EP1517688A2 - Medicament for the treatment of diseases requiring inhibition or a reduction in the activity of ph value-regulating bicarbonate transporter proteins - Google Patents

Medicament for the treatment of diseases requiring inhibition or a reduction in the activity of ph value-regulating bicarbonate transporter proteins

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EP1517688A2
EP1517688A2 EP03760622A EP03760622A EP1517688A2 EP 1517688 A2 EP1517688 A2 EP 1517688A2 EP 03760622 A EP03760622 A EP 03760622A EP 03760622 A EP03760622 A EP 03760622A EP 1517688 A2 EP1517688 A2 EP 1517688A2
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EP
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diseases
bicarbonate
proteins
intracellular
activity
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Withdrawn
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EP03760622A
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German (de)
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Heinz Rupp
Bernd Eisele
Dieter Ziegler
Bodo JÄGER
Bernhard Maisch
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Abbott Products GmbH
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals GmbH
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Publication date
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Definitions

  • DIDS 4,4'-diisothiocyanostilbene-4,4'-disulfonate
  • the AE proteins are activated by extracellular acidosis or intracellular alkalosis.
  • the AE proteins In response to a drop in extracellular pH, the AE proteins begin to export bicarbonate ions; as a result there is a decrease in the intracellular pH. If the pH inside the cell is increased, the activity of the AE proteins normalizes the intracellular pH again.
  • inhibition of AE proteins in the ventricular myocytes is very useful, since the consequent reduction in the export of intracellular bicarbonate ions prevents intracellular acidosis with its negative consequences for the cells.
  • selective imidazoline receptor agonists and their physiologically tolerable acid addition salts have very advantageous pharmacological properties.
  • selective imidazoline receptor agonists are inhibitors of the proteins which regulate intracellular pH and belong to the superfamily of bicarbonate transporters and one of the compound 4,4'-diisothiocyanostilbene-4,4'-disulfonate (DIDS), a standard inhibitor of bicarbonate transporters have similar inhibitory effects.
  • the bicarbonate ions are discharged via the AE protein located on the other cell side of the osteoclast through the simultaneous absorption of chloride ions. Electroneutrality is maintained by the transport of the CI ions on the bone side, which takes place parallel to the proton transport. A reduction in the activity of the AE protein has been shown to reduce the process of bone resorption [Teti et al. (1989) Cytoplasmic pH regulation and chloride / bicarbonate exchange in avian osteociasts. J Clin Invest. 83: 227-33; Hall et al. (1989) Optimal bone resorption by isolated rat osteociasts requires chloride / bicarbonate exchange. Calcif Tissue Int. 45: 378-80].
  • solid preparations which can be formulated for the direct or delayed release of active ingredient are preparations which can be administered orally, such as tablets, dragées, capsules, powders or granules, or suppositories and plasters (transdermal therapeutic systems).
  • These solid preparations can contain pharmaceutically customary inorganic and / or organic carriers such as milk sugar, talc or starch in addition to pharmaceutically customary auxiliaries, for example lubricants or tablet disintegrants.
  • the active substance is accommodated in an active substance reservoir, in particular, for example, an active substance matrix (eg a polymer matrix).
  • composition of the bicarbonate solution 1 18 mmol / l NaCI, 4.7 mmol / l KCI, 2.5 mmol / l CaCI2 x 2 H2O, 1 .6 mmol / l MgCI2 x 7 H2O, 24.9 mmol / l NaHCO3, 1.2 mmol / l KH2PO4 , 5.6 mmol / l glucose and either 0.4% or 10% FCS, equilibrated with 20% O2 and 5% CO2 for at least 30 min to ensure a pH of 7.4.
  • the effect of moxonidine, DIDS and guanabenz on the change in intracellular pH after alkalization of the cells by an NH 4 CI pulse is determined.
  • the BCECF-loaded cardiac fibroblasts are preincubated with a bicarbonate test solution which contained one of the compounds mentioned above for 30 min.
  • the response of the intracellular pH of the pretreated cells to a 5 mmol / l NH 4 CI pulse is measured over time.
  • the change in pH during the subsequent washout of the NH CI (intracellular acidification) was also measured over time.
  • the activity of the Na + - / bicarbonate (Na + / HCO 3 " ) cotransporter (NBC) protein and / or the Na + -dependent chloride / bicarbonate (CI “ / HCO 3 " ) exchanger (NDAE and N ( D) CBE) proteins can be determined on the basis of their activation due to intracellular acidification using the ammonium method [Boron & De Weer (1976) Intracellular pH transients in squid giant axons caused by CO2, NH3, and metabolic inhibitors. J Gen Physiol. 67:91 -1 12]. Pharmacological test for the effect of the compounds on pathological changes in the bones
  • the inhibitory effect of the test substances on the absorption of bone material is examined in an in vitro test. Osteoclasts isolated from newborn rats are brought into direct contact with slices of bone material derived from cattle and incubated together for at least 6 h in the presence and absence of the test substances. Following the incubation, each slice of bone is examined microscopically to determine the extent of bone resorption [Chambers et al. (1985) The effect of calcium-regulating hormones and prostaglandins on bone absorption by osteociasts disaggregated from neonatal rabbit bones. Endocrinology 1 16: 234-9].
  • the inhibitory effect of the test substances on gastric acid secretion is tested on a culture of parietal cells from rabbits.
  • the activity of the AE protein and the associated acid secretion is determined in the presence and absence of the test substances both under basal conditions and after stimulation of the Acid production measured by adding known stimulating compounds [Muallem et al. (1988) Activation of the Na + / H + and CI- / HCO3- exchange by stimulation of acid secretion in the parietal cell. J Biol Chem. 263: 14703-1 1].
  • the inhibitory effect of the test substances on the development of stress-induced gastrointestinal ulcers is tested on rats.
  • rats are exposed to stress by immobilization and partial immersion in water at 22 ° C for 6 h.
  • the development of gastric lesions and their severity are compared in control rats and rats that were treated preventively with the test substances 30 min before exposure to stress [Takagi & Okabe (1968)

Abstract

Disclosed is the use of selective imidazoline receptor agonists, particularly moxonidine, rilmenidine, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847, and BU-98008, and the physiologically acceptable salts thereof, for the production of pharmaceutical preparations used for treating and/or preventing functional disturbances and/or diseases in larger mammals or humans, which require inhibition or a reduction in the activity of proteins that regulate the intracellular pH value and belong to the superfamily of bicarbonate transporters, particularly diseases which affect the bones as a result of an undesired bone resorption level, especially osteoporosis, diseases of the gastrointestinal tract, especially gastric ulcers, and neural and/or neuropsychiatric diseases that are related to a pathologically modified, preferably an increased, neural activity, preferably depression, Alzheimer's, eating disorders, and schizophrenia.

Description

Arzneimittel zur Behandlung von eine Inhibition oder Aktivitätsverminderung von pH- Wert-regulierenden Bikarbonat-Transporter-Proteinen erfordernden ErkrankungenMedicines for the treatment of diseases requiring inhibition or decrease in activity of pH-regulating bicarbonate transporter proteins
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen in größeren Säugetieren oder Menschen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat-Transporter gehörenden Proteinen erfordern, und zur Herstellung von für diese Behandlung und/oder Prophylaxe geeigneten Arzneimitteln.The present invention relates to the use of selective imidazoline receptor agonists and their physiologically tolerable acid addition salts for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders and / or diseases in larger mammals or humans which inhibit or reduce the activity of the intracellular pH and regulate proteins belonging to the superfamily of bicarbonate transporters, and for the production of medicaments suitable for this treatment and / or prophylaxis.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue pharmazeutische Zubereitungen zu entwickeln, welche geeignet sind zur Behandlung von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat- Transporter gehörenden Proteinen erfordern. Insbesondere besteht die Aufgabe darin, Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bereitzustellen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Krankheitsbildern der Knochen, die durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt sind, insbesondere Osteoporose, Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, insbesondere Magengeschwüre, und neuronalen und/oder neuropsychiatrischen Erkrankungen, die mit einer pathologisch veränderten, vorzugsweise einer gesteigerten neuronalen Aktivität zusammenhängen, insbesondere Depression, Alzheimer'sche Erkrankung, Essstörungen und Schizophrenie. Erfindungsgemäß werden zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat-Transporter gehörenden Proteinen erfordern, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Krankheitsbildern der Knochen, die durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt sind, insbesondere Osteoporose, Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, insbesondere Magengeschwüre, und neuronalen und/oder neuropsychiatrischen Krankheiten, die mit einer pathologisch veränderten, vorzugsweise einer gesteigerten neuronalen Aktivität zusammenhängen, insbesondere Depression, Alzheimer'sche Erkrankung, Essstörungen und Schizophrenie, selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze verwendet.The invention is based on the object of developing new pharmaceutical preparations which are suitable for the treatment of functional disorders and / or diseases which require inhibition or reduction of the activity of the proteins which regulate the intracellular pH and belong to the superfamily of bicarbonate transporters , In particular, the object is to provide medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases which are selected from the group consisting of clinical pictures of the bones which are caused by an undesirable degree of bone resorption, in particular osteoporosis, diseases of the gastrointestinal tract, in particular gastric ulcers, and neuronal and / or neuropsychiatric diseases which are associated with a pathologically changed, preferably an increased neuronal activity, in particular depression, Alzheimer's disease, eating disorders and schizophrenia. According to the invention, for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders and / or diseases which require inhibition or reduction of the activity of the proteins which regulate the intracellular pH and belong to the superfamily of bicarbonate transporters, preferably for the treatment and / or prophylaxis of diseases selected from the group consisting of clinical pictures of the bones which are caused by an undesirable degree of bone resorption, in particular osteoporosis, diseases of the gastrointestinal tract, in particular gastric ulcers, and neuronal and / or neuropsychiatric diseases which are associated with a pathologically changed, preferably related to increased neuronal activity, in particular depression, Alzheimer's disease, eating disorders and schizophrenia, selective imidazoline receptor agonists and their physiologically tolerable acid additions alze used.
Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten eignen sich Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, oder mit organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren wie Essigsäure, Fumarsäure oder Weinsäure oder aromatischen Carbonsäuren wie z.B. Salicylsäure.Suitable physiologically acceptable acid addition salts of the selective imidazoline receptor agonists are salts with inorganic acids, for example hydrohalic acids, or with organic acids, for example lower aliphatic mono- or dicarboxylic acids such as acetic acid, fumaric acid or tartaric acid or aromatic carboxylic acids such as e.g. Salicylic acid.
Verbindungen, die Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten darstellen, sind zum Beispiel aus den Europäischen Patentanmeldungen EP 0 710 658 und EP 0 846 688, sowie aus den PCT Anmeldungen WO 01/41764 und WO 00/02878 bereits bekannt, ohne damit die Gruppe der selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten einzuschränken. Die in der Europäischen Patentanmeldung EP 0 710 658 beschriebenen neuen 5-(Aryloxymethyl)-Oxazolin Derivate zeichnen sich durch eine selektive Affinität für den Imidazolin Rezeptor des Typs 1 aus. In der Europäischen Patentanmeldung EP 0 846 688 werden neue Imidazolin-Derivate beschrieben, die Bindungsaffinität zu Imidazolin Rezeptoren besitzen, aber kaum Affinität zu den adrenergen Rezeptoren aufweisen. Die PCT Anmeldung WO 01/41764 beschreibt neue Isochinolin und Chinolin Derivate, die Affinität für Imidazolin Rezeptoren besitzen. Die PCT Anmeldung WO 00/02878 offenbart neue ß-Carbolin Derivate als potentielle Liganden für Imidazolin Rezeptoren. Die besagten Verbindungen können auf an sich bekannte Weise nach den in den vorgenannten Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren oder analog zu diesen Verfahren hergestellt werden.Compounds which are selective imidazoline receptor agonists are already known, for example, from European patent applications EP 0 710 658 and EP 0 846 688, and from PCT applications WO 01/41764 and WO 00/02878, without the group of selective imidazoline Restrict receptor agonists. The new 5- (aryloxymethyl) oxazoline derivatives described in European patent application EP 0 710 658 are distinguished by a selective affinity for the imidazoline receptor of type 1. In European patent application EP 0 846 688, new imidazoline derivatives are described which have binding affinity for imidazoline receptors, but have little affinity for the adrenergic receptors. PCT application WO 01/41764 describes new isoquinoline and quinoline derivatives which have affinity for imidazoline receptors. PCT application WO 00/02878 discloses new β-carboline derivatives as potential ligands for imidazoline receptors. The said compounds can be known Be prepared by the methods described in the aforementioned patent applications or analogously to these methods.
Aus den oben angeführten Patentanmeldungen seien insbesondere die folgenden Verbindungen genannt, die Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten darstellen. Zunächst sei die Verbindung 5-[(2-Bromphenoxy)methyl]-4,5-dihydro-oxazol-2- ylamin (S-23515) der Formel IFrom the above-mentioned patent applications, the following compounds, which are selective imidazoline receptor agonists, may be mentioned in particular. First, the compound 5 - [(2-bromophenoxy) methyl] -4,5-dihydro-oxazol-2-ylamine (S-23515) of the formula I
genannt, die zu den in der oben angeführten Europäischen Patentanmeldung EP 0 710 658 beschriebenen 5-(Aryloxymethyl)-Oxazolin Derivaten gehört. called, which belongs to the 5- (aryloxymethyl) oxazoline derivatives described in the above-mentioned European patent application EP 0 710 658.
Weiterhin sei die Verbindung 1 -(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-isochinolin (BU98008) der Formel IIFurthermore, the compound 1 - (4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl) isoquinoline (BU98008) of the formula II
genannt, die zu den in der oben angeführten PCT Anmeldung WO 01/41764 beschriebenen Isochinolin und Chinolin Derivaten gehört. Die genannten Verbindungen können auf an sich bekannte Weise nach den in den vorgenannten Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren oder analog zu diesen Verfahren hergestellt werden.called, which belongs to the isoquinoline and quinoline derivatives described in the PCT application WO 01/41764 mentioned above. The compounds mentioned can be prepared in a manner known per se by the processes described in the abovementioned patent applications or analogously to these processes.
