EP1202980A1 - 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles et leur utilisation comme ligands des recepteurs de la somatostatine - Google Patents

2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles et leur utilisation comme ligands des recepteurs de la somatostatine

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Publication number
EP1202980A1
EP1202980A1 EP00958575A EP00958575A EP1202980A1 EP 1202980 A1 EP1202980 A1 EP 1202980A1 EP 00958575 A EP00958575 A EP 00958575A EP 00958575 A EP00958575 A EP 00958575A EP 1202980 A1 EP1202980 A1 EP 1202980A1
Authority
EP
European Patent Office
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radical
general formula
radicals
aryl
resin
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00958575A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christophe Moinet
Carole Sackur
Christophe Thurieau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Definitions

  • the present application relates to new derivatives of 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles and their preparation methods. These products have a good affinity with certain subtypes of somatostatin receptors and therefore have interesting pharmacological properties.
  • the invention also relates to these same products as medicaments, pharmaceutical compositions containing them and their use for the preparation of a medicament intended for treating pathological conditions or diseases in which one (or more) of the somatostatin receptors is (are involved).
  • Somatostatin is a cyclic tetradecapeptide that was first isolated from the hypothalamus as a growth hormone inhibitor (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). It also acts as a neurotransmitter in the brain (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Molecular cloning has shown that the bioactivity of somatostatin depends directly on a family of five receptors linked to the membrane.
  • Activation of subtypes 2 and 5 has been associated with the suppression of growth hormone (GH) and more particularly that of adenomas secreting GH (acromegaly) and those secreting the hormone TSH.
  • Activation of subtype 2 but not subtype 5 has been associated with the treatment of prolactin-secreting adenomas.
  • somatostatin receptor subtypes Other indications associated with activation of somatostatin receptor subtypes are restenosis, inhibition of insulin and / or glucagon secretion and in particular diabetes mellitus, hyperlipidemia, insulin insensitivity, Syndrome X, angiopathy, proliferative retinopathy, Dawn phenomenon and nephropathy; inhibition of gastric acid secretion and in particular peptic ulcers, enterocutaneous and pancreatocutaneous fistulas, irritable bowel syndrome, Dumping syndrome, watery diarrhea syndrome, AIDS-related diarrhea, diarrhea induced by chemotherapy, acute or chronic pancreatitis and secreting gastrointestinal tumors; treating cancer like hepatomas; inhibition of angiogenesis, treatment of inflammatory disorders such as arthritis; chronic rejection of allografts; angioplasty; prevention of bleeding from transplanted vessels and gastrointestinal bleeding.
  • Somatostatin agonists can also be used to reduce the weight of a patient.
  • the compounds of general formula (I) described below have an affinity and a selectivity for somatostatin receptors.
  • somatostatin and its peptide analogs often have poor oral bioavailability and low selectivity (Robinson, C, Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, JC et al., TIPS, 1995, 16, 110)
  • said compounds, non-peptide somatostatin agonists or antagonists can be advantageously used to treat pathological conditions or diseases as presented above and in which one (or more) of somatostatin receptors is (are) involved (s).
  • said compounds can be used for the treatment of acromegaly, pituitary adenomas or endocrine gastroenteropancreatic tumors including carcinoid syndrome.
  • RI represents an amino (C -C) alkyl, aminoalkylarylalkyl, aminoalkylcycloalkylalkyl, (C] -Ci 5 ) alkyl, (C 3 -C) cycloalkyl radical,
  • RI represents one of the radicals represented below:
  • RI represents a radical -C (R11) (R12) -CO-Rl 0;
  • R2 represents an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radical
  • R2 represents one of the radicals represented below:
  • R3 represents an alkyl, adamantyl, optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl, carbocyclic or heterocyclic aralkyl group optionally substituted on the aryl group,
  • R3 represents one of the radicals represented below:
  • R3 represents a radical -CO-R5
  • R4 represents H, alkyl, carbocyclic or heterocyclic aralkyl optionally located on the aryl radical; or the radical represents a radical of general formula
  • i represents an integer of 1 to 3;
  • R5 represents the radical N (R6) (R7);
  • R6 represents a radical (C] -C ⁇ 6 ) alkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl, carbocyclic or heterocyclic aralkyl optionally substituted on the aryl, aralkoxyalkylke, arylhydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkynyl, cyclohexylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkyl, hydroxyalkyl, cyclohexenyl, cyclohexenyl, cyclohexenyl, hydroxyalkyl N-acetamidoalkyl, bis-arylalkyl optionally substituted on the aryl groups, di-arylalkyl optionally substituted on the aryl, morpholinoalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoal
  • R6 represents one of the radicals represented below:
  • R7 represents H or an alkyl, hydroxyalkyl, mono- or di-aminoalkyl or aralkyl radical
  • radical -N (R6) (R7) represents the radical of the following general formula:
  • R8 represents H, alkyl, hydroxyalkyl, optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl, optionally substituted aralkyl on the aryl, alkenyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, bis-arylalkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, hydroxy, arylalkenyl group.
  • R8 represents -X- (CH 2 ) b -R9;
  • R9 represents H or an alkyl, alkoxy, aryloxy, optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl, morpholinyl, pyrrolidinyl, alkylamino or N, N '- (alky ⁇ ) (aryl) amino radical;
  • X represents CO, CO-NH or SO 2 ;
  • Y represents CH or N
  • a 1 or 2;
  • b represents an integer from 0 to 6;
  • radical N (R6) (R7) represents a radical of general formula
  • Z represents CH, O or S
  • c represents an integer from 0 to 4.
  • radical N (R6) (R7) represents one of the radicals represented below:
  • RIO represents an amino (C 2 -C) alkylamino, ((aminoalkyl) aryl) alkylamino, (((aminoalkyl) cycloalkyl) alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl) radical, or RIO represents the radical represented below:
  • RI 1 represents H
  • R12 represents H or an alkyl radical, (C 3 -C) cycloalkyl, optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aralkyl, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkyl; or the compounds of the invention will be salts of the compounds of general formula (I).
  • radicals RI, R2, R3, R4, R6, R8, R9 or RI 2 including a substituted aryl radical or aralkyl substituted on the aryl group
  • said aryl or aralkyl radicals will preferably be such than :
  • aryl group when substituted, it can be substituted from 1 to 5 times (in addition to the bond which connects it to the rest of the molecule) by radicals independently chosen from the group consisting of a halogen atom and d '' an alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, aryl, aralkoxy or SO 2 NH 2 radical. If necessary, two substituents can be linked together and form a ring, for example by representing together a methylenedioxy or propylene radical.
  • the aryl radical can be substituted by radicals independently selected from the group consisting of a halogen atom and an alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, alkenyl, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, SO 2 N, mono- or di-alkylamino, aminoalkyl, aralkoxy or aryl. If necessary, two substituents can be linked together and form a ring, for example by representing together a methylenedioxy, ethylenedioxy or propylene radical.
  • the aryl or carbocyclic aralkyl radicals can be substituted from 1 to 5 times on the aryl ring by radicals independently selected from the group consisting of a halogen atom and an alkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, nitro, cyano radical , azido, mono- or di-alkylamino, pyrrolidinyl, morpholinyl, aralkoxy or aryl. If necessary, two substituents can be linked together and form a ring, for example by representing together an alkylenedioxy radical containing from 1 to 3 carbon atoms.
  • the heterocyclic aryl or aralkyl radicals of R3 can be substituted from 1 to 2 times on the nucleus by radicals independently chosen from the group consisting of a halogen atom and an alkyl radical.
  • aryl group when substituted, it can be substituted 1 to 5 times (in addition to the bond which connects it to the rest of the molecule).
  • the aryl radical can be substituted by radicals independently selected from the group consisting of a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical.
  • aryl group (s) when the aryl group (s) is (are) substituted (s), it (s) can (s) be 1 to 5 times (in addition to the bond which ( s) connects to the rest of the molecule).
  • the optional substituents on the aryl groups are independently chosen from the group consisting of a halogen atom and an alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, aryl, aryloxy or SO 2 NH radical.
  • aryl group (s) when the aryl group (s) is (are) substituted (s), it (s) can (be) it from 1 to 5 times (in addition to the bond which ( s) connects to the rest of the molecule).
  • the optional substituents on the aryl groups are independently chosen from the group consisting of a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro or alkylthio radical.
  • the carbocyclic or heterocyclic aryl radical when substituted, it can be substituted 1 to 5 times (in addition to the bond which connects it to the rest of the molecule).
  • the optional substituents on the aryl group are independently chosen from the group consisting of a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, carbocyclic aryl, hydroxy, cyano or nitro radical.
  • RI 2 when the carbocyclic or heterocyclic aryl radical is substituted, it can be substituted 1 to 5 times (in addition to the bond which connects it to the rest of the molecule).
  • the optional substituents on the aryl group are independently chosen from the group consisting of a halogen atom and an alkyl, alkoxy, carbocyclic aryl, aralkoxy, hydroxy, cyano or nitro radical.
  • alkyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkyl when it is not given more precision, is meant a carbon monocyclic system containing from 3 to 7 carbon atoms.
  • alkenyl when it is not given more precision, is meant a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms and having at least one unsaturation (double bond).
  • alkynyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms and having at least one double unsaturation (triple bond).
  • carbocyclic or heterocyclic aryl is intended to mean a carbocyclic or heterocyclic system comprising at least one aromatic ring, a system being said to be heterocyclic when at least one of the rings which compose it comprises a heteroatom (O, N or S).
  • haloalkyl is meant an alkyl radical in which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom.
  • alkylthio, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl and aralkyl radicals are meant respectively the alkylthio, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl and aralkyl radicals whose alkyl radical has the meaning indicated above.
  • linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radicals.
  • cycloalkyl is understood to mean in particular the cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexyl and cycloheptanyl radicals.
  • carbocyclic or heterocyclic aryl is meant in particular the phenyl, naphthyl, pyridinyl, furannyl, thiophenyl, indanyl, indolyl, imidazolyl, benzofurannyl, benzothiophenyl, phthalimidyl radicals.
  • Carbocyclic or heterocyclic aralkyl is understood to mean in particular the benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, indolylalkyl, phthalimidoalkyl, naphthylalkyl, furannylalkyl, thiophenylalkyl, benzothiophenylalkyl, pyridinylalkyl and imidazolylalkyl radicals.
  • the compounds of general formula (I) will be such that:
  • RI represents -C (R11) (R12) -CO-R10 or one of the following radicals
  • R3 represents CO-R5 or one of the following radicals
  • R4 represents H, alkyl, carbocyclic or heterocyclic aralkyl optionally substituted on the aryl radical;
  • i represents an integer of 1 to 3;
  • R5 represents one of the following radicals
  • RIO represents one of the following radicals
  • Rl l represents H
  • R12 represents one of the following radicals
  • R4 when the aryl group is substituted, it can be substituted from 1 to 5 times (in addition to the bond which connects it to the rest of the molecule) by radicals independently chosen from the group consisting of a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical.
  • the compounds of the invention will preferably be such that R4 represents H.
  • R3 represents one of the following radicals
  • R4 represents H
  • RI represents one of the radicals below
  • R2 represents one of the following radicals
  • R3 represents COR5
  • R4 represents H
  • R5 represents one of the following radicals
  • RI represents the radical -C (R11) (R12) -CO-R10 in which
  • RIO represents the radical
  • RI 1 represents H
  • RI 2 represents the radical
  • R2 represents the radical
  • R3 represents the radical
  • R4 represents H.
  • the invention further relates to processes for the preparation on a solid support of the compounds of general formula (I) described above (also applicable to the corresponding compounds of general formula (II)).
  • RI represents a radical -CH 2 -A1-NH, in which Al represents a radical - (CH) n -, - (CH 2 ) n -O- (CH) p -, aralkylene or cycloalkylalkylene, n and p representing integers from 1 to 6;
  • R2 and R4 represent the same radicals as in the general formula (I);
  • R3 represents the same radicals as in the general formula (I) except the radicals -CO-R5;
  • step 1) of the order of 10 to 20 equivalents of diamine R1-NH.
  • Step 1) will preferably be carried out at room temperature.
  • Step 3) is carried out at a temperature above room temperature, for example at a temperature between 60 and 90 ° C, using on the order of 2 to 5 equivalents of compound of general formula (III).
  • the acid conditions can for example be created using a dichloromethane / trifluoroacetic acid mixture at 50%, said acid conditions being preferably maintained for a period of the order of 1 to 2 hours.
  • step 5 the basic conditions can for example be created using a saturated solution of sodium hydrogencarbonate or by elution on a basic alumina cartridge.
  • RI represents the same radicals as in the general formula (I), except the radicals of the type -CH -A1-NH 2 , in which Al represents a radical - (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) nO- (CH 2 ) p -, aralkylene or cycloalkylalkylene, n and p representing integers from 1 to 6, and also excepting the radicals -C (R11) (R12) -CO-R10;
  • R2 represents an aminoalkylphenyl radical
  • R3 represents the same radicals as in the general formula (I) except the radicals -CO-R5;
  • R4 represents the same radicals as in the general formula (I);
  • the excess from step 1) will be used in the order of 5 to 10 equivalents of aminoalkylaniline.
  • Step 1) will preferably be carried out at room temperature.
  • Step 3) takes place at a temperature above the room temperature, for example at a temperature between 60 and 90 ° C, using of the order of 2 to 5 equivalents of compound of general formula (III).
  • the acid conditions can for example be created using a dichloromethane / trifluoroacetic acid mixture at 50%, said acid conditions being preferably maintained for a period of the order of 1 to 2 hours.
  • the basic conditions can for example be created using a saturated solution of sodium hydrogencarbonate or by elution on a basic alumina cartridge.
  • RI represents a radical -CH 2 -A1-NH 2 , in which Al represents a radical - (CH) n -, - (CH 2 ) n -O- (CH) p -, aralkylene or cycloalkylalkylene, n and p representing integers from 1 to 6;
  • R2 represents the same radicals as in the general formula (I);
  • R3 represents a radical -CO-R5
  • R4 and R5 represent the same radicals as in the general formula (I);
  • step 1) of the order of 10 to 20 equivalents of symmetrical diamine.
