EP1206245A2 - Phospholipid gel - Google Patents

Phospholipid gel

Info

Publication number
EP1206245A2
EP1206245A2 EP00960468A EP00960468A EP1206245A2 EP 1206245 A2 EP1206245 A2 EP 1206245A2 EP 00960468 A EP00960468 A EP 00960468A EP 00960468 A EP00960468 A EP 00960468A EP 1206245 A2 EP1206245 A2 EP 1206245A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phospholipid
gel
gel according
weight
alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00960468A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Bernd Ibscher
Ruland Fridrich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merckle GmbH
Original Assignee
Merckle GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merckle GmbH filed Critical Merckle GmbH
Publication of EP1206245A2 publication Critical patent/EP1206245A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/042—Gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A61K8/553—Phospholipids, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/0052—Preparation of gels
    • B01J13/0065—Preparation of gels containing an organic phase

Definitions

  • the present invention relates to a phospholipid gel and to cosmetic and pharmaceutical formulations which contain these gels.
  • Phospholipid gels are known in the art. These gels have found interest as a drug carrier.
  • the phospholipid is not only the carrier of the active substance, but also controls the bioavailability of the drug. The reason for this is the special molecular arrangement of the phospholipids, which can form stable liposomes consisting of Bilayers.
  • the active substance is better absorbed because the phospholipids enable the active substance to be more easily absorbed into the target cells.
  • EP-B-0 069 307. A process for the preparation of liposome solutions which can contain a pharmacological active ingredient is disclosed, for example, in EP-B-0 069 307.
  • EP-B-0 069 307. In the These solutions are first prepared by obtaining liposome gels which can be used, for example, as an ointment base.
  • EP-B-0 069 307 suggests adding an electrolyte such as a physiological buffer system or a sugar.
  • a liposomal composition for medical or cosmetic purposes which comprises 0.5-10% phospholipids, 20-50% of a C 2 _ 4 alcohol, 0-30% glycol, at least 20% water and at least one active ingredient, is described in WO 95/35095.
  • DE 195 20 659 discloses a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient aciclovir, has 5-35% by weight of a phospholipid, 15-50% by weight of an alcohol and 79-0% by weight of water, the alcohol being a second - and / or 3-valent C 2 - 5 alcohol alone or in admixture with ethanol, 1-propanol and / or 2-propanol.
  • US Pat. No. 5,820,848 discloses liposome-containing gels which can contain a short-chain alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or n-butanol or polyols such as glycerol and ethylene glycol.
  • a short-chain alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or n-butanol or polyols such as glycerol and ethylene glycol.
  • the phospholipid gels known in the prior art have the disadvantage that they easily liquefy when applied to the skin. Liquefaction of the gel strand is more pronounced the higher the sweat content on the skin. This is particularly disadvantageous in the case of gels which are intended for application to the mucous membranes. Patients often find the liquefaction and thus the watery feeling when using the conventional phospholipid gels uncomfortable.
  • known phospholipid gels have the disadvantage that they are already incorporated when a pharmaceutical substance is incorporated, Can liquefy buffers or salt, especially if readily soluble substances, such as diphenhydramine HC1, are incorporated. In these cases, the preparations can flow under their own weight.
  • the present invention thus relates to a phospholipid gel comprising
  • Alcohol and / or at least one sugar optionally one or more additives and
  • the phospholipid gel preparation according to the invention contains phospholipids, which are preferably of natural origin. Phospholipids from plants, such as soybean lecithin, are particularly suitable.
  • the phospholipids can be characterized by the phosphatidylcholine content, which is the main ingredient of phospholipids.
  • either hydrogenated and / or non-hydrogenated phospholipids can be used according to the invention.
  • the phosphatidylcholine content is at least about 70% by weight, based on the phospholipid, and the phosphatidylcholine content is preferably at least about 75% by weight.
  • the phosphatidylcholine content is at least about 90% by weight.
  • the phospholipid used according to the invention can also be a mixture of different phospholipids and in particular a mixture of phosphatidylcholine and lysophosphatidylcholine.
  • the weight ratio of phosphatidylcholine to lysophosphatidylcholine should be between 97: 3 and 40:60, higher phosphatidylcholine fractions of at least 75% by weight (in the case of non-hydrogenated phospholipids) and preferably at least 90% by weight (in the case of hydrogenated phospholipids) on the total phospholipid are preferred.
  • Phospholipon 8 80 comprises about 76% phosphatidylcholine and about 3% lysophosphatidylcholine
  • Phospholipon 'S 90 H a hydrogenated phosphatidylcholine, comprises at least 90% phosphatidylcholine and a maximum of 4% lysophosphatidylcholine.
  • Phospholipon 8 80 is also available as a 75% solution in ethanol (NAT 8539) and as a 60% solution in propylene glycol (NAT 8450).
  • phospholipids from other manufacturers can also be used for the gel according to the invention.
  • hydrogenated phospholipids are used.
  • the advantage of this embodiment is that smaller amounts of phospholipids can be added. For example, about 20% of non-hydrogenated phospholipids can be replaced with about 10% of hydrogenated phospholipids, so that there is a cost saving.
  • the content of phospholipids in the gel should be between 5 and 60% by weight. No gel formation is possible below 5% and an acceptable gel cannot be formulated above 60%.
  • the phospholipid content in the gel according to the invention is preferably 5-35% by weight and particularly preferably 15-25% by weight.
  • the gel according to the invention comprises as a further constituent at least 1 wt .-%, preferably 20 to 30 wt .-% of at least one 2- or 3-valent C 2-4 alcohol.
  • this alcohol acts as a preservative.
  • this alcohol acts as a solvent for the phospholipid and can also serve as a solubilizer for the active ingredient.
  • This component can also serve as a penetration enhancer.
  • skin moisture can also be increased.
  • a propanediol is particularly suitable as the dihydric alcohol, with propylene glycol (1,2-propanediol) having proven to be particularly advantageous.
  • Glycerol for example, can be used as the trihydric alcohol.
  • the gel can also contain mixtures of various of these alcohols.
  • the content of the 2- or 3-valent C 2-4 alcohol in the inventive gel can vary over a wide range.
  • a content of 1-40% by weight, particularly preferably 15-30% by weight is preferred, although lower concentrations are also possible, in particular if an additional preservative is incorporated.
  • propylene glycol is used alone as the alcohol component, the propylene glycol content in the gel should preferably be between 25 and 30% by weight.
  • Glycerol is used alone as an alcohol component used, the glycerol content in the gel should be between 20 and 30% by weight.
  • mixtures of, for example, 15-30% by weight of propylene glycol and 0-10% by weight, in particular 2.5-7.5% by weight, of glycerol can also be present in the gel according to the invention.
  • the gel according to the invention contains 0.5-35% by weight of at least one 4-, 5- or 6-valent alcohol or sugar.
  • the term “sugar” means mono-, di- and / or oligosaccharides.
  • the 4-, 5- or 6-valent alcohols are preferably sugar alcohols.
  • sugar alcohols For example, glucose, fructose, sucrose, trehalose, xylitol, maltitol, inositol, sorbitol and mannitol are suitable for this purpose.
  • Mixtures of the additives mentioned, namely mixtures of different alcohols and / or different sugars, such as a mixture of sorbitol and glucose, can also be used.
  • the content of the higher alcohol or sugar in the preparation can vary over a wide range.
  • the amount to be used depends, for example, on the presence of other preservatives, the liquefying effect of a pharmaceutical substance which may be present and the type of buffer which may be used, as well as other additives present.
  • the content of higher alcohol or sugar should be adapted to the intended use of the gel according to the invention. If the gel according to the invention is intended, for example, for application to the nasal mucous membranes, it should be taken into account that, on the one hand, there is increased moisture in the nose and, on the other hand, salts are present which, as electrolytes, promote liquefaction of the gel.
  • the gel according to the invention is to be applied, for example, only to dry skin, then the liquefying one is Less effect due to a lower moisture and salt content on the skin.
  • the alcohol, sugar or sugar alcohol content in the gel can be adjusted according to these requirements.
  • gels that can come into contact with the gastrointestinal tract such as gels for lips and / or oral mucous membranes, it should be taken into account that certain sugars produce a sweet taste.
  • a higher-quality alcohol or sugar content in the range of 2-20% by weight and in particular 2.5-10% by weight has proven to be advantageous.
  • the gel according to the invention is to be used as a pharmaceutical formulation, it additionally comprises one or more active pharmaceutical ingredients.
  • the gel according to the invention is particularly advantageously suitable for active substances which are readily water-soluble substances, since these generally lead to the liquefaction of conventional gels even when they are incorporated.
  • the gel according to the invention is advantageously also suitable for poorly or insoluble pharmaceutical active ingredients, since it then exerts its anti-liquefaction effect when applied, for example, to the skin or mucous membrane.
  • the active pharmaceutical ingredient can, for example, be selected from the group consisting of anti-inflammatory drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticoids, peptides, hormones, enzymes, nucleic acids, anti-viral drugs, vitamins, local anesthetics, anti-fungal agents, antibiotics, anti-psoriatics, blood circulation-promoting agents, ⁇ -sympathomimetic agents and rhinologic agents.
  • Viratic agents in particular acyclovir, corticoids, hormones and in particular peptides, can preferably be incorporated into the gel according to the invention.
  • active pharmaceutical ingredients are aciclovir, heparin, diclofenac, hydrocortisone, xylometazoline, cyclosporin, diphenhydra in, calcitonin and indomethacin or their pharmaceutically acceptable salt. It is an advantage of the composition according to the invention that not only the active ingredients but also pharmaceutically acceptable salts can be incorporated without problems.
  • the phospholipid gel preparation according to the invention also enables topical use of medicaments which cannot be administered orally and would otherwise have to be administered parenterally.
  • active ingredients are, for example, insulin, which e.g. can be absorbed through the nasal mucosa.
  • the phospholipid gels according to the invention can be used to administer vaccines, hormones or nucleic acids (preferably for vaccination). Because of the phospholipids, the gels according to the invention enable good skin penetration.
  • the phospholipid gel according to the invention therefore enables a non-invasive application form of such pharmaceutical substances which cannot be administered orally, such as peptides or nucleic acids (for example for vaccination).
  • the gel structure that can be achieved by the phospholipid gels according to the invention makes it possible, for example, to apply the gel preparation to the nasal mucosa in such a way that the active ingredient can penetrate the mucosa well.
  • the gel according to the invention can also comprise cosmetically active ingredients.
  • cosmetically active ingredients examples include vitamins,
  • the gel according to the invention can contain up to 10% by weight of at least one alcohol selected from ethanol, 1-propanol and 2-propanol. These monohydric alcohols however, are only incorporated into the gel in addition to the above-mentioned 2 and 3-valent alcohols.
  • An essential advantage of the gel according to the invention is that due to the stabilization of the phospholipid gel by the higher alcohol and / or sugar present, a buffer system can be incorporated into the preparation without the gel being liquefied.
