EP1549304A1 - Heterozyklische amide und ihre verwendung in der behandlung von thromboembolischen erkrankungen und tumoren - Google Patents

Heterozyklische amide und ihre verwendung in der behandlung von thromboembolischen erkrankungen und tumoren

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Publication number
EP1549304A1
EP1549304A1 EP03750577A EP03750577A EP1549304A1 EP 1549304 A1 EP1549304 A1 EP 1549304A1 EP 03750577 A EP03750577 A EP 03750577A EP 03750577 A EP03750577 A EP 03750577A EP 1549304 A1 EP1549304 A1 EP 1549304A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
solvates
mono
stereoisomers
mixtures
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03750577A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Dorsch
Bertram Cezanne
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1549304A1 publication Critical patent/EP1549304A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • A which can be substituted by OR SR N (R Ar, Het, cycloalkyl, CN, COOR 'or CON (R 2 ) 2 , R 2 H, A, - [C (R 3 ) 2Jn -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het, - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl,
  • T is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo- or heterocycle with 0 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A, - [C ( R 3 ) 2 ] ⁇ -Ar,
  • R 2 ' H A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar ⁇ - [C (R 3 ) 2 ] n -Het' ( - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 or - [C (R 3 ) 2 ] n -OR 3 ,
  • R 2 " H, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar 'or - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 or - [C (R 3 ) 2 ] n -OR 3 ,
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • Inhibitors of the coagulation factors factor VI la, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade are Inhibitors of the coagulation factors factor VI la, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are e.g. from EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 or WO 00 / 71516 known.
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic diseases are e.g. described in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022. Substituted N - [(aminoiminomethyl) phenylalkyl] azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of
  • thrombin Prothrombin in thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers which, after cross-linking, make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibiting thrombin can inhibit fibrin formation involved in thrombus formation. The measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to customary in vitro or in vivo
  • Methods are determined.
  • a suitable method is described, for example, by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis S90, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can, for example, by the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor Vlla initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the
  • Factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the development of factor Xa and thus a subsequent one
  • Thrombin formation The inhibition of the factor VIIa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a common method for measuring factor VIIIa inhibition is e.g. by H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods. A suitable method is e.g. by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the treatment and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, venous thrombosis,131monal embolism, arterial thrombosis, myocardial ischemia, unstable angina and thrombosis-based stroke.
  • the compounds according to the invention are also used for the treatment or prophylaxis of atherosclerotic diseases such as coronary arterial disease, cerebral arterial disease or peripheral arterial disease.
  • the compounds are also used in combination with other thrombolytics for myocardial infarction, further for prophylaxis for reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA) and coro-artery bypass surgery.
  • thrombolytics for myocardial infarction
  • prophylaxis for reocclusion after thrombolysis
  • percutaneous transluminal angioplasty PTCA
  • coro-artery bypass surgery coro-artery bypass surgery.
  • the compounds are also used in the cleaning of
  • Source of secondary pathology such as cancer including metastasis, inflammatory diseases including
  • the compounds of the invention are also used to treat migraines (F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
  • the compounds of the invention are used in combination with other thrombolytically active compounds, such as the "tissue plasminogen activator" t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • modified t-PA modified t-PA
  • streptokinase streptokinase
  • urokinase urokinase
  • Simultaneous administration with aspirin is particularly preferred in order to prevent recurrence of thrombus formation.
  • the compounds according to the invention are also used in combination with platelet glycoprotein receptor (llb / llla) antagonists which inhibit platelet aggregation.
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-16 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that
  • R 1 , W, X, Y and T have the meaning given in claim 1,
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which in the organism quickly to the effective invention
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, for example mixtures of two diastereomers, for example in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000th
  • mixtures of the compounds of the formula I according to the invention for example mixtures of two diastereomers, for example in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000th
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably for example Trifluoromethyl.
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, furthermore branched alkylene.
  • COR 2 means, for example, CHO or -COA.