  • Step 1) will preferably be carried out at room temperature.
  • Step 3) is carried out at a temperature above room temperature, for example at a temperature between 60 and 90 ° C, using about 2 to 5 equivalents of acid of general formula (IV) .
  • the peptide coupling of step 4) is carried out for example in DMF with coupling agents such as for example dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC), a DIC / N-hydroxybenzotriazole mixture (HOBt), hexafluorophosphate benzotriazolyloxytris (dimethylamino) phosphonium (PyBOP), 2- (1H-benzotriazol-l-yl) -l, l, 3,3-tetramethyluronium ( ⁇ BTU) hexafluorophosphate or 2- (1H-benzotriazol-l tetrafluoroborate -yl) -l, l, 3,3-tetramethyluronium (TBTU) and amino compounds.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • HOBt DIC / N-hydroxybenzotri
  • the coupling agents will be used in proportions of 4 to 5 equivalents, like the amino compounds, and the reaction will take place at a temperature of the order of room temperature for a period of the order of 1 to 24 hours.
  • the acid conditions can for example be created using a dichloromethane / trifluoroacetic acid mixture at 50%, said acid conditions being preferably maintained for a period of the order of 1 to 2 hours.
  • the basic conditions can for example be created by using a saturated solution of sodium hydrogencarbonate or by elution on a basic alumina cartridge.
  • the compounds of general formula (I) d the compounds of general formula (I) d
  • RI represents the same radicals as in the general formula (I), except the radicals of the type -CH 2 -A1-NH, in which Al represents a radical - (CH 2 ) n - :> - (CH) n -O- (CH 2 ) p -, aralkylene or cycloalkylalkylene, n and p representing integers from 1 to 6, and also excepting the radicals -C (R11) (R12) -CO-R10;
  • R2 represents an aminoalkylphenyl radical
  • R3 represents a radical -CO-R5
  • R4 and R5 represent the same radicals as in the general formula (I);
  • the excess from step 1) will be used in the order of 5 to 10 equivalents of aminoalkylaniline.
  • Step 1) will preferably be carried out at room temperature.
  • Step 3) is carried out at a temperature above room temperature, for example at a temperature between 60 and 90 ° C, using about 2 to 5 equivalents of acid of general formula (IV) .
  • the peptide coupling of step 4) is carried out for example in DMF with coupling agents such as for example dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC), a DIC / N-hydroxybenzotriazole mixture (HOBt), hexafluorophosphate benzotriazolyloxytris (dimethylamino) phosphonium (PyBOP), 2- (1H-benzotriazol-l-yl) -l, l, 3,3-tetramethyluronium ( ⁇ BTU) hexafluorophosphate or 2- (1H-benzotriazol-l tetrafluoroborate -yl) -l, l, 3,3-tetramethyluronium (TBTU) and amino compounds.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • HOBt DIC / N-hydroxybenzotri
  • the coupling agents will be used in proportions of 4 to 5 equivalents, like the amino compounds, and the reaction will take place at a temperature of the order of room temperature for a period of the order of 1 to 24 hours.
  • the acid conditions can for example be created using a dichloromethane / trifluoroacetic acid mixture at 50%, said acid conditions being preferably maintained for a period of the order of 1 to 2 hours.
  • the basic conditions can for example be created by using a saturated solution of sodium hydrogencarbonate or by elution on a basic alumina cartridge.
  • RI represents the same radicals as in the general formula (I), except the radicals of the type -CH 2 -A1-NH 2 , in which Al represents a radical - (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) nO- ( CH 2 ) p -, aralkylene or cycloalkylalkylene, n and p representing integers from 1 to 6, and also excepting the radicals -C (R11) (R12) -CO-R10;
  • R2 represents the same radicals as in the general formula (I);
  • R3 represents a radical -CO-R5
  • R4 represents H
  • R5 represents a radical -NH-CH 2 -A1-NH 2 , in which Al represents a linear or branched alkylene radical having 1 to 6 carbon atoms, - (CH 2 ) n -O- (CH) p -, aralkylene or cycloalkylalkylene, n and p representing integers from 1 to 6, or alternatively R5 represents the radical N (R6) (R7) corresponding to the following general formula:
  • R8 represents H
  • Y represents N
  • a 1 or 2;
  • step 4 adding the thiourea obtained in step 3) to the resin obtained in step 2) and heating the mixture;
  • step 1) of the order of 10 to 20 equivalents of diamine R5-H.
  • Step 1) will preferably be carried out at room temperature.
  • the peptide coupling of step 2) is carried out in DMF with a coupling agent such as for example the mixture DIC / N-hydroxybenzotriazole (HOBt).
  • the reaction of step 3) is preferably carried out in a solvent such as dimethylformamide or dioxane.
  • step 4 use will preferably be made of 2 to 5 equivalents of thiourea per equivalent of resin; more preferably, it will be heated to a temperature above room temperature, for example to a temperature of 40 to 100 ° C (in particular to a temperature of about 80 ° C) and for a period of 2 to 24 hours.
  • the acid conditions can for example be created using a dichloromethane / trifluoroacetic acid mixture at 50%, said acid conditions being preferably maintained for a period of the order of 1 to 2 hours.
  • step 6 the basic conditions can for example be created by using a saturated solution of sodium hydrogencarbonate or by elution on a basic alumina cartridge.
  • RI represents a radical -C (R11) (R12) -CO-R10;
  • R2, R3 and R4 represent the same radicals as in the general formula (I);
  • RIO represents an amino radical (C 2 -C) alkylamino, ((aminoalkyl) aryl) alkylamino, ((aminoalkyl) cycloalkyl) alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl, or RIO represents the radical represented below:
  • RI 1 represents H
  • RI 2 represents H or an alkyl radical, (C 3 -C) cycloalkyl, carbocyclic or heterocyclic aralkyl optionally substituted, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyl;
  • Step 1) of the order of 10 to 20 equivalents of diamine R10-H.
  • Step 2) will preferably be carried out at room temperature.
  • the peptide coupling of step 2) is carried out for example in DMF with coupling agents such as for example dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC), a DIC / N-hydroxybenzotriazole mixture (HOBt), hexafluorophosphate benzotriazolyloxytris (dimethylamino) phosphonium (PyBOP), 2- (1H-benzotriazol-l-yl) -l, l, 3,3-tetramethyluronium ( ⁇ BTU) hexafluorophosphate or 2- (1H-benzotriazol-l tetrafluoroborate -yl) -1,3,3-tetramethyluronium (TBTU).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC
  • step 2) is preferably carried out at room temperature and for a period of 1 to 24 hours.
  • the deprotection of step 3) can be carried out, for example, by a mixture of DMF containing 20% of piperidine.
  • Step 4) will preferably be carried out in a solvent such as dimethylformamide or dichloromethane, the isothiocyanate preferably being added in a proportion of 5 to 10 equivalents per equivalent of resin obtained in step 3).
  • the acid conditions can for example be created using a dichloromethane / trifluoroacetic acid mixture at 50%, said acid conditions being preferably maintained for a period of the order of 1 to 2 hours.
  • the basic conditions can for example be created by using a saturated solution of sodium hydrogencarbonate or by elution on a basic alumina cartridge.
  • a subject of the invention is also, as medicaments, the compounds of general formulas (I) and (II) described above or their pharmaceutically acceptable salts. It also relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds or their pharmaceutically acceptable salts, and their use for the preparation of a medicament intended to treat pathological conditions or diseases in which one (or more) of the somatostatin receptors is (are) (s) involved.
  • the compounds of general formulas (I) and (II) described above or their pharmaceutically acceptable salts may be used for the preparation of a medicament intended to treat the pathological conditions or the diseases chosen from the group composed of the pathological states or of the following diseases: acromegaly, pituitary adenomas, Cushing's disease, gonadotrophinomas and prolactinomas, catabolic side effects of glucocorticoids, insulin-dependent diabetes, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, syndrome X, Dawn phenomenon, angiopathy, angioplasty, hyperthyroidism, gigantism, endocrine gastroenteropancreatic tumors including carcinoid syndrome, VIPome, insulinoma, neidioblastosis, hyperinsulinemia, glucagonoma, gastrinoma and Zollinger-Ellison syndrome, GRFome as well as acute bleeding from esophageal varices, ulcers, gastroesophageal reflux, gastroduo
  • the compounds of general formulas (I) and (II) described above or their pharmaceutically acceptable salts can be used for the preparation of a medicament intended to treat the pathological conditions or the diseases chosen from the group composed of the pathological states or the following diseases: acromegaly, pituitary adenomas or gastroenteropancreatic endocrine tumors including carcinoid syndrome, and gastrointestinal bleeding.
  • pharmaceutically acceptable salt is intended to mean in particular addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate, hydrobromide and nitrate or of organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate , methane sulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, oxalate and stearate.
  • the salts formed from bases such as sodium or potassium hydroxide.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • the suspensions will in particular include the suspensions of microparticles with prolonged release charged with active principle (in particular microparticles in polylactide-co-glycolide or PLGA - cf. for example the patents US 3,773,919, EP 52 510 or EP 58 481 or the patent application PCT WO 98/47489), which allow the administration of a determined daily dose over a period of several days to several weeks.
  • compositions containing a compound of the invention can also be presented in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • the administration of a medicament according to the invention can be done by topical, oral, parenteral route, by intramuscular injection, etc.
  • the administration dose envisaged for a medicament according to the invention is between 0.1 mg to 10 g depending on the type of active compound used.
  • a carboxylic acid is first converted to an acid chloride using oxalyl or thionyl chloride, or by activating it in the form of an anhydride using an alkyl chloroformate (by example isobutyl chloroformate, cf. Krantz, A.; Copp, LJ Biochemistry 1991, 30, 4678-4687; or ethyl chloroformate, cf. Podlech, J.; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995, 1217 -1228) in the presence of a base (triethylamine or N-methylmorpholine).
  • alkyl chloroformate by example isobutyl chloroformate, cf. Krantz, A.; Copp, LJ Biochemistry 1991, 30, 4678-4687; or ethyl chloroformate, cf. Podlech, J.; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995, 1217 -1228
  • the activated carboxyl group is then transformed into diazoketone using diazomethane in ethereal solution or a commercial solution of trimethylsilyldiazomethane (Aoyama, T.; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255) in an aprotic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) or acetonitrile.
  • diazomethane in ethereal solution or a commercial solution of trimethylsilyldiazomethane (Aoyama, T.; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255) in an aprotic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) or acetonitrile.
  • THF tetrahydrofuran
  • bromination is then carried out using a brominating agent such as hydrobromic acid in acetic acid, aqueous hydrobromic acid in diethyl ether or dichloromethane.
  • a brominating agent such as hydrobromic acid in acetic acid, aqueous hydrobromic acid in diethyl ether or dichloromethane.
  • Oxalyl chloride (5.8 ml; 66.7 mmol) is added to Pht- ⁇ -Ala-OH (9.96 g; 44.5 mmol) dissolved in dichloromethane (120 ml) and 3 drops of dimethylformamide (DMF ). The mixture is stirred for 3 hours at room temperature. After removing the solvent, the white solid is taken up in a 1: 1 mixture of anhydrous tetrahydrofuran and acetonitrile (200 ml) then 49 ml of 2M solution of (trimethylsilyl) diazomethane in hexane (97.9 mmol) are added. drip at 0 ° C. The solvents are removed after stirring overnight at 0 ° C.
  • the starting material is an arylmethyl ketone or a heteroarylmethyl ketone.
  • the starting arylmethylketone or heteroarylmethylketone is converted into the corresponding ⁇ -bromoketone using different brominating agents:
  • a brominating agent on a polymer support such as perbromide on a resin Amberlyst A-26, poly (perbromide of vinylpyridinium hydrobromide) (Frechet, JMJ; Farrall, M. j. J. Macromol. Sci. Chem. 1977, 507- 514) in a protic solvent such as methanol at about 20-35 ° C for about 2-10 h.
  • a protic solvent such as methanol
  • This resin was prepared from Wang resin, acquired from Bachem or Novabiochem with a load greater than 0.89 mmol / g, by a general procedure well described (cf. Bunin, BA The Combinatorial Index, Académie Press, 1998 p. 62-63; Dressman, BA; Spangle, LA; Kaldor, SW Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940; Hauske, JR; Dorff, P. Tetrahedron Lett.
  • N-methylmorpholine or pyridine as base and 4-nitrophenylchloroformate are successively added to a Wang resin pre-swollen in dichloromethane (DCM) or tetrahydrofuran (THF) at room temperature. The mixture is stirred overnight. The resin is then washed successively with THF, diethyl ether and DCM and then dried under reduced pressure at 50 ° C overnight.
  • DCM dichloromethane
  • THF tetrahydrofuran
  • the resin is then washed successively with DMF, methanol and DCM and then dried under reduced pressure.
  • the 2-arylimino-2,3-dihydrothiazole resin is cleaved under acidic conditions (DCM / 50% trifluoroacetic acid) for 1-2 hours and then rinsed with DCM.
  • the solvent is evaporated and the free base isolated after treatment under basic conditions (saturated solution of sodium hydrogencarbonate), extraction with DCM or elution with methanol in a basic alumina cartridge (500 mg, Interchim).
  • the release stage carried out in 1 ml of DCM / 50% trifluoroacetic acid mixture, gives, after one and a half hours of stirring, an oil which is eluted with methanol in a basic alumina cartridge (500 mg, Interchim) .
  • the free base is quantitatively isolated (21.3 mg) in the form of a yellow oil having a purity measured by UV spectrophotometry of 98% at 220 nm.
  • n 1-6
  • R4 represents H, alkyl, carbocyclic or heterocyclic aralkyl optionally located on the aryl radical;
  • i represents an integer of 1 to 3;
  • R4 when the aryl group is substituted, it can be substituted from 1 to 5 times (in addition to the bond which connects it to the rest of the molecule) by radicals independently chosen from the group consisting of a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical.