  • the buffer should be chosen so that it has a high buffer capacity in the range of the optimum stability of the phosphatidylcholine.
  • the optimum stability of phosphatidylcholine is pH 6.5, so that the buffer should have a high buffering capacity in the range of pH 5.5-8.0 and preferably around pH 6.5.
  • the storage stability of the gel can be increased by buffering the gel in the region of the optimum stability of the phosphatidylcholine.
  • BISTRIS (2- (bis (2-hydroxyethylimino) -2-hydroxymethyl) -1, 3-propanediol) (pks value 6.5), phosphate buffers (buffer area sec. Phosphate approx. 6.2-8) are particularly suitable as buffers , 2), hydrogen carbonate buffer (buffer area approx. 5.4-6.9), maleate buffer (buffer area approx. 6.0-6.8), TRIS: (trishydroxymethylaminomethane), MOPS: (3- [N-morpholino] propanesulfonic acid) and HEPES: (N- [2-hydroxyethyl] piperazine-N '[2-ethanesulfonic acid]) have been found to be suitable. Due to its pks value of 6.5, BISTRIS has proven to be particularly advantageous.
  • the amount of buffer added is not particularly critical, but should be chosen so high that a sufficient buffer effect is achieved. Is particularly suitable for example a BISTRIS concentration of about 0.075M (1.57% by weight) in the gel.
  • a predetermined pH of the gel can also be set by adding an acid or alkali, such as NaOH.
  • the gel according to the invention can also contain other additives, such as, for example, preservatives, colorants, odor improvers and taste improvers.
  • the taste improvers can play a role in particular when the substances are not otherwise tasty in themselves. Some of the phospholipids obtained from soybeans are also not pleasant to the taste.
  • the semisolid phospholipid gel preparation according to the invention preferably contains no further thickeners, emulsifiers, consistency agents or other gel formers in the conventional sense.
  • the gel preferably contains no other gel formers, such as acrylates, cellulose derivatives, starch and starch derivatives, gelatin and alginates.
  • the gel according to the invention contains water at 100% by weight. Purified water according to the pharmacopoeia should be used for pharmaceutical preparations.
  • the gel according to the invention is particularly suitable for the production of cosmetic or pharmaceutical formulations.
  • the amount of the cosmetic substance or drug substance incorporated into the phospholipid gel for this purpose can be varied over a wide range and depends on the substance.
  • the person skilled in the art can easily determine suitable concentrations, for example depending on the effectiveness of the active ingredient and the intended use of the gel obtained.
  • acyclovir can be used in an amount of about 5% by weight, diphenhydra in-HCl in one
  • An amount of about 1% by weight, hydrocortisone in an amount of about 0.25-1% by weight, heparin-Na in an amount of 60,000 IU and calcitonin in an amount of 100,000 IU are incorporated into the preparation.
  • Further possible active substances and quantities of active substances can be found in the examples.
  • a preferred basic formulation for pharmaceutical formulations according to the invention comprises approximately 23.5% by weight phospholipid, approximately 22.5% by weight propylene glycol, approximately 5% by weight ethanol, approximately 2.5% by weight sorbitol, a BISTRIS concentration of about 1.57% by weight, an active ingredient in a suitable amount and water to 100% by weight.
  • the cosmetic and pharmaceutical formulations according to the invention are suitable for application to the skin or mucous membrane, such as, for example, the skin of the lip or the oral mucosa.
  • the formulations according to the invention containing phospholipid gel can preferably also be applied to the nasal mucosa.
  • the effect according to the invention of suppressing the liquefaction of the gel is particularly advantageous here, since on the one hand there is increased moisture in the nose and on the other hand salts are also present which, as electrolytes in conventional gels, can lead to increased liquefaction.
  • a corresponding cosmetic or pharmaceutical formulation can be, for example, a lip gel, nose gel, eye gel, vaginal gel or anal gel, such as a hemorrhoid gel or a gel for the treatment of anal fissures.
  • the phospholipid gels according to the invention are primarily used in humans. However, it is also possible to use these phospholipid gels in animals, for example for veterinary purposes, in particular for the treatment of dogs, cats or horses.
  • the gel according to the invention and the cosmetic or pharmaceutical formulation according to the invention can be prepared by mixing the constituents under vacuum or under an inert gas atmosphere. Mixing of the ingredients and gel formation can be accomplished by conventional methods known in the art. The absence of oxygen, which can be achieved by working under vacuum or an inert gas atmosphere, is advantageous.
  • the gel according to the invention is preferably a gel with a semi-solid consistency.
  • the consistency of the gel can be determined with a rotary viscometer.
  • a rotary viscometer (RheoStress RS 150) from HAAKE was used for the present invention and in particular also in the examples below.
  • the measurements were carried out at 20.0 ° C. with measuring plates with a diameter of 35 mm.
  • the measuring gap was 0.5 mm.
  • the measurements were carried out as oscillation measurements with shear stress specification at constant frequency (1.0 Hz). For this purpose, the sample was introduced into the measuring gap and the measuring body was set into an oscillating movement (vibration specification) and the response function of the sample was measured.
  • a detailed description of this method can be found in the HAAKE publication "Characterization of pressure sensitive adhesives (PSA systems)" by D. Eidman.
  • the loss angle ⁇ as a phase delay between the vibration specification and response function depending on the shear stress ⁇ can be determined.
  • the yield point of a substance or a composition is not precisely defined. However, one way of determining the yield point is in the one described above
  • a classification can be used, according to which a cosmetic milk has a yield point at a critical shear stress of ⁇ 10 Pa, a lotion has a yield point at a critical shear stress of 10-20 Pa and a cream has a yield point at a critical shear stress of usually> 100 Pa.
  • the yield point of the gels according to the invention is preferably at a critical shear stress of above 20 Pa and particularly preferably between 20 and 200 Pa.
  • gels with a yield point at a critical shear stress of less than approx. 20 Pa begin to flow under their own weight.
  • semi-solid gels are understood to mean those gels which do not flow under their own weight.
  • the phospholipid gels according to the invention are distinguished in particular by the resistance of their consistency to the incorporation of additives, such as drugs or buffers, and by their application to the skin or mucous membrane.
  • the consistency of the gels is stabilized in such a way that the semi-solid state is retained even when additives are incorporated.
  • the properties of the spreadability when applied to the skin or mucous membrane are retained.
  • FIG. 1B shows the dependence of the storage module G 'as a function of the shear stress ⁇ for a gel not according to the invention with the addition of NaCl. No NaCl (0), 0.2% NaCl (O), 0.4% NaCl (b ⁇ ) and 0.8% NaCl ( ⁇ ). It can be seen from FIG. 1B that the maximum storage module G 'decreases with increasing salt concentration.
  • FIG. 2B shows that the values of the gel according to the invention hardly change even when NaCl is added.
  • the meaning of the symbols in FIG. 2B corresponds to that in FIG. 1B.
  • the fact that the values hardly change by adding NaCl shows the superiority of the gel according to the invention.
  • Non-hydrogenated lecithin 18.0 g propylene glycol 25.0 g
  • Acyclovir is a poorly water-soluble substance.
  • Diphenhydramine HCl is a hydrophilic substance that is very soluble in water as salt.
  • Hydrocortisone is a lipophilic substance that is more soluble in lipophilic solvents than in water.
  • Calcitonin is a hydrophilic, water-soluble protein.
  • Table 1 below lists the compositions of further gels according to the invention. In addition to a favorite basic recipe, these gels contain various medicinal substances in different concentrations. The amounts of the individual constituents are given in% by weight based on the total composition.
  • electrolytes When drugs or additives are incorporated into phospholipid gels, electrolytes are often introduced into the preparations. In addition, when the gels are applied to the skin, in particular mucous membrane, electrolytes such as salts from the sweat are dissolved in the gels. These electrolytes can liquefy the gels.
  • This example shows the effect of adding salt on a phospholipid gel with and without sorbitol.
  • the basic formulation of the phospholipid gel had the following composition: 23.5% by weight phospholipid PL80, 22.5% by weight propylene glycol, 5% by weight ethanol, 1.57% by weight BISTRIS, the rest water.
  • the recipe for the loss angle ⁇ and the storage module G ' are determined as a function of the shear stress x.
  • the result these measurements are shown in FIGS. 1A and 1B.
  • the critical shear stress that is to say the shear stress value at which the curves shown rise steeply from their practically horizontal course, decreases with increasing salt concentrations.
  • FIGS. 2A and 2B show the result of the same measurement, the basic formulation in each case 2.5% by weight of sorbitol and 0.2; 0.4 and 0.8 wt% NaCl were added. It can be seen that the addition of sorbitol practically prevents the influence of the electrolyte on the flow limit and the maximum storage modulus G 'of the gel.
  • Analogous measurements were carried out with the addition of various drugs, such as acyclovir, heparin-Na and diclofenac-Na, and various sugar alcohols and sugars, such as glucose, sucrose, trehalose, xylitol and fructose, with comparable results being obtained.
  • drugs such as acyclovir, heparin-Na and diclofenac-Na
  • sugar alcohols and sugars such as glucose, sucrose, trehalose, xylitol and fructose
  • a base formulation of 23.5% by weight phospholipid, 22.5% by weight propylene glycol, 5.0% by weight ethanol and water was made to 100.0% by weight without and in the presence of 2 , 5% sorbitol was added to a buffer and the effect of this addition on the tendency of the composition to liquefy was examined.
  • BISTRIS was added to the recipe as a buffer.
  • the buffer concentration was 1.57% by weight
  • FIG. 3 The result for the oscillation measurement as described above for the sorbitol-free gels (not according to the invention) with and without BISTRIS is shown in FIG. 3. It can be seen that the level of the storage module G 'is reduced in the presence of BISTRIS, as is the critical shear stress, which is a measure of the yield point.
  • compositions A, B, D and F are compositions according to the invention and the sorbitol-free composition C serving as a comparative composition not according to the invention.
  • a conventional acyclovir cream (composition E) was included in the test as an additional comparative composition.
  • NAT 8450 60% solution of Phospholipon 80 in propylene glycol
  • the quantitative data in Table 2 are in% by weight based on the total composition, these being in each case made up to 100% by weight with water.
  • the diameter of the elapsed base along the arm could be a maximum of 5 cm.
  • the individual application sites were not allowed to overlap.
  • test subjects were asked to specify the spreadability during application (consistency, cosmetic sensation, etc.), the appearance of the formulation (hypo- / lipophilia) and the feeling left after application (stickiness, skin tension, etc.) evaluate and Assign formulations according to their popularity. Rank 1 had the best rating, rank 6 the worst.
  • test was carried out with 13 test subjects (spreadability and hydro- / lipophilicity) or 11 test subjects (feeling behind).
  • the evaluation was carried out according to the rank sum test (L. Sachs, Statistical Methods, Planning and Evaluation, p. 85f). For this purpose, the ranks, which had been assigned to a composition by each test subject for each examined criterion (target criterion), were added up (rank sum) and compared with one another. A lower rank total shows a higher popularity of a composition and vice versa.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Disclosed is a phospholipin gel which is stabilised against liquefying by adding a tetrahydric, pentahydric or hexahydric alcohol or sugar. The gel can be used for producing cosmetic and pharmaceutical formulations.

