EP1406908A1 - Morpholine-bridged pyrazolopyridine derivatives - Google Patents

Morpholine-bridged pyrazolopyridine derivatives

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Publication number
EP1406908A1
EP1406908A1 EP02745409A EP02745409A EP1406908A1 EP 1406908 A1 EP1406908 A1 EP 1406908A1 EP 02745409 A EP02745409 A EP 02745409A EP 02745409 A EP02745409 A EP 02745409A EP 1406908 A1 EP1406908 A1 EP 1406908A1
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EP
European Patent Office
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formula
compound
compounds
treatment
manufacture
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02745409A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Achim Feurer
Dietmar Flubacher
Stefan Weigand
Johannes-Peter Stasch
Elke Stahl
Thomas Schenke
Cristina Alonso-Alija
Frank Wunder
Dieter Lang
Klaus Dembowsky
Alexander Straub
Elisabeth Perzborn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds which stimulate soluble guanylate cyclase, their preparation and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of cardiovascular diseases.
  • Cyclic guanosine monophosphate is one of the most important cellular transmission systems in mammalian cells. Together with nitrogen monoxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system.
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triposphate (GTP).
  • GTP guanosine triposphate
  • the previously known representatives of this family can be divided into two groups according to both structural features and the type of ligand: the particulate guanylate cyclases that can be stimulated by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases that can be stimulated by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and so the
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • patho- The NO / cGMP system can be suppressed under physiological conditions, which can lead, for example, to high blood pressure, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, thromboses, stroke and myocardial infarction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases aimed at influencing the cGMP signal path in organisms is a promising approach due to the expected high efficiency and few side effects.
  • WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 and WO 00/21954 pyrazolopyridine derivatives are described as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • These patent applications also describe pyrazolo-pyridines which have a pyrimidine residue in the 3-position.
  • These new pyrazolopyridine derivatives are distinguished by a pyrimidine residue in the 3-position which has a certain substitution pattern, namely a bridged morpholine residue in the 5-position of the pyrimidine ring and one or two amino groups in the 4-position or 4,6-position of the pyrimidine ring.
  • R 2 represents H
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • the compounds according to the invention can exist in the form of their possible hydrates.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared by reacting the compound of the formula (H)
  • R 1 is as defined above;
  • R 1 is as defined above;
  • R 1 is as defined above;
  • R 1 is as defined above;
  • R represents halogen
  • the compound of formula (II) can be prepared according to the following reaction scheme:
  • This pyridine derivative l- (2-fluorobenzyl) -IH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester is dehydrated by a multistage sequence consisting of converting the ester with ammonia into the corresponding amide converted with a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride to the corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium ethylate and final reaction with ammonium chloride in the compound of formula (II).
  • the bicyclic system is built up, for example, by reacting the bishydroxymethyltetrahydrofuran derivative (activated as bistosylate) with benzlyamine via a nucleophilic substitution reaction under conditions conventionally used for such reactions.
  • the reaction is preferably carried out in an organic solvent, for example a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular toluene Use of a 2-5-fold excess of the amine preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 2 hours, at elevated temperature, for example 60-130 ° C., preferably 80-120 ° C., in particular 100 ° C.
  • the bicyclic system is built up, for example, by an intramolecular nucleophilic substitution reaction of the two hydroxyl groups of the piperidine-2,6-dihydroxymethyl derivative under conditions conventionally used for such reactions.
  • it is preferred to carry out the reaction under acidic conditions for example in the presence of concentrated sulfuric acid, preferably under normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 24 hours, at elevated temperature, for example 60-200 ° C., preferably 80-190 ° C. especially 175 ° C.
  • the piperidine-2,6-dihydroxymethyl derivative required for this can be obtained from methyl pyridine-2,6-dicarboxylic acid by hydrogenation under conditions conventionally used for such reactions, for example with hydrogen over a palladium / activated carbon catalyst, to give the corresponding piperidine-2,6- dicarboxylic acid methyl ester, benzylation of the ring nitrogen with, for example, benzyl bromide (see Goldspink, Nicholas J .; Simpkins, Nigel S .; Beckmann, Marion; Syn.Lett .; 8; 1999; 1292 - 1294) and subsequent reduction of the carboxylic acid ester groups to the corresponding hydroxymethyl residues conditions conventionally used for such reactions, for example with lithium aluminum hydride in an organic solvent, for example an ether, preferably diethyl ether, using a 2-5-fold excess of the reducing agent, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 3 hours, at elevated Temp erature, for example
  • Protecting group under conditions conventionally used for such reactions gene for example with hydrogen on a palladium / activated carbon catalyst in an organic solvent, for example an alcohol, preferably ethanol, preferably under elevated pressure of 50-200 bar, preferably 100 bar, and stirring the reaction solution for several hours, for example 5 hours, at elevated temperature, for example 60-130 ° C, preferably 80-120 ° C, in particular 100 ° C, are converted into the corresponding bicyclic amines.
  • an organic solvent for example an alcohol, preferably ethanol, preferably under elevated pressure of 50-200 bar, preferably 100 bar
  • acetonitrile derivatives for example with haloacetonitriles and preferably with bromoacetonitrile, under conditions conventionally used for such reactions, for example in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), using a slight excess of the acetonitrile derivative in the presence of a base , for example an amine such as N, N-diisopropylethylamine, and a halide such as sodium iodide preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 24 hours, at elevated temperature, for example 40-130 ° C, preferably 40-100 ° C, in particular 60 ° C, to be converted to the corresponding N-methyl nitrile derivatives.
  • a base for example an amine such as N, N-diisopropylethylamine
  • a halide such as sodium iodide preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 24 hours, at elevated temperature, for
  • the compounds of the formula (III) can finally be reacted with a formic acid ester, for example ethyl formate, under conditions conventionally used for such reactions, for example in an organic solvent, for example an ether, preferably a cyclic ether such as
  • Tetrahydrofuran using a 2-5-fold excess of formic acid ester, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several minutes, for example 20-60 minutes, at room temperature, and then acetylating with acetic anhydride in the presence of acetic acid under conventional for such reactions conditions used, for example under
  • the compounds of formula (IV) are commercially available (e.g. from Mercachem) or can be prepared in a manner known to those skilled in the art.
  • reaction of the compounds of the formulas (11) and (IV) to the compounds of the formula (V) can be carried out in an organic solvent, for example by using the reactants in equimolar amounts or using the compound of the formula (IV) in a slight excess a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular
  • Toluene preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80-160 ° C., preferably 100-150 ° C., in particular 140 ° C.
  • POCl 3 can preferably be used as the halogenating agent.
  • reaction of the compounds of the formula (VI) to the compounds of the formula (I) according to the invention can be carried out by reaction of the compounds of the formula (VI) with aqueous ammonia solution, preferably at elevated pressure, for example by running the reaction in an autoclave so that the reaction proceeds under the autogenous pressure of the reaction mixture, and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80-160 ° C., preferably 100-150 ° C., in particular 140 ° C.
  • the compound of formula (I) according to the invention enhances the action of substances which increase the cGMP level, such as EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin LX, arachidonic acid or
  • Arteriosclerosis asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction, osteoporosis, gastroparesis and incontinence are used.
  • the invention comprises the combination of the compounds of the formula (I) according to the invention with organic nitrates and NO donors.
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which develop their therapeutic effect through the release of NO or NO species. Sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1 are preferred.
  • the invention also includes combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • These are in particular inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (1990) TiPS 11 pp. 150 to 155. These inhibitors potentiate the activity of the compounds according to the invention and increase the desired pharmacological effect.
  • Rabbits are anesthetized and bled by the blow of the neck.
  • the aorta is removed, adherent tissue is removed, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-degassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM): NaCl :
  • Glucose 10. The contraction force is recorded with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Kunststoff) and recorded in parallel on a line recorder. To create a contraction
  • Phenylephrine added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added to each
  • Rats are anesthetized, heparinized and the liver perfused in situ through the portal vein.
  • the primary rat hepatocytes are then obtained ex vivo from the liver using collagenase solution.
  • the decrease in the substrate to be examined over time was determined bioanalytically (HPLC / UV, HPLC / fluorescence or LC / MSMS) at 5 times in each case in the period from 0-15 min after the start of incubation.
  • the clearance was calculated from this using the cell number and liver weight.
  • the substance to be examined is administered intravenously as a solution to rats via the tail vein. Blood is drawn from the rats at specified times, this is heparinized and plasma is obtained therefrom by conventional measures. The substance is bioanalytically quantified in plasma. The pharmacokinetic parameters are calculated from the plasma concentration-time curves thus determined using conventional non-compartmental methods used for this.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain the compound of the formula (I) according to the invention and processes for the preparation of these preparations.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active compound according to the invention in total amounts of from about 0.01 to about 700, preferably from 0.01 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, if appropriate in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient according to the invention preferably in amounts of about 0.1 to about 80, in particular 0.1 to 30 mg / kg body weight.
