EP1173173A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines - Google Patents

Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines

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EP1173173A1
EP1173173A1 EP00922748A EP00922748A EP1173173A1 EP 1173173 A1 EP1173173 A1 EP 1173173A1 EP 00922748 A EP00922748 A EP 00922748A EP 00922748 A EP00922748 A EP 00922748A EP 1173173 A1 EP1173173 A1 EP 1173173A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
composition according
isoxazole
derivative
aminotetralin
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00922748A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jacques-Pierre Moreau
Béatrice GUIMBERT
Marc Pellet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of EP1173173A1 publication Critical patent/EP1173173A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Definitions

  • the present invention relates to new pharmaceutical compositions comprising derivatives of 2-isoxazoles-8-aminotetralins.
  • compositions could be used for topical administration comprising a derivative of 2-isoxazole-8-aminotetraline.
  • an adhesive polymer system or "patch", term of English origin
  • the invention therefore relates to a matrix or reservoir pharmaceutical composition for topical administration comprising at least one 2-isoxazole-8-aminotetralin derivative in a therapeutically effective amount and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • 2-isoxazole-8-aminotetralin derivative is meant in particular all those which have been described in the patents cited above.
  • Said 2-isoxazole-8-aminotetralin derivative can be in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable salt means in particular addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate, hydrobromide and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, methane sulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, oxalate and stearate.
  • the salts formed from bases such as sodium or potassium hydroxide.
  • the 2-isoxazole-8-aminotetralin derivative will be in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • a patch will be used which will contain in its matrix the derivative of 2-isoxazole-8-aminotetralin.
  • Said patch can be presented in different forms: reservoir; matrix on adhesive polymer; DIA patch (i.e. "Drugln Adhesive" in English), in other words patch in the form of a single adhesive polymer layer in which the active principle is distributed; or finally multilamellar patch.
  • DIA patch i.e. "Drugln Adhesive” in English
  • DIA patch i.e. "Drugln Adhesive” in English
  • patch in the form of a single adhesive polymer layer in which the active principle is distributed
  • multilamellar patch multilamellar patch.
  • the excipients can be polymers or copolymers or else simply monomers.
  • the composition will incorporate adhesive polymers or copolymers such as elastomers of the polyethylene vinyl acetate (EVA) type, polymers or copolymers based on styrene, polyisobutylene or acrylic polymers or copolymers, and in particular methacrylic copolymers.
  • EVA polyethylene vinyl acetate
  • plasticizers include, for example, tributylacetyl citrate or any other pharmaceutically acceptable plasticizer known to those of skill in the art.
  • a gelling agent is present in a proportion preferably of 20 to 50%.
  • the gelling agents which can be used for the topical compositions according to the invention notably comprise the cellulose derivatives, and in particular hydroxypropyl-methyl cellulose (HPMC), or the poloxamers (that is to say copolymers of polyethylene and of propylene glycol), in particular Lutrol ® F 127 (BASF).
  • the topical compositions according to the invention can also comprise other excipients in order to facilitate the transdermal passage of the 2-isoxazole-8 derivative.
  • aminotetralin in other words transdermal absorption promoters, and in particular alcohols or polyols such as ethanol, 1,3-butanediol, polyethylene glycols (PEG), fatty acid esters, in particular triglycerides of caprylic and capric acids and in particular Miglyol® (H ⁇ ls, Mari, Germany), or other surfactants or amphiphilic substances known to those skilled in the art.
  • ethanol or fatty acid esters such as Miglyol® are preferred.
  • compositions according to the invention may also comprise, where appropriate and in particular when they are in the form of an aqueous gel, a preservative, preferably propylene glycol. Likewise, they may also include an antioxidant agent, and in particular ethylenediaminetetracetic acid (EDTA).
  • a preservative preferably propylene glycol.
  • EDTA ethylenediaminetetracetic acid
