EP1493024A1 - Automatischer probensammler - Google Patents

Automatischer probensammler

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Publication number
EP1493024A1
EP1493024A1 EP03722348A EP03722348A EP1493024A1 EP 1493024 A1 EP1493024 A1 EP 1493024A1 EP 03722348 A EP03722348 A EP 03722348A EP 03722348 A EP03722348 A EP 03722348A EP 1493024 A1 EP1493024 A1 EP 1493024A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
liquid
sample collector
automatic sample
line
delivery line
Prior art date
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Ceased
Application number
EP03722348A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rudolf Ehwald
Dietmar Lerche
Holger Woehlecke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Humboldt Universitaet zu Berlin
L U M GmbH
Original Assignee
Humboldt Universitaet zu Berlin
L U M GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Humboldt Universitaet zu Berlin, L U M GmbH filed Critical Humboldt Universitaet zu Berlin
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    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/80—Fraction collectors
    • G01N30/82—Automatic means therefor

Definitions

  • the invention relates to an automatic sample collector, a method for collecting samples and uses of the sample collector according to the invention.
  • fraction collectors For collecting liquid volume fractions of the eluate from chromatography columns or the outflow of a reaction vessel, e.g. a bioreactor, fraction collectors are usually used, in which the volume metering e.g. through a siphon, a drop counter or the flow time at constant flow rate.
  • a reaction vessel e.g. a bioreactor
  • fraction collectors are usually used, in which the volume metering e.g. through a siphon, a drop counter or the flow time at constant flow rate.
  • These devices which have been developed for laboratory use, contain electric motors and various other mechanical structures with movable elements, with the aid of which the collecting vessels and the inflow are positioned in relation to one another when the vessels are changed.
  • Commercial fraction collectors do not prevent the atmospheric air and the microorganisms in it from coming into contact with the liquid to be collected and portioned.
  • the invention has for its object to provide a device and a method for collecting and storing finished liquid samples, the device should be simple and inexpensive to manufacture, miniaturize and to be coupled with other elements such as cooling devices and the method effective automation and enable the collection of very small samples and should be possible without the addition of electrical energy. It is a further object of the invention to open up new areas of application for automatic sample collectors.
  • the object is achieved by an automatic sample collector with the features mentioned in claim 1 and a method for collecting liquid samples with the features mentioned in claim 15.
  • the aim of the invention is to provide an automatic device which is potentially independent of the power supply and a method for collecting liquid samples which is potentially independent of the power supply and which make it possible to deposit volume fractions defined from a liquid stream without a mechanical construction with movable elements is necessary and to isolate the liquid to be fractionated and collected from the external medium and to protect it from contact with the oxygen-containing air or with microorganisms or active enzymes.
  • the automatic sample collector enables the chronologically ordered storage of samples with different volumes, even very small samples of only a few ⁇ l, and can even be miniaturized.
  • the automatic sample collector in conjunction with a cooling device, enables the collected samples to be frozen if necessary.
  • the automatic sample collector is characterized in that one or more collection vessels arranged in a row on a delivery line are connected to the delivery line via a flow-through liquid feed line and the feed line contains a gas-permeable liquid barrier after each liquid feed line.
  • a device for stopping the flow of liquid after filling the collecting vessel is indispensable in the collecting vessel.
  • the gas-permeable liquid barrier in the delivery line allows the gas displaced by the sample liquid to flow out through the delivery line in the dry state and collapses after contact with the liquid and a critical pressure difference is exceeded, ie it becomes permeable to the sample liquid.
  • this property is known to be thin capillaries or coarse particle filters made of a hydrophobic material, for example polyethylene, Teflon or the like, with a pore or capillary radius in the range from 10 to 100 micrometers.
  • a gas-permeable liquid barrier with defined and limited pressure resistance for example coating a steel cannula or glass capillary with hydrophobic material or introducing a pack of hydrophobic particles into the delivery line.
  • Gas-permeable liquid barriers based on wetting resistances on the inner wall of pores or capillaries that collapse at a defined pressure difference can, as is known, also be set up in a defined manner for numerous non-aqueous liquids.
  • the critical angle of the liquid in the capillaries or pores has a value of over 90 °.
  • Gas permeable liquid barriers can also be made based on the swelling of a gel or solid. Even if such liquid barriers do not collapse at a critical pressure, a bypass with a pressure relief valve can be used to produce a gas-permeable liquid barrier that collapses at a critical pressure. Therefore, the invention is not limited to liquids for which there is a gas-permeable capillary or pore system with sufficient and limited capillary depression.
  • it is necessary that the flow in the liquid supply line to the collecting vessel is interrupted after it has been filled.
  • the gas discharge line on the collecting vessel can contain a second gas-permeable liquid barrier or be designed as such, this second gas-permeable liquid barrier collapsing at a significantly higher pressure difference than the gas-permeable liquid barrier in the delivery line.
  • the liquid barrier in the gas discharge line stops the flow of the liquid through the liquid supply line after the filling of the collecting vessel.
  • FIG. 1 a and FIG. 1 b show two different implementation options for gas discharge from the collection vessels in the sample collector according to the invention.
  • Figure la shows schematically an automatic sample collector, in which the gas is discharged via the unfilled part of the delivery line.
  • Figure lb shows schematically an automatic sample collector, in which the gas is discharged in a different way than via the delivery line.
  • each collecting vessel 3 has a liquid supply line 6 starting from the delivery line 2 and subsequently a gas discharge line 7 leading to the delivery line 2 in the flow direction.
  • the delivery line 2 contains the gas-permeable liquid barrier 4, which breaks down at a defined and limited pressure difference.
  • the gas discharge line 7 contains a gas-permeable liquid barrier 5, the breakdown of which requires a higher pressure difference than the breakdown of the liquid barrier 4. The dynamic pressure of the liquid after filling the collecting vessel 3 therefore results to collapse the liquid barrier 4, whereby the filling of the next collecting vessel 3 is initiated.
  • the conveying line 2 can be connected to a conveying device 8. If a pressure or vacuum vessel is used as the conveying device instead of a pump, the introduction of a valve 9 is necessary for certain applications.
  • the pump 8 or the valve 9 can be controlled for certain applications by a timer, for example a timer or a time program. For certain applications it makes sense to provide a pressure sensor 10 in front of the first collecting vessel 3 in the delivery line 2. With the latter, the increase in the pressure in the delivery line after the filling of each collecting vessel and the decrease in pressure in the delivery line 2 upon the breakdown of each gas-permeable liquid barrier 4 lying in the delivery line 2 can be detected. With the aid of a suitable control, this pressure change can be used as a signal to interrupt the liquid flow by switching off the pump 8 or closing the valve 9.
  • FIG. 1b schematically shows a particularly simple embodiment of the sample collector 1, in which the gas escaping when the samples are filled is released directly into the atmosphere.
  • a separate gas discharge channel or a closed gas space can be provided for receiving the gas released.
  • the collecting vessel 3 with the conveying Line 2 connected only by the liquid supply line 6.
  • the gas displaced when a collecting vessel 3 is filled with liquid can escape from the collecting vessel 3 through the gas-permeable liquid barrier 5.
  • the liquid barrier 5 is a fine-pored, gas-permeable membrane which closes off the collecting vessel 3 and is impermeable to the liquid to be collected even at a relatively high pressure difference.
