EP0900224A1 - Propagylglycine derivatives, preparation and utilisation thereof as synthesis intermediates - Google Patents

Propagylglycine derivatives, preparation and utilisation thereof as synthesis intermediates

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EP0900224A1
EP0900224A1 EP97920783A EP97920783A EP0900224A1 EP 0900224 A1 EP0900224 A1 EP 0900224A1 EP 97920783 A EP97920783 A EP 97920783A EP 97920783 A EP97920783 A EP 97920783A EP 0900224 A1 EP0900224 A1 EP 0900224A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
straight
branched alkyl
hydrogen atom
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP97920783A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Isabelle Cardinaud
Isaac Chekroun
Guy Rossey
Gérard Cremer
Pascale Goberville
Christian Hoornaert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from FR9605000A external-priority patent/FR2747676B1/en
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Publication of EP0900224A1 publication Critical patent/EP0900224A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of
  • R 2 represents either a group -CH 2 C ⁇ CH, or a group
  • R 3 and R 4 each independently represent one of the other either a hydrogen atom or a (C 1 - C 4 ) alkyl group , either a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, or a group
  • ArCH 2 CO 2 - or an ArSO 2 group - where Ar is an aryl group, in particular a 3-methylquinoline-8-yl or 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-yl group, or a group with R 7 chosen from the hydrogen atom and
  • R being a (C 1 -C 7 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 or -CH 2 O (C 2 H 4 O) n CH 3 (n equal 1, 2 or 3) and A chosen from phenyl, pyrimidyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl and furyl groups (the said groups possibly being substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C 1 -C 4 ) groups straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, formyl, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 ,
  • R 5 represents either a hydrogen atom or a group
  • (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl either a (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl group, or an aryl group, or an aryl (C 1 -C 4 ) group - alkyl,
  • R 6 represents either a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy group
  • R 13 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group.
  • the compounds of the invention have up to 3 centers
  • preferential tion is [2R, 4R].
  • the compounds of the invention can exist in the form of racemates, enantiomers or mixtures of these diferent forms. All these forms are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to scheme 1.
  • a compound of formula (II) in which Het is as defined above and X represents a halogen atom is reacted with a compound of formula (III) in which R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined above in the presence of a base such as piperidine, diethylamine, triethylamine, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine or trifurylphosphine and a catalyst based on palladium such as for example chloride palladium, palladium acetate, palladium bis (dibenzylideneaketone), the tetrakistriphenylphosphine / cuprous iodide, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium / cuprous iodide or tetra (triphenylphosphine) palladium / cuprous iodide complexes.
  • a base such as piperidine, dieth
  • R 12 is a carboxylic group
  • R 13 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group
  • R 3 represents either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or an (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, either an ArCH 2 CO 2 - group, or an ArSO 2 group - where Ar is as defined above and R 4 represents either a group ArCH 2 CO 2 -, i.e. an ArSO 2 group - where Ar is as defined above are new and are part of
  • the starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
  • ethyl 2- (acetylamino) -2- (prop-2-ynyl) propandioate and ethyl 2- (acetylamino) pent-4-ynoate are prepared according to the method described by O. Leukart et al.,
  • 8- (chlorosulfonyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline can be prepared from 8- (chlorosulfonyl) -3-methylquinoline according to the method described in European patent application EP 0565396.
  • Example 1 (compound 1)
  • the organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (7: 3).
  • R 8 represents either a hydrogen atom or a group
  • R 9 represents either a hydrogen atom or a group
  • Het represents a 2-aminopyridyl, 2-aminopynmidyl, 2-amino-1,2,3,4-tetrahydropynmidyl, 6-aminopyridazinyl group (the said heterocycles can optionally be substituted at the other positions by a group (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl) or an imidazol-4-yl group optionally substituted in position 2 and / or 5 by (C 1 -C 4 ) alkyl groups and in position 1 or 3 by a protective group such as for example a trityl group , benzenesulfonyl, toluenesulfonyl or
  • Ar represents either an aryl group, in particular a 3-methylquinoline-8-yl or 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquino group
  • R 7 chosen from the hydrogen atom and the group -COR, R being a (C 1 -C 7 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 or -CH 2 O (C 2 H 4 O) n CH 3 (n equals 1, 2 or 3) and A chosen from the phenyl, pyrimidyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl and furyl groups, (the said groups possibly being substituted by one or more substituents chosen from the atoms halogen and (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, formyl, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 , -CH 2 OCONR 10 R 11 , -COOR 10 , -CONR 10 R 11 , mtro, -NR 10 R 11 , -NHCOR 10
  • the hydrochloride is prepared by dissolving the base in a solution of aqueous hydrochloric acid and then lyophilization.
  • the catalyst is removed, the solvent is evaporated off and the residue is treated with a mixture of water and dichloromethane.
  • the organic phase is then purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / ethanol mixture.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compounds of formula (I) wherein R2 is -CH2C≡CH or -CH2C≡C-Het where Het is a 2-aminopyridyl, 2-aminopyrimidyl, 6-aminopyridazinyl, imidazol-4-yl group, R3 and R4 each represent hydrogen, (C1-C4)alkyl, (C1-C4)alkoxycarbonyl, ArCH2CO2- or ArSO2- where Ar is an aryl group, or a group (a) where R7 is hydrogen or -COR, R being straight or branched (C1-C7) alkyl, -(CH2)nOCH3 or -CH2O(C2H4O)nCH3 (n is 1, 2 or 3) and A is chosen among the phenyl, pyrimidyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl and furyl groups, R6 represents either a straight or branched (C1-C4) alkoxy group, or a benzyloxy group or a group (b) where R12 is a hydrogen atom or a carboxylic or (C1-C4)alkoxycarbonyl group and R13 is a straight or branched (C1-C4)alkyl group. They constitute synthesis intermediates.

Description

Dérivés de propargylglycine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse Propargylglycine derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates
La présente invention a pour objet des dérivés de The subject of the present invention is derivatives of
propargylglycine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. propargylglycine, their preparation and their use as synthesis intermediates.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I) The compounds of the invention correspond to formula (I)
dans laquelle in which
R2 représente soit un groupe -CH2C≡CH, soit un groupe R 2 represents either a group -CH 2 C≡CH, or a group
-CH2C≡C-Het où Het est un groupe 2-aminopyridyle, -CH 2 C≡C-Het where Het is a 2-aminopyridyl group,
2-aminopyrimidyle, 6-aminopyridazinyle (les dits hétérocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres  2-aminopyrimidyle, 6-aminopyridazinyle (the so-called heterocycles can be optionally substituted on the others
positions par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) ou un groupe imidazol-4-yle éventuellement substitué en position 2 et/ou 5 par des groupes (C1-C4)alkyle et en position 1 ou 3 par un groupe protecteur comme par exemple un groupe trityle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou diméthylaminosulfonyle, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1- C4)alcoyle, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe positions by a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group) or an imidazol-4-yl group optionally substituted in position 2 and / or 5 by (C 1 -C 4 ) alkyl groups and in position 1 or 3 by a protective group such as for example a trityl group, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl or dimethylaminosulfonyl, R 3 and R 4 each independently represent one of the other either a hydrogen atom or a (C 1 - C 4 ) alkyl group , either a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, or a group
ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est un groupe aryle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle ou 3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yle, ou un groupe avec R7 choisi parmi l'atome d'hydrogène et ArCH 2 CO 2 -, or an ArSO 2 group - where Ar is an aryl group, in particular a 3-methylquinoline-8-yl or 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-yl group, or a group with R 7 chosen from the hydrogen atom and
le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, the group -COR, R being a (C 1 -C 7 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 or -CH 2 O (C 2 H 4 O) n CH 3 (n equal 1, 2 or 3) and A chosen from phenyl, pyrimidyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl and furyl groups (the said groups possibly being substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C 1 -C 4 ) groups straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, formyl, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 ,
-CH2OCONR10R11 , -COOR10, -CONR10R11 , nitro, -NR10R11, -NHCOR10, -NH(CH2)mOR10, R10 et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et m = 0 à 6) et cyclo (C5-C8)alkyle, -CH 2 OCONR 10 R 11 , -COOR 10 , -CONR 10 R 11 , nitro, -NR 10 R 11, -NHCOR 10 , -NH (CH 2 ) m OR 10 , R 10 and R 11 each being independently the one of the other a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group and m = 0 to 6) and cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl,
R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe R 5 represents either a hydrogen atom or a group
(C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe ( C1 - C4 )alcoxy- carbonyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl (C1-C4)- alkyle, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, either a (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl group, or an aryl group, or an aryl (C 1 -C 4 ) group - alkyl,
R6 représente soit un groupe (C1-C4 )alcoxy droit ou ramifié, R 6 represents either a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy group,
soit un groupe benzyloxy, soit un groupe où R12 either a benzyloxy group or a group where R 12
est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxylique ou is a hydrogen atom or a carboxylic group or
(C1-C4)alcoxycarbonyle et R13 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié. (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl and R 13 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group.
