometric method, the lipid hydroperoxidation is measured in using peroxide-lipid oxidation dependent on iodide iodine. The results are expressed in nmol of malonodialdehyde (MDA) or in nmol of hydroperoxide / mg of proteins. The results obtained by measuring the inhibition of the formation of conjugated dienes are confirmed by the experiments for measuring lipid peroxidation of LDL. The compounds according to the invention therefore also effectively protect LDL against lipid peroxidation induced by copper (oxidizing agent).
Exemple 34 : Mesure des propriétés antioxydantes des composés selon l'invention sur des cultures de cellules A-/Protocole de culture :Example 34 Measurement of the Antioxidant Properties of the Compounds According to the Invention on Cell Cultures A- / Culture protocol:
Les lignées cellulaires utilisées pour ce . type d'expériences sont de type neuronales, neuroblastomes (humains) et cellules PC12 (rat). Les cellules PC12 ont été préparées à partir d'un pheochromocytome de rat et sont caractérisées par Greene et Tischler (Greene and Tischler 1976). Ces cellules sont couramment utilisées pour des études de différenciation neuronale, transduction du signal et mort neuronale. Les cellules PC12 sont cultivées comme précédemment décrit (Farinelli, Park et al. 1996), dans du milieu complet RPMI (Invitrogen) complémenté avec 10% de sérum de cheval et 5% de sérum de veau fœtal.The cell lines used for this. type of experiments are neural, neuroblastoma (human) and PC12 (rat) cells. PC12 cells were prepared from a rat pheochromocytoma and are characterized by Greene and Tischler (Greene and Tischler 1976). These cells are commonly used for studies of neuronal differentiation, signal transduction and neuronal death. The PC12 cells are cultured as previously described (Farinelli, Park et al. 1996), in complete RPMI medium (Invitrogen) supplemented with 10% horse serum and 5% fetal calf serum.
Des cultures (primaires) de cellules endothéliales et de muscles lisses sont également utilisées. Les cellules sont commandées chez Promocell (Promocell GmBH, Heidelberg, Allemagne) et sont cultivées selon les indications du fournisseur. Les cellules sont traitées avec différentes doses de composés de 5 à 100 μM pendant 24 heures. Les cellules sont alors récupérées et l'augmentation de l'expression des gènes d'intérêt est évaluée par PGR semi-quantitative.(Primary) cultures of endothelial cells and smooth muscles are also used. The cells are ordered from Promocell (Promocell GmBH, Heidelberg, Germany) and are cultured according to the supplier's instructions. The cells are treated with different doses of compounds from 5 to 100 μM for 24 hours. The cells are then recovered and the increase in the expression of the genes of interest is evaluated by semi-quantitative PGR.
B-/Mesure des ARMm : Les ARNm sont extraits des cellules en culture traitées ou non avec les composés selon l'invention. L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) selon les indications du fournisseur. Les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR semi-quantitative sur un appareil GeneAmp® PGR System 9700 (Applied Biosystems, USA). Des paires d'amorces spécifiques des gènes de la Super Oxyde Dismutase (SOD), de la Gatalase et de la Glutathion Peroxydase (GPx), enzymes anti-oxydantes, sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes β-actine et cyclophiline sont utilisées comme sondes témoin (voir tableau l). L'augmentation de l'expression des ARNm, mesurée par RT-PCR semi- quantitative, des gènes des enzymes antioxydantes est mise en évidence dans les différents types cellulaires utilisés, lorsque les cellules sont traitées avec les composés selon l'invention.B- / Measurement of mRNAs: The mRNAs are extracted from the cells in culture treated or not with the compounds according to the invention. The extraction is carried out using reagents from the Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) according to the supplier's instructions. The mRNAs are then assayed by spectrometry and quantified by semi-quantitative RT-PCR on a GeneAmp® PGR System 9700 device (Applied Biosystems, USA). Primer pairs specific for the Super Oxide Dismutase (SOD), Gatalase and Glutathione Peroxidase (GPx) genes, antioxidant enzymes, are used as probes. Pairs of primers specific for the β-actin and cyclophilin genes are used as control probes (see table 1). The increase in the expression of mRNAs, measured by semi-quantitative RT-PCR, of the genes of the antioxidant enzymes is demonstrated in the different cell types used, when the cells are treated with the compounds according to the invention.