Weiterhin zählen insbesondere die in der deutschen Patentanmeldung Nr. 28 49 537 beschriebenen 5-[(2-lmidazolin-2-yl)-amino]-pyrimidin-Derivate, die blutdrucksenkende Eigenschaften aufweisen, zu der Gruppe der Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten. Hier sei insbesondere die Verbindung 4-Chlor-5-[(4,5-dihydro- 1 H-imidazol-2-yl)-amino]-6-methoxy-2-methylpyrimidin (= Moxonidin) der Formel III Furthermore, the 5 - [(2-imidazolin-2-yl) amino] pyrimidine derivatives described in German patent application No. 28 49 537, which have hypotensive properties, belong to the group of selective imidazoline receptor agonists. Here in particular the compound 4-chloro-5 - [(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl) amino] -6-methoxy-2-methylpyrimidine (= moxonidine) of the formula III
genannt. Moxonidinhaltige pharmazeutische Zubereitungen sind als Antihy- pertensiva unter den Markennamen Physiotens® im Handel erhältlich und werden medizinisch als Antihypertensivum eingesetzt. Aus dem Stand der Technik ist hinlänglich bekannt, dass es sich bei Moxonidin um einen selektiven Liganden des Imidazolin Rezeptors des Typs I handelt (siehe auch z.B. [Ernsberger (2000) Pharma- cology of moxonidine: an 11 -imidazoline receptor agonist. J Cardiovasc Pharmacol. 35:S27-41]). Die oben genannten Verbindungen können auf an sich bekannte Weise nach den in der vorgenannten Patentanmeldung beschriebenen Verfahren oder analog zu diesen Verfahren hergestellt werden.called. Pharmaceutical preparations containing moxonidine are commercially available as antihypertensives under the brand names Physiotens® and are used medically as antihypertensives. It is well known from the prior art that moxonidine is a selective ligand of the type I imidazoline receptor (see also, for example, [Ernsberger (2000) Pharmacology of moxonidine: an 11 -imidazoline receptor agonist. J Cardiovasc Pharmacol 35: S27-41]). The abovementioned compounds can be prepared in a manner known per se by the processes described in the abovementioned patent application or analogously to these processes.
Weiterhin gehören die in der deutschen Patentanmeldung Nr. 23 62 754 beschriebenen Cyclopropylmethylamine, die blutdruckvermindernde Eigenschaften besitzen, zu der Gruppe der Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten. Hier sei insbesondere die Verbindung N-(Dicyclopropylmethyl)-4,5-dihydro-2-oxazolamin (Rilmeni- dine) der Formel IVFurthermore, the cyclopropylmethylamines described in German patent application No. 23 62 754, which have antihypertensive properties, belong to the group of selective imidazoline receptor agonists. Here in particular the compound N- (dicyclopropylmethyl) -4,5-dihydro-2-oxazolamine (rilmenidines) of the formula IV
genannt. Dass es sich bei Rilmendine um einen selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten handelt, ist aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannt (siehe z. B. [Bock et al. (1999) Analysis of the receptor involved in the central hypotensive effect of rilmenidine and moxonidine. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 359:262-71 ]). Die oben genannten Verbindungen können auf an sich bekannte Weise nach den in der vorgenannten Patentanmeldung beschriebenen Verfahren oder analog zu diesen Verfahren hergestellt werden. Desweiteren gehören die in der Europäischen Patentanmeldung EP 1 101 756 beschriebenen neuen Aminopyrrolin Derivate, die für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, u.a. von Bluthochdruck, geeignet sind, zu der Gruppe der Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten. Hier sei insbesondere die Verbindung cis- /trans-Dicyclopropylmethyl-(4,5-dimethyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amin (LNP-509) der Formel Vcalled. It is well known from the prior art that Rilmendine is a selective imidazoline receptor agonist (see e.g. [Bock et al. (1999) Analysis of the receptor involved in the central hypotensive effect of rilmenidine and moxonidine. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 359: 262-71]). The abovementioned compounds can be prepared in a manner known per se by the processes described in the abovementioned patent application or analogously to these processes. Furthermore, the new aminopyrroline derivatives described in European patent application EP 1 101 756, which are suitable for the treatment of cardiovascular diseases, including hypertension, belong to the group of selective imidazoline receptor agonists. Here in particular the compound cis- / trans-dicyclopropylmethyl- (4,5-dimethyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) amine (LNP-509) of the formula V
genannt. Bei LNP-509 handelt es sich um einen Liganden, der selektiv für den Imidazolin Rezeptor Typ 11 ist und hypotensive Eigenschaften besitzt [Schann et al. (2001 ) Synthesis and biological evaluation of pyrrolinic isosteres of rilmenidine. Discovery of cis-/trans-dicyclopropylmethyl-(4,5-dimethyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- amine (LNP 509), an 11 imidazoline receptor selective ligand with hypotensive activity. J Med Chem. 44):1588-93]. Die oben genannten Verbindungen können auf an sich bekannte Weise nach den in der vorgenannten Patentanmeldung beschriebenen Verfahren oder analog zu diesen Verfahren hergestellt werden.called. LNP-509 is a ligand that is selective for the imidazoline receptor type 11 and has hypotensive properties [Schann et al. (2001) Synthesis and biological evaluation of pyrrolinic isosteres of rilmenidine. Discovery of cis- / trans-dicyclopropylmethyl- (4,5-dimethyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) - amine (LNP 509), an 11 imidazoline receptor selective ligand with hypotensive activity. J Med Chem. 44): 1588-93]. The abovementioned compounds can be prepared in a manner known per se by the processes described in the abovementioned patent application or analogously to these processes.
Auch die in der Europäischen Patentanmeldung EP 0 638 568 beschriebenen neuen substituierten Piperazin Derivate, die für die Behandlung von nicht-insulin abhängigem Diabetes geeignet sind, zählen zu der Gruppe der Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten. Hier seien insbesondere die Verbindung 1 -(2,4-Dichlorobenzyl)- 2-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-4-methylpiperazin (PMS-812, auch als S-21663 bezeichnet) der Formel VIThe group of selective imidazoline receptor agonists also includes the new substituted piperazine derivatives described in European patent application EP 0 638 568, which are suitable for the treatment of non-insulin-dependent diabetes. Here in particular the compound 1 - (2,4-dichlorobenzyl) - 2- (4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl) -4-methylpiperazine (PMS-812, also referred to as S-21663) is the Formula VI
oder die Verbindung 1 -Methyl-4-(2,4-dichlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-piperazin, sowie die Verbindung 1 ,2-Diisopropyl-2-(4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yl)-piperazin (PMS-847, auch als S-22068 bezeichnet) der Formel VII or the compound 1-methyl-4- (2,4-dichlorobenzyl) -2- (4,5-dihydro-1 H -imidazol-2-yl) piperazine, and the compound 1, 2-diisopropyl-2- ( 4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl) piperazine (PMS-847, also referred to as S-22068) of the formula VII
genannt. Bei PMS-812 (S-21663) und PMS-847 (S-22068) handelt es sich um Imidazolin-Derivate, die an Imidazolin Rezeptoren binden [Rondu et al. (1997) Design and synthesis of imidazoline derivatives active on glucose homeostasis in a rat model of type II diabetes. 1. Synthesis and biological activities of N-benzyl-N'- (arylalkyl)-2-(4,,5'-dihydro-1 'H-imidazol-2,-yl)piperazines. J Med Chem. 40:3793-803; Le Bihan er al. (1999) Design and synthesis of imidazoline derivatives active on glucose homeostasis in a rat model of type II diabetes. 2. Syntheses and biological activities of 1 ,4-dialkyl-, 1 ,4-dibenzyl, and 1 -benzyl-4-alkyl-2-(4',5'-dihydro-1 'H- imidazol-2'-yl)piperazines and isosteric analogues of imidazoline. J Med Chem. 42:1587-603]. Die oben genannten Verbindungen können auf an sich bekannte Weise nach den in der vorgenannten Patentanmeldung beschriebenen Verfahren oder analog zu diesen Verfahren hergestellt werden.called. PMS-812 (S-21663) and PMS-847 (S-22068) are imidazoline derivatives that bind to imidazoline receptors [Rondu et al. (1997) Design and synthesis of imidazoline derivatives active on glucose homeostasis in a rat model of type II diabetes. 1. Synthesis and biological activities of N-benzyl-N'- (arylalkyl) -2- (4,, 5'-dihydro-1 H-imidazol-2-yl) Piperazines. J Med Chem. 40: 3793-803; Le Bihan he al. (1999) Design and synthesis of imidazoline derivatives active on glucose homeostasis in a rat model of type II diabetes. 2. Syntheses and biological activities of 1, 4-dialkyl-, 1, 4-dibenzyl, and 1 -benzyl-4-alkyl-2- (4 ', 5'-dihydro-1'H-imidazol-2'-yl ) piperazines and isosteric analogues of imidazoline. J Med Chem. 42: 1587-603]. The abovementioned compounds can be prepared in a manner known per se by the processes described in the abovementioned patent application or analogously to these processes.
Lebende Zellen sind mit Mechanismen zur Erhaltung des intrazellulären pH- Wertes ausgestattet. Zellen sind einerseits mit einer Säurebelastung aus ihrem Metabolismus konfrontiert, andererseits stellt die elektrische Potentialdifferenz an der Zellmembran eine beträchtliche treibende Kraft für den H+-lonen-Einstrom in die Zellen dar. Für die Konstanthaltung des intrazellulären pH-Wertes sind vor allem zwei Mechanismen verantwortlich, die metabolische Pufferung und der Transport von Säuren und Basen durch die Zellmembran. Von besonderem Interesse sind hier solche Proteine, die Protonen- und Bikarbonat-Ionen über die Zellmembran transportieren. Die Proteinsuperfamilie der Bikarbonat-Transporter umfasst sowohl die Na+- unabhängigen Chlorid-/Bikarbonat-Austauscher (abgekürzt AE, von „anion ex- change"), verschiedene Na+-/Bikarbonat-Cotransporter (abgekürzt NBC) als auch Na+-abhängige Anionen-Austauscher (abgekürzt NDAE), wie den Na+-abhängigen Chlorid-/Bikarbonat-Austauscher (abgekürzt N(D)CBE, von „Na+-driven chlori- de/bicarbonate exchanger"). Ein Charakteristikum der meisten Bikarbonat Transporter ist, dass sie durch die Verbindung 4,4'-Diisothiocyanostilben-4,4'-disulfonat (DIDS) relativ effektiv inhibiert werden [Boron (2001 ) Sodium-coupled bicarbonate transporters. JOP 24(Suppl):176-81 ].Living cells are equipped with mechanisms for maintaining the intracellular pH. On the one hand, cells are faced with an acid load from their metabolism, on the other hand, the electrical potential difference on the cell membrane is a significant driving force for the H + ion influx into the cells. Two mechanisms are responsible for keeping the intracellular pH constant , the metabolic buffering and the transport of acids and bases through the cell membrane. Of particular interest here are proteins that transport proton and bicarbonate ions across the cell membrane. The protein super family of bicarbonate transporters includes both the Na + - independent chloride / bicarbonate exchangers (abbreviated AE, from "anion exchange"), various Na + - / bicarbonate cotransporters (abbreviated NBC) as well as Na + -dependent Anion exchanger (abbreviated to NDAE), such as the Na + -dependent chloride / bicarbonate exchanger (abbreviated to N (D) CBE, from "Na + -driven chloride / bicarbonate exchanger"). A characteristic of most bicarbonate transporters is that they are relatively effectively inhibited by the compound 4,4'-diisothiocyanostilbene-4,4'-disulfonate (DIDS) [Boron (2001) Sodium-coupled bicarbonate transporters. JOP 24 (Suppl): 176-81].
Der Na+-unabhängige Chlorid-/Bikarbonat (CI7HCO3 ") Austauscher AE katalysiert die Freisetzung des Bikarbonat-Ions HCO3 " aus der Zelle im Austausch gegen die Aufnahme eines Chlorid-Ions CI" in die Zelle. Dieser Austausch ist elektrisch neutral. Dieser Austauscher ist bekanntermaßen vor allem an der Regulation des intrazellulären pH-Wertes, des Zellvolumens und der intrazellulären Chlorid-Ionen Konzentration beteiligt. Dieser Austauscher wird generell durch intrazelluläre Alkalo- se aktiviert. Die Genfamilie des Na+-unabhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI7HCO3 ") Austauschers umfasst bisher die drei Isoformen AE1 , AE2 und AE3, die auf Aminosäureebene besonders im Carboxy-terminalen Bereich eine hohe Homologie aufweisen und sich in ihrem Expressionsmuster unterscheiden.The Na + -independent chloride / bicarbonate (CI7HCO 3 " ) exchanger AE catalyzes the release of the bicarbonate ion HCO 3 " from the cell in exchange for the absorption of a chloride ion CI " in the cell. This exchange is electrically neutral. As is known, this exchanger is primarily involved in the regulation of the intracellular pH value, the cell volume and the intracellular chloride ion concentration. This exchanger is generally activated by intracellular alkalosis. The gene family of the Na + -independent chloride / bicarbonate (CI7HCO 3 " ) Exchanger so far comprises the three isoforms AE1, AE2 and AE3, which have a high degree of homology at the amino acid level, especially in the carboxy-terminal region, and differ in their expression pattern.
