EP1499298A1 - Oral administration form for difficulty soluble basic active ingredients which are applied orally - Google Patents

Oral administration form for difficulty soluble basic active ingredients which are applied orally

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EP1499298A1
EP1499298A1 EP03722336A EP03722336A EP1499298A1 EP 1499298 A1 EP1499298 A1 EP 1499298A1 EP 03722336 A EP03722336 A EP 03722336A EP 03722336 A EP03722336 A EP 03722336A EP 1499298 A1 EP1499298 A1 EP 1499298A1
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EP
European Patent Office
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acid
weight
pharmaceutical composition
core material
active ingredient
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03722336A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Ulrich Brauns
Rolf Brickl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication of EP1499298A1 publication Critical patent/EP1499298A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
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    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the invention relates to an oral administration form for basic active ingredients with a pH-dependent solubility behavior and salts thereof.
  • an “active ingredient” is any pharmacologically active compound which (as such or as one of its pharmaceutically acceptable salts) is a weak base and has a pH-dependent solubility behavior in the range from pH 1 to pH 7.5 (with better Solubility under acidic conditions and poorer solubility under basic conditions) shows that with such active substances the bioavailability when given orally can depend on the pH in the gastrointestinal tract.
  • Active substances within the meaning of this invention preferably exhibit in aqueous solutions low pH values due to single or multiple protonation, relatively high saturation solubilities, while the neutral compounds are practically insoluble at pH values above 5 according to the definition of the European Pharmacopoeia (saturation solubility ⁇ 100 ⁇ g / ml).
  • the oral dosage form according to the invention can, for example, 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl ⁇ -1-methyl! -1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridine-2- ethyl yl-amino] propionate (WO98 / 37075), BIBU 104 (lefradafiban; (3S, 5S) -5 - [[4H / V-methoxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone; EP 0 483 667), (f?) - 2- [4- ( ⁇ / - phenylcarbonylamidino) phenylaminomethyl] -1-methyl-5- [1 - (/?
  • the solubility of a compound can be determined by dispersing an excess of the compound in the respective medium at room temperature and shaking vigorously for a defined period of time (approx. 1 to 24 h) until equilibrium is established. After filtration, the pH is determined in the clear filtrate and the concentration of the dissolved substance is determined by means of spectral photometry or another suitable analytical method.
  • the pH-dependent solubility behavior of the active ingredient can lead to the fact that it can only completely dissolve in the patient's stomach if the liquid present in the stomach has a sufficiently low pH when it is administered orally in a conventional manner. If the pH value in the stomach is increased (this may be due to normal physiological variability, an illness or due to comedication with drugs that increase the stomach pH), the active ingredient can no longer dissolve completely.
  • the influence of the dose of the respective active substance on its bioavailability can be described quantitatively using the concept of the (dimensionless) dose number (Do).
  • Do dose number
  • the active substances contained in the oral dosage form according to the invention have a value of less than 1 for the dose number based on the solubility at pH ⁇ 2 (ie sufficiently acidic stomach) and for the dose number based on the solubility at pH> 5 (ie none or only negligible) Gastric acid) has a value of well over 1, ie Both the extent of the pH dependence of the solubility of the active substance and the amount of the active substance dose are of interest for the oral dosage form according to the invention.
  • the object of the invention is to provide an orally administered pharmaceutical composition for active substances with pH-dependent solubility behavior, which ensures the largely pH-independent bioavailability of the active substance.
  • acids for the purposes of this invention are, for example, tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, malic acid, glutamic acid and aspartic acid including their hydrates and acidic salts.
  • tartaric acid, fumaric acid, succinic acid and citric acid, in particular tartaric acid, fumaric acid and succinic acid are particularly suitable.
  • a further object of the invention is therefore to avoid the undesirable interactions between acid and active ingredient despite the use of an organic acid to improve solubility.
  • Multiparticulate dosage forms in which the individual particles are structured as in FIG. 1 are particularly suitable for the preferred spatial separation of active substance and organic acid.
  • Figure 1 shows the schematic structure of the pharmaceutical composition based on a section through a pellet suitable for the production of the pharmaceutical composition according to the invention.
  • the approximately spherical / spherical core region of this pellet contains / consists of the pharmaceutically acceptable organic acid.
  • This is followed, if necessary, by a layer which separates the acid core from the active substance-containing layer, the so-called insulating layer.
  • the insulating layer in turn, or the core material in the absence of an insulating layer, is surrounded by the active ingredient layer, which is also spherical in shape, which in turn can be enclosed by a coating which increases the abrasion resistance and the storage stability of the pellets.
  • a pharmaceutically acceptable organic acid with a water solubility of> 1 g / 250 ml at 20 ° C e.g. Tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, malic acid, glutamic acid and aspartic acid including their hydrates and acid salts, to which a small proportion of 1 to 10% by weight, preferably 3 to 6% by weight, of a suitable binder is optionally added.
  • a binder is e.g. required if the core material is manufactured in a boiler construction process.
  • other technological auxiliaries are required instead of binders, for example microcrystalline cellulose.
  • a water-soluble, pharmaceutically acceptable polymer for example, gum arabic or a partially or fully synthetic polymer from the group consisting of hydroxypropyl celluloses, hydroxypropyl methyl celluloses, methyl celluloses and hydroxyethyl celluloses. the carboxymethyl celluloses, the polyvinyl pyrrolidones, the copolymers of N-vinyl pyrrolidone and vinyl acetate, or combinations of these polymers. Gum arabic or a hydroxypropylmethyl cellulose is preferably used.
  • the coating with the water-soluble, pharmaceutically acceptable polymer can be carried out with the addition of suitable plasticizers, release agents and pigments, such as, for example, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, polyethylene glycols (plasticizers), talc, silica (release agent), titanium dioxide or iron oxide pigments (pigments).
  • suitable plasticizers, release agents and pigments such as, for example, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, polyethylene glycols (plasticizers), talc, silica (release agent), titanium dioxide or iron oxide pigments (pigments).
  • the active substance layer contains the active substance as well as binding agents and optionally release agents.
  • Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, copolymers of olid / -vinyl pyrrolidone and vinyl acetate or combinations of these polymers can be used as binders, for example. Hydroxypropyl cellulose or copolymers of ⁇ / -vinylpyrrolidone and vinyl acetate are preferably used.
  • release agents such as Talc, magnesium stearate or silica serve to prevent the particles from growing together during the process.
  • the preferred active ingredient content is at most 60%, preferably at most 50%, of the pharmaceutical composition.
  • the optional outermost layer which serves to reduce increased abrasion when filling into capsules and / or to increase the storage stability, consists of pharmaceutically customary film formers, plasticizers and optionally pigments.
  • plasticizers include triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin and polyethylene glycols.
  • titanium dioxide or iron oxide pigments can be used as pigments.
  • the outer coating preferably consists of hydroxypropylmethyl cellulose and / or methyl cellulose, optionally with the addition of polyethylene glycols as plasticizers.
  • the pellets can be produced by the process described below:
  • the acidic core material consists either of crystals of the organic acid used in each case or, more advantageously, of approximately spherical particles of the desired size with a high content of organic acid, which can be produced by processes which are known and established in pharmaceutical technology , In particular, the construction of the core material in boiler processes, on pelletizing plates, or by means of extrusion / spheronization are possible.
  • the core material thus obtained can then be divided into fractions of the desired diameter by sieving. Suitable core material has an average diameter of 0.4 to 1.5 mm, preferably 0.6 to 0.8 mm.
  • the insulating layer is first applied to this acidic core material. This can be done by conventional methods, e.g. by applying an aqueous dispersion of the water-soluble, pharmaceutically acceptable polymer, optionally with the addition of plasticizers, release agents and / or pigments in the fluidized bed, in coating pans or in conventional film coating systems. If necessary, you can then sieve again.
  • the active ingredient is then applied from a dispersion containing binder and, if appropriate, release agent.
  • the volatile dispersant is removed by drying during and / or after the process.
  • a binder in the dispersion for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, copolymers of ⁇ / -vinyl pyrrolidone and vinyl acetate or combinations of these polymers can be used. Hydroxypropyl cellulose or copolymers of ⁇ / -vinylpyrrolidone and vinyl acetate are preferably used.
  • Suitable separating agents are, for example, talc, magnesium stearate or silica; talc is preferably used.
  • suitable dispersants are water, ethanol, 2-propanol, acetone or mixtures of these solvents with one another.
  • the drug application to the core material can be done in the pharmacy table technology of known and established processes, for example in coating pans, conventional film coating systems or in the fluidized bed. Then a screening process can be carried out again.
  • the system can finally be coated with a layer of pharmaceutically customary film formers, plasticizers and possibly pigments. This can be done with the aid of customary methods, as already mentioned in the description of the application of the insulating layer.
  • pellets containing active substance are obtained by the process described above, which can then be filled into hard capsules, for example.
  • a large number of these units according to the dosage are filled into hard capsules on standard capsule filling machines.
  • Suitable hard capsules are, for example, hard gelatin capsules or hard capsules made of hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC).
  • HPMC hydroxypropylmethyl cellulose
  • the preferred active ingredient content of the pharmaceutical composition is at most 60%, preferably at most 50%.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention have an improved bioavailability of the active ingredient contained.
  • the pharmaceutical compositions according to Examples 1 and 2 were tested for their bioavailability improvement.
  • the formulation prepared according to Example 1 was clinically tested on a total of 15 test persons with regard to their bioavailability.
  • the extent of absorption was determined by quantitative determination of the urine excretion of the active metabolite 3 - [(2 - ⁇ [4- (amino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl ⁇ -1-methyl-1H-benzimidazole-5- carbonyl) pyridin-2-yl-amino] -propionic acid determined.
  • the relative bioavailability after pretreatment with pantoprazole was 94% on average compared to application without previous pretreatment.
  • the bioavailability was improved by a factor of about 5 by using the formulation according to the invention.
  • the formulation prepared according to Example 2 was also clinically tested on a total of 15 subjects with regard to its bioavailability.
  • the subjects received the composition fasted orally without pretreatment.
  • the same test subjects were treated with 40 mg pantoprazole b.i.d. for three days prior to oral application of the composition to increase the gastric pH. pretreated by os; the treatment was continued during the administration of the formulation according to the invention.
  • the extent of the absorption was determined by quantitative determination of the urine excretion of the active metabolite 3 - [(2 - ⁇ [4- (amino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 H-benzimidazole-5 -carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid determined.
  • the relative bioavailability after pretreatment with pantoprazole was 76% on average compared to application without previous pretreatment.
  • the bioavailability of the active ingredient was improved by a factor of about 4 compared to conventional formulations.
  • FIG. 2 graphically represents the bioavailability of the formulations according to the invention in comparison with the conventional tablet with or without administration of pantoprazole.
  • the amount of active ingredient per capsule is preferably chosen so that 1 to 2 capsules daily are sufficient to achieve the desired effect.
  • the preferred acid-drug ratio is about 1: 1 to about 20: 1.
  • the theoretical lower limit at which the system can still function is 1 equivalent acid per mole of the active ingredient.
  • the upper limit of approx. 20: 1 is determined by the size of the dosage form at the desired dosages (number of pellets per capsule). In quality control, in vitro releases are measured using USP methods. Here, the dosage form is released in a volume of 900 ml and the pH selected so that "sink conditions" exist, ie the complete dose of active ingredient is soluble in these 900 ml.
  • a dosage form containing the highest dose used in humans is used in a volume of 200 ml (this corresponds to human use) in buffer at a pH with low solubility of the active ingredient in the physiologically sensible range, i.e. released between pH 1-7. Since this method can be used to predict absorbability well even with an acidic gastric pH, it is well suited for the optimization of dosage forms.
  • the maximum release and / or the area under the curve from the time 0 to the end point of the release can be used as relevant parameters.
  • Table 3 shows the in vitro releases and characteristic data AUC and maximum release of an example C5 according to the invention (active ingredient: flibanserin; see Table 11) in comparison to the reference form with a similar active ingredient content in 0.005 mol citrate buffer pH 5.0
  • This value represents the pH value at the end of the release.
  • Table 4 shows the in vitro releases and characteristic data AUC and maximum release of examples C4 to C15 according to the invention (active ingredient: flibanserin; see Table 11) in comparison to reference forms C1 to C3.
  • This value represents the pH value at the end of the release.
  • This value represents the pH value at the end of the release.
  • Table 7 shows the in vitro releases and characteristic data AUC and maximum release of the examples C54 to C59 according to the invention (active ingredient: amelubant; see Table 14) in comparison to the reference form C53. Due to the very low solubility of the active ingredient, a mixture of water / ethanol 2/1 was used as the test medium.
  • Table 8 shows the in vitro releases and characteristic data AUC and maximum release of the examples C60 to C61 according to the invention (active ingredient: telmisartan; see Table 15) in comparison to reference forms C58 and C59.
  • active ingredient telmisartan; see Table 15
  • a 0.0005 M citrate buffer adjusted to pH 5.0 was used as the test medium.
  • Example C58 0 0 1 2 2 2 2 2 20.64 5
  • Example C59 0 0 0 0 0 0 0 0 4.57 5
  • Example C60 0 15 20 25 26 24 26 322.11 2
  • Example C61 0 5 6 7 7 8 8 93, 11 2 *: This value represents the pH value at the end of the release.
  • Figure 1 shows the schematic structure of a pharmaceutical composition according to the invention in the form of a sectional view of a pellet.
  • FIG. 2 shows the bioavailability of the formulations according to the invention in comparison with the conventional tablet with or without administration of pantoprazole.
  • FIG. 3 shows the in vitro releases of an example C5 according to the invention in comparison with the reference formulation C2 with a similar active substance content in 0.005 mol citrate buffer pH 5.0.
  • the following examples are intended to explain the invention in more detail:
  • Gum arabic 1 part by weight tartaric acid 20 parts by weight 1 part by weight of gum arabic is dissolved in 4 parts by weight of purified water at 50 ° C. with stirring. 5 parts by weight of tartaric acid are then dissolved in this solution with stirring.
  • the spherical tartaric acid core material is then dried in a rotating kettle at a supply air temperature of 60 ° - 80 ° C.
  • the core material is fractionated using a tumbler sieve with sieve trays with a nominal mesh size of 0.6 and 0.8 mm.
  • the good fraction between 0.6 and 0.8 mm is used in the further process.
  • composition tartaric acid core material 23 parts by weight gum arabic 1 part by weight talc 2 parts by weight
  • the isolated tartaric core material is then dried in a forced-air drying cabinet at 40 ° C for 8 hours.
  • the dried isolated tartaric core material is sieved with a sieve with a nominal mesh size of 1.0 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1 mm) is expanded / developed.
  • Insulated tartaric core material 91 parts by weight
  • Active ingredient (mesylate from BIBR 1048) 25 parts by weight
  • Hydroxypropyl cellulose is dissolved in 168 parts by weight of 2-propanol with stirring and then the active ingredient and talc are dispersed in this solution with stirring.
  • 91 parts by weight of insulated tartaric acid-containing core material are sprayed with the active ingredient-containing dispersion at a supply air temperature of 20 ° -30 ° C using the bed spray method.
  • the active ingredient-containing pellets are then dried in a forced-air drying cabinet at 35 ° C for 8 hours.
  • the active substance-containing pellets are sieved using a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1.25 mm) is processed further.
  • a quantity of active substance-containing pellets, each containing 50 mg of active substance base, is filled into size 1 hard gelatin capsules by means of a capsule filling machine.
  • composition gum arabic 1 part by weight tartaric acid 20 parts by weight
  • the spherical tartaric acid core material is then dried in a rotating kettle at a supply air temperature of 60 ° - 80 ° C.
  • the core material is fractionated using a tumbler sieve with sieve bottoms with a nominal mesh size of 0.6 and 0.8 mm. The good fraction between
  • composition tartaric core material 23 parts by weight
  • Talc 2 parts by weight 1 part by weight of gum arabic is dissolved in a mixture of 6.7 parts by weight of ethanol 96% and 13.5 parts by weight of purified water. Then 2 parts by weight of talc are dispersed in the solution with stirring.