  • the cyclization step takes place in aprotic solvents such as dioxane or DMF at 80 ° C for 2 hours between the thiourea resin and the ⁇ -bromoketone (2-5 equivalents).
  • the resin is then successively washed with DMF, methanol and DCM and then dried under reduced pressure.
  • the iminothiazole resin is cleaved by treatment under acidic conditions (DCM / 50% trifluoroacetic acid) for 1-2 hours and then rinsed with DCM.
  • the solvent is evaporated and the free base isolated after extraction under basic conditions (saturated solution of sodium hydrogencarbonate), extraction with DCM or elution with methanol in a basic alumina cartridge (500 mg, Interchim).
  • Example 2 Example 2
  • the 2-arylimino-1,3-thiazole-4 (3H) -carboxamide resin is cleaved by treatment under acidic conditions (DCM / trifluoroacetic acid 50%) for 1-2 hours then rinsing with DCM.
  • the solvent is evaporated and the free base isolated after treatment under basic conditions (saturated solution of sodium hydrogencarbonate), extraction with DCM or elution with methanol in a basic alumina cartridge (500 mg, Interchim).
  • the 2-arylimino-1,3-thiazole-4 (3H) - carboxamide resin is cleaved by treatment under acid conditions (DCM / 50% trifluoroacetic acid) for 1-2 hours then rinsing with DCM.
  • the solvent is evaporated and the free base isolated after treatment under basic conditions (saturated solution of sodium hydrogen carbonate) followed by extraction with DCM or elution with methanol in a basic alumina cartridge (500 mg, Interchim).
  • thiourea is carried out in a solvent such as DMF or dioxane by mixing an equimolar amount of primary amine and aromatic or heteroaromatic isothiocyanate. After 2 to 24 hours of stirring at room temperature, the thiourea (2 to 5 eq.) Is added to the functionalized resin and then heated to 80 ° C. for 2 to 4 hours.
  • the 2-arylimino-1,3-thiazole-4 (3H) -carboxamide resin is cleaved by treatment under acidic conditions (DCM / trifluoroacetic acid 50%) for 1-2 hours then rinsing with DCM.
  • the solvent is evaporated and the free base isolated after treatment under basic conditions (saturated solution of sodium hydrogencarbonate), extraction with DCM or elution with methanol in a basic alumina cartridge (500 mg, Interchim).
  • Fmoc-Gly-O ⁇ acid (2.36 g, 7.94 mmol) is activated with HOBt (1.07 g, 7.94 mmol) and DIC (1.25 ml, 7.94 mmol ) in 22 ml of DMF for 5 minutes before adding the mixture to the Wang N-butylamine carbamate resin (1 g, loading rate of 0.794 mmol / g) pre-swollen in 10 ml of DMF. After 18 hours of stirring at room temperature, the resin is washed successively with DMF (5 x 20 ml) then with DCM (5 x 20 ml) before being dried under vacuum. 1.27 g of pale yellow resin is thus obtained having a negative Kaiser ninhydrin test.
  • the regioselective cyclization stage is carried out in aprotic solvents such as dioxane, DMF or N-methylpyrrolidinone at 80 ° C for 2 to 3 hours between the thiourea resin and the ⁇ -bromoketone (2 to 5 eq.).
  • the resin is then washed successively with DMF, methanol and DCM and then dried under reduced pressure.
  • the 2-arylimino-2,3-dihydrothiazole resin is cleaved under acidic conditions (DCM / 50% trifluoroacetic acid) for 1 to 2 hours then rinsed with DCM.
  • the solvent is evaporated and the free base isolated after treatment under basic conditions (saturated solution of sodium hydrogencarbonate) followed by extraction with DCM or elution with methanol in a basic alumina cartridge (500 mg, Interchim).
  • R1 -C (R11R12) -CO-R10
  • R11 H Groups RI 2:
  • the compounds obtained were characterized by their retention time (tr) and mass spectrometry (M + H) + .
  • the chromatograms are obtained from a high performance liquid chromatography device (Hewlett-Packard 1100) equipped with a UV scanning detector. The following conditions were used for the measurement of the retention times by high performance liquid chromatography, knowing that the extraction wavelength of each of the chromatograms is 220 nm:
  • Eluent A water + 0.02% trifluoroacetic acid
  • eluent B acetonitrile
  • Mass spectra are obtained from a simple quadrupole mass spectrometer equipped with an electrospray source (Micromass, Platforme II).
  • the compounds of the present invention can and have been tested for their affinity for different subtypes of somatostatin receptors according to the procedures described below.
  • the affinity of a compound of the invention for the somatostatin receptor 1 to 5 subtypes is determined by measuring the inhibition of the binding of [I-Tyr JSRIF-14 to transfected cells CHO-K1.
  • the human somatostatin ssti receptor gene has been cloned as a genomic fragment.
  • a 1.5 Kb Pstl-Xmnl segment containing 100 bp of the non-transcribed 5 'region, 1.17 Kb of the entire coding region, and 230 bp of the non-transcribed 3' region is modified by the addition of the linker BglII.
  • the resulting DNA fragment is subcloned into the BamHI site of a pCMV-81 to give the expression plasmid in mammals (supplied by Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago).
  • a cloned cell line stably expressing the ssti receptor is obtained by transfection into CHO-K1 cells (ATCC) using the calcium phosphate co-precipitation method.
  • the plasmid pRSV-neo (ATCC) is included as a selection marker.
  • Cloned cell lines were selected in RPMI 1640 medium containing 0.5 mg / ml of G418 (Gibco), cloned in a circle, and multiplied in culture.
  • the human somatostatin sst receptor gene isolated in the form of a 1.7 Kb BamHI-HindIII genomic DNA fragment and subcloned in a plasmid vector pGEM3Z (Promega), was supplied by Dr. G. Bell (Univ . of Chicago).
  • the mammalian cell expression vector is constructed by inserting the 1.7 Kb BamHI-Hindlll fragment into compatible endonuclease restriction sites of the plasmid pCMV5.
  • a cloned cell line is obtained by transfection into CHO-K1 cells using the calcium phosphate co-precipitation method.
  • the plasmid pRSV-neo is included as a selection marker.
  • the sst 3 receptor is isolated as a genomic fragment, and the complete coding sequence is contained in a 2.4 Kb BamRVHindlII fragment.
  • the mammalian expression plasmid, pCMV-h3 is constructed by inserting the 2.0 Kb Ncol-Hindlll fragment into the EcoRI site of the pCMV vector after modification of the terminations and addition of EcoRI linkers.
  • a cloned cell line stably expressing the sst3 receptor is obtained by transfection into CHO-K1 cells (ATCC) by the calcium phosphate co-precipitation method.
  • the plasmid pRSV-neo (ATCC) is included as a selection marker. Cloned cell lines were selected in RPMI 1640 medium containing 0.5 mg / ml of G418 (Gibco), cloned in a circle, and multiplied in culture.
  • the human sst 4 receptor expression plasmid, pCMV-HX, was supplied by the
  • This vector contains the genomic fragment coding for the human sst4 receptor of 1.4 Kb Nhel-Nhe ⁇ , 456 bp of the 5 'non-transcribed region, and 200 bp of the 3' non-transcribed region, cloned in the XballEc ⁇ R ⁇ sites of PCMV- HX.
  • a cloned cell line stably expressing the sst 4 receptor is obtained by transfection into CHO-K1 cells (ATCC) by the calcium phosphate co-precipitation method.
  • the plasmid pRSV-neo is included as a selection marker. Cloned cell lines were selected in RPMI 1640 medium containing 0.5 mg / ml of G418 (Gibco), cloned in a circle, and multiplied in culture.
  • the gene corresponding to the human ssts receptor obtained by the PCR method using a ⁇ genomic clone as probe, was supplied by Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago).
  • the resulting PCR fragment of 1.2 Kb contains 21 base pairs of the 5 'non-transcribed region, the entire coding region, and 55 bp of the 3' non-transcribed region.
  • the clone is inserted into an EcoRl site of the plasmid pBSSK (+).
  • the insert is recovered in the form of a 1.2 kb HindIII-Xbal fragment for subcloning in an expression vector in mammals, pCVM5.
  • a cloned cell line stably expressing the ssts receptor is obtained by transfection into CHO-K1 cells
  • ATCC by the calcium phosphate co-precipitation method.
  • the plasmid pRSV-neo (ATCC) is included as a selection marker. Cloned cell lines were selected in RPMI 1640 medium containing 0.5 mg / ml of G418 (Gibco), cloned in a circle, and multiplied in culture.
  • CHO-K1 cells stably expressing one of the human sst receptors are cultured in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum and 0.4 mg / ml of geneticin.
  • the cells are collected with 0.5 mM EDTA and centrifuged at 500 g for about 5 min at about 4 ° C.
  • the centrifuge is re- suspended in a 50 mM Tris buffer medium at pH 7.4 and centrifuged twice at 500 g for approximately 5 min at approximately 4 ° C.
  • the cells are lysed by sonication and centrifuged at 39,000 g for approximately 10 min at 4 ° C.
  • the centrifugate is re-suspended in the same buffer medium and centrifuged at 50,000 g for 10 min at approximately 4 ° C and the membranes in the centrifugate obtained are stored at - 80 ° C.
  • the bound [ 125 I-Tyr ⁇ ] SRIF-14 is separated from the free [ 125 I-Tyr ⁇ ] SRIF-14 by immediate filtration through fiberglass filter plates GF / C (Unifilter, Packard) prepreg with 0 , 1% polyethylenimine (PEI), using a Filtermate 196 (Packard).
  • the filters are washed with 50 mM HEPES buffer at approximately 0-4 ° C for approximately 4 seconds and their radioactivity is determined using a counter (Packard Top Count).
  • the specific binding is obtained by subtracting the non-specific binding (determined in the presence of 0.1 ⁇ M SRIF-14) from the total binding.
  • the data relating to the link are analyzed by computer-assisted non-linear regression analysis (MDL) and the values of the inhibition constants (Ki) values are determined.
  • CHO-K1 cells expressing the human somatostatin receptor subtypes are cultured in 24-well plates in RPMI 1640 medium with 10% fetal calf serum and 0.4 mg / ml of geneticin. The environment is changed the day before the experiment.
  • the cells at a rate of 10 cells / well are washed twice with 0.5 ml of new RPMI medium comprising 0.2% BSA supplemented with 0.5 mM of 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX) and incubated for approximately 5 min at around 37 ° C.
  • new RPMI medium comprising 0.2% BSA supplemented with 0.5 mM of 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX) and incubated for approximately 5 min at around 37 ° C.
  • IBMX 3-isobutyl-1-methylxanthine
  • cyclic AMP is stimulated by the addition of 1 mM forskolin (FSK) for 15-30 minutes at about 37 ° C.
  • FSK forskolin
  • the somatostatin inhibitory effect of an agonist compound is measured by the simultaneous addition of FSK (1 ⁇ M), SRIF-14 (10 "12 M to 10 “ 6 M) and the test compound (10 "10 M to 10 "5 M).
  • the antagonistic effect of a compound is measured by the simultaneous addition of FSK (1 ⁇ M), SRIF-14 (1 to 10 nM) and of the test compound (10 "10 M to 10 " 5 M).
  • the reaction medium is eliminated and 200 ml of 0.1 N HCl are added.
  • the amount of cAMP is measured by a radioimmunological test (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).

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Abstract

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles de formule générale (I), leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant que médicaments, en particulier dans le traitement des états pathologiques ou des maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s). Ces états incluent en particulier l'acromégalie, les adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, et les saignements gastro-intestinaux. R1 représente notamment un radical alkyle, aralkyle ou cyclohexyle éventuellement substitué par un radical amino ou R1 représente un radical -C(R11)(R12)-CO-R10 dans lequel R11 représente H, R12 représente notamment H, alkyle, cycloalkyle ou aralkyle carbocyclique ou hétéocyclique et R10 représente notamment un radical aminoalkylamino; R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué; R3 représente notamment COR5 ou un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle; et R5 représente un radical fixé par un atome d'azote au groupe CO.

Description

2-ARYLIMIN0-2 , 3-DIHYDR0THIAZ0LES ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS DES RECEPTEURS DE LA SOMATOSTATINE
La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés de 2-arylimino- 2,3-dihydrothiazoles et leurs procédés de préparation. Ces produits ont une bonne affinité avec certains sous-types de récepteurs de la somatostatine et présentent donc d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'invention concerne également ces mêmes produits en tant que médicaments, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s).
La somatostatine (SST) est un tétradécapeptide cyclique qui a été isolé pour la première fois de l'hypothalamus en tant que substance inhibitrice de l'hormone de croissance (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Elle intervient également en tant que neurotransmetteur dans le cerveau (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790 ; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Le clonage moléculaire a permis de montrer que la bioactivité de la somatostatine dépend directement d'une famille de cinq récepteurs liés à la membrane.
L'hétérogénéité des fonctions biologiques de la somatostatine a conduit à des études pour essayer d'identifier les relations structure-activité des analogues peptidiques sur les récepteurs de la somatostatine, ce qui a amené la découverte de 5 sous-types de récepteurs (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992 ; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol, 44, 385-392, 1993). Les rôles fonctionnels de ces récepteurs sont actuellement activement étudiés. Les affinités avec les différents sous-types de récepteurs de la somatostatine ont été associés au traitement des désordres / maladies suivants. L'activation des sous-types 2 et 5 a été associée à la suppression de l'hormone de croissance (GH) et plus particulièrement à celle des adénomes sécrétant GH (acromegalie) et de ceux sécrétant l'hormone TSH. L'activation du sous-type 2 mais pas du sous-type 5 a été associée au traitement des adénomes sécrétant la prolactine. D'autres indications associées avec l'activation des sous-types de récepteurs de la somatostatine sont la resténose, l'inhibition de la sécrétion d'insuline et/ou de glucagon et en particulier le diabète mellitus, l'hyperlipidémie, l'insensiblité à l'insuline, le Syndrome X, l'angiopathie, la rétinopathie proliférative, le phénomène de Dawn et la néphropathie; l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et en particulier les ulcères peptiques, les fistules entérocutanées et pancréaticocutanées, le syndrome du colon irritable, le syndrome de Dumping, le syndrome des diarrhées aqueuses, les diarrhées reliées au SIDA, les diarrhées induites par la chimiothérapie, la pancréatite aiguë ou chronique et les tumeurs gastrointestinales sécrétrices; le traitement du cancer comme les hépatomes; l'inhibition de l'angiogénèse, le traitement des désordres inflammatoires comme l'arthrite; le rejet chronique des allogreffes; l'angioplastie; la prévention des saignements des vaisseaux greffés et des saignements gastrointestinaux. Les agonistes de la somatostatine peuvent aussi être utilisés pour diminuer le poids d'un patient.