  • a topical pharmaceutical composition according to the invention will preferably comprise between approximately 5 and 80 mg, more preferably between approximately 5 and 50 mg, and more particularly between approximately 5 and 20 mg, for example approximately 5 mg of 2-isoxazole-8 derivative. -aminotetralin, this mass being calculated relative to said derivative in the form of the free base. This dose should make it possible to ensure the daily treatment of a patient, but it is up to the attending physician to decide ultimately how often to apply.
  • the pH of the topical pharmaceutical composition according to the invention will preferably be between 7 and 9.5, and more preferably between 8 and 9.5 when the derivative of 2- isoxazole-8-aminotetralin is in the form of the free base.
  • the pH of the topical pharmaceutical composition according to the invention will preferably be between 5 and 7.5, and more preferably between 5.5 and 7.
  • the invention also relates to the use of a derivative of 2-isoxazole-8-aminotetralin, and in particular of 1,2,3,4-tetrahydro-8- (5-isoxazolyl) -N, N-diisopropyl- 2-naphthalenamine, for the manufacture of a medicament for transdermal administration, in particular in the treatment of irritable bowel syndrome.
  • a derivative of 2-isoxazole-8-aminotetralin and in particular of 1,2,3,4-tetrahydro-8- (5-isoxazolyl) -N, N-diisopropyl- 2-naphthalenamine
  • a patch intended for the transdermal administration of 1,2,3,4-tetrahydro-8- (5-isoxazolyl) - N, N-diisopropyl-2-naphthalenamine was prepared from a copolymer of methacrylate and ammonioalkyl according to the procedure described below.
  • the solution obtained is then spread at a rate of 100 g / m 2 on a carrier sheet (15 ⁇ m thick, Revtrans MN, Tricon GmbH, Freiburg-im-Breisgau, Germany).
  • the polymer layer is dried for 10 minutes with a flow of 1500 m 3 / h of air at 60 ° C (recycling with 80 m 3 / h of exhaust).
  • the polymer obtained can then be cut to form patches with an area of approximately 15 cm 2 , which can be used to dispense a daily dose.
  • a patch intended for the transdermal administration of 1,2,3,4-tetrahydro-8- (5-isoxazolyl) - N, N-diisopropyl-2-naphthalenamine was prepared from a copolymer of methacrylate and of ammonioalkyl according to the mode procedure described in Example 1, except that 10 g of Miglyol® 812 (Huis, Mari, Germany) were added in portions between the addition of 1,2,3,4-tetrahydro-8- (5- isoxazolyl) -N, N-diisopropyl-2-naphthalenamine and the addition of succinic acid and that after this addition of Miglyol® 812, the mixture was stirred for an additional 20 minutes.
  • Miglyol® 812 Huis, Mari, Germany
  • a patch intended for the transdermal administration of 1,2,3,4-tetrahydro-8- (5-isoxazolyl) - N, N-diisopropyl-2-naphthalenamine was prepared from a copolymer of methacrylate and of ammonioalkyl according to a method procedure similar to that described in Example 1. except that the 20 g of 1,2,3,4-tetrahydro-8- (5-isoxazolyl) -N, N-diisopropyl-2-naphthalenamine are replaced by 22.44 g of 1,2,3,4-tetrahydro- 8- (5-isoxazolyl) -N, N-diisopropyl-2-naphthalenamine hydrochloride.
  • a gel intended for the transdermal administration of 1,2,3,4-tetrahydro-8- (5-isoxazolyl) - N, N-diisopropyl-2-naphthalenamine was prepared from an aqueous dispersion of hydroxypropyl -methyl cellulose (HPMC), according to the procedure described below (to prepare 100 g of gel).
  • HPMC hydroxypropyl -methyl cellulose
  • composition of the gel is composition of the gel:
  • solution I An aqueous solution (solution I) is first prepared by dissolving 3 g of 1,2,3,4-tetrahydro-8- (5-isoxazolyl) -N, N-diisopropyl-2-naphthalenamine hydrochloride in 4 g of propylene glycol and 8 g of purified water. The solution thus obtained is then filtered on a 10 ⁇ m filter. We obtain solution I.
  • aqueous dispersion of HPMC is then prepared under vacuum by mixing 30 g of HPMC with 55 g of purified water. Still with stirring, the mixture is heated to a temperature of 50-60 ° C., for 20 min, until a gel of homogeneous appearance is obtained (gel II).
  • Solution I is added in portions to gel II, then the mixture is left for 20 min still under vacuum, with stirring and at 50-60 ° C, to obtain 100 g of drug.
  • the drug is homogenized by passing it through a die (homogenizer to die).
  • the gel thus obtained can be divided into tubes.
  • Each application will consist of a hazelnut of approximately 1 g.
  • a gel intended for transdermal administration of 1,2,3,4-tetrahydro-8- (5-isoxazolyl) - N, N-diisopropyl-2-naphthalenamine was prepared, according to the procedure described in Example 4 except that was used poloxamer Lutrol ® F 127 (BASF) as gelling agent.

