EP1208088A2 - Fluorene derivatives as integrin inhibitors - Google Patents

Fluorene derivatives as integrin inhibitors

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Publication number
EP1208088A2
EP1208088A2 EP00956284A EP00956284A EP1208088A2 EP 1208088 A2 EP1208088 A2 EP 1208088A2 EP 00956284 A EP00956284 A EP 00956284A EP 00956284 A EP00956284 A EP 00956284A EP 1208088 A2 EP1208088 A2 EP 1208088A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
atoms
solvates
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00956284A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Stähle
Simon Goodman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1208088A2 publication Critical patent/EP1208088A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 2 H CO-R 7 , CO-OR 7 , CONHR 7 , CONA " 2 or S0 2 R 7 ,
  • R 4 , R 5 each independently of one another H, Hai, N0 2 , NHR 7 , NA " 2 ,
  • R 6 is a mono- or dinuclear heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark,
  • R 7 H, A, Ar or Aralk A is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R alkyl with 1-15 C- or cycloalkyl with 3-15 C-atoms and in which one, two or three methylene groups can be replaced by N, O and / or S,
  • R 8 shark NO 2 , NHA ', NA " 2 , OA', phenoxy, CO-A ', S0 3 A', CN,
  • Ar unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by alkyl with 1-6 C atoms and / or R 8 mono- or dinuclear aromatic ring system with 0, 1, 2, 3 or 4 N-, O- and / or S -atoms,
  • Aralk unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R substituted aralkylene with 7-14 C atoms and in which one, two or three methylene groups can be replaced by N, O and / or S,
  • n each independently of one another 0, 1, 2, 3 or 4
  • vitronectin antagonists are known from WO 97/24124.
  • Bicyclic fibrinogen antagonists are described, for example, in WO 96/18602.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts and solvates have very valuable pharmacological properties with good tolerability. Above all, they act as integrin inhibitors, in particular inhibiting the interactions of the ⁇ -IgG receptors with ligands.
  • the compounds are particularly effective in the case of the integrins ⁇ vß 3 and ⁇ ßs. They are particularly effective
  • Active pharmaceutical ingredients are used in particular for the treatment of tumor diseases, osteoporoses, osteolytic diseases and for the suppression of angiogenesis.
  • compounds of the formula I In addition to the binding of fibrinogen, fibronectin and the Willebrand factor to the fibrinogen receptor of the platelets, compounds of the formula I also inhibit the binding of further adhesive proteins, such as vitonectin, collagen and laminin, to the corresponding receptors on the
  • the antiplatelet effect can be demonstrated in vitro by the method of Born (Nature 4832, 927-929, 1962).
  • the invention accordingly relates to the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and solvates as medicaments.
  • the invention further relates to said medicaments as inhibitors for combating diseases which are based on the expression and pathological function of ⁇ v ⁇ 3 and ⁇ v ⁇ 5 integrin receptors.
  • the invention also relates to medicaments as GPIIb / llla antagonists for combating thromboses, heart attacks, coronary heart diseases and arteriosclerosis, and the medicaments as ⁇ v integrin inhibitors for combating pathologically angiogenic diseases, thromboses, heart attacks, coronary heart diseases, arteriosclerosis, tumors and osteoporosis and rheumatoid arthritis.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, for prophylaxis and / or
  • thrombosis myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases, osteolytic diseases such as osteoporosis, pathologically angiogenic diseases such as B. inflammation, ophthalmic diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, uicerative colitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, restenosis after infection with infection, viral infection, viral infection, viral infection in acute kidney failure and in wound healing to support the healing processes.
  • osteolytic diseases such as osteoporosis
  • pathologically angiogenic diseases such as B. inflammation, ophthalmic diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma,
  • the compounds of formula I can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used. They have an antiseptic effect.
  • the effectiveness of the antimicrobial activity can be determined by that of P.Valentin-Weigund et al., In Infection and Immunity, 2851-2855
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1 and their salts and solvates, characterized in that
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula I as claimed in claim 1, in which R 1 is OH and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n have the meanings given in claim 1, and their salts and solvates, characterized in that a compound of formula II
  • R 1 is O-alkyl having 1-6 C atoms and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n have the meanings given in claim 1, saponified and then decarboxylated.
  • the compounds of formula I have at least one chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g. D and L forms) and their mixtures (e.g. the DL forms) are included in Formula I.
  • prodrug derivatives are also included in the compounds according to the invention, i. H. with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • Solvates of the compounds are also included in the compounds according to the invention. Below that are addition connections with e.g. Understand water (hydrates) or alcohols such as methanol or ethanol.
  • Trt trityl (triphenylmethyl)
  • Preferred compounds of the formula I are those in which the radical - (CH 2 ) n -R 3 is in the 2-position and the radical - (CH 2 ) m -CH (NHR 2 ) -COR 1 in the 7-position of the fluorene- Ring system substituted.
  • Alkyl preferably means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.
  • -Butyl or tert-butyl also for pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2- , 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl- 1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-, 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl, as well as, for example, trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • a ' is preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. -Butyl, tert-butyl, pentyl or hexyl.
  • A preferably denotes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or hexyl.
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene,
  • Pentylene also hexylene, heptylene, ocytylene, nonylene or decylene.
  • Aralk is aralkylene and preferably means alkylenephenyl and is e.g. preferably benzyl or phenethyl.
  • CO-A ' is alkanoyl or cycloalkanoyl and preferably means formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl and preferably means formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecan
  • Preferred substituents R 8 for alkyl, Ar, cycloalkyl and aralk are preferably, for example, shark, N0 2 , NH 2 , NHA ", such as methylamino, NA" 2 , such as dimethylamino, methoxy, phenoxy, acyl such as formyl or acetyl, CN , NHCOA ', such as acetamido, COOA', such as COOH or methoxycarbonyl, CONA ' 2 or S0 2 A', in particular, for example, F, Cl, hydroxy, Methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl or phenylsulfonyl.
  • alkyl, alkylene and cycloalkyl radicals one, two or three methylene groups can each be replaced by N, O and / or S.
  • Ar-CO is aroyl and preferably means benzoyl or naphthoyl.
  • Ar is unsubstituted, preferably - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-
  • Ar furthermore preferably denotes 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5 -Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazoi-1-, -4- or -5-yl, 1 , 2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 - or - 5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-
  • R 6 is a mono- or dinuclear heterocycle, preferably 2- or 3-
  • the heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • R 5 can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-
  • R 6 very particularly preferably denotes 1 H-imidazol-2-yl, 4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl, thiazole -2-yl, 1 H-benzimidazol-2-yl, 2H-pyrazol-2-yl, 1 H-tetrazol-5-yl, 2-imino-imidazolidin-4-one, 5-yl, 1-alkyl -1,5-dihydro-imidazol-4-one-2-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl or 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl.
  • R 1 means in particular, for example, hydroxyl, methoxy, ethoxy, NH 2 , NHMe,
  • R 1 very particularly preferably denotes OH or OEt.
  • R 2 preferably denotes, for example, H, acetyl, propionyl, aminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl such as, for example, pentyloxycarbonyl,
  • Alkylsulfonyi such as e.g. Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl,
  • R 2 very particularly preferably denotes 2,2-dimethylpropoxycarbonyl or butylsulfonyl.
  • R 4 and R 5 very particularly preferably denote H.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • m denotes 1; in le) m 1 and R 1 OH; iinn I Iff)) mean RR 1 'OH, R 2 CO-OR 7 or S0 2 R 7 and m 1; in ig) R 1 denotes OH, R 2 CO-OR 7 or S0 2 R 7 and RR 7 'alkyl with 1-6 C atoms and m 1; in Ih) R 1 OH,
  • R 7 alkyl with 1-6 C atoms
  • R 4 , R 5 are H, m 1 and n are 2, 3 or 4;
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group, and / or those which have one instead of the H atom Hydroxy group carry a hydroxyl protective group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" is a
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • the release of the amidino group from its oxadiazole derivative can e.g. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. Raney nickel).
