EP0846115A1 - New cyclic guanidines, process for preparing the same and medicaments - Google Patents

New cyclic guanidines, process for preparing the same and medicaments

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Publication number
EP0846115A1
EP0846115A1 EP96930066A EP96930066A EP0846115A1 EP 0846115 A1 EP0846115 A1 EP 0846115A1 EP 96930066 A EP96930066 A EP 96930066A EP 96930066 A EP96930066 A EP 96930066A EP 0846115 A1 EP0846115 A1 EP 0846115A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
yloxy
imino
methyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP96930066A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Ralf Kucznierz
Wolfgang Von Der Saal
Herbert Leinert
Frank Grams
Karlheinz Stegmeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Akzo Nobel NV
Original Assignee
Roche Diagnostics GmbH
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics GmbH, Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Roche Diagnostics GmbH
Publication of EP0846115A1 publication Critical patent/EP0846115A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Definitions

  • the invention relates to new cyclic guanidines of the general formula I.
  • Rl, R2, R3 independently of one another a hydrogen atom, a halogen atom, a
  • X represents a single bond, an alkylene or alkyleneoxy group
  • Y can be a single bond, a chalcogen atom or a carbonyl group
  • Z represents a saturated or unsaturated, optionally substituted, heterocyclic or carbocyclic ring system, an optionally substituted amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group or an alkyl group;
  • n denotes 1 or 2
  • n is an integer between 0 and 4
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates and the diastereomer mixtures of these compounds.
  • the invention also relates to processes for the preparation of the above compounds, medicaments which contain such compounds, and the use of these compounds in the production of medicaments.
  • cyclic guanidines of the general formula I interfere with the process of blood coagulation by reversibly inhibiting factor Xa and thus prevent the formation of coagulation thrombi. They can therefore be used to fight and prevent diseases such as thrombosis, apoplexy, heart attack, inflammation and arteriosclerosis.
  • Factor Xa is a serine protease of the coagulation system that catalyzes the proteolytic conversion of prothrombin to thrombin. Thrombin, the last enzyme in the
  • Coagulation cascade on the one hand splits fibrinogen to fibrin, which after cross-linking using factor XTIIa becomes an insoluble gel and the matrix for a thrombus on the other hand, it activates platelet aggregation by proteolysis of its receptor on the platelets and in this way also contributes to the formation of thrombus.
  • factor XTIIa activates platelet aggregation by proteolysis of its receptor on the platelets and in this way also contributes to the formation of thrombus.
  • thrombin concentrations in the blood plasma.
  • Increasing thrombin concentration can lead to the formation of thrombi and thus to thromboembolic diseases, which occur very frequently, especially in the industrialized countries.
  • Inhibition of factor Xa can prevent the formation of thrombin.
  • amidinoarylpropanoic acid derivatives such as (+) - (2S) -2- [4- [[(3S) -l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-amidino-2- naphthyl] propanoic acid hydrochloride pentahydrate (DX-9065a; Formula II) are factor Xa inhibitors (J. Med. Chem. 1994, 37, 1200-1207; Thrombosis and Haemostasis 1994, 71, 314-319; EP-0- 540-051-Al).
  • novel cyclic guanidines of the general formula I according to the invention and hydrates, solvates and physiologically tolerable salts thereof are effective factor Xa inhibitors.
  • Halogens as substituents R *, R ⁇ , R3 in the general formula I are fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, but preferably fluorine, chlorine or bromine atoms.
  • R *, R ⁇ , R3 in the general formula I is a hydroxyalkyl group, this can be straight-chain or branched and contain 1 to 6 carbon atoms.
  • Prefers are the hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl and the hydroxyhexyl group.
  • R 1, R, R 3 in the general formula I is an alkyl group, this can be straight-chain or branched and contain 1 to 6 carbon atoms.
  • the methyl, ethyl, "-propyl, / ' -propyl,” -butyl, / " -butyl, t-butyl, pentyl and the hexyl group are preferred.
  • Rl, R ⁇ , R 3 in the general formula I is an alkenyl group, this can be straight-chain or branched and contain 2 to 6 carbon atoms.
  • the vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl and the 1-hexenyl groups are preferred.
  • Rl, R ⁇ , R 3 in the general formula I is an alkynyl group, this can be straight-chain or branched and contain 2 to 6 carbon atoms.
  • the ethynyl and propargyl groups are preferred.
  • Alkoxy groups as the substituents Rl, R ⁇ , R 3 i n of the general formula I contain from 1 to 6 carbon atoms and are straight or branched.
  • the methoxy-, ethoxy-, “-propyloxy-, / -propyloxy-,“ -butyloxy-, / -butyloxy-, tert are preferred.
  • R 1, R 1, R 3 in the general formula I is an aralkyloxy group, this contains a phenyl group linked to a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl chain.
  • the benzyloxy group is preferred.
  • Alkenyloxy groups as substituents Rl, R2, R 3 i n of the general formula I contain from 2 to 6 carbon atoms and are straight or branched.
  • the vinyl oxy and allyloxy groups are preferred.
  • Alkynyloxy groups as substituents Rl, R, R 3 in the general formula I contain 2 to 6 carbon atoms and are straight-chain or branched.
  • the propargyloxy group is preferred.
  • Alkoxycarbonyl groups as substituents Rl, R ⁇ , R 3 in the general formula I contain straight-chain or branched alkyl chains with 1 to 6 carbon atoms.
  • the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl group are preferred.
  • R 1, R 3 denotes an alkenyloxycarbonyl group, this contains straight-chain or branched alkenyls having 3 to 6 carbon atoms.
  • the allyloxycarbonyl group is preferred.
  • R 1, R 1, R 3 denotes an alkynyloxycarbonyl group, this contains straight-chain or branched alkynyls having 3 to 6 carbon atoms.
  • the propargyloxycarbonyl group is preferred.
  • Carboxyalkyl groups as substituents Rl, R ⁇ , R 3 in the general formula I contain alkyls with 1 to 6 carbon atoms and are straight-chain or branched. The carboxymethyl, the carboxyethyl and the carboxypropyl group are preferred.
  • R 1 , R 2 , R 3 in the general formula I are an alkyloxycarbonylalkyl group
  • the alkyl radicals are in each case straight-chain or branched alkyl chains with 1 to 6 carbon atoms.
  • the methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl, methoxycarbonylpropyl and the ethoxycarbonylpropyl group are preferred.
  • R 1 , R 2 , R 3 in the general formula I is an alkenyloxycarbonylalkyl group
  • the alkenyl radicals are straight-chain or branched with 3 to 6 carbon atoms and the alkyl groups are straight-chain or branched with 1 to 6 carbon atoms.
  • the allyloxycarbonylmethyl, allyloxycarbonylethyl and the allyloxycarbonylpropyl groups are preferred.
  • R 1, R 2 , R 3 in the general formula I is an alkynyloxycarbonylalkyl group
  • the alkynyl radicals are straight-chain or branched with 3 to 6 carbon atoms and the alkyl groups are straight-chain or branched with 1 to 6 carbon atoms.
  • the propargyloxycarbonylmethyl, propargyloxycarbonylethyl and the propargyloxycarbonylpropyl group are preferred.
  • the group denoted by A can mean a single bond or a methylene group which can be unsubstituted or substituted by a carboxyl group or alkoxycarbonyl group or a straight-chain or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, optionally substituents such as hydroxyl, carboxyl - Can carry alkoxycarbonyl groups or halogen atoms.
  • Alkoxycarbonyl groups as substituents of the methylene or alkylene group of group A contain straight-chain or branched alkoxy radicals having 1 to 6 carbon atoms, the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl group being preferred.
  • Halogens as substituents of the straight-chain or branched alkylene group of group A can be fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, but preferably chlorine or bromine atoms.
  • the group denoted by X can mean a single bond, an alkylene group with 1 or 2 carbon atoms or a methyleneoxy fragment.
  • Y can mean a single bond, a chalcogen atom, in particular oxygen or a sulfur, or a carbonyl group.
  • group Z in the compounds of the general formula I is a saturated or unsaturated heterocyclic ring system, this is understood to mean a ring system with 5 to 7 ring members which contains one or two identical or different heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur, preferably pyrrolidine, piperidine , Piperazine, morpholine, hexahydroazepine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiophene, 4,5-dihydroimidazole, pyrrole, imidazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, lH-azepine, 3H-azepine, 1,2-diazepine, 1,4-diazepine, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrazole, Pyrollidinone, imidazolidinone, piperidinone
  • group Z in the compounds of the general formula I is a saturated or unsaturated carbocyclic ring system, this is understood to mean a ring system having 3 to 7 carbon atoms, preferably cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or phenyl.
  • the heterocyclic or carbocyclic radicals Z can have one or two substituents such as nitrile, carboxyl, CJ-C ⁇ -carboxyalkyl, Ci-Cö-alkyloxycarbonyl-Ci-C ⁇ -alkyl, Ci-Cg-alkyl, C3-C6-alkenyl, imino, C j -Cg-alkylimino, carboxylimino, amidino, formimidoyl, Ci-Cg-alkanimidoyl, C3-C6-cycloalkanimidoyl, benzimidoyl (possibly Cl-C6-alkoxy-substituted), Cj-Cg-alkylcarbonyl, Ci-Cg-alkyloxvcarbonyl, C3 -C6-alkenyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di- (-C-C6) -alkylcarb
  • group Z in the general formula I denotes an amino group
  • this can be substituted, specifically with one or two Ci-Cö-alkyl groups, preferably methyl or ethyl, with one or two aralkyl groups, preferably benzyl, with a Ci-Cg- Alkyloxycarbonyl group, preferably t-butyloxycarbonyl, with a C3-C6-alkenyloxycarbonyl group, preferably allyloxycarbonyl or with an aralkyloxycarbonyl group, preferably benzyloxycarbonyl.
