EP1556391B1 - Lipidanaloge phosphors uretriester - Google Patents

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EP1556391B1
EP1556391B1 EP03750666A EP03750666A EP1556391B1 EP 1556391 B1 EP1556391 B1 EP 1556391B1 EP 03750666 A EP03750666 A EP 03750666A EP 03750666 A EP03750666 A EP 03750666A EP 1556391 B1 EP1556391 B1 EP 1556391B1
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EP
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phospho
glycero
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glycerol
compound
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EP03750666A
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Hansjörg EIBL
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Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Definitions

  • the present invention relates to novel phosphoric acid triesters containing apolar lipid structures.
  • US 5,855,910 such as US 5,891,714 describe phosphoric triester compounds containing a diacylglycerol, a choline and an alkyl radical. However, the compounds described have no free hydroxyl groups.
  • the triesters according to the invention can be used in particular as liposome constituents.
  • An object of the invention is a compound of the formula (I) wherein R 1 represents a radical selected from cholesterol, diacylglycerols, dialkylglycerols, acylalkylglycerols, ceramides, primary or secondary alcohols having 12 to 24 carbon atoms or acylglycero-benzyl ethers, R 2 is a radical selected from ethanolamine, N-methylethanolamine, propanolamine , Choline, glycerol, oligoglycerols, glycoglycerols or serine, which may be protective and R 3 is a radical having one of the meanings given for R 2 .
  • R 1 represents a radical selected from cholesterol, diacylglycerols, dialkylglycerols, acylalkylglycerols, ceramides, primary or secondary alcohols having 12 to 24 carbon atoms or acylglycero-benzyl ethers
  • R 2 is a radical selected from ethanol
  • the compounds according to the invention are lipid-analogous phosphoric acid triesters, in particular phosphoric acid triesters with multiple hydroxyl groups per phosphorus atom, in particular at least two hydroxyl groups per phosphorus atom, more preferably at least three hydroxyl groups per phosphorus atom and even more preferably at least four hydroxyl groups per phosphorus atom.
  • the phosphoric acid triesters according to the invention contain a radical R 'which contains an apolar lipid structure.
  • R ' which contains an apolar lipid structure.
  • Suitable structures for R 1 are in particular cholesterol residues, so that preferred phosphoric acid triesters are cholesteryl compounds.
  • R 1 Another preferred radical for R 1 is diacylglycerol wherein the acyl groups each independently preferably contain 12 to 28, especially 13 to 27 and more preferably 14 to 26 carbon atoms.
  • the acyl radicals may be saturated or mono- or polysubstituted, especially di- or triunsaturated radicals.
  • Particularly preferred are the acylglycerols which contain unsaturated fatty acid residues, such as, for example, radicals of oleic acid, linoleic acid or linolenic acid.
  • the radical R 1 can furthermore be a dialkylglycerol radical, the alkyl radicals in each case independently of one another preferably having 1 to 28, in particular 12 to 26, even more preferably 14 to 24, carbon atoms.
  • the alkyl radicals in the dialkylglycerol radical may be saturated or mono- or polysubstituted, in particular di- or tri-unsaturated.
  • R 1 can stand for a ceramide radical.
  • Ceramides are endogenous lipophilic amides of the general formula (IV), especially those found in the brain and myelin of the CNS.
  • R 4 is a long-chain fatty acid radical, in particular a fatty acid radical having 12 to 28 C atoms
  • R 5 is a long-chain alkyl radical, in particular an alkyl radical having 12 to 28 C atoms
  • R 6 H.
  • R 1 can furthermore be a radical of a primary or secondary alcohol having 12 to 24 carbon atoms, in particular 13 to 22 carbon atoms, where the alcohols can be saturated or mono- or polyunsaturated.
  • R 1 may furthermore be an acylglycero-benzyl ether radical, it being possible in particular for such compounds to be used as starting materials for the synthesis of lysophospholipids.
  • the radical R 1 can be present in enantiomerically pure form or as a racemic mixture.
  • R 2 can stand for all radicals, as they occur in natural phospholipids and sphingomyelins.
  • R 2 is an ethanolamine radical, an N-methylethanolamine radical or a propanolamine radical, the radicals being optionally provided with suitable protective groups, for example BOC.