Selon les définitions des différents substituants, les composés de l'invention possèdent jusqu'à 3 centres According to the definitions of the various substituents, the compounds of the invention have up to 3 centers
asymétriques. . asymmetrical. .
Lorsque R6 représente un groupe la configura When R 6 represents a group the configuration
tion préférentielle est [2R, 4R]. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de racémates, d'énantiomères ou de mélanges de ces diférentes formes. Toutes ces formes font partie de l'invention. preferential tion is [2R, 4R]. The compounds of the invention can exist in the form of racemates, enantiomers or mixtures of these diferent forms. All these forms are part of the invention.
Selon l'invention les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma 1. According to the invention, the compounds of formula (I) can be prepared according to scheme 1.
On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle laquelle Het est tel que défini précédemment et X représente un atome d'halogène avec un composé de formule (III) dans laquelle R3, R4, R5, et R6 sont tels que définis précédemment en présence d'une base comme la pipéridine, la diéthylamine, la triéthylamine, la triphénylphosphine, la tri-o-tolylphos- phin e ou la trifurylphosphine et d'un catalyseur à base de palladium comme par exemple le chlorure de palladium, l'acétate de palladium, le palladium bis(dibenzylidèneacé- tone), les complexes tétrakistriphénylphosphme/iodure cuivreux, dichlorobis(triphénylphosphine)palladium/iodure cuivreux ou tétra(triphénylphosphine)palladium/iodure cuivreux. A compound of formula (II) in which Het is as defined above and X represents a halogen atom is reacted with a compound of formula (III) in which R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined above in the presence of a base such as piperidine, diethylamine, triethylamine, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine or trifurylphosphine and a catalyst based on palladium such as for example chloride palladium, palladium acetate, palladium bis (dibenzylideneaketone), the tetrakistriphenylphosphine / cuprous iodide, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium / cuprous iodide or tetra (triphenylphosphine) palladium / cuprous iodide complexes.
Les composés de formule (III) dans laquelle R6 représente un The compounds of formula (III) in which R 6 represents a
un groupe où R12 est un groupe carboxylique a group where R 12 is a carboxylic group
ou (C1-C4)alcoxycarbonyle et R13 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alcoyle, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est tel que défini précédemment et R4 représente soit un groupe ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est tel que défini précédemment sont nouveaux et font partie de or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl and R 13 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, R 3 represents either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or an (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, either an ArCH 2 CO 2 - group, or an ArSO 2 group - where Ar is as defined above and R 4 represents either a group ArCH 2 CO 2 -, i.e. an ArSO 2 group - where Ar is as defined above are new and are part of
l'invention. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. the invention. The starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
Ainsi le 2-(acétylamino)-2-(prop-2-ynyl)propandioate de diéthyle et le 2-(acétylamino)pent-4-ynoate d'éthyle sont préparés selon la méthode décrite par O. Leukart et coll., Thus ethyl 2- (acetylamino) -2- (prop-2-ynyl) propandioate and ethyl 2- (acetylamino) pent-4-ynoate are prepared according to the method described by O. Leukart et al.,
Helv. Chim. Acta., (1976), 59 , 2181. Helv. Chim. Acta., (1976), 59, 2181.
La préparation de la 8-(chlorosulfonyl)-3-méthylquinoléine est décrite dans le brevet japonais JP 59184161.  The preparation of 8- (chlorosulfonyl) -3-methylquinoline is described in Japanese patent JP 59184161.
La 8-(chlorosulfonyl)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïne peut être préparée à partir de la 8-(chlorosulfonyl)-3- méthylquinoléïne selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 0565396. 8- (chlorosulfonyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline can be prepared from 8- (chlorosulfonyl) -3-methylquinoline according to the method described in European patent application EP 0565396.
L'introduction des groupes hétérocycliques sur les composés de formule (III) a été réalisée par une réaction de couplage de type Heck dans les conditions analogues à celles décrites par Crips et coll. dans Tétrahédron, (1990), 48, N° 15, The introduction of heterocyclic groups on the compounds of formula (III) was carried out by a Heck type coupling reaction under conditions analogous to those described by Crips et al. in Tétrahédron, (1990), 48, N ° 15,
3239-3250. 3239-3250.
Le 4-iodo-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole est préparé selon la méthode décrite par K. L. Kirk, J. Heterocycl. Chem  4-iodo-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole is prepared according to the method described by K. L. Kirk, J. Heterocycl. Chem
(1985), 22, 57.  (1985), 22, 57.
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. The following examples illustrate the preparation of certain compounds according to the invention.
Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Microanalyses and IR and NMR spectra confirm the structure of the compounds obtained.
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 (composé 1) The numbers of the compounds exemplified refer to those of the table given below which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention. Example 1 (compound 1)
2-(acétylamino)-2-[3-[1-(diméthylamino)suifonyl]-5-méthyl-1H- imidazol-4-yl]prop-2-ynyl]propanedioate de diéthyle 1.1. 4-iodo-N,N,5-triméthyl-1H-imidazole-1-sulfonamide  Diethyl 2- (acetylamino) -2- [3- [1- (dimethylamino) sulfonyl] -5-methyl-1H-imidazol-4-yl] prop-2-ynyl] propanedioate 1.1. 4-iodo-N, N, 5-trimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide
1.1.1. 4-iodo-5-méthyl-1H-imidazole  1.1.1. 4-iodo-5-methyl-1H-imidazole
Dans un réacteur de 25 1, sous atmosphère d'azote, on In a 25 liter reactor, under a nitrogen atmosphere,
introduit 1,5 kg (18,27 moles) de 4(5)-méthyl-1H-imidazole, 3,28 kg (19,75 moles) d'iodure de potassium et 15 1 d'eau. On refroidit la solution à -5 °C et on ajoute à cette température, 9 l (19,3 moles) d'eau de javel à 48%. On laisse revenir à température ambiante pendant 18 heures. On essore le solide et on reprend par 10 l d'eau. On acidifie à pH 1 avec une solution d'acide chlorhydrique 12 N. On neutralise à pH 7-8 par addition d'une solution de soude 10 N. On filtre, on lave à l'eau et on sèche en étuve ventilée. introduced 1.5 kg (18.27 moles) of 4 (5) -methyl-1H-imidazole, 3.28 kg (19.75 moles) of potassium iodide and 15 l of water. The solution is cooled to -5 ° C and 9 l (19.3 moles) of 48% bleach are added at this temperature. The mixture is left to return to ambient temperature for 18 hours. The solid is drained and taken up in 10 l of water. Acidified to pH 1 with a 12N hydrochloric acid solution. Neutralized to pH 7-8 by addition of a 10N sodium hydroxide solution. Filter, wash with water and dry in a ventilated oven.