G-/Contrôle du stress oxydatif :G- / Oxidative stress control:
Mesure des espèces oxydantes dans les cellules en culture :Measurement of oxidizing species in cultured cells:
Les propriétés antioxydantes des composés sont également évaluées à l'aide d'un indicateur fluorescent dont l'oxydation est suivie par l'apparition d'un signal fluorescent. La diminution d'intensité du signal fluorescent émis est mesurée dans les cellules traitées avec les composés de la manière suivante : les cellules PC12 cultivées comme précédemment décrit (plaque noire 96 puits fond transparent, Falcon) sont incubées avec des doses croissantes de peroxyde d'hydrogène (0,25 mM - 1 mM) dans du milieu sans sérum pendant 2 et 24 heures. Après l'incubation, le milieu est enlevé et les cellules sont incubées avec une solution de diacétate de dichlorodihydrofluorescéine (DCFDA, Molecular Probes, Eugène, USA) 10 μM dans du PBS pendant 30 min à 37°C et dans une atmosphère contenant 5% du gaz carbonique. Lès cellules sont ensuite rincées avec du PBS. La détection de la fluorescence émise par l'indicateur de l'oxydation est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (Tecan Ultra 384) à une longueur d'onde d'excitation de 495 nm et une longueur d'onde d'émission de 535 nm. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport au témoin oxydé. L'intensité de fluorescence est plus faible dans les cellules incubées avec les composés selon l'invention que dans les cellules non traitées. Ces résultats indiquent que les composés selon l'invention favorisent l'inhibition de la production d'espèces oxydantes dans des cellules soumises à un stress oxydatif. Les propriétés antioxydantes décrites précédemment sont également efficaces pour induire une protection antiradicalaire dans des cellules en culture.The antioxidant properties of the compounds are also evaluated using a fluorescent indicator, the oxidation of which is followed by the appearance of a fluorescent signal. The decrease in intensity of the fluorescent signal emitted is measured in the cells treated with the compounds in the following manner: the PC12 cells cultured as previously described (black plate 96 wells transparent background, Falcon) are incubated with increasing doses of peroxide hydrogen (0.25 mM - 1 mM) in serum-free medium for 2 and 24 hours. After incubation, the medium is removed and the cells are incubated with a solution of dichlorodihydrofluorescein diacetate (DCFDA, Molecular Probes, Eugène, USA) 10 μM in PBS for 30 min at 37 ° C and in an atmosphere containing 5% of carbon dioxide. The cells are then rinsed with PBS. The detection of the fluorescence emitted by the oxidation indicator is measured using a fluorimeter (Tecan Ultra 384) at an excitation wavelength of 495 nm and an emission wavelength 535 nm. The results are expressed as a percentage of protection relative to the oxidized control. The fluorescence intensity is lower in the cells incubated with the compounds according to the invention than in the untreated cells. These results indicate that the compounds according to the invention promote the inhibition of the production of oxidizing species in cells subjected to oxidative stress. The antioxidant properties described above are also effective in inducing free radical protection in cultured cells.