  • Carrier gas helium flow: 1.5 ml / min

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Abstract

The invention relates to novel pyrazolopyridine derivatives of formula (I), wherein R1 represents (a) or (b) and n represents 1 or 2 and R2 represents H NH¿2?. The invention also relates to salts, isomers and hydrates thereof as stimulators for soluble guanylate cyclase and to their use as agents in the treatment of cardiovascular diseases, hypertonicity, thrombo-embolic diseases and ischemia, sexual dysfunction or inflammations and for the treatment of diseases of the central nervous system.

Description

Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate Morpholine-bridged pyrazolopyridine derivatives
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, welche die lös- liehe Guanylatcyclase stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.The present invention relates to new chemical compounds which stimulate soluble guanylate cyclase, their preparation and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of cardiovascular diseases.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriure- tische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so dieCyclic guanosine monophosphate (cGMP) is one of the most important cellular transmission systems in mammalian cells. Together with nitrogen monoxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system. The guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triposphate (GTP). The previously known representatives of this family can be divided into two groups according to both structural features and the type of ligand: the particulate guanylate cyclases that can be stimulated by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases that can be stimulated by NO. The soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and so the
Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.Increase the activity of the enzyme significantly. Hem-free preparations, on the other hand, cannot be stimulated by NO. CO is also able to attack the central iron atom of the heme, whereby the stimulation by CO is significantly less than that by NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos- phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zell- proliferation, endothelialer Dysfünktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.Due to the formation of cGMP and the resulting regulation of phosphodiesterases, ion channels and protein kinases, guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes. Under patho- The NO / cGMP system can be suppressed under physiological conditions, which can lead, for example, to high blood pressure, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, thromboses, stroke and myocardial infarction.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.A NO-independent treatment option for such diseases aimed at influencing the cGMP signal path in organisms is a promising approach due to the expected high efficiency and few side effects.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwir- kungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieserTo date, only compounds such as organic nitrates have been used for therapeutic stimulation of soluble guanylate cyclase, the effect of which is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attacks on the iron central atom of the heme. In addition to the side effects, tolerance development is one of the decisive disadvantages of these
Behandlungsweise.Of treatment.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie bei- spielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., BloodIn recent years, some substances have been described which directly soluble guanylate cyclase, i.e. stimulate without prior release of NO, such as, for example, 3- (5'-hydroxymethyl-2'-furyl) -l-benzylindazole (YC-1, Wu et al., Blood
84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluoro- phosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazol- derivate (WO 98/16223).84: 4226 (1994); Mülsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), fatty acids (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), diphenyliodonium hexafluorophosphate (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) and various substituted pyrazole derivatives (WO 98/16223).
Weiterhin sind in der WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 und WO 00/21954 Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. In diesen Patentanmeldungen sind auch Pyrazolo- pyridine beschrieben, welche einen Pyrimidinrest in 3 -Position aufweisen. DerartigeFurthermore, WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 and WO 00/21954 pyrazolopyridine derivatives are described as stimulators of soluble guanylate cyclase. These patent applications also describe pyrazolo-pyridines which have a pyrimidine residue in the 3-position. such
Verbindungen weisen eine sehr hohe in vitro Aktivität bezüglich der Stimulation der löslichen Guanylatcyclase auf. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen hinsichtlich ihrer in vivo-Eigenschaften wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung oder ihrem Metabolisierungsweg einige Nachteile aufweisen.Compounds have a very high in vitro activity regarding the stimulation of the soluble guanylate cyclase. However, it was found that these compounds have some disadvantages with regard to their in vivo properties, such as, for example, their behavior in the liver, their pharmacokinetic behavior, their dose-response relationship or their metabolic pathway.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, weitere Pyrazolopyridin- derivate bereitzustellen, welche als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, aber nicht die vorstehend aufgeführten Nachteile der Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.It was therefore the object of the present invention to provide further pyrazolopyridine derivatives which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, but which do not have the disadvantages of the prior art compounds listed above.
Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch die Verbindungen gemäß Anspruch 1 gelöst. Diese neuen Pyrazolopyridinderivate zeichnen sich durch einen Pyrimidinrest in 3-Position aus, der ein bestimmtes Substitutionsmuster aufweist, nämlich einen überbrückten Morpholinrest in 5-Position des Pyrimidinrings sowie eine oder zwei Aminogruppen in 4-Position bzw.4,6-Position des Pyrimidinrings.This object is achieved according to the present invention by the compounds according to claim 1. These new pyrazolopyridine derivatives are distinguished by a pyrimidine residue in the 3-position which has a certain substitution pattern, namely a bridged morpholine residue in the 5-position of the pyrimidine ring and one or two amino groups in the 4-position or 4,6-position of the pyrimidine ring.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel (I)In particular, the present invention relates to the compounds of the formula (I)
woπn embedded image in which
R1 fürR 1 for
steht; stands;
worinwherein
n für 1 oder 2 steht;n represents 1 or 2;
R2 für H oder NH2 steht;R 2 represents H or NH 2 ;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.and salts, isomers and hydrates thereof.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), bei denenAccording to an alternative embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
R1 fürR 1 for
steht; stands;
R2 für H oder NH2 steht;R 2 represents H or NH 2 ;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Gemäß einer weiteren alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), bei denenand salts, isomers and hydrates thereof. According to a further alternative embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
R1 fürR 1 for
steht;stands;
R2 für H steht;R 2 represents H;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.and salts, isomers and hydrates thereof.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.The compounds of formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts. In general, salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention. Physiologically acceptable salts of the compound according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. For example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid are particularly preferred. Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compound according to the invention which have a free carboxyl group. For example, sodium, potassium, magnesium or calcium salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine are particularly preferred or ethylenediamine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Formen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.The compounds of the invention can exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art, and such forms are also within the scope of the invention.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer möglichen Hydrate vorkommen.Furthermore, the compounds according to the invention can exist in the form of their possible hydrates.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (H)The compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared by reacting the compound of the formula (H)
A) mit einer Verbindung der Formel (IH)A) with a compound of formula (IH)
wobei in which
R1 wie vorstehend definiert ist;R 1 is as defined above;
Alk für geradliniges oder verzweigtes CM-Alkyl steht;Alk stands for linear or branched C M alkyl;
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zur Verbindung der Formel (I);optionally in an organic solvent with heating to the compound of formula (I);
oderor
B) mit einer Verbindung der Formel (IV)B) with a compound of formula (IV)
wobeiin which
R1 wie vorstehend definiert ist;R 1 is as defined above;
in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zu Verbindungen derin an organic solvent with heating to give compounds of
Formel (V) Formula (V)
wobeiin which
R1 wie vorstehend definiert ist;R 1 is as defined above;
anschließend mit einem Halogenierungsmittel zu Verbindungen der Formel (VI)then with a halogenating agent to give compounds of the formula (VI)
wobei in which
R1 wie vorstehend definiert ist;R 1 is as defined above;
R für Halogen steht; sowie abschließend mit wäßriger Ammoniaklösung unter Erhitzen und erhöhtem Druck.R represents halogen; and finally with an aqueous ammonia solution under heating and increased pressure.
Die Verbindung der Formel (II) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:The compound of formula (II) can be prepared according to the following reaction scheme:
Die Verbindung der Formel (ET) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literaturbekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man den 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3- carbonsäureethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im saurenThe compound of the formula (ET) is obtainable in a multistage synthesis from the literature-known sodium salt of the ethyl cyanobrenzenate (Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97). By reacting it with 2-fluorobenzylhydrazine while heating and in a protective gas atmosphere in an inert solvent such as dioxane, the 5-amino-l- (2-fluorobenzyl) -pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained, which is obtained by reaction with dimethylaminoacrolein in acid
Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridin- derivat cyclisiert. Dieses Pyridinderivat l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3 -carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisierung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriumethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung der Formel (II) überführt.Cyclized medium under a protective gas atmosphere and heating to the corresponding pyridine derivative. This pyridine derivative l- (2-fluorobenzyl) -IH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester is dehydrated by a multistage sequence consisting of converting the ester with ammonia into the corresponding amide converted with a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride to the corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium ethylate and final reaction with ammonium chloride in the compound of formula (II).
Die Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise gemäß folgenden Schemata hergestellt werden:The compounds of the formula (III) can be prepared, for example, according to the following schemes:
Schema AScheme A
TosCI/PyridinTosCI / pyridine
TosCI = 4-CH3-C6H4-SO2CI Schema BTosCI = 4-CH 3 -C 6 H 4 -SO 2 CI Scheme B
LiAIH4 H?SO, a LiAIH 4 H ? SO, a
H3COOC N COOCH3 H 3 COOC N COOCH 3
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen 2,5-Bis(hyckoxymethyl)tetrahydrofuran und Pyridin-2,6-dicarbonsäuredimethylester sind käuflich erhältlich (z.B. bei Aldrich) beziehungsweise auf dem Fachmann bekannten Wegen auf herkömmliche Weise zugänglich.The corresponding starting compounds 2,5-bis (hyckoxymethyl) tetrahydrofuran and pyridine-2,6-dicarboxylic acid dimethylester are commercially available (e.g. from Aldrich) or can be obtained in a conventional manner by those skilled in the art.