  • the isolated tartaric core material is then dried in a forced-air drying cabinet at 40 ° C for 8 hours.
  • the dried isolated tartaric core material is sieved with a sieve with a nominal mesh size of 1.0 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1 mm) is expanded / developed.
  • Insulated tartaric core material 57 parts by weight
  • Active ingredient (mesylate from BIBR 1048) 50 parts by weight
  • Hydroxypropyl cellulose is dissolved in 335 parts by weight of 2-propanol with stirring and then the active ingredient and talc are dispersed in this solution with stirring.
  • a fluidized bed process system 91 parts by weight of insulated tartaric acid-containing core material are sprayed with the active ingredient-containing dispersion at a supply air temperature of 20 ° -30 ° C using the bed spray method.
  • the active ingredient-containing pellets are then dried in a forced-air drying cabinet at 35 ° C for 8 hours.
  • the active substance-containing pellets are sieved using a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1.25 mm) is processed further.
  • a quantity of active substance-containing pellets, each containing 50 mg of active substance base, is filled into size 2 hard gelatin capsules by means of a capsule filling machine.
  • Step b is absolutely necessary if the acid and the active substance layer are incompatible
  • step d is necessary if the mechanical stability of the active substance layer is not sufficient for complete dissolution of the active substance.
  • Example a1 Structure of tartaric acid core material
  • Gum arabic 1 part by weight tartaric acid 20 parts by weight 1 part by weight of gum arabic is dissolved in 4 parts by weight of purified water at 50 ° C. with stirring. 5 parts by weight of tartaric acid are then dissolved in this solution with stirring.
  • the spherical tartaric acid core material is then dried in a rotating kettle at a supply air temperature of 60 ° - 80 ° C.
  • the core material is fractionated using a tumbler sieve with sieve trays with a nominal mesh size of 0.6 and 0.8 mm.
  • the good fraction between 0.6 and 0.8 mm is used in the further process.
  • Example a2 Structure of core material containing fumaric acid
  • 77 parts by weight of fumaric acid, 20 parts by weight of Avicei PH 101 and 3 parts by weight of Kollidon K25 are mixed in a ring mixer for 15 minutes.
  • the powder mixture is then transferred to a twin screw feeder.
  • This mixture is introduced into a Werner & Pfleiderer 37 / 18D twin-screw extruder (or another suitable type of extruder) at a rate of approximately 1 kg / h together with water which is added using a ProMinent metering pump.
  • the water metering is automatically controlled so that a target torque of approx. 19% is generated in the extruder.
  • the extrusion is carried out via a die plate with 8 mm diameter holes.
  • the extrusion strands are rounded to pellets in a WyPro spheromat, with approx. 3 minutes being rounded at approx. 850 RPM.
  • the core material is fractionated using a tumbler screening machine with different screening trays with a nominal mesh size of 0.71 to 1.25 mm.
  • the appropriate good fraction between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1, 12 mm is used in the further processes.
  • Example a3 Structure of core material containing succinic acid
  • composition Kollidon K25 3 parts by weight
  • Example a4 Structure of core material containing citric acid
  • Citric acid 20 parts by weight 1 part by weight of Koilidon K90 is dissolved in 6 parts by weight of isopropanol and 1 part by weight of talc is suspended. 3 parts by weight of citric acid are dissolved in a further 6 parts by weight of isopropanol with stirring.
  • 17 parts by weight of insulated citric acid-containing core material of size 0.5 - 0.6 mm at a supply air temperature of 20 ° - 30 ° C are sprayed with the two active ingredient-containing dispersions / solutions by means of a three-head nozzle in the bed spray process, so that almost spherical particles are formed.
  • the active ingredient-containing pellets are then dried in a forced-air drying cabinet at 35 ° C for 8 hours.
  • the spherical tartaric acid core material is then dried in a rotating kettle at a supply air temperature of 60 ° - 80 ° C.
  • the core material is fractionated using a tumbler sieve with sieve trays with a nominal mesh size of 0.6 and 0.8 mm.
  • the good fraction between 0.6 and 0.8 mm is used in the further process.
  • Acidic core material 23 parts by weight
  • the isolated core material containing tartaric acid is then post-dried in a forced-air drying cabinet at 40 ° C. for 8 hours.
  • the dried isolated tartaric core material is sieved with a sieve with a nominal mesh size of 1.0 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1 mm) is processed further.
  • the build-up of the active substance layer is generally carried out in the same way, but the type of active substance and amount, type of binder and quantity, amount of talc and isopropanol or amount of ethanol are varied.
  • the preparation is therefore only described for example C4, the respective compositions are shown in tabular form for each active ingredient.
  • Insulated tartaric core material 74 parts by weight
  • Active ingredient e.g. flibanserin 25 parts by weight
  • Hydroxypropyl cellulose is dissolved in 492 parts by weight of 2-propanol with stirring and then the active ingredient and talc are dispersed in this solution with stirring.
  • 74 parts by weight of insulated tartaric acid-containing core material are sprayed with the active ingredient-containing dispersion at a supply air temperature of 20 ° -30 ° C using the bed spray method.
  • the active ingredient-containing pellets are then dried in a forced-air drying cabinet at 35 ° C for 8 hours.
  • the active substance-containing pellets are sieved using a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1.25 mm) is processed further.
  • Table 11 shows the composition of Examples C1-C 15 (active ingredient flibanserin). Parts by weight are given which correspond to the experimentally determined active substance content, i.e. the spray losses, which can fluctuate somewhat from batch to batch, were compensated for in the invoice in order to obtain really comparable data.
  • Examples C1-C3 contain a commercially available neutral core instead of the acid-containing starter cores according to the invention. These cores serve as reference values for in vitro testing (see above).
  • Table 12 shows the composition of Examples C16 - C 31 (active ingredient pimobendan). Parts by weight are given which correspond to the experimentally determined active substance content, i.e. the spray losses, which can fluctuate somewhat from batch to batch, were compensated for in the invoice in order to obtain really comparable data.
  • Examples C16-C17 contain a commercially available neutral core instead of the acidic starter cores according to the invention. These cores serve as reference values for in vitro testing (see above).
  • Table 13 shows the composition of Examples C32-C 52 (active ingredient lefradafiban, BIBU 104). Parts by weight are given which correspond to the experimentally determined active substance content, ie the spray losses, which can fluctuate somewhat from batch to batch, were each compensated for in the calculation in order to obtain really comparable data.
  • Examples C32-C34 contain a commercially available neutral core instead of the acidic starter cores according to the invention. These cores serve as reference values for in vitro testing (see above).
  • Example C53 contains a commercially available neutral core instead of the acidic starter cores according to the invention. This core serves as reference values for in vitro testing (see above).
  • Table 15 shows the composition of Examples C58-C 61 (active ingredient pimobendan). Parts by weight are given which correspond to the experimentally determined active substance content, i.e. the spray losses, which can fluctuate somewhat from batch to batch, were compensated for in the invoice in order to obtain really comparable data.
  • Examples C58-C59 contain a commercially available neutral core instead of the acid-containing starter cores according to the invention. These cores serve as reference values for in vitro testing (see above). Table 11:
  • Active substance-containing pellets 23 parts by weight
  • the isolated tartaric core material is then dried in a forced-air drying cabinet at 40 ° C for 8 hours.
  • the dried active substance-containing pellets are sieved using a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1.25 mm) is expanded / developed.
  • a quantity of active substance-containing pellets corresponding to the desired dosage is filled into hard gelatin capsules of a suitable size by means of a capsule filling machine.

Abstract

The invention relates to a novel, oral administration form for active ingredients exhibiting pH-dependent solubility characteristics and the pharmacological compatible salts thereof, which improves the bioavailability of the active ingredient thereof.

Description

Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische WirkstoffeDosage form to be administered orally for poorly soluble basic active ingredients
Die Erfindung betrifft eine oral zu applizierende Darreichungsform für basische Wirkstoffe mit einem pH-abhängigen Löslichkeitsverhalten und deren Salze.The invention relates to an oral administration form for basic active ingredients with a pH-dependent solubility behavior and salts thereof.
Als „Wirkstoff" im Sinne dieser Erfindung wird jede pharmakologisch wirksame Verbindung angesehen, die (als solche oder als eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze) eine schwache Base ist und im Bereich von pH 1 bis pH 7,5 ein pH- abhängiges Löslichkeitsverhalten (mit besserer Löslichkeit unter sauren Bedingun- gen und schlechterer Löslichkeit unter basischen Bedingungen) zeigt. Bei solchen Wirkstoffen kann nämlich die Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe von dem pH-Wert im Magen-Darm-Trakt abhängig sein. Vorzugsweise weisen Wirkstoffe im Sinne dieser Erfindung in wässrigen Lösungen bei niedrigen pH-Werten durch ein- oder mehrfache Protonierung verhältnismäßig hohe Sättigungslöslichkeiten auf, während die neutralen Verbindungen bei pH-Werten über 5 gemäß der Definition des europäischen Arzneibuches praktisch unlöslich sind (Sättigungslöslichkeit < 100 μg / ml).For the purposes of this invention, an “active ingredient” is any pharmacologically active compound which (as such or as one of its pharmaceutically acceptable salts) is a weak base and has a pH-dependent solubility behavior in the range from pH 1 to pH 7.5 (with better Solubility under acidic conditions and poorer solubility under basic conditions) shows that with such active substances the bioavailability when given orally can depend on the pH in the gastrointestinal tract. Active substances within the meaning of this invention preferably exhibit in aqueous solutions low pH values due to single or multiple protonation, relatively high saturation solubilities, while the neutral compounds are practically insoluble at pH values above 5 according to the definition of the European Pharmacopoeia (saturation solubility <100 μg / ml).
Die erfindungsgemäße orale Darreichungsform kann als Wirkstoff beispielsweise 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methy!-1H- benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester (WO98/37075), BIBU 104 (Lefradafiban; (3S,5S)-5-[[4H/V-Methoxycarbonylamidino)-4-biphenyIyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon; EP 0 483 667), (f?)-2-[4-(Λ/- Phenylcarbonylamidino)-phenylaminomethyl]-1-methyl-5-[1-(/?-propyloxycarbonyl- methylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol (WO 01/47896), Telmi- sartan, DTTX 30 SE, BIBV 308 SE (Terbogrel), Bromhexin, BIIL 284 (Amelubant; 4- ((3-((4-(1-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyI)phenoxy)methyl)benzyl)- oxy)benzenecarboximidamid-N-Ethylcarboxylat; WO 96/02497), Flibanserin ( 1-[2-(4- (3-Trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on; EP-A-526434;), 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoyl- guanidin (WO 00/17176), Pimobendan oder eines der pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen (wie etwa Hydrochloride, Hydrobromide, Mesylate, Sulfate und Phosphate) enthalten. Die Löslichkeit einer Verbindung kann bestimmt werden, indem man einen Über- schuss der Verbindung bei Raumtemperatur in dem jeweiligen Medium dispergiert und für einen definierten Zeitraum (ca. 1 bis 24 h) bis zur Einstellung des Gleichgewichts kräftig schüttelt. Nach Filtration wird in dem klaren Filtrat der pH-Wert und mittels Spektral photometrie oder einem anderen geeigneten analytischen Verfahren die Konzentration der gelösten Substanz bestimmt.The oral dosage form according to the invention can, for example, 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl} -1-methyl! -1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridine-2- ethyl yl-amino] propionate (WO98 / 37075), BIBU 104 (lefradafiban; (3S, 5S) -5 - [[4H / V-methoxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] - oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone; EP 0 483 667), (f?) - 2- [4- (Λ / - phenylcarbonylamidino) phenylaminomethyl] -1-methyl-5- [1 - (/? - propyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) - ethyl] benzimidazole (WO 01/47896), telmisartan, DTTX 30 SE, BIBV 308 SE (Terbogrel), bromhexine, BIIL 284 (amelubant; 4- ((3- ((4- (1- (4-hydroxyphenyl ) -1-methylethyl) phenoxy) methyl) benzyl) - oxy) benzecarboximidamide-N-ethyl carboxylate; WO 96/02497), flibanserin (1- [2- (4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] -2,3-dihydro-1 H -benzimidazol-2-one; EP-A-526434;), 4- (4- (2-pyrrolylcarbonyl) -1-piperazinyl) -3-trifluoromethyl-benzoyl-guanidine ( WO 00/17176), pimobendan or one of the pharmacologically acceptable salts of these compounds (such as hydrochlorides, hydrobromides, mesylates, sulfates and phosphates). The solubility of a compound can be determined by dispersing an excess of the compound in the respective medium at room temperature and shaking vigorously for a defined period of time (approx. 1 to 24 h) until equilibrium is established. After filtration, the pH is determined in the clear filtrate and the concentration of the dissolved substance is determined by means of spectral photometry or another suitable analytical method.
Das pH-abhängige Löslichkeitsverhalten des Wirkstoffes kann je nach Dosis dazu führen, dass dieser bei oraler Verabreichung konventionell zusammengesetzter fester Arzneiformen nur dann im Magen des Patienten vollständig in Lösung gehen kann, wenn die im Magen vorhandene Flüssigkeit einen hinreichend niedrigen pH- Wert aufweist. Ist der pH-Wert im Magen erhöht (dies kann durch normale physiologische Variabilität, durch eine Krankheit oder durch eine Komedikation mit solchen Arzneimittel bedingt sein, die den Magen-pH erhöhen), kann der Wirkstoff nicht mehr vollständig in Lösung gehen.Depending on the dose, the pH-dependent solubility behavior of the active ingredient can lead to the fact that it can only completely dissolve in the patient's stomach if the liquid present in the stomach has a sufficiently low pH when it is administered orally in a conventional manner. If the pH value in the stomach is increased (this may be due to normal physiological variability, an illness or due to comedication with drugs that increase the stomach pH), the active ingredient can no longer dissolve completely.
Der Einfluß der Dosis des jeweiligen Wirkstoffs auf seine Bioverfügbarkeit läßt sich quantitativ mittels des Konzepts der (dimensionslosen) Dosenumber (Do) beschreiben. Die Dosenumber wird definiert als:The influence of the dose of the respective active substance on its bioavailability can be described quantitatively using the concept of the (dimensionless) dose number (Do). The can number is defined as:
Do = (Mo / Vo) / Cs , wobeiDo = (Mo / Vo) / Cs, where
Mo = Dosis (mg),Mo = dose (mg),
Vo = vorhandenes Flüssigkeitsvolumen (ml) und Cs = Sättigungslöslichkeit (mg / ml).Vo = available liquid volume (ml) and Cs = saturation solubility (mg / ml).
Gemäß einer heute üblichen Annahme beträgt das Flüssigkeitsvolumen im Magen nach Einnahme einer Darreichungsform ca. 250 ml. (Löbenberg, R., Amidon, G.L.: Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification System. New scientific approaches to international regulatory Standards (Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2000) 3-12). Bei Dosierungen, die eine Dosenumber von kleiner 1 ergeben, treten keine Löslich- keitsprobleme auf. Erst wenn die kritische Dosenumber von 1 überschritten wird, kann es zu relevanten Verschlechterungen des Löslichkeit und damit zur Abnahme der Bioverfügbarkeit kommen. In der Regel beginnt die eigentliche Problemzone jedoch erst bei Dosierungen, die eine Dosenumber deutlich höher als 1 ergeben, da zumindest Teile der gelösten Substanz durch den Resorptionsvorgang ständig aus dem Gleichgewicht entfernt werden.According to an assumption common today, the volume of fluid in the stomach after taking a dosage form is approx. 250 ml. (Löbenberg, R., Amidon, GL: Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification System. New scientific approaches to international regulatory standards (Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2000) 3-12). With doses that result in a dose number of less than 1, there are no solubility problems. Only when the critical dose number of 1 is exceeded can there be a relevant deterioration in solubility and thus a decrease in bioavailability. As a rule, however, the actual problem zone only begins at doses that result in a dose number significantly higher than 1, since at least parts of the dissolved substance are constantly removed from the equilibrium by the absorption process.