D-/Mesure de la peroxydation lipidique :D- / Measurement of lipid peroxidation:
Les différentes lignées cellulaires (modèles cellulaires cités précédemment) ainsi que les cellules en culture primaire sont traitées comme précédemment. Le surnageant des cellules est récupéré après le traitement et les cellules sont lysées et récupérées pour la détermination de la concentration proteique. La détection de la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante : la peroxydation lipidique est mesurée à l'aide d'acide thiobarbiturique (TBA) qui réagit avec la lipoperoxydation des aldéhydes tel que le malonodialdéhyde (MDA). Après les traitements, le surnageant des cellules est collecté (900 μl) et 90 μl d'hydroxytoluène butyle y sont ajoutés (Moriiere, Moysan et al. 1991). 1 ml d'une solution de TBA à 0,375% dans l'acide chlorhydrique 0.25M contenant 15% d'acide trichloroacétique est également ajouté aux milieux réactionnels. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 15 min, refroidi sur glace et la phase organique est extraite avec du butanol. L'analyse de la phase organique se fait par spectrofluorométrie (?exc=515 nm et ?em=550 nm) à l'aide du spectrofluorimètre Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon). Les TBARS sont exprimés en équivalents MDA en utilisant comme standard le tétraéthoxypropane. Les résultats sont normalisés par rapport au contenu en protéines.The different cell lines (cell models mentioned above) as well as the cells in primary culture are treated as above. The cell supernatant is recovered after the treatment and the cells are lysed and recovered for the determination of the protein concentration. The detection of lipid peroxidation is determined as follows: lipid peroxidation is measured using thiobarbituric acid (TBA) which reacts with lipoperoxidation of aldehydes such as malonodialdehyde (MDA). After the treatments, the cell supernatant is collected (900 μl) and 90 μl of butyl hydroxytoluene are added thereto (Moriiere, Moysan et al. 1991). 1 ml of a 0.375% TBA solution in 0.25M hydrochloric acid containing 15% trichloroacetic acid is also added to the reaction media. The mixture is heated at 80 ° C for 15 min, cooled on ice and the organic phase is extracted with butanol. The analysis of the organic phase is done by spectrofluorometry (? Exc = 515 nm and? Em = 550 nm) using the Shimazu 1501 spectrofluorimeter (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan). TBARS are expressed in MDA equivalents using as standard the tetraethoxypropane. The results are normalized with respect to the protein content.
La diminution de la peroxydation lipidique observée dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention confirme les résultats obtenus précédemment.The reduction in lipid peroxidation observed in cells treated with the compounds according to the invention confirms the results obtained previously.
Les composés selon l'invention présentent avantageusement des propriétés antioxydantes intrinsèques qui permettent de ralentir et/ou d'inhiber les effets d'un stress oxydatif. Les inventeurs montrent également que les composés selon l'invention sont capables d'induirent l'expression des gènes d'enzymes antioxydantes. Ces caractéristiques particulières des composés selon l'invention permettent aux cellules de lutter plus efficacement contre le stress oxydatif et donc d'être protégées vis à vis des dommages induits par les radicaux libres.The compounds according to the invention advantageously have intrinsic antioxidant properties which make it possible to slow down and / or inhibit the effects of oxidative stress. The inventors also show that the compounds according to the invention are capable of inducing the expression of the genes of antioxidant enzymes. These particular characteristics of the compounds according to the invention allow the cells to fight more effectively against oxidative stress and therefore to be protected from damage induced by free radicals.
Exemple 35 : Evaluation des effets des composés selon l'invention dans un modèle de Parkinson développé chez le ratExample 35: Evaluation of the Effects of the Compounds According to the Invention in a Parkinson Model Developed in the Rat
A-/ Traitement des animauxA- / Treatment of animals
1-/ Animaux et administration des composés1- / Animals and administration of the compounds
Les rats Wistar mâles adultes (280-300g) sont maintenus sous un cycle de lumière-obscurité de 12h à une température constante de 20±3°G. L'accès à la nourriture et à l'eau est libre et les prises de poids sont enregistrées. Les animaux reçoivent une alimentation normale ou enrichie avec les composés selon l'invention (300 mg/kg et par jour) pendant 7 jours avant l'induction de la lésion dopaminergique et pendant 15 jours après l'induction de la lésion dopaminergique.Adult male Wistar rats (280-300g) are maintained under a 12h light-dark cycle at a constant temperature of 20 ± 3 ° G. Access to food and water is free and weight gain is recorded. The animals receive a normal diet or enriched with the compounds according to the invention (300 mg / kg and per day) for 7 days before the induction of the dopaminergic lesion and for 15 days after the induction of the dopaminergic lesion.
2-1 Modèle animal de maladie de Parkinson par lésion sélective des neurones dopaminergiques2-1 Animal model of Parkinson's disease by selective lesion of dopaminergic neurons
La 6-hydfoxydopamine (6-OHDA) est une neurotoxine captée par les neurones dopaminergiques via un transporteur de la dopamine. Son injection dans les projections striatonigrales induit une destruction sélective des neurones dopaminergiques, et permet de créer de nombreux modèles de maladie de Parkinson (Bordet et al., 2000). Sept jours après le début du traitement avec les composés selon l'invention, les rats reçoivent une injection stéréotaxique dans la partie gauche du faisceau médian du télencéphale de 6-OHDA (4μg pendant 8 min) ou de tampon (rats sham) afin d'induire une dénervation de la voie nigrostriatale.6-hydfoxydopamine (6-OHDA) is a neurotoxin picked up by dopaminergic neurons via a dopamine transporter. Its injection into striatonigral projections induces a selective destruction of dopaminergic neurons, and allows to create many models of Parkinson's disease (Bordet et al., 2000). Seven days after the start of the treatment with the compounds according to the invention, the rats receive a stereotaxic injection in the left part of the median bundle of the telencephalon of 6-OHDA (4 μg for 8 min) or of buffer (rats sham) in order to induce denervation of the nigrostriatal pathway.