Im Fall des [3.2.1]octan-Bicylus erfolgt der Aufbau des bicyclischen Systems beispielsweise durch Umsetzung des (als Bistosylat aktivierten) Bishydroxymethyltetrahydrofuranderivats mit Benzlyamin über eine nukleophile Substitutionsreaktion unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Durchführung der Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Toluol, unter Verwendung eines 2-5-fachen Überschusses des Amins vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 2 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60-130°C, vorzugsweise 80-120°C, insbesondere 100°C.In the case of the [3.2.1] octane bicyle, the bicyclic system is built up, for example, by reacting the bishydroxymethyltetrahydrofuran derivative (activated as bistosylate) with benzlyamine via a nucleophilic substitution reaction under conditions conventionally used for such reactions. According to the invention, the reaction is preferably carried out in an organic solvent, for example a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular toluene Use of a 2-5-fold excess of the amine preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 2 hours, at elevated temperature, for example 60-130 ° C., preferably 80-120 ° C., in particular 100 ° C.
Im Fall des [3.3.1]nonan-Bicylus erfolgt der Aufbau des bicyclischen Systems beispielsweise durch eine intramolekulare nukleophile Substitutionsreaktion der beiden Hydroxygruppen des Piperidin-2,6-dihydroxymethylderivats unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Durchführung der Reaktion unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 24 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60-200°C, vorzugsweise 80- 190°C, insbesondere 175°C. Das hierfür benötigte Piperidin-2,6-dihydroxymethyl- derivat kann aus Pyridin-2,6-dicarbonsäuremethylester durch Hydrierung unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise mit Wasserstoff an einem Palladium/Aktivkohle-Katalysator, zum entsprechenden Piperidin-2,6-dicarbonsäuremethylester, Benzylierung des Ringstickstoffs mit beispielsweise Benzylbromid (vgl. Goldspink, Nicholas J.; Simpkins, Nigel S.; Beckmann, Marion; Syn.Lett.; 8; 1999; 1292 - 1294) und anschließender Reduktion der Carbonsäureestergruppen zu den entsprechenden Hydroxymethylresten unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, vorzugsweise Diethylether, unter Verwendung eines 2-5-fachen Überschusses des Reduktionsmittels vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 3 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 30-100°C, vorzugsweise 30-70°C, insbesondere unter Rückfluss des verwendeten Lösungsmittels, hergestellt werden.In the case of the [3.3.1] nonane bicyle, the bicyclic system is built up, for example, by an intramolecular nucleophilic substitution reaction of the two hydroxyl groups of the piperidine-2,6-dihydroxymethyl derivative under conditions conventionally used for such reactions. According to the invention, it is preferred to carry out the reaction under acidic conditions, for example in the presence of concentrated sulfuric acid, preferably under normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 24 hours, at elevated temperature, for example 60-200 ° C., preferably 80-190 ° C. especially 175 ° C. The piperidine-2,6-dihydroxymethyl derivative required for this can be obtained from methyl pyridine-2,6-dicarboxylic acid by hydrogenation under conditions conventionally used for such reactions, for example with hydrogen over a palladium / activated carbon catalyst, to give the corresponding piperidine-2,6- dicarboxylic acid methyl ester, benzylation of the ring nitrogen with, for example, benzyl bromide (see Goldspink, Nicholas J .; Simpkins, Nigel S .; Beckmann, Marion; Syn.Lett .; 8; 1999; 1292 - 1294) and subsequent reduction of the carboxylic acid ester groups to the corresponding hydroxymethyl residues conditions conventionally used for such reactions, for example with lithium aluminum hydride in an organic solvent, for example an ether, preferably diethyl ether, using a 2-5-fold excess of the reducing agent, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 3 hours, at elevated Temp erature, for example 30-100 ° C, preferably 30-70 ° C, in particular under reflux of the solvent used.
Das so erhaltene bicyclische System kann jeweils unter Abspaltung der benzylischenThe bicyclic system thus obtained can in each case with elimination of the benzylic
Schutzgruppe unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingun- gen, beispielsweise mit Wasserstoff an einem Palladium/ Aktivkohle-Katalysator in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, vorzugsweise unter erhöhtem Druck von 50-200 bar, vorzugsweise 100 bar, und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 5 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60-130°C, vorzugsweise 80-120°C, insbesondere 100°C in die entsprechenden bicyclischen Amine überführt werden. Diese können durch Umsetzung mit geeigneten Acetonitrilderivaten, beispielsweise mit Halogenacetonitrilen und vorzugsweise mit Bromacetonitril, unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel wie N,N-dimethylformamid (DMF), unter Verwendung eines leichten Überschusses des Acetonitrilderivats in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Amin wie N,N-diisopropylethylamin, sowie einem Halogenid wie Natriumiodid vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 24 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 40-130°C, vorzugsweise 40-100°C, insbesondere 60°C, zu den entsprechenden N-Methylnitrilderivaten umgesetzt werden. Aus diesen können die Verbindungen der Formel (III) schließlich durch Reaktion mit einem Ameisensäureester wie beispielsweise Ethylformiat unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, vorzugsweise einem cyclischen Ether wieProtecting group under conditions conventionally used for such reactions gene, for example with hydrogen on a palladium / activated carbon catalyst in an organic solvent, for example an alcohol, preferably ethanol, preferably under elevated pressure of 50-200 bar, preferably 100 bar, and stirring the reaction solution for several hours, for example 5 hours, at elevated temperature, for example 60-130 ° C, preferably 80-120 ° C, in particular 100 ° C, are converted into the corresponding bicyclic amines. These can be reacted with suitable acetonitrile derivatives, for example with haloacetonitriles and preferably with bromoacetonitrile, under conditions conventionally used for such reactions, for example in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), using a slight excess of the acetonitrile derivative in the presence of a base , for example an amine such as N, N-diisopropylethylamine, and a halide such as sodium iodide preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 24 hours, at elevated temperature, for example 40-130 ° C, preferably 40-100 ° C, in particular 60 ° C, to be converted to the corresponding N-methyl nitrile derivatives. From these, the compounds of the formula (III) can finally be reacted with a formic acid ester, for example ethyl formate, under conditions conventionally used for such reactions, for example in an organic solvent, for example an ether, preferably a cyclic ether such as
Tetrahydrofuran (THF), unter Verwendung eines 2-5-fachen Überschusses an Ameisensäureester vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Minuten, beispielsweise 20-60 Minuten, bei Raumtemperatur, und anschließender Acetylierung mit Acetanhydrid in Gegenwart von Essigsäure unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise unterTetrahydrofuran (THF), using a 2-5-fold excess of formic acid ester, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several minutes, for example 20-60 minutes, at room temperature, and then acetylating with acetic anhydride in the presence of acetic acid under conventional for such reactions conditions used, for example under
Verwendung eines leichten Überschusses an Acetanhydrid vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Minuten, beispielsweise 20-60 Minuten hergestellt werden.Use a slight excess of acetic anhydride, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several minutes, for example 20-60 minutes.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (H) und (HI) zu den Verbindungen der Formel (I) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen be- ziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (III) im leichten Über- schuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Toluol, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80- 160°C, vorzugsweise 100-150°C, insbesondere 120°C, durchgeführt werden.The reaction of the compounds of the formulas (H) and (HI) to the compounds of the formula (I) can be carried out in equimolar amounts by using the reactants. or using the compound of the formula (III) in a slight excess in an organic solvent, for example a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular toluene, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature , for example 80-160 ° C, preferably 100-150 ° C, in particular 120 ° C, are carried out.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich (z.B. bei Mercachem) oder können auf dem Fachmann bekannte Weise dargestellt werden.The compounds of formula (IV) are commercially available (e.g. from Mercachem) or can be prepared in a manner known to those skilled in the art.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (11) und (IV) zu den Verbindungen der Formel (V) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen beziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (IV) im leichten Über- schuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwas- serstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondereThe reaction of the compounds of the formulas (11) and (IV) to the compounds of the formula (V) can be carried out in an organic solvent, for example by using the reactants in equimolar amounts or using the compound of the formula (IV) in a slight excess a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular
Toluol, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80- 160°C, vorzugsweise 100-150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.Toluene, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80-160 ° C., preferably 100-150 ° C., in particular 140 ° C.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (VI) kann durch Reaktion der Verbindungen der Formel (V) mit einem Halogenierungsmittel, gegebenenenfalls in einem für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 3 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80-The reaction of the compounds of the formula (V) to compounds of the formula (VI) can be carried out by reacting the compounds of the formula (V) with a halogenating agent, if appropriate in an organic solvent such as dimethylformamide (DMF) conventionally used for such reactions, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 3 hours, at elevated temperature, for example 80-
