EP1275641A2 - Benzenesulfonamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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EP1275641A2
EP1275641A2 EP02291747A EP02291747A EP1275641A2 EP 1275641 A2 EP1275641 A2 EP 1275641A2 EP 02291747 A EP02291747 A EP 02291747A EP 02291747 A EP02291747 A EP 02291747A EP 1275641 A2 EP1275641 A2 EP 1275641A2
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EP
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ethyl
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Thierry Dubuffet
Bernard Cimetiere
Tony Verbeuren
Serge Simonet
Christine Vayssettes-Courchay
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Laboratoires Servier SAS
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Definitions

  • the present invention relates to new benzenesulfonamide derivatives, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention have an original structure which gives them an antagonist of the TXA 2 receptor and an antagonist of the 5HT 2 serotonergic receptors.
  • TXA 2 a metabolite of arachidonic acid, and serotonin (5HT), a neurotransmitter, are both potent vasoconstrictor agents, and can induce or enhance the activation of platelets, leading to their aggregation.
  • the vasoconstrictive and proaggregating actions of TXA 2 are done via membrane receptors called TP-receptors (Medicinal Research Reviews, 1991, 11 , 5, p.503) while those of serotonin are done through receptors 5HT 1 or 5HT 2 (TIPS, 1991, 121, p.223).
  • TXA 2 -synthase inhibitors agents that block the production and / or activation of TXA 2
  • Serotonin acts, like TXA 2 , by stimulating platelets and vascular constrictions, and its activity is reinforced in atherothrombotic diseases.
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic acids, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulfonic, camphoric, etc ...
  • non-limiting examples that may be mentioned sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.
  • the preferred compounds of formula (I) are those for which, taken together or separately, the value of p is equal to 2, the value of q is equal to 2, the substituent R 3 represents a hydrogen atom, the substituent R a represents a hydroxy group, the substituent R b represents a halogen atom and the substituent R c represents a hydrogen atom.
  • a particularly advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which p and q each have the value 2, R a represents a hydroxy group, R 3 and R c each represent a hydrogen atom, R b represents an atom halogen, and G represents an amino, dialkylamino, arylalkylamino group, or a heterocycloalkyl group of formula in which Y represents a nitrogen atom, an oxygen atom, or a CH 2 group and R 6 is chosen from a hydrogen atom, optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl groups.
  • G represents a dialkylamino group.
  • the preferred compounds of formula (I) are those for which the heteroaryl group optionally substituted represents an optionally benzisoxazolyl group substituted by a halogen or benzisothiazolyl atom optionally substituted by a halogen atom.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which, taken together or separately, the substituent G- (CH 2 ) r -O- is linked to one of the two carbon atoms 2 or 4 of the phenyl group, the substitute is linked to the 5 'carbon atom of the phenyl group, and R b is linked to the 4 "atom of the phenyl group.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more inert non-toxic excipients or vehicles, pharmaceutically acceptable.
  • compositions according to the invention there may be mentioned more particularly those suitable for oral, parenteral, nasal administration, single or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, etc.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition and the route of administration. This can be oral, nasal, rectal or parenteral. Generally, the unit dosage ranges from 0.1 to 500 mg for a treatment in 1 to 3 taken per 24 hours.
  • the starting materials used are known products or prepared according to methods known operating procedures.
  • the product is obtained according to the same process described in Preparation A, Stage a.
  • Stage b 3- ⁇ 3- (2- ⁇ 2- [2- (Dimethylamino) ethoxy] phenyl ⁇ ethyl) -5- [2- (1, 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2 -yl) ethyl] phenyl ⁇ tert-butyl propanoate
  • Step c 3- [3- (2-Aminoethyl) -5- (2- ⁇ 2- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl ⁇ ethyl) phenyl] tert-butyl propanoate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with N - (3-chloropropyl) - N, N- dimethylamine.
  • Stage b 3- [3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- (2- ⁇ 2- [2- (1-pyrrolidinyl ) ethoxy] phenyl ⁇ ethyl) phenyl] tert-butyl propanoate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 1- (2-chloroethyl) pyrrolidine.
  • Stage b 3- [3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- (2- ⁇ 2- [2- (4-morpholinyl ) ethoxy] phenyl ⁇ ethyl) phenyl] tert-butyl propanoate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 4- (2-chloroethyl) morpholine.
  • Stage b 3- ⁇ 3- (2- ⁇ 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy ⁇ phenyl ⁇ ethyl) -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2 -yl) ethyl] phenyl ⁇ tert-butyl propanoate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b.
  • Stage b 3- ⁇ 3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2- ⁇ 2- [4- ( Tert-butyl propanoate 4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] ethoxy ⁇ phenyl) ethyl] phenyl ⁇ propanoate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 1- (2-chloroethyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine.
  • the expected product is obtained according to the same method as that described in Example 3, Stage e, except for the eluent during the purification by chromatography on a silica column (dichloromethane / methanol / ammonia: 97/3 / 0.3 ).
  • Stage b 3- ⁇ 3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2- ⁇ 3- [4- ( Tert-butyl 4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] propoxy ⁇ phenyl) ethyl] phenyl ⁇ propanoate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 1- (3-chloropropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with N - (4-chlorobutyl) - N, N- dimethylamine.
  • the expected product is obtained according to the same method as that described in Example 3, Stage e, except for the eluent during the purification by chromatography on a silica column (dichloromethane / methanol / ammonia: 97/3 / 0.3 ).
  • Stage b 3- ⁇ 3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2- ⁇ 2- [4- ( Tert-butyl propanoate 6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy ⁇ phenyl) ethyl] phenyl ⁇
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 3- [1- (2-chloroethyl) -4-piperidinyl] -6-fluoro -1,2-benzisoxazole.
  • Stage b 3- ⁇ 3- [2- (2- ⁇ 2- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] ethoxy ⁇ phenyl) ethyl] -5- [2- (1 , 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] phenyl ⁇ tert-butyl propanoate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 3- [4- (2-chloroethyl) -4-piperazinyl] -1.2 -benzisothiazole.
  • Stage b 3- ⁇ 3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2- ⁇ 2- [4- ( Tert-butyl propanoate 6-fluoro-1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy ⁇ phenyl) ethyl] phenyl ⁇ propanoate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 3- [1- (2-chloroethyl) -4-piperidinyl] -6-fluoro -1,2-benzisothiazole.
  • Stage b 3- ⁇ 3- [2- (2- ⁇ 3- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy ⁇ phenyl) ethyl] -5- [2- (1 , 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] phenyl ⁇ tert-butyl propanoate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 3- [4- (3-chloropropyl) -1-piperazin-yl] -1 , 2-benzisothiazole.
  • Stage b 3- ⁇ 3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2- ⁇ 3- [4- ( Tert-butyl propanoate 6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] propoxy ⁇ phenyl) ethyl] phenyl ⁇ propanoate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 3- [1- (3-chloropropyl) -4-piperidinyl] -6-fluoro -1,2-benzisoxazole.
  • the expected product is obtained according to the same method as that described in Example 8, Stage e, except for the eluent during the purification by chromatography on a silica column (dichloromethane / methanol / ammonia: 95/5 / 0.5 ).
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 14, Stage c, in replacing 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenol with 2- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenol.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 14, Stage c, replacing 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenol with 2- [3- (dimethylamino) propoxy] phenol.
  • Venous blood is obtained from human volunteers who had not taken aspirin for at least 14 days prior to the experiment.
  • the blood is taken from sodium citrate (0.109 M) (1 vol. Of citrate out of 9 vol. Of blood).
  • Platelet rich plasma (PRP) is obtained after centrifugation (20 ° C) at 200 g for 10 minutes. The number of platelets is on average 250,000 PL / mm 3 .
  • the PRP is stored at room temperature until the time of testing and is used within 2 hours of collection.
  • the agonist TXA 2 , U46619 is used at a concentration of 1 ⁇ M and 5-hydroxytryptamine at a concentration of 10 ⁇ M, the latter in the presence of adenosine diphosphate at 0.3 ⁇ M and adrenaline at 1 ⁇ M.
  • the compounds of the invention inhibit the platelet aggregation induced by the agonist TXA 2 as well as that produced by 5-hydroxytryptamine.
  • the IC 50 values of the compound of Example 2 in the two experiments are 3.3 ⁇ M and 0.96 ⁇ M respectively.

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Abstract

Benzene sulfonamide derivatives (I), their enantiomers, diastereoisomers and salts with acids or bases are new. <??>Benzene sulfonamide derivatives of formula (I), their enantiomers, diastereoisomers and salts with acids or bases are new. <??>G = -NR<1>R<2>; <??>R<1> and R<2> = H, alkyl, cycloalkyl, aryl (optionally substituted), arylalkyl (optionally substituted),cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl (optionally substituted), or heteroarylalkyl (optionally substituted), or together R<1>-N-R<2> forms a 5-7 membered heterocycloalkyl group containing which may contain O or a second N atom in the ring and may be substituted by alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl (optionally substituted), arylalkyl (optionally substituted), arylcarbonyl (optionally substituted), arylcarbonylalkyl (optionally substituted), diarylalkyl (optionally substituted), diarylalkenyl (optionally substituted), heteroaryl (optionally substituted), heteroarylalkyl (optionally substituted), heteroarylcarbonyl (optionally substituted), or heteroarylcarbonylalkyl (optionally substituted); <??>R<3> = H, alkyl or phenyl optionally substituted; <??>Ra = OH, alkoxy, aryloxy (optionally substituted), arylalkyloxy (optionally substituted), amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino (optionally substituted), or arylalkylamino (optionally substituted); <??>Rb and Rc = H, halogen, alkyl, alkoxy, OH or trihaloalkyl; <??>m = 0 or 1; <??>n and q = 0-6; <??>p and r = 1-6.

Description

La présente invention concerne des nouveaux dérivés de benzènesulfonamide, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to new benzenesulfonamide derivatives, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them.

Des composés possédant un enchaínement benzènesulfonamide ont été décrits dans la demande EP 864561 pour leur caractère donneur de NO et antagonistes des récepteurs au thromboxane A2 (TXA2), ainsi que dans les demandes EP 648741 ou WO 9406761 pour leurs seules propriétés antagonistes des récepteurs du TXA2.Compounds having a benzenesulfonamide sequence have been described in patent application EP 864561 for their NO donor character and thromboxane A 2 receptor antagonists (TXA 2 ), as well as in patent applications EP 648741 or WO 9406761 for their only receptor antagonist properties TXA 2 .

Les composés de la présente invention possèdent une structure originale qui leur confère un caractère antagoniste des récepteurs du TXA2 et antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2.The compounds of the present invention have an original structure which gives them an antagonist of the TXA 2 receptor and an antagonist of the 5HT 2 serotonergic receptors.

L'agrégation plaquettaire et les vasospasmes jouent un rôle essentiel dans l'étiologie et le développement des maladies cardiovasculaires athéro-thrombotiques. Le TXA2, métabolite de l'acide arachidonique, et la sérotonine (5HT), neurotransmetteur, sont tous deux de puissants agents vasoconstricteurs, et peuvent induire ou renforcer l'activation des plaquettes, conduisant à leur agrégation. Les actions vasoconstrictrices et proagrégantes du TXA2 se font par l'intermédiaire de récepteurs membranaires appelé TP-récepteurs (Medicinal Research Reviews, 1991, 11, 5, p.503) alors que celles de la sérotonine se font par l'intermédiaire des récepteurs 5HT1 ou 5HT2 (T.I.P.S., 1991, 121, p.223). Les stratégies de recherche mises en oeuvre afin de trouver des agents qui bloquent la production et/ou l'activation du TXA2 ont conduit au développement d'antagonistes sélectifs des récepteurs TP, d'inhibiteurs de TXA2-synthase, ou d'agents mixtes possédant les deux propriétés (Medicinal Research Reviews, ibd., T.I.P.S., 1991, 121, 158). La sérotonine agit, tout comme le TXA2, en stimulant les plaquettes et les constrictions vasculaires, et son activité se trouve renforcée dans les maladies athéro-thrombotiques.Platelet aggregation and vasospasms play an essential role in the etiology and development of athero-thrombotic cardiovascular disease. TXA 2 , a metabolite of arachidonic acid, and serotonin (5HT), a neurotransmitter, are both potent vasoconstrictor agents, and can induce or enhance the activation of platelets, leading to their aggregation. The vasoconstrictive and proaggregating actions of TXA 2 are done via membrane receptors called TP-receptors (Medicinal Research Reviews, 1991, 11 , 5, p.503) while those of serotonin are done through receptors 5HT 1 or 5HT 2 (TIPS, 1991, 121, p.223). The research strategies implemented to find agents that block the production and / or activation of TXA 2 have led to the development of selective TP receptor antagonists, TXA 2 -synthase inhibitors, or agents mixed with both properties (Medicinal Research Reviews, ibd., TIPS, 1991, 121 , 158). Serotonin acts, like TXA 2 , by stimulating platelets and vascular constrictions, and its activity is reinforced in atherothrombotic diseases.

La conception de composés s'opposant à la fois au processus faisant intervenir le thromboxane et à celui faisant intervenir la sérotonine, est d'une grande utilité pour les cliniciens. De tels produits présentent l'avantage d'offrir une protection plus complète, à la fois contre l'activation des plaquettes et contre les vasospasmes. Ils pourront donc être utiles pour le traitement des pathologies liées à une activité exagérée de TXA2 et de 5-HT en particulier dans le traitement des maladies cardiovasculaires athéro-thrombotiques telles que l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, les accidents vasculaires cérébraux, la maladie de Raynaud, ou encore l'asthme, les bronchospasmes, mais aussi la migraine et les maladies veineuses.The design of compounds that oppose both the thromboxane process and the serotonin process is of great benefit to clinicians. Such products have the advantage of offering more complete protection, both against activation of platelets and against vasospasms. They may therefore be useful for the treatment of pathologies linked to an exaggerated activity of TXA 2 and of 5-HT in particular in the treatment of athero-thrombotic cardiovascular diseases such as myocardial infarction, angina pectoris, accidents cerebrovascular diseases, Raynaud's disease, or asthma, bronchospasms, but also migraine and venous diseases.

