EP1385828A1 - Composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl-imizadol-1-yl) et leur utilisation comme moyen d'apaisement - Google Patents
Composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl-imizadol-1-yl) et leur utilisation comme moyen d'apaisementInfo
- Publication number
- EP1385828A1 EP1385828A1 EP02738202A EP02738202A EP1385828A1 EP 1385828 A1 EP1385828 A1 EP 1385828A1 EP 02738202 A EP02738202 A EP 02738202A EP 02738202 A EP02738202 A EP 02738202A EP 1385828 A1 EP1385828 A1 EP 1385828A1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- diphenyl
- imidazol
- radical
- propyl
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 86
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 33
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000035807 sensation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000037307 sensitive skin Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 97
- CPHGOBGXZQKCKI-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 CPHGOBGXZQKCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 20
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002304 perfume Substances 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 7
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- XIYBZQOHXQDKKB-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-diphenylimidazol-1-yl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CNCCCN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 XIYBZQOHXQDKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 claims description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000013021 overheating Methods 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 3
- LVMLMQLWQBDOSV-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-diphenylimidazol-1-yl)-n-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCNCCCCN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 LVMLMQLWQBDOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 claims description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 claims description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004718 beta keto acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000118 hair dye Substances 0.000 claims description 2
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 abstract 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 abstract 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 28
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 7
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 7
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 7
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 5
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 5
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 4
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 3
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 3
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZNJFBWYDHIGLCU-HWKXXFMVSA-N jasmonic acid Chemical compound CC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](CC(O)=O)CCC1=O ZNJFBWYDHIGLCU-HWKXXFMVSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950001046 piroctone Drugs 0.000 description 2
- BTSZTGGZJQFALU-UHFFFAOYSA-N piroctone olamine Chemical compound NCCO.CC(C)(C)CC(C)CC1=CC(C)=CC(=O)N1O BTSZTGGZJQFALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 2
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- 239000001195 (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoic acid Substances 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXXJKRUZEVLIFR-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropane;morpholine Chemical compound CCCCl.C1COCCN1 WXXJKRUZEVLIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHENQXAPVKABON-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-1-ol Chemical compound CCC(O)OC LHENQXAPVKABON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=N[NH+]=NN1 QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTKGAYFHUZTLCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(=N)N1O YTKGAYFHUZTLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AZSXDRBQSBBUGM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-diphenylimidazol-1-yl)propyl]morpholine Chemical compound C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1CCCN1CCOCC1 AZSXDRBQSBBUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANWALZPQHPAZFO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-1-yl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CCCN2CCOCC2)C=N1 ANWALZPQHPAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100496968 Caenorhabditis elegans ctc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000258136 Costus speciosus Species 0.000 description 1
- 235000000385 Costus speciosus Nutrition 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical class NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100221647 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cox-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 101150062589 PTGS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- MSCCTZZBYHQMQJ-AZAGJHQNSA-N Tocopheryl nicotinate Chemical compound C([C@@](OC1=C(C)C=2C)(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)CC1=C(C)C=2OC(=O)C1=CC=CN=C1 MSCCTZZBYHQMQJ-AZAGJHQNSA-N 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 244000077233 Vaccinium uliginosum Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(1s,2s)-2-chloro-1-[[(2s,4r)-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propyl]-4,5-dihydroxy-2-methylsulfanyloxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](SC)O1 UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000800 acrylic rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical class [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003656 anti-hair-loss Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N bioresmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229960002291 clindamycin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003659 hair regrowth Effects 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RVYGVBZGSFLJKH-UHFFFAOYSA-N hexyl pyridine-3-carboxylate Chemical class CCCCCCOC(=O)C1=CC=CN=C1 RVYGVBZGSFLJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZNJFBWYDHIGLCU-UHFFFAOYSA-N jasmonic acid Natural products CCC=CCC1C(CC(O)=O)CCC1=O ZNJFBWYDHIGLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229940119519 peg-32 stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000010702 perfluoropolyether Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N retinal group Chemical group C\C(=C/C=O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940057910 shea butter Drugs 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002304 thenalidine Drugs 0.000 description 1
- KLOHYVOVXOUKQI-UHFFFAOYSA-N thenalidine Chemical compound C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CS1 KLOHYVOVXOUKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229950009883 tocopheryl nicotinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229940043810 zinc pyrithione Drugs 0.000 description 1
- PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N zinc;1-oxidopyridine-2-thione Chemical compound [Zn+2].[O-]N1C=CC=CC1=S.[O-]N1C=CC=CC1=S PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/75—Anti-irritant
Definitions
- the present invention relates to new compounds of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl), to their process of synthesis and to the cosmetic, hygienic or pharmaceutical compositions containing them.
- Another subject of the invention relates to the use, in a physiologically acceptable medium, in or for the preparation of a soothing composition, of at least one compound of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl -imidazol-1-yl).
- Another subject of the invention relates to the use, in a physiologically acceptable medium, in or for the preparation of a composition, of at least one compound of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl- imidazol-1-yl), the compound or composition being intended to soothe skin disturbances such as sensitive skin, discomfort, tightness, itching, irritation, redness, sensations of heat and / or warming, advantageously the symptoms of skin and / or scalp and / or sensitive and / or irritable and / or reactive and / or intolerant mucous membranes.
- Another subject of the invention relates to a soothing cosmetic process using such a composition.
- skin disturbances means the sensations of heating, discomfort, tightness, itching, irritations, redness, the sensation of heat, symptoms of the skin and / or scalp and / or sensitive and / or irritable and / or reactive and / or intolerant mucous membranes, scabs. Sensitive and / or irritable and / or reactive and / or intolerant skin and / or scalp and / or mucous membranes have been defined and characterized by the Applicant in patent EP 0 680 749.
- the purpose of the present invention is therefore to be able to have new products, easily accessible from a synthetic point of view having a soothing activity while having no significant side effects.
- the first subject of the invention relates to new compounds of the family of 3- Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to the following formula (I):
- - n is equal to 3, 4 or 5, advantageously 3 or 4;
- - X represents: (a) a radical -NR ⁇ in which R ⁇ and R 2 , identical or different:
- - represent an alkyl radical in linear or branched, saturated or unsaturated, optionally substituted by at least one aryl radical, itself optionally substituted, and / or an aralkyl radical, itself optionally substituted and / or a hydroxy radical (-OH) and / or a radical -OR 4 and / or a radical -SR 4 and / or a radical -NR 4 R 5 , for which R 4 and R 5 representing a linear or branched CC 4 alkyl radical,
- a linear or branched CC 8 alkyl radical optionally substituted with at least one aryl and / or aralkyl radical and / or a hydroxy radical (-OH) and / or a radical -OR 4 and / or a radical -SR 4 and / or a radical -NR 4 R 5 , for which R 4 and R 5 represent a linear or branched alkyl radical in CrC,
- an aryl radical or an aralkyl radical or a heterocycle optionally substituted by at least one alkyl radical and / or a hydroxy radical (-OH) and / or a radical -OR 4 and / or a radical -SR 4 and / or a radical -NR 4 R 5 , for which R 4 and R 5 represent a linear or branched C 4 -C 4 alkyl radical.
- the invention also relates to the optical and / or geometric isomers as well as the physiologically acceptable salts of the compounds corresponding to formula (I), alone or as a mixture in all proportions.
- Linear alkyl or branched C r C 4 and DC means 8 according to the invention acyclic radical originating from the removal of a hydrogen atom in the molecule of a hydrocarbon, straight or branched having from 1 to 4, respectively from 1 to 8 carbon atoms and in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl radicals and their corresponding position isomers.
- heterocycle is understood according to the invention a chain of atoms closed on itself and comprising at least one link (hetero atom) different from the others.
- the heterocycle can be aromatic or not.
- the preferred compounds of formula (I) are those for which n is equal to 3 or 4 and X represents X represents a radical -NR ⁇ or a radical -SR 3 or a radical -COR 3 or a radical -COOR 3 .
- n is equal to 3 or 4 and X represents:
- R, and R 2 form with the nitrogen atom a 5 or 6-membered ring, advantageously 6-membered, optionally comprising at least one other heteroatom chosen from oxygen and / or l nitrogen and / or sulfur, preferably an oxygen atom and very preferentially forms with the nitrogen atom a morpholine,
- R, and R 2 represent a linear, saturated and unsubstituted C r C 4 alkyl radical, preferably identical and advantageously denote a methyl radical or an ethyl radical.
- the formation of the compounds of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) of formula (I) results from the nucleophilic substitution of a halogen, originating from an alkyl halide, by the anion of 4,5-diphenyl imidazole.
- a second subject of the invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) as defined above, from 4,5-diphenyl imidazole.
- the process for preparing the compounds of formula (I) is characterized in that it essentially consists of the steps: a) dissolving 4,5-diphenyl imidazole in an aprotic organic solvent, preferably chosen from acetonitrile or acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, advantageously acetonitrile; b) adding an organic or inorganic base, preferably an inorganic base, advantageously chosen from potassium carbonate (K 2 C0 3 ), sodium carbonate (Na 2 C0 3 ), calcium carbonate (Ca 2 CO 3 ), very preferably K 2 CO 3 , in an amount between 1 and 10 equivalents, preferably between 1 and 3 equivalents, advantageously 2 equivalents; c) adding an alkyl halide in an amount of 1 and 5 equivalents, advantageously 2 equivalents; d) heating to a temperature between 60 ° C and 85 ° C, preferably at reflux of the solvent, for a period between 6h and 48h, advantageous
- the process for preparing the compounds of formula (I) is characterized in that it essentially consists of the steps: a) dissolving 4,5-diphenyl imidazole in a dipolar aprotic solvent, preferably chosen from dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMAc), advantageously DMF; b) adding, under an inert atmosphere, an organic or inorganic base, preferably an inorganic base, advantageously chosen from sodium hydride (NaH), butyl lithium (BuLi), very preferably NaH, in an amount of between 0.9 and 1, 5 equivalents, preferably between 1.0 and 1.1 equivalents, advantageously 1.0 equivalent; c) stirring the reaction medium at a temperature between 25 ° C and 100 ° C, preferably at 50 ° C, for a period between 30 min and 10h, advantageously between 1h and 2h, preferably during 1h; d) adding an alkyl halide in an amount between a dipolar a
- the purification methods which can optionally be implemented at the end of the methods according to the invention are carried out according to conventional methods used in organic synthesis.