Parmi les désordres pathologiques associés à la somatostatine (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419 ; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), on peut donc citer par exemple : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroenteropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VLPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices œsophagiennes, le reflux gastroœsophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et d'autres domaines thérapeutiques comme, par exemple, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'obésité et retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis ainsi que la maladie d'Alzheimer. On peut également citer l'ostéoporose.
La déposante a trouvé que les composés de formule générale (I) décrits ci-après présentaient une affinité et une sélectivité pour les récepteurs de la somatostatine. Comme la somatostatine et ses analogues peptidiques ont souvent une mauvaise biodisponibilité par voie orale et une faible sélectivité (Robinson, C, Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), lesdits composés, agonistes ou antagonistes non-peptidiques de la somatostatine, peuvent être avantageusement utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s). De manière préférentielle, lesdits composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'acromégalie, des adénomes hypophysaires ou des tumeurs gastroenteropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde.
Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I)
(I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle :
RI représente un radical amino(C -C )alkyle, aminoalkylarylalkyle, aminoalkylcycloalkylalkyle, (C]-Ci5)alkyle, (C3-C )cycloalkyle,
(Cι-C6)alkyl(C3-C6)cycloalkyle, (C3-C6)cycloalkylalkyle, cyclohexénylalkyle, alkényle, alkynyle, aryle carbocyclique comptant au moins deux cycles dont l'un au moins n'est pas aromatique, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, b/s-arylalkyle, alkoxyalkyle, furannylalkyle, tétrahydrofurannylalkyle, dialkylaminoalkyle, N-acétamidoalkyle, cyanoalkyle, alkylthioalkyle, arylhydroxyalkyle, aralkoxyalkyle, morpholinoalkyle, pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle ou oxopyrrolidinoalkyle,
ou RI représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
ou encore RI représente un radical -C(R11 )(R12)-CO-Rl 0 ;
R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué,
ou bien R2 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
R3 représente un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle,
ou R3 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
ou encore R3 représente un radical -CO-R5 ;
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ; ou alors le radical représente un radical de formule générale
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ;
R5 représente le radical N(R6)(R7) ;
R6 représente un radical (C]-Cι6)alkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle, aryloxyalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, aralkoxyalkylke, arylhydroxyalkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkényle, alkynyle, cyclohexényle, cyclohexénylalkyle, alkylthiohydroxyalkyle, cyanoalkyle, N-acétamidoalkyle, bis-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, di-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, morpholinoalkyle, pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, oxopyrrolidinoalkyle, tétrahydrofurannylalkyle, N-benzylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle, N-benzylpipérazinylalkyle, N-benzylpipéridinylalkyle ou N- alkoxycarbonylpipéridinyle, ou R6 représente un radical (C3-Cs)cycloalkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi le groupe composé du radical hydroxy et d'un radical alkyle,
ou bien R6 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
R7 représente H ou un radical alkyle, hydroxyalkyle, mono- ou di-aminoalkyle ou aralkyle ;
ou encore le radical -N(R6)(R7) représente le radical de formule générale suivante :
dans laquelle
R8 représente H, alkyle, hydroxyalkyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle éventuellement substitué sur le groupe aryle, alkényle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, bis-arylalkyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, hydroxy, arylalkényle,
ou R8 représente -X-(CH2)b-R9 ;
R9 représente H ou un radical alkyle, alkoxy, aryloxy, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, morpholinyle, pyrrolidinyle, alkylamino ou N,N'-(alkyι)(aryl)amino ;
X représente CO, CO-NH ou SO2 ;
Y représente CH ou N ;
a représente 1 ou 2 ;
b représente un entier de 0 à 6 ;
ou le radical N(R6)(R7) représente un radical de formule générale
dans laquelle :
Z représente CH, O ou S ;
c représente un entier de 0 à 4 ;
ou encore le radical N(R6)(R7) représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
RIO représente un radical amino(C2-C )alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cycloalkyl)alkylamino, pipérazinyle, homopipérazinyle, ou RIO représente le radical représenté ci-dessous :
N ^ ^ M ^.
O
RI 1 représente H ; R12 représente H ou un radical alkyle, (C3-C )cycloalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, propargyle, allyle, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyle ; ou les composés de l'invention seront des sels des composés de formule générale (I).
Lorsque les composés de formule générale (I) comprendront des radicaux RI, R2, R3, R4, R6, R8, R9 ou RI 2 incluant un radical aryle substitué ou aralkyle substitué sur le groupe aryle, lesdits radicaux aryle ou aralkyle seront de préférence tels que :
- Pour RI, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aralkoxy ou SO2NH2. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy ou propylène.
- Pour R2, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Le radical aryle peut être substitué par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, alkényle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, SO2N, mono- ou di-alkylamino, aminoalkyle, aralkoxy ou aryle. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylène.
- Pour R3, lorsque le(s) groupe(s) aryle(s) (provenant d'un radical aryle ou aralkyle) est (sont) substitué(s), il(s) peu(ven)t l'être, selon le cas, de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule). Les radicaux aryle ou aralkyle carbocycliques peuvent être substitués de 1 à 5 fois sur le noyau aryle par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, hydroxy, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, mono- ou di-alkylamino, pyrrolidinyle, morpholinyle, aralkoxy ou aryle. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical alkylènedioxy comptant de 1 à 3 atomes de carbone. Les radicaux aryle ou aralkyle hétérocycliques de R3 peuvent être substitués de 1 à 2 fois sur le noyau par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle.
- Pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Le radical aryle peut être substitué par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy.
- Pour R6, lorsque le(s) groupe(s) aryle(s) est (sont) substitué(s), il(s) peu(ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur les groupes aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aryloxy ou SO2NH .
- Pour R8, lorsque le(s) groupe(s) aryle(s) est (sont) substitué(s), il(s) peu(ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur les groupes aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro ou alkylthio.
- Pour R9, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur le groupe aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, aryle carbocyclique, hydroxy, cyano ou nitro.
- Pour RI 2, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur le groupe aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, aryle carbocyclique, aralkoxy, hydroxy, cyano ou nitro.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système monocyclique carboné comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison). Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (O, N ou S). Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène. Par radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle et aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle et aralkyle dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par cycloalkyle, on entend en particulier les radicaux cyclopropanyle, cyclobutanyle, cyclopentanyle, cyclohexyle et cycloheptanyle. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend notamment les radicaux phényle, naphtyle, pyridinyle, furannyle, thiophenyle, indanyle, indolyle, imidazolyle, benzofurannyle, benzothiophènyle, phtalimidyle. Par aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend notamment les radicaux benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, indolylalkyle, phtalimidoalkyle, naphtylalkyle, furannylalkyle, thiophénylalkyle, benzothiophénylalkyle, pyridinylalkyle et imidazolylalkyle.
Lorsqu'il émane une flèche d'une structure chimique, ladite flèche indique le point d'attache. Par exemple :
représente le radical benzyle.
De préférence, les composés de formule générale (I) seront tels que :
RI représente -C(R11)(R12)-CO-R10 ou l'un des radicaux suivants
Cl, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph]
[Cl, F, OMe, Me, F, CF3, OMe, Me] OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
[F, Cl, Me,
[Me, Et] [Me, iPr]
[Me, Et]' [Me, iPr]'
[OMe, CF3, OEt, F, Cl, Me]
e, SO2NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, Cl]
représente l'un des radicaux suivants :
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, Ph]
F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, OCH2Ph]
Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEt2]
e, OMe, CF„ 3*OCF, 3,' NO 2J
R3 représente CO-R5 ou l'un des radicaux suivants
OCH2Ph]
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle ;
ou alors le radical représente un radical de formule générale
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ;
R5 représente l'un des radicaux suivants
[F, Cl, Me, Me, OMe]
F, Cl, Me]
Me, SO2N
, OH, OMe, Me, CF3] p- N N -
-
[F, Cl, N02, OH, OMe, OEt, Me, CN,
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMe]— N N —
t = 0-4
[Me, Ph, CH2Ph, C02Et, C02CH2Ph, OH, CH2OH,
'
[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH.Ph, CH2CH,Phr e, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH,Ph, CH,CH,Ph]
Et, Allyle]
RIO représente l'un des radicaux suivants
Rl l représente H
R12 représente l'un des radicaux suivants
[H, OH, F, Br, Cl]
étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy.
Les composés de l'invention seront de préférence tels que R4 représente H.
Plus préferentiellement, les composés selon l'invention répondront à la formule générale (II)
dans laquelle
soit RI représente l'un des radicaux ci-après R2 représente l'un des radicaux ci-après
R3 représente l'un des radicaux ci-après
et R4 représente H ;
soit encore RI représente l'un des radicaux ci-après
R2 représente l'un des radicaux ci-après
R3 représente COR5,
R4 représente H, et R5 représente l'un des radicaux ci-après
soit enfin RI représente le radical -C(R11)(R12)-CO-R10 dans lequel
RIO représente le radical
/ \
N N
\ /
RI 1 représente H
et RI 2 représente le radical
R2 représente le radical
R3 représente le radical
et R4 représente H.
L'invention concerne de plus des procédés de préparation sur support solide des composés de formule générale (I) décrits précédemment (applicables également aux composés correspondants de formule générale (II)).
Selon l'invention, les composés de formule générale (I)a
dans laquelle :
RI représente un radical -CH2-A1-NH , dans lequel Al représente un radical -(CH )n-, -(CH2)n-O-(CH )p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de l à 6 ;
R2 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
et R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté les radicaux -CO-R5 ;
peuvent être préparés par exemple par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
1) traitement, dans un solvant apro tique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique R1-NH2 ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)a ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III) (III)
dans laquelle les radicaux R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I)a ;
4) clivage de la résine dans des conditions acides ;
5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).
La préparation de la résine p-nitrophénylcarbonate de Wang est décrite plus loin dans la partie intitulée "PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION".
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine R1-NH . L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 °C, en utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents de composé de formule générale (III). Dans l'étape 4), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichloromethane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 5), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.
Selon une variante de l'invention, les composés de formule générale (I)b
dans laquelle :
RI représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I), excepté les radicaux du type -CH -A1-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente un radical aminoalkylphényle ;
R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté les radicaux -CO-R5 ;
et R4 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
peuvent être préparés par exemple par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule générale R2-NH dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)b ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule générale R1-N=C=S dans laquelle le radical RI a la même signification que dans la formule générale (I)b ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III)
(III)
dans laquelle les radicaux R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I)b ;
4) clivage de la résine dans des conditions acides ;
5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir l'excès de l'étape 1) de l'ordre de 5 à 10 équivalents d'aminoalkylaniline. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 °C, en utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents de composé de formule générale (III). Dans l'étape 4), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichloromethane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 5), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (I)c
dans laquelle :
RI représente un radical -CH2-A1-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH )n-, -(CH2)n-O-(CH )p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de l à 6 ;
R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R1-NH2 dans laquelle le radical RI a la même signification que dans la formule générale (I)c ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)c ; 3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec l'acide de formule générale (IV)
(IV)
dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I)c ;
4) couplage peptidique ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine symétrique. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 °C, en utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents d'acide de formule générale (IV). Le couplage peptidique de l'étape 4) est effectué par exemple dans le DMF avec des agents de couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (ΗBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés. De préférence, les agents de couplage seront utilisés dans des proportions de 4 à 5 équivalents, tout comme les composés aminés, et la réaction aura lieu à une température de l'ordre de la température ambiante pendant une durée de l'ordre de 1 à 24 heures. Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichloromethane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique. Selon encore une autre variante, les composés de formule générale (I)d
dans laquelle :
RI représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I), excepté les radicaux du type -CH2-A1-NH , dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-:> -(CH )n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente un radical aminoalkylphényle ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule générale R2-NH2 dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)d ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule générale R1-N=C=S dans laquelle le radical RI a la même signification que dans la formule générale (I)d ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec l'acide de formule générale (IV)
(IV)
dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I)d ;
4) couplage peptidique ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir l'excès de l'étape 1) de l'ordre de 5 à 10 équivalents d'aminoalkylaniline. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 °C, en utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents d'acide de formule générale (IV). Le couplage peptidique de l'étape 4) est effectué par exemple dans le DMF avec des agents de couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (ΗBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés. De préférence, les agents de couplage seront utilisés dans des proportions de 4 à 5 équivalents, tout comme les composés aminés, et la réaction aura lieu à une température de l'ordre de la température ambiante pendant une durée de l'ordre de 1 à 24 heures. Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichloromethane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique. Selon une autre variante, les composés de formule générale (I)e
dans laquelle :
RI représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I), excepté les radicaux du type -CH2-A1-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
R4 représente H ;
R5 représente un radical -NH-CH2-A1-NH2, dans lequel Al représente un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, -(CH2)n-O-(CH )p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, ou encore R5 représente le radical N(R6)(R7) répondant à la formule générale suivante :
dans laquelle :
R8 représente H ;
Y représente N ;
a représente 1 ou 2 ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R5-H ;
2) couplage peptidique avec l'acide de formule générale (IV) sur la résine obtenue à l'étape 1)
(IV)
dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I)e ;
3) réaction de l'aminé primaire de formule générale R1-NH2 avec l'isothiocyanate de formule générale R2-NCS dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le dioxane, RI et R2 ayant les mêmes significations que dans la formule générale (I)e ;
4) addition de la thiourée obtenue à l'étape 3) à la résine obtenue à l'étape 2) et chauffage du mélange ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine R5-H. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. Le couplage peptidique de l'étape 2) est effectué dans le DMF avec un agent de couplage comme par exemple le mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt). La réaction de l'étape 3) s'effectue de préférence dans un solvant comme le diméthylformamide ou le dioxane. Lors de l'addition de l'étape 4), on utilisera de préférence de 2 à 5 équivalents de thiourée par équivalent de résine ; de préférence encore, on chauffera à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température de 40 à 100 °C (notamment à une température d'environ 80 °C) et pendant une durée de 2 à 24 heures. Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichloromethane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique. Selon encore une autre variante, les composés de formule générale (I)f
dans laquelle :
RI représente un radical -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2, R3 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
RIO représente un radical amino(C2-C )alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cycloalkyl)alkylamino, pipérazinyle, homopipérazinyle, ou RIO représente le radical représenté ci -dessous :
N^ ^\ ^\ M^.
