EP1086088A2 - Novel neurokinin antagonists, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds - Google Patents

Abstract

The invention relates to novel compounds of general formula (I) or the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X = N-R3 or CH-R4, Y = CH¿2? or (CH2)2, Z = O or H2; and R?1, R2, R3, R4¿ and Ar have the meaning cited in the description. The invention also relates to the production and use thereof. The novel compounds are valuable neurokinin (tachykinin) antagonists.

Description

Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenNovel neurokine antagonists, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds

Die Erfindung betrifft neue Guanidin- und Amidin-Derivate der allgemeinen Formel IThe invention relates to new guanidine and amidine derivatives of the general formula I.

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.and their pharmaceutically acceptable salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds. The compounds are valuable neurokinin (tachykinin) antagonists.

Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Abkürzungen werden nachfolgend erklärt:The abbreviations used in this description and the claims are explained below:

Boc — t-ButyloxycarbonylBoc - t-butyloxycarbonyl

DC = DünnschichtchromatogrammDC = thin layer chromatogram

DMF = DimethylformamidDMF = dimethylformamide

EE = EssigesterEE = ethyl acetate

FAB-MS - Fast atom bombardment-MassenspektroskopieFAB-MS - Fast atom bombardment mass spectroscopy

RT = RaumtemperaturRT = room temperature

TBTU = O-Benzotriazolyl-tetramethyluronium-tetrafluoroboratTBTU = O-benzotriazolyl tetramethyluronium tetrafluoroborate

TEA - TriethylaminTEA - triethylamine

THF = TetrahydrofuranTHF = tetrahydrofuran

Für die Darstellung der Formeln wird eine vereinfachte Darstellung verwendet. Dabei werden in der Darstellung von Verbindungen alle CH3-Substituenten jeweils durch einenA simplified representation is used to represent the formulas. All CH3 substituents are represented by a

Bindungsstrich dargestellt, so steht zum Beispiel For example, it shows the hyphen

fürFor

Die Erfindung betrifft neue Guanidin- und Amidin-Derivate der allgemeinen Formel IThe invention relates to new guanidine and amidine derivatives of the general formula I.

oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin X N-R³ oder CH-R⁴ bedeutet, worinor their pharmaceutically acceptable salts, wherein X is NR ³ or CH-R ⁴ , wherein

N — R ⁵ N - R ⁵

R —l'R —l '

\ N, R . ist, worin R⁵, R⁶ und R⁷ \ NO . where R ⁵ , R ⁶ and R ⁷

.'- unabhängig voneinander H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl,.'- independently of one another H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,

Aralkyl, Alkanoyl, Benzoyl, Heteroaryl, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl,Aralkyl, alkanoyl, benzoyl, heteroaryl, dialkylamino, dialkylaminoalkyl,

Trialkylammoniumalkyl,Trialkylammoniumalkyl,

Cyano, Alkyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, OH, OAlkyl oder OAryl bedeuten, worin die Alkyigruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, die CycloalkylgruppenCyano, alkyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, OH, Oalkyl or OAryl, in which the alkyl groups contain 1 to 5 carbon atoms, the cycloalkyl groups

3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, die Alkenylgruppen 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, Aryl für Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertesContain 3 to 6 carbon atoms, the alkenyl groups contain 2 to 5 carbon atoms, aryl for phenyl, substituted by methyl or halogen (F, Cl, Br, J)

Phenyl oder Naphthyl steht; oder R⁵ und R⁶ oder R⁶ und R⁷ zusammen die Gruppe -(CH2)2^~, -(CH2)3^"' -(CH2)4-Phenyl or naphthyl; or R ⁵ and R ⁶ or R ⁶ and R ⁷ together the group - (CH2) 2 ^~ , - (CH2) 3 ^" '- (CH2) 4-

-(CH₂)5-oder -(CH₂)2 0(CH₂)2 bilden;- form (CH ₂ ) 5 or - (CH ₂ ) 2 0 (CH ₂ ) 2;

NH oder R³ Aryl ist;NH or R ^{3 is} aryl;

und R⁴ bis R⁷ and R ⁴ to R ⁷

wie oben definiert sind undare as defined above and

R⁸ = H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6R ⁸ = H, alkyl with 1 to 5 carbon atoms or cycloalkyl with 3 to 6

Kohlenstoffatomen bedeutet oderCarbon atoms means or

R⁷ + R⁸ zusammen die Gruppe -(CH2)2", -(CH2)3-- -(CH2)4-, -(CH2)5" θderR ⁷ + R ⁸ together form the group - (CH2) 2 ", - (CH2) 3-- - (CH2) 4-, - (CH2) 5" θder

-(CH₂)2 0(CH₂)2- bilden;- form (CH ₂ ) 2 0 (CH ₂ ) 2-;

oder R ist , worin R⁵ wie oben definiert ist; or R is where R ^{5 is} as defined above;

Y CH₂ oder (CH₂)2 bedeutet;Y represents CH ₂ or (CH ₂ ) 2;

Z 0 oder H2 bedeutet;Z represents 0 or H2;

Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder 1- oder 2-fach substituiertes Naphthyl ist, [wobei die Substituenten desPhenyl und Naphthyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), OH, (C -C4)Aikyl, 0-(C -C₄)Alkyl, CF3, OCF₃ oder NR⁹R1 ° (worin R⁹ und R1° unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind] oder Ar durch -OCH2O- oder -0(CH2)2θ- substituiertes Phenyl ist;Ar is unsubstituted or 1 to 5 times substituted phenyl, or unsubstituted or 1 or 2 times substituted naphthyl, [where the substituents of phenyl and naphthyl independently of one another are halogen (F, Cl, Br, J), OH, (C - C4) Aikyl, 0- (C -C ₄ ) alkyl, CF3, OCF ₃ or NR ⁹ R1 ° (where R ⁹ and R1 ° are independently H, methyl or acetyl)] or Ar by -OCH2O- or -0 Is (CH2) 2θ-substituted phenyl;

R¹ Phenyl(Cι -C4)alkyl oder Phenyl(Cι -C4)alkanoyl oderR ¹ phenyl (-C -C4) alkyl or phenyl (-C -C4) alkanoyl or

Naphthyl(C-] -C4)alkyl oder Naphthylacetyl bedeutet, worin Phenyl durchNaphthyl (C-) -C4) alkyl or naphthylacetyl means, wherein phenyl by

1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J),1 to 3 substituents can be substituted, where the substituents are independently halogen (F, Cl, Br, J),

(C₁-C )Alkyl, 0-(Cι-C₄)Alkyl, CF₃, OCF3 oder NR ⁹R²⁰ (worin R ⁹ und R20 unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind; und(C ₁ -C) alkyl, 0- (-C-C ₄ ) alkyl, CF ₃ , OCF3 or NR ⁹ R ²⁰ (wherein R ⁹ and R20 are independently H, methyl or acetyl); and

R² H, (C₁ -C )Alkyl, (C₃-C₆)Cycloalkyl, CH₂COOH, -CH₂C(0)NH₂,R ² H, (C ₁ -C) alkyl, (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl, CH ₂ COOH, -CH ₂ C (0) NH ₂ ,

-OH oder Phenyl(Cι-C4)alkyl bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)- Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin-A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.-OH or phenyl (-C-C4) alkyl means. The compounds according to the invention are valuable neurokinin (tachykinin) antagonists which have both substance P antagonism and neurokinin A or neurokinin B antagonistic properties. They are useful for the treatment and prevention of neurokinin-mediated diseases.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwend-baren Basen wie Alkali- oder Erdaikalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.Compounds of general formula I can have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g. Amino functions. Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically usable acids Bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine and others available.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen die als Racemate bzw. als (S)-Form vorliegen. The compounds according to the invention can be present as racemates, but they can also be obtained as pure enantiomers, ie in (R) or (S) form. Compounds which are present as racemates or as (S) form are preferred.

Untersuchungsergebnis für erfindungsgemäße Verbindung: Die Rezeptoraffinität zum NK-j -Rezeptor (SubstanzTest result for compound according to the invention: The receptor affinity for the NK-j receptor (substance

P-Rezeptor) wird an humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9) mit Monierten NK-] -Rezeptoren bestimmt, wobei die Verdrängung von ¹²5j-markierter Substanz P gemessen wird. Die so erhaltenen Kj-Werte zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen.P receptor) is determined on human lymphoblastoma cells (IM-9) with cloned NK-] receptors, the displacement of ¹² 5j-labeled substance P being measured. The Kj values thus obtained show the effectiveness of the compounds.