So werden zum Beispiel in ventrikulären Myozyten die AE Proteine durch extrazelluläre Azidose oder intrazelluläre Alkalose aktiviert. Als Reaktion auf einen Abfall des extrazellulären pH-Wertes fangen die AE Proteine an, Bikarbonat Ionen zu exportieren; als Folge stellt sich eine Abnahme des intrazellulären pH-Wertes ein. Ist der pH-Wert im Zellinnern erhöht, wird durch die Aktivität der AE Proteine der intrazelluläre pH-Wert wieder normalisiert. Während einer Ischämie des Myokards ist eine Inhibition von AE Proteinen in den ventrikulären Myozyten sehr nützlich, da der als Folge verminderte Export der intrazellulären Bikarbonat-Ionen eine intrazelluläre Azidose mit ihren negativen Konsequenzen für die Zellen verhindert.In ventricular myocytes, for example, the AE proteins are activated by extracellular acidosis or intracellular alkalosis. In response to a drop in extracellular pH, the AE proteins begin to export bicarbonate ions; as a result there is a decrease in the intracellular pH. If the pH inside the cell is increased, the activity of the AE proteins normalizes the intracellular pH again. During myocardial ischemia, inhibition of AE proteins in the ventricular myocytes is very useful, since the consequent reduction in the export of intracellular bicarbonate ions prevents intracellular acidosis with its negative consequences for the cells.
Die Na+-/Bikarbonat-Cotransporter (NBC) katalysieren den gleichzeitigen Transport von Bikarbonat HCO3 " und Na+ Ionen über die Zellmembran. Der Transport kann in Abhängigkeit von der exprimierten NBC-Isoform mit einer Stöchiometrie von 3:1 , 2:1 oder von, elektrisch neutral, 1 :1 erfolgen. Außerdem kann der Transport nach außen (aus der Zelle hinaus) wie in der Niere oder nach innen (in die Zelle hinein) wie im Herzen, der Bauchspeicheldrüse oder im Gehirn gerichtet sein.The Na + - / bicarbonate cotransporters (NBC) catalyze the simultaneous transport of bicarbonate HCO 3 " and Na + ions across the cell membrane. Depending on the NBC isoform expressed, the transport can be carried out with a stoichiometry of 3: 1, 2: 1 or from, electrically neutral, 1: 1. In addition, the transport towards the outside (out of the cell) like in the kidney or inside (into the cell) like in the heart, pancreas or brain.
Die Na+-abhängigen Anionen-Austauscher (NDAE oder N(D)CBE) katalysieren den gleichzeitigen Transport von Bikarbonat HCO3 " und Na+ Ionen über die Zellmembran ins Zellinnere im Austausch gegen die Ausschleusung eines Chlorid Ions CI" aus der Zelle. Die NBCE's scheinen für die pH Regulation in Neuronen von größter Wichtigkeit zu sein. Die Aktivität des NDAE lässt sich demgegenüber in Neuronen, in der Niere und in Fibroblasten nachweisen [Romero et al. (2000) Cloning and characterization of a Na+-driven anion exchanger (NDAE1 ). A new bicarbonate transporter. J Biol Chem 275:24552-9].The Na + -dependent anion exchangers (NDAE or N (D) CBE) catalyze the simultaneous transport of bicarbonate HCO 3 " and Na + ions across the cell membrane into the cell in exchange for the removal of a chloride ion CI " from the cell. The NBCE's seem to be of paramount importance for pH regulation in neurons. In contrast, the activity of the NDAE can be demonstrated in neurons, in the kidney and in fibroblasts [Romero et al. (2000) Cloning and characterization of a Na + -driven anion exchanger (NDAE1). A new bicarbonate transporter. J Biol Chem 275: 24552-9].
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sehr vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Insbesondere hat sich gezeigt, dass Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten Inhibitoren von den intrazellulären pH- Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat Transporter gehörenden Proteinen darstellen und eine der Verbindung 4,4'-Diisothiocyanostilben-4,4'- disulfonat (DIDS), einem Standardinhibitor von Bikarbonat-Transporter Proteinen, ähnliche, inhibierende Wirkung aufweisen. Daraus folgt, dass Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze nicht nur, wie in den vorstehend zitierten Patentanmeldungen angegeben, selektiv an Imidazolin Rezeptoren binden und für die Behandlung von mit Imidazolin Rezeptoren verbundenen pathologischen Zuständen, wie zum Beispiel Erkrankungen im Herz- Kreislauf-Bereich, insbesondere Bluthochdruck, oder nicht-insulin abhängigem Diabetes, geeignet sind, sondern auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen in größeren Säugetieren oder Menschen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat Transporter gehörenden Proteinen erfordern, eingesetzt werden können.It has now surprisingly been found that selective imidazoline receptor agonists and their physiologically tolerable acid addition salts have very advantageous pharmacological properties. In particular, it has been shown that selective imidazoline receptor agonists are inhibitors of the proteins which regulate intracellular pH and belong to the superfamily of bicarbonate transporters and one of the compound 4,4'-diisothiocyanostilbene-4,4'-disulfonate (DIDS), a standard inhibitor of bicarbonate transporters have similar inhibitory effects. It follows that selective imidazoline receptor agonists and their physiologically acceptable acid addition salts not only selectively bind to imidazoline receptors, as indicated in the above-cited patent applications, and for the treatment of pathological conditions associated with imidazoline receptors, such as diseases in the cardiovascular system. Range, particularly high blood pressure, or non-insulin-dependent diabetes, are also suitable, but also for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders and / or diseases in larger mammals or humans which inhibit or reduce the activity of the intracellular pH-regulating value and require proteins belonging to the super family of bicarbonate transporters.
Zu den durch die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen behandelbaren funktionellen Störungen oder Erkrankungen zählen insbesondere pathologische Zustände, deren Behandlung eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von Na+-unabhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI" /HCO3 ") Austauscher Proteinen (AE) erfordert. Des Weiteren zählen zu den durch die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen behandelbaren funktionellen Störungen oder Erkrankungen insbesondere pathologische Zustände, deren Behandlung eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von Na+-/Bikarbonat (Na+ /HCO3 ") Cotransporter Proteinen (NBC) erfordert. Weiterhin zählen zu den durch die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen behandelbaren funktionellen Störungen oder Erkrankungen insbesondere pathologische Zustände, deren Behandlung eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von Na+-abhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI' /HCO3 ") Austauscher Proteinen (NDAE und N(D)CBE) erfordert.The functional disorders or diseases which can be treated by the compounds used according to the invention include, in particular, pathological conditions, the treatment of which inhibits or reduces the activity of Na + independent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 " ) exchanger proteins (AE) required. Furthermore, the functional disorders or diseases which can be treated by the compounds used according to the invention include, in particular, pathological conditions, the treatment of which requires an inhibition or reduction in the activity of Na + - / bicarbonate (Na + / HCO 3 " ) cotransporter proteins (NBC) on the functional disorders or diseases which can be treated by the compounds used according to the invention, in particular pathological conditions, the treatment of which inhibits or reduces the activity of Na + -dependent chloride / bicarbonate (CI ' / HCO 3 " ) exchanger proteins (NDAE and N (D) CBE) required.
Die pharmakologische Bewertung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, die Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten darstellen, zeigte insbesondere, dass Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen oder Krankheitsbildern der Knochen geeignet sind, die durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt sind.The pharmacological evaluation of the compounds used according to the invention, which are selective imidazoline receptor agonists, showed in particular that selective imidazoline receptor agonists are suitable for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders or clinical pictures of the bones which are undesirable due to bone resorption.
Die menschlichen Knochen unterliegen einem fortwährenden dynamischen Umbauprozess, der Knochenresorption und Knochenaufbau beinhaltet. Diese Prozesse werden von dafür spezialisierten Zelltypen gesteuert, Knochenaufbau beruht auf der Ablagerung von Knochenmatrix durch Osteoblasten, während Knochenresorption auf dem Abbau von Knochenmatrix durch Osteoklasten beruht. Die Mehrzahl der Knochenerkrankungen basiert auf einem gestörten Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und Knochenresorption. So ist die Krankheit Osteoporose gekennzeichnet durch einen Verlust an Knochenmatrix. Bei Osteoklasten, den wichtigsten am Knochenresorptionsprozess beteiligten Zellen, handelt es sich um polarisierte Zellen mit einer spezialisierten Region auf der zur Knochenoberfläche hin gewandten Seite, der sogenannten „geriffelten Kante" (aus dem engl. „ruffled border"), siehe Fig. 1. Zwischen der „geriffelten Kante" und der Knochenoberfläche befindet sich die Resorptionslakune. Die Osteoklasten transportieren Protonen durch eine H+-ATPase vom Vakuolentyp über die „geriffelte Kante" in die Resorptionslakune, so dass die in ihr befindliche Flüssigkeit angesäuert wird. Die saure Umgebung bewirkt, auch im Zusammenspiel mit zusätzlich in die Resorptionslakune sezernierten proteoloyti- schen Enzymen, eine Auflösung des Knochenmaterials und damit einen Abbau des Knochens. Im Osteoklasten selbst erfolgt die Bereitstellung der Protonen über die Hydratation von CO und anschließende Dissoziation in Protonen und Bikarbonat- Ionen. Der ständige Abtransport von Protonen aus der Zelle führt zu einer intrazellulären Alkalisierung, die mit einem intrazellulären Überschuss von Bikarbonat-Ionen einhergeht. Die Ausschleusung der Bikarbonat Ionen erfolgt über das auf der anderen Zellseite des Osteoklasten lokalisierte AE Protein durch die gleichzeitige Aufnahme von Chlorid-Ionen. Die Elektroneutralität wird durch den parallel zum Protonen Transport erfolgenden Transport der CI- Ionen auf der Knochenseite bewahrt. Eine Reduktion der Aktivität des AE Proteins reduziert nachgewiesenermaßen den Prozess der Knochenresorption [Teti et al. (1989) Cytoplasmic pH regulation and chloride/bicarbonate exchange in avian osteociasts. J Clin Invest. 83:227-33; Hall et al. (1989) Optimal bone resorption by isolated rat osteociasts requires chloride/bicarbonate exchange. Calcif Tissue Int. 45:378-80].Human bones are subject to an ongoing dynamic remodeling process that includes bone resorption and bone building. These processes are controlled by specialized cell types, bone build-up is based on the deposition of bone matrix by osteoblasts, while bone resorption is based on the breakdown of bone matrix by osteoclasts. The majority of bone diseases are based on a disturbed balance between bone formation and bone resorption. The disease osteoporosis is characterized by a loss of bone matrix. The osteoclasts, the most important cells involved in the bone resorption process, are polarized cells with a specialized region on the side facing the bone surface, the so-called “fluted edge” (from the “ruffled border”), see FIG. 1. The resorption lacuna is located between the "fluted edge" and the surface of the bone. The osteoclasts transport protons through an H + -ATPase of the vacuole type via the "fluted edge" into the resorption lacuna, so that the liquid in it is acidified. The acidic environment, also in combination with proteoloytic enzymes additionally secreted into the resorption lacuna, causes a dissolution of the bone material and thus a breakdown of the Bone. In the osteoclast itself, the protons are made available through the hydration of CO and subsequent dissociation into protons and bicarbonate ions. The constant removal of protons from the cell leads to an intracellular alkalization, which is accompanied by an intracellular excess of bicarbonate ions. The bicarbonate ions are discharged via the AE protein located on the other cell side of the osteoclast through the simultaneous absorption of chloride ions. Electroneutrality is maintained by the transport of the CI ions on the bone side, which takes place parallel to the proton transport. A reduction in the activity of the AE protein has been shown to reduce the process of bone resorption [Teti et al. (1989) Cytoplasmic pH regulation and chloride / bicarbonate exchange in avian osteociasts. J Clin Invest. 83: 227-33; Hall et al. (1989) Optimal bone resorption by isolated rat osteociasts requires chloride / bicarbonate exchange. Calcif Tissue Int. 45: 378-80].
Demnach sind die erfindungsgemäß verwendeten Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten, da sie durch die Reduktion der Aktivität des AE Proteins der Osteoklasten die Knochenresorption durch die Osteoklasten reduzieren bzw. inhibieren, insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen oder Krankheitsbildern der Knochen geeignet sind, die durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt sind. Knochenkrankheiten gegen die Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten bevorzugt eingesetzt werden können, sind insbesondere Osteoporose, Hyper- calcämie, Osteopenie, beispielsweise hervorgerufen durch Metastasen, Zahnerkrankungen, Hyperparathyroidismus, periarticulare Erosionen bei rheumathoider Arthritis und die Paget'sche Krankheit. Ferner können die erfindungsgemäß verwendeten Selektiven Imidazolin Rezeptor Antagonisten zur Linderung, Vermeidung oder Therapie von Knochenerkrankungen, die durch Glucocorticoid-, Steroid- oder Corticoste- roid-Therapie oder durch einen Mangel an Sexualhormon(en) hervorgerufen werden, eingesetzt werden. Alle diese Erkrankungen sind durch Verlust von Knochensubstanz gekennzeichnet, der auf dem Ungleichgewicht zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau beruht.Accordingly, the selective imidazoline receptor used according to the invention are agonists since, by reducing the activity of the AE protein of the osteoclasts, they reduce or inhibit bone resorption by the osteoclasts, in particular for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders or clinical pictures the bones are suitable, which are caused by an undesirable degree of bone resorption. Bone diseases against the selective imidazoline receptor agonists can preferably be used, in particular osteoporosis, hypercalcemia, osteopenia, for example caused by metastases, dental diseases, hyperparathyroidism, periarticular erosions in rheumatoid arthritis and Paget's disease. Furthermore, the selective imidazoline receptor antagonists used according to the invention can be used for the relief, avoidance or therapy of bone diseases caused by glucocorticoid, steroid or corticosteroid therapy or by a lack of sex hormone (s). All of these diseases are characterized by loss of bone substance due to the imbalance between bone build-up and bone loss.