On obtient 2775 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 169-170 °C 1.1.2. 4-iodo-N,N,5-triméthyl-1H-îmidazole-1-suifonamide Dans un tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on 2775 g of product are obtained in the form of a white solid. Melting point = 169-170 ° C 1.1.2. 4-iodo-N, N, 5-trimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide In a 250 ml three-necked flask, under nitrogen,
introduit 3,4 g (70 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % et 30 ml de diméthylformamide. A 10 °C, on ajoute à ce mélange une solution de 13 g (62,3 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1H- îmidazole dans 95 ml de diméthylformamide. Après 15 minutes, on ajoute lentement le chlorure de N,N-diméthylsulfonamide et on agite le mélange pendant 1 heure à la température introduced 3.4 g (70 mmol) of 50% sodium hydride and 30 ml of dimethylformamide. At 10 ° C, a solution of 13 g (62.3 mmol) of 4-iodo-5-methyl-1H-imidazole in 95 ml of dimethylformamide is added to this mixture. After 15 minutes, N, N-dimethylsulfonamide chloride is added slowly and the mixture is stirred for 1 hour at temperature
ambiante. On évapore à sec et on reprend par 100 ml d'eau. On filtre, on lave à l'eau puis à l'hexane. On sèche à l'étuve sous vide. ambient. Evaporated to dryness and taken up in 100 ml of water. It is filtered, washed with water and then with hexane. It is dried in a vacuum oven.
On obtient 17,40 g de produit sous forme d'un solide beige. Point de fusion = 107-109 °C  17.40 g of product are obtained in the form of a beige solid. Melting point = 107-109 ° C
1.2. 2-(acétylamino)-2-[3-[1-(diméthylamino)sulfonyl]-5- méthyl-1H-imidazol-4-yl]prop-2-ynyl]propanedioate de diéthyle 1.2. 2- (acetylamino) -2- [3- [1- (dimethylamino) sulfonyl] -5- methyl-1H-imidazol-4-yl] prop-2-ynyl] diethyl propanedioate
Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on In a 250 ml flask, under a nitrogen atmosphere,
introduit 4,50 g (14,3 mmoles) de 4-iodo-N,N,5-triméthyl-1H- imidazole-1-sulfonamide, 4,5 g (17,6 mmoles) de 2-(acétylami- no)-2-(prop-2-ynyl)propandioate de diéthyle et 75 ml de diéthylamine. A cette solution, on ajoute 105 mg (0,14 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium, 50 g introduced 4.50 g (14.3 mmol) of 4-iodo-N, N, 5-trimethyl-1H-imidazole-1-sulfonamide, 4.5 g (17.6 mmol) of 2- (acetylami- no) -2- (prop-2-ynyl) diethyl propandioate and 75 ml of diethylamine. To this solution is added 105 mg (0.14 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, 50 g
(0,25 mmole) d'iodure de cuivre et on chauffe à reflux pendant 1,25 heures. On évapore le solvant puis on reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec 20 ml d'une solution de chlorure d'ammonium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. (0.25 mmol) copper iodide and heated to reflux for 1.25 hours. The solvent is evaporated, then the residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate and washed with 20 ml of an ammonium chloride solution. It is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
On obtient 5,1 g de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 156-158 °C  5.1 g of product are obtained in the form of beige crystals. Melting point = 156-158 ° C
Exemple 2 (composé 6) Example 2 (compound 6)
2-(acétylamino)-5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]- 1H- imidazol-4-yl]pent-4-ynoate d'éthyle  Ethyl 2- (acetylamino) -5- [5-methyl-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] - 1H- imidazol-4-yl] pent-4-ynoate
2.1. 4-iodo-5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H- îmidazole 2.1. 4-iodo-5-methyl-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H- imidazole
Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,5 g (52 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 30 ml de diméthylformamide. A 0 °C, on ajoute à ce mélange une solution de 10 g (48 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl- 1H-imidazole. Après 30 minutes, on ajoute par portion 10,4 g (54 mmoles) de chlorure de (4-méthylphényl) sulfonyle en maintenant la température inférieure à 10 °C. Après retour à température ambiante, on agite le mélange pendant 1 heure et on le verse sur 150 ml de glace. On filtre, on lave à l'eau puis à l'hexane et on sèche à l'étuve sous vide.  2.5 g (52 mmol) of 50% sodium hydride in oil and 30 ml of dimethylformamide are introduced into a 250 ml three-necked flask under a nitrogen atmosphere. At 0 ° C., a solution of 10 g (48 mmol) of 4-iodo-5-methyl-1H-imidazole is added to this mixture. After 30 minutes, 10.4 g (54 mmol) of (4-methylphenyl) sulfonyl chloride are added per portion, keeping the temperature below 10 ° C. After returning to room temperature, the mixture is stirred for 1 hour and poured onto 150 ml of ice. It is filtered, washed with water and then with hexane and dried in an oven under vacuum.
On obtient 15,76 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 145-146 °C 15.76 g of product are obtained in the form of a white solid. Melting point = 145-146 ° C
2.2. 2-(acétylamino)-5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl) 2.2. 2- (acetylamino) -5- [5-methyl-1 - [(4-methylphenyl)
sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]pent-4-ynoate d'éthyle  ethyl sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] pent-4-ynoate
Dans un ballon de 100 ml, sous atphosphère d'azote, on introduit 1,5 g (4,1 mmoles) de 4-îodo-5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)suifonyl]-1H-imidazole, 830 mg (4,3 mmoles) de 2-(acétylamino)pent-4-ynoate d'éthyle et 20 ml de  1.5 g (4.1 mmol) of 4-isodo-5-methyl-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazole, 830 are introduced into a 100 ml flask under nitrogen atphosphere. mg (4.3 mmol) of ethyl 2- (acetylamino) pent-4-ynoate and 20 ml of
diéthylamine. A cette solution, on ajoute 43 mg (0,06 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium et 23 mg diethylamine. To this solution, 43 mg (0.06 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium and 23 mg are added.
(0,12 mmole) d'iodure de cuivre On chauffe à reflux pendant 1 heure puis on laisse refroidir le mélange à température ambiante et on ajoute 50 ml d'eau. On filtre, on lave à l'eau et on sèche à l'étuve sous vide. (0.12 mmol) copper iodide Heated at reflux for 1 hour then the mixture is allowed to cool to room temperature and 50 ml of water are added. It is filtered, washed with water and dried in an oven under vacuum.
On obtient 1,3 g de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 146-148 °C  1.3 g of product are obtained in the form of beige crystals. Melting point = 146-148 ° C
Exemple 3 (composé 8) Example 3 (compound 8)
5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphénylsulfonyl]-1H-îmidazol-4-yl]-2- [[(3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4-ynoate de méthyle  Methyl 5- [5-methyl-1 - [(4-methylphenylsulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] -2- [[((3-methylquinoline-8-yl) sulfonyl] amino] pent-4-ynoate
3.1. (S)-2-[[(3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4- ynoate de méthyle 3.1. (S) -2 - [[(3-methylquinoline-8-yl) sulfonyl] amino] methyl pent-4-ynoate
3.1.1. acide (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]  3.1.1. acid (S) -2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl]
amino]pent-4-ynoîque  amino] pent-4-ynoïque
Dans un ballon de 250 ml sous atmosphère d'azote, on  In a 250 ml flask under a nitrogen atmosphere,
introduit 11,5 g (77 mmoles) de chlorhydrate d'acide introduces 11.5 g (77 mmol) of acid hydrochloride
(S)-2-aminopent-4-ynoïque, 100 ml de dioxane, 50 ml d'eau et 80 ml de soude 2 N. A cette solution on ajoute 17,9 g  (S) -2-aminopent-4-ynoïque, 100 ml of dioxane, 50 ml of water and 80 ml of 2N sodium hydroxide To this solution is added 17.9 g
(82 mmoles) de tert-butyldicarbonate et on agite pendant(82 mmol) of tert-butyldicarbonate and stirred for
3 heures à température ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à pH 2 par addition d'acide 3 hours at room temperature. 200 ml of ethyl acetate are added and acidified to pH 2 by addition of acid
chlorhydrique 2 N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. 2N hydrochloric acid. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with 50 ml of ethyl acetate. It is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness.
