EP1414791A1 - Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triaminobenzol-carbamidsäureestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triaminobenzol-carbamidsäureestern

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Publication number
EP1414791A1
EP1414791A1 EP02790169A EP02790169A EP1414791A1 EP 1414791 A1 EP1414791 A1 EP 1414791A1 EP 02790169 A EP02790169 A EP 02790169A EP 02790169 A EP02790169 A EP 02790169A EP 1414791 A1 EP1414791 A1 EP 1414791A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
reaction
acid esters
triaminobenzolecarbamic
production
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02790169A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Joachim Lankau
Klaus Unverferth
Thomas Arnold
Jürgen Schäfer
Peter Meisel
Wilfried Thiel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meda Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Viatris GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of EP1414791A1 publication Critical patent/EP1414791A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 1,2,4-triaminobenzenes of the general formula i
  • R ⁇ R 2 , R 3l R 4 , R 5 , and Ar have the following meanings: R 1 ⁇ R 3 , R 5 : hydrogen, C r C 6 -alkyl, or the rest Ar;
  • R 2 is hydrogen or C r C 3 alkyl
  • R 4 C r C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CC 6 alkanoyl or the radical Ar;
  • Ar phenyl radical which is substituted by the radicals R 6 , R 7 and / or R 3 , these radicals R 6 , R 7 and R 8 being identical or different and C r C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or halogen;
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 5 and Ar have the meanings given by N-acylation with a suitable pyro or polypyrocarbonate of the general formula III
  • the catalysts which are added to increase the selectivity, primarily N-ethyl-diisopropylamine, form salts with the hydrogen chloride liberated and have to be removed with great effort after the reaction.
  • the product can also be contaminated with process-typical, especially chlorine-containing by-products that are very difficult to separate.
  • chlorinated carbonic acid derivatives Another disadvantage of the use of chlorinated carbonic acid derivatives is that compounds of the general formula II act as acid scavengers and can therefore undergo increased side reactions, which leads to losses in the yield of the end product.
  • the object of the invention is therefore to make compounds of the general formula I accessible in relation to the known process with improved yield and purity and to dispense with basic catalysts for the preparation of compounds of the general formula I.
  • the target product can be produced by using suitable pyro- or polypyrocarbonates of the general formula III
  • Acid traps can be dispensed with.
  • the triaminobenzene derivatives react at low temperatures with pyrocarbonate on the desired nitrogen atom to give the corresponding carbamates.
  • the addition of a catalyst is not necessary.
  • the carbamate usually crystallizes out very pure during the reaction.
  • the reaction can be controlled very well by observing the escaping carbon dioxide. The end point of the reaction is reached when no more carbon dioxide escapes.
  • the ethyl pyrocarbonate process is very easy to control, since the CO 2 formed enables continuous control of the conversion.
  • a great advantage of the process is that it is not necessary to add the catalysts which can be used according to the prior art. These catalysts represent a process load which is avoided by the process according to the invention.
  • the following examples illustrate the invention.
  • Washed ethanol Washed ethanol.
  • HPLC diagrams show that the crude product is significantly purer by the process according to the invention.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triaminobenzolcarbamidsäureestern beschrieben, welches durch die Verwendung von Pyro- oder Polypyrocarbonat charakterisiert ist. Die Verwendung von Pyro- oder Polypyrocarbonat führt zur Ausbeutesteigerung und erhöhter Reinheit des Produktes.

Description

Verfahren zur Herstellung von 1 , 2 , 4 -Triaminobenzol - carbamidsäureestern
Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 ,2,4- Triaminobenzolen der allgemeinen Formel i
Worin die Symbole R^ R2, R3l R4, R5, und Ar die folgenden Bedeutungen haben: R1 τ R3, R5: Wasserstoff, CrC6-Aikyl, oder der Rest Ar;
R2 Wasserstoff oder CrC3-Alkyl;
R4 CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C C6-Alkanoyl oder der Rest Ar; Ar Phenylrest, der durch die Reste R6 , R7 und/oder R3 substituiert ist, wobei diese Reste R6 , R7 und R8 gleich oder verschieden sind und CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Halogen bedeuten;
aus Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R^ R2, R3, R5 und Ar die angebenen Bedeutungen haben durch N-Acylierung mit einem geeigneten Pyro- oder Polypyrocarbonat der allgemeinen Formel III
III worin n = 1 , 2, 3 ist und R4 die angegebene Bedeutung hat.
Stand der Technik
Die Herstellung von 1 ,2,4-Triaminobenzol-carbamidsäureestem ist bekannt. In der Zeitschrift Chemiker Zeitung 103 (1979), Seite 390 wird beispielsweise die Herstellung des 2-Carbethoxy-amino-5-(2,4,6-trimethylbenzylamino)-anilins und dessen Hydrochlorides als Verbindung 81 beschrieben.