  • R 2 can furthermore be a choline radical.
  • R 2 is -CH 2 -CH 2 -N + (CH 3 ) 3 .
  • R 2 can furthermore be a glycerol residue (-CH 2 -CH (OH) -CH 2 (OH)) and an oligoglycerol residue, in particular a di- or triglycerol residue.
  • Other suitable radicals R 2 are glycoglycerols, as well as serine residues. The glycerol and serine residues may optionally also be provided with suitable protective groups.
  • R 3 represents a radical having one of the meanings given above for R 2 .
  • biologically highly active structures can be formed that act as new cationic lipids have a great meaning.
  • Such cationic lipids can be used, for example, for gene transfection.
  • the compounds according to the invention are very stable between pH 3 and pH 8 and can be used in particular as liposome constituents.
  • the invention further relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), which is characterized in that a compound of formula (II) is esterified with a compound of formula (III) HO-R 3 .
  • the compounds are derived from phospholipids and are produced, for example by esterification of the phosphoric diester with glycerol:
  • These compounds can be produced in different embodiments. They may also contain oligoglycerols, eg instead of glycerol, for example glyceroglycerol, diglyceroglycerol or triglyceroglycerol.
  • oligoglycerols eg instead of glycerol, for example glyceroglycerol, diglyceroglycerol or triglyceroglycerol.
  • cholesterol phospho-monoglycerol triglyceroglycerol has the following structural formula:
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the preparation of liposomes or as liposome constituents. They give liposomes special properties, eg long circulating times in the blood, targeted accumulation in the liver or almost exclusive uptake in the spleen. It is also possible with the aid of the phosphoric acid triesters according to the invention to form liposomes with novel properties which have high serum stability, have long circulation times and are enriched exclusively in the spleen. However, long circulation times are also particularly important because the structures are then not, as well-known liposomes, enriched in the liver special other targets, such as the spleen meet or particularly important, can be absorbed by tumor cells. The compounds according to the invention can therefore also be used for the treatment of cancers.
  • the invention further relates to a novel synthetic route using the phosphoric acid triester according to the invention as an intermediate.
  • a major advantage of the new synthetic route is the possibility of advancing apolar intermediates as far as possible in the synthesis, so that polar structures are introduced only at the end of the process. This will be explained below using an example. Cardiolipins and analogues are complicated structures that are extremely difficult to access synthetically in kg quantities. But with the help of our new synthesis strategy this is quite possible.
  • the starting material is 1.2-dipalmitoyl-sn-glycerol, which is converted with phosphorus oxychloride in THF with triethylamine as base in the usual way to 1.2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoric acid dichloride:
  • building block III The linkage of building block I with building block II in THF with triethylamine leads to building block III:
  • Block III can then be reacted with building block I in the usual way to the direct precursor of cardiolipin, which then by
  • Methanolysis is transferred in the dimethyl ester. Catalytic hydrogenolysis then exposes the hydroxyl group on the middle glycerin. The methyl groups are removed by LiBr at neutral pH - the end product is cardiolipin.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phosphorsäuretriester, welche apolare Lipidstrukturen enthalten.
  • US 5,855,910 sowie US 5,891,714 beschreiben Phosphorsäuretriester-Verbindungen, welche einen Diacylglycerin-, einen Cholin- und einen Alkylrest enthalten. Die beschriebenen Verbindungen weisen jedoch keine freien Hydroxylgruppen auf. J. Keana et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2297-2299, beschreibt als Zwischenverbindung zur Herstellung von Kardiolipinen einen Phosphorsäuretriester enthaltend einen Dipalmitoylglycerin-, einen Glycerin- sowie einen Methylrest. Diese Zwischenverbindung wird dann weiter mit Diazomethan umgesetzt.