160°C, vorzugsweise 100-120°C, durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt kann als Halogenierungsmittel POCl3 eingesetzt werden.160 ° C, preferably 100-120 ° C, are carried out. According to the invention, POCl 3 can preferably be used as the halogenating agent.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VI) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch Reaktion der Verbindungen der Formel (VI) mit wäßriger Ammoniaklösung vorzugsweise bei erhöhtem Druck, beispielsweise durch Ablauf der Reaktion in einem Autoklaven so dass die Reaktion unter dem Eigendruck der Reaktionsmischung verläuft, und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur beispielsweise 80-160°C, vorzugsweise 100-150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.The reaction of the compounds of the formula (VI) to the compounds of the formula (I) according to the invention can be carried out by reaction of the compounds of the formula (VI) with aqueous ammonia solution, preferably at elevated pressure, for example by running the reaction in an autoclave so that the reaction proceeds under the autogenous pressure of the reaction mixture, and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80-160 ° C., preferably 100-150 ° C., in particular 140 ° C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) zeigt ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.The compounds of the formula (1) according to the invention have an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) führen zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einerThe compounds of formula (I) according to the invention lead to vascular relaxation, platelet aggregation inhibition and to a reduction in blood pressure and to
Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärkt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin LX, Arachidonsäure oderIncrease in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular increase in cGMP. In addition, the compound of formula (I) according to the invention enhances the action of substances which increase the cGMP level, such as EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin LX, arachidonic acid or
Phenylhydrazinderivate.Phenylhydrazine derivatives.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin- suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung vonThey can therefore be used in medicines for the treatment of cardiovascular diseases such as, for example, for the treatment of high blood pressure and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and Ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenoses such as after thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass and for the treatment of
Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dys- funktion, Osteoporose, Gastroparese und Inkontinenz eingesetzt werden.Arteriosclerosis, asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction, osteoporosis, gastroparesis and incontinence are used.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung, oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, Altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel Hirn Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen in Kindern mit Lern-und Gedächtnisproblemen, Alzheimersche Krankheit, Vaskuläre Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen desThe compounds of formula (I) described in the present invention are also active compounds for combating diseases in the central nervous system that are characterized by malfunctions of the NO / cGMP system. In particular, they are suitable for improving perception, concentration performance, learning performance, or memory performance after cognitive disorders, as they occur in particular in situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-related learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, skull Brain trauma, stroke, dementia that occurs after a stroke ("post stroke dementia"), post-traumatic skull brain trauma, general concentration disorders, concentration disorders in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, vascular dementia, dementia with Lewy bodies , Dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia z, schizophrenia with dementia or Korsakoff psychosis. They are also suitable for the treatment of diseases of the
Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme.Central nervous system such as anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as to regulate pathological disorders in the intake of food, beverages and addictive substances.
Weiterhin eignet sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.Furthermore, the active ingredients are also suitable for regulating cerebral blood flow and thus represent effective means for combating migraines.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarction (apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischemia and cranial-brain trauma. The compounds of the formula (I) according to the invention can likewise be used to combat painful conditions.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.In addition, the compounds according to the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren. Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbid- dinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.In addition, the invention comprises the combination of the compounds of the formula (I) according to the invention with organic nitrates and NO donors. Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which develop their therapeutic effect through the release of NO or NO species. Sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1 are preferred.
Außerdem umfasst die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen potenziert und der gewünschte pharmakolo- gische Effekt gesteigert.The invention also includes combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). These are in particular inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (1990) TiPS 11 pp. 150 to 155. These inhibitors potentiate the activity of the compounds according to the invention and increase the desired pharmacological effect.
Biologische UntersuchungenBiological studies
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitroVascular relaxant effect in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbe- gaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl:Rabbits are anesthetized and bled by the blow of the neck. The aorta is removed, adherent tissue is removed, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-degassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM): NaCl :
119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O; 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3:25;119; KC1: 4.8; CaCl 2 x 2 H 2 O: 1; MgSO 4 x 7 H 2 O; 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25;
Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wirdGlucose: 10. The contraction force is recorded with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and recorded in parallel on a line recorder. To create a contraction
Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiterenPhenylephrine added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added to each
Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %. Das Ergebnis ist nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt:The passage was examined in increasing doses and the level of the contraction was compared with the level of the contraction reached in the last previous round. From this, the concentration is calculated, which is required to determine the level of the control value by 50% (IC 50 ). The standard application volume is 5 μl, the DMSO portion in the bath solution corresponds to 0.1%. The result is shown in Table 1 below:
Tabelle 1: Gefäßrelaxierende Wirkung in vitroTable 1: Vascular relaxation effects in vitro
Bestimmung der Leberclearance in vitroDetermination of liver clearance in vitro
Ratten werden anästhesiert, heparinisiert, und die Leber in situ über die Pfortader perfundiert. Ex vivo werden dann aus der Leber mittels Collagenase-Lösung die primären Ratten-Hepatozyten gewonnen. Es wurden 2 106 Hepatozyten pro ml mit jeweils der gleichen Konzentration der zu untersuchenden Verbindung bei 37°C inkubiert. Die Abnahme des zu untersuchenden Substrates über die Zeit wurde bioanalytisch (HPLC/UV, HPLC/Fluoreszenz oder LC/MSMS) an jeweils 5 Zeitpunkten im Zeitraum von 0-15 min nach Inkubationsstart bestimmt. Daraus wurde über Zellzahl und Lebergewicht die Clearance errechnet.Rats are anesthetized, heparinized and the liver perfused in situ through the portal vein. The primary rat hepatocytes are then obtained ex vivo from the liver using collagenase solution. There were 2 10 6 hepatocytes per ml with the same concentration of the compound to be examined at 37 ° C. The decrease in the substrate to be examined over time was determined bioanalytically (HPLC / UV, HPLC / fluorescence or LC / MSMS) at 5 times in each case in the period from 0-15 min after the start of incubation. The clearance was calculated from this using the cell number and liver weight.
Bestimmung der Plasmaclearance in vivoDetermination of plasma clearance in vivo
Die zu untersuchende Substanz wird Ratten über die Schwanzvene intravenös als Lösung appliziert. Zu festgelegten Zeitpunkten wird den Ratten Blut entnommen, dieses wird heparinisiert und durch herkömmliche Maßnahmen Plasma daraus gewonnen. Die Substanz wird im Plasma bioanalytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentrations-Zeit- Verläufen werden über herkömmliche hierfür verwendete nicht-kompartimentelle Methoden die pharmakokinetischen Parameter errechnet. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zuberei- hingen.The substance to be examined is administered intravenously as a solution to rats via the tail vein. Blood is drawn from the rats at specified times, this is heparinized and plasma is obtained therefrom by conventional measures. The substance is bioanalytically quantified in plasma. The pharmacokinetic parameters are calculated from the plasma concentration-time curves thus determined using conventional non-compartmental methods used for this. The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain the compound of the formula (I) according to the invention and processes for the preparation of these preparations.
Der Wirkstoff kann gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient can optionally also be present in microencapsulated form in one or more of the above-mentioned carriers.