  • a catalyst e.g. Raney nickel
  • Suitable solvents are those specified below, in particular alcohols such as methanol or ethanol, organic acids such as acetic acid or propionic acid or mixtures thereof. Hydrogenolysis is usually done with
  • Temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° (room temperature) and 1-10 bar.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting an amino group from chemical Protect (block) settlements that are easily removable after the desired chemical reaction has been performed elsewhere in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protecting groups according to the desired
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process. It includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • the amino protective group is split off, depending on the protective group used, e.g. B. with strong acids, suitably with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • strong acids suitably with TFA or perchloric acid
  • other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the gap tion are expediently between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanoi or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol,
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate, water or mixtures of the solvents mentioned.
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (digly
  • a radical R 1 , R 2 and / or R 3 into another radical R 1 , R 2 and / or R 3 .
  • a carboxylic acid ester can be converted into a carboxylic acid.
  • the conversion of a cyano group into an amidino group takes place by reaction with e.g. Hydroxylamine and subsequent reduction of the N-hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such as e.g. Pd / C.
  • a catalyst such as e.g. Pd / C.
  • amidinizing agent is 1-amidino-3,5-dimethylpyrazole (DPFN), which is used in particular in the form of its nitrate.
  • DPFN 1-amidino-3,5-dimethylpyrazole
  • the addition is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted into the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent, for example CH 3 I, which in turn, reacts with NH 3 to form the amidine, b) converting the nitrile with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, into the corresponding imidoester and treating it with ammonia, or c) reacting the nitrile with lithium bis (thmethylsilyl) amide and the product then hydrolyzed.
  • an alkylating agent for example CH 3 I
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a
  • Base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g.
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, methanesulfonic acid - Acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • Base be converted into one of their physiologically acceptable metal or ammonium salts.
  • Suitable salts are, in particular, the sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts, and also substituted ammonium salts, e.g. B. the dimethyl, diethyl or diisopropyl ammonium salts, monoethanol, diethanol or diisopropylammonium salts, cyclohexyl, dicyclohexylammonium salts, di- benzylethylenediammonium salts, further z. B. salts with arginine or lysine.
  • the compounds of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form.
  • Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into the enantiomers by methods known per se.
  • Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid,
  • Enantiomer separation using a column filled with an optically active separating agent e.g. dinitrobenzoylphenylglycine
  • a suitable solvent is e.g. a mixture of hexane / isopropanol / acetonitrile, e.g. in the volume ratio 82: 15: 3.
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to pharmaceutical preparations containing at least one medicament, comprising at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts, and, if appropriate, excipients and / or auxiliaries and, where appropriate, other active ingredients.
  • medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts, and, if appropriate, excipients and / or auxiliaries and, where appropriate, other active ingredients.
  • Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (eg oral), parenteral, topical application or for application in the form of an inhalation spray and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils , Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerin acetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants for parenteral use , for topical application of ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant gas mixture (e.g. C0 2 or chlorofluorocarbons).
  • a propellant gas or propellant gas mixture e.g. C0 2 or chlorofluorocarbons.
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, with one or more additional physiologically tolerable ones
  • Solvents may be present, e.g. B. ethanol. Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the invention thus also relates to the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable
  • Salts and solvates for the manufacture of a medicament for combating diseases which are based on the expression and pathological function of ⁇ v ß 3 and ⁇ v ßs integrin receptors.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for combating pathologically angiogenic diseases, thromboses, heart attacks, coronary heart diseases, arteriosclerosis, tumors, osteoporosis, rheumatic arthritis, restenoses, and diabetic retinopathy.
  • the substances according to the invention can generally be administered in analogy to other known, commercially available integrin inhibitors, but in particular in analogy to the compounds described in US Pat. No. 4,472,305, preferably in doses between about 0.05 and 500 mg , in particular between 0.5 and 100 mg administered per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 2 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Parenteral administration is preferred.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, and the mixture is separated off, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

The invention relates to compounds of formula (I) wherein R?1, R2, R3, R4, R5¿, m and n have the meaning given in Claim 1, and to their physiologically acceptable salts and solvates, which can be used as integrin inhibitors, especially for the prophylaxis and treatment of blood circulation disorders, thrombosis, myocardial infarction, coronary disorders, arteriosclerosis, osteoporosis, pathological processes which are maintained or propagated through angiogenesis, as well as in tumour therapy.

Description

Fluorenderivate fluoro derivatives
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IThe invention relates to compounds of the formula I.
NHR2 worin NHR 2 in which
R1 OR7, NHR7 oder NA"2,R 1 OR 7 , NHR 7 or NA " 2 ,
R2 H, CO-R7, CO-OR7, CONHR7, CONA"2 oder S02R7,R 2 H, CO-R 7 , CO-OR 7 , CONHR 7 , CONA " 2 or S0 2 R 7 ,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, N02, NHR7, NA"2,R 4 , R 5 each independently of one another H, Hai, N0 2 , NHR 7 , NA " 2 ,
OR7, -CO-R7, S03R7, SO2R7 oder SR7,OR 7 , -CO-R 7 , S0 3 R 7 , SO 2 R 7 or SR 7 ,
R3 unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes NH2, -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=0)- N=C(NH2)2,R 3 is unsubstituted or simply substituted by -COA, -COOA, -OH or by a conventional amino protecting group NH 2 , -C (= NH) -NH 2 , -NH-C (= NH) -NH 2 or -C (= 0 ) - N = C (NH 2 ) 2 ,
oder R6-NH-, or R 6 -NH-,
R6 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und / oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A", -CO-A', OA', CN, COOA', CONH2, N02, =NH oder =0 substituiert sein kann,R 6 is a mono- or dinuclear heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A ", -CO-A ', OA', CN , COOA ', CONH 2 , N0 2 , = NH or = 0 can be substituted,
R7 H, A, Ar oder Aralk, A unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R substituiertes Alkyl mit 1-15 C- oder Cycloalkyl mit 3-15 C- Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,R 7 H, A, Ar or Aralk, A is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R alkyl with 1-15 C- or cycloalkyl with 3-15 C-atoms and in which one, two or three methylene groups can be replaced by N, O and / or S,
R8 Hai, NO2, NHA', NA"2, OA', Phenoxy, CO-A', S03A', CN,R 8 shark, NO 2 , NHA ', NA " 2 , OA', phenoxy, CO-A ', S0 3 A', CN,
NHCOA', COOA', CONA'2 oder S02A',NHCOA ', COOA', CONA ' 2 or S0 2 A',
A' H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,A 'H or alkyl with 1-6 C atoms,
A" Alkyl mit 1-6 C-Atomen,A "alkyl with 1-6 C atoms,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen und/oder R8 substituiertes ein- oder zweikerniges aromatisches Ringsystem mit 0, 1 , 2, 3 oder 4 N-, O- und/oder S-Atomen,Ar unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by alkyl with 1-6 C atoms and / or R 8 mono- or dinuclear aromatic ring system with 0, 1, 2, 3 or 4 N-, O- and / or S -atoms,
Aralk unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R substituiertes Aralkylen mit 7-14 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,Aralk unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R substituted aralkylene with 7-14 C atoms and in which one, two or three methylene groups can be replaced by N, O and / or S,
Hai F, Cl, Br oder l,Shark F, Cl, Br or l,
m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3 oder 4m, n each independently of one another 0, 1, 2, 3 or 4
bedeuten,mean,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.and their physiologically acceptable salts and solvates.