  • the liquid in the gas-permeable liquid barriers 4 and 5 causes the pressure in the delivery line 2 to rise until the weaker barrier 4 collapses. As a result, the filling of the next collecting vessel 3 can be initiated or the flow through the delivery line 2 can be continued.
  • the arrangement according to the invention of the gas-permeable liquid barriers 4, 5, when a series of collecting vessels 3 is present, has the effect that one collecting vessel 3 after the other fills up when the liquid flows continuously in the delivery line 2.
  • All parts of the sample collector 1 according to the invention can be made from one or more autoclavable and chemically resistant substances, e.g. Glass, polypropylene and / or Teflon exist.
  • the sample collector 1 according to the invention is suitable for production and use as a disposable product.
  • all cavities and channels, including the collecting vessels 3 can be incorporated into a solid, e.g. pressed or etched.
  • the sample collector 1 according to the invention can be made from a single solid body or from a delivery line
  • liquid barrier 5 is a fine-pored, bacteria-proof membrane made of polypropylene or Teflon, the samples can be removed with a cannula.
  • the collection vessels are a fine-pored, bacteria-proof membrane made of polypropylene or Teflon.
  • the method according to the invention for taking a sample from a liquid stream consists in that the liquid from which the sample is to be taken is led into a delivery line 2 with a collecting vessel 3, a liquid barrier 4 and at least one liquid feed line 6.
  • the impermeability of the liquid barrier 4 to the sample liquid leads to the collecting vessel 3 arranged in front of this barrier filling up. After its filling, the liquid flow through the liquid feed line 6 is stopped. This automatically leads to an increase in the pressure difference between the liquid-filled and the remaining part of the delivery line 2, as a result of which the liquid barrier 4 collapses and the liquid flow through the delivery line 2 is continued. If several collecting vessels 3 are connected to the delivery line 2, they are filled, one after the other, by a gas-permeable liquid barrier 4 after the other collapsing after their critical pressure difference has been exceeded.
  • the interruption of the flow in the liquid supply line 6 can be carried out by the jam on a more pressure-resistant, gas-permeable liquid barrier 5 or in another way.
  • a possible method for interrupting the flow in the liquid supply line 6 is icing of the liquid supply line 6 after a certain fill level has been reached. If, for example, the collecting vessel 3 is connected to the delivery line 2 by a liquid supply line 6 and the collecting vessel 3 is cooled below the freezing point, the sample liquid dripping or flowing into the collecting vessel 3 freezes. The gas discharge channel or the liquid feed line 6 is closed at a certain fill level by the ice formed, and this interrupts the flow through the liquid feed line 6. Cooling the sample liquid and / or freezing it can also be advantageous for other reasons.
  • the movement or guidance of the liquid into the collecting vessels 3 can be carried out with a constant flow rate but also with a time-variable flow rate.
  • a certain volume can be assigned to each receptacle 3 regardless of the flow rate. If the flow rate and the volume of the collecting vessels 3 are known, a specific filling time automatically results for each sample placed.
  • the type of drive with which the liquid is moved or guided into the sample collector 1 according to the invention is not essential for the method according to the invention. All technical solutions that generate a pressure difference between the liquid-filled and the remaining part of the delivery line 2 can be used for the method according to the invention.
  • the method according to the invention can be carried out in such a way that the receptacles 3 are filled with liquid in succession with continuous flow.
  • the flow can also be interrupted after each filling process or after a series of filling processes in order to carry out the collection of the samples discontinuously according to a specific time program.
  • the pressure change which inevitably occurs in the delivery line 2 after a collecting vessel 3 has been filled.
  • the pressure in the delivery line 2 increases after the filling of a collecting vessel 3 and drops again when it breaks through the gas-permeable liquid barrier 4.
  • Said pressure change can be measured with the pressure sensor 10 and used as a signal to interrupt the flow into the sample collector 1 after filling one or more collection vessels 3 by controlling an inlet valve 9 or by controlling the feed pump 8.
  • a timer or an electronically stored program can be used to end this interruption after a predetermined time regime. That way you can irrespective of the pumping speed, the collecting vessels 3 are filled at a preset longer time interval or according to a preset longer time regime. This is particularly advantageous if the collected liquid samples are intended to represent short time segments in an overall long collection period.
  • the automatic sample collector according to the invention result from various advantageous properties. It can advantageously be manufactured and used as a disposable article to collect volume fractions from the outlet of a chromatography column, a reaction vessel, a fermenter, a dialysis or ultrafiltration probe, a blood catheter and the like.
  • the collecting vessels 3 can contain a protective gas or suitable substances for fixation or can be accommodated in a cooling device. Because of the miniaturizability of the sample collector 1 and its compact construction, it can be attached to an animal or a human and can be provided with a Peltier cooling device in order to selectively cool the collecting vessels 3.
  • the sample collector 1 according to the invention is used in an HPLC system for collecting fractions with oxygen-sensitive substances.
  • the column and the detector are flushed with a buffer which is saturated with pure nitrogen before the sample is applied and the sample collector 1 is connected.
  • the sample collector 1 according to the invention is closed at both ends before use and filled with pure nitrogen.
  • the as gas Line according to Figure la serving delivery line 2 ends in a cylinder with a tight and easily sliding piston. Since the HPLC system is operated at a constant flow rate, the successively filled collecting vessels 3 can be assigned to the peaks recorded on the detector.
  • a microfiltration probe is inserted into the root area and connected to the sample collector 1 according to the invention via a polypropylene hose.
  • the valve 9, a flow-limiting resistor in the form of a capillary, and the pressure sensor 10 are arranged in succession in the delivery line 2 of the sample collector 1 in front of the first collecting vessel 3. Behind the last collecting vessel 3, the delivery line is connected to a larger vacuum vessel, in which the pressure is reduced by approximately 20 kPa compared to atmospheric pressure. All parts of the sample collector 1 are under water.
  • the flow-limiting resistance has the effect that the pressure difference to the atmospheric pressure applied in the vacuum vessel is applied to the pressure sensor 10 almost without being reduced until the collecting vessel 3 is filled with liquid.
  • the valve 9 is connected to a control device which is set up so that it is closed when the pressure at the pressure sensor 10 drops twice in succession. For this reason, two collecting vessels 3 are filled in each selected measuring period. finally sampling is temporarily interrupted. The second of the collecting vessels 3 filled during sampling is used for the analysis. This avoids the mixing of the samples to be analyzed with the small volume of the liquid in the delivery line 2.
  • the valve 9 is opened at the desired time by hand or with an automatic control with a preset timer in order to fill the next two collecting vessels 3.
  • the sample collector 1 is used to take bacteria-free samples from a fermenter at regular intervals for analysis and to place them one after the other.
  • the sample collector 1 according to the invention is connected to a port integrated in the fermentor with a microfilter made of autoclavable polypropylene or Teflon before the fermenter is autoclaved.
  • the sample collector 1 consists of autoclavable polypropylene.
  • the gas-filled delivery line 2 leads into a water-filled vessel with a water-filled discharge hose, which is provided for the connection of a peristaltic pump.
  • the fermentor and the connected sample collector 1 are autoclaved together. During the fermenter operation, samples are collected using the peristaltic pump according to a predetermined time program.