  • -COA acyl preferably means acetyi, propionyi, and also butyryl,
  • Pentanoyl hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • Ar means, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert.-
  • Ar is preferably, for example, phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by shark, A, OR 2 , SO 2 A, COOR 2 or CN.
  • Ar particularly preferably means, for example, unsubstituted or mono- or disubstituted by shark, A, OA, S0 2 A, S0 2 NH 2; COOR 2 or CN substituted phenyl, such as phenyl, 2-methylsulfonylphenyl, 2-aminosulfonylphenyl,
  • Ar very particularly preferably denotes unsubstituted phenyl, 4-chlorophenyl or 2-methylsulfonylphenyl.
  • Y is preferably Het-diyl or Ar-diyl, particularly preferably unsubstituted or substituted 1, 4- by A, OA, Cl or F
  • Phenylene also pyridine-diyl, preferably pyridine-2,5-diyl or
  • Y means in particular unsubstituted or simply substituted by methyl, ethyl, propyl, Cl or F 1, 3- or 1, 4-phenylene.
  • Het means e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2 -, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2 -, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazoM-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazoM-, -3- or 5-yl, 1st - or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or - 5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or - 5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-thi
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or - 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1,4-
  • T preferably denotes a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle with 1 to 2 N and / or O atoms, which is mono- or disubstituted by carbonyl oxygen.
  • T means in particular piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1 / - / - pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, mono- or disubstituted by carbonony-oxygen,
  • T also preferably denotes pyridinyl, in particular pyridin-4-yl.
  • D preferably denotes thienyl, furyl, simply substituted by shark,
  • R 1 is preferably, for example, H or unsubstituted phenyl, thienyl or alkyl having 1-6 C atoms.
  • R 2 is preferably, for example, H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • n is preferably 0 or 1.
  • m is preferably 2.
  • the compounds of formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Im, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • Ib D denotes mono- or disubstituted thienyl ring
  • Ic R 2 denotes H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; in Id R 1 H or unsubstituted phenyl, thienyl or alkyl with 1-6
  • le X is NH or 0;
  • Ig Y Ar-diyl or Het-diyl
  • R 1 H or unsubstituted phenyl, thienyl or alkyl with 1-6
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ so that they are not isolated from the reaction mixture but immediately reacted further to give the 0 compounds of formula I.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent
  • an acid-binding agent preferably an alkali or
  • a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the phenol component of the formula II or of the alkylation derivative of the formula III can also be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol),
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitrites such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulfide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • Compounds of the formula I can further preferably be obtained by reacting compounds of the formula IV with compounds of the formula V.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent and under conditions as stated above.
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by adding HOBt or N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula V.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula V.
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium, can be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days
  • the reaction temperature is between approximately -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between approximately 0 ° and approximately 70 °.
  • the above-mentioned are suitable as inert solvents.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom, 0 carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'denotes an amino protective group and / or those which replace the H atom a hydroxy group carry a hydroxy protecting group, e.g. those which correspond to the formula I e, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable Q after the desired chemical reaction at other locations on the
  • acyl group is related to to understand the present procedure in the broadest sense. It encompasses acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially
  • Alkanoyl such as acetyi, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl like
  • Methoxycarbonyl ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOG (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ
  • Carbobenzoxy 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl like
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ,
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction at other points in the
  • hydroxyl protective groups are not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyi, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Tetrahydrofuran or dioxane Tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOG, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, in particular z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride,
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether
  • Esters can e.g. are saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, for example Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, for example
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid,
  • Lactic acid tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acid, laurylsulfonic acid. Salts with physiologically unacceptable acids, for example picrates, c can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • physiologically harmless organic bases e.g. Ethanolamine can be used. 5
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be converted into enantiomeric compounds by chemical agents known to the person skilled in the art or physical measures, separated or already used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g. N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • Aqueous or alcoholic solvent mixtures such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
  • Organic or inorganic substances in question which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin,
  • Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for which topical application ointments, creams or powder or as a nasal spray.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used to combat and prevent thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction,
  • Arteriosclerosis inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraines, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases can be used.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, such as the effectiveness of the the particular connection used, age, body weight, general health, gender, diet, time and route of administration, rate of excretion,