RI 1 représente H ;
RI 2 représente H ou un radical alkyle, (C3-C )cycloalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, propargyle, allyle, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyle ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R10-H dans laquelle RIO a la même signification que dans la formule générale (I)f ;
2) couplage peptidique de la résine obtenue à l'étape 1) avec un acide aminé de formule générale HOOC-C(Rl l)(R12)-NH-Fmoc dans laquelle Rl l et R12 ont la même signification que dans la formule générale (I)f ;
3) clivage du groupe Fmoc de la résine obtenue à l'étape 2) ; 4) réaction de la résine obtenue à l'étape 3) avec un isothiocyanate de formule générale R2-NCS dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule générale (I)f ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape
1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine R10-H. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. Le couplage peptidique de l'étape 2) est effectué par exemple dans le DMF avec des agents de couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (ΗBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (TBTU). La réaction de l'étape
2) s'effectue de préférence à température ambiante et pendant une durée de 1 à 24 heures. La déprotection de l'étape 3) peut être effectuée, par exemple, par un mélange de DMF contenant 20% de pipéridine. L'étape 4) sera de préférence effectuée dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le dichloromethane, l'isothiocyanate étant de préférence ajouté en une proportion de 5 à 10 équivalents par équivalent de résine obtenue à l'étape 3). Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichloromethane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques comprenant lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s).
En particulier, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, le syndrome X, le phénomène de Dawn, l'angiopathie, l'angioplastie, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroenteropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices œsophagiennes, les ulcères, le reflux gastroœsophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les diarrhées induites par la chimiothérapie, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, le saignement des vaisseaux greffés, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et, dans d'autres domaines thérapeutiques, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les désordres inflammatoires comme rarthrite, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'hyperlipidémie, l'obésité et le retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis, le rejet chronique des allogreffes ainsi que la maladie d'Alzheimer et enfin l'ostéoporose.
De préférence, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour la préparation d'un médicament destinés à traiter les états pathologiques ou les maladies choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroenteropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, et les saignements gastro-intestinaux. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les suspensions comprendront en particulier les suspensions de microparticules à libération prolongée chargées en principe actif (notamment des microparticules en polylactide-co-glycolide ou PLGA - cf. par exemple les brevets US 3,773,919, EP 52 510 ou EP 58 481 ou la demande de brevet PCT WO 98/47489), lesquelles permettent l'administration d'une dose journalière déterminée sur une période de plusieurs jours à plusieurs semaines.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Ces composés peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après. PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION
I) Préparation d'α-bromocétones
PREMIERE METHODE
Cette méthode s'inspire des protocoles décrits dans les publications suivantes : Macholan, L.; Skursky, L. Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388 ; Bestman, H.J. ; Seng, F. Chem. Ber. 1963, 96, 465-469 ; Jones, R.G. ; Kornfeld, E.C. ; McLaughlin, K.C. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4526-4529 ; Nimgirawath, S. ; Ritchie, E. ; Taylor, W.C. Aust. J. Chem. 1973, 26, 183-193).
Un acide carboxylique est tout d'abord converti en un chlorure d'acide en utilisant du chlorure d'oxalyle ou de thionyle, ou en l'activant sous forme d'un anhydride à l'aide d'un chloroformiate d'alkyle (par exemple un chloroformiate d'isobutyle, cf. Krantz, A. ; Copp, L.J. Biochemistry 1991, 30, 4678-4687 ; ou un chloroformiate d'éthyle, cf. Podlech, J. ; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995, 1217-1228) en présence d'une base (triéthylamine ou N-méthylmorpholine).
Le groupe carboxyle activé est ensuite transformé en diazocétone à l'aide de diazométhane en solution éthérée ou d'une solution commerciale de triméthylsilyldiazométhane (Aoyama, T. ; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255) dans un solvant aprotique comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne (THF) ou l'acétonitrile.
La bromation est ensuite effectuée en utilisant un agent bromant comme l'acide hydrobromique dans l'acide acétique, l'acide hydrobromique aqueux dans le diéthyléther ou le dichloromethane. Préparation 1
2-(4-bromo-3-oxobutyl)-lH-isoindole-l,3(2H)-dione (Cι2Hι0BrNO3, MM = 296,12) :
Du chlorure d'oxalyle (5,8 ml ; 66,7 mmol) est ajouté à Pht-β-Ala-OH (9,96g ; 44,5 mmol) dissous dans du dichloromethane (120ml) et 3 gouttes de diméthylformamide (DMF). Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante. Après élimination du solvant, le solide blanc est repris dans un mélange 1 : 1 de tétrahydrofuranne anhydre et d'acétonitrile (200 ml) puis 49 ml de solution de (triméthylsilyl)diazométhane 2M dans l'hexane (97,9 mmol) sont ajoutés goutte à goutte à 0 °C. Les solvants sont éliminés après une nuit sous agitation à 0 °C. Le solide jaune pâle est alors dissous dans du dichloromethane (60 ml) et 12 ml d'acide hydrobromique acqueux (48%) sont ajoutés goutte à goutte à 0 °C. Le mélange est agité jusqu'à ce que la température remonte à 15 °C et 50 ml de solution saturée en bicarbonate de sodium sont ajoutés. La phase organique est lavée avec de la saumure puis séchée sur du sulfate de sodium. La cristallisation dans du diéthyléther permet d'obtenir un solide blanc (11,39 g ; rendement = 86%).
RMN 'H (DMSO D6, 100 MHz, δ) : 7,83 (s, 4H) ; 4,36 (s, 2H, CH2Br) ; 3,8 (t, 2H, J = 7,1 Hz, NCH2) ; 2,98 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2CO).
Préparations 2-l l
Les composés suivants ont été préparés de façon analogue à la procédure décrite dans la Préparation 1 :
Composés déjà décrits dans la littérature.
DEUXIEME METHODE
Le produit de départ est une arylmethylcetone ou une hétéroarylméthylcétone.
L'arylméthylcétone ou l'hétéroarylméthylcétone de départ est convertie en l'α- bromocétone correspondante en utilisant différents agents bromants :
- CuBr (King, L.C. ; Ostrum, G.K. J. Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461) chauffé dans de l'acétate d'éthyle ou du dioxane ;
- du N-bromosuccinimide dans CCI4 ou de l'acétonitrile aqueux (Morton, H.E.; Leanna,
M.R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481-4484) ;
- du brome dans de l'acide acétique glacial ou de l'acide sulfurique ;
- du tribromure de phényltriméthylammonium (Sanchez, j. P. ; Parcell, R. P. J. Heterocyclic Chem, 1988, 25, 469-474) à 20-80 °C dans un solvant aprotique comme le THF ou du tribromure de tétrabutylammonium (Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Okamoto, T.; Fujisaki, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1159-1160) dans un mélange dichlorométhane/méthanol à température ambiante ;
- agent bromant sur un support polymère comme du perbromure sur une résine Amberlyst A-26, poly(perbromure d'hydrobromure de vinylpyridinium) (Frechet, J. M. J. ; Farrall, M. j. J. Macromol. Sci. Chem. 1977, 507-514) dans un solvant protique comme le méthanol à environ 20-35 °C pendant environ 2-10 h.
Préparation 12
l-(l-benzofuran-2-yl)-2-bromo-l-éthanone (C10H7BrO2, MM = 239,06) :
A une solution de (benzofuran-2-yl)méthylcétone (2 g ; 12,5 mmol) dans du méthanol (40 ml) est ajouté un polymère de perbromure d'hydrobromure de pyridine (8,75 g ; 17,5 mmol ; 1,4 équivalent). Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 7 heures et la réaction est arrêtée par filtration. Le méthanol est éliminé sous pression réduite et une addition supplémentaire de diéthyléther permet la cristallisation du produit attendu (3,6 g ; rendement = 60%).
RMN (DMSO D6, 100 MHz, δ) : 8,09 (s, 1H) ; 7,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz) ; 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; 7,58 (t, 1H, J = 8,4 Hz) ; 7,4 (t, 1H, j = 7 Hz) ; 4,83 (s, 2H, CH2Br). Préparations 8-12
Les composés suivants ont été préparés de façon analogue à la procédure décrite dans la Préparation 12 :
* Composé déjà décrit dans la littérature.
II) Synthèse de 2-arylimino-2.3-dihydrothiazoles via synthèse sur phase solide
Préparation de .la résine p-nitrophénylcarbonate de Wang
Cette résine a été préparée à partir de résine de Wang, acquise auprès de Bachem ou Novabiochem avec une charge supérieure à 0,89 mmol/g, par une procédure générale bien décrite (cf. Bunin, B.A. The Combinatorial Index, Académie Press, 1998, p. 62-63 ; Dressman, B.A. ; Spangle, L.A. ; Kaldor, S.W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940 ; Hauske, J.R. ; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; Cao, J. ; Cuny, G.D. ; Hauske, J.R. Molecular Diversity 1998, 3, 173-179) : de la N-méthylmorpholine ou de la pyridine comme base et du 4-nitrophénylchloroformiate sont successivement ajoutés à une résine de Wang pré-gonflée dans du dichloromethane (DCM) ou du tétrahydrofuranne (THF) à température ambiante. Le mélange est agité pendant la nuit. La résine est alors lavée successivement avec du THF, du diéthyléther et du DCM puis séchée sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit.
METHODE A
Préparation de diamines symétriques monoprotégées
Diamine symétrique
Solvant, t.a.
Procédure générale : comme déjà décrit dans la littérature (Dixit, D.M. ; Leznoff, C.C. J. C. S. Chem. Comm. 1977, 798-799 ; Dixit, D.M. ; Leznoff, C.C. Israël J. Chem. 1978, 17, 248-252 ; Kaljuste K. ; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9211-9214 ; Munson, M.C. ; Cook, A.W. ; Josey, J.A. ; Rao, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7223- 7226), une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang est traitée avec un large excès de diamine symétrique (10-20 équivalents), dans un solvant aprotique comme le DCM ou le DMF, pour donner une résine diamine monoprotégée après agitation pendant la nuit.
Préparation de résines thiourées
Procédure générale : des isothiocyanates aromatiques et hétéroaromatiques (5-10 équivalents) sont ajoutés (Smith, J. ; Liras, J.L. ; Schneider, S.E. ; Anslyn, E.V. J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818) à des diamines symétriques monoprotégées dans un solvant comme le DCM ou le DMF agité pendant la nuit à température ambiante. Lavée successivement avec du DMF et du DCM, la résine thiourée est isolée puis séchée sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit.
Préparation 19
Résine de Wang carbamate de (phénylaminothioyl)éthyle
A une résine de Wang N-carbamate d'éthylène diamine (2 g ; 1,72 mmol ; 0,86 mmol/g) gonflée dans du DCM (50 ml) est ajouté du phénylisothiocyanate (1 ml ; 8,5 mmol ; 5 éq.). Après agitation une nuit à température ambiante, la résine est lavée successivement avec du DMF (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). La réussite du couplage est suivie à l'aide du test ninhydrine de Kaiser (Kaiser, E. ; Colescott, R.L. ; Bossinger, CD. ; Cook, P.I. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598). Une résine jaune pâle (1,79 g) est obtenue avec une charge de 0,648 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire du soufre.
Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles
Solvant, - — 80 °C - 2) Etape de clivage
3) Traitement basique
Procédure générale : l'étape de cyclisation régiosélective (Korohoda, M.J. ; Bojarska, A.B. Polish J. Chem. 1984, 58, 447-453 ; Ragab, F.A. ; Hussein, M.M. ; Hanna, M.M. ; Hassan, G.S. ; Kenawy, S.A. Egypt. J. Pharm. Sci. 1993, 34, 387-400 ; Hassan, H.Y. ; El-Koussi, N.A. ; Farghaly, Z.S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 863-866) a lieu dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 °C pendant 2-3 heures entre la résine thiourée et l'α-bromocétone (2-5 équivalents). La résine est alors lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. La résine 2-arylimino-2,3-dihydrothiazole est clivée dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rincée avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).
Exemple 1
N-[3-(2-aminoéthyl)-4-(4-chlorophényl)-l,3-thiazol-2(3H)-ylidène] aniline (CπH16ClN3S, MM = 329,86) :
A la résine thiourée préparée ci-dessus (100 mg ; 64,8 μmol ; charge de 0,648 mmol/g) est ajoutée de la 2-bromo-4'-chloroacétophénone (30,2 mg ; 129 μmol ; 2 éq.) dissoute dans du DMF (1 ml). Le mélange est agité 2 heures à 80 °C. La résine est alors successivement lavée avec du DMF (3 x 2 ml), du méthanol (3 x 2 ml) et du DCM (3 x 2 ml). L'étape de libération, effectuée dans 1 ml de mélange DCM/acide trifluoroacétique à 50%, donne après une heure et demie d'agitation une huile qui est éluée avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). La base libre est isolée de façon quantitative (21,3 mg) sous forme d'une huile jaune ayant une pureté mesurée par spectrophotométrie UV de 98% à 220 nm.