  • the sample collector 1 is connected to the outflow of a dialysis machine in order to take dialysate samples from the bottom of a body of water in a timely manner.
  • the sample collector 1 used for this purpose has a gas discharge independent of the delivery line 2 via a gas-permeable liquid barrier 5, as is shown schematically in FIG. 1b.
  • the gas-permeable liquid barrier 5 borders on a gas discharge channel, which is integrated in the sample collector 1 and with a gas discharge hose is connected, which protrudes from the water.
  • a piston pump operated by battery or spring force, which allows pure water to flow into the dialysis machine from a storage vessel at a constant flow rate.
  • the rate of flow through the dialysis machine is constant and is below the critical rate for setting the diffusion equilibrium for the analytes. It is chosen so that the collecting vessels 3 of the fraction collector are filled in the selected examination period. As a result, the filling of each collecting vessel 3 with the dialysate can be assigned a specific time period.
  • the sample collector 1 is used to separately collect the samples emerging electro-optically from a capillary electrophoresis apparatus.
  • the sample collector 1 consists of a solid body made of silicon, polypropylene or the like with incorporated channels, filters and spaces, which represent the delivery line 2, liquid supply line 6, the liquid barriers 4 and 5 and the collecting vessels 3 according to FIG. 1b.
  • the volume of the collecting vessels 3 is a few ⁇ l
  • the volume of the other channels, ie the delivery line 2 of the liquid supply line 6 and gas discharge line 7, is a fraction of a ⁇ l.
  • the sample collector 1 is produced by a tight connection between a base plate, into which the delivery line 2 and the connected collecting vessels 3 and the liquid barrier 4 have been incorporated, and a suitable cover plate, for example by bonding or pressing.
  • the sample collector 1 contains a gas discharge channel which borders on the liquid barrier 5 and is delimited on the outside by a silicone rubber diaphragm. To take the sample, the diaphragm and the liquid barrier 5 are pierced with a capillary or cannula. Example 6.
  • the sample collector 1 is used to collect samples from a reaction vessel or living cell suspensions from a bioreactor and to freeze them immediately after dropping into the collection vessels 3. It has a Peltier cooling device which enables the collecting vessels 3 to be kept at a temperature below the freezing point of the water. The cooling is set so that the delivery line 2 has a temperature above the freezing point of the water.
  • the collecting vessels 3 are positioned upright in the gravity field and the delivery line 2 lies above the collecting vessels 3, which are connected to it by a liquid supply line 6 and a gas discharge line 7 (see FIG. 1 a).
  • a liquid barrier 5 in the gas discharge line is not required. As soon as the ice formed clogs the gas discharge line 7 of the collecting vessel 3, the pressure of the liquid in the delivery line 2 rises, the liquid barrier 4 breaks down and the filling of the next collecting vessel 3 begins.
  • the sample collector 1 is attached to the human or animal body and used to analyze the dynamics of a medicinal substance.
  • the collecting vessels 3 are designed as blind-ended channels with an approximately isodiametric 4 mm thick cross section and a length of 2 cm.
  • the liquid supply line 6 is a 1 mm wide channel.
  • a gas-permeable liquid barrier 5 in the form of a fine-pored polypropylene membrane with a pore size of 200 nm is located at the end of the collecting vessel 3 remote from the delivery line 2, as shown schematically in FIG. 1b.
  • the delivery line 2 contains a polypropylene capillary with a diameter of 200 ⁇ m as a gas-permeable liquid barrier 4.
  • the delivery line 2 ends after the last collecting vessel 3 with a fine-pored polypropylene membrane. All flowed through Parts are autoclaved.
  • the sample collector 1 is connected to a blood collection catheter and connected to a battery-operated micro-peristaltic pump as a delivery device 8, which is located on the delivery line 2, in front of a pressure sensor 10, as shown in FIG.
  • the pressure change occurring after the filling of a collecting vessel 3 is used as a signal for the temporary interruption of the pumping process.
  • the pump is connected to a programmable control device, is switched on after each interruption according to a programmed time program and is switched off again when the next collecting vessel 3 is filled. When all the receptacles 3 are filled and the liquid piles up on the fine-pored polypropylene membrane at the end of the delivery line 2, a higher back pressure level is reached. It is used as a signal to end the pump program.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen automatischen Probensammler für Flüssigkeiten, die z.B. aus einer Chromatographiesäule, einer Dialyseapparatur oder einem Reaktionsgefäss austreten und nacheinander mit einer definierten Volumenteilung gesammelt werden, ein Verfahren zum Sammeln von Proben einer Flüssigkeit in festgelegter zeitlicher Reihenfolge sowie Verwendungen des erfindungsgemässen Probensammlers. Die Volumenteilung erfolgt erfindungsgemäss durch Zuordnung einer oder mehrerer gasdurchlässiger Flüssigkeitsbarrieren (4, 5) zu jedem Sammelgefäss (3). Der Probensammler kann als Einwegartikel aus Polypropylen, Teflon oder anderen geeigneten Materialien in einem Stück hergestellt werden. Vorteile der Erfindung sind u.a. die Entbehrlichkeit einer Energiequelle, die Autoklavierbarkeit und die Miniaturisierbarkeit des Sammelgerätes. Der Bau des erfindungsgemässen Probensammlers ermöglicht es, den Inhalt der Sammelgefässe frei von Sauerstoff zu halten oder die in die Sammelgefässe einströmende Flüssigkeit sofort einzufrieren.

Description

Automatischer Probensammler
Beschreibung
Die Erfindung betrifft einen automatischen Probensammler, ein Verfahren zum Sammeln von Proben sowie Verwendungen des erfindungsgemäßen Probensammlers.
Für das Sammeln flüssiger Volumenfraktionen des Eluates von Chromatographiesäulen oder des Abflusses eines Reaktionsgefäßes, z.B. eines Bioreaktors, werden üblicherweise Fraktionssammler eingesetzt, bei denen die Volumendosierung z.B. durch einen Siphon, einen Tropfenzähler oder die Flusszeit bei konstanter Fließgeschwindigkeit erfolgt. Diese für den Laborbetrieb entwickelten Geräte enthalten Elektromotore und verschiedene andere mechanische Konstruktionen mit beweglichen Elementen, mit deren Hilfe die Sammelgefäße und der Zufluss beim Gefäßwechsel zueinander positioniert werden. Handelsübliche Fraktionssammler verhindern nicht den Kontakt der Atmosphärenluft und der in ihr vorhandenen Mikroorganismen mit der zu sammelnden und zu portionierenden Flüssigkeit . Sie können nicht ohne zusätzliche und kostenaufwendige Schutzmaßnahmen eingesetzt werden, wenn in den gesammelten Volumenfraktionen flüchtige oder oxidationsempfindliche Stoffe oder solche Stoffe, die durch Mikroorganismen oder Enzyme leicht zersetzt werden, analysiert werden sollen. Handelsübliche Fraktionssammler müssen für den Batteriebetrieb umgebaut werden, wenn sie im Freiland eingesetzt werden sollen. Ihre Anwendung unter Wasser ist nicht möglich.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Sammeln und abgeschlossenem Aufbewahren von flüssigen Proben zur schaffen, wobei die Vorrichtung einfach und preiswert herstellbar, miniaturisierbar sowie mit weiteren Elementen wie Kühleinrichtungen koppel- bar sein soll und das Verfahren eine effektive Automatisierung sowie die Sammlung auch sehr kleiner Proben ermöglichen und ohne die Zuführung von elektrischer Energie realisierbar sein soll. Es ist weiterhin Aufgabe der Erfindung, neue Anwendungsbereiche automatischer Probensammler zu erschließen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch einen automatischen Probensammler mit den in Anspruch 1 genannten Merkmalen und ein Verfahren zum Sammeln von Flüssigkeitsproben mit den in Anspruch 15 genannten Merkmalen gelöst.