Die in der erfindungsgemäßen oralen Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffe weisen für die Dosenumber bezogen auf die Löslichkeit bei pH < 2 (d.h. genügend saurer Magen) einen Wert von unter 1 und für die Dosenumber bezogen auf die Löslichkeit bei pH > 5 (d.h. keine oder nur verschwindend wenig Magensäure) einen Wert von deutlich über 1 auf, d.h. für die erfindungsgemäße orale Darreichungsform ist sowohl das Ausmaß der pH-Abhängigkeit der Löslichkeit des Wirkstoffs als auch die Höhe der Wirkstoffdosis von Interesse.The active substances contained in the oral dosage form according to the invention have a value of less than 1 for the dose number based on the solubility at pH <2 (ie sufficiently acidic stomach) and for the dose number based on the solubility at pH> 5 (ie none or only negligible) Gastric acid) has a value of well over 1, ie Both the extent of the pH dependence of the solubility of the active substance and the amount of the active substance dose are of interest for the oral dosage form according to the invention.
Eine Anhebung des Magen-pH-Wertes kann bei Wirkstoffen mit einer derartigen Lös- lichkeitscharakteristik dann in einer erheblich verminderten Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes (bis hin zu einer vollständigen Malabsorption) führen, die. unter Um- ständen in einem Therapieversagen resultiert. Eine generelle Dosiserhöung zur Kompensation der verminderten Bioverfügbarkeit in Patienten mit erhöhtem Magen- pH ist wegen der Wirkstoffverschwendung sowie wegen der erhöhten Belastung des Patienten und des damit verbundenen Risikos z.B. von Nebenwirkungen häufig unerwünscht bzw. aufgrund der Arzneimittelsicherheit überhaupt nicht möglich.In the case of active substances with such a solubility characteristic, an increase in the gastric pH value can result in a considerably reduced bioavailability of the active substance (up to a complete malabsorption), which. may result in therapy failure. A general dose increase to compensate for the reduced bioavailability in patients with increased gastric pH is e.g. due to the waste of active substances and because of the increased burden on the patient and the associated risk. Of side effects often undesirable or not possible at all due to drug safety.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine oral zu applizierende pharmazeutische Zusammensetzung für Wirkstoffe mit pH-abhängigen Löslichkeitsverhalten bereitzustellen, die die weitgehend pH-unabhängige Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs gewährleistet.The object of the invention is to provide an orally administered pharmaceutical composition for active substances with pH-dependent solubility behavior, which ensures the largely pH-independent bioavailability of the active substance.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass der Einsatz pharmazeutisch akzeptabler organischer Säuren mit einer Wasserlöslichkeit von > 1 g / 250 ml bei 20° C, vorzugsweis von > 1 g / 160 ml bei 25 °C, in festen oralen Darreichungsformen eine hinreichende Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen mit pH-abhängigen Löslichkeitsverhalten auch an Patienten mit erhöhtem Magen-pH gewährleisten kann.Surprisingly, it has now been found that the use of pharmaceutically acceptable organic acids with a water solubility of> 1 g / 250 ml at 20 ° C, preferably of> 1 g / 160 ml at 25 ° C, in solid oral dosage forms sufficient bioavailability of active ingredients with pH-dependent solubility behavior can also be guaranteed in patients with increased gastric pH.
Pharmazeutisch geeignete Säuren im Sinne dieser Erfindung sind beispielsweise Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure einschließlich deren Hydraten und sauren Salzen. Besonders geeignet im Sinne dieser Erfindung sind Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure, insbesondere Weinsäure, Fumarsäure und Bernsteinsäure.Pharmaceutically suitable acids for the purposes of this invention are, for example, tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, malic acid, glutamic acid and aspartic acid including their hydrates and acidic salts. For the purposes of this invention, tartaric acid, fumaric acid, succinic acid and citric acid, in particular tartaric acid, fumaric acid and succinic acid, are particularly suitable.
Zahlreiche Wirkstoffe zeigen in Gegenwart von Säuren und Spuren von Wasser eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Neigung zu hydrolytischer Zersetzung. In Einzelfällen kann es auch zu einer direkten chemischen Umsetzung zwischen dem Wirkstoff und organischen Säuren, z.B. zu einer Esterbildung, kommen. Zur Entwicklung eines lagerstabilen Produktes ist es daher vorteilhaft, in der Darreichungs- form die organische Säure räumlich vom Wirkstoff zu trennen. Erst nach Applikation der Darreichungsform geht dann die organische Säure in Lösung und erzeugt ein saures Mikroklima, in dem sich der Wirkstoff auflösen kann.Numerous active substances show a more or less pronounced tendency to hydrolytic decomposition in the presence of acids and traces of water. In individual cases, there can also be a direct chemical reaction between the active ingredient and organic acids, e.g. to an ester formation. To develop a storage-stable product, it is therefore advantageous to spatially separate the organic acid from the active ingredient in the dosage form. Only after application of the dosage form does the organic acid go into solution and create an acidic microclimate in which the active ingredient can dissolve.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, die unerwünschten Wechselwirkungen zwischen Säure und Wirkstoff trotz Verwendung einer organischen Säure zur Löslichkeitsverbesserung zu vermeiden.A further object of the invention is therefore to avoid the undesirable interactions between acid and active ingredient despite the use of an organic acid to improve solubility.
Für die bevorzugte räumliche Trennung von Wirkstoff und organischer Säure sind multipartikuläre Darreichungsformen, in denen die einzelnen Partikel wie in Figur 1 aufgebaut sind, besonders geeignet.Multiparticulate dosage forms in which the individual particles are structured as in FIG. 1 are particularly suitable for the preferred spatial separation of active substance and organic acid.
Figur 1 stellt den schematischen Aufbau der pharmazeutischen Zusammensetzung anhand eines Schnitts durch ein für die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung geeignetes Pellet dar. Der annähend kugelförmige/ sphärische Kernbereich dieses Pellets enthält/besteht aus der pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure. Dann folgt gegebenenfalls eine Schicht, die den Säure-Kern von der wirkstoffhaltigen Schicht trennt, die sog. Isolierschicht. Die Isolierschicht wiederum, bzw. das Kernmaterial in Abwesenheit einer Isolierschicht, ist von der ebenfalls kugelschalenförmigen Wirkstoffschicht umgeben, die ihrerseits von einem Überzug umschlossen sein kann, der die Abriebfestigkeit und die Lagerstabilität der Pellets erhöht.Figure 1 shows the schematic structure of the pharmaceutical composition based on a section through a pellet suitable for the production of the pharmaceutical composition according to the invention. The approximately spherical / spherical core region of this pellet contains / consists of the pharmaceutically acceptable organic acid. This is followed, if necessary, by a layer which separates the acid core from the active substance-containing layer, the so-called insulating layer. The insulating layer in turn, or the core material in the absence of an insulating layer, is surrounded by the active ingredient layer, which is also spherical in shape, which in turn can be enclosed by a coating which increases the abrasion resistance and the storage stability of the pellets.
Als Kernmaterial wird eine pharmazeutisch akzeptable organische Säuren mit einer Wasserlöslichkeit von > 1 g / 250 ml bei 20° C, wie z.B. Weinsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure einschließlich deren Hydraten und sauren Salzen, verwendet, der gegebenenfalls ein geringer Anteil von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 6 Gew.-% eines geeignete Bindemittels zugesetzt wird. Die Verwendung eines Bindemittels ist z.B. dann erforderlich, wenn das Kernmaterial in einem Kessel-aufbau-verfahren hergestellt wird. Bei Verwendung eines Extrusions- oder Sphäronisierungs-Verfahrens benötigt man an Stelle von Bindemitteln andere technologische Hilfsstoffe, beispielsweise mikrokristalline Cellulose. Es ist auch denkbar, reine (100 % ige) Säure als Startmaterial zu verwenden, wenn man diese in hinreichend enger Korngrößenverteilung beschaffen kann. Als pharmazeutisch akzeptable organische Säure werden bevorzugt Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Zitronensäure eingesetzt; besonders bevorzugt ist Weinsäure. Als Bindemittel können Gummi arabicum oder ein partial- oder vollsynthetischem Polymer aus der Gruppe der Hydroxypropylcellulosen, der Hydroxypropylmethylcellulosen, der Methylcellulosen, der Hydroxyethylcellulosen, der Carboxymethylcellulosen, der Polyvinylpyrrolidone, der Copolymerisate aus N- Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, oder Kombinationen dieser Polymere verwendet werden; bevorzugt ist Gummi arabicum. Das sphärische Kernmaterial hat vorzugsweise einen mittleren Durchmesser von 0,4 - 1 ,5 mm. Der Gehalt der p armazeut- isch akzeptablen organischen Säure liegt üblicherweise zwischen 30 und 100 % im Kernmaterial.A pharmaceutically acceptable organic acid with a water solubility of> 1 g / 250 ml at 20 ° C, e.g. Tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, malic acid, glutamic acid and aspartic acid including their hydrates and acid salts, to which a small proportion of 1 to 10% by weight, preferably 3 to 6% by weight, of a suitable binder is optionally added. The use of a binder is e.g. required if the core material is manufactured in a boiler construction process. When using an extrusion or spheronization process, other technological auxiliaries are required instead of binders, for example microcrystalline cellulose. It is also conceivable to use pure (100%) acid as the starting material if it can be obtained in a sufficiently narrow particle size distribution. Tartaric acid, fumaric acid, succinic acid or citric acid are preferably used as the pharmaceutically acceptable organic acid; tartaric acid is particularly preferred. Gum arabic or a partially or fully synthetic polymer from the group of hydroxypropyl celluloses, hydroxypropylmethyl celluloses, methyl celluloses, hydroxyethyl celluloses, carboxymethyl celluloses, polyvinylpyrrolidones, copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate, or combinations of these polymers can be used as binders; gum arabic is preferred. The spherical core material preferably has an average diameter of 0.4-1.5 mm. The content of pharmaceutically acceptable organic acid is usually between 30 and 100% in the core material.
Zur Erhöhung der Lagerstabilität des Fertigproduktes ist es vorteilhaft, das Kernmaterial vor dem Auftrag des Wirkstoffes mit einer Isolierschicht basierend auf einem wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Polymer zu beschichten. Als solches wasserlösliches Polymer kommen beispielsweise Gummi arabicum oder ein partial- oder vollsynthetischem Polymer aus der Gruppe der Hydroxypropylcellulosen, der Hydroxypropylmethylcellulosen, der Methylcellulosen, der Hydroxyethylcellulosen, der Carboxymethylcellulosen, der Polyvinylpyrrolidone, der Copoiymerisate aus N- Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, oder Kombinationen dieser Polymere in Frage. Bevorzugt wird Gummi arabicum oder eine Hydroxypropylmethylcellulose verwendet. Gegebenenfalls kann die Beschichtung mit dem wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Polymer unter Zusatz geeigneter Weichmacher, Trennmittel und Pigmente erfolgen, wie beispielsweise Triethylcitrat, Tributylcitrat, Triacetin, Poly- ethylenglykole (Weichmacher), Talkum, Kieselsäure (Trennmittel), Titandioxid oder Eisenoxidpigmente (Pigmente).To increase the storage stability of the finished product, it is advantageous to coat the core material with an insulating layer based on a water-soluble, pharmaceutically acceptable polymer before the active ingredient is applied. Examples of such water-soluble polymers are gum arabic or a partially or fully synthetic polymer from the group consisting of hydroxypropyl celluloses, hydroxypropyl methyl celluloses, methyl celluloses and hydroxyethyl celluloses. the carboxymethyl celluloses, the polyvinyl pyrrolidones, the copolymers of N-vinyl pyrrolidone and vinyl acetate, or combinations of these polymers. Gum arabic or a hydroxypropylmethyl cellulose is preferably used. Optionally, the coating with the water-soluble, pharmaceutically acceptable polymer can be carried out with the addition of suitable plasticizers, release agents and pigments, such as, for example, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, polyethylene glycols (plasticizers), talc, silica (release agent), titanium dioxide or iron oxide pigments (pigments).
Die Wirkstoffschicht enthält den Wirkstoff sowie Binde- und gegebenenfalls Trennmittel. Als Bindemittel können beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Copoiymerisate aus Λ/-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder Kombinationen dieser Polymere verwendet werden. Vorzugsweise wird Hydroxy- propylcellulose oder Copoiymerisate aus Λ/-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat eingesetzt. Der Zusatz von Trennmitteln wie z.B. Talkum, Magnesiumstearat oder Kieselsäure dient dazu, ein Zusammenwachsen der Partikel während des Prozesses zu verhindern. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt beträgt maximal 60 %, vorzugsweise maximal 50 % der pharmazeutischen Zusammensetzung.The active substance layer contains the active substance as well as binding agents and optionally release agents. Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, copolymers of olid / -vinyl pyrrolidone and vinyl acetate or combinations of these polymers can be used as binders, for example. Hydroxypropyl cellulose or copolymers of Λ / -vinylpyrrolidone and vinyl acetate are preferably used. The addition of release agents such as Talc, magnesium stearate or silica serve to prevent the particles from growing together during the process. The preferred active ingredient content is at most 60%, preferably at most 50%, of the pharmaceutical composition.
Die optionale äußerste Schicht, die zur Verminderung eines erhöhten Abriebs bei der Abfüllung in Kapseln und/oder zur Erhöhung der Lagerstabilität dient, besteht aus pharmazeutisch üblichen Filmbiidnem, Weichmachern und gegebenenfalls Pigmenten. Als Filmbildner können beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl- methylcellulose, Methylcellulose, Polymerisate und Copoiymerisate der Acryl- und Methacrylsäure und deren Estern, oder Kombinationen dieser Polymere verwendet werden. Als Weichmacher kommen unter anderem Triethylcitrat, Tributylcitrat, Triacetin oder Polyethylenglykole in Frage. Als Pigmente können z.B. Titandioxid oder Eisenoxidpigmente eingesetzt werden. Bevorzugt besteht der äußere Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose und / oder Methylcellulose, gegebenenfalls unter Zusatz von Polyethylenglykolen als Weichmacher. Die Pellets können nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden:The optional outermost layer, which serves to reduce increased abrasion when filling into capsules and / or to increase the storage stability, consists of pharmaceutically customary film formers, plasticizers and optionally pigments. For example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, polymers and copolymers of acrylic and methacrylic acid and their esters, or combinations of these polymers can be used as film formers. Suitable plasticizers include triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin and polyethylene glycols. For example, titanium dioxide or iron oxide pigments can be used as pigments. The outer coating preferably consists of hydroxypropylmethyl cellulose and / or methyl cellulose, optionally with the addition of polyethylene glycols as plasticizers. The pellets can be produced by the process described below:
Das säurehaltige Kernmaterial besteht entweder aus Kristallen der jeweils zur Ver- wendung kommenden organischen Säure oder vorteilhafter aus annähernd sphärischen Partikeln in der gewünschten Größe mit einem hohen Gehalt an organischer Säure, die mittels Verfahren hergestellt werden können, die in der pharmazeutischen Technologie bekannt und etabliert sind. In Frage kommen insbesondere der Aufbau des Kernmaterials in Kesselverfahren, auf Pelletiertellern, oder mittels Extrusion / Sphäronisierung. Anschließend kann das so erhaltenen Kernmaterial durch Sieben in Fraktionen mit dem gewünschten Durchmesser geteilt werden. Geeignetes Kernmaterial hat einen mittleren Durchmesser von 0,4 bis 1 ,5 mm, bevorzugt von 0,6 bis 0,8 mm.The acidic core material consists either of crystals of the organic acid used in each case or, more advantageously, of approximately spherical particles of the desired size with a high content of organic acid, which can be produced by processes which are known and established in pharmaceutical technology , In particular, the construction of the core material in boiler processes, on pelletizing plates, or by means of extrusion / spheronization are possible. The core material thus obtained can then be divided into fractions of the desired diameter by sieving. Suitable core material has an average diameter of 0.4 to 1.5 mm, preferably 0.6 to 0.8 mm.