Aus EP 0 554 543 B1 geht hervor, dass antikonvulsiv wirkende Derivate (zum Beispiel in der allgemeinen Formel I R1 t R2, R3, R5, =H, R4 = C2H5, Ar = 4-F-Phenyl) des 1 ,2,4-Triaminobenzols hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Chlorkohlensäurederivat zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Aus der Beschreibung geht hervor, dass zur Generierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ausschließlich Chlorkohlensäurederivate in Gegenwart eines basischen Katalysators verwendet werden. Die Acylierung mit Chlorkohlensäurederivaten ohne Katalysator führt nicht zu befriedigenden Ergebnissen. Der Nachteil liegt vor allem in der geringen Selektivität der Reaktion.
Die Katalysatoren, die zur Selektivitätssteigerung zugegeben werden, vorrangig N- Ethyl-diisopropylamin, bilden mit dem freiwerdenden Chlorwasserstoff Salze und müssen nach der Reaktion mit Aufwand entfernt werden. Das Produkt kann außerdem mit prozesstypischen, vor allem chlorhaltigen Nebenprodukten verunreinigt sein, die nur sehr schwer abgetrennt werden können. Ein weiterer Nachteil der Verwendung von Chlorkohlensäurederivaten besteht darin, dass Verbindungen der allgemeinen Formel II als Säurefänger fungieren und somit verstärkt Nebenreaktionen eingehen können, was zu Ausbeuteverlusten beim Endprodukt führt.
Es besteht somit der Bedarf nach einem Verfahren, das die geschilderten Nachteile des Standes der Technik vermeidet und das darüber hinaus den in der Zwischenzeit gestiegenen Anforderungen an die Umweltverträglichkeit von Produktionsverfahren durch Vermeidung von Nebenprodukten genügt. Weiterhin ist es vorteilhaft, Verfahrensschritte einzusparen.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, Verbindungen der allgemeinen Formel I im Verhältnis zum bekannten Verfahren mit verbesserter Ausbeute und Reinheit zugänglich zu machen und auf basische Katalysatoren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu verzichten.
Darstellung der Erfindung
Erfindungsgemäß gelingt die Herstellung des Zielproduktes durch den Einsatz von geeigneten Pyro- oder Polypyrocarbonaten der allgemeinen Formel III
III worin n=1 , 2 oder 3 und R4 = C1-C3-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrCβ-Alkanoyl oder der Rest Ar ist.
Als besonders vorteilhaft hat sich die Umsetzung mit Pyrokohlensäureethylester (n= 1 , R4= Ethyl) erwiesen. Man geht dabei erfϊndungsgemäß so vor, dass die substituierte Triaminobenzeπ- verbindung mit einem Pyro- oder Polypyrocarbonat umgesetzt wird, dass den gewünschten Rest R4 trägt.
Da bei der Reaktion C02-Gas entsteht, welches entweicht, kann auf einen
Säurefänger verzichtet werden. Die Triaminobenzenderivate reagieren bereits bei niedrigen Temperaturen mit Pyrokohlensäureester am gewünschten Stickstoffatom zu den entsprechenden Carbamaten. Die Zugabe eines Katalysators ist nicht erforderlich.
Das Carbamat kristallisiert gewöhnlich schon während der Reaktion sehr rein aus.
Durch Beobachtung des entweichenden Kohlendioxids ist die Reaktion sehr gut steuerbar. Der Endpunkt der Reaktion ist erreicht, wenn kein Kohlendioxid mehr entweicht.
Das Verfahren und die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen weisen in nicht zu erwartender Weise folgende Vorteile auf:
1. Die Reaktion des Triaminobenzenderivates nach Formel II mit Pyro- oder Polypyrokohlensäureester führt zur deutlichen Ausbeutesteigerung.
2. Es werden deutlich weniger Verunreinigungen im Rohprodukt nachgewiesen.
3. Die Selektivität der Reaktion ist sehr hoch.
4. Die Verwendung eines Katalysators ist nicht notwendig.
5. Das Pyrokohlensäureethylester-Verfahren ist sehr gut steuerbar, da durch das gebildete C02 eine kontinuierliche Umsatzkontrolle möglich ist.