Andere Vitronectin-Antagonisten sind aus WO 97/24124 bekannt. Bicyclische Fibrinogen-Antagonisten sind z.B. in der WO 96/18602 beschrieben. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.Other vitronectin antagonists are known from WO 97/24124. Bicyclic fibrinogen antagonists are described, for example, in WO 96/18602. The invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der α -lnteghn-Rezeptoren mit Liganden hemmen. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine αvß3 und α ßs. Ganz besonders wirksam sind dieIt has been found that the compounds of the formula I and their salts and solvates have very valuable pharmacological properties with good tolerability. Above all, they act as integrin inhibitors, in particular inhibiting the interactions of the α-IgG receptors with ligands. The compounds are particularly effective in the case of the integrins αvß 3 and α ßs. They are particularly effective
Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Rezeptor α ß3 . Diese Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 und 12267- 12271 (1990) beschrieben wird. B. Felding-Habermann und D.A. Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell.Compounds as adhesion receptor antagonists for the receptor α β 3 . This effect can be demonstrated, for example, by the method described by JW Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 and 12267-12271 (1990). B. Felding-Habermann and DA Cheresh describe in Curr. Opin. Cell.
Biol. 5, 864 (1993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezeptoren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Rezeptor αvß3-Biol. 5, 864 (1993) the meanings of integrins as adhesion receptors for a wide variety of phenomena and clinical pictures, especially in relation to the receptor αvß 3 -
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrixproteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994) beschrieben.The dependence of the development of angiogenesis on the interaction between vascular integrins and extracellular matrix proteins is described by P.C. Brooks, R.A. Clark and D.A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994).
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 79, 1157-64 (1994) beschrieben.The possibility of inhibiting this interaction and thus inducing apoptosis (programmed cell death) of angiogenic vascular cells by a cyclic peptide has been discussed by P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier and D.A. Cheresh in Cell 79, 1157-64 (1994).
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsions- test erbracht werden, der analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995) durchgeführt wird. P.C. Brooks et al. beschreiben in J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) α ß3 -Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumorinduzierter angiogener Krankheiten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher alsThe experimental proof that the compounds according to the invention also prevent the attachment of living cells to the corresponding matrix proteins and accordingly also prevent the attachment of tumor cells to matrix proteins can be provided in a cell adhesion test, which is analogous to the method by F. Mitjans et al. , J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995). PC Brooks et al. describe in J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) α β 3 antagonists for combating cancer and for treating tumor-induced angiogenic diseases. The compounds of formula I according to the invention can therefore as
Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkrankungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unterdrückung der Angiogenese eingesetzt werden.Active pharmaceutical ingredients are used in particular for the treatment of tumor diseases, osteoporoses, osteolytic diseases and for the suppression of angiogenesis.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezep- toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein llb/llla) blockieren, verhindern als GPIIb/llla-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt: Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Biutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibrino- genrezeptoren auf aktivierten Biutplättchen vermittelt wird, können die GPIIa/lllb-Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.Compounds of formula I, the interaction of integrin receptors and ligands, such as. B. from fibrinogen to the fibrinogen receptor (glycoprotein llb / llla) prevent GPIIb / llla antagonists from spreading tumor cells through metastasis. This is confirmed by the following observations: The spread of tumor cells from a local tumor into the vascular system occurs through the formation of micro-aggregates (microthrombi) through the interaction of the tumor cells with Biut platelets. The tumor cells are shielded by the protection in the micro-aggregate and are not recognized by the cells of the immune system. The micro-aggregates can attach themselves to the vessel walls, which facilitates further penetration of tumor cells into the tissue. Since the formation of the microthrombi is mediated by fibrinogen binding to the fibrinogen receptors on activated blood platelets, the GPIIa / lllb antagonists can be regarded as effective metastasis inhibitors.
Verbindungen der Formel I hemmen neben der Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Biutplättchen auch die Bindung weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitro- nectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf derIn addition to the binding of fibrinogen, fibronectin and the Willebrand factor to the fibrinogen receptor of the platelets, compounds of the formula I also inhibit the binding of further adhesive proteins, such as vitonectin, collagen and laminin, to the corresponding receptors on the
Oberflache verschiedener Zelltypen. Sie verhindern insbesondere die Entstehung von Blutplättchenthromben und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arteriosklerose eingesetzt werden. Die Eigenschaften der Verbindungen können auch nach Methoden nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 462 960 beschrieben sind. Die Hemmung der Fibrinogenbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 381 033 angegeben ist.Surface of different cell types. In particular, they prevent the formation of platelet thrombi and can therefore be used to treat thrombosis, apoplexy, heart attack, inflammation and arteriosclerosis. The properties of the compounds can also be demonstrated by methods which are described in EP-A1-0 462 960. The inhibition of fibrinogen binding to the fibrinogen receptor can be demonstrated by the method specified in EP-A1-0 381 033.
Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung läßt sich in vitro nach der Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen.The antiplatelet effect can be demonstrated in vitro by the method of Born (Nature 4832, 927-929, 1962).
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.The invention accordingly relates to the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and solvates as medicaments.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin besagte Arzneimittel als Inhibitor zur Bekämpfung von Erkrankungen, die auf einer Expression und pathologischen Funktion von αvß3- und αvß5 Integrinrezeptoren beruhen. Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel als GPIIb/llla- Antagonisten zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen und Arteriosklerose, sowie die Arzneimittel als αv- Integrininhibitoren zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose und rheumatischer Arthritis.The invention further relates to said medicaments as inhibitors for combating diseases which are based on the expression and pathological function of α v β 3 and α v β 5 integrin receptors. The invention also relates to medicaments as GPIIb / llla antagonists for combating thromboses, heart attacks, coronary heart diseases and arteriosclerosis, and the medicaments as αv integrin inhibitors for combating pathologically angiogenic diseases, thromboses, heart attacks, coronary heart diseases, arteriosclerosis, tumors and osteoporosis and rheumatoid arthritis.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Prophylaxe und/oderThe compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, for prophylaxis and / or
Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, uicerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angio- plastie, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungs- prozesse. Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P.Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855Therapy of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases, osteolytic diseases such as osteoporosis, pathologically angiogenic diseases such as B. inflammation, ophthalmic diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, uicerative colitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, restenosis after infection with infection, viral infection, viral infection, viral infection in acute kidney failure and in wound healing to support the healing processes. The compounds of formula I can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used. They have an antiseptic effect. The effectiveness of the antimicrobial activity can be determined by that of P.Valentin-Weigund et al., In Infection and Immunity, 2851-2855
(1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.(1988) described methods can be detected.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet,The invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1 and their salts and solvates, characterized in that
a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,a) that a compound of the formula I is liberated from one of its functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent,
oderor
b) daß man einen Rest R1, R2 und/oder R3 in einen anderen Rest R1, R2 und/oder R3 umwandelt,b) that one radical R 1 , R 2 and / or R 3 is converted into another radical R 1 , R 2 and / or R 3 ,
indem man beispielsweisefor example by
i) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,i) converting an amino group into a guanidino group by reaction with an amidinizing agent,
ii) einen Ester verseift,ii) saponifying an ester,
iii) ein Hydroxyamidin durch Hydrierung in ein Amidin überführtiii) converting a hydroxyamidine into an amidine by hydrogenation
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.and / or converts a base or acid of the formula I into one of its salts.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 worin R1 OH und R2, R3, R4, R5, m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIThe invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula I as claimed in claim 1, in which R 1 is OH and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n have the meanings given in claim 1, and their salts and solvates, characterized in that a compound of formula II
worin R1 O-Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet und R2, R3, R4, R5, m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, verseift und anschließend decarboxyliert.wherein R 1 is O-alkyl having 1-6 C atoms and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n have the meanings given in claim 1, saponified and then decarboxylated.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.The compounds of formula I have at least one chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g. D and L forms) and their mixtures (e.g. the DL forms) are included in Formula I.