Auf dieses säurehaltige Kernmaterial wird zunächst die Isolierschicht aufgetragen. Dies kann durch übliche Verfahren, z.B. durch Auftragen einer wäßrigen Dispersion des wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Polymers gegebenenfalls unter Zusatz von Weichmachern, Trennmitteln und / oder Pigmenten in der Wirbelschicht, in Dragierkesseln oder in üblichen Filmcoatinganlagen, geschehen. Falls erforderlich, kann anschließend erneut gesiebt werden.The insulating layer is first applied to this acidic core material. This can be done by conventional methods, e.g. by applying an aqueous dispersion of the water-soluble, pharmaceutically acceptable polymer, optionally with the addition of plasticizers, release agents and / or pigments in the fluidized bed, in coating pans or in conventional film coating systems. If necessary, you can then sieve again.
Daran anschließend wird der Wirkstoff aus einer bindemittel- und ggf. trennmittel- haltigen Dispersion aufgetragen. Das flüchtige Dispersionsmittel wird während des Prozesses und / oder daran anschließend durch Trocknen entfernt. Als Bindemittel in der Dispersion kann beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinyl- pyrrolidon, Copoiymerisate aus Λ/-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder Kombinationen dieser Polymere verwendet werden. Vorzugsweise wird Hydroxypropylcellulose oder Copoiymerisate aus Λ/-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat eingesetzt. Als Trenn- mittel eignen sich z.B. Talkum, Magnesiumstarat oder Kieselsäure; vorzugsweise wird Talkum verwendet. Als Dispersionsmittel kommen beispielsweise Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Aceton oder Mischungen dieser Lösungsmittel miteinander in Frage. Der Wirkstoffauftrag auf das Kernmaterial kann mittels in der pharmazeu- tischen Technologie bekannter und etablierter Verfahren z.B. in Dragierkesseln, konventionellen Filmcoatinganlagen oder in der Wirbelschicht erfolgen. Anschließend kann erneut ein Siebprozess durchgeführt werden.The active ingredient is then applied from a dispersion containing binder and, if appropriate, release agent. The volatile dispersant is removed by drying during and / or after the process. As a binder in the dispersion, for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, copolymers of Λ / -vinyl pyrrolidone and vinyl acetate or combinations of these polymers can be used. Hydroxypropyl cellulose or copolymers of Λ / -vinylpyrrolidone and vinyl acetate are preferably used. Suitable separating agents are, for example, talc, magnesium stearate or silica; talc is preferably used. Examples of suitable dispersants are water, ethanol, 2-propanol, acetone or mixtures of these solvents with one another. The drug application to the core material can be done in the pharmacy table technology of known and established processes, for example in coating pans, conventional film coating systems or in the fluidized bed. Then a screening process can be carried out again.
Zur Verminderung eines erhöhten Abriebs bei der Abfüllung in Kapseln oder zur Erhöhung der Lagerstabilität kann das System abschließend noch mit einer Schicht aus pharmazeutisch üblichen Filmbildnern, Weichmachern und ggf. Pigmenten überzogen werden. Dies kann mit Hilfe von üblichen Verfahren erfolgen, wie sie bereits bei der Beschreibung des Aufbringens der Isolierschicht erwähnt wurden.In order to reduce increased abrasion when filling in capsules or to increase the storage stability, the system can finally be coated with a layer of pharmaceutically customary film formers, plasticizers and possibly pigments. This can be done with the aid of customary methods, as already mentioned in the description of the application of the insulating layer.
Bei Verwendung von Kernmaterial mit einem mittleren Durchmesser von 0,4 - 1 ,5 mm werden durch das oben beschriebene Verfahren wirkstoffhaltige Pellets erhalten, die anschließend beispielsweise in Hartkapseln abgefüllt werden können. Dazu wird eine der Dosierung entsprechende Vielzahl dieser Einheiten auf Standard-Kapselfüll- maschinen in Hartkapseln gefüllt. Als geeignete Hartkapseln kommen beispielsweise Hartgelatinekapseln oder Hartkapseln aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in Frage. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt maximal 60 %, vorzugsweise maximal 50 %.If core material with an average diameter of 0.4-1.5 mm is used, pellets containing active substance are obtained by the process described above, which can then be filled into hard capsules, for example. For this purpose, a large number of these units according to the dosage are filled into hard capsules on standard capsule filling machines. Suitable hard capsules are, for example, hard gelatin capsules or hard capsules made of hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC). The preferred active ingredient content of the pharmaceutical composition is at most 60%, preferably at most 50%.
Soweit nicht anders vermerkt, handelt es sich bei den Prozentangaben stets um Gewichtsprozente. Angaben zum Wirkstoffgehalt beziehen sich, soweit nicht anders angegeben, jeweils auf die Wirkstoffbase.Unless otherwise noted, the percentages are always percentages by weight. Unless otherwise stated, information on the active substance content relates in each case to the active substance base.
Wie bereits erwähnt weisen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammen- Setzungen eine verbesserte Bioverfügbarkeit des enthaltenen Wirkstoffs auf. Beispielsweise wurden die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Beispiele 1 und 2 auf ihre Bioverfügbarkeitsverbesserung hin getestet.As already mentioned, the pharmaceutical compositions according to the invention have an improved bioavailability of the active ingredient contained. For example, the pharmaceutical compositions according to Examples 1 and 2 were tested for their bioavailability improvement.
Ergebnisse der klinischen PrüfungenClinical Trial Results
Dazu wurde die gemäß Beispiel 1 hergestellte Formulierung an insgesamt 15 Probanden im Hinblick auf ihre Bioverfügbarkeit klinisch geprüft. In einem Behandlungsast erhielten die Probanden die Zusammensetzung nüchtern per os (= orale Gabe) ohne eine Vorbehandlung. In einem weiteren Behandlungsast wurden die gleichen Probanden vor per os - Applikation der Zusammensetzung zur Erhöhung des Magen- pH drei Tage lang mit 40 mg Pantoprazol b.i.d. (= zwei mal täglich) per os vorbehandelt; die Behandlung mit Pantoprazol wurde während der Verabreichung der Formulierung fortgeführt.For this purpose, the formulation prepared according to Example 1 was clinically tested on a total of 15 test persons with regard to their bioavailability. In a treatment branch, the subjects received the composition fasted orally (= oral administration) without pretreatment. In a further treatment branch, the same test subjects were pretreated with 40 mg pantoprazole bid (= twice a day) per os before or by application of the composition to increase the gastric pH; treatment with pantoprazole was continued during the administration of the formulation.
Das Ausmaß der Absorption wurde über die quantitative Bestimmung der Urinaus- scheidung des wirksamen Metaboliten 3-[(2-{[4-(Amino-imino-methyl)-phenylamino]- methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure ermittelt.The extent of absorption was determined by quantitative determination of the urine excretion of the active metabolite 3 - [(2 - {[4- (amino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5- carbonyl) pyridin-2-yl-amino] -propionic acid determined.
Die relative Bioverfügbarkeit nach Vorbehandlung mit Pantoprazol lag im Vergleich zur Applikation ohne vorhergehende Vorbehandlung im Mittel bei 94 %.The relative bioavailability after pretreatment with pantoprazole was 94% on average compared to application without previous pretreatment.
Unter vergleichbaren Applikationsbedingungen liegt die relative Bioverfügbarkeit (basierend auf der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kun/e) einer 50 mg Wirkstoff enthaltenden Tablette, die nach dem Stand der Technik entwickelt und hergestellt wurde und keine wasserlösliche organische Säure enthält, nach entsprechender Vorbehandlung mit Pantoprazol bei 18 %. Die folgende Liste gibt die genaue Zusammensetzung der verwendeten Tablette an:Under comparable application conditions, the relative bioavailability (based on the area under the plasma concentration-time-Kun / e) of a tablet containing 50 mg of active ingredient, which was developed and manufactured according to the state of the art and contains no water-soluble organic acid, after appropriate pretreatment Pantoprazole at 18%. The following list gives the exact composition of the tablet used:
Tabelle 1 :Table 1 :
Die Bioverfügbarkeit wurde durch Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung also ca. um den Faktor 5 verbessert. The bioavailability was improved by a factor of about 5 by using the formulation according to the invention.
Die gemäß Beispiel 2 hergestellte Formulierung wurde ebenfalls an insgesamt 15 Probanden im Hinblick auf ihre Bioverfügbarkeit klinisch geprüft. In einem Behandlungsast erhielten die Probanden die Zusammensetzung nüchtern per os ohne eine Vorbehandlung. In einem weiteren Behandlungsast wurden die gleichen Probanden vor per os - Applikation der Zusammensetzung zur Erhöhung des Magen-pH drei Tage lang mit 40 mg Pantoprazol b.i.d. per os vorbehandelt; die Behandlung wurde während der Verabreichung der erfindungsgemäßen Formulierung fortgeführt.The formulation prepared according to Example 2 was also clinically tested on a total of 15 subjects with regard to its bioavailability. In a treatment branch, the subjects received the composition fasted orally without pretreatment. In a further treatment branch, the same test subjects were treated with 40 mg pantoprazole b.i.d. for three days prior to oral application of the composition to increase the gastric pH. pretreated by os; the treatment was continued during the administration of the formulation according to the invention.
Das Ausmaß der Absorption wurde über die quantitative Bestimmung der Urinausscheidung des wirksamen Metaboliten 3-[(2-{[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl- amino]-methyl}-1 -methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propion- säure ermittelt.The extent of the absorption was determined by quantitative determination of the urine excretion of the active metabolite 3 - [(2 - {[4- (amino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1 H-benzimidazole-5 -carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid determined.
Die relative Bioverfügbarkeit nach Vorbehandlung mit Pantoprazol lag im Vergleich zur Applikation ohne vorhergehende Vorbehandlung im Mittel bei 76 %.The relative bioavailability after pretreatment with pantoprazole was 76% on average compared to application without previous pretreatment.
Unter vergleichbaren Applikationsbedingungen liegt die relative Bioverfügbarkeit (basierend auf der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) einer 50 mg Wirkstoff enthaltenden Tablette, die nach dem Stand der Technik entwickelt und hergestellt wurde und keine wasserlösliche organische Säure enthält, nach ent- sprechender Vorbehandlung mit Pantoprazol bei 18 %. Die folgende Liste gibt die genaue Zusammensetzung der verwendeten Tablette an: Tabelle 2:Under comparable application conditions, the relative bioavailability (based on the area under the plasma concentration-time curve) of a tablet containing 50 mg of active ingredient, which was developed and manufactured according to the state of the art and does not contain any water-soluble organic acid, after corresponding pretreatment Pantoprazole at 18%. The following list gives the exact composition of the tablet used: Table 2:
Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung wurde die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs gegenüber herkömmlicher Formulierungen also ca. um den Faktor 4 verbessert.By using the formulation according to the invention, the bioavailability of the active ingredient was improved by a factor of about 4 compared to conventional formulations.
Figur 2 stellt die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Formulierungen im Ver- gleich zu der konventionellen Tablette mit bzw. ohne Gabe von Pantoprazol graphisch dar.FIG. 2 graphically represents the bioavailability of the formulations according to the invention in comparison with the conventional tablet with or without administration of pantoprazole.
Die Menge an Wirkstoff pro Kapsel wird vorzugsweise so gewählt, daß zur Erzielung der gewünschten Wirkung die Einnahme von 1 bis 2 Kapseln täglich ausreicht.The amount of active ingredient per capsule is preferably chosen so that 1 to 2 capsules daily are sufficient to achieve the desired effect.
Das bevorzugte Säure-Wirkstoffverhältnis beträgt ca. 1 :1 bis ca. 20:1. Die theoretische Untergrenze, bei der das System noch funktionieren kann, liegt bei 1 Equi- valent Säure pro Mol des Wirkstoffs. Die Obergrenze von ca. 20:1 (Säure zu Wirkstoff), wird durch die Größe der Darreichungsform bei den gewünschten Dosierungen bestimmt (Anzahl der Pellets pro Kapsel). In der Qualitätskontrolle werden in vitro Freigaben mit USP Methoden gemessen. Hierbei wird die Arzneiform in einem Volumen von 900 ml freigesetzt und der pH so gewählt, daß "Sink-Conditions" bestehen, d.h. die vollständige Wirkstoffdosis ist in diesen 900 ml löslich. Diese in vitro Methodik kann nicht prädiktiv für die Resorption beim Menschen sein, da dieser Arzneimittel meist mit ca. 200 ml Flüssigkeit einnimmt und bei anazidem Magen die Löslichkeit in vielen Fällen nur für einen Bruchteil der Dosis ausreicht. Anazider Magen kommt bei älteren Patienten in einer Häufigkeit von ca 25 % der Bevölkerung vor, häufig wird er auch durch Comedikation mit H2-Blockem oder Protonenpumpeninhibitoren hervorgerufen.The preferred acid-drug ratio is about 1: 1 to about 20: 1. The theoretical lower limit at which the system can still function is 1 equivalent acid per mole of the active ingredient. The upper limit of approx. 20: 1 (acid to active ingredient) is determined by the size of the dosage form at the desired dosages (number of pellets per capsule). In quality control, in vitro releases are measured using USP methods. Here, the dosage form is released in a volume of 900 ml and the pH selected so that "sink conditions" exist, ie the complete dose of active ingredient is soluble in these 900 ml. This in vitro methodology cannot be predictive for absorption in humans, since this drug usually takes about 200 ml of liquid and in many cases the solubility in an acidic stomach is only sufficient for a fraction of the dose. An acidic stomach occurs in around 25% of the population in older patients, and is often caused by comedication with H2 blockers or proton pump inhibitors.
Es wurde daher im Rahmen der Erfindung eine empirische Testmethodik entwickelt, die eine bessere Korrelation zur in vivo Performance am Mensch aufweist, insbesondere bei anazidem Magen. Hierzu wird eine Arzneiform, die die höchste am Menschen angewendete Dosis enthält, in einem Volumen von 200 ml (dies entspricht der Humananwendung) in Puffer bei einem pH Wert mit niedriger Löslichkeit des Wirkstoffs im physiologisch sinnvollen Bereich, d.h. zwischen pH 1 - 7 freigesetzt. Da sich mit dieser Methode die Resorbierbarkeit auch bei anazidem Magen-pH gut vorhersagen läßt, ist sie für die Optimierung von Arzneiformen gut geeignet. Um aus vielen Rezepturbeispielen die jeweils günstigste Formulierung zu identifizieren, kann die maximale Freigabe und/oder die Fläche unter dem Kuπtenverlauf vom Zeitpunkt 0 bis zum Endpunkt der Freigabe als relevante Kenngrößen verwendet werden.An empirical test methodology was therefore developed within the scope of the invention which has a better correlation to the in vivo performance in humans, in particular in the case of an acidic stomach. For this purpose, a dosage form containing the highest dose used in humans is used in a volume of 200 ml (this corresponds to human use) in buffer at a pH with low solubility of the active ingredient in the physiologically sensible range, i.e. released between pH 1-7. Since this method can be used to predict absorbability well even with an acidic gastric pH, it is well suited for the optimization of dosage forms. In order to identify the most favorable formulation from many recipe examples, the maximum release and / or the area under the curve from the time 0 to the end point of the release can be used as relevant parameters.
Dies wird am Beispiel des Vergleichs der Formulierungsbeispiele C2 (Referenz ohne Säurestarter) und C5 (erfindungsgemäßes Beispiel mit Weinsäurestarter) deutlich (Figur 3 und Tabelle 3).This becomes clear from the example of the comparison of formulation examples C2 (reference without acid starter) and C5 (example according to the invention with tartaric acid starter) (FIG. 3 and Table 3).