  • (Ci -Cg) here stands for a straight-chain or branched alkyl chain with 1 to 6 carbon atoms, while (C3-C5) optionally denotes a straight-chain or branched alkenyl grouping with 3 to 6 carbon atoms.
  • group Z in the general formula I denotes an alkoxycarbonyl group
  • this can contain straight-chain or branched alkoxy radicals having 1 to 6 carbon atoms, the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl group being preferred.
  • group Z in the general formula I denotes an alkyl chain, this is straight-chain or branched and contains 1 to 6 carbon atoms which can carry one or more hydroxyl groups, which in turn independently of one another, preferably with C] -C6-alkyl groups Methyl or with aralkyl groups, preferably benzyl or with C3-C6 alkenyl groups, preferably allyl, can be etherified.
  • CJ-C ⁇ stands for a straight-chain or branched alkyl chain with 1 to 6 carbon atoms, while (C3-C6) optionally denotes a straight-chain or branched alkenyl grouping with 3 to 6 carbon atoms.
  • n means 1 or 2 and the number m means an integer between 0 and 4.
  • Rl is a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a
  • Benzyloxy group a carboxyl group, a methoxycarbonyl or an ethoxycarbonyl group
  • R 2 , R 3 are identical or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, a carboxyl group, a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a carboxymethyloxy group, a methoxy or ethoxycarbonyl group, a methoxy or ethoxycarbonylmethyl group, a methoxy or ethoxycarbonylethyl group, a methoxycarbonylmethyloxy or
  • A represents a methylene group, which may optionally contain a carboxy
  • Carboxymethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl or hydroxymethyl group can be substituted;
  • X represents a single bond, a methylene group, an ethylene group or the fragment -CH2-O-;
  • Y represents an oxygen atom
  • Z is a 4-tetrahydropyranyl radical, a 2-tetrahydrofuranyi radical is a 3-
  • Tetrahydrofuranylrest an amino group, a hydroxyl group, a methoxy group, a carboxyl group, an ethoxycarbonyl group, a guanidino group, a free or optionally ethylene-bridged amidino group, a 4-imidazolyl radical, a 2-position imino- or ethoxycarbonylimino-substituted 5-dinahydyr means, or a 2-pyrrolidinyl radical unsubstituted or substituted on the nitrogen or one unsubstituted on the nitrogen.
  • physiologically tolerable salts of the general formula I are, for example, formates. Acetates. Caproates, oleates, lactates or salts of carboxylic acids with up to 18 carbon atoms or salts of dicarboxylic acids and tricarboxylic acids such as citrates. Malonates and tartrates or alkanesulfonates with up to 10 carbon atoms or p-toluenesulfonates or salicylates or trifluoroacetates or salts of physiologically compatible mineral acids such as hydrochloric acid. Hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid.
  • the compounds of formula I with a free carboxyl group can also form salts with physiologically compatible bases.
  • salts are alkali metal, alkaline earth metal.
  • Ammonium and alkylammonium salts such as the sodium, potassium, calcium or tetramethylammonium salt.
  • the compounds of the formula I can be solvated, in particular hydrated.
  • the hydration can take place in the course of production or can occur gradually as a result of hygroscopic properties of an initially anhydrous compound of the formula I.
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates and the diastereomer mixtures of compounds of the general formula I.
  • the substances of general formula I are used with suitable pharmaceutical carrier substances.
  • Aromas, flavors and colors are mixed and shaped, for example, as tablets or dragees or with the addition of appropriate auxiliaries in water or oil, e.g. in olive oil, suspended or dissolved.
  • the substances of general formula I and their seeds can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizing agents, solubilizers or buffers.
  • additives are, for example, tartrate and citrate buffers.
  • Complexing agents such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts
  • high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation.
  • Solid carriers are, for example, starch. Lactose, mannitol.
  • Preparations suitable for oral administration can optionally contain flavoring and sweetening agents.
  • the compounds are usually applied in amounts of 10-1500 mg per day based on 75 kg of body weight. It is preferred to administer 1-2 tablets with an active substance content of 5-500 mg 2-3 times a day. The tablets can also be delayed, which means that only 1-2 tablets with 20-700 mg of active ingredient have to be given once a day.
  • the active substance can also be given by injection 1-8 times a day or by continuous infusion, with 50-2000 mg per day usually being sufficient.
  • the compounds of general formula I are prepared by using a compound of general formula ÜI
  • A, X, Y, Z, n and m have the meanings given above, with a guanylating reagent such as 1H-pyrazole-1-carboxamidine or S-methylthiourea in an inert solvent such as.
  • the compound of general formula III also contains a free amino group at other points, for example in group Z, this is also guanylated under the reaction conditions by the process mentioned above.
  • R 1 -R 3 , A, X, Y, Z, n and m have the meanings given above and PGl denotes a protective group such as the benzyloxycarbonyl group, the t-butyloxycarbonyl group or the allyloxycarbonyl group, with a reagent which splits off the protective groups to react.
  • the deprotection takes place according to the methods customary in peptide chemistry by acidic reagents such as hydrogen bromide in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid or ethereal HCl solution or hydrogenolytically or by palladium- or rhodium-catalyzed cleavage.
  • the compound of the general formula IV also contains a group analogous to PG 1 at other points, for example within group Z, this group is also cleaved off under the reaction conditions by the process mentioned above.
  • the compounds of general formula IV are prepared by using a compound of general formula V
  • R 2 , R 3 , A, Y, Z, and m have the meanings given above and R * is halogen, tosylate, mesylate or triflate, in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methyl-pyrrolidone or Toluene in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene or ethyldiisopropylamine at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably between room temperature and 80 ° C.
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene or ethyldiisopropylamine at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably between room temperature and 80 ° C.
  • the compounds of the general formula V are prepared by the methods customary in peptide chemistry by reacting compounds of type VII,
  • R 1 -R 3 , A, X, Z, n, m and PGl have the meanings given above and V is an oxygen atom can also be prepared by using a compound of the general formula VIII
  • Z and m have the meanings given above in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or toluene in the presence of diethyl azodicarboxylate and trimethyl or triethyl phosphite at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at room temperature.
  • an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or toluene
  • diethyl azodicarboxylate and trimethyl or triethyl phosphite at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at room temperature.
  • the compounds of general formula VIII are prepared by using a compound of general formula X
  • Rl-R 3 , A, X, PGl, n have the meanings given above and PG 2 has a further protective group such as, for. B.
  • PG 2 has a further protective group such as, for. B.
  • the deprotection is carried out by customary methods using acidic or Lewis acidic reagents, such as. B.
  • R 2 , R 3 , A, PG 2 have the meanings given above and R ⁇ is a leaving group such as halogen, tosylate, mesylate or triflate, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or toluene in the presence a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene or ethyldiisopropylamine at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between room temperature and 100 ° C.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or toluene
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene or ethyldiisopropy
  • R 2 , R 3 , A, PG 2 have the meanings given above, for example by chlorinating an alcohol of the general formula XTJ using phosphorus pentachloride in an inert solvent such as benzene or toluene or mesitylene at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably between room temperature and 60 ° C.
  • an inert solvent such as benzene or toluene or mesitylene
  • R 1 -R 3 , X, PGl, PG 2 , n have the meanings given above and A 'is a hydroxymethyl-substituted methylene group can also be prepared by using a compound of the general formula X ",
  • Rl-R 3 X, PGl, PG 2 , n have the meanings given above and A "is a methoxy-, ethoxy- or allyloxycarbonyl-substituted methylene group, by basic or palladium-catalyzed saponification and subsequent reduction of the free carboxyl function with mild reducing agents such as sodium borohydride in inert solvents such as ethanol, tetrahydrofuran, dioxane in the corresponding alcohol.
  • mild reducing agents such as sodium borohydride in inert solvents such as ethanol, tetrahydrofuran, dioxane in the corresponding alcohol.
  • Certain compounds of the general formula I can subsequently be converted into other compounds of the general formula I.
  • This relates to compounds of the general formula I which carry one or more carboxylic ester functions in one or more fragments of R 1 -R 3 , A or Z.
  • standard methods such as B. by aqueous alkaline hydrolysis or by treatment with trimethylsilyl iodide at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably at room temperature in inert solvents such as methylene chloride or by enzymatic hydrolysis, for example in the presence of an esterase, these compounds can be used in compounds of general formula I. be converted with free carboxyl groups.
  • the benzyl group can also be removed by reaction with a strong acid such as trifluoroacetic acid in the presence of mesitylene, anisole or thioanisole at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at room temperature, or by treatment with Lewis acids such as BF3 etherate in an inert solvent such as Toluene, acetonitrii, diethyl ether or tetrahydrofuran at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably between room temperature and boiling point of the solvent or by treatment with trimethylsilyl iodide at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably at room temperature in inert Solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride or chloroform.
  • a strong acid such as trifluoroacetic acid in the presence of mesitylene, anisole or thioanisole at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at room
  • Pure enantiomers of the compounds of the formula I are obtained either by resolving racemates (via salt formation with optically active acids or bases), or by using optically active starting materials in the synthesis or by hydrolysing enzymatically.
  • Activated partial thromboplastin time (APTT-)
  • APTT reagent Diagnostica Stago / Boehringer Mannheim GmbH; contains lyophilisate cephalin with microcrystalline diatomaceous earth activator
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • KC10 ball coagulometer
  • a stopwatch is started and the point in time until coagulation occurs.
  • the APTT for the control measurements is approx. 28-35 seconds and is extended by active substances.
  • Table 1 shows the measured APTT times in seconds as the difference to the control.
  • concentrations of the active substances in the final volume were 100 ⁇ M (APTT100), 10 ⁇ M (APTTlO), 1 ⁇ M (APTTl).