  • the invention further relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit) consisting of separate - j 5 packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may, for example, separate contain 5 ampoules, each containing an effective amount of a compound of formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, n and dissolved an effective amount of a further medicament active ingredient or is in lyophilized form.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, 5 solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, for the manufacture of a medicament for the treatment of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine,
  • Tumors, tumor diseases and / or tumor metastases in combination with at least one other active pharmaceutical ingredient.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example E tablets
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin D, W, X, Y, T und R<1> die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

HETEROZYKLISCHE AMIDE UND IHRE VERWENDUNG IN DER BEHANDLUNG VON THROMBOEMBOLISCHEN ERKRANKUNGEN UND TUMOREN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin
D unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR2,
N(R2)2, N02, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituierter aromatischer Fünfringheterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen,
X NR3 oder O,
R1 H, Ar, Het, Cycloalkyl oder
A, das durch OR SR N(R Ar, Het, Cycloalkyl, CN, COOR' oder CON(R2)2 substituiert sein kann, R2 H, A, -[C(R3)2Jn-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-O.R3 W -[C(R3)2]n-, Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -[C(R3)2]π-Ar,
-[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2) N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2S02A, COR2, S02NR2 und/oder S(0)mA und/oder Carbonyisauerstoff substituiert sein kann, oder N(R2)2 2 und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 oder Cycloalkyl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, ,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR ,
N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2,
NR3S02A, GOR3, S02N(R3)2, S(0)mA,
-[C(R3)2]n-COOR2' oder -0-[C(R3)2]0-C00R2' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
R2' H, A, -[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]n-Het'( -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3,
R2" H, A, -[C(R3)2]n-Ar' oder -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3,
Ar' unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai oder A substituiertes Phenyl oder Benzyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonyisauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-OR ι22'
-[C(Ra)2]n-N(R")2j N02, CN, -[C(R3)2]π-CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'COA, NR2'CON(R2')2j
-[C(R3)2]n-NR2'S02A, COR2', S02NR2' und/oder S(0)mA substituiert sein kann,
Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, OR2", N(R2")2, N02) CN, COOR2", CON(R2")2, NR2"COA, NR2"CON(R2")2> NR2"S02A, COR2", S02NR2" und/oder S(0)mA substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 0, 1 oder 2, o 1, 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin
Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VI la, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Andere Carbonsäureamidderivate sind aus WO 02/48099 und WO 02/57236 bekannt. Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla,
Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von
Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel l sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und anti- thrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis S90, 63, 220-223 beschrieben. Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des
Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende
Thrombinbildung. Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird. Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor Vlla und der
Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.
Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen
Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998); M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, puimonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, femer zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koroήaren Bypass-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur
Prävention von Rethrombose in der MikroChirurgie, ferner als
Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der
Hämodialyse.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von
Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die
Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine
5
Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich
Arthritis, sowie Diabetes.
10 Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45- 47).
^ 5 Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den 0 anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.
Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern. 5 Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (llb/llla)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
0 Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
5 a) eine Verbindung der Formel II worin
R1, W, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
D-N=C=0 III worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV
H2N-W-Y-T IV
worin W, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel V
worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte
OH-Gruppe bedeutet und R1, X und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen
Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Phärm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1:10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter D, W, X, Y, T, R1 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
COR2 bedeutet z.B. CHO oder -COA.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyi, Propionyi, ferner auch Butyryl,
Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I. Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4- chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-di- methylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichiorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyI, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-ChIor- 4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR2, S02A, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl. Ar bedeutet insbesondere bevorzugt z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA, S02A, S02NH2; COOR2 oder CN substituiertes Phenyl, wie z.B. Phenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 2-Aminosulfonylphenyl,
2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Fluor-4- methoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methoxy- phenyl, 3-Cyanphenyl oder 4-Ethoxycarbonylphenyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes Phenyl, 4- Chlorphenyl oder 2-Methylsulfonylphenyl.