Die therapeutisch wirksame Verbindung der Formel (I) soll in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compound of formula (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer der erfϊndungs- gemäßen Verbindung der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.In addition to the compound of the formula (I) according to the invention, the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den erfϊndungsgemäßen Wirkstoff in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 700, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den erfindungsgemäßen Wirkstoff vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 80, insbesondere 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous in both human and veterinary medicine to use the active compound according to the invention in total amounts of from about 0.01 to about 700, preferably from 0.01 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, if appropriate in the form multiple doses to achieve the desired results. A single dose contains the active ingredient according to the invention preferably in amounts of about 0.1 to about 80, in particular 0.1 to 30 mg / kg body weight.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. BeispieleThe present invention is illustrated below with the aid of non-restrictive preferred examples. Unless otherwise stated, all quantities refer to percentages by weight. Examples
Abkürzungen:Abbreviations:
RT: RaumtemperaturRT: room temperature
EE: EssigsäureethylesterEE: ethyl acetate
MCPBA: m-ChlorperoxybenzoesäureMCPBA: m-chloroperoxybenzoic acid
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6BABA: n-butyl acetate / n-butanol / glacial acetic acid / phosphate buffer pH 6
(50:9:25.15; org. Phase) DMF: N,N-Dimethylformamid(50: 9: 25.15; organic phase) DMF: N, N-dimethylformamide
Laufrnittel für die Dünnschichtchromatographie:Running agent for thin layer chromatography:
Tl El : Toluol - Essigsäureethylester (1:1) Tl EtOHl : Toluol - Methanol (1:1)Tl El: toluene - ethyl acetate (1: 1) Tl EtOHl: toluene - methanol (1: 1)
C 1 E 1 : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1:1)C 1 E 1: cyclohexane - ethyl acetate (1: 1)
Cl E2: Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 :2) Cl E2: Cyclohexane - ethyl acetate (1: 2)
Methoden zur Ermittlung der HPLC-Retentionszeiten bzw. präparative Trennmethoden:Methods for determining the HPLC retention times or preparative separation methods:
Methode A (HPLC-MS):Method A (HPLC-MS):
Eluent: A= CH3CN B=0.6 g 30%ige HCl /l H2OEluent: A = CH 3 CN B = 0.6 g 30% HCl / l H 2 O
Fluß: 0.6 ml minFlow: 0.6 ml min
Säulenofen: 50°CColumn oven: 50 ° C
Säule: Symmetry C 18 2.1 * 150mmColumn: Symmetry C 18 2.1 * 150mm
Gradient:Gradient:
Methode B (HPLC):Method B (HPLC):
Eluent: A=5 ml HClO /l H2O, B=CH3CNEluent: A = 5 ml HClO / l H 2 O, B = CH 3 CN
Fluß: 0.75 ml minFlow: 0.75 ml min
L-R Temperatur: 30.00°C 29.99°CL-R temperature: 30.00 ° C 29.99 ° C
Säule: Kromasil C 18 60*2mmColumn: Kromasil C 18 60 * 2mm
Gradient:Gradient:
Methode C (HPLC): Method C (HPLC):
Eluent: A= H3PO4 0.01 mol 1, B=CH3CNEluent: A = H 3 PO 4 0.01 mol 1, B = CH 3 CN
Fluß: 0.75 ml/minFlow: 0.75 ml / min
L-R Temperatur: 30.01°C 29.98°CL-R temperature: 30.01 ° C 29.98 ° C
Säule: Kromasil C18 60*2mmColumn: Kromasil C18 60 * 2mm
Gradient:Gradient:
Methode D (chirale HPLC): Eluent: 50% iso-Hexan, 50% EthanolMethod D (chiral HPLC): eluent: 50% iso-hexane, 50% ethanol
Fluß: 1.00 ml/minFlow: 1.00 ml / min
Temperatur: 40°C Säule: 250*4,6 mm, gefüllt mit Chiralcel OD, 10 μm Temperature: 40 ° C Column: 250 * 4.6 mm, filled with Chiralcel OD, 10 μm
Methode E (HPLC-MS):Method E (HPLC-MS):
Eluent: A= CH3CN B=0.3 g 30%ige HCl /l H2OEluent: A = CH 3 CN B = 0.3 g 30% HCl / l H 2 O
Fluß: 0.9 ml/minFlow: 0.9 ml / min
Säulenofen: 50°CColumn oven: 50 ° C
Säule: Symmetry C18 2.1* 150mmColumn: Symmetry C18 2.1 * 150mm
Gradient:Gradient:
Methode F (präparative HPLC):Method F (preparative HPLC):
Eluent: A = Milli-Q- Wasser, B = Acetonitril, C = l%ige TrifluoressigsäureEluent: A = Milli-Q water, B = acetonitrile, C = 1% trifluoroacetic acid
Fluß: 25 ml/minFlow: 25 ml / min
Temperatur: 50°CTemperature: 50 ° C
Packungsmaterial: Kromasil 100 C 18 5 μm 250x20 mm Nr. 1011314RPacking material: Kromasil 100 C 18 5 μm 250x20 mm No. 1011314R
Gradient:Gradient:
Methode G = (LC-MS): Method G = (LC-MS):
Eluent: A = Acetonitril + 0.1% Ameisensäure,Eluent: A = acetonitrile + 0.1% formic acid,
B = Wasser + 0.1% AmeisensäureB = water + 0.1% formic acid
Fluß: 25 ml/minFlow: 25 ml / min
Temperatur: 40°C Packungsmaterial: Symmetry C 18, 50x2.1 mm, 3.5 μm. Gradient:Temperature: 40 ° C Packing material: Symmetry C 18, 50x2.1 mm, 3.5 μm. Gradient:
Methode I (präparative HPLC):Method I (preparative HPLC):
Eluent: A = Milli-Q- Wasser + 0.6g konzentrierte Salzsäure auf 11 H2OEluent: A = Milli-Q water + 0.6g concentrated hydrochloric acid on 11 H2O
B = AcetonitrilB = acetonitrile
Fluß: 50 ml/minFlow: 50 ml / min
Temperatur: Raumtemperatur Packungsmaterial: YMC-Gel ODS-AQS 1 lμm 250 x 30 mm Gradient:Temperature: room temperature Packing material: YMC-Gel ODS-AQS 1 lμm 250 x 30 mm Gradient:
Methode zur Ermittlung der GC-Retentionszeiten: Method of determining GC retention times:
Methode H(GC-MS):Method H (GC-MS):
Trägergas: Helium Fluß: 1.5 ml/minCarrier gas: helium flow: 1.5 ml / min
Anfangstemperatur: 60°CStarting temperature: 60 ° C
Temperaturgradient: 14°C/min bis 300°C, dann 1 min konst. 300°CTemperature gradient: 14 ° C / min to 300 ° C, then 1 min constant 300 ° C
Säule: HP-5 30m x 320μm x 0.25μm (Filmdicke)Column: HP-5 30m x 320μm x 0.25μm (film thickness)
Anfangszeit: 2 min Frontinjektor-Temp.: 250°C Start time: 2 min front injector temp .: 250 ° C
Ausgangsverbindungen:Starting Compounds:
I. Synthese von (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethenyl- acetatI. Synthesis of (E / Z) -2-cyano-2- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) ethenyl acetate
Ia) 2, 5-Anhydro-3, 4-dideoxy-l, 6-bis-0-[(4-methylphenyl)sulfonyl]hexitolIa) 2, 5-anhydro-3, 4-dideoxy-l, 6-bis-0 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] hexitol
34.0 g (261 mmol) 2,5-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran wurden in 260 ml34.0 g (261 mmol) of 2,5-bis (hydroxymethyl) tetrahydrofuran were in 260 ml
Dichlormethan gelöst. Hierzu wurde eine Lösung von 99.0 g (521 mmol) p- Toluolsulfonsäurechlorid in 52 ml Pyridin und 130 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschphasen wurden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit gesättigter wäßrigerDichloromethane dissolved. A solution of 99.0 g (521 mmol) of p-toluenesulfonic acid chloride in 52 ml of pyridine and 130 ml of dichloromethane was added dropwise. After stirring for 24 hours at room temperature, the precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. The filtrate and the washing phases were combined, with dilute hydrochloric acid and then with saturated aqueous
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute.: 112 g (98 %)Washed sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product was recrystallized from ethanol. Yield: 112 g (98%)
Schmelzpunkt: 125 °C MS: : (CIpos.), m/z = 441 ([M+H]+). Ib) 3-Benzyl-8-oxa-3-azabicyclo[3.2. IJoctanMelting point: 125 ° C MS:: (CIpos.), M / z = 441 ([M + H] + ). Ib) 3-benzyl-8-oxa-3-azabicyclo [3.2. IJoctan
112 g (250 mmol) 2,5-Anhydro-3,4-dideoxy-l,6-bis-O-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- hexitol aus Bsp. Ia und 90.7 g (840 mmol) Benzylamin wurden in 500 ml Toluol 20 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Toluolphasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt und im Vakuum destilliert. Nach einem Vorlauf von Benzylamin wurde das Produkt erhalten. Ausbeute: 28.2 g (54 %) Siedepunkt: 96 - 99°C bei 8 mbar MS : (CI pos.), m/z = 204 ([M+H]+).112 g (250 mmol) of 2,5-anhydro-3,4-dideoxy-l, 6-bis-O - [(4-methylphenyl) sulfonyl] - hexitol from Ex. Ia and 90.7 g (840 mmol) of benzylamine were in 500 ml of toluene heated under reflux for 20 h. The precipitate was then filtered off and washed with toluene. The combined toluene phases were concentrated on a rotary evaporator and distilled in vacuo. After a forerun of benzylamine, the product was obtained. Yield: 28.2 g (54%) Boiling point: 96-99 ° C at 8 mbar MS: (CI pos.), M / z = 204 ([M + H] + ).
Ic) 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1] octan-HydrochloridIc) 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride
28.2 g (136 mmol) 3-Benzyl-8-oxa-3-azabicyclo[3.2. IJoctan aus Bsp. Ib wurden in28.2 g (136 mmol) 3-benzyl-8-oxa-3-azabicyclo [3.2. IJoctan from Ex. Ib were in
200 ml Ethanol gelöst, mit 5.00 g Palladium/Aktivkohle (10%ig) versetzt und bei 100°C mit 100 bar Wasserstoff im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wurde abgesaugt und die Mutterlauge mit 11.9 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute.: 17.0 g (84 %)200 ml of ethanol dissolved, mixed with 5.00 g of palladium / activated carbon (10%) and hydrogenated at 100 ° C. with 100 bar of hydrogen in an autoclave. The catalyst was filtered off with suction and 11.9 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the mother liquor and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was mixed with acetone and the precipitate formed was suction filtered and dried over phosphorus pentoxide. Yield: 17.0 g (84%)
Schmelzpunkt: 209 - 221 °CMelting point: 209-221 ° C
MS: (CI pos.), m/z = 114 ([M+H]+).MS: (CI pos.), M / z = 114 ([M + H] + ).