Tabelle 3 zeigt die in vitro Freigaben und Kenndaten AUC und maximale Freigabe eines erfindungsgemäßen Beispiels C5 (Wirkstoff: Flibanserin; vgl. Tabelle 11 ) im Vergleich zur Referenzform mit ähnlichem Wirkstoffgehalt in 0.005 Mol Citratpuffer pH 5.0 Tabelle 3:Table 3 shows the in vitro releases and characteristic data AUC and maximum release of an example C5 according to the invention (active ingredient: flibanserin; see Table 11) in comparison to the reference form with a similar active ingredient content in 0.005 mol citrate buffer pH 5.0 Table 3:
Zeit [Minuten] 0 2 4 6 10 15 AUC 0-15' max Freisetzung pH*Time [minutes] 0 2 4 6 10 15 AUC 0-15 'max release pH *
Beispiel C2 0 8 8 9 9 7 115 9 4,90 Beispiel C5 0 26 61 77 87 89 1018 89 3,45Example C2 0 8 8 9 9 7 115 9 4.90 Example C5 0 26 61 77 87 89 1018 89 3.45
Dieser Wert stellt den pH Wert am Ende der Freigabe dar.This value represents the pH value at the end of the release.
Tabelle 4 zeigt die in vitro Freigaben und Kenndaten AUC und maximale Freigabe der erfindungsgemäßen Beispiele C4 bis C15 (Wirkstoff: Flibanserin; vgl. Tabelle 11) im Vergleich zu Referenzformen C1 bis C3.Table 4 shows the in vitro releases and characteristic data AUC and maximum release of examples C4 to C15 according to the invention (active ingredient: flibanserin; see Table 11) in comparison to reference forms C1 to C3.
Tabelle 4:Table 4:
Zeit [Minuten] 0 2 4 6 10 15 AUC 0-15' max Freisetzung pH*Time [minutes] 0 2 4 6 10 15 AUC 0-15 'max release pH *
Beispiel C1 0 8 9 9 9 8 119 9 4,90Example C1 0 8 9 9 9 8 119 9 4.90
Beispiel C2 0 8 8 9 9 7 115 9 4,90Example C2 0 8 8 9 9 7 115 9 4.90
Beispiel C3 0 5 7 8 8 6 97 8 4,29Example C3 0 5 7 8 8 6 97 8 4.29
Beispiel C4 0 65 91 95 97 101 1309 103 2,80Example C4 0 65 91 95 97 101 1309 103 2.80
Beispiel C5 0 26 61 77 87 89 1018 89 3,45Example C5 0 26 61 77 87 89 1018 89 3.45
Beispiel C6 0 11 19 29 45 50 476 50 3,95Example C6 0 11 19 29 45 50 476 50 3.95
Beispiel C7 0 13 34 53 80 99 884 107 3,00Example C7 0 13 34 53 80 99 884 107 3.00
Beispiel C8 0 5 11 22 55 100 598 100 4,00Example C8 0 5 11 22 55 100 598 100 4.00
Beispiel C10 0 51 79 86 94 97 1182 97 3,98Example C10 0 51 79 86 94 97 1182 97 3.98
Beispiel en 0 7 16 27 33 40 371 40 ' 3,95Examples en 0 7 16 27 33 40 371 40 ' 3.95
Beispiel C14 0 26 77 88 91 93 1113 93 3,35Example C14 0 26 77 88 91 93 1113 93 3.35
Beispiel C15 0 16 36 37 36 37 471 37 3,95Example C15 0 16 36 37 36 37 471 37 3.95
*: Dieser Wert stellt den pH Wert am Ende der Freigabe dar. * : This value represents the pH value at the end of the release.
Interpretation der Ergebnisse: Alle erfindungsgemäßen Beispiele sind der Referenzformulierung deutlich überlegen. Mit zunehmendem Wirkstoffgehalt nimmt die in vitro Freigabe etwas ab, da bei gleicher Wirkstoffdosis die Säuremenge geringer wird.Interpretation of the results: All examples according to the invention are clearly superior to the reference formulation. With increasing active ingredient content, the in vitro release decreases somewhat, since the amount of acid decreases with the same active ingredient dose.
Alle Säuren und sonstigen Hilfsstoffe sind generell geeignet, zeigen aber bei vergleichbaren Wirkstoffkonzentration etwas unterschiedliches Freigabeverhalten. Als besonders geeignet im Sinne der Erfindung erwiesen sich die Beispiele C4, C5, C7, C8, C10 und C14. Tabelle 5 zeigt die in vitro Freigaben und Kenndaten AUC und maximale Freigabe der erfindungsgemäßen Beispiele C18 bis C31 (Wirkstoff: Pimobendan; vgl. Tabelle 12) im Vergleich zu Referenzformen C16 bis C17. Als Testmedium diente ein 0.005 M Citratpuffer eingestellt auf pH 5.0.All acids and other auxiliaries are generally suitable, but show a slightly different release behavior when the active substance concentration is comparable. Examples C4, C5, C7, C8, C10 and C14 proved to be particularly suitable in the sense of the invention. Table 5 shows the in vitro releases and characteristic data AUC and maximum release of examples C18 to C31 according to the invention (active ingredient: pimobendan; see Table 12) in comparison to reference forms C16 to C17. A 0.005 M citrate buffer adjusted to pH 5.0 was used as the test medium.
Tabelle 5:Table 5:
AUC 1AUC 1
Zeit [Minuten] 0 2 4 6 10 15 Max bis 15 pH*Time [minutes] 0 2 4 6 10 15 Max to 15 pH *
Beispiel C16 0 11 11 15 15 14 16 194 5,06Example C16 0 11 11 15 15 14 16 194 5.06
Beispiel C17 0 15 22 25 26 19 26 312 4,85Example C17 0 15 22 25 26 19 26 312 4.85
Beispiel C18 0 53 61 74 87 91 91 1072 3,05Example C18 0 53 61 74 87 91 91 1072 3.05
Beispiel C19 0 35 52 59 68 71 71 834 3,2Example C19 0 35 52 59 68 71 71 834 3.2
Beispiel C20 0 26 32 33 42 48 48 523 3,55Example C20 0 26 32 33 42 48 48 523 3.55
Beispiel C21 0 31 51 57 62 66 66 781 3,5 -Example C21 0 31 51 57 62 66 66 781 3.5 -
Beispiel C22 0 10 15 19 22 24 24 266 4,1Example C22 0 10 15 19 22 24 24 266 4.1
Beispiel C23 0 6 10 13 15 16 16 179 4,2Example C23 0 6 10 13 15 16 16 179 4.2
Beispiel C24 0 38 46 54 62 80 80 808 2,8Example C24 0 38 46 54 62 80 80 808 2.8
Beispiel C25 0 13 18 26 44 59 59 485 3,55Example C25 0 13 18 26 44 59 59 485 3.55
Beispiel C26 0 10 21 25 30 38 38 366 3,7Example C26 0 10 21 25 30 38 38 366 3.7
Beispiel C27 0 52 73 79 85 85 86 1079 2,85Example C27 0 52 73 79 85 85 86 1079 2.85
Beispiel C28 0 19 47 56 64 71 71 765 3,3Example C28 0 19 47 56 64 71 71 765 3.3
Beispiel C29 0 7 19 22 25 26 26 298 3,5Example C29 0 7 19 22 25 26 26 298 3.5
Beispiel C30 0 50 70 78 84 87 87 1071 2,95Example C30 0 50 70 78 84 87 87 1071 2.95
Beispiel C31 0 27 42 47 52 54 54 648 3,6Example C31 0 27 42 47 52 54 54 648 3.6
Dieser Wert stellt den pH Wert am Ende der Freigabe dar.This value represents the pH value at the end of the release.
Interpretation der Ergebnisse:Interpretation of the results:
Alle erfindungsgemäßen Beispiele sind der Referenzformulierung deutlich überlegen. Mit zunehmendem Wirkstoffgehalt nimmt die in vitro Freigabe etwas ab, da bei gleicher Wirkstoffdosis die Säuremenge geringer wird.All of the examples according to the invention are clearly superior to the reference formulation. With increasing active ingredient content, the in vitro release decreases somewhat, since the amount of acid decreases with the same active ingredient dose.
Alle Säuren und sonstigen Hilfsstoffe sind generell geeignet, zeigen aber bei vergleichbaren Wirkstoffkonzentration etwas unterschiedliches Freigabeverhalten. Als besonders geeignet im Sinne der Erfindung erwiesen sich die Beispiele C18, C19, C21 , C24, C27, C28, C30 und C31. Tabelle 6 zeigt die in vitro Freigaben und Kenndaten AUC und maximale Freigabe der erfindungsgemäßen Beispiele C35 bis C52 (Wirkstoff: Lefradafiban; vgl. Tabelle 13) im Vergleich zu Referenzformen C32 bis C34. Als Testmedium diente ein 0.005 M Citratpuffer eingestellt auf pH 5.0.All acids and other auxiliaries are generally suitable, but show a slightly different release behavior when the active substance concentration is comparable. Examples C18, C19, C21, C24, C27, C28, C30 and C31 proved to be particularly suitable for the purposes of the invention. Table 6 shows the in vitro releases and characteristic data AUC and maximum release of the examples C35 to C52 according to the invention (active ingredient: lefradafiban; see Table 13) in comparison to reference forms C32 to C34. A 0.005 M citrate buffer adjusted to pH 5.0 was used as the test medium.
Tabelle 6:Table 6:
AUC 1AUC 1
Zeit [Minuten] 0 2 4 6 10 15 Max bis 15 pH*Time [minutes] 0 2 4 6 10 15 Max to 15 pH *
Beispiel C32 0 13 18 15 19 13 21 225 4,95Example C32 0 13 18 15 19 13 21 225 4.95
Beispiel C33 0 10 13 18 17 18 20 218 4,90Example C33 0 10 13 18 17 18 20 218 4.90
Beispiel C34 0 5 6 9 10 10 11 119 4,95Example C34 0 5 6 9 10 10 11 119 4.95
Beispiel C35 0 102 106 101 100 101 106 1418 2,85Example C35 0 102 106 101 100 101 106 1418 2.85
Beispiel C36 0 49 75 86 95 94 95 1166 3,35Example C36 0 49 75 86 95 94 95 1166 3.35
Beispiel C37 0 8 20 33 33 37 37 395 4,00Example C37 0 8 20 33 33 37 37 395 4.00
Beispiel C38 0 62 77 78 79 83 83 1076 3,50Example C38 0 62 77 78 79 83 83 1076 3.50
Beispiel C39 0 16 34 41 , 41 38 42 498 4,00Example C39 0 16 34 41, 41 38 42 498 4.00
Beispiel C40 0 7 10 15 23 24 24 245 4,30Example C40 0 7 10 15 23 24 24 245 4.30
Beispiel C41 0 61 94 98 100 105 105 1318 2,70Example C41 0 61 94 98 100 105 105 1318 2.70
Beispiel C42 0 11 26 33 60 74 74 625 3,50Example C42 0 11 26 33 60 74 74 625 3.50
Beispiel C43 0 7 10 16 29 44 44 322 3,90Example C43 0 7 10 16 29 44 44 322 3.90
Beispiel C44 0 97 102 99 100 95 102 1387 2,60Example C44 0 97 102 99 100 95 102 1387 2.60
Beispiel C45 0 6 39 66 79 87 87 862 3,40Example C45 0 6 39 66 79 87 87 862 3.40
Beispiel C46 0 4 20 27 33 34 34 367 3,95Example C46 0 4 20 27 33 34 34 367 3.95
Beispiel C47 0 98 98 101 95 99 102 1372 2,75Example C47 0 98 98 101 95 99 102 1372 2.75
Beispiel C48 0 40 62 69 69 72 72 904 3,60Example C48 0 40 62 69 69 72 72 904 3.60
Beispiel C49 0 4 13 27 32 32 32 341 3,95Example C49 0 4 13 27 32 32 32 341 3.95
Beispiel C50 0 95 100 101 105 104 106 1426 2,85Example C50 0 95 100 101 105 104 106 1426 2.85
Beispiel C51 0 65 59 66 65 67 68 909 3,70Example C51 0 65 59 66 65 67 68 909 3.70
Beispiel C52 0 36 37 39 41 41 42 549 4,05Example C52 0 36 37 39 41 41 42 549 4.05
*: Dieser Wert stellt den pH Wert am Ende der Freigabe dar.*: This value represents the pH value at the end of the release.
Interpretation der Ergebnisse:Interpretation of the results:
Alle erfindungsgemäßen Beispiele sind der Referenzformulierung deutlich überlegen.All of the examples according to the invention are clearly superior to the reference formulation.
Mit zunehmendem Wirkstoffgehalt nimmt die in vitro Freigabe etwas ab, da bei gleicher Wirkstoffdosis die Säuremenge geringer wird.With increasing active ingredient content, the in vitro release decreases somewhat, since the amount of acid decreases with the same active ingredient dose.
Alle Säuren und sonstigen Hilfsstoffe sind generell geeignet, zeigen aber bei vergleichbaren Wirkstoffkonzentration etwas unterschiedliches Freigabeverhalten.All acids and other auxiliaries are generally suitable, but show a slightly different release behavior when the active substance concentration is comparable.
Als besonders geeignet im Sinne der Erfindung erwiesen sich die Beispiele C35,Examples C35 proved to be particularly suitable for the purposes of the invention,
C36, C38, C41 , C42, C44, C45, C47, C48, C50, C51 und C52. Tabelle 7 zeigt die in vitro Freigaben und Kenndaten AUC und maximale Freigabe der erfindungsgemäßen Beispiele C54 bis C59 (Wirkstoff: Amelubant; vgl. Tabelle 14) im Vergleich zur Referenzform C53. Als Testmedium diente aufgrund der sehr niedrigen Löslichkeit des Wirkstoffs eine Mischung aus Wasser/Äthanol 2/1.C36, C38, C41, C42, C44, C45, C47, C48, C50, C51 and C52. Table 7 shows the in vitro releases and characteristic data AUC and maximum release of the examples C54 to C59 according to the invention (active ingredient: amelubant; see Table 14) in comparison to the reference form C53. Due to the very low solubility of the active ingredient, a mixture of water / ethanol 2/1 was used as the test medium.
Tabelle 7:Table 7:
Time [Mn] 0 5 10 15 20 25 30 Max AUC1 bis3C pH*Time [Mn] 0 5 10 15 20 25 30 Max AUC1 to3C pH *
Beispiel C53 0 1 1 1 2 1 3 3 40 7,46Example C53 0 1 1 1 2 1 3 3 40 7.46
Beispiel C54 0 53 54 55 58 57 62 62 1546 2,46Example C54 0 53 54 55 58 57 62 62 1546 2.46
Beispiel C55 0 34 39 39 41 43 44 44 1086 2,63Example C55 0 34 39 39 41 43 44 44 1086 2.63
Beispiel C56 0 12 12 12 12 12 11 13 335 3,47Example C56 0 12 12 12 12 12 11 13 335 3.47
Beispiel C57 0 31 49 57 60 68 64 68 1484 2,46Example C57 0 31 49 57 60 68 64 68 1484 2.46
*: Dieser Wert stellt den pH Wert am Ende der Freigabe dar.*: This value represents the pH value at the end of the release.
Interpretation der Ergebnisse:Interpretation of the results:
Alle erfindungsgemäßen Beispiele sind der Referenzformulierung deutlich überlegen, wobei in diesem Fall Bernsteinsäurestarterpellets schlechter abschneiden als Wein- und Fumarsäure.All of the examples according to the invention are clearly superior to the reference formulation, in which case succinic acid starter pellets perform worse than tartaric and fumaric acid.
Als besonders geeignet im Sinne der Erfindung erwiesen sich die Beispiele C54 bis C57. Examples C54 to C57 have been found to be particularly suitable for the purposes of the invention.
Tabelle 8 zeigt die in vitro Freigaben und Kenndaten AUC und maximale Freigabe der erfindungsgemäßen Beispiele C60 bis C61 (Wirkstoff: Telmisartan; vgl. Tabelle 15) im Vergleich zu Referenzformen C58 und C59. Als Testmedium diente ein 0.0005 M Citratpuffer eingestellt auf pH 5.0.Table 8 shows the in vitro releases and characteristic data AUC and maximum release of the examples C60 to C61 according to the invention (active ingredient: telmisartan; see Table 15) in comparison to reference forms C58 and C59. A 0.0005 M citrate buffer adjusted to pH 5.0 was used as the test medium.