B-/ Mesure de l'effet des composés selon l'invention sur la lésion dopaminergiqueB- / Measurement of the effect of the compounds according to the invention on the dopaminergic lesion
1 -/Sensibilisation comportementale à l'apomorphine1 - / Behavioral awareness of apomorphine
1 -1 -/ Test de sensibilisation L'apomorphine est un agoniste dopaminergique qui stimule les récepteurs D1 et D2. L'intensité du comportement de rotation est un indice qui permet de mesurer l'intensité de la lésion nigrostriatale. A la fin du traitement, les rats reçoivent une injection intrapéritonéale d'apomorphine afin de mesurer le comportement de rotation 15 minutes après la sensibilisation et pendant 10 minutes.1 -1 - / Sensitization test Apomorphine is a dopaminergic agonist that stimulates the D1 and D2 receptors. The intensity of the rotational behavior is an index which makes it possible to measure the intensity of the nigrostriatal lesion. At the end of the treatment, the rats receive an intraperitoneal injection of apomorphine in order to measure the rotational behavior 15 minutes after sensitization and for 10 minutes.
1-2-/ Résultats1-2- / Results
Suite à une lésion provoquée par la 6-OHDA la fréquence des rotations est augmentée. L'activité neuroprotectrice d'un composé se traduit donc par une diminution du nombre de rotations. Les composés de l'invention permettent de diminuer le nombre de rotations effectuées par l'animal après injection d'apomorphine. En effet, moins l'animal tourne, moins la lésion est importante. Ces résultats montrent donc que le composé Ex 4a a des propriétés prophylactiques et curatives dans le modèle de maladie de Parkinson (voir figure 5A).Following a lesion caused by 6-OHDA the frequency of rotations is increased. The neuroprotective activity of a compound therefore results in a reduction in the number of rotations. The compounds of the invention make it possible to reduce the number of rotations carried out by the animal after injection of apomorphine. In fact, the less the animal turns, the less the lesion. These results therefore show that the compound Ex 4a has prophylactic and curative properties in the model of Parkinson's disease (see FIG. 5A).
2-/ Immunohistochimie à l'aide d'un anticorps anti-TH2- / Immunohistochemistry using an anti-TH antibody
La tyrosine hydroxylase (TH) est une enzyme qui catalyse la transformation de la tyrosine en dopamine. Elle est utilisée comme marqueur des neurones dopaminergiques. Après le test de sensibilisation à l'apomorphine, les animaux sont sacrifiés et les cerveaux sont prélevés. Les coupes sont incubées en présence de l'anticorps anti-TH (SCBT, Santa Cruz, Californie) puis sont traitées par un anticorps secondaire biotinylé. La révélation est réalisée à l'aide du kit ABC staining System (Tebu) suivant les instructions du fournisseur. Les cellules viables marquées par l'anticorps anti-TH (cellules TH+) sont comptées.Tyrosine hydroxylase (TH) is an enzyme that catalyzes the transformation of tyrosine into dopamine. It is used as a marker for dopaminergic neurons. After the apomorphine sensitization test, the animals are sacrificed and the brains are removed. The sections are incubated in the presence of the anti-TH antibody (SCBT, Santa Cruz, California) and are then treated with a secondary biotinylated antibody. The revelation is carried out using the ABC staining System kit (Tebu) according to the supplier's instructions. Viable cells labeled with anti-TH antibody (TH + cells) are counted.