RMN 'H (DMSO D6, 100 MHz) δ : 7,55 (s, 5H) ; 7,3 (d, 2H, J = 7,1 Hz) ; 6,99 (d, 2H, J = 7,1 Hz) ; 6.21 (s, 1H, H azole) ; 3,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2) ; 3,32 (s large, 2H, NH2) ; 2.72 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2). SM/CL : m/z = 330 (M+H)+. Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la méthode A à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) :
Groupes RI :
n = 1-6
Groupes R2 :
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF,, OCF,, NO2, CN, Me, Et, iPr, Ph]
F, I, OMe, SMe, CF3, OCF,, N02, CN, Me, Et, iPr, OCH.Ph]
Br, F, I, OMe, OEt, CF,, OCF,, NO2, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEt2] Me, O Me, CF3, 0 CF3, N02]
[CI.Br, F, Me,OMe,NO,,
Groupes R3
Cl, F, OMe, Ph, Me, N02, N3, OCF3, CN, CF3, NEt2, nC4Hg, nC5Hι r OCH2Ph]
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ;
ou alors le radical représente un radical de formule générale
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ;
étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy.
METHODE B
Préparation de résines de Wang carbamates à partir d'aminoalkylanilines
Procédure générale : comme déjà décrit (Hulme, C. ; Peng, J. ; Morton, G. ; Salvino, J.M. ; Herpin, T. ; Labaudiniere, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230), une résine de Wang p-nitrophénylcarbonate est traitée avec un excès d'aminoalkylaniline (5-10 éq.) dans du DCM ou du DMF et agitée à température ambiante durant une nuit. La résine est lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée une nuit sous pression réduite à 50 °C.
Préparation 20
Résine de Wang carbamate de 4-aminophényléthyle
A une résine de Wang p-nitrophénylcarbonate (4,05 g ; 3,47 mmol ; charge de 0,857 mmol/g) pré-gonflée dans 50 ml de DMF anhydre est ajoutée une solution de 2-(4-aminophényl)éthylamine (2,48 g ; 17,3 mmol ; 5 éq.) dans 30 ml de DMF anhydre. Le mélange est agité à température ambiante durant une nuit et filtré. La résine est lavée successivement avec du DMF (10 x 30 ml), du méthanol (5 x 30 ml) et du DCM (5 x 30 ml). 3,7 g de résine jaune (charge de 0,8 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire de l'azote), donnant un test ninhydrine de Kaiser positif, sont isolés après séchage une nuit sous pression réduite à 50 °C.
Préparation de résines thiourées avec des isothiocyanates aliphatiques
Y
Procédure générale : des isothiocyanates aliphatiques (5-10 équivalents) sont ajoutés à une résine aminoalkylaniline dans un solvant comme le DCM ou le DMF et agités à température ambiante durant une nuit. Lavée successivement avec du DMF et du DCM, la résine thiourée est isolée et séchée sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit.
Préparation 21 Résine de Wang carbamate de 4-{[(phényléthylamino)carbothioyl]amino}-phényléthyle
10 ml de DMF anhydre et du phényléthylisothiocyanate (624 μl, 4 mmol, 10 éq.) sont ajoutés sous atmosphère d'argon à la résine précédemment décrite (0,5 g ; 0,4 mmol ; charge de 0,8 mmol/g). L'agitation durant une nuit à température ambiante donne un test ninhydrine de Kaiser négatif. La résine est alors successivement lavée avec du DMF (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). Un séchage sous pression réduite à 50 °C donne 488 mg de résine avec une charge de 0,629 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire du soufre.
Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles
Solvant, 80°C 2) Etape de clivage
3) Traitement basique
Procédure générale : l'étape de cyclisation a lieu dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 °C pendant 2 heures entre la résine thiourée et l'α-bromocétone (2-5 équivalents). La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. La résine iminothiazole est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rincée avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après extraction dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). Exemple 2
4-(2-aminoéthyl)-N-[4-(4-chlorophényl)-3-phénéthyl-l,3-thiazol-2(3H)-ylidène]aniline (C25H24C1N3S, MM = 434,01) :
100 mg (62,9 μmol, charge de 0,629 mmol/g) de résine thiourée et de la 2-bromo- 4 '-chloroacétophenone (30 mg ; 125,8 μmol ; 2 éq.) sont dissous dans 1 ml de DMF et chauffés à 80 °C pendant 2 heures. La résine est alors lavée successivement avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) et du DCM (5 x 1 ml). La résine est agitée dans 1 ml de mélange DCM/acide trifluoroacétique à 50% pendant une heure et demie à température ambiante. La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, dissous dans du méthanol, est élue dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim) pour donner quantitativement (27,3 mg) le produit attendu sous forme d'un solide (pureté UV de 97% à 220 nm). RMN Η (DMSO D6, 100 MHz) δ : 7,9 (s large, 2H, NH2) ; 7,53 (d, 2H,
J = 8,5 Hz) ; 7,32-7,15 (m, 7H) ; 7,08-6,9 (m, 4H) ; 6,37 (s, 1H, H azole) ; 4,07 (m, 2H, NCH2) ; 3,03 (m, 2H, NCH2) ; 2,88 (m, 4H). SM/LC : m/z = 435 (M+H)+.
Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la méthode B avec notre système robotique (ACT MOS 496) :
- Groupes RI
p = q = 0-4
Groupes R2
Groupes R3 et R4 comme ceux de la méthode A METHODE C
Synthèse de 2-arylimino-l,3-thiazole-4(3H)-carboxamides
Solvant, 80°C 2) Couplage peptidique
3) Etape de clivage
4) Traitement basique
Procédure générale : une étape de cyclisation régiosélective à l'aide d'acide α-bromopyruvique (2-5 éq.) est effectuée à partir de la résine thiourée préparée dans la méthode A dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 °C durant 2-3 heures. La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. Le couplage peptidique (Knorr, R. ; Trzeciak, A. ; Bannwarth, W. ; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) a lieu dans le DMF à température ambiante pendant 1-24 heures avec différents agents de couplage classiques (4-5 éq.) comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (ΗOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-( lH-benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3,3-tétraméthyluronium (ΗBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés (4-5 éq.). La résine 2-arylimino-l,3-thiazole-4(3H)- carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). Exemple 3
3-(4-aminobutyl)-N-benzhydryl-2-[(4-bromophényl)imino]-l,3-thiazole-
4(3H)-carboxamide
(C27H27BrN4OS, MM = 535,51) :
50 mg (27,5 μmol, charge de 0,55 mmol/g) de résine acide carboxylique est activée pendant 15 minutes avec 14,8 mg (0,11 mmol, 4 éq.) de N-hydroxybenzotriazole et 35,3 mg (0,11 mmol, 4 éq.) de TBTU dans 800 μl de DMF anhydre. 20,7 mg (0,11 mmol, 4 éq.) d'aminodiphénylméthane dissous dans 200 μl de DMF anhydre sont alors ajoutés et la résine est filtrée après agitation durant une nuit à température ambiante. Un lavage séquentiel avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) et du DCM (5 x 1 ml) donne une résine qui est traitée pendant une heure et demie dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50 %). La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, repris dans du méthanol, est élue dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim) pour donner un solide jaune pâle (8,2 mg ; rendement de 55,7 % ; pureté UV de 94 % à 220 nm).
RMN !H (DMSO D6, 100 MHz, δ) : 9,6 (d ; 1H ; J = 8,6Hz ; NH) ; 7,49 (d ; 2H ; J = 8,6 Hz) ; 7,35 (s ; 10H) ; 6,92 (s ; 1H ; H azole) ; 6,91 (d ; 2H ; J = 8,5 Hz) ; 6,27 (d ; 1H ; J = 8,5 Hz ; NHCH) ; 4,02 (m ; 2H ; NCH2) ; 3,45 (m large ; 2H+2H ; NH2 et NCH2) ; 1,55-1,24 (m large ; 4H). SM/CL : m/z = 535 (M+H).
Une série de 2-arylimino-l,3-thiazole-4(3H)-carboxamides a été synthétisée selon la méthode C à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) :
- Groupes RI et R2 déjà décrits dans la méthode A ;
- R3 = -CO-R5 ; - R4 = Η ; Groupes R5
[Me, Et, Ph,
[F, Cl, Me, Me, OMe]
SMe, Me, CF,, OCF,, Ph, OPh]
F, Cl, Me]
[F, Cl, N02, OH, OMe, OEt,
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMe]— N N -*-
Y^
t = 0-4
[Me, Ph, CH2Ph, C02Et, C02CH2Ph, OH, CH2OH, -"-
t
[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH,Ph, CH H.Ph]^ Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH,Ph, CH,CH,Ph]
Et, Allyle]
METHODE D
Synthèse de 2-arylimino-l,3-thiazole-4(3H)-carboxamides
4) Traitement basique
Procédure générale : une étape de cyclisation regioselective à l'aide d'acide α-bromopyruvique (2-5 éq.) est effectuée à partir de la résine thiourée préparée dans la méthode B dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 °C durant 2-3 heures. La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. Le couplage peptidique (Knorr, R. ; Trzeciak, A. ; Bannwarth, W. ; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) a lieu dans le DMF à température ambiante pendant 1-24 heures avec différents agents de couplage classiques (4-5 éq.) comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(lH-benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3,3-tétraméthyluronium (ΗBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés (4-5 éq.). La résine 2-arylimino-l,3-thiazole-4(3H)- carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium) suivi d'une extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).
Exemple 4 (2Z)-2-{[4-(2-aminoéthyl)phényl]imino}-N-(4-chloroben∑yl)-3-(2-phényléthyl)-2,3- dihydro-l,3-thiazole-4-carboxamide (C27H27CIN4OS, MM = 491,05) :
A 200 mg (190 μmol, charge de 0,946 mmol/g) de résine aminée (voir préparation 20) est ajouté du phényléthylisothiocyanate (310 mg ; 1,9 mmol ; 10 éq.) dans 3 ml de diméthylformamide. L'agitation durant une nuit à température ambiante donne un test ninhydrine de Kaiser négatif. La résine est alors successivement lavée avec du DMF (5 x 3 ml) et du DCM (5 x 3 ml) puis séchée sous vide pendant une heure avant d'ajouter l'acide bromopyruvique (63,4 mg ; 380 μmol ; 2 éq.) préalablement dilué dans 3 ml de diméthylformamide. Le mélange est agitée pendant 2,5 heures à 80°C. Filtrer et laver la résine au DMF (5 x 3 ml), méthanol (3 x 3 ml) puis DCM (5 x 3 ml). La résine acide carboxylique est préactivée pendant 1 heure avec 244 mg (0,76 mmol ; 4 éq.) de TBTU dilué dans 2 ml de DMF anhydre. 110 mg (0,76 mmol ; 4 éq.) de 4- chlorobenzylamine dissous dans 1 ml de DMF anhydre sont alors ajoutés et la résine est filtrée après une nuit d'agitation à température ambiante. Un lavage séquentiel avec du DMF (5 x 3 ml), du méthanol (3 x 3 ml) et du DCM (3 x 3 ml) donne une résine qui est traitée pendant une heure et demie dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50 %). La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, repris dans du DCM, est neutralisé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium pour donner après évaporation un solide (38,2 mg ; rendement de 41% ; pureté UV de 90% à 210 nm). RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz, δ) : 9,1 (m, IH) ; 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz) ; 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz) ; 7,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz) ; 7,19 (q, IH, J = 7,2 Hz) ; 7,11 (m, 4H) ; 6,8 (d, 2H, J ≈ 8 Hz) ; 6,75 (s, IH, H azole) ; 4,34 (d, 2H, J = 6 Hz) ; 4,27 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 3,14 (m, IH) ; 2,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 2,73 (t, IH, J = 7,2 Hz) ; 2,62 (m, 2H). SM/CL : m/z = 491,24 (M+H)+. Une série de 2-arylimino-l,3-thiazole-4(3H)-carboxamides a été synthétisée selon la méthode D à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) :
- Groupes RI et R2 déjà décrits dans la méthode B
- R3 = -CO-R5
- R4 = Η
- Groupes R5 déjà décrits dans la méthode C.
METHODE E
Préparation de résine diamine monoprotégée fonctionnalisée avec l'acide α- bromopyruvique
ouplage peptidique
Procédure générale : la résine diamine primaire ou secondaire symétrique monoprotégée (dont la préparation est déjà décrite dans la méthode A) est fonctionnalisée par couplage peptidique avec l'acide α-bromopyruvique (10 éq.), le DIC (10 éq.) et l'HOBt (10 éq.) dans un solvant tel que le DMF à température ambiante. La résine est successivement lavée au DMF puis au DCM après 2 à 24 heures d'agitation avant d'être séchée sous vide. Le test ninhydrine de Kaiser négatif indique une fonctionnalisation complète.
Préparation 22
Résine de Wang N-carbamate de 2-[(3-bromo-2-oxopropanoyl)amino]éthyle
L'HOBt (0,93 g, 6,88 mmol) et l'acide α-bromopyruvique (1,18 g, 6,88 mmol) sont dissous dans 28 ml de DMF (0,5 M). Le DIC (1,07 ml ; 6,88 mmol) est ensuite additionné à la seringue pour activer l'acide. Le mélange est agité mélange environ 15 minutes à température ambiante avant de l'ajouter à la résine de Wang N-carbamate d'éthylène diamine (0,8 g ; 0,688 mmol ; taux de charge de 0,86 mmol/g). Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le test ninhydrine de Kaiser étant négatif, la résine est filtrée et lavée successivement au DMF (5 x 20 ml) puis au DCM (5 x 20 ml) avant d'être séchée sous vide. Une résine ocre (0,812 g) est obtenue avec un taux de charge de 0,525 mmol/g calculé à partir de l'analyse élémentaire du brome.