La présente invention concerne les composés de formule (I) :

Figure 00020001
dans laquelle :

  • Figure 00020002
    G représente un groupement tel que :
    Figure 00020003
    où R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué,
    ou bien,
    R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle de formule
    Figure 00020004
    , de 5 à 7 chaínons dans lequel Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, arylcarbonyle éventuellement substitué, arylcarbonylalkyle éventuellement substitué, diarylalkyle éventuellement substitué, diarylalkényle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylcarbonyle éventuellement substitué, ou hétéroarylcarbonylalkyle éventuellement substitué,
  • R3 représente un atome d'hydrogène, groupement alkyle, ou phényle éventuellement substitué,
  • Ra représente un groupement hydroxy, alkoxy, aryloxy éventuellement substitué, arylalkyloxy éventuellement substitué, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino éventuellement substitué, arylalkylamino éventuellement substitué,
  • Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, un groupement alkoxy, un groupement hydroxy ou un groupement trihalogénoalkyle,
  • m est un entier compris inclusivement entre 0 et 1,
  • n et q sont des entiers identiques ou différents compris inclusivement entre 0 et 6,
  • p et r sont des entiers identiques ou différents compris inclusivement entre 1 et 6,
    • leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
    étant entendu que :
    • le terme alkyle désigne une chaíne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
    • le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
    • le terme trihalogénoalkyle désigne un chaíne carbonée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 3, identiques ou différents, atomes d'halogène,
    • le terme alkényle désigne une chaíne de 2 à 6 atomes de carbone contenant de 1 à 3 doubles liaisons,
    • le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone,
    • le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle,
    • le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique aromatique, ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant 5 à 11 chaínons, et 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
    • les termes diarylalkyle et diarylalkényle désignent respectivement des groupements alkyle et alkényle tels que définis précédemment, substitués par deux groupements aryles, identiques ou différents, tels que définis précédemment,
    • le terme "substitué" associé aux expressions phényle, aryle, arylalkyle, arylcarbonyle, arylcarbonylalkyle, diarylalkyle, diarylalkényle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylcarbonylalkyle, arylamino et arylalkylamino signifie que les groupements concernés sont substitués sur la partie aromatique par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle) et -C(O)Rd avec Rd représentant un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy et amino, étant entendu que les groupements hétéroaryle et hétéroarylalkyle peuvent être en plus substitués par un groupement oxo sur la partie non-aromatique de l'hétéroaryle.
    The present invention relates to the compounds of formula (I):
    Figure 00020001
    in which :
  • Figure 00020002
    G represents a group such as:
    Figure 00020003
    where R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heteroarylalkyl group,
    or,
    R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form a heterocycloalkyl group of formula
    Figure 00020004
    , from 5 to 7 chains in which Y represents a nitrogen or oxygen atom or a CH 2 group and R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl group, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonylalkyl, optionally substituted diarylalkyl, optionally substituted diarylalkenyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted heteroarylcarbonyl, or optionally substituted heteroarylcarbonylalkyl,
  • R 3 represents a hydrogen atom, alkyl group or optionally substituted phenyl,
  • R a represents a hydroxy, alkoxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, optionally substituted arylamino, optionally substituted arylalkylamino group,
  • R b and R c , which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxy group or a trihaloalkyl group,
  • m is an integer inclusive between 0 and 1,
  • n and q are identical or different integers inclusive between 0 and 6,
  • p and r are identical or different integers inclusive between 1 and 6,
    • their enantiomers, diastereoisomers and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base,
    Being heard that :
    • the term alkyl designates a chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched,
    • the term alkoxy denotes an alkyl-oxy group containing from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched,
    • the term trihaloalkyl designates a carbon chain, containing from 1 to 3 carbon atoms and from 1 to 3, identical or different, halogen atoms,
    • the term alkenyl designates a chain of 2 to 6 carbon atoms containing from 1 to 3 double bonds,
    • the term cycloalkyl designates a saturated cyclic group containing from 3 to 8 carbon atoms,
    • the term aryl denotes a phenyl or naphthyl group,
    • the term heteroaryl designates an aromatic or bicyclic monocyclic group in which at least one of the rings is aromatic, containing 5 to 11 chains, and 1 to 5 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
    • the terms diarylalkyl and diarylalkenyl respectively denote alkyl and alkenyl groups as defined above, substituted by two aryl groups, identical or different, as defined above,
    • the term "substituted" associated with the expressions phenyl, aryl, arylalkyl, arylcarbonyl, arylcarbonylalkyl, diarylalkyl, diarylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylcarbonyl, heteroarylcarbonylalkyl, arylamino and arylalkylamino signifies that the groups are substituted or the are arylalkyl groups identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino groups (optionally substituted by one or two alkyl groups) and -C (O) R d with R d representing a chosen group among hydroxy, alkoxy and amino, it being understood that the heteroaryl and heteroarylalkyl groups may be additionally substituted by an oxo group on the non-aromatic part of the heteroaryl.

    Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, etc...Among the pharmaceutically acceptable acids, non-limiting mention may be made of: hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic acids, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulfonic, camphoric, etc ...

    Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting examples that may be mentioned sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.

    Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels, pris ensemble ou séparément, la valeur de p est égale à 2, la valeur de q est égale à 2, le substituant R3 représente un atome d'hydrogène, le substituant Ra représente un groupement hydroxy, le substituant Rb représente un atome d'halogène et le substituant Rc représente un atome d'hydrogène.The preferred compounds of formula (I) are those for which, taken together or separately, the value of p is equal to 2, the value of q is equal to 2, the substituent R 3 represents a hydrogen atom, the substituent R a represents a hydroxy group, the substituent R b represents a halogen atom and the substituent R c represents a hydrogen atom.

    Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels p et q valent chacun 2, Ra représente un groupement hydroxy, R3 et Rc représentent chacun un atome d'hydrogène, Rb représente un atome d'halogène, et G représente un groupement amino, dialkylamino, arylalkylamino, ou un groupement hétérocycloalkyle de formule

    Figure 00050001
    dans laquelle Y représente un atome d'azote, d'oxygène, ou un groupement CH2 et R6 est choisi parmi un atome d'hydrogène, les groupements aryle éventuellement substitué et hétéroaryle éventuellement substitué.A particularly advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which p and q each have the value 2, R a represents a hydroxy group, R 3 and R c each represent a hydrogen atom, R b represents an atom halogen, and G represents an amino, dialkylamino, arylalkylamino group, or a heterocycloalkyl group of formula
    Figure 00050001
    in which Y represents a nitrogen atom, an oxygen atom, or a CH 2 group and R 6 is chosen from a hydrogen atom, optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl groups.

    Dans les composés préférés de formule (I), G représente un groupement dialkylamino.In the preferred compounds of formula (I), G represents a dialkylamino group.

    D'autres composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels G représente un groupement hétérocycloalkyle substitué

    Figure 00050002
    dans lequel :

    • Figure 00050003
      représente un groupement à 5 ou 6 chaínons tels que : pyrolyle, morpholino, pipéridyle ou pipérazinyle,
    • et R6 substitué sur un atome de carbone ou d'azote de l'hétérocycloalkyle, représente un atome d'hydrogène, un substituant phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou un groupement hétéroaryle à 9 chaínons comportant un à deux hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote, d'oxygène et de soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène.
    Other preferred compounds of formula (I) are those for which G represents a substituted heterocycloalkyl group
    Figure 00050002
    in which :
    • Figure 00050003
      represents a group with 5 or 6 chains such as: pyrolyle, morpholino, pipéridyle or pipérazinyle,
    • and R 6 substituted on a carbon or nitrogen atom of the heterocycloalkyl, represents a hydrogen atom, a phenyl substituent optionally substituted by a halogen atom, or a heteroaryl group with 9 chains comprising one or two heteroatoms chosen from the nitrogen, oxygen and sulfur atom, and optionally substituted by a halogen atom.

    Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels le groupement hétéroaryle éventuellement substitué représente un groupement benzisoxazolyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou benzisothiazolyle éventuellement substitué par un atome d'halogène.The preferred compounds of formula (I) are those for which the heteroaryl group optionally substituted represents an optionally benzisoxazolyl group substituted by a halogen or benzisothiazolyl atom optionally substituted by a halogen atom.

    De manière avantageuse, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels pris ensemble ou séparément, le substituant G-(CH2)r-O- est relié à un des deux atomes de carbone 2 ou 4 du groupement phényle, le substituant

    Figure 00050004
    est relié à l'atome de carbone 5' du groupement phényle, et Rb est relié à l'atome 4" du groupement phényle.Advantageously, the invention relates to the compounds of formula (I) for which, taken together or separately, the substituent G- (CH 2 ) r -O- is linked to one of the two carbon atoms 2 or 4 of the phenyl group, the substitute
    Figure 00050004
    is linked to the 5 'carbon atom of the phenyl group, and R b is linked to the 4 "atom of the phenyl group.

    Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer :

    • l'acide 3-[3-(2- {[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[3-(diméthylamino) propoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque
    • l'acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[2-(1-pyrrolidinyl) éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque
    • l'acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[2-(4-morpholinyl) éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque.
    Among the preferred compounds of the invention, there may be mentioned:
    • 3- [3- (2- {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid
    • 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid
    • 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid .

    La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que :

  • 1 ○ lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que m=0 et n différent de 1, l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
    Figure 00060001
    dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, WO-L représente un groupement de formule :
    Figure 00060002
    avec W représentant un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle, p' et q' sont des entiers compris entre 0 et 3, n'+n"= un entier compris entre 0 et 3 qui lorsque n'vaut 0 alors n''vaut 0, 2 ou 3,
    • qui est réduit catalytiquement pour conduire après débenzylation, lorsque W représente un groupement benzyle, au composé de formule (III) :
      Figure 00070001
      dans laquelle R3, n, p et q ont là même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
    • qui se condense en milieu basique avec un halogénure de formule : G-(CH2)r-X, dans laquelle X représente un atome d'halogène pour conduire au composé de formule (IV) :
      Figure 00070002
      dans laquelle G, R3, n, p, q et r ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
    • qui est déprotégé par clivage du groupement phtalimido en présence d'hydrazine pour conduire à l'amine correspondante qui, à son tour, réagit avec un halogénure de benzène sulfonyle éventuellement substitué de formule :
      Figure 00070003
      dans laquelle Rb et Rc ont la même signification que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène,
      pour donner le composé de formule (I/a), cas particulier des composés (I):
      Figure 00080001
      dans laquelle G, Rb, Rc, R3, r, n, p et q ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
  • 2 ○ lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que m=1, ou m=0 avec n=1, l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II/a):
    Figure 00080002
    dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, HO-L' représente un groupement de formule : HO-(CH2)n-, q', p' sont des nombres entiers compris entre 0 et 3, et n est un nombre entier compris entre 0 et 6,
    • qui est réduit catalytiquement et halogéné pour conduire au composé (V) :
      Figure 00080003
         dans laquelle R3, n, p et q ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, X représente un atome d'halogène,
      composé de formule (V) qui subit :
    • soit, lorsque m=1, l'attaque nucléophile d'un composé de formule :
      Figure 00090001
      pour conduire au composé de formule (VI) :
      Figure 00090002
      dans laquelle G, R3, n, p, q et r ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
    • qui est déprotégé par clivage du groupement phtalimido en présence d'hydrazine pour conduire à l'amine correspondante qui, à son tour, réagit avec un halogénure de benzène sulfonyle éventuellement substitué de formule :
      Figure 00090003
      dans laquelle X représente un atome d'halogène, pour donner le composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
      Figure 00090004
      dans laquelle G, Rb, Rc, R3, n, p, q et r ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
    • soit, lorsque m=0 et n=1, l'action d'un composé de formule
      Figure 00090005
      pour conduire après débenzylation au composé de formule (VII) :
      Figure 00100001
      dans laquelle R3, p et q ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
    • qui se condense en milieu basique avec un halogénure de formule G-(CH2)r-X, dans laquelle X représente un atome d'halogène pour conduire au composé de formule (VIII) :
      Figure 00100002
      dans laquelle G, R3, p, q et r ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
    • qui est déprotégé par clivage du groupement phtalimido en présence d'hydrazine pour conduire à l'amine correspondante qui, à son tour, réagit avec un halogénure de benzène sulfonyle éventuellement substitué de formule :
      Figure 00100003
      pour donner le composé de formule (I/c), cas particulier des composés (I):
      Figure 00100004
         dans laquelle G, Rb, Rc, R3, p, q et r ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
      composés de formule (I/a), (I/b) ou (I/c), qui peuvent être soumis à une hydrolyse de la fonction ester, en milieu basique ou acide selon les groupements réactifs présents sur la molécule, pour conduire au composé de formule (I/d) :
      Figure 00110001
      cas particulier des composés de formule (I) G, Rb, Rc, R3, m, n, p, q et r sont tels que définis dans la formule (I),
    • composés (I/a), (I/b), (I/c) et (I/d) formant la totalité des composés de formule (I), et :
    • qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification,
    • dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation,
    • que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
    étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, la fonction acide carboxylique peut être estérifiée ou bien la fonction ester carboxylique peut être hydrolysée en acide correspondant, ce dernier pouvant être à nouveau transformé en un autre ester pour les besoins de la synthèse.The present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that:
  • 1 ○ when the compounds of formula (I) which it is desired to obtain are such that m = 0 and n different from 1, a compound of formula (II) is used as starting material:
    Figure 00060001
    in which R 3 has the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, WO-L represents a group of formula:
    Figure 00060002
    with W representing a hydrogen atom or a benzyl group, p 'and q' are integers between 0 and 3, n '+ n "= an integer between 0 and 3 which when not equal 0 then n'' is 0, 2 or 3,
    • which is catalytically reduced to lead after debenzylation, when W represents a benzyl group, to the compound of formula (III):
      Figure 00070001
      in which R 3 , n, p and q have the same meaning as in formula (I), R ′ a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
    • which condenses in basic medium with a halide of formula: G- (CH 2 ) r -X, in which X represents a halogen atom to yield the compound of formula (IV):
      Figure 00070002
      in which G, R 3 , n, p, q and r have the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
    • which is deprotected by cleavage of the phthalimido group in the presence of hydrazine to yield the corresponding amine which, in turn, reacts with an optionally substituted benzene sulfonyl halide of formula:
      Figure 00070003
      in which R b and R c have the same meaning as in formula (I) and X represents a halogen atom,
      to give the compound of formula (I / a), special case of the compounds (I):
      Figure 00080001
      in which G, R b , R c , R 3 , r, n, p and q have the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
  • 2 ○ when the compounds of formula (I) which it is desired to obtain are such that m = 1, or m = 0 with n = 1, a compound of formula (II / a) is used as starting material:
    Figure 00080002
    in which R 3 has the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, HO-L' represents a group of formula: HO- (CH 2 ) n -, q ', p' are whole numbers between 0 and 3, and n is an integer between 0 and 6,
    • which is catalytically reduced and halogenated to yield compound (V):
      Figure 00080003
      in which R 3 , n, p and q have the same meaning as in formula (I), R ′ a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, X represents a halogen atom,
      compound of formula (V) which undergoes:
    • or , when m = 1, the nucleophilic attack of a compound of formula:
      Figure 00090001
      to lead to the compound of formula (VI):
      Figure 00090002
      in which G, R 3 , n, p, q and r have the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
    • which is deprotected by cleavage of the phthalimido group in the presence of hydrazine to yield the corresponding amine which, in turn, reacts with an optionally substituted benzene sulfonyl halide of formula:
      Figure 00090003
      in which X represents a halogen atom, to give the compound of formula (I / b), special case of the compounds of formula (I):
      Figure 00090004
      in which G, R b , R c , R 3 , n, p, q and r have the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
    • or , when m = 0 and n = 1, the action of a compound of formula
      Figure 00090005
      to lead after debenzylation to the compound of formula (VII):
      Figure 00100001
      in which R 3 , p and q have the same meaning as in formula (I), R ′ a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
    • which condenses in basic medium with a halide of formula G- (CH 2 ) r -X, in which X represents a halogen atom to lead to the compound of formula (VIII):
      Figure 00100002
      in which G, R 3 , p, q and r have the same meaning as in formula (I), R ′ a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
    • which is deprotected by cleavage of the phthalimido group in the presence of hydrazine to yield the corresponding amine which, in turn, reacts with an optionally substituted benzene sulfonyl halide of formula:
      Figure 00100003
      to give the compound of formula (I / c), special case of the compounds (I):
      Figure 00100004
      in which G, R b , R c , R 3 , p, q and r have the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
      compounds of formula (I / a), (I / b) or (I / c), which can be subjected to a hydrolysis of the ester function, in basic or acid medium according to the reactive groups present on the molecule, to lead to the compound of formula (I / d):
      Figure 00110001
      special case of the compounds of formula (I) G, R b , R c , R 3 , m, n, p, q and r are as defined in formula (I),
    • compounds (I / a), (I / b), (I / c) and (I / d) forming all of the compounds of formula (I), and:
    • which can be, if necessary, purified according to a conventional purification technique,
    • from which, if appropriate, the stereoisomers are separated by a conventional separation technique,
    • that they are converted, if desired, into their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base,
    it being understood that at any time deemed appropriate during the process described above, the carboxylic acid function can be esterified or else the carboxylic ester function can be hydrolyzed to the corresponding acid, the latter being able to be transformed again into another ester for the needs of synthesis.