L'injection de 6-OHDA induit une perte neuronale sélective dans la région de l'aire tegmentale ventrale (ATV) et de la substance noire (comparaison du nombre de neurones TH+ entre la zone ipsilatérale et controlatérale chez les rats ayant reçu l'injection de 6-OHDA et entre les zones ipsilatérales des rats sham et des rats ayant reçu l'injection de 6-OHDA (voir figure 5B)).The injection of 6-OHDA induces a selective neuronal loss in the region of the ventral tegmental area (VTA) and of the substantia nigra (comparison of the number of TH + neurons between the ipsilateral and contralateral zone in the rats given the injection of 6-OHDA and between the ipsilateral zones of sham rats and rats which received the injection of 6-OHDA (see FIG. 5B)).
Les rats traités par le composé selon l'invention Ex 4a ont un nombre de neurones plus important que les rats recevant une alimentation normale.The rats treated with the compound according to the invention Ex 4a have a greater number of neurons than the rats receiving a normal diet.
L'efficacité des composés selon l'invention sur la survie des neurones dopaminergiques est démontrée. The efficacy of the compounds according to the invention on the survival of dopaminergic neurons is demonstrated.
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Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prophylaxie d'une pathologie neurodegenerative, d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) :1. Use, for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the treatment or prophylaxis of a neurodegenerative pathology, of at least one compound corresponding to the general formula (I):
dans laquelle :in which :
• G1 représente un atome d'oxygène ou un groupe N-R, G2 et G3 représentent indépendamment un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R4, G1, G2 et G3 ne pouvant représenter de façon simultanée un groupe N-R ou N-R4,• G1 represents an oxygen atom or an NR group, G2 and G3 independently represent an oxygen atom, a sulfur atom or an N-R4 group, G1, G2 and G3 which cannot simultaneously represent an NR group or N-R4,
® R et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, • R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou un groupe de formule CO- (CH )2n+rX-R6, l'un au moins des groupes R1, R2 et R3 étant un groupe de formule CO-(CH2)2n+ι-X-R6,® R and R4 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, • R1, R2 and R3, identical or different, represent a d atom hydrogen, a group CO-R5 or a group of formula CO- (CH) 2n + rX-R6, at least one of the groups R1, R2 and R3 being a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + ι -X-R6,
• R5 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupement cyclique, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, • R6 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupe cyclique, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 10 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétérogroupes, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe so2,R5 is a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which contains from 1 to 25 carbon atoms, • R6 is a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which contains from 3 to 23 carbon atoms, preferably 10 to 23 carbon atoms and optionally one or more heterogroups , chosen from an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, an SO group and a so 2 group,
• X est un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe S02, • n est un nombre entier compris entre 0 et 11 ,• X is a sulfur atom, a selenium atom, an SO group or an S0 2 group, • n is an integer between 0 and 11,
ainsi que ses isomères optiques et géométriques, ses racémates, ses sels, ses hydrates et leurs mélanges.as well as its optical and geometric isomers, its racemates, its salts, its hydrates and their mixtures.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que G1 représente un groupe N-R.2. Use according to claim 1, characterized in that G1 represents an N-R group.
3. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que G2R2 et3. Use according to the preceding claim, characterized in that G2R2 and
G3R3 ne sont pas simultanément des groupes hydroxyles.G3R3 are not simultaneously hydroxyl groups.
4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que 1 et G3 représentent des atomes d'oxygène.4. Use according to claim 1, characterized in that 1 and G3 represent oxygen atoms.
5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'un seul des groupes R1 , R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène.5. Use according to one of the preceding claims, characterized in that only one of the groups R1, R2 or R3 represents a hydrogen atom.
6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes 1 à 4, caractérisée en ce que deux des groupes R1 , R2 ou R3 représentent un atome d'hydrogène.6. Use according to one of the preceding claims 1 to 4, characterized in that two of the groups R1, R2 or R3 represent a hydrogen atom.
7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que, dans le groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, X représente tout préférentiellement un atome de soufre ou de sélénium et avantageusement un atome de soufre. 7. Use according to one of the preceding claims, characterized in that, in the group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, X most preferably represents a sulfur or selenium atom and advantageously a sulfur atom.