Id 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1] oct-3-ylacetonitrilId 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ylacetonitrile
1.54 g (10.3 mmol) 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrochlorid aus Bsp. Ic wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid vorgelegt und unter Eiskühlung mit 2.94 g (22.7 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 1.36 g (11.4 mmol) Bromacetonitril zugetropft, 89.9 mg (0.60 mmol) Natriumiodid zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zur Trockne einrotiert und der1.54 g (10.3 mmol) of 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride from Example Ic were initially introduced into 20 ml of N, N-dimethylformamide and, while cooling with ice, with 2.94 g (22.7 mmol) of N, N-diisopropylethylamine added. After stirring at room temperature for 30 minutes, 1.36 g (11.4 mmol) of bromoacetonitrile were added dropwise, 89.9 mg (0.60 mmol) of sodium iodide were added and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was then evaporated to dryness and the
Rückstand in wenig Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde über Kieselgel mit Dichloπnethan Methanol 50:1 als Eluens filtriert und die erhaltenen Produktfraktionen im HV getrocknet. Ausbeute: 1.24 g (69 %) Rf 0,80 (Dichlormethan/Methanol 20:1)Residue dissolved in a little dichloromethane. The solution was filtered through silica gel with dichloromethane methanol 50: 1 as the eluent and the product fractions obtained were dried under HV. Yield: 1.24 g (69%) Rf 0.80 (dichloromethane / methanol 20: 1)
GC-MS : Rt = 11 :23 min (Methode H).GC-MS: R t = 11:23 min (method H).
MS (CIpos.), m/z = 153 ([M+H]*). I) (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1] oct-3-yl)ethenyl-acetatMS (CIpos.), M / z = 153 ([M + H] *). I) (E / Z) -2-cyano-2- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) ethenyl acetate
2.00 g (17.8 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in 10 ml wasserfreiem2.00 g (17.8 mmol) of potassium tert-butoxide were anhydrous in 10 ml
Tetrahydrofüran vorgelegt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 1.23 g (8.08 mmol 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylacetonitril aus Bsp. Id und 1.37 g (17.8 mmol) Ethylformiat in 5 ml Tetrahydrofüran zugetropft:. Nach 1 -stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropfte man eine Lösung aus 1.16 g (11.3 mmol) Acetanhydrid und 1.07 g (17.8 mmol) Essigsäure unter Eiskühlung zu und rührte 1 Stunde beiTetrahydrofuran submitted. A solution of 1.23 g (8.08 mmol of 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ylacetonitrile from Ex. Id and 1.37 g (17.8 mmol) of ethyl formate in 5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. hourly stirring at room temperature, a solution of 1.16 g (11.3 mmol) of acetic anhydride and 1.07 g (17.8 mmol) of acetic acid was added while cooling with ice and the mixture was stirred for 1 hour
Raumtemperatur. Die Mischung wurde anschließend über Kieselgel mit Dichlormethan als Eluens filtriert. Die Produktfraktionen wurden bei 40°C zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 2.03 g (54 %)Room temperature. The mixture was then filtered through silica gel with dichloromethane as the eluent. The product fractions were evaporated to dryness at 40 ° C. The product was used in the next reaction without further purification. Yield: 2.03 g (54%)
Rf: 0,64 (Dichlormethan/Methanol 20: 1) Rf: 0.64 (dichloromethane / methanol 20: 1)
II. Synthese von (E/Z)-2-Cyano-2-(3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-9-yl)- ethenyl-acetatII. Synthesis of (E / Z) -2-cyano-2- (3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl) ethenyl acetate
Ha) [l-Benzyl-6-(hydroxymethyl)-2-piperidinyl]methanolHa) [1-benzyl-6- (hydroxymethyl) -2-piperidinyl] methanol
19.0 g (500 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 300 ml wasserfreiem Diethylether vorgelegt und hierzu eine Lösung aus 75.0 g (250 mmol) Dimethyl-1- benzyl-2,6-piperidindicarboxylat (aus Pyridin-2,6-dicarbonsäuredimethylester durch19.0 g (500 mmol) of lithium aluminum hydride were placed in 300 ml of anhydrous diethyl ether, and a solution of 75.0 g (250 mmol) of dimethyl-1-benzyl-2,6-piperidinedicarboxylate (from pyridine-2,6-dicarboxylic acid dimethyl ester) was introduced
Hydrierung mit Wasserstoff an Palladium/Aktivkohle und anschließende Umsetzung des gebildeten Dimethyl-2,6-piperidinedicarboxylats mit Benzylbromid nach Goldspink, Nicholas J.; Simpkins, Nigel S.; Beckmann, Marion; Syn.Lett.; 8; 1999; 1292 - 1294) in 300 ml wasserfreiem Diethylether zugetropft. Anschließend wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, vorsichtig mit 40 ml Wasser hydrolysiert und mit 20 mlHydrogenation with hydrogen on palladium / activated carbon and subsequent reaction of the dimethyl-2,6-piperidine dicarboxylate formed with benzyl bromide according to Goldspink, Nicholas J .; Simpkins, Nigel S .; Beckmann, Marion; Syn.Lett .; 8th; 1999; 1292-1294) added dropwise in 300 ml of anhydrous diethyl ether. The mixture was then heated under reflux for 3 h, carefully hydrolyzed with 40 ml of water and with 20 ml
15%iger wäßriger Kaliumhydrooxid-Lösung versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Dioxan ausgekocht. Die vereinigten Filtrate wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde einer Vakuumdestillation unterzogen. Ausbeute: 53.3 g (91 %)15% aqueous potassium hydrooxide solution added. The precipitate was filtered off and boiled with dioxane. The combined filtrates were dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness on a rotary evaporator. The crude product was subjected to vacuum distillation. Yield: 53.3 g (91%)
Siedepunkt: 170°C bei 0.2 mbar Ilb) 9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3. IJnonanBoiling point: 170 ° C at 0.2 mbar Ilb) 9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo [3.3. IJnonan
40 g (170 mmol) [l-Benzyl-6-(hydroxymethyl)-2-piperidinyl]methanol aus Bsp. Ha wurden in 129 ml 66%iger Schwefelsäure über Nacht bei 175°C gerührt. Nach40 g (170 mmol) of [l-benzyl-6- (hydroxymethyl) -2-piperidinyl] methanol from Ex. Ha were stirred in 129 ml of 66% sulfuric acid at 175 ° C. overnight. To
Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert, mitCooling to room temperature was neutralized with sodium carbonate, with
Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und amSodium hydroxide made alkaline and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and on
Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert.Rotary evaporator evaporated to dryness. The residue was distilled in vacuo.
Ausbeute.: 26.5 g (72 %)Yield: 26.5 g (72%)
Siedepunkt: 101 - 103 °C bei 8 mbarBoiling point: 101 - 103 ° C at 8 mbar
MS: (CI pos.), m/z = 218 ([M+H]+).MS: (CI pos.), M / z = 218 ([M + H] + ).
IIc) 3-oxa-9-azabicyclo[3.3. IJnonan-HydrochloridIIc) 3-oxa-9-azabicyclo [3.3. IJnonan hydrochloride
26.0 g (120 mmol) 9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan aus Bsp. üb wurden in 200 ml Ethanol gelöst, mit 5.00 g Palladium/Aktivkohle (10%ig) versetzt und bei 100°C mit 100 bar Wasserstoff im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wurde abgesaugt und die Mutterlauge mit 10.9 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute.: 12.0 g (81 %) 1H-NMR: (400 MHz, D2O), δ = 1.68 - 1.76 (m, 1H, CH), 2.08 - 2.15 (m, 4H,26.0 g (120 mmol) of 9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonane from example were dissolved in 200 ml of ethanol, mixed with 5.00 g of palladium / activated carbon (10%) and at 100 ° C hydrogenated with 100 bar of hydrogen in an autoclave. The catalyst was suction filtered and 10.9 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the mother liquor Rotary evaporator concentrated. The residue was mixed with acetone and the precipitate formed was suction filtered and dried over phosphorus pentoxide. Yield: 12.0 g (81%) 1H-NMR: (400 MHz, D 2 O), δ = 1.68 - 1.76 (m, 1H, CH), 2.08 - 2.15 (m, 4H,
2CH2), 2.32 - 2.45 (m, 1H, CH), 3.56 (nie, 2H, 2CH), 4.07 - 4.17 (m,2CH 2 ), 2.32 - 2.45 (m, 1H, CH), 3.56 (never, 2H, 2CH), 4.07 - 4.17 (m,
4H, 2CH2),4H, 2CH 2 ),
Ild) 3-Oxa-9-azabicyclo[3.3. IJnon-9-ylacetonitrilIld) 3-oxa-9-azabicyclo [3.3. IJnon-9-yl-acetonitrile
2.00 g (12.2 mmol) 3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-hydrochlorid aus Bsp. He wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid vorgelegt und unter Eiskühlung mit 3.10 g (26.9 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei2.00 g (12.2 mmol) of 3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonane hydrochloride from Ex. He were placed in 20 ml of N, N-dimethylformamide and, while cooling with ice, with 3.10 g (26.9 mmol) of N, N-diisopropylethylamine added. After stirring for 30 minutes
Raumtemperatur wurden 1.61 g (13.4 mmol) Bromacetonitril zugetropft, 60.0 mg1.61 g (13.4 mmol) of bromoacetonitrile, 60.0 mg, were added dropwise at room temperature
(0.40 mmol) Natriumiodid zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt.(0.40 mmol) sodium iodide was added and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung zur Trockne einrotiert und derThe reaction mixture was then evaporated to dryness and the
Rückstand in wenig Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 50:1 als Eluens filtriert und die erhaltenenResidue dissolved in a little dichloromethane. The solution was filtered through silica gel with dichloromethane / methanol 50: 1 as the eluent and the resulting ones
Produktfraktionen im HV getrocknet.Product fractions dried in the HV.