Die pharmakologische Bewertung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, die Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten darstellen, zeigte insbesondere, dass Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten zur Herstellung von pharmazeuti- sehen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen oder Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, z.B. Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren, Hypersekretion von Magensäure und Reisekrankheit, geeignet sind.The pharmacological evaluation of the compounds used according to the invention, which are selective imidazoline receptor agonists, showed in particular that selective imidazoline receptor agonists for the production of pharmaceutical see preparations for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders or diseases of the gastrointestinal tract, for example gastric ulcers, duodenal ulcers, hypersecretion of gastric acid and motion sickness, are suitable.
Tatsächlich besitzen die Parietalzellen des Magens einen basolateralen AE (Isoform AE2) dessen Aktivität für die Aufrechterhaltung der Magensäuresekretion durch die apikale H7K+ ATPase essentiell ist [Muallem et al. (1988) Activation of the Na+/H+ and CI-/HCO3- exchange by Stimulation of aeid secretion in the parietal cell. J Biol Chem. 263:14703-1 1 ]. Eine Inhibition dieses AE Proteins führt zu einer verminderten Sekretion von Magensäure. Die Epithelzellen des Dickdarms besitzen ein apikales AE Protein, das in die Sekretion von Wasser und Bikarbonat involviert ist und das die Bindungsstelle des Cholera Toxins darstellt.In fact, the parietal cells of the stomach have a basolateral AE (isoform AE2) whose activity is essential for the maintenance of gastric acid secretion by the apical H7K + ATPase [Muallem et al. (1988) Activation of the Na + / H + and CI- / HCO3- exchange by stimulation of aeid secretion in the parietal cell. J Biol Chem. 263: 14703-1 1]. Inhibition of this AE protein leads to reduced gastric acid secretion. The epithelial cells of the large intestine have an apical AE protein, which is involved in the secretion of water and bicarbonate and which is the binding site of the cholera toxin.
Die pharmakologische Bewertung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, die Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten darstellen, zeigte insbesondere, dass Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von neuronalen und neuropsychiatrischen Erkrankungen, die mit einer pathologisch veränderten, vorzugsweise einer gesteigerten neuronalen Aktivität zusammenhängen, geeignet sind, wie zum Beispiel Depression, Alzheimer'sche Erkrankung, Essstörungen (Anorexia), Schizophrenie, Agitiertheit (motorische und affektive Unruhe), Angstzustände, Schlafstörungen, Epilepsie, und, allgemeiner, auf veränderter Dopamin-Freisetzung beruhende Krankheiten, Krankheiten in Folge von ischämisch-hypoxischen Ereignissen und altersbedingte degenerative Krankheiten.The pharmacological evaluation of the compounds used according to the invention, which are selective imidazoline receptor agonists, showed in particular that selective imidazoline receptor agonists for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of neuronal and neuropsychiatric diseases which have a pathologically changed, preferably an increased neural activity, such as depression, Alzheimer's disease, eating disorders (anorexia), schizophrenia, agitation (motor and mood restlessness), anxiety, sleep disorders, epilepsy, and, more generally, diseases based on altered dopamine release, Diseases resulting from ischemic-hypoxic events and age-related degenerative diseases.
Eine gesteigerte neuronale Aktivität führt zu einer lang anhaltenden intrazellulären Ansäuerung (Anstieg der Protonenkonzentration), welche die Zelle gegen einen neuen neuronalen Impuls refraktär macht. In diesem Zusammenhang fungieren intrazelluläre Protonen ähnlich wie neuromodulatorische Faktoren, vergleichbar mit anderen Arten von intrazellulären Botenstoffen („second messengers") [Takahashi & Copenhagen (1996) Modulation of neuronal function by intracellular pH. Neurosci Res. 24:109-16; Trapp et al. (1996) Acidosis of rat dorsal vagal neurons in situ dur- ing spontaneous and evoked activity. J Physiol. 496:695-710]. Um diese refraktären Bedingungen zu überwinden, muss die intrazelluläre Ansäuerung wieder neutralisiert werden, .d.h. es muss eine Anhebung des abgesenkten intrazellulären pH-Wertes auf einen physiologisch neutralen pH-Wert erfolgen. Für diese Neutralisierung sind Ani- onen Austauscher Proteine wie der NDAE und der N(D)CBE verantwortlich, und auch die Anwesenheit von extrazellulären Bikarbonat-Ionen ist hierfür essentiell [Canzoniero et al. (1996) Recovery from NMDA-induced intracellular acidification is delayed and dependent on extracellular bicarbonate. Am J Physiol. 270:C593-9]. Eine Inhibition dieser Austauscher führt zu einer Verlangsamung der Neutralisierung des intrazellulären pH-Wertes, d.h. die intrazelluläre Protonen-Konzentration bleibt länger erhöht; als Konsequenz davon sind die Zellen noch länger gegen einen neuen neuronalen Impuls refraktär [Bonnet et al. (2000) Alteration of intracellular pH and activity of CA3-pyramidal cells in guinea pig hippocampal slices by inhibition of transmembrane acid extrusion. Brain Res. 872:1 16-24].Increased neuronal activity leads to long-lasting intracellular acidification (increase in proton concentration), which makes the cell refractory to a new neuronal impulse. In this context, intracellular protons act similarly to neuromodulatory factors, comparable to other types of intracellular messenger substances ("second messengers") [Takahashi & Copenhagen (1996) Modulation of neuronal function by intracellular pH. Neurosci Res. 24: 109-16; Trapp et al. (1996) Acidosis of rat dorsal vagal neurons in situ dur- ing spontaneous and evoked activity. J Physiol. 496: 695-710] In order to overcome conditions, the intracellular acidification must be neutralized again, i.e. the lowered intracellular pH must be raised to a physiologically neutral pH. Anions exchanger proteins such as the NDAE and the N (D) CBE are responsible for this neutralization, and the presence of extracellular bicarbonate ions is also essential for this [Canzoniero et al. (1996) Recovery from NMDA-induced intracellular acidification is delayed and dependent on extracellular bicarbonate. At the J Physiol. 270: C593-9]. An inhibition of these exchangers leads to a slowdown in the neutralization of the intracellular pH value, ie the intracellular proton concentration remains increased for a longer time; as a consequence, the cells are still refractory to a new neuronal impulse [Bonnet et al. (2000) Alteration of intracellular pH and activity of CA3-pyramidal cells in guinea pig hippocampal slices by inhibition of transmembrane acid extrusion. Brain Res. 872: 1 16-24].
Soweit die Erfindung die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems betrifft, die mit einem veränderten intrazellulären pH-Wert assoziiert sind, handelt es sich bei den entsprechenden Krankheiten vorzugsweise um die Alzhei- mer'sche-Krankheit, um durch die veränderte Freisetzung von Dopamin oder anderen Transmittern bedingten Krankheiten oder um durch ischämisch-hypoxische Ereignisse bedingte Krankheiten.Insofar as the invention relates to the treatment of disorders of the central nervous system which are associated with a changed intracellular pH, the corresponding diseases are preferably Alzheimer's disease, due to the modified release of dopamine or other transmitters diseases or diseases caused by ischemic-hypoxic events.
II
Bei der Alzheimer'schen-Krankheit ist die erhöhte Proliferation von Alzheimer- Lymphoblasten begleitet von einer intrazellulären Alkalisierung, die durch Inhibierung von Anionen-Austauschern, z.B. solchen ähnlich zum Na+/H+ Austauscher, beein- flusst werden kann [Urcelay E, Ibarreta D, Parrilla R, Ayuso MS, Martin-Requero A. Enhanced proliferation of lymphoblasts from patients with Alzheimer dementia asso- ciated with calmodulin-dependent activation of the na+/H+ exchanger; Neurobiol Dis 2001 ;8:289-98]. Weiterhin wurde berichtet, daß Veränderungen der Struktur von A- nionen-Austauschern beim Altern und insbesondere bei der Alzheimer-Krankheit durch einen Inhibitor des Anionen-Austauschers beeinflußt werden können [Bosman GJ, Renkawek K, Van Workum FP, Barfholomeus IG, Marini S, De Grip WJ. Neuronal anion exchange proteins in Alzheimer's disease pathology. J Neural Transm Suppl 1998;54:248-57]. In Bezug auf Krankheiten, die auf einer veränderten Dopamin-Freisetzung beruhen, ist festzuhalten, dass die neuronale Dopamin-Freisetzung durch den intrazellulären pH-Wert moduliert wird. Die Zusammenhänge der intrazellulären Ansäuerung mit der erhöhten Dopamin-Freisetzung werden von Pothos diskutiert [Regulation of dopamine quantal size in midbrain and hippocampal neurons. Behav Brain Res 2002;130:203-7]. Die Inhibierung von Anionen-Transportern, die der Ansäuerung entgegenwirken, kann daher die Dopamin-Freisetzung beeinflussen.In Alzheimer's disease, the increased proliferation of Alzheimer's lymphoblasts is accompanied by intracellular alkalization, which can be influenced by inhibiting anion exchangers, for example those similar to the Na + / H + exchanger [Urcelay E, Ibarreta D, Parrilla R, Ayuso MS, Martin-Requero A. Enhanced proliferation of lymphoblasts from patients with Alzheimer's dementia associated with calmodulin-dependent activation of the na + / H + exchanger; Neurobiol Dis 2001; 8: 289-98]. It has also been reported that changes in the structure of anion exchangers during aging and in particular in Alzheimer's disease can be influenced by an inhibitor of the anion exchanger [Bosman GJ, Renkawek K, Van Workum FP, Barfholomeus IG, Marini S, De Grip WJ. Neuronal anion exchange proteins in Alzheimer's disease pathology. J Neural Transm Suppl 1998; 54: 248-57]. Regarding diseases based on an altered release of dopamine, it should be noted that the neuronal release of dopamine is modulated by the intracellular pH. The relationship between intracellular acidification and increased dopamine release is discussed by Pothos [Regulation of dopamine quantal size in midbrain and hippocampal neurons. Behav Brain Res 2002; 130: 203-7]. Inhibiting anion transporters that counteract acidification can therefore affect dopamine release.
Krankheiten, die aus ischämisch-hypoxischen Ereignissen resultieren, hängen wie folgt mit dem intrazellulären pH-Wert zusammen: Da eine schnelle Wiederherstellung des sauren intrazellulären pH-Wertes im Zusammenhang mit ischämisch- hypoxischen Ereignissen mit dem Austausch von H+ gegen Na+ durch den Na+/H+ Austauscher mit nachfolgender Ca2+ Akkumulation über den Na+/Ca2+ Austauscher assoziiet ist, ist die Gefahr von Zellschädigungen erhöht. Die Inhibierung von am zellulären Na+ Influx beteiligten Anionen-Transportern zeigt daher eine protektive Wirkung. Dieses steht im Einklang mit der zunehmenden Beobachtung, dass Inhibitoren des Na+/H+ Austauschers verschiedene protektive Wirkungen nach ischämisch-hypoxischen Ereignissen aufweisen [Avkiran M, Marber MS. Na(+)/H(+) exchange inhibitors for cardioprotective therapy: progress, problems and prospects. J Am Coll Cardiol 2002 Mar 6;39(5):747-53].Diseases resulting from ischemic-hypoxic events are related to the intracellular pH as follows: Because a rapid restoration of the acidic intracellular pH in connection with ischemic-hypoxic events with the exchange of H + for Na + by the Na + / H + Exchanger associated with subsequent Ca2 + accumulation via the Na + / Ca2 + exchanger increases the risk of cell damage. The inhibition of anion transporters involved in cellular Na + influx therefore has a protective effect. This is in line with the increasing observation that inhibitors of the Na + / H + exchanger have various protective effects after ischemic-hypoxic events [Avkiran M, Marber MS. Na (+) / H (+) exchange inhibitors for cardioprotective therapy: progress, problems and prospects. J Am Coll Cardiol 2002 Mar 6; 39 (5): 747-53].