  • Die erfindungsgemäßen Triester können insbesondere als Liposomenbestandteile Verwendung finden.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I)
    Figure imgb0001
     worin R1 einen Rest darstellt, ausgewählt aus Cholesterin, Diacylglycerinen, Dialkylglycerinen, Acylalkylglycerinen, Ceramiden, primären oder sekundären Alkoholen mit 12 bis 24 C-Atomen oder Acylglycero-benzylethern, R2 einen Rest darstellt, ausgewählt aus Ethanolamin, N-Methylethanolamin, Propanolamin, Cholin, Glycerin, Oligoglycerinen, Glycoglycerinen oder Serin, welche gegebenenfalls Schutzgruppen enthalten können und R3 einen Rest darstellt, der eine der für R2 angegebenen Bedeutungen hat.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Lipid-analoge Phosphorsäuretriester, insbesondere um Phosphorsäuretriester mit mehrfachen Hydroxylgruppen pro Phosphoratom, insbesondere mindestens zwei Hydroxylgruppen pro Phosphoratom, mehr bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen pro Phosphoratom und noch mehr bevorzugt mindestens vier Hydroxylgruppen pro Phosphoratom.
  • Die erfindungsgemäßen Phosphorsäuretriester enthalten einen Rest R', welcher eine apolare Lipidstruktur enthält. Geeignete Strukturen für R1 sind insbesondere Cholesterinreste, sodass es sich bei bevorzugten Phosphoräuretriestern um Cholesteryl-Verbindungen handelt.
  • Ein weiterer bevorzugter Rest für R1 ist Diacylglycerin, wobei die Acylgruppen jeweils unabhängig vorzugsweise 12 bis 28, insbesondere 13 bis 27 und mehr bevorzugt 14 bis 26 Kohlenstoffatome enthalten. Bei den Acylresten kann es sich um gesättigte oder ein- oder mehrfach, insbesondere zwei- oder dreifach ungesättigte Reste handeln. Besonders bevorzugt sind die Acylglycerine, welche ungesättigte Fettsäurereste, wie beispielsweise Reste von Ölsäure, Linolsäure oder Linolensäure enthalten.
  • Bei dem Rest R1 kann es sich erfindungsgemäß weiterhin um einen Dialkylglycerinrest handeln, wobei die Alkylreste darin jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise 1 bis 28, insbesondere 12 bis 26, noch mehr bevorzugt 14 bis 24 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Alkylreste im Dialkylglycerinrest können gesättigt oder ein- oder mehrfach, insbesondere zwei- oder dreifach ungesättigt sein. Bevorzugt sind die Reste (Z)-9-Octadecenyl-, (Z.Z.)-9.12-Octadecandienyl-, (Z.Z.Z)-9.12.15-Octadecantrienyl sowie lipophile Grundkörper mit pharmazeutischer Wirkung, wie 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycerin.
  • Weiterhin kann R1 für einen Ceramidrest stehen. Ceramide sind körpereigene, besonders in der Hirnsubstanz und im Myelin des ZNS gebunden anzutreffende lipophile Amide der allgemeinen Formel (IV)
    Figure imgb0002
     wobei R4 ein langkettiger Fettsäurerest, insbesondere ein Fettsäurerest mit 12 bis 28 C-Atomen, R5 ein langkettiger Alkylrest, insbesondere ein Alkylrest mit 12 bis 28 C-Atomen und R6 = H ist.
  • R1 kann weiterhin für einen Rest eines primären oder sekundären Alkohols mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere 13 bis 22 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkohole gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt sein können.
  • R1 kann weiterhin für einen Acylglycero-benzylether-Rest stehen, wobei solche Verbindungen insbesondere als Ausgangsprodukte für die Synthese von Lysophospholipiden eingsetzt werden können.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen kann der Rest R1 in enantiomer reiner Form oder als racemisches Gemisch vorliegen.
  • R2 kann für alle Reste stehen, wie sie in natürlichen Phospholipiden und Sphingomyelinen vorkommen. Insbesondere steht R2 für einen Ethanolaminrest, einen N-Methylethanolaminrest oder einen Propanolaminrest, wobei die Reste gegebenenfalls mit geeigneten Schutzgruppen, beispielsweise BOC versehen sind. R2 kann weiterhin für einen Cholinrest stehen. Bevorzugt steht R2 für -CH2-CH2-N+ (CH3)3. R2 kann weiterhin für einen Glycerinrest (-CH2-CH(OH)-CH2(OH)) stehen sowie für einen Oligoglycerin-, insbesondere einen Di- oder Triglycerinrest. Weitere geeignete Reste R2 sind Glycoglycerine, sowie Serinreste. Auch die Glycerin- und Serinreste können gegebenenfalls mit geeigneten Schutzgruppen versehen sein.