Das Ziel der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer von der Stromversorgung potentiell unabhängigen automatischen Vorrichtung und eines von der Stromversorgung potentiell unabhängigen Verfahrens zum Sammeln von flüssigen Proben, welche es ermöglichen, aus einem Flüssigkeitsstrom definierte Volumenfraktionen abzulegen, ohne dass hierfür eine mechanische Konstruktion mit beweglichen Elementen erforderlich ist und die zu fraktionierende und zu sammelnde Flüssigkeit vom äußeren Medium abzuschließen und vom Kontakt mit der sauerstoffhaltigen Luft oder mit Mikroorganismen bzw. aktiven Enzymen zu schützen. Der automatische Probensammler ermöglicht die zeitlich geordnete Ablage von Proben mit unterschiedlichen Volumina, auch sehr kleiner, wenige μl umfassender Proben und ist potentiell selbst miniaturisierbar. Außerdem ermöglicht der automatische Probensammler bei Bedarf, in Verbindung mit einer Kühlvorrichtung, das Einfrieren der gesammelten Proben.
Der automatische Probensammler zeichnet sich dadurch aus, dass ein oder mehrere in Reihe an einer Förderleitung angeordnete Sammelgefäße über eine durchströmbare Flüssigkeitszuleitung mit der Förderleitung verbunden sind und die Förderleitung nach jeder Flüssigkeitszuleitung eine gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere enthält . Außerdem ist im Sammelgefäß eine Vorrichtung zur Beendigung des Flüssigkeitsstromes nach Füllung des Sammelgefäßes unentbehrlich. Die gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere in der Förderleitung ermöglicht im trockenen Zustand das Abströmen des durch die Probeflüssigkeit verdrängten Gases durch die Förderleitung und bricht nach Kontakt mit der Flüssigkeit und Überschreiten einer kritischen Druckdifferenz zusammen, d.h. sie wird für die Probeflüssigkeit durchlässig. Diese Eigenschaft haben für den Fall einer wässrigen Probeflüssigkeit bekanntlich dünne Kapillare oder grobe Partikelfilter aus einem hydrophoben Material, z.B. Polyethylen, Teflon oder dergleichen mit einem Poren- oder Kapillar-Radius im Bereich von 10 bis 100 Mikrometer. Es bestehen verschiedene andere bekannte Möglichkeiten für die Herstellung einer gasdurchlässigen Flüssigkeitsbarriere mit definierter und begrenzter Druckbeständigkeit, z.B. das Beschichten einer Stahlkanüle oder Glaskapillare mit hydrophobem Material oder die Einführung einer Packung hydrophober Partikeln in die Förderleitung. Gasdurchlässige Flüssigkeitsbarrieren auf der Grundlage von Benetzungswiderständen an der Innenwand von Poren oder Kapillaren, die bei einer definierten Druckdifferenz zusammenbrechen, können bekanntlich auch für zahlreiche nichtwässrige Flüssigkeiten in definierter Weise eingerichtet werden. Voraussetzung hierfür ist, dass der Grenzwinkel der Flüssigkeit in den Kapillaren oder Poren einen Wert über 90° annimmt. Gasdurchlässige Flüssigkeitsbarrieren sind auch auf der Grundlage der Quellung eines Gels oder Feststoffs herstellbar. Selbst wenn solche Flüssigkeitsbarrieren nicht bei einem kritischen Druck zusammenbrechen, kann mit Hilfe eines Bypasses mit Überdruckventil eine gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere hergestellt werden, die bei einem kritischen Druck zusammenbricht. Daher ist die Erfindung nicht auf Flüssigkeiten, für die ein gasdurchlässiges Kapillar- oder Porensystem mit einer ausreichenden und begrenzten Kapillardepression existiert, beschränkt . Für das Funktionieren des erfindungsgemäßen Probensammlers ist es notwendig, dass die Strömung in der Flüssigkeitszuleitung zum Sammelgefäß nach dessen Füllung unterbrochen wird. Ausserdem ist normalerweise das Entweichen des bei der Füllung des Sammelgefäßes verdrängten Gas aus dem Sammelgefäß, bzw. eine Gasableitung aus dem Sammelgefäß notwendig. Auf die Gasableitung kann u.U. verzichtet werden, wenn die Flüssigkeit im Sammelgefäß gefriert und bei einem bestimmten Füllstand die Flüssigkeitsableitung vereist, worauf weiter unten einzugehen ist. Erfindungsgemäß kann die Gasableitung am Sammelgefäß eine zweite gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere enthalten oder als solche gestaltet sein, wobei diese zweite gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere bei einer deutlich höheren Druckdifferenz als die gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere in der Förderleitung zusammenbricht. Die Flüssigkeitsbarriere in der Gasableitung beendet das Strömen der Flüssigkeit durch die Flüssigkeitszuleitung nach der Füllung des Sammelgefäßes. Der erfindungsgemäße Probensammler benötigt für das zeitlich geordnete Ablegen von Flüssigkeitsproben aus einem vorhandenen Strom keine beweglichen festen Teile.
Die Erfindung wird nachfolgend in Ausführungsbeispielen anhand der Figuren erläutert. Es zeigen Figur la und Figur lb zwei verschiedene Realisierungsmöglichkeiten für die Gasableitung aus den Sammelgefäßen im erfindungsgemäßen Probensammler.
Figur la zeigt schematisch einen automatischen Probensammler, bei dem die Gasableitung über den nicht gefüllten Teil der Förderleitung erfolgt. Figur lb zeigt schematisch einen automatischen Probensammler, bei dem die Gasableitung auf einem anderen Wege als über die Förderleitung erfolgt.