Description

Phospholipidgel phospholipid
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Phospholipidgel sowie kosmetische und pharmazeutische Formulierungen, die diese Gele enthalten .The present invention relates to a phospholipid gel and to cosmetic and pharmaceutical formulations which contain these gels.
Phospholipidgele sind im Stand der Technik bekannt. Diese Gele haben als Arzneistoffträger Interesse gefunden. Das Phospholipid ist hierbei nicht nur Träger des aktiven Stoffes, sondern steuert auch die Bioverfügbarkeit des Arzneistoffes. Ursache hierfür ist die besondere molekulare Anordnung der Phospholipide, die stabile aus Bilayern bestehende Liposomen bilden können. Der Wirkstoff wird besser aufgenommen, da die Phospholipide eine leichtere Aufnahme des Wirkstoffs in die Zielzellen ermöglichen.Phospholipid gels are known in the art. These gels have found interest as a drug carrier. The phospholipid is not only the carrier of the active substance, but also controls the bioavailability of the drug. The reason for this is the special molecular arrangement of the phospholipids, which can form stable liposomes consisting of Bilayers. The active substance is better absorbed because the phospholipids enable the active substance to be more easily absorbed into the target cells.
Ein Verfahren zur Herstellung von Liposo enlösungen, die einen pharmakologischen Wirkstoff enthalten können, wird beispielsweise in der EP-B-0 069 307 offenbart. Bei der Herstellung dieser Lösungen werden zunächst Liposomengele erhalten, die beispielsweise als Salbengrundlage Verwendung finden können. Um ein Gelieren der erhaltenen Liposomenlösungen zu unterdrücken, schlägt die EP-B-0 069 307 vor, einen Elektrolyten wie beispielsweise ein physiologisches Puffersystem oder einen Zucker zuzusetzen.A process for the preparation of liposome solutions which can contain a pharmacological active ingredient is disclosed, for example, in EP-B-0 069 307. In the These solutions are first prepared by obtaining liposome gels which can be used, for example, as an ointment base. In order to suppress gelling of the liposome solutions obtained, EP-B-0 069 307 suggests adding an electrolyte such as a physiological buffer system or a sugar.
Eine liposomale Zusammensetzung für medizinische oder kosmetische Zwecke, die 0,5-10% Phospholipide, 20-50% eines C2_4-Alkohols, 0-30% Glykol, mindestens 20% Wasser und mindestens einen Wirkstoff umfaßt, wird in der WO 95/35095 offenbart.A liposomal composition for medical or cosmetic purposes, which comprises 0.5-10% phospholipids, 20-50% of a C 2 _ 4 alcohol, 0-30% glycol, at least 20% water and at least one active ingredient, is described in WO 95/35095.
Die DE 195 20 659 offenbart eine pharmazeutische Zubereitung, die neben dem Wirkstoff Aciclovir 5-35 Gew.-% eines Phospholipids, 15-50 Gew.-% eines Alkohols und 79-0 Gew.-% Wasser aufweist, wobei der Alkohol ein 2- und/oder 3-wertiger C2-5-Alkohol alleine oder in Mischung mit Ethanol, 1-Propanol und/oder 2-Propanol ist.DE 195 20 659 discloses a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient aciclovir, has 5-35% by weight of a phospholipid, 15-50% by weight of an alcohol and 79-0% by weight of water, the alcohol being a second - and / or 3-valent C 2 - 5 alcohol alone or in admixture with ethanol, 1-propanol and / or 2-propanol.
Das US Patent Nr. 5,820,848 offenbart liposomenhaltige Gele, die einen kurzkettigen Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder n-Butanol oder Polyole wie Glycerin und Ethylenglycol enthalten können.US Pat. No. 5,820,848 discloses liposome-containing gels which can contain a short-chain alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or n-butanol or polyols such as glycerol and ethylene glycol.
Die im Stand der Technik bekannten Phospholipidgele haben den Nachteil, daß sie sich bei der Applikation auf der Haut leicht verflüssigen. Eine Verflüssigung des Gelstranges ist um so stärker ausgeprägt, je höher der Schweißgehalt auf der Haut ist. Dies ist insbesondere bei Gelen nachteilig, die zum Auftragen auf die Schleimhäute bestimmt sind. Patienten empfinden vielfach die Verflüssigung und somit das wässernde Gefühl bei der Anwendung der herkömmlichen Phospholipidgele als unangenehm.The phospholipid gels known in the prior art have the disadvantage that they easily liquefy when applied to the skin. Liquefaction of the gel strand is more pronounced the higher the sweat content on the skin. This is particularly disadvantageous in the case of gels which are intended for application to the mucous membranes. Patients often find the liquefaction and thus the watery feeling when using the conventional phospholipid gels uncomfortable.
Darüber hinaus weisen bekannte Phospholipidgele den Nachteil auf, daß sie sich schon bei Einarbeitung eines Arzneistoffes, Puffers oder Salzes verflüssigen können, insbesondere dann, wenn gut lösliche Stoffe, wie beispielsweise Diphenhydramin- HC1, eingearbeitet werden. In diesen Fällen können die Zubereitungen bereits unter ihrem Eigengewicht fließen.In addition, known phospholipid gels have the disadvantage that they are already incorporated when a pharmaceutical substance is incorporated, Can liquefy buffers or salt, especially if readily soluble substances, such as diphenhydramine HC1, are incorporated. In these cases, the preparations can flow under their own weight.
Dieser Effekt ist beispielsweise aus der DE 40 03 783 AI bekannt. Hierin wird ein phospholipidhaltiges Gel offenbart, das mit Alkoholen wie Ethanol oder 2-Propanol konserviert ist. Gemäß den Beispielen 7 und 9-12 verflüssigen sich die erhaltenen Gele bei Zugabe einer Puffer- oder Salzlösung.This effect is known for example from DE 40 03 783 AI. A gel containing phospholipid is disclosed therein which is preserved with alcohols such as ethanol or 2-propanol. According to Examples 7 and 9-12, the gels obtained liquefy when a buffer or salt solution is added.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ein Phospholipidgel zur Verfügung zu stellen, das gegenüber bekannten Phospholipidgelen eine höhere Stabilität beim Auftragen auf die Haut und in Gegenwart eines eingearbeiteten Arzneistoffs, Puffers oder Salzes aufweist.It is therefore an object of the present invention to provide a phospholipid gel which, compared to known phospholipid gels, has a higher stability when applied to the skin and in the presence of an incorporated medicinal substance, buffer or salt.
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß dieses Problem dadurch gelöst werden kann, daß in das Phospholipidgel ein 4-, 5- oder 6-wertiger Alkohol, und/oder Zucker eingearbeitet wird.According to the invention it has now been found that this problem can be solved by incorporating a 4-, 5- or 6-valent alcohol and / or sugar into the phospholipid gel.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Phospholipidgel, umfassendThe present invention thus relates to a phospholipid gel comprising
5-60 Gew.-% mindestens eines Phospholipids; mindestens 1 Gew.-% mindestens eines 2- oder 3-wertigen5-60% by weight of at least one phospholipid; at least 1% by weight of at least one 2 or 3 valent
C2-4-Alkohols;C 2-4 -alcohol;
0,5-35 Gew.-% mindestens eines 4-, 5- oder 6-wertigen0.5-35% by weight of at least one 4-, 5- or 6-valent
Alkohols und/oder wenigstens eines Zuckers; gegebenenfalls einen oder mehrere Zusatzstoffe undAlcohol and / or at least one sugar; optionally one or more additives and
Wasser auf 100 Gew.-%,Water to 100% by weight,
wobei die Gew. -%-Angaben jeweils auf das gesamte Gel bezogen sind.the percentages by weight are based in each case on the entire gel.
Die erfindungsgemäße Phospholipidgelzubereitung enthält Phospholipide, die bevorzugt natürlichen Ursprungs sind. Insbesondere eignen sich Phospholipide aus Pflanzen, wie beispielsweise Sojabohnenlecithin. Charakterisiert werden können die Phospholipide durch den Phosphatidylcholingehalt, bei dem es sich um den Hauptinhaltsstoff von Phospholipiden handelt .The phospholipid gel preparation according to the invention contains phospholipids, which are preferably of natural origin. Phospholipids from plants, such as soybean lecithin, are particularly suitable. The phospholipids can be characterized by the phosphatidylcholine content, which is the main ingredient of phospholipids.
Grundsätzlich können erfindungsgemäß entweder hydrierte und/oder nichthydrierte Phospholipide eingesetzt werden. Bei den nichthydrierten Phospholipiden beträgt der Phosphatidylcholingehalt mindestens etwa 70 Gew.-% bezogen auf das Phospholipid, vorzugsweise beträgt der Phosphatidylcholingehalt mindestens etwa 75 Gew.-%. Bei den hydrierten Phospholipiden beträgt der Phosphatidylcholingehalt mindestens etwa 90 Gew.-%.In principle, either hydrogenated and / or non-hydrogenated phospholipids can be used according to the invention. In the case of the non-hydrogenated phospholipids, the phosphatidylcholine content is at least about 70% by weight, based on the phospholipid, and the phosphatidylcholine content is preferably at least about 75% by weight. In the case of the hydrogenated phospholipids, the phosphatidylcholine content is at least about 90% by weight.
Das erfindungsgemäß verwendete Phospholipid kann auch eine Mischung verschiedener Phospholipide und insbesondere eine Mischung aus Phosphatidylcholin und Lysophosphatidylcholin sein. In einer solchen Mischung sollte das Gewichtsverhältnis von Phosphatidylcholin zu Lysophosphatidylcholin zwischen 97:3 und 40:60 betragen, wobei höhere Phosphatidylcholinanteile von mindestens 75 Gew.-% (bei nichthydrierten Phospholipiden) und vorzugsweise mindestens 90 Gew.-% (bei hydrierten Phospholipiden) bezogen auf das Gesamtphospholipid bevorzugt sind.The phospholipid used according to the invention can also be a mixture of different phospholipids and in particular a mixture of phosphatidylcholine and lysophosphatidylcholine. In such a mixture, the weight ratio of phosphatidylcholine to lysophosphatidylcholine should be between 97: 3 and 40:60, higher phosphatidylcholine fractions of at least 75% by weight (in the case of non-hydrogenated phospholipids) and preferably at least 90% by weight (in the case of hydrogenated phospholipids) on the total phospholipid are preferred.
Bekannte Phospholipide, die diese Eigenschaften erfüllen, sind beispielsweise von der Nattenrtann Phospholipid GmbH unter den Bezeichnungen Phospholipon8 80 und Phospholipon 90 H erhältlich. Phospholipon8 80 umfaßt etwa 76% Phosphatidylcholin und etwa 3% Lysophosphatidylcholin, Phospholipon 'S 90 H, ein hydriertes Phosphatidylcholin, umfaßt mindestens 90% Phosphatidylcholin und maximal 4% Lysophosphatidylcholin. Phospholipon8 80 ist auch als 75%ige Lösung in Ethanol (NAT 8539) und als 60%ige Lösung in Propylenglykol (NAT 8450) erhältlich. Phospholipide anderer Hersteller können jedoch auch für das erfindungsgemäße Gel verwendet werden. In einer Aus führungs form werden hydrierte Phospholipide eingesetzt. Vorteil dieser Ausführungs form ist, daß geringere Mengen an Phospholipiden zugesetzt werden können. So können beispielsweise etwa 20% nicht hydrierte Phospholipide durch etwa 10% hydrierte Phospholipide ersetzt werden, so daß sich eine Kosteneinsparung ergibt.Known phospholipids that meet these properties are available, for example, from Nattenrtann Phospholipid GmbH under the names Phospholipon 8 80 and Phospholipon 90 H. Phospholipon 8 80 comprises about 76% phosphatidylcholine and about 3% lysophosphatidylcholine, Phospholipon 'S 90 H, a hydrogenated phosphatidylcholine, comprises at least 90% phosphatidylcholine and a maximum of 4% lysophosphatidylcholine. Phospholipon 8 80 is also available as a 75% solution in ethanol (NAT 8539) and as a 60% solution in propylene glycol (NAT 8450). However, phospholipids from other manufacturers can also be used for the gel according to the invention. In one embodiment, hydrogenated phospholipids are used. The advantage of this embodiment is that smaller amounts of phospholipids can be added. For example, about 20% of non-hydrogenated phospholipids can be replaced with about 10% of hydrogenated phospholipids, so that there is a cost saving.
Der Gehalt an Phospholipiden im Gel sollte zwischen 5 und 60 Gew.-% liegen. Unter 5% ist keine Gelbildung möglich, und oberhalb von 60% kann kein annehmbares Gel mehr formuliert werden. Bevorzugt beträgt der Phospholipidgehalt in dem erfindungsgemäßen Gel 5-35 Gew.-% und besonders bevorzugt 15-25 Gew.-%.The content of phospholipids in the gel should be between 5 and 60% by weight. No gel formation is possible below 5% and an acceptable gel cannot be formulated above 60%. The phospholipid content in the gel according to the invention is preferably 5-35% by weight and particularly preferably 15-25% by weight.
Das erfindungsgemäße Gel umfaßt als weiteren Bestandteil mindestens 1 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 30 Gew.-%, mindestens eines 2- oder 3-wertigen C2-4-Alkohols . In höheren Konzentrationen wirkt dieser Alkohol als Konservierungsmittel . Außerdem wirkt dieser Alkohol als Lösungsmittel für das Phospholipid und kann auch als Lösungsvermittler für den Wirkstoff dienen. Weiterhin kann dieser Bestandteil als Penetrationsenhancer dienen. Schließlich kann auch die Feuchtigkeit der Haut erhöht werden. Als 2- wertiger Alkohol eignet sich insbesondere ein Propandiol, wobei Propylenglykol ( 1, 2-Propandiol ) sich als besonders vorteilhaft erwiesen hat. Als 3-wertiger Alkohol kann beispielsweise Glycerol eingesetzt werden. Das Gel kann auch Mischungen verschiedener dieser Alkohole enthalten.The gel according to the invention comprises as a further constituent at least 1 wt .-%, preferably 20 to 30 wt .-% of at least one 2- or 3-valent C 2-4 alcohol. In higher concentrations, this alcohol acts as a preservative. In addition, this alcohol acts as a solvent for the phospholipid and can also serve as a solubilizer for the active ingredient. This component can also serve as a penetration enhancer. Finally, skin moisture can also be increased. A propanediol is particularly suitable as the dihydric alcohol, with propylene glycol (1,2-propanediol) having proven to be particularly advantageous. Glycerol, for example, can be used as the trihydric alcohol. The gel can also contain mixtures of various of these alcohols.