  • Table 1 shows the measured thrombin times in seconds as the difference to the control.
  • concentrations of the active substances in the final volume were 500 ⁇ M (TT500).
  • the kinetic measurements were carried out in 0.1 M phosphate buffer containing 0.2 M sodium chloride and 0.5% polyethylene glycol 6000 (preparation see below) at pH 7.5 and 25 ° C. in polystyrene semi-micro cuvettes in a total volume of 1 ml.
  • the reactions were started by adding enzyme to preincubated solutions which contained either dimethyl sulfoxide (control) or solutions of the test substance in DMSO (inhibitor stock solutions: 10 mM in DMSO).
  • the increase in absorbance at 405 nm as a result of the release of 4-nitroaniline from the substrate was monitored photometrically over a period of 12 minutes. Measured values (absorbance vs.
  • VMÜX is the maximum rate in the absence of an inhibitor
  • K M is the Michaiis constant
  • [S] is the substrate concentration
  • Table 1 shows the measured Kj values in [ ⁇ M].
  • the entry K ; 999 means that the corresponding enzyme is not inhibited.
  • phosphate buffer solution 990 ⁇ l of phosphate buffer solution (preparation see below) were mixed with 10 ⁇ l of human factor Xa (Boehringer Mannheim GmbH; 10 U; suspension) and stored on ice for a maximum of 4 hours.
  • 850 ⁇ l phosphate buffer with 100 ⁇ l substrate [N-methoxycarbonyl- (D) -norleucyl-glycyl- (L) -arginine-4-nitroaniline acetate; Chromozyme X; Boehringer Mannheim GmbH; used substrate concentrations 800, 600, 400 and 200 ⁇ M; K M 400 ⁇ M] and 25 ⁇ l inhibitor solution or 25 ⁇ l DMSO (control) thermostatted in a photometer (25 ° C). The reaction is started by adding 25 ⁇ l of stock solution.

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Abstract

Compounds are disclosed having the formula (I), in which R?1, R2, R3¿ independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a hydroxyalkyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkinyl group, an alkoxy group, an aralkyloxy group, an alkenyloxy group, an alkinyloxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkenyloxycarbonyl group, an alkinyloxycarbonyl group, a carboxyalkyl group, an alkyloxycarbonylalkyl group, an alkenyloxycarbonylalkyl group or an allkinyloxycarbonylalkyl group; A stands for a straight- or branched-chain alkylene group that optionally bears substituents such as hydroxyl, carboxyl, alkoxycarbonyl groups or halogen atoms; X stands for a simple bond, an alkylene or alkylenoxy group; Y stands for a simple bond, a chalkogen atom or a carbonyl group; Z stands for a saturated or unsaturated, optionally substituted, heterocyclic or carbocyclic ring system, an optionally substituted amino group, an hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group or an alkyl group; n equals 1 or 2; and m equals an integer from 0 to 4. Also disclosed are hydrates, solvates, physiologically tolerable salts of these compounds and their optical isomers, a process for preparing the same and medicaments that contain these compounds and are useful for treating thromboembolitic diseases.

Description

Neue cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelNew cyclic guanidines, processes for their preparation and pharmaceuticals
Die Erfindung betrifft neue cyclische Guanidine der allgemeinen Formel IThe invention relates to new cyclic guanidines of the general formula I.
in derin the
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eineRl, R2, R3 independently of one another a hydrogen atom, a halogen atom, a
Hydroxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aralkyl- oxygruppe, eine Alkenyloxygruppe, eine Alkinyloxygruppe, eine Carb¬ oxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkenyloxycarbonyl- gruppe, eine Alkinyloxycarbonylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Alkyloxycarbonylalkylgruppe, eine Alkenyloxycarbonylalkylgruppe oder eine Alkinyloxycarbonylalkylgruppe sein können;Hydroxy group, a hydroxyalkyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an aralkyloxy group, an alkenyloxy group, an alkynyloxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkenyloxycarbonyl group, an alkynyloxycarbonyl group, a carboxyalkyl group, an alkyloxycarbonylalkyl group may be an alkenyloxycarbonylalkyl group or an alkynyloxycarbonylalkyl group;
eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls mit Substituenten wie Hydroxyl-, Carboxyl-, Alkoxy- carbonylgruppen oder Halogenatomen versehen ist; X eine Einfachbindung, eine Alkylen- oder Alkylenoxygruppe bedeutet;represents a straight-chain or branched alkylene group which, if desired, is provided with substituents such as hydroxyl, carboxyl, alkoxycarbonyl groups or halogen atoms; X represents a single bond, an alkylene or alkyleneoxy group;
Y eine Einfachbindung, ein Chalkogenatom oder eine Carbonylgruppe sein kann;Y can be a single bond, a chalcogen atom or a carbonyl group;
Z ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes, hetero- cyclisches oder carbocylisches Ringsystem, eine gegebenenfalls substi¬ tuierte Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Alkylgruppe bedeutet;Z represents a saturated or unsaturated, optionally substituted, heterocyclic or carbocyclic ring system, an optionally substituted amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group or an alkyl group;
n 1 oder 2 bedeutet undn denotes 1 or 2 and
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet,m is an integer between 0 and 4,
sowie Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze davon. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereomeren- gemische dieser Verbindungen.and hydrates, solvates and physiologically acceptable salts thereof. The invention also relates to the optically active forms, the racemates and the diastereomer mixtures of these compounds.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, Arz- neimittel, die solche Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindun¬ gen bei der Herstellung von Arzneimitteln.The invention also relates to processes for the preparation of the above compounds, medicaments which contain such compounds, and the use of these compounds in the production of medicaments.
Die cyclischen Guanidine der allgemeinen Formel I, ihre Solvate und ihre Salze greifen durch reversible Inhibierung von Faktor Xa in den Prozeß der Blutgerinnung ein und verhindern somit die Entstehung von Gerinnungsthromben. Sie können deshalb bei der Bekämpfung und Verhütung von Krankheiten, wie Thrombose, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arteriosklerose, verwendet werden.The cyclic guanidines of the general formula I, their solvates and their salts interfere with the process of blood coagulation by reversibly inhibiting factor Xa and thus prevent the formation of coagulation thrombi. They can therefore be used to fight and prevent diseases such as thrombosis, apoplexy, heart attack, inflammation and arteriosclerosis.
Faktor Xa ist eine Serinprotease des Gerinnungssystems, die die proteolytische Umwandlung von Prothrombin in Thrombin katalysiert. Thrombin, als letztes Enzym derFactor Xa is a serine protease of the coagulation system that catalyzes the proteolytic conversion of prothrombin to thrombin. Thrombin, the last enzyme in the
Gerinnungskaskade, spaltet einerseits Fibrinogen zu Fibrin, das nach Quervernetzung mittels Faktor XTIIa zu einem unlöslichen Gel wird und die Matrix für einen Thrombus bildet, andererseits aktiviert es durch Proteolyse seines Rezeptors auf den Blutplättchen die Plättchenaggregation und trägt auf diesem Weg ebenfalls zur Thrombusbildung bei. Bei der Verletzung eines Blutgefäßes sind diese Prozesse notwendig, um eine Blutung zu stoppen. Unter normalen Umständen sind keine meßbaren Thrombin-Konzentrationen im Blutplasma vorhanden. Ansteigen der Thrombinkonzentration kann zur Ausbildung von Thromben und damit zu thromboembolischen Krankheiten fuhren, die vor allem in den Industriestaaten sehr häufig auftreten. Durch Hemmung von Faktor Xa kann die Entstehung von Thrombin verhindert werden.Coagulation cascade, on the one hand splits fibrinogen to fibrin, which after cross-linking using factor XTIIa becomes an insoluble gel and the matrix for a thrombus on the other hand, it activates platelet aggregation by proteolysis of its receptor on the platelets and in this way also contributes to the formation of thrombus. When a blood vessel is injured, these processes are necessary to stop bleeding. Under normal circumstances, there are no measurable thrombin concentrations in the blood plasma. Increasing thrombin concentration can lead to the formation of thrombi and thus to thromboembolic diseases, which occur very frequently, especially in the industrialized countries. Inhibition of factor Xa can prevent the formation of thrombin.
Kürzlich wurde berichtet, daß Amidinoarylpropansäure-Derivate wie (+)-(2S)-2-[4- [[(3S)-l-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl]propansäure- Hydrochlorid-Pentahydrat (DX-9065a; Formel II) Faktor Xa-Inhibitoren sind (J. Med. Chem. 1994, 37, 1200-1207; Thrombosis and Haemostasis 1994, 71, 314-319; EP-0- 540-051-A-l).Recently it has been reported that amidinoarylpropanoic acid derivatives such as (+) - (2S) -2- [4- [[(3S) -l-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-amidino-2- naphthyl] propanoic acid hydrochloride pentahydrate (DX-9065a; Formula II) are factor Xa inhibitors (J. Med. Chem. 1994, 37, 1200-1207; Thrombosis and Haemostasis 1994, 71, 314-319; EP-0- 540-051-Al).
Die erfindungsgemäßen, neuen cyclischen Guanidine der allgemeinen Formel I sowie Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze davon stellen wirksame Faktor Xa-Inhibitoren dar.The novel cyclic guanidines of the general formula I according to the invention and hydrates, solvates and physiologically tolerable salts thereof are effective factor Xa inhibitors.
In der allgemeinen Formel I können die Substituenten R*, R^ und R^ gleich oder verschiedenartig sein.In the general formula I, the substituents R *, R ^ and R ^ can be the same or different.
Halogene als Substituenten R*, R^, R3 in der allgemeinen Formel I bedeuten Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, bevorzugt jedoch Fluor-, Chlor- oder Bromatome.Halogens as substituents R *, R ^, R3 in the general formula I are fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, but preferably fluorine, chlorine or bromine atoms.