Die Erfindung umfasst die Verwendung von Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und Prophylaxe von Krankheitsbildern der Knochen, die durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt sind, von Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, insbesondere von Magengeschwüren, von neuronalen und neuropsychiatri- schen Erkrankungen, die mit einer pathologisch veränderten, vorzugsweise einer gesteigerten neuronalen Aktivität zusammenhängen, insbesondere Depression, Alz- heimer'sche Erkrankung, Essstörungen und Schizophrenie, und außerdem von Erkrankungen, die auf einer Störung des Säure-Base-Gleichgewichts (Azidose und Alkalose) oder des hydroelektrolytischen Gleichgewichts beruhen. Insbesondere umfasst die Erfindung die Verwendung von Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und Prophylaxe von Osteoporose. Des weiteren umfasst die Erfindung insbesondere die Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Moxonidin, Rilmenidine, LNP- 509, S-23515, PMS-812, PMS-847 und BU-98008 oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen in größeren Säugetieren oder Menschen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat-Transporter gehörenden Proteinen erfordern. Insbesondere umfasst die Erfindung die Verwendung einer der oben genannten Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen oder Erkrankungen in größeren Säugetieren oder Menschen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von Na+-unabhängigen Chlorid- /Bikarbonat (CI" /HCO3 ") Austauscher (AE) Proteinen, von NaVBikarbonat (Na+ /HCO3 ") Cotransporter (NBC) Proteinen oder/und von Na+-abhängigen Chlorid- /Bikarbonat (CI" /HCO3 ") Austauscher (NDAE und N(D)CBE) Proteinen erfordern. Insbesondere umfasst die Erfindung die Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Moxonidin, Rilmenidine, LNP-509, S-23515, PMS- 812, PMS-847 und BU-98008 oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheitsbildern der Knochen, die durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt sind, insbesondere Osteoporose, von Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, insbesondere Magengeschwüren, oder von neuronalen und/oder neuropsychiatrischen Krankheiten, die mit einer pathologisch veränderten, vorzugsweise einer gesteigerten neuronalen Aktivität zusammenhängen, insbesondere Depression, Alzheimer'sche Erkrankung, Essstörungen und Schizophrenie, in größeren Säugetieren oder Menschen. Des Weiteren umfasst die Erfindung insbesondere die Verwendung einer der oben angeführten Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Osteoporose in größeren Säugetieren oder Menschen.The invention encompasses the use of selective imidazoline receptor agonists for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and prophylaxis of bone disorders which are caused by an undesirable degree of bone resorption, of diseases of the gastrointestinal tract, in particular of gastric ulcers, of neuronal and neuropsychiatric diseases related to a pathologically changed, preferably increased, neuronal activity, in particular depression, Alzheimer's disease, eating disorders and schizophrenia, and also diseases based on a disturbance in the acid-base balance (acidosis and alkalosis) or the hydroelectrolytic balance. In particular, the invention comprises the use of selective imidazoline receptor agonists for the manufacture of pharmaceutical preparations for the treatment and prophylaxis of osteoporosis. Furthermore, the invention particularly includes the use of a compound selected from the group consisting of moxonidine, rilmenidines, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 and BU-98008 or their physiologically tolerated acid addition salts for the preparation of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders and / or diseases in larger mammals or humans which require inhibition or reduction of the activity of the proteins regulating the intracellular pH and belonging to the superfamily of bicarbonate transporters. In particular, the invention comprises the use of one of the abovementioned compounds or their physiologically tolerable acid addition salts for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders or diseases in larger mammals or humans which have an inhibition or reduction in the activity of Na + - independent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 " ) exchanger (AE) proteins, from NaV bicarbonate (Na + / HCO 3 " ) cotransporter (NBC) proteins or / and from Na + -dependent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 " ) exchanger (NDAE and N (D) CBE) proteins. In particular, the invention comprises the use of a compound selected from the group consisting of moxonidine, rilmenidines, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 and BU-98008 or their physiologically tolerable acid addition salts for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of Kra Illness patterns of the bones that are caused by an undesirable degree of bone resorption, in particular osteoporosis, of diseases of the gastrointestinal tract, in particular gastric ulcers, or of neuronal and / or neuropsychiatric diseases which are associated with a pathologically changed, preferably an increased neuronal activity, in particular depression , Alzheimer's disease, eating disorders and schizophrenia, in larger mammals or humans. Furthermore, the invention particularly includes the use of one of the above-mentioned compounds or their physiologically acceptable acid addition salts for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of osteoporosis in larger mammals or humans.
Ferner umfasst die Erfindung die Verwendung aller vorgenannten Verbindungen, insbesondere eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Moxonidin, Rilmenidine, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 und BU-98008, oder deren physiologisch verträglicher Säureadditionssalze zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von einer der vorgenannten funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen, insbesondere von Osteoporose, in Frauen, die sich in der Peri- oder Postmenopause befinden.Furthermore, the invention comprises the use of all the aforementioned compounds, in particular a compound selected from the group consisting of moxonidine, rilmenidines, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 and BU-98008, or their physiologically acceptable acid addition salts for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of one of the aforementioned functional disorders and / or diseases, in particular osteoporosis, in women who are in the peri- or postmenopause.
Es wurde nun gefunden, dass Moxonidin einen inhibitorischen Effekt auf die den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat- Transporter gehörenden Proteinen hat. Insbesondere wurde gefunden, dass Moxonidin einen selektiven Inhibitor der Na+-unabhängigen Chlorid-/Bikarbonat- Austauscher (AE) Proteine darstellt. Durch die Reduktion des Austausches oder Transportes von Bikarbonat-Ionen über die Zellmembran wird der intrazelluläre pH- Wert beeinflusst. Die inhibitorische Wirkung von Moxonidin auf Bikarbonat- Transporter Proteine ist mit Wirkung von 4,4'-Diisothiocyanostilben-4,4'-disulfonat (DIDS), einer Verbindung mit völlig anderer chemischer Struktur, vergleichbar. Wegen ihrer inhibitorischen Wirkung auf Bikarbonat-Transporter Proteine eignen sich Moxonidin und dessen pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze daher insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen in größeren Säugetieren oder Menschen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat- Transporter gehörenden Proteinen erfordern. Insbesondere umfasst die Erfindung die Verwendung von Moxonidin oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen oder Erkrankungen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von Na+-unabhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI" /HCO3 ") Austauscher (AE) Proteinen, von NaVBikarbonat (Na+ /HCO3 ") Cotransporter (NBC) Proteinen oder/und von Na+-abhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI" /HCO3 ") Austauscher (NDAE und N(D)CBE) Proteinen erfordern, insbesondere für die Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen oder Erkrankungen in größeren Säugetieren oder Menschen, die im Zusammenhang stehen mit Krankheitsbildern der Knochen, die durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt sind, mit Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, oder mit neuronalen und/oder neuropsychiatrischen Krankheiten, die mit einer pathologisch veränderten, vorzugsweise einer gesteigerten neuronalen Aktivität zusammenhängen. Insbesondere umfasst die Erfindung insbesondere die Verwendung von Moxo- nidin oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Osteoporose in größeren Säugetieren oder Menschen. Ferner umfasst die Erfindung die Verwendung von Moxonidin oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von einer der vorgenannten funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen, insbesondere von Osteoporose, in Frauen, die sich in der Peri- oder Postmenopause befinden.It has now been found that moxonidine has an inhibitory effect on the proteins regulating the intracellular pH and belonging to the superfamily of bicarbonate transporters. In particular, it was found that moxonidine is a selective inhibitor of the Na + -independent chloride / bicarbonate exchanger (AE) proteins. The intracellular pH value is influenced by reducing the exchange or transport of bicarbonate ions across the cell membrane. The inhibitory effect of moxonidine on bicarbonate transporter proteins is comparable to that of 4,4'-diisothiocyanostilbene-4,4'-disulfonate (DIDS), a compound with a completely different chemical structure. Because of their inhibitory effect on bicarbonate transporter proteins, moxonidine and its pharmacologically acceptable acid addition salts are therefore particularly suitable for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders and / or diseases in larger mammals or humans which inhibit or reduce the Require activity from the proteins that regulate intracellular pH and belong to the superfamily of bicarbonate transporters. In particular, the invention comprises the use of moxonidine or its physiologically tolerable acid addition salts for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders or diseases which inhibit or reduce the activity of Na + -independent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 " ) exchanger (AE) proteins, from NaV bicarbonate (Na + / HCO 3 " ) cotransporter (NBC) protein or / and from Na + dependent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 " ) exchanger (NDAE and N (D) CBE) proteins, especially for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders or diseases in larger mammals or humans, which are associated with bone disorders caused by an undesirable degree of bone resorption, with diseases of the gastrointestinal tract, or with neuronal and / or neuropsychiatric diseases associated with a patholog Ich changed, preferably an increased neural activity. In particular, the invention particularly includes the use of moxo nidin or its physiologically tolerated acid addition salts for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of osteoporosis in larger mammals or humans. Furthermore, the invention comprises the use of moxonidine or its physiologically acceptable acid addition salts for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of one of the aforementioned functional disorders and / or diseases, in particular osteoporosis, in women who are in the peri- or Postmenopause.
In einem weiteren Aspekt umfasst die Erfindung die Verwendung von Moxonidin oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die gleichzeitige Behandlung und/oder Prophylaxe von Osteoporose und von Bluthochdruck in größeren Säugetieren oder Menschen, insbesondere in Frauen, die sich in der Peri- oder Postmenopause befinden.In a further aspect, the invention comprises the use of moxonidine or its physiologically tolerable acid addition salts for the production of pharmaceutical preparations for the simultaneous treatment and / or prophylaxis of osteoporosis and of hypertension in larger mammals or humans, especially in women who are in the peri- or postmenopause.
Zur erfindungsgemäßen Behandlung von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat-Transporter gehörenden Proteinen, insbesondere von Na+-unabhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI" /HCO3 ") Austauscher (AE) Proteinen, von Na+-/Bikarbonat (Na+ /HCO3 ") Cotransporter (NBC) Proteinen oder/und von Na+-abhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI' /HCO3 ") Austauscher (NDAE und N(D)CBE) Proteinen, erfordern, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheitsbildern der Knochen, die durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt sind, insbesondere Osteoporose, von Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, insbesondere Magengeschwüren, oder von mit einer pathologisch veränderten, vorzugsweise einer gesteigerten neuronalen Aktivität zusammenhängenden neuronalen und/oder neuropsychiatrischen Krankheiten, insbesondere Depression, Alzheimer'sche Erkrankung, Essstörungen und Schizophrenie, können Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten, insbesondere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Moxonidin, Rilmenidine, LNP- 509, S-23515, PMS-812, PMS-847 und BU-98008, und ganz besonders Moxonidin, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in üblichen pharmazeutischen Zubereitungen oral, intravenös oder auch transdermal verabreicht werden. So können Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten, insbesondere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Moxonidin, Rilmenidine, LNP- 509, S-23515, PMS-812, PMS-847 und BU-98008, und ganz besonders Moxonidin, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in einer für die Behandlung von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat-Transporter gehörenden Proteinen, insbesondere von Na+-unabhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI' /HCO3 ") Austauscher (AE) Proteinen, von NaVBikarbonat (Na+ /HCO3 ") Cotransporter (NBC) Proteinen oder/und von Na+- abhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI" /HCO3 ") Austauscher (NDAE und N(D)CBE) Proteinen, erfordern, insbesondere für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheitsbildern der Knochen, die durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt sind, insbesondere Osteoporose, von Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, insbesondere Magengeschwüren, oder von mit einer pathologisch veränderten, vorzugsweise einer gesteigerten neuronalen Aktivität zusammenhängen neuronalen und/oder neuropsychiatrischen Krankheiten, insbesondere Depression, Alz- heimer'sche Erkrankung, Essstörungen und Schizophrenie, wirksamen Menge zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in festen oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sein. Als Beispiele fester Präparate, die zur direkten oder verzögerten Wirkstoff-Freisetzung formuliert sein können, seien oral applizierbare Präparate wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Granulate genannt, oder auch Suppositorien und Pflaster (transdermale therapeutische Systeme). Diese festen Präparate können pharmazeutisch übliche anorganische und/oder organische Trägerstoffe wie z.B. Milchzucker, Talkum oder Stärke neben pharmazeutisch üblichen Hilfsmitteln, beispielsweise Gleitmitteln oder Tablet- tensprengmitteln, enthalten. Im Falle von Pflastern wird der Wirkstoff in einem Wirkstoffreservoir, insbesondere z.B. einer Wirkstoffmatrix (z.B. eine Polymermatrix) untergebracht. Flüssige Präparate wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Wirkstoffe können die üblichen Verdünnungsmittel wie Wasser, Öle und/oder Suspensionsmittel wie Polyethylenglykole und dergleichen enthalten. Es können zusätzlich weitere Hilfsstoffe zugegeben werden, wie z.B. Konservierungsmittel, Geschmackskorrigenzien und dergleichen. Die Wirkstoffe können mit den pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in an sich bekannter Weise gemischt und formuliert werden. Zur Herstellung fester Arzneiformen können die Wirkstoffe beispielsweise mit den Hilfs- und/oder Trägerstoffen in üblicher Weise gemischt und nass oder trocken granuliert werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpresst werden. Diese können gewünschtenfalls in bekannter Weise dragiert werden. Pflaster bzw. transdermale therapeutische Systeme können in der üblichen Weise z.B. aus Abdeckfolie, Wirkstoffreservoir (selbsthaftend oder mit zusätzlicher Adhäsivschicht) und Abziehfolie sowohl als matrix-gesteuerte als auch membrangesteuerte (d.h. mit zusätzlicher Kontrollmembran ausgerüstete) Systeme aufgebaut werden.For the treatment according to the invention of functional disorders and / or diseases which inhibit or reduce the activity of the proteins which regulate the intracellular pH and belong to the superfamily of bicarbonate transporters, in particular of Na + -independent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 " ) exchanger (AE) proteins, from Na + - / bicarbonate (Na + / HCO 3 " ) co-transporter (NBC) proteins or / and from Na + -dependent chloride / bicarbonate (CI ' / HCO 3 " ) exchanger ( NDAE and N (D) CBE) proteins, in particular for the treatment and / or prophylaxis of bone disorders which are caused by an undesirable degree of bone resorption, in particular osteoporosis, of diseases of the gastrointestinal tract, in particular gastric ulcers, or of with one pathologically changed, preferably an increased neuronal activity-related neuronal and / or neuropsychiatric diseases, in particular Depres sion, Alzheimer's disease, eating disorders and schizophrenia, selective imidazoline receptor agonists, in particular compounds selected from the group consisting of moxonidine, rilmenidines, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 and BU-98008, and very particularly moxonidine, and their physiologically compatible acid addition salts are administered orally, intravenously or transdermally in customary pharmaceutical preparations. Selective imidazoline receptor agonists, in particular compounds selected from the group consisting of moxonidine, rilmenidines, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 and BU-98008, and very particularly moxonidine, and their physiologically tolerable acid addition salts can be used in one for the treatment of functional disorders and / or diseases that inhibit or reduce the activity of the proteins regulating the intracellular pH and belonging to the superfamily of bicarbonate transporters, in particular of Na + -independent chloride / bicarbonate (CI ' / HCO 3 " ) exchanger (AE) proteins, from NaV bicarbonate (Na + / HCO 3 " ) cotransporter (NBC) protein or / and from Na + - dependent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 " ) exchanger (NDAE and N (D) CBE) proteins, especially for the treatment and / or prophylaxis of bone diseases caused by an undesirable degree of bone resorption, especially osteop orose, of diseases of the gastrointestinal tract, in particular gastric ulcers, or of neuronal and / or neuropsychiatric diseases, in particular depression, Alzheimer's disease, eating disorders and schizophrenia, associated with a pathologically changed, preferably an increased neuronal activity, effective amount together with usual pharmaceutical auxiliaries and / or carriers can be contained in solid or liquid pharmaceutical preparations. Examples of solid preparations which can be formulated for the direct or delayed release of active ingredient are preparations which can be administered orally, such as tablets, dragées, capsules, powders or granules, or suppositories and plasters (transdermal therapeutic systems). These solid preparations can contain pharmaceutically customary inorganic and / or organic carriers such as milk sugar, talc or starch in addition to pharmaceutically customary auxiliaries, for example lubricants or tablet disintegrants. In the case of plasters, the active substance is accommodated in an active substance reservoir, in particular, for example, an active substance matrix (eg a polymer matrix). Liquid preparations such as solutions, suspensions or emulsions of the active ingredients can contain the usual diluents such as water, oils and / or suspending agents such as polyethylene glycols and the like. Additional auxiliaries can also be added, such as, for example, preservatives, taste correctives and the like. The active ingredients can be mixed and formulated with the pharmaceutical auxiliaries and / or carriers in a manner known per se. For the preparation of solid pharmaceutical forms, the active ingredients can be mixed, for example, with the auxiliaries and / or carriers in the customary manner and granulated wet or dry. The granules or powder can be filled directly into capsules or compressed into tablet cores in the usual way. If desired, these can be dragged in a known manner. Patches or transdermal therapeutic systems can be constructed in the usual way, for example from a cover sheet, active substance reservoir (self-adhesive or with an additional adhesive layer) and release sheet, both as matrix-controlled and membrane-controlled (ie equipped with additional control membrane) systems.