- inert atmosphere is meant argon or nitrogen and by ambient temperature is meant a temperature between 15 ° C and 25 ° C.
- a third subject of the invention relates to a composition which comprises at least one of the compounds corresponding to formula (I) defined above.
- composition according to the invention can comprise the compounds of formula (I) alone or in mixtures in all proportions.
- the amount of compounds of formula (I) contained in the composition according to the invention is clearly understood as a function of the desired effect and can therefore vary to a large extent.
- the composition of the invention may contain at least one compound of formula (I) in an amount representing from 0.001% to 20% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.01 % to 5% of the total weight of the composition.
- composition according to the invention can be intended for a cosmetic or pharmaceutical application, particularly dermatological.
- composition according to the invention is intended for cosmetic application.
- composition can be ingested or applied to the skin (on any cutaneous zone of the body), the hair, the nails or the mucous membranes (buccal, jugale, gingival, genital, conjunctiva).
- the composition according to the invention can be in all the galenical forms normally used, particularly in cosmetology.
- a preferred composition according to the invention is a cosmetic composition intended for topical application.
- the composition according to the invention contains a physiologically acceptable medium, that is to say compatible with the skin, the lips, the scalp, the mucous membranes, the eyes and / or the hair.
- At least one compound of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to formula (I), as described previously in the text, can be associated with irritant side effect products commonly used in the cosmetic or pharmaceutical field, products which are sometimes cosmetic or pharmaceutical active ingredients.
- a compound of formula (I) in a cosmetic or pharmaceutical composition comprising a product having an irritant effect makes it possible to greatly attenuate, or even to eliminate this irritant effect.
- the invention relates more particularly to a cosmetic composition, characterized in that it comprises, in a cosmetically or pharmaceutically acceptable medium, at least one product with an irritant side effect and at least composed of the family of 3-Alkyl- (4 , 5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to formula (I).
- surfactants ionic or nonionic
- preservatives organic solvents or active agents
- organic solvents or active agents such as ⁇ -hydroxy acids (citric, malic, glycolic, tartaric, mandelic acid, lactic), ⁇ -hydroxy acids (salicylic acid and its derivatives), ⁇ -keto acids, ⁇ -keto acids, retinoids (retinol, retinal, retinoic acid), anthralins (dioxyanthranol), anthranoids , peroxides (in particular benzoyl), minoxydil, lithium salts, antimetabolites, vitamin D and its derivatives, certain dyes or certain hair dyes (paraphenylenediamine and its derivatives, aminophenols), alcoholic perfuming solutions (perfumes, toilet water, after shave, deodorants), antiperspirants (certain aluminum salts), depilatory or perming active ingredients (thiols), depigmenting active
- ⁇ -hydroxy acids ci
- Patent JP 44029199 reports an anti-irritant activity for certain compounds of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl).
- the comparative tests which are presented in the examples of the present invention demonstrate that the percentages of inhibition measured (inhibition of the response of superficial epidermal cells to an irritant agent by assaying the interleukin-8 secreted by NHEK cells after stimulation with PMA as an irritant) are better for the compounds according to the invention compared to the reference compounds of the prior art.
- the present invention also relates to the use in a physiologically acceptable medium, in or for the preparation of a soothing composition, of at least one compound chosen from 1H-lmidazole-1-propanamine, 4,5- diphenyl, 1H-lidazole-1-butanamine, 4,5-diphenyl and a compound of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to formula (I) as defined above .
- the compounds of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to formula (I), 1H-lmidazole-1-propanamine, 4,5-diphenyl and 1H -lmidazole-1-butanamine, 4,5-diphenyl also have the advantage of having a very low cytotoxicity (less than 20%).
- the evaluation of the cytotoxicity of the compounds was carried out on normal human keratinocytes in culture in vitro by adding for 2 hours in the culture medium of 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2.5 -diphenyl) tetrazolium bromide (MTT, 0.5mg / ml) followed by the spectrophotometric measurement of the formazan incorporated into the cells after 24 hours according to the conventional technique described by T. Mosmann (J. Immunological Methods; 65 (1983) 55-63).
- Another advantage of the present invention is that it is now possible to have compounds which make it possible to soothe and / or relieve and / or gently combat skin disturbances such as sensitive skin, discomfort, tightness, itching, irritations, redness, feelings of heat and / or heating, which makes the use of these compounds compatible in cosmetic compositions, particularly topical.
- physiologically acceptable medium a medium compatible with the skin and / or mucous membranes and / or the nails and / or the hair.
- Another subject of the invention relates to the use in a physiologically acceptable medium, in or for the manufacture of a composition, of at least one compound chosen from 1H-lmidazole-1-propanamine, 4,5- diphenyl, 1 H-lmidazole-1-butanamine, 4,5-diphenyl and a compound of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) of formula (I) as defined above, the compound or composition being intended to soothe the skin disturbances chosen from sensitive skin, discomfort, tightness, itching, irritation, redness, sensations of heat and / or heating, advantageously the symptoms of skin and / or sensitive and / or irritable and / or reactive and / or intolerant scalp and / or mucous membranes, particularly tingling, tingling, itching or itching, overheating, discomfort and / or tightness.
- alopecias are associated with irritations of the scalp and / or symptoms such as discomfort, tightness, itching or itching, redness, feelings of heat and / or heating. This is particularly the case of androgenetic alopecia which results from a process generating irritations. Therefore, it is understood that the reduction of irritation in the scalp, may represent a means of reducing and / or stabilizing the natural fall of hair in humans.
- another subject of the invention relates to the use in a physiologically acceptable medium, in a cosmetic composition or for the preparation of a pharmaceutical composition, of at least one compound chosen from 1 H-lmidazole- 1-propanamine, 4,5-diphenyl, 1H-lmidazole-1-butanamine, 4,5-diphenyl and a compound of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) of formula ( I) as defined above, the compound or composition being intended to reduce and / or stabilize the natural fall of hair in humans, advantageously androgenetic alopecia.
- the compounds of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to formula (I) preferably used according to the invention are those defined as preferential previously in the text .
- the compounds of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to formula (I), 1H-lmidazole-1-propanamine, 4,5- diphenyl and 1H-lmidazole-1-butanamine, 4,5-diphenyl can be used alone or as a mixture, in any proportion.
- the cosmetic composition according to the invention is apply to the areas to be treated of an individual suffering from at least one of the said skin disturbances and / or symptoms and is possibly left in contact for several minutes to several hours and is optionally rinsed; this for uses that can be repeated or renewed over treatment periods ranging from a few days to several months or even years.
- another subject of the present invention is a method of cosmetic treatment of the skin and / or scalp and / or mucous membranes, intended to soothe at least one of the skin disturbances and / or one of the symptoms mentioned above, characterized in 'that it consists in applying to the skin and / or scalp and / or mucous membranes, a cosmetic composition comprising at least one compound of formula (I), in leaving this composition in contact with the skin and / or the mucous membranes and / or the scalp, and possibly to rinse.
- the cosmetic treatment process of the invention advantageously applies to natural hair loss in humans, to skin and / or scalps and / or sensitive and / or irritable and / or reactive and / or intolerant mucous membranes.
- the treatment process has the characteristics of a cosmetic process insofar as it makes it possible to improve the aesthetics or the comfort of the skin and / or mucous membranes and / or the scalp.
- the composition may take the form in particular of an aqueous or oily solution or of a dispersion of the lotion or serum type, of emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a phase oily in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), or of suspensions or emulsions of soft consistency of the aqueous or anhydrous cream or gel type, or of microcapsules or microparticles, or of vesicular dispersions of the ionic type and / or non-ionic.
- These compositions are prepared according to the usual methods.
- composition according to the invention obviously comprises a cosmetically acceptable support and can be in all the galenical forms normally used for a topical application, in particular in the form of an aqueous, hydroalcoholic or oily solution, of an oil-in-emulsion.
- water or water-in-oil or multiple, of an aqueous or oily gel, of a liquid, pasty or solid anhydrous product, of an oil dispersion in an aqueous phase using spherules these spherules possibly be polymeric nanoparticles such as nanospheres and nanocapsules or better lipid vesicles of ionic and / or nonionic type.
- This composition can be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a foam. . It can optionally be applied to the skin in the form of an aerosol. It can also be in solid form, and for example in the form of a stick or a patch. It can be used as a care product, as a cleaning product, as a makeup product or even as a simple deodorant product.
- composition according to the invention may also be a composition for hair care, and in particular a shampoo, a styling lotion, a treating lotion, a styling cream or gel, a composition of dyes (in particular oxidation dyes) in the form of coloring shampoos, a restructuring hair lotion, a perm composition (in particular a composition for the first time of a perm), a fall prevention lotion or gel, an antiparasitic shampoo, etc.
- the eyes For the eyes, it can be in the form of drops and for ingestion, it can be in the form of capsules, granules, syrups or tablets.
- compositions according to the invention are those conventionally used in the fields considered.
- compositions constitute in particular cleansing, protective or care creams for the face, for the hands, for the feet, for large anatomical folds or for the body (for example day creams, night creams, makeup remover creams, foundation creams, sunscreen creams), fluid foundations, make-up removal milks, body protection or care milks, after-sun milks, lotions, gels or foams for skin care , such as cleansing lotions, sunscreen lotions, artificial tanning lotions, bath compositions, deodorant compositions comprising a bactericidal agent, anti-hair loss compositions, aftershave gels or lotions, depilatory creams ,.
- compositions according to the invention may also consist of solid preparations constituting soaps or cleaning bars.
- compositions can also be packaged in the form of an aerosol composition also comprising a propellant under pressure.
- the composition can also be for oral use, for example a toothpaste.
- the composition may contain adjuvants and additives customary for compositions for oral use and in particular surfactants, thickening agents, humectants, polishing agents such as silica, various active ingredients such as fluorides, in particular sodium fluoride, and optionally sweetening agents such as sodium saccharinate.
- the proportion of the fatty phase can range from 5% to 80% by weight, and preferably from 5% to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
- the oils, waxes, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in the form of an emulsion are chosen from those conventionally used in the cosmetic field.
- the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3% to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
- the emulsion may, in addition, contain lipid vesicles.
- the fatty phase can represent more than 90% of the total weight of the composition.
- the cosmetic composition may also contain adjuvants customary in the cosmetic field, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, odor absorbers and coloring matters.