    La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more inert non-toxic excipients or vehicles, pharmaceutically acceptable.

    Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...Among the pharmaceutical compositions according to the invention, there may be mentioned more particularly those suitable for oral, parenteral, nasal administration, single or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, etc.

    La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.The useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition and the route of administration. This can be oral, nasal, rectal or parenteral. Generally, the unit dosage ranges from 0.1 to 500 mg for a treatment in 1 to 3 taken per 24 hours.

    Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques et spectrométriques usuelles.The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way. The structures of the compounds described have been confirmed by spectroscopic techniques and usual spectrometric.

    Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.The starting materials used are known products or prepared according to methods known operating procedures.

    Préparation A : (2E)-3-{3-[(E)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthényl]-5-[(E)-2-(2-hydroxyphényl)éthényl]phényl}-2-propénoate de tert-butyle Preparation A: (2 E ) -3- {3 - [( E ) -2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2 H -isoindol-2-yl) ethenyl] -5 - [( E ) -2- (2-hydroxyphenyl) ethenyl] phenyl} -2- tert- butyl propenoate Stade a : 3,5-Dibromobenzaldéhyde Stage a: 3,5-Dibromobenzaldehyde

    A 0,222 moles de 1,3,5-tribromobenzène dans 1,8 litres d'éther éthylique à -80°C sont ajoutées goutte à goutte 0,222 moles d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane. Le milieu réactionnel est agité à -80°C pendant une heure. Une solution de 0,222 moles de N,N-diméthylformamide dans 50 ml d'éther éthylique est additionnée lentement. La température est gardée à -80°C pendant une heure avant d'être ramenée à température ambiante. L'agitation est poursuivie pendant une nuit. 450 ml d'acide chlorhydrique 1 N sont additionnés. Le milieu réactionnel est extrait à l'éther. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur du sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation des solvants, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5).To 0.222 moles of 1,3,5-tribromobenzene in 1.8 liters of ethyl ether at -80 ° C are added dropwise 0.222 moles of a solution of n- butyllithium in hexane. The reaction medium is stirred at -80 ° C for one hour. A solution of 0.222 moles of N, N- dimethylformamide in 50 ml of ethyl ether is added slowly. The temperature is kept at -80 ° C for one hour before being brought to room temperature. The agitation is continued overnight. 450 ml of 1N hydrochloric acid are added. The reaction medium is extracted with ether. The organic phases are combined and dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvents, the crude product is purified by chromatography on a silica column (eluent: cyclohexane / ethyl acetate: 95/5).

    Stade b : 2-[(E)-2-(3,5-Dibromophényl)éthényl]phénol Stage b: 2 - [(E) -2- (3,5-Dibromophenyl) ethenyl] phenol

    A 0,237 moles de bromure de (2-hydroxybenzyl)(triphényl)phosphonium dans 1,2 litres de THF à +5°C sont ajoutées 0,474 moles d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane. Le milieu réactionnel est gardé pendant une heure à +5°C puis 0,21 moles du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 360 ml de THF sont ajoutées goutte à goutte. Le milieu réactionnel est ramené lentement à température ambiante puis hydrolysé et extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont collectées et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation des solvants, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5).To 0.437 moles of (2-hydroxybenzyl) (triphenyl) phosphonium bromide in 1.2 liters of THF at + 5 ° C. are added 0.474 moles of a solution of n- butyllithium in hexane. The reaction medium is kept for one hour at + 5 ° C. then 0.21 moles of the compound obtained in the preceding step, dissolved in 360 ml of THF are added dropwise. The reaction medium is brought back slowly to room temperature then hydrolyzed and extracted with ethyl ether. The organic phases are collected and dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvents, the crude product is purified by chromatography on a silica column (eluent: cyclohexane / ethyl acetate: 95/5).

    Stade c : 3-Bromo-5-[(E)-2-(2-hydroxyphényl)éthényl]benzaldéhyde Stage c: 3-Bromo-5 - [(E) -2- (2-hydroxyphenyl) ethenyl] benzaldehyde

    A 0,172 moles du composé obtenu à l'étape précédente dans 3 litres d'éther éthylique à -80°C sont ajoutées lentement 0,378 moles d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane. Le milieu réactionnel est maintenu à -80°C pendant une heure puis 0,172 moles de N,N-diméthylformamide en solution dans 100 ml d'éther sont additionnées lentement. Le milieu réactionnel est gardé à cette température pendant une heure puis est amené à +10°C pour être hydrolysé par une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Le milieu est extrait par de l'éther éthylique, les phases organiques sont collectées et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation des solvants, le produit brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 90/10).To 0.172 moles of the compound obtained in the preceding step in 3 liters of ethyl ether at -80 ° C are slowly added 0.378 moles of a solution of n- butyllithium in hexane. The reaction medium is kept at -80 ° C for one hour and then 0.172 moles of N, N- dimethylformamide in solution in 100 ml of ether are added slowly. The reaction medium is kept at this temperature for one hour and is then brought to + 10 ° C. to be hydrolyzed with a 1N hydrochloric acid solution. The medium is extracted with ethyl ether, the organic phases are collected and dried. on magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvents, the crude product is purified by chromatography on silica (eluent: cyclohexane / ethyl acetate: 90/10).

    Stade d : (2E)-3-{3-Bromo-5-[(E)-2-(2-hydroxyphényl)éthényl]phényl}-2-propénoate de tert-butyle Stage d: (2E) -3- {3-Bromo-5 - [(E) -2- (2-hydroxyphenyl) ethenyl] phenyl} -2-tert-butyl propenoate

    A 0,15 moles du composé obtenu à l'étape précédente dans 2 litres de toluène sont additionnées 0,3 moles de triphényl phosphoranylidène acétate de tert-butyle. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures. Les solvants sont évaporés et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 85/15).To 0.15 moles of the compound obtained in the previous step in 2 liters of toluene are added 0.3 moles of triphenyl phosphoranylidene tert- butyl acetate. The reaction medium is brought to reflux for 2 hours. The solvents are evaporated and the crude product is purified by chromatography on a silica column (eluent: cyclohexane / ethyl acetate: 85/15).

    Stade e : (2E)-3-{3-[(E)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthényl]-5-[(E)-2-(2-hydroxyphényl)éthényl]phényl}-2-propénoate de tert-butyle Stage e: (2E) -3- {3 - [(E) -2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethenyl] -5 - [(E) - 2- (2-hydroxyphenyl) ethenyl] phenyl} -2-tert-butyl propenoate

    A 2,5 litres de N,N-diméthylformamide et 10 ml d'eau sont ajoutées successivement 0,1607 moles du composé obtenu au stade précédent, 0,016 moles d'acétate de palladium, 0,032 moles de tris(2-méthylphényl)phosphine, 0,402 moles de diisopropylamine, 0,1607 moles de vinylphtalimide. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures puis ramené à température ambiante. Après hydrolyse, le milieu est amené à pH : 4 par une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extrait par du dichlorométhane. Les phases organiques sont collectées et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation des solvants, le produit brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 70/30).To 2.5 liters of N, N- dimethylformamide and 10 ml of water are successively added 0.1607 moles of the compound obtained in the preceding stage, 0.016 moles of palladium acetate, 0.032 moles of tris (2-methylphenyl) phosphine, 0.402 moles of diisopropylamine, 0.1607 moles of vinylphthalimide. The reaction medium is brought to reflux for 3 hours and then brought to room temperature. After hydrolysis, the medium is brought to pH: 4 with a dilute hydrochloric acid solution and then extracted with dichloromethane. The organic phases are collected and dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvents, the crude product is purified by chromatography on silica (eluent: cyclohexane / ethyl acetate: 70/30).

    Préparation B : (2E)-3-[3-[(E)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthényl]-5-(hydroxyméthyl)phényl]-2-propénoate de tert-butyle Preparation B: (2 E ) -3- [3 - [( E ) -2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2 H -isoindol-2-yl) ethenyl] -5- (hydroxymethyl) tert- butyl phenyl] -2-propenoate Stade a : 3,5-Dibromobenzaldéhyde Stage a: 3,5-Dibromobenzaldehyde

    Le produit est obtenu selon le même procédé décrit dans la Préparation A, Stade a.The product is obtained according to the same process described in Preparation A, Stage a.

    Stade b : (3,5-Dibromophényl)méthanol Stage b: (3,5-Dibromophenyl) methanol

    A 0,3 moles du composé obtenu au stade précédent dans 650 ml de méthanol et 200 ml de THF sont ajoutées par portions 0,506 moles de borohydrure de sodium en maintenant la température à +30°C. Après 4 heures d'agitation, 300 ml d'une solution saturée de NaHCO3 sont ajoutées. Les solvants sont évaporés. Le solide obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché. To 0.3 moles of the compound obtained in the preceding stage in 650 ml of methanol and 200 ml of THF are added in portions 0.506 moles of sodium borohydride while maintaining the temperature at + 30 ° C. After 4 hours of stirring, 300 ml of a saturated NaHCO 3 solution are added. The solvents are evaporated. The solid obtained is filtered, washed with water and dried.

    Stade c : 3-Bromo-5-(hydroxyméthyl)benzaldéhyde Stage c: 3-Bromo-5- (hydroxymethyl) benzaldehyde

    A 0,285 moles du composé obtenu au stade précédent dans 2,3 litres d'éther à -80°C sont ajoutées 0,628 moles de n-butyllithium. Le milieu réactionnel est maintenu à cette température pendant 4h30. 22 ml de DMF en solution dans 100 ml d'éther sont ajoutés à -80°C. Le milieu est gardé à -80°C pendant 1 heure avant d'être autorisé à remonter jusqu'à une température de +10°C. Un solution d'acide chlorhydrique 1 N est additionnée jusqu'à pH acide. Le milieu est décanté, extrait à l'éther éthylique et séché sur sulfate de magnésium. Le produit brut est purifié par chromatographie (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 80/20).At 0.285 moles of the compound obtained in the preceding stage in 2.3 liters of ether at -80 ° C are added 0.628 moles of n-butyllithium. The reaction medium is maintained at this temperature for 4:30. 22 ml of DMF dissolved in 100 ml of ether are added to -80 ° C. The medium is kept at -80 ° C for 1 hour before being allowed to rise up to a temperature of + 10 ° C. A 1 N hydrochloric acid solution is added up to acidic pH. The medium is decanted, extracted with ethyl ether and dried over sulphate. magnesium. The crude product is purified by chromatography (eluent: cyclohexane / acetate ethyl: 80/20).

    Stade d : (2E)-3-[3-bromo-5-(hydroxyméthyl)phényl]-2-propénoate de tert-butyle Stage d: (2E) -3- [3-bromo-5- (hydroxymethyl) phenyl] -2-tert-butyl propenoate

    A 0,175 moles du composé obtenu au stade précédent dans 1,65 litres de toluène sont ajoutées 0,35 moles de triphénylphosphoranylidène acétate de tert-butyle. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures. Les solvants sont évaporés. Le produit brut est repris dans l'éther iso-propylique et porté à reflux 1 heure. Après un refroidissement lent, le précipité est filtré. Le filtrat est évaporé et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 85/15).To 0.175 moles of the compound obtained in the preceding stage in 1.65 liters of toluene are added 0.35 moles of triphenylphosphoranylidene tert- butyl acetate. The reaction medium is brought to reflux for 3 hours. The solvents are evaporated. The crude product is taken up in isopropyl ether and brought to reflux for 1 hour. After slow cooling, the precipitate is filtered. The filtrate is evaporated and the crude product is purified by chromatography on a silica column (eluent: cyclohexane / ethyl acetate: 85/15).