Tabelle 8:Table 8:
Time [min] 0 2 4 6 10 15 Max AUC bis 30 pH*Time [min] 0 2 4 6 10 15 Max AUC to 30 pH *
Beispiel C58 0 0 1 2 2 2 2 20,64 5 Beispiel C59 0 0 0 0 0 0 0 4,57 5 Beispiel C60 0 15 20 25 26 24 26 322,11 2 Beispiel C61 0 5 6 7 7 8 8 93,11 2 *: Dieser Wert stellt den pH Wert am Ende der Freigabe dar.Example C58 0 0 1 2 2 2 2 20.64 5 Example C59 0 0 0 0 0 0 0 4.57 5 Example C60 0 15 20 25 26 24 26 322.11 2 Example C61 0 5 6 7 7 8 8 93, 11 2 *: This value represents the pH value at the end of the release.
Interpretation der Ergebnisse:Interpretation of the results:
Alle erfindungsgemäßen Beispiele sind der Referenzformulierung deutlich überlegen. Mit zunehmendem Wirkstoffgehalt nimmt die in vitro Freigabe ab, da bei gleicher Wirkstoffdosis die Säuremenge geringer wird.All of the examples according to the invention are clearly superior to the reference formulation. The in vitro release decreases with increasing active substance content, since the amount of acid decreases with the same active substance dose.
Als besonders geeignet im Sinne der Erfindung erwiesen sich die Beispiele C60 und C61.Examples C60 and C61 proved to be particularly suitable in the sense of the invention.
Legende zu den Figuren:Legend for the figures:
Figur 1 zeigt den schematischen Aufbau einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer Schnittdarstellung eines Pellets.Figure 1 shows the schematic structure of a pharmaceutical composition according to the invention in the form of a sectional view of a pellet.
Figur 2 stellt die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Formulierungen im Vergleich zur konventionellen Tablette mit bzw. ohne Gabe von Pantoprazol graphisch dar.FIG. 2 shows the bioavailability of the formulations according to the invention in comparison with the conventional tablet with or without administration of pantoprazole.
Figur 3 zeigt die in vitro Freigaben eines erfindungsgemäßen Beispiels C5 im Ver- gleich zur Referenzformulierung C2 mit ähnlichem Wirkstoffgehalt in 0.005 Mol Citratpuffer pH 5.0. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:FIG. 3 shows the in vitro releases of an example C5 according to the invention in comparison with the reference formulation C2 with a similar active substance content in 0.005 mol citrate buffer pH 5.0. The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Beispiele:Examples:
Beispiel 1 Tabelle 9:Example 1 Table 9:
methyl}-1-methyl-1 --benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester (Wirkstoffbase) methyl} -1-methyl-1 --benzimidazol-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester (active ingredient base)
a) Aufbau von weinsäurehaltigem Kernmateriala) Structure of tartaric acid core material
Zusammensetzung:Composition:
Gummi arabicum 1 Gewichtsteil Weinsäure 20 Gewichtsteile In 4 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser von 50°C wird unter Rühren 1 Gewichtsteil Gummi arabicum gelöst. In dieser Lösung werden anschließend unter Rühren 5 Gewichtsteile Weinsäure gelöst.Gum arabic 1 part by weight tartaric acid 20 parts by weight 1 part by weight of gum arabic is dissolved in 4 parts by weight of purified water at 50 ° C. with stirring. 5 parts by weight of tartaric acid are then dissolved in this solution with stirring.
In einer geeigneten, mit einer Zu- und Ablufteinrichtung versehenen Dragieranlage werden 8,3 Gewichtsteile Weinsäurekristalle mit einer mittleren Partikelgröße von 0,4 bis 0,6 mm vorgelegt und der Kessel in Rotation versetzt. Bei einer Zulufttemperatur von 60° - 80° C werden die Weinsäurekristalle im Intervallbetrieb mit der Weinsäure- Gummi arabicum - Lösung besprüht und mit insgesamt 6,7 Gewichtsteilen pulver- förmiger Weinsäure bepudert, so dass annähernd sphärische Partikel entstehen.8.3 parts by weight of tartaric acid crystals with an average particle size of 0.4 to 0.6 mm are placed in a suitable coating device provided with a supply and exhaust device and the boiler is set in rotation. At a supply air temperature of 60 ° - 80 ° C, the tartaric acid crystals are sprayed in intervals with the tartaric acid gum arabic solution and powdered with a total of 6.7 parts by weight of powdered tartaric acid, so that almost spherical particles are formed.
Das sphärische Weinsäurekernmaterial wird anschließend im rotierenden Kessel bei einer Zulufttemperatur von 60° - 80° C nachgetrocknet.The spherical tartaric acid core material is then dried in a rotating kettle at a supply air temperature of 60 ° - 80 ° C.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit Siebböden mit einer nominalen Maschenweite von 0,6 und 0,8 mm fraktioniert. Die Gutfraktion zwischen 0,6 und 0,8 mm wird im weiteren Prozess verwendet.The core material is fractionated using a tumbler sieve with sieve trays with a nominal mesh size of 0.6 and 0.8 mm. The good fraction between 0.6 and 0.8 mm is used in the further process.
b) Isolierung des weinsäurehaltigen Kernmaterialsb) isolation of the tartaric core material
Zusammensetzung: Weinsäurehaltiges Kernmaterial 23 Gewichtsteile Gummi arabicum 1 Gewichtsteil Talkum 2 GewichtsteileComposition: tartaric acid core material 23 parts by weight gum arabic 1 part by weight talc 2 parts by weight
In einer Mischung aus 6,7 Gewichtsteilen Ethanol 96 % und 13,5 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser wird unter Rühren 1 Gewichtsanteil Gummi arabicum gelöst. Anschließend werden in der Lösung unter Rühren 2 Gewichtsanteile Talkum dispergiert. In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 23 Gewichtanteile weinsäurehaltiges Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 35° - 40° C mit der Gummi arabicum- Talkum - Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.1 part by weight of gum arabic is dissolved in a mixture of 6.7 parts by weight of ethanol 96% and 13.5 parts by weight of purified water. Then 2 parts by weight of talc are dispersed in the solution with stirring. In a fluidized bed process plant, 23 parts by weight of tartaric acid-containing core material are sprayed with the gum arabic-talcum dispersion in an under-bed spray process at a supply air temperature of 35 ° - 40 ° C.
Das isolierte weinsäurehaltige Kernmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 40° C über 8 Stunden nachgetrocknet.The isolated tartaric core material is then dried in a forced-air drying cabinet at 40 ° C for 8 hours.
Zur Entfernung von Agglomeraten wird das getrocknete isolierte weinsäurehaltige Kernmaterial mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1 ,0 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1 mm) wird weiten/erarbeitet.To remove agglomerates, the dried isolated tartaric core material is sieved with a sieve with a nominal mesh size of 1.0 mm. The good fraction (grain size <1 mm) is expanded / developed.
c) Aufbau der Wirkstoffschichtc) Structure of the active substance layer
Zusammensetzung:Composition:
Isoliertes weinsäurehaltiges Kernmaterial 91 GewichtsteileInsulated tartaric core material 91 parts by weight
Hydroxypropylcellulose 5 GewichtsteileHydroxypropyl cellulose 5 parts by weight
Talkum 4 GewichtsteileTalc 4 parts by weight
Wirkstoff (Mesylat von BIBR 1048) 25 GewichtsteileActive ingredient (mesylate from BIBR 1048) 25 parts by weight
In 168 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend in dieser Lösung der Wirkstoff und Talkum unter Rühren disper- giert.Hydroxypropyl cellulose is dissolved in 168 parts by weight of 2-propanol with stirring and then the active ingredient and talc are dispersed in this solution with stirring.
In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 91 Gewichtanteile isoliertes weinsäurehaltiges Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° - 30° C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.In a fluidized bed process plant, 91 parts by weight of insulated tartaric acid-containing core material are sprayed with the active ingredient-containing dispersion at a supply air temperature of 20 ° -30 ° C using the bed spray method.
Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35° C über 8 Stunden nachgetrocknet. Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1 ,25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1 ,25 mm) wird weiterverarbeitet.The active ingredient-containing pellets are then dried in a forced-air drying cabinet at 35 ° C for 8 hours. To remove agglomerates, the active substance-containing pellets are sieved using a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm. The good fraction (grain size <1.25 mm) is processed further.
d) Abfüllung in Kapselnd) Filling in capsules
Eine jeweis 50 mg Wirkstoffbase enthaltende Menge an wirkstoffhaltigen Pellets wird mittels einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln der Größe 1 abgefüllt.A quantity of active substance-containing pellets, each containing 50 mg of active substance base, is filled into size 1 hard gelatin capsules by means of a capsule filling machine.
Beispiel 2 Tabelle 10:Example 2 Table 10:
methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester (Wirkstoffbase) a) Aufbau von weinsäurehaltigem Kernmaterial methyl} -1-methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester (active ingredient base) a) Structure of tartaric acid core material
Zusammensetzung: Gummi arabicum 1 Gewichtsteil Weinsäure 20 GewichtsteileComposition: gum arabic 1 part by weight tartaric acid 20 parts by weight
In 4 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser von 50°C wird unter Rühren 1 Gewichtsteil Gummi arabicum gelöst. In dieser Lösung werden anschließend unter Rühren 5 Gewichtsteile Weinsäure gelöst.1 part by weight of gum arabic is dissolved in 4 parts by weight of purified water at 50 ° C. with stirring. 5 parts by weight of tartaric acid are then dissolved in this solution with stirring.
In einer geeigneten, mit einer Zu- und Ablufteinrichtung versehenen Dragieranlage werden 8,3 Gewichtsteile Weinsäurekristalle mit einer mittleren Partikelgröße von 0,4 bis 0,6 mm vorgelegt und der Kessel in Rotation versetzt. Bei einer Zulufttemperatur von 60° - 80° C werden die Weinsäurekristalle im Intervallbetrieb mit der Weinsäure- Gummi arabicum - Lösung besprüht und mit insgesamt 6,7 Gewichtsteilen pulver- förmiger Weinsäure bepudert, so dass annähernd sphärische Partikel entstehen.8.3 parts by weight of tartaric acid crystals with an average particle size of 0.4 to 0.6 mm are placed in a suitable coating device provided with a supply and exhaust device and the boiler is set in rotation. At a supply air temperature of 60 ° - 80 ° C, the tartaric acid crystals are sprayed in intervals with the tartaric acid gum arabic solution and powdered with a total of 6.7 parts by weight of powdered tartaric acid, so that almost spherical particles are formed.
Das sphärische Weinsäurekernmaterial wird anschließend im rotierenden Kessel bei einer Zulufttemperatur von 60° - 80° C nachgetrocknet.The spherical tartaric acid core material is then dried in a rotating kettle at a supply air temperature of 60 ° - 80 ° C.
I Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit Siebböden mit einer nominalen Maschenweite von 0,6 und 0,8 mm fraktioniert. Die Gutfraktion zwischenI The core material is fractionated using a tumbler sieve with sieve bottoms with a nominal mesh size of 0.6 and 0.8 mm. The good fraction between
0,6 und 0,8 mm wird im weiteren Prozess verwendet.0.6 and 0.8 mm is used in the further process.
b) Isolierung des weinsäurehaltigen Kernmaterialsb) isolation of the tartaric core material
Zusammensetzung: Weinsäurehaltiges Kernmaterial 23 GewichtsteileComposition: tartaric core material 23 parts by weight
Gummi arabicum 1 GewichtsteilGum arabic 1 part by weight
Talkum 2 Gewichtsteile In einer Mischung aus 6,7 Gewichtsteilen Ethanol 96 % und 13,5 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser wird unter Rühren 1 Gewichtsanteil Gummi arabicum gelöst. Anschließend werden in der Lösung unter Rühren 2 Gewichtsanteile Talkum dispergiert.Talc 2 parts by weight 1 part by weight of gum arabic is dissolved in a mixture of 6.7 parts by weight of ethanol 96% and 13.5 parts by weight of purified water. Then 2 parts by weight of talc are dispersed in the solution with stirring.
In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 23 Gewichtanteile weinsäurehaltiges Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 35° - 40° C mit der Gummi arabicum- Talkum - Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.In a fluidized bed process plant, 23 parts by weight of tartaric acid core material are sprayed with the gum arabic-talcum dispersion in a bed spray process at a supply air temperature of 35 ° - 40 ° C.
Das isolierte weinsäurehaltige Kernmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 40° C über 8 Stunden nachgetrocknet.The isolated tartaric core material is then dried in a forced-air drying cabinet at 40 ° C for 8 hours.
Zur Entfernung von Agglomeraten wird das getrocknete isolierte weinsäurehaltige Kernmaterial mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1 ,0 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1 mm) wird weiten/erarbeitet.To remove agglomerates, the dried isolated tartaric core material is sieved with a sieve with a nominal mesh size of 1.0 mm. The good fraction (grain size <1 mm) is expanded / developed.
c) Aufbau der Wirkstoffschichtc) Structure of the active substance layer
Zusammensetzung:Composition:
Isoliertes weinsäurehaltiges Kernmaterial 57 GewichtsteileInsulated tartaric core material 57 parts by weight
Hydroxypropylcellulose 10 GewichtsteileHydroxypropyl cellulose 10 parts by weight
Talkum 8 GewichtsteileTalc 8 parts by weight
Wirkstoff (Mesylat von BIBR 1048) 50 GewichtsteileActive ingredient (mesylate from BIBR 1048) 50 parts by weight
In 335 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend in dieser Lösung der Wirkstoff und Talkum unter Rühren dispergiert.Hydroxypropyl cellulose is dissolved in 335 parts by weight of 2-propanol with stirring and then the active ingredient and talc are dispersed in this solution with stirring.
In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 91 Gewichtanteile isoliertes weinsäurehaltiges Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° - 30° C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35° C über 8 Stunden nachgetrocknet.In a fluidized bed process system, 91 parts by weight of insulated tartaric acid-containing core material are sprayed with the active ingredient-containing dispersion at a supply air temperature of 20 ° -30 ° C using the bed spray method. The active ingredient-containing pellets are then dried in a forced-air drying cabinet at 35 ° C for 8 hours.
Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1 ,25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1 ,25 mm) wird weiterverarbeitet.To remove agglomerates, the active substance-containing pellets are sieved using a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm. The good fraction (grain size <1.25 mm) is processed further.
d) Abfüllung in Kapselnd) Filling in capsules
Eine jeweis 50 mg Wirkstoffbase enthaltende Menge an wirkstoffhaltigen Pellets wird mittels einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln der Größe 2 abgefüllt.A quantity of active substance-containing pellets, each containing 50 mg of active substance base, is filled into size 2 hard gelatin capsules by means of a capsule filling machine.
Weitere Beispiele Die Herstellung der nachfolgenden Beispiele erfolgt generell in 5 Arbeitsschritten: a: Aufbau von säurehaltigem Kernmaterial b: Isolierung des säurehaltigen Kernmaterials c: Aufbau der Wirkstoffschicht d: Isolierung des Pellets bestehend aus säurehaltigem Kern e: Abfüllung in KapselnFurther examples The following examples are generally produced in 5 steps: a: structure of acidic core material b: insulation of the acidic core material c: structure of the active substance layer d: insulation of the pellet consisting of acidic core e: filling in capsules
Schritt b ist bei Inkompatibilität zwischen Säure und Wirkstoffschicht zwingend notwendig, Schritt d ist notwendig, wenn die mechanische Stabilität der Wirkstoffschicht nicht für vollständige Auflösung des Wirkstoffs ausreicht.Step b is absolutely necessary if the acid and the active substance layer are incompatible, step d is necessary if the mechanical stability of the active substance layer is not sufficient for complete dissolution of the active substance.
a: Beispiele für den Aufbau von säurehaltigem Kernmateriala: Examples of the structure of acidic core material
Beispiel a1 : Aufbau von weinsäurehaltigem KernmaterialExample a1: Structure of tartaric acid core material
Zusammensetzung:Composition:
Gummi arabicum 1 Gewichtsteil Weinsäure 20 Gewichtsteile In 4 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser von 50°C wird unter Rühren 1 Gewichtsteil Gummi arabicum gelöst. In dieser Lösung werden anschließend unter Rühren 5 Gewichtsteile Weinsäure gelöst.Gum arabic 1 part by weight tartaric acid 20 parts by weight 1 part by weight of gum arabic is dissolved in 4 parts by weight of purified water at 50 ° C. with stirring. 5 parts by weight of tartaric acid are then dissolved in this solution with stirring.