- adjuvants customary in the cosmetic field such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, odor absorbers and coloring matters.
- the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the cosmetic field, and for example from 0.01% to 10% of the total weight of the composition.
- These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase and / or into the lipid spherules.
- emulsifiers used in the invention there may be mentioned for example glycerol stearate, polysorbate 60 and the PEG-6 / PEG-32 / glycol stearate sold under the name Tefose ® 63 by the company Gattefosse.
- solvents which can be used in the invention mention may be made of lower alcohols, in particular ethanol and isopropanol, propylene glycol.
- hydrophilic gelling agents which can be used in the invention, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides such as hydroxypropylcellulose, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids such as aluminum stearates and hydrophobic silica, ethylcellulose, polyethylene.
- carboxyvinyl polymers carboxyvinyl polymers
- acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers
- polyacrylamides polysaccharides
- polysaccharides such as hydroxypropylcellulose
- natural gums and clays and, as lipophilic gelling agents
- modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids such as aluminum stearates and hydrophobic silica,
- composition may contain other hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, plant extracts and hydroxy acids.
- hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, plant extracts and hydroxy acids.
- retinol and its derivatives
- tocopherol vitamin E
- essential fatty acids ceramides
- essential oils ceramides
- the composition can combine at least one compound of formula (I) with other active agents.
- active agents there may be mentioned by way of example:
- agents improving activity on regrowth and / or on the braking of hair loss such as, for example, nicotinic acid esters, in particular tocopherol nicotinate, nicotinate of benzyl and C-
- agents modulating differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation such as retinoic acid and its isomers, retinol and its esters, vitamin D and its derivatives, estrogens such as estradiol, kojic acid or hydroquinone;
- - antibacterials such as clindamycin phosphate, erythromycin or antibiotics of the tetracycline class
- - antiparasitics in particular metronidazole, lecrotamiton or pyrethroids
- - antifungals in particular compounds belonging to the class of imidazoles such as econazole, ketoconazole or miconazole or their salts, polyene compounds, such as amphotericin B, compounds of the allylamine family, such as terbinafine, or octopirox;
- anti-inflammatory agents different from the compounds of formula (I) according to the invention, chosen for example from the so-called “steroidal” anti-inflammatory agents, such as hydrocortisone, betamethasone valerate or clobetasol propionate, or other anti-inflammatory agents such as ibuprofen and its salts, diclofenac and its salts, acetaminophen or glycyrrhizic acid or peptides such as for example a peptide containing the chain of amino acids Lysine-Proline-Valine described in particular by the Applicant in patent EP 0 759 292; and / or prostaglandin-H Synthase inhibitors (PGHS-1 and / or PGHS-2 also called respectively Cox-1 and Cox-2), chosen essentially from the so-called “non-steroidal” anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as salycilates, p-aminophenols,
- NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
- Lix lipoxygenase inhibitors
- hydroxamic acid and hydroxamates such as hydroxamic acid and hydroxamates, alkylhydroxyamino acids, N-hydroxyurea derivatives and more particularly Zyleuton and nordihydroguaiaretic acid (NDGA) as described in the documents Biochemistry 1994, 33, 13391-13400 and Pharmaceurtical Research, Vol. 9, No. 11, 1992;
- - anesthetic agents such as lidocaine hydrochloride and its derivatives
- - antipruritic agents such as thenaldine, trimeprazine or cyproheptadine;
- keratolytic agents such as ⁇ - and ⁇ -hydroxycarboxylic or ⁇ - and ⁇ -ketocarboxylic acids, their salts, amides or esters and more particularly hydroxy acids such as glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, citric acid and generally fruit acids, and n-octanoyl-5-salicylic acid;
- - anti-free radical agents such as ⁇ -tocopherol or its esters, superoxide dismutases, certain metal chelators or ascorbic acid and its esters; - antiseborrheics such as progesterone;
- anti-dandruff agents such as octopirox or zinc pyrithione
- - anti-acne drugs such as retinoic acid or benzoyl peroxide
- the composition according to the invention also comprises at least one agent chosen from antibacterial agents, antiparasitics, antifungals, antivirals, anti-inflammatories, antipruritics, anesthetics, keratolytics, anti -free radicals, anti-seborrhoeics, anti-dandruff, anti-acne and / or agents decreasing differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation, agents improving activity on regrowth and / or braking hair loss, extracts of plant and / or bacterial origin.
- at least one agent chosen from antibacterial agents, antiparasitics, antifungals, antivirals, anti-inflammatories, antipruritics, anesthetics, keratolytics, anti -free radicals, anti-seborrhoeics, anti-dandruff, anti-acne and / or agents decreasing differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation, agents improving activity on regrowth and / or
- composition comprising at least one compound as defined above is in liposomal form, as described in particular in patent application WO 94/22468 filed on October 13, 1994 by the company Anti Cancer Inc.
- the compound encapsulated in liposomes can be delivered selectively to the hair follicle.
- a sodium salt solution of 4,5-diphenyl imidazole is prepared by reacting 4,5-diphenyl imidazole with an equivalent of sodium hydride in dimethylformamide (DMF) under argon at 50 ° C for 1 h. The solution is then distributed in the tubes of a multi-well reaction block at the rate of 3 mmol per tube. 1, 2 molar equivalents of alkyl halide and potassium iodide in solution in DMF are then added to each tube and the whole is heated at 50 ° C. for 15 h. Each reaction mixture is taken up in dichloromethane and washed twice with water and with bicarbonate. The organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
- DMF dimethylformamide
- the results are expressed as a percentage of the control values after subtracting the background noise and as a percentage of inhibition of these values obtained in the presence of the compounds.
- compositions were obtained by simple mixing of the various components.
- This gel is applied to the skin, once or twice a day.
- Anti-irritant hair loss lotion
- This lotion is applied once or twice a day, at a rate of 1 ml per application.
- This lotion is applied once or twice a day, at a rate of 1 ml per application.
- This thickened lotion is applied at a rate of 1 ml per application.
Abstract
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl), à leur procédé de synthèse et aux compositions cosmétiques, hygiéniques ou pharmaceutiques les contentant. Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la préparation d'une composition apaisante, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl). Un autre objet de l'invention se rapporte encore à l'utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la fabrication d'une composition, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl), le composé ou la composition étant destinés à apaiser les perturbations cutanées telles que les peaux sensibles, l'inconfort, les tiraillements, le démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, avantageusement les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants. Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique apaisant utilisant une telle composition.
Description
COMPOSES DE LA FAMILLE DES 3-ALKYL-(4,5 DIPHENYL-IMIZADOL-1-YL) ET LEUR UTILIZATION COMME APAISANTS
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl), à leur procédé de synthèse et aux compositions cosmétiques, hygiéniques ou pharmaceutiques les contenant.
Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la préparation d'une composition apaisante, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl).
Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la préparation d'une composition, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl), le composé ou la composition étant destinés à apaiser les perturbations cutanées telles que les peaux sensibles, I'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, avantageusement les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants.
Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique apaisant utilisant une telle composition.
On sait que l'être humain subit des phénomènes de type agressifs qui se caractérisent par exemple par un sentiment d'inconfort cutané, des tiraillements, des démangeaisons, les irritations, des sensations de chaleur cutanée ou des rougeurs.
On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique de nouveaux composés permettant d'apaiser ces types d'agression.
Même si des solutions ont déjà été proposées, il demeure constamment intéressant de disposer de nouveaux produits à activité apaisante, notamment pour les perturbations cutanées mineures, telles que, par exemple, les sensations d'échauffement, I'inconfort, des tiraillements, les démangeaisons, la rougeur, la sensation de chaleur, les symptômes
des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, les dartres.
Au sens de la présente invention on entend par perturbations cutanées les sensations d'échauffement, I'inconfort, des tiraillements, les démangeaisons, les irritations, la rougeur, la sensation de chaleur, les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, les dartres. Les peaux et/ou le cuir chevelu et/ou les muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants ont été définies et caractérisées par la Demanderesse dans le brevet EP 0 680 749. Ils se caractérisent par des symptômes comme par exemple des signes subjectifs qui sont essentiellement des sensations dysesthésiques, c'est à dire des sensations ressenties dans une zone cutanée comme les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les échauffements, les inconforts, les tiraillements, etc. En outre, la peau sensible n'est pas une peau allergique et les symptômes de la peau sensible se distinguent de l'inflammation par l'absence d'œdème.
Le but de la présente invention est donc de pouvoir disposer de produits nouveaux, facilement accessibles d'un point de vue synthétique présentant une activité apaisante tout en ne présentant pas d'effets secondaires notables.
Il est connu dans la littérature, notamment par les demandes de brevets WO95/03297 et WO95/02591 que des dérivés du type 5-aryl imidazoles sont capables de bloquer la libération de certaines cytokines inflammatoires. De même, le 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]- 4-(4-fluorophényl)-5-(4-pyridyl)imidazole a déjà été décrit pour la même activité dans la référence J. Med. Chem. 1996, 39, 3929-3937.
Tous ces dérivés de type 5-aryl imidazoles possèdent des activités pharmacologiques très puissantes qui les positionnent comme des médicaments.
En outre, certains composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) sont décrits dans le brevet JP 44029199.
La Demanderesse a maintenant découvert de nouveaux composés de la famille des 3- Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I), facilement accessibles d'un
point de vue synthétique.
Le premier objet de l'invention se rapporte à de nouveaux composés de la famille des 3- Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) suivante :
dans laquelle :
- n est égal à 3, 4 ou 5, avantageusement 3 ou 4;
- X représente : (a) un radical -NR^ dans lequel R^ et R2, identiques ou différents :
- représentent un radical alkyle en
linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par au moins un radical aryle, lui-même éventuellement substitué, et/ou un radical aralkyle, lui-même éventuellement substitué et/ou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR4 et/ou un radical -SR4 et/ou un radical -NR4R5, pour lesquels R4 et R5 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié en C-C4,
- forment avec l'atome d'azote un phtalimide éventuellement substitué,
- forment avec l'atome d'azote un cycle à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et/ou l'azote et/ou le soufre ;
(b) un radical -SR3 ou un radical -SOR3 ou un radical -S02R3 ou un radical -COR3 ou un radical -COOR3 dans lesquels R3 représente :
- un radical alkyle en C C8 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un radical aryle et/ou aralkyle et/ou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR4 et/ou un radical -SR4 et/ou un radical -NR4R5, pour lesquels R4 et R5 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié en CrC,
- un radical aryle ou un radical aralkyle ou un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un radical alkyle et/ou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR4 et/ou un radical -SR4 et/ou un radical -NR4R5, pour lesquels R4 et R5 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié en C,-C4.