  • R3 stellt einen Rest dar, der eine der oben für R2 angegebenen Bedeutungen hat. Dabei, können biologisch hochaktive Strukturen gebildet werden, die als neue kationische Lipide eine eine große Bedeutung haben. Solche kationischen Lipide können beispielsweise für die Gentransfektion eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwischen pH 3 und pH 8 sehr stabil und können insbesondere als Liposomenbestandteile Verwendung finden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) HO-R3 verestert.
  • Die Verbindungen leiten sich von Phospholipiden her und entstehen beispielsweise aus
    Figure imgb0003
     durch Veresterung des Phosphorsäurediesters mit Glycerin:
    Figure imgb0004
  • Entsprechend können auch Cholesterinderivate erhalten werden
    Figure imgb0005
  • Diese Verbindungen sind in unterschiedlichen Ausführungsformen herstellbar. Sie können auch Oligoglycerine, z.B. anstelle von Glycerin beispielsweise Glyceroglycerin, Diglyceroglycerin oder Triglyceroglycerin enthalten. Schematisch besitzt z.B. Cholesterinphospho-monoglycerintriglyceroglycerin folgende Strukturformel:
    Figure imgb0006
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Herstellung von Liposomen bzw. als Liposomenbestandteile geeignet. Sie verleihen Liposomen besondere Eigenschaften, z.B. lange Zirkulationszeiten im Blut, gezielte Anreicherung in der Leber oder auch fast exklusive Aufnahme in der Milz. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Phosphorsäuretriester können auch Liposomen mit neuen Eigenschaften gebildet werden, die eine hohe Serumstabilität aufweisen, lange Zirkulationszeiten besitzen und exklusiv in der Milz angereichert werden. Lange Zirkulationszeiten sind aber auch deshalb besonders wichtig, weil die Strukturen dann nicht, wie bekannte Liposomen, in der Leber angereichert werden sonderen andere Ziele, wie z.B. die Milz treffen oder besonders wichtig, durch Tumorzellen aufgenommen werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb auch zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin einen neuen Syntheseweg unter Verwendung der erfindungsgemäßen Phosphorsäuretriester als Zwischenstufe. Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Synthesewegs ist, dass die in früheren Synthesen benutzte Reaktionsführung (a) vermieden wird und nach (b) die wichtige Verbindung 1.2-Dioleyl-sn-glycero-3-phosphoglycerin oder entsprechende Verbindungen unter neutralen Bedingungen freigelegt werden:
    R1 = 1.2 - Dioleoyl - sn - glycerin
    Figure imgb0007
  • Ein wesentlicher Vorteil bei der neuen Syntheseführung ist die Möglichkeit, apolare Zwischenprodukte möglichst weit in der Synthese voranzubringen, sodass polare Strukturen erst am Ende des Verfahrens eingeführt werden. Dies wird im Folgenden an einem Beispiel erläutert. Cardiolipine und analoge Verbindungen sind komplizierte Strukturen, die synthetisch in kg-Mengen nur äußerst schwer zugänglich sind. Mit Hilfe unserer neuen Synthesestrategie ist dies aber gut möglich.
    Figure imgb0008
  • Die Synthese wird für das Beispiel R = Palmitinsäure beschrieben. Ausgangsprodukt ist 1.2-Dipalmitoyl-sn-glycerin, das mit Phosphoroxychlorid in THF mit Triethylamin als Base in gewohnter Weise zu 1.2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphorsäuredichlorid umgewandeltwird:
    Figure imgb0009
  • Der einfache Weg zur Synthese von Cardiolipin, direkte Umsetzung mit 2-Benzyl-glycerin führt leider zur überwiegenden Bildung des entsprechenden Phospholans und ist nicht praktikabel:
    Figure imgb0010
  • Deshalb muss Baustein II verwendet werden, ein geschütztes Glycerinderivat:
    Figure imgb0011
  • Die Verknüpfung von Baustein I mit Baustein II in THF mit Triethylamin führt dann zu Baustein III:
    Figure imgb0012
  • Baustein III kann dann mit Baustein I in üblicher Weise umgesetzt werden zu dem direkten Vorprodukt von Cardiolipin, das dann durch
    Figure imgb0013
  • Methanolyse in dem Dimethylester überführt wird. Durch katalytisch Hydrogenolyse wird dann die Hydroxylgruppe am mittleren Glycerin freigelegt. Die Methylgruppen werden durch LiBr bei neutralem pH entfernt - das Endprodukt ist Cardiolipin.