In einer geeigneten, mit einer Zu- und Ablufteinrichtung versehenen Dragieranlage werden 8,3 Gewichtsteile Weinsäurekristalle mit einer mittleren Partikelgröße von 0,4 bis 0,6 mm vorgelegt und der Kessel in Rotation versetzt. Bei einer Zulufttemperatur von 60° - 80° C werden die Weinsäurekristalle im Intervallbetrieb mit der Weinsäure- Gummi arabicum - Lösung besprüht und mit insgesamt 6,7 Gewichtsteilen pulver- förmiger Weinsäure bepudert, so dass annähernd sphärische Partikel entstehen.8.3 parts by weight of tartaric acid crystals with an average particle size of 0.4 to 0.6 mm are placed in a suitable coating device provided with a supply and exhaust device and the boiler is set in rotation. At a supply air temperature of 60 ° - 80 ° C, the tartaric acid crystals are sprayed in intervals with the tartaric acid gum arabic solution and powdered with a total of 6.7 parts by weight of powdered tartaric acid, so that almost spherical particles are formed.
Das sphärische Weinsäurekernmaterial wird anschließend im rotierenden Kessel bei einer Zulufttemperatur von 60° - 80° C nachgetrocknet.The spherical tartaric acid core material is then dried in a rotating kettle at a supply air temperature of 60 ° - 80 ° C.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit Siebböden mit einer nominalen Maschenweite von 0,6 und 0,8 mm fraktioniert. Die Gutfraktion zwischen 0,6 und 0,8 mm wird im weiteren Prozess verwendet.The core material is fractionated using a tumbler sieve with sieve trays with a nominal mesh size of 0.6 and 0.8 mm. The good fraction between 0.6 and 0.8 mm is used in the further process.
Beispiel a2: Aufbau von fumarsäurehaltigem KernmaterialExample a2: Structure of core material containing fumaric acid
Zusammensetzung:Composition:
Kollidon K25 3 GewichtsteileKollidon K25 3 parts by weight
Avicei PH101 20 GewichtsteileAvicei PH101 20 parts by weight
Fumarsäure 77 GewichtsteileFumaric acid 77 parts by weight
77 Gewichtsteile Fumarsäure, 20 Gewichtsteile Avicei PH 101 und 3 Gewichtsteile Kollidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung in einen Doppelschnecken-Dosierer überführt. Diese Mischung wird mit einer Geschwindigkeit von ca 1kg/h zusammen mit Wasser, das mit einer ProMinent Dosierpumpezugegeben wird in einen Doppelschnecken- Extruder Typ Werner & Pfleiderer 37/18D (oder einen anderen geeigneten Extrudertyp) eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, daß im Extruder ein Solldrehmoment ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 8 mm Durchmesser. Die Ausrundung der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem WyPro-Sphäromat, wobei ca. 3Min bei ca. 850 RPM gerundet wurde.77 parts by weight of fumaric acid, 20 parts by weight of Avicei PH 101 and 3 parts by weight of Kollidon K25 are mixed in a ring mixer for 15 minutes. The powder mixture is then transferred to a twin screw feeder. This mixture is introduced into a Werner & Pfleiderer 37 / 18D twin-screw extruder (or another suitable type of extruder) at a rate of approximately 1 kg / h together with water which is added using a ProMinent metering pump. The water metering is automatically controlled so that a target torque of approx. 19% is generated in the extruder. The extrusion is carried out via a die plate with 8 mm diameter holes. The extrusion strands are rounded to pellets in a WyPro spheromat, with approx. 3 minutes being rounded at approx. 850 RPM.
Trocknung der Pellets bei 80°C ca. 1 ,5h im GPCG1 Wirbelschichttrockner.Drying of the pellets at 80 ° C for approx. 1.5 hours in a GPCG1 fluid bed dryer.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweite von 0,71 bis 1 ,25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktion zwischen 0,71 und 0,90 bzw. 0,90 und 1 ,12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.The core material is fractionated using a tumbler screening machine with different screening trays with a nominal mesh size of 0.71 to 1.25 mm. The appropriate good fraction between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1, 12 mm is used in the further processes.
Beispiel a3: Aufbau von bernsteinsäurehaltigem KernmaterialExample a3: Structure of core material containing succinic acid
Zusammensetzung: Kollidon K25 3 GewichtsteileComposition: Kollidon K25 3 parts by weight
Avicei PH101 20 Gewichtsteile Bernsteinsäure 77 GewichtsteileAvicei PH101 20 parts by weight of succinic acid 77 parts by weight
77 Gewichtsteile Bernsteinsäure, 20 Gewichtsteile Avicei PH 101 und 3 Gewichtsteile Kollidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung in einen Zwangsmischer überführt. Zu dieser Mischung wird unter Rühren Wasser zugegeben, bis eine extrusionsfähige, homogene Masse entsteht. Diese Mischung wird dann analog zur Herstellung der fumarsäurehaltigen Starterkerne weiten/erarbeitet.77 parts by weight of succinic acid, 20 parts by weight of Avicei PH 101 and 3 parts by weight of Kollidon K25 are mixed in a wheel mixer for 15 minutes. Then the powder mixture is transferred to a compulsory mixer. Water is added to this mixture with stirring until an extrudable, homogeneous mass is formed. This mixture is then expanded / developed analogously to the production of the fumaric acid-containing starter cores.
Die jeweils geeigneten Gutfraktion zwischen 0,71 und 0,90 bzw 0,90 und 1 ,12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.The appropriate good fraction between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1, 12 mm is used in the further processes.
Beispiel a4: Aufbau von zitronensäurehaltigem KernmaterialExample a4: Structure of core material containing citric acid
Zusammensetzung:Composition:
Kollidon K90 1 Gewichtsteil Talkum 1 GewichtsteilKollidon K90 1 part by weight talc 1 part by weight
Zitronensäuresäure 20 Gewichtsteile In 6 Gewichtsteilen Isopropanol wird unter Rühren 1 Gewichtsteil Koilidon K90 gelöst und 1 Gewichtsteil Talkum wird einsuspendiert. In weiteren 6 Gewichtsteilen Isopropanol werden unter Rühren 3 Gewichtsteile Zitronensäure gelöst. In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 17 Gewichtanteile isoliertes zitronen- säurehaltiges Kernmaterial der Größe 0.5 - 0.6 mm bei einer Zulufttemperatur von 20° - 30° C mit den beiden wirkstoffhaltigen Dispersionen/Lösungen mittels einer Dreikopfdüse im Unterbettsprühverfahren besprüht, so dass annähernd sphärische Partikel entstehen.Citric acid 20 parts by weight 1 part by weight of Koilidon K90 is dissolved in 6 parts by weight of isopropanol and 1 part by weight of talc is suspended. 3 parts by weight of citric acid are dissolved in a further 6 parts by weight of isopropanol with stirring. In a fluidized bed process plant, 17 parts by weight of insulated citric acid-containing core material of size 0.5 - 0.6 mm at a supply air temperature of 20 ° - 30 ° C are sprayed with the two active ingredient-containing dispersions / solutions by means of a three-head nozzle in the bed spray process, so that almost spherical particles are formed.
Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35° C über 8 Stunden nachgetrocknet.The active ingredient-containing pellets are then dried in a forced-air drying cabinet at 35 ° C for 8 hours.
Das sphärische Weinsäurekernmaterial wird anschließend im rotierenden Kessel bei einer Zulufttemperatur von 60° - 80° C nachgetrocknet.The spherical tartaric acid core material is then dried in a rotating kettle at a supply air temperature of 60 ° - 80 ° C.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit Siebböden mit einer nominalen Maschenweite von 0,6 und 0,8 mm fraktioniert. Die Gutfraktion zwischen 0,6 und 0,8 mm wird im weiteren Prozess verwendet.The core material is fractionated using a tumbler sieve with sieve trays with a nominal mesh size of 0.6 and 0.8 mm. The good fraction between 0.6 and 0.8 mm is used in the further process.
b: Beispiel für die Isolierung des säurehaltigen Kernmaterialsb: Example of the isolation of the acidic core material
Zusammensetzung:Composition:
Säurehaltiges Kernmaterial 23 GewichtsteileAcidic core material 23 parts by weight
Gummi arabicum 1 Gewichtsteil Talkum 2 GewichtsteileGum arabic 1 part by weight talc 2 parts by weight
In einer Mischung aus 6,7 Gewichtsteilen Ethanol 96 % und 13,5 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser wird unter Rühren 1 Gewichtsanteil Gummi arabicum gelöst. Anschließend werden in der Lösung unter Rühren 2 Gewichtsanteile Talkum dispergiert. In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 23 Gewichtanteile säurehaltiges Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 35° - 40° C mit der Gummi arabicum-Talkum - Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.1 part by weight of gum arabic is dissolved in a mixture of 6.7 parts by weight of ethanol 96% and 13.5 parts by weight of purified water. Then 2 parts by weight of talc are dispersed in the solution with stirring. In a fluidized bed process plant, 23 parts by weight of acidic core material are sprayed with the gum arabic-talcum dispersion in a bed spray process at a supply air temperature of 35 ° - 40 ° C.
Das isolierte weinsäurehaltige Kemmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 40° C über 8 Stunden nachgetrocknet.The isolated core material containing tartaric acid is then post-dried in a forced-air drying cabinet at 40 ° C. for 8 hours.
Zur Entfernung von Agglomeraten wird das getrocknete isolierte weinsäurehaltige Kernmaterial mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1 ,0 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1 mm) wird weiterverarbeitet.To remove agglomerates, the dried isolated tartaric core material is sieved with a sieve with a nominal mesh size of 1.0 mm. The good fraction (grain size <1 mm) is processed further.
c: Beispiele für den Aufbau der Wirkstoffschichtc: Examples of the structure of the active substance layer
Der Aufbau der Wirkstoffschicht erfolgt generell in immer gleicherweise, wobei aber Wirkstoffart und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge und Isopropanol bzw Äthanolmenge variiert werden. Die Herstellung wird deshalb nur für Beispiel C4 beschrieben, die jeweiligen Zusammensetzungen werden für jeden Wirkstoff in Tabellenform dargestellt.The build-up of the active substance layer is generally carried out in the same way, but the type of active substance and amount, type of binder and quantity, amount of talc and isopropanol or amount of ethanol are varied. The preparation is therefore only described for example C4, the respective compositions are shown in tabular form for each active ingredient.
Herstellung von Beispiel C4:Preparation of Example C4
Zusammensetzung:Composition:
Isoliertes weinsäurehaltiges Kernmaterial 74 GewichtsteileInsulated tartaric core material 74 parts by weight
Hydroxypropylcellulose 49 Gewichtsteile Talkum 12 GewichtsteileHydroxypropyl cellulose 49 parts by weight talc 12 parts by weight
Wirkstoff (z.B. Flibanserin) 25 GewichtsteileActive ingredient (e.g. flibanserin) 25 parts by weight
In 492 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend in dieser Lösung der Wirkstoff und Talkum unter Rühren disper- giert. In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 74 Gewichtanteile isoliertes weinsäurehaltiges Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° - 30° C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.Hydroxypropyl cellulose is dissolved in 492 parts by weight of 2-propanol with stirring and then the active ingredient and talc are dispersed in this solution with stirring. In a fluidized bed process plant, 74 parts by weight of insulated tartaric acid-containing core material are sprayed with the active ingredient-containing dispersion at a supply air temperature of 20 ° -30 ° C using the bed spray method.
Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35° C über 8 Stunden nachgetrocknet.The active ingredient-containing pellets are then dried in a forced-air drying cabinet at 35 ° C for 8 hours.
Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1 ,25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1 ,25 mm) wird weiterverarbeitet.To remove agglomerates, the active substance-containing pellets are sieved using a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm. The good fraction (grain size <1.25 mm) is processed further.
Tabelle 11 zeigt die Zusammensetzung der Beispiele C1 - C 15 (Wirkstoff Flibanserin). Es sind jeweils Gewichtsteile angegeben, die dem experimentell ermittelten Wirkstoffgehalt entsprechen, d.h. die Sprühverluste, die von Charge zu Charge etwas schwanken können, wurden jeweils in der Rechnung kompensiert, um wirklich vergleichbare Daten zu erhalten.Table 11 shows the composition of Examples C1-C 15 (active ingredient flibanserin). Parts by weight are given which correspond to the experimentally determined active substance content, i.e. the spray losses, which can fluctuate somewhat from batch to batch, were compensated for in the invoice in order to obtain really comparable data.
Die Beispiele C1 - C3 enthalten einen im Handel erhältlichen Neutralkern anstelle der erfindungsgemäßen säurehaltigen Starterkerne. Diese Kerne dienen als Referenzwerte für die in vitro Testung (siehe oben).Examples C1-C3 contain a commercially available neutral core instead of the acid-containing starter cores according to the invention. These cores serve as reference values for in vitro testing (see above).
Tabelle 12 zeigt die Zusammensetzung der Beispiele C16 - C 31 (Wirkstoff Pimobendan). Es sind jeweils Gewichtsteile angegeben, die dem experimentell ermittelten Wirkstoffgehalt entsprechen, d.h. die Sprühverluste, die von Charge zu Charge etwas schwanken können, wurden jeweils in der Rechnung kompensiert, um wirklich vergleichbare Daten zu erhalten.Table 12 shows the composition of Examples C16 - C 31 (active ingredient pimobendan). Parts by weight are given which correspond to the experimentally determined active substance content, i.e. the spray losses, which can fluctuate somewhat from batch to batch, were compensated for in the invoice in order to obtain really comparable data.
Die Beispiele C16 - C17 enthalten einen im Handel erhältlichen Neutralkern anstelle der erfindungsgemäßen säurehaltigen Starterkerne. Diese Kerne dienen als Referenzwerte für die in vitro Testung (siehe oben). Tabelle 13 zeigt die Zusammensetzung der Beispiele C32 - C 52 (Wirkstoff Lefradafiban, BIBU 104). Es sind jeweils Gewichtsteile angegeben, die dem experimentell ermittelten Wirkstoffgehalt entsprechen, d.h. die Sprühverluste, die von Charge zu Charge etwas schwanken können, wurden jeweils in der Rechnung kompensiert, um wirklich vergleichbare Daten zu erhalten.Examples C16-C17 contain a commercially available neutral core instead of the acidic starter cores according to the invention. These cores serve as reference values for in vitro testing (see above). Table 13 shows the composition of Examples C32-C 52 (active ingredient lefradafiban, BIBU 104). Parts by weight are given which correspond to the experimentally determined active substance content, ie the spray losses, which can fluctuate somewhat from batch to batch, were each compensated for in the calculation in order to obtain really comparable data.
Die Beispiele C32 - C34 enthalten einen im Handel erhältlichen Neutralkern anstelle der erfindungsgemäßen säurehaltigen Starterkerne. Diese Kerne dienen als Referenzwerte für die in vitro Testung (siehe oben).Examples C32-C34 contain a commercially available neutral core instead of the acidic starter cores according to the invention. These cores serve as reference values for in vitro testing (see above).
Tabelle 14 zeigt die Zusammensetzung der Beispiele C53 - C 57 (Wirkstoff BIIL 284 = Amelubant). Es sind jeweils Gewichtsteile angegeben, die dem experimentell ermittelten Wirkstoffgehalt entsprechen, d.h. die Sprühverluste, die von Charge zu Charge etwas schwanken können, wurden jeweils in der Rechnung kompensiert, um wirklich vergleichbare Daten zu erhalten.Table 14 shows the composition of Examples C53-C 57 (active ingredient BIIL 284 = amelubant). Parts by weight are given which correspond to the experimentally determined active substance content, i.e. the spray losses, which can fluctuate somewhat from batch to batch, were compensated for in the invoice in order to obtain really comparable data.