Der Gehalt des 2- oder 3-wertigen C2-4-Alkohols in dem erfindungsgemäßen Gel kann über einen weiten Bereich variieren. Bevorzugt wird ein Gehalt von 1-40 Gew.-%, besonders bevorzugt 15-30 Gew.-%, wobei jedoch auch geringere Konzentrationen möglich sind, insbesondere wenn ein zusätzliches Konservierungsmittel eingearbeitet wird. Wird Propylenglykol alleine als Alkoholkomponente eingesetzt, so sollte der Propylenglykolgehalt in dem Gel bevorzugt zwischen 25 und 30 Gew.-% betragen. Wird Glycerol alleine als Alkoholkomponente eingesetzt, so sollte der Glycerolgehalt in dem Gel zwischen 20 und 30 Gew.-% betragen. Es können aber auch Mischungen aus beispielsweise 15-30 Gew.-% Propylenglykol und 0-10 Gew.-%, insbesondere 2,5-7,5 Gew.-% Glycerol in dem erfindungsgemäßen Gel enthalten sein.The content of the 2- or 3-valent C 2-4 alcohol in the inventive gel can vary over a wide range. A content of 1-40% by weight, particularly preferably 15-30% by weight is preferred, although lower concentrations are also possible, in particular if an additional preservative is incorporated. If propylene glycol is used alone as the alcohol component, the propylene glycol content in the gel should preferably be between 25 and 30% by weight. Glycerol is used alone as an alcohol component used, the glycerol content in the gel should be between 20 and 30% by weight. However, mixtures of, for example, 15-30% by weight of propylene glycol and 0-10% by weight, in particular 2.5-7.5% by weight, of glycerol can also be present in the gel according to the invention.
Als wesentlichen Bestandteil, der die Neigung zur Verflüssigung des Phospholipidgels vermindert, enthält das erfindungsgemäße Gel 0,5-35 Gew.-% mindestens eines 4-, 5- oder 6-wertigen Alkohols oder Zuckers. Unter dem Begriff "Zucker" werden erfindungsgemäß Mono-, Di- und/oder Oligosaccharide verstanden. Bei den 4-, 5- oder 6-wertigen Alkoholen handelt es sich bevorzugt um Zuckeralkohole. Hierzu eignen sich beispielsweise Glukose, Fruktose, Saccharose, Trehalose, Xylitol, Maltitol, Inositol, Sorbitol und Mannitol. Mischungen der genannten Zusätze, nämlich Mischungen aus verschiedenen Alkoholen und/oder verschiedenen Zuckern, wie beispielsweise eine Mischung aus Sorbitol und Glukose, können auch verwendet werden .As an essential component which reduces the tendency to liquefy the phospholipid gel, the gel according to the invention contains 0.5-35% by weight of at least one 4-, 5- or 6-valent alcohol or sugar. According to the invention, the term “sugar” means mono-, di- and / or oligosaccharides. The 4-, 5- or 6-valent alcohols are preferably sugar alcohols. For example, glucose, fructose, sucrose, trehalose, xylitol, maltitol, inositol, sorbitol and mannitol are suitable for this purpose. Mixtures of the additives mentioned, namely mixtures of different alcohols and / or different sugars, such as a mixture of sorbitol and glucose, can also be used.
Um die Neigung des Phospholipidgels zur Verflüssigung zu vermindern, kann der Gehalt des höherwertigen Alkohols oder Zuckers in der Zubereitung über einen weiten Bereich variieren. Die einzusetzende Menge hängt beispielsweise von der Anwesenheit anderer Konservierungsmittel, der verflüssigenden Wirkung eines gegebenenfalls anwesenden Arzneistoffs und der Art eines gegebenenfalls eingesetzten Puffers sowie weiterer vorhandener Zusatzstoffe ab. Weiterhin sollte der Gehalt an höherwertigem Alkohol oder Zucker an die vorgesehene Verwendung des erfindungsgemäßen Gels angepaßt sein. Ist das erfindungsgemäße Gel beispielsweise für eine Applikation auf die Nasenschleimhäute bestimmt, so sollte berücksichtigt werden, daß in der Nase einerseits eine erhöhte Feuchtigkeit vorliegt und andererseits Salze vorhanden sind, die als Elektrolyte eine Verflüssigung des Gels begünstigen. Soll das erfindungsgemäße Gel dagegen beispielsweise nur auf die trockene Haut aufgebracht werden, so ist die verflüssigende Wirkung aufgrund eines geringeren Feuchtigkeits- und Salzgehaltes auf der Haut geringer. Der Alkohol, Zucker- oder Zuckeralkoholgehalt in dem Gel kann entsprechend diesen Anforderungen angepaßt werden. Bei Gelen, die mit dem Magen- Darm-Trakt in Verbindung kommen können, wie beispielsweise Gels für Lippen und/oder Mundschleimhäute, ist zu berücksichtigen, daß bestimmte Zucker einen süßen Geschmack hervorrufen. Andererseits kann es aber bevorzugt sein, keine Zucker zu verwenden, wenn das Gel auch für Diabetiker geeignet sein soll. Dann sind Zuckeralkohole bevorzugt.In order to reduce the tendency of the phospholipid gel to liquefy, the content of the higher alcohol or sugar in the preparation can vary over a wide range. The amount to be used depends, for example, on the presence of other preservatives, the liquefying effect of a pharmaceutical substance which may be present and the type of buffer which may be used, as well as other additives present. Furthermore, the content of higher alcohol or sugar should be adapted to the intended use of the gel according to the invention. If the gel according to the invention is intended, for example, for application to the nasal mucous membranes, it should be taken into account that, on the one hand, there is increased moisture in the nose and, on the other hand, salts are present which, as electrolytes, promote liquefaction of the gel. On the other hand, if the gel according to the invention is to be applied, for example, only to dry skin, then the liquefying one is Less effect due to a lower moisture and salt content on the skin. The alcohol, sugar or sugar alcohol content in the gel can be adjusted according to these requirements. With gels that can come into contact with the gastrointestinal tract, such as gels for lips and / or oral mucous membranes, it should be taken into account that certain sugars produce a sweet taste. On the other hand, it may be preferable not to use sugar if the gel is also to be suitable for diabetics. Then sugar alcohols are preferred.
Als vorteilhaft hat sich ein höherwertiger Alkohol- oder Zuckergehalt im Bereich von 2-20 Gew.-% und insbesondere 2,5- 10 Gew.-% erwiesen.A higher-quality alcohol or sugar content in the range of 2-20% by weight and in particular 2.5-10% by weight has proven to be advantageous.
Soll das erfindungsgemäße Gel als pharmazeutische Formulierung eingesetzt werden, so umfaßt es zusätzlich einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe. Besonders vorteilhaft ist das erfindungsgemäße Gel für Wirkstoffe geeignet, bei denen es sich um gut wasserlösliche Stoffe handelt, da diese im Regelfall schon bei der Einarbeitung zu einer Verflüssigung herkömmlicher Gele führen. Vorteilhaft ist das erfindungsgemäße Gel aber auch für schlecht oder nicht lösliche pharmazeutische Wirkstoffe geeignet, da es seine verflüssigungshemmende Wirkung dann beim Auftragen beispielsweise auf die Haut oder Schleimhaut entfaltet .If the gel according to the invention is to be used as a pharmaceutical formulation, it additionally comprises one or more active pharmaceutical ingredients. The gel according to the invention is particularly advantageously suitable for active substances which are readily water-soluble substances, since these generally lead to the liquefaction of conventional gels even when they are incorporated. However, the gel according to the invention is advantageously also suitable for poorly or insoluble pharmaceutical active ingredients, since it then exerts its anti-liquefaction effect when applied, for example, to the skin or mucous membrane.
Der pharmazeutische Wirkstoff kann beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Antiphlogistika, nichtsteroidale Antirheumatika, Corticoide, Peptide, Hormone, Enzyme, Nukleinsäuren, Virustatika, Vitamine, Lokalanästethika, Antimykotika, Antibiotika, Antipsoriatika, durchblutungsfördernde Mittel, α-Sympathomimetika und Rhinologika. Bevorzugt können Virustatika, insbesondere Aciclovir, Corticoide, Hormone und insbesondere Peptide in das erfindungsgemäße Gel eingearbeitet werden. Als pharmazeutische Wirkstoffe sind beispielsweise Aciclovir, Heparin, Diclofenac, Hydrocortison, Xylometazolin, Ciclosporin, Diphenhydra in, Calcitonin und Indomethacin oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz zu nennen. Es stellt einen Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung dar, daß nicht nur die Wirkstoffe, sondern auch pharmazeutisch annehmbare Salze problemlos eingearbeitet werden können.The active pharmaceutical ingredient can, for example, be selected from the group consisting of anti-inflammatory drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticoids, peptides, hormones, enzymes, nucleic acids, anti-viral drugs, vitamins, local anesthetics, anti-fungal agents, antibiotics, anti-psoriatics, blood circulation-promoting agents, α-sympathomimetic agents and rhinologic agents. Viratic agents, in particular acyclovir, corticoids, hormones and in particular peptides, can preferably be incorporated into the gel according to the invention. Examples of active pharmaceutical ingredients are aciclovir, heparin, diclofenac, hydrocortisone, xylometazoline, cyclosporin, diphenhydra in, calcitonin and indomethacin or their pharmaceutically acceptable salt. It is an advantage of the composition according to the invention that not only the active ingredients but also pharmaceutically acceptable salts can be incorporated without problems.
Die erfindungsgemäße Phospholipidgelzubereitung ermöglicht auch eine topische Anwendung von solchen Arzneimitteln, die oral nicht verabreicht werden können und ansonsten parenteral verabreicht werden müßten. Bei diesen Wirkstoffen handelt es sich beispielsweise um Insulin, das z.B. über die Nasenschleimhaut aufgenommen werden kann.The phospholipid gel preparation according to the invention also enables topical use of medicaments which cannot be administered orally and would otherwise have to be administered parenterally. These active ingredients are, for example, insulin, which e.g. can be absorbed through the nasal mucosa.
Es ist aber auch möglich, mit Hilfe der erfindungsgemäßen Phospholipidgele Impfstoffe, Hormone oder Nukleinsäuren (bevorzugt zur Impfung) zu verabreichen. Die erfindungsgemäßen Gele ermöglichen aufgrund der Phospholipide eine gute Durchdringung der Haut. Daher ermöglicht das erfindungsgemäße Phospholipidgel eine nichtinvasive Applikationsform von solchen Arzneimittelstoffen, die nicht oral verabreicht werden können, wie beispielsweise Peptide oder Nukleinsäuren (beispielsweise zur Impfung) . Die Gelstruktur, die durch die erfindungsgemäßen Phospholipidgele erzielt werden kann, ermöglicht es beispielsweise, die Gelpräparation derart auf die Nasenschleimhäute aufzubringen, daß der Wirkstoff die Schleimhaut gut penetrieren kann.However, it is also possible to use the phospholipid gels according to the invention to administer vaccines, hormones or nucleic acids (preferably for vaccination). Because of the phospholipids, the gels according to the invention enable good skin penetration. The phospholipid gel according to the invention therefore enables a non-invasive application form of such pharmaceutical substances which cannot be administered orally, such as peptides or nucleic acids (for example for vaccination). The gel structure that can be achieved by the phospholipid gels according to the invention makes it possible, for example, to apply the gel preparation to the nasal mucosa in such a way that the active ingredient can penetrate the mucosa well.
An Stelle von oder zusätzlich zu pharmazeutischen Wirkstoffen kann das erfindungsgemäße Gel aber auch kosmetisch wirkende Bestandteile umfassen. Beispiele hierfür sind Vitamine,Instead of or in addition to active pharmaceutical ingredients, the gel according to the invention can also comprise cosmetically active ingredients. Examples include vitamins,
Lichtschutzfilter oder α-Hydroxysäuren.Sun protection filters or α-hydroxy acids.
Als weiteren Bestandteil kann das erfindungsgemäße Gel bis zu 10 Gew.-% mindestens eines Alkohols ausgewählt aus Ethanol, 1- Propanol und 2-Propanol enthalten. Diese einwertigen Alkohole werden jedoch nur zusätzlich zu den oben genannten 2- und 3- wertigen Alkoholen in das Gel eingearbeitet.As a further constituent, the gel according to the invention can contain up to 10% by weight of at least one alcohol selected from ethanol, 1-propanol and 2-propanol. These monohydric alcohols however, are only incorporated into the gel in addition to the above-mentioned 2 and 3-valent alcohols.
Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Gels besteht darin, daß aufgrund der Stabilisierung des Phospholipidgels durch den anwesenden höherwertigen Alkohol, und/oder Zucker ein Puffersystem in die Zubereitung eingearbeitet werden kann, ohne daß es zu einer Verflüssigung des Gels kommt. Der Puffer sollte dabei so gewählt werden, daß er eine hohe Pufferkapazität im Bereich des Stabilitätsoptimums des Phosphatidylcholins aufweist. Das Stabilitätsoptimum von Phosphatidylcholin liegt bei pH 6,5, so daß der Puffer eine hohe Pufferkapazität im Bereich von pH 5,5-8,0 und bevorzugt etwa um pH 6,5 aufweisen sollte. Durch die Pufferung des Gels im Bereich des Stabilitätsoptimums des Phosphatidylcholins kann die Lagerstabilität des Gels erhöht werden. Dies ist auf eine Verlangsamung der Hydrolyse des Phosphatidylcholins zu Lysophosphatidylcholin zurückzuführen. Beispielsweise betrug in einem nicht gepufferten Gel die Abnahme des Phosphatidylcholingehalts nach 25 Wochen bei 41°C 58%. Bei einem BISTRIS-gepufferten und sonst rezepturgleichen Gel betrug die Abnahme nach 36 Wochen bei 41°C dagegen nur 44%.An essential advantage of the gel according to the invention is that due to the stabilization of the phospholipid gel by the higher alcohol and / or sugar present, a buffer system can be incorporated into the preparation without the gel being liquefied. The buffer should be chosen so that it has a high buffer capacity in the range of the optimum stability of the phosphatidylcholine. The optimum stability of phosphatidylcholine is pH 6.5, so that the buffer should have a high buffering capacity in the range of pH 5.5-8.0 and preferably around pH 6.5. The storage stability of the gel can be increased by buffering the gel in the region of the optimum stability of the phosphatidylcholine. This is due to a slowdown in the hydrolysis of the phosphatidylcholine to lysophosphatidylcholine. For example, in a non-buffered gel, the decrease in phosphatidylcholine content after 25 weeks at 41 ° C was 58%. In contrast, with a BISTRIS-buffered and otherwise identical formulation gel, the decrease after 36 weeks at 41 ° C was only 44%.
Als Puffer haben sich insbesondere BISTRIS (2- (Bis (2- hydroxyethylimino) -2-hydroxymethyl) -1, 3-propandiol) (pks-Wert 6,5), Phosphatpuffer (Pufferbereich sek. Phosphat ca. 6,2-8,2), Hydrogencarbonatpuffer (Pufferbereich ca. 5,4-6,9), Maleatpuffer (Pufferbereich ca. 6,0-6,8), TRIS : (Trishydroxymethylaminomethan) , MOPS: (3-[N- morpholino]propansulfonsäure) und HEPES: (N-[2- hydroxyethyl]piperazin-N' [ 2-ethansulfonsäure] ) als geeignet erwiesen. Aufgrund seines pks-Werts von 6,5 hat sich BISTRIS als besonders vorteilhaft erwiesen.BISTRIS (2- (bis (2-hydroxyethylimino) -2-hydroxymethyl) -1, 3-propanediol) (pks value 6.5), phosphate buffers (buffer area sec. Phosphate approx. 6.2-8) are particularly suitable as buffers , 2), hydrogen carbonate buffer (buffer area approx. 5.4-6.9), maleate buffer (buffer area approx. 6.0-6.8), TRIS: (trishydroxymethylaminomethane), MOPS: (3- [N-morpholino] propanesulfonic acid) and HEPES: (N- [2-hydroxyethyl] piperazine-N '[2-ethanesulfonic acid]) have been found to be suitable. Due to its pks value of 6.5, BISTRIS has proven to be particularly advantageous.
Die Menge des zugesetzten Puffers ist nicht besonders kritisch, sollte aber so hoch gewählt sein, daß eine ausreichende Pufferwirkung erzielt wird. Besonders geeignet ist beispielsweise eine BISTRIS-Konzentration von etwa 0,075M (1,57 Gew.-%) in dem Gel.The amount of buffer added is not particularly critical, but should be chosen so high that a sufficient buffer effect is achieved. Is particularly suitable for example a BISTRIS concentration of about 0.075M (1.57% by weight) in the gel.
Falls gewünscht, kann ein vorgegebener pH-Wert des Gels aber auch durch Zusatz einer Säure oder Lauge, wie beispielsweise NaOH, eingestellt werden.If desired, a predetermined pH of the gel can also be set by adding an acid or alkali, such as NaOH.
Das erfindungsgemäße Gel kann auch weitere Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Farbstoffe, Geruchsverbesserer und Geschmacksverbesserer. Die Geschmacksverbesserer können insbesondere dann eine Rolle spielen, wenn die Substanzen an sich sonst nicht wohlschmeckend sind. Auch die aus Sojabohnen gewonnenen Phospholipide werden zum Teil geschmacklich als nicht angenehm empfunden.The gel according to the invention can also contain other additives, such as, for example, preservatives, colorants, odor improvers and taste improvers. The taste improvers can play a role in particular when the substances are not otherwise tasty in themselves. Some of the phospholipids obtained from soybeans are also not pleasant to the taste.
Im Unterschied zu anderen Gelpräparationen beinhaltet die erfindungsgemäße halbfeste Phospholipidgelzubereitung bevorzugt keine weiteren Verdickungsmittel, Emulgatoren, Konsistenzgeber oder andere Gelbildner im herkömmlichen Sinn. Insbesondere enthält das Gel bevorzugt keine weiteren Gelbildner, wie Acrylate, Cellulosederivate, Stärke und Stärkederivate, Gelatine und Alginate.In contrast to other gel preparations, the semisolid phospholipid gel preparation according to the invention preferably contains no further thickeners, emulsifiers, consistency agents or other gel formers in the conventional sense. In particular, the gel preferably contains no other gel formers, such as acrylates, cellulose derivatives, starch and starch derivatives, gelatin and alginates.
Neben den genannten Bestandteilen enthält das erfindungsgemäße Gel Wasser auf 100 Gew.-%. Für pharmazeutische Zubereitungen sollte gereinigtes Wasser nach Arzneibuch verwendet werden.In addition to the components mentioned, the gel according to the invention contains water at 100% by weight. Purified water according to the pharmacopoeia should be used for pharmaceutical preparations.
Das erfindungsgemäße Gel eignet sich insbesondere zur Herstellung von kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen. Die Menge des dazu in das Phospholipidgel eingearbeiteten kosmetischen Stoffes oder Arzneistoffs kann über einen weiten Bereich variiert werden und hängt von dem Stoff ab. Der Fachmann kann geeignete Konzentrationen beispielsweise in Abhängigkeit von der Wirksamkeit des Wirkstoffs und von dem beabsichtigten Verwendungszweck des erhaltenen Gels leicht bestimmen. Aciclovir kann beispielsweise in einer Menge von etwa 5 Gew.-%, Diphenhydra in-HCl in einer Menge von etwa 1 Gew.-%, Hydrocortison in einer Menge von etwa 0,25-1 Gew.-%, Heparin-Na in einer Menge von 60.000 I.E. und Calcitonin in einer Menge von 100.000 I.E. in die Zubereitung eingearbeitet werden. Weitere mögliche Wirkstoffe und Wirkstoffmengen können den Beispielen entnommen werden.The gel according to the invention is particularly suitable for the production of cosmetic or pharmaceutical formulations. The amount of the cosmetic substance or drug substance incorporated into the phospholipid gel for this purpose can be varied over a wide range and depends on the substance. The person skilled in the art can easily determine suitable concentrations, for example depending on the effectiveness of the active ingredient and the intended use of the gel obtained. For example, acyclovir can be used in an amount of about 5% by weight, diphenhydra in-HCl in one An amount of about 1% by weight, hydrocortisone in an amount of about 0.25-1% by weight, heparin-Na in an amount of 60,000 IU and calcitonin in an amount of 100,000 IU are incorporated into the preparation. Further possible active substances and quantities of active substances can be found in the examples.
Eine erfindungsgemäß bevorzugte Grundlagenrezeptur für pharmazeutische Formulierungen umfaßt etwa 23,5 Gew.-% Phospholipid, etwa 22,5 Gew.-% Propylenglykol, etwa 5 Gew.-% Ethanol, etwa 2,5 Gew.-% Sorbitol, eine BISTRIS-Konzentration von etwa 1,57 Gew.-%, einen Wirkstoff in geeigneter Menge und Wasser auf 100 Gew.-%.A preferred basic formulation for pharmaceutical formulations according to the invention comprises approximately 23.5% by weight phospholipid, approximately 22.5% by weight propylene glycol, approximately 5% by weight ethanol, approximately 2.5% by weight sorbitol, a BISTRIS concentration of about 1.57% by weight, an active ingredient in a suitable amount and water to 100% by weight.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen und pharmazeutischen Formulierungen eignen sich zum Auftragen auf die Haut oder Schleimhaut, wie beispielsweise die Haut der Lippe oder die Mundschleimhäute. Bevorzugt können die erfindungsgemäßen phospholipidgelhaltigen Formulierungen jedoch auch auf die Nasenschleimhäute aufgebracht werden. Hier ist der erfindungsgemäße Effekt der Unterdrückung der Verflüssigung des Gels besonders vorteilhaft, da in der Nase einerseits eine erhöhte Feuchtigkeit vorliegt und andererseits auch Salze vorhanden sind, die als Elektrolyte bei herkömmlichen Gelen zu einer verstärkten Verflüssigung führen können.The cosmetic and pharmaceutical formulations according to the invention are suitable for application to the skin or mucous membrane, such as, for example, the skin of the lip or the oral mucosa. However, the formulations according to the invention containing phospholipid gel can preferably also be applied to the nasal mucosa. The effect according to the invention of suppressing the liquefaction of the gel is particularly advantageous here, since on the one hand there is increased moisture in the nose and on the other hand salts are also present which, as electrolytes in conventional gels, can lead to increased liquefaction.
Die erfindungsgemäßen Phospholipidgele können aber auch bei anderen Schleimhäuten angewandt werden. Bei einer entsprechenden kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierung kann es sich beispielsweise um ein Lippengel, Nasengel, Augengel, Vaginalgel oder Analgel, wie ein Hämorrhoidengel bzw. ein Gel zur Behandlung von Analfissuren, handeln.However, the phospholipid gels according to the invention can also be used on other mucous membranes. A corresponding cosmetic or pharmaceutical formulation can be, for example, a lip gel, nose gel, eye gel, vaginal gel or anal gel, such as a hemorrhoid gel or a gel for the treatment of anal fissures.
Die erfindungsgemäßen Phospholipidgele dienen in erster Linie der Anwendung beim Menschen. Es ist aber auch möglich, diese Phospholipidgele bei Tieren, wie beispielsweise für veterinärmedizinische Zwecke einzusetzen, insbesondere zur Behandlung von Hunden, Katzen oder Pferden. Das erfindungsgemäße Gel und die erfindungsgemäße kosmetische oder pharmazeutische Formulierung können durch Mischen der Bestandteile unter Vakuum oder unter Inertgasatmosphäre hergestellt werden. Das Mischen der Bestandteile und die Gelbildung können nach herkömmlichen im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Vorteilhaft ist dabei die Abwesenheit von Sauerstoff, die durch Arbeiten unter Vakuum oder Inertgasatmosphäre erreicht werden kann.The phospholipid gels according to the invention are primarily used in humans. However, it is also possible to use these phospholipid gels in animals, for example for veterinary purposes, in particular for the treatment of dogs, cats or horses. The gel according to the invention and the cosmetic or pharmaceutical formulation according to the invention can be prepared by mixing the constituents under vacuum or under an inert gas atmosphere. Mixing of the ingredients and gel formation can be accomplished by conventional methods known in the art. The absence of oxygen, which can be achieved by working under vacuum or an inert gas atmosphere, is advantageous.
Bei dem erfindungsgemäßen Gel handelt es sich bevorzugt um ein Gel mit halbfester Konsistenz. Die Konsistenz des Gels kann mit einem Rotationsviskosimeter bestimmt werden. Für die vorliegende Erfindung und insbesondere auch in den nachfolgenden Beispielen wurde ein Rotationsviskosimeter (RheoStress RS 150) der Firma HAAKE verwendet. Die Messungen wurden bei 20,0°C mit Meßplatten mit einem Durchmesser von 35 mm durchgeführt. Der Meßspalt betrug 0,5 mm. Die Messungen erfolgten als Oszillationsmessungen mit Schubspannungsvorgabe bei konstanter Frequenz (1,0 Hz). Hierzu wurde die Probe in den Meßspalt eingebracht und man versetzte den Meßkörper in eine Schwingbewegung (Schwingungsvorgabe) und maß die Antwortfunktion der Probe. Eine genaue Beschreibung dieser Methode findet sich in der HAAKE-Veröffentlichung "Charakterisierung von Haftklebstoffen (PSA-Systeme) " von D. Eidman.The gel according to the invention is preferably a gel with a semi-solid consistency. The consistency of the gel can be determined with a rotary viscometer. A rotary viscometer (RheoStress RS 150) from HAAKE was used for the present invention and in particular also in the examples below. The measurements were carried out at 20.0 ° C. with measuring plates with a diameter of 35 mm. The measuring gap was 0.5 mm. The measurements were carried out as oscillation measurements with shear stress specification at constant frequency (1.0 Hz). For this purpose, the sample was introduced into the measuring gap and the measuring body was set into an oscillating movement (vibration specification) and the response function of the sample was measured. A detailed description of this method can be found in the HAAKE publication "Characterization of pressure sensitive adhesives (PSA systems)" by D. Eidman.
Bei diesem Meßverfahren kann der Speichermodul G' als Anteil der Beanspruchungsenergie, die von dem System elastisch gespeichert werden kann, der Verlustmodul G" als Anteil der Beanspruchungsenergie, die von dem System irreversibel in viskoses Fließen umgesetzt wird, und der Verlustwinkel δ als Phasenverzögerung zwischen Schwingungsvorgabe und Antwortfunktion in Abhängigkeit von der Schubspannung τ bestimmt werden. Die Fließgrenze eines Stoffes oder einer Zusammensetzung ist nicht präzise definiert. Eine Möglichkeit zur Bestimmung der Fließgrenze besteht jedoch in der vorstehend beschriebenenIn this measuring method, the storage module G 'as a proportion of the stress energy that can be stored elastically by the system, the loss module G "as a proportion of the stress energy that is irreversibly converted by the system into viscous flow, and the loss angle δ as a phase delay between the vibration specification and response function depending on the shear stress τ can be determined. The yield point of a substance or a composition is not precisely defined. However, one way of determining the yield point is in the one described above