On obtient 18,78 g de produit sous forme d'une huile  18.78 g of product are obtained in the form of an oil
incolore. colorless.
3.1.2. (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pent- 4-ynoate de méthyle 3.1.2. (S) -2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] methyl pent-4-ynoate
Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on ajoute 13 g (0,154 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium à une solution de 18,78 g (0,077 mole) d'acide ( S) - 2-[[(1,1-dimé- thyléthoxy)carbonyl]aminopent-4-ynoique dans 150 ml de diméthylformamide. On ajoute 20 ml (0,318 mole) d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant 18 neures à  In a 250 ml flask, under a nitrogen atmosphere, 13 g (0.154 mole) of sodium hydrogen carbonate are added to a solution of 18.78 g (0.077 mole) of (S) - 2 - acid [[( 1,1-dimethylethoxy) carbonyl] aminopent-4-ynoique in 150 ml of dimethylformamide. 20 ml (0.318 mole) of methyl iodide are added and the mixture is stirred for 18 hours at
température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à sec . ambient temperature. The mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and then dried over magnesium sulfate. We evaporate at dry.
On obtient 15,85 g de produit sous forme d'une huile jaune.  15.85 g of product are obtained in the form of a yellow oil.
3.1.3. 2-[[(3-méthylquinolém-8-yl)sulfonyl]amino]pent- 4-ynoate de méthyle 3.1.3. Methyl 2 - [[(3-methylquinolém-8-yl) sulfonyl] amino] pent-4-ynoate
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,15 g (16,9 mmoles) de 2-aminopent-4-ynoate de méthyle, 30 ml de dichlorométhane et 3 ml de pyridine sous atmosphère d'azote. On refroidit la solution à -10 °C et on ajoute 4,10 g (16,9 mmoles)de  2.15 g (16.9 mmol) of methyl 2-aminopent-4-ynoate, 30 ml of dichloromethane and 3 ml of pyridine are introduced into a nitrogen flask in a 50 ml flask. The solution is cooled to -10 ° C and 4.10 g (16.9 mmol) of
8-(chlorosulfonyl)-3-méthylqumoléïne. On agite le mélange pendant 1 heure à -10 °C puis 30 minutes à température ambiante. On lave la solution par 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. 8- (chlorosulfonyl) -3-methylqumolein. The mixture is stirred for 1 hour at -10 ° C and then 30 minutes at room temperature. The solution is washed with 15 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
On obtient 4,4 g de solide beige. 4.4 g of beige solid are obtained.
Point de fusion = 125-127 °C Melting point = 125-127 ° C
3.2. 5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4- yl]-2-[[(3-méthylquinolém-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4- ynoate de méthyle 3.2. 5- [5-methyl-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazol-4- yl] -2 - [[(3-methylquinolém-8-yl) sulfonyl] amino] pent-4- ynoate methyl
Dans un ballon tricol de 50 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 700 mg (1,93 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazole, 700 mg (2,10 mmoles) de 2-[[(3-méthylqumoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4-ynoate de méthyle, 10 ml de diéthylamine et 10 ml de diméthylformamide. A cette solution, on ajoute 25 mg (0,035 mmole) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium et 12 mg (0,07 mmole) d'iodure de cuivre. On chauffe à 50 °C pendant 4 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu par 25 ml de  700 mg (1.93 mmol) of 4-iodo-5-methyl-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazole, 700 mg (700 ml (1.93 mmol) are introduced into a 50 ml three-necked flask under a nitrogen atmosphere. 2.10 mmol) of 2 - [[((3-methylqumoline-8-yl) sulfonyl] amino] methyl pent-4-ynoate, 10 ml of diethylamine and 10 ml of dimethylformamide. To this solution, 25 mg (0.035 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium and 12 mg (0.07 mmol) of copper iodide are added. The mixture is heated at 50 ° C. for 4 hours and then evaporated to dryness. The residue is taken up in 25 ml of
dichlorométhane et on lave avec 15 ml d'une solution de chlorure d'ammonium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On cristallise le résidu dans le méthanol. On obtient 700 mg de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 151-153 °C Exemple 4 (composé 11) dichloromethane and washed with 15 ml of an ammonium chloride solution. It is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is crystallized from methanol. 700 mg of product are obtained in the form of beige crystals. Melting point = 151-153 ° C Example 4 (compound 11)
( S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[1-(triphé- nylméthyl)-1H-îmidazol-4-yl]pent-4-ynoate de méthyle Dans un réacteur de 6 l, sous atmosphère d'azote, on  (S) -2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] methyl pent-4-ynoate In a reactor of 6 l, under nitrogen atmosphere,
introduit 179 g (0,410 mole) de 4-iodo-1-(tnphénylméthyl)- 1H-imidazole, 98 g (0,431 mole) de ( S)-2-[[(1,1-diméthylé- thoxy)carbonyl]amino]pent-4-ynoate de méthyle, 1,8 1 de diéthylamine et 1,8 l de diméthylformamide. On chauffe à 50 °C puis on ajoute 7,2 g (10,26 mmoles) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium et 3,6 g (18,90 mmoles) d'iodure de cuivre puis on chauffe à 65 °C pendant introduced 179 g (0.410 mole) of 4-iodo-1- (tnphenylmethyl) - 1H-imidazole, 98 g (0.431 mole) of (S) -2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] methyl pent-4-ynoate, 1.8 l of diethylamine and 1.8 l of dimethylformamide. The mixture is heated to 50 ° C. and then 7.2 g (10.26 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium and 3.6 g (18.90 mmol) of copper iodide are added, then the mixture is heated to 65 ° C. for
3,5 heures. On verse le mélange sur 12 l d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromâtographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/hexane. 3.5 hours. The mixture is poured into 12 l of water and extracted with ethyl acetate. It is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate / hexane mixture.
On obtient 158,2 g de produit huileux.  158.2 g of oily product are obtained.
M+H = 536  M + H = 536
[α]D 20= + 40 , 2 ° (c = 1 ; chloroforme ) [α] D 20 = + 40, 2 ° (c = 1; chloroform)
Exemple 5 Example 5
1-[2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-5-[5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopent-4-ynyl]-4- éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle  1- [2 - [(benzyloxycarbonyl) amino] -5- [5-methyl-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] -1-oxopent-4-ynyl] -4- ethyl ethylpiperidine-2-carboxylate
5.1. 1-[2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4- éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 5.1. 1- [2- - [(Benzyloxycarbonyl) amino] -1-oxopent-4-ynyl] -4- ethylpiperidine-2-carboxylate
Dans un tricol de 150 ml sous atmosphère d'azote, on In a 150 ml three-necked flask under a nitrogen atmosphere,
introduit 4,83 g (19,5 mmoles) d'acide 2-(benzyloxycarbonyl) amino-pent-4-ynoique et 100 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange refroidir à 0 °C et on ajoute à cette température 2,71 ml (19,5 mmoles) de triéthylamine et 2,40 ml introduced 4.83 g (19.5 mmol) of 2- (benzyloxycarbonyl) amino-pent-4-ynoic acid and 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture is allowed to cool to 0 ° C. and 2.71 ml (19.5 mmol) of triethylamine and 2.40 ml are added at this temperature
(19,5 mmoles) de chlorure de pivaloyle. On laisse la (19.5 mmol) of pivaloyl chloride. We leave the
température du milieu réactionnel revenir à l'ambiante pendant 2 heures et on ajoute 2,40 ml (19,5 mmoles) de triéthylamine et 3,62 g (19,5 mmoles) de (2 R, trans)-4- éthylpipéπdine-2-carboxylate d'éthyle. On porte le mélange à 45 °C pendant 3,5 heures, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N, 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et par 50 ml d'eau contenant 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7:3). temperature of the reaction medium return to ambient for 2 hours and 2.40 ml (19.5 mmol) of triethylamine and 3.62 g (19.5 mmol) of (2 R, trans) -4- ethylpipéπdine- are added Ethyl 2-carboxylate. The mixture is brought to 45 ° C. for 3.5 hours, filtered and the filtrate is evaporated. dried up. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate and washed successively with 50 ml of a 2N aqueous hydrochloric acid solution, 50 ml of a saturated sodium carbonate solution and with 50 ml of water. containing 10 ml of a saturated sodium chloride solution. The organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (7: 3).