Kurze Erläuterung der ZeichnungBrief explanation of the drawing
Fig. 1 : Schematische Darstellung eines OsteoklastenFig. 1: Schematic representation of an osteoclast
Die Zeichnung zeigt eine schematische Darstellung eines Osteoklasten mit seiner „geriffelten Kante". Zwischen der „geriffelten Kante" und der Knochenoberfläche befindet sich die Resorptionslakune, in die Protonen (H+) sezerniert werden. In der Zelle dissoziiert hydratisiertes CO2 in Protonen (H+) und Bikarbonat-Ionen (HCO3 '). Die Bikarbonat-Ionen werden durch den Na+-unabhängige Chlorid-/Bikarbonat (CI" /HCO3 ') Austauscher (AE) aus dem Osteoklasten transportiert. Im Gegenzug gelangen Chlorid-Ionen (CI") in die Zelle.The drawing shows a schematic representation of an osteoclast with its "corrugated edge". Between the "corrugated edge" and the bone surface there is the resorption lacuna into which protons (H + ) are secreted. In the cell, hydrated CO 2 dissociates into protons (H + ) and bicarbonate ions (HCO 3 ' ). The bicarbonate ions are transported out of the osteoclast by the Na + -independent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 ' ) exchanger. In return, chloride ions (CI " ) enter the cell.
Die pharmakologischen Wirkungen von Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten und deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzen wurden am Beispiel des Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten Moxonidin in pharmakologischen Standardtests nachgewiesen. Messung der Aktivität von Bikarbonat Transporter Proteinen in adulten kardialen FibroblastenThe pharmacological effects of selective imidazoline receptor agonists and their pharmacologically acceptable acid addition salts were demonstrated using the example of the selective imidazoline receptor agonist moxonidine in standard pharmacological tests. Measurement of the activity of bicarbonate transporter proteins in adult cardiac fibroblasts
Die Untersuchungen wurden an kardialen Fibroblasten durchgeführt, die aus dem linken Ventrikel des Myokards von 6 Wochen alten Wistar Ratten isoliert wurden. Myokard-Gewebe wurde in HBSS Medium ohne Ca2+ und Mg2+ (GibcoBRL) gelegt, in kleine Stücke zerschnitten, welche unter permanentem Schütteln für 10 min in HBSS Medium mit 1 mg/ml Kollagenase A (Röche) inkubiert wurden. Der erste Überstand wurde verworfen und der Inkubationsvorgang dreimal wiederholt, wobei der Überstand jeweils in einem Röhrchen mit 5 ml HBSS Medium gesammelt wurde. Nach Zentrifugation bei 160xg für 10 min wurde das Pellet in einer Flasche mit DMEM (GibcoBRL), versetzt mit 10% fötalem Kälberserum (FCS, von Sigma), resuspendiert. Nach 1 Stunde wurden alle Zellen, die nicht an der Flaschenwand hafteten, abgetrennt. Die Flaschen wurden in einem Luftbefeuchteten Inkubator bei 5% CO2 und 37°C inkubiert. Kardiale Fibroblasten, die in einem typischen Monolayer wachsen, wurden mittels Standardzellkultur-Techniken kultiviert und bei Sub- konfluenz in einem 1 :3 Verhältnis in neue Flaschen übertragen [Brilla et al. (1994) Collagen metabolism in cultured adult rat cardiac fibroblasts: response to angio- tensin II and aldosterone. J. Mol. Cell Cardiol. 26:809-820]. Durch immuno- histochemische Charakterisierung wurde ausgeschlossen, dass es sich bei den isolierten Zellen um Endothelzellen oder um vaskuläre Zellen der glatten Muskulatur, sondern um Fibroblasten handelt.The investigations were carried out on cardiac fibroblasts which were isolated from the left ventricle of the myocardium of 6-week-old Wistar rats. Myocardial tissue was placed in HBSS medium without Ca 2+ and Mg 2+ (GibcoBRL), cut into small pieces, which were incubated with permanent shaking for 10 min in HBSS medium with 1 mg / ml collagenase A (Röche). The first supernatant was discarded and the incubation process repeated three times, the supernatant in each case being collected in a tube with 5 ml of HBSS medium. After centrifugation at 160xg for 10 min, the pellet was resuspended in a bottle with DMEM (GibcoBRL) mixed with 10% fetal calf serum (FCS, from Sigma). After 1 hour, all cells that did not adhere to the bottle wall were separated. The bottles were incubated in a humidified incubator at 5% CO 2 and 37 ° C. Cardiac fibroblasts that grow in a typical monolayer were cultivated using standard cell culture techniques and transferred to new bottles in a 1: 3 ratio in the event of subconfluence [Brilla et al. (1994) Collagen metabolism in cultured adult rat cardiac fibroblasts: response to angiotensin II and aldosterone. J. Mol. Cell Cardiol. 26: 809-820]. Immunohistochemical characterization ruled out that the isolated cells were endothelial cells or vascular smooth muscle cells, but fibroblasts.
Der intrazelluläre pH-Wert einer einzelnen Zelle wurde mit Hilfe des Fluoreszenz-Markers BCECF (2',7'-Bis-(2-carboxymethyl)-5-[und -6]-carboxyfluorescein von Molecular Probes) gemessen, dessen Fluoreszenz-Intensität pH-Wert abhängig ist. Die kardialen Fibroblasten ließ man auf Glas-Objektträgern bis zur Subkonfluenz wachsen und belud sie dann mit BCECF-Acetoxymethylester. Die so vorbehandelten Fibroblasten wurden mit PBS gewaschen und dann mit verschiedenen Testlösungen vorinkubiert bzw. anschließend umspült. Dabei wurde die intrazelluläre Fluoreszenz des BCECF mit Hilfe eines invertierten Mikroskops, an das ein „PTI 710 Photonen- Counting Detection" System (Photon Technology International) mit zwei Monochro- matoren angeschlossen war, gemessen. Die Daten wurden mit Hilfe eines Fluores- zenz-Spektrometers analysiert. Die Messergebnisse - Fluoreszenzsignale - wurden unter Verwendung einer Kalibrationskurve in pH-Werte übertragen. Zusammensetzung der Bikarbonat-Lösung: 1 18 mmol/l NaCI, 4.7 mmol/l KCI, 2.5 mmol/l CaCI2 x 2 H2O, 1 .6 mmol/l MgCI2 x 7 H2O, 24.9 mmol/l NaHCO3, 1.2 mmol/l KH2PO4, 5.6 mmol/l Glucose und entweder 0,4% oder 10% FCS, äquilibriert mit 20% O2 and 5% CO2 für mindestens 30 min um einen pH-Wert von 7,4 sicher zustellen.The intracellular pH of a single cell was measured using the fluorescent marker BCECF (2 ', 7'-bis (2-carboxymethyl) -5- [and -6] -carboxyfluorescein from Molecular Probes), its fluorescence intensity pH value is dependent. The cardiac fibroblasts were allowed to grow to subconfluence on glass slides and then loaded with BCECF acetoxymethyl ester. The fibroblasts pretreated in this way were washed with PBS and then pre-incubated with various test solutions or subsequently washed around. The intracellular fluorescence of the BCECF was measured with the aid of an inverted microscope to which a "PTI 710 Photon Counting Detection" system (Photon Technology International) with two monochromators was connected. The data were measured with the aid of a fluorescence Spectrometer analyzed and the measurement results - fluorescence signals - were converted into pH values using a calibration curve. Composition of the bicarbonate solution: 1 18 mmol / l NaCI, 4.7 mmol / l KCI, 2.5 mmol / l CaCI2 x 2 H2O, 1 .6 mmol / l MgCI2 x 7 H2O, 24.9 mmol / l NaHCO3, 1.2 mmol / l KH2PO4 , 5.6 mmol / l glucose and either 0.4% or 10% FCS, equilibrated with 20% O2 and 5% CO2 for at least 30 min to ensure a pH of 7.4.
Die einzelnen Testlösungen basierten auf der oben genannten Bikarbonat- Lösung und enthielten folgende Konzentration nachstehender Verbindungen:The individual test solutions were based on the bicarbonate solution mentioned above and contained the following concentration of the following compounds:
• 10"6 mol/l Guanabenz (Sigma)10 "6 mol / l guanabenz (Sigma)
• 10"6 mol/l bis 10'9 mol/l Moxonidin• 10 "6 mol / l to 10 '9 mol / l moxonidine
• 10'3 mol/l H2-DIDS (Molecular Probes)10 '3 mol / l H 2 -DIDS (Molecular Probes)
Eine intrazelluläre Alkalisierung der Zellen wurde durch Überspülen mit einer 5 mmol/l NH4CI haltigen Bikarbonat-Lösung erzielt (NH CI Puls).An intracellular alkalization of the cells was achieved by rinsing with a 5 mmol / l NH 4 CI-containing bicarbonate solution (NH CI pulse).
Das anschließende Auswaschen des NH CI durch Überspülen der Zellen mit frischer Bikarbonat-Lösung führt zu einer intrazellulären Ansäuerung.The subsequent washing out of the NH CI by rinsing the cells with fresh bicarbonate solution leads to an intracellular acidification.
Die Messung der pH-Wert Änderung im Anschluss an eine Alkalisierung zeigt die Aktivität des Na+-unabhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI" /HCO3 ') Austauscher (AE) Proteins, während die Messung der pH-Wert Änderung im Anschluss an eine Ansäuerung Aufschluss über die Aktivität des Na+-/Bikarbonat (Na+ /HCO3 ") Cotransporter (NBC) Proteins oder/und des Na+-abhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI" /HCO3 ") Austauscher (NDAE und N(D)CBE) Proteins gibt.The measurement of the pH change following an alkalization shows the activity of the Na + -independent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 ' ) exchanger (AE) protein, while the measurement of the pH change following an Acidification Information about the activity of the Na + - / bicarbonate (Na + / HCO 3 " ) cotransporter (NBC) protein and / or the Na + -dependent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 " ) exchanger (NDAE and N ( D) CBE) protein there.
Es wird der Effekt von Moxonidin, DIDS und Guanabenz auf die Veränderung des intrazellulären pH-Wertes nach einer Alkalisierung der Zellen durch einen NH4CI Puls bestimmt. Hierzu werden die mit BCECF-beladenen kardialen Fibroblasten mit einer Bikarbonat-Testlösung, die eine der oben genannten Verbindungen enthielt, für 30 min vorinkubiert. Dann wird die Antwort des intrazellulären pH-Wertes der so vorbehandelten Zellen auf einen 5 mmol/l NH4CI Puls im zeitlichen Verlauf gemessen. Auch die während der darauffolgenden Auswaschung des NH CI (intrazelluläre Ansäuerung) erfolgende pH-Wert Änderung wurde weiter im zeitlichen Verlauf gemessen. Die mit Moxonidin oder DIDS vorbehandelten Zellen zeigten im Vergleich zu den mit Guanabenz vorbehandelten Zellen oder den nicht vorbehandelten Zellen (Kontrolle) eine deutlich langsamere Erholung nach der intrazellulären Alkalisierung. Um die inhibitorischen Effekte zu quantifizieren, wurde der prozentuale Anteil der noch vorhandenen pH-Wert Änderung bezogen auf den maximal erreichten alkalischen bzw. den maximal erreichten sauren pH-Wert berechnet. Der Anteil der noch vorhandenen pH-Wert Änderung nach Rückkehr aus dem Alkalischen wurde 5 min und 8 min nach Erreichen des maximalen alkalischen pH-Werts bestimmt, während der entsprechende Wert nach Erholung aus dem Sauren 1 min nach Erreichen des maximalen sauren pH-Werts bestimmt wurde.The effect of moxonidine, DIDS and guanabenz on the change in intracellular pH after alkalization of the cells by an NH 4 CI pulse is determined. For this purpose, the BCECF-loaded cardiac fibroblasts are preincubated with a bicarbonate test solution which contained one of the compounds mentioned above for 30 min. Then the response of the intracellular pH of the pretreated cells to a 5 mmol / l NH 4 CI pulse is measured over time. The change in pH during the subsequent washout of the NH CI (intracellular acidification) was also measured over time. The cells pretreated with moxonidine or DIDS showed in comparison to the cells pretreated with guanabenz or the non-pretreated cells (control) showed a significantly slower recovery after the intracellular alkalization. In order to quantify the inhibitory effects, the percentage of the pH change still present was calculated based on the maximum alkaline or acid pH reached. The proportion of the pH change still present after returning from the alkaline was determined 5 min and 8 min after reaching the maximum alkaline pH, while the corresponding value after recovery from acid was determined 1 min after reaching the maximum acidic pH has been.