L'invention concerne également les isomères optiques et/ou géométriques ainsi que les sels physiologiquement acceptables des composés répondant à la formule (I), seuls ou en mélange en toutes proportions.
Par radical alkyle linéaire ou ramifié en CrC4 et en C C8 on entend selon l'invention les radicaux acycliques provenant de l'enlèvement d'un atome d'hydrogène dans la molécule d'un hydrocarbure, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4, respectivement de 1 à 8 atomes de carbone et en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle, heptyle ainsi que leurs isomères de position correspondant.
Par hétérocycle on entend selon l'invention un enchaînement d'atomes fermé sur lui- même et comportant au moins un chaînon (hétéro-atome) différent des autres. Selon l'invention, l'hétérocycle peut être aromatique ou non.
Preferentiellement, les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels n est égal à 3 ou 4 et X représente X représente un radical -NR^ ou un radical -SR3 ou un radical -COR3 ou un radical -COOR3.
Avantageusement, n est égal à 3 ou 4 et X représente :
- un radical -NR^ dans lequel R, et R2 forment avec l'atome d'azote un cycle à 5 ou 6 chaînons, avantageusement à 6 chaînons, comprenant éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et/ou l'azote et/ou le soufre, preferentiellement un atome d'oxygène et très preferentiellement forme avec l'atome d'azote une morpholine,
- un radical -NRiR2 dans lequel R1 et R2 forment avec l'atome d'azote un phtalimide éventuellement substitué,
- un radical -NR^ dans lequel R, et R2 représentent un radical alkyle en CrC4 linéaire, saturé et non substitué, de préférence identique et désignent avantageusement un radical méthyle ou un radical éthyle.
Parmi les composés répondant à la formule (I) on préfère tout particulièrement : - 3-phtalimide-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-phtalimide-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-phtalimide-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine,
- 5-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- butylj-morpholine, - 6-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- pentyl]-morpholine,
- 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-thiomorpholine,
- 5-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- butylj-thiomorpholine,
- 6-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- pentylj-thiomorpholine,
- 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-pipéridine, - 5-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- butylj-pipéridine,
- 6-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- pentylj-pipéridine,
- 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-pyrrolidine,
- 5-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- butylj-pyrrolidine,
- 6-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- pentylj-pyrrolidine, - N.N' diéthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine,
- N éthyl.N' méthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine,
- N,N' diméthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine,
- N,N' diéthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine,
- N éthyl.N' méthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine, - N,N' diméthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
- N,N' diéthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
- N éthyl.N' méthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
- N méthyl.N' phényl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine,
- N éthyl.N' phényl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine, - N benzyl.N' méthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine,
- N benzyl.N' éthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine,
- N méthyl.N' phényl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine,
- N éthyl.N' phényl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- butylamine,
- N benzyl.N' méthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine, - N benzyl.N' éthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine,
- N méthyl.N' phényl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
- N éthyl.N' phényl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
- N benzyl.N' méthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
- N benzyl.N' éthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl-3-carboxylate de méthyle,
- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butyl-4-carboxylate de méthyle,
- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentyl-5-carboxylate de méthyle,
- (4,5 diphényl-imidazol-1 -yl)-propyl-3-carboxylate d'éthyle, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butyl-4-carboxylate d'éthyle,
- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentyl-5-carboxylate d'éthyle,
- 3-thiométhyl-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-thiométhyl-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-thiométhyl-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 3-thioéthyl-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-thioéthyl-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-thioéthyl-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-thiophényl-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-thiophényl-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 5-thiophényl-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-thiobenzyl-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-thiobenzyl-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-thiobenzyl-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-méthyloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-méthyloxo-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-méthyloxo-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-éthyloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-éthyloxo-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-éthyloxo-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 3-phényloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-phényloxo-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-phényloxo-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-benzyloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-benzyloxo-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 5-benzyloxo-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-méthylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-méthylsulfone-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-méthylsulfone-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-éthylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-éthylsulfone-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-éthylsulfone-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-phénylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-phénylsulfone-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 5-phénylsulfone-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-benzylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-benzylsulfone-buty 4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-benzylsulfone-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-méthylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-méthylsulfoxyde-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-méthylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-éthylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-éthylsulfoxyde-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-éthylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 3-phénylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-phénylsulfoxyde-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-phénylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-benzylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-benzylsulfoxyde-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 5-benzylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl.
Avantageusement, les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés suivants
- 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine, - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-thiomorpholine,
- 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-pipéridine
- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl-3-carboxylate de méthyle,
- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butyl-4-carboxylate de méthyle,
- 3-phtalimide-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-phtalimide-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl.
Parmi ces composés, on préfère tout particulièrement :
- la 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine ;
- la 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-pipéridine
Les composés répondant à la formule (I) sont obtenus en une seule étape à partir de la 4,5-diphényl imidazole qui est un produit commercial et d'un dérivé halogène. Ainsi, le procédé de synthèse des composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl- imidazol-1-yl) selon l'invention présente l'avantage de permettre un accès rapide et facile aux dits composés par rapport aux procédés de synthèse existants et décrits par ailleurs (WO95/03297, WO95/02591 etJ Med. Chem. 1996, 39, 3929), du fait qu'ils sont obtenus avec une seule étape de synthèse.
Selon le procédé de l'invention, la formation des composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) de formule (I) résulte de la substitution nucléophile d'un halogène, provenant d'un halogénure d'alkyle, par l'anion de la 4,5-diphényl imidazole.
Ainsi, un deuxième objet de l'invention se rapporte à un procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, à partir de la 4,5-diphényl imidazole.
Selon une première forme d'exécution, le procédé de préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant organique aprotique, de préférence choisi parmi l'acétonitrile ou l'acétone, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, avantageusement l'acétonitrile ; b) ajouter une base organique ou inorganique, de préférence inorganique, avantageusement choisie parmi le carbonate de potassium (K2C03), le carbonate de sodium (Na2C03), le carbonate de calcium (Ca2CO3), très preferentiellement K2CO3, en une quantité comprise entre 1 et 10 équivalents, preferentiellement entre 1 et 3 équivalents, avantageusement 2 équivalents ; c) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise 1 et 5 équivalents, avantageusement 2 équivalents ; d) chauffer à une température comprise entre 60°C et 85°C, de préférence à reflux du solvant, pendant une durée comprise entre 6h et 48h, avantageusement entre 12h et
30h, de préférence 24h ; e) évaporer sous vide à sec le milieu réactionnel après retour à température ambiante ; f) dissoudre le résidu dans de l'eau ; g) extraire la solution aqueuse avec un solvant organique choisi parmi l'acétate d'éthyle
le dichlorométhane, le diéthyléther, de préférence l'acétate d'éthyle ; h) sécher et évaporer à sec la phase organique ; i) éventuellement purifier le résidu.
Selon une seconde forme d'exécution, le procédé de préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant aprotique dipolaire, de préférence choisi parmi le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthylacétamide (DMAc), avantageusement le DMF ; b) ajouter sous atmosphère inerte une base organique ou inorganique, de préférence inorganique, avantageusement choisie parmi l'hydrure de sodium (NaH), le butyl lithium (BuLi), très preferentiellement NaH, en une quantité comprise entre 0,9 et 1,5 équivalents, preferentiellement entre 1,0 et 1,1 équivalents, avantageusement 1,0 équivalent ; c) agiter le milieu réactionnel à une température comprise entre 25°C et 100°C, de préférence à 50°C, pendant une durée comprise entre 30 min et 10h, avantageusement entre 1h et 2h, de préférence durant 1h ; d) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents, preferentiellement entre 1 et 2 équivalents, avantageusement 1 ,2 équivalents ; e) ajouter de l'iodure de potassium ou de l'iodure de sodium en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents, preferentiellement entre 1 et 2, avantageusement 1,2 équivalents ; f) chauffer à une température comprise entre 25°C et 100°C, de préférence à 50°C, pendant une durée comprise entre 5h et 24h avantageusement entre 10h et 20h, de préférence durant 15h ; g) reprendre le milieu réactionnel dans un solvant organique choisi parmi le dichlorométhane ou le chloroforme, de préférence le dichlorométhane ; h) laver la phase organique avec de l'eau et au bicarbonate, la sécher puis l'évaporer à sec ; j) éventuellement purifier le résidu.
Les méthodes de purification pouvant éventuellement être mises en œuvre à la fin des procédés suivant l'invention sont réalisées selon des méthodes classiques utilisées en synthèse organique.
Selon l'invention, par atmosphère inerte, on entend l'argon ou l'azote et par température ambiante, on entend une température comprise entre 15°C et 25°C.
Des exemples détaillés de préparation des composés selon l'invention sont donnés par ailleurs dans les exemples.
Un troisième objet de l'invention se rapporte à une composition qui comprend au moins un des composés répondant à la formule (I) définis ci-dessus.
Bien entendu la composition selon l'invention peut comprendre les composés de formule (I) seuls ou en mélanges en toutes proportions.
La quantité de composés de formule (I) contenue dans la composition selon l'invention est bien entendue fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, la composition de l'invention peut contenir au moins un composé de formule (I) en une quantité représentant de 0,001 % à 20% du poids total de la composition et preferentiellement en une quantité représentant de 0,01 % à 5% du poids total de la composition.
La composition selon l'invention peut être destinée à une application cosmétique ou pharmaceutique, particulièrement dermatologique. De préférence la composition selon l'invention est destinée à une application cosmétique.
La composition peut être ingérée ou appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), les cheveux, les ongles ou les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctive). Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées, particulièrement en cosmétologie.
Une composition préférée selon l'invention est une composition cosmétique destinée à une application topique.
La composition selon l'invention contient un milieu physiologiquement acceptable, c'est à dire compatible avec la peau, les lèvres, le cuir chevelu, les muqueuses, les yeux et/ou les cheveux.