In die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch sogenannte Prodrug- Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.So-called prodrug derivatives are also included in the compounds according to the invention, i. H. with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
In die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Solvate der Verbindungen eingeschlossen. Darunter werden Additionsverbindungen mit z.B. Wasser (Hydrate) oder Alkoholen wie Methanol oder Ethanol verstanden.Solvates of the compounds are also included in the compounds according to the invention. Below that are addition connections with e.g. Understand water (hydrates) or alcohols such as methanol or ethanol.
Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen stehen für:The abbreviations listed above and below stand for:
Ac AcetylAc Acetyl
BOC tert.-ButoxycarbonylBOC tert-butoxycarbonyl
CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl DCCI DicyclohexylcarbodiimidCBZ or Z benzyloxycarbonyl DCCI dicyclohexylcarbodiimide
DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en DMF DimethylformamidDBU 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene DMF dimethylformamide
DOPA (3,4-Dihydroxyphenyl)-alaninDOPA (3,4-dihydroxyphenyl) alanine
DPFN 3,5-Dimethylpyrazol-1-formamidinium-nitratDPFN 3,5-dimethylpyrazole-1-formamidinium nitrate
DMAP DimethylaminopyridinDMAP dimethylaminopyridine
EDCI N-Ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimidEDCI N-ethyl-N, N '- (dimethylaminopropyl) carbodiimide
Et EthylEt ethyl
Fmoc 9-FluorenylmethoxycarbonylFmoc 9-fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1 -HydroxybenzotriazolHOBt 1 -hydroxybenzotriazole
Me MethylMe methyl
MTB-Ether Methyl-tert.-butyletherMTB ether methyl tert-butyl ether
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-thmethylphenyl-sulfonylMtr 4-methoxy-2,3,6-thmethylphenylsulfonyl
HONSu N-HydroxysuccinimidHONSu N-hydroxysuccinimide
Np NeopentylNp neopentyl
OBn BenzylesterOBn benzyl ester
OBut tert.-ButylesterOBut tert-butyl ester
Oct OctanoylOct octanoyl
OMe MethylesterOMe methyl ester
OEt EthylesterOEt ethyl ester
Orn OrnithinOrn ornithine
POA PhenoxyacetylPOA phenoxyacetyl
TBTU 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumtetra fluoroboratTBTU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N, N-tetramethyluronium tetra fluoroborate
TFA Trifluoressigsäure pTSS-Salz para-ToluolsulfonsäuresalzTFA trifluoroacetic acid pTSS salt para-toluenesulfonic acid salt
Trt Trityl (Triphenylmethyl)Trt trityl (triphenylmethyl)
Z oder CBZ Benzyloxycarbonyl.Z or CBZ benzyloxycarbonyl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.It applies to the entire invention that all residues which occur more than once can be the same or different, i.e. are independent of each other.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, in denen der Rest -(CH2)n-R3 die 2-Stellung und der Rest -(CH2)m-CH(NHR2)-COR1 die 7- Stellung des Fluoren-Ringsystems substituiert. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. -Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch für Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2-, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl, sowie z.B Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.Preferred compounds of the formula I are those in which the radical - (CH 2 ) n -R 3 is in the 2-position and the radical - (CH 2 ) m -CH (NHR 2 ) -COR 1 in the 7-position of the fluorene- Ring system substituted. Alkyl preferably means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. -Butyl or tert-butyl, also for pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2- , 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl- 1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-, 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl, as well as, for example, trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
A' bedeutet vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. -Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.A 'is preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. -Butyl, tert-butyl, pentyl or hexyl.
A" bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.A "preferably denotes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or hexyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl oder 3-Menthyl.Cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl or 3-menthyl.
Alkylen bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen,Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene,
Pentylen, ferner auch Hexyien, Heptylen, Ocytylen, Nonylen oder Decylen.Pentylene, also hexylene, heptylene, ocytylene, nonylene or decylene.
Aralk ist Aralkylen und bedeutet vorzugsweise Alkylenphenyl und ist z.B. vorzugsweise Benzyl oder Phenethyl.Aralk is aralkylene and preferably means alkylenephenyl and is e.g. preferably benzyl or phenethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl.A very particularly preferably denotes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl.
CO-A' ist Alkanoyl oder Cycloalkanoyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, Heptadecanoyl oder Octadecanoyl.CO-A 'is alkanoyl or cycloalkanoyl and preferably means formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl
Bevorzugte Substituenten R8 für Alkyl, Ar, Cycloalkyl und Aralk sind vorzugsweise z.B. Hai, N02, NH2, NHA", wie z.B. Methylamino, NA"2, wie z.B. Dimethylamino, Methoxy, Phenoxy, Acyl wie z.B. Formyl oder Acetyl, CN, NHCOA', wie z.B. Acetamido, COOA', wie z.B. COOH oder Methoxycarbonyl, CONA'2 oder S02A', insbesondere z.B. F, Cl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Dimethylamino, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl.Preferred substituents R 8 for alkyl, Ar, cycloalkyl and aralk are preferably, for example, shark, N0 2 , NH 2 , NHA ", such as methylamino, NA" 2 , such as dimethylamino, methoxy, phenoxy, acyl such as formyl or acetyl, CN , NHCOA ', such as acetamido, COOA', such as COOH or methoxycarbonyl, CONA ' 2 or S0 2 A', in particular, for example, F, Cl, hydroxy, Methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl or phenylsulfonyl.
In den Resten Alkyl, Alkylen und Cycloalkyl können jeweils eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein.In the alkyl, alkylene and cycloalkyl radicals, one, two or three methylene groups can each be replaced by N, O and / or S.
Ar-CO ist Aroyl und bedeutet vorzugsweise Benzoyl oder Naphthoyl.Ar-CO is aroyl and preferably means benzoyl or naphthoyl.
Ar ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ar is unsubstituted, preferably - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-
Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methyl- thiophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfinylphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfon- ylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibrom- phenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6- methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6- chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri-tert.-Butylphenyl, 2,5-Di- methylphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethyl- phenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5- methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-cyanophenyl, o-, m- or p- methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methyl-thiophenyl, o-, m- or p-methylsulfinylphenyl, o-, m- or p-methylsulfonylphenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p-methylaminophenyl, o -, m- or p-dimethylaminophenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5- Difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2, 6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2-chloro-3-methyl, 2-chloro-4-methyl, 2-chloro-5-methyl, 2-chloro-6-methyl -, 2-methyl-3-chloro, 2-methyl-4-chloro, 2-methyl-5-chloro, 2-methyl-6-chloro, 3-chloro-4-methyl, 3-chloro -5-methyl- or 3-methyl-4-chlorophenyl, 2-bromo-3-methyl-, 2-bromo-4-methyl-, 2-bromo-5-methyl-, 2-bromo-6-methyl-, 2-methyl-3-bromo, 2-methyl-4-br om, 2-methyl-5-bromo, 2-methyl-6-bromo, 3-bromo-4-methyl, 3-bromo-5-methyl or 3-methyl-4-bromophenyl, 2,4 - or 2,5-dinitrophenyl, 2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4 , 5-trichlorophenyl, 2,4,6-tri-tert-butylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, p-iodophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 4-fluoro-3,5-dimethylphenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromophenyl, 2,4-dichloro-5-methylphenyl, 3-bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 2-
Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-Triisopropylphenyl, Naphthyl, 1 ,3-Benzo- dioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, Benzothiadiazol-5-yl oder Benzoxa- diazol-5-yl.Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-triisopropylphenyl, naphthyl, 1, 3-benzo-dioxol-5-yl, 1, 4-benzodioxan-6-yl, benzothiadiazol-5-yl or benzoxadiazol-5- yl.