Bei dem in Figur la dargestellten Ausführungsbeispiel weist jedes Sammelgefäß 3 eine von der Förderleitung 2 ausgehende Flüssigkeitszuleitung 6 sowie darauf folgend in Flussrichtung eine zur Förderleitung 2 führende Gasableitung 7 auf . Zwischen der Abzweigung der Flüssigkeitszuleitung 6 und der Einmündung der Gasableitung 7 enthält die Förderleitung 2 die gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere 4, die bei einer definierten und begrenzten Druckdifferenz zusammenbricht. Um nach Füllung eines Sammelgefäßes 3 das Abströmen der Flüssigkeit durch die Gasableitung 7 zu verhindern, enthält die Gasableitung 7 eine gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere 5, deren Zusammenbruch eine höhere Druckdifferenz erfordert als der Zusammenbruch der Flussigkeitsbarriere 4. Der Staudruck der Flüssigkeit nach Füllung des Sammelgefäßes 3 führt daher zum Zusammenbrechen der Flüssigkeits- barriere 4, wodurch die Füllung des nächsten Sammelgefäßes 3 eingeleitet wird. Die Fδrderleitung 2 kann mit einer Fördervorrichtung 8 verbunden sein. Wird als Fördervorrichtung anstelle einer Pumpe ein Druck- oder Unterdruckgefäß verwendet, ist für bestimmte Anwendungen die Einführung eines Ventiles 9 notwendig. Die Pumpe 8 oder das Ventil 9 können für bestimmte Anwendungen durch einen Zeitgeber, z.B. eine Schaltuhr oder ein Zeitprogramm gesteuert werden. Für bestimmte Anwendungen ist es sinnvoll, in der Förderleitung 2 einen Drucksensor 10 vor dem ersten Sammelgefäß 3 vorzusehen. Mit letzterem kann die Zunahme des Druckes in der Förderleitung nach der Füllung eines jeden Sammelgefäßes und die Abnahme des Druckes in der Förderleitung 2 beim Zusammenbruch einer jeden in der Förderleitung 2 liegenden gasdurchlässigen Flüssigkeitsbarriere 4 erfasst werden. Mit Hilfe einer geeigneten Steuerung kann diese Druckänderung als Signal zur Unterbrechung des Flüssigkeitsstromes durch Abschalten der Pumpe 8 oder Verschluss des Ventils 9 genutzt werden.
Figur lb zeigt schematisch eine besonders einfache Ausführung des Probesammlers 1, bei dem das beim Füllen der Proben entweichende Gas direkt an die Atmosphäre abgegeben wird. Ebenso kann, wenn die Anwendung es erfordert, ein gesonderter Gasableitungskanal oder ein abgeschlossener Gas- raum zur Aufnahme des abgegebenen Gases vorgesehen werden. Bei dieser Ausführung ist das Sammelgefäß 3 mit der Förder- leitung 2 nur durch die Flüssigkeitszuleitung 6 verbunden. Das bei der Füllung eines Sammelgefäßes 3 mit Flüssigkeit verdrängte Gas kann durch die gasdurchlässige Flüssigkeits- barriere 5 aus dem Sammelgefäß 3 entweichen. Die Flüssigkeitsbarriere 5 ist eine feinporige gasdurchlässige Membran, die das Sammelgefäß 3 abschließt und selbst bei einer relativ hohen Druckdifferenz für die zu sammelnde Flüssigkeit undurchlässig ist. Wenn ein Sammelgefäß 3 gefüllt ist, kommt es durch Stau der Flüssigkeit an den gasdurchlässigen Flüssigkeitsbarrieren 4 und 5 zum Anstieg des Druckes in der Förderleitung 2, bis die schwächere Barriere 4 zusammenbricht. Hierdurch kann die Füllung des nächsten Sammelgefäßes 3 eingeleitet oder der Fluss durch die Förderleitung 2 fortgesetzt werden. Die erfindungsgemäße Anordnung der gasdurchlässigen Flüssigkeitsbarrieren 4, 5 bewirkt bei Vorliegen einer Reihe von Sammelgefäßen 3, dass sich bei der kontinuierlichen Strömung der Flüssigkeit in der Förderleitung 2 ein Sammelgefäß 3 nach dem anderen füllt.
Sämtliche Teile des erfindungsgemäßen Probensammlers 1 können aus einem oder mehreren autoklavierbaren und chemisch resistenten Stoffen, z.B. Glas, Polypropylen und/oder Teflon bestehen. Der erfindungsgemäße Probensammler 1 eignet sich für die Produktion und den Einsatz als Einwegprodukt. In einem Probensammler 1 können erfindungsgemäß alle Hohlräume und Kanäle, einschließlich der Sammelgefäße 3, in einen Feststoff eingearbeitet, z.B. eingepresst oder eingeätzt werden. Der erfindungsgemäße Probensammler 1 kann aus einem einzigen Feststoffkörper oder aus einer Förderleitung
2 mit eingearbeiteten Benetzungsbarrieren und von diesem abtrennbaren Sammelgefäßen bestehen.
Ist die Flüssigkeitsbarriere 5 eine feinporige bakteriendichte Membran aus Polypropylen oder Teflon, können die Proben mit einer Kanüle entnommen werden. Die Sammelgefäße
3 können an der Förderleitung 2 durch eine Steckverbindung angeschlossen sein, so dass die Proben durch Lösen der Steckverbindung entnommen werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Entnahme einer Probe aus einem Flüssigkeitsstrom besteht darin, dass die Flüssigkeit, von der die Probe entnommen werden soll, in eine Förderleitung 2 mit einem Sammelgefäß 3, einer Flüssigkeitsbarriere 4 und mindestens einer Flüssigkeitszuleitung 6 geführt wird.
Dabei führt die Undurchlässigkeit der Flüssigkeitsbarriere 4 für die Probeflussigkeit dazu, dass sich das vor dieser Barriere angeordnete Sammelgefäß 3 füllt. Nach dessen Füllung wird der Flüssigkeitsstrom durch die Flüssigkeitszuleitung 6 gestoppt. Hierdurch kommt es automatisch zum Anstieg der Druckdifferenz zwischen dem flüssigkeitsgefüllten und dem übrigen Teil der Förderleitung 2, wodurch die Flüssigkeitsbarriere 4 zusammenbricht und der Flüssigkeitsstrom durch die Förderleitung 2 fortgesetzt wird. Sind mehrere Sammelgefäße 3 mit der Förderleitung 2 verbunden, werden sie, eines nach dem anderen, gefüllt, indem eine gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere 4 nach der anderen nach Überschreiten ihrer kritischen Druckdifferenz zusammenbricht. Die Unterbrechung der Strömung in der Flüssigkeitszuleitung 6 kann durch den Stau an einer druckbeständigeren gasdurchlässigen Flüssigkeitsbarriere 5 oder auf andere Weise durchgeführt werden.
Ein mögliches Verfahren zur Unterbrechung der Strömung in der Flüssigkeitszuleitung 6 ist die Vereisung der Flüssigkeitszuleitung 6 nach Erreichen eines bestimmten Füllstandes. Wenn z.B. das Sammelgefäß 3 durch eine Flüssigkeitszuleitung 6 mit der Förderleitung 2 verbunden ist und das Sammelgefäß 3 unter den Gefrierpunkt gekühlt wird, gefriert die in das Sammelgefäß 3 tropfende oder einströmende Probeflüssigkeit. Der Gasableitungskanal oder die Flüssigkeitszuleitung 6 wird bei einem bestimmten Füllstand durch das gebildete Eis verschlossen, und dies unterbricht die Strömung durch die Flüssigkeitszuleitung 6. Eine Kühlung der Probeflüssigkeit und oder ihr Gefrieren kann auch aus anderen Gründen vorteilhaft sein. Die Bewegung bzw. Führung der Flüssigkeit in die Sammelgefäße 3 kann mit konstanter Fließgeschwindigkeit aber auch mit zeitlich veränderlicher Fließgeschwindigkeit durchgeführt werden. Haben die Sammelgefäße 3 ein definiertes Volumen, kann unabhängig von der Fließgeschwindigkeit jedem Sammelgefäß 3 ein bestimmtes Volumen zugeordnet werden. Sind die Fließgeschwindigkeit und das Volumen der Sammelgefäße 3 bekannt, ergibt sich automatisch für jede abgelegte Probe eine bestimmte Füllzeit.