Die Tabelle 1 zeigt die Wirkung von 10"6 mol/l Moxonidin und 10"6 mol/l Guanabenz auf die Veränderung der Alkalibeladung kardialer Fibroblasten nach einer intrazellulären Alkalisierung durch einen NH CI Puls. Angegeben ist der prozentuale Anteil der noch vorhandenen pH-Wert Änderung, bezogen auf den maximal erreichten alkalischen pH-Wert nach 5 und 8 min. Die Werte sind Mittelwert und Standardabweichung aus 3 bis 5 Experimenten.Table 1 shows the effect of 10 "6 mol / l moxonidine and 10 " 6 mol / l guanabenz on the change in the alkali loading of cardiac fibroblasts after an intracellular alkalization by an NH CI pulse. The percentage of the pH change still present is given, based on the maximum alkaline pH reached after 5 and 8 minutes. The values are mean and standard deviation from 3 to 5 experiments.
Tabelle 1 :Table 1 :
Nach 5 min nach 8 minAfter 5 min after 8 min
Kontrolle 24.9 ± 14.8% 14.4 ± 10.8%Control 24.9 ± 14.8% 14.4 ± 10.8%
Moxonidine 58.8 ± 12.0% 41.9 ± 24.4%Moxonidine 58.8 ± 12.0% 41.9 ± 24.4%
Guanabenz 20.6 ± 5.2% 9.9 ± 2.7%Guanabenz 20.6 ± 5.2% 9.9 ± 2.7%
Die Dosis-Wirkungskurve des inhibitorischen Effekts von Moxonidin auf die Erholung aus dem alkalischen pH zeigte, dass Moxonidin schon in einer Konzentration von 10"8 mol/l eine signifikant inhibitorische Wirkung besitzt.The dose-response curve showed the inhibitory effect of moxonidine to the recovery from the alkaline pH that moxonidine has a significantly inhibitory effect already in a concentration of 10 "8 mol / l.
Des weiteren kann die Aktivität des Na+-/Bikarbonat (Na+ /HCO3 ") Cotransporter (NBC) Proteins oder/und des Na+-abhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI" /HCO3 ") Austauscher (NDAE und N(D)CBE) Proteins anhand ihrer Aktivierung aufgrund einer intrazellulären Ansäuerung nach der Ammonium Methode bestimmt werden [Boron & De Weer (1976) Intracellular pH transients in squid giant axons caused by CO2, NH3, and metabolic inhibitors. J Gen Physiol. 67:91 -1 12]. Pharmakologischer Test bezüglich der Wirkung der Verbindungen bei krankhaften Veränderungen der KnochenFurthermore, the activity of the Na + - / bicarbonate (Na + / HCO 3 " ) cotransporter (NBC) protein and / or the Na + -dependent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 " ) exchanger (NDAE and N ( D) CBE) proteins can be determined on the basis of their activation due to intracellular acidification using the ammonium method [Boron & De Weer (1976) Intracellular pH transients in squid giant axons caused by CO2, NH3, and metabolic inhibitors. J Gen Physiol. 67:91 -1 12]. Pharmacological test for the effect of the compounds on pathological changes in the bones
Die hemmende Wirkung der Testsubstanzen auf die Resorption von Knochenmaterial wird an einer Zellkultur von Osteoklasten aus Hühnern geprüft. Es wird sowohl die Protonensekretion in den Extrazellularraum als auch die Aktivität des AE Proteins in An- und Abwesenheit der Testsubstanzen gemessen. Die Bestimmung der Aktivität des AE Proteins erfolgt durch die Messung des cytosolischen pH- Wertes in Reaktion auf die Änderung der ionischen Zusammensetzung des extrazellulären Mediums und in Reaktion auf die Zugabe der Testsubstanzen bzw. von Kontrollsubstanzen mit bekanntermaßen inhibierender oder stimulierender Wirkung [Teti et al. (1989) Cytoplasmic pH regulation and chloride/bicarbonate exchange in avian osteociasts. J Clin Invest. 83:227-33; Hall et al. (1989) Optimal bone resorption by isolated rat osteociasts requires chloride/bicarbonate exchange. Calcif Tissue Int. 45:378-80].The inhibitory effect of the test substances on the absorption of bone material is tested on a cell culture of osteoclasts from chickens. Proton secretion into the extracellular space and the activity of the AE protein in the presence and absence of the test substances are measured. The activity of the AE protein is determined by measuring the cytosolic pH in response to the change in the ionic composition of the extracellular medium and in response to the addition of the test substances or control substances with a known inhibitory or stimulating effect [Teti et al. (1989) Cytoplasmic pH regulation and chloride / bicarbonate exchange in avian osteociasts. J Clin Invest. 83: 227-33; Hall et al. (1989) Optimal bone resorption by isolated rat osteociasts requires chloride / bicarbonate exchange. Calcif Tissue Int. 45: 378-80].
Die hemmende Wirkung der Testsubstanzen auf die Resorption von Knochenmaterial wird in einem in vitro Test untersucht. Aus neugeborenen Ratten isolierte Osteoklasten werden in direkten Kontakt mit Scheibchen aus von Rindern stammendem Knochenmaterial gebracht und zusammen für mindestens 6 h in An- und Abwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Im Anschluss an die Inkubation wird jedes Knochenscheibchen mikroskopisch untersucht, um das Ausmaß der Knochenresorption zu bestimmen [Chambers et al. (1985) The effect of calcium-regulating hormones and prostaglandins on bone resorption by osteociasts disaggregated from neonatal rabbit bones. Endocrinology 1 16:234-9].The inhibitory effect of the test substances on the absorption of bone material is examined in an in vitro test. Osteoclasts isolated from newborn rats are brought into direct contact with slices of bone material derived from cattle and incubated together for at least 6 h in the presence and absence of the test substances. Following the incubation, each slice of bone is examined microscopically to determine the extent of bone resorption [Chambers et al. (1985) The effect of calcium-regulating hormones and prostaglandins on bone absorption by osteociasts disaggregated from neonatal rabbit bones. Endocrinology 1 16: 234-9].
Pharmakologischer Test bezüglich der Wirkung der Verbindungen bei gastrointestinalen GeschwürenPharmacological test for the effect of the compounds on gastrointestinal ulcers
Die hemmende Wirkung der Testsubstanzen auf die Magensäuresekretion wird an einer Kultur von Parietalzellen aus Kaninchen geprüft. Die Aktivität des AE Proteins und die damit verbundene Säuresekretion wird in An- und Abwesenheit der Testsubstanzen sowohl unter basalen Bedingungen als auch nach Stimulation der Säureproduktion durch Zugabe bekanntermaßen stimulierender Verbindungen gemessen [Muallem et al. (1988) Activation of the Na+/H+ and CI-/HCO3- exchange by Stimulation of acid secretion in the parietal cell. J Biol Chem. 263:14703-1 1].The inhibitory effect of the test substances on gastric acid secretion is tested on a culture of parietal cells from rabbits. The activity of the AE protein and the associated acid secretion is determined in the presence and absence of the test substances both under basal conditions and after stimulation of the Acid production measured by adding known stimulating compounds [Muallem et al. (1988) Activation of the Na + / H + and CI- / HCO3- exchange by stimulation of acid secretion in the parietal cell. J Biol Chem. 263: 14703-1 1].
Die hemmende Wirkung der Testsubstanzen auf die Entstehung von Stressinduzierten gastrointestinalen Geschwüren wird an Ratten geprüft. In diesem Modell werden Ratten durch Immobilisierung und teilweises Untertauchen in 22°C warmen Wasser für 6 h Stress ausgesetzt. Die Entstehung von gastrischen Läsionen und ihr Schweregrad wird in Kontrollratten und Ratten, die 30 min vor der Stress- Aussetzung präventiv mit den Testsubstanzen behandelt worden sind, verglichen [Takagi & Okabe (1968) The effects of drugs on the production and recovery proces- ses of the stress ulcer. Jpn J Pharmacol. 18:9-18].The inhibitory effect of the test substances on the development of stress-induced gastrointestinal ulcers is tested on rats. In this model, rats are exposed to stress by immobilization and partial immersion in water at 22 ° C for 6 h. The development of gastric lesions and their severity are compared in control rats and rats that were treated preventively with the test substances 30 min before exposure to stress [Takagi & Okabe (1968) The effects of drugs on the production and recovery processes of the stress ulcer. Jpn J Pharmacol. 18: 9-18].
Pharmakologischer Test bezüglich der Wirkung der Verbindungen bei neuronalen oder neuropsychiatrischen Erkrankungen, die mit einer pathologisch veränderten, insbesondere einer gesteigerten neuronalen Aktivität zusammenhängen.Pharmacological test with regard to the action of the compounds in neuronal or neuropsychiatric diseases which are associated with a pathologically changed, in particular an increased, neuronal activity.
Eine gesteigerte neuronale Aktivität führt zu einer lang anhaltenden intrazellulären Ansäuerung (Anstieg der Protonenkonzentration), welche die Zelle gegen einen neuen neuronalen Impuls refraktär macht. Für die dann folgende intrazelluläre Neutralisierung sind Bikarbonat Transporter Proteine verantwortlich. Eine Inhibition dieser Austauscher führt zu einer Verlangsamung der Neutralisierung des intrazellulären pH-Wertes, und als Konsequenz sind die Zellen noch länger gegen einen neuen neuronalen Impuls refraktär. Die hemmende Wirkung der Testsubstanzen auf die neuronalen Bikarbonat Transporter Proteine wird an Hippocampus-Gewebeschnitten aus Meerschweinchen untersucht, indem sowohl der intrazelluläre pH-Wert als auch das elektrische Membranpotential von CA3-Pyramidenzellen in An- und Abwesenheit der Testsubstanzen und im Vergleich zu Kontrollsubstanzen mit bekanntermaßen inhibierender oder stimulierender Wirkung gemessen wird [Bonnet et al. (2000) Alteration of intracellular pH and activity of CA3-pyramidal cells in guinea pig hippo- campal slices by inhibition of transmembrane acid extrusion. Brain Res. 872:1 16-24]. Die Testsubstanz Moxonidin, bei der es sich um einen Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten handelt, erzielte völlig überraschend eine inhibierende Wirkung auf Proteine, die den intrazellulären pH-Wert regulieren und zur Superfamilie der Bikarbonat-Transporter gehören. Insbesondere wurde gefunden, dass Moxonidin einen selektiven Inhibitor sowohl der Na+-unabhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI" /HCO3 ") Austauscher (AE) Proteine als auch der NaVBikarbonat (Na+ /HCO3 ") Cotransporter (NBC) Proteinen oder/und der Na+-abhängigen Chlorid-/Bikarbonat (CI" /HCO3 ") Austauscher (NDAE und N(D)CBE) Proteine darstellt. Die inhibitorische Wirkung von Moxonidin auf Bikarbonat-Transporter Proteine ist vergleichbar mit der Wirkung von 4,4'-Diisothiocyanostilben-4,4'-disulfonat (DIDS), einer Verbindung mit völlig anderer chemischer Struktur, deren inhibitorische Wirkung auf Bikarbonat Transporter im Stand der Technik hinlänglich bekannt ist [Boron (2001 ) Sodium- coupled bicarbonate transporters. JOP 24(Suppl): 176-81 ]. Dass die beobachtete Wirkung von Moxonidin nicht auf seine alpha-2 adrenergen Eigenschaften zurückzuführen ist, zeigt der Vergleich mit der Verbindung Guanabenz, einem im Stand der Technik etablierten selektiven alpha-2 Agonisten [Hieble & Ruffolo (1995) Possible structural and functional relationships between imidazoline receptors and alpha 2- adrenoceptors. Ann N Y Acad Sei. 763:8-21 ].Increased neuronal activity leads to long-lasting intracellular acidification (increase in proton concentration), which makes the cell refractory to a new neuronal impulse. Bicarbonate transporter proteins are responsible for the subsequent intracellular neutralization. Inhibition of these exchangers slows down the neutralization of the intracellular pH, and as a consequence the cells are refractory to a new neuronal impulse even longer. The inhibitory effect of the test substances on the neuronal bicarbonate transporter proteins is investigated on hippocampal tissue sections from guinea pigs by using both the intracellular pH value and the electrical membrane potential of CA3 pyramid cells in the presence and absence of the test substances and in comparison to control substances with known effects inhibitory or stimulating effect is measured [Bonnet et al. (2000) Alteration of intracellular pH and activity of CA3-pyramidal cells in guinea pig hippocampal slices by inhibition of transmembrane acid extrusion. Brain Res. 872: 1 16-24]. The test substance moxonidine, which is a selective imidazoline receptor agonist, surprisingly achieved an inhibitory effect on proteins that regulate the intracellular pH and belong to the superfamily of bicarbonate transporters. In particular, it was found that moxonidine is a selective inhibitor of both the Na + -independent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 " ) exchanger (AE) proteins and the NaV bicarbonate (Na + / HCO 3 " ) cotransporter (NBC) proteins or / and the Na + -dependent chloride / bicarbonate (CI " / HCO 3 " ) exchanger (NDAE and N (D) CBE) proteins. The inhibitory effect of moxonidine on bicarbonate transporter proteins is comparable to the effect of 4, 4'-Diisothiocyanostilbene-4,4'-disulfonate (DIDS), a compound with a completely different chemical structure, whose inhibitory effect on bicarbonate transporters is well known in the prior art [Boron (2001) Sodium-coupled bicarbonate transporters. JOP 24 ( Suppl): 176-81] The comparison with the compound guanabenz, a selective alpha-2 agonist established in the prior art, shows that the observed action of moxonidine is not due to its alpha-2 adrenergic properties [Hi eble & Ruffolo (1995) Possible structural and functional relationships between imidazoline receptors and alpha 2-adrenoceptors. Ann NY Acad Sei. 763: 8-21].