Weiter bedeutet Ar vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazoi-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-Ar furthermore preferably denotes 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5 -Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazoi-1-, -4- or -5-yl, 1 , 2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 - or - 5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4- or -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- or 6-2H-thiopyranyl, 2-, 3- or 4-
4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7- Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo- pyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzis- oxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benziso- thiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl.4-H-thiopyranyl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- or 7- benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 - or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzis-oxazolyl, 2-, 4-, 5- , 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl.
R6 ist ein ein- oder zweikerniger Heterocyclus, vorzugsweise 2- oder 3-R 6 is a mono- or dinuclear heterocycle, preferably 2- or 3-
Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyhdyl, 2-, 4- , 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oderFuryl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyhdyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or
-5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6- 2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4-H-Thiopyraπyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo- thienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazoiyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl.-5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5 -yl, 1, 2,3-thiadiazol-4- or -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- or 6- 2H-thiopyranyl, 2-, 3- or 4-4-H-thiopyraπyl , 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- or 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothienyl, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7 -Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazoiyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl , 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl , 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.The heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
R5 kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-R 5 can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-
Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4- yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrol- yl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oderDihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2- or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3 -Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyll, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl , 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or - 4-pyrazolyl, 1, 4-dihydro-1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4- , -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- or -4-pyranyl, 1, 4 -Dioxanyl, 1, 3-dioxan-2-, -4- or -5-yl, hexahydro-1-, -3- or
-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl.-4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4- or -5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3- piperazinyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1 -, - 2 -, - 3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-isoquinolyl.
Die genannten heterocyclischen Ringe können auch ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH oder =0 substituiert sein.The heterocyclic rings mentioned can also be substituted once, twice or three times by shark, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH 2 , NO 2 , = NH or = 0.
R6 bedeutet ganz besonders bevorzugt 1 H-lmidazol-2-yl, 4,5-Dihydro-1 H- imidazol-2-yl, 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 1 H-Benz- imidazol-2-yl, 2H-Pyrazol-2-yl, 1 H-Tetrazol-5-yl, 2-lmino-imidazolidin-4-on- 5-yl, 1-Alkyl-1 ,5-dihydro-imidazol-4-on-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyrimidin-2-yl oder 1 ,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-yl.R 6 very particularly preferably denotes 1 H-imidazol-2-yl, 4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl, thiazole -2-yl, 1 H-benzimidazol-2-yl, 2H-pyrazol-2-yl, 1 H-tetrazol-5-yl, 2-imino-imidazolidin-4-one, 5-yl, 1-alkyl -1,5-dihydro-imidazol-4-one-2-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl or 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl.
R1 bedeutet insbesondere z.B. Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, NH2, NHMe,R 1 means in particular, for example, hydroxyl, methoxy, ethoxy, NH 2 , NHMe,
NHEt, NMe2 oder NEt2. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R1 OH oder OEt.NHEt, NMe 2 or NEt 2 . R 1 very particularly preferably denotes OH or OEt.
R2 bedeutet vorzugsweise z.B. H, Acetyl, Propionyl, Aminocarbonyl, N,N- Dimethylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl wie z.B. Pentyloxycarbonyl,R 2 preferably denotes, for example, H, acetyl, propionyl, aminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl such as, for example, pentyloxycarbonyl,
Alkylsulfonyi wie z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl,Alkylsulfonyi such as e.g. Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl,
Butylsulfonyl, iso-Butylsulfonyl, 2,2-Dimethylpropylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Benzylsulfonyl.Butylsulfonyl, iso-butylsulfonyl, 2,2-dimethylpropylsulfonyl, phenylsulfonyl or benzylsulfonyl.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 2,2-Dimethylpropoxycarbonyl oder Butylsulfonyl.R 2 very particularly preferably denotes 2,2-dimethylpropoxycarbonyl or butylsulfonyl.
R3 bedeutet vorzugsweise z.B. H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, 1 H- imidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 5-Oxo-4,5- dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 1 H-Benzimidazol-2-ylamino, 2H-Pyrazol-2- ylamino, 2-lmino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1 ,5-dihydro- imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1 ,4,5,6-Tetrahydro-pyhmidin-2-ylamino.R 3 preferably denotes, for example, H 2 NC (= NH), H 2 N- (C = NH) -NH, 1 H-imidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 5 -Oxo-4,5- dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 1 H-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-imino-imidazolidin-4-one-5-ylamino, 1 -Methyl-1, 5-dihydro- imidazol-4-one-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin-2-ylamino or 1, 4,5,6-tetrahydro-pyhmidin-2-ylamino.
R4 und R5 bedeuten ganz besonders bevorzugt H.R 4 and R 5 very particularly preferably denote H.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedochAccordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in la) R1 OH bedeutet; iinn I Ibb)) R R1' OH und R2 CO-OR7 oder S02R7 bedeuten; in Ic) R1 OH, R2 CO-OR7 oder S02R7 und R3 H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, 1 H-lmidazol-2- ylamino, 4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 5-in la) R 1 denotes OH; iinn I Ibb)) mean RR 1 'OH and R 2 CO-OR 7 or S0 2 R 7 ; in Ic) R 1 OH, R 2 CO-OR 7 or S0 2 R 7 and R 3 H 2 NC (= NH), H 2 N- (C = NH) -NH, 1 H-imidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 5-
Oxo-4, 5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 1 H-Benz- imidazol-2-ylamino, 2H-Pyτazol-2-ylamino, 2- lmino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1 ,5- dihydro-imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2- ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1 ,4,5,6-Oxo-4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 1 H-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyτazol-2-ylamino, 2-imino-imidazolidin-4-one-5-ylamino, 1-methyl-1,5-dihydro-imidazol-4-one-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin-2-ylamino or 1,4,5,6-
Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino bedeuten; in Id) m 1 bedeutet; in le) m 1 und R1 OH bedeutet; iinn I Iff)) R R1' OH, R2 CO-OR7 oder S02R7 und m 1 bedeuten; in ig) R1 OH, R2 CO-OR7 oder S02R7 und RR7' Alkyl mit 1-6 C-Atomen und m 1 bedeuten; in Ih) R1 OH,Mean tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino; in Id) m denotes 1; in le) m 1 and R 1 OH; iinn I Iff)) mean RR 1 'OH, R 2 CO-OR 7 or S0 2 R 7 and m 1; in ig) R 1 denotes OH, R 2 CO-OR 7 or S0 2 R 7 and RR 7 'alkyl with 1-6 C atoms and m 1; in Ih) R 1 OH,
R2 CO-OR7 oder S02R7,R 2 CO-OR 7 or S0 2 R 7 ,
R7 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,R 7 alkyl with 1-6 C atoms,
R3 H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, 1 H-lmidazol-2- ylamino, 4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 5-R 3 H 2 NC (= NH), H 2 N- (C = NH) -NH, 1 H-imidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 5-
Oxo-4, 5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 1 H-Benz- imidazol-2-ylamino, 2H-Pyrazol-2-ylamino, 2- lmino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1 ,5- dihydro-imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2- ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1 ,4,5,6-Oxo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino, 1H-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-imino-imidazolidin-4-one-5-ylamino, 1-methyl-1,5-dihydro-imidazol-4-one-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin-2-ylamino or 1,4,5,6-
Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino bedeuten; R4, R5 H, m 1 und n 2, 3 oder 4 bedeuten;Mean tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino; R 4 , R 5 are H, m 1 and n are 2, 3 or 4;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.and their physiologically acceptable salts and solvates.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; ) are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt. Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/ oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxy- schutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch an- stelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eineCompounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent. Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group, and / or those which have one instead of the H atom Hydroxy group carry a hydroxyl protective group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" is a
Hydroxyschutzgruppe bedeutet.Hydroxy protecting group means.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel beiThe release of the amidino group from its oxadiazole derivative can e.g. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. Raney nickel). Suitable solvents are those specified below, in particular alcohols such as methanol or ethanol, organic acids such as acetic acid or propionic acid or mixtures thereof. Hydrogenolysis is usually done with
Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.Temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° (room temperature) and 1-10 bar.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung derThe introduction of the oxadiazole group succeeds e.g. by implementing the
Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkylacarbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetanhydrid.Cyan compounds with hydroxylamine and reaction with phosgene, dialkyl carbonate, chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole or acetic anhydride.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.Several - identical or different - protected amino and / or hydroxy groups can also be present in the molecule of the starting material. If the existing protective groups are different from one another, they can in many cases be split off selectively.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschtenThe term "amino protecting group" is generally known and refers to groups which are suitable for protecting an amino group from chemical Protect (block) settlements that are easily removable after the desired chemical reaction has been performed elsewhere in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protecting groups according to the desired
Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralk- oxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbon- yl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbon- yl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxy- carbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.Reaction (or sequence of reactions) are removed, their type and size is otherwise not critical; however, those with 1-20, in particular 1-8, carbon atoms are preferred. The term "acyl group" is to be understood in the broadest sense in connection with the present process. It includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr. Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfon- säure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, haloge- nierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spal- tung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).The amino protective group is split off, depending on the protective group used, e.g. B. with strong acids, suitably with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary. Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1. The reaction temperatures for the gap tion are expediently between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.The groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanoi oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.Hydrogenolytically removable protective groups (e.g. CBZ or benzyl) can e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal). Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF. The hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanoi oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanoi or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylengly- koldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate, water or mixtures of the solvents mentioned.