6. Durch die verbesserte Reinheit des Rohprodukts werden Umkristallisationsstufen eingespart.
Ein großer Vorteil des Verfahrens ist der Verzicht auf einen Zusatz der nach dem Stand der Technik einsetzbaren Katalysatoren. Diese Katalysatoren stellen eine Verfahrensbelastung dar, die durch das erfindungsgemäße Verfahren vermieden wird. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Ausführugsbeispiel 1 :
Zur ethanolischen Lösung mit 57,8 g (0,25 Mol) 4-(4-Fluorbenzylamino)-1 ,2- phenylendiamin wurden bei 5-7°C 41 ,3 g Pyrokohlensäureethylester innerhalb 1 h zugetropft. Die Suspension wurde 3h bei 20-2TC nachgerührt, abgekühlt und 2 h bei 2 - 5°C gerührt. Die Substanz wurde abgesaugt und 4 x mit je ca. 30 ml kaltem
Ethanol gewaschen.
Ausbeute 61 ,2 g (ber. trocken) entspricht 81 % der Theorie
Vergleichsbeispiel 1 :
Zur ethanolischen Lösung mit 53,2 g (0,23 Mol) 4-(4-Fluorbenzylamino).-1 ,2- phenylendiamin wurden bei 3-9°C zügig 42,6g N-Ethyl-diisopropylamin und bei 8- 9°C 33,1 g Ethylchlorformiat innerhalb 1,25 h zugetropft. Die Suspension wurde 3 h bei 20-21 °C nachgerührt, abgekühlt und 2,5 h bei 2 - 5°C gerührt. Die Substanz wurde abgesaugt und 4 x mit je ca. 25 ml kaltem Ethanol gewaschen. Ausbeute 29,7 g (ber. trocken) entspricht 43% der Theorie
Ausführugsbeispiel 2:
Zu 21 ,45 kg der ethanolischen Lösung mit 2,78 kg (12 Mol) 4-(4-Fluorbenzylamino)-
1 ,2-phenylendiamin wurden bei 6-11 °C 1 ,98kg Pyrokohlensäureethylester innerhalb
2,5 h zugetropft. Die Suspension wurde 3 h nachgerührt, abgekühlt und 2 h bei 5 bis
-5°C gerührt. Die Substanz wurde abgesaugt und 5 x mit je 1 I kaltem Ethanol gewaschen.
Ausbeute 2,4 kg (ber. trocken) entspricht 67% der Theorie
Vergleichsbeispiel 2:
Zur ethanolischen Lösung mit 303,1 kg (1 ,31 kMol) 4-(4-Fluorbenzylamino)-1 ,2- phenylendiamin wurden bei 8°C zügig 188 kg N-Ethyl-diisopropylamin und bei 8- 15°C 145,5 kg Ethylchlorformiat innerhalb 3,25 h zulaufen gelassen. Die Suspension wurde 3 h bei 19-23°C nachgerührt, abgekühlt und 4 h bei 1 bis 5°C gerührt. Die Substanz wurde abzentrifugiert und mit insgesamt 220 I kaltem Ethanol gewaschen. Ausbeute 186 kg (ber. trocken) entspricht 46% der Theorie.
Die Reinheit des Rohproduktes (allgemeine Formel I R,, R2, R3, R5 = H, R4 = C2H5), hergestellt nach dem erfindüngsgemäßen Verfahren und dem ursprünglichem Verfahren, wurde mittels HPLC-Diagramme bestimmt.
Die HPLC-Diagramme belegen, dass nach dem erfindungsgemäßen Verfahren das Rohprodukt deutlich reiner ist.
Diagramm des Rohproduktes der allgemeinen Formel I mit R1 ( R2, R3, R5 = H und R4 = C2H5 (hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren)
Diagramm des Rohproduktes der allgemeinen Formel I mit R.,, R2, R3, R5 = H und R4 = C2H5 (hergestellt nach dem ursprünglichen Verfahren). ■

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 1 ,2,4-Triaminobenzolen der allgemeine Formel
Worin die Symbole R1 t R2, R3, R4, R5, und Ar die folgenden Bedeutungen haben:
R1 ( R3, R5: Wasserstoff, CrCβ-Alkanoyl oder der Rest Ar;
R2: Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
R4: C3-C7-Cycloalkyl, CrCβ-Alkanoyl oder der Rest Ar;
Ar: Phenylrest, der durch die Reste R6 , R7 und/oder R8 substituiert ist, wobei diese Reste R6 , R7 und R8 gleich oder verschieden sind und CrC6-Alkyl,
C3-C7-Cycloalkyl oder Halogen bedeuten;
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I!
worin R1 , R2, R3, R5 und Ar die angebenen Bedeutungen haben, mit einem Pyro- oder Polypyrocarbonat der allgemeinen Formel Hl
III worin n = 1 , 2, 3 ist und R4 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Pyro- oder Polypyrocarbonat vorzugsweise der Pyrokohlensäureethylester eingesetzt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von -20 bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 30°C, vorgenommen wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die
Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als
Lösungsmittel Ethanol verwendet wird.
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