8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que, dans le groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, n est de préférence compris entre 0 et 3, plus spécifiquement compris entre 0 et 2 et est en particulier égal à 0.8. Use according to one of the preceding claims, characterized in that, in the group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, n is preferably between 0 and 3, more specifically between 0 and 2 and is in particular equal to 0.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que R6 comporte un ou plusieurs hétérogroupes, de préférence 0, 1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe S02.9. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that R6 comprises one or more heterogroups, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, chosen from an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, an SO group and an S0 2 group.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 est le groupe CO-CH2-S-10. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 is the group CO-CH 2 -S-
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre etou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de préférence de 13 à 20 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, plus préférentiellement 14 à 16, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone,11. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that at least one of the groups R1, R2 and R3 represents a group CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 in which X represents a sulfur atom or selenium and preferably a sulfur atom andor R6 is a saturated and linear alkyl group preferably comprising from 13 to 20 carbon atoms, preferably 14 to 17, more preferably 14 to 16, and even more preferably 14 carbon atoms ,
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 5 et 7 à 11 , caractérisée en ce qu'au moins deux des groupes R1 , R2 et R3 sont des groupes CO-(CH2)2n+rX-R6, identiques ou différents, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre,12. Use according to any one of the preceding claims 1 to 5 and 7 to 11, characterized in that at least two of the groups R1, R2 and R3 are groups CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, identical or different, in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom,
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 4 à 12, caractérisée en ce que le groupe G2 représente un atome d'oxygène ou un groupe N-R4, de préférence un atome d'oxygène. 13. Use according to any one of claims 4 to 12, characterized in that the group G2 represents an oxygen atom or an N-R4 group, preferably an oxygen atom.
14. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6.14. Use according to the preceding claim, characterized in that R2 represents a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6.
15. Utilisation selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que, lorsque G2 est un groupe N-R4, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.15. Use according to claim 13 or 14, characterized in that, when G2 is an N-R4 group, R4 represents a hydrogen atom or a methyl group.
16. Utilisation selon l'une des revendications 2, 3, 5 l à 15, caractérisée en ce que G2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et de préférence un atome d'oxygène, avec R2 représentant avantageusement un groupe de formule CO- 16. Use according to one of claims 2, 3, 5 l to 15, characterized in that G2 represents an oxygen or sulfur atom, and preferably an oxygen atom, with R2 advantageously representing a group of formula CO-
17. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que G2 est un atome d'oxygène et/ou R2 représente un groupe GO-(CH2)2n+rX-R6.17. Use according to claim 4, characterized in that G2 is an oxygen atom and / or R2 represents a group GO- (CH 2 ) 2n + rX-R6.
18. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que G3 est un groupe N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, G2 est un atome d'oxygène, et ou R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6-18. Use according to claim 2, characterized in that G3 is an N-R4 group in which R4 is a hydrogen atom or a methyl group, G2 is an oxygen atom, and or R2 represents a CO- group ( CH2) 2n + ι-X-R6-
19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent (i) un groupe GO-(CH2)2n+rX-R6, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 13 à 17 atomes de carbone, de préférence 14 à 16 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone, dans lesquels n est de préférence compris entre 0 et 3, et en particulier égal à 0.19. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that R1, R2 and R3, identical or different, preferably identical, represent (i) a group GO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom and / or R6 is a saturated and linear alkyl group comprising from 13 to 17 carbon atoms, preferably 14 to 16 carbon atoms, even more preferably 14 atoms carbon, in which n is preferably between 0 and 3, and in particular equal to 0.
20. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que les composés de formule (I) sont choisis parmi :20. Use according to claim 1, characterized in that the compounds of formula (I) are chosen from:
- 1-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1-tetradecylthioacetylglycerol;
- 2-tétradécylthioacétylglycérol ; .- 2-tetradecylthioacetylglycerol; .