On obtien 6,03 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement = 75 % 6.03 g of product are obtained in the form of a colorless oil. Efficiency = 75%
M+H = 415 M + H = 415
5.2. 1-[2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-5-[5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopent-4- ynyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 5.2. 1- [2 - [(benzyloxycarbonyl) amino] -5- [5-methyl-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] -1-oxopent-4- ynyl] -4- ethyl ethylpiperidine-2-carboxylate
Dans un tricol de 25 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 1,202 g (2,9 mmoles) de 1-[2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-1- oxopent-4-ynyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle et 10 ml de diéthylamine. On ajoute à ce mélange 1 g 1.202 g (2.9 mmol) of 1- [2 - [(benzyloxycarbonyl) amino] -1- oxopent-4-ynyl] -4-ethylpiperidine-2- are introduced into a 25 ml three-necked flask under a nitrogen atmosphere ethyl carboxylate and 10 ml of diethylamine. 1 g is added to this mixture
(2,76 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)  (2.76 mmol) of 4-iodo-5-methyl-1 - [(4-methylphenyl)
sulfonyl]-1H-imidazole, 0,032 g (0,168 mmole) d'iodure de cuivre, 0,058 g (0,083 mmole) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium et on chauffe le mélange à 60 °C pendant 1,5 heures. On évapore le solvant et on reprend le résidu par 20 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N, 3 fois 20 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % et par 20 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange sulfonyl] -1H-imidazole, 0.032 g (0.168 mmol) copper iodide, 0.058 g (0.083 mmol) dichlorobis (triphenylphosphine) palladium and the mixture is heated at 60 ° C for 1.5 hours. The solvent is evaporated off and the residue is taken up in 20 ml of ethyl acetate and washed successively with 20 ml of a 2N hydrochloric acid solution, 3 times 20 ml of an aqueous ammonia solution at 5% and 20 ml of water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture
hexane/acétate d' éthyle (6 :4). hexane / ethyl acetate (6: 4).
On obtient 1,466 g de produit sous forme d'une huile jaune pâle.  1.466 g of product are obtained in the form of a pale yellow oil.
M+H = 649 Exemple 6 (composé no 14) M + H = 649 Example 6 (compound # 14)
[2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]-2-[[3-méthylquiniléin-8-yl) sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]pipéridine-2-carboxylate d'éthyle  [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 4-methyl-1- [5- [5-methyl-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] -2 - [[3-methylquiniléin-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ynyl] piperidine-2-carboxylate
6.1. acide 2-[[(3-méthylquiniléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent- 4-ynoique 6.1. 2 - [[(3-methylquinilein-8-yl) sulfonyl] amino] pent-4-ynoic acid
Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote, on  In a 500 ml flask under a nitrogen atmosphere,
introduit 11,2 g (75 mmoles) de chlorhydrate d'acide introduces 11.2 g (75 mmol) of acid hydrochloride
( S)-2-amino-pent-4-ynoïque, 160 ml de tétrahydrofurane, 80 ml d'eau et 16 g de carbonate de sodium. On refroidit le mélange à 0 °C et on ajoute 18,5 g (76,6 mmoles) de 8-(chlorosulfonyl)-3-méthylquinoléïne. On agite le mélange pendant 3 heures à 20 °C, on acidifie le milieu réactionnel à pH 2 par  (S) -2-amino-pent-4-ynoic, 160 ml of tetrahydrofuran, 80 ml of water and 16 g of sodium carbonate. The mixture is cooled to 0 ° C and 18.5 g (76.6 mmol) of 8- (chlorosulfonyl) -3-methylquinoline are added. The mixture is stirred for 3 hours at 20 ° C., the reaction medium is acidified to pH 2 with
addition d'acide chlorhydrique 6 N et on le sature par du chlorure de sodium. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par 10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. addition of 6N hydrochloric acid and saturated with sodium chloride. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with 10 ml of ethyl acetate. It is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness.
On obtient 25 g de produit brut que l'on utilise tel quel dansl'étape suivante. 25 g of crude product are obtained which is used as it is in the following step.
6.2. [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[2-[[3-méthylquiniléin- 8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]pipéridine-2- carboxylate d'éthyle 6.2. [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 4-methyl-1- [2 - [[3-methylquiniléin- 8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ynyl] piperidine-2 - ethyl carboxylate
Dans un ballon de 500 ml on introduit 25 g (0,075 mole) d'acide 2-[[(3-méthylquiniléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4- ynoïque et 350 ml d' acétonitrile. On refroidit le mélange à 0 ° C et on ajoute 33,17 g (75 mmoles) de benzotriazol-1- yloxytris(diméthylamino)phosphoniumhexafluorophosphate,  25 g (0.075 mole) of 2 - [[(3-methylquinilein-8-yl) sulfonyl] amino] pent-4-ynoic acid and 350 ml of acetonitrile are introduced into a 500 ml flask. The mixture is cooled to 0 ° C. and 33.17 g (75 mmol) of benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate are added,
16,5 ml de N-méthylmorpholine et 12,85 g (0,075 mole) de (2R, trans)-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 15 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 16.5 ml of N-methylmorpholine and 12.85 g (0.075 mol) of (2R, trans) -4-methylpiperidine-2-carboxylate in 15 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for
2 heures à 0 °C puis pendant 1 heure à la température 2 hours at 0 ° C then for 1 hour at temperature
ambiante. On hydrolyse par 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 150 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N puis par 150 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane : acétate d'éthyle (7:3). room. Hydrolysis is carried out with 20 ml of a saturated sodium chloride solution and extraction is carried out with 2 times 100 ml of ethyl acetate. It is washed successively with 150 ml of a 2N aqueous hydrochloric acid solution and then with 150 ml of a saturated sodium hydrogencarbonate solution. We dry on magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a hexane: ethyl acetate mixture (7: 3).
On obtient 31,5 g de produit sous forme d'une huile jaune. M+H = 472 31.5 g of product are obtained in the form of a yellow oil. M + H = 472
6.3. [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[5-[5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]-2-[[3- méthylquiniléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4- ynyl]piperidine-2-carboxylate d'éthyle 6.3. [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 4-methyl-1- [5- [5-methyl-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] -2 - [[3- methylquiniléin-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ynyl] piperidine-2-carboxylate
Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote, on  In a 500 ml flask under a nitrogen atmosphere,
introduit 12 g (33,13 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazole, 16 g (33,95 mmoles) de [2R- [1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[-2-[[3-méthylquinoléin-8- yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]piperidine-2-carboxylate d'éthyle, 350 mg (1,8 mmoles) d'iodure de cuivre, 700 mg (1 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium et 200 ml de triéthylamine. On chauffe le mélange pendant introduced 12 g (33.13 mmol) of 4-iodo-5-methyl-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazole, 16 g (33.95 mmol) of [2R- [1 (S) , 2α, 4β]] - 4-methyl-1 - [- 2 - [[3-methylquinoline-8-yl) sulfonyl] amino] -1-ethyl-oxopent-4-ynyl] piperidine-2-carboxylate, 350 mg (1.8 mmol) of copper iodide, 700 mg (1 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium and 200 ml of triethylamine. The mixture is heated for
1,5 heures à 45 °C, on évapore à sec et on reprend le résidu par 600 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N, 3 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % puis 200 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. 1.5 hours at 45 ° C, evaporated to dryness and the residue is taken up in 600 ml of ethyl acetate. Wash successively with 200 ml of a 2N aqueous hydrochloric acid solution, 3 times 100 ml of a 5% aqueous ammonia solution and then 200 ml of water. It is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness.