Y bedeutet vorzugsweise Het-diyl oder Ar-diyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, Cl oder F substituiertes 1 ,4-
Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5-diyl oder
Piperidin-diyl.
Y bedeutet insbesondere unsubstituiertes oder einfach durch Methyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen.
Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- öder -6-pyridyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -
4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-EthyIendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
T bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff substituiert ist.
T bedeutet insbesondere ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 /-/-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl,
Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-
1 -yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, oder N(R2)2, und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2. T bedeutet weiterhin bevorzugt Pyridinyl, insbesondere Pyridin-4-yl.
D bedeutet vorzugsweise einfach durch Hai substituiertes Thienyl, Furyl,
Thiazolyl, Pyrrolyl oder Imidazolyl, besonders bevorzugt einfach durch Hai substituiertes Thienyl, Thiazolyl oder Furyl. R1 bedeutet vorzugsweise z.B. H oder unsubstituiertes Phenyl, Thienyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
R2 bedeutet vorzugsweise z.B. H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen. n bedeutet vorzugsweise 0 oder 1. m bedeutet vorzugsweise 2.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Im ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la D unsubstituierter oder ein- oder zweifach durch Hai substituierter aromatischer Fünfringheterocyclus mit 1 bis
2 N-, O- und/oder S-Atomen, bedeutet;
in Ib D ein- oder zweifach durch Hai substituierter Thienylring bedeutet;
in Ic R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bedeutet; in Id R1 H oder unsubstituiertes Phenyl, Thienyl oder Alkyl mit 1-6
C-Atomen, bedeutet;
in le X NH oder 0 bedeutet;
in If W (CH2)n bedeutet,
in Ig Y Ar-diyl oder Het-diyl bedeutet,
in Ih T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff substituiert sein kann, oder N(R2)2 und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 bedeutet;
in li T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff (=0) substituiert ist, oder N(R2)2 und falls Y = Piperidin-1 ,4-dϊyI, auch R2 bedeutet;
in Ij T ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1 -yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2 -/-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, oder N(R2)2 und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 bedeutet;
in Ik Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA,
S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes Phenyl, bedeutet;
in II D unsubstituierter oder ein- oder zweifach durch Hai substituierter aromatischer Fünfringheterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen,
R1 H oder unsubstituiertes Phenyl, Thienyl oder Alkyl mit 1-6
C-Atomen, R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X NH oder O,
W W (CH2)n,
Y Ar-diyl, Pyridin-diyl oder Piperidin-diyl, Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA,
S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes Phenyl, T ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, oder N(R2)2 und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 bedeutet;
in Im D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Thienyl,
Thiazolyl oder Furyl, R1 H oder unsubstituiertes Phenyl, Thienyl oder Alkyl mit 1-6
C-Atomen, R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X NH oder O,
W W (CH2)n, Y Ar-diyl, Pyridin-diyl oder Piperidin-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA,
S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes Phenyl,
T unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch 5
Carbonyisauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-
1-yl, Pyridinyl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-
Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazinyl, Azepan-1-yl, 2-
Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
10 und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 bedeutet;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- -| c isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, 0 Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch 5 machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort 0 weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III, IV und V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden. 5 Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder
Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Phenolkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrite wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel- kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen
(bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy). Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart;) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel V. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, 0 eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I e entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
0
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden. 5
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, Q nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im 5 übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem
Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind
Alkanoyl wie Acetyi, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOG (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ
("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie
Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ,
Fmoc, Benzyl und Acetyi.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder
Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyi, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktioneilen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie
Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Über- schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOG, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in MethanoI/DMF bei 20-30°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff,
Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol;
Etherwie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder
Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether
(Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B.
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- 0 binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-HydroxyethansuIfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, c können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins0 besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden. 5
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in n racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen 5 Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine,
Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.
Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt,
Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher 5 die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren 10 Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten -j 5 Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und 0
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate 5 Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, n und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, 5 Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne,
Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastäsen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
Beispiel 1
Die Herstellung von (R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-/V-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid erfolgt analog nachstehendem Schema:
Eine Lösung von 12,5 g (66.6 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäureazid
(hergestellt nach P. Stanetty et al. Monatshefte für Chemie 120, 53-63,
1989) in 200 ml Toluol wird 2 Stunden auf 110° C erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird eingedampft: 5-Chlorthiophen-2-isocyanat als dunkles Öl, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Eine Lösung von 1 ,60 g (19,0 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 1 ,10 g (9,39 mmol) (D)-Norvalin in 20 ml Wasser wird auf 80° C erhitzt und 3,00 g (18,8 mmol) 5-Chlorthiophen-2-isocyanat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Man lässt abkühlen und extrahiert mit Ethylacetat. Die wässrige Phase wird mit 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Diese organische Phase wird eingedampft: (R)-2-[3-(5-Chlorthiophen-2-yl)-ureido]-valeriansäure als dunkles Öl; ESI 277. Eine Lösung von 90 mg (0,325 mmol) (R)-2-[3-(5-Chlorthiophen-2-yl)- ureidoj-valeriansäure und 62,0 mg (0,323 mmol) 4-(4-Aminophenyl)- morpholin-3-on in 1 ml DMF wird mit 132 mg (0,423 mmol) [(Benzotriazol-
1-yloxy)-dimethylamino-methylen]-dimethylammonium-tetrafluoroborat
(TBTU) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, der entstandenene Niederschlag abfiltriert und getrocknet: 2-[3-
(5-Chlorthiophen-2-yl)-ureidoj-valeriansäure-/V-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)- phenyl]-amid ("A1 ") als bräunlicher Feststoff; ESI 451.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yi)-3-methyl-phenyl]-va!eriansäureamid ("A2"), ESI 465,
2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylj-acetamid,
(R)-2-[3-(5-Brom-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Brom-furan-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylj-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo-morphoIin-4- yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-2-(thiophen-2-yl)-acetamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)- phenylj-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(2-oxo-1 H-pyrazin-1- yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[2-oxo-3,4,5,6-tetra- hydro-[1 ^'jbipyridinyl-δ'-ylj-valeriansäureamid, (S)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-pheny!]-2-phenyl-acetamid ,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylmethylj-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiazol-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylj-valeriansäureamid.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(2,6-di-oxo-piperidin-1- yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[2-fluor-4-(2-oxo-1 H- pyridin-1 -yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-ChIor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)- phenylj-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[3-methyl-4-(2- caprolactam-1yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]- -[3-methoxy-4-(2,5-dioxo- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-valeriansäureamid.
Beispiel 2
Die Herstellung von (R)-2-[N-(5-Chlor-thioρhen-2-yl)-carbamoyloxy]-N-[[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylj-valeriansäureamid erfolgt analog nachstehendem Schema: Dibutylzinndilaurat Dichlormethan
Eine Lösung von 2,0 g (16,9 mmol) (R)-2-Hydroxyvaleriansäure und 2.3 g ^5 (14,4 mmol) 5-Chlorthiophen-2-isocyanat in 30 ml Dichlormethan wird mit 218 mg (0,345 mmol) Dibutylzinndilaurat versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft: (R)-2-(5-Chlorthiophen-2-yl-carbamoyloxy)-valeriansäure als 0 bräunliches Öl; ESI 278.
Eine Lösung von 90 mg (0,324 mmol) (R)-2-(5-Chlorthiophen-2- ylcarbamoyloxy)-valeriansäure und 62,0 mg (0,323 mmol) 4-(4- 5 Aminophenyl)-morpholin-3-on in 1 ml DMF wird mit 132 mg (0,423 mmol) [(Benzotriazol-1-yloxy)-dimethylamino-methylen]-dimethylammonium- tetrafluoroborat (TBTU) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogen- 0 carbonatlösung gegeben, der entstandenene Niederschlag abfiltriert und getrocknet: (R)-2-[Λ/-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamoyl-oxy]-/V-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid als bräunlicher Feststoff; ESI 452.