Ferner ist es möglich, daß man einen Rest R1, R2 und/oder R3 in einen anderen Rest R1, R2 und/oder R3 umwandelt. Insbesondere kann man einen Carbonsäureester in eine Carbonsäure umwandeln.It is also possible to convert a radical R 1 , R 2 and / or R 3 into another radical R 1 , R 2 and / or R 3 . In particular, a carboxylic acid ester can be converted into a carboxylic acid.
So ist es möglich, einen Ester der Formel I zu verseifen. Zweckmäßig erfolgt dies durch Solvolyse oder Hydrogenolyse, wie oben angegeben, z.B. mit NaOH oder KOH in Dioxan-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 60° C, vorzugsweise zwischen 10 und 40° C.It is thus possible to saponify an ester of the formula I. This is conveniently done by solvolysis or hydrogenolysis, as indicated above, e.g. with NaOH or KOH in dioxane water at temperatures between 0 and 60 ° C, preferably between 10 and 40 ° C.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C.The conversion of a cyano group into an amidino group takes place by reaction with e.g. Hydroxylamine and subsequent reduction of the N-hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such as e.g. Pd / C.
Ferner ist es möglich, eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Wasserstoff zu ersetzen, indem die Schutzgruppe, wie oben beschrieben, solvolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird oder daß man eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse in Freiheit setzt.It is also possible to replace a conventional amino protecting group with hydrogen by splitting off the protecting group as described above, solvolytically or hydrogenolytically, or by liberating an amino group protected by a conventional protecting group by solvolysis or hydrogenolysis.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 H2N-C(=NH)-NH- bedeutet, kann man eine entsprechende Aminoverbindung mit einem amidinierenden Mittel behandeln. Als amidinierendes Mittel ist 1-Amidino- 3,5-dimethylpyrazol (DPFN) bevorzugt, das insbesondere in Form seines Nitrats eingesetzt wird. Man arbeitet zweckmäßig unter Zusatz einer Base wie Triethylamin oder Ethyl-diisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 120 °C, vorzugsweise zwischen 60 und 120 °C.To prepare compounds of the formula I in which R 3 is H 2 NC (= NH) -NH-, a corresponding amino compound can be treated with an amidizing agent. Preferred amidinizing agent is 1-amidino-3,5-dimethylpyrazole (DPFN), which is used in particular in the form of its nitrate. It is advantageous to work with the addition of a base such as triethylamine or ethyldiisopropylamine in an inert solvent or solvent mixture, for example water / dioxane, at temperatures between 0 and 120 ° C., preferably between 60 and 120 ° C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R3 = -C(=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (R3 = CN) Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungs- mittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(thmethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert. Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einerTo produce an amidine of the formula I (R 3 = -C (= NH) -NH 2 ), ammonia can be added to a nitrile of the formula I (R 3 = CN). The addition is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted into the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent, for example CH 3 I, which in turn, reacts with NH 3 to form the amidine, b) converting the nitrile with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, into the corresponding imidoester and treating it with ammonia, or c) reacting the nitrile with lithium bis (thmethylsilyl) amide and the product then hydrolyzed. Furthermore, free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a
Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.Base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.A base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. In particular, acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, methanesulfonic acid - Acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
Andererseits kann eine Säure der Formel l durch Umsetzung mit einerOn the other hand, an acid of formula I can be reacted with a
Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen dabei insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropyl-ammoniumsalze, Monoethanol-, Diethanol- oder Diiso- propylammoniumsalze, Cyclohexyl-, Dicyclohexylammoniumsalze, Di- benzylethylendiammoniumsalze, weiterhin z. B. Salze mit Arginin oder Lysin.Base be converted into one of their physiologically acceptable metal or ammonium salts. Suitable salts are, in particular, the sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts, and also substituted ammonium salts, e.g. B. the dimethyl, diethyl or diisopropyl ammonium salts, monoethanol, diethanol or diisopropylammonium salts, cyclohexyl, dicyclohexylammonium salts, di- benzylethylenediammonium salts, further z. B. salts with arginine or lysine.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen.The compounds of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form.
Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure,Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into the enantiomers by methods known per se. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid,
Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß- Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z.B. Dinitrobenzoyl- phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z.B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z.B. im Volumenverhältnis 82:15:3.Diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as β-camphorsulfonic acid. Enantiomer separation using a column filled with an optically active separating agent (e.g. dinitrobenzoylphenylglycine) is also advantageous; a suitable solvent is e.g. a mixture of hexane / isopropanol / acetonitrile, e.g. in the volume ratio 82: 15: 3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus- gangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.Of course, it is also possible to obtain optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemi- schem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und geqebenenfalls andere Wirkstoffe. Diese Zubereitungen können in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), paren- terale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylengly- kole, Poiyethylenglykole, Glycerinthacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pul- ver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Sup- positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäss ge Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hiifsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.The invention furthermore relates to pharmaceutical preparations containing at least one medicament, comprising at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts, and, if appropriate, excipients and / or auxiliaries and, where appropriate, other active ingredients. These preparations can be used in human or veterinary medicine. Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (eg oral), parenteral, topical application or for application in the form of an inhalation spray and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils , Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerin acetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants for parenteral use , for topical application of ointments, creams or powder. The new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables. The specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins.
Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. C02 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträglicheFor the application as an inhalation spray, sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant gas mixture (e.g. C0 2 or chlorofluorocarbons). The active ingredient is expediently used in micronized form, with one or more additional physiologically tolerable ones
Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.Solvents may be present, e.g. B. ethanol. Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichenThe invention thus also relates to the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable
Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, die auf einer Expression und pathologischen Funktion von αvß3 und αvßs Integrinrezeptoren beruhen. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, rheumatischer Arthritis, Restenosen, und diabetischer Retinopathie.Salts and solvates for the manufacture of a medicament for combating diseases which are based on the expression and pathological function of α v ß 3 and α v ßs integrin receptors. The invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for combating pathologically angiogenic diseases, thromboses, heart attacks, coronary heart diseases, arteriosclerosis, tumors, osteoporosis, rheumatic arthritis, restenoses, and diabetic retinopathy.