Oszillationsmessung. Bei kleinen Amplituden (Schubspannung τ unterhalb der Fließgrenze) hängt der Verlustwinkel δ derOscillation measurement. With small amplitudes (shear stress τ below the yield point) the loss angle δ depends
Substanz nicht von τ ab ( viskoelastischer Bereich) . UnterSubstance not from τ (viscoelastic area). Under
Einfluß von höherer Schubspannung steigt δ stark an, was auf ein eher viskoses Verhalten schließen läßt. Der kritische Schubspannungswert beim Übergang vom linear-viskoelastischen zum viskosen Bereich kann als Fließgrenze interpretiert werden (vgl. H.-M. Petri in der HAAKE-Veröffentlichung "Bestimmung der Fließgrenze bei Nahrungsmitteln"). Dieser Wert läßt aus einemInfluence of higher shear stress increases δ strongly, which suggests a rather viscous behavior. The critical shear stress value at the transition from the linear viscoelastic to the viscous area can be interpreted as the yield point (see H.-M. Petri in the HAAKE publication "Determination of the yield point in food"). This value leaves one out
Diagram, in dem der Verlustwinkel δ gegen die Schubspannung τ aufgetragen ist, am Übergang der sich ergebenden Kurve aus ihrem praktisch waagrechten Teil in den steileren Teil ablesen.Read the diagram, in which the loss angle δ is plotted against the shear stress τ, at the transition of the resulting curve from its practically horizontal part to the steeper part.
Eine erhöhte Fließgrenze, das heißt ein erhöhter Wert für die kritische Schubspannung, belegt eine erhöhte Stabilität der Meßprobe gegenüber Verflüssigung. Qualitativ läßt sich eine solche erhöhte Stabilität auch an einer Erhöhung des maximalenAn increased yield point, i.e. an increased value for the critical shear stress, proves an increased stability of the test sample against liquefaction. Qualitatively, such increased stability can also be achieved by increasing the maximum
Speichermoduls G' bei einer Auftragung von G' gegen τ erkennen.Recognize memory module G 'when plotting G' against τ.
Als Orientierung zur Beurteilung der Verflüssigung kann eine Einteilung dienen, nach der eine kosmetische Milch eine Fließgrenze bei einer kritischen Schubspannung von < 10 Pa, eine Lotion eine Fließgrenze bei einer kritischen Schubspannung von 10-20 Pa und eine Creme eine Fließgrenze bei einer kritischen Schubspannung von üblicherweise > 100 Pa aufweist. Die Fließgrenze der erfindungsgemäßen Gele liegt bevorzugt bei einer kritischen Schubspannung von oberhalb 20 Pa und besonders bevorzugt zwischen 20 und 200 Pa. Gele mit einer Fließgrenze bei einer kritischen Schubspannung von unterhalb ca. 20 Pa beginnen erfahrungsgemäß unter Eigengewicht zu fließen. Unter halbfesten Gelen werden vorliegend insbesondere solche Gele verstanden, die unter ihrem Eigengewicht nicht fließen. Es muß jedoch betont werden, daß die vorstehend beschriebene kritische Schubspannung an der Fließgrenze der erfindungsgemäßen Gele als Absolutwert für die vorliegende Erfindung von untergeordneter Bedeutung ist, da dieser wesentlich von der Bestimmungsmethode abhängt. Außerdem ist erfindungsgemäß vielmehr wesentlich, daß das zucker- bzw. alkoholhaltige Gel gegenüber herkömmlichen, das heißt zucker- bzw. alkoholfreien Gelen, eine höhere Stabilität gegenüber Verflüssigung aufweist. Dieser Effekt wird durch eine relative Erhöhung der kritischen Schubspannung an der Fließgrenze bzw. eine relative Erhöhung des maximalen Speichermoduls G' im Vergleich zu herkömmlichen Gelen deutlich.As a guideline for assessing the liquefaction, a classification can be used, according to which a cosmetic milk has a yield point at a critical shear stress of <10 Pa, a lotion has a yield point at a critical shear stress of 10-20 Pa and a cream has a yield point at a critical shear stress of usually> 100 Pa. The yield point of the gels according to the invention is preferably at a critical shear stress of above 20 Pa and particularly preferably between 20 and 200 Pa. Experience has shown that gels with a yield point at a critical shear stress of less than approx. 20 Pa begin to flow under their own weight. In the present case, semi-solid gels are understood to mean those gels which do not flow under their own weight. However, it must be emphasized that the above-described critical shear stress at the yield point of the gels according to the invention as an absolute value is of minor importance for the present invention, since this depends essentially on the method of determination. In addition, it is rather essential according to the invention that the sugar-containing or alcohol-containing gel has a higher stability against liquefaction than conventional, that is to say sugar-free or alcohol-free gels. This effect is evident from a relative increase in the critical shear stress at the yield point or a relative increase in the maximum storage modulus G 'compared to conventional gels.
Die erfindungsgemäßen Phospholipidgele zeichnen sich insbesondere durch die Beständigkeit ihrer Konsistenz gegenüber der Einarbeitung von Zusatzstoffen, wie Arzneistoffen oder Puffern, und bei ihrer Applikation auf der Haut oder Schleimhaut aus. Die Konsistenz der Gele ist derart stabilisiert, daß auch bei Einarbeitung von Zusatzstoffen der halbfeste Zustand erhalten bleibt. Außerdem bleiben auch die Eigenschaften der Verstreichbarkeit beim Auftragen auf die Haut oder Schleimhaut erhalten.The phospholipid gels according to the invention are distinguished in particular by the resistance of their consistency to the incorporation of additives, such as drugs or buffers, and by their application to the skin or mucous membrane. The consistency of the gels is stabilized in such a way that the semi-solid state is retained even when additives are incorporated. In addition, the properties of the spreadability when applied to the skin or mucous membrane are retained.
Fig. 1 A zeigt die Abhängigkeit des Verlustwinkels δ in1A shows the dependence of the loss angle δ in
Abhängigkeit von der Schubspannung τ für ein nichterfindungsgemäßes Gel unter Zusatz von NaCl. Es wurden einmal kein NaCl (♦), einmal 0,2% NaCl (•), einmal 0,4% NaCl (I) und einmal 0,8% NaCl (A) eingesetzt. Aus der Figur 1 A ist ersichtlich, daß sich die Schubspannung τ mit steigender Salzkonzentration verändert.Dependence on the shear stress τ for a gel not according to the invention with the addition of NaCl. No NaCl (♦), 0.2% NaCl (•), 0.4% NaCl (I) and 0.8% NaCl (A) were used. It can be seen from FIG. 1A that the shear stress τ changes with increasing salt concentration.
Fig. 1 B zeigt die Abhängigkeit des Speichermoduls G' in Abhängigkeit von der Schubspannung τ für ein nichterfindungsgemäßes Gel unter Zusatz von NaCl. Hier wurden in den Versuch eingesetzt kein NaCl (0), 0,2% NaCl (O) , 0,4% NaCl ( b\ ) und 0,8% NaCl (Δ). Aus Figur 1 B ist ersichtlich, daß der maximale Speichermodul G' mit steigender Salzkonzentration abnimmt.1B shows the dependence of the storage module G 'as a function of the shear stress τ for a gel not according to the invention with the addition of NaCl. No NaCl (0), 0.2% NaCl (O), 0.4% NaCl (b \) and 0.8% NaCl (Δ). It can be seen from FIG. 1B that the maximum storage module G 'decreases with increasing salt concentration.
Fig. 2 A zeigt die Abhängigkeit des Verlustwinkels δ in2A shows the dependence of the loss angle δ in
Abhängigkeit von der Schubspannung τ für ein erfindungsgemäßes Gel, dem verschiedene Mengen an NaCl zugesetzt wurden. Die Symbole entsprechen denen der Figur 1 A.Dependence on the shear stress τ for a gel according to the invention to which different amounts of NaCl were added. The symbols correspond to those of FIG. 1A.
Die Figur 2 B zeigt, daß sich bei dem erfindungsgemäßen Gel die Werte auch bei Zugabe von NaCl kaum verändern. Die Bedeutung der Symbole der Figur 2 B entspricht der von Figur 1 B. Daß sich die Werte durch Zugabe von NaCl kaum ändern, zeigt die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Gels .FIG. 2B shows that the values of the gel according to the invention hardly change even when NaCl is added. The meaning of the symbols in FIG. 2B corresponds to that in FIG. 1B. The fact that the values hardly change by adding NaCl shows the superiority of the gel according to the invention.
Fig. 3 zeigt die Abhängigkeit des Verlustwinkels δ (geschlossene Symbole) und des Speichermoduls G' (offene Symbole) in Abhängigkeit von der Schubspannung τ für ein nichterfindungsgemäßes Gel mit und ohne BISTRIS-Puffer .3 shows the dependence of the loss angle δ (closed symbols) and the storage module G '(open symbols) as a function of the shear stress τ for a gel not according to the invention with and without a BISTRIS buffer.
Fig. 4 zeigt die Anhängigkeit des Verlustwinkels δ (geschlossene Symbole) und des Speichermoduls G' (offene Symbole) in Abhängigkeit von der Schubspannung τ für ein erfindungsgemäßes Gel mit und ohne BISTRIS-Puffer .4 shows the dependence of the loss angle δ (closed symbols) and the storage module G '(open symbols) as a function of the shear stress τ for a gel according to the invention with and without a BISTRIS buffer.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne auf diese eingeschränkt zu sein.The invention is explained in more detail by the following examples, without being restricted to these.
Beispiel 1example 1
In diesem Beispiel werden verschiedene arzneistoffhaltige Gele gemäß der Erfindung hergestellt. Die Beispiele 1.1 bis 1.4 zeigen, daß verschiedene Arzneistoffe mit unterschiedlichen Löslichkeitseigenschaften und in unterschiedlichen Konzentrationen in die erfindungsgemäße Zubereitung eingearbeitet werden können. Es wurden Gele mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt (Angaben in Gew.-%, soweit nicht anders angegeben):In this example, various drug-containing gels are made according to the invention. Examples 1.1 to 1.4 show that different drugs with different solubility properties and in different concentrations can be incorporated into the preparation according to the invention. Gels were produced with the following compositions (data in% by weight, unless stated otherwise):
Beispiel 1.1Example 1.1
Aciclovir 5,0%Acyclovir 5.0%
Nicht hydriertes Lecithin 23,5%Non-hydrogenated lecithin 23.5%
Propylenglykol 20,0%Propylene glycol 20.0%
Ethanol 10,0%Ethanol 10.0%
Sorbitol 2,5%Sorbitol 2.5%
Phosphatpuffer 0,05MPhosphate buffer 0.05M
Wasser ad 100,0%Water ad 100.0%
Beispiel 1.2Example 1.2
Diphenhydramin-HCl 1,0%Diphenhydramine HCl 1.0%
Nicht hydriertes Lecithin 20,0%Non-hydrogenated lecithin 20.0%
Propylenglykol 22,5%Propylene glycol 22.5%
Ethanol 5,0%Ethanol 5.0%
Mannitol 5,0%Mannitol 5.0%
Wasser ad 100,0%Water ad 100.0%
Beispiel 1.3Example 1.3
Hydrocortison 0,25%Hydrocortisone 0.25%
Nicht hydriertes Lecithin 25,0%Non-hydrogenated lecithin 25.0%
Propylenglykol 27,5%Propylene glycol 27.5%
Trehalose 10,0%Trehalose 10.0%
BISTRIS 0,075MBISTRIS 0.075M
Wasser ad 100,0% Beispie l 1 . 4Water ad 100.0% Example 1 . 4
Calcitonin 100 000 I.ECalcitonin 100,000 IU
Nicht hydriertes Lecithin 18,0g Propylenglykol 25,0gNon-hydrogenated lecithin 18.0 g propylene glycol 25.0 g
Glycerol 5,0gGlycerol 5.0g
Saccharose 6,0gSucrose 6.0g
Wasser ad 100,0gWater ad 100.0g
Aciclovir ist ein in Wasser schwer löslicher Stoff. Diphenhydramin-HCl ist ein hydrophiler, als Salz in Wasser sehr gut löslicher Stoff. Hydrocortison ist ein lipophiler Stoff, der in lipophilen Lösungsmitteln besser löslich ist, als in Wasser. Calcitonin ist ein hydrophiles, in Wasser lösliches Protein.Acyclovir is a poorly water-soluble substance. Diphenhydramine HCl is a hydrophilic substance that is very soluble in water as salt. Hydrocortisone is a lipophilic substance that is more soluble in lipophilic solvents than in water. Calcitonin is a hydrophilic, water-soluble protein.
Dieses Beispiel zeigt, daß unter Zusatz von Arzneistoffen mit sehr unterschiedlichen Lösungseigenschaften Phospholipidgele gemäß der Erfindung erhalten werden können.This example shows that phospholipid gels according to the invention can be obtained with the addition of drugs with very different solution properties.
Beispiel 2Example 2
Die nachfolgende Tabelle 1 enthält eine Auflistung der Zusammensetzungen weiterer erfindungsgemäßer Gele. Diese Gele enthalten neben einer favorisierten Grundlagenrezeptur verschiedene Arzneistoffe in verschiedenen Konzentrationen. Die Mengenangaben der einzelnen Bestandteile sind in Gew.-% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung angegeben. Table 1 below lists the compositions of further gels according to the invention. In addition to a favorite basic recipe, these gels contain various medicinal substances in different concentrations. The amounts of the individual constituents are given in% by weight based on the total composition.
Tabel le 1Table 1
PL = Phospholipid (Phospholipon 80); PG Propylenglykol ; EtOH = EthanolPL = phospholipid (Phospholipon 80); PG propylene glycol; EtOH = ethanol
Beispiel 3Example 3
Beim Einarbeiten von Arznei- oder Zusatzstoffen in Phospholipidgele werden vielfach Elektrolyte in die Zubereitungen eingebracht. Außerdem werden beim Auftragen der Gele auf die Haut, insbesondere Schleimhaut, Elektrolyte wie beispielsweise Salze aus dem Schweiß in den Gelen gelöst. Diese Elektrolyte können zu einer Verflüssigung der Gele führen.When drugs or additives are incorporated into phospholipid gels, electrolytes are often introduced into the preparations. In addition, when the gels are applied to the skin, in particular mucous membrane, electrolytes such as salts from the sweat are dissolved in the gels. These electrolytes can liquefy the gels.