    Stade e : (2E)-3-[3-[(E)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthényl]-5-(hydroxyméthyl)phényl]-2-propénoate de tert-butyle Stage e: (2E) -3- [3 - [(E) -2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethenyl] -5- (hydroxymethyl) phenyl] -2-tert-butyl propenoate

    Le mode opératoire est identique à celui utilisé dans la Préparation A, Stade e.The procedure is identical to that used in Preparation A, Stage e.

    Préparation C : (2E)-3-{3-{(2E)-3-[2-(Benzyloxy)phényl]-2-propènyl}-5-[(E)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthényl]phényl}-2-propènoate de tert-butyle Preparation C: (2 E ) -3- {3 - {(2 E ) -3- [2- (Benzyloxy) phenyl] -2-propenyl} -5 - [( E ) -2- (1,3-dioxo -1,3-dihydro-2 H -isoindol-2-yl) ethenyl] phenyl} -2- tert- butyl propenoate Stade a : Bromure de (3,5-dibromobenzyl)(triphényl)phosphonium Stage a: (3,5-Dibromobenzyl) (triphenyl) phosphonium bromide

    A 0,20 moles du composé obtenu dans la Préparation A, Stade a, dans 800 ml d'acétonitrile, sont ajoutées par portions 0,20 moles de bromohydrate de triphényl phosphine. Le milieu est porté au reflux pendant 24 heures puis refroidi. Le solvant est ensuite évaporé, le précipité est filtré puis séché.At 0.20 moles of the compound obtained in Preparation A, Stage a, in 800 ml of acetonitrile, 0.20 moles of triphenyl hydrobromide are added in portions phosphine. The medium is brought to reflux for 24 hours and then cooled. The solvent is then evaporated, the precipitate is filtered and then dried.

    Stade b : [2-(Benzyloxy)phényl]acétaldéhyde Stage b: [2- (Benzyloxy) phenyl] acetaldehyde

    A 0,08 moles de [2(2-benzyloxy)phényl]éthanol dans 500 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutées 0,104 moles d'hydroxy-1-oxo-benzo[d][1,2]iodoxol-3-one. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures puis refroidi. Le précipité est filtré et le filtrat évaporé.To 0.08 moles of [2 (2-benzyloxy) phenyl] ethanol in 500 ml of tetrahydrofuran are added 0.104 moles of hydroxy-1-oxo-benzo [ d ] [1,2] iodoxol-3-one. The reaction medium is heated at reflux for 2 hours then cooled. The precipitate is filtered and the filtrate evaporated.

    Stade c : 1-{(2E)-3-[2-(Benzyloxy)phényl]-2-propènyl}-3,5-dibromobenzène Stage c: 1 - {(2E) -3- [2- (Benzyloxy) phenyl] -2-propenyl} -3,5-dibromobenzene

    A 0,13 moles du composé obtenu au Stade a, dans 800 ml de tétrahydrofurane sont ajoutées par portions 0,13 moles de terbutylate de potassium. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante puis sont ajoutées 0,066 moles du composé obtenu au stade précédent. Après 12 heures d'agitation sont additionnées 150 ml d'eau puis on extrait par du dichlorométhane. Les phases organiques sont collectées et séchées sur du sulfate de magnésium. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/dichlorométhane : 80/20).At 0.13 moles of the compound obtained in Stage a, in 800 ml of tetrahydrofuran are added in portions 0.13 moles of potassium terbutylate. The reaction medium is stirred 30 minutes at room temperature then 0.066 moles of the compound are added obtained in the previous stage. After 12 hours of stirring, 150 ml of water are added and then extracted with dichloromethane. The organic phases are collected and dried on magnesium sulfate. The product is purified by chromatography on silica (eluent: cyclohexane / dichloromethane: 80/20).

    Stade d : (2E)-3-(3-{(2E)-3-[2-(Benzyloxy)phényl]-2-propènyl}-5-bromophényl)-2-propènoate de tert-butyle Stage d: (2E) -3- (3 - {(2E) -3- [2- (Benzyloxy) phenyl] -2-propenyl} -5-bromophenyl) -2-tert-butyl propenoate

    Le mode opératoire est identique à celui utilisé dans la Préparation A, Stade c et d.The procedure is identical to that used in Preparation A, Stage c and d.

    Stade e : (2E)-3-{3-{(2E)-3-[2-(Benzyloxy)phényl]-2-propènyl}-5-[(E)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthényl]phényl}-2-propènoate de tert-butyle Stage e: (2E) -3- {3 - {(2E) -3- [2- (Benzyloxy) phenyl] -2-propenyl} -5 - [(E) -2- (1,3-dioxo-1 , 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethenyl] phenyl} -2-tert-butyl propenoate

    Le mode opératoire est identique à celui utilisé dans la Préparation A, Stade e. The procedure is identical to that used in Preparation A, Stage e.

    EXEMPLE 1 : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 1 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid Stade a : 3-{3-(2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- (2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    A 0,048 moles du composé obtenu dans la Préparation A, Stade e, dissout avec 720 ml d'éthanol, sont ajoutées 5 mmol de chlorotris(triphénylphosphine)rhodium. Le milieu réactionnel est porté à +50°C sous une pression de 6 atm d'hydrogène pendant 3 jours. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 80/20).0.048 moles of the compound obtained in Preparation A, Stage e, dissolved with 720 ml of ethanol, 5 mmol of chlorotris (triphenylphosphine) rhodium are added. The middle The reaction mixture is brought to + 50 ° C. under a pressure of 6 atm of hydrogen for 3 days. After returning to room temperature, the solvents are evaporated and the crude product is purified by chromatography on a silica column (eluent: cyclohexane / ethyl acetate: 80/20).

    Stade b : 3-{3-(2-{2-[2-(Diméthylamino)éthoxy]phényl}éthyl)-5-[2-(1, 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- (2- {2- [2- (Dimethylamino) ethoxy] phenyl} ethyl) -5- [2- (1, 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2 -yl) ethyl] phenyl} tert-butyl propanoate

    A 0,01 mole d'hydrure de sodium, préalablement lavé au pentane, mis en suspension dans 100 ml de toluène sont additionnées lentement 0,01 mole du composé au stade précédent en solution dans 100 ml de toluène. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 30 minutes puis 0,013 moles de 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine en solution dans 40 ml de toluène sont ajoutées lentement. Le reflux est maintenu pendant 7 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé suivi d'une extraction à l'éther éthylique. Les phases organiques sont collectées, lavées par une solution 1 N de soude et séchées par du sulfate de magnésium.To 0.01 mol of sodium hydride, previously washed with pentane, suspended in 100 ml of toluene are slowly added 0.01 mol of the compound in the preceding stage dissolved in 100 ml of toluene. The reaction medium is brought to reflux for 30 minutes and then 0.013 moles of 2-chloro- N, N- dimethylethanamine in solution in 40 ml of toluene are added slowly. The reflux is maintained for 7 hours. After returning to ambient temperature, the reaction medium is hydrolyzed followed by extraction with ethyl ether. The organic phases are collected, washed with a 1N sodium hydroxide solution and dried with magnesium sulfate.

    Stade c : 3-[3-(2-Aminoéthyl)-5-(2-{2-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényl}éthyl) phényl]propanoate de tert-butyle Step c: 3- [3- (2-Aminoethyl) -5- (2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] tert-butyl propanoate

    A 0,01 mole du composé obtenu au stade précédent dans 27 ml de méthanol et 4,5 ml d'eau sont ajoutées 0,0115 moles de monohydrate d'hydrazine. Le milieu est porté au reflux pendant 2h30 puis refroidi. Après addition de 91 ml d'une solution 1 N de carbonate de potassium et 75 ml de dichlorométhane, décantation et extraction une fois par du dichlorométhane, les solvants sont évaporés. Le produit brut est purifié par une chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 95/5/0,5).0.01 mole of the compound obtained in the preceding stage in 27 ml of methanol and 4.5 ml of water are added 0.0115 moles of hydrazine monohydrate. The medium is brought to reflux for 2 h 30 then cooled. After addition of 91 ml of a 1 N carbonate solution potassium and 75 ml of dichloromethane, decant and extract once with dichloromethane, the solvents are evaporated. The crude product is purified by a chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol / ammonia: 95/5 / 0.5).

    Stade d : 3-[3-(2-{[(4-Chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage d: 3- [3- (2 - {[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoate butyl

    A 0,005 moles du composé obtenu au stade précédent dans 50 ml de dichlorométhane sont additionnées 0,005 moles de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidi à +5°C. 0,005 moles de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle sont ajoutées. Le milieu est ramené à température ambiante puis agité 45 minutes avant d'être hydrolysé. Après extraction par du dichlorométhane et séchage sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés. Le produit brut est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.0.005 moles of the compound obtained in the preceding stage in 50 ml of dichloromethane are added 0.005 moles of triethylamine. The reaction medium is cooled to + 5 ° C. 0.005 moles of 4-chlorobenzenesulfonyl chloride are added. The medium is brought back to room temperature and then stirred 45 minutes before being hydrolyzed. After extraction with dichloromethane and drying over magnesium sulfate, the solvents are evaporated. The crude product is used without further purification in the next step.

    Stade e : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque Stage e: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid

    0,004 moles du composé obtenu au stade précédent sont mises en solution dans 25 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes puis l'acide trifluoroacétique est évaporé. Le produit brut est repris dans une solution de soude 2 N. Après extraction par de l'éther éthylique, la phase aqueuse est acidifiée par de l'acide acétique jusqu'à pH 4-5. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont collectées et séchées sur du sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé. Microanalyse élémentaire : C H N S % calculé 62,30 6,31 5,01 5,73 % trouvé 61,92 6,43 4,85 5,38 0.004 moles of the compound obtained in the preceding stage are dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid. The reaction medium is stirred for 30 minutes then the trifluoroacetic acid is evaporated. The crude product is taken up in a 2N sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl ether, the aqueous phase is acidified with acetic acid to pH 4-5. The product is extracted with ethyl acetate. The organic phases are collected and dried over magnesium sulfate. The solvent is evaporated. Elementary microanalysis: VS H NOT S % calculated 62.30 6.31 5.01 5.73 % find 61.92 6.43 4.85 5.38

    EXEMPLE 2 : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 2 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-{3-(2-{2-[3-(Diméthylamino)propoxy]phényl}éthyl)-5-[2-(1, 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl)propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- (2- {2- [3- (Dimethylamino) propoxy] phenyl} ethyl) -5- [2- (1, 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2 -yl) ethyl] phenyl) tert-butyl propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b en remplaçant le 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine par le N-(3-chloropropyl)-N,N-diméthylamine.The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with N - (3-chloropropyl) - N, N- dimethylamine.

    Stade c : 3-[3-(2-Aminoéthyl)-5-(2-{2-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}éthyl) phényl]propanoate de tert-butyle Stage c: 3- [3- (2-Aminoethyl) -5- (2- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] phenyl} ethyl) phenyl] tert-butyl propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d : 3-(3-(2-{2-[3-(Diméthylamino)propoxy]phényl}éthyl)-5-{2-[(phénylsulfonyl)amino]éthyl}phényl)propanoate de tert-butyle Stage d: Tertiary butyl 3- (3- (2- {2- [3- (Dimethylamino) propoxy] phenyl} ethyl) -5- {2 - [(phenylsulfonyl) amino] ethyl} phenyl) propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade d.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage d.

    Stade e : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque Stage e: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid

    0,004 moles du composé obtenu au stade précédent sont mises en solution dans 25 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes puis l'acide trifluoroacétique est évaporé. Le produit brut est repris dans une solution de soude 2 N. Après extraction par de l'éther éthylique, la phase aqueuse est acidifiée par de l'acide acétique jusqu'à pH 4-5. Le produit est purifié par précipitions, filtration, lavage à l'eau, et enfin séché. Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 62,87 6,51 6,19 4,89 5,59 % trouvé 62,76 6,58 6,30 4,81 5,51 0.004 moles of the compound obtained in the preceding stage are dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid. The reaction medium is stirred for 30 minutes then the trifluoroacetic acid is evaporated. The crude product is taken up in a 2N sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl ether, the aqueous phase is acidified with acetic acid to pH 4-5. The product is purified by precipitation, filtration, washing with water, and finally dried. Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 62.87 6.51 6.19 4.89 5.59 % find 62.76 6.58 6.30 4.81 5.51

    EXEMPLE 3 : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-{2-(1-pyrrolidinyl)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 3 Acid 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- {2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-[3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-(2-{2-[2-(1-pyrrolidinyl)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage b: 3- [3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- (2- {2- [2- (1-pyrrolidinyl ) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] tert-butyl propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b en remplaçant le 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine par le 1-(2-chloroéthyl)pyrrolidine.The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 1- (2-chloroethyl) pyrrolidine.

    Stade c : 3-[3-(2-Aminoéthyl)-5-(2-{2-[2-(1-pyrrolidinyl)éthoxy]phényl}éthyl) phényl]propanoate de tert-butyle Stage c: tert-butyl propanoate 3- [3- (2-Aminoethyl) -5- (2- {2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d : 3-[3-(2-{[(4-Chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[2-(1-pyrrolidinyl)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage d: 3- [3- (2 - {[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoate tert-butyl

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade d. The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage d.

    Stade e : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[2-(1-pyrrolidinyl)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque Stage e: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] acid propanoic

    0,004 moles du composé obtenu au stade précédent sont mises en solution dans 25 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes puis l'acide trifluoroacétique est évaporé. Le produit brut est repris dans une solution de soude 2 N. Après extraction par de l'éther éthylique, la phase aqueuse est acidifiée par de l'acide acétique jusqu'à pH 4-5. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont collectées et séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 90/10/1). Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 63,63 6,37 6,06 4,79 5,48 % trouvé 63,30 6,47 6,30 4,83 5,23 0.004 moles of the compound obtained in the preceding stage are dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid. The reaction medium is stirred for 30 minutes then the trifluoroacetic acid is evaporated. The crude product is taken up in a 2N sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl ether, the aqueous phase is acidified with acetic acid to pH 4-5. The product is extracted with ethyl acetate. The organic phases are collected and dried over magnesium sulfate. The solvent is evaporated. The product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol / ammonia: 90/10/1). Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 63.63 6.37 6.06 4.79 5.48 % find 63.30 6.47 6.30 4.83 5.23

    EXEMPLE 4 : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[2-(4-morpholinyl)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 4 Acid 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-[3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-(2-{2-[2-(4-morpholinyl)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage b: 3- [3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- (2- {2- [2- (4-morpholinyl ) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] tert-butyl propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b en remplaçant le 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine par le 4-(2-chloroéthyl)morpholine. The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 4- (2-chloroethyl) morpholine.