Dabei können die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Integrininhibitoren, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-A-4 472 305 beschriebenen Verbindungen verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.The substances according to the invention can generally be administered in analogy to other known, commercially available integrin inhibitors, but in particular in analogy to the compounds described in US Pat. No. 4,472,305, preferably in doses between about 0.05 and 500 mg , in particular between 0.5 and 100 mg administered per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.01 and 2 mg / kg body weight. However, the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Parenteral administration is preferred.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.All temperatures above and below are given in ° C. In the examples below, "customary work-up" means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, and the mixture is separated off, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ES/MS (Elektronenspray MS) (M+H)+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) + ES / MS (Electron Spray MS) (M + H) +
Die angegebenen Rf-Werte wurden dünnschichtchromatographisch mit DC-Folien, Kieselgel 60 F25 bestimmt. Beispiel 1The stated R f values were determined by thin layer chromatography using TLC films, silica gel 60 F 25 . example 1
3-{7-[2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-ethyl]-9H-fluoren-2-yl}-2- (2,2-dimethylpropoxycarbonyiamino)-propionsäure:3- {7- [2- (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino) ethyl] -9H-fluoren-2-yl} -2- (2,2-dimethylpropoxycarbonyiamino) propionic acid:
Eine Lösung von 19,8 g 2,7-Di-(brommethyl)-fluoren, 16,3 g 2-(2,2- Dimethylpropoxycarbonylamino)-malonsäurediethylester und 15,6 g Kaliumcarbonat in 300 ml Acetonitril wird 4 Stunden bei 90° und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Entfernung desA solution of 19.8 g of 2,7-di- (bromomethyl) fluorene, 16.3 g of diethyl 2- (2,2-dimethylpropoxycarbonylamino) malonate and 15.6 g of potassium carbonate in 300 ml of acetonitrile is at 90 ° for 4 hours and stirred for 16 hours at room temperature. After filtration and removal of the
Lösungsmittels wird das Rohprodukt über Kieselgel (Petrolether / Dichlor- methan 4:1) chromatographiert. Man erhält 5,1 g 2-(7-Brommethyl-9H- fluoren-2-ylmethyl)-2-(2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino)- malonsäurediethylester ("AB"), Rf 0,45The crude product is chromatographed on silica gel (petroleum ether / dichloromethane 4: 1). 5.1 g of 2- (7-bromomethyl-9H-fluoren-2-ylmethyl) -2- (2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino) malonate ("AB"), R f 0.45, are obtained
Eine Lösung von 5,1 g "AB" und 0,8 g Natriumcyanid in 30 ml DMF wird 1 Stunde bei 90° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4,1 g 2-(7- Cyanmethyl-9/-/-fluoren-2-ylmethyl)-2-(2,2-dimethyl-propoxycarbonyl- amino)-malonsäurediethylester ("AC"), Rf 0,18 (Petrolether / Essigester 4:1).A solution of 5.1 g of "AB" and 0.8 g of sodium cyanide in 30 ml of DMF is stirred at 90 ° for 1 hour. After the usual work-up, 4.1 g of diethyl 2- (7- cyanomethyl-9 / - / - fluoren-2-ylmethyl) -2- (2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino) malonate ("AC"), Rf 0.18 (petroleum ether / ethyl acetate 4: 1).
Eine Lösung von 4,1 g "AC" in 50 ml Methanol und 4,6 ml Eisessig wird mit 1 ,05 g Cobalt(ll)-chlorid versetzt. Unter Rühren und Kühlen wird 3,06 g Natriumborhydrid zugegeben und 16 Stunden nachgerührt. Man arbeitet wie üblich auf, chromatographiert über Kieselgel (Essigester / Methanol 4:1) und erhält 2,0 g 2-(7-Aminoethyl-9H-fluoren-2-ylmethyl)-2-(2,2- dimethyl-propoxycarbonylamino)-malonsäurediethylester ("AD"), Rf 0,14A solution of 4.1 g of "AC" in 50 ml of methanol and 4.6 ml of glacial acetic acid is mixed with 1.05 g of cobalt (II) chloride. With stirring and cooling, 3.06 g of sodium borohydride are added and the mixture is stirred for 16 hours. The mixture is worked up in the customary manner, chromatographed on silica gel (ethyl acetate / methanol 4: 1) and 2.0 g of 2- (7-aminoethyl-9H-fluoren-2-ylmethyl) -2- (2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino) are obtained. -malonic acid diethyl ester ("AD"), R f 0.14
(Methanol).(Methanol).
Eine Lösung von 0,6 g "AD", 1 g 2-(3,5-Dimethylpyrazolyl)-4,5- dihydroimidazol und 1 ml Triethylamin in 30 ml DMF wird 16 Stunden bei 100° gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Reinigung über HPLC erhält man 220 mg 2-{7-[2-(4,5-Dihydro-1 /-/-imidazol-2-ylamino)- ethyl]-9/-/-fluoren-2-ylmethyl}-2-(2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino)- malonsäurediethylester ("AE"), Rf 0,69 (Essigester / Methanol 1 :1 )A solution of 0.6 g of "AD", 1 g of 2- (3,5-dimethylpyrazolyl) -4,5-dihydroimidazole and 1 ml of triethylamine in 30 ml of DMF is stirred at 100 ° for 16 hours. After removing the solvent and cleaning over HPLC gives 220 mg of 2- {7- [2- (4,5-dihydro-1 / - / - imidazol-2-ylamino) - ethyl] -9 / - / - fluoren-2-ylmethyl} -2- ( 2,2-dimethyl-propoxycarbonylamino) - diethyl malonate ("AE"), R f 0.69 (ethyl acetate / methanol 1: 1)
Eine Lösung von 0,22 g "AE" und 50 mg Kaliumhydroxid in 20 ml Ethylenglycolmonoethylether wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in 20 ml 1 N HCI und 5 ml Acetonitnl gelöst und 2 Tage bei 100° gerührt. Nach Entfernung der Lösungsmittel wird der Rückstand über HPLC gereinigt. Man erhält 100 mg 3-{7-[2-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino)-ethyl]-9H-fluoren-2- yl}-2-(2,2-dimethylpropoxycarbonylamino)-propionsäureA solution of 0.22 g of "AE" and 50 mg of potassium hydroxide in 20 ml of ethylene glycol monoethyl ether is stirred for 4 days at room temperature. After removal of the solvent, the residue is dissolved in 20 ml of 1N HCl and 5 ml of acetonitrile and stirred at 100 ° for 2 days. After removing the solvents, the residue is purified by HPLC. 100 mg of 3- {7- [2- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino) ethyl] -9H-fluoren-2-yl} -2- (2,2-dimethylpropoxycarbonylamino) are obtained. propionic acid
ES/MS 479,3.ES / MS 479.3.
Analog erhält man die nachstehenden VerbindungenThe following compounds are obtained analogously
3-{7-[2-(Benzimidazol-2-ylamino)-ethyl]-9H-fluoren-2-yl}-2-(2,2- dimethylpropoxycarbonylamino)-propionsäure, ES/MS 527;3- {7- [2- (Benzimidazol-2-ylamino) ethyl] -9H-fluoren-2-yl} -2- (2,2-dimethylpropoxycarbonylamino) propionic acid, ES / MS 527;
3-{7-[2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-ethyl]-9H-fluoren-2-yl}-2- butylsulfonamido-propionsäure, 3-{7-[2-(Benzimidazol-2-ylamino)-ethyl]-9H-fluoren-2-yl}-2- butylsulfonamidopropionsäure. 3- {7- [2- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino) ethyl] -9H-fluoren-2-yl} -2-butylsulfonamido-propionic acid, 3- {7- [2- (Benzimidazol-2-ylamino) ethyl] -9H-fluoren-2-yl} -2-butylsulfonamidopropionic acid.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The following examples relate to pharmaceutical preparations:
Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Beispiel C: LösungExample C: solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel D: SalbeExample D: ointment
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
Beispiel E: TablettenExample E: tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: DrageesA mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient. Example F: coated tablets
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
Beispiel G: KapselnExample G: capsules
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I are filled into hard gelatin capsules in a conventional manner, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
Beispiel H: AmpullenExample H: ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.
Beispiel I: Inhalations-SprayExample I: Inhalation spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg. 14 g of active ingredient of the formula I are dissolved in 10 I of isotonic NaCl solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism. The solution can be sprayed into the mouth or nose. One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg.

Claims

Patentansprüche claims
Verbindungen der FormelCompounds of the formula
NHR2 worinNHR 2 in which
R1 OR7, NHR7 oder NA" 2,R 1 OR 7 , NHR 7 or NA "2,
R' H, CO-R7, CO-OR7, CONHR7, CONA"2 oder S02R7,R 'H, CO-R 7 , CO-OR 7 , CONHR 7 , CONA " 2 or S0 2 R 7 ,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, N02, NHR7, NA"2, OR7, -CO-R7, S03R7, S02R7 oder SR7,R 4 , R 5 each independently of one another H, Hai, N0 2 , NHR 7 , NA " 2 , OR 7 , -CO-R 7 , S0 3 R 7 , S0 2 R 7 or SR 7 ,
RJ unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes NH2, -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=0)-N=C(NH2)2,R J is unsubstituted or simply substituted by -COA, -COOA, -OH or by a conventional amino protecting group NH 2 , -C (= NH) -NH 2 , -NH-C (= NH) -NH 2 or -C (= 0 ) -N = C (NH 2 ) 2 ,
oder R6-NH-, or R 6 -NH-,
Rc einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und / oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A", -CO-A', OA', CN, COOA', CONH2, N02, =NH oder =0 substituiert sein kann,R c is a mono- or dinuclear heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A ", -CO-A ', OA', CN , COOA ', CONH 2 , N0 2 , = NH or = 0 can be substituted,
R' H, A, Ar oder Aralk, A unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R substituiertes Alkyl mit 1-15 C- oder Cycloalkyl mit 3-15 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylen- gruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,R 'H, A, Ar or Aralk, A is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R substituted alkyl with 1-15 C- or cycloalkyl with 3-15 C atoms and in which one, two or three methylene groups are replaced by N, O and / or S. can,
R8 Hai, N02, NHA', NA"2, OA', Phenoxy, CO-A', SO3A', CN,R 8 shark, N0 2 , NHA ', NA " 2 , OA', phenoxy, CO-A ', SO 3 A', CN,
NHCOÄ, COOA', CONA'2 oder S02A',NHCOÄ, COOA ', CONA' 2 or S0 2 A ',
A' H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,A 'H or alkyl with 1-6 C atoms,
A" Alkyl mit 1-6 C-Atomen,A "alkyl with 1-6 C atoms,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen und/oder R8 substituiertes ein- oder zweikerniges aromatisches Ringsystem mit 0, 1 , 2, 3 oder 4 N-, O- und/oder S-Atomen,Ar unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by alkyl with 1-6 C atoms and / or R 8 mono- or dinuclear aromatic ring system with 0, 1, 2, 3 or 4 N-, O- and / or S -atoms,
Aralk unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R8 substituiertes Aralkylen mit 7-14 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,Aralk unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R 8 substituted aralkylene with 7-14 C atoms and in which one, two or three methylene groups can be replaced by N, O and / or S,
Hai F, Cl, Br oder I,Shark F, Cl, Br or I,
m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3 oder 4m, n each independently of one another 0, 1, 2, 3 or 4
bedeuten,mean,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.and their physiologically acceptable salts and solvates.
2. Enantiomere oder Diastereomere der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.2. Enantiomers or diastereomers of the compounds of formula I according to claim 1.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 a) 3-{7-[2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-ethyl]-9H-fluoren-2- yl}-2-(2,2-dimethylpropoxycarbonylamino)-propionsäure; b) 3-{7-[2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-ethyl]-9H-fluoren-2- yl}-2-butylsulfonamido-propionsäure;3. Compounds of formula I according to claim 1 a) 3- {7- [2- (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino) ethyl] -9H-fluoren-2-yl} -2- (2,2-dimethylpropoxycarbonylamino) propionic acid; b) 3- {7- [2- (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino) ethyl] -9H-fluoren-2-yl} -2-butylsulfonamido-propionic acid;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.and their physiologically acceptable salts and solvates.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man4. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 and their salts and solvates, characterized in that
a) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, odera) releases a compound of formula I from one of its functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent, or
b) einen Rest R1, R2 und/oder R3 in einen anderen Rest R1, R2 und/oder R3 umwandelt,b) converts a radical R 1 , R 2 and / or R 3 into another radical R 1 , R 2 and / or R 3 ,
indem man beispielsweisefor example by
i) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,i) converting an amino group into a guanidino group by reaction with an amidinizing agent,
ii) einen Ester verseift,ii) saponifying an ester,
iii) ein Hydroxyamidin durch Hydrierung in ein Amidin überführtiii) converting a hydroxyamidine into an amidine by hydrogenation
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.and / or converts a base or acid of the formula I into one of its salts.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin R1 OH und R2, R3, R4, R5, m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II 0 worin R1 O-Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet und R2, R3, R4, R5, m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, verseift und anschließend decarboxyliert.5. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, wherein R 1 OH and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n have the meanings given in claim 1, and their salts and solvates, characterized that a compound of formula II 0 in which R 1 is O-alkyl having 1-6 C atoms and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n have the meanings given in claim 1, saponified and then decarboxylated.
f- 6. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-2 und die f - 6. Compounds of formula I according to claims 1-2 and the
Verbindungen gemäß Anspruch 3 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.Compounds according to claim 3 and their physiologically acceptable salts and solvates as medicaments.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 als Inhibitor zur Bekämpfung von 0 Erkrankungen, die auf einer Expression und pathologischen Funktion von αvß3- und αvß5 Integrinrezeptoren beruhen.7. Medicament according to claim 6 as an inhibitor for combating 0 diseases which are based on an expression and pathological function of α v β 3 - and α v β 5 integrin receptors.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 als GPIIb/llla-Antagonisten zur 5 Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen und Arteriosklerose.8. Medicament according to claim 6 as GPIIb / llla antagonists for 5 fighting thrombosis, heart attack, coronary heart disease and arteriosclerosis.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 als otv-lntegrininhibitoren zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Throm- 0 bösen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose,9. Medicament according to claim 7 as otv-integrin inhibitors for combating pathologically angiogenic diseases, thrombosis, cardiac infarction, coronary heart diseases, arteriosclerosis,
Tumoren, Osteoporose und rheumatischer Arthritis.Tumors, osteoporosis and rheumatoid arthritis.
10. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 sowie gegebenenfalls 5 Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe. 10. Pharmaceutical preparation containing at least one medicament according to one of claims 7 to 9 and optionally 5 carriers and / or auxiliaries and optionally other active substances.
11. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, die auf einer Expression und pathologischen Funktion von αvß3 und αvß5 Integrinrezeptoren beruhen.11. Use of compounds according to claims 1 to 3 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for combating diseases which are based on the expression and pathological function of α v β 3 and α v β 5 integrin receptors.
12. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, rheumatischer Arthritis, Restenosen, und diabetischer Retinopathie. 12. Use of compounds according to claims 1 to 3 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for combating pathologically angiogenic diseases, thromboses, heart attacks, coronary heart diseases, arteriosclerosis, tumors, osteoporosis, rheumatic arthritis, restenoses, and diabetic retinopathy.
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