On obtient 28,4 g de produit sous forme d'huile. 28.4 g of product are obtained in the form of an oil.
Exemple 7 (composé 16) Example 7 (compound 16)
[2R- [1 ( S) , 2α, 4β]]-1-[5-(2-aminopyrimidm-5-yl)-2-[[3- méthylquiniléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4- méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle  [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 1- [5- (2-aminopyrimidm-5-yl) -2 - [[3- methylquiniléin-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent -4-ynyl] -4- ethyl methylpiperidine-2-carboxylate
Dans 100 ml de piperidine préalablement dégazée et sous atmosphère d'argon, on introduit 1,5 g (3,18 mmoles) de 1.5 g (3.18 mmol) of 100 g of piperidine previously degassed and under an argon atmosphere are introduced
[2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[2-[[(3-méthylquinoléïn-8- yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]piperidine-2-carboxylate d'éthyle, 83,4 mg (0,32 mmole) de triphénylphosphine, 609 mg (3,5 mmoles) de 5-bromopyrimidin-2-amine, 83,4 mg  [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 4-methyl-1- [2 - [[(3-methylquinoline-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ynyl] piperidine- Ethyl 2-carboxylate, 83.4 mg (0.32 mmol) triphenylphosphine, 609 mg (3.5 mmol) 5-bromopyrimidin-2-amine, 83.4 mg
(0,32 mmole) de tétrakistriphénylphosphinepalladium et  (0.32 mmol) of tetrakistriphenylphosphinepalladium and
60,6 mg (0,32 mmole) d'iodure cuivreux. On porte le mélange à la température de reflux pendant 15 minutes et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans du 60.6 mg (0.32 mmol) of copper iodide. We bring the mixture to the reflux temperature for 15 minutes and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is taken up in
dichlorométhane, on le lave à l'eau et on évapore de nouveau le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane, washed with water and the solvent is again evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture
toluène/acétate d'éthyle/triéthylamine (25/75/0,12). toluene / ethyl acetate / triethylamine (25/75 / 0.12).
On obtient 1,5 g de produit. 1.5 g of product are obtained.
Rendement = 83,5 % Yield = 83.5%
Masse : M+H (FAB) = 565  Mass: M + H (FOB) = 565
Exemple 8 (composé n° 19) Example 8 (compound # 19)
[2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxopent-4-ynyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle  [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 1- [5- (2-aminopyrimidin-5-yl) -2 - [[3- methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8- yl) sulfonyl] amino] -1- oxopent-4-ynyl] -4-methylpiperidine-2-ethyl carboxylate
8.1. acide 2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]pent-4-ynoïque 8.1. 2 - [[((3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-yl) sulfonyl] amino] pent-4-ynoic acid
A 1,5 g (13 mmoles) de chlorhydrate de l'acide 2-aminopent-4- ynoïque en solution dans 50 ml d'un mélange eau-acétone  1.5 g (13 mmol) of 2-aminopent-4-ynoic acid hydrochloride dissolved in 50 ml of a water-acetone mixture
(70/30), à un pH de 10-11, on ajoute en refroidissant 3,42 g (70/30), at a pH of 10-11, 3.42 g are added while cooling
(14 mmoles) de chlorure de 3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- léïne-8-sulfonyle. On agite le mélange à 10 °C, on ajuste le pH à 3 et on évapore le solvant. On extrait la gomme obtenue par de l'acétate d'éthyle et on purifie le résidu par (14 mmol) of 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonyl chloride. The mixture is stirred at 10 ° C, the pH is adjusted to 3 and the solvent is evaporated. The gum obtained is extracted with ethyl acetate and the residue is purified by
chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol/ acide acétique (95/5/0,5). On obtient 2,8 g de produit. chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol / acetic acid mixture (95/5 / 0.5). 2.8 g of product are obtained.
Rendement = 67 % Yield = 67%
RMN (CDCl3, 200 MHz) : -C≡CH (s, 2,35), -CH- (m, 4,05), aromatiques (t: 6,6, d: 7,1, d: 7,5) NMR (CDCl 3 , 200 MHz): -C≡CH (s, 2.35), -CH- (m, 4.05), aromatics (t: 6.6, d: 7.1, d: 7, 5)
8.2. [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[2-[[3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4- ynyl]pipéridine-2-carboxylate d'éthyle 8.2. [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 4-methyl-1- [2 - [[3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroquinoline-8-yl) sulfonyl] amino] -1 -oxopent-4-ynyl] ethyl piperidine-2-carboxylate
Dans 100 ml de dichlorométhane refroidi à 0 °C, on ajoute 2,7 g (8,38 mmoles) d'acide 2-[[(3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4-ynoïque, 2.7 g (8.38 mmol) of 2 - [[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-yl) sulfonyl acid are added to 100 ml of dichloromethane cooled to 0 ° C. ] amino] pent-4-ynoïque,
4,38 ml (25 mmoles) de dusopropyléthylamine, 1,8 g 4.38 ml (25 mmol) of dusopropylethylamine, 1.8 g
(8,71 mmoles) de (2R, trans)-4-méthylpipéndine-2-carboxylate d'éthyle puis 4,55 g (8,7 mmoles) de benzotnazol-1-yl-oxy- tripyrrolidmophosphonium hexafluorophosphate. On laisse revenir la température du mélange à l'ambiante et on le laisse sous agitation à cette température pendant 4 heures. On lave le milieu réactionnel avec une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % et on évapore le solvant. On purifie le résidu sur chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5) On obtient 1,9 g de produit. (8.71 mmol) of (2R, trans) -4-methylpipenedin-2-carboxylate ethyl then 4.55 g (8.7 mmol) of benzotnazol-1-yl-oxy-tripyrrolidmophosphonium hexafluorophosphate. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient and is allowed to stir at this temperature for 4 hours. The reaction medium is washed with a 10% aqueous citric acid solution and the solvent is evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol mixture (97.5 / 2.5). 1.9 g of product are obtained.
Rendement = 38 % Yield = 38%
Masse : M+H (FAB) = 556  Mass: M + H (FOB) = 556
8.3. [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-[[3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléïn-8-yl)sulfonyl] amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4-méthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle 8.3. [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 1- [5- (2-aminopyrimidin-5-yl) -2 - [[3- methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8- yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ynyl] -4-methylpiperidine-2-ethyl carboxylate
Dans 34 ml de piperidine prélablement dégazée et sous In 34 ml of piperidine previously degassed and under
atmosphère d'argon, on introduit 0,5 g (1,05 mmoles) de argon atmosphere, 0.5 g (1.05 mmol) of
[2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[2-[[(3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl] pipéridine-2-carboxylate d'éthyle, 25,6 mg (0,11 mmole) de triphénylphosphine, 201 mg (1,16 mmoles) de 5-bromopynmidin- 2-amine, 61 mg (0,05 mmole) de tétrakistriphénylphos- phinepalladium et 20 mg (0,11 mmole) d'iodure cuivreux. On porte le mélange à la température de reflux pendant [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 4-methyl-1- [2 - [[((3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroquinoline-8-yl) sulfonyl] amino] - Ethyl 1-oxopent-4-ynyl] piperidine-2-carboxylate, 25.6 mg (0.11 mmol) triphenylphosphine, 201 mg (1.16 mmol) 5-bromopynmidin-2-amine, 61 mg ( 0.05 mmol) of tetrakistriphenylphosphine palladium and 20 mg (0.11 mmol) of cuprous iodide. The mixture is brought to reflux temperature for
15 minutes et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans du dichlorométhane, on le lave à l'eau et on évapore de nouveau le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle/triéthylamine (25/75/0,12). On obtient 0,4 g de produit.  15 minutes and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is taken up in dichloromethane, washed with water and the solvent is again evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a toluene / ethyl acetate / triethylamine mixture (25/75 / 0.12). 0.4 g of product is obtained.