Die Art des Antriebes, mit welcher die Flüssigkeit in den erfindungsgemäßen Probensammler 1 bewegt bzw. geführt wird, ist für das erfindungsgemäße Verfahren nicht wesentlich. Alle technischen Lösungen, die eine Druckdifferenz zwischen dem flüssigkeitsgefüllten und dem übrigen Teil der Förderleitung 2 erzeugen, können für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann so durchgeführt werden, dass sich die Sammelgefäße 3 bei kontinuierlichem Fluss nacheinander mit Flüssigkeit füllen. Andererseits kann auch nach jedem Füllvorgang oder nach einer Serie von Füllvorgängen der Fluss unterbrochen werden, um das Sammeln der Proben nach einem bestimmten Zeitprogramm diskontinuierlich vorzunehmen. Um zu gewährleisten, dass eine Unterbrechung immer genau nach Füllung eines Sammelgefäßes 3 erfolgt, kann die nach Füllung eines Sammelgefäßes 3 in der Förderleitung 2 zwangsläufig auftretende Druckänderung ausgenutzt werden. Der Druck in der Förderleitung 2 steigt nach der Füllung eines Sammelgefäßes 3 an und sinkt beim Durchbruch durch die gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere 4 wieder ab. Die genannte Druckänderung kann mit dem Drucksensor 10 gemessen und als Signal genutzt werden, um nach der Füllung eines oder mehrerer Sammelgefäße 3 über die Steuerung eines Einlassventils 9 oder die Steuerung der Förderpumpe 8 den Fluss in den Probensammler 1 zu unterbrechen. Eine Schalt- uhr oder ein elektronisch gespeichertes Programm kann dafür eingesetzt werden, dass diese Unterbrechung nach einem vorgegebenen Zeitregime beendet wird. Auf diese Weise können unabhängig von der Pumpgeschwindigkeit die Sammelgefäße 3 in einem voreingestellten längeren Zeitabstand oder entsprechend einem voreingestellten längeren Zeitregime gefüllt werden. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die gesammelten Flüssigkeitsproben kurze Zeitausschnitte in einem insgesamt lange dauernden SammelZeitraum repräsentieren sollen.
Die erfindungsgemäßen Anwendungen des automatischen Probensammlers ergeben sich aus verschiedenen vorteilhaften Eigenschaften. Er kann vorteilhaft als Einwegartikel hergestellt und eingesetzt werden, um Volumenfraktionen aus dem Ablauf einer Chromatographie-Säule, eines Reaktionsgefäßes, eines Fermentors, einer Dialyse- oder Ultrafiltrations- Sonde, eines Blut-Katheters und dergleichen zu sammeln. Zur Fixierung der Probebestandteile bzw. zur Unterbindung des Mikrobenwachstums können die Sammelgefäße 3 ein Schutzgas oder zur Fixierung geeignete Stoffe enthalten oder in einer Kühlvorrichtung untergebracht sein. Wegen der Miniaturi- sierbarkeit des Probensammlers 1 und seines kompakten Baues kann er an einem Tier oder dem Menschen befestigt und mit einer Peltier-Kühlvorrichtung versehen werden, um die Sammelgefäße 3 selektiv zu kühlen.
Vorteilhafte Anwendungen des erfindungsgemäßen automatischen Probensammlers werden an den folgenden Beispielen dargestellt .
Beispiel 1
Der erfindungsgemäße Probensammler 1 wird an einer HPLC-An- lage zum Sammeln von Fraktionen mit Sauerstoffempfindlichen Substanzen eingesetzt. Hierzu werden vor dem Auftragen der Probe und dem Anschluss des Probensammlers 1 die Säule und der Detektor mit einem Puffer durchspült, der mit reinem Stickstoff gesättigt ist. Der eingesetzte erfindungsgemäße Probensammler 1 ist vor dem Einsatz an beiden Enden verschlossen und mit reinem Stickstoff gefüllt . Die als Gasab- leitung nach Figur la dienende Förderleitung 2 endet in einen Zylinder mit dichtem und leicht gleitenden Kolben. Da die HPLC -Anlage mit konstanter Flussrate betrieben wird, können die nacheinander gefüllten Sammelgefäße 3 den am Detektor aufgezeichneten Peaks zugeordnet werden.
Beispiel 2
Der in Figur la schematisch dargestellte Probensammler 1 wird unter Wasser eingesetzt, z.B. um im Laufe einer längeren Untersuchung zu frei wählbaren Zeiten oder nach einem festeingestellten Zeitregime Proben mit definiertem Volumen aus dem Interstitialwasser des Wurzelraumes von im Wasser stehenden Schilfpflanzen zu entnehmen und nacheinander abzulegen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise in den Wurzelbereich eine Mikrofiltrations-Sonde eingeführt und über einen Polypropylenschlauch an den erfindungsgemäßen Probensammler 1 angeschlossen. In der Förderleitung 2 des Probensammlers 1 sind vor dem ersten Sammelgefäß 3 nacheinander das Ventil 9, ein flußbegrenzender Widerstand in Form einer Kapillare, und der Drucksensor 10 angeordnet. Hinter dem letzten Sammelgefäß 3 ist die Förderleitung an ein größeres Unterdruckgefäß angeschlossen, in welchem der Druck gegenüber Atmosphärendruck um ca. 20 kPa gesenkt wird. Alle Teile des Probensammlers 1 liegen unter Wasser. Der fluss- begrenzende Widerstand bewirkt, dass die im Unterdruckgefäß angelegte Druckdifferenz zum Atmosphärendruck nahezu unge- mindert am Drucksensor 10 anliegt, bis das Sammelgefäß 3 mit Flüssigkeit gefüllt ist. Sobald die gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere 5 den Fluss unterbricht, steigt der Druck im flüssigkeitsgefüllten Teil der Förderleitung 2 an, bis die gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere 4 zusammenbricht und durchströmt wird. Dies führt dazu, dass der Druck am Drucksensor 10 wieder absinkt. Das Ventil 9 ist mit einer Steuervorrichtung verbunden, die so eingerichtet ist, dass es geschlossen wird, wenn der Druck am Drucksensor 10 zweimal nacheinander absinkt. In jedem gewählten Messzeitraum werden daher zwei Sammelgefäße 3 gefüllt, an- schließend ist die Probenahme vorübergehend unterbrochen. Für die Analyse wird das zweite der bei der Probenahme gefüllten Sammelgefäße 3 eingesetzt. Hierdurch wird die Vermischung der zu analysierenden Proben mit dem geringen Volumen der in der Förderleitung 2 stehenden Flüssigkeit vermieden. Das Ventil 9 wird zur gewünschten Zeit von Hand oder mit einem automatischen Steuerung mit voreingestellten Zeitgeber geöffnet, um die nächsten beiden Sammelgefäße 3 zu füllen.