Synthèse de 2-arylimino-l,3-thiazole-4(3H)-carboxamides
3) Etape de clivage
4) Traitement basique
Procédure générale : la formation de la thiourée s'effectue dans un solvant tel que le DMF ou le dioxane en mélangeant une quantité équimolaire d'aminé primaire et d'isothiocyanate aromatique ou hétéroaromatique. Après 2 à 24 heures d'agitation à température ambiante, la thiourée (2 à 5 éq.) est additionnée à la résine fonctionnalisée puis chauffée à 80°C pendant 2 à 4 heures. La résine 2-arylimino-l,3-thiazole-4(3H)- carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).
Exemple 5
(2Z)-N-(2-aminoéthyl)-3-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-2-(phénylimino)-2,3-dihydro- 1, 3-thiazole-4-carboxamide (C22H26N403S, MM = 426,54) :
18 μl (105 μmol ; 2 éq.) de β-(3,4-diméthoxyphényl)éthylamine et 12,6 μl (105 μmol ; 2 éq .) de phenyhsothiocyanate sont agités dans 1 ml de DMF pendant 18 heures. La thiourée est ajoutée à 100 mg (52,5 μmol ; taux de charge de 0,525 mmol/g) de résine (préparation 22) et le mélange chauffé à 80°C pendant 3 heures. La résine est alors filtrée puis lavée successivement avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) puis du DCM (5 x 1 ml). Sécher la résine sous vide avant d'ajouter 1 ml de mélange DCM/TFA 50%. On agite 1,5 heures à température ambiante, filtre et rince la résine au DCM. Le résidu récupéré après évaporation est ensuite élue avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique pour isoler 22,2 mg (rendement quantitatif ; pureté UV de 93,4% à 230 nm) de solide marron correspondant à l'aminé libre. RMN 'H (DMSO D6, 100 MHz, δ) : 8,42 (m, IH, NH) ; 7,32 (t, 2Η, J = 7,1 Hz) ; 7,08- 6,63 (m, 6H) ; 5,76 (s, IH, H azole) ; 4,31 (t, 2H, J = 6,6 Hz) ; 3,72 (s, 6H, OCH5) ; 3,32 (s large, 2Η) ; 3,17 (m, 2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 2,62 (m, 2H). SM/CL : m/z = 427,17 (M+H)+.
Une série de 2-arylimino-l,3-thiazole-4(3H)-carboxamides a été synthétisée selon la méthode E à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) :
Groupes RI :
n = 1-6 [Me, tBu] p = 0-13
F, Br, Cl, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
Cl, OMe, Me, CF., OCF3> Ph] MeO y OMe OMe [Cl, F, OMe, Me, F, CF3, OMe, Me]
Cl, F, OMe]
, OEt, F, CI, Me]
[OMe, Br, Me, S02NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, Cl]
Groupes R2 déjà décrits dans la méthode A R3 = -CO-R5 R4 = H Groupes R5 :
METHODE F
Préparation des résines diamines monoprotégées fonctionnalisées avec des acides aminés N-protégés (Fmoc)
Procédure générale : le couplage peptidique des résines diamines monoprotégées avec des acides aminés N-Fmoc (4 à 10 éq.) commercialement disponibles (Bunin, B.A. The
Combinatorial Index, Académie Press, 1998, p. 77-82) s'effectue dans le DMF à température ambiante pendant 1 à 24 heures avec différents agents de couplage classiques (4 à 10 éq.) tels que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-( 1 H-benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3,3 -tétraméthyluronium
(ΗBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium
(TBTU). La résine est ensuite successivement lavée avec du DMF et du DCM. La séquence de couplage peut être répétée (1 à 2 fois) jusqu'à ce que le test ninhydrine de Kaiser soit négatif.
Préparation 23
Résine de Wang N-carbamate de 4-[({[(9H-fluoren-9- ylméthoxy)carbonyl] amino} acétyl) amino] butyle
L'acide Fmoc-Gly-OΗ (2,36 g, 7,94 mmol) est activé avec de l'HOBt (1,07 g, 7,94 mmol) et du DIC (1,25 ml, 7,94 mmol) dans 22 ml de DMF pendant 5 minutes avant d'additionner le mélange à la résine de Wang N-carbamate de butylamine (1 g, taux de charge de 0,794 mmol/g) prégonflée dans 10 ml de DMF. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, la résine est lavée successivement au DMF (5 x 20 ml) puis au DCM (5 x 20 ml) avant d'être séchée sous vide. 1,27 g de résine jaune pale est ainsi obtenu présentant un test ninhydrine de Kaiser négatif.
Préparation des résines thiourées
Procédure générale : une résine décrite ci-dessus est déprotégée avec un mélange DMF/pipéridine à 20%. Après une heure d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée successivement au DMF puis au DCM. La séquence de déprotection/lavage est répétée une seconde fois et la résine est séchée sous vide. Cette dernière est prégonflée dans un solvant tel que le DMF ou le DCM puis un isothiocyanate aromatique ou hétéroaromatique (5 à 10 éq.) est ajouté. Le mélange est agité 2 à 24 heures à température ambiante avant de filtrer et laver la résine successivement au DMF puis au DCM. La résine est alors séchée sous vide et un test ninhydrine de Kaiser négatif confirme que la réaction de substitution est complète.
Préparation 24
Résine de Wang N-carbamate de 4-[({[(l- naphthylamino)carbothioyl) amino) 'acétyl) amino] butyle
1,27 g de résine ci-dessus (voir préparation 23) sont déprotégés avec 14 ml de DMF/pipéridine à 20%. Le mélange est agité une heure à température ambiante. La résine est alors filtrée puis lavée au DMF (5 x 30 ml) puis au DCM (5 x 30 ml). La séquence de déprotection/lavage est répétée une fois avant de sécher sous vide la résine. 0,781 g de résine jaune pale a ainsi été obtenue avec un taux de charge de 0,758 mmol/g calculé d'après l'analyse élémentaire du soufre. A 0,3 g (0,22 mmol) de cette résine thiourée sont additionnés 416 mg (2,2 mmol, 10 éq.) de 1-naphthylisothiocyanate dilués dans 6 ml de DMF. Le mélange est agité 18 heures à température ambiante. La résine est filtrée puis lavée successivement au DMF (5 x 20 ml) puis au DCM (5 x 20 ml). 310 mg de résine jaune pale sont isolés après séchage sous vide avec un taux de charge de 0,66 mmol/g calculé d'après l'analyse élémentaire de l'azote.
Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles
3) Traitement basique
Procédure générale : l'étape de cyclisation regioselective s'effectue dans des solvants aprotiques comme le dioxane, le DMF ou la N-méthylpyrrolidinone à 80 °C pendant 2 à 3 heures entre la résine thiourée et l'α-bromocétone (2 à 5 éq.). La résine est alors lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. La résine 2-arylimino-2,3-dihydrothiazole est clivée dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1 à 2 heures puis rincée avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium) suivi d'une extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).
Exemple 6
N-(4-aminobutyl)-2-((2Z)-4-(4-chlorophényl)-2-(l-naphthylimino)-l,3-thiazol-3(2H)- yl)acétamide
(C25H25CIN4OS, MM = 465,02) :
80 mg (52,8 μmol, taux de charge de 0,66 mmol/g) de résine thiourée (préparation 24) et 25,1 mg (105,6 mmol, 2 éq.) de 2-bromo-4'-chloroacétophénone sont dilués dans 1 ml de DMF. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 2 heures. La résine est filtrée puis lavée avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) puis du DCM (5 x 1 ml) avant d'être séchée sous vide. On ajoute 1 ml de mélange DCM/TFA 50% et on agite pendant 1,5 heures. La résine est filtrée et rincée au DCM. Le filtrat est évaporé puis redilué dans du méthanol pour élution sur alumine basique. 20,6 mg (rendement de 84% ; pureté UV de 94,2 % à 220 nm) de solide jaune sont ainsi isolés après evaporation correspondant à la base libre.
RMN Η (DMSO D6, 100 MHz, δ) : 8,36 (t, IH, J = 4,7 Hz, NH) ; 8,12 (dd, 1Η, J = 2,1 et 7,3 Hz) ; 7,87 (dd, IH, J = 2,7 et 6,3 Hz) ; 7,63-7,34 (m, 8H) ; 7,13 (dd, IH, J = 1,6 et 6,7 Hz) ; 6,33 (s, IH, H azole) ; 4,44 (s large, 2Η) ; 3,14 (m, 2H) ; 2,7 (m, 2H) ; 1,5 (m, 4H). SM/CL : m/z = 465,21 (M+H)+.
Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la méthode F à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) :
R1 = -C(R11R12)-CO-R10
Groupes R2, R3 et R4 déjà décrits dans la méthode A
Groupes RIO :
R11=H Groupes RI 2 :
[H, OH, F, Br, Cl, I, OMe, Ph, Me, NO2, Br, Cl]
EXEMPLES
Ci-après sont repris dans des tableaux des exemples obtenus selon les méthodes A, B, C, D, E et F décrites ci-dessus. Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
Les composés obtenus ont été caractérisés grâce à leur temps de rétention (tr) et à la spectrométrie de masse (M+H)+.
Les chromatogrammes sont obtenus à partir d'un appareil de chromatographie liquide haute performance (Hewlett-Packard 1100) équipé d'un détecteur UV à balayage. Les conditions suivantes ont été employées pour les mesures des temps de rétention par chromatographie liquide haute performance, sachant que la longueur d'onde d'extraction de chacun des chromatogrammes est de 220 nm :
Eluant A : eau + 0,02% d'acide trifluoroacétique ; éluant B : acétonitrile.
Débit : 1 ml/min ; volume injecté : 5 μl ; température : 40 °C. Colonne : Uptisphère 3μm ODS, 50 x 4,6 mm i.d. (Interchim)
Les spectres de masse sont obtenus à partir d'un spectromètre de masse simple quadripôle équipé d'une source électrospray (Micromass, Platforme II).
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr(min.) [M+H]+
1423 Y' 49 + 23,9 5,34 + 5,4 552,26
1424 64,1 +27,2 6,18 + 6,2 664,34
1425 62,3 + 27,3 6,13 + 6,2 670,25
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr(min.) [M+H]+
1543 ' -x»Υ) 89,1 3,55 494,26
PROPRIETES PHARMACOLOGIOUES DES PRODUITS DE L'INVENTION
Les composés de la présente invention peuvent et ont été testés en ce qui concerne leur affinité pour différents sous-types de récepteurs de la somatostatine selon les procédures décrites ci-après.
Etude de l'affinité pour les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine :
L'affinité d'un composé de l'invention pour les sous-types de récepteurs de la somatostatine 1 à 5 (ssti, sst , sst3, sst4 et sst.5, respectivement) est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison de [ I-Tyr JSRIF-14 à des cellules transfectées CHO-K1.
Le gène du récepteur ssti de la somatostatine humaine a été clone sous forme d'un fragment génomique. Un segment Pstl-Xmnl de 1,5 Kb contenant 100 pb de la région 5' non transcrite, 1,17 Kb de la région codante en totalité, et 230 bp de la région 3' non transcrite est modifié par l'addition du linker BglII. Le fragment d'ADN résultant est sousclone dans le site BamHl d'un pCMV-81 pour donner le plasmide d'expression chez les mammifères (fourni par Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur ssti est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Le gène du récepteur sst de la somatostatine humaine, isolé sous forme d'un fragment génomique d'ADN de 1.7 Kb BamHI-HindlII et sousclone dans un vecteur plasmidique pGEM3Z (Promega), a été fourni par le Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Le vecteur d'expression des cellules de mammifères est construit en insérant le fragment BamHl- Hindll de 1,7 Kb dans des sites de restriction endonucléase compatibles du plasmide pCMV5. Une lignée de cellules clonées est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide pRSV- neo est inclus comme marqueur de sélection. Le récepteur sst3 est isolé comme fragment génomique, et la séquence codante complète est contenue dans un fragment BamRVHindlII de 2,4 Kb. Le plasmide d'expression chez les mammifères, pCMV-h3, est construit par insertion du fragment Ncol-Hindlll de 2,0 Kb dans le site EcoRl du vecteur pCMV après modification des terminaisons et addition de linkers EcoRl. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst3 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Le plasmide d'expression du récepteur sst4 humain, pCMV-HX, a été fourni par le
Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Ce vecteur contient le fragment génomique codant pour le récepteur sst4 humain de 1,4 Kb Nhel-Nheï, 456 pb de la région 5' non transcrite, et 200 pb de la région 3' non transcrite, clone dans les sites XballEcόRλ de PCMV-HX. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst4 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co- précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Le gène correpondant au récepteur ssts humain, obtenu par la méthode PCR en utilisant un clone génomique λ comme sonde, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Le fragment PCR résultant de 1,2 Kb contient 21 paires de bases de la région 5' non transcrites, la région codante en totalité, et 55 pb de la région 3' non transcrite. Le clone est inséré dans un site EcoRl du plasmide pBSSK(+). L'insert est récupéré sous la forme d'un fragment Hindlll-Xbal de 1 ,2 Kb pour sousclonage dans un vecteur d'expression chez les mammifères, pCVM5. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur ssts est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1
(ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Les cellules CHO-K1 exprimant de façon stable l'un des récepteurs sst humain sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Les cellules sont collectées avec de l'EDTA 0,5 mM et centrifugées à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 °C. Le centrifugat est re- suspendu dans un milieu tampon 50 mM Tris à pH 7,4 et centrifugé deux fois à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 °C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39000 g pendant environ 10 min à 4 °C. Le centrifugat est re-suspendu dans le même milieu tampon et centrifugé at 50000 g pendant 10 min à environ 4 °C et les membranes dans le centrifugat obtenu sont stockées à - 80 °C.
Des tests d'inhibition compétitive de liaison avec [ I-Tyr ]SRIF-14 sont effectués en double à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 μg protéine/puits) sont incubées avec [ 5I-Tyrπ]SRIF-14 (0,05 nM) pendant environ 60 min à environ 37 °C dans un milieu tampon 50 mM HEPES (pH 7,4) comprenant 0,2% BSA, 5 mM de MgCl2, 200 KlU/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de bacitracine et 0,02 mg/ml de fluorure de phénylméthylsulphonyle.