Dieses Beispiel zeigt die Wirkung eines Zusatzes von Salz auf ein Phospholipidgel mit und ohne Sorbitol. Die Basisrezeptur des Phospholipidgels hatte folgende Zusammensetzung: 23,5 Gew.-% Phospholipid PL80, 22,5 Gew.-% Propylenglycol , 5 Gew.-% Ethanol, 1,57 Gew.-% BISTRIS, Rest Wasser.This example shows the effect of adding salt on a phospholipid gel with and without sorbitol. The basic formulation of the phospholipid gel had the following composition: 23.5% by weight phospholipid PL80, 22.5% by weight propylene glycol, 5% by weight ethanol, 1.57% by weight BISTRIS, the rest water.
Zu dieser Basisrezeptur wurden 0; 0,2; 0,4 und 0,8 Gew.-% NaCl zugegeben und mit der oben allgemein beschriebenen Oszillationsmessung wurde für jede (nicht erfindungsgemäße)For this basic recipe, 0; 0.2; 0.4 and 0.8% by weight of NaCl were added and the oscillation measurement generally described above was used for each (not according to the invention)
Rezeptur der Verlustwinkel δ und der Speichermodul G' in Abhängigkeit von der Schubspannung x bestimmt. Das Ergebnis dieser Messungen ist in Figur 1 A und 1 B wiedergegeben. Man erkennt, daß die kritische Schubspannung, das heißt der Schubspannungswert, bei dem die dargestellten Kurven aus ihrem praktisch waagrechten Verlauf steil ansteigen, mit zunehmenden Salzkonzentrationen sinkt. Außerdem sinkt mit zunehmender Salzkonzentration der maximale Speichermodul G'. Dies zeigt, daß die Fließgrenze der Gele mit zunehmendem Salzgehalt sinkt und sich die Gele somit mit steigender Salzkonzentration leichter verflüssigen.The recipe for the loss angle δ and the storage module G 'are determined as a function of the shear stress x. The result these measurements are shown in FIGS. 1A and 1B. It can be seen that the critical shear stress, that is to say the shear stress value at which the curves shown rise steeply from their practically horizontal course, decreases with increasing salt concentrations. In addition, the maximum storage module G 'decreases with increasing salt concentration. This shows that the yield point of the gels decreases with increasing salt content and that the gels liquefy more easily with increasing salt concentration.
Figur 2 A und 2 B zeigt das Ergebnis der gleichen Messung, wobei der Basisrezeptur jeweils 2,5 Gew.-% Sorbitol und 0,2; 0,4 und 0,8 Gew.-% NaCl zugegeben wurden. Man erkennt, daß durch den Sorbitolzusatz der Einfluß des Elektrolyten auf die Fließgrenze und den maximalen Speichermodul G' des Gels praktisch unterbunden wird.FIGS. 2A and 2B show the result of the same measurement, the basic formulation in each case 2.5% by weight of sorbitol and 0.2; 0.4 and 0.8 wt% NaCl were added. It can be seen that the addition of sorbitol practically prevents the influence of the electrolyte on the flow limit and the maximum storage modulus G 'of the gel.
Dieser Versuch zeigt, daß die Konsistenz von erfindungsgemäßen Phospholipidgelen trotz Zusatz von Elektrolyten wie NaCl erhalten bleibt.This experiment shows that the consistency of phospholipid gels according to the invention is retained despite the addition of electrolytes such as NaCl.
Analoge Messungen wurden unter Zusatz von verschiedenen Arzneistoffen, wie Aciclovir, Heparin-Na und Diclofenac-Na, und verschiedenen Zuckeralkoholen und Zuckern, wie Glukose, Saccharose, Trehalose, Xylitol und Fruktose, durchgeführt, wobei vergleichbare Ergebnisse erhalten wurden.Analogous measurements were carried out with the addition of various drugs, such as acyclovir, heparin-Na and diclofenac-Na, and various sugar alcohols and sugars, such as glucose, sucrose, trehalose, xylitol and fructose, with comparable results being obtained.
Beispiel 4Example 4
In diesem Beispiel wurde zu einer Basisrezeptur aus 23,5 Gew.-% Phospholipid, 22,5 Gew.-% Propylenglykol, 5,0 Gew.-% Ethanol und Wasser auf 100,0 Gew.-% ohne und in Gegenwart von 2,5% Sorbitol ein Puffer zugegeben und die Auswirkung dieser Zugabe auf die Neigung der Zusammensetzung zur Verflüssigung wurde untersucht . Als Puffer wurde BISTRIS zu der Rezeptur zugegeben. Die Puf erkonzentration betrug 1,57 Gew.-%In this example, a base formulation of 23.5% by weight phospholipid, 22.5% by weight propylene glycol, 5.0% by weight ethanol and water was made to 100.0% by weight without and in the presence of 2 , 5% sorbitol was added to a buffer and the effect of this addition on the tendency of the composition to liquefy was examined. BISTRIS was added to the recipe as a buffer. The buffer concentration was 1.57% by weight
Das Ergebnis für die wie oben beschriebene Oszillationsmessung für die sorbitolfreien (nicht erfindungsgemäßen) Gele mit und ohne BISTRIS ist in Figur 3 dargestellt. Man erkennt, daß das Niveau des Speichermoduls G' in Gegenwart von BISTRIS abgesenkt wird, ebenso wie die kritische Schubspannung, die ein Maß für die Fließgrenze darstellt.The result for the oscillation measurement as described above for the sorbitol-free gels (not according to the invention) with and without BISTRIS is shown in FIG. 3. It can be seen that the level of the storage module G 'is reduced in the presence of BISTRIS, as is the critical shear stress, which is a measure of the yield point.
Das Ergebnis der Oszillationsmessung mit den erfindungsgemäßen sorbitolhaltigen Gelen mit und ohne BISTRIS ist in Figur 4 wiedergegeben. Man erkennt, daß keine Absenkung des Niveaus des Speichermoduls G' oder der kritischen Schubspannung erfolgt. Die gemessenen Kurvenverläufe sind praktisch identisch.The result of the oscillation measurement with the sorbitol-containing gels according to the invention with and without BISTRIS is shown in FIG. 4. It can be seen that there is no lowering of the level of the storage module G 'or of the critical shear stress. The measured curves are practically identical.
Dieses Beispiel zeigt, daß der Zusatz von Sorbitol zu einem Phospholipidgel die Neigung des Gels zur Verflüssigung bei Zugabe eines Puffers praktisch aufhebt. Hierdurch wird es möglich, durch Einarbeitung eines Puffers in ein Phospholipidgel die Stabilität dieses Gels und damit die Lagerfähigkeit dieses Gels wesentlich zu erhöhen.This example shows that the addition of sorbitol to a phospholipid gel virtually eliminates the tendency of the gel to liquefy when a buffer is added. This makes it possible, by incorporating a buffer into a phospholipid gel, to significantly increase the stability of this gel and thus the shelf life of this gel.
Beispiel 5Example 5
In diesem Beispiel wird das subjektive Empfinden bei der topischen Applikation von erfindungsgemäßen und nichterfindungsgemäßen Phospholipidgelen untersucht. Die Zusammensetzungen der untersuchten Gele sind in Tabelle 2 wiedergegeben, wobei die Zusammensetzungen A, B, D und F erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind und die sorbitolfreie Zusammensetzung C als nicht erfindungsgemäße Vergleichszusammensetzung dient. Als zusätzliche VergleichsZusammensetzung wurde eine herkömmliche Aciclovir- Creme (Zusammensetzung E) in den Test einbezogen. Tabel le 2In this example, the subjective sensation is examined in the topical application of phospholipid gels according to the invention and not according to the invention. The compositions of the gels examined are shown in Table 2, compositions A, B, D and F being compositions according to the invention and the sorbitol-free composition C serving as a comparative composition not according to the invention. A conventional acyclovir cream (composition E) was included in the test as an additional comparative composition. Table 2
PL 90 H = Phospholipon 90 H (hydriert)PL 90 H = phospholipon 90 H (hydrogenated)
NAT 8450 = 60% Lösung von Phospholipon 80 in PropylenglycolNAT 8450 = 60% solution of Phospholipon 80 in propylene glycol
Die Mengenangaben in Tabelle 2 sind in Gew.-% bezogen auf die GesamtZusammensetzung, wobei diese jeweils mit Wasser auf 100 Gew.-% aufgefüllt sind.The quantitative data in Table 2 are in% by weight based on the total composition, these being in each case made up to 100% by weight with water.
Die Studie wurde wie folgt durchgeführt. Vor Versuchsbeginn wurden von jedem Probanden beide Unterarme und vor jedemThe study was carried out as follows. Before the start of the test, both test persons had both forearms and before each
1t)1t)
Auftragen der Zeigefinger mit Kleenex abgewischt. Nach jedem Auftragezyklus (alle sechs Grundlagen sind aufgetragen) wurden die Auftragestellen mit Kleenex abgewischt. Es wurden insgesamt drei Zyklen durchgeführt. Pro Zyklus trug der Proband einen Strang von 1 cm Länge an der Innenseite des Unterarmes einmalig auf und verstrich diesen mit dem Zeigefinger. Pro Unterarm waren drei Formulierungen aufgetragen.Apply the index fingers wiped with Kleenex. After each application cycle (all six bases have been applied), the application sites were wiped with Kleenex. A total of three cycles were carried out. The test subject applied a strand of 1 cm in length to the inside of the forearm once and passed it with his index finger. Three formulations were applied to each forearm.
Der Durchmesser der verstrichenen Grundlage längs des Armes durfte maximal 5 cm betragen. Die einzelnen Applikationsorte durften sich nicht überschneiden.The diameter of the elapsed base along the arm could be a maximum of 5 cm. The individual application sites were not allowed to overlap.
Nach jedem Auftragezyklus wurden die Probanden gebeten, die Verstreichbarkeit beim Auftragen (Konsistenz, kosmetisches Empfinden, etc.), das Aussehen der Formulierung (Hypo-/Lipo- philie) und das zurückbleibende Gefühl nach dem Auftragen (Klebrigkeit, HautSpannung, etc.) zu bewerten und den Formulierungen ihrer Beliebtheit nach einen Rang zuzuordnen. Rang 1 hatte die beste Bewertung, Rang 6 die schlechteste.After each application cycle, the test subjects were asked to specify the spreadability during application (consistency, cosmetic sensation, etc.), the appearance of the formulation (hypo- / lipophilia) and the feeling left after application (stickiness, skin tension, etc.) evaluate and Assign formulations according to their popularity. Rank 1 had the best rating, rank 6 the worst.
Der Test wurde mit 13 Probanden (Verstreichbarkeit und Hydro-/Lipophilie) bzw. 11 Probanden (zurückbleibendes Gefühl) durchgeführt .The test was carried out with 13 test subjects (spreadability and hydro- / lipophilicity) or 11 test subjects (feeling behind).
Die Auswertung erfolgte nach dem Rangsummentest (L. Sachs, Statistische Methoden, Planung und Auswertung, S. 85f). Hierzu wurden die Ränge, die von jedem Probanden für jedes untersuchte Kriterium (Zielkriterium) einer Zusammensetzung zugeordnet worden waren, aufaddiert (Rangsumme) und miteinander verglichen. Eine niedrigere Rangsumme zeigt eine im Vergleich größere Beliebtheit einer Zusammensetzung und umgekehrt.The evaluation was carried out according to the rank sum test (L. Sachs, Statistical Methods, Planning and Evaluation, p. 85f). For this purpose, the ranks, which had been assigned to a composition by each test subject for each examined criterion (target criterion), were added up (rank sum) and compared with one another. A lower rank total shows a higher popularity of a composition and vice versa.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 3 wiedergegeben. Für jede Zusammensetzung A-F ist für jedes Zielkriterium (I = Verstreichbarkeit, II = Hydro-/Lipophilie, III = zurückbleibendes Gefühl) der Rang angegeben, den jeder Proband (1-13) diesem zugeordnet hat. Der Proband 1 hat beispielsweise bei der Bewertung der Verstreichbarkeit (Zielkriterium I) die Zusammensetzung C favorisiert (Rang 1) und die Zusammensetzung E am schlechtesten bewertet (Rang 6). Darüber hinaus sind in der Tabelle für jede Zusammensetzung und jedes Zielkriterium die Standardabweichung (sdv), die Rangsumme (T = Summe aller Ränge) und die Anzahl der jeweiligen Probanden (j) angegeben. The results of this investigation are shown in Table 3. For each composition AF, the rank is given for each target criterion (I = spreadability, II = hydro / lipophilia, III = remaining feeling), which each subject (1-13) assigned to it. Subject 1, for example, favored composition C (rank 1) and rated composition E worst (rank 6) when evaluating the spreadability (target criterion I). In addition, the table shows the standard deviation (sdv), the rank sum (T = sum of all ranks) and the number of the respective test subjects (j) for each composition and each target criterion.
Tabelle 3Table 3
Zum besseren Überblick sind die Ergebnisse aus Tabelle 3 in der folgenden Tabelle 4 noch einmal nach den Zielkriterien sortiert angegeben (T = Rangsumme, j = Anzahl Probanden) .For a better overview, the results from Table 3 in Table 4 below are again sorted according to the target criteria (T = rank total, j = number of subjects).
Tabelle 4Table 4
Man erkennt, daß das subjektive Empfinden sowohl für die Verstreichbarkeit beim Auftragen als auch für das Aussehen der Formulierung für die erfindungsgemäßen Gele (A, B, D und F) sowohl gegenüber dem sorbitfreien, nichterfindungsgemäßen Gel (C) als auch gegenüber der herkömmlichen Creme (E) bevorzugt wurde. Für das zurückbleibende Gefühl wurde zwar auch eine erfindungsgemäße Zusammensetzung (F) favorisiert, insgesamt ergab sich jedoch kein einheitliches Bild. It can be seen that the subjective feeling both for the spreadability when applied and for the appearance of the formulation for the gels (A, B, D and F) according to the invention both compared to the sorbitol-free, non-inventive gel (C) and to the conventional cream ( E) preferred has been. A composition (F) according to the invention was also preferred for the remaining feeling, but overall there was no uniform picture.