Die vorstehenden Testergebnisse zeigen daher, dass Moxonidin und verwandte Verbindungen, wie andere Selektive Imidazolin Rezeptor Agonisten, und deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze die Aktivität von Bikarbonat- Transporter Proteinen vermindern können und deshalb für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Prophylaxe von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen in größeren Säugetieren oder Menschen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat-Transporter gehörenden Proteinen erfordern, geeignet sind. Die genannten Verbindungen können daher vorteilhaft insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, insbesondere Magengeschwüre, von Krankheitsbildern der Knochen, die durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt sind, insbesondere Osteoporose, oder von mit einer pathologisch veränderten, insbesondere einer gesteigerten neuronalen Aktivität zusammenhängen, eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden sein und variieren naturgemäß je nach Art des verwendeten Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten, des zu behandelnden Zustandes und der Applikationsform. Im allgemeinen liegen die Tagesdosen für die Behandlung von oben genannten funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen, insbesondere Osteoporose, beim Menschen bei oraler Applikation im Bereich von 0,01 bis 1000 mg, beispielsweise bei etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise bei etwa 0,2 bis 10 mg. Die vorgenannten Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten, insbesonders eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aus Moxonidin, Rilmenidine, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 und BU-98008, und ganz speziell Moxonidin, oder deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze können hierbei in pharmazeutischen Zubereitungen sowohl zur sofortigen als auch verzögerten, kontrollierten und/oder gesteuerten Wirkstoff- Freisetzung verabreicht werden. Hierbei versteht es sich für den Fachmann von selbst, dass Zubereitungen mit verzögerter, kontrollierter und/oder gesteuerter Wirkstoff-Freisetzung höhere Gehalte an Wirkstoff aufweisen können als Zubereitungen zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung.The above test results therefore show that moxonidine and related compounds, such as other selective imidazoline receptor agonists, and their pharmacologically acceptable acid addition salts can reduce the activity of bicarbonate transporter proteins and therefore for the treatment and / or prophylaxis of prophylaxis of functional disorders and / or Diseases in larger mammals or humans that require inhibition or reduction in activity of the proteins that regulate intracellular pH and belong to the superfamily of bicarbonate transporters are suitable. The compounds mentioned can therefore be advantageous, in particular for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the gastrointestinal tract, in particular gastric ulcers, of bone diseases which are caused by an undesirable degree of bone resorption, in particular osteoporosis, or of those with a pathologically changed, in particular an increased neural activity related. The doses to be used can vary individually and naturally vary depending on the type of selective imidazoline receptor agonist used, the condition to be treated and the form of administration. In general, the daily doses for the treatment of the above-mentioned functional disorders and / or diseases, in particular osteoporosis, in humans in the case of oral administration are in the range from 0.01 to 1000 mg, for example about 0.1 to 100 mg, preferably about 0 , 2 to 10 mg. The aforementioned selective imidazoline receptor agonists, in particular a compound selected from the group consisting of moxonidine, rilmenidines, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 and BU-98008, and very particularly moxonidine, or their pharmacologically acceptable Acid addition salts can be administered in pharmaceutical preparations for immediate as well as delayed, controlled and / or controlled release of active ingredients. It is self-evident to the person skilled in the art that preparations with delayed, controlled and / or controlled release of active ingredient may have higher active ingredient contents than preparations for immediate release of active ingredient.
Das folgende Beispiel soll die Herstellung einer Moxonidin - beispielhaft ausgewählt für einen Selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten - oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salze enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung näher erläutern, ohne jedoch den Umfang der Anmeldung zu begrenzen. The following example is intended to explain in more detail the preparation of a moxonidine - selected by way of example for a selective imidazoline receptor agonist - or its pharmaceutical preparation containing pharmaceutically acceptable salts, but without restricting the scope of the application.
Beispiel: Moxonidin-haltige filmüberzogene TablettenExample: film-coated tablets containing moxonidine
Zusammensetzung:Composition:
Tablettenkerne:Tablet cores:
Moxonidin 0,025 TeileMoxonidine 0.025 parts
Lactose 9,575 TeileLactose 9.575 parts
Povidone USP 0,070 TeilePovidone USP 0.070 parts
Crospovidone USP 0,300 TeileCrospovidone USP 0.300 parts
Magnesiumstearat 0,030 TeileMagnesium stearate 0.030 parts
(Wasser 0,750 Teile)(Water 0.750 parts)
Gesamtfeststoff 10,000 TeileTotal solid 10,000 parts
Filmüberzug:Film-coating:
Hydroxypropylmethylcellulose 0,156 TeileHydroxypropyl methyl cellulose 0.156 parts
30%ige wäßrige Ethylcellulose-Dispersion 0,480 Teile30% aqueous ethyl cellulose dispersion 0.480 parts
(= Feststoff) (0,144) Teile(= Solid) (0.144) parts
Polyethylenglycol 6000 0,030 TeilePolyethylene glycol 6000 0.030 parts
Titandioxid 0,150 TeileTitanium dioxide 0.150 parts
Tale 0,1 197 TeileTale 0.1 197 parts
Rotes Eisenoxid 0,0003 TeileRed iron oxide 0.0003 parts
(Wasser 3,864 Teile)(Water 3,864 parts)
Gesamtfeststoff 0,600 TeileTotal solid 0.600 parts
Gesamtmenge an Filmüberzugssuspension 4,800 TeileTotal film overcoat suspension 4,800 parts
Zum Überziehen von 10.000 Tablettenkerne zu je 100 mg Gewicht werden 4,8 kg der vorstehenden Filmüberzugssuspension eingesetzt.4.8 kg of the above film coating suspension are used to coat 10,000 tablet cores each weighing 100 mg.
Tablettenkernherstellung:Tablet core production:
Das Moxonidin und die Lactose wurden gemischt. Die Mischung wurde mit einer Lösung des Bindemittels Povidone in Wasser durchfeuchtet, gut durchgeknetet und das erhaltene Produkt wurde auf Horden ausgebreitet und bei einer Temperatur von ca. 50°C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 0,5 % getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde durch ein 0,75 mm-Sieb (Frewitt-Maschine) passiert. Nach dem Vermischen des erhaltenen Granulates mit Crospovidone und Magnesiumstearat wurden daraus Tablettenkerne mit einem Gewicht von 100 mg gepresst, so dass jeder Tablettenkern 0,25 mg Wirkstoff enthielt.The moxonidine and lactose were mixed. The mixture was moistened with a solution of the binder Povidone in water, kneaded well and the product obtained was spread out on trays and at a temperature dried from approx. 50 ° C to a moisture content of at most 0.5%. The dried product was passed through a 0.75 mm sieve (Frewitt machine). After the granules obtained had been mixed with crospovidone and magnesium stearate, tablet cores with a weight of 100 mg were pressed therefrom, so that each tablet core contained 0.25 mg of active ingredient.
Herstellung der Filmüberzugssuspension:Production of the film coating suspension:
Die Hydroxypropylmethylcellulose und das Polyethylenglycol 6.000 wurden in einem Teil des Wassers gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Suspension von Tale, Titandioxid und Eisenoxid in dem übrigen Wasser unter Rühren zugefügt. Die erhaltene Suspension wurde unter leichtem Rühren mit der 30%igen wässrigen Ethylcellulose-Dispersion verdünnt.The hydroxypropylmethyl cellulose and the polyethylene glycol 6,000 were dissolved in part of the water. A suspension of tale, titanium dioxide and iron oxide in the remaining water was added to this solution with stirring. The suspension obtained was diluted with the 30% aqueous ethyl cellulose dispersion with gentle stirring.
Filmüberziehen der Tablettenkerne:Coating the tablet cores:
Die Filmüberzugssuspension wurde auf die Tablettenkerne in einer Befil- mungsapparatur gesprüht, während warme Luft von ca. 70°C die Tablettenkerne auf eine Temperatur von ca. 45°C erwärmte. Anschließend wurden die filmüberzogenen Tabletten 16 Stunden bei einer Temperatur von ca. 45°C getrocknet. The film coating suspension was sprayed onto the tablet cores in a filming apparatus, while warm air of approximately 70 ° C. heated the tablet cores to a temperature of approximately 45 ° C. The film-coated tablets were then dried at a temperature of approximately 45 ° C. for 16 hours.

Claims

Ansprüche Expectations
1. Verwendung von selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen in größeren Säugetieren oder Menschen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat-Transporter gehörenden Proteinen erfordern.1. Use of selective imidazoline receptor agonists or their physiologically tolerable acid addition salts for the production of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders and / or diseases in larger mammals or humans which have an inhibition or reduction in the activity of the intracellular pH Value-regulating proteins that belong to the superfamily of bicarbonate transporters.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den, den intrazellulären pH-Wert regulierenden Proteinen um Na+-unabhängige Chlorid-/Bikarbonat-Austauscher Proteine handelt.2. Use according to claim 1, characterized in that the proteins regulating the intracellular pH are Na + -independent chloride / bicarbonate exchanger proteins.
3. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den, den intrazellulären pH-Wert regulierenden Proteinen um Na+-/Bikarbonat- Cotransporter Proteine handelt.3. Use according to claim 1, characterized in that the proteins regulating the intracellular pH value are Na + - / bicarbonate cotransporter proteins.
4. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den, den intrazellulären pH-Wert regulierenden Proteinen um Na+-abhängige Chlorid-/Bikarbonat-Austauscher Proteine handelt.4. Use according to claim 1, characterized in that the proteins regulating the intracellular pH value are Na + -dependent chloride / bicarbonate exchanger proteins.
5. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die funk- tionelle Störung und/oder Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Krankheitsbildern der Knochen, die durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt sind, Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, oder von mit einer pathologisch veränderten, insbesondere einer gesteigerten neuronalen Aktivität zusammenhängende neuronale und/oder neuropsychiatrische Krankheiten.5. Use according to claim 1, characterized in that the functional disorder and / or disease is selected from the group consisting of clinical pictures of the bones, which are caused by an undesirable degree of bone resorption, diseases of the gastrointestinal tract, or of with pathologically changed, in particular an increased neuronal activity related neuronal and / or neuropsychiatric diseases.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 , 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der funktionellen Störung und/oder Erkrankung um ein Krankheitsbild der Knochen handelt, das durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption bedingt ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Osteoporose, Hypercalcämie, Osteopenie, Zahnerkrankungen, Hyperparathyroidismus, periarticulare Erosionen bei rheumathoider Arthritis, die Paget'sche Krankheit und durch eine Glucocorticoid-, Steroid- oder Corticosteroid-Therapie oder durch einen Mangel an Sexualhormon(en) hervorgerufene Knochenerkrankung.6. Use according to any one of the preceding claims 1, 2 or 5, characterized in that the functional disorder and / or disease is a clinical picture of the bones caused by an undesirable The degree of bone resorption is dependent on, selected from the group comprising osteoporosis, hypercalcaemia, osteopenia, dental diseases, hyperparathyroidism, periarticular erosions in rheumatoid arthritis, Paget's disease and by glucocorticoid, steroid or corticosteroid therapy or by a lack of sex hormone (en) caused bone disease.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der funktionellen Störung und/oder Erkrankung um Osteoporose handelt.7. Use according to claim 6, characterized in that the functional disorder and / or disease is osteoporosis.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten um eine Verbindung handelt ausgewählt aus der Gruppe Moxonidin, Rilmenidine, LNP- 509, S-23515, PMS-812, PMS-847 und BU-98008.8. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the selective imidazoline receptor agonists are a compound selected from the group consisting of moxonidine, rilmenidines, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 and BU -98008.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem selektiven Imidazolin Rezeptor Agonist um Moxonidin handelt.9. Use according to claim 8, characterized in that the selective imidazoline receptor agonist is moxonidine.
10. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Menschen um Frauen in der Peri- oder Postmenopause handelt.10. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the people are women in the peri- or postmenopause.
1 1. Verwendung von Moxonidin oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die gleichzeitige Behandlung und/oder Prophylaxe von Osteoporose und von Bluthochdruck in größeren Säugetieren oder Menschen.1 1. Use of moxonidine or its physiologically acceptable acid addition salts for the manufacture of pharmaceutical preparations for the simultaneous treatment and / or prophylaxis of osteoporosis and of hypertension in larger mammals or humans.
12. Verwendung nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Menschen um Frauen in der Peri- oder Postmenopause handelt.12. Use according to claim 1 1, characterized in that people are women in the peri- or postmenopause.
13. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen bei größeren Säugetieren oder Menschen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat-Transporter gehörenden Proteinen erfordern, dadurch gekennzeichnet, dass man eine zur Behandlung und/oder Prophylaxe von funktionellen Störungen und/oder Erkrankungen, die eine Inhibition oder Verminderung der Aktivität von den intrazellulären pH-Wert regulierenden und zur Superfamilie der Bikarbonat- Transporter gehörenden Proteinen erfordern, wirksame Menge eines selektiven Imidazolin Rezeptor Agonisten oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in eine geeignete Arzneiform überführt. 13. A process for the preparation of pharmaceutical preparations for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders and / or diseases in larger mammals or humans which inhibit or reduce the activity of the proteins regulating the intracellular pH and belonging to the superfamily of bicarbonate transporters require, characterized in that one for the treatment and / or prophylaxis of functional disorders and / or diseases which require inhibition or reduction of the activity of the proteins which regulate intracellular pH and belong to the superfamily of bicarbonate transporters, an effective amount of a selective imidazoline receptor agonist or its physiologically tolerable acid addition salts together with conventional pharmaceutical excipients in a suitable one Drug form transferred.
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