La [125I-Tyrπ]SRIF-14 liée est séparée de la [125I-Tyrπ]SRIF-14 libre par filtration immédiate à travers des plaques filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) préimprégné avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon 50 mM HEPES à environ 0-4 °C pendant environ 4 secondes et leur radioactivité est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count).
La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 μM SRIF-14) de la liaison totale. Les données relatives à la liaison sont analysées par analyse en régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL) et les valeurs des constantes d'inhibition (Ki) values sont déterminées.
La détermination du caractère agoniste ou antagoniste d'un composé de la présente invention est effectuée à l'aide du test décrit ci-après.
Test fonctionnel : Inhibition de la production d'AMPc intracellulaire :
Des cellules CHO-Kl exprimant les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine (SRIF-14) sont cultivées dans des plaques à 24 puits dans un milieu RPMI 1640 avec 10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Le milieu est changé le jour précédant l'expérience.
Les cellules à raison de 10 cellules/puits sont lavées 2 fois avec 0,5 ml de nouveau milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA complété par 0,5 mM de 3-isobutyl- 1-méthylxanthine (IBMX) et incubées pendant environ 5 min à environ 37 °C.
La production d'AMP cyclique est stimulée par l'addition de 1 mM de forskoline (FSK) pendant 15-30 minutes à environ 37 °C.
L'effet inhibiteur de la somatostatine d'un composé agoniste est mesuré par l'addition simultanée de FSK (lμM) , SRIF-14 (10"12 M to 10"6 M) et du composé à tester (10"10 M à 10"5 M).
L'effet antagoniste d'un composé est mesuré par l'addition simultanée de FSK (lμM), SRIF-14 (1 to 10 nM) et du composé à tester (10"10 M to 10"5 M).
Le milieu réactionnel est éliminé et 200 ml de HCl 0,1 N sont ajoutés. La quantité d'AMPc est mesurée par un test radioimmunologique (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).
Résultats :
Les tests effectués selon les protocoles décrits ci-dessus ont permis de montrer que les produits de formule générale (I) définie dans la présente demande ont une bonne affinité pour au moins l'un des sous-types de récepteurs de la somatostatine, la constante d'inhibition Kj étant inférieure au micromolaire pour certains des composés exemplifiés, et en particulier pour les produits repris dans le tableau ci-après.

Claims

Revendications
1. Composé de formule générale (I)
σ) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle :
RI représente un radical amino(C2-C )alkyle, aminoalkylarylalkyle, aminoalkylcycloalkylalkyle, (Cι-Cj5)alkyle, (C3-C )cycloalkyle,
(C i -C6)alkyl(C3-C6)cycloalkyle, (C3-C6)cycloalkylalkyle, cyclohexénylalkyle, alkényle, alkynyle, aryle carbocyclique comptant au moins deux cycles dont l'un au moins n'est pas aromatique, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, bz's-arylalkyle, alkoxyalkyle, furannylalkyle, tétrahydrofurannylalkyle, dialkylaminoalkyle, N-acétamidoalkyle, cyanoalkyle, alkylthioalkyle, arylhydroxyalkyle, aralkoxyalkyle, morpholinoalkyle, pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle ou oxopyrrolidinoalkyle,
ou RI représente l'un des radicaux représentés ci-dessous
ou encore RI représente un radical -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué,
ou bien R2 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
R3 représente un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle,
ou R3 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
ou encore R3 représente un radical -CO-R5 ;
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ;
ou alors le radical représente un radical de formule générale
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3
R5 représente le radical N(R6)(R7) ;
R6 représente un radical (Cι-Cι6)alkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle, aryloxyalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, aralkoxyalkylke, arylhydroxyalkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkényle, alkynyle, cyclohexényle, cyclohexénylalkyle, alkylthiohydroxyalkyle, cyanoalkyle,
N-acétamidoalkyle, bis-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, di-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, morpholinoalkyle, pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, oxopyrrolidinoalkyle, tétrahydrofurannylalkyle, N-benzylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle, N-benzylpipérazinylalkyle, N-benzylpipéridinylalkyle ou N- alkoxycarbonylpipéridinyle, ou R6 représente un radical (C3-Cs)cycloalkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi le groupe composé du radical hydroxy et d'un radical alkyle,
ou bien R6 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous
R7 représente H ou un radical alkyle, hydroxyalkyle, mono- ou di-aminoalkyle ou aralkyle ;
ou encore le radical -N(R6)(R7) représente le radical de formule générale suivante :
dans laquelle :
R8 représente H, alkyle, hydroxyalkyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle éventuellement substitué sur le groupe aryle, alkényle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, bis-arylalkyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, hydroxy, arylalkényle,
ou R8 représente -X-(CH2)b-R9 ; R9 représente H ou un radical alkyle, alkoxy, aryloxy, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, morpholinyle, pyrrolidinyle, alkylamino ou N,N'-(alkyl)(aryl)amino ;
X représente CO, CO-NH ou SO2 ;
Y représente CH ou N ;
a représente 1 ou 2 ;
b représente un entier de 0 à 6 ;
ou le radical N(R6)(R7) représente un radical de formule générale
ΓΛ %
dans laquelle :
Z représente CH, O ou S ;
c représente un entier de 0 à 4 ;
ou encore le radical N(R6)(R7) représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
RIO représente un radical amino(C2-C7)alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cycloalkyl)alkylamino, pipérazinyle, homopipérazinyle, ou RIO représente le radical représenté ci-dessous :
RI 1 représente H ;
R12 représente H ou un radical alkyle, (C3-C )cycloalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, propargyle, allyle, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyle ;
ou un sel d'un composé de formule générale (I).
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
i) pour RI, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aralkoxy ou SO2NH2, deux substituants pouvant, le cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy ou propylène ;
ii) pour R2, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, alkényle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, SO2N, mono- ou di-alkylamino, aminoalkyle, aralkoxy ou aryle, deux substituants pouvant, le cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylène ;
iii) pour R3, lorsque le(s) groupe(s) aryle(s) (provenant d'un radical aryle ou aralkyle) est (sont) substitué(s), il(s) peu(ven)t l'être, selon le cas, de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule), les radicaux aryle ou aralkyle carbocycliques peuvent être substitués de 1 à 5 fois sur le noyau aryle par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, hydroxy, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, mono- ou di-alkylamino, pyrrolidinyle, morpholinyle, aralkoxy ou aryle, deux substituants pouvant, la cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical alkylènedioxy comptant de 1 à 3 atomes de carbone, tandis que les radicaux aryle ou aralkyle hétérocycliques de R3 peuvent être substitués de 1 à 2 fois sur le noyau par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ;
iv) pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy ;
v) pour R6, lorsque le(s) groupe(s) aryle(s) est (sont) substitué(s), il(s) peu(ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur les groupes aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aryloxy ou SO2NH2 ;
vi) pour R8, lorsque le(s) groupe(s) aryle(s) est (sont) substitué(s), il(s) peu(ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur les groupes aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro ou alkylthio ;
vii) pour R9, lorsque le radical aryle carbocyclique est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur le groupe aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, aryle carbocyclique, hydroxy, cyano ou nitro ; viii) pour RI 2, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur le groupe aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, aryle carbocyclique, aralkoxy, hydroxy, cyano ou nitro.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
RI représente -C(R11)(R12)-CO-R10 ou l'un des radicaux suivants
CI, OMe, Me, CF,. OCF,, Ph]
[F, CI, Me,
[Me, Et] [Me, iPr]
.N.
[Me, Et]' [Me, iPr]'
[OMe, CF,, OEt, F, Cl, Me]
Me, S02NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, Cl]
R2 représente l'un des radicaux suivants
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF,, OCF,, NO2, CN, Me, Et, iPr, Ph] F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO,, CN, Me, Et. iPr, OCH2Ph]
r, F, I. OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe,, NEt,]
[CI. Br,
R3 représente CO-R5 ou l'un des radicaux suivants
t
[Br, Cl, F, OMe, Ph, Me, N02, N3, OCF3. CN, CF3, NEt2, nC4H9, nC5H11 F OCH2Ph]
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle ;
ou alors le radical représente un radical de formule générale
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ;
R5 représente l'un des radicaux suivants
[F, Cl, Me,
[Cl, F, OMe, Me, F, CF3, OMe, Me]
F, Cl. Me]
Me, SO2N
[CH,, O, S] // W -N N
[Cl, OH, OMe, Me, CF3]
[F, Cl, N02, OH, OMe, OEt, Me, CN, *
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, C02Et, C02CH2Ph, CHO, COMe]— N N
t = 0-4
[Me, Ph, CH2Ph, C02Et, C02CH2Ph, OH, CH2OH,
t [Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Ph]^ ^[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH,Ph, CH2CH2Ph]
Et, Allyle]
RIO représente l'un des radicaux suivants :
Rl l représente H ;
R12 représente l'un des radicaux suivants :
* *
[H, OH. F. Br, Cl, I, OMe, Ph, Me, N02, Br, Cl]
étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (II)
dans laquelle :
• soit RI représente l'un des radicaux ci-après
R2 représente l'un des radicaux ci-après
R3 représente l'un des radicaux ci-après
et R4 représente H ;
soit encore RI représente l'un des radicaux ci-après
R2 représente l'un des radicaux ci-après
R3 représente COR5,
R4 représente H, et R5 représente l'un des radicaux ci-après
soit enfin RI représente le radical -C(R11)(R12)-CO-R10 dans lequel RIO représente le radical
N rx N — *
\ /
RI 1 représente H et RI 2 représente le radical
R2 représente le radical
R3 représente le radical
et R4 représente H.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)a
dans laquelle :
RI représente un radical -CH -A1-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH )n-, -(CH )n-O-(CH )p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de l à ό ;
R2 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ;
et R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 , excepté les radicaux -CO-R5 ;
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique R1-NH ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)a ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III)
(III) dans laquelle les radicaux R3 et R4 sont identiques à ceux qui ont été définis dans la formule générale (I)a ;
4) clivage de la résine dans des conditions acides ;
5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).
6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)b
dans laquelle :
RI représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, excepté les radicaux du type -CH2-A1-NH , dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-, -(CH )n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente un radical aminoalkylphényle ;
R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, excepté les radicaux -CO-R5 ;
et R4 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ;
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule générale R2-NH2 dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)b ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule générale R1-N=C=S dans laquelle le radical RI a la même signification que dans la formule générale (I)b ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III)
(III)
dans laquelle les radicaux R3 et R4 sont identiques à ceux qui ont été définis dans la formule générale (I)b ;
4) clivage de la résine dans des conditions acides ;
5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).
7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)c
dans laquelle :
RI représente un radical -CH -A1-NH , dans lequel Al représente un radical -(CH )π-, -(CH2)n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6 ;
R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ;
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R1-NH2 dans laquelle le radical RI a la même signification que dans la formule générale (I)c ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)c ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec l'acide de formule générale (IV)
(IV)
dans laquelle le radical R4 est identique à celui qui a été défini dans la formule générale
(i)c ;
4) couplage peptidique ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)d
dans laquelle :
RI représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, excepté les radicaux du type -CH2-AI-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente un radical aminoalkylphényle ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ;
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule générale R2-NH2 dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)d ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule générale R1-N=C=S dans laquelle le radical RI a la même signification que dans la formule générale (I)d ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec l'acide de formule générale (IV)
(IV)
dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I)d ;
4) couplage peptidique ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)e dans laquelle :
RI représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, excepté les radicaux du type -CH2-A1-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
R4 représente H ;
R5 représente un radical -NH-CH2-A1-NH2, dans lequel Al représente un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, -(CH2)n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, ou encore R5 représente le radical N(R6)(R7) répondant à la formule générale suivante :
dans laquelle :
R8 représente H ;
Y représente N ;
a représente 1 ou 2 ;
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R5-H ;
2) couplage peptidique avec l'acide de formule générale (IV) sur la résine obtenue à l'étape 1)
(IV)
dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I)e ;
3) réaction de l'aminé primaire de formule générale R1-NH2 avec l'isothiocyanate de formule générale R2-NCS dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le dioxane, RI et R2 ayant les mêmes significations que dans la formule générale (I)e ;
4) addition de la thiourée obtenue à l'étape 3) à la résine obtenue à l'étape 2) et chauffage du mélange ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)f
dans laquelle :
RI représente un radical -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2, R3 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ; R10 représente un radical amino(C2-C7)alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cycloalkyl)alkylamino, pipérazinyle, homopipérazinyle, ou RIO représente le radical représenté ci-dessous :
N^ ^ /^ L
RI 1 représente H ;
RI 2 représente H ou un radical alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, propargyle, allyle, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyle ;
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichloromethane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R10-H dans laquelle RIO a la même signification que dans la formule générale (I)f ;
2) couplage peptidique de la résine obtenue à l'étape 1) avec un acide aminé de formule générale HOOC-C(Rl l)(R12)-NH-Fmoc dans laquelle Rl l et RI 2 ont la même signification que dans la formule générale (I)f ;
3) clivage du groupe Fmoc de la résine obtenue à l'étape 2) ;
4) réaction de la résine obtenue à l'étape 3) avec un isothiocyanate de formule générale R2-NCS dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule générale (I)f ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
11. A titre de médicament, un produit selon l'une des revendications 1 à 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit.
12. Composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif un produit selon l'une des revendications 1 à 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit.
13. Utilisation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 4 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit pour préparer un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s).
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que les états pathologiques ou les maladies à traiter sont choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, le syndrome X, le phénomène de Dawn, l'angiopathie, l'angioplastie, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroenteropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices œsophagiennes, les ulcères, le reflux gastrocesophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les diarrhées induites par la chimiothérapie, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, le saignement des vaisseaux greffés, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et, dans d'autres domaines thérapeutiques, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les désordres inflammatoires comme l'arthrite, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'hyperlipidémie, l'obésité et le retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis, le rejet chronique des allogreffes ainsi que la maladie d'Alzheimer et enfin l'ostéoporose.
15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que les états pathologiques ou les maladies à traiter sont choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroenteropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, et les saignements gastro-intestinaux.
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