Rendement = 67 % Yield = 67%
Les composés de l'invention sont utiles comme intermédiaires par exemple dans la synthèse de composés de formule (1) The compounds of the invention are useful as intermediates, for example in the synthesis of compounds of formula (1)
dans laquelle in which
R8 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe R 8 represents either a hydrogen atom or a group
(C1-C4) alkyle droit ou ramifié, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl,
R9 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe R 9 represents either a hydrogen atom or a group
(C1-C4) alkyle droit ou ramifié, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl,
Het représente un groupe 2-aminopyridyle, 2-aminopynmidyle, 2-amino-1,2,3,4-tétrahydropynmidyle, 6-aminopyridazinyle (les dits hétérocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres positions par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) ou un groupe imidazol-4-yle éventuellement substitué en position 2 et/ou 5 par des groupes (C1-C4)alkyle et en position 1 ou 3 par un groupe protecteur comme par exemple un groupe trityle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou Het represents a 2-aminopyridyl, 2-aminopynmidyl, 2-amino-1,2,3,4-tetrahydropynmidyl, 6-aminopyridazinyl group (the said heterocycles can optionally be substituted at the other positions by a group (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl) or an imidazol-4-yl group optionally substituted in position 2 and / or 5 by (C 1 -C 4 ) alkyl groups and in position 1 or 3 by a protective group such as for example a trityl group , benzenesulfonyl, toluenesulfonyl or
diméthylaminosulfonyle et dimethylaminosulfonyl and
Ar représente soit un groupe aryle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle ou 3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquino  Ar represents either an aryl group, in particular a 3-methylquinoline-8-yl or 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquino group
léin-8-yle, soit un groupe lein-8-yle, a group
R7 choisi parmi l'atome d'hydrogène et le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3 ) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11 , mtro, -NR10R11 , -NHCOR10, -NH(CH2)mOR10, R10 et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et m = 0 à 6) et cyclo(C5-C8)alkyle. R 7 chosen from the hydrogen atom and the group -COR, R being a (C 1 -C 7 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 or -CH 2 O (C 2 H 4 O) n CH 3 (n equals 1, 2 or 3) and A chosen from the phenyl, pyrimidyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl and furyl groups, (the said groups possibly being substituted by one or more substituents chosen from the atoms halogen and (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, formyl, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 , -CH 2 OCONR 10 R 11 , -COOR 10 , -CONR 10 R 11 , mtro, -NR 10 R 11 , -NHCOR 10 , -NH (CH 2 ) m OR 10 , R 10 and R 11 are each independently of the other a hydrogen atom or a group (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl and m = 0 to 6) and cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl.
Des composés de formule (1) sont décrits dans la demande de brevet européen 0565396 et dans le brevet français Compounds of formula (1) are described in European patent application 0565396 and in the French patent
FR 2718442. Ces composés ont une activité antithrombotique.  FR 2718442. These compounds have an antithrombotic activity.
Les exemples A et B qui suivent illustrent sans la limiter la synthèse d'un composé de formule (1) à partir des composés de formule (I). Examples A and B which follow illustrate, without limiting it, the synthesis of a compound of formula (1) from the compounds of formula (I).
Exemple A Example A
chlorhydrate de [2R- [1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl-1-[2-[[(3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroqumoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxo-5-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)]pentyl]pipéridine-2- carboxylate d'éthyle [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 4-methyl-1- [2 - [[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroqumoline-8-yl) sulfonyl] amino hydrochloride ] -1- oxo-5 - [(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)] pentyl] piperidine-2-ethyl carboxylate
Dans un ballon de 500 ml sous atmopshère d'azote, on In a 500 ml flask under nitrogen atmosphere, we
introduit 23 g (32,6 mmoles) de [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β]]-4-méthyl- 1-[5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4- yl]-2-[[3-méthylquiniléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4- ynyl]piperidine-2-carboxylate d'éthyle et 200 ml de introduced 23 g (32.6 mmol) of [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 4-methyl- 1- [5- [5-methyl-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] - 1H-imidazol-4- yl] -2 - [[3-methylquinilein-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ynyl] ethyl piperidine-2-carboxylate and 200 ml of
tétrahydrofurane. On ajoute à la température ambiante 10,5 g (77,7 mmoles) de 4-hydroxybenzotriazol hydrate et on agite le mélange pendant 3,5 heures. On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 500 ml d'acétate d'éthyle puis on extrait par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. On récupère la phase aqueuse, on la lave par 150 ml de tert-butylméthyléther puis on neutralise en ajoutant 80 g d'hydrogenocarbonate de sodium solide. On extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On reprend le résidu dans 200 ml d'éthanol et 40 ml d'acide acétique et on ajoute 15 g de palladium sur charbon à 10 %. On hydrogène à 60 °C pendant 24 heures à une pression de 1,5 MPa (15 bars). On filtre le catalyseur et on évapore à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par tetrahydrofuran. 10.5 g (77.7 mmol) of 4-hydroxybenzotriazol hydrate are added at room temperature and the mixture is stirred for 3.5 hours. The reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate and then extracted with a 2N aqueous hydrochloric acid solution. The aqueous phase is recovered, washed with 150 ml of tert- butyl methyl ether then neutralized by adding 80 g of solid sodium hydrogen carbonate. Extracted 3 times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is taken up in 200 ml of ethanol and 40 ml of acetic acid and 15 g of 10% palladium on charcoal are added. Hydrogenate at 60 ° C for 24 hours at a pressure of 1.5 MPa (15 bar). The catalyst is filtered and evaporated to dryness. The residue thus obtained is purified by
chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (95:5). chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5).
On obtient 6,56 g de produit sous forme de base. 6.56 g of product are obtained in the form of the base.
On prépare le chlorhydrate par dissolution de la base dans une solution d'acide chlorhydrique aqueux puis lyophilisation.  The hydrochloride is prepared by dissolving the base in a solution of aqueous hydrochloric acid and then lyophilization.
Point de fusion = 80 °C  Melting point = 80 ° C
[α]D 20 = + 67-5 ° (c= 0 , 2 ; méthanol) [α] D 20 = + 67-5 ° (c = 0.2, methanol)
Exemple B Example B
[2R- [1(S), 2α, 4β]]-1-[5-(2-aminopynmidin-5-yl)-2-[[3- méthylquinoléïn-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4- méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle  [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 1- [5- (2-aminopynmidin-5-yl) -2 - [[3- methylquinolein-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopentyl ] -4- ethyl methylpiperidine-2-carboxylate
On met en solution 800 mg (1,42 mmoles) de [2R- [ 1 (S) , 2α, 4β]]-1-[5-(2-aminopyrimidm-5-yl)-2-[[3-méthylquiniléin-8- yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4-méthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle dans 55 ml d'éthanol auxquels on ajoute 424 mg (6,73 mmoles) de formiate d'ammonium et 670 mg de palladium sur charbon à 10 %. On porte le mélange à la température de reflux et on le laisse pendant une heure à cette température sous atmosphère d'argon. On élimine le catalyseur, on évapore le solvant et on traite le résidu par un mélange d'eau et de dichlorométhane. On purifie alors la phase organique par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol 800 mg (1.42 mmol) of [2R- [1 (S), 2α, 4β]] - 1- [5- (2-aminopyrimidm-5-yl) -2 - [[3-methylquiniline] are dissolved -8- yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ynyl] -4-methylpiperidine-2-ethyl carboxylate in 55 ml of ethanol to which 424 mg (6.73 mmol) of formate are added ammonium and 670 mg of palladium on carbon at 10%. The mixture is brought to reflux temperature and left for one hour at this temperature under an argon atmosphere. The catalyst is removed, the solvent is evaporated off and the residue is treated with a mixture of water and dichloromethane. The organic phase is then purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / ethanol mixture.