Bedeutet R*, R^, R3 in der allgemeinen Formel I eine Hydroxyalkylgruppe, so kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Hydroxy- pentyl- und die Hydroxyhexylgruppe.If R *, R ^, R3 in the general formula I is a hydroxyalkyl group, this can be straight-chain or branched and contain 1 to 6 carbon atoms. Prefers are the hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl and the hydroxyhexyl group.
Bedeutet Rl, R , R3 in der allgemeinen Formel I eine Alkylgruppe, so kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, «-Propyl-, /'-Propyl-, «-Butyl-, /'-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- und die Hexylgruppe.If R 1, R, R 3 in the general formula I is an alkyl group, this can be straight-chain or branched and contain 1 to 6 carbon atoms. The methyl, ethyl, "-propyl, / ' -propyl," -butyl, / " -butyl, t-butyl, pentyl and the hexyl group are preferred.
Bedeutet Rl, R^, R3 in der allgemeinen Formel I eine Alkenylgruppe, so kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 1 -Butenyl-, 1-Pentenyl- und die 1-Hexenylgruppe.If Rl, R ^, R 3 in the general formula I is an alkenyl group, this can be straight-chain or branched and contain 2 to 6 carbon atoms. The vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl and the 1-hexenyl groups are preferred.
Bedeutet Rl, R^, R3 in der allgemeinen Formel I eine Alkinylgruppe, so kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Ethinyl- und die Propargylgruppe.If Rl, R ^, R 3 in the general formula I is an alkynyl group, this can be straight-chain or branched and contain 2 to 6 carbon atoms. The ethynyl and propargyl groups are preferred.
Alkoxygruppen als Substituenten Rl, R^, R3 in der allgemeinen Formel I enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigt. Bevorzugt sind die Methoxy-, Ethoxy-, «-Propyloxy-, /-Propyloxy-, «-Butyloxy-, /-Butyloxy-, tert. -Butyloxy-, Pentyl¬ oxy- und die Hexyloxygruppe.Alkoxy groups as the substituents Rl, R ^, R 3 i n of the general formula I contain from 1 to 6 carbon atoms and are straight or branched. The methoxy-, ethoxy-, “-propyloxy-, / -propyloxy-,“ -butyloxy-, / -butyloxy-, tert are preferred. -Butyloxy-, Pentyl¬ oxy- and the hexyloxy group.
Bedeutet Rl, R^, R3 in der allgemeinen Formel I eine Aralkyloxygruppe, so enthält diese eine mit einer geradkettigen oder verzweigten Cj-C6- Alkylkette verknüpfte Phenyl- gruppe. Bevorzugt ist dabei die Benzyloxygruppe.If R 1, R 1, R 3 in the general formula I is an aralkyloxy group, this contains a phenyl group linked to a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl chain. The benzyloxy group is preferred.
Alkenyloxygruppen als Substituenten Rl, R2, R3 in der allgemeinen Formel I enthalten 2 bis 6 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigt. Bevorzugt sind die Vinyl- oxy- und Allyloxygruppe. Alkinyloxygruppen als Substituenten Rl, R , R3 in der allgemeinen Formel I enthalten 2 bis 6 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigt. Bevorzugt ist die Propar- gyloxygruppe.Alkenyloxy groups as substituents Rl, R2, R 3 i n of the general formula I contain from 2 to 6 carbon atoms and are straight or branched. The vinyl oxy and allyloxy groups are preferred. Alkynyloxy groups as substituents Rl, R, R 3 in the general formula I contain 2 to 6 carbon atoms and are straight-chain or branched. The propargyloxy group is preferred.
Alkoxycarbonylgruppen als Substituenten Rl, R^, R3 in der allgemeinen Formel I enthalten geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind die Methoxycarbonyl- und die Ethoxycarbonylgruppe.Alkoxycarbonyl groups as substituents Rl, R ^, R 3 in the general formula I contain straight-chain or branched alkyl chains with 1 to 6 carbon atoms. The methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl group are preferred.
Bedeutet in der allgemeinen Formel I Rl, R^, R3 eine Alkenyloxycarbonylgruppe, so enthält diese geradkettige oder verzweigte Alkenyle mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist die Allyloxycarbonylgruppe.If in the general formula I R 1, R 1, R 3 denotes an alkenyloxycarbonyl group, this contains straight-chain or branched alkenyls having 3 to 6 carbon atoms. The allyloxycarbonyl group is preferred.
Bedeutet in der allgemeinen Formel I Rl, R^, R3 eine Alkinyloxycarbonylgruppe, so enthält diese geradkettige oder verzweigte Alkinyle mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist die Propargyloxycarbonylgruppe.In the general formula I, R 1, R 1, R 3 denotes an alkynyloxycarbonyl group, this contains straight-chain or branched alkynyls having 3 to 6 carbon atoms. The propargyloxycarbonyl group is preferred.
Carboxyalkylgruppen als Substituenten Rl, R^, R3 in der allgemeinen Formel I enthalten Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigt. Bevorzugt sind die Carboxymethyl-, die Carboxyethyl- sowie die Carboxypropylgruppe.Carboxyalkyl groups as substituents Rl, R ^, R 3 in the general formula I contain alkyls with 1 to 6 carbon atoms and are straight-chain or branched. The carboxymethyl, the carboxyethyl and the carboxypropyl group are preferred.
Bedeutet Rl, R2, R3 in der allgemeinen Formel I eine Alkyloxycarbonylalkylgruppe, so sind unter den Alkylresten jeweils geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zu verstehen. Bevorzugt sind die Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxy- carbonylmethyl-, Methoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Methoxycarbonylpro- pyl- und die Ethoxycarbonylpropylgruppe.If R 1 , R 2 , R 3 in the general formula I are an alkyloxycarbonylalkyl group, the alkyl radicals are in each case straight-chain or branched alkyl chains with 1 to 6 carbon atoms. The methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl, methoxycarbonylpropyl and the ethoxycarbonylpropyl group are preferred.
Bedeutet Rl, R2, R3 in der allgemeinen Formel I eine Alkenyloxycarbonylalkylgruppe, so sind die Alkenylreste geradkettig oder verzweigt mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind die Allyloxycarbonylmethyl-, Allyloxycarbonylethyl- und die Allyloxycarbonylpro- pylgruppe. Bedeutet Rl, R2, R3 in der allgemeinen Formel I eine Alkinyloxycarbonylalkylgruppe, so sind die Alkinylreste geradkettig oder verzweigt mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind die Propargyloxycarbonylmethyl-, Propargyloxycarbonylethyl- und die Propargyloxycar- bonylpropylgruppe.If R 1 , R 2 , R 3 in the general formula I is an alkenyloxycarbonylalkyl group, the alkenyl radicals are straight-chain or branched with 3 to 6 carbon atoms and the alkyl groups are straight-chain or branched with 1 to 6 carbon atoms. The allyloxycarbonylmethyl, allyloxycarbonylethyl and the allyloxycarbonylpropyl groups are preferred. If R 1, R 2 , R 3 in the general formula I is an alkynyloxycarbonylalkyl group, the alkynyl radicals are straight-chain or branched with 3 to 6 carbon atoms and the alkyl groups are straight-chain or branched with 1 to 6 carbon atoms. The propargyloxycarbonylmethyl, propargyloxycarbonylethyl and the propargyloxycarbonylpropyl group are preferred.
In der allgemeinen Formel I kann die mit A bezeichnete Gruppe eine Einfachbindung bedeuten oder eine Methylengruppe, die unsubstituiert oder mit einer Carboxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine geradkettige oder ver- zweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls Substituenten wie Hydroxyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonylgruppen oder Halogenatomen tragen kann.In the general formula I, the group denoted by A can mean a single bond or a methylene group which can be unsubstituted or substituted by a carboxyl group or alkoxycarbonyl group or a straight-chain or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, optionally substituents such as hydroxyl, carboxyl - Can carry alkoxycarbonyl groups or halogen atoms.
Alkoxycarbonylgruppen als Substituenten der Methylen- oder Alkylengruppe der Gruppe A enthalten geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Methoxycarbonyl- und die Ethoxycarbonylgruppe bevorzugt sind.Alkoxycarbonyl groups as substituents of the methylene or alkylene group of group A contain straight-chain or branched alkoxy radicals having 1 to 6 carbon atoms, the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl group being preferred.
Halogene als Substituenten der geradkettigen oder verzweigten Alkylengruppe der Gruppe A können Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, bevorzugt jedoch Chlor- oder Bromatome sein.Halogens as substituents of the straight-chain or branched alkylene group of group A can be fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, but preferably chlorine or bromine atoms.
In der allgemeinen Formel I kann die mit X bezeichnete Gruppe eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder ein Methylenoxy-Fragment bedeuten.In the general formula I, the group denoted by X can mean a single bond, an alkylene group with 1 or 2 carbon atoms or a methyleneoxy fragment.
In der allgemeinen Formel I kann Y eine Einfachbindung, ein Chalkogenatom, insbesondere Sauerstoff oder ein Schwefel, oder eine Carbonylgruppe bedeuten .In the general formula I, Y can mean a single bond, a chalcogen atom, in particular oxygen or a sulfur, or a carbonyl group.
Ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel I die Gruppe Z ein gesättigtes oder ungesättigtes heterocylisches Ringsystem, so versteht man darunter ein Ringsystem mit 5 bis 7 Ringgliedem, welches eines oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, bevorzugt Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Hexahydroazepin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiophen, 4,5-Dihydroimidazol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, lH-Azepin, 3H- Azepin, 1,2-Diazepin, 1,4-Diazepin, Furan, Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrazol, Pyrollidinon, Imidazolidinon, Piperidinon, insbesondere Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 4,5-Dihydroimida- zol, Pyrrol, Imidazol. Ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel I die Gruppe Z ein gesättigtes oder ungesättigtes carbocylisches Ringsystem, so versteht man darunter ein Ringsystem mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, oder Phenyl. Die heterocyclischen oder carbocyclischen Reste Z können gewünschtenfalls einen oder zwei Substituenten wie Nitril, Carboxyl, CJ-CÖ- Carboxyalkyl, Ci-Cö-Alkyloxycarbonyl-Ci-Cό-alkyl, Ci-Cg- Alkyl, C3-C6- Alkenyl, Imino, C j -Cg-Alkylimino, Carboxylimino, Amidino, Formimidoyl, Ci-Cg-Alkanimidoyl, C3-C6-Cycloalkanimidoyl, Benzimidoyl (ggfs. Cl-C6-alkoxy-substituiert), Cj-Cg- Alkylcarbonyl, Ci-Cg-Alkyloxvcarbonyl, C3-C6-Alkenyloxycarbonyl, Benzyloxycar- bonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylcarbamoyl, Aminocarbonyl, Mono-(Cι- C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(Cι -C6)-alkylaminocarbonyl oder l-(5,5-Dimethyl-3-oxo- cyclohexen-1-enyl, bevorzugt Carboxyl, Ci-Cö-Carboxyalkyl, Ci-Cö-Alkyloxycarbonyl- Ci-Cö-alkyl, C3-Cg-Alkenyl, Amidino, Formimidoyl, Ci-Cö-Alkanimidoyl, C3-C6- Cycloalkanimidoyl, Benzimidoyl (ggfs. Cl-C6-alkoxy-substituiert), Ci-Cg-Alkylcar- bonyl, Ci-Cg-Alkyloxycarbonyl, C3-C6-Alkenyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, l-(5,5-Dimethyl-3-oxo-cyclohexen-l-enyl tragen, wobei die Spezifizierung (Cj-Cg) jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kennzeichnet, während (C3-C5) wahlweise für eine Cycloalkylgruppierung mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppierung mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen kann.If the group Z in the compounds of the general formula I is a saturated or unsaturated heterocyclic ring system, this is understood to mean a ring system with 5 to 7 ring members which contains one or two identical or different heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur, preferably pyrrolidine, piperidine , Piperazine, morpholine, hexahydroazepine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiophene, 4,5-dihydroimidazole, pyrrole, imidazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, lH-azepine, 3H-azepine, 1,2-diazepine, 1,4-diazepine, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrazole, Pyrollidinone, imidazolidinone, piperidinone, especially pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 4,5-dihydroimidazole, pyrrole, imidazole. If the group Z in the compounds of the general formula I is a saturated or unsaturated carbocyclic ring system, this is understood to mean a ring system having 3 to 7 carbon atoms, preferably cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or phenyl. If desired, the heterocyclic or carbocyclic radicals Z can have one or two substituents such as nitrile, carboxyl, CJ-CÖ-carboxyalkyl, Ci-Cö-alkyloxycarbonyl-Ci-Cό-alkyl, Ci-Cg-alkyl, C3-C6-alkenyl, imino, C j -Cg-alkylimino, carboxylimino, amidino, formimidoyl, Ci-Cg-alkanimidoyl, C3-C6-cycloalkanimidoyl, benzimidoyl (possibly Cl-C6-alkoxy-substituted), Cj-Cg-alkylcarbonyl, Ci-Cg-alkyloxvcarbonyl, C3 -C6-alkenyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di- (-C-C6) -alkylcarbamoyl, aminocarbonyl, mono- (Cι- C6) -alkylaminocarbonyl, di- (Cι -C6) -alkylaminocarbonyl or l- (5th , 5-Dimethyl-3-oxocyclohexen-1-enyl, preferably carboxyl, Ci-Cö-carboxyalkyl, Ci-Cö-alkyloxycarbonyl-Ci-Cö-alkyl, C3-Cg-alkenyl, amidino, formimidoyl, Ci-Cö- Alkanimidoyl, C3-C6-cycloalkanimidoyl, benzimidoyl (possibly Cl-C6-alkoxy-substituted), Ci-Cg-alkylcarbonyl, Ci-Cg-alkyloxycarbonyl, C3-C6-alkenyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, l- (5,5- Dimethyl-3-oxo-cyclohexen-l-enyl wear, wob ei the specification (Cj-Cg) each denotes a straight-chain or branched alkyl chain with 1 to 6 carbon atoms, while (C3-C5) can optionally stand for a cycloalkyl grouping with 3 to 6 carbon atoms or a straight-chain or branched alkenyl grouping with 3 to 6 carbon atoms.
Bezeichnet die Gruppe Z in der allgemeinen Formel I eine Aminogruppe, so kann diese substituiert sein, und zwar mit einer oder zwei Ci-Cö-Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, mit einer oder zwei Aralkylgruppen, vorzugsweise Benzyl, mit einer Ci-Cg-Alkyloxycarbonylgruppe, vorzugsweise t-Butyloxycarbonyl, mit einer C3-C6- Alkenyloxycarbonylgruppe, vorzugsweise Allyloxycarbonyl oder mit einer Aralkyloxy- carbonylgruppe, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl. Die Spezifizierung (Ci -Cg) steht hier jeweils für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, während (C3-C5) wahlweise eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppierung mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen kennzeichnet.If the group Z in the general formula I denotes an amino group, this can be substituted, specifically with one or two Ci-Cö-alkyl groups, preferably methyl or ethyl, with one or two aralkyl groups, preferably benzyl, with a Ci-Cg- Alkyloxycarbonyl group, preferably t-butyloxycarbonyl, with a C3-C6-alkenyloxycarbonyl group, preferably allyloxycarbonyl or with an aralkyloxycarbonyl group, preferably benzyloxycarbonyl. The specification (Ci -Cg) here stands for a straight-chain or branched alkyl chain with 1 to 6 carbon atoms, while (C3-C5) optionally denotes a straight-chain or branched alkenyl grouping with 3 to 6 carbon atoms.
Bezeichnet die Gruppe Z in der allgemeinen Formel I eine Alkoxycarbonylgruppe, so kann diese geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten wobei die Methoxycarbonyl- und die Ethoxycarbonylgruppe bevorzugt sind.If the group Z in the general formula I denotes an alkoxycarbonyl group, this can contain straight-chain or branched alkoxy radicals having 1 to 6 carbon atoms, the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl group being preferred.
Bezeichnet die Gruppe Z in der allgemeinen Formel I eine Alkylkette, so ist diese gerad¬ kettig oder verzweigt und enthält 1 bis 6 KohlenstofFatome, die eine oder mehrere Hydroxygruppen tragen kann, die ihrerseits unabhängig voneinander mit C]-C6-Alkyl- gruppen, vorzugsweise Methyl oder mit Aralkylgruppen, vorzugsweise Benzyl oder mit C3-C6- Alkenylgruppen, vorzugsweise Allyl, verethert sein können. Die Spezifizierung (C J-CÖ) steht hier für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, während (C3-C6) wahlweise eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- gruppierung mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen kennzeichnet.If the group Z in the general formula I denotes an alkyl chain, this is straight-chain or branched and contains 1 to 6 carbon atoms which can carry one or more hydroxyl groups, which in turn independently of one another, preferably with C] -C6-alkyl groups Methyl or with aralkyl groups, preferably benzyl or with C3-C6 alkenyl groups, preferably allyl, can be etherified. The specification (CJ-CÖ) stands for a straight-chain or branched alkyl chain with 1 to 6 carbon atoms, while (C3-C6) optionally denotes a straight-chain or branched alkenyl grouping with 3 to 6 carbon atoms.