Claims

Patentansprüche claims
1. Phospholipidgel, umfassend1. Phospholipid gel comprising
5-60 Gew.-% mindestens eines Phospholipids; mindestens 1 Gew.-% mindestens eines 2- oder 3- wertigen C2-4~Alkohols ;5-60% by weight of at least one phospholipid; 1 wt .-% of at least at least a 2- or 3-valent C 2-4 ~ alcohol;
0,5-35 Gew.-% mindestens eines 4-, 5- oder 6-wertigen0.5-35% by weight of at least one 4-, 5- or 6-valent
Alkohols und/oder wenigstens eines Zuckers; gegebenenfalls einen oder mehrere Zusatzstoffe undAlcohol and / or at least one sugar; optionally one or more additives and
Wasser auf 100 Gew.-*,Water to 100 wt .- *,
wobei die Gew. -%-Angaben jeweils auf das gesamte Gel bezogen sind.the percentages by weight are based in each case on the entire gel.
2. Phospholipidgel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker ein Mono-, Di- und/oder ein Oligosaccharid ist.2. Phospholipid gel according to claim 1, characterized in that the sugar is a mono-, di- and / or an oligosaccharide.
3. Phospholipidgel nach Anspruch 1 oder 2, worin das Phospholipid einen Phosphatidylcholingehalt von mindestens 70 Gew.-% bezogen auf das Phospholipid aufweist.3. phospholipid gel according to claim 1 or 2, wherein the phospholipid has a phosphatidylcholine content of at least 70 wt .-% based on the phospholipid.
4. Phospholipidgel nach Anspruch 3, worin das Phospholipid ein nichthydriertes Phospholipid mit einem Phosphatidylcholingehalt von mindestens 70 Gew.-% bezogen auf das Phospholipid ist.4. Phospholipid gel according to claim 3, wherein the phospholipid is a non-hydrogenated phospholipid with a phosphatidylcholine content of at least 70 wt .-% based on the phospholipid.
5. Phospholipidgel nach Anspruch 4, worin das Phospholipid eine Mischung aus Phosphatidylcholin und Lysophosphatidylcholin umfaßt und diese Mischung mindestens 75 Gew.-% Phosphatidylcholin aufweist. 5. A phospholipid gel according to claim 4, wherein the phospholipid comprises a mixture of phosphatidylcholine and lysophosphatidylcholine and this mixture comprises at least 75% by weight phosphatidylcholine.
6. Phospholipidgel nach Anspruch 1 oder 2, worin das Phospholipid ein hydriertes Phospholipid umfaßt, das mindestens 90 Gew.-% Phosphatidylcholin aufweist.6. A phospholipid gel according to claim 1 or 2, wherein the phospholipid comprises a hydrogenated phospholipid having at least 90% by weight phosphatidylcholine.
7. Phospholipidgel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend 5-35 Gew.-%, vorzugsweise 15-25 Gew.-% mindestens eines Phospholipids.7. phospholipid gel according to any one of the preceding claims, comprising 5-35 wt .-%, preferably 15-25 wt .-% of at least one phospholipid.
8. Phospholipidgel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der 2- oder 3-wertige C2-4-Alkohol Propandiol, insbesondere Propylenglykol, Glycerol oder eine Mischung dieser Alkohole ist. 4 alcohol is propanediol, in particular propylene glycol, glycerol or a mixture of these alcohols - 8. phospholipid according to any one of the preceding claims, wherein the 2- or 3-valent C. 2
9. Phospholipidgel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend 1-40 Gew.-%, vorzugsweise 15-40 Gew.-% mindestens eines 2- oder 3-wertigen C2-4~Alkohols .9. phospholipid according to any one of the preceding claims, comprising 1-40 wt .-%, preferably 15-40 wt .-% of at least one 2- or 3-valent C 2-4 ~ alcohol.
10. Phospholipidgel nach Anspruch 9, umfassend 15-30 Gew.-% Propylenglykol und 0-10 Gew.-%, insbesondere 2,5-7,5 Gew.-% Glycerol .10. phospholipid gel according to claim 9, comprising 15-30 wt .-% propylene glycol and 0-10 wt .-%, in particular 2.5-7.5 wt .-% glycerol.
11. Phospholipidgel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der 4-, 5- oder 6-wertige Alkohol oder Zucker ausgewählt ist aus Glukose, Fruktose, Saccharose, Trehalose, Xylitol, Maltitol, Inositol, Sorbitol und Mannitol .11. Phospholipid gel according to one of the preceding claims, wherein the 4-, 5- or 6-valent alcohol or sugar is selected from glucose, fructose, sucrose, trehalose, xylitol, maltitol, inositol, sorbitol and mannitol.
12. Phospholipidgel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend 2-20 Gew.-%, insbesondere 2,5-10 Gew.-% mindestens eines 4-, 5- oder 6-wertigen Alkohols oder Zuckers.12. phospholipid gel according to any one of the preceding claims, comprising 2-20 wt .-%, in particular 2.5-10 wt .-% of at least one 4-, 5- or 6-valent alcohol or sugar.
13. Phospholipidgel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend einen pharmazeutischen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antiphlogistika, nichtsteroidale Antirheumatika, Corticoide, Peptide, Hormone, Enzyme, Nukleinsäuren, Virustatika, Vitamine, Lokalanästhetika,13. Phospholipid gel according to one of the preceding claims, comprising a pharmaceutical active ingredient selected from the group consisting of anti-inflammatory drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticoids, peptides, hormones, enzymes, nucleic acids, virus drugs, vitamins, local anesthetics,
Antimykotika, Antibiotika, durchblutungsfördernde Mittel, α- Sympathomimetika, Antipsoriatika und Rhinologika. Antifungals, antibiotics, circulation-promoting agents, α-sympathomimetics, antipsoriatics and rhinologics.
14. Phospholipidgel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend einen pharmazeutischen Wirkstoff ausgewählt aus Aciclovir, Heparin, Diclophenac, Hydrocortison, Xylometazolin, Diphenhydramin, Calcitonin, Ciclosporin, Indomethacin und Insulin.14. Phospholipid gel according to one of the preceding claims, comprising a pharmaceutical active ingredient selected from aciclovir, heparin, diclophenac, hydrocortisone, xylometazoline, diphenhydramine, calcitonin, cyclosporin, indomethacin and insulin.
15. Phospholipidgel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend bis zu 10 Gew.-% mindestens eines Alkohols ausgewählt aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol.15. Phospholipid gel according to one of the preceding claims, comprising up to 10 wt .-% of at least one alcohol selected from ethanol, 1-propanol and 2-propanol.
16. Phospholipidgel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend mindestens einen Puffer mit hoher Pufferkapazität im Bereich von pH 5,5-8,0, bevorzugt etwa pH 6,5.16. Phospholipid gel according to one of the preceding claims, comprising at least one buffer with a high buffering capacity in the range of pH 5.5-8.0, preferably about pH 6.5.
17. Phospholipidgel nach Anspruch 16, worin der Puffer ausgewählt ist aus BISTRIS, Phosphatpuffer, Hydrogencarbonatpuffer, Maleatpuffer , HEPES, TRIS und MOPS.17. Phospholipid gel according to claim 16, wherein the buffer is selected from BISTRIS, phosphate buffer, hydrogen carbonate buffer, maleate buffer, HEPES, TRIS and MOPS.
18. Phospholipidgel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das frei von sonstigen Verdickungsmitteln, Emulgatoren, Konsistenzgebern und/oder Gelbildnern ist.18. Phospholipid gel according to one of the preceding claims, which is free of other thickeners, emulsifiers, consistency agents and / or gel formers.
19. Kosmetische oder pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Phospholipidgel nach einem der Ansprüche 1-18.19. Cosmetic or pharmaceutical formulation comprising a phospholipid gel according to any one of claims 1-18.
20. Kosmetische oder pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 19 zur topischen Applikation.20. Cosmetic or pharmaceutical formulation according to claim 19 for topical application.
21. Kosmetische oder pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 19, wobei es sich um ein Lippengel, Nasengel, Augengel, Vaginalgel oder Analgel handelt.21. Cosmetic or pharmaceutical formulation according to claim 19, wherein it is a lip gel, nose gel, eye gel, vaginal gel or anal gel.
22. Verwendung eines Phospholipidgels nach einem der Ansprüche 1-18 zur Herstellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierung . 22. Use of a phospholipid gel according to any one of claims 1-18 for the manufacture of a cosmetic or pharmaceutical formulation.
23. Verfahren zur Herstellung eines Phospholipidgels nach einem der Ansprüche 1-18 oder einer kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 19 bis 21, worin das Gel durch Mischen der Bestandteile unter Vakuum oder unter Inertgasatmosphäre hergestellt wird. 23. A process for the preparation of a phospholipid gel according to any one of claims 1-18 or a cosmetic or pharmaceutical formulation according to any one of claims 19 to 21, wherein the gel is prepared by mixing the ingredients under vacuum or under an inert gas atmosphere.
EP00960468A 1999-08-25 2000-08-16 Phospholipid gel Withdrawn EP1206245A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940227 1999-08-25
DE19940227A DE19940227A1 (en) 1999-08-25 1999-08-25 Phospholipid gel
PCT/EP2000/007993 WO2001013887A2 (en) 1999-08-25 2000-08-16 Phospholipin gel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1206245A2 true EP1206245A2 (en) 2002-05-22

Family

ID=7919498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP00960468A Withdrawn EP1206245A2 (en) 1999-08-25 2000-08-16 Phospholipid gel

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1206245A2 (en)
JP (1) JP2003507408A (en)
AU (1) AU776766B2 (en)
CA (1) CA2381571A1 (en)
CZ (1) CZ2002561A3 (en)
DE (1) DE19940227A1 (en)
HU (1) HUP0203097A3 (en)
NO (1) NO20020768D0 (en)
PL (1) PL353215A1 (en)
RU (1) RU2261088C2 (en)
SK (1) SK2442002A3 (en)
WO (1) WO2001013887A2 (en)
ZA (1) ZA200201506B (en)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1230917A1 (en) * 2001-02-08 2002-08-14 Vectron Therapeutics AG Invasomes for the therapy of illnesses, their manufacture and use
CN1335182A (en) * 2001-08-08 2002-02-13 华中科技大学 Insulin spray for oral cavity and its prepn process
DE10255285A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-03 Mcs Micro Carrier Systems Gmbh Self-forming phospholipid gels
DE10255195A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-09 Lipoid Gmbh Micellar water-soluble concentrates
AU2003301174A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Idexx Laboratories, Inc. Liposomal analgesic formulation and use
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
FI20065222L (en) * 2006-04-05 2007-10-06 Finnfeeds Finland Oy Use of inositol
ITMI20081862A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-22 Funziona Srl COMPOSITION FOR TOPIC USE FOR THE TREATMENT OF LOCALIZED ADIPOSITIES AND RELATED IMAGINATIONS
EP2355803A4 (en) * 2008-11-14 2012-04-25 Archer Daniels Midland Co Organogel compositions and processes for producing
EP2210589B1 (en) * 2009-01-22 2015-05-06 Ludwig-Maximilians-Universität München Vesicular phospholipid gels comprising proteinaceous substances
BE1018506A3 (en) * 2009-02-26 2011-02-01 Bogaert Gina Van COMPOSITION OF A HYDROCORTISONE, ITS DERIVATIVES, METABOLITES, PRODRUGS OR MIXTURES, LIPOSOMAL GEL AND ITS USE.
JP5901617B2 (en) 2010-05-14 2016-04-13 アーチャー−ダニエルズ−ミッドランド カンパニー Food composition containing organogel
JP2017214299A (en) * 2016-05-30 2017-12-07 ライオン株式会社 Semisolid formulation and method for producing the same
IL269579B1 (en) 2017-03-23 2024-02-01 Lipid Systems Sp Z O O High-efficiency encapsulation of hydrophilic compounds in unilamellar liposomes

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3585967D1 (en) * 1984-03-08 1992-06-11 Phares Pharma Holland LIPOSOME FORMING COMPOSITION.
JP2501336B2 (en) * 1987-07-02 1996-05-29 第一製薬株式会社 Stable liposomal formulation
WO1990012565A1 (en) * 1989-04-25 1990-11-01 Nattermann, A. & Cie. Gmbh Water-containing formulations with phospholipids
US5820848A (en) * 1990-01-12 1998-10-13 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing interdigitation-fusion liposomes and gels which encapsulate a bioactive agent
DE4003783C2 (en) * 1990-02-08 1999-03-25 Nattermann A & Cie Phospholipid-containing gel, process for its preparation and use
DE4021082C2 (en) * 1990-07-03 1995-08-17 Hans Dr Lautenschlaeger High lipid-containing skin treatment agent using a bilayer-containing system, organic acid salts, alcohol and stabilizer
DE19520659A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-12 Mika Pharma Ges Fuer Die Entwi Compsn. to treat virus infections of skin etc
DE19719604A1 (en) * 1997-05-09 1998-07-16 Henkel Kgaa Hair dye, for human hair, that are easier to formulate and apply

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0113887A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001013887A2 (en) 2001-03-01
AU776766B2 (en) 2004-09-23
WO2001013887A3 (en) 2001-09-20
NO20020768L (en) 2002-02-15
CA2381571A1 (en) 2001-03-01
PL353215A1 (en) 2003-11-03
HUP0203097A2 (en) 2003-01-28
DE19940227A1 (en) 2001-03-08
SK2442002A3 (en) 2002-08-06
AU7276700A (en) 2001-03-19
CZ2002561A3 (en) 2002-07-17
HUP0203097A3 (en) 2006-11-28
ZA200201506B (en) 2003-05-28
NO20020768D0 (en) 2002-02-15
JP2003507408A (en) 2003-02-25
RU2261088C2 (en) 2005-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69535570T2 (en) Antifungal composition for external use, which is retentive in the stratum corneum
DE69814349T2 (en) HUMIDIFICANT
EP1912624B1 (en) Anhydrous multiphase gel system
DE602005002844T3 (en) REVERSE REPULSION COMPOSITION WITH CALCITRIOL AND CLOBETASOL-17-PROPIONATE AND THEIR COSMETIC AND DERMATOLOGICAL USE
DE69512685T3 (en) AGENTS FOR THE ADMINISTRATION OF ACTIVE SUBSTANCES TO BZW. BY THE SKIN
EP1282446B1 (en) Pharmaceutical and/or cosmetic composition containing an organosiloxane and a phospholipid
DE60222557T2 (en) BIOADHESIVE TERAPEUTIC SYSTEMS WITH DELAYED RELEASE
CH667810A5 (en) PREPARATION FOR PERCUTANEOUS ADMINISTRATION OF METOCLOPRAMIDE TO HUMANS AND MAMMALS.
EP1206245A2 (en) Phospholipid gel
DD298352A5 (en) TRETINOINE CONTAINING PREPARATION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
EP0367103B1 (en) Topical ointment
EP0582239A1 (en) Pharmaceutical and/or cosmetic preparation and the use of such a preparation
DE60112431T2 (en) USE OF BIGUANIDE DERIVATIVES FOR THE PREPARATION OF A TREATMENT-DRIVING MEDICAMENT
DE69912760T2 (en) USE OF TOPICAL FORMULATIONS OF THE OIL-IN-WATER TYPE CONTAINING GALACTOLIPID MATERIAL AS AN EMULSION AGENT TO GIVE A LONG-LASTING EFFECT OF AN ACTIVE ACTIVE SUBSTANCE CONTAINING IT
DE4209722C2 (en) Dripable gel for ophthalmology
EP1673068A1 (en) Cosmetic composition promoting oxygen transport into the skin
DE2316597A1 (en) DERMATOLOGICAL PREPARATION
DE2748399A1 (en) ANTIMICROBIAL AGENT FOR LOCAL USE
EP1446093B1 (en) Potentiated topical composition
EP0450123B1 (en) Pharmaceutical composition for topical administration containing diclofenac-sodium
DE60103284T2 (en) ANTIFUNGICIDAL COMPOSITION OF KETOCONAZOLE FOR APPLICATION
DE60123132T2 (en) LIPOSOME FORMULATION WITH CLOBETASOL PROPIONATE
DE69935350T2 (en) USE OF PYRETHROID COMPOUNDS FOR PROMOTING HAIR GROWTH
WO1998002184A1 (en) Topical phospholipid-containing acyclovir preparation
DE102020127305A1 (en) Cosmetic composition for lip augmentation

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20020129

17Q First examination report despatched

Effective date: 20021104

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Ipc: A61K 47/10 20060101ALI20060421BHEP

Ipc: A61K 8/34 20060101ALI20060421BHEP

Ipc: A61K 9/127 20060101AFI20060421BHEP

Ipc: A61K 47/24 20060101ALI20060421BHEP

Ipc: A61K 8/55 20060101ALI20060421BHEP

Ipc: A61K 47/26 20060101ALI20060421BHEP

Ipc: A61Q 19/00 20060101ALI20060421BHEP

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20061103