Beispiel Nr. Kj [nMol/L]Example No. Kj [nMol / L]

_ ___ __

2 0.302 0.30

3 0.203 0.20

4 0.534 0.53

5 6.285 6.28

6 0.886 0.88

7 1.457 1.45

8 0.198 0.19

9 0.149 0.14

10 0.12 12 0.3210 0.12 12 0.32

27 1.1127 1.11

28 4.1628 4.16

29 0.8729 0.87

30 0.1730 0.17

31 8.9631 8.96

32 0.2032 0.20

33 13.2533 13.25

34 0.3734 0.37

35 0.7835 0.78

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten: Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen der Atemwege, wie Asthma, chronische Bronchitis, hyperreagible Atemwege, Emphysem, Rhinitis, Husten,The compounds according to the invention are valuable neurokinin (tachykinin) antagonists which have both substance P antagonism and neurokinin A or neurokinin B antagonistic properties. They are useful for the treatment and prevention of neurokinin-mediated diseases: Treatment or prevention of inflammatory and allergic diseases of the respiratory tract, such as asthma, chronic bronchitis, hyper-reactive respiratory tract, emphysema, rhinitis, cough,

der Augen, wie Konjunktivitis und Iritis,of the eyes, such as conjunctivitis and iritis,

der Haut, wie Dermatitis bei Kontaktekzem, Urtikaria, Psoriasis, Sonnenbrand, Insektenstiche, Juckreiz, sensible oder überempfindliche Haut,the skin, such as dermatitis in contact eczema, urticaria, psoriasis, sunburn, insect bites, itching, sensitive or hypersensitive skin,

des Magen-Darm-Traktes, wie Magen- und Duodenalgeschwüre, Colitis Ulcerosa. Morbus Crohn, Colon irritabile, M. Hirschsprung,of the gastrointestinal tract, such as gastric and duodenal ulcers, ulcerative colitis. Crohn's Disease, Colon Irritable, M. Hirschsprung,

der Gelenke, wie rheumatoide Arthritis, reaktive Arthritis und Reiter-Syndrom;the joints, such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis and Reiter's syndrome;

zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Demenz, M. Alzheimer, Schizophrenie, Psychosen, Depression, Kopfschmerzen (z.B. Migräne oder Spannungskopfschmerzen), Epilepsie; M. Parkinson, Schlaganfall, Behandlung von Herpes zoster sowie postherpetischer Schmerzen, von Tumoren, Kollagenosen, einer Dysfunktion der ableitenden Harnwege, von Hämorrhoiden, von Übelkeit und Erbrechen, ausgelöst z.B. durch Bestrahlung oder Zytostatikatherapie oder Bewegung und Schmerzzuständen aller Art.for the treatment of diseases of the central nervous system, such as dementia, Alzheimer's disease, schizophrenia, psychoses, depression, headache (e.g. migraine or tension headache), epilepsy; Parkinson's disease, stroke, treatment of herpes zoster and post-herpetic pain, tumors, collagenosis, urinary tract dysfunction, hemorrhoids, nausea and vomiting, e.g. through radiation or cytostatic therapy or movement and painful conditions of all kinds.

Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch lontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen. Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch vetraglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Losungsvermittler Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Losung, Suspension oder Emulsion gebracht Als Losungsmittel kommen z B in Frage Wasser, physiologische Kochsalzlosungen oder Alkohole, z B Ethanol, Propandiol oder Glyceπn, Zuckerlosungen wie Glucose- oder Mannit-Losungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen LosungsmittelnThe invention therefore also relates to the use of the compounds according to the invention as medicinal products and pharmaceutical preparations which contain these compounds. Use in humans is preferred. The compounds according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraperitoneally, intranasally, by inhalation, transdermally, if desired promoted by iontophoresis or enhancers known from the literature, and orally. For parenteral administration, the compounds of the formula I or their physiologically tolerable salts, possibly with the customary substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries, are brought into solution, suspension or emulsion. Examples of possible solvents are water, physiological saline solutions or alcohols, for example Ethanol, propanediol or Glyceπn, sugar solutions such as glucose or mannitol solutions or a mixture of different solvents

Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z B aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersaure bzw intranasale Zubereitungen appliziert werden In addition, the compounds can be applied by implants, for example made of polylactide, polyglycolide or polyhydroxybutyric acid or intranasal preparations

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 , worinPreferred compounds of general formula 1 are those in which

X N-R³ oder CH-R⁴ bedeutet, worinX is NR ³ or CH-R ⁴ , wherein

3 ^N~ ^R ~3 ^N ~ ^R ~

\ N R ₆ ist, worin R⁵, R⁶ und R⁷ \ NR ₆ , wherein R ⁵ , R ⁶ and R ⁷

»'' unabhängig voneinander H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkanoyl, Benzoyl, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, Tπalkylammoniumalkyl,Independently of one another H, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, benzoyl, dialkylamino, dialkylaminoalkyl, Tπalkylammoniumalkyl,

Cyano, Alkyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, OH, OAlkyl oder OAryl bedeuten, worin die Alkyigruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, die Cycloalkylgruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, Aryl für Phenyl oder durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertes Phenyl steht, oder R⁵ und R⁶ oder R⁶ und R⁷ zusammen die Gruppe -(CH2)2", -(CH2 - -(CH2 -, -(CH₂)5-oder -(CH₂)2 0(CH₂)2 bilden,Cyano, alkyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, OH, Oalkyl or OAryl mean, in which the alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms, the cycloalkyl groups contain 3 to 6 carbon atoms, aryl represents phenyl or phenyl substituted by methyl or halogen (F, Cl, Br, J) , or R ⁵ and R ⁶ or R ⁶ and R ⁷ together form the group - (CH2) 2 ", - (CH2 - - (CH2 -, - (CH ₂ ) 5 -or - (CH ₂ ) 2 0 (CH ₂ ) 2 form,

oder R³ or R ³

R³ R⁶ und R⁴ ist, worin R⁵ bis R⁷ R ^{3 is} R ⁶ and R ⁴ , wherein R ⁵ to R ⁷

T R^{7 N}\ R⁸ TR ^{7 N} \ R ⁸

wie oben definiert sind undare as defined above and

R⁸ = H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6R ⁸ = H, alkyl with 1 to 5 carbon atoms or cycloalkyl with 3 to 6

Kohlenstoffatomen bedeutet oderCarbon atoms means or

R⁷ + R⁸ zusammen die Gruppe -(CH2)2", -(^2)3- -(^2)4-, -(CH2)5^"θderR ⁷ + R ⁸ together form the group - (CH2) 2 ", - (^ 2) 3- - (^ 2) 4-, - (CH2) 5 ^" θder

-(CH₂)2 0(CH₂)2- bilden,- form (CH ₂ ) 2 0 (CH ₂ ) 2-,

Y CH₂ oder (CH₂)2 bedeutet,Y represents CH ₂ or (CH ₂ ) 2,

Z 0 oder H2 bedeutet,Z means 0 or H2,

Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl [wobei dieAr unsubstituted or 1- to 5-fold substituted phenyl [where the

Substituenten des Phenyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J) OH (C -C )Alkyl, 0-(C -C₄)Alkyl, CF3, OCF3 oder NR⁹R^{1 0} (worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind] oder Ar durch -OCH2O- oder -0(CH2)2θ-substituiertes Phenyl ist;Substituents of phenyl independently of one another halogen (F, Cl, Br, J) OH (C -C) alkyl, 0- (C -C ₄ ) alkyl, CF3, OCF3 or NR ⁹ R ^{1 0} (wherein R ⁹ and R ^{10 are} independently H, methyl or acetyl)] or Ar is phenyl substituted by -OCH2O- or -0 (CH2) 2θ;

R1 Phenyl(Cι-C-4)alkyl oder Phenyl(C-_] -C4)alkanoyl bedeutet, worin Phenyl durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C₁ -C )Alkyl, 0-(C -C )Alkyl, CF₃, OCF3 oder NR^{1 9}R²⁰ (worin R^{1 9} und R²⁰ unabhängig voneinander H. Methyl oder Acetyl sind) sind; undR1 is phenyl (-C-C-4) alkyl or phenyl (C- _] -C4) alkanoyl, in which phenyl can be substituted by 1 to 3 substituents, in which the substituents independently of one another halogen (F, Cl, Br, J), ( C ₁ -C) alkyl, 0- (C -C) alkyl, CF ₃ , OCF3 or NR ^{1 9} R ²⁰ (wherein R ^{1 9} and R ^{20 are} independently H. methyl or acetyl); and

R² H, (C₁ -C₄)Aikyl oder (C₃-C₆)Cycloalkyl, bedeutet;R ^{2 is} H, (C ₁ -C ₄ ) aikyl or (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl;

insbesondere solche Verbindungen, worin X N-R³ oder CH-R⁴ bedeutet, worinin particular those compounds in which X is NR ³ or CH-R ⁴ , in which

N —N -

— R ist, u- R is u

und R⁵ bis R⁸, Z, Ar, R1 und R² wie oben definiert sind, und Y CH2 ist.and R ⁵ to R ⁸ , Z, Ar, R1 and R ^{2 are} as defined above, and Y is CH2.

Von diesen Verbindungen sind solche bevorzugt, worin Z Oxo ist, und/oder Ar unsubstituiertes Phenyl ist, insbesondere solche, worin Ar durch Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl ist, vorzugsweise Ar Dichlorphenyl ist; und/oder worin R¹ substituiertes Phenylacetyl (vorzugsweise 3,4-di-Trifluormethylphenyl-acetyl) oder worin R¹ substituiertes Phenylethyl ist, worin dasOf these compounds, preference is given to those in which Z is oxo and / or Ar is unsubstituted phenyl, in particular those in which Ar is phenyl mono- or disubstituted by halogen, preferably Ar is dichlorophenyl; and / or wherein R ^{1 is} substituted phenylacetyl (preferably 3,4-di-trifluoromethylphenyl acetyl) or in which R ^{1 is} substituted phenylethyl, in which the

Phenyl durch 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C-|-C4)Alkyl oder CF3 sind, insbesondere worin die Substituenten des Phenyl CF3.Phenyl is substituted by 2 substituents which are independently halogen (F, Cl, Br, J), (C- | -C4) alkyl or CF3, in particular in which the substituents of phenyl CF3.