Die Zahl n bedeutet 1 oder 2 und die Zahl m bedeutet eine ganze Zahl zwischen 0 und 4.The number n means 1 or 2 and the number m means an integer between 0 and 4.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denenCompounds of the general formula I in which
Rl ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eineRl is a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a
Benzyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonyl- oder eine Ethoxycarbonylgruppe bedeutet;Benzyloxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl or an ethoxycarbonyl group;
R2, R3 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl¬ gruppe, eine Methoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Carboxyl¬ gruppe, eine Carboxymethylgruppe, eine Carboxyethylgruppe, eine Carboxymethyloxygruppe, eine Methoxy- oder Ethoxycarbonylgruppe, eine Methoxy- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe, eine Methoxy- oder Ethoxycarbonylethylgruppe, eine Methoxycarbonylmethyloxy- oderR 2 , R 3 are identical or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, a carboxyl group, a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a carboxymethyloxy group, a methoxy or ethoxycarbonyl group, a methoxy or ethoxycarbonylmethyl group, a methoxy or ethoxycarbonylethyl group, a methoxycarbonylmethyloxy or
Ethoxycarbonylmethyloxygruppe bedeuten; A eine Methylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einer Carboxyi-,Mean ethoxycarbonylmethyloxy group; A represents a methylene group, which may optionally contain a carboxy,
Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Allyloxycar¬ bonyl- oder Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann;Carboxymethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl or hydroxymethyl group can be substituted;
X eine Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe oder das Fragment -CH2-O- bedeutet;X represents a single bond, a methylene group, an ethylene group or the fragment -CH2-O-;
Y ein Sauerstoffatom bedeutet;Y represents an oxygen atom;
Z einen 4-Tetrahydropyranylrest, einen 2-Tetrahydrofuranyirest einen 3-Z is a 4-tetrahydropyranyl radical, a 2-tetrahydrofuranyi radical is a 3-
Tetrahydrofuranylrest, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Guanidinogruppe, eine freie oder gegebenenfalls ethylenver- brückte Amidinogruppe, einen 4-Imidazolylrest, einen in 2-Stellung imino- oder ethoxycarbonylimino-substituierten 5-Hexahydropyrimi- dinrest bedeutet, oder einen am Stickstoff unsubstituierten oder substi¬ tuierten 2-Pyrrolidinylrest oder einen am Stickstoff unsubstituierten . oder substituierten 3-Pyrrolidinylrest oder einen am Stickstoff unsubsti¬ tuierten oder substituierten 4-Piperidinylrest bedeutet, wobei der Substituent eine Amidinogruppe, eine Formimidoylgruppe. eine Ace- timidoylgruppe, eine Ethylimidoylgruppe, eine «-Butylimidoylgruppe, eine Cyclopropylimidoylgruppe, eine N-Methylacetimidoylgruppe, eine ggfs. Cl-C6-alkoxy-substituierte Benzimidoylgruppe, eine Acetyl¬ gruppe, eine Allylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine tert- Butyloxycarbonylgruppe, eine l-(5,5-Dimethyl-3-oxo-cyclohex-l- enyl)-Gruppe oder eine N,N-Dimethylaminocarbonylgruppe sein kann;Tetrahydrofuranylrest, an amino group, a hydroxyl group, a methoxy group, a carboxyl group, an ethoxycarbonyl group, a guanidino group, a free or optionally ethylene-bridged amidino group, a 4-imidazolyl radical, a 2-position imino- or ethoxycarbonylimino-substituted 5-dinahydyr means, or a 2-pyrrolidinyl radical unsubstituted or substituted on the nitrogen or one unsubstituted on the nitrogen. or substituted 3-pyrrolidinyl radical or a 4-piperidinyl radical which is unsubstituted or substituted by nitrogen, the substituent being an amidino group, a formimidoyl group. an acetimidoyl group, an ethylimidoyl group, a “butylimidoyl group, a cyclopropylimidoyl group, an N-methylacetimidoyl group, a C 1 -C 6 -alkoxy-substituted benzimidoyl group, an acetyl group, an allyl group, an allyloxycarbonyloxy group, an allyloxycarbonyloxy group can be 1- (5,5-dimethyl-3-oxo-cyclohex-1-enyl) group or an N, N-dimethylaminocarbonyl group;
n 1 oder 2 undn 1 or 2 and
m 0, 1, 2 oder 3 sein kann. Unter den physiologisch verträglichen Salzen der allgemeinen Formel I versteht man bei¬ spielsweise Formiate. Acetate. Caproate, Oleate, Lactate oder Salze von Carbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Salze von Dicarbonsäuren und Tricarbonsäuren wie Citrate. Malonate und Tartrate oder Alkansulfonate mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder p-Toluolsulfonate oder Salicylate oder Trifluoracetate oder Salze von physiologisch verträglichen Mineralsäuren wie Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Die Verbindungen der Formel I mit freier Carboxyl¬ gruppe können auch Salze mit physiologisch verträglichen Basen bilden. Beispiele sol¬ cher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-. Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Tetramethylammoniumsalz.m can be 0, 1, 2 or 3. The physiologically tolerable salts of the general formula I are, for example, formates. Acetates. Caproates, oleates, lactates or salts of carboxylic acids with up to 18 carbon atoms or salts of dicarboxylic acids and tricarboxylic acids such as citrates. Malonates and tartrates or alkanesulfonates with up to 10 carbon atoms or p-toluenesulfonates or salicylates or trifluoroacetates or salts of physiologically compatible mineral acids such as hydrochloric acid. Hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid. The compounds of formula I with a free carboxyl group can also form salts with physiologically compatible bases. Examples of such salts are alkali metal, alkaline earth metal. Ammonium and alkylammonium salts such as the sodium, potassium, calcium or tetramethylammonium salt.
Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge der Herstellung erfolgen oder allmählich als Folge hygro¬ skopischer Eigenschaften einer zunächst wasserfreien Verbindung der Formel I auftreten.The compounds of the formula I can be solvated, in particular hydrated. The hydration can take place in the course of production or can occur gradually as a result of hygroscopic properties of an initially anhydrous compound of the formula I.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereomerengemische von Verbindungen der allgemeinen Formel I.The invention also relates to the optically active forms, the racemates and the diastereomer mixtures of compounds of the general formula I.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen. Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, z.B. in Olivenöl, suspendiert oder gelöst.For the production of pharmaceuticals, the substances of general formula I are used with suitable pharmaceutical carrier substances. Aromas, flavors and colors are mixed and shaped, for example, as tablets or dragees or with the addition of appropriate auxiliaries in water or oil, e.g. in olive oil, suspended or dissolved.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Saize können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugs¬ weise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer. Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren untoxische Salze) und hochmolekulare Polymere wie flüssiges Polyethyienoxid zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke. Lactose, Mannit. Methylcel¬ lulose, Talcum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearin¬ säure), tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Poly- ethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.The substances of general formula I and their seeds can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form. Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizing agents, solubilizers or buffers. Such additives are, for example, tartrate and citrate buffers. Complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts) and high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation. Solid carriers are, for example, starch. Lactose, mannitol. Methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, high molecular fatty acids (such as stearic acid), animal and vegetable fats and solid high molecular polymers (such as poly ethylene glycols). Preparations suitable for oral administration can optionally contain flavoring and sweetening agents.
Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, 2-3 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5-500 mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch einmal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8 mal pro Tag oder durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei 50-2000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.The compounds are usually applied in amounts of 10-1500 mg per day based on 75 kg of body weight. It is preferred to administer 1-2 tablets with an active substance content of 5-500 mg 2-3 times a day. The tablets can also be delayed, which means that only 1-2 tablets with 20-700 mg of active ingredient have to be given once a day. The active substance can also be given by injection 1-8 times a day or by continuous infusion, with 50-2000 mg per day usually being sufficient.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden.Compounds of the general formula I are prepared by methods known per se.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel ÜIThe compounds of general formula I are prepared by using a compound of general formula ÜI
in der Rl-R3, A, X, Y, Z, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Guanylierungsreagenz wie beispielsweise lH-Pyrazol-1-carboxamidin oder S- Methylthioharnstoff in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0°C und Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0 bis 30°C in Gegenwart einer Hilfsbase wie z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin zur Reaktion bringt. Enthält die Verbindung der allgemeinen Formel III auch an anderen Stellen, beispielsweise in der Gruppe Z, eine freie Aminogruppe, so wird diese unter den Reaktionsbedingungen nach dem oben genannten Verfahren ebenfalls guanyliert.in the Rl-R 3 , A, X, Y, Z, n and m have the meanings given above, with a guanylating reagent such as 1H-pyrazole-1-carboxamidine or S-methylthiourea in an inert solvent such as. B. dimethylformamide, dioxane, dimethyl sulfoxide or toluene at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably at 0 to 30 ° C in the presence of an auxiliary base such as. B. triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or ethyldiisopropylamine to react. If the compound of general formula III also contains a free amino group at other points, for example in group Z, this is also guanylated under the reaction conditions by the process mentioned above.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden hergestellt, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVThe compounds of general formula III are prepared by using a compound of general formula IV
in der Rl-R3, A, X, Y, Z, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und PGl eine Schutzgruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe, die t-Butyloxycarbonyl- gruppe oder die Allyloxycarbonylgruppe bedeutet, mit einem die Schutzgruppen abspal¬ tenden Reagenz zur Reaktion bringt. Die Schutzgruppenabspaltung erfolgt nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden durch saure Reagentien wie z.B. Bromwasserstoff in Eisessig oder Trifluoressigsäure oder etherische HCl-Lösung oder hydrogenolytisch oder durch palladium- oder rhodiumkatalysierte Spaltung.in which R 1 -R 3 , A, X, Y, Z, n and m have the meanings given above and PGl denotes a protective group such as the benzyloxycarbonyl group, the t-butyloxycarbonyl group or the allyloxycarbonyl group, with a reagent which splits off the protective groups to react. The deprotection takes place according to the methods customary in peptide chemistry by acidic reagents such as hydrogen bromide in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid or ethereal HCl solution or hydrogenolytically or by palladium- or rhodium-catalyzed cleavage.
Enthält die Verbindung der allgemeinen Formel IV auch an anderen Stellen, beispiels¬ weise innerhalb der Gruppe Z, eine zu PG1 analoge Gruppierung, so wird diese unter den Reaktionsbedingungen nach dem oben genannten Verfahren ebenfalls abgespalten.If the compound of the general formula IV also contains a group analogous to PG 1 at other points, for example within group Z, this group is also cleaved off under the reaction conditions by the process mentioned above.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden hergestellt, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VThe compounds of general formula IV are prepared by using a compound of general formula V
in der Rl, PGl, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in which Rl, PGl, X and n have the meanings given above, with a compound of the general formula VI
in der R2, R3, A, Y, Z, und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R* Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Toluol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, 1,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en oder Ethyldiisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0°C und Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 80°C, umsetzt.in which R 2 , R 3 , A, Y, Z, and m have the meanings given above and R * is halogen, tosylate, mesylate or triflate, in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methyl-pyrrolidone or Toluene in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene or ethyldiisopropylamine at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably between room temperature and 80 ° C.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden nach literaturbekannten Verfahren hergestellt.Compounds of the general formula VI are prepared by processes known from the literature.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt nach den in der Peptidchemie gebräuchlichen Methoden durch Umsetzung von Verbindungen des Typs VII,The compounds of the general formula V are prepared by the methods customary in peptide chemistry by reacting compounds of type VII,
in der R\, X, und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit den entsprechenden Reagentien wie z. B. Di-tert.-butyldicarbonat oder Chlorameisensäureestern in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Wasser in Gegenwart von Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 1,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en bei Temperaturen zwischen 0°C und Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen Raumtemperatur und 50°C.in the R \, X, and n have the meanings given above with the appropriate reagents such as. B. di-tert-butyl dicarbonate or chloroformates in inert solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or water in the presence of bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, sodium carbonate, potassium carbonate, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, triethylamine or 1,5- Diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably between room temperature and 50 ° C.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII erfolgt nach an sich bekannten Verfahren der Heterocyclensynthese (2,3-Dihydro-lH-indole und 2,3,4,5- Tetrahydro-lH-benzo[c]azepine: Ch. S. J. Walpole, J. Med. Chem. 1994, 37, 1942- 1954; 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline: I M. Bobbitt, K. L. Khanna, J. M. Kiely, Chem. Ind. 1964, 1950-1951; 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-benzo[d]azepine: H. Wikström, B. Andersson, T. Elebring, S. Lagerkvist, G. Hallnemo, I. Petterson, P.-Ä. Jovall, K. Svensson, A. Ekman, A. Carlsson, J. Med. Chem. 1992, 35, 3984-3990; 2,3,4,5- Tetrahydro-benzo[f][l,4]oxazepine: A. H. Robins, DE 1695652, 29.04.1971).Compounds of the general formula VII are prepared by processes known per se for heterocycle synthesis (2,3-dihydro-1H-indoles and 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepines: Ch. SJ Walpole, J. Med. Chem. 1994, 37, 1942-1954; 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines: I M. Bobbitt, KL Khanna, JM Kiely, Chem. Ind. 1964, 1950-1951; 2,3,4 , 5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepine: H. Wikström, B. Andersson, T. Elebring, S. Lagerkvist, G. Hallnemo, I. Petterson, P.-Ä. Jovall, K. Svensson, A. Ekman, A. Carlsson, J. Med. Chem. 1992, 35, 3984-3990; 2,3,4,5-tetrahydro-benzo [f] [1,4] oxazepine: AH Robins, DE 1695652, April 29, 1971 ).