Suivant un quatrième objet de l'invention, au moins un composé de la famille des 3-Alkyl- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I), comme décrit précédemment dans le texte, peut être associé à des produits à effet secondaire irritant utilisés couramment dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, produits qui sont parfois des actifs cosmétiques ou pharmaceutiques. La présence d'un composé de formule (I) dans une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant un produit ayant un effet irritant permet d'atténuer fortement, voire de supprimer cet effet irritant.
Cela permet en outre d'augmenter la quantité de produit à effet secondaire irritant par rapport à la quantité de produit normalement utilisée, en vue d'une efficacité améliorée.
Ainsi, l'invention concerne plus particulièrement une composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un produit à effet secondaire irritant et au moins composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I).
Comme produits à effet secondaire irritant, on peut citer par exemple les tensioactifs (ioniques ou non-ioniques), les conservateurs, les solvants organiques ou les actifs comme les α-hydroxy-acides (acide citrique, malique, glycolique, tartrique, mandélique, lactique), les β-hydroxyacides (l'acide salicylique et ses dérivés), les α-céto-acides, les β- céto-acides, les rétinoïdes (rétinol, rétinal, acide rétinoïque), les anthralines (dioxyanthranol), les anthranoïdes, les peroxydes (notamment de benzoyle), le minoxydil, les sels de lithium, les antimétabolites, la vitamine D et ses dérivés, certaines teintures ou certains colorants capillaires (paraphénylènediamine et ses dérivés, les aminophénols), les solutions alcooliques parfumantes (parfums, eaux de toilette, après rasage, déodorants), les agents antitranspirants (certains sels d'aluminium), les actifs dépilatoires ou de permanentes (thiols), les actifs dépigmentants (hydroquinone).
La Demanderesse a maintenant découvert que les nouveaux composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) tels que définis
précédemment, le 1H-lmidazole-1-propanamine, 4,5-diphényl et le 1H-lmidazole-1- butanamine, 4,5-diphényl présentent une activité apaisante.
Le brevet JP 44029199 rapporte une activité anti-irritante pour certains composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl).
De manière surprenante et inattendue, la Demanderesse a pu mettre en évidence des activités anti-irritantes supérieures pour les composés suivant l'invention par rapport à celles des composés décrits dans les brevets JP 44029199.
En effet, les tests comparatifs qui sont présentés dans les exemples de la présente invention mettent en évidence que les pourcentages d'inhibition mesurés (inhibition de la réponse des cellules épidermiques superficielles à un agent irritant par dosage de l'interleukine-8 sécrétée par des cellules NHEK après stimulation avec le PMA en tant qu'agent irritant), sont meilleurs pour les composés suivant l'invention par rapport aux composés de référence de l'art antérieur.
Du fait de cet effet anti-irritant, on comprend aisément l'intérêt d'utiliser les composés suivants l'invention comme apaisants.
Ainsi, la présente invention se rapporte également à l'utilisation dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la préparation d'une composition apaisante, d'au moins un composé choisi parmi le 1H-lmidazole-1-propanamine, 4,5-diphényl, le 1H- lmidazole-1-butanamine, 4,5-diphényl et un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) tel que défini précédemment.
En outre, les composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I), le 1H-lmidazole-1-propanamine, 4,5-diphényl et le 1H-lmidazole-1- butanamine, 4,5-diphényl ont également l'avantage de présenter une très faible cytotoxicité (inférieur à 20%). L'évaluation de la cytotoxicité des composés a été réalisée sur des kératinocytes humains normaux en culture in vitro par l'ajout pendant 2 heures dans le milieu de culture de 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl) tetrazolium bromide (MTT, 0.5mg/ml) suivi de la mesure spectrophotométrique du formazan incorporé dans les cellules après 24h selon la technique classique décrite par T. Mosmann (J. Immunological Methods ; 65 (1983) 55-63).
Un autre avantage de la présente invention est de pouvoir maintenant disposer de composés permettant d'apaiser et/ou de soulager et/ou de combattre de manière douce les perturbations cutanées telles que les peaux sensibles, I'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, ce qui rend l'utilisation de ces composés compatibles dans des compositions cosmétiques, particulièrement topiques.
Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec la peau et/ou les muqueuses et/ou les ongles et/ou les cheveux.
Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la fabrication d'une composition, d'au moins un composé choisi parmi le 1H-lmidazole-1-propanamine, 4,5-diphényl, le 1 H-lmidazole-1-butanamine, 4,5- diphényl et un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) de formule (I) tel que défini précédemment, le composé ou la composition étant destinés à apaiser les perturbations cutanées choisies parmi les peaux sensibles, I'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, avantageusement les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, particulièrement les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les échauffements, les inconforts et/ou les tiraillements.
Certaines alopécies sont associées à des irritations du cuir chevelu et/ou des symptômes tels que I'inconfort, les tiraillements, démangeaisons ou prurits, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement. C'est le cas notamment de l'alopécie androgénétique qui résulte d'un processus générant des irritations. De ce fait, on comprend que la diminution de l'irritation au niveau du cuir chevelu, puisse représenter un moyen de réduire et/ou de stabiliser la chute naturelle des cheveux chez l'homme.
Ainsi, un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'au moins un composé choisi parmi le 1 H-lmidazole-
1-propanamine, 4,5-diphényl, le 1H-lmidazole-1-butanamine, 4,5-diphényl et un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) de formule (I) tel que défini précédemment, le composé ou la composition étant destinés à réduire et/ou stabiliser la chute naturelle des cheveux chez l'homme, avantageusement l'alopécie androgénétique.
Selon l'invention, les composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) utilisés preferentiellement suivant l'invention, sont ceux définis comme préférentiels précédemment dans le texte.
Bien entendu selon l'invention, les composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl- imidazol-1-yl) répondant à la formule (I), le 1H-lmidazole-1-propanamine, 4,5-diphényl et le 1H-lmidazole-1-butanamine, 4,5-diphényl peuvent être utilisés seuls ou en mélange, en toute proportion.
Dans le traitement cosmétique des perturbations cutanées précédemment citées, en particulier des symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, la composition cosmétique selon l'invention est à appliquer sur les zones à traiter d'un individu atteint d'au moins une des dits perturbations cutanées et/ou symptômes et est éventuellement laissée en contact pendant plusieurs minutes à plusieurs heures et est éventuellement rincée ; ceci pour des utilisations pouvant se répéter ou se renouveler sur des périodes de traitement allant de quelques jours à plusieurs mois voire plusieurs années.
Ainsi, la présente invention a pour autre objet un procédé de traitement cosmétique de la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses, destiné à apaiser au moins l'une des perturbations cutanées et/ou l'un symptômes précédemment cités, caractérisé par le fait ' qu'il consiste à appliquer sur la peau et/ou le cuir chevelu et/ou les muqueuses, une composition cosmétique comprenant au moins un composé répondant à la formule (I), à laisser celle-ci en contact avec la peau et/ou les muqueuses et/ou le cuir chevelu, et éventuellement à rincer.
Le procédé de traitement cosmétique de l'invention s'applique avantageusement à la chute naturelle des cheveux chez l'Homme, aux peaux et/ou cuirs chevelus et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants.
Le procédé de traitement présente les caractéristiques d'un procédé cosmétique dans la mesure où il permet d'améliorer l'esthétique ou le confort de la peau et/ou des muqueuses et/ou du cuir chevelu.
Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydre, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
La composition selon l'invention comprend bien évidemment un support cosmétiquement acceptable et peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou mieux des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick ou de patch. Elle peut être utilisée comme produit de soin, comme produit de nettoyage, comme produit de maquillage ou encore comme simple produit déodorant.
Elle peut être également utilisée pour les cheveux sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
La composition selon l'invention peut aussi être une composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, une lotion restructurante pour les cheveux, une composition de permanente (notamment une composition pour le premier temps d'une permanente), une lotion ou un gel antichute, un shampooing antiparasitaire, etc.
Pour les yeux, elle peut se présenter sous forme de gouttes et pour l'ingestion, elle peut se présenter sous forme de capsules, de granulés, de sirops ou de comprimés.
Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.
Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de protection ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps, (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits après-solaires, des lotions, gels ou mousses pour le soin de la peau, comme des lotions de nettoyage, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions pour le bain, des compositions désodorisantes comprenant un agent bactéricide, des compositions antichute, des gels ou lotions après-rasage, des crèmes épilatoires,.
Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage.
Les compositions peuvent aussi être conditionnées sous forme d'une composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
La composition peut aussi être à usage bucco-dentaire, par exemple une pâte dentifrice. Dans ce cas, la composition peut contenir des adjuvants et additifs usuels pour les compositions à usage buccal et notamment des agents tensioactifs, des agents épaississants, des agents humectants, des agents de polissage tels que la silice, divers
ingrédients actifs comme les fluorures, en particulier le fluorure de sodium, et éventuellement des agents édulcorants comme le saccharinate de sodium.
Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.
Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition.
De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques. Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique). Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de Tefose® 63 par la société Gattefosse.
Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs,
notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol.
Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène.
La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides.
Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.