Das Beispiel C53 enthält einen im Handel erhältlichen Neutralkern anstelle der erfindungsgemäßen säurehaltigen Starterkerne. Dieser Kerne dient als Referenzwerte für die in vitro Testung (siehe oben).Example C53 contains a commercially available neutral core instead of the acidic starter cores according to the invention. This core serves as reference values for in vitro testing (see above).
Tabelle 15 zeigt die Zusammensetzung der Beispiele C58 - C 61 (Wirkstoff Pimobendan). Es sind jeweils Gewichtsteile angegeben, die dem experimentell ermittelten Wirkstoffgehalt entsprechen, d.h. die Sprühverluste, die von Charge zu Charge etwas schwanken können, wurden jeweils in der Rechnung kompensiert, um wirklich vergleichbare Daten zu erhalten.Table 15 shows the composition of Examples C58-C 61 (active ingredient pimobendan). Parts by weight are given which correspond to the experimentally determined active substance content, i.e. the spray losses, which can fluctuate somewhat from batch to batch, were compensated for in the invoice in order to obtain really comparable data.
Die Beispiele C58 - C59 enthalten einen im Handel erhältlichen Neutralkern anstelle der erfindungsgemäßen säurehaltigen Starterkerne. Diese Kerne dienen als Referenzwerte für die in vitro Testung (siehe oben). Tabelle 11 :Examples C58-C59 contain a commercially available neutral core instead of the acid-containing starter cores according to the invention. These cores serve as reference values for in vitro testing (see above). Table 11:
Tabelle 12:Table 12:
COCO
Tabelle 14: Table 14:
Tabelle 15:Table 15:
d: Beispiel für die Isolierung der wirkstoffhaltigen Pelletsd: Example for the isolation of the active substance-containing pellets
Zusammensetzung:Composition:
Wirkstoffhaltige Pellets 23 GewichtsteileActive substance-containing pellets 23 parts by weight
Gummi arabicum 1 GewichtsteilGum arabic 1 part by weight
Talkum 2 GewichtsteileTalc 2 parts by weight
In einer Mischung aus 6,7 Gewichtsteilen Ethanol 96 % und 13,5 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser wird unter Rühren 1 Gewichtsanteil Gummi arabicum gelöst. Anschließend werden in der Lösung unter Rühren 2 Gewichtsanteile Talkum dispergiert.1 part by weight of gum arabic is dissolved in a mixture of 6.7 parts by weight of ethanol 96% and 13.5 parts by weight of purified water. Then 2 parts by weight of talc are dispersed in the solution with stirring.
In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 23 Gewichtanteile wirkstoffhaltigeIn a fluidized bed process plant, 23 parts by weight contain active ingredients
Pellets bei einer Zulufttemperatur von 35° - 40° C mit der Gummi arabicum-Talkum - Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.Spray pellets at a supply air temperature of 35 ° - 40 ° C with the gum arabic-talcum dispersion in the under-bed spray process.
Das isolierte weinsäurehaltige Kernmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 40° C über 8 Stunden nachgetrocknet.The isolated tartaric core material is then dried in a forced-air drying cabinet at 40 ° C for 8 hours.
Zur Entfernung von Agglomeraten werden die getrockneten wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1 ,25mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.25 mm) wird weiten/erarbeitet.To remove agglomerates, the dried active substance-containing pellets are sieved using a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm. The good fraction (grain size <1.25 mm) is expanded / developed.
e) Abfüllung in Kapselne) Filling in capsules
Eine jeweils der gewünschten Dosierung entssprechende Menge an wirkstoffhaltigen Pellets wird mittels einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln einer geeigneten Größe abgefüllt. A quantity of active substance-containing pellets corresponding to the desired dosage is filled into hard gelatin capsules of a suitable size by means of a capsule filling machine.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer vom Magen-pH weitgehend unab- hängigen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen mit pH-abhängigen Löslichkeiten und einer Dosenumber größer 1 bei pH > 5 umfassend eine Vielzahl von Pellets, die jeweils aus a) einem Kernmaterial, b) einer optionalen Isolierschicht, c) einer Wirkstoffschicht und d) einem optionalem Überzug aufgebaut sind, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial aus einer oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure(n) mit einer Wasserlöslichkeit von > 1 g / 250 ml bei 20° C, gegebenenfalls unter Zusatz von Binde- mittein oder anderer technologischer Hilfsstoffe, besteht.1. Pharmaceutical composition with a bioavailability of the active ingredient that is largely independent of the gastric pH for oral administration of active ingredients with pH-dependent solubilities and a dose number greater than 1 at pH> 5, comprising a large number of pellets, each consisting of a) a core material, b) an optional insulating layer, c) an active substance layer and d) an optional coating, characterized in that the core material consists of one or more pharmaceutically acceptable organic acid (s) with a water solubility of> 1 g / 250 ml at 20 ° C , optionally with the addition of binding agent or other technological auxiliaries.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , bei denen die pharmazeutisch akzeptable organische Säure Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure oder eines von deren Hydraten oder sauren Salzen ist. '2. A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, malic acid, glutamic acid and aspartic acid or one of their hydrates or acid salts. '
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch akzeptable organische Säure Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure ist.3. Pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that the pharmaceutically acceptable organic acid is tartaric acid, fumaric acid, citric acid or succinic acid.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch akzeptable organische Säure Weinsäure ist.4. Pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that the pharmaceutically acceptable organic acid is tartaric acid.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei der das Bindemittel aus der Gruppe der Hydroxypropylcellulosen, der Hydroxypropylmethylcellulosen, der Methylcellulosen, der Hydroxyethylcellulosen, der Carboxymethylcellulosen, der Polyvinylpyrrolidone, der Copoiymerisate aus N- Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder aus Kombinationen dieser Polymere besteht. 5. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, wherein the binder from the group of hydroxypropyl celluloses, hydroxypropylmethyl celluloses, methyl celluloses, hydroxyethyl celluloses, carboxymethyl celluloses, polyvinylpyrrolidones, copolymers from N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate or combinations of these polymers.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei der das Kernmaterial eine mittlere Partikelgröße von 0,4 bis 1 ,5 mm aufweist.6. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, wherein the core material has an average particle size of 0.4 to 1.5 mm.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , bei der die Isolierschicht aus einem wasserlöslichen Polymer, ggf. unter Zusatz geeigneter Weichmacher, Trennmittel und Pigmente, besteht.7. Pharmaceutical composition according to claim 1, in which the insulating layer consists of a water-soluble polymer, optionally with the addition of suitable plasticizers, release agents and pigments.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der das wasserlösliche Polymer aus Gummi arabicum oder einem partial- oder vollsynthetischem Polymer aus der Gruppe der Hydroxypropylcellulosen, der Hydroxypropylmethylcellulosen, der Methylcellulosen, der Hydroxyethylcellulosen, der Carboxymethylcellulosen, der Polyvinylpyrrolidone, der Copoiymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, oder aus Kombinationen dieser Polymere besteht.8. Pharmaceutical composition according to claim 7, in which the water-soluble polymer from gum arabic or a partially or fully synthetic polymer from the group of hydroxypropyl celluloses, hydroxypropylmethyl celluloses, methyl celluloses, hydroxyethyl celluloses, carboxymethyl celluloses, polyvinylpyrrolidones, copolymeryrates from N-vinylpyronids and vinyl acetate, or combinations of these polymers.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , bei der der Überzug aus Filmbildnern, Weichmachern und ggf. Pigmenten besteht.9. A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the coating consists of film formers, plasticizers and optionally pigments.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden An- sprüche, bei der die wirkstoffhaltige Pellets in Hartkapseln abgefüllt werden.10. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, in which the active ingredient-containing pellets are filled into hard capsules.
1 1. Verfahren zur Herstellung einer oral zu applizierenden pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend einen Wirkstoff mit pH-abhängigen Löslichkeitsverhalten und einer Dosenumber » 1 bei pH > 5 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, umfassend die Schritte:1 1. A process for the preparation of an orally administered pharmaceutical composition containing an active ingredient with pH-dependent solubility behavior and a dose number »1 at pH> 5 or one of its physiologically tolerable salts, comprising the steps:
a) Aufbau des Kernmaterials aus einer oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure(n) mit einer Wasserlöslichkeit von > 1 g / 250 ml bei 20° C, gegebenenfalls unter Zusatz von Bindemitteln oder anderer technolo- gischer Hilfsstoffe, in Kesselverfahren, auf Pelletiertellern oder mittels Extrusion /a) Construction of the core material from one or more pharmaceutically acceptable organic acid (s) with a water solubility of> 1 g / 250 ml at 20 ° C, optionally with the addition of binders or other technological auxiliaries, in boiler processes, on pelletizing plates or by means of Extrusion /
Sphäronisierung, b) Auftragen einer Isolierschicht bestehend aus einem oder mehreren wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Polymeren gegebenenfalls unter Zusatz von Weichmachern, Trennmitteln und/oder Pigmenten auf das Kernmaterial,spheronization, b) applying an insulating layer consisting of one or more water-soluble, pharmaceutically acceptable polymers, optionally with the addition of plasticizers, release agents and / or pigments to the core material,
c) Auftragen des Wirkstoffs aus einer bindemittel- und gegebenenfalls trenn- mittelhaltigen Dispersion und gleichzeitiges und/oder anschließendes Trocknen zur Entfernung des Dispersionsmittels,c) application of the active ingredient from a dispersion containing binder and optionally release agent and simultaneous and / or subsequent drying to remove the dispersion medium,
d) gegebenenfalls Aufbringen eines Überzugs aus Filmbildnern, Weichmachern und gegebenenfalls Pigmenten undd) optionally applying a coating of film formers, plasticizers and optionally pigments and
e) Abfüllung der so erhaltenen wirkstoffhaltigen Pellets in Hartkapseln. e) filling of the pellets thus obtained with active ingredients into hard capsules.
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Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
DE10339862A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New crystalline forms of ethyl 3-(N-(2-(4-(hexyloxycarbonylamidino)phenylaminomethyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)-N-(2-pyridyl)amino)propionate methanesulfonate used for post-operative prophylaxis of deep vein thrombosis
CA2536401C (en) * 2003-11-04 2011-08-30 Shire Laboratories Inc. Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers
DE102004011512B4 (en) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical preparation containing pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
JP2006028130A (en) * 2004-07-21 2006-02-02 Toa Eiyo Ltd Pimopendan preparation for oral administration
JP4572293B2 (en) * 2004-07-21 2010-11-04 トーアエイヨー株式会社 Pimobendan oral dosage formulation
JP4572296B2 (en) * 2004-07-21 2010-11-04 トーアエイヨー株式会社 Pimobendan oral dosage formulation
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
CA2599937A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
EP1888071A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
JP2009503020A (en) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Use of flibanserin in the treatment of obesity
HU227490B1 (en) * 2005-08-26 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol
JP2009513604A (en) 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual disorders and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
JP4572300B2 (en) * 2006-01-19 2010-11-04 トーアエイヨー株式会社 Pimobendan oral dosage formulation
NZ569984A (en) † 2006-01-27 2011-06-30 Eurand Inc Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
PE20080090A1 (en) * 2006-05-09 2008-03-14 Boehringer Ingelheim Int FLIBANSERIN FOR THE TREATMENT OF POST-MENOPAUSAL DISORDERS OF SEXUAL DESIRE
DE602007004615D1 (en) 2006-06-30 2010-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma FLIBANSERIN FOR THE TREATMENT OF HARNINE INCONTINENCE AND ASSOCIATED DISEASES
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
CL2007002214A1 (en) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF COMPRESSED, WHERE AT LEAST THE LENGTH OF THE COMPRESSED IN THE PREVIOUS STATE OF THE APPLICATION IS AT LEAST 7/12 OF THE PILOR DIAMETER OF THE PATIENT AND AFTER INGERING IT IN THE FOOD STATE, THE LENGTH OF THE COMP
KR20090042967A (en) 2006-08-14 2009-05-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
AU2007287639A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Controlled release system and method for manufacturing the same
EP1894561A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-05 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Dipyridamole pharmaceutical compositions
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
ATE524446T1 (en) 2006-12-20 2011-09-15 Boehringer Ingelheim Int SULFATED BENZIMIDAZOLONE DERIVATIVES WITH MIXED SEROTONIN RECEPTOR AFFINITY
HU227881B1 (en) * 2007-02-23 2012-05-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol
WO2008116890A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising flibanserin and a further agent in the treatment of sexual disorders
TW200914006A (en) 2007-07-12 2009-04-01 Takeda Pharmaceutical Coated preparation
PE20091188A1 (en) * 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int COMPOUND 1- [2- (4- (3-TRIFLUOROMETIL-PHENYL) PIPERAZIN-1-IL) ETHYL] -2,3-DIHYDRO-1H-BENZIMIDAZOL-2-ONA (FLIBANSERIN), ITS ADDITION SALTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT THEY CONTAIN
DE102008004893A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Add Technologies Ltd. Carrier pellets, process for their preparation and their use
EP2090297A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin
FR2934156B1 (en) * 2008-07-23 2010-09-24 Virbac ORAL ADMINISTRATION MEDICAMENT IN SOLID FORM
WO2010055119A2 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising pimobendan
AU2010302419B2 (en) * 2009-09-30 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme (Uk) Limited Formulations for c-Met kinase inhibitors
US20120040008A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
US20120039999A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
US20130183384A1 (en) 2011-12-22 2013-07-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Immediate release multi unit pellet system
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
US9273030B2 (en) 2012-04-02 2016-03-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
RU2589701C1 (en) 2012-09-19 2016-07-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Pharmaceutical composition for oral administration with improved solubility and/or absorbability
KR102455648B1 (en) 2013-07-19 2022-10-19 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
BR112016011111B1 (en) * 2013-12-04 2022-11-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh IMPROVED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF PIMOBENDAN
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2470599A1 (en) * 1979-12-07 1981-06-12 Panoz Donald IMPROVEMENTS IN PROCESSES FOR THE PREPARATION OF GALENIC SHAPES WITH DELAYED ACTION AND PROGRAMMED RELEASE AND GALENIC FORMS OF MEDICAMENTS THUS OBTAINED
DE3126703A1 (en) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach BROMHEXIN RETARD FORM AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
JPS58134033A (en) * 1982-02-02 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Drug composition
DK151608C (en) * 1982-08-13 1988-06-20 Benzon As Alfred PROCEDURE FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PERORAL POLYDEPOT PREPARATION WITH CONTROLLED RELEASE
DE3627423A1 (en) * 1986-08-13 1988-02-18 Thomae Gmbh Dr K MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING DIPYRIDAMOL OR MOPIDAMOL AND O-ACETYLSALICYL ACID OR THEIR PHYSIOLOGICALLY COMPATIBLE SALTS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE FOR COMBATING THROMBUS FORMATION
IE66933B1 (en) * 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4216364A1 (en) * 1991-12-14 1993-11-25 Thomae Gmbh Dr K Pyridyl derivs. with antithrombotic properties
DE19539361A1 (en) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Process for the preparation of multilayer, solid pharmaceutical forms for oral or rectal administration
ATE481090T1 (en) * 1998-07-28 2010-10-15 Takeda Pharmaceutical EASILY DISSOLVING SOLID PREPARATION
DE10149674A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orally administered composition for sustained release of propiverine, useful for treatment of hypertonic bladder disorders, especially by once-daily administration

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *
See also references of WO03074032A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE10209982A1 (en) 2003-09-25
US20050095293A1 (en) 2005-05-05
NO20043998L (en) 2004-10-05
AU2003229555A1 (en) 2003-09-16
JP2005526738A (en) 2005-09-08
MEP43508A (en) 2011-02-10
BR0308188A (en) 2004-12-21
RS77904A (en) 2006-10-27
EP1818047A2 (en) 2007-08-15
EP1818047A3 (en) 2008-08-06
WO2003074032A1 (en) 2003-09-12

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