    Stade c : 3-[3-(2-Aminoéthyl)-5-(2-{2-[2-(4-morpholinyl)éthoxy]phényl}éthyl) phényl]propanoate de tert-butyle Stage c: 3- [3- (2-Aminoethyl) -5- (2- {2- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] tert-butyl propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d : 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[2-(4-morpholinyl)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage d: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoate tert-butyl

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade d.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage d.

    Stade e : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[2-(4-morpholinyl)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque Stage e: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] acid propanoic

    Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade e. Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 61,94 6,20 5,90 4,66 5,33 % trouvé 61,82 6,26 6,21 4,70 5,10 The expected product is obtained according to the same process described in Example 1, Stage e. Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 61.94 6.20 5.90 4.66 5.33 % find 61.82 6.26 6.21 4.70 5.10

    EXEMPLE 5 : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{4-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 5 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(4-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a, en utilisant comme réactif de Wittig lors de la Préparation A, Stade b le bromure de (4-hydroxybenzyl) (triphényl)phosphonium à la place du bromure de (2-hydroxybenzyl)(triphényl) phosphonium. The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a, using as Wittig's reagent during Preparation A, Stage b (4-hydroxybenzyl) bromide (triphenyl) phosphonium in place of (2-hydroxybenzyl) (triphenyl) bromide phosphonium.

    Stade b : 3-{3-(2-{4-[2-(Diméthylamino)éthoxy}phényl}éthyl)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- (2- {4- [2- (Dimethylamino) ethoxy} phenyl} ethyl) -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2 -yl) ethyl] phenyl} tert-butyl propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b.The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b.

    Stade c : 3-[3-(2-Aminoéthyl)-5-(2-{4-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényl}éthyl) phényl]propanoate de tert-butyle Stage c: 3- [3- (2-Aminoethyl) -5- (2- {4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] tert-butyl propanoate

    Le conditions expérimentale pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d : 3-[3-(2-{[(4-Chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{4-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage d: 3- [3- (2 - {[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoate butyl

    Le conditions expérimentale pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade d.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage d.

    Stade e : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{4-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque Stage e: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid

    Le produit attendu est obtenu selon la même méthode que celle décrite dans l'Exemple 1, Stade e, suivie d'une purification par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque: 90/10/1). Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 62,30 6,31 6,34 5,01 5,73 % trouvé 62,02 6,14 6,08 5,03 5,36 The expected product is obtained according to the same method as that described in Example 1, Stage e, followed by purification by chromatography on a silica column (dichloromethane / methanol / ammonia: 90/10/1). Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 62.30 6.31 6.34 5.01 5.73 % find 62.02 6.14 6.08 5.03 5.36

    EXEMPLE 6 : Acide 3-{3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]éthoxy}phényl)éthyl]phényl} propanoïque EXAMPLE 6 Acid 3- {3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoic Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-{2-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]éthoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2- {2- [4- ( Tert-butyl propanoate 4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b en remplaçant le 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine par le 1-(2-chloroéthyl)-4-(4-fluorophényl)pipérazine.The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 1- (2-chloroethyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine.

    Stade c : 3-{3-(2-Aminoéthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl] éthoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage c: 3- {3- (2-Aminoethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert- butyl

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d : 3-{3-(2-{[(4-Chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]éthoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage d: 3- {3- (2 - {[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] ethoxy } phenyl) ethyl] phenyl} tert-butyl propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade d.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage d.

    Stade e : Acide 3-{3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]éthoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoïque Stage e: Acid 3- {3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoic acid

    Le produit attendu est obtenu selon la même méthode que celle décrite dans l'Exemple 3, Stade e, à l'éluant près lors de la purification par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 97/3/0,3). Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 64,01 5,95 5,11 6,05 4,62 % trouvé 63,58 6,17 5,42 5,95 4,31 The expected product is obtained according to the same method as that described in Example 3, Stage e, except for the eluent during the purification by chromatography on a silica column (dichloromethane / methanol / ammonia: 97/3 / 0.3 ). Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 64,01 5.95 5.11 6.05 4.62 % find 63.58 6.17 5.42 5.95 4.31

    EXEMPLE 7: Acide 3-{3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{3-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]propoxy}phényl)éthyl]phényl} propanoïque EXAMPLE 7 Acid 3- {3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {3- [4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] propoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoic Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-{3-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]propoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2- {3- [4- ( Tert-butyl 4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] propoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b en remplaçant le 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine par le 1-(3-chloropropyl)-4-(4-fluorophényl)pipérazine.The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 1- (3-chloropropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine.

    Stade c : 3-{3-(2-Aminoéthyl)-5-[2-(2-{3-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl] propoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage c: 3- {3- (2-Aminoethyl) -5- [2- (2- {3- [4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] propoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert- butyl

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d : 3-{3-(2-{[(4-Chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{3-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]propoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage d: 3- {3- (2 - {[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {3- [4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] propoxy } phenyl) ethyl] phenyl} tert-butyl propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, stade d.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, stage d.

    Stade e : Acide 3-{3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{3-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]propoxy)phényl)éthyl]phényl}propanoïque Stage e: Acid 3- {3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {3- [4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] propoxy) phenyl) ethyl] phenyl} propanoic acid

    Le produit attendu est obtenu selon le même procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade e. Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 64,44 6,12 5,01 5,93 4,53 % trouvé 63,49 6,00 5,09 5,84 4,13 The expected product is obtained according to the same process described in Example 1, Stage e. Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 64.44 6.12 5.01 5.93 4.53 % find 63.49 6.00 5.09 5.84 4.13

    EXEMPLE 8 : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[4-(diméthylamino)butoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 8 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [4- (dimethylamino) butoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-{3-(2-{2-[4-(Diméthylamino)butoxy]phényl}éthyl)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- (2- {2- [4- (Dimethylamino) butoxy] phenyl} ethyl) -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2 -yl) ethyl] phenyl} tert-butyl propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b en remplaçant le 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine par le N-(4-chlorobutyl)-N,N-diméthylamine.The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with N - (4-chlorobutyl) - N, N- dimethylamine.

    Stade c : 3-[3-(2-Aminoéthyl)-5-(2-{2-[4-(diméthylamino)butoxy]phényl}éthyl) phényl]propanoate de tert-butyle Stage c: 3- [3- (2-Aminoethyl) -5- (2- {2- [4- (dimethylamino) butoxy] phenyl} ethyl) phenyl] tert-butyl propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c. The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d : 3-[3-(2-{[(4-Chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[4-(diméthylamino)butoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage d: 3- [3- (2 - {[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [4- (dimethylamino) butoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoate butyl

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade d.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage d.

    Stade e : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[4-(diméthylamino)butoxy]phényl}éthyl)phényl]propanoïque Stage e: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [4- (dimethylamino) butoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid

    Le produit attendu est obtenu selon la même méthode que celle décrite dans l'Exemple 3, Stade e, à l'éluant près lors de la purification par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 97/3/0,3). Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 63,41 6,69 6,04 4,77 5,46 % trouvé 63,38 6,96 6,12 4,74 5,21 The expected product is obtained according to the same method as that described in Example 3, Stage e, except for the eluent during the purification by chromatography on a silica column (dichloromethane / methanol / ammonia: 97/3 / 0.3 ). Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 63.41 6.69 6.04 4.77 5.46 % find 63.38 6.96 6.12 4.74 5.21

    EXEMPLE 9 : Acide 3-{3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthoxy}phényl)éthyl] phényl}propanoïque EXAMPLE 9 Acid 3- {3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol -3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoic Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthoxy}phényl)éthyl]phényl} propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2- {2- [4- ( Tert-butyl propanoate 6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl}

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b en remplaçant le 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine par le 3-[1-(2-chloroéthyl)-4-pipéridinyl]-6-fluoro-1,2-benzisoxazole.The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 3- [1- (2-chloroethyl) -4-piperidinyl] -6-fluoro -1,2-benzisoxazole.

    Stade c : 3-{3-(2-Aminoéthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage c: 3- {3- (2-Aminoethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy} tert- butyl phenyl) ethyl] phenyl} propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d : 3- {3-(2- {[(4-Chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2- {2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthoxy}phényl)éthyl] phényl}propanoate de tert-butyle Stage d: 3- {3- (2- {[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol- 3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl} tert- butyl propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade d.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage d.

    Stade e : Acide 3-{3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthoxy}phényl)éthyl]phényl} propanoïque Stage e: Acid 3- {3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol -3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoic

    0,004 moles du composé obtenu au stade précédent sont mises en solution dans 25 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes puis l'acide trifluoroacétique est évaporé. Le produit brut est repris dans une solution de soude 2 N. Après extraction par de l'éther éthylique, la phase aqueuse est acidifiée par de l'acide acétique jusqu'à pH 4-5. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont collectées et séchées sur sulfate de magnésium. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol: 95/5). Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 63,79 5,63 4,83 5,72 4,37 % trouvé 63,74 5,82 5,04 5,66 4,01 0.004 moles of the compound obtained in the preceding stage are dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid. The reaction medium is stirred for 30 minutes then the trifluoroacetic acid is evaporated. The crude product is taken up in a 2N sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl ether, the aqueous phase is acidified with acetic acid to pH 4-5. The product is extracted with ethyl acetate. The organic phases are collected and dried over magnesium sulfate. The crude product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol: 95/5). Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 63.79 5.63 4.83 5.72 4.37 % find 63.74 5.82 5.04 5.66 4.01

    EXEMPLE 10 : Chlorhydrate de l'acide 3-[3-[2-(2-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl] éthoxy}phényl)éthyl]-5-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl] amino}éthyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 10 Acid hydrochloride 3- [3- [2- (2- {2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] -5- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) phenyl] propanoic Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-{3-[2-(2-{2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]éthoxy}phényl) éthyl]-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl} propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- [2- (2- {2- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] -5- [2- (1 , 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] phenyl} tert-butyl propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b en remplaçant le 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine par le 3-[4-(2-chloroéthyl)-4-pipérazinyl]-1,2-benzisothiazole.The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 3- [4- (2-chloroethyl) -4-piperazinyl] -1.2 -benzisothiazole.

    Stade c : 3-{3-(2-Aminoéthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]éthoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage c: 3- {3- (2-Aminoethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] tert-butyl phenyl} propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d : 3-[3-[2-(2-{2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]éthoxy}phényl) éthyl]-5-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage d: 3- [3- [2- (2- {2- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] -5- (2 - {[ Tert-butyl propanoate (4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) phenyl] propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade d. The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage d.

    Stade e : Chlorhydrate de l'acide 3-[3-[2-(2-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]éthoxy}phényl)éthyl]-5-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl] amino}éthyl)phényl]propanoïque Stage e: 3- [3- [2- (2- {2- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] -5- hydrochloride (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) phenyl] propanoic

    0,004 moles du composé obtenu au stade précédent sont mises en solution dans 25 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes puis l'acide trifluoroacétique est évaporé. Le produit brut est repris dans une solution de soude 2 N. Après extraction par de l'éther éthylique, la phase aqueuse est acidifiée par de l'acide acétique jusqu'à pH 4-5. Le produit attendu est filtré, lavé à l'eau puis repris dans le dichlorométhane. Après addition d'un équivalent d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique, le produit précipité est filtré. Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 59,29 5,50 4,61 7,28 8,33 % trouvé 59,06 5,57 4,70 7,13 7,97 0.004 moles of the compound obtained in the preceding stage are dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid. The reaction medium is stirred for 30 minutes then the trifluoroacetic acid is evaporated. The crude product is taken up in a 2N sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl ether, the aqueous phase is acidified with acetic acid to pH 4-5. The expected product is filtered, washed with water and then taken up in dichloromethane. After adding an equivalent of a 1 N solution of hydrochloric acid in ethyl ether, the precipitated product is filtered. Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 59.29 5.50 4.61 7.28 8.33 % find 59.06 5.57 4.70 7.13 7.97

    EXEMPLE 11 : Acide 3-{3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthoxy}phényl) éthyl]phényl}propanoïque EXAMPLE 11 Acid 3- {3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisothiazol -3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoic Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthoxy}phényl)éthyl] phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2- {2- [4- ( Tert-butyl propanoate 6-fluoro-1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b en remplaçant le 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine par le 3-[1-(2-chloroéthyl)-4-pipéridinyl]-6-fluoro-1,2-benzisothiazole. The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 3- [1- (2-chloroethyl) -4-piperidinyl] -6-fluoro -1,2-benzisothiazole.

    Stade c : 3-{3-(2-Aminoéthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage c: 3- {3- (2-Aminoethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy} tert-butylphenyl) ethyl] phenyl} propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d: 3-{3-(2-{[(4-Chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthoxy}phényl)éthyl]phényl} propanoate de tert-butyle Stage d: 3- {3- (2 - {[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisothiazol- Tert-butyl propanoate 3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade d.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage d.