Selon l'invention la composition peut associer au moins un composé de formule (I) à d'autres agents actifs. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple :
- les agents améliorant l'activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, et ayant déjà été décrits pour cette activité comme par exemple les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C-|-C6 comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle, les dérivés de pyrimidine, comme ceux décrits par la Demanderesse dans le brevet EP 0540 629, particulièrement le 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde ou "AminexN", ceux décrits dans les brevets US 4 139 619 et US 4 596 812, particulièrement le 2,4-diamino 6- piperidinopyrimidine 3-oxyde ou "Minoxidil", les agents favorisant la repousse des cheveux comme ceux décrits par la Demanderesse dans les brevets EP-B-0 648 488 et EP-B-0 672 406, les inhibiteurs de δalpha-réductase comme ceux décrits par la Demanderesse dans la demande de brevet EP-A-0964 852 ;
- les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D
et ses dérivés, les œstrogènes tels que l'oestradiol, l'acide kojique ou l'hydroquinone ;
- les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, l'érythromycine ou les antibiotiques de la classe des tétracyclines ;
- les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, lecrotamiton ou les pyréthrinoïdes ; - les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les composés polyènes, tels que l'amphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, ou encore l'octopirox ;
- les agents antiviraux tels que l'acyclovir ; - les agents anti-inflammatoires, différents des composés de formule (I) suivant l'invention, choisis par exemple parmi les agents anti-inflammatoires dits « stéroïdiens », tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol, ou les autres agents anti-inflammatoires comme l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, l'acétaminophène ou l'acide glycyrrhizique ou des peptides comme par exemple un peptide contenant l'enchaînement d'acides aminés Lysine-Proline-Valine décrit notamment par la Demanderesse dans le brevet EP 0 759 292 ; et/ou les inhibiteurs des prostaglandines-H Synthase (PGHS-1 et/ou PGHS-2 également appelés respectivement Cox-1 et Cox-2), choisis essentiellement parmi les anti-inflammatoires dits « non- steroïdiens » (AINS) tels que les salycilates, les p-aminophenols, les indoles, les acides hétéroarylacétiques, les acides arylpropioniques, avantageusement l'aspirine, l'indomethacine, l'ibuprofène, le Piroxicam et le meloxicam tels que décrits dans les documents TiPS, janvier 1997 (vol. 18) et DN&P 7(8), octobre 1994; et/ou les inhibiteurs des lipoxygénases (Lox) tels que l'acide hydroxamique et les hydroxamates, les alkylhydroxyaminoacides, les dérivés N-hydroxyurée et plus particulièrement le Zyleuton et l'acide nordihydroguaiarétique (NDGA) tels que décrits dans les documents Biochemistry 1994, 33, 13391-13400 et Pharmaceurtical Research, Vol.9, N°.11 , 1992 ;
- les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de lidocaïne et ses dérivés ;
- les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ;
- les agents kératolytiques tels que les acides α- et β-hydroxycarboxyliques ou α- et β-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxyacides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ;
- les agents anti-radicaux libres, tels que l'α-tocophérol ou ses esters, les superoxyde dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ;
- les antiséborrhéiques tels que la progestérone ;
- les antipelliculaires comme l'octopirox ou la pyrithione de zinc ;
- les antiacnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyle ;
- les extraits d'origine végétale et/ou bactérienne.
A la liste ci-dessus, d'autres composés peuvent également être ajoutés, à savoir par exemple le Diazoxyde, la Spiroxazone, des phospholipides comme la lécithine, les acides linoléique et linolénique, l'acide salicylique, l'acide Jasmonique et ses dérivés décrits dans le brevet français FR 2 581 542, comme les dérivés de l'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique, des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants, l'anthraline, les caroténoides, les acides eicosatétraénoïque et eicosatriénoïque ou leurs esters et amides.
Ainsi, selon un mode particulier, la composition selon l'invention comprend également au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, les antiparasitaires, les antifongiques, les antiviraux, les anti-inflammatoires, les antiprurigineux, les anesthésiques, les kératolytiques, les anti-radicaux libres, les anti-séborrhéiques, les antipelliculaires, les antiacnéiques et/ou les agents diminuant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée, les agents améliorant l'activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, les extraits d'origine végétale et/ou bactérienne.
On peut également envisager que la composition comprenant au moins un composé tel que défini précédemment soit sous forme liposomée, telle que notamment décrite dans la demande de brevet WO 94/22468 déposée le 13 octobre 1994 par la société Anti Cancer Inc. Ainsi, le composé encapsulé dans les liposomes peut être délivré sélectivement au niveau du follicule pileux.
On va maintenant donner à titre d'illustration des exemples qui ne sauraient limiter en aucune façon la portée de l'invention.
EXEMPLE 1:
- Synthèse de la 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine de formule suivante :
Dans un tricol, on introduit 200 ml d'acétonitrile, 8g de 4,5-diphényl imidazole (36 mmoles) commercialisée par la Société Acros, 10g de K2CO3 (72 mmoles), puis 11g de morpholine-propyl-chlorure sous forme chlorhydrate (1 ,5 équivalent). On maintien le mélange à reflux pendant 24h. Après refroidissement, on évapore sous vide à sec. Le mélange est dissout dans 100ml d'eau, puis extrait avec par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation à sec, l'huile obtenue est précipitée par addition de diéthyléther. Le précipité est filtré, puis recristallisé dans un mélange eau, alcool éthylique (20/80). On obtient 8,6 g de produit avec un rendement de 68%.
- Analyse:
RMN Η (400MHz, dans DMSO d6) : δ (ppm) = 1 ,6 (m, 2H); 2,1 (m, 6H); 3,4 (m, 4H); 3,8 (t, 2H); 7,1-7,5 (4m, 10H); 7,8(s, 1H)
EXEMPLES 2 à 6:
- Schéma de synthèse parallèle :
- Protocole général :
Une solution de sel de sodium du 4,5-diphényl imidazole est préparée par réaction du 4,5-diphényl imidazole avec un équivalent d'hydrure de sodium dans le diméthylformamide (DMF) sous argon à 50°C pendant 1h. La solution est ensuite répartie dans les tubes d'un bloc réactionnel multi-puits à raison de 3 mmoles par tube. 1 ,2
équivalents molaires d'halogénure d'alkyle et d'iodure de potassium en solution dans le DMF sont ensuite ajoutés à chaque tube et l'ensemble est chauffé à 50°C pendant 15h. Chaque mélange réactionnel est repris dans du dichlorométhane et lavé deux fois à l'eau et au bicarbonate. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec.
Chaque résidu est alors analysé par HPLC couplé à la spectrométrie de masse (ionisation par électrospray).
-Les résultats sont regroupés dans le tableau suivant :
4,5-Diphényl [M+H]+ = 408 imidazole détecté dans le pic majoritaire
Bromure de butyl-3-
phtalimide 3-phtalimide-propyl- (4,5-diphényl-imidazol)-1 -yl
4,5-Diphényl [M+H]+ = 321 imidazole détecté dans le pic
+ majoritaire
Bromure de propyl-
(4,5-diphényl-imidazol)-1-yl-
3-carboxylate de propyl-3-carboxylate de méthyle méthyle
4,5-Diphényl [M+H]+ = 346 imidazole RMN et Masse
+ conformes
Chlorure de
4-[3-(4,5-diphényl-imidazol)-propyl]- pipéridinopropyl pipéridine
EXEMPLE 7 ;
Inhibition de la réponse des cellules épidermiques superficielles à un agent irritant par dosage de l'interleukine-8 sécrétée par des kératinocytes épidermiques humains normaux (NHEK) après stimulation avec le Phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) en tant qu'agent irritant.
- Principe et but de l'étude : Cette étude utilise le test mis au point par Wilmer [Wilmer, J. L. et al., J. invest . Dermatol., 102 : 915-922 (1994)]. Ce test permet d'évaluer le potentiel anti-irritant de molécules diverses, sur une lignée cellulaire kératinocytaire humaine (NHEK). Dans ce test on mime une situation irritante en exacerbant la production d'IL-8 des NHEK par l'ajout de PMA dans le milieu de culture, II-8 étant impliquée dans l'initiation de l'irritation
kératinocytaire. On mesure, ensuite, l'effet anti-irritant d'une molécule par son action inhibitrice vis à vis de cette production exacerbée.
- Conditions expérimentales:
Des kératinocytes épidermiques humains normaux (NHEK) commercialisés par la société Clonetics et distribués en France par la société TEBU sont incubés en présence de 160nM de PMA pendant 24 heures à 37°C. En réponse au PMA, on mesure la production de l'agent chimiotactique Interleukine 8 (IL-8) par dosage enzymatique au moyen d'un kit de dosage (Elisa D8050) commercialisé par la société R&D. Les valeurs d'absorbance sont mesurées avec un lecteur de microplaques (MRX/Dynatech) selon les procédures fournies avec le kit de dosage. Pour évaluer l'effet protecteur anti-irritant des différents composés, on mesure la production du marqueur chimiotactique IL-8 par les kératinocytes humains en présence de différentes concentrations du composé à tester.
Les résultats sont exprimés en pourcentage des valeurs contrôles après soustraction du bruit de fond et en pourcentage d'inhibition de ces valeurs obtenues en présence des composés.
RESULTATS
ETUDE N°1
ETUDE N°2 (Tests Comparatifs)
25
Les résultats des tests comparatifs montrent que les pourcentages d'inhibition mesurés (inhibition de la réponse des cellules épidermiques superficielles à un agent irritant par dosage de l'interleukine-8 sécrétée par des cellules NHEK après stimulation au PMA en tant qu'agent irritant), sont meilleurs pour les composés suivant l'invention par rapport aux composés de référence de l'art antérieur (JP 44029199).
Ces résultats démontrent ainsi un effet anti-irritant des composés suivant l'invention et qui est supérieur à celui des composés de référence de l'art antérieur. Du fait de cet effet anti-irritant, on comprend aisément l'intérêt d'utiliser les composés suivants l'invention comme apaisants.
La différence de résultats obtenus pour le composé de l'exemple 1 entre l'étude N°1 et l'étude N°2 est fonction de l'origine des cellules NHEK dont la sensibilité peut varier d'un lot à l'autre.
Tous les composés de l'étude N°2 (Tests Comparatifs) ont été passés sur le même lot de cellules NHEK et dans les mêmes conditions expérimentales. Ainsi, les pourcentages d'inhibition des composés de l'étude N°2 peuvent être comparés les uns par rapport aux autres.
EXEMPLE 8 : Compositions
Ces compositions ont été obtenues par simple mélange des différents composants.
Lotion : - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine 0,5 %
- Propylène glycol ' 10,0 %
- Alcool isopropylique qsp 100 %
On applique 1 ml de cette lotion sur le cuir chevelu, à la fréquence de une à deux fois par jour.
27
Gel :
- Chimexane NS® 1 ,8 %
- Stéaroylglutamate monosodique 0,2 % - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-pipéridine 1 ,0 %
- Carbomer 0,2 %
- Triéthanolamine qs pH = 7
- Conservateurs qs
- Parfums qs - Eau déminéralisée qsp 100 %
On applique ce gel sur peau, une à deux fois par jour.
Lotion antichute anti-irritante:
- 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyi]-morpholine 1 ,0 %
- Propylène glycol 30,0 %
- Alcool éthylique 40,5 %
- Eau qsp 100 %
On applique cette lotion une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application.
Lotion épaissie :
- 4-phtalimide-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)-1-yl 1 ,0 %
- Kawaïne 2,0 % - Hydroxypropylcellulose vendue par la société
Hercules sous la dénomination Klucel G® 3,5 %
- Alcool éthylique qsp 100 %
On applique cette lotion épaissie une à deux fois par jour.