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Abstract

L'invention a pour objet des nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des dérivés de 2-isoxazoles-8-aminotétralines. Elle concerne notamment des compositions sous forme de patch, lequel comprend un dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline, et en particulier de la 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine en quantité thérapeutiquement efficace. Elle concerne aussi l'utilisation d'un dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline, et en particulier de la 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine, pour fabriquer un médicament permettant une administration transdermale, notamment dans le traitement du syndrome du colon irritable.

Description

Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des dérivés de
2-isoxazole-8-aminotétralines
La présente invention concerne des nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des dérivés de 2-isoxazoles-8-aminotétralines.
Des dérivés de 2-isoxazoles-8-aminotétralines et leur utilisation en tant que médicaments ont notamment été décrits par Eli Lilly dans les demandes de brevet européen EP 385 658 et EP 471 515, ainsi que dans le brevet européen EP 498 590 qui décrit en particulier la l,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine. L'utilisation de ces composés pour traiter le syndrome du colon irritable ^irritable bowel syndrome" en anglais) a par ailleurs été décrite dans la demande de brevet européen EP 579 507.
Cependant, aucun de ces brevets ne décrit l'administration de ces produits par voie transdermique.
Or la demanderesse vient de découvrir à présent que l'on pouvait utiliser des compositions pour une administration topique comportant un dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline. En particulier, elle a mis au point un système de polymère adhésif (ou "patch", terme d'origine anglaise) comportant dans sa structure ledit dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline.
L'invention concerne donc une composition pharmaceutique matricielle ou réservoir pour une administration par voie topique comprenant au moins un dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline en quantité thérapeutiquement efficace et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Par dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline, on entend en particulier tous ceux qui ont été décrits dans les brevets cités précédemment. Ledit dérivé de 2-isoxazole-8- aminotétraline peut se présenter sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977).
De préférence, le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline sera sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
Différentes formes de matrices ou de réservoirs pourront être employées. Celles-ci comprennent en particulier les crèmes, les émulsions, les gels ou encore les substances gélifiables à l'air. De préférence, on utilisera un patch qui comportera en sa matrice le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline. Ledit patch pourra se présenter sous différentes formes : réservoir ; matrice sur polymère adhésif ; patch DIA (i.e. "Drugln Adhesive" en anglais), autrement dit patch sous forme d'une simple couche polymère adhesive dans laquelle le principe actif est réparti ; ou enfin patch multilamellaire. Ces diverses formes de patch sont notamment décrites dans l'ouvrage de référence suivant : Technology Advances in drug Delivery, PJB Publications Ltd., p. 85-100 (1998). Lorsque la composition est sous forme de patch, on préférera la forme dite DIA.
Les excipients peuvent être des polymères ou copolymères ou bien simplement des monomères. De préférence, la composition incorporera des polymères ou copolymères adhésifs tels des élastomères du type polyéthylènevinylacétate (EVA), des polymères ou copolymères à base de styrène, du polyisobutylène ou des polymères ou copolymères acryliques, et en particulier des copolymères méthacryliques.
Lorsque des excipients polymères ou copolymères seront inclus dans une composition selon l'invention, un ou des agents plastifiants pourront également être présents. Ces agents plastifiants incluent, par exemple, le citrate de tributylacétyle ou tout autre agent plastifiant pharmaceutiquement acceptable connu de l'homme du métier.
Lorsque la composition selon l'invention est sous forme d'un gel aqueux, un agent gélifiant est présent en une proportion de préférence de 20 à 50%. Les agents gélifiants utilisables pour les compositions topiques selon l'invention comprennent notamment les dérivés cellulosiques, et en particulier l'hydroxy-propyl-méthyl cellulose (HPMC), ou les poloxamères (c'est-à-dire des copolymères de polyéthylène et de propylène glycol), en particulier le Lutrol® F 127 (BASF).
Les compositions topiques selon l'invention peuvent en outre comprendre d'autres excipients afin de faciliter le passage transdermique du dérivé de 2-isoxazole-8- aminotétraline, autrement dit des promoteurs d'absorption transdermique, et notamment des alcools ou polyols comme l'éthanol, le 1,3-butanediol, les polyéthylèneglycols (PEG), les esters d'acides gras, notamment les triglycérides des acides caprylique et caprique et en particulier le Miglyol® (Hϋls, Mari, Allemagne), ou d'autres tensioactifs ou substances amphiphiles connues de l'homme du métier. Parmi les promoteurs d'absorption transdermique, on préférera l'éthanol ou les esters d'acides gras comme le Miglyol®.
Enfin, les compositions selon l'invention pourront également comprendre, le cas échéant et en particulier lorsqu'elles se présentent sous forme d'un gel aqueux, un agent conservateur, de préférence le propylène glycol. De même, elles pourront aussi inclure un agent antioxydant, et en particulier l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA).
Parmi les dérivés de 2-isoxazole-8-aminotétraline, on préférera tout particulièrement la 1,2,3, 4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine.
La préparation des dérivés de 2-isoxazole-8-aminotétraline, et en particulier de la 1,2,3, 4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine, est décrite dans les brevets ou demandes de brevet EP 385 658, EP 471 515, EP 498 590 et EP 579 507. Ces composés peuvent être salifiés si nécessaire selon les méthodes habituelles connues de l'homme du métier.