    Stade e : Acide 3-{3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipéridinyl]éthoxy}phényl)éthyl] phényl}propanoïque Stage e: Acid 3- {3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisothiazol -3-yl) -1-piperidinyl] ethoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoic

    0,004 moles du composé obtenu au stade précédent sont mises en solution dans 25 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes puis l'acide trifluoroacétique est évaporé. Le produit brut est repris dans une solution de soude 2 N. Après extraction par de l'éther éthylique, la phase aqueuse est acidifiée par de l'acide acétique jusqu'à pH 4-5. Le produit brut est purifié par précipitation, puis après filtration est lavé à l'éther. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol: 97/3). Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 62,43 5,51 4,72 5,60 8,55 % trouvé 62,19 5,60 4,86 5,58 8,08 0.004 moles of the compound obtained in the preceding stage are dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid. The reaction medium is stirred for 30 minutes then the trifluoroacetic acid is evaporated. The crude product is taken up in a 2N sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl ether, the aqueous phase is acidified with acetic acid to pH 4-5. The crude product is purified by precipitation, then after filtration is washed with ether. The expected product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol: 97/3). Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 62.43 5.51 4.72 5.60 8.55 % find 62.19 5.60 4.86 5.58 8.08

    EXEMPLE 12 : Chlorhydrate de l'acide 3-[3-[2-(2-{3-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]propoxy}phényl)éthyl]-5-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl] amino}éthyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 12 Acid hydrochloride 3- [3- [2- (2- {3- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy} phenyl) ethyl] -5- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) phenyl] propanoic Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-{3-[2-(2-{3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]propoxy} phényl)éthyl]-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl] phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- [2- (2- {3- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy} phenyl) ethyl] -5- [2- (1 , 3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] phenyl} tert-butyl propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b en remplaçant le 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine par le 3-[4-(3-chloropropyl)-1-pipérazin-yl]-1,2-benzisothiazole.The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 3- [4- (3-chloropropyl) -1-piperazin-yl] -1 , 2-benzisothiazole.

    Stade c : 3-{3-(2-Aminoéthyl)-5-[2-(2-{3-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]propoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage c: 3- {3- (2-Aminoethyl) -5- [2- (2- {3- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy} phenyl) ethyl] tert-butyl phenyl} propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d : 3-[3-[2-(2-{3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]propoxy} phényl)éthyl]-5-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)phényl] propanoate de tert-butyle Stage d: 3- [3- [2- (2- {3- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy} phenyl) ethyl] -5- (2 - {[ Tert-butyl propanoate (4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) phenyl] propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade d. The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage d.

    Stade e : Chlorhydrate de l'acide 3-[3-[2-(2-{3-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]propoxy}phényl)éthyl]-5-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl] amino}éthyl)phényl]propanoïque Stage e: Acid hydrochloride 3- [3- [2- (2- {3- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] propoxy} phenyl) ethyl] -5- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) phenyl] propanoic

    0,004 moles du composé obtenu au stade précédent sont mises en solution dans 25 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes puis l'acide trifluoroacétique est évaporé. Le produit brut est repris dans une solution de soude 2 N. Après extraction par de l'éther éthylique, la phase aqueuse est acidifiée par de l'acide acétique jusqu'à pH 4-5. Le produit brut est purifié par précipitation, puis après filtration est lavé à l'éther. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 95/5/0,5). Le produit attendu est repris dans le dichlorométhane. Après addition d'un équivalent d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique dans l'éther, le produit précipite et est filtré. Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 59,76 5,66 9,05 7,15 8,18 % trouvé 59,76 5,67 9,05 6,97 7,54 0.004 moles of the compound obtained in the preceding stage are dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid. The reaction medium is stirred for 30 minutes then the trifluoroacetic acid is evaporated. The crude product is taken up in a 2N sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl ether, the aqueous phase is acidified with acetic acid to pH 4-5. The crude product is purified by precipitation, then after filtration is washed with ether. The expected product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol / ammonia: 95/5 / 0.5). The expected product is taken up in dichloromethane. After adding an equivalent of a 1 N solution of hydrochloric acid in ether, the product precipitates and is filtered. Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 59.76 5.66 9.05 7.15 8.18 % find 59.76 5.67 9.05 6.97 7.54

    EXEMPLE 13 : Acide 3-{3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]propoxy}phényl) éthyl]phényl}propanoïque EXAMPLE 13 Acid 3- {3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol -3-yl) -1-piperidinyl] propoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoic Stade a : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[2-(2-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]propoxy}phényl)éthyl] phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [2- (2- {3- [4- ( Tert-butyl propanoate 6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] propoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Stade b en remplaçant le 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine par le 3-[1-(3-chloropropyl)-4-pipéridinyl]-6-fluoro-1,2-benzisoxazole.The expected product is obtained according to the process described in Example 1, Stage b, by replacing 2-chloro- N, N- dimethylethanamine with 3- [1- (3-chloropropyl) -4-piperidinyl] -6-fluoro -1,2-benzisoxazole.

    Stade c : 3-{3-(2-Aminoéthyl)-5-[2-(2-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]propoxy}phényl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage c: 3- {3- (2-Aminoethyl) -5- [2- (2- {3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] propoxy} tert-butylphenyl) ethyl] phenyl} propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade c.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage c.

    Stade d : 3-{3-(2-{[(4-Chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]propoxy}phényl)éthyl] phényl}propanoate de tert-butyle Stage d: 3- {3- (2 - {[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol- Tert-butyl 3-yl) -1-piperidinyl] propoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoate

    Les conditions expérimentales pour obtenir le produit sont identiques à celles utilisées lors de l'Exemple 1, Stade d.The experimental conditions for obtaining the product are identical to those used during of Example 1, Stage d.

    Stade e : Acide 3-{3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-[2-(2-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipéridinyl]propoxy}phényl)éthyl] phényl}propanoïque Stage e: Acid 3- {3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- [2- (2- {3- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol -3-yl) -1-piperidinyl] propoxy} phenyl) ethyl] phenyl} propanoic

    Le produit attendu est obtenu selon la même méthode que celle décrite dans l'Exemple 8, Stade e, à l'éluant près lors de la purification par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 95/5/0,5). Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 64,20 5,79 4,74 5,62 4,28 % trouvé 63,89 5,95 4,41 5,46 4,12 The expected product is obtained according to the same method as that described in Example 8, Stage e, except for the eluent during the purification by chromatography on a silica column (dichloromethane / methanol / ammonia: 95/5 / 0.5 ). Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 64.20 5.79 4.74 5.62 4.28 % find 63.89 5.95 4.41 5.46 4.12

    EXEMPLE 14 : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-({4-[2-(diméthylamino)éthoxy]phénoxy}méthyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 14 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5 - ({4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenoxy} methyl) phenyl] propanoic acid Stade a : 3-[3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-(hydroxyméthyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage a: Tertiary butyl 3- [3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- (hydroxymethyl) phenyl] propanoate

    L'hydrogénation catalytique du produit de la Préparation B, Stade e, est réalisé dans les mêmes conditions expérimentales que dans l'Exemple 1, Stade a.The catalytic hydrogenation of the product of Preparation B, Stage e, is carried out in same experimental conditions as in Example 1, Stage a.

    Stade b : 3-{3-(Bromométhyl)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- (Bromomethyl) -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2 H -isoindol-2-yl) ethyl] phenyl} tert- butyl propanoate

    A 0,052 moles du composé obtenu au stade précédent en solution dans 320 ml de dichlorométhane sont ajoutées 0,063 moles de triphénylphosphine puis, lentement, une solution de 0,063 moles de tétrabromure de carbone en solution dans 85 ml de dichlorométhane en maintenant la température inférieure à 30°C. Le milieu est agité 15 heures puis mis à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 80/20).0.052 moles of the compound obtained in the preceding stage, dissolved in 320 ml of 0.063 moles of triphenylphosphine are added to dichloromethane and then slowly a solution of 0.063 moles of carbon tetrabromide in solution in 85 ml of dichloromethane keeping the temperature below 30 ° C. The middle is agitated 15 hours then dry. The crude product is purified by chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate: 80/20).

    Stade c : 3-{3-({4-[2-(Diméthylamino)éthoxy]phénoxy}méthyl)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage c: 3- {3 - ({4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] phenoxy} methyl) -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2 H -isoindol-2- yl) ethyl] phenyl} tert- butyl propanoate

    A 0,0196 moles d'hydrure de sodium, préalablement lavé au pentane, dans 90 ml de toluène sont ajoutées 0,0083 moles de 4-[2-(diméthylamino)éthoxy]phénol en suspension dans 15 ml de toluène. Le milieu est porté au reflux pendant 1 heure, puis 0,0064 moles du composé obtenu au stade précédent en solution dans 90 ml de toluène sont introduits. Le reflux est maintenu pendant 4 heures. Après addition d'eau et extraction par de l'éther éthylique, les phases organiques sont lavées par une solution de soude 1 N et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, le produit brut est utilisé sans autre purification.0.0196 moles of sodium hydride, previously washed with pentane, in 90 ml of toluene are added 0.0083 moles of 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenol in suspension in 15 ml of toluene. The medium is brought to reflux for 1 hour, then 0.0064 moles of the compound obtained in the preceding stage in solution in 90 ml of toluene are introduced. The reflux is maintained for 4 hours. After addition of water and extraction with ether ethyl, the organic phases are washed with a 1N sodium hydroxide solution and dried over magnesium sulfate. After filtration, the crude product is used without further purification.

    Stade d : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-({4-[2-(diméthylamino)éthoxy]phénoxy}méthyl)phényl]propanoïque Stage d: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5 - ({4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenoxy} methyl) phenyl] propanoic acid

    A partir du produit précédemment synthétisé, les méthodes expérimentales de déprotection de l'amine, de l'addition du chlorure de benzène sulfonyle et enfin de l'hydrolyse de l'ester sont identiques à celles utilisées respectivement dans l'Exemple 1, Stade c, Stade d et enfin Stade e. Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 59,94 5,93 6,32 4,99 5,71 % trouvé 59,95 6,04 6,94 4,97 5,43 Starting from the product previously synthesized, the experimental methods of deprotection of the amine, of the addition of benzene sulfonyl chloride and finally of the hydrolysis of the ester are identical to those used respectively in Example 1, Stage c , Stage d and finally Stage e. Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 59.94 5.93 6.32 4.99 5.71 % find 59.95 6.04 6.94 4.97 5.43

    EXEMPLE 15 : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-({2-[2-(diméthylamino)éthoxy]phénoxy}méthyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 15 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5 - ({2- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenoxy} methyl) phenyl] propanoic acid Stade a : 3-[3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-(hydroxyméthyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage a: Tertiary butyl 3- [3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- (hydroxymethyl) phenyl] propanoate

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 14, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 14, Stage a.

    Stade b : 3-{3-(Bromométhyl)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl] phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- (Bromomethyl) -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] phenyl} tert-butyl propanoate

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 14, Stade b.The experimental procedure is identical to that of Example 14, Stage b.

    Stade c : 3-{3-({2-[2-(Diméthylamino)éthoxy]phénoxy}méthyl)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage c: 3- {3 - ({2- [2- (Dimethylamino) ethoxy] phenoxy} methyl) -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl ) tert-butyl ethyl] phenyl} propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 14, Stade c, en remplaçant le 4-[2-(diméthylamino)éthoxy]phénol par le 2-[2-(diméthylamino) éthoxy]phénol.The expected product is obtained according to the process described in Example 14, Stage c, in replacing 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenol with 2- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenol.

    Stade d : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-({2-[2-(diméthylamino)éthoxy]phénoxy}méthyl)phényl]propanoïque Stage d: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5 - ({2- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenoxy} methyl) phenyl] propanoic acid

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 14, Stade d. Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 59,94 5,93 6,32 4,99 5,71 % trouvé 60,34 6,16 6,77 4,91 5,31 The experimental procedure is identical to that of Example 14, Stage d. Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 59.94 5.93 6.32 4.99 5.71 % find 60.34 6.16 6.77 4.91 5.31

    EXEMPLE 16 : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-({2-[3-(diméthylamino)propoxy]phénoxy}méthyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 16 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5 - ({2- [3- (dimethylamino) propoxy] phenoxy} methyl) phenyl] propanoic acid Stade a : 3-[3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-(hydroxyméthyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage a: Tertiary butyl 3- [3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- (hydroxymethyl) phenyl] propanoate

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 14, Stade a.The experimental procedure is identical to that of Example 14, Stage a.

    Stade b : 3-{3-(Bromométhyl)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- (Bromomethyl) -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] phenyl} tert-butyl propanoate

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 14, Stade b.The experimental procedure is identical to that of Example 14, Stage b.

    Stade c: 3-{3-({2-[3-(Diméthylamino)propoxy]phénoxy}méthyl)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage c: 3- {3 - ({2- [3- (Dimethylamino) propoxy] phenoxy} methyl) -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl ) tert-butyl ethyl] phenyl} propanoate

    Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 14, Stade c, en remplaçant le 4-[2-(diméthylamino)éthoxy]phénol par le 2-[3-(diméthylamino) propoxy]phénol.The expected product is obtained according to the process described in Example 14, Stage c, replacing 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenol with 2- [3- (dimethylamino) propoxy] phenol.

    Stade d : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-({2-[3-(diméthylamino)propoxy]phénoxy}méthyl)phényl]propanoïque Stage d: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5 - ({2- [3- (dimethylamino) propoxy] phenoxy} methyl) phenyl] propanoic acid

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 14, Stade d. Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 60,56 6,13 6,16 4,87 5,58 % trouvé 61,57 6,59 6,09 4,62 5,52 The experimental procedure is identical to that of Example 14, Stage d. Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 60.56 6.13 6.16 4.87 5.58 % find 61.57 6.59 6.09 4.62 5.52

    EXEMPLE 17 : Chlorhydrate d'acide 3-(3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino} éthyl)-5-{2-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}phényl)propanoïque EXAMPLE 17 Acid hydrochloride 3- (3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] benzyl} phenyl) propanoic acid Stade a : 3-{3-(Bromométhyl)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl] phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: tert-butyl 3- {3- (Bromomethyl) -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] phenyl} propanoate

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 14, Stade b.The experimental procedure is identical to that of Example 14, Stage b.

    Stade b : 3-{3-[2-(Benzyloxy)benzyl]-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- [2- (Benzyloxy) benzyl] -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] tert-propanoate butyl

    A 0,017 moles du composé obtenu au stade précédent en solution dans 130 ml d'un mélange toluène/éthanol : 80/50 sont additionnés successivement 0,017 moles d'acide 2-benzyloxyphényl boronique, 34 ml d'une solution 2 M de Na2CO3 et 0,85 moles de tétrakis-triphénylphosphine palladium. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures 30 puis refroidi. Après addition d'eau et de toluène, le milieu est décanté et extrait 3 fois au toluène. Les phases organiques sont lavées 2 fois par une solution saturée de NaCl puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, le produit brut est utilisé sans autre purification.0.017 moles of the compound obtained in the preceding stage dissolved in 130 ml of a toluene / ethanol mixture: 80/50 are successively added 0.017 moles of 2-benzyloxyphenyl boronic acid, 34 ml of a 2 M solution of Na 2 CO 3 and 0.85 moles of tetrakis-triphenylphosphine palladium. The reaction medium is brought to reflux for 3 hours 30 minutes then cooled. After addition of water and toluene, the medium is decanted and extracted 3 times with toluene. The organic phases are washed twice with a saturated NaCl solution and then dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvents, the crude product is used without further purification.