Lotion :
- Chimexane NL® 0,50 %
- Cholestérol 0,40 %
- Stéaroylglutamate monosodique 0,05 % - 3-phtalimide-propyl-(4,5-diphényl-imidazol)-1-yl 0,50 %
- Conservateurs qs
- Colorants qs
- Parfum qs
- Eau déminéralisée qsp 100 %
On applique cette lotion une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application.
Lotion :
- 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine 0,1 %
- Monométhyléther de propylèneglycol vendu sous la dénomination Dowanol PM® par la société Dow Chemical 20,0 20,0 %
- Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous la dénomination Klucel G® 3,0 %
- Alcool éthylique 40,0 %
- Eau qsp 100 %
On applique cette lotion épaissie à raison d'1 ml par application.
Crème de jour :
- 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-pipéridine 1 ,0 %
- Stéarate de sucrose 4,0 %
- Alcool stéarylique 2,0 % - Cyclohexasiloxane 9,0 %
- Huile minérale 4,0 %
- Glycérine 5,0 %
- Gomme de xanthane 0,3 %
- Carbomer 0,5 % - Conservateurs 0,3 %
- Parfum 0,3 %
- Eau qsp 100 %
Fluide de soin : - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine 1 ,0 %
- Alcool stéarylique 0,4 %
- Stéarate de sorbitan 1 ,5 %
- Glycérine 5,0 %
- Gomme de xanthane 0,2 % - Carbomer 0,1 %
- Cyclohexasiloxane 7,0 %
- Conservateurs 0,3 %
- Parfum 0,2 %
- Eau qsp 100 %
Lotion :
- (4,5-diphényl-imidazol)-1-yl-propyl-3-carboxylate de méthyle 0,5 % - Propylenglycole 2,0 %
- Extrait de fleurs de bleuet 0,1 %
- Conservateurs 0,1 %
- PEG 60 hydrogenated castor oil 0,4 %
- Parfum 0,1 % - Eau qsp 100 %
Claims
1. Composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) suivante:
dans laquelle :
- n est égal à 3, 4 ou 5,
- X représente :
(a) un radical -NR1R2 dans lequel R, et R2, identiques ou différents : - représentent un radical alkyle en C^Ca linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par au moins un radical aryle, lui-même éventuellement substitué, et/ou un radical aralkyle, lui-même éventuellement substitué et/ou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR4 et/ou un radical -SR4 et/ou un radical -NR4R5, pour lesquels R4 et R5 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié en CrC4,
- forment avec l'atome d'azote un phtalimide éventuellement substitué,
- forment avec l'atome d'azote un cycle à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et/ou l'azote et/ou le soufre ; (b) un radical -SR3 ou un radical -SOR3 ou un radical -SO2R3 ou un radical -COR3 ou un radical -COOR3 dans lesquels R3 représente :
- un radical alkyle en C,-C8 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un radical aryle et/ou aralkyle et/ou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR4 et/ou un radical -SR4 et/ou un radical -NR4R5, pour lesquels R4 et R5 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié en C^C,,,
- un radical aryle ou un radical aralkyle ou un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un radical alkyle et/ou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR4 et/ou un radical -SR4 et/ou un radical -NR4R5, pour lesquels R4 et R5 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié en C^C^ 2. Composés de formule (I) tels que définis dans la revendication 1 , caractérisés en ce
que n est égal à 3 ou 4.
3. Composés de formule (I) tels que définis dans l'un quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X représente un radical -NR^ ou un radical -SR3 ou un radical -COR3 ou un radical -COOR3.
4. Composés de formule (I) tels que définis dans l'un quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X représente un radical -NR.,R2 dans lequel R1 et R2 forment avec l'atome d'azote un cycle à 5 ou 6 chaînons, comprenant éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et/ou l'azote et/ou le soufre.
5. Composés de formule (I) tels que définis dans la revendication 4, caractérisés en R et R2 forment avec l'atome d'azote un cycle à 6 chaînons.
6. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 4 et 5, caractérisés en ce que l'autre hétéroatome est un atome d'oxygène.
7. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 4 à
6. caractérisés en ce que R, et R2 forment avec l'atome d'azote une morpholine.
8. Composés1 de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X représente un radical -NR^ dans lequel R, et R2 forment avec l'atome d'azote un phtalimide éventuellement substitué.
9. Composés de formule (I) tels que définis dans l'un quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que X représente un radical -NR^ dans lequel R, et R2 identiques ou différents, représentent un radical alkyle en CrC4 linéaire, saturé et non substitué.
10. Composés de formule (I) tels que définis dans la revendication 9, caractérisés en ce que les radicaux R, et R2 sont identiques.
11. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisés en ce que les radicaux R, et R2 sont identiques et représentent radical méthyle ou un radical éthyle.
12. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications précédentes, choisis parmi :
- 3-phtalimide-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-phtalimide-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-phtalimide-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
4-[3-(4,5 diphényl midazol-1-yl)-propyl]-morpholine, 5-[3-(4,5 diphényl- midazol-1 -yl)- butylj-morpholine, 6-[3-(4,5 diphényl- midazol-1-yl)- pentylj-morpholine, - 44--[[33--((44,,55 ddiipphhéénnyyll--imidazol-1-yl)-propyl]-thiomorpholine, 5-[3-(4,5 diphényl- midazol-1 -yl)- butylj-thiomorpholine, 6-[3-(4,5 diphényl- midazol-1 -yl)- pentylj-thiomorpholine, 4-[3-(4,5 diphényl- midazol-1-yl)-propyl]-pipéridine, 5-[3-(4,5 diphényl- midazol-1-yl)- butyl]-pipéridine, - 66--[[33--((44,,55 ddiipphhéénnyyll--imidazol-1-yl)- pentylj-pipéridine, 4-[3-(4,5 diphényl- midazol-1-yl)-propyl]-pyrrolidine, 5-[3-(4,5 diphényl- midazol-1-yl)- butylj-pyrrolidine, 6-[3-(4,5 diphényl- midazol-1 -yl)- pentylj-pyrrolidine,
- N,N' diéthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine, - N éthyl.N' méthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine,
- N,N' diméthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine,
- N,N' diéthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine,
- N éthyl.N' méthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine,
- N.N' diméthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine, - N.N' diéthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
- N éthyl.N' méthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
- N méthyl.N' phényl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine,
- N éthyl.N' phényl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine,
- N benzyl.N' méthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine, - N benzyl.N' éthyl 3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propylamine,
- N méthyl.N' phényl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine,
- N éthyl.N' phényl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)- butylamine,
- N benzyl.N' méthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine,
- N benzyl.N' éthyl 4-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butylamine,
- N méthyl.N' phényl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
- N éthyl.N' phényl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
- N benzyl.N' méthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine,
- N benzyl.N' éthyl 5-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentylamine, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl-3-carboxylate de méthyle,
- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butyl-4-carboxylate de méthyle,
- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentyl-5-carboxylate de méthyle,
- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl-3-carboxylate d'éthyle,
- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butyl-4-carboxylate d'éthyle, - (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-pentyl-5-carboxylate d'éthyle,
- 3-thiométhyl-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-thiométhyl-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-thiométhyl-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-thioéthyl-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-thioéthyl-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-thioéthyl-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-thiophényl-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-thiophényl-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, 5-thiophényl-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 3-thiobenzyl-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-thiobenzyl-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-thiobenzyl-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-méthyloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-méthyloxo-butyI-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 5-méthyloxo-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-éthyloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-éthyloxo-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-éthyloxo-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-phényloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-phényloxo-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-phényloxo-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-benzyloxo-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-benzyloxo-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-benzyloxo-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-méthylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-méthylsulfone-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-méthylsulfone-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-éthylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-éthylsulfone-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-éthylsulfone-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-phénylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-phénylsulfone-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-phénylsulfone-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 3-benzylsulfone-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-benzylsulfone-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-benzylsulfone-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-méthylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-méthylsulfoxyde-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 5-méthylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-éthylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-éthylsulfoxyde-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-éthylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-phénylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl, - 4-phénylsulfoxyde-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-phénylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 3-benzylsulfoxyde-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-benzylsulfoxyde-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 5-benzylsulfoxyde-pentyl-(4,5 diphényl imidazol)1-yl.
13. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications précédentes, choisis parmi :
- 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine,
- 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-thiomorpholine, - 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-pipéridine
- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl-3-carboxylate de méthyle,
- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-butyl-4-carboxylate de méthyle,
- 3-phtalimide-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl,
- 4-phtalimide-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl.
14. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications précédentes, choisis parmi :
- la 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-morpholine ; - la 4-[3-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl)-propyl]-pipéridine.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant organique aprotique de préférence choisi parmi l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ; b) ajouter une base organique ou inorganique en une quantité comprise entre 1 et 10 équivalents ; c) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise entre 1 et 5 équivalents ; d) chauffer à une température comprise entre 60°C et 85°C pendant une durée comprise entre 6h et 48h ; e) évaporer sous vide à sec le milieu réactionnel après retour à température ambiante ; f) dissoudre le résidu dans de l'eau ; g) extraire la solution aqueuse avec un solvant organique choisi parmi l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le diéthyléther ; h) sécher et évaporer à sec la phase organique ; i) éventuellement purifier le résidu.
16. Procédé de préparation selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'à l'étape a), le solvant organique aprotique est l'acétonitrile
17. Procédé de préparation selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base est une base inorganique.
18. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 et 17, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base inorganique est choisie parmi le carbonate de potassium, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium.
19. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15, 17 et 18, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base est une base inorganique est le carbonate de potassium.
20. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15, 17 et 18, caractérisé en ce qu'à l'étape b), on ajoute entre 1 et 3 équivalents, avantageusement 2 équivalents de base.
21. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 à 20, caractérisé en ce qu'à l'étape c), on ajoute 2 équivalents d'halogénure d'alkyle.
22. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 à 21 , caractérisé en ce qu'à l'étape d), on chauffe à reflux du solvant.
23. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 à 22, caractérisé en ce qu'à l'étape d), on chauffe pendant une durée comprise entre 12h et 30h.
24. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 à 23, caractérisé en ce qu'à l'étape d), on chauffe pendant 24h.
25. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 15 à 22, caractérisé en ce qu'à l'étape g), le solvant organique est l'acétate d'éthyle.
26. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant aprotique dipolaire choisi parmi le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthylacétamide (DMAc) ; b) ajouter sous atmosphère inerte une base organique ou inorganique, en une quantité comprise entre 0,9 et 1 ,5 équivalents ; c) agiter le milieu réactionnel à une température comprise entre 25°C et 100°C, pendant une durée comprise entre 30 min et 10h ;
d) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents ; e) ajouter de l'iodure de potassium ou de l'iodure de sodium en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents ; f) chauffer à une température comprise entre 25°C et 100°C, pendant une durée comprise entre 5h et 24h ; g) reprendre le milieu réactionnel dans un solvant organique choisi parmi le dichlorométhane et le chloroforme ; h) laver la phase organique avec de l'eau et au bicarbonate, la sécher puis l'évaporer à sec ; k) éventuellement purifier le résidu.
27. Procédé de préparation selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'à l'étape a), le solvant organique aprotique est le DMF.
28. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 et 27, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base est une base inorganique.
29. Procédé de préparation selon la revendication 28, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base inorganique est choisie parmi l'hydrure de sodium (NaH), le butyl lithium (BuLi).
30. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 28 et 29, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base est une base inorganique est l'hydrure de sodium
31. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 à 30, caractérisé en ce qu'à l'étape b), on ajoute entre 1 ,0 et 1,1 équivalents, avantageusement 1 ,0 équivalent de base.
32. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 à 31 , caractérisé en ce qu'à l'étape c), la température est de 50°C, pendant une durée comprise entre 1h et 2h, de préférence durant 1 h ;
33. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 à 31 , caractérisé en ce qu'à l'étape d), on ajoute entre 1 et 2 équivalents d'halogénure d'alkyle,
avantageusement 1 ,2 équivalents.
34. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 à 33, caractérisé en ce qu'à l'étape e), on ajoute entre 1 et 2 équivalents d'iodurede potassium ou d'iodure de sodium, avantageusement 1 ,2 équivalents.
35. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 à 34, caractérisé en ce qu'à l'étape f), on chauffe à une température de 50°C, pendant une durée comprise entre 10 et 20h, de préférence 15h.
36. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 26 à 35, caractérisé en ce qu'à l'étape g) le solvant organique est le dichlorométhane.
37. Composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
38. Composition selon la revendication 37 caractérisée par le fait qu'elle est destinée à un usage cosmétique ou pharmaceutique.
39. Composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 37 et 38, caractérisée par le fait qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) en une quantité représentant de 0,001% à 20% du poids total de la composition et preferentiellement en une quantité représentant de 0,01% à 5% du poids total de la composition.
40. Composition selon l'une quelconque des 37 à 39, caractérisée par le fait qu'elle comprend également au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, les antiparasitaires, les antifongiques, les antiviraux, les anti-inflammatoires, les antiprurigineux, les anesthésiques, les kératolytiques, les anti-radicaux libres, les anti- séborrhéiques, les antipelliculaires, les antiacnéiques et/ou les agents diminuant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée, les agents améliorant l'activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, les extraits d'origine végétale et/ou bactérienne.
41. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les agents anti-inflammatoires sont choisis parmi les agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens.
42. Composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14 et au moins un produit à effet secondaire irritant.
43. Composition selon la revendication 42, caractérisée en ce que le produit à effet secondaire irritant est choisi parmi les tensioactifs ioniques ou non-ioniques, les conservateurs, les solvants organiques ou les actifs comme les α-hydroxy-acides, les β- hydroxy-acides, les α-céto-acides, les β-céto-acides, les rétinoïdes, les anthralines, les anthranoïdes, les peroxydes, le minoxidil, les sels de lithium, les antimétabolites, la vitamine D et ses dérivés, les teintures ou colorants capillaires, les solutions alcooliques parfumantes, les agents antitranspirants, les actifs dépilatoires, les actifs de permanentes, les actifs dépigmentants.
44. Utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la préparation d'une composition apaisante, d'au moins un composé choisi parmi le 1H-lmidazole-1- propanamine, 4,5-diphényl, le 1H-lmidazole-1-butanamine, 4,5-diphényl et un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) tel que défini dans l'une quelconques des revendications 1 à 14,.
45. Utilisation selon la revendication 44, caractérisée en ce que le composé ou la composition sont destinés à apaiser les perturbations cutanées choisies parmi les peaux sensibles, I'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, avantageusement les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, particulièrement les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les échauffements, les inconforts et/ou les tiraillements.
46. Utilisation dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition
cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'au moins un composé tel que défini dans la revendication 44, le composé ou la composition étant destinés à réduire et/ou stabiliser la chute naturelle des cheveux chez l'homme, avantageusement l'alopécie androgénétique.
47. Procédé de traitement cosmétique de la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses, destiné à apaiser au moins l'une des perturbations cutanées choisies parmi les peaux sensibles, I'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, avantageusement les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau et/ou le cuir chevelu et/ou les muqueuses, une composition cosmétique comprenant au moins un composé tel que défini dans la revendication 44, à laisser celle- ci en contact avec là peau et/ou les muqueuses et/ou le cuir chevelu, et éventuellement à rincer.
48. Procédé de traitement cosmétique selon la revendication 47, caractérisé en ce qu'il est destiné aux peaux et/ou cuirs chevelus et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants.
49. Procédé de traitement cosmétique selon l'une quelconques des revendications 47 et 48, caractérisé en ce qu'il est destiné au traitement cosmétique de la chute naturelle des cheveux chez l'homme.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0105498A FR2823751B1 (fr) | 2001-04-24 | 2001-04-24 | Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires |
FR0105498 | 2001-04-24 | ||
PCT/FR2002/001413 WO2002085864A1 (fr) | 2001-04-24 | 2002-04-24 | Composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) et leur utilisation comme apaisants |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EP1385828A1 true EP1385828A1 (fr) | 2004-02-04 |
Family
ID=8862629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EP02738202A Withdrawn EP1385828A1 (fr) | 2001-04-24 | 2002-04-24 | Composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl-imizadol-1-yl) et leur utilisation comme moyen d'apaisement |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040162328A1 (fr) |
EP (1) | EP1385828A1 (fr) |
JP (1) | JP2004526782A (fr) |
KR (2) | KR100814648B1 (fr) |
CN (1) | CN1649846A (fr) |
FR (1) | FR2823751B1 (fr) |
WO (1) | WO2002085864A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5610751B2 (ja) * | 2008-12-02 | 2014-10-22 | 日本合成化学工業株式会社 | 金属表面処理剤ならびにイミダゾール系化合物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993016674A1 (fr) * | 1992-02-11 | 1993-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | INHIBITEURS DE LA CoA-IT ET DU PAF |
IL110296A (en) * | 1993-07-16 | 1999-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB9606429D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Boots Co Plc | Pharmaceutical compositions |
US5705145A (en) * | 1996-08-21 | 1998-01-06 | E-L Management Corp. | Skin tanning compositions and method |
US6040320A (en) * | 1997-06-30 | 2000-03-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
-
2001
- 2001-04-24 FR FR0105498A patent/FR2823751B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-24 KR KR1020067012891A patent/KR100814648B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-24 JP JP2002583391A patent/JP2004526782A/ja not_active Withdrawn
- 2002-04-24 US US10/475,654 patent/US20040162328A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-24 EP EP02738202A patent/EP1385828A1/fr not_active Withdrawn
- 2002-04-24 WO PCT/FR2002/001413 patent/WO2002085864A1/fr active Application Filing
- 2002-04-24 KR KR1020037013885A patent/KR100738272B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-24 CN CNA028121031A patent/CN1649846A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
See references of WO02085864A1 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1649846A (zh) | 2005-08-03 |
KR100814648B1 (ko) | 2008-03-18 |
FR2823751A1 (fr) | 2002-10-25 |
US20040162328A1 (en) | 2004-08-19 |
KR100738272B1 (ko) | 2007-07-12 |
JP2004526782A (ja) | 2004-09-02 |
WO2002085864A1 (fr) | 2002-10-31 |
KR20060084452A (ko) | 2006-07-24 |
FR2823751B1 (fr) | 2003-05-23 |
KR20030090789A (ko) | 2003-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1302460B1 (fr) | Composés indole-carboxyliques et leur utilisation comme composés pharmaceutiques | |
FR2730930A1 (fr) | Utilisation d'inhibiteurs de no-synthase pour diminuer l'effet irritant cutane de produits utilises dans le domaine cosmetique ou pharmaceutique | |
EP1337234A1 (fr) | Utilisation de derives de l'acide 2-oxothiazolidine 4-carboxylique comme agents prodesquamants | |
CA2251003C (fr) | Nouveaux composes derives de n-aryl 2-hydroxy alkylamides | |
EP0716850B1 (fr) | Utilisation d'un dérivé de l'éthylène diamine dans une composition cosmétique ou dermatologique et composition contenant notamment un produit à effet secondaire irritant | |
FR2781481A1 (fr) | Nouveaux 2-amino, 4-alkylamino pyrimidine 3-oxydes et composition les comprenant | |
FR2753378A1 (fr) | Utilisation dans une composition en tant que stimulateur de tyrosinase d'au moins un derive de pyrimidine 3-oxyde, substitue en 6 | |
WO2008129188A1 (fr) | Procédé de dépigmentation des matières kératiniques à l'aide de composés carbamates de vitamine c, et utilisations desdits composés | |
FR2850578A1 (fr) | Utilisation de n-arylmethylene ethylenediaminetriacetates, n-arylmethyleneiminodiacetates ou n,n'-diarylmethylene ethylenediamineacetates comme donneurs de no | |
CA2261095C (fr) | Composes de la famille des 3-aryl 2,4 dioxo oxazolidines et leur utilisation en cosmetique et en pharmacie | |
EP1035110B1 (fr) | Dérivés de benzylaminodiacétamides, compositions les comprenant, procédé de préparation et utilisations | |
EP1385827A1 (fr) | Composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) et leur utilisation comme apaisants | |
EP1385828A1 (fr) | Composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl-imizadol-1-yl) et leur utilisation comme moyen d'apaisement | |
FR2957078A1 (fr) | Acides paraconiques comme activateurs de pigmentation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
17P | Request for examination filed |
Effective date: 20031124 |
|
AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR |
|
AX | Request for extension of the european patent |
Extension state: AL LT LV MK RO SI |
|
17Q | First examination report despatched |
Effective date: 20090715 |
|
STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN |
|
18D | Application deemed to be withdrawn |
Effective date: 20091126 |