Verbindungen der allgemeinen Formel IV können auch durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der Rl, PGl, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der R2, R3, A, Y, Z, und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ eine Hydroxylfunktion bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Trimethyl- oder Triethylphosphit bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erhalten werden.Compounds of the general formula IV can also be reacted with compounds of the general formula VI, in which R 2 , R 3 , A, Y, by reacting compounds of the general formula V, in which Rl, PGl, X and n are as defined above Z, and m have the meanings given above and R ^ represents a hydroxyl function, in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or toluene in the presence of diethyl azodicarboxylate and trimethyl or triethyl phosphite at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature, are obtained .
Verbindungen des Typs IV,Type IV compounds,
in der Rl-R3, A, X, Z, n, m und PGl die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und V ein Sauerstoffatom bedeutet können auch hergestellt werden, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII in which R 1 -R 3 , A, X, Z, n, m and PGl have the meanings given above and V is an oxygen atom can also be prepared by using a compound of the general formula VIII
in der Rl-R3, A, X, PGl und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,in which R 1 -R 3 , A, X, PGl and n have the meanings given above, with a compound of the general formula IX,
HO- -(CH V,).m (IX)HO- - (CH V,). M (IX)
in der Z und m die oben angegebenen Bedeutungen haben in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Trimethyl- oder Triethylphosphit bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, kondensiert.in which Z and m have the meanings given above in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or toluene in the presence of diethyl azodicarboxylate and trimethyl or triethyl phosphite at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at room temperature.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX, sind entweder käuflich oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z. B.: K. L. Bhat, D. M. Flanagan, M. M. Jouille, Synth. Commun. 1985, 15, 587-598).Compounds of the general formula IX are either commercially available or can be prepared by processes known from the literature (see, for example: K.L. Bhat, D.M. Flanagan, M.M. Jouille, Synth. Commun. 1985, 15, 587-598).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII stellt man her, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel X,The compounds of general formula VIII are prepared by using a compound of general formula X
in der in der Rl-R3, A, X, PGl, n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und PG2 eine weitere Schutzgruppe wie z. B. die Methyl-, die Benzyl- oder die Allylgruppe sein kann, mit einem die Schutzgruppe PG2 abspaltenden Reagenz zur Reaktion bringt. Die Schutzgruppenabspaltung erfolgt nach üblichen Methoden durch saure oder lewissaure Reagentien, wie z. B. Bromwasserstoff in Eisessig, Trifluoressigsäure, etherische HCI- Lösung oder Bortrifluorid-Etherat, Titantetrachlorid, Trimethylsilyliodid oder hydro¬ genolytisch oder durch palladium- oder rhodiumkatalysierte Spaltung und zwar in der Weise, daß die Schutzgruppe PGl erhalten bleibt.in which Rl-R 3 , A, X, PGl, n have the meanings given above and PG 2 has a further protective group such as, for. B. can be the methyl, the benzyl or the allyl group, with a protective group PG 2 releasing reagent to the reaction. The deprotection is carried out by customary methods using acidic or Lewis acidic reagents, such as. B. hydrogen bromide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, ethereal HCI Solution or boron trifluoride etherate, titanium tetrachloride, trimethylsilyl iodide or hydrogenolytically or by palladium- or rhodium-catalyzed cleavage in such a way that the protective group PGl is retained.
Verbindungen der allgemeinen Formel X können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI,Compounds of general formula X can be prepared by combining a compound of general formula V with a compound of general formula XI
in der R2, R3, A, PG2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^ eine Abgangsgruppe wie Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Toluol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbo¬ nat, l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en oder Ethyldiisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0°C und Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen Raumtempe¬ ratur und 100°C, umsetzt.in which R 2 , R 3 , A, PG 2 have the meanings given above and R ^ is a leaving group such as halogen, tosylate, mesylate or triflate, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or toluene in the presence a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene or ethyldiisopropylamine at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between room temperature and 100 ° C.
Verbindungen der allgemeinen Formel XI können nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel XII,Compounds of the general formula XI can be prepared by known processes from the corresponding alcohols of the general formula XII,
in der R2, R3, A, PG2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen hergestellt werden, beispielsweise, beispielsweise durch Chlorierung eines Alkohols der allgemeinen Formel XTJ mittels Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Mesitylen bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60°C.in which R 2 , R 3 , A, PG 2 have the meanings given above, for example by chlorinating an alcohol of the general formula XTJ using phosphorus pentachloride in an inert solvent such as benzene or toluene or mesitylene at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably between room temperature and 60 ° C.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind entweder käuflich oder literaturbekannt oder können aus käuflichen oder literaturbekannten Vorstufen nach Standardmethoden hergestellt werden.Compounds of the general formula XII are either commercially available or known from the literature or can be prepared from commercially available or known precursors by standard methods.
Verbindungen der allgemeinen Formel X',Compounds of the general formula X ',
in der Rl-R3, X, PGl, PG2, n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A' eine hydroxymethylsubstituierte Methylengruppe ist, können auch hergestellt werden, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel X",in which R 1 -R 3 , X, PGl, PG 2 , n have the meanings given above and A 'is a hydroxymethyl-substituted methylene group can also be prepared by using a compound of the general formula X ",
in der Rl-R3, X, PGl, PG2, n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A" eine methoxy-, ethoxy- oder allyloxycarbonylsubstituierte Methylengruppe ist, durch basische oder palladiumkatalysierte Verseifung und nachfolgender Reduktion der freien Carboxyl- funktion mit milden Reduktionsmitteln wie z. B. Natriumborhydrid in inerten Lösungs¬ mitteln wie Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan in den entsprechenden Alkohol überführt.in Rl-R 3 , X, PGl, PG 2 , n have the meanings given above and A "is a methoxy-, ethoxy- or allyloxycarbonyl-substituted methylene group, by basic or palladium-catalyzed saponification and subsequent reduction of the free carboxyl function with mild reducing agents such as sodium borohydride in inert solvents such as ethanol, tetrahydrofuran, dioxane in the corresponding alcohol.
Gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nachträglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln. Dies betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in einem oder mehreren Fragmenten von Rl-R3, A oder Z eine oder mehrere Carbonsäureesterfunktion tragen. Durch Standardmethoden wie z. B. durch wäßrige alkalische Hydrolyse oder durch Behandlung mit Trimethylsilyliodid bei Temperaturen zwischen 0°C und Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur in inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid oder durch enzymatische Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart einer Esterase, können diese Verbindungen in Verbindungen der allgemeinen Formel I mit freien Carboxylgruppen umgewandelt werden.Certain compounds of the general formula I can subsequently be converted into other compounds of the general formula I. This relates to compounds of the general formula I which carry one or more carboxylic ester functions in one or more fragments of R 1 -R 3 , A or Z. By standard methods such as B. by aqueous alkaline hydrolysis or by treatment with trimethylsilyl iodide at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably at room temperature in inert solvents such as methylene chloride or by enzymatic hydrolysis, for example in the presence of an esterase, these compounds can be used in compounds of general formula I. be converted with free carboxyl groups.
Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen das Fragment A eine Allyloxycarbonylgruppe enthält. Durch übergangsmetallkatalysierte Spaltung, bei¬ spielsweise durch palladiumkatalysierte Allylabspaltung in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines Nucleophils wie z. B. 5,5-Dime- thyl-cyclohexan-l,3-dion oder Piperidin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor- zugsweise bei Raumtemperatur, erhält man die freie Carbonsäure.This also applies to compounds of general formula I in which fragment A contains an allyloxycarbonyl group. By transition metal-catalyzed cleavage, for example by palladium-catalyzed allyl cleavage in an inert solvent such as tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a nucleophile such as. B. 5,5-dimethyl-cyclohexane-l, 3-dione or piperidine at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature, the free carboxylic acid is obtained.
Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen einer oder mehrere der Substituenten Rl-R3 eine oder mehrere Benzyloxygruppen enthält. Durch kataly¬ tisehe Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Palladium auf Kohle, wird die Benzylgruppe dabei durch das Wasserstoffatom ersetzt. Die Entfernung der Benzylgruppe gelingt auch durch Umsetzung mit einer starken Säure wie Trifluoressig¬ säure in Gegenwart von Mesitylen, Anisol oder Thioanisol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder durch Behandlung mit Lewissäuren wie BF3-Etherat in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Acetonitrii, Diethylether oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0°C und Siedepunkt des Lösungsmit¬ tels, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des Lösungsmittels oder durch Behandlung mit Trimethylsilyliodid bei Temperaturen zwischen 0°C und Siede¬ punkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur in inerten Lösungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform.This also applies to compounds of the general formula I in which one or more of the substituents R 1 -R 3 contains one or more benzyloxy groups. By catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst, preferably palladium on carbon, the benzyl group is replaced by the hydrogen atom. The benzyl group can also be removed by reaction with a strong acid such as trifluoroacetic acid in the presence of mesitylene, anisole or thioanisole at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at room temperature, or by treatment with Lewis acids such as BF3 etherate in an inert solvent such as Toluene, acetonitrii, diethyl ether or tetrahydrofuran at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably between room temperature and boiling point of the solvent or by treatment with trimethylsilyl iodide at temperatures between 0 ° C and boiling point of the solvent, preferably at room temperature in inert Solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride or chloroform.
Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Gruppe Z einen am Stickstoff allyloxycarbonyl-substituierten 2-Pyrrolidinyl-Rest oder einen am Stick- stoff allyloxycarbonyl-substituierten 3-Pyrrolidinyl-Rest oder einen am Stickstoff allyl- oxycarbonyl-substituierten 4-Piperidinyl-Rest bedeutet. Durch palladiumkatalysierte Reaktionen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegen¬ wart eines Nucleophils wie z. B. 5,5-Dimethyl-cyclohexan-l,3-dion, Tributylzinnhydrid, Malonsäurediethylester oder Piperidin können je nach Wahl des Nucleophils oder der Reaktionstemperatur das entsprechende freie Amin, das N-allylsubstituierte Amin oder das N-(l-[5,5-dimethyl-3-oxo-cylohex-l-enyl])-substituierte Amin erhalten werden.This also applies to compounds of the general formula I in which the group Z has a 2-pyrrolidinyl radical which is allyloxycarbonyl-substituted on the nitrogen or one which is means allyloxycarbonyl-substituted 3-pyrrolidinyl radical or a 4-piperidinyl radical substituted on allyloxycarbonyl-nitrogen. Palladium-catalyzed reactions in an inert solvent such as tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a nucleophile such as. B. 5,5-dimethyl-cyclohexane-l, 3-dione, tributyltin hydride, malonic acid diethyl ester or piperidine, depending on the choice of the nucleophile or the reaction temperature, the corresponding free amine, the N-allyl-substituted amine or the N- (l- [5, 5-dimethyl-3-oxo-cyclohex-1-enyl]) - substituted amine can be obtained.
Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Gruppe Z einen 2-Pyrrolidinyl-Rest oder einen 3-Pyrrolidinyl-Rest oder einen 4-Piperidinyl-Rest bedeu¬ tet. Durch Umsetzung mit aliphatischen oder aromatischen Imidsäureestern-Hydrochlo- riden in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethanol, Dime¬ thylformamid oder Dioxan in Gegenwart einer Hilfsbase wie Triethylamin, Diisopropyl- ethylamin oder N-Methylmorpholin können die entsprechenden N-iminoalkyl- bzw. N- iminoaryl-substituierten Derivate der jeweiligen Ausgangsverbindung erhalten werden.This also applies to compounds of the general formula I in which the group Z means a 2-pyrrolidinyl radical or a 3-pyrrolidinyl radical or a 4-piperidinyl radical. The corresponding N-iminoalkyl- or N-iminoaryl-substituted derivatives of the respective starting compound can be obtained.
Zu reinen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I kommt man entweder durch Racematspaltung (über Salzbildung mit optisch aktiven Säuren oder Basen), oder indem man in die Synthese optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt oder indem man enzymatisch hydrolysiert.Pure enantiomers of the compounds of the formula I are obtained either by resolving racemates (via salt formation with optically active acids or bases), or by using optically active starting materials in the synthesis or by hydrolysing enzymatically.
Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:In addition to the compounds mentioned in the examples, the following are preferred for the purposes of the invention:
1. [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(l-imino- methyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-essigsäure1. [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (l-imino-methyl-piperidin-4-yloxy) phenyl] - acetic acid
2 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(l-imino- methyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-essigsäureethylester2 [2- (Amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (l-imino-methyl-piperidin-4-yloxy) phenyl] acetic acid, ethyl ester
3 [2-( Amino-imino-methyl)- 1,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy] - { 4- [ 1 -(dimethyl- carbamoyl)-piperidin-4-yloxyJ-phenyl } -essigsaure 4 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-{4-[l-(dimethyl- carbamoyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaureethylester3 [2- (amino-imino-methyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (dimethyl-carbamoyl) -piperidin-4-yloxyJ-phenyl} - acetic acid 4 [2- (aminoimino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [l- (dimethylcarbamoyl) piperidin-4-yloxy] phenyl} - ethyl acetate
5 [2-(Amino-imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-{ 4-[ 1 -( 1 -methyl- imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaure5 [2- (Amino-imino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-methyl-imino-ethyl) piperidin-4-yloxy ] -phenyl} -acetic acid
6 [2-( Amino-imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]- { 4-[ 1 -( 1 -methyl- imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaureethylester6 [2- (Amino-imino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-methyl-imino-ethyl) -piperidin-4-yloxy ] -phenyl} -acetic acid ethyl ester
7 [2-(Arnino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-{4-[l- (cyclopropyl-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaure7 [2- (arnino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [l- (cyclopropyl-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] - phenyl} acetic acid
8 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-{4-[l- (cyclopropyl-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-essigsäureethylester8 [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [l- (cyclopropyl-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] - phenyl} ethyl acetate
9 [2-(Amino-imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]- { 4-[ 1 -( 1 -imino- hexyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-essigsäure9 [2- (amino-imino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-hexyl) -piperidin-4-yloxy] - phenyl} acetic acid
10 [2-( Amino-imino-methyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]- { 4-[ 1 -( 1 -imino- hexyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaureethylester10 [2- (amino-imino-methyl) - 1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-hexyl) -piperidin-4-yloxy] - phenyl} ethyl acetate
11 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-{4-[l-(imino- phenyl-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaure11 [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [l- (imino-phenyl-methyl) -piperidin-4-yloxy] - phenyl} acetic acid
12 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-{4-[l-(imino- phenyl-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaureethylester12 [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [l- (imino-phenyl-methyl) -piperidin-4-yloxy] - phenyl} ethyl acetate
13 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(pyrrolidin-2- ylmethoxy)-phenyl] -essigsaure13 [2- (Amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (pyrrolidin-2-ylmethoxy) phenyl] acetic acid
14 [2-(Amino-imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(pyrrolidin-2- ylmethoxy)-phenyl]-essigsäureethylester 15 { 4-[ 1 -(Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-phenyl }-[2-(amino-imino- methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-essigsäure14 [2- (Amino-imino-methyl) -1,3,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (pyrrolidin-2-ylmethoxy) phenyl] acetic acid ethyl ester 15 {4- [1 - (amino-imino-methyl) -pyrrolidin-2-ylmethoxy] phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7- yloxy] acetic acid
16 { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-phenyl } -[2-(amino-imino- methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-essigsäureethylester16 {4- [1 - (amino-imino-methyl) pyrrolidin-2-ylmethoxy] phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7- yloxy] ethyl acetate
17 [2-( Amino-imino-methyl)- 1,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy] - { 4-[ 1 -( 1 -imino- ethyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy] -phenyl } -essigsaure17 [2- (amino-imino-methyl) - 1,2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-ethyl) -pyrrolidin-2-ylmethoxy] - phenyl} acetic acid
18 [2-( Amino-imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]- { 4-[ 1 -( 1 -imino- ethyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-phenyl } -essigsaureethylester18 [2- (amino-imino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-ethyl) -pyrrolidin-2-ylmethoxy] - phenyl} ethyl acetate
19 [2-( Amino-imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(4, 5-dihydro- lH-imidazol-2-ylmethoxy-)-phenyl]-essigsäure19 [2- (Amino-imino-methyl) -1,3,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethoxy -) - phenyl ]-acetic acid
20 [2-(Amino-imino-methyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(4, 5-dihydro- lH-imidazol-2-ylmethoxy-)-phenyl]-essigsäureethylester20 [2- (Amino-imino-methyl) -1,3,4,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy -) - phenyl ] ethyl acetate
21 [2-( Amino-imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(3H-imidazol- 4-ylmethoxy-)-phenyl] -essigsaure21 [2- (Amino-imino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (3H-imidazol-4-ylmethoxy -) - phenyl] acetic acid
22 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(3H-imidazol- 4-ylmethoxy-)-phenyl]-essigsäureethylester22 [2- (Amino-imino-methyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (3H-imidazol-4-ylmethoxy -) - phenyl] -acetic acid, ethyl ester
23 [4-(2- Amino-ethoxy)-phenyl]-[2-(amino-imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- isochinolin-7-yloxy]-essigsäure23 [4- (2-Amino-ethoxy) -phenyl] - [2- (amino-imino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] acetic acid
24 [4-(2-Amino-ethoxy)-phenyl]-[2-(amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-7-yloxy]-essigsäureethylester24 [4- (2-Amino-ethoxy) phenyl] - [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] ethyl acetate
25 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(2-hydroxy- ethoxy)-phenyl]-essigsäure 26 [2-(Amino-imino-methyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(2-hydroxy- ethoxy)-phenyl]-essigsäureethylester25 [2- (Amino-imino-methyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] acetic acid 26 [2- (Amino-imino-methyl) -1,3,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] acetic acid ethