EP1517685A1 - 2-(phenyl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-n-4-(thioxo-heterocyclyl)-phenyl-amide derivatives and corresponding imino-heterocyclyl derivatives and relates compounds for use as inhibitors of the coagulation factors xa and/or viia for treating thromboses - Google Patents

2-(phenyl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-n-4-(thioxo-heterocyclyl)-phenyl-amide derivatives and corresponding imino-heterocyclyl derivatives and relates compounds for use as inhibitors of the coagulation factors xa and/or viia for treating thromboses

Info

Publication number
EP1517685A1
EP1517685A1 EP03732540A EP03732540A EP1517685A1 EP 1517685 A1 EP1517685 A1 EP 1517685A1 EP 03732540 A EP03732540 A EP 03732540A EP 03732540 A EP03732540 A EP 03732540A EP 1517685 A1 EP1517685 A1 EP 1517685A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
imino
diyl
phenyl
formula
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03732540A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Bertram Cezanne
Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to EP06000157A priority Critical patent/EP1679073A1/en
Publication of EP1517685A1 publication Critical patent/EP1517685A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • D is absent or is a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1
  • 15 to 2 carbon atoms can be replaced by 1 to 2 O and / or 1 to 2 S atoms, but at most up to 3 C atoms are replaced and in addition one, two or three times substitution of the alkylene chain and / or one located therein
  • M is a phenyl ring or an aromatic heterocycle which can contain 1-2 N, O and / or S atoms,
  • W is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 ,
  • N0 2 , CN, COOR 2 , CON (R 2 ) 2 , NR 2 COA, NR 2 CON (R 2 ) 2 , NR 2 S0 2 A, COR 2 , S0 2 NR 2 and / or S (0) m A can be substituted
  • Ar 1 unsubstituted or mono- or disubstituted by shark
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis,
  • Inflammation apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication can be used.
  • Inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade are Inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are e.g. from EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 or WO 00 / 71516 known.
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic diseases are e.g. described in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022.
  • N - [(aminoiminomethyl) phenylalkylj-azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.
  • Pyrazole derivatives are known from WO 01/29006 or from WO 02/24690.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory effect against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIIa, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of
  • Factor Xa catalyzes the conversion of
  • thrombin in thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers which, after cross-linking, make an elementary contribution to thrombus formation.
  • thromboembolic Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic
  • Inhibit fibrin formation involved in thrombus formation The measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • a suitable method is e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor Vlla initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the
  • Factor X to factor Xa.
  • An inhibition of factor VIII prevents thus the emergence of factor Xa and thus a subsequent one
  • Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to customary in vitro or in vivo
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the
  • Thrombosis myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial thrombosis, myocardial ischemia, unstable angina and thrombosis-based stroke.
  • the compounds according to the invention are also used for the treatment or prophylaxis of atherosclerotic diseases such as coronary arterial disease, cerebral arterial disease or peripheral arterial disease.
  • the compounds are also used in combination with other thrombolytics for myocardial infarction, as well as prophylaxis for reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA) and coronary bypass surgery.
  • PTCA percutaneous transluminal angioplasty
  • the compounds according to the invention are also used for the prevention of rethrombosis in microsurgery, furthermore as
  • Anticoagulants related to artificial organs or in hemodialysis are known.
  • the compounds are also used in the cleaning of catheters and medical devices in patients in vivo, or as anticoagulants for the preservation of blood, plasma and other blood products in vitro.
  • the compounds according to the invention are also used in diseases in which blood coagulation makes a decisive contribution to the course of the disease or is a source of secondary pathology, such as, for example, cancer including metastasis, inflammatory diseases including arthritis, and diabetes.
  • the 10 compounds according to the invention are also used in combination with other thrombolytically ineffective compounds, such as, for example, the “tissue plasminogen activator” t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • modified t-PA modified t-PA
  • streptokinase or urokinase.
  • the compounds of the invention are with the -. 5 given other substances either simultaneously or before or after.
  • Simultaneous administration with aspirin is particularly preferred in order to prevent recurrence of thrombus formation.
  • the compounds of the invention are also used in
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-20 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that
  • L means Cl, Br, I or a free or reactive functional OH group and R 1 , R 1 ' , D, M and W have the meanings given in Claim 1, with the proviso that if another OH and / or amino group is present, this is protected,
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
  • compositions are e.g. the salts of the compounds according to the invention and also so-called prodrug compounds.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • Trt trityl (triphenylmethyl).
  • the ring M is preferably phenyl.
  • Single substitution with A or NH 2 is very particularly preferred.
  • D preferably denotes a saturated 3- to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 C atoms can be replaced by N and / or 1 to 2 C atoms by 1 to 2 O atoms, but at most up to 3 carbon atoms are replaced and a one or two substitution of the alkylene chain and / or of a nitrogen therein by NH 2 can additionally occur, or D is missing.
  • A means alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore
  • Atoms preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or
  • Alkoxy preferably means e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trifluoromethoxy or cyclopentoxy.
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, furthermore branched alkylene.
  • COR 2 means, for example, CHO or -COA.
  • -COA acyl
  • acyl preferably means acetyl, propionyl, but also butyryl
  • Pentanoyl hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • A is preferably alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • R 1 is preferably H.
  • R 2 is preferably, for example, H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • R 2 is preferably, for example, H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • R 2 preferably means, for example, H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • W denotes a mononuclear or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo- or heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 .
  • W denotes a mononuclear, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 .
  • W is, for example, unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane-diyl, cyclopentane-diyl, phenylene, biphenylene, furan-diyl,
  • W is, for example, unsubstituted or mono- or disubstituted by A or shark cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl , Oxazole diyl, isoxazole diyl, thiazole diyl, isothiazole diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl, piperidine diyl or piperazine diyl.
  • W particularly preferably denotes unsubstituted or simply substituted by A, CONH 2 or COOA or pyrazole-diyl or thiazole-diyl, where A in particular denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms or CF 3 .
  • X preferably denotes CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 , very particularly preferably CONH.
  • Y is preferably alkylene or ar-diyl, particularly preferably methylene, ethylene, propylene or unsubstituted or simply substituted by A, Cl or F, 1,4-phenylene, furthermore also pyridine-diyl, preferably pyridine-2,5-diyl.
  • Y means in particular unsubstituted or simply substituted by methyl, ethyl, propyl, Br, Cl or F
  • 1,3- or 1,4-phenylene, 1,4-phenylene is very particularly preferred.
  • Ar is preferably unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A, OH, NH 2 , N0 2 , CN, COOH, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHS0 2 A, COH, S0 2 NH 2 , S ( 0) m A, - (CH 2 ) n -COOR 2 ' or -0- (CH 2 ) 0 -COOR 2' substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.
  • Ar means e.g. unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, further preferably e.g. by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, benzyloxy, sulfonamido , Methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl mono-, di
  • Het means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5- Pyrazoiyl, 2-, 4- or 5- Oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-
  • the heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl,
  • Het 1 has the preferred meanings like Het.
  • T furthermore particularly preferably denotes 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1 H-pyridin-1-yl, 3-imino-morpholin-4-yl, 4 - Imino-1 H-pyridin-1-yl, 2,6-diimino-piperidin1-yl, 2-imino-piperazin-1-yl, 2,6-diimino-piperazin-1-yl, 2,5-diimino pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1, 3-oxazolidin-3-yl, 3-imino-2H-pyridazin-2-yl, 2-imino-azepan-1-yl, 2-hydroxy-6-imino piperazin-1-yi, pyrazol-2-yl, 1, 2-dihydropyrazol-2-yi, 2-methoxy-6-imino-piperazin-1-yl, 2-imino- [
  • heterocyclic radicals can preferably further be substituted once or twice by A, CONH 2 or COOA.
  • T is, for example, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-thioxopyrrolidin-1-yl, 2-imino- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl, 2-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl, 2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl or 3-imino-1, 2-dihydro- pyrazol-2-yl, where the heterocyclic radicals can preferably further be substituted once or twice by A, CONH 2 or COOA.
  • the compounds of formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Ib M represents a phenyl ring
  • Ic D is a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1 to 2 carbon atoms by 1 to 2 O and / or 1 to 2 S atoms can be replaced, but at most up to 3 C atoms are replaced and additionally one, two or three times
  • Id D denotes a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1 to 2 carbon atoms by 1 to 2 O and / or 1 to 2 S atoms can be replaced, but at most up to 3 C atoms are replaced and additionally one, two or three times
  • li W in li W is a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 ;
  • Isothiazole diyl pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl, piperidine diyl or piperazine diyl;
  • II X is CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ;
  • In Y is alkylene or ar-diyl
  • Y is phenylene which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A, Br, Cl or F;
  • heterocyclic radicals can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA;
  • -NH-N CH-
  • -CH N-NH-
  • R 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C ( S) NH 2 or NH 2 ,
  • W is a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle with 1 to 2 N-, 0-? and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R, R 2 H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, R 2 'H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, X CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ,
  • -NH-N CH-
  • -CH N-NH-
  • R 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C ( S) NH 2 or NH 2 , R 1 'H, W unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, oxazole diyl, isoxazole diyl , Thiazole diyl,
  • Piperidine diyl or piperazine diyl R 2 H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, R 2 ' H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms , X CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ,
  • -NH-N CH-
  • -CH N-NH-
  • heterocyclic radicals can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA,
  • A can be unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F;
  • the invention furthermore relates in particular to those
  • Radicals has one of the preferred meanings given above.
  • W is a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 ,
  • R 2 is H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • R 1 is unsubstituted or simply substituted by OH
  • R 2 unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, oxazole diyl, isoxazole diyl , Thiazole diyl, isothiazole diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl, piperidine diyl or piperazine diyl,
  • R 2 is H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • a unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F,
  • R 1 CN, NH 2 , CH 2 NH 2 , CH 2 CH 2 NH 2 , unsubstituted or monosubstituted by OH
  • A can mean unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F;
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail. If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the starting compounds of the formulas II and III are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Ni
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1 -6 carbon atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 carbon atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1 -6 carbon atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 carbon atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by adding HOBt or N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine, N-methylmorpholine, or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula II.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine, N-methylmorpholine, or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula II.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably potassium, sodium, calcium or cesium
  • a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably potassium, sodium, calcium or cesium
  • reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group and / or those which have one instead of the H atom Hydroxy group carry a hydroxy protecting group, e.g. those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction at other locations on the
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process. It includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or
  • hydroxyl protective groups are not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as
  • Tetrahydrofuran or dioxane Tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol,
  • reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, in particular z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DM F at 20-30 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, 5
  • Glycols such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether
  • Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, -. j- dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide
  • DMF dimethyl sulfoxide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Carbon disulphide Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid;
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned. 0
  • Esters can be saponified, for example, with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 c .
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid with an acid
  • 35 addition salt are converted, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. So inorganic acids can be used, for example
  • Toluenesulfonic acid naphthalene mono- and disulfonic acids, laurylsulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used to isolate and / or purify the compounds of the
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • physiologically harmless organic bases e.g. Ethanolamine can be used.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art, or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g. N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • Aqueous or alcoholic solvent mixtures such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of the formula I and / or their pharmaceutically usable
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder or as a nasal spray.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injection preparations.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used to combat and prevent thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases be used.
  • thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases be used.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily Dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion, combination of drugs and The severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. separate
  • Derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient are dissolved or in lyophilized form.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives,
  • Tumors, tumor diseases and / or tumor metastases in combination with at least one other active pharmaceutical ingredient.
  • DCM is provided with conc. Sodium hydroxide solution to a pH of 12.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example E tablets
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to the novel compounds of formula (I), wherein D, M, W, X, Y, T, R1 and R1’ are defined as in patent claim 1. The inventive compounds are inhibitors of coagulation factor Xa and can be used in the prophylaxis and/or therapy of thromboembolic diseases and in the treatment of tumors.

Description

2-(PHENYL)-2H-PYRAZOL-3-CARBONSAURE-N-4-(THIOXO-HETEROCYCLYL)-PHENYL-AMID 2- (phenyl) -2H-pyrazol-3-CARBOXYLIC ACID-N-4- (thioxo-heterocyclyl) -phenyl-amide
DERIVATE UND ENTSPRECHENDE IMINO HETEROCYCLYL DERIVATE SOWIE VERWANDTEDERIVATIVES AND CORRESPONDING IMINO HETEROCYCLYL DERIVATIVES AND RELATED
VERBINDUNGEN ALS INHIBITOREN DER KOAGULATIONSFAKTOREN XA UND/ODER VIIA ZURCONNECTIONS AS INHIBITORS OF THE XA AND / OR VIIA COAGULATION FACTORS
BEHANDLUNG VON THROMBOSENTREATMENT OF THROMBOSES
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IThe invention relates to compounds of the formula I.
R1 R 1
D M FP'D M FP '
W-X-Y-TW-X-Y-T
10 worin D fehlt oder eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 110 wherein D is absent or is a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1
15 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen15 to 2 carbon atoms can be replaced by 1 to 2 O and / or 1 to 2 S atoms, but at most up to 3 C atoms are replaced and in addition one, two or three times substitution of the alkylene chain and / or one located therein
20 Stickstoffes durch Hai, A,20 nitrogen through shark, A,
-[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR2, N(R2)2, N02l CN, COOR2, CON(R2)2l NR2COA, NR2S02A, COR2, S02NR2 und/oder S(0)mA auftreten kann, und wobei femer auch eine CH2- Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein- [C (R 3 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het, - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, OR 2 , N (R 2 ) 2 , N0 2l CN, COOR 2 , CON (R 2 ) 2l NR 2 COA, NR 2 S0 2 A, COR 2 , S0 2 NR 2 and / or S (0) m A, and also a CH 2 group the alkylene chain can be replaced by a C = 0 group
25 kann,25 may
M ein Phenylring oder ein aromatischer Heterocyclus, der 1-2 N- , O- und/oder S-Atome enthalten kann,M is a phenyl ring or an aromatic heterocycle which can contain 1-2 N, O and / or S atoms,
R1, R1' jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, OR2, N(R2)2, N02, CN,R 1 , R 1 'each independently of one another H, Hai, A, OR 2 , N (R 2 ) 2 , N0 2 , CN,
30 COOR2, CON(R2)2, C(=S)N(R2)2, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het oder -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2l CN, unsubstituiertes oder einfach durch C(=0)R3, COOR3, OR3, OCOR3, OCOOR3 oder durch eine30 COOR 2 , CON (R 2 ) 2 , C (= S) N (R 2 ) 2 , - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het or - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2l CN, unsubstituted or simply by C (= 0) R 3 , COOR 3 , OR 3 , OCOR 3 , OCOOR 3 or by one
35 konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, 35 conventional amino protecting group substituted -C (= NH) -NH 2 ,
R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,R 2 H, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het, - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl,
-CC(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3, R2' H, A, -[C(R3)dn-AιJ, -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,-CC (R 3 ) 2 ] nN (R 3 ) 2 or - [C (R 3 ) 2 ] n -OR 3 , R 2 'H, A, - [C (R 3 ) dn-Aι J , - [ C (R 3 ) 2 ] n -Het ', - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3, R2" H, A, -[C(R3)2]n-Ar' oder -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,- [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 or - [C (R 3 ) 2 ] n -OR 3 , R 2 " H, A, - [C (R 3 ) 2 ] n - Ar 'or - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3,- [C (R 3 ) 2 ] nN (R 3 ) 2 or - [C (R 3 ) 2 ] n -OR 3 ,
R3 H oder A,R 3 H or A,
W einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann,W is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 ,
X CONR2, CONR2C(R3)2) -C(R3)2NR2 oder -C(R3)2NR2C(R3)2, -C(R3)20-, -C(R3)2OC(R3)2- oder NR2CO,X CONR 2 , CONR 2 C (R 3 ) 2) -C (R 3 ) 2 NR 2 or -C (R 3 ) 2 NR 2 C (R 3 ) 2 , -C (R 3 ) 2 0-, - C (R 3 ) 2 OC (R 3 ) 2 - or NR 2 CO,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,Y alkylene, cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =N-CN, =N-N02) =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2, =NOCOR2 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,T is a mononuclear or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo- or heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is mono- or disubstituted by = S, = NR 2 , = N-CN, = N-N0 2) = NOR 2 , = NCOR 2 , = NCOOR 2 , = NOCOR 2 and is further substituted one, two or three times by shark, A,
-[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2j - [C (R 3 ) 2 ] n-Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het, - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, OR 3 , N (R 3 ) 2j
N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2S02A, COR2, S02NR2 und/oder S(0)mA substituiert sein kann,N0 2 , CN, COOR 2 , CON (R 2 ) 2 , NR 2 COA, NR 2 CON (R 2 ) 2 , NR 2 S0 2 A, COR 2 , S0 2 NR 2 and / or S (0) m A can be substituted
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR3,A unbranched or branched alkyl with 1 -10 C atoms, wherein one or two CH 2 groups by O or S atoms and / or by -CH = CH groups and / or 1-7 H atoms by F can be replaced Ar unsubstituted or single, double or triple by shark, A, OR 3 ,
N(R3)2, N02l CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2,N (R 3 ) 2 , N0 2l CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 CON (R 3 ) 2 ,
NR3S02A, COR3, S0 N(R3)2, S(0)mA,NR 3 S0 2 A, COR 3 , S0 N (R 3 ) 2 , S (0) m A,
-[C(R3)2]n-COOR2' oder -0-[C(R3)2]0-C00R2' substituiertes Phenyl,- [C (R 3 ) 2 ] n -COOR 2 ' or -0- [C (R 3 ) 2 ] 0 -C00R 2' substituted phenyl,
Naphthyl oder Biphenyl,Naphthyl or biphenyl,
Ar1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai substituiertesAr 1 unsubstituted or mono- or disubstituted by shark
Phenyl oder Benzyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het1 , -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-OR2', -[C(R3)2]n-N(R2')2, N02, CN, -[C(R3)2]n-COOR2',Phenyl or benzyl, Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by carbonyl oxygen, = S, = N (R 3 ) 2 , shark, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het 1 , - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, - [C (R 3 ) 2 ] n -OR 2 ' , - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 2 ') 2 , N0 2 , CN, - [C (R 3 ) 2 ] n - COOR 2 ' ,
"[C(R3)2]n-CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'COA, NR2'CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'S02A, GOR2', S02NR2' und/oder S(0)mA substituiert sein kann, Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, OR2", N(R2")2, N02, CN, COOR2", CON(R2")2, NR2"COA, NR2"CON(R2")2, NR2 S02A, COR2", S02NR2" und/oder S(0)mA substituiert sein kann,"[C (R 3 ) 2 ] n-CON (R 2 ' ) 2 , - [C (R 3 ) 2 ] n -NR 2 ' COA, NR 2 'CON (R 2' ) 2 , - [C ( R 3 ) 2 ] n -NR 2 ' S0 2 A, GOR 2' , S0 2 NR 2 ' and / or S (0) m A can be substituted, Het 1 having a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle 1 to 2 N, O and / or S atoms, which are unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, = S, = N (R 3 ) 2 , shark, A, OR 2 " , N (R 2 ") 2 , N0 2 , CN, COOR 2 " , CON (R 2 ") 2 , NR 2 " COA, NR 2 " CON (R 2 ") 2 , NR 2 S0 2 A, COR 2" , S0 2 NR 2 " and / or S (0) m A can be substituted,
Hai F, Cl, Br oder l, n 0, 1 oder 2, m 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.Shark F, Cl, Br or 1, n 0, 1 or 2, m 0, 1 or 2, o 1, 2 or 3, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios. The object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose,It has been found that the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability. In particular, they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis,
Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.Inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication can be used.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhinThe compounds of formula I according to the invention can also
Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.Inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkylj-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben. Pyrazolderivate kennt man aus WO 01/29006 oder aus WO 02/24690.Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are e.g. from EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 or WO 00 / 71516 known. Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic diseases are e.g. described in WO 97/08165. Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022. Substituted N - [(aminoiminomethyl) phenylalkylj-azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679. Pyrazole derivatives are known from WO 01/29006 or from WO 02/24690.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt. Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang derThe antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory effect against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIIa, factor IXa or thrombin. Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of
Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung vonBlood clotting is involved. Factor Xa catalyzes the conversion of
Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. EineProthrombin in thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers which, after cross-linking, make an elementary contribution to thrombus formation. A
Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischenActivation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic
Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in dieLead diseases. An inhibition of thrombin can, however, in the
Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.Inhibit fibrin formation involved in thrombus formation. The measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.The compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßenThe inhibition of factor Xa by the invention
Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Compounds and the measurement of anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to the usual in vitro or in vivo
Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.Methods are determined. A suitable method is e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.The measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung desThe coagulation factor Vlla initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the
Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgendeFactor X to factor Xa. An inhibition of factor VIII prevents thus the emergence of factor Xa and thus a subsequent one
Thrombinbildung.Thrombin formation.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßenThe inhibition of the Vlla factor by the invention
Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Compounds and the measurement of anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to the usual in vitro or in vivo
Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung derMethods are determined. A common method of measuring the
Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. inInhibition of factor VIIa is e.g. by H. F. Ronning et al. in
Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-The inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to customary in vitro or in vivo
Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J.Methods are determined. A suitable method is e.g. by J.
Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.The compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases.
Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor Vlla und derA relationship between the tissue factor TF / factor Vlla and the
Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.Development of various cancers has been reported by T.Taniguchi and N.R. Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59.
Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenenThe publications listed below describe an anti-tumor effect of TF-VII and factor Xa inhibitors in various
Tumorarten:Tumor types:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041 -1047; E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998); M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92KM Donnelly et al. in thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047; EG Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); BM Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998); ME Bromberg et al. in thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in derThe compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zurHuman and veterinary medicine are used, especially for
Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wieTreatment and prevention of thromboembolic disorders such as
Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.Thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial thrombosis, myocardial ischemia, unstable angina and thrombosis-based stroke. The compounds according to the invention are also used for the treatment or prophylaxis of atherosclerotic diseases such as coronary arterial disease, cerebral arterial disease or peripheral arterial disease.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner alsThe compounds are also used in combination with other thrombolytics for myocardial infarction, as well as prophylaxis for reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA) and coronary bypass surgery. The compounds according to the invention are also used for the prevention of rethrombosis in microsurgery, furthermore as
Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.Anticoagulants related to artificial organs or in hemodialysis.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.The compounds are also used in the cleaning of catheters and medical devices in patients in vivo, or as anticoagulants for the preservation of blood, plasma and other blood products in vitro. The compounds according to the invention are also used in diseases in which blood coagulation makes a decisive contribution to the course of the disease or is a source of secondary pathology, such as, for example, cancer including metastasis, inflammatory diseases including arthritis, and diabetes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur 5The compounds according to the invention are also used for the 5th
Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-Treatment of migraines (F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-
47).47).
Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die 10 erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch irksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den -.5 anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.In the treatment of the diseases described, the 10 compounds according to the invention are also used in combination with other thrombolytically ineffective compounds, such as, for example, the “tissue plasminogen activator” t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase. The compounds of the invention are with the -. 5 given other substances either simultaneously or before or after.
Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet inSimultaneous administration with aspirin is particularly preferred in order to prevent recurrence of thrombus formation. The compounds of the invention are also used in
20 Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (llb/llla)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.20 Combination with platelet glycoprotein receptor (llb / llla) - antagonists that inhibit platelet aggregation.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre 25 Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-20 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß manThe invention relates to the compounds of formula I and their salts and a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-20 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that
30 a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X CONR2 oder CONR2C(R3)2 bedeutet, 30 a) for the preparation of a compound of the formula I in which X is CONR 2 or CONR 2 C (R 3 ) 2 ,
eine Verbindung der Formel IIa compound of formula II
35 W-CO-L worin35 W-CO-L in which
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeutet bedeutet und R1, R1', D, M und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß falls eine weitere OH- und/oder Aminogruppe vorliegt, diese geschützt ist,L means Cl, Br, I or a free or reactive functional OH group and R 1 , R 1 ' , D, M and W have the meanings given in Claim 1, with the proviso that if another OH and / or amino group is present, this is protected,
mit einer Verbindung der Formel IIIwith a compound of formula III
Z'-Y-T III worin 71 NHR2 oder NHR2C(R3)2 bedeutet und R2, Y und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und anschließend gegebenenfalls eine Schutzgruppe abspaltet,Z'-YT III in which 71 denotes NHR 2 or NHR 2 C (R 3 ) 2 and R 2 , Y and T have the meanings given in Claim 1, and then optionally cleaves off a protective group,
b) und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen Rest T,b) and / or in a compound of formula I a radical T,
R1 und/oder R1' in einen anderen Rest T, R1 und/oder R1 umwandelt,Converts R 1 and / or R 1 ' into another radical T, R 1 and / or R 1 ,
indem man beispielsweisefor example by
i) eine Sulfanylverbindung in eine Iminoverbindung umwandelt, ii) eine Aminoschutzgruppe abspaltet,i) converts a sulfanyl compound into an imino compound, ii) cleaves an amino protecting group,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.and / or converts a base or acid of the formula I into one of its salts. The invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Solvates of the compounds are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.Pharmaceutically usable derivatives are e.g. the salts of the compounds according to the invention and also so-called prodrug compounds. Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.This also includes biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as described, for. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.The invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.For all residues that occur several times, e.g. A, the meanings are independent of each other.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter D, M, W, X, Y, T, R1, R1' die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Es bedeuten nachstehend:Above and below, the radicals or parameters D, M, W, X, Y, T, R 1 , R 1 'have the meanings given in formula I, unless expressly stated otherwise. It means below:
Ac AcetylAc Acetyl
BOC tert. -B utoxycarbonylBOC tert. -B utoxycarbonyl
CBZ oder Z BenzyloxycarbonylCBZ or Z benzyloxycarbonyl
DCCI DicyclohexylcarbodiimidDCCI dicyclohexylcarbodiimide
DCM DichlormethanDCM dichloromethane
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
EDCI N-Ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimidEDCI N-ethyl-N, N '- (dimethylaminopropyl) carbodiimide
EE EssigesterEE ethyl acetate
Et EthylEt ethyl
Fmoc 9-FluorenylmethoxycarbonylFmoc 9-fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1 -HydroxybenzotriazolHOBt 1 -hydroxybenzotriazole
Me MethylMe methyl
MBHA 4-Methyl-benzhydrylaminMBHA 4-methyl-benzhydrylamine
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-suIfonylMtr 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl
HONSu N-HydroxysuccinimidHONSu N-hydroxysuccinimide
OBut tert.-ButylesterOBut tert-butyl ester
Oct OctanoylOct octanoyl
OMe MethylesterOMe methyl ester
OEt EthylesterOEt ethyl ester
POA PhenoxyacetylPOA phenoxyacetyl
TFA TrifluoressigsäureTFA trifluoroacetic acid
Trt Trityl (Triphenylmethyl).Trt trityl (triphenylmethyl).
Der Ring M bedeutet vorzugsweise Phenyl.The ring M is preferably phenyl.
D kann, falls es vorliegt, ein- zwei- oder dreifach substituiert sein, vorzugsweise durch Hai, A, OR2 oder N(R2)2, auftreten kann, und/oder es kann auch eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein. Ganz besonders bevorzugt ist eine einfach-Substitution durch A oder NH2. D bedeutet vorzugsweise -CO-NH-CO, -CO-NH-CH2-, -NH-CH=CH-, -0-CH=CH-, -N=CH-0-, -N=CH-NH-, -NH-NH-CO-, -NH-N=N-, -NH-CO-CH2-, -NH-CO-O-, -N=CH-S-, -NH-CO-S-, -NH-CO-NH-, -NH-N=CH-, -S-N=CH-, =C-S-N=, -0-N=CH-, -O-NH-CO-, -NH-O-CO-,If present, D can be mono- or trisubstituted, preferably by shark, A, OR 2 or N (R 2 ) 2 , and / or a CH 2 group of the alkylene chain can also be substituted by a C = 0 group to be replaced. Single substitution with A or NH 2 is very particularly preferred. D preferably denotes -CO-NH-CO, -CO-NH-CH 2 -, -NH-CH = CH-, -0-CH = CH-, -N = CH-0-, -N = CH-NH- , -NH-NH-CO-, -NH-N = N-, -NH-CO-CH 2 -, -NH-CO-O-, -N = CH-S-, -NH-CO-S-, -NH-CO-NH-, -NH-N = CH-, -SN = CH-, = CSN =, -0-N = CH-, -O-NH-CO-, -NH-O-CO-,
-N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-N=CH-, -NH-CO-CH=CH-, -NH-CH=CH-CO-, -NH-CO-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CO-, -NH-CO-N=CH-, -N=CH-NH-CO-, -NH-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-CH2-, -CH=N-N=CH-, -N"-S+=-N-,-N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -N = N-CH = CH-, -N = CH-N = CH-, -N = CH-CH = N-, -N = NN = CH-, -NH-CO-CH = CH-, -NH-CH = CH-CO-, -NH-CO-CH 2 -CH 2 -, -NH-CH 2 -CH 2 -CO -, -NH-CO-N = CH-, -N = CH-NH-CO-, -NH-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-CH 2 -, -CH = NN = CH- , -N " -S + = -N-,
-0-CH2-0-, ferner -CH=N-NH-CO-, -CH=CH-NH-, -0-CH2CH2-0-, -CO-NH-NH-CO-, -N=N-NH-CO-, -0-CO-NH-CH2- oder -O-CO-NH-CO-, wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A oder NH2, auftreten kann.-0-CH 2 -0-, further -CH = N-NH-CO-, -CH = CH-NH-, -0-CH 2 CH 2 -0-, -CO-NH-NH-CO-, - N = N-NH-CO-, -0-CO-NH-CH 2 - or -O-CO-NH-CO-, with an additional one, two or three times substitution of the alkylene chain and / or a nitrogen therein by A or NH 2 .
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet D vorzugsweise eine gesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein- oder zweifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch NH2 auftreten kann, oder D fehlt.In a further embodiment, D preferably denotes a saturated 3- to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 C atoms can be replaced by N and / or 1 to 2 C atoms by 1 to 2 O atoms, but at most up to 3 carbon atoms are replaced and a one or two substitution of the alkylene chain and / or of a nitrogen therein by NH 2 can additionally occur, or D is missing.
D bedeutet besonders bevorzugt -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-, wobei zusätzlich an D eine einfache Substitution durch NH2 auftreten kann, oder D fehlt.D particularly preferably denotes -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-, -NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -0-N = CH- or -CH = N-0-, where a simple substitution by NH 2 can additionally occur at D, or D is absent.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhinA means alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. A is preferably methyl, furthermore
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1 - , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl,Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1 -, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl,
1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1 - , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1 - oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1 -, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example, trifluoromethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-A very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oderAtoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or
1 ,1 ,1-Trifluorethyl.1, 1, 1-trifluoroethyl.
Alkoxy bedeutet vorzugsweise z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Trifluormethoxy oder Cyclopentoxy.Alkoxy preferably means e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trifluoromethoxy or cyclopentoxy.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, furthermore branched alkylene.
COR2 bedeutet z.B. CHO oder -COA.COR 2 means, for example, CHO or -COA.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl,-COA (acyl) preferably means acetyl, propionyl, but also butyryl,
Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.Pentanoyl, hexanoyl or e.g. Benzoyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.Shark preferably means F, Cl or Br, but also I.
R1 bedeutet bevorzugt CN, CONH2, CONA2, NH2, C(=S)NH2, CH2NH2,R 1 preferably denotes CN, CONH 2 , CONA 2 , NH 2 , C (= S) NH 2 , CH 2 NH 2 ,
CH2CH2NH2, unsubstituiertes oder einfach durch OH, OCOA oder OCOOA substituiertes -C(=NH)-NH2,CH 2 CH 2 NH 2 , unsubstituted or substituted by OH, OCOA or OCOOA, -C (= NH) -NH 2 ,
wobei A vorzugsweise Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet. where A is preferably alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
R1 bedeutet vorzugsweise H, -[C(R3)2]n-N(R3)2, CON(R2)2, C(=S)NH2 oder N(R2)2, besonders bevorzugt H, CH2NH2, NH2, CONH2 oder C(=S)NH2. R1 bedeutet vorzugsweise H.R 1 preferably denotes H, - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 , CON (R 2 ) 2 , C (= S) NH 2 or N (R 2 ) 2 , particularly preferably H, CH 2 NH 2 , NH 2 , CONH 2 or C (= S) NH 2 . R 1 is preferably H.
R2 bedeutet vorzugsweise z.B. H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen.R 2 is preferably, for example, H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
R2 bedeutet vorzugsweise z.B. H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen.R 2 is preferably, for example, H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
R2" bedeutet vorzugsweise z.B. H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen.R 2 " preferably means, for example, H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
W bedeutet einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann.W denotes a mononuclear or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo- or heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 .
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann.In a preferred embodiment, W denotes a mononuclear, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 .
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet W z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl,In a further preferred embodiment, W is, for example, unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane-diyl, cyclopentane-diyl, phenylene, biphenylene, furan-diyl,
Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol-diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazoi- diyl, Thiazol-diyl, Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl, Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet W z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A oder Hai substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol-diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol- diyl, Thiazol-diyl, Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl, Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl. W bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch A, CONH2 oder COOA substituiertes Pyrazol-diyl oder Thiazol-diyl, wobei A insbesondere Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3 bedeutet.Thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, oxazole diyl, isoxazoiidyl, thiazole diyl, isothiazole diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl, piperidine diyl or piperazine diyl. In a further preferred embodiment, W is, for example, unsubstituted or mono- or disubstituted by A or shark cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl , Oxazole diyl, isoxazole diyl, thiazole diyl, isothiazole diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl, piperidine diyl or piperazine diyl. W particularly preferably denotes unsubstituted or simply substituted by A, CONH 2 or COOA or pyrazole-diyl or thiazole-diyl, where A in particular denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms or CF 3 .
X bedeutet vorzugsweise CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2, ganz besonders bevorzugt CONH.X preferably denotes CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 , very particularly preferably CONH.
Y bedeutet vorzugsweise Alkylen oder Ar-diyl, besonders bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen oder unsubstituiertes oder einfach durch A, Cl oder F substituiertes 1 ,4-Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5-diyl.Y is preferably alkylene or ar-diyl, particularly preferably methylene, ethylene, propylene or unsubstituted or simply substituted by A, Cl or F, 1,4-phenylene, furthermore also pyridine-diyl, preferably pyridine-2,5-diyl.
Y bedeutet insbesondere unsubstituiertes oder einfach durch Methyl, Ethyl, Propyl, Br, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, ganz besonders bevorzugt ist 1 ,4-Phenylen.Y means in particular unsubstituted or simply substituted by methyl, ethyl, propyl, Br, Cl or F 1,3- or 1,4-phenylene, 1,4-phenylene is very particularly preferred.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OH, NH2, N02, CN, COOH, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHS02A, COH, S02NH2, S(0)mA, -(CH2)n-COOR2' oder -0-(CH2)0-COOR2' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.Ar is preferably unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A, OH, NH 2 , N0 2 , CN, COOH, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHS0 2 A, COH, S0 2 NH 2 , S ( 0) m A, - (CH 2 ) n -COOR 2 ' or -0- (CH 2 ) 0 -COOR 2' substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.
Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.Ar means e.g. unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, further preferably e.g. by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, benzyloxy, sulfonamido , Methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl mono-, di- or tri-substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.
Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazoiyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Het means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5- Pyrazoiyl, 2-, 4- or 5- Oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-
Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1 -, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -Isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1 -, -4- or -5-yl, 1, 2 , 4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -
5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-lsoindoIyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-,Thiadiazol-4- or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5-isoindoIyl, 1- , 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-,
4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-CinnoIinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-ChinazolinyI, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 2-, 4- , 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5- , 6-, 7- or 8-CinnoIinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-QuinazolinyI, 5- or 6- Quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7 - or 8-2H-benzo [1, 4] oxazinyl, more preferably 1, 3-benzodioxol-5-yl, 1, 4-benzodioxan-6-yl, 2,1, 3-benzothiaediazol-4- or - 5-yl or 2,1, 3-benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.The heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1 -, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyI, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2- or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3 -thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4 - or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1, 4-dihydro-1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1, 2,3,4 Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl, 1 -, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- or - 4-pyranyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxan-2-, -4- or -5-yl, hexahydro-1-, -3- or -4- pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4- or -5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3-piperazinyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3- , -4-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1 -, - 2 -, - 3-, -4-, -5- , -6-, -7- or -8-isoquinolol, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8- 3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazinyl, more preferably 2 , 3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphe nyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (difluoromethylenedioxy) phenyl, 2,3-dihydro- benzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxo-methylenedioxy) phenyl or also 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- or -7-yl, further preferably 2, 3-dihydro-benzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxo-furanyl.
Het1 hat die bevorzugten Bedeutungen wie Het.Het 1 has the preferred meanings like Het.
T bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =NOR2, =N-CN, =N-N02, =NCOR2, =NCOOR2,T preferably denotes a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle with 1 to 2 N and / or O atoms, which is mono- or disubstituted by = S, = NR 2 , = NOR 2 , = N-CN, = N-N0 2 , = NCOR 2 , = NCOOR 2 ,
=NOCOR2 substituiert ist, insbesondere durch =S, =NR2 oder =NOR2, sowie vorzugsweise weiterhin ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann.= NOCOR 2 is substituted, in particular by = S, = NR 2 or = NOR 2 , and preferably further can be substituted once or twice by A.
T bedeutet insbesondere ein- oder zweifach durch =NR2, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Pyrazol-2-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl, Imidazolidin- 1-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die vorzugsweise weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können.T means in particular one or two times piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1 H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1- substituted by = NR 2 , = S or = NOR 2 yl, 1, 3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, pyrazol-2-yl, [ 1, 3,4] thiadiazol-3-yl, imidazolidin-1-yl or 1, 2-dihydropyrazol-2-yl, which can preferably further be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA.
T bedeutet weiterhin besonders bevorzugt z.B. 2-lmino-piperidin-1-yl, 2- lmino-pyrrolidin-1 -yl, 2-lmino-1 H-pyridin-1 -yl, 3-lmino-morpholin-4-yl, 4- lmino-1 H-pyridin-1-yl, 2,6-Diimino-piperidin1-yl, 2-lmino-piperazin-1-yl, 2,6- Diimino-piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1 ,3-oxazolidin-3- yl, 3-lmino-2H-pyridazin-2-yl, 2-lmino-azepan-1-yl, 2-Hydroxy-6-imino- piperazin-1-yi, Pyrazol-2-yl, 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yi, 2-Methoxy-6-imino- piperazin-1-yl, 2-lmino-[1 ,3,4]-thiadiazol-3-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yl ganz besonders bevorzugt ist 2-lmino-piperidin-1-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino-, Thioxo- und =N-(CH2)1.3NA, 2 - Derivate, wobei A' Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 C- Atomen bedeutet. T bedeutet in einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform z.B.T furthermore particularly preferably denotes 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1 H-pyridin-1-yl, 3-imino-morpholin-4-yl, 4 - Imino-1 H-pyridin-1-yl, 2,6-diimino-piperidin1-yl, 2-imino-piperazin-1-yl, 2,6-diimino-piperazin-1-yl, 2,5-diimino pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1, 3-oxazolidin-3-yl, 3-imino-2H-pyridazin-2-yl, 2-imino-azepan-1-yl, 2-hydroxy-6-imino piperazin-1-yi, pyrazol-2-yl, 1, 2-dihydropyrazol-2-yi, 2-methoxy-6-imino-piperazin-1-yl, 2-imino- [1, 3,4] -thiadiazol- 3-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl is very particularly preferred 2-imino-piperidin-1-yl, and the corresponding hydroxyimino, alkoxyimino, thioxo- and = N- (CH 2 ) 1 . 3 NA , 2 - derivatives, where A 'is alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. In another particularly preferred embodiment, T means, for example
2-lmino-pyrrolidin-1 -yl, 2-lmino-piperidin-1 -yl, 2-lmino-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl,2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino- [1,3,4] thiadiazol-3-yl,
2-lmino-imidazolidin-1 -yl oder 3-lmino-1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Cyanimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-2-imino-imidazolidin-1-yl or 3-imino-1, 2-dihydro-pyrazol-2-yl, as well as the corresponding hydroxyimino, cyanimino, alkoxyimino and thioxo-
Derivate, wobei die heterocyclischen Reste vorzugsweise weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können.Derivatives, where the heterocyclic radicals can preferably further be substituted once or twice by A, CONH 2 or COOA.
T bedeutet in einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform z.B. 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-Thioxo-pyrrolidin-1 -yl, 2- lmino-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl, 2-Methoxy-imino-pyrrolidin-1 -yl, 2-Hydroxy- imino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yl oder 3-lmino-1 ,2-Dihydro- pyrazol-2-yl, wobei die heterocyclischen Reste vorzugsweise weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können.In another particularly preferred embodiment, T is, for example, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-thioxopyrrolidin-1-yl, 2-imino- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl, 2-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl, 2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl or 3-imino-1, 2-dihydro- pyrazol-2-yl, where the heterocyclic radicals can preferably further be substituted once or twice by A, CONH 2 or COOA.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.The compounds of formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms. Formula I encompasses all of these forms.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Iw ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedochSome preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Iw, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in la D fehlt bedeutet;in la D means missing;
in Ib M ein Phenylring bedeutet; in Ic D eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4- gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifachein Ib M represents a phenyl ring; in Ic D is a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1 to 2 carbon atoms by 1 to 2 O and / or 1 to 2 S atoms can be replaced, but at most up to 3 C atoms are replaced and additionally one, two or three times
Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch Hai, A, OR2 oder N(R2)2, auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein kann, bedeutet;Substitution of the alkylene chain and / or a nitrogen therein by shark, A, OR 2 or N (R 2 ) 2 , can occur, and a CH 2 group of the alkylene chain can also be replaced by a C = 0 group, means;
in Id D eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4- gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifachein Id D denotes a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1 to 2 carbon atoms by 1 to 2 O and / or 1 to 2 S atoms can be replaced, but at most up to 3 C atoms are replaced and additionally one, two or three times
Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A oder NH2, auftreten kann, bedeutet;Substitution of the alkylene chain and / or a nitrogen therein by A or NH 2 , may occur;
in le D fehlt oder eine gesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden bedeutet, und wobei zusätzlich eine ein- oder zweifache Substitution dermissing in le D or a saturated 3- to 4-membered alkylene chain, in which 1 to 3 carbon atoms can be replaced by N and / or 1 to 2 carbon atoms by 1 to 2 O atoms, but at most up to 3 carbon atoms are replaced, and in addition a single or double substitution of
Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch NH2 auftreten kann, in If D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,Alkylene chain and / or a nitrogen therein can occur due to NH 2 , missing in If D or -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-, bedeutet, und wobei zusätzlich an D eine einfache Substitution durch NH2 auftreten kann;-NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -0-N = CH- or -CH = N-0-, and where, in addition, a simple substitution by NH 2 can occur at D;
in Ig R1 H, -[C(R3)2]n-N(R3)2, CON(R2)2, C(=S)NH2 oder N(R2)2,in Ig R 1 H, - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 , CON (R 2 ) 2 , C (= S) NH 2 or N (R 2 ) 2 ,
R1' H, bedeuten;R 1 'is H;
in Ih R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2,in Ih R 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C (= S) NH 2 or NH 2 ,
R1' H, bedeuten;R 1 'is H;
in li W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann, bedeutet;in li W is a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 ;
in Ij W unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol- diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol-diyl, Thiazol-diyl,in Ij W unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, oxazole diyl, isoxazole -diyl, thiazole-diyl,
Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl, Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl bedeutet;Isothiazole diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl, piperidine diyl or piperazine diyl;
in Ik W unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertesin Ik W unsubstituted or simply substituted by A.
Pyrazol-diyl, bedeutet;Pyrazol-diyl, means;
in II X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2 bedeutet;in II X is CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ;
in Im X CONH bedeutet;in Im means X CONH;
in In Y Alkylen oder Ar-diyl bedeutet;in In Y is alkylene or ar-diyl;
in lo Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder F substituiertes Phenylen bedeutet;in lo Y is phenylene which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A, Br, Cl or F;
in Ip T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- , O- und/oder S- Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =NOR2, =N-CN, =N-N02, =NCOR2, =NCOOR2, =NOCOR2 substituiert ist, sowie ein- oder zweifach durch A, CON(R2)2 oder COOR2 substituiert sein kann, bedeutet;in Ip T a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle with 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is mono- or disubstituted by = S, = NR 2 , = NOR 2 , = N-CN, = N- N0 2 , = NCOR 2 , = NCOOR 2 , = NOCOR 2 is substituted, and can be substituted once or twice by A, CON (R 2 ) 2 or COOR 2 , means;
in Iq T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- , O- und/oder S- Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =N-CN oder =NOR2 substituiert ist, sowie ein- oder zweifach durch A, CCOONN(R2)2 oder COOR2 substituiert sein kann bedeutet;in Iq T a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle with 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is mono- or disubstituted by = S, = NR 2 , = N-CN or = NOR 2 , and can be mono- or disubstituted by A, CCOONN (R 2 ) 2 or COOR 2 ;
in Ir T ein- oder zweifach durch =NR2, =S, =N-CN, oder =NOR substituiertes Piperidin-1 -yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 fV-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Pyrazol-2-yl, lmidazolidin-1-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl- oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeutet;in Ir T mono- or disubstituted by = NR 2 , = S, = N-CN, or = NOR piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1 fV-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl , Piperazin-1-yl, 1, 3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-aza-bicyclo [2.2.2] octane-2- yl, pyrazol-2-yl, imidazolidin-1-yl, [1, 3,4] thiadiazol-3-yl- or 1, 2-dihydropyrazol-2-yl, which are further mono- or di-A, CONH 2 or may be substituted for COOA;
in Is T 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1 H- pyridin-1-yl, 3-lmino-morpholin-4-yl, 4-lmino-1 H-pyridin-1- yl, 2,6-Diimino-piperidin1-yl, 2-lmino-piperazin-1-yl, 2,6-in Is T 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1 H-pyridin-1-yl, 3-imino-morpholin-4-yl, 4-imino 1 H-pyridin-1-yl, 2,6-diimino-piperidin-1-yl, 2-imino-piperazin-1-yl, 2,6-
Diimino-piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrroiidin-1-yl, 2-lmino- 1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-lmino-2 --pyridazin-2-yl, 2-lmino- azepan-1-yl, 2-Hydroxy-6-imino-piperazin-1-yl, PyrazoI-2- yl, 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, 2-Methoxy-6-imino-piperazin-1- yl, 2-lmino-[1 ,3,4]-thiadiazol-3-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yl sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino-, Thioxo- und =N-(CH2)1.3NA'2 - Derivate, wobei A' Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, oder 6 C-Atomen bedeutet, und wobei die Heterocyclen weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeutet;Diimino-piperazin-1-yl, 2,5-diimino-pyrroiidin-1-yl, 2-imino-1, 3-oxazolidin-3-yl, 3-imino-2 - pyridazin-2-yl, 2-imino azepan-1-yl, 2-hydroxy-6-imino-piperazin-1-yl, pyrazoI-2-yl, 1, 2-dihydropyrazol-2-yl, 2-methoxy-6-imino-piperazin-1-yl , 2-Imino- [1,3,4] -thiadiazol-3-yl, 2-Imino-imidazolidin-1-yl and the corresponding hydroxyimino-, alkoxyimino-, thioxo- and = N- (CH 2 ) 1 . 3 NA ' 2 derivatives, where A' is alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, and the heterocycles can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA ;
in It T 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-in It T 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino
[1 ,3,4]thiadiazoI-3-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yl oder 3- lmino-1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-Derivate, wobei die heterocyclischen Reste weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeutet;[1, 3,4] thiadiazoI-3-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl or 3-imino-1, 2-dihydro-pyrazol-2-yl, as well as the corresponding hydroxyimino-, alkoxyimino- and thioxo- Derivatives, where the heterocyclic radicals can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA;
in lu D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,missing in lu D or -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-„ M ein Phenylring, R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2,-NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -0-N = CH- or -CH = N-0- „M is a phenyl ring, R 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C (= S) NH 2 or NH 2 ,
R1' H,R 1 ' H,
W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, 0- ? und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R substituiert sein kann, R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2,W is a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle with 1 to 2 N-, 0-? and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R, R 2 H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, R 2 'H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, X CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ,
Y Alkylen oder Ar-diyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai,Y alkylene or Ar-diyl, Ar unsubstituted or one, two or three times by shark,
A, OH, NH2, N02, CN, COOH, CONH2, NHCOA, NHCONH≥, NHS02A, COH, S02NH2, S(0)mA,A, OH, NH 2 , N0 2 , CN, COOH, CONH 2 , NHCOA, NHCONH≥, NHS0 2 A, COH, S0 2 NH 2 , S (0) m A,
-(CH2)n-COOR2' oder -0-(CH2)0-COOR2' substituiertes- (CH 2 ) n -COOR 2 ' or -0- (CH 2 ) 0 -COOR 2' substituted
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3, T ein- oder zweifach durch =NR2, =N-CN, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl,Phenyl, naphthyl or biphenyl, m, n each independently of one another 0, 1 or 2, o 1, 2 or 3, T mono- or piperidine-1 substituted once or twice by = NR 2 , = N-CN, = S or = NOR 2 -yl, pyrrolidin-1-yl, 1 H-pyridin-1-yl,
Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1, 3-oxazolidin-3-yl, 2H-
Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Pyrazol-2-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl, lmidazolidin-1-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten;Pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, pyrazol-2-yl, [1, 3,4] thiadiazol-3-yl, imidazolidine -1-yl or 1, 2-dihydropyrazol-2-yl, which can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA;
D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,D is missing or -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-„ M ein Phenylring,-NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -0-N = CH- or -CH = N-0- „M is a phenyl ring,
R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2, R1' H, W unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol- diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol-diyl, Thiazol-diyl,R 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C (= S) NH 2 or NH 2 , R 1 'H, W unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, oxazole diyl, isoxazole diyl , Thiazole diyl,
Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl,Isothiazole diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl,
Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl, R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2,Piperidine diyl or piperazine diyl, R 2 H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, R 2 ' H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms , X CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder F substituiertes Phenylen, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, T ein- oder zweifach durch =NR2, =N-CN, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1 -yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1 -yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Pyrazol-2-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl, lmidazolidin-1-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten;Y phenylene which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A, Br, Cl or F, A unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and / or 1-7 H atoms by F T can be replaced once or twice by = NR 2 , = N-CN, = S or = NOR 2 substituted piperidin-1 -yl, pyrrolidin-1-yl, 1 H-pyridin-1 -yl, morpholin-4 -yl, piperazin-1-yl, 1, 3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-aza-bicyclo [2.2.2] -octan-2-yl, Pyrazol-2-yl, [1, 3,4] thiadiazol-3-yl, imidazolidin-1-yl or 1, 2-dihydropyrazol-2-yl, which are further substituted once or twice by A, CONH 2 or COOA can be mean;
D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,D is missing or -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-„ M ein Phenylring,-NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -0-N = CH- or -CH = N-0- „M is a phenyl ring,
R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2, R1' H, W unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertesR 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C (= S) NH 2 or NH 2 , R 1 'H, W are unsubstituted or simply substituted by A.
Pyrazol-diyl oder Thiazol-diyl, X CONH, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder F substituiertes Phenylen,Pyrazole-diyl or thiazole-diyl, X CONH, Y unsubstituted or mono- or disubstituted by A, Br, Cl or F phenylene,
T 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-T 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino
[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl, 2-lmino-imidazoIidin-1 -yl oder 3- lmino-1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden[1, 3,4] thiadiazol-3-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl or 3-imino-1, 2-dihydro-pyrazol-2-yl, and the corresponding
Hydroxyimino-, Cyanimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-Hydroxyimino, cyanimino, alkoxyimino and thioxo
Derivate, wobei die heterocyclischen Reste weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können,Derivatives, where the heterocyclic radicals can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeuten;A can be unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigenThe invention furthermore relates in particular to those
Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genanntenCompounds of formula I in which at least one of the above
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.Radicals has one of the preferred meanings given above.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln laa bis lac ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedochSome preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas laa to lac, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in laa D fehlt,missing in laa D,
M Phenyl,M phenyl,
R1 unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2, R 1 is unsubstituted or monosubstituted by OH -C (= NH) -NH 2 ,
R1' H,R 1 ' H,
W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann,W is a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 ,
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,R 2 is H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms,
R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,R 2 'H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms,
X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2,X CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ,
Y Alkylen oder Ar-diyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai,Y alkylene or Ar-diyl, Ar unsubstituted or one, two or three times by shark,
A, OH, NH2, N02, CN, COOH, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHS02A, COH, S02NH2, S(0)mA, -(CH2)n-COOR2' oder -0-(CH2)0-COOR2' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3,A, OH, NH 2 , N0 2 , CN, COOH, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHS0 2 A, COH, S0 2 NH 2 , S (0) m A, - (CH 2 ) n -COOR 2 ' or -0- (CH 2 ) 0 -COOR 2 'substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, m, n each independently of one another 0, 1 or 2, o 1, 2 or 3,
T ein- oder zweifach durch =NR2, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl,T piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1 H-pyridin-1-yl, mono- or disubstituted by = NR 2 , = S or = NOR 2 ,
Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1, 3-oxazolidin-3-yl, 2H-
Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Pyrazol-2-yI oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A substituiert sein können, bedeuten;Pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-2-yl, pyrazol-2-yI or 1, 2-dihydropyrazol-2-yl, which continue to be one or can be substituted twice by A mean;
D fehlt,D is missing
M Phenyl,M phenyl,
R1 unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertesR 1 is unsubstituted or simply substituted by OH
-C(=NH)-NH2, -C (= NH) -NH 2 ,
R1' H,R 1 ' H,
W unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol- diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol-diyl, Thiazol-diyl, Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl, Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl,W unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, oxazole diyl, isoxazole diyl , Thiazole diyl, isothiazole diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl, piperidine diyl or piperazine diyl,
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,R 2 is H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms,
R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2,R 2 ' H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, X CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder F substituiertes Phenylen,Y unsubstituted or mono- or disubstituted by A, Br, Cl or F phenylene,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,A unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F,
T ein- oder zweifach durch =NR2, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yI, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1 -yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Pyrazol-2-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A substituiert sein können, bedeuten;T mono- or doubly substituted by = NR 2 , = S or = NOR 2 piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1 H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, pyrazol-2-yl or 1,2 -Dihydropyrazol-2-yl, which can furthermore be mono- or disubstituted by A;
D fehlt,D is missing
M Phenyl,M phenyl,
R1 CN, NH2, CH2NH2, CH2CH2NH2, unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertesR 1 CN, NH 2 , CH 2 NH 2 , CH 2 CH 2 NH 2 , unsubstituted or monosubstituted by OH
-C(=NH)-NH2, -C (= NH) -NH 2 ,
R1' H,R 1 ' H,
W unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertesW unsubstituted or simply substituted by A.
Pyrazol-diyl, X CONH, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder F substituiertes Phenylen, T 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-Pyrazol-diyl, X CONH, Y unsubstituted or mono- or disubstituted by A, Br, Cl or F phenylene, T 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino
[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl oder 3-lmino-1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-Derivate, wobei die heterocyclischen Reste weiterhin ein- oder zweifach durch A substituiert sein können, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeuten;[1, 3,4] thiadiazol-3-yl or 3-imino-1, 2-dihydro-pyrazol-2-yl, and the corresponding hydroxyimino, alkoxyimino and thioxo derivatives, the heterocyclic radicals also being one or can be substituted twice by A, A can mean unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.The compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail. If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The starting compounds of the formulas II and III are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
Nach folgendem Schema lassen sich alle Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = H oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.All compounds of the following formula VI (with R = H or methyl; n = 3, 4 or 5) can be synthesized according to the following scheme.
Z.B. Synthese von 1 -(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-thion:For example, Synthesis of 1 - (4-amino-2-methylphenyl) -piperidin-2-thione:
H2 Lawesson H 2 Lawesson
Pd/C ReagensPd / C reagent
Alternativsynthese: Alternatively, synthesis:
CSgCOg oCSgCO g o
Acetonitril f -Acetonitrile f -
Synthese des Phenylpiperidin-thion-bausteins ohne Methylgruppe:Synthesis of the phenylpiperidine-thione building block without methyl group:
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel.The reaction is usually carried out in an inert solvent.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-ButanoI oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oderSuitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or
Gemische der genannten Lösungsmittel.Mixtures of the solvents mentioned.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1 -6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).In the compounds of formula II L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1 -6 carbon atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 carbon atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Such residues for activating the carboxy group in typical acylation reactions are described in the literature (e.g. in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart;) beschrieben.Verlag, Stuttgart;).
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by adding HOBt or N-hydroxysuccinimide.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin, N-Methylmorpholin, oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel II.The reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine, N-methylmorpholine, or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula II.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.The addition of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal, preferably potassium, sodium, calcium or cesium, can also be advantageous.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwaDepending on the conditions used, the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.-30 ° and 140 °, usually between -10 ° and 90 °, especially between about 0 ° and about 70 °.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten. Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem manThe above-mentioned are suitable as inert solvents. Compounds of formula I can also be obtained by
Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durchCompounds of formula I from one of their functional derivatives
Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.Treating with a solvolysing or hydrogenolysing agent releases them.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group and / or those which have one instead of the H atom Hydroxy group carry a hydroxy protecting group, e.g. those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group. Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.Several - identical or different - protected amino and / or hydroxyl groups can also be present in the molecule of the starting material. If the existing protective groups are different from one another, they can be split off selectively in many cases.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen desThe term "amino protecting group" is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction at other locations on the
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe- sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.Molecule has been carried out. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protecting groups according to the desired Reaction (or reaction sequence) are removed, their type and size is not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms. The expression "acyl group" is to be understood in the broadest sense in connection with the present process. It includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr. Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oderThe term "hydroxyl protecting group" is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or
Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.Acyl groups, also alkyl groups. The nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred. Examples of hydroxy protecting groups include Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oderThe liberation of the compounds of formula I from their functional derivatives succeeds - depending on the protective group used - z. B. with strong acids, suitably with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or
Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wieSulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary. Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as
Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlen- Wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol,Tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol,
Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor- säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).Ethanol or isopropanol, as well as water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1. The reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.The groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DM F bei 20-30°.Hydrogenolytically removable protective groups (e.g. CBZ, benzyl or the release of the amidino group from their oxadiazole derivative) can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal). Suitable solvents are the above, in particular z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF. The hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DM F at 20-30 °.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, 5Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, 5
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wiePetroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff,Trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride,
Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wieTrifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; Alcohols like
Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; 10 Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oderMethanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; 10 ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or
Dioxan; Glykolefher wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethyletherdioxane; Glycols such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether
(Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme);(Methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme);
Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, -. j- Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder DimethylformamidKetones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, -. j- dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide
(DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO);(DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO);
Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure;Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid;
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. 0Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned. 0
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100c verseift werden.Esters can be saponified, for example, with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 c .
2525
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt 30 umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.Furthermore, free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, or reacted with CH 3 -C (= NH) -OEt 30, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure¬A base of the formula I can be converted into the associated acid with an acid
35 additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B.35 addition salt are converted, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. In particular, acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. So inorganic acids can be used, for example
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas- serstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Befnsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or hydroxysulfonic acid, ethane-sulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, , p-
Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen derToluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, laurylsulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used to isolate and / or purify the compounds of the
Formel I verwendet werden.Formula I can be used.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.On the other hand, compounds of formula I with bases (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.Also physiologically harmless organic bases, e.g. Ethanolamine can be used.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.Compounds of formula I according to the invention can be chiral due to their molecular structure and can accordingly occur in various enantiomeric forms. They can therefore be in racemic or optically active form.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.Since the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers. In these cases, the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art, or can already be used as such in the synthesis.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.In the case of racemic amines, diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g. N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids. Chromatographic separation of enantiomers using an optically active separating agent (e.g. dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chiral derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel) is also advantageous. Aqueous or alcoholic solvent mixtures such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- Stellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbarenThe invention further relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of the formula I and / or their pharmaceutically usable
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.Derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries. These preparations can be used as medicinal products in human or veterinary medicine. Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder or as a nasal spray. The new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injection preparations. The specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.The compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used to combat and prevent thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases be used.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die.spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit. The daily Dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight. However, the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion, combination of drugs and The severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.The invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen vonThe invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und(a) an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.(b) an effective amount of another drug ingredient.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separateThe set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules. The set can e.g. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbarenContain ampoules, each containing an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically usable
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,Derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient are dissolved or in lyophilized form. The invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allenSolvates and stereoisomers, including their mixtures in all
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne,Conditions, for the manufacture of a medicament for the treatment of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine,
Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.Tumors, tumor diseases and / or tumor metastases, in combination with at least one other active pharmaceutical ingredient.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ All temperatures above and below are given in ° C. In the examples below, "customary work-up" means: if necessary, water is added, and if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, and the mixture is dried and dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Mobile solvent: ethyl acetate / methanol 9: 1. Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) + ESI (Electrospray lonization) (M + H) + (unless otherwise stated)
Beispiel 1example 1
Herstellung eines Aminbausteines:Production of an amine building block:
10 g (48.95 mmol) 1-(4-Amino-2-methy!-phenyl)-piperidin-2-on werden zusammen mit 9.9 g (24.48 mmol) 2,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)- 10 g (48.95 mmol) 1- (4-amino-2-methy! -Phenyl) -piperidin-2-one together with 9.9 g (24.48 mmol) 2,4-bis- (4-methoxy-phenyl) -
[1 ,3,2,4]dithiadiphosphetan 2,4-disulfide (Lawesson - Reagens) in 70ml wasserfreiem Toluol zum Sieden erhitzt. Nach 40 min. wird das[1, 3,2,4] dithiadiphosphetane 2,4-disulfide (Lawesson reagent) heated to boiling in 70 ml of anhydrous toluene. After 40 min. will
Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (DCM)/ 1 M wässriger Salzsäure aufgenommen. Nach mehrmaligem Waschen mitSolvent removed and the residue taken up in dichloromethane (DCM) / 1 M aqueous hydrochloric acid. After washing several times
DCM stellt man mit konz. Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 ein.DCM is provided with conc. Sodium hydroxide solution to a pH of 12.
Extraktion mit DCM, Trocknen über Na2S04 und Eindampfen des Lösungsmittels liefern 9.25g (41.98 mmol) 1 -(4-Amino-2-methyl-phenyl)- piperidin-2-thion.Extraction with DCM, drying over Na 2 S0 4 and evaporation of the solvent yield 9.25 g (41.98 mmol) of 1 - (4-amino-2-methylphenyl) piperidine-2-thione.
Beispiel 2Example 2
Herstellung eines Aminbausteins:Production of an amine building block:
2.1 15 g (78.8 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-piperidin-2-on werden zusammen mit 16.0 g (39.5 mmol) 2,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)-2.1 15 g (78.8 mmol) of 1- (4-aminophenyl) piperidin-2-one together with 16.0 g (39.5 mmol) of 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -
[1 ,3,2,4]dithiadiphosphetan 2,4-disulfid (Lawesson-Reagens) in 100 ml wasserfreiem Toluol zum Sieden erhitzt. Nach 45 min. wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Dichlormethan und 2 N HCI aufgenommen. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und mit konz. NaOH auf einen pH-Wert von 12 eingestellt. Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels liefern 1-(4-Amino-phenyl)-piperidin-2- thion als farblosen Feststoff, ESI 207.[1, 3,2,4] dithiadiphosphetane 2,4-disulfide (Lawesson's reagent) heated to boiling in 100 ml of anhydrous toluene. After 45 min. the solvent is evaporated and the residue is taken up in dichloromethane and 2 N HCl. The aqueous phase is extracted three times with dichloromethane and concentrated. NaOH adjusted to a pH of 12. Extraction with dichloromethane, drying over sodium sulfate and evaporation of the solvent yield 1- (4-aminophenyl) piperidin-2-thione as a colorless solid, ESI 207.
2.2 Eine Lösung von 3.74 g (18.1 mmol) 1-(4-Amino-phenyl)-piperidin- 2-thion in 30 ml Aceton wird mit 1.25 ml (20.0 mmol) lodmethan versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft: 1-(4-Amino-phenyl)-6-methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydro- pyridinium-iodid als bräunlicher Feststoff; ESI 221.2.2 A solution of 3.74 g (18.1 mmol) of 1- (4-aminophenyl) piperidine-2-thione in 30 ml of acetone is mixed with 1.25 ml (20.0 mmol) of iodomethane and stirred for 48 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated: 1- (4-aminophenyl) -6-methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydropyridinium iodide as a brownish solid; ESI 221.
2.3 Eine Lösung von 2.68 g (12.1 mmol) 1-(4-Amino-phenyl)-6- methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydropyridinium-iodid und 1.01 g (12.1 mmol) O-Methylhydroxylammoniumchlorid in 30 ml Ethanol wird mit 3.5 ml (25 mmol) Triethylamin versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in Wasser aufgenommen und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 1 -(4-Amino-phenyl)-piperidin-2- on-O-methyl-oxim als farbloser Feststoff; ESI 220.2.3 A solution of 2.68 g (12.1 mmol) of 1- (4-aminophenyl) -6-methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydropyridinium iodide and 1.01 g (12.1 mmol) of O-methylhydroxylammonium chloride in 30 ml of ethanol 3.5 ml (25 mmol) of triethylamine were added and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture is evaporated, taken up in water and the precipitate formed is filtered off: 1 - (4-aminophenyl) piperidin-2-one-O-methyloxime as a colorless solid; ESI 220.
Beispiel 3Example 3
Herstellung von 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid ("AA ")Preparation of 2- (3-aminomethyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide ("AA")
3.1 430 mg (1.53 mmol) 2-(3-Cyan-phenyl)-5-trifluoromethyl-2r7- pyrazol-3-carbonsäure werden in 10 ml 10%igem Ammoniak in Methanol an Raney-Nickel hydriert. Nach Aufarbeitung und Fällung mit Ether erhält 5 man 370 mg 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-2 7-pyrazol-3- carbonsäure. 3.1 430 mg (1.53 mmol) of 2- (3-cyano-phenyl) -5-trifluoromethyl-2r7-pyrazole-3-carboxylic acid are hydrogenated in 10 ml of 10% ammonia in methanol over Raney nickel. After working up and precipitation with ether, 370 mg of 2- (3-aminomethylphenyl) -5-trifluoromethyl-2 7-pyrazole-3-carboxylic acid are obtained.
3.2 370 mg (1.3 mmol) 2-(3-AminomethyI-phenyl)-5-trifluoromethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure werden in 6 ml Wasser suspendiert und mit 303 mg 0 (2.86 mmol) Natriumcarbonat versetzt. Anschließend tropft man eine Lösung von 312 mg (1.43 mmol) Di-fert-butyldicarbonat in 12 ml 1 ,4- Dioxan zum Reaktionsgemisch und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Nach üblicher Aufarbeitung werden 360 mg 2-[3-(te/?-Butoxycarbonyl-3.2 370 mg (1.3 mmol) of 2- (3-aminomethyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid are suspended in 6 ml of water, and 303 mg of 0 (2.86 mmol) of sodium carbonate are added. A solution of 312 mg (1.43 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate in 12 ml of 1,4-dioxane is then added dropwise to the reaction mixture and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. After the usual work-up, 360 mg of 2- [3- (te /? - butoxycarbonyl-
^ 5 amino-methyl)-phenyl]-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure als Produkt isoliert.^ 5 amino-methyl) -phenyl] -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid isolated as a product.
3.3 360 mg (0.93 mmol) 2-[3-(ferf-Butoxycarbonylamino-methyl)- phenyl]-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure werden in 2.5 ml N,N- Dimethylformamid mit 211 mg (1.0 mmol) 4-(2-lmino-pyrrolidin-1-yl)- 0 phenylamin-hydrochlorid unter Zugabe von 192 mg (1 mmol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 153 mg (1.0 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhält man 333 mg (3-{5-[4-(2-lmino-pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-3- 5 trifluoromethyl-pyrazol-1 -yl}-benzyl)-carbaminsäure-tert-butyl ester.3.3 360 mg (0.93 mmol) of 2- [3- (ferf-butoxycarbonylamino-methyl) - phenyl] -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid are dissolved in 2.5 ml of N, N-dimethylformamide with 211 mg (1.0 mmol) 4- (2-Imino-pyrrolidin-1-yl) - 0 phenylamine hydrochloride with the addition of 192 mg (1 mmol) of N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride and 153 mg (1.0 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole- implemented hydrate. After working up, 333 mg (3- {5- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) -phenylcarbamoyl] -3- 5 trifluoromethyl-pyrazol-1 -yl} -benzyl) -carbamic acid tert-butyl are obtained ester.
3.4 333 mg (0.61 mmol) (3-{5-[4-(2-lmino-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-3-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl}-benzyl)-carbaminsäure- te/t-butyl ester werden in 1 ml Ethanol gelöst und mit 5 ml HCI in Ether 0 versetzt. Nach Einengen und Fällen mit Ether isoliert man 289 mg 2-(3- Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2rV-pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(2- imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid ("AA") in Form des Dihydrochlorides als Produkt.3.4 333 mg (0.61 mmol) (3- {5- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) phenylcarbamoyl] -3-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl} benzyl) carbamic acid / t -butyl esters are dissolved in 1 ml of ethanol and 5 ml of HCl in ether 0 are added. After concentration and precipitation with ether, 289 mg of 2- (3-aminomethylphenyl) -5-trifluoromethyl-2rV-pyrazol-3-carboxylic acid-N- [4- (2-iminopyrrolidin-1-yl) phenyl are isolated ] -amide ("AA") in the form of the dihydrochloride as a product.
5 Beispiel 45 Example 4
4.1 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von4.1 Analogously to example 3, one obtains by implementing
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifIuoromethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure mit2- (3-aminocarbonyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid with
1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-thion die Verbindung 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid.1- (4-Amino-phenyl) -pyrrolidin-2-thione the compound 2- (3-aminocarbonyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-thioxo-pyrrolidine -1-yl) -phenyl] -amide.
1010
4.2 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure mit -j 5 1 -(4-Amino-2-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-thion die Verbindung4.2 Analogously to Example 3, reaction of 2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid with - j 5 1 - (4-amino-2-chlorophenyl) pyrrolidine 2-thion the connection
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[3-chlor-4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid ("BB"), ESI 508.2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [3-chloro-4- (2-thioxopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide ("BB "), ESI 508.
2020
4.3 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von4.3 Analogously to Example 3, one obtains by implementing
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure mit2- (3-aminocarbonyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid with
1 -(4-Amino-phenyl)-2-imino-pyrrolidin die Verbindung 25 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid, ESI 457.1 - (4-Amino-phenyl) -2-imino-pyrrolidine the compound 25 2- (3-aminocarbonyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino- pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide, ESI 457.
Beispiel 5Example 5
3030
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung vonAnalogously to Example 3, one obtains by implementing
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure mit2- (3-aminocarbonyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid with
1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-on-Omethyl-oxim,1- (4-Amino-phenyl) -pyrrolidin-2-one-O-methyl-oxime,
35 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on-0-methyl-oxim, die Verbindungen35 1- (4-amino-2-methylphenyl) pyrrolidin-2-one-0-methyl-oxime, the connections
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrroIidin-1-yl)-phenyl]-amid, ESI2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide, ESI
487;487;
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[3-methyl-4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- amid, ESI 515.2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [3-methyl-4- (2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide, ESI 515.
Beispiel 6Example 6
6.1 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von6.1 Analogously to Example 3, one obtains by implementing
2-(3-BOC-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2-H-pyrazol-3- carbonsäure mit2- (3-BOC-Amino-benzo [d] isoxazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2-H-pyrazol-3-carboxylic acid with
4-(2-lmino-pyrrolidin-1-yl)-phenylamin, 4-(2-lmino-5-methyl-3 -/-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin, 3-Brom-4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin, 4-(1 ,5-Dimethyl-3-imino-1 ,2-dihydro-pyrazol-2-yl)-phenylamin,4- (2-Imino-pyrrolidin-1-yl) phenylamine, 4- (2-Imino-5-methyl-3 - / - [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) phenylamine, 3-bromo -4- (2-imino-5-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-3-yl) phenylamine, 4- (1,5-dimethyl-3-imino-1,2-dihydropyrazole -2-yl) -phenylamine,
und anschließender BOC-Abspaltung die Verbindungenand subsequent elimination of the BOC compounds
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid, 2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyi]- amid,2- (3-Amino-benzo [d] isoxazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] - amide, 2- (3-amino-benzo [d] isoxazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-methyl-3H- [1 , 3,4] thiadiazol-3-yl) phenyi] amide,
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[3-brom-4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)- phenyl]-amid, 2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(1 ,5-dimethyl-3-imino-1 ,2-dihydro-pyrazol-2-yl)- phenyl]-amid.2- (3-Amino-benzo [d] isoxazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [3-bromo-4- (2-imino-5-methyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) phenyl] amide, 2- (3-Amino-benzo [d] isoxazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (1, 5-dimethyl-3-imino-1,2- dihydro-pyrazol-2-yl) phenyl] amide.
6.2 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von6.2 Analogously to Example 3, one obtains by implementing
2-(3-BOC-Amino-benzo[djisoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2-H- pyrazol-3-carbonsäure mit2- (3-BOC-amino-benzo [djisoxazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2-H-pyrazole-3-carboxylic acid with
1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-thion und anschließender BOC- Abspaltung die Verbindung1- (4-Amino-phenyl) -pyrrolidin-2-thione and subsequent BOC elimination the compound
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid.2- (3-Amino-benzo [d] isoxazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-thioxo-pyrrolidin-1-yl) phenyl] - amide.
6.3 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von6.3 Analogously to Example 3, one obtains by implementing
2-(3-Aminocarbonyl-phenyI)-5-trifluoromethyl-2/-/-pyrazol-3-carbonsäure mit2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2 / - / - pyrazole-3-carboxylic acid
3-Brom-4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin,3-bromo-4- (2-imino-5-methyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) phenylamine,
4-(2-lmino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin,4- (2-imino-5-methyl-3H- [1,3,4] thiadiazol-3-yl) phenylamine,
4-(2-lmino-imidazolidin-1-yl)-phenylamin,4- (2-imino-imidazolidin-1-yl) -phenylamine,
4-(2-lmino-imidazolidin-1 -yl)-3-methyl-phenylamin,4- (2-imino-imidazolidin-1-yl) -3-methyl-phenylamine,
4-(2-Cyanimino-imidazolidin-1-yl)-phenylamin,4- (2-cyanoimino-imidazolidin-1-yl) -phenylamine,
4-(2-Cyanimino-3-methyl-imidazolidin-1-yl)-phenylamin, 4-(2-lmino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin,4- (2-cyanimino-3-methyl-imidazolidin-1-yl) phenylamine, 4- (2-imino-5-ethyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) phenylamine,
4-(2-lmino-5-aminocarbonyl-3/-/-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin, 4-(2-lmino-5-ethoxycarbonyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin,4- (2-Imino-5-aminocarbonyl-3 / - / - [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) phenylamine, 4- (2-Imino-5-ethoxycarbonyl-3H- [1, 3, 4] thiadiazol-3-yl) -phenylamine,
die Verbindungenthe connections
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-ρyrazol-3- carbonsäure-N-[3-brom-4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)- phenylj-amid, ESI 567, 568; 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]- amid, ESI 488;2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-ρyrazole-3-carboxylic acid N- [3-bromo-4- (2-imino-5-methyl-3H- [1, 3,4] thiadiazole -3-yl) phenylj amide, ESI 567, 568; 2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-methyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl ) -phenyl] amide, ESI 488;
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2W-pyrazol-3- 5 carbonsäure-N-[4-(2-imino-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid;2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2W-pyrazol-3-5 carboxylic acid N- [4- (2-imino-imidazolidin-1-yl) phenyl] amide;
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-imidazolidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-amid;2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-imidazolidin-1-yl) -3-methylphenyl] amide;
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- 10 carbonsäure-N-[4-(2-cyanimino-imidazolidin-1 -yl)-phenyl]-amid ("CA");2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3- 10 carboxylic acid N- [4- (2-cyanimino-imidazolidin-1-yl) phenyl] amide ("CA");
2-(3-Aminöcarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-cyanimino-3-methyl-imidazolidin-1-yl)-phenyl]- amid; ^ 5 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-ethyl-3r-.-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]- a id ("CB"),2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-cyanimino-3-methylimidazolidin-1-yl) phenyl] amide; ^ 5 2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-ethyl-3r -.- [1, 3,4] thiadiazole -3-yl) phenyl] - a id ("CB"),
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyI-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-aminocarbonyI-3/-/-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-aminocarbonyI-3 / - / - [1, 3,4] thiadiazole- 3-yl) -
20 phenyl]-amid,20 phenyl] amide,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-ethoxycarbonyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)- phenyl]-amid. 252- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-ethoxycarbonyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl ) - phenyl] amide. 25
6.4 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von6.4 Analogously to Example 3, one obtains by implementing
5-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-methyl-thiazol-4-carbonsäure mit 4-(2-lmino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin 30 die Verbindung5- (3-aminocarbonyl-phenyl) -2-methyl-thiazole-4-carboxylic acid with 4- (2-imino-5-ethyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) phenylamine 30 die connection
5-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-methyl-thiazol-4-carbonsäure-N-[4- (2-imino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid.5- (3-aminocarbonylphenyl) -2-methylthiazol-4-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-ethyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) - phenyl] -amide.
6.5 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von6.5 Analogously to Example 3, one obtains by implementing
35 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure mit 4-(2-lmino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin die Verbindung35 2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-methyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid with 4- (2-imino-5-ethyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) phenylamine the connection
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-2- (3-aminocarbonyl-phenyl) -5-methyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid
N-[4-(2-imino-5-ethyl-3 -/-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid.N- [4- (2-imino-5-ethyl-3 - / - [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) phenyl] amide.
Beispiel 7Example 7
7.1 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von7.1 Analogously to Example 3, one obtains by implementing
2-(3-BOC-Amino-1 H-indazol-5-yi)-5-trifluormethyl-2-H-pyrazol-3- carbonsäure mit2- (3-BOC-Amino-1 H-indazol-5-yi) -5-trifluoromethyl-2-H-pyrazole-3-carboxylic acid with
1 -(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-on-0-methyl-oxim,1 - (4-aminophenyl) pyrrolidin-2-one-0-methyl-oxime,
1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-thion1- (4-Amino-phenyl) -pyrrolidine-2-thione
und anschließender BOC-Abspaltung die Verbindungenand subsequent elimination of the BOC compounds
2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,2- (3-Amino-1H-indazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide,
2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-5-trifiuormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid.2- (3-Amino-1H-indazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-thioxopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide ,
Beispiel 8Example 8
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 2-(3-Thiocarbamoyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure mitAnalogously to Example 3, 2- (3-thiocarbamoyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid is also reacted with
1-(4-Amino-phenyl)-pyrroIidin-2-on-Omethyl-oxim die Verbindung1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-2-one-omethyl-oxime the compound
2-(3-Thiocarbamoyl-phenyl)-5-trifluormethyI-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid. Beispiel 92- (3-Thiocarbamoyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-methoxy-iminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide. Example 9
Herstellung von 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amidPreparation of 2- (3-aminomethyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Eine Lösung von 2-(3-BOC-aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(2-methylsulfanyl-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- amid, lodid in ketonfreiem Ethanol wird mit Hydroxylammonium Hydrochlorid und Triethylamin versetzt und bei Raumtemperatur gerührt.A solution of 2- (3-BOC-aminomethyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-methylsulfanyl-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide, iodide in ketone-free ethanol, hydroxylammonium hydrochloride and triethylamine are added and the mixture is stirred at room temperature.
Nach 20 Stunden wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser eingerührt und abfiltriert. Das Rohprodukt wird nach der Trocknung mit 20 ml HCI in Ether vesetzt. Nach 20 Stunden wird dasAfter 20 hours, the mixture is evaporated to dryness, the residue is stirred into water and filtered off. After drying, the crude product is mixed with 20 ml of HCl in ether. After 20 hours it will
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und mit Ether ausgerührt. Man erhält 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-N- [4-(2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid.Solvent removed in vacuo and stirred with ether. 2- (3-Aminomethylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide is obtained.
Pharmakologische DatenPharmacological data
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1Affinity for receptors Table 1
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen: The following examples relate to pharmaceutical preparations:
Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Beispiel C: LösungExample C: solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel D: SalbeExample D: ointment
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions. Example E: tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
Beispiel F: DrageesExample F: coated tablets
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
Beispiel G: KapselnExample G: capsules
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I are filled into hard gelatin capsules in a conventional manner so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
Beispiel H: AmpullenExample H: ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff. A solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der Formel I1. Compounds of formula I.
worin wherein
D fehlt oder eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4- gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR2, N(R2)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, COR2, S02NR2 und/oder S(0)mA auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein kann, M ein Phenylring oder ein aromatischer Heterocyclus, der 1-2D is absent or is a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1 to 2 carbon atoms by 1 to 2 O and / or 1 to 2 S atoms can be replaced, but at most up to 3 C atoms are replaced and in addition a one, two or three times substitution of the alkylene chain and / or a nitrogen therein by shark, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n-Het, - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, OR 2 , N (R 2 ) 2 , N0 2 , CN, COOR 2 , CON (R 2 ) 2 , NR 2 COA, NR 2 S0 2 A, COR 2 , S0 2 NR 2 and / or S (0) m A can occur, and furthermore also a CH 2 group of the alkylene chain by a C = 0 group can be replaced, M is a phenyl ring or an aromatic heterocycle which is 1-2
N- , O- und/oder S-Atome enthalten kann, R1, R1' jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, OR2, N(R2)2) N02, CN, COOR2, CON(R2)2, C(=S)N(R2)2, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het oder -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2, CN, unsubstituiertes oder einfach durch C(=0)R3, COOR3, OR3, OCOR3, OCOOR3 oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)- NH2,May contain N, O and / or S atoms, R 1 , R 1 ' each independently of one another H, Hai, A, OR 2 , N (R 2 ) 2) N0 2 , CN, COOR 2 , CON (R 2 ) 2 , C (= S) N (R 2 ) 2 , - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het or - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 , CN, unsubstituted or simply by C (= 0) R 3 , COOR 3 , OR 3 , OCOR 3 , OCOOR 3 or by a conventional amino protecting group substituted -C (= NH) - NH 2 ,
R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,R 2 H, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het, - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3, R2' H, A, -[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,- [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 or - [C (R 3 ) 2 ] n -OR 3 , R 2 ' H, A, - [C (R 3 ) 2 ] n - Ar \ - [C (R 3 ) 2 ] n -Het ', - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3, R2" H, A, -[C(R3)2]n-Ar' oder -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]π-OR3,- [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 or - [C (R 3 ) 2 ] n -OR 3 , R 2 " H, A, - [C (R 3 ) 2 ] n - Ar 'or - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 or - [C (R 3 ) 2 ] π -OR 3 ,
R3 H oder A,R 3 H or A,
W einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durchW is a mononuclear or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo- or heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is mono- or disubstituted by
R2 substituiert sein kann, X CONR2, CONR2C(R3)2, -C(R3)2NR2 oderR 2 can be substituted, X CONR 2 , CONR 2 C (R 3 ) 2 , -C (R 3 ) 2 NR 2 or
-C(R3)2NR2C(R3)2, -C(R3)20-, -C(R3)2OC(R3)2- oder-C (R 3 ) 2 NR 2 C (R 3 ) 2 , -C (R 3 ) 2 0-, -C (R 3 ) 2 OC (R 3 ) 2 - or
NR2CO,NR 2 CO,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,Y alkylene, cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4T is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo- or heterocycle with 1 to 4
N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =N-CN, =N-N02, =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2,N, O and / or S atoms, which are mono- or doubly represented by = S, = NR 2 , = N-CN, = N-N0 2 , = NOR 2 , = NCOR 2 , = NCOOR 2 ,
=NOCOR2 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR COA, NR2CON(R2)2, NR2S02A, COR2,= NOCOR 2 and is further substituted one, two or three times by shark, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het, - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, OR 3 , N (R 3 ) 2 , N0 2 , CN, COOR 2 , CON (R 2 ) 2 , NR COA, NR 2 CON (R 2 ) 2 , NR 2 S0 2 A , COR 2 ,
S02NR2 und/oder S(0)mA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-S0 2 NR 2 and / or S (0) m A can be substituted, A unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups by O or S atoms and / or by -CH = CH groups and / or also 1-7 H-
Atome durch F ersetzt sein können,Atoms can be replaced by F,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai,Ar unsubstituted or single, double or triple by shark,
A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2l NR3COA,A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , N0 2 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2l NR 3 COA,
NR3CON(R3)2, NR3S02A, COR3, S02N(R3)2, S(0)mA,NR 3 CON (R 3 ) 2 , NR 3 S0 2 A, COR 3 , S0 2 N (R 3 ) 2 , S (0) m A,
-[C(R3)2]n-C00R2' oder -0-[C(R3)2]0-COOR2' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,- [C (R 3 ) 2 ] n -C00R 2 ' or -0- [C (R 3 ) 2 ] 0 -COOR 2' substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl oder Benzyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar,Ar 'unsubstituted or mono- or disubstituted by shark phenyl or benzyl, Het is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or one or two - or triple through carbonyl oxygen, = S, = N (R 3 ) 2 , shark, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar,
-[C(R3)2]n-Het1, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2Jn-OR2', -[C(R3)2]n-N(R2)2, N02, CN, -[C(R3)2]π-COOR2, -[C(R3)2]n-CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'COA, NR2'CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'S02A, COR2', S02NR2' und/oder S(0)mA substituiert sein kann, Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, OR2", N(R2")2, N02, CN, COOR2", CON(R2")2, NR2 COA,- [C (R 3 ) 2 ] n -Het 1 , - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, - [C (R 3 ) 2 J n -OR 2 ' , - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 2 ) 2 , N0 2 , CN, - [C (R 3 ) 2 ] π -COOR 2 , - [C (R 3 ) 2 ] n -CON (R 2 ' ) 2 , - [ C (R 3 ) 2 ] n -NR 2 ' COA, NR 2' CON (R 2 ' ) 2 , - [C (R 3 ) 2 ] n -NR 2' S0 2 A, COR 2 ' , S0 2 NR 2 ' and / or S (0) m A can be substituted, Het 1 is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono- or twice by carbonyl oxygen, = S, = N (R 3 ) 2 , shark, A, OR 2 " , N (R 2" ) 2 , N0 2 , CN, COOR 2 " , CON (R 2" ) 2 , NR 2 COA,
NR2"CON(R ")2, NR2"S02A, COR2", S02NR2" und/oder S(0)mA substituiert sein kann, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate undNR 2 " CON (R " ) 2 , NR 2 " S0 2 A, COR 2" , S0 2 NR 2 " and / or S (0) m A can be substituted, Hai F, Cl, Br or I, n 0 , 1 or 2, m 0, 1 or 2, o 1, 2 or 3 mean, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allenStereoisomers, including their mixtures in all
Verhältnissen.Conditions.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin D fehlt, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen2. Compounds of formula I according to claim 1, wherein D is absent, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all
Verhältnissen.Conditions.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin M ein Phenylring bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.3. Compounds of formula I according to claim 1 or 2, wherein M represents a phenyl ring, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der4. Compounds of formula I according to one or more of the
Ansprüche 1 -3, worinClaims 1-3, wherein
D eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4- gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oderD is a saturated, completely or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1 to 2 carbon atoms by 1 to 2 O and / or
1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch Hai, A,1 to 2 S atoms can be replaced, but at most up to 3 C atoms are replaced and in addition one, two or three times substitution of the alkylene chain and / or a nitrogen therein by shark, A,
OR2 oder N(R2)2, auftreten kann, und wobei ferner auch eineOR 2 or N (R 2 ) 2 , can occur, and also also a
CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein kann, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.CH 2 group of the alkylene chain can be replaced by a C = 0 group, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
55
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der5. Compounds of formula I according to one or more of the
Ansprüche 1-4, worinClaims 1-4, wherein
D eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-D a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4
10 gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 0- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine -j 5 ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A oder NH2, auftreten kann, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und10-membered alkylene chain means in which 1 to 3 carbon atoms by N and / or 1 to 2 carbon atoms can be replaced by 1 to 2 0 and / or 1 to 2 S atoms, but at most up to 3 C. -Atoms are replaced and in addition a - j 5 one, two or three times substitution of the alkylene chain and / or a nitrogen therein by A or NH 2 , can occur, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 0Stereoisomers, including their mixtures in all 0
Verhältnissen.Conditions.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der6. Compounds of formula I according to one or more of the
Ansprüche 1-5,Claims 1-5,
25 worin25 where
D fehlt oder eine gesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durchD is absent or a saturated 3- to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1 to 2 carbon atoms by
1 bis 2 O-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch 0 höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden bedeutet, und wobei zusätzlich eine ein- oder zweifache Substitution der1 to 2 O atoms can be replaced, but 0 means at most up to 3 C atoms to be replaced, and in addition a one or two-fold substitution of
Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch NH2 auftreten kann, 35 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Alkylene chain and / or a nitrogen therein can occur through NH 2 , 35 as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
7. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der7. Compounds of formula I according to one or more of the
Ansprüche 1-6, worinClaims 1-6, wherein
D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-, bedeutet, und wobei zusätzlich an D eine einfache Substitution durch NH2 auftreten kann; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate undD is missing or -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-, -NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -0-N = CH- or -CH = N-0-, and, in addition, a simple substitution by NH 2 can occur at D; as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allenStereoisomers, including their mixtures in all
Verhältnissen.Conditions.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 worin8. Compounds of formula I according to claim 1 wherein
R1 H, -[C(R3)2]n-N(R3)2, CON(R2)2, C(=S)NH2 oder N(R2)2,R 1 H, - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 , CON (R 2 ) 2 , C (= S) NH 2 or N (R 2 ) 2 ,
R1' H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate undR 1 ' H, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Stereoisomers, including their mixtures in all proportions.
9. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2,9. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-8, wherein R 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C (= S) NH 2 or NH 2 ,
R1' H, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.R 1 ' H mean as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
10. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der10. Compounds of formula I according to one or more of the
Ansprüche 1-9, worinClaims 1-9, wherein
W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate undW is a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 , and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Stereoisomers, including their mixtures in all proportions.
11. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin W unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol- diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol-diyl, Thiazol-diyl, Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl, Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.11. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-10, wherein W is unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, oxazole diyl, isoxazole diyl, thiazole diyl, isothiazole diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl, piperidine diyl or piperazine diyl, and their pharmaceutical usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin12. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-11, wherein
W unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes Pyrazol- diyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate undW means unsubstituted or simply substituted by A pyrazole diyl, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allenStereoisomers, including their mixtures in all
Verhältnissen.Conditions.
13. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin13. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-12, wherein
X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allenX means CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 , and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all
Verhältnissen.Conditions.
14. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin14. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-13, wherein
X CONH bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.X means CONH, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
15. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, worin15. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-14, wherein
Y Alkylen oder Ar-diyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Y means alkylene or Ar-diyl, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions.
16. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der16. Compounds of formula I according to one or more of the
Ansprüche 1-15, worinClaims 1-15, wherein
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oderY unsubstituted or single or double by A, Br, Cl or
F substituiertes Phenylen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate undF is substituted phenylene, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Stereoisomers, including their mixtures in all proportions.
17. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der17. Compounds of formula I according to one or more of the
Ansprüche 1 -16, worinClaims 1-16, wherein
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- , O- und/oder S- Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =NOR2, =N-CN, =N-N02, =NCOR2,T is a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle with 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is represented by one or two of = S, = NR 2 , = NOR 2 , = N-CN, = N-N0 2 , = NCOR 2 ,
=NCOOR2, =NOCOR2 substituiert ist, sowie ein- oder zweifach durch A, CON(R )2 oder COOR substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen= NCOOR 2 , = NOCOR 2 , and can be mono- or disubstituted by A, CON (R) 2 or COOR, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all
Verhältnissen.Conditions.
18. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-17, worin18. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-17, wherein
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- , O- und/oder S- Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =N-CN oder =NOR2 substituiert ist, sowie ein- oder zweifach durch A, CON(R2)2 oder COOR2 substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate undT is a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle with 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is mono- or disubstituted by = S, = NR 2 , = N-CN or = NOR 2 , as well as or can be substituted twice by A, CON (R 2 ) 2 or COOR 2 , means, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allenStereoisomers, including their mixtures in all
Verhältnissen.Conditions.
19. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-18, worin T ein- oder zweifach durch =NR2, =S, =N-CN, oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yi, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yi, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Pyrazol-2-yl, lmidazolidin-1-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl- oder19. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-18, wherein T piperidin-1-yl, pyrrolidin-1- substituted once or twice by = NR 2 , = S, = N-CN, or = NOR 2 yl, 1 H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yi, piperazin-1-yl, 1, 3-oxazolidin-3-yi, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-aza -bicyclo [2.2.2] -octan-2-yl, pyrazol-2-yl, imidazolidin-1-yl, [1, 3,4] thiadiazol-3-yl- or
1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.1, 2-Dihydropyrazol-2-yl, which can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
20. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-19, worin20. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-19, wherein
T 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1 H- pyridin-1-yl, 3-lmino-morpholin-4-yl, 4-lmino-1 H-pyridin-1-yl, 2,6-Diimino-piperidin1 -yl, 2-lmino-piperazin-1 -yl, 2,6-Diimino- piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1 ,3- oxazolidin-3-yl, 3-Imino-2H-pyridazin-2-yl, 2-lmino-azepan-1- yl, 2-Hydroxy-6-imino-piperazin-1-yl, Pyrazol-2-yl, 1 ,2- Dihydropyrazol-2-yl, 2-Methoxy-6-imino-piperazin-1-yl, 2- Imino-[1 ,3,4]-thiadiazol-3-yI, 2-lmino-imidazolidin-1-yl sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino-, Thioxo- und =N-(CH2)1-3NA'2 - Derivate, wobei A' Alkyl mit 1 , 2, 3, 4,T 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1 H -pyridin-1-yl, 3-imino-morpholin-4-yl, 4-imino-1 H -pyridin-1-yl, 2,6-diimino-piperidin1 -yl, 2-imino-piperazin-1-yl, 2,6-diimino-piperazin-1-yl, 2,5-diimino-pyrrolidin-1-yl , 2-Imino-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-imino-2H-pyridazin-2-yl, 2-imino-azepan-1-yl, 2-hydroxy-6-imino-piperazin-1-yl , Pyrazol-2-yl, 1, 2-dihydropyrazol-2-yl, 2-methoxy-6-imino-piperazin-1-yl, 2-imino- [1, 3,4] -thiadiazol-3-yI, 2 -lmino-imidazolidin-1-yl and the corresponding hydroxyimino, alkoxyimino, thioxo and = N- (CH 2 ) 1-3 NA ' 2 derivatives, where A' alkyl with 1, 2, 3, 4,
5, oder 6 C-Atomen bedeutet, und wobei die Heterocyclen weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und5 or 6 carbon atoms, and where the heterocycles can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Stereoisomers, including their mixtures in all proportions.
21. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-20, worin T 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-21. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-20, wherein T 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino
[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yi oder 3-lmino- 1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-Derivate, wobei die heterocyclischen Reste weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen[1, 3,4] thiadiazol-3-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yi or 3-imino-1, 2-dihydro-pyrazol-2-yl, as well as the corresponding hydroxyimino-, alkoxyimino- and thioxo- Derivatives, where the heterocyclic radicals can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all
Verhältnissen.Conditions.
22. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-21 , worin22. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-21, wherein
D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,D is missing or -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-,-NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -0-N = CH- or -CH = N-0-,
M ein Phenylring, R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2,M is a phenyl ring, R 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C (= S) NH 2 or NH 2 ,
R1' H, W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann, r H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,R 1 ' H, W is a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 , r H or alkyl having 1, 2, 3 , 4, 5 or 6 carbon atoms,
R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,R 2 ' H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms,
X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2,X CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ,
Y Alkylen oder Ar-diyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,Y alkylene or Ar-diyl, Ar unsubstituted or one, two or three times by shark, A,
OH, NH2, N02, CN, COOH, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHS02A, COH, S02NH2, S(0)mA, -(CH2)n-COOR2' oder -0-(CH2)0-C00R2' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3,OH, NH 2 , N0 2 , CN, COOH, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHS0 2 A, COH, S0 2 NH 2 , S (0) m A, - (CH 2 ) n -COOR 2 ' or - 0- (CH 2 ) 0 -C00R 2 'substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, m, n each independently of one another 0, 1 or 2, o 1, 2 or 3,
T ein- oder zweifach durch =NR2, =N-CN, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1 -yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morphσlin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Pyrazol-2-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl, lmidazolidin-1-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate undT mono- or doubly substituted by = NR 2 , = N-CN, = S or = NOR 2 piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1 H-pyridin-1-yl, morphσlin-4-yl, piperazine -1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, pyrazol-2- yl, [1, 3,4] thiadiazol-3-yl, imidazolidin-1-yl or 1, 2-dihydropyrazol-2-yl, which can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA , as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Stereoisomers, including their mixtures in all proportions.
23. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-22, worin D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,23. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-22, wherein D is missing or -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-„-NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -0-N = CH- or -CH = N-0- "
M ein Phenylring,M is a phenyl ring,
R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2, R1' H,R 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C (= S) NH 2 or NH 2 , R 1 ' H,
W unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol- diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol-diyl, Thiazol-diyl,W unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, oxazole diyl, isoxazole diyl , Thiazole diyl,
Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl,Isothiazole diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl,
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,R 2 is H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms,
R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X CONH, CONHCH2, CH≥NH oder CH2NHCH2,R 2 ' H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, X CONH, CONHCH 2 , CH≥NH or CH 2 NHCH 2 ,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oderY unsubstituted or single or double by A, Br, Cl or
F substituiertes Phenylen,F substituted phenylene,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6A unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6
C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,C atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F,
T ein- oder zweifach durch =NR2, =N-CN, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1 -yl, 1 --Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,T mono- or doubly substituted by = NR 2 , = N-CN, = S or = NOR 2 piperidin-1-yl, pyrrolidin-1 -yl, 1 - pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazine -1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl,
Pyrazol-2-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl, lmidazolidin-1-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate undPyrazol-2-yl, [1, 3,4] thiadiazol-3-yl, imidazolidin-1-yl or 1, 2-dihydropyrazol-2-yl, which are further substituted once or twice by A, CONH 2 or COOA can be, mean, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allenStereoisomers, including their mixtures in all
Verhältnissen.Conditions.
24. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-23, worin24. Compounds of formula I according to one or more of claims 1-23, wherein
D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,D is missing or -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-„-NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -0-N = CH- or -CH = N-0- "
M ein Phenylring, R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2,M is a phenyl ring, R 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C (= S) NH 2 or NH 2 ,
R1' H,R 1 ' H,
W unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes Pyrazol- diyl oder Thiazol-diyl, X CONH,W unsubstituted or simply substituted by A pyrazole diyl or thiazole diyl, X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oderY unsubstituted or single or double by A, Br, Cl or
F substituiertes Phenylen,F substituted phenylene,
T 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino- [1 ,3,4]thiadiazol-3-yl, 2-lmino-imidazolidin-1 -yl oder 3-lmino-T 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino- [1,3,4] thiadiazol-3-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl or 3- imino
1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Cyanimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-Derivate, wobei die heterocyclischen Reste weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können,1, 2-dihydro-pyrazol-2-yl, and the corresponding hydroxyimino, cyanimino, alkoxyimino and thioxo derivatives, it being possible for the heterocyclic radicals to be substituted once or twice by A, CONH 2 or COOA,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6A unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6
C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate undC atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allenStereoisomers, including their mixtures in all
Verhältnissen.Conditions.
25. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe25. Compounds according to claim 1 selected from the group
2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,2- (3-aminomethylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-iminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenyI)-5-trifluormethyI-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid,2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-thioxopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide, 2- (3-aminocarbonyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-methoxy-iminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide,
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,2- (3-Amino-benzo [d] isoxazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] - amide,
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-2- (3-Amino-benzo [d] isoxazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-methyl-3H- [1,3 , 4] thiadiazol
3-yl)-phenyl]-amid,3-yl) -phenyl] -amide,
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(1 ,5-dimethyl-3-imino-1 ,2-dihydro- pyrazol-2-yl)-phenyl]-amid,2- (3-Amino-benzo [d] isoxazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (1, 5-dimethyl-3-imino-1,2- dihydropyrazol-2-yl) phenyl] amide,
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrro!idin-1-yl)-phenyl]-amid, 2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-5-trifluormethyI-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,2- (3-Amino-benzo [d] isoxazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid-N- [4- (2-thioxopyrro! Idin-1-yl) phenyl ] -amide, 2- (3-amino-1H-indazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl ) phenyl] amide,
2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,2- (3-Amino-1H-indazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-thioxopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide .
2-(3-Thiocarbamoyl-phenyl)-5-trifIuormethyl-2/-/-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,2- (3-thiocarbamoyl-phenyl) -5-trifluoromethyl-2 / - / - pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-methoxy-iminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide,
2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazoI-3- carbonsäure-N-[4-(2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,2- (3-aminomethylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazoI-3-carboxylic acid N- [4- (2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2rτ'-ρyrazol-3- carbonsäure-N-[3-methyl-4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)- phenylj-amid,2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2rτ'-ρyrazol-3-carboxylic acid N- [3-methyl-4- (2-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl) phenylj-amide,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[3-brom-4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3- yl)-phenyl]-amid,2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide, 2- (3-aminocarbonyl -phenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [3-bromo-4- (2-imino-5-methyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) - phenyl] -amide,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyi-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yI)- phenyl]-amid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid,2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-methyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yI ) - phenyl] amide, 2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-imidazolidin-1-yl) phenyl] amide,
2-(3-AminocarbonyI-phenyl)-5-trifluormethyl-2 --pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-imidazolidin-1-yl)-3-methyl-phenyi]- amid,2- (3-aminocarbonyI-phenyl) -5-trifluoromethyl-2 - pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-imidazolidin-1-yl) -3-methylphenyi] amide,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-cyanimino-imidazolidin-1 -yl)-phenyl]-amid,2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-cyanimino-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -amide,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-cyanimino-3-methyl-imidazolidin-1-yl)-phenyl]- amid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)- phenyl]-amid,2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-cyanimino-3-methyl-imidazolidin-1-yl) phenyl] amide, 2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-ethyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) - phenyl] -amide,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-aminocarbonyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3- yl)-phenyl]-amid,2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-aminocarbonyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl ) phenyl] amide,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-ethoxycarbonyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol- 3-yl)-phenyl]-amid, 5-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-methyl-thiazol-4-carbonsäure-2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-ethoxycarbonyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl ) -phenyl] -amide, 5- (3-aminocarbonyl-phenyl) -2-methyl-thiazole-4-carboxylic acid -
N-[4-(2-imino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid,N- [4- (2-imino-5-ethyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl) phenyl] amide,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)- phenyl]-amid, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.2- (3-aminocarbonylphenyl) -5-methyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid N- [4- (2-imino-5-ethyl-3H- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl ) - phenyl] amide, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-24 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man26. A process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-24 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X CONR2 oder CONR2C(R3)2 bedeutet,a) for the preparation of a compound of the formula I in which X is CONR 2 or CONR 2 C (R 3 ) 2 ,
eine Verbindung der Formel IIa compound of formula II
R1 R 1
D M R1'DMR 1 '
W-CO-L worinW-CO-L in which
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet bedeutet und R1, R1 , D, M und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß falls eine weitere OH- und/oder Aminogruppe vorliegt, diese geschützt ist,L denotes Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group and R 1 , R 1 , D, M and W have the meanings given in Claim 1, with the proviso that if a further OH and / or amino group, it is protected,
mit einer Verbindung der Formel IIIwith a compound of formula III
Z'-Y-T IM worin Z NHR2 oder NHR2C(R3)2 bedeutet und R2, Y und T die in Anspruch 1 angegebenenZ'-YT IM in which Z is NHR 2 or NHR 2 C (R 3 ) 2 and R 2 , Y and T are those specified in claim 1
Bedeutungen haben, umsetzt, und anschließend gegebenenfalls eine Schutzgruppe abspaltet,Have meanings, implemented, and then, if necessary, split off a protective group,
b) und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einenb) and / or that one in a compound of formula I
Rest T, R1 und/oder R1' in einen anderen Rest T, R1 und/oder R1 umwandelt,Converts radical T, R 1 and / or R 1 ' into another radical T, R 1 and / or R 1 ,
indem man beispielsweisefor example by
i) eine Sulfanylverbindung in eine Iminoverbindung umwandelt, ii) eine Aminoschutzgruppe abspaltet,i) converts a sulfanyl compound into an imino compound, ii) cleaves an amino protecting group,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.and / or converts a base or acid of the formula I into one of its salts.
27. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.27. Compounds of formula I according to one or more of claims 1 to 25 as inhibitors of the coagulation factor Xa.
28. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der28. Compounds of formula I according to one or more of the
Ansprüche 1 bis 25 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.Claims 1 to 25 as inhibitors of the coagulation factor Vlla.
29. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.29. Medicament containing at least one compound of the formula I according to one or more of claims 1 to 25 and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
30. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.30. Medicament containing at least one compound of formula I according to one or more of claims 1 to 25 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
31. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der31. Use of compounds according to one or more of the
Ansprüche 1 bis 25 und/oder ihre physiologisch unbedenklichenClaims 1 to 25 and / or their physiologically acceptable
Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zurSalts and solvates for the manufacture of a medicament for
Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nachTreatment of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after
Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren,Angioplasty, intermittent claudication, migraines, tumors,
Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.Tumor diseases and / or tumor metastases.
32. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von32. Set, consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und(a) an effective amount of a compound of formula I according to one or more of claims 1 to 25 and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.(b) an effective amount of another drug ingredient.
33. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder33. Use of compounds of formula I according to one or more of claims 1 to 25 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboses, myocardial infarction, arteriosclerosis, Inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraines, tumors, tumor diseases and / or
Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff. Tumor metastases, in combination with at least one other drug ingredient.
EP03732540A 2002-06-28 2003-06-05 2-(phenyl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-n-4-(thioxo-heterocyclyl)-phenyl-amide derivatives and corresponding imino-heterocyclyl derivatives and relates compounds for use as inhibitors of the coagulation factors xa and/or viia for treating thromboses Withdrawn EP1517685A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06000157A EP1679073A1 (en) 2002-06-28 2003-06-05 2-(phenyl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-n-4-(imino-heterocyclyl)-phenyl-amide derivatives and relates compounds for use as inhibitors of the coagulation factors xa and/or viia for treating thromboses