Une composition pharmaceutique topique selon l'invention comprendra de préférence entre environ 5 et 80 mg, plus préférentiellement entre environ 5 et 50 mg, et plus particulièrement entre environ 5 et 20 mg, par exemple environ 5 mg de dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline, cette masse étant calculée par rapport audit dérivé sous forme de base libre. Cette dose devrait permettre d'assurer le traitement journalier d'un patient, mais c'est au médecin traitant qu'il reviendra en définitive de décider de la fréquence d'application.
Enfin, afin d'assurer un taux de passage transdermique optimal, le pH de la composition pharmaceutique topique selon l'invention sera de préférence compris entre 7 et 9,5, et plus préférentiellement entre 8 et 9,5 lorsque le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline est sous forme de base libre. Lorsque le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline est sous forme de sel, le pH de la composition pharmaceutique topique selon l'invention sera de préférence compris entre 5 et 7,5, et plus préférentiellement entre 5,5 et 7.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'un dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline, et en particulier de la l,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine, pour fabriquer un médicament permettant une administration transdermale, notamment dans le traitement du syndrome du colon irritable. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples ci-après sont présentés pour illustrer les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
EXEMPLE 1
Un patch destiné à l'administration transdermale de l,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)- N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir de copolymère de méthacrylate et d'ammonioalkyle selon le mode opératoire décrit ci-après.
On mélange 20 g d'acétone, 2 g d'alcool isopropylique et 11 g d'éthanol dans un récipient. Le mélange est agité et 39 g d'EUDRAGIT® E 100 (fournisseur : Rohm GmbH, Darmstadt. Allemagne) sont ajoutés par petites portions et à intervalles réguliers sur une période d'une heure et demie, l'agitation étant suffisamment importante pour que l'EUDRAGIT® E 100 ne se dépose pas. On ajoute ensuite 19 g de citrate de triburylacétyle et on agite encore pendant 20 minutes. 20 g de 1.2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine (préparée comme décrit dans le brevet européen EP 498 590) sont ajoutés en plusieurs fois, l'agitation étant maintenue durant 30 minutes. Enfin, tout en agitant puissamment le mélange, on ajoute en plusieurs portions 1,5 g d'acide succinique et on maintient l'agitation durant encore 20 minutes.
La solution obtenue est ensuite étalée à raison de 100 g/m2 sur une feuille porteuse (15 μm d'épaisseur, Revtrans MN, Tricon GmbH, Freiburg-im-Breisgau, Allemagne). On sèche la couche de polymère pendant 10 minutes avec un flux de 1500 m3/h d'air à 60 °C (recyclage avec 80 m3/h d'échappement).
Le polymère obtenu peut ensuite être découpé pour former des patchs d'une surface d'approximativement 15 cm2, utilisables pour dispenser une dose journalière. EXEMPLE 2
Un patch destiné à l'administration transdermale de l,2,3.4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)- N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir de copolymère de méthacrylate et d'ammonioalkyle selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 , excepté que l'on a ajouté par portions 10 g de Miglyol® 812 (Huis, Mari, Allemagne) entre l'ajout de l,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine et l'ajout d'acide succinique et qu'après cette addition de Miglyol® 812, le mélange a été agité pendant 20 minutes supplémentaires.
EXEMPLE 3
Un patch destiné à l'administration transdermale de 1.2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)- N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir de copolymère de méthacrylate et d'ammonioalkyle selon un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1. excepté que les 20 g de l,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl- 2-naphtalènamine sont remplacés par 22,44 g de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro- 8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine.
EXEMPLE 4
Un gel destiné à l'administration transdermale de l,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)- N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir d'une dispersion aqueuse de hydroxy-propyl-methyl cellulose (HPMC), selon le mode opératoire décrit ci-après (afin de préparer 100 g de gel).
Composition du gel :
• chlorhydrate de l,2,3.4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N- 3 g diisopropyl-2-naphtalènamine
• Propylène glycol 4 g
• HPMC 30 g
• Eau purifiée qsp 100 g Préparation du gel :
On prépare d'abord une solution aqueuse (solution I) en solubilisant 3 g de chlorhydrate de 1 ,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine dans 4 g de propylène glycol et 8 g d'eau purifiée. La solution ainsi obtenue est alors filtrée sur filtre 10 μm. On obtient la solution I.
On prépare ensuite sous vide une dispersion aqueuse de HPMC en mélangeant 30 g de HPMC à 55 g d'eau purifiée. Toujours sous agitation, on chauffe le mélange à une température de 50-60 °C, pendant 20 min, jusqu'à obtention d'un gel d'apparence homogène (gel II).
On ajoute par portions la solution I au gel II, puis on laisse le mélange pendant 20 min toujours sous vide, sous agitation et à 50-60 °C, afin d'obtenir 100 g de médicament.
Le médicament est homogénéisé en le passant à travers une filière (homogénéisateur à filière).
Après refroidissement, le gel ainsi obtenu peut être réparti en tubes. Chaque application consistera en une noisette d'environ 1 g.
EXEMPLE 5
Un gel destiné à l'administration transdermale de l,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)- N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé, selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, excepté que l'on a utilisé le poloxamère Lutrol® F 127 (BASF) comme agent gélifiant.