Ausbeute: 1.59 g (76 %)Yield: 1.59 g (76%)
Rf 0,79 (Dichlormethan/Methanol 20: 1)Rf 0.79 (dichloromethane / methanol 20: 1)
GC-MS: Rt = 12:55 min (Methode H). MS (CI pos.), m/z = 167 ([M+H]+). II) (E/Z)-2-Cyano-2-(3-oxa-9-azabicyclo[3.3. l]non-9-yl)ethenyl-acetatGC-MS: R t = 12:55 min (method H). MS (CI pos.), M / z = 167 ([M + H] + ). II) (E / Z) -2-cyano-2- (3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl) ethenyl acetate
2.35 g (20.9 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in 10 ml wasserfreiem2.35 g (20.9 mmol) of potassium tert-butoxide were anhydrous in 10 ml
Tetrahydrofüran vorgelegt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 1.55 g (9.50 mmol) 3-Oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-9-ylacetonitril aus Bsp. Ild und 1.55 g (20.9 mmol) Ethylformiat in 5 ml Tetrahydrofüran zugetropft. Nach 1 -stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropfte man eine Lösung aus 1.36 g (13.3 mmol) Acetanhydrid und 1.26 g (20.9 mmol) Essigsäure unter Eiskühlung zu und rührte 1 Stunde beiTetrahydrofuran submitted. A solution of 1.55 g (9.50 mmol) of 3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] non-9-ylacetonitrile from Example Ild and 1.55 g (20.9 mmol) of ethyl formate in 5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise while cooling with ice. After stirring at room temperature for 1 hour, a solution of 1.36 g (13.3 mmol) of acetic anhydride and 1.26 g (20.9 mmol) of acetic acid was added dropwise with ice cooling and the mixture was stirred for 1 hour
Raumtemperatur. Die Mischung wurde anschließend über Kieselgel mit Dichlormethan als Eluens filtriert. Die Produktfraktionen wurden bei 40°C zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 1.59 g (39 %)Room temperature. The mixture was then filtered through silica gel with dichloromethane as the eluent. The product fractions were evaporated to dryness at 40 ° C. The product was used in the next reaction without further purification. Yield: 1.59 g (39%)
Rf 0,66 (Dichlormethan/Methanol 20: 1) Rf 0.66 (dichloromethane / methanol 20: 1)
III. Synthese von l-(2-FIuorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-blpyridin-3-carboxami- dinIII. Synthesis of l- (2-fluorobenzyl) lH-pyrazolo [3,4-blpyridine-3-carboxamidine
lila) 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylesterpurple) 5-amino-l- (2-fluorobenzyl) pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.100 g (0.613 mol) sodium salt of ethyl cyanobrenzenate (representation analogous to Borsche and Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) are mixed with 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) trifluoroacetic acid while stirring well under argon in 2.5 1 dioxane at room temperature Stirred for 10 min, a large part of the starting material going into solution. Then add 85.93 g (0.613 mol) of 2-fluorobenzylhydrazine and boil overnight. After cooling, the precipitated crystals of sodium trifluoroacetate are filtered off with suction, washed with dioxane and the solution is further reacted raw.
Illb) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylesterIllb) l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
Die aus lila) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylami- noacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / Toluol-Essigester=4:l -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen). Smp. 85°C Rf (SiO2, TlEl): 0.83 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) of dimethylaminoacrolein and 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) of trifluoroacetic acid are added to the solution obtained from purple) and the mixture is boiled under argon for 3 days. The solvent is then evaporated in vacuo, the residue is poured into 2 liters of water and extracted three times with 1 liter of ethyl acetate. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and evaporated. It is chromatographed on 2.5 kg of silica gel and eluted with a toluene / toluene ethyl acetate = 4: 1 gradient. Yield: 91.6 g (49.9% of theory over two stages). Mp 85 ° CR f (SiO 2 , TlEl): 0.83
IIIc) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidIIIc) l- (2-fluorobenzyl) -IH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamide
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel IHb) erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein. Rf (SiO2, TlEl): 0.33 Illd) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin10.18 g (34 mmol) of the ester obtained in Example IHb) are placed in 150 ml of methanol saturated with ammonia at 0-10 ° C. The mixture is stirred at room temperature for two days and then concentrated in vacuo. R f (SiO 2 , TlEl): 0.33 Illd) 3-cyano-l- (2-fluorobenzyl) -IH-pyrazolo [3,4-b] pyridine
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus36.1 g (133 mmol) of l- (2-fluorobenzyl) -IH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamide
Beispiel HIc) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 11 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 33.7 g (100 % d.Th.) Smp: 81°C Rf (SiO2, TlEl): 0.74Example HIc) are dissolved in 330 ml of THF and mixed with 27 g (341 mmol) of pyridine. Then 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) of trifluoroacetic anhydride are added within 10 min, the temperature rising to 40 ° C. The mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is then poured into 11 water and extracted three times with 0.5 l of ethyl acetate each time. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and with 1N HCl, dried with MgSO4 and evaporated. Yield: 33.7 g (100% of theory) mp: 81 ° CR f (SiO 2 , TlEl): 0.74
Ille) (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylesterIlle) (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidic acid methyl ester
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel Illd) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein. 30.37 g (562 mmol) of sodium methylate are dissolved in 1.5 l of methanol and 36.45 g (144.5 mmol) of 3-cyano-l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine (from Example Illd) are added , The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and the solution obtained is used directly for the next step.
Ulf) l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidinUlf) l- (2-fluorobenzyl) lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamidine
HClHCl
Die aus Beispiel Hie) erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, ver- reibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab.The solution of (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4- b] pyridine-3-carboximidic acid methyl ester in methanol obtained from example Hie) is mixed with 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) glacial acetic acid and 9.28 g (173 mmol) Ammonium chloride was added and the mixture was stirred under reflux overnight. The solvent is evaporated in vacuo, the residue is triturated well with acetone and the precipitated solid is filtered off with suction.
1H-NMR (de-DMSO, 200 MHz): δ= 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4 H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm. MS (EI): m/z = 270,2 (M-HC1) Beispiele1H-NMR (de-DMSO, 200 MHz): δ = 5.93 (s, 2H); 7.1-7.5 (m, 4H); 7.55 (dd, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.30 (dd, 1H); 9.5 (bs, 4H exchangeable) ppm. MS (EI): m / z = 270.2 (M-HC1) Examples
2- [" 1 -(2-FhιorobenzyD- 1 H-pyrazolo |"3 ,4-blp yridin-3 -yl] -5 -(8-oxa-3-azabicy- clo-[3.2.1]-oct-3-yl)-4-pyrimidinylamin2- [ " 1 - (2-FhιorobenzyD- 1 H-pyrazolo | " 3, 4-blp yridin-3 -yl] -5 - (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] -oct- 3-yl) -4-pyrimidinylamin
930 mg (3.33 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximid- amid aus Bsp. HI und 1.00 g (4.50 mmol) (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabi- cyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethenyl-acetat aus Bsp. I, das zuvor frisch hergestellt worden war, wurden in 10 ml Toluol suspendiert. Die Mischung wurde bei 120°C über Nacht gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC chromatographiert (Methode I). Die produkthaltigen Fraktionen wurden einer weiteren Reinigung durch präparative HPLC unterzogen (Methode I) .930 mg (3.33 mmol) l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximide-amide from Example HI and 1.00 g (4.50 mmol) (E / Z) -2- Cyano-2- (8-oxa-3-azabi-cyclo [3.2.1] oct-3-yl) ethenyl acetate from Example I, which had previously been freshly prepared, was suspended in 10 ml of toluene. The mixture was stirred at 120 ° C. overnight and then evaporated to dryness on a rotary evaporator. The residue was chromatographed on a preparative HPLC (method I). The product-containing fractions were subjected to further purification by preparative HPLC (method I).