  • Die Beschreibung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
    • Beispiel 1
    • 1) Cholesteryl - phospho - diglycerin
      C33 H59 O8 P (MG 614.801)
    • 2) Cholesteryl - phospho - glycerin - glyceroglycerin
      C36 H65 O10 P (MG 688.880)
    • 3) Cholesteryl - phospho - di - glykoglycerin
      C37H67 O10 P (MG 702.907)
    • 4) 1.2 - Dimyristoyl - sn - glycero - 3 - phospho - diglycerin
      C37 H73 O12 P (MG 740.953)
    • 5) 1.2 - Dipalmitoyl - sn - glycero - 3 - phospho - diglycerin
      C41 H81 O12 P (MG 797.061)
    • 6) 1.2 - Distearoyl - sn - glycero - 3 - phospho - diglycerin
      C45 H89 O12 P (MG 853.169)
    • 7) 1.2 - Dioleoyl - sn - glycero - 3 - phospho - diglycerin
      C45H85 O12 P (MG 849.137)
    • 8) 1.2 - Dioleoyl - sn - glycero - 3 - phospho - di - glykoglycerin
      C49 H93 O14 P (MG 937.243)
    • 9) 1.2 - Dioleoyl - sn - glycero - 3 - phospho - di - glyceroglycerin
      C51 H97 O16 P (MG 997.295)
    Beispiel 2
    • 1) R1: 1.2. - Dimyristoyl - glycerin
      R2: Cholin
      R3: Glycerin
      Figure imgb0014
       und entsprechende Strukturen mit 1.2. Dioleoylglycerin.
    • 2) R1: 1.2-Dioleoylglycerin
      R2: Glycerin
      R3: Methyl
      Figure imgb0015
    Beispiel 3 Liposomen der Zusammensetzung
  • Molares Verhältnis
    1.2 - Distearoyl - sn - glycero - 3 - phosphocholin 40 %
    Cholesterin 30 %
    Cholesterin - phospho - diglycerin 20 %
    Cholesterin - phospho - glycerin, Na(+)-Salz 10 %
    100%
    reichern sich vorwiegend in der Milz a, während Liposomen der üblichen Zusammensetzung z.B.
    1.2 - Distearoyl - sn - glycero - 3 - phosphocholin 50 %
    Cholesterin 40 %
    1.2 - Distearoyl - sn - glycero - 3 - phosphoglycerin, 10 %
    Na(+)-Salz 100 %
    hauptsächlich in der Leber angereichert werden.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure imgb0016
     worin R1 einen Rest darstellt, ausgewählt aus Cholesterin, Diacylglycerinen, Dialkylglycerinen, Acylalkylglycerinen, Ceramiden, primären oder sekundären Alkoholen mit 12 bis 24 C-Atomen oder Acylglycero-benzylethern,
    R2 und R3 jeweils unabhängig einen Rest darstellt, ausgewählt aus Ethanolamin, N-Methylethanolamin, Propanolamin, Cholin, Glycerin, Oligoglycerinen, Glycoglycerinen oder Serin, welche gegebenenfalls Schutzgruppen enthalten können,
    wobei die Verbindung mindestens zwei Hydroxylgruppen pro Phosphoratom aufweist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass R1 für einen Cholesterinrest steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass R1 für einen 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycerin-Rest steht.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass R2 für einen Glycerinrest steht.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass R3 für einen Glycerinrest steht.
  6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ausgewählt aus Cholesteryl-phospho-diglycerin, Cholesteryl-phospho-glyceringlyceroglycerin, Cholesteryl-phospho-di-glycoglycerin, 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-diglycerin, 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-diglycerin, 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-diglycerin, 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-diglycerin, 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-di-glycoglycerin, 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-di-glyceroglycerin.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure imgb0017
     mit einer Verbindung der Formel (III)

            HO-R3

    verestert.
  8. Liposom, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Liposom nach Anspruch 8.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Liposoms nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
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