CH3 oder F sind, (vorzugsweise worin die beiden Substituenten des Phenyl CF3 sind); und/oder worin R² (C-] -C4)Alkyi ist, vorzugsweise worin R² Methyl ist.Are CH3 or F (preferably wherein the two substituents of phenyl are CF3); and / or wherein R ^{2 is} (C-) -C4) alkyl, preferably wherein R ^{2 is} methyl.

Verbindungen der Formel I sind bevorzugt, worin die GruppeCompounds of formula I are preferred in which the group

R'R '

//

N.N.

VV

ist.is.

Ein Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe CR⁴ ist, worinOne aspect of the invention relates to compounds of the formula I in which X is the group CR ⁴ in which

R⁴ R ⁴

R⁵ R⁶ R ⁵ R ⁶

-N N_χ -NN _χ

¥ ^{7 N}\ R⁸ ¥ ^{7 N} \ R ⁸

ist, worin R⁵ , R⁶ , R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; oderis what R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 are} independently H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms; or

R⁷ und R⁸ zusammen die Gruppe (CH₂)2, (CH2)3, (CH2)4 oder (CH2)s bilden. Bevorzugt sind Verbindungen, worin R⁵ und R⁸ H sind und R⁷ und R⁸ gemeinsam die Gruppe (CH2)2 bilden beziehungsweise solche, worin R^ und R⁸ H sind und R⁷ und R⁸ Cyclohexyl sind.R ⁷ and R ⁸ together form the group (CH ₂ ) 2, (CH2) 3, (CH2) 4 or (CH2) s. Preferred are compounds in which R ⁵ and R ^{8 are} H and R ⁷ and R ⁸ together form the group (CH2) 2 or those in which R 1 and R ^{8 are} H and R ⁷ and R ^{8 are} cyclohexyl.

Ein weiterer wichtiger Aspekt der Erfindungen betrifft Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe NR³ ist, worinAnother important aspect of the invention relates to compounds of the formula I in which X is the group NR ³ in which

N — R ^" N - R ^"

RR

N RNO

1,1,

ist, worinis what

R⁵ und R⁸ unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind, CN, Alkyloxycarbonyl (worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Benzyloxycarbonyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder DialkylaminR ⁵ and R ^{8 are} independently H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, phenyl, benzyl or benzoyl substituted by methyl or halogen (F, Cl, Br, J), CN, alkyloxycarbonyl ( wherein the alkyl group contains 1 to 4 carbon atoms), benzyloxycarbonyl, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or dialkylamine

(worin die Alkyigruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten) R⁷ H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; oder R⁵ und R⁸ oder R⁸ und R⁷ zusammen die Gruppe (CH2)2, (CH2)3. (CH2)4 oder (CH2)5 bilden; oder R⁶ und R⁷ zusammen die Gruppe -(CH)2-0-(CH2)2- bilden. Von diesen Verbindungen sind solche bevorzugt, worin a) R5 und R⁸ unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind,(wherein the alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms) R ^{7 is} H or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; or R ⁵ and R ⁸ or R ⁸ and R ⁷ together form the group (CH2) 2, (CH2) 3. Form (CH2) 4 or (CH2) 5; or R ⁶ and R ⁷ together form the group - (CH) 2-0- (CH2) 2-. Of these compounds, preference is given to those in which a) R5 and R ⁸ independently of one another are H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, phenyl substituted by methyl or halogen (F, Cl, Br, J), Are benzyl or benzoyl,

R⁷ H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oderR ^{7 is} H or alkyl of 1 to 4 carbon atoms or

R⁵ und R⁸ oder R⁸ und R⁷ zusammen die GruppeR ⁵ and R ⁸ or R ⁸ and R ⁷ together form the group

(Ch_2)2, (CH2)3, (CH2)4 oder (CH2)s bilden, oder R⁶ und R⁷ zusammen die Gruppe -(CH2)2-0-(CH2)2- bilden,Form (Ch_2) 2, (CH2) 3, (CH2) 4 or (CH2) s, or R ⁶ and R ⁷ together form the group - (CH2) 2-0- (CH2) 2-,

b) R5 und R⁸ unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl, durch Methyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind,b) R5 and R ^{8 are} independently H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl, phenyl, phenyl substituted by methyl, benzyl or benzoyl,

R⁷ H oder Methyl ist, oderR ^{7 is} H or methyl, or

R⁵ und R⁶ zusammen die Gruppe (CH2)2 bilden oder R⁸ und R⁷ zusammen die Gruppe (CH2)s oder -(CH)2-0-(CH2)2- bilden,R ⁵ and R ⁶ together form the group (CH2) 2 or R ⁸ and R ⁷ together form the group (CH2) s or - (CH) 2-0- (CH2) 2-,

c) R⁵ H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, durch Methyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl ist,c) R ^{5 is} H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl, phenyl, benzyl or benzoyl substituted by methyl,

R⁸ H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl, durch Methyl substituiertes Phenyl oder Benzyl ist,R ^{8 is} H, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, cyclohexyl, phenyl, phenyl or benzyl substituted by methyl,

R⁷ H oder Methyl ist, oderR ^{7 is} H or methyl, or

R⁵ und R⁸ gemeinsam die Gruppe -(CH2)2- bilden oder R⁸ und R⁷ zusammen die Gruppe (CH2)2-0-(CH2)2- bilden, d) R⁸ und R⁸ unabhängig voneinander H, CH3, CH(CH3)2, Phenyl oder Benzyl sind, R⁷ H oder CH3 ist, oder R⁸ und R⁸ gemeinsam die Gruppe - CH2CH2- bilden oder R⁸ und R⁷ gemeinsam die Gruppe -(CH₂)2-0-(CH₂)2- bilden.R ⁵ and R ⁸ together form the group - (CH2) 2- or R ⁸ and R ⁷ together form the group (CH2) 2-0- (CH2) 2-, d) R ⁸ and R ^{8 are} independently H, CH3, CH (CH3) 2, phenyl or benzyl, R ^{7 is} H or CH3, or R ⁸ and R ⁸ together form the group --CH2CH2- or R ⁸ and R ⁷ together form the group - (CH ₂ ) 2-0- (CH ₂ ) 2-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X die GruppeCompounds of the general formula I in which X is the group are particularly preferred

NHNH

H₂N X NH ₂ NXN

NHNH

HH

H H

oderor

ist. Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen:is. The following compounds are particularly preferred:

Die Herstellung der Verbindungen kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Vorteilhafte Methoden sind in den folgenden Schemata dargestellt und beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen FormelThe compounds can be prepared in a manner known per se. Advantageous methods are shown and described in the following schemes. The compounds of the general formula

worinwherein

X N-R³ bedeutet, worinX denotes NR ³ , wherein

N — R ^' N - R ^'

RR

N R ist,N R is

können hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R³ Wasserstoff bedeutet, mit der entsprechenden Amino-iminomethansulfonsaure, dem entsprechenden Carbodiimid oder Thioharnstoff umgesetzt wird Dieses Verfahren wird anhand der Methoden A bis C für Verbindungen dargestellt, in denen Y CH2, Ar Phenyl,can be prepared by reacting a compound of the general formula I, in which R ^{3 is} hydrogen, with the corresponding aminoiminomethanesulfonic acid, the corresponding carbodiimide or thiourea. This process is illustrated using methods A to C for compounds in which Y is CH2, Ar phenyl,

Z Oxo, R^"1 Difluorophenylethyl und R² Methyl ist Das Verfahren ist jedoch für alle Verbindungen der Formel I worin X NR³ ist, analog anwendbar Z is oxo, R ^{"1 is} difluorophenylethyl and R ^{2 is} methyl. However, the process can be used analogously for all compounds of the formula I in which X is NR ³

Schema 1 (Methode A):Scheme 1 (Method A):

Methode A:Method A:

In 1 -Position mit Schutzgruppe ausgestattetes Piperazin wird mit 2-Halogen-phenyl- essigsäureester umgesetzt zu N-geschütztem Piperazinyl-phenylessigsäureester. Dieser wird unter geeigneten Bedingungen, z.B. mit Natronlauge, verseift zur entsprechenden Carbonsäure. Diese wiederum wird mittels eines geeigneten Kupplungsreagen, wie z.B. TBTU, mit einem erfindungsgemäßen Amin, z.B. N-Methyl-3,5-bistrifluormethylphenethyl-amin verknüpft. Im nächsten Schritt wird die Schutzgruppe mittels eines geeigneten Spalt-reagenzes vom Piperazinteil des Moleküls abgespalten. Im letzten Reaktionsschritt wird der freie Piperazin-N mit unsubstituierter oder substituierter Amino-iminomethansulfonsäure (die z.B. durch Oxidation des entsprechenden Thioharnstoffs mittels H2O2 erhalten wird) umgesetzt zum gewünschten Guanidin.Piperazine equipped with a protective group in the 1 position is reacted with 2-halogenophenylacetic acid ester to give N-protected piperazinylphenylacetic acid ester. This is saponified under suitable conditions, for example with sodium hydroxide solution, to give the corresponding carboxylic acid. This in turn is linked to an amine according to the invention, for example N-methyl-3,5-bis-trifluoromethylphenethylamine, by means of a suitable coupling reagent, such as TBTU. In the next step, the protective group is cleaved from the piperazine part of the molecule using a suitable cleaving reagent. In the last reaction step, the free piperazine-N is added Unsubstituted or substituted amino-iminomethanesulfonic acid (which is obtained, for example, by oxidation of the corresponding thiourea using H2O2) converted to the desired guanidine.

Verbindungen des Typs der Beispiele 1 - 3 können vorteilhaft nach Methode A hergestellt werden.Compounds of the type of Examples 1-3 can advantageously be prepared by Method A.