Ausbeute: 230 mg (16 %) Rf 0.23 (Dichlormethan/Methanol 20:1)Yield: 230 mg (16%) R f 0.23 (dichloromethane / methanol 20: 1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 1.74 - 1.90 (m, 2H, CH2), 2.07 - 2.20 (m, 2H, CH2), 2.82 - 2.95 (m, 4H, 2CH2), 4.29 - 4.42 (m, 2H, 2CH), 5.80 (s, 2H, CH2), 6.40 - 6.70 (br. s, 2H,1H-NMR: (300 MHz, D 6 -DMSO), δ = 1.74 - 1.90 (m, 2H, CH 2 ), 2.07 - 2.20 (m, 2H, CH 2 ), 2.82 - 2.95 (m, 4H, 2CH 2 ), 4.29 - 4.42 (m, 2H, 2CH), 5.80 (s, 2H, CH 2 ), 6.40 - 6.70 (br. S, 2H,
NH2), 7.10-7.28 (m, 3H, Ar-H), 7.30-7.40 (m, 2H, Ar-H), 8.10 (s, 1H, Pyrimidin-H),NH 2 ), 7.10-7.28 (m, 3H, Ar-H), 7.30-7.40 (m, 2H, Ar-H), 8.10 (s, 1H, Pyrimidine-H),
8.62 (dd, 1H, Pyridin-H), 8.97 (dd, 1H, Pyridin-H).8.62 (dd, 1H, pyridine-H), 8.97 (dd, 1H, pyridine-H).
LC-MS: Rt = 1.842 min (Methode E).LC-MS: R t = 1,842 min (method E).
MS (ESI pos.), m/z = 432 ([M+H]+), 863 ([2M+H]+).MS (ESI pos.), M / z = 432 ([M + H] + ), 863 ([2M + H] + ).
2-|"l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolor3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(3-oxa-9-azabicv- clo["3.3.1 ]-non-9-yl)-4-pyrimidinylamin2 | " l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolor3,4-b] pyridin-3-yl] -5- (3-oxa-9-azabicv- clo [ " 3.3.1] -non-9-yl) - 4-pyrimidinylamin
879 mg (3.14 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximid- amid aus Bsp. DI und 1.00 g (4.23 mmol) (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabi- cyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethenyl-acetat aus Bsp. π, das zuvor frisch hergestellt worden war, wurden in 10 ml Toluol suspendiert. Die Mischung wurde bei 120°C über Nacht gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC chromatographiert (Methode I). Die produkthaltigen Fraktionen wurden einer weiteren Reinigung durch präparative HPLC unterzogen (Methode I). Ausbeute: 141 mg (10 %)879 mg (3.14 mmol) l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximide amide from Ex. DI and 1.00 g (4.23 mmol) (E / Z) -2- Cyano-2- (8-oxa-3-azabi-cyclo [3.2.1] oct-3-yl) ethenyl acetate from example π, which had previously been freshly prepared, were suspended in 10 ml of toluene. The mixture was stirred at 120 ° C. overnight and then evaporated to dryness on a rotary evaporator. The residue was chromatographed on a preparative HPLC (method I). The product-containing fractions were subjected to further purification by preparative HPLC (method I). Yield: 141 mg (10%)
Rf 0.24 (Dichlormethan Methanol 20: 1 )R f 0.24 (dichloromethane methanol 20: 1)
1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 1.55 - 1.83 (m, 4H, 2CH2), 1.97 - 2.20 (m, 2H, CH2), 2.38 - 2.65 (m, 2H, CH2), 3.80 (d, 2H, 2CH2), 4.05 (d, 2H, 2CH2), 5.87 (s, 2H, CH2), 7.10-7.51 (m, 5H, Ar-H), 7.53 - 7.93 (br. s, 2H, NH2), 7.88 (s, IH, Pyrimidin-H), 8.72 (dd, IH, Pyridin-H), 9.04 (dd, IH, Pyridin-H).1H-NMR: (200 MHz, D 6 -DMSO), δ = 1.55 - 1.83 (m, 4H, 2CH 2 ), 1.97 - 2.20 (m, 2H, CH 2 ), 2.38 - 2.65 (m, 2H, CH 2 ), 3.80 (d, 2H, 2CH 2 ), 4.05 (d, 2H, 2CH 2 ), 5.87 (s, 2H, CH 2 ), 7.10-7.51 (m, 5H, Ar-H), 7.53 - 7.93 (br s, 2H, NH 2 ), 7.88 (s, IH, pyrimidine-H), 8.72 (dd, IH, pyridine-H), 9.04 (dd, IH, pyridine-H).
LC-MS : Rt = 1.986 min (Methode E).LC-MS: R t = 1,986 min (method E).
MS (ESI pos.), m/z = 446 ([M+H]+), 891 ([2M+H]+). MS (ESI pos.), M / z = 446 ([M + H] + ), 891 ([2M + H] + ).

Claims

Patentansp rücheClaims
1. Verbindungen der Formel (I)1. Compounds of formula (I)
wonnWonn
R1 fürR 1 for
steht;stands;
wonnWonn
n für 1 oder 2 steht;n represents 1 or 2;
R^ für H oder NH2 steht;R ^ is H or NH 2 ;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Verbindungen nach Anspruch 1 ,and salts, isomers and hydrates thereof. Compounds according to claim 1,
wonnWonn
R1 fürR 1 for
steht; stands;
R^ für H oder NH2 steht;R ^ is H or NH 2 ;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.and salts, isomers and hydrates thereof.
Verbindungen nach Anspruch 1,Compounds according to claim 1,
wonnWonn
R1 fürR 1 for
steht; stands;
R^ für H steht;R ^ is H;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, umfassend die Umsetzung der Verbindung der Formel (11)and salts, isomers and hydrates thereof. A process for the preparation of the compound of formula I comprising reacting the compound of formula (11)
A) mit einer Verbindung der Formel (IH)A) with a compound of formula (IH)
wobeiin which
R1 wie vorstehend definiert ist;R 1 is as defined above;
Alk für geradliniges oder verzweigtes CM- Alkyl steht;Alk represents linear or branched CM alkyl;
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zur Verbindung der Formel (I);optionally in an organic solvent with heating to the compound of formula (I);
oderor
B) mit einer Verbindung der Formel (IV) B) with a compound of formula (IV)
wobeiin which
R1 wie vorstehend definiert ist;R 1 is as defined above;
in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zu Verbindungen der Formel (V)in an organic solvent with heating to give compounds of the formula (V)
wobeiin which
R1 wie vorstehend definiert ist;R 1 is as defined above;
anschließend mit einem Halogenierungsmittel zu Verbindungen der Formel (VI) then with a halogenating agent to give compounds of the formula (VI)
wobeiin which
R1 wie vorstehend definiert ist;R 1 is as defined above;
R2 für Halogen steht;R 2 represents halogen;
sowie abschließend mit wäßriger Ammoniaklösung unter Erhitzen und erhöhtem Druck.and finally with an aqueous ammonia solution under heating and increased pressure.
5. Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von Krankheiten.5. Compound of formula (I) for the treatment of diseases.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.6. Medicament containing at least the compound of formula (I) according to claim 1.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Applikationsform über- führt.7. A process for the preparation of medicaments, characterized in that the compound of the formula (I) according to claim 1, optionally with conventional auxiliaries and additives, is converted into a suitable form of administration.
8. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren. 8. Medicament containing the compound of formula (I) according to claim 1 in combination with organic nitrates or NO donors.
9. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosin- monophosphat (cGMP) inhibieren.9. Medicament containing the compound of formula (I) according to claim 1 in combination with compounds which inhibit the breakdown of cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
10. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der10. Use of the compound of formula (I) according to claim 1 in the
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.Manufacture of medicines for the treatment of cardiovascular diseases.
11. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.11. Use of the compound of formula (I) according to claim 1 in the manufacture of medicaments for the treatment of hypertension.
12. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.12. Use of the compound of formula (I) according to claim 1 in the manufacture of medicaments for the treatment of thromboembolic disorders and ischemia.
13. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dysfunktion.13. Use of the compound of formula (I) according to claim 1 in the manufacture of medicaments for the treatment of sexual dysfunction.
14. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln mit antiinflammatorischen Eigenschaften.14. Use of the compound of formula (I) according to claim 1 in the manufacture of medicaments with anti-inflammatory properties.
15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Armeirmtteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.15. Use of compounds of general formula (I) according to claim 1 in the manufacture of army drugs for the treatment of diseases of the central nervous system.
16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten odei NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird. 16. Use according to any one of claims 9 to 14, wherein the compound of formula (I) according to claim 1 in combination with organic nitrates or NO donors or in combination with compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) is used ,
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