5
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen (R)-2-[Λ/-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamoyl-oxy]-Λ-[C-(3,4,5,6- tetrahydro-2 -/-[1 ,4']bipyridinyl-4-yl)methyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[N-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamoyloxy]-N-[1-isopropyl- piperidin-4-ylmethyl]-2-phenyl-acetamid,
(R)-2-[N-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamoyloxy]-N-[[4-(morpholin-4-yl)- phenylj-valeriansäureamid
(R)-2-[N-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamoyloxy]-N-(4-dimethylamino- phenyl)-2-phenyl-acetamid.
3. Beispiele zur Herstellung von Zwischenverbindunαen
3.1 Nach folgendem Schema lassen sich alle Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = H oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.
Z.B. Synthese von 1-(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-on:
H9
Pd/C H N "N ) 3.2 Synthese des Phenylpiperidonbaustems ohne Methylgruppe:
Die Herstellung von 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on erfogt z.B. wie nachfolgend angegeben:
Toluol
Rüc fluss
3.3 1 -(4-Amino-phenyl)-1 H-pyrazin-2-on
3.4 1 -(4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl )-piperidin-2-on
3.5 1 -(4-Amino-3-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
3.6 1 -(5-Amino-pyridin-2-yl)-piperidin-2-on
3.7 1 -(4-Aminomethyl-phenyl)-piperidin-2-on
3.8 2-(4-Amino-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
3.9 1 -(3-Amino-6-ethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on
3.10 2-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
3.11 1 -(4-Amino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-on
3.12 1-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-2-on
3.13 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1 ,3]oxazinan-2-on
3.14 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on
3.15 1-(4-Amino-phenyl)-pyridin-2-on
3.16 1 -(4-Amino-2-methyl-phenyl)-ρiperidin-2-on
Toluol
Rückfluss
3.17 1 -(4-Amino-phenyl)-1 H-pyridin-4-on
3.18 1 -(4-Amino-phenyl)-4-tert.-butyloxycarbonyl-piperazin-2-on
3.19 1 -(3-Aminophenyl)-piperidin-2-on
3.20 1 -(4-Amino-phenyl)-2-caprolactam
KMn04 4,' C *-"H '2-CWl,2
Benzyltriethyl- R Raa--NNi' ammoniumchlorid
3.21 1 -(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
3.22 1 -(4-Amino-2-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
3.23 1-(4-Amino-2-fluor)-2-caprolactam
Pharmakologische Daten
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel l mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel l, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel l in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin
D unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR2,
N(R2)2, N02, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituierter aromatischer Fünfhngheterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
X NR3 oder O,
R1 H, Ar, Het, Cycloalkyl oder
A, das durch OR2, SR2, N(R2)2, Ar, Het, Cycloalkyl. CN,
COOR s2" o Λd JeΛr. substituiert sein kann,
R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3,
R3 H oder A,
W -[C(R3)2]n-, Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar,
-[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2) N02, CN, COOR2, CON(R2)2j NR2COA, NR2CON(R2)2) NR S02A, COR2, S02NR2 und/oder S(0)mA und/oder
Carbonyisauerstoff substituiert sein kann, ooddeerr NN((RR22))22 und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 oder Cycloalkyl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-
Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OR3, N(R3)2( N02, CN, COOR3, CON(R3)2) NR3COA,
NR3CON(R3)2) NR3S02A, COR3, S02N(R3)2, S(0)mA,
-[C(R3)2]n-COOR2' oder -0-[C(R3)2]0-COOR2' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
R2' H, A, -[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3,
R2" H, A, -[C(R3)2]n-Ar' oder -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]π-OR3,
Ar' unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai oder A substituiertes Phenyl oder Benzyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonyisauerstoff, =S, =N(R3)2) Hai, A, -[C(R3)2]π-Ar, -[C(R3)2]n-Het1, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-OR2', -[C(R3)2]n-N(R2')2, N02l CN, -[C(R3)2]n-COOR2', -[C(R3)2]n-CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'COA, NR2'CON(R2')2,
-[C(R3)2]n-NR2'S02A, COR2', S02NR2' und/oder S(0)mA substituiert sein kann,
Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff, =S, =N(R3)2) Hai, A, OR2", N(R2")2, N02> CN, COOR2", CON(R2")2, NR2"COA, NR2"θON(R2")2, NR2"S02A, COR2", S02NR2" und/oder S(0)mA substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
D unsubstituierter oder ein- oder zweifach durch Hai substituierter aromatischer Fünfringheterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
D ein- oder zweifach durch Hai substituierter Thienylring bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3 , worin
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R1 H oder unsubstituiertes Phenyl, Thienyl oder Alkyl mit 1-6 C-
Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
X NH oder O bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin
W (CH2)n bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin Y Ar-diyl oder Het-diyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff substituiert sein kann, oder N(R2)2 und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -9, worin
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff (=0) substituiert ist, oder N(R2)2 und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, worin T ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin- 1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, oder N(R2)2 und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA, S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -12, worin
D unsubstituierter oder ein- oder zweifach durch Hai substituierter aromatischer Fünfringheterocyclus mit 1 bis 2
N-, O- und/oder S-Atomen, R1 H oder unsubstituiertes Phenyl, Thienyl oder Alkyl mit 1-6 C-
Atomen, R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
X NH oder O,
W W (CH2)n,
Y Ar-diyl, Pyridin-diyl oder Piperidin-diyl, Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA,
S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes Phenyl, T ein- oder zweifach durch Carbonyisauerstoff substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl,
Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-
1-yI, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, oder N(R2)2 und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen In allen
Verhältnissen.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Thienyl, Thiazolyl oder Furyl, R1 H oder unsubstituiertes Phenyl, Thienyl oder Alkyl mit 1 -6 C-
Atomen, R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
X NH oder O,
W W (CH2)n,
Y Ar-diyl, Pyridin-diyl oder Piperidin-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA,
S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes Phenyl, T unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch
Carbonyisauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1- yl, Pyridinyl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3- yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazinyl, Azepan-1-yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, oder N(R2)2 und falls Y = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe (R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-/V-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-3-methyl-phenyl]-valeriansäureamid,
2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-acetamid,
(R)-2-[3-(5-Brom-thiophen-2-yl)-ureido]-Λf-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylj-valeriansäureamid, (R)-2-[3-(5-Brom-furan-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-2-(thiophen-2-yl)-acetamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(2-oxo-piperidin- 1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(2-oxo-1H- pyrazin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chior-thiophen-2-yI)-ureido]-Λ/-[2-oxo-3,4,5)6- tetrahydro-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-valeriansäureamid,
(S)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-N-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylmethyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiazol-2-yl)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[N-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamoyloxy]-N-[[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[Λ/-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamoyl-oxy]-Λ/-[C-(3J4,5,6- tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)methyl]-valeriansäureamid, (R)-2-[N-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamoyloxy]-N-[1-isopropyl- piperidin-4-ylmethyl]-2-phenyl-acetamid,
(R)-2-[N-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamoyloxy]-N-[[4-
(morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid
(R)-2-[N-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamoyloxy]-N-(4- dimethylamino-phenyl)-2-phenyl-acetamid
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-15 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
worin
R1, W, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
D-N=C=0 IM worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel IV
H2N-W-Y-T IV
worin W, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel V
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R1, X und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
17. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
18. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.
19. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie 5 gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
20. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 und/oder ihre
10 pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
-j 5 21. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach 0 Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.
22. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von 5 (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, 0 und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
23. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder 5 mehreren der Ansprüche 1 bis 15 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie,
Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder
Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
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