Claims

Revendications
1. Composition pharmaceutique matricielle ou réservoir pour une administration par voie topique comprenant au moins un dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline en quantité thérapeutiquement efficace et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1. caractérisée en ce qu'au moins un des excipients pharmaceutiquement acceptables est un polymère ou un copolymère.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2. caractérisée en ce qu'elle comprend également un agent plastifiant, par exemple le citrate de tributylacétyle.
4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3. caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'un patch.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le patch se présente sous la forme d'une simple couche polymère adhesive dans laquelle le dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline est réparti.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 1. caractérisée en ce qu'il s'agit d'une crème ou d'un gel aqueux.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6. caractérisée en ce qu'il s'agit d'un gel aqueux d'hydroxy-propyl-méthyl cellulose (HPMC) ou d'un poloxamère.
8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient un agent conservateur, en particulier du propylène glycol.
9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient un agent antioxydant, en particulier de l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA).
10. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline est présent sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline est la l,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)- N,N-diisopropyl-2-naphtalènamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un promoteur d'absorption transdermique.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption transdermique est choisi parmi le groupe composé des alcools, en particulier l'éthanol, des polyols comme le 1,3-butanediol et les polyéthylèneglycols (PEG), les esters d'acides gras, notamment les triglycérides des acides caprylique et caprique et en particulier le Miglyol®, ainsi que d'autres tensioactifs ou substances amphiphiles.
14. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle entre 5 et 80 mg, et de préférence entre 5 et 50 mg, de dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline, cette masse étant calculée par rapport audit dérivé sous forme de base libre.
15. Utilisation d'un dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline pour fabriquer un médicament permettant une administration transdermale.
16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que le dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline est employé sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
17. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que le dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline employé est la l,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N.N-diisopropyl-2- naphtalènamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
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