Beispiel 3
Der Probensammler 1 wird genutzt, um bakterienfreie Proben aus einem Fermentor in regelmäßigen Abständen für die Analytik zu entnehmen und nacheinander abzulegen. Hierzu wird beispielsweise der erfindungsgemäße Probensammler 1 vor dem Autoklavieren des Fermentors an einen im Fermentor integrierten Port mit einem Mikrofilter aus autoklavierbarem Polypropylen oder Teflon angeschlossen. Der Probensammler 1 besteht aus autoklavierbarem Polypropylen. Die gasgefüllte Förderleitung 2 führt nach dem letzten Sammelgefäß 3 in ein wassergefülltes Gefäß mit wassergefülltem Ableitungsschlauch, der für den Anschluss einer Peristaltikpume vorgesehen ist . Der Fermentor und der angeschlossene Probensammler 1 werden gemeinsam autoklaviert . Während des Fermentorbetriebes werden mit Hilfe der Peristaltikpumpe nach einem vorgegebenen Zeitprogramm Proben gesammelt .
Beispiel 4
Der Probensammler 1 wird mit dem Abfluss eines Dialysegerätes verbunden, um in zeitlich geordneter Weise unter Wasser Dialysatproben vom Grund eines Gewässers zu entnehmen. Der hierzu verwendete Probensammler 1 besitzt eine von der Förderleitung 2 unabhängige Gasableitung über eine gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere 5, wie sie in Figur lb schematisch dargestellt ist. Die gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere 5 grenzt an einen Gasableitungskanal, der in den Probensammler 1 integriert und mit einem Gasableitungs- schlauch verbunden ist, der aus dem Wasser ragt. In der Zuleitung zum Dialysegerät befindet sich eine mit Batterie oder Federkraft betriebene Kolbenpumpe, welche aus einem Vorratsgefäß reines Wasser mit konstanter Flussrate in das Dialysegerät einströmen lässt . Die Geschwindigkeit des Durchflusses durch das Dialysegerät ist konstant und liegt unter der kritischen Geschwindigkeit für die Einstellung des Diffusionsgleichgewichtes für die Analyten. Sie wird so gewählt, dass die Sammelgefäße 3 des Fraktionssammlers im gewählten Untersuchungszeitraum gefüllt werden. Hierdurch kann der Füllung jedes Sammelgefäßes 3 mit dem Dialysat ein bestimmter Zeitabschnitt zugeordnet werden.
Beispiel 5
Der Probensammler 1 wird eingesetzt, um die elektroosmo- tisch aus einer Kapillarelektrophoreseapparatur austretenden Proben getrennt zu sammeln.
Der Probensammler 1 besteht aus einem Feststoffkörper aus Silizium, Polypropylen oder ähnlichem mit eingearbeiteten Kanälen, Filtern und Räumen, welche entsprechend der Figur lb die Förderleitung 2, Flüssigkeitszuleitung 6, die Flüssigkeitsbarrieren 4 und 5 sowie die Sammelgefäße 3 repräsentieren. Das Volumen der Sammelgefäße 3 beträgt einige μl, das Volumen der übrigen Kanäle, d.h. der Förderleitung2 der Flüssigkeitszuleitung 6 und Gasableitung 7, beträgt Bruchteile eines μl . Der Probensammler 1 wird durch eine dichte Verbindung zwischen einer Grundplatte, in welche die Förderleitung 2 und die angeschlossenen Sammelgefäße 3 sowie die Flüssigkeitsbarriere 4 eingearbeitet wurden, und einer passenden Deckplatte, z.B. durch Bonden oder Pressen, hergestellt. Der Probensammler 1 enthält einen Gasableitungskanal, der an die Flüssigkeitsbarriere 5 grenzt und nach aussen durch ein Silikongummi-Diaphragma abgegrenzt ist . Zur Entnahme der Probe werden das Diaphragma und die Flüssigkeitsbarriere 5 mit einer Kapillare oder Kanüle durchstochen . Beispiel 6.
Der Probesammler 1 wird genutzt, um Proben aus einem Reaktionsgefaß oder lebende Zellsuspensionen aus einem Bioreaktor zu sammeln und sofort nach dem Eintropfen in die Sammelgefäße 3 einzufrieren. Er besitzt eine Peltier-KühlVorrichtung, die es ermöglicht, dass die Sammelgefäße 3 bei einer Temperatur unter dem Gefrierpunkt des Wassers gehalten werden. Die Kühlung wird so eingestellt, dass die Förderleitung 2 eine Temperatur über dem Gefrierpunkt des Wassers hat. Die Sammelgefäße 3 sind aufrecht im Schwerefeld positioniert und die Förderleitung 2 liegt über den Sammelgefäßen 3, die mit ihr durch eine Flüssigkeitszuleitung 6 und eine Gasableitung 7 verbunden sind (vergl . Figur la) . Eine Flüssigkeitsbarriere 5 in der Gasableitung ist nicht erforderlich. Sobald das gebildete Eis die Gasableitung 7 des Sammelgefäßes 3 verstopft, steigt der Druck der Flüssigkeit in der Förderleitung 2 an, die Flüssigkeitsbarriere 4 bricht zusammen und die Füllung des nächsten Sammelgefäßes 3 setzt ein.
Beispiel 7
Der Probesammler 1 wird am menschlichen oder tierischen Körper befestigt und zur Analyse der Dynamik eines Arznei- Stoffes verwendet. Die Sammelgefäße 3 sind, wie in Figur lb dargestellt, als blind endende Kanäle mit einem annähernd isodiametrischen 4 mm starken Querschnitt und einer Länge von 2 cm gestaltet. Die Flüssigkeitszuleitung 6 ist ein 1 mm weiter Kanal. An dem von der Förderleitung 2 entfernten Ende des Sammelgefäßes 3 befindet sich, wie in Figur lb schematisch dargestellt, eine gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere 5 in Form einer feinporigen Polypropylenmembran mit 200 nm Porenweite. Nach jeder Abzweigung einer Flüssigkeitszuleitung 6 zu einem Sammelgefäß 3 enthält die Förderleitung 2 als gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere 4 eine Polypropylenkapillare mit einem Durchmesser von 200 μm. Die Förderleitung 2 endet nach dem letzten Sammelgefäß 3 mit einer feinporigen Polypropylenmembran. Alle durchströmten Teile sind autoklaviert . Der Probensammler 1 ist an ein Blutentnahmekatheter angeschlossen und mit einer batteriegetriebenen Mikro-Schlauchpumpe als Fördervorrichtung 8 verbunden, die auf der Förderleitung 2 , wie in Abb. la dargestellt, vor einem Drucksensor 10 liegt. Die nach der Füllung eines Sammelgefäßes 3 auftretende Druckänderung wird als Signal für die vorübergehende Unterbrechung des Pumpvorganges eingesetzt. Die Pumpe ist an eine programmierbare Steuervorrichtung angeschlossen, wird anschließend an jede Unterbrechung nach einem programmierten Zeitprogramm eingeschaltet und wird wieder abgeschaltet, wenn das nächste Sammelgefäß 3 gefüllt ist. Wenn alle Sammelgefäße 3 gefüllt sind und die Flüssigkeit sich an der feinporigen Polypropylenmembran am Ende der Förderleitung 2 staut, wird ein höheres Staudruckniveau erreicht. Es wird als Signal genutzt, um das Pump-Programm zu beenden.