- 1 ,2,3-tritétradécylthioacétylglycérol ; - 1 ,2,3-tri-(4-dodécylthio)butanoylglycérol ;- 1,2,3-tritetradecylthioacetylglycerol; - 1,2,3-tri- (4-dodecylthio) butanoylglycerol;
- 1 ,2,3-tri-(6-décylthio)hexanoylglycérol ;- 1,2,3-tri- (6-decylthio) hexanoylglycerol;
- 1 ,2,3-tritétradécylsulfoxyacétylglycérol ;- 1,2,3-tritetradecylsulfoxyacetylglycerol;
- 1,2,3-tri-(tétradécylsulfonyl)acétylglycérol ; - 1 ,2,3-tri-tétradécylsélénoacétylglycérol ;- 1,2,3-tri- (tetradecylsulfonyl) acetylglycerol; - 1,2,3-tri-tetradecylselenoacetylglycerol;
- 1,3-dipalmitoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1,3-dipalmitoyl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1,3-dilinoléyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1,3-dilinoleyl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1 ,3-distérayl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1, 3-disterayl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1 ,3-oléyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ; - 1 ,3-ditétradécanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1, 3-oleyl-2-tetradecylthioacetylglycerol; - 1, 3-ditétradécanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol;
- 1-palmitoyl-2,3-ditétradécylthioacétylglycérol ;- 1-palmitoyl-2,3-ditetradecylthioacetylglycerol;
- 1-oléyl-3-palmitoyI-2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1-oleyl-3-palmitoyI-2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1 ,3-dipalmitoyl-2-docosylthioacétylglycérol ;- 1, 3-dipalmitoyl-2-docosylthioacetylglycerol;
- 2-tétradécyIthioacétamidopropane-1 ,3-diol ; - 2 étradécylthioacétamido-1,3-ditétradécylthioacétyloxypropane ;- 2-tétradécyIthioacétamidopropane-1, 3-diol; - 2 etradecylthioacetamido-1,3-ditétradécylthioacétyloxypropane;
- 1 ,3-ditétradécylthioacétyl-2-palmitoylglycérol ;- 1,3-ditetradecylthioacetyl-2-palmitoylglycerol;
- 1 ,3-diacétyl-2-tétradêcylthioacétylglycérol ;- 1,3-diacetyl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1 ,3-dioctanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;- 1, 3-dioctanoyl-2-tetradecylthioacetylglycerol;
- 1 ,3-diundécanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ; - 1 ,3-ditétradécylthioacétoxy-2-(tétradécyIthiométhyl)carbonylthiopropane.- 1, 3-diundecanoyl-2-tetradecylthioacetylglycerol; - 1, 3-ditétradécylthioacétoxy-2- (tétradécyIthiométhyl) carbonylthiopropane.
- 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1 ,2-diol- 3- (tetradecylthioacetylamino) propane-1, 2-diol
- 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-(dipalmitoyloxy)propane ;- 1-tetradecylthioacetylamino-2,3- (dipalmitoyloxy) propane;
- 3-tétradécylthioacétylamino-1 ,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ;- 3-tetradecylthioacetylamino-1, 2- (ditétradécylthioacétyloxy) propane;
- 3-palmitoylamino-1 ,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ; - 1 ,3-di(tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol ;- 3-palmitoylamino-1, 2- (ditétradécylthioacétyloxy) propane; - 1,3-di (tetradecylthioacetylamino) propan-2-ol;
- 1 ,3-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy) propane;- 1,3-diamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane;
- 1 ,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ;- 1, 3-ditétradécylthioacétylamino-2- (tétradécylthioacétyloxy) propane;
- 1 ,3-dioléoylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ;- 1,3-dioleoylamino-2- (tetradecylthioacetyloxy) propane;
- 1 ,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane ; et - 1 -tétradécylthioacétylamino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane. - 1, 3-ditétradécylthioacétylamino-2- (tétradécylthioacétylthio) propane; and - 1-tetradecylthioacetylamino-2,3-di (tetradecylthioacetylthio) propane.
21. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la pathologie neurodegenerative est la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer ou la sclérose en plaques.21. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the neurodegenerative pathology is Parkinson's disease, Alzheimer's disease or multiple sclerosis.
22. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus en association avec au moins un composé choisi parmi : le Castor oil polyoxyl hydrogenated, le polyoxyl 35 Castor oil, le polyethylene glycol 660 12-hydroxystéarate et le polysorbate 60.22. Pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) as defined above in combination with at least one compound chosen from: Castor oil polyoxyl hydrogenated, polyoxyl 35 Castor oil, polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate and polysorbate 60.
23. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce elle est destinée à traiter une pathologie neurodegenerative.23. Pharmaceutical composition according to the preceding claim, characterized in that it is intended to treat a neurodegenerative pathology.
24. Composition phaπnaceufique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la pathologie neurodegenerative est la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer ou la sclérose en plaques. 24. phaπnaceufique composition according to the preceding claim, characterized in that the neurodegenerative pathology is Parkinson's disease, Alzheimer's disease or multiple sclerosis.
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