    Stade c: 3-[3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-(2-hydroxybenzyl)phényl]propanoate de tert-butyle Stage c: 3- [3- [2- [1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- (2-hydroxybenzyl) phenyl] tert-butyl propanoate

    A 0,0125 moles du composé obtenu au stade précédent dans 90 ml d'un mélange éthanol/THF : 50/40 sont additionnés 1,4 grammes de dihydroxyde de palladium. Le milieu est mis en présence d'hydrogène à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu est filtré et le solvant évaporé. Le produit est utilisé sans autre purification.0.0125 moles of the compound obtained in the preceding stage in 90 ml of a mixture ethanol / THF: 50/40 1.4 grams of palladium dihydroxide are added. The medium is placed in the presence of hydrogen at room temperature for 2 hours. The medium is filtered and the solvent evaporated. The product is used without further purification.

    Stade d : 3-{3-{2-[3-(Diméthylamino)propoxy]benzyl}-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage d: 3- {3- {2- [3- (Dimethylamino) propoxy] benzyl} -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] tert-butyl phenyl} propanoate

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 2, Stade b.The experimental procedure is identical to that of Example 2, Stage b.

    Stade e : Chlorhydrate d'acide 3-(3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-{2-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}phényl)propanoïque Stage e: 3- (3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -acid hydrochloride -5- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] benzyl} phenyl) propanoic acid

    La déprotection de l'amine, l'addition du chlorure de benzène sulfonyle et enfin l'hydrolyse de l'ester sont identiques aux méthodes expérimentales utilisées respectivement dans l'Exemple 1, Stade c, Stade d et enfin Stade e. Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 60,32 6,21 9,21 4,85 5,55 % trouvé 59,31 6,34 8,88 4,57 5,61 The deprotection of the amine, the addition of benzene sulfonyl chloride and finally the hydrolysis of the ester are identical to the experimental methods used respectively in Example 1, Stage c, Stage d and finally Stage e. Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 60.32 6.21 9.21 4.85 5.55 % find 59.31 6.34 8.88 4.57 5.61

    EXEMPLE 18 : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(3-{2-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}propyl)phényl]propanoïque EXAMPLE 18 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (3- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] phenyl} propyl) phenyl] propanoic acid Stade a : 3-{3-{3-[2-(Benzyloxy)phényl]propyl}-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage a: 3- {3- {3- [2- (Benzyloxy) phenyl] propyl} -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] tert-butyl phenyl} propanoate

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade a en partant à la place du composé de la Préparation A, Stade e, du composé de la Préparation C, Stade e .The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage a starting instead of the compound of Preparation A, Stage e, of the compound of Preparation C, Stage e.

    Stade b : 3-{3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-5-[3-(2-hydroxyphényl)propyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage b: 3- {3- [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -5- [3- (2-hydroxyphenyl) propyl] phenyl} propanoate tert-butyl

    A 8,40 mmoles du composé obtenu au stade précédent dissout dans 80 ml d'éthanol, sont ajoutés 10% d'hydroxyde de palladium. Le milieu est hydrogéné pendant 2 heures et demi et le solvant est évaporé.At 8.40 mmol of the compound obtained in the preceding stage dissolved in 80 ml of ethanol, are added 10% palladium hydroxide. The medium is hydrogenated for 2.5 hours and the solvent is evaporated.

    Stade c: 3-{3-(3-{2-[3-(Diméthylamino)propoxy]phényl}propyl)-5-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]phényl}propanoate de tert-butyle Stage c: 3- {3- (3- {2- [3- (Dimethylamino) propoxy] phenyl} propyl) -5- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2 -yl) ethyl] phenyl} tert-butyl propanoate

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 2, Stade b à partir du composé préparé lors du stade précédent.The experimental procedure is identical to that of Example 2, Stage b starting from the compound prepared in the previous stage.

    Stade d : 3-[3-(2-Aminoéthyl)-5-(3-{2-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}propyl)-phényl]propanoate de tert-butyle Stage d: tert-butyl 3- [3- (2-Aminoethyl) -5- (3- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] phenyl} propyl) -phenyl] propanoate

    Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, Stade c à partir du composé préparé lors du stade précédent.The experimental procedure is identical to that of Example 1, Stage c starting from the compound prepared in the previous stage.

    Stade e : Acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(3-{2-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}propyl)phényl]propanoïque Stage e: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (3- {2- [3- (dimethylamino) propoxy] phenyl} propyl) phenyl] propanoic acid

    La déprotection de l'amine, l'addition du chlorure de benzène sulfonyle et enfin l'hydrolyse de l'ester sont identiques aux méthodes expérimentales utilisées respectivement dans l'Exemple 1, Stade c, Stade d et enfin Stade e. Microanalyse élémentaire : C H Cl N S % calculé 63,41 6,69 6,04 4,77 5,46 % trouvé 62,93 6,69 6,60 4,70 5,35 The deprotection of the amine, the addition of benzene sulfonyl chloride and finally the hydrolysis of the ester are identical to the experimental methods used respectively in Example 1, Stage c, Stage d and finally Stage e. Elementary microanalysis: VS H Cl NOT S % calculated 63.41 6.69 6.04 4.77 5.46 % find 62.93 6.69 6.60 4.70 5.35

    ETUDE PHARMACOLOGIQUEPHARMACOLOGICAL STUDY EXEMPLE A : Agrégation plaquettaire chez l'homme EXAMPLE A: Platelet aggregation in humans

    Le sang veineux est obtenu de volontaires humains n'ayant pas pris de l'aspirine pendant au moins 14 jours précédent l'expérience. Le sang est prélevé sur citrate de sodium (0.109 M) (1 vol. de citrate sur 9 vol. de sang). Le plasma riche en plaquettes (PRP) est obtenu après centrifugation (20°C) à 200 g pendant 10 minutes. Le nombre de plaquettes est en moyenne de 250000 PL/mm3. Le PRP est conservé à la température de la pièce jusqu'au moment du test et est utilisé dans les 2 heures qui suivent le prélèvement. L'agoniste TXA2, le U46619 est utilisé à la concentration de 1 µM et la 5-hydroxytryptamine à la concentration de 10 µM, ce dernier en présence d'adénosine diphosphate à 0.3 µM et d'adrénaline à 1 µM.Venous blood is obtained from human volunteers who had not taken aspirin for at least 14 days prior to the experiment. The blood is taken from sodium citrate (0.109 M) (1 vol. Of citrate out of 9 vol. Of blood). Platelet rich plasma (PRP) is obtained after centrifugation (20 ° C) at 200 g for 10 minutes. The number of platelets is on average 250,000 PL / mm 3 . The PRP is stored at room temperature until the time of testing and is used within 2 hours of collection. The agonist TXA 2 , U46619 is used at a concentration of 1 µM and 5-hydroxytryptamine at a concentration of 10 µM, the latter in the presence of adenosine diphosphate at 0.3 µM and adrenaline at 1 µM.

    Les composés de l'invention inhibent l'agrégation plaquettaire induite par l'agoniste TXA2 ainsi que celle produite par la 5-hydroxytryptamine. A titre d'exemple les IC50 du composé de l'exemple 2 sur les deux expériences sont respectivement de 3,3 µM et de 0,96 µM.The compounds of the invention inhibit the platelet aggregation induced by the agonist TXA 2 as well as that produced by 5-hydroxytryptamine. By way of example, the IC 50 values of the compound of Example 2 in the two experiments are 3.3 μM and 0.96 μM respectively.

    Les valeurs indiquent que les composés de l'invention sont de puissants anti-agrégants plaquettaires agissant de façon balancée sur les deux voies d'activation, celle du TXA2 et celle de la sérotonine.The values indicate that the compounds of the invention are powerful antiplatelet agents acting in a balanced fashion on the two activation pathways, that of TXA 2 and that of serotonin.

    EXEMPLE B : Composition pharmaceutique EXAMPLE B Pharmaceutical composition

    Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg :Preparation formula for 1000 tablets containing 5 mg: Composé de l'exemple 4Composed of Example 4 5 g5 g Hydroxypropylméthylcellulosehydroxypropyl methylcellulose 2 g2 g Amidon de bléWheat starch 10 g10 g LactoseLactose 100 g100g Stéarate de magnésiumMagnesium stearate 3 g3 g

    Claims (20)