Die Erfindung ist nicht beschränkt auf die hier dargestellten Ausführungsbeispiele. Vielmehr ist es möglich, durch Kombination und Modifikation der genannten Mittel und Merkmale weitere Ausführungsvarianten zu realisieren, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
Bezugszeichenliste
1 Automatischer Probensammler
2 Förderleitung
3 Sammelgefäß
4 gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere, die bei einer begrenzten Druckdifferenz zusammenbricht.
5 druckbeständige gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere
6 Flüssigkeitszuleitung
7 Gasableitung
8 Fördervorrichtung
9 Ventil
10 Drucksensor

Claims

Patentansprüche
1. Automatischer Probensammler (1) für Flüssigkeiten, bei dem
- ein Sammelgefäß (3) oder mehrere in Reihe angeordnete Sammelgefäße (3) mit einer Förderleitung (2) über eine Flüssigkeitszuleitung (6) verbunden sind,
- die Förderleitung (2) zwischen den Flüssigkeitszuleitungen (6) benachbarter Sammelgefäße (3) eine im trockenen Zustand gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere (4) , die für Flüssigkeiten nach Überschreiten einer begrenzten Druckdifferenz durchlässig wird, aufweist und
- eine Vorrichtung integriert ist, durch welche der weitere Zustrom zum Sammelgefäß (3) durch die Flüssigkeitszuleitung (6) nach der Füllung des zugehörigen Sammelgefäßes (3) verhindert wird.
2. Automatischer Probensammler (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
- die Vorrichtung, welche dem Zustrom zum Sammelgefäß
(3) durch die Flüssigkeitszuleitung (6) nach Füllung des Sammelgefäßes (3) verhindert, als gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere (5) , deren Zusammenbruch eine größere Druckdifferenz erfordert als der Zusammenbruch der Flüssigkeitsbarriere (4) , ausgebildet ist und
- die gasdurchlässige Flüssigkeitsbarriere (5) direkt mit der Atmosphäre verbunden oder in eine Gasableitung (7) integriert ist.
3. Automatischer Probensammler (1) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass jedes Sammelgefäß (3) durch die Flüssigkeitszuleitung (6) und eine weitere in Flussrichtung nachfolgende nach außen abgeschlossene Gasableitung (7) mit der Förderleitung (2) verbunden ist und die Flüssigkeitsbarriere (4) zwischen der Flüssigkeitszuleitung (6) und der Gasableitung (7) des Sammelgefäßes (3) angeordnet ist .
4. Automatischer Probensammler (1) nach einem der Ansprüche 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, dass das Sammelgefäß (3) mit einer Gasableitung (7) verbunden ist, die nicht mit der Förderleitung (2) sondern auf anderem Wege mit der Atmosphäre oder einem größeren geschlossenen Raum verbunden ist.
5. Automatischer Probensammler (1) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Förderleitung (2) und/oder die Sammelgefäße (3) in einen Feststoffkörper eingearbeitet sind.
6. Automatischer Probensammler (1) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass er ausschließlich aus autoklavierbaren Materialien besteht .
7. Automatischer Probensammler (1) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Sammelgefäße (3) von der Förderleitung (2) trennbar sind.
8. Automatischer Probensammler (1) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in die Förderleitung (2) eine Fördervorrichtung (8) in Form einer Pumpe oder Saugvorrichtung integriert ist .
9. Automatischer Probensammler (1) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass in die Förderleitung (2) ein Ventil (9) integriert ist .
10. Automatischer Probensammler (1) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Förderleitung (2) einen Drucksensor (10) enthält.
11. Automatischer Probesammler (1) nach mindestens einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine Steuerung für die Fördereinrichtung (8) oder das
Ventil (9) angeordnet ist.
12. Automatischer Probensammler (1) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass seine gasgefüllten Hohlräume ein Schutzgas wie Stickstoff, Argon oder dergleichen enthalten.
13. Automatischer Probensammler (1) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass in den Probensammler eine Kühlvorrichtung, vorzugsweise eine Peltier-KühlVorrichtung, für die Sammelgefäße integriert ist .
14. Automatischer Probensammler (1) nach Anspruch 1 oder Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung, welche die Strömung in der Flüssigkeitszuleitung (6) nach Füllung des Sammelgefäßes (3) verhindert, als Kryostat ausgebildet ist, der die Temperatur der Flüssigkeit in der Förderleitung (2) über dem Gefrierpunkt und die Temperatur in den Sammelgefäßen (3) unter dem Gefrierpunkt der zu sammelnden Flüssigkeit hält.
15. Verfahren zur Entnahme einer oder mehrerer Proben einer Flüssigkeit aus einem Flüssigkeitsstrom, bei welchem die Flüssigkeit in einer Förderleitung (2) eines Probensammlers (1) bis zu einer gasdurchlässigen Flüssigkeitsbarriere (4) und einer Flüssigkeitszuleitung (6) , die vor der gasdurchlässigen Flüssigkeitsbarriere (4) von der Förderleitung (2) abzweigt und in ein Sammelgefäß (3) mündet, geführt wird,
- anschließend über die Flüssigkeitszuleitung (6) das Sammelgefäß (3) gefüllt wird,
- anschließend der Zustrom der Flüssigkeit durch die Flüssigkeitszuleitung (6) unterbrochen wird, daraufhin
- die Flüssigkeitsbarriere (4) überwunden wird und die Flüssigkeit durch die Flüssigkeitsleitung (2) weiterströmt .
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass
- die Druckdifferenz zwischen der Flüssigkeit in der Förderleitung (2) und einem Referenzdruck gemessen und
- die Zunahme des Druckes in der Förderleitung (2) nach der Füllung eines Probengefäßes (3) oder die beim Zusammenbrechen der Flüssigkeitsbarriere (4) erfolgende Abnahme dieses Druckes als Signal zur Unterbrechung des Zustroms der Flüssigkeit in der Förderleitung (2) mit Hilfe eines Ventils (9) , einer steuerbaren Pumpe oder dergleichen dient .
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass nach Unterbrechung der Zustrom der Flüssigkeit automatisch oder manuell zu einer festgelegten Zeit durch Steuerung eines Ventils (9) oder einer Fördervorrichtung (8) wieder in Gang gesetzt wird.
18. Verwendung eines automatischen Probesammlers nach wenigstens einem der Ansprüche 1-14 und eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 15 bis 17 zur zeitlich geordneten Ablage von Flüssigkeitsproben aus einem Flüssigkeitsstrom ohne den Einsatz beweglicher Teile und ohne äußere Energiequelle.
19. Verwendung eines automatischen Probesammlers (1) nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 14 und eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 15 bis 17 zur zeitlich geordneten Ablage von Flüssigkeitsfraktionen unter Wasser oder in einer Schutzgasatmosphäre.
20. Verwendung eines automatischen Probesammlers (1) nach Anspruch 14 und des Verfahrens nach Anspruch 15 zum zeitlich geordneten Einfrieren flüssiger Proben.
21. Verwendung eines automatischen Probesammlers (1) nach wenigstens einem der Ansprüche 18 bis 20 zur Ablage von Flüssigkeitsfraktionen aus einer Chromatographie- säule, einer Elektrophoreseapparatur, einem Reaktionsgefäß, einem Kulturgefäß, einem Fermentor, einem Gewässer, dem Gewässergrund, aus dem Boden, aus einem pflanzlichen, tierischen oder menschlichen Gewebe oder Organ oder dergleichen.
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