Schema 2 (Methode B):Scheme 2 (Method B):

R⁶ + +il _/^ 7R ⁶ + + il _/ ^ 7

N=C=N (wenn R - Alkyl, i = l,N = C = N (if R - alkyl, i = l,

R y' wenn R = Elektr. paar, i = 0)R y 'if R = electrical pair, i = 0)

Methode B:Method B:

Es wird verfahren wie bei Methode A, außer daß in der letzten Stufe anstelle der substituierten Methansulfonsäure, mit Carbodiimiden umgesetzt wird. Es handelt sich dabei entweder um N,N'disubstituierte Carbodiimide oder um N,N,N'-trisubstituierte, die dann als Salz. z.B. als Jodid, eingesetzt werden. 2?The procedure is as for method A, except that in the last stage, instead of the substituted methanesulfonic acid, the reaction is carried out with carbodiimides. These are either N, N'disubstituted carbodiimides or N, N, N'-trisubstituted, which are then salt. for example as iodide. 2?

Die Verbindungen des Typs der Beispiele 4 bis 7 können vorteilhaft nach Methode B hergestellt werden.The compounds of the type of Examples 4 to 7 can advantageously be prepared by Method B.

Schema 3 (Methode C):Scheme 3 (Method C):

Methode C:Method C:

Es wird verfahren wie in Methode A, außer daß in der letzten Stufe anstelle der substituierten Methansulfonsäure, ein substituierter Thioharnstoff zusammen mit HgO zur Umsetzung gebracht wird.The procedure is as in Method A, except that in the last step, instead of the substituted methanesulfonic acid, a substituted thiourea is reacted together with HgO.

Verbindungen des Typs des Beispiels 9 können vorteilhaft nach Methode C hergestellt werden. Compounds of the type of Example 9 can advantageously be prepared by Method C.

Die Verbindung der allgemeinen FormelThe compound of the general formula

können hergestellt werden, indem das entsprechende Piperazinderivat oder Piperidinderivat mit dem entsprechenden Amid umgesetzt wird. Dieses Verfahren wird anhand der Methode D und der analogen Methode E für Verbindungen dargestellt, in denen Y CH2, Ar Phenyl, Z Oxo, Rl Difluorophenylethyl und R² Methyl ist. Das Verfahren ist jedoch für alle Verbindungen der Formel I, worin X NR³ oder CR⁴ ist, analog anwendbar, besonders für Verbindungen in denen .can be prepared by reacting the corresponding piperazine derivative or piperidine derivative with the corresponding amide. This method is illustrated using method D and analogous method E for compounds in which Y is CH2, Ar phenyl, Z oxo, Rl difluorophenylethyl and R ² methyl. However, the method can be used analogously for all compounds of the formula I in which X is NR ³ or CR ⁴ , especially for compounds in those.

N R ^* NR ^*

R³ -li ist oderR ³ -li is or

„'^■ "' ^■

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base. The reaction takes place in an inert solvent in the presence of a base.

Schema 4 (Methode D):Scheme 4 (Method D):

Methode D: Method D:

Analog zum letzten Schritt in Methode A wird zunächst in 1 -Position geschütztes Piper-azin umgesetzt mit unsubstituierter oder substituierter Amino-iminomethan- sulfonsäure. In das entstehende Guanidin können bei Bedarf weitere Substituenten durch Alkylierung oder Acylierung eingeführt werden. Im nächsten Schritt erhält man durch Abspaltung der Schutzgruppe mit einem Spaltreagens das Piperazinderivat mit einem unsubstituierten Piperazin-N.Analogous to the last step in method A, piperazine protected in the 1 position is first reacted with unsubstituted or substituted aminoiminomethanesulfonic acid. If necessary, further substituents can be introduced into the resulting guanidine by alkylation or acylation. In the next step, the piperazine derivative with an unsubstituted piperazine-N is obtained by splitting off the protective group with a cleaving reagent.

Den Reaktionspartner für dieses Piperazinderivat erhält man wie im Schema 4, rechts dargestellt. (R)-Mandelsäure wird dabei mit Methansulfonsäurehalogenid umgesetzt zur (R)-2-(Methansulfonyloxy)-essigsäure. Diese wird nun mit einemThe reaction partner for this piperazine derivative is obtained as shown in Scheme 4, right. (R) -mandelic acid is reacted with methanesulfonic acid halide to give (R) -2- (methanesulfonyloxy) acetic acid. This is now with a

Kupplungsreagens und dem entsprechend substituierten Phenethylamin umgesetzt zum entsprechenden Amid, oder sie wird in das entsprechende Säurehalogenid überführt (z.B. mit SOCI2 SO2CI2) und dann mit dem geeignet substituiertenCoupling reagent and the correspondingly substituted phenethylamine converted to the corresponding amide, or it is converted into the corresponding acid halide (e.g. with SOCI2 SO2CI2) and then with the appropriately substituted one

Phenethylamin in das entsprechende Amid umgewandelt. Im letzten Schritt wird das so erhaltene Amid umgesetzt mit dem oben beschriebenen Piperazinderivat wobei es unter Eliminierung von Methansulfonat zur C-N-Knüpfung kommt unter gleichzeitiger Umkehr des Chiralitätszentrums. Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z.B. DMF oder Acetonitril unter Gegenwart einer Base, wie z.B. TEA oder N-Methylmorpholin, bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C. Die Reaktionszeit liegt zwischen 0,5 h und 48 h.Phenethylamine converted into the corresponding amide. In the last step, the amide obtained in this way is reacted with the piperazine derivative described above, with the elimination of methanesulfonate, C-N formation occurs with simultaneous reversal of the chirality center. The reaction takes place in an indifferent solvent, e.g. DMF or acetonitrile in the presence of a base, e.g. TEA or N-methylmorpholine, at temperatures between 20 ° C and 120 ° C. The reaction time is between 0.5 h and 48 h.

Verbindungen des Typs des Beispiels 8 können vorteilhaft nach Methode D synthetisiert werden. Compounds of the type of Example 8 can advantageously be synthesized by Method D.

Schema 5 (Methode E):Scheme 5 (Method E):

Die Methode wird analog Methode D ausgeführt. Verbindungen des Typs des Beispiels 36 können vorteilhaft nach Methode E hergestellt werden. The method is carried out analogously to method D. Compounds of the type of Example 36 can advantageously be prepared by Method E.

BeispieleExamples

Beispiel 1example 1

(R,S)-1 -Amιdιno-4-[2-phenylessιgsaure-N-methyl-N-(3,5-bιstπfluormethyl-phenyl- ethyl)-amιd]-pιperazιn, Dihydrochloπd(R, S) -1 -Amιdιno-4- [2-phenylessιgsaure-N-methyl-N- (3,5-bιstπfluormethyl-phenyl-ethyl) -amιd] -pιperazιn, dihydrochloride

1 ,09 g (R,S)-1-[2-Phenylessιgsaure-N-methyl-N-(3,5-bιstrιfluormethyl-phenylethyl)- amιd]-pιperazιn (2 mMol) wurden mit 5 ml Wasser, 5 ml Methanol, 1 ,1 g K2CO31, 09 g (R, S) -1- [2-phenylacetic acid-N-methyl-N- (3,5-bιstrιfluormethyl-phenylethyl) - amid] -pιperazιn (2 mmol) were with 5 ml of water, 5 ml of methanol , 1.1 g K2CO3

(8 mMol) und 0,5 g Aminoiminomethansulfonsaure (4 mMol) versetzt und 2 Tage bei RT gerührt Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EE und Ether mehrfach extrahiert Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSÜ4 getrocknet und zur Trockne eingeengt Der feste Ruckstand wurde über Kieselgel chromatographiert und die erhaltenen DC-einheitlichen Fraktionen zusammengefaßt und zur Trockne eingeengt Der Ruckstand wurde in Methanol gelost, mit etheπscher HCI versetzt, zur Trockne eingeengt, mit Ether angerührt, abgesaugt und getrocknet Auf diese Weise wurden 80 mg der Verbindung von Beispiel 1 erhalten (Ausbeute 7 %)(8 mmol) and 0.5 g aminoiminomethanesulfonic acid (4 mmol) were added and the mixture was stirred at RT for 2 days. The reaction mixture was diluted with water and extracted several times with EA and ether. The organic phases were combined, dried with MgSO4 and evaporated to dryness. The solid residue was chromatographed on silica gel and the DC-uniform fractions obtained were combined and evaporated to dryness. The residue was dissolved in methanol, mixed with Etheπscher HCl, evaporated to dryness, stirred with ether, suction filtered and dried. 80 mg of the compound from Example 1 were thus obtained received (yield 7%)

Fp 128 - 138°CMp 128-138 ° C

FAB-MS (M+H)⁺ = 516,4 Auf analoge Weise wurden die Beispiele 2 und 3 hergestellt Beispiel 2:FAB-MS (M + H) ⁺ = 516.4 Examples 2 and 3 were prepared in an analogous manner Example 2:

Fp.: 163-173°C FAB-MS: (M+H)⁺ = 542,2.M.p .: 163-173 ° C FAB-MS: (M + H) ⁺ = 542.2.

Beispiel 3:Example 3:

Fp.:69-79°CMp: 69-79 ° C

FAB-MS: (M+H)+ = 530,2.FAB-MS: (M + H) + = 530.2.

Beispiel 4:Example 4:

0,82 g (R,S)-1-[2-Phenylessιgsaure-N-methyl-N-(3,5-bιstπfluormethyl-phenylethyl)- amιd]-pιperazιn wurden mit 20 ml CH2CI2, 0,5 ml TEA und 0,215 g N,N'- 0.82 g of (R, S) -1- [2-phenylacetic acid-N-methyl-N- (3,5-bιstπfluormethyl-phenylethyl) - amid] -pιperazιn were with 20 ml CH2CI2, 0.5 ml TEA and 0.215 g N, N'-

Dnsopropylcarbodiimid versetzt und die Reaktionsmischung 4 Tage bei RT gerührt Dann wurde zur Trockne eingeengt und der Ruckstand über Kieselgel chromatographiert Die DC-einheitlichen Fraktionen wurden vereint, eingeengt, der Ruckstand in Methanol aufgenommen, mit ethenscher HCI versetzt und wiederum zur Trockne eingeengt Der feste Ruckstand wurde mit Ether angerührt, abgesaugt und getrocknet wobei 0,35 g der Verbindung von Beispiel 4 als Racemat erhalten wurden (Ausbeute 35 %)Dnsopropylcarbodiimide was added and the reaction mixture was stirred at RT for 4 days. The mixture was then evaporated to dryness and the residue was chromatographed on silica gel. The TLC-uniform fractions were combined, concentrated, the residue was taken up in methanol, mixed with ethene HCl and again evaporated to dryness. The solid residue was evaporated stirred with ether, suction filtered and dried, 0.35 g of the compound from Example 4 being obtained as a racemate (yield 35%)

Fp 176 - 186°C (Zers )Mp 176-186 ° C (dec)

FAB-MS (M+H)⁺ = 600,6FAB-MS (M + H) ⁺ = 600.6

Analog zu Beispiel 4 wurden hergestellt die Beispiele 5 bis 7Examples 5 to 7 were prepared analogously to Example 4

Beispiel 5Example 5

Fp 174 - 184°C (Zers ) FAB-MS (M+H)⁺ = 600,6 Mp 174-184 ° C (dec) FAB-MS (M + H) ⁺ = 600.6

Beispiel 6:Example 6:

Fp.: 145-158 [_α]20 = 24.8° (DMSO) DMp .: 145-158 [ _α ] 20 = 24.8 ° (DMSO) D

Beispiel 7:Example 7:

Fp.: 182-188°C(Zers.) FAB-MS: (M+H)⁺ = 680,3. Mp .: 182-188 ° C (dec.) FAB-MS: (M + H) ⁺ = 680.3.

Beispiel 8:Example 8:

Herstellung von 1 -(1 -Methyl-imidazolin-2-yl)-piperazin: 1 ,86 Boc-Piperazin wurden mit 25 ml Wasser, 25 ml Methanol, 2,77 g K2CO3 und 1 ,5 g lmidazolin-2-sulfonsäure versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit EE extrahiert und über Kieselgel chromatographiert. Dabei wurden 0,8 g 1 -(lmidazolin- 2-yl)-4-Boc-piperazin erhalten. Diese Substanz wurde mit 6,2 ml DMF und 136 mg NaH-Dispersion (60 %ig) versetzt. Nach einer Stunde wurden 0,214 ml Methyljodid zugetropft und die Reaktions-mischung drei Tage bei RT belassen. Es wurde mit Wasser versetzt, mit EE extrahiert und über Kieselgel chromatographiert. So wurden 0,47 g 1-(1-Methylimidazolin-2-yl)-4-Boc-piperazin erhalten, die mit 5 ml 4N HCI in Dioxan bei RT behandelt wurden. Nach einer Stunde wurde eingeengt, mit Ether verrührt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. So wurden 0,38 g 1 -(1-Methyl- imidazolin-2-yl)-piperazin, Dihydrochlorid als Festsubstanz erhalten (Ausbeute 15 %).Preparation of 1 - (1-methylimidazolin-2-yl) piperazine: 1.86 Boc-piperazine was mixed with 25 ml of water, 25 ml of methanol, 2.77 g of K2CO3 and 1.5 g of imidazolin-2-sulfonic acid and stirred for 2 days at RT. After dilution with water, the mixture was extracted with EA and chromatographed on silica gel. This gave 0.8 g of 1 - (imidazolin-2-yl) -4-Boc-piperazine. 6.2 ml of DMF and 136 mg of NaH dispersion (60% strength) were added to this substance. After one hour, 0.214 ml of methyl iodide were added dropwise and the reaction mixture was left at RT for three days. Water was added, the mixture was extracted with EA and chromatographed on silica gel. In this way, 0.47 g of 1- (1-methylimidazolin-2-yl) -4-Boc-piperazine were obtained, which were treated with 5 ml of 4N HCl in dioxane at RT. After one hour, the mixture was concentrated, stirred with ether and concentrated to dryness in vacuo. Thus 0.38 g of 1 - (1-methylimidazolin-2-yl) piperazine, dihydrochloride was obtained as a solid substance (yield 15%).

0,73 g (R)-Mandelsäure-0-methansulfonat-N-methyl-N-(3,5- bistrifluormethylphenylethyl)-amid wurden mit 15 ml DMF, 0,7 ml TEA und 0,38 g0.73 g of (R) -mandelic acid-0-methanesulfonate-N-methyl-N- (3,5-bistrifluoromethylphenylethyl) -amide were mixed with 15 ml of DMF, 0.7 ml of TEA and 0.38 g

1-(1 -Methyi-imidazolin-2-yl)-piperazin, Dihydrochlorid versetzt und 3 h bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der Rückstand zunächst mit NaHCθ3-Lösung behandelt und anschließend 2x mit EE extrahiert. Die organischen1- (1-Methylimidazolin-2-yl) piperazine, dihydrochloride are added and the mixture is stirred at 65 ° C. for 3 h. The reaction mixture was concentrated, the residue was first treated with NaHCO 3 solution and then extracted twice with EA. The organic

Phasen wurden vereint, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wurde in Ether gelöst, mit NaHCθ3 gewaschen, mit MgSθ4 zur Trockne eingeengt.Phases were combined, concentrated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel. The product obtained in this way was dissolved in ether, washed with NaHCO 3, and evaporated to dryness with MgSO 4.

Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit überschüssiger etherischer HCI versetzt und zur Trockne eingeengt, wobei 0,18 g der Verbindung Beispiel 8 erhalten wurden (Ausbeute 19 %).The residue was dissolved in methanol, excess ethereal HCl was added and the mixture was evaporated to dryness, giving 0.18 g of the compound of Example 8 (yield 19%).

Fp.: 115 - 125°CMp .: 115-125 ° C

FAB-MS: (M+H)⁺ = 556,9. Beispiel 9FAB-MS: (M + H) ⁺ = 556.9. Example 9

0,31 g N,N'-Dιmethylthιohamstoff, 26 ml CH₂Cl2, 0,63 g Na₂S04, 1 ,25 g HgO, 0,77 g (S)-1 -[2-Phenylessιgsaure-N-methyl-N-(3,5-bιstπfluormethyl-phenylethyl)- amιd]-pιperazιn und 0,42 ml TEA wurden vereint, 3 Tage bei RT gerührt und anschließend 4 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Ruckstand mit Wasser und EE behandelt Die abgetrennte organische Phase wurde filtriert und zur Trockne eingeengt Der Ruckstand wurde über Kieseigel chromatographiert Das erhaltene Eluat wurde eingeengt, in Methanol gelost, mit ethenscher HCI versetzt, wiederum zur Trockne eingedampft, der Ruckstand mit Ether gewaschen und getrocknet Es wurden 0, 15 g der Verbindung Beispiel 9 als weisse Festsubstanz erhalten (Ausb 16 %)0.31 g N, N'-dimethylthioohamstoff, 26 ml CH ₂ Cl2, 0.63 g Na ₂ S04, 1.25 g HgO, 0.77 g (S) -1 - [2-phenylacetic acid-N-methyl- N- (3,5-bιstπfluormethyl-phenylethyl) - amιd] -pιperazιn and 0.42 ml TEA were combined, stirred for 3 days at RT and then heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with water and EE treated. The separated organic phase was filtered and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel. The eluate obtained was concentrated, dissolved in methanol, mixed with ethene HCl, evaporated to dryness again, the residue was washed with ether and dried. 0:15 g of compound Example 9 obtained as a white solid (yield 16%)

Fp 126 - 140°CMp 126-140 ° C

FAB-MS (M+H)⁺ = 543,8FAB-MS (M + H) ⁺ = 543.8

Beispiel 10Example 10

Fp 131 - 141 °CMp 131-141 ° C

[α]²⁰ = 20 6° (DMSO) D[α] ²⁰ = 20 6 ° (DMSO) D

Die folgenden Beispiele können nach den beschriebenen Verfahren hergestellt werden Beispiel 11:The following examples can be made by the methods described Example 11:

(+)-Enantiomeres Fp.: 171-181 °C(+) - Enantiomer m.p .: 171-181 ° C

[α]20/D = 28,4 ° (DMSO).[α] 20 / D = 28.4 ° (DMSO).

Beispiel 12:Example 12:

Fp.:240-245°C(Zers.) FAB-MS: (M+H)⁺ = 592,1.MP: 240-245 ° C (dec.) FAB-MS: (M + H) ⁺ = 592.1.

Beispiel 13:Example 13:

Beispiel 14 Example 14

(+)-Enantιomeres FAB-MS (M+H)⁺ = 584(+) - Enantιomeres FAB-MS (M + H) ⁺ = 584

Beispiel 15Example 15

Beispiel 16Example 16

Beispiel 17Example 17

Beispiel 18 Example 18

Beispiel 19Example 19

Beispiel 20Example 20

Beispiel 21Example 21

Beispiel 22: Example 22:

Beispiel 23:Example 23:

Beispiel 25:Example 25:

Beispiel 26Example 26

Beispiel 27Example 27

Fp 124-128 FAB-MS (M+H)⁺ = 648,2Mp 124-128 FAB-MS (M + H) ⁺ = 648.2

Beispiel 28Example 28

Fp 193-198° FAB-MS (M+H)⁺ = 696,4Mp 193-198 ° FAB-MS (M + H) ⁺ = 696.4

[α]²⁰ =+500° (DMSO) D Beispiel 29:[α] ²⁰ = + 500 ° (DMSO) D Example 29:

Fp.: 146-149° [α]20 = +48,8° (DMSO)Fp .: 146-149 ° [α] 20 = + 48.8 ° (DMSO)

DD

Beispiel 30:Example 30:

Fp.: 90-100° [α]²⁰ = +23,6° (DMSO) DMp .: 90-100 ° [α] ²⁰ = + 23.6 ° (DMSO) D

Beispiel 31:Example 31:

Fp.: 170-180° FAB-MS: (M+H)⁺ = 661,9 Beispiel 32:Mp .: 170-180 ° FAB-MS: (M + H) ⁺ = 661.9 Example 32:

Fp.: 84-94° [α]²⁰ = 20,4° (DMSO) DMp .: 84-94 ° [α] ²⁰ = 20.4 ° (DMSO) D

Beispiel 33:Example 33:

Fp.: 169-179° [_α]20 =43,6° (DMSO) DMp .: 169-179 ° [ _α ] 20 = 43.6 ° (DMSO) D

Beispiel 34:Example 34:

Fp.: 131 -141' [α]²⁰ = +25,2° (DMSO) D Beispiel 35:M.p .: 131 -141 '[α] ²⁰ = + 25.2 ° (DMSO) D Example 35:

Fp.: 146 - 148° FAB-MS: (M+H)⁺ = 584, 586, 588Mp .: 146-148 ° FAB-MS: (M + H) ⁺ = 584, 586, 588

Beispiel 36:Example 36:

Fp.: 126-134 ° C.Mp .: 126-134 ° C.

3,8 g 4-Amino-1-benzylpiperidin (20 mMol) wurden zusammen mit 4,7 g Dicyclohexylcarbodiimid (23 mMol) in 80 ml DMF gelöst und 12 Stunden bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mittels Essigester/Methanol (1 :1 ) flash-chromatographiert wobei 5,4 g 1 -Benzyl-4-(N', N"-dicyclohexyl-guanidino)-piperidin erhalten wurden (71 %). 5 g dieses Produkts (12,6 mMol) wurden in 60 ml Methanol gelöst und mittels 0,6 g Pd-C bei 2 bar H₂-Druck hydriert. Hierbei wurden 4 g 4-(N',N"- dicyclohexyl-guanidino)-piperidin erhalten (63 %). 2,14 g dieses Produkts (7 mMol) wurden mit 2,9 g (R)-2-Methylsulfoπyloxy-N-methyl- N-[2-(3,5-bistrifluoromethyl-ρhenyl)-ethyl]-phenylacetamid (6 mMol), 60 ml DMF und 0,96 ml Triethylamin vereint und 3 Stunden bei 65°C gerührt. Der nach Einengen des Rohprodukts erhaltene Rückstand wurde über Kieselgel mit Essigester/Methanol (1 :1 ) als Eluens chromatographiert, wonach 0,6 g der gewünschten Substanz erhalten wurden.3.8 g of 4-amino-1-benzylpiperidine (20 mmol) were dissolved together with 4.7 g of dicyclohexylcarbodiimide (23 mmol) in 80 ml of DMF and stirred at 80 ° C. for 12 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was flash chromatographed using ethyl acetate / methanol (1: 1) to give 5.4 g of 1-benzyl-4- (N ', N "-dicyclohexyl-guanidino) -piperidine (71% 5 g of this product (12.6 mmol) were dissolved in 60 ml of methanol and hydrogenated by means of 0.6 g of Pd-C at 2 bar H ₂ pressure. 4 g of 4- (N ', N "- dicyclohexyl -guanidino) -piperidine obtained (63%). 2.14 g of this product (7 mmol) were mixed with 2.9 g of (R) -2-methylsulfonyloxy-N-methyl-N- [2- (3,5-bistrifluoromethyl-ρhenyl) ethyl] phenylacetamide (6 mmol ), 60 ml DMF and 0.96 ml triethylamine combined and stirred at 65 ° C for 3 hours. The residue obtained after concentrating the crude product was chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol (1: 1) as the eluent, after which 0.6 g of the desired substance were obtained.

Beispiel 37:Example 37:

Fp.: 114-124 ° C. [α]20/D = 41 ,4 ° (DMSO). Mp: 114-124 ° C. [Α] 20 / D = 41.4 ° (DMSO).

Pharmazeutische ZubereitungenPharmaceutical preparations

IniektionslosungInitiation solution

200 mg Wirksubstanz ^* 200 mg active substance ^*

1 ,2 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH₂P0₄ )1.2 mg monopotassium dihydrogen phosphate = KH ₂ P0 ₄ )

0,2 mg Dinatπumhydrogenphosphat = ) (Puffer)0.2 mg dinate hydrogen phosphate =) (buffer)

NaH₂P0 2H₂0 )NaH ₂ P0 2H ₂ 0)

94 mg Natπumchloπd ) (Isotonans) oder )94 mg Natπumchloπd) (isotonans) or)

520 mg Glucose )520 mg glucose)

4 mg Albumin (Proteasenschutz) q s Natronlauge ) q s Salzsaure ) ad pH 6 ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke4 mg albumin (protease protection) q s sodium hydroxide solution) q s hydrochloric acid) ad pH 6 ad 10 ml water for injections

IniektionslosunqRelease note

200 mg Wirksubstanz^* 200 mg active substance ^*

94 mg Natπumchlorid oder94 mg of sodium chloride or

520 mg Glucose520 mg glucose

4 mg Albumin q s Natronlauge ) q s Salzsaure ) ad pH 9 ad 10 ml Wasser für Iniektions; zwecke4 mg albumin q s sodium hydroxide solution) q s hydrochloric acid) ad pH 9 ad 10 ml water for initiation; purposes

LvophilisatLvophilisate

200 mg Wirksubstanz^* 200 mg active substance ^*

520 mg Mannit (Isotonans/Gerustbildner)520 mg mannitol (isotonans / scaffold)

4 mg Albumin Lösungsmittel 1 für Lyophilisat 10 ml Wasser für Injektionszwecke4 mg albumin Solvent 1 for lyophilisate 10 ml water for injections

Lösungsmittel 2 für Lyophilisat 20 mg Polysorbat®80 = Tween®80Solvent 2 for Lyophilisate 20 mg Polysorbat®80 = Tween®80

(oberflächenaktiver Stoff) 10 ml Wasser für Injektionszwecke(surfactant) 10 ml water for injections

* Wirksubstanz: erfindungsgemäße* Active substance: according to the invention

Verbindung, z.B. eine der Beispiele 1 bis 35Connection, e.g. one of Examples 1 to 35

Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg Human dose of 67 kg: 1 to 500 mg

Claims

Patentansprüche:Claims:

1. Verbindung der allgemeinen Formel1. Compound of the general formula

oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worinor their pharmaceutically acceptable salts, wherein

X N-R³ oder CH-R⁴ bedeutet, worinX is NR ³ or CH-R ⁴ , wherein

\ N R _β ist, worin R⁵, R⁶ und R⁷ \ NR is _β , where R ⁵ , R ⁶ and R ⁷

/ . R unabhängig voneinander H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl,/. R independently of one another H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl,

Aralkyl, Alkanoyl, Benzoyl, Heteroaryl, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl,Aralkyl, alkanoyl, benzoyl, heteroaryl, dialkylamino, dialkylaminoalkyl,

Trialkylammoniumalkyl,Trialkylammoniumalkyl,

Cyano, Alkyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, OH, OAlkyl oder OAryl bedeuten, worin die Alkyigruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, die CycloalkylgruppenCyano, alkyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, OH, Oalkyl or OAryl, in which the alkyl groups contain 1 to 5 carbon atoms, the cycloalkyl groups

3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, die Alkenylgruppen 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, Aryl für Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertesContain 3 to 6 carbon atoms, the alkenyl groups contain 2 to 5 carbon atoms, aryl for phenyl, substituted by methyl or halogen (F, Cl, Br, J)

Phenyl oder Naphthyl steht; oder R⁵ und R⁶ oder R⁶ und R⁷ zusammen die Gruppe -(CH2)2^~ _> -(CH2)3^"' -( H2)4^" Phenyl or naphthyl; or R ⁵ and R ⁶ or R ⁶ and R ⁷ together the group - (CH2) 2 ^~ _> - (CH2) 3 ^" '- (H2) 4 ^"

-(CH₂)5- oder -(CH₂)2 0(CH₂)2 bilden;- form (CH ₂ ) 5- or - (CH ₂ ) 2 0 (CH ₂ ) 2;

R⁵ R⁶ und R^{4 ~ N} _\^^N\ , ist, worin R⁵ bis R⁷ R ^{5 is} R ⁶ and R ^{4 ~ N} _\ ^ ^N \, where R ⁵ to R ⁷

'\'\

wie oben definiert sind undare as defined above and

R⁸ = H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6R ⁸ = H, alkyl with 1 to 5 carbon atoms or cycloalkyl with 3 to 6

Kohlenstoffatomen bedeutet oderCarbon atoms means or

R⁷ + R⁸ zusammen die Gruppe -(CH^-, -(^2)3- -(^2)4-, -(^2)5- oderR ⁷ + R ⁸ together form the group - (CH ^ -, - (^ 2) 3- - (^ 2) 4-, - (^ 2) 5- or

-(CH₂)2 0(CH₂)2- bilden,- form (CH ₂ ) 2 0 (CH ₂ ) 2-,

oder R wie oben definiert ist, or R is as defined above,

Y CH2 oder (CH2)2 bedeutet,Y represents CH2 or (CH2) 2,

Z 0 oder H2 bedeutet;Z represents 0 or H2;

Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder 1- oder 2-fach substituiertes Naphthyl ist, [wobei die Substituenten desPhenyl und Naphthyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl Br, J), OH, (C₁-C₄)Alkyl, 0-(C₁-C )Alkyl, CF3, OCF3 oder NR⁹R¹⁰ (worin R⁹ und R^"10 unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind] oder Ar durch -OCH2O- oder -0(CH2)2θ- substituiertes Phenyl ist,Ar is unsubstituted or 1 to 5 times substituted phenyl, or unsubstituted or 1 or 2 times substituted naphthyl, [where the substituents of phenyl and naphthyl independently of one another are halogen (F, Cl Br, J), OH, (C ₁ - C ₄ ) alkyl, 0- (C ₁ -C) alkyl, CF3, OCF3 or NR ⁹ R ¹⁰ (in which R ⁹ and R ^{"10 are} independently H, methyl or acetyl)] or Ar by -OCH2O- or - 0 is (CH2) 2θ-substituted phenyl,

R¹ Phenyl(Cι -C4)alkyl oder Phenyl(Cι -C4)alkanoyl oderR ¹ phenyl (-C -C4) alkyl or phenyl (-C -C4) alkanoyl or

Naphthyl(Cι -C4)alkyl oder Naphthylacetyl bedeutet, worin Phenyl durchNaphthyl (-C -C4) alkyl or naphthylacetyl means, wherein phenyl through

1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J),1 to 3 substituents can be substituted, where the substituents are independently halogen (F, Cl, Br, J),

(C₁ -C₄)Alkyl, 0-(C₁ -C )Alkyl, CF3, OCF3 oder NR1⁹R²⁰ (worin R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind, und(C ₁ -C ₄ ) alkyl, 0- (C ₁ -C) alkyl, CF3, OCF3 or NR1 ⁹ R ²⁰ (where R ¹⁹ and R ^{20 are} independently H, methyl or acetyl), and

R² H, (C₁-C4)Alkyl, (C₃-C₆)Cycloalkyl, CH₂COOH, -CH₂C(0)NH₂,R ² H, (C ₁ -C 4) alkyl, (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl, CH ₂ COOH, -CH ₂ C (0) NH ₂ ,

-OH oder Phenyl(Cι-C4)alkyl bedeutet -OH or phenyl (-C-C4) alkyl means

2. Verbindung nach Anspruch 1 , worin2. A compound according to claim 1, wherein

X N-R³ oder CH-R⁴ bedeutet, worin — R ^{5 R} \ N , R ist, worin R⁵, R⁶ und R⁷ X denotes NR ³ or CH-R ⁴ , wherein - R ^{5 R} \ N, R is where R ⁵ , R ⁶ and R ⁷

/-/ -

R unabhängig voneinander H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl,R independently of one another H, alkyl, cycloalkyl, aryl,

Aralkyl, Alkanoyl. Benzoyl, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl,Aralkyl, alkanoyl. Benzoyl, dialkylamino, dialkylaminoalkyl,

T alkylammoniumalkyl,T alkylammoniumalkyl,

Cyano, Alkyloxycarbonyl. Aralkyloxycarbonyl, OH, OAlkyl oder OAryl bedeuten, worin die Alkyigruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, die CycloalkylgruppenCyano, alkyloxycarbonyl. Aralkyloxycarbonyl, OH, Oalkyl or OAryl, in which the alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms, the cycloalkyl groups

3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, Aryl für Phenyl oder durch Methyl oderContain 3 to 6 carbon atoms, aryl for phenyl or by methyl or

Halogen (F, Cl. Br, J) substituiertes Phenyl steht; oder R5 und R⁶ oder R⁶ und R⁷ zusammen die Gruppe -(CH2)2^~, -(CH2)3^_' -(CH2)4-Halogen (F, Cl. Br, J) substituted phenyl; or R5 and R ⁶ or R ⁶ and R ⁷ together the group - (CH2) 2 ^~ , - (CH2) 3 ^_ '- (CH2) 4-

-(CH₂)5- oder -(CH₂)2 0(CH₂)2 bilden;- form (CH ₂ ) 5- or - (CH ₂ ) 2 0 (CH ₂ ) 2;

NH oder R³ NH or R ³

Aryl ist;Is aryl;

R= R⁶ und R ^_N _\/^N _\ ist, worin R⁵ bis R⁷ R = R ⁶ and R ^_N _\ / ^N _\ , where R ⁵ to R ⁷

¥ R⁷ \¥ R ⁷ \

R⁸ R ⁸

wie oben definiert sind undare as defined above and

R⁸ = H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6R ⁸ = H, alkyl with 1 to 5 carbon atoms or cycloalkyl with 3 to 6

Kohlenstoffatomen bedeutet oderCarbon atoms means or

R⁷ + R⁸ zusammen die Gruppe -(CH_)_:, -(^2)3-. -(^2)4-, -(CH2)5"θderR ⁷ + R ⁸ together form the group - (CH _) _ :, - (^ 2) 3-. - (^ 2) 4-, - (CH2) 5 "θder

-(CH₂)2 0(CH₂)2- bilden;- form (CH ₂ ) 2 0 (CH ₂ ) 2-;

Y CH₂ oder (CH2)2 bedeutet;Y represents CH ₂ or (CH2) 2;

Z 0 oder H2 bedeutet;Z represents 0 or H2;

Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl [wobei dieAr unsubstituted or 1- to 5-fold substituted phenyl [where the

Substituenten des Phenyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), OH, (C -C )Alkyl, 0-(C₁ -C )Alkyl, CF3, OCF3 oder NR⁹R¹⁰ (worinSubstituents of phenyl independently of one another halogen (F, Cl, Br, J), OH, (C -C) alkyl, 0- (C ₁ -C) alkyl, CF3, OCF3 or NR ⁹ R ¹⁰ (wherein

R⁹ und R1 ° unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind] oder Ar durch -OCH2O- oder -0(CH2)2θ-substituiertes Phenyl ist;R ⁹ and R1 ° are independently H, methyl or acetyl)] or Ar is phenyl substituted by -OCH2O- or -0 (CH2) 2θ;

R¹ Phenyl(Cι -C-4)alkyl oder Phenyl(C-_| -C4)alkanoyl bedeutet, worin Phenyl durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C₁ -C₄)Alkyl, 0-(Cι-C-4)Alkyl, CF₃, OCF3 oder NR^{1 9}R²⁰ (worin R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind; undR ¹ is phenyl (Cι--C 4) alkyl or phenyl (C- _| -C4) alkanoyl, wherein phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently halogen (F, Cl, Br, J), (C ₁ -C ₄ ) alkyl, 0- (-C-C-4) alkyl, CF ₃ , OCF3 or NR ^{1 9} R ²⁰ (wherein R ¹⁹ and R ^{20 are} independently H, methyl or acetyl); and

R² H, (C₁-C₄)Alkyl oder (C₃-C₆)Cydoalkyl, bedeutet.R ^{2 is} H, (C ₁ -C ₄ ) alkyl or (C ₃ -C ₆ ) cydoalkyl.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 worin3. A compound according to claim 1 or 2 wherein

N- R³ oder CH -R⁴ bedeutet, worinN- R ³ or CH -R ⁴ means, wherein

N R ⁵ NO ⁵

3 R3 rows

N R ⁶ ist,NR ⁶ is

/ ./.

R R

und R⁵ bis R⁸ Z Ar, R^ und R² wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind, und Y CH₂ istand R ⁵ to R ⁸ Z Ar, R ^ and R ^{2 are} as defined in claim 1 or 2, and Y is CH ₂

4 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z Oxo ist4 A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein Z is oxo

5 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Ar unsubstituiertes Phenyl ist5 A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein Ar is unsubstituted phenyl

6 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Ar durch Haloagen mono- oder disubstituiertes Phenyl ist6 A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein Ar is phenyl mono- or disubstituted by haloagen

7 Verbindung nach Anspruch 6, worin Ar Dichlorphenyl ist7 A compound according to claim 6, wherein Ar is dichlorophenyl

8 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R¹ substituiertes Phenylacetyl ist8 A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R ^{1 is} substituted phenylacetyl

9 Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 3,4-dι-Tπfluormethylphenyl-acetyl ist9 A compound according to claim 8, wherein R1 is 3,4-dι-Tπfluormethylphenyl-acetyl

10 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R1 substituiertes Phenylethyl ist, worin das Phenyl durch 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander Halogen (F, Cl Br, J), (Cι-C-4)Alkyl oder CF3 sind10 A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R1 is substituted phenylethyl, wherein the phenyl is substituted by 2 substituents which are independently halogen (F, Cl Br, J), (-C-C-4) alkyl or CF3

11 Verbindung nach Anspruch 10, worin die Substituenten des Phenyl CF3 CH3 oder F sind11 A compound according to claim 10, wherein the substituents of the phenyl are CF3 CH3 or F.

12 Verbindung nach Anspruch 11 , worin die beiden Substituenten des Phenyl CF3 sind12 A compound according to claim 11, wherein the two substituents of phenyl are CF3

13 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R² (C<|-C4)Alkyl ist13 A compound according to any one of claims 1 to 12, wherein R ^{2 is} (C <| -C4) alkyl

14 Verbindung nach Anspruch 13 worin R² Methyl ist 14 A compound according to claim 13 wherein R ^{2 is} methyl

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 10 bis 14, worin die Gruppe15. A compound according to any one of claims 1 to 7 and 10 to 14, wherein the group

R'R '

//

NN

VV

ist.is.

16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin X die Gruppe CR⁴ ist, worin16. A compound according to any one of claims 1 to 15, wherein X is CR ⁴ , wherein

R⁴ R ⁴

ist, worinis what

R⁵ , R⁶ , R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; oder R⁷ und R⁸ zusammen die Gruppe (CH2)2. (^2)3, (CH2)4 oder (CH2)5 bilden.R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 are} independently H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms; or R ⁷ and R ⁸ together form the group (CH2) 2. Form (^ 2) 3, (CH2) 4 or (CH2) 5.

17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R⁵ und R⁶ H sind und R⁷ und R⁸ gemeinsam die Gruppe (CH2)2 bilden.17. A compound according to claim 16, wherein R ⁵ and R ^{6 are} H and R ⁷ and R ⁸ together form the group (CH2) 2.

18. Verbindung nach Anspruch 16, worin R⁵ und R⁶ H sind und R⁷ und R⁸ Cyclohexyl.18. A compound according to claim 16, wherein R ⁵ and R ^{6 are} H and R ⁷ and R ^{8 are} cyclohexyl.

^{1 9}- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin X die Gruppe NR³ ist, worin ^{1 9} - Compound according to any one of claims 1 to 15, wherein X is the group NR ³ , wherein

/₇ / _7th

RR

ist, worinis what

R5 und R⁶ unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl. Br, J) substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind, CN, Alkyloxycarbonyl (worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Benzyloxycarbonyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder DialkylaminR5 and ^R6 are independently H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl substituted with 3 to 6 carbon atoms, phenyl, with methyl or halogen (F, Cl. Br, I) phenyl, benzyl or benzoyl, CN, alkyloxycarbonyl (wherein the alkyl group contains 1 to 4 carbon atoms), benzyloxycarbonyl, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or dialkylamine

(worin die Alkyigruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten) R⁷ H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; oder R⁵ und R⁶ oder R⁶ und R⁷ zusammen die Gruppe (CH.2)2. (CH-2)3, (CH2)4 oder (CH2)5 bilden; oder(wherein the alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms) R ^{7 is} H or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; or R ⁵ and R ⁶ or R ⁶ and R ⁷ together form the group (CH.2) 2. Form (CH-2) 3, (CH2) 4 or (CH2) 5; or

R⁶ und R⁷ zusammen die Gruppe -(CH)2-0-(CH2)2^_ bilden. R ⁶ and R ⁷ together form the group - (CH) 2-0- (CH2) 2 ^_ .

20. Verbindung nach Anspruch 19, worin20. The compound of claim 19, wherein

R⁵ und R⁸ unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Methyl oder Halogen (F, Cl, Br, J) substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind; R⁷ H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; oder R⁵ und R⁸ oder R⁸ und R⁷ zusammen die Gruppe,R ⁵ and R ^{8 are} independently H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl, phenyl, benzyl or benzoyl substituted by methyl or halogen (F, Cl, Br, J); R ^{7 is} H or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; or R ⁵ and R ⁸ or R ⁸ and R ⁷ together form the group,

(CH2)2, (CH_2)3, (CH2)4 oder (CH2)s bilden; oder R⁶ und R⁷ zusammen die Gruppe -(CH2)2-0-(CH2)2- bilden.Form (CH2) 2, (CH_2) 3, (CH2) 4 or (CH2) s; or R ⁶ and R ⁷ together form the group - (CH2) 2-0- (CH2) 2-.

21. Verbindung nach Anspruch 20, worin21. The compound of claim 20, wherein

R⁵ und R⁸ unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl, durch Methyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl sind;R ⁵ and R ^{8 are} independently H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl, phenyl, methyl-substituted phenyl, benzyl or benzoyl;

R⁷ H oder Methyl ist; oderR ^{7 is} H or methyl; or

R⁵ und R⁸ zusammen die Gruppe (CH2)2 bilden oder R⁸ und R⁷ zusammen die Gruppe (CH2)s oder -(CH)2~0-(CH2)2- bilden.R ⁵ and R ⁸ together form the group (CH2) 2 or R ⁸ and R ⁷ together form the group (CH2) s or - (CH) 2 ~ 0- (CH2) 2-.

22. Verbindung nach Anspruch 21 , worin22. The compound of claim 21, wherein

R⁵ H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, durch Methyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder Benzoyl ist;R ^{5 is} H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl, phenyl substituted by methyl, benzyl or benzoyl;

R⁸ H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl, durch Methyl substituiertes Phenyl oder Benzyl ist;R ^{8 is} H, alkyl of 1 to 3 carbon atoms, cyclohexyl, phenyl, methyl substituted phenyl or benzyl;

R⁷ H oder Methyl ist; oderR ^{7 is} H or methyl; or

R⁵ und R⁸ gemeinsam die Gruppe -(CH2)2- bilden oder R⁶ und R⁷ zusammen die Gruppe (CH2)2-0-(CH2)2- bilden. R ⁵ and R ⁸ together form the group - (CH2) 2- or R ⁶ and R ⁷ together form the group (CH2) 2-0- (CH2) 2-.

23. Verbindung nach Anspruch 22, worin23. The compound of claim 22, wherein

R⁵ und R⁸ unabhängig voneinander H, CH3, CH(CH3)2, Phenyl oder Benzyl sind, R⁷ H oder CH3 ist, oder R⁵ und R⁸ gemeinsam die Gruppe -CH2CH2- bilden oder R⁸ und R⁷ gemeinsam die Gruppe -(CH2)2-0-(CH2)2- bilden.R ⁵ and R ^{8 are} independently H, CH3, CH (CH3) 2, phenyl or benzyl, R ^{7 is} H or CH3, or R ⁵ and R ⁸ together form the group -CH2CH2- or R ⁸ and R ⁷ together form the Form group - (CH2) 2-0- (CH2) 2-.

24. Verbindung nach Anspruch 19, worin X die Gruppe24. A compound according to claim 19, wherein X is the group

NH N Λ NNH N Λ N

HH

H H

oderor

ist. is.

5. Verbindung nach Anspruch 15. A compound according to claim 1

33 33

oderor

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß6. A process for the preparation of a compound of general formula I according to any one of claims 1 to 25, characterized in that

a) ein Amid der allgemeinen Formela) an amide of the general formula

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Piperidin oder Piperazin der allgemeinen Formelin an inert solvent in the presence of a base with a piperidine or piperazine of the general formula

umgesetzt wird; oder b) für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worinis implemented; or b) for the preparation of a compound of general formula I, wherein

X N-R³ bedeutet, worinX denotes NR ³ , wherein

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R³ Wasserstoff bedeutet, mit der entsprechenden Amino-iminomethansulfonsäure, dem entsprechenden Carbodiimid oder Thioharnstoff umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes isoliert wird. a compound of the general formula I, in which R ^{3 is} hydrogen, is reacted with the corresponding aminoiminomethanesulfonic acid, the corresponding carbodiimide or thiourea and the compound thus obtained is isolated in free form or in the form of a salt.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin27. The method according to claim 26, characterized in that for the preparation of a compound of general formula I, wherein

X N-R³ bedeutet, worinX denotes NR ³ , wherein

-, N — R ^{5 R "}^- R^{6 ιst}- _!'-, N - R ^{5 R "} ^ - R ^{6 ιst} - _! '

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R³ Wasserstoff bedeutet, mit der entsprechenden Amino-iminomethansulfonsäure, dem entsprechenden Carbodiimid oder Thioharnstoff umgesetzt wird.a compound of the general formula I, in which R ^{3 is} hydrogen, is reacted with the corresponding aminoiminomethanesulfonic acid, the corresponding carbodiimide or thiourea.

28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß28. The method according to claim 26, characterized in that

für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worinfor the preparation of a compound of general formula I, wherein

X N-R³ bedeutet, worinX denotes NR ³ , wherein

ΛΛ

ein Amid der allgemeinen Formelan amide of the general formula

mit dem entsprechenden Piperazin umgesetzt wird.is reacted with the corresponding piperazine.

29. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X CR⁴ bedeutet, worin29. The method according to claim 26, characterized in that for the preparation of a compound of general formula I, wherein X CR ⁴ means where

ein Amid der allgemeinen Formelan amide of the general formula

mit dem entsprechenden Piperidin umgesetzt wird.is reacted with the corresponding piperidine.

30. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 und pharmazeutisch annehmbare Träger und Excipienten.30. A pharmaceutical preparation containing a compound according to any one of claims 1 to 25 and pharmaceutically acceptable carriers and excipients.

31.Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten. 31. Use of a compound according to any one of claims 1 to 25 for the manufacture of a pharmaceutical preparation for the therapy of and for the prevention of neurokinin-mediated diseases.