    Composés de formule (I) :
    Figure 00420001
    dans laquelle :
    Figure 00420002
    G représente un groupement tel que :
    Figure 00420003
    où R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué,
    ou bien,
    R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle de formule
    Figure 00420004
    , de 5 à 7 chaínons dans lequel Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, arylcarbonyle éventuellement substitué, arylcarbonylalkyle éventuellement substitué, diarylalkyle éventuellement substitué, diarylalkényle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylcarbonyle éventuellement substitué, ou hétéroarylcarbonylalkyle éventuellement substitué,     R3 représente un atome d'hydrogène, groupement alkyle, ou phényle éventuellement substitué, Ra représente un groupement hydroxy, alkoxy, aryloxy éventuellement substitué, arylalkyloxy éventuellement substitué, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino éventuellement substitué, arylalkylamino éventuellement substitué, Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, un groupement alkoxy, un groupement hydroxy ou un groupement trihalogénoalkyle, m est un entier compris inclusivement entre 0 et 1, n et q sont des entiers identiques ou différents compris inclusivement entre 0 et 6, p et r sont des entiers identiques ou différents compris inclusivement entre 1 et 6,     leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
    étant entendu que : le terme alkyle désigne une chaíne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, le terme trihalogénoalkyle désigne un chaíne carbonée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 3, identiques ou différents, atomes d'halogène, le terme alkényle désigne une chaíne de 2 à 6 atomes de carbone contenant de 1 à 3 doubles liaisons, le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone, le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle, le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique aromatique, ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant 5 à 11 chaínons, et 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, les termes diarylalkyle et diarylalkényle désignent respectivement des groupements alkyle et alkényle tels que définis précédemment, substitués par deux groupements aryles, identiques ou différents, tels que définis précédemment, le terme "substitué" associé aux expressions phényle, aryle, arylalkyle, arylcarbonyle, arylcarbonylalkyle, diarylalkyle, diarylalkényle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylcarbonylalkyle, arylamino et arylalkylamino signifie que les groupements concernés sont substitués sur la partie aromatique par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle) et -C(O)Rd avec Rd représentant un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy et amino, étant entendu que les groupements hétéroaryle et hétéroarylalkyle peuvent être en plus substitués par un groupement oxo sur la partie non-aromatique de l'hétéroaryle.     Compounds of formula (I):
    Figure 00420001
    in which :
    Figure 00420002
    G represents a group such as:
    Figure 00420003
    where R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heteroarylalkyl group,
    or,
    R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form a heterocycloalkyl group of formula
    Figure 00420004
    , from 5 to 7 chains in which Y represents a nitrogen or oxygen atom or a CH 2 group and R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl group, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonylalkyl, optionally substituted diarylalkyl, optionally substituted diarylalkenyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted heteroarylcarbonyl, or optionally substituted heteroarylcarbonylalkyl,     R 3 represents a hydrogen atom, alkyl group or optionally substituted phenyl, R a represents a hydroxy, alkoxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, optionally substituted arylamino, optionally substituted arylalkylamino group, R b and R c , which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxy group or a trihaloalkyl group, m is an integer inclusive between 0 and 1, n and q are identical or different integers inclusive between 0 and 6, p and r are identical or different integers inclusive between 1 and 6,     their enantiomers, diastereoisomers and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base,
    Being heard that : the term alkyl designates a chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, the term alkoxy denotes an alkyl-oxy group containing from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, the term trihaloalkyl designates a carbon chain, containing from 1 to 3 carbon atoms and from 1 to 3, identical or different, halogen atoms, the term alkenyl designates a chain of 2 to 6 carbon atoms containing from 1 to 3 double bonds, the term cycloalkyl designates a saturated cyclic group containing from 3 to 8 carbon atoms, the term aryl denotes a phenyl or naphthyl group, the term heteroaryl designates an aromatic or bicyclic monocyclic group in which at least one of the rings is aromatic, containing 5 to 11 chains, and 1 to 5 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, the terms diarylalkyl and diarylalkenyl respectively denote alkyl and alkenyl groups as defined above, substituted by two aryl groups, identical or different, as defined above, the term "substituted" associated with the expressions phenyl, aryl, arylalkyl, arylcarbonyl, arylcarbonylalkyl, diarylalkyl, diarylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylcarbonyl, heteroarylcarbonylalkyl, arylamino and arylalkylamino signifies that the groups are substituted or the are arylalkyl groups identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino groups (optionally substituted by one or two alkyl groups) and -C (O) R d with R d representing a chosen group among hydroxy, alkoxy and amino, it being understood that the heteroaryl and heteroarylalkyl groups may be additionally substituted by an oxo group on the non-aromatic part of the heteroaryl.     Composés de formule (I) selon la revendications 1 pour lesquels p vaut 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to claims 1 for which p is 2, their enantiomers, diastereoisomers and their addition salts with an acid or a base pharmaceutically acceptable. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 ou 2 pour lesquels q vaut 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 or 2 for which q is 2, their enantiomers, diastereoisomers and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 for which R 3 represents a hydrogen atom, their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 4 pour lesquels Ra représente un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 4 for which R a represents a hydroxy group, their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 5 pour lesquels Rb représente un atome d'halogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 5 for which R b represents a halogen atom, their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 6 pour lesquels Rc représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 6 for which R c represents a hydrogen atom, their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 7 pour lesquels p et q valent chacun 2, Ra représente un groupement hydroxy, R3 et Rc représentent chacun un atome d'hydrogène, Rb représente un atome d'halogène, et G représente un groupement amino, dialkylamino, arylalkylamino, ou un groupement hétérocycloalkyle de formule :
    Figure 00450001
    dans laquelle Y représente un atome d'azote, d'oxygène, ou un groupement CH2 et R6 est choisi parmi un atome d'hydrogène, les groupements aryle éventuellement substitué et hétéroaryle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.    Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 7 for which p and q are each 2, R a represents a hydroxy group, R 3 and R c each represent a hydrogen atom, R b represents a atom halogen, and G represents an amino, dialkylamino, arylalkylamino group, or a heterocycloalkyl group of formula:
    Figure 00450001
    in which Y represents a nitrogen atom, an oxygen atom, or a CH 2 group and R 6 is chosen from a hydrogen atom, the optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl groups, their enantiomers, diastereoisomers and their salts d addition to a pharmaceutically acceptable acid or base.         Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 8 pour lesquels G représente un groupement dialkylamino, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 for which G represents a dialkylamino group, their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 8 pour lesquels G représente un groupement hétérocycloalkyle substitué
    Figure 00450002
    dans lequel :
    Figure 00450003
    représente un groupement à 5 ou 6 chaínons tels que : pyrolyle, morpholino, pipéridyle ou pipérazinyle,     et R6 substitué sur un atome de carbone ou d'azote de l'hétérocycloalkyle, représente un atome d'hydrogène, un substituant phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou un groupement hétéroaryle à 9 chaínons comportant un à deux hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote, d'oxygène et de soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène,     leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.    Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 for which G represents a substituted heterocycloalkyl group
    Figure 00450002
    in which :
    Figure 00450003
    represents a group with 5 or 6 chains such as: pyrolyle, morpholino, pipéridyle or pipérazinyle,     and R 6 substituted on a carbon or nitrogen atom of the heterocycloalkyl, represents a hydrogen atom, a phenyl substituent optionally substituted by a halogen atom, or a heteroaryl group with 9 chains comprising one or two chosen heteroatoms from the nitrogen, oxygen and sulfur atom, and optionally substituted by a halogen atom,     their enantiomers, diastereoisomers and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.         Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 8 ou 10 pour lesquels le groupement hétéroaryle éventuellement substitué représente un groupement benzisoxazolyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou benzisothiazolyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 or 10 for which the optionally substituted heteroaryl group represents a group benzisoxazolyl optionally substituted by a halogen atom or benzisothiazolyl optionally substituted by a halogen atom, their enantiomers, diastereoisomers and their addition salts with an acid or a base pharmaceutically acceptable. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 11 pour lesquels, le substituant G-(CH2)r-O- est relié à un des deux atomes de carbone 2 ou 4 du groupement phényle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 11 for which the substituent G- (CH 2 ) r -O- is linked to one of the two carbon atoms 2 or 4 of the phenyl group, their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 12 pour lesquels, le substituant
    Figure 00460001
    est relié à l'atome de carbone 5' du groupement phényle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.    Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 12 for which the substituent
    Figure 00460001
    is linked to the 5 'carbon atom of the phenyl group, their enantiomers, diastereoisomers and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.         Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13 pour lesquels, Rb est relié à l'atome de carbone 4" du groupement phényle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 13 for which, R b is linked to the 4 "carbon atom of the phenyl group, their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base. Composé de formule (I) selon les revendications 1 à 9 et 12 à 14 qui est l'acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[3-(diméthylamino)propoxy]-phényl}éthyl)phényl]propanoïque. Compound of formula (I) according to claims 1 to 9 and 12 to 14 which is 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2 - [3- (dimethylamino) propoxy] -phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid. Composés de formule (I) selon les revendications 1 à 8, 10, 12 à 14 qui sont : l'acide 3-[3-(2-{[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2- {2-[2-(1-pyrrolidinyl)éthoxy]phényl} éthyl)phényl]propanoïque, et l'acide 3-[3-(2- {[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-5-(2-{2-[2-(4-morpholinyl)éthoxy]phényl}éthyl) phényl]propanoïque. Compounds of formula (I) according to claims 1 to 8, 10, 12 to 14 which are: 3- [3- (2 - {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] propanoic acid , and 3- [3- (2- {[(4-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5- (2- {2- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phenyl} ethyl) phenyl] acid propanoic. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : 1 ○ lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que m=0 et n différent de 1, l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
    Figure 00470001
    dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, WO-L représente un groupement de formule :
    Figure 00470002
    avec W représentant un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle, p' et q' sont des entiers compris entre 0 et 3, n'+n"= un entier compris entre 0 et 3 qui lorsque n'vaut 0 alors n''vaut 0, 2 ou 3, qui est réduit catalytiquement pour conduire après débenzylation, lorsque W représente un groupement benzyle, au composé de formule (III) :
    Figure 00480001
    dans laquelle R3, n, p et q ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,     qui se condense en milieu basique avec un halogénure de formule : G-(CH2)r-X, dans laquelle X représente un atome d'halogène pour conduire au composé de formule (IV) :
    Figure 00480002
    dans laquelle G, R3, n, p, q et r ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,     qui est déprotégé par clivage du groupement phtalimido en présence d'hydrazine pour conduire à l'amine correspondante qui, à son tour, réagit avec un halogénure de benzène sulfonyle éventuellement substitué de formule :
    Figure 00480003
    dans laquelle Rb et Rc ont la même signification que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène,
    pour donner le composé de formule (I/a), cas particulier des composés (I) :
    Figure 00490001
    dans laquelle G, Rb, Rc, R3, r, n, p et q ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,         2 ○ lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que m=1, ou m=0 avec n=1, l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II/a) :
    Figure 00490002
    dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, HO-L' représente un groupement de formule : HO-(CH2)n-, q', p' sont des nombres entiers compris entre 0 et 3, et n est un nombre entier compris entre 0 et 6, qui est réduit catalytiquement et halogéné pour conduire au composé (V) :
    Figure 00490003
       dans laquelle R3, n, p et q ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, X représente un atome d'halogène,
    composé de formule (V) qui subit :     soit, lorsque m=1, l'attaque nucléophile d'un composé de formule :
    Figure 00500001
    pour conduire au composé de formule (VI) :
    Figure 00500002
    dans laquelle G, R3, n, p, q et r ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,     qui est déprotégé par clivage du groupement phtalimido en présence d'hydrazine pour conduire à l'amine correspondante qui, à son tour, réagit avec un halogénure de benzène sulfonyle éventuellement substitué de formule :
    Figure 00500003
    dans laquelle X représente un atome d'halogène, pour donner le composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
    Figure 00500004
    dans laquelle G, Rb, Rc, R3, n, p, q et r ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,     soit, lorsque m=0 et n=1, l'action d'un composé de formule
    Figure 00500005
    pour conduire après débenzylation au composé de formule (VII) :
    Figure 00510001
    dans laquelle R3, p et q ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,     qui se condense en milieu basique avec un halogénure de formule G-(CH2)r-X, dans laquelle X représente un atome d'halogène pour conduire au composé de formule (VIII) :
    Figure 00510002
    dans laquelle G, R3, p, q et r ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,     qui est déprotégé par clivage du groupement phtalimido en présence d'hydrazine pour conduire à l'amine correspondante qui, à son tour, réagit avec un halogénure de benzène sulfonyle éventuellement substitué de formule :
    Figure 00510003
    pour donner le composé de formule (I/c), cas particulier des composés (I) :
    Figure 00510004
    dans laquelle G, Rb, Rc, R3, p, q et r ont la même signification que dans la formule (I), R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,         composés de formule (I/a), (I/b) ou (I/c), qui peuvent être soumis à une hydrolyse de la fonction ester, en milieu basique ou acide selon les groupements réactifs présents sur la molécule, pour conduire au composé de formule (I/d) :
    Figure 00520001
    cas particulier des composés de formule (I) G, Rb, Rc, R3, m, n, p, q et r sont tels que définis dans la formule (I),         composés (I/a), (I/b), (I/c) et (I/d) formant la totalité des composés de formule (I), et : qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, la fonction acide carboxylique peut être estérifiée ou bien la fonction ester carboxylique peut être hydrolysée en acide correspondant, ce dernier pouvant être à nouveau transformé en un autre ester pour les besoins de la synthèse.    Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that : 1 ○ when the compounds of formula (I) which it is desired to obtain are such that m = 0 and n different from 1, a compound of formula (II) is used as starting material:
    Figure 00470001
    in which R 3 has the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, WO-L represents a group of formula:
    Figure 00470002
    with W representing a hydrogen atom or a benzyl group, p 'and q' are integers between 0 and 3, n '+ n "= an integer between 0 and 3 which when not equal 0 then n'' is 0, 2 or 3, which is catalytically reduced to lead after debenzylation, when W represents a benzyl group, to the compound of formula (III):
    Figure 00480001
    in which R 3 , n, p and q have the same meaning as in formula (I), R ′ a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,     which condenses in basic medium with a halide of formula: G- (CH 2 ) r -X, in which X represents a halogen atom to yield the compound of formula (IV):
    Figure 00480002
    in which G, R 3 , n, p, q and r have the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,     which is deprotected by cleavage of the phthalimido group in the presence of hydrazine to yield the corresponding amine which, in turn, reacts with an optionally substituted benzene sulfonyl halide of formula:
    Figure 00480003
    in which R b and R c have the same meaning as in formula (I) and X represents a halogen atom,
    to give the compound of formula (I / a), special case of the compounds (I):
    Figure 00490001
    in which G, R b , R c , R 3 , r, n, p and q have the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,     2 ○ when the compounds of formula (I) which it is desired to obtain are such that m = 1, or m = 0 with n = 1, a compound of formula (II / a) is used as starting material:
    Figure 00490002
    in which R 3 has the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, HO-L' represents a group of formula: HO- (CH 2 ) n -, q ', p' are whole numbers between 0 and 3, and n is an integer between 0 and 6, which is catalytically reduced and halogenated to yield compound (V):
    Figure 00490003
    in which R 3 , n, p and q have the same meaning as in formula (I), R ′ a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, X represents a halogen atom,
    compound of formula (V) which undergoes:     or , when m = 1, the nucleophilic attack of a compound of formula:
    Figure 00500001
    to lead to the compound of formula (VI):
    Figure 00500002
    in which G, R 3 , n, p, q and r have the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,     which is deprotected by cleavage of the phthalimido group in the presence of hydrazine to yield the corresponding amine which, in turn, reacts with an optionally substituted benzene sulfonyl halide of formula:
    Figure 00500003
    in which X represents a halogen atom, to give the compound of formula (I / b), special case of the compounds of formula (I):
    Figure 00500004
    in which G, R b , R c , R 3 , n, p, q and r have the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,     or, when m = 0 and n = 1, the action of a compound of formula
    Figure 00500005
    to lead after debenzylation to the compound of formula (VII):
    Figure 00510001
    in which R 3 , p and q have the same meaning as in formula (I), R ′ a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,     which condenses in basic medium with a halide of formula G- (CH 2 ) r -X, in which X represents a halogen atom to lead to the compound of formula (VIII):
    Figure 00510002
    in which G, R 3 , p, q and r have the same meaning as in formula (I), R ′ a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,     which is deprotected by cleavage of the phthalimido group in the presence of hydrazine to yield the corresponding amine which, in turn, reacts with an optionally substituted benzene sulfonyl halide of formula:
    Figure 00510003
    to give the compound of formula (I / c), special case of the compounds (I):
    Figure 00510004
    in which G, R b , R c , R 3 , p, q and r have the same meaning as in formula (I), R ' a represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,     compounds of formula (I / a), (I / b) or (I / c), which can be subjected to a hydrolysis of the ester function, in basic or acid medium according to the reactive groups present on the molecule, to lead to the compound of formula (I / d):
    Figure 00520001
    special case of the compounds of formula (I) G, R b , R c , R 3 , m, n, p, q and r are as defined in formula (I),     compounds (I / a), (I / b), (I / c) and (I / d) forming all of the compounds of formula (I), and: which can be, if necessary, purified according to a conventional purification technique, from which, if appropriate, the stereoisomers are separated by a conventional separation technique, that they are converted, if desired, into their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, it being understood that at any time deemed appropriate during the process described above, the carboxylic acid function can be esterified or else the carboxylic ester function can be hydrolyzed to the corresponding acid, the latter being able to be transformed again into another ester for the needs of synthesis.         Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound according to any one of claims 1 to 16 alone or in combination with one or several pharmaceutically inert, non-toxic excipients or vehicles acceptable. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 utiles pour la fabrication de médicaments utiles comme antagonistes des récepteurs du TXA2 et des récepteurs 5-HT2.Pharmaceutical compositions according to claim 18 containing at least one active principle according to any one of claims 1 to 16 useful for the manufacture of medicaments useful as antagonists of TXA 2 receptors and 5-HT 2 receptors. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires athéro-thrombotiques telles que l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, les accidents vasculaires cérébraux, la maladie de Raynaud, ou encore de l'asthme, des brochospasmes, de la migraine et des maladies veineuses.Pharmaceutical compositions according to claim 18 containing at least one active ingredient according to any one of claims 1 to 16 useful for the manufacture drugs useful in the treatment of atherothrombotic cardiovascular disease such as myocardial infarction, angina, accidents vascular disease, Raynaud's disease, or asthma, brochospasmes, migraine and venous diseases.
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    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    CN106083546A (en) * 2016-06-20 2016-11-09 上海引盛生物科技有限公司 A kind of preparation method of 3,5 dibromo benzaldehydes

    Citations (3)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    EP0398326A2 (en) * 1989-05-18 1990-11-22 Mitsubishi Kasei Corporation Serotonin antagonist
    EP0542136A1 (en) * 1991-11-05 1993-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics
    WO1994006761A1 (en) * 1992-09-23 1994-03-31 Pfizer Limited Benzenealkanoic acids for cardiovascular diseases

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    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    ATE167473T1 (en) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd SULFONAMIDE DERIVATIVES
    TW219358B (en) * 1991-12-20 1994-01-21 Hokuriku Pharmaceutical
    JPH0753505A (en) * 1992-10-01 1995-02-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd Benzensulfonamide derivative and use thereof
    FR2760235B1 (en) * 1997-02-28 1999-04-09 Adir NOVEL BENZENESULFONYLAMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

    Patent Citations (3)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    EP0398326A2 (en) * 1989-05-18 1990-11-22 Mitsubishi Kasei Corporation Serotonin antagonist
    EP0542136A1 (en) * 1991-11-05 1993-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics
    WO1994006761A1 (en) * 1992-09-23 1994-03-31 Pfizer Limited Benzenealkanoic acids for cardiovascular diseases

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