(95/5).  (95/5).
On obtient 400 mg de produit. 400 mg of product are obtained.
IR : -COO- (1734 cm-1), -CON- (1639 cm-1) IR: -COO- (1734 cm -1 ), -CON- (1639 cm -1 )

Claims

Revendications claims
1. Composés de formule ( I ) 1. Compounds of formula (I)
dans laquelle in which
R2 représente soit un groupe -CH2C≡CH, soit un groupe R 2 represents either a group -CH 2 C≡CH, or a group
-CH2C≡C-Het où Het est un groupe 2-aminopyridyle, -CH 2 C≡C-Het where Het is a 2-aminopyridyl group,
2-aminopyrimidyle, 6-aminopyridazinyle (les dits héterocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres 2-aminopyrimidyle, 6-aminopyridazinyle (the so-called heterocycles can be optionally substituted on the others
positions par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) ou un groupe imidazol-4-yle éventuellement substitué en position 2 et/ou 5 par des groupes (C1-C4)alkyle et en position 1 ou 3 par un groupe protecteur comme par exemple un groupe trityle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou diméthylaminosulfonyle, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alcoyle, soit un groupe (C1_C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe positions by a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group) or an imidazol-4-yl group optionally substituted in position 2 and / or 5 by (C 1 -C 4 ) alkyl groups and in position 1 or 3 by a protective group such as for example a trityl group, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl or dimethylaminosulfonyl, R 3 and R 4 each independently represent one of the other either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group , either a (C 1 _C 4 ) alkoxycarbonyl group, or a group
ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est un groupe aryle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle ou 3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yle, ou un groupe ArCH 2 CO 2 -, or an ArSO 2 group - where Ar is an aryl group, in particular a 3-methylquinoline-8-yl or 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-yl group, or a group
avec R7 choisi parmi l'atome d'hydrogène et with R 7 chosen from the hydrogen atom and
le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3 ) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, the group -COR, R being a (C 1 -C 7 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 or -CH 2 O (C 2 H 4 O) n CH 3 (n equal 1, 2 or 3) and A chosen from phenyl, pyrimidyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl and furyl groups (the said groups possibly being substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C 1 -C 4 ) groups straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy,
trifluorométhyle, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, -NR10R11, -NHCOR10, R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl (C1-C4) alkyle, trifluoromethyl, formyl, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 , -CH 2 OCONR 10 R 11 , -COOR 10 , -CONR 10 R 11 , nitro, -NR 10 R 11 , -NHCOR 10 , R 5 represents either a hydrogen atom or a group (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, either a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, or an aryl group, or an aryl (C 1 -C 4 ) alkyl group,
R6 représente soit un groupe (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, R 6 represents either a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy group,
soit un groupe benzyloxy, soit un groupe où either a benzyloxy group or a group where
R12 est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxylique ou (C1-C4)alcoxycarbonyle et R13 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R 12 is a hydrogen atom or a carboxylic or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group and R 13 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group,
sous forme de racémates, d' énantiomères ou de mélanges. in the form of racemates, enantiomers or mixtures.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (III) 2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of formula (III) is reacted
dans laquelle R3, R4, R5, et R6 sont tels que définis dans la revendication 1 wherein R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined in claim 1
avec un composé de formule (II) Het-X (II) dans laquelle Het est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, n présence d'une base et d'un catalyseur. with a compound of formula (II) Het-X (II) in which Het is as defined in claim 1 and X represents a halogen atom, n presence of a base and a catalyst.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est la piperidine, la diéthylamine, la triéthylamine, la triphénylphosphine, la tri-o-tolylphosphme ou la 3. Method according to claim 2, characterized in that the base is piperidine, diethylamine, triethylamine, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphme or
trifurylphosphine. trifurylphosphine.
4 . Procédé selon la revendication 2 , caractérisé en ce que le catalyseur est le chlorure de palladium, l ' acétate de pal ladium, le palladium bis (dibenzyl idèneacétone ) , les complexes tétrakistriphénylphosphme/ iodure cuivreux, dichlorobis ( triphénylphosphine ) pal ladium/iodure cuivreux ou tétra ( triphénylphosphine ) palladium/ iodure cuivreux . 4. Process according to claim 2, characterized in that the catalyst is palladium chloride, pal ladium acetate, palladium bis (dibenzyl ideneeacetone), tetrakistriphenylphosphine / cuprous iodide complexes, dichlorobis (triphenylphosphine) pal ladium / cuprous iodide or tetra (triphenylphosphine) palladium / copper iodide.
5 . Uti l isation des composés selon la revendication 1 pour la synthèse de composés de formule ( 1 ) 5. Use of the compounds according to claim 1 for the synthesis of compounds of formula (1)
dans laquelle in which
R8 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe R 8 represents either a hydrogen atom or a group
(C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl,
R9 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe R 9 represents either a hydrogen atom or a group
(C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl,
Het représente un groupe 2-aminopyridyle, 2-aminopynmidyle, 2-amino-1,2,3,4-tétrahydropyrimidyle, 6-aminopyndazmyle Het represents a 2-aminopyridyl, 2-aminopynmidyl, 2-amino-1,2,3,4-tetrahydropyrimidyl, 6-aminopyndazmyl group
(les dits héterocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres positions par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) ou un groupe imidazol-4-yle éventuellement substitué en position 2 et/ou 5 par des groupes (C1-C4)alkyle et en position 1 par un groupe protecteur comme par exemple un groupe trityle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou (the so-called heterocycles possibly being substituted in the other positions by a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group) or an imidazol-4-yl group optionally substituted in position 2 and / or 5 by groups (C 1 -C 4 ) alkyl and in position 1 by a protective group such as for example a trityl group, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl or
diméthylaminosulfonyle et dimethylaminosulfonyl and
Ar représente soit un groupe aryle, en particulier un groupe  Ar represents either an aryl group, in particular a group
3-méthylquiniléin-8-yle, soit un groupe avec R7 choisi parmi l'atome d'hydrogène et le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes 3-methylquinilein-8-yle, a group with R 7 chosen from the hydrogen atom and the group -COR, R being a (C 1 -C 7 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 or -CH 2 O (C 2 H 4 O) n CH 3 (n equals 1, 2 or 3) and A chosen from the phenyl, pyrimidyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl and furyl groups, (the said groups possibly being substituted by one or more substituents chosen from the atoms
d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié et trifluorométhyle, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11; halogen and (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy and trifluoromethyl, formyl, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 , -CH 2 OCONR 10 R 11 , -COOR 10 , -CONR 10 R 11;
nitro, -NR10R11 , -NHCOR10, -NH (CH2)mOR10, R10 et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et m = 0 à 6) et cyclo (C5-C6)alkyle. nitro, -NR 10 R 11 , -NHCOR 10 , -NH (CH 2 ) m OR 10 , R 10 and R 11 each being independently of one another a hydrogen atom or a group (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl and m = 0 to 6) and cyclo (C 5 -C 6 ) alkyl.
6. Composés de formule (III) 6. Compounds of formula (III)
dans laquelle R6 représente un in which R 6 represents a
un groupe où R12 est un groupe carboxylique a group where R 12 is a carboxylic group
ou (C1-C4)alcoxycarbonyle et R13 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alcoyle, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est tel que défini dans la revendication 1 et R4 or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl and R 13 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, R 3 represents either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or an (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, either an ArCH 2 CO 2 - group, or an ArSO 2 group - where Ar is as defined in claim 1 and R 4
représente soit un groupe ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est tel que défini dans la revendication 1, represents either an ArCH 2 CO 2 - group, or an ArSO 2 - group where Ar is as defined in claim 1,
utiles pour la synthèse des composés de formule (I) . useful for the synthesis of the compounds of formula (I).
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