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10229070A DE10229070A1 (en) 2002-06-28 2002-06-28 Phenyl derivatives 5
DE10229070 2002-06-28
PCT/EP2003/005898 WO2004002477A1 (en) 2002-06-28 2003-06-05 2-(phenyl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-n-4-(thioxo-heterocyclyl)-phenyl-amide derivatives and corresponding imino-heterocyclyl derivatives and relates compounds for use as inhibitors of the coagulation factors xa and/or viia for treating thromboses

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06000157A Division EP1679073A1 (en) 2002-06-28 2003-06-05 2-(phenyl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-n-4-(imino-heterocyclyl)-phenyl-amide derivatives and relates compounds for use as inhibitors of the coagulation factors xa and/or viia for treating thromboses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1517685A1 true EP1517685A1 (en) 2005-03-30

Family

ID=29723536

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06000157A Withdrawn EP1679073A1 (en) 2002-06-28 2003-06-05 2-(phenyl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-n-4-(imino-heterocyclyl)-phenyl-amide derivatives and relates compounds for use as inhibitors of the coagulation factors xa and/or viia for treating thromboses
EP03732540A Withdrawn EP1517685A1 (en) 2002-06-28 2003-06-05 2-(phenyl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-n-4-(thioxo-heterocyclyl)-phenyl-amide derivatives and corresponding imino-heterocyclyl derivatives and relates compounds for use as inhibitors of the coagulation factors xa and/or viia for treating thromboses

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06000157A Withdrawn EP1679073A1 (en) 2002-06-28 2003-06-05 2-(phenyl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-n-4-(imino-heterocyclyl)-phenyl-amide derivatives and relates compounds for use as inhibitors of the coagulation factors xa and/or viia for treating thromboses

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20050203127A1 (en)
EP (2) EP1679073A1 (en)
JP (1) JP2005535630A (en)
AR (1) AR040472A1 (en)
AU (1) AU2003238475A1 (en)
CA (1) CA2491271A1 (en)
DE (1) DE10229070A1 (en)
WO (1) WO2004002477A1 (en)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2416384A1 (en) * 2000-07-17 2003-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfone derivatives, their production and use
WO2004048363A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivative, process for producing the same, and use
TWI396686B (en) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical Cyclic amide derivative, and its production and use
DE102004051277A1 (en) * 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclic carbonyl compounds
CN101087609B (en) 2004-10-26 2012-11-14 詹森药业有限公司 Factor Xa compounds
DE102005038947A1 (en) 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituted benzo [d] isoxazol-3-yl-amine compounds and their use in medicaments
DE102005045115A1 (en) * 2005-09-21 2007-04-05 Siemens Ag Method and device for operating a communication terminal
WO2010045190A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fused heteroaryl diamide compounds useful as mmp-13 inhibitors
US8785489B2 (en) 2008-10-17 2014-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl substituted indole compounds useful as MMP-13 inhibitors
KR101955691B1 (en) 2010-03-30 2019-03-07 베르선 코포레이션 Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
CN105209440B (en) 2013-03-15 2019-07-23 维颂公司 Halo-pyrazole as thrombin inhibitor
RU2019101889A (en) 2013-03-15 2019-03-28 Версеон Корпорейшн POLYSEMBATED AROMATIC COMPOUNDS AS SERINE PROTEASES INHIBITORS
SI3057964T1 (en) 2013-10-14 2020-03-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
JP6483666B2 (en) 2013-10-14 2019-03-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Selectively substituted quinoline compounds
PL3113772T3 (en) * 2014-03-07 2021-04-06 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Trifluoromethyl substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors
CA2960790A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
US10532995B2 (en) 2015-02-27 2020-01-14 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003056B1 (en) * 1996-12-23 2002-12-26 Дюпон Фармасьютикалз Компани NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD OF USE
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
ES2239806T3 (en) * 1997-06-19 2005-10-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company XA FACTOR INHIBITORS WITH A P1 NEUTRAL SPECIFICITY GROUP.
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
US5998424A (en) * 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2004002477A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2491271A1 (en) 2004-01-08
EP1679073A1 (en) 2006-07-12
US20050203127A1 (en) 2005-09-15
WO2004002477A8 (en) 2004-04-15
AR040472A1 (en) 2005-04-06
DE10229070A1 (en) 2004-01-15
JP2005535630A (en) 2005-11-24
AU2003238475A1 (en) 2004-01-19
WO2004002477A1 (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1558247B1 (en) Benzimidazole derivatives
WO2004087696A1 (en) Pyrazolidine-1,2-dicarboxyldiphenylamide derivatives as coagulation factor xa inhibitors for the treatment of thromboses
EP1517685A1 (en) 2-(phenyl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid-n-4-(thioxo-heterocyclyl)-phenyl-amide derivatives and corresponding imino-heterocyclyl derivatives and relates compounds for use as inhibitors of the coagulation factors xa and/or viia for treating thromboses
DE10112768A1 (en) New heterocyclic-substituted phenyl compounds, are Factor Xa and Factor VIIa inhibitors useful e.g. for treating thrombosis, myocardial infarction, inflammation, restenosis or tumor diseases
EP1562939B1 (en) Carboxamides
DE10315377A1 (en) New carbonyl-substituted carbocyclic or heterocyclic compounds, are factor Xa and factor VIIa inhibitors useful e.g. for treating thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation or tumors
DE10117823A1 (en) New N-phenyl-oxalamide derivatives, are factor Xa and factor VIIa inhibitors useful e.g. for treating thrombosis, myocardial infarction, inflammation, angina pectoris or tumor diseases
EP1441726B1 (en) Derivatives of phenoxy-n-'4-(isothiazolidin-1,1-dioxid-2yl)pheny]-valerian- acid amide and other compounds as inhibitors of the coagulation factor xa in the treatment of thromboembolic diseases and tumors
DE10214832A1 (en) Phenyl derivatives 4
EP1414456B1 (en) Phenyl derivatives as factor xa inhibitors
WO2002074735A2 (en) Biurethane derivatives
WO2003093235A1 (en) Carboxylic acid amides
DE10302500A1 (en) New carboxamide derivatives useful as factor Xa or VIIa inhibitors e.g. for treating thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, stroke and angina
WO2002006269A1 (en) Cyclic amino acid derivatives
EP1284961A1 (en) Glycinamides
WO2004035039A1 (en) Heterocyclic amides and their use in treating thromboembolic diseases and tumors
DE10110325A1 (en) Phenyl derivatives 2
EP1480948A1 (en) Semicarbazide derivatives and their use as antithrombotics
DE10218974A1 (en) New (hetero)aryl-substituted carboxamide compounds, are factor Xa and factor VIIa inhibitors useful e.g. for treating thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation or tumors
DE10236868A1 (en) New (hetero)aryl-substituted carboxamide compounds, are factor Xa and factor VIIa inhibitors useful e.g. for treating thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation or tumors
WO2002010127A1 (en) Acetamide derivatives and the use thereof as inhibitors of coagulation factors xa and viia
WO2003002568A1 (en) Carbohydrate derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20041021

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK

17Q First examination report despatched

Effective date: 20050404

RAX Requested extension states of the european patent have changed

Extension state: LV

Payment date: 20041021

Extension state: LT

Payment date: 20041021

R17C First examination report despatched (corrected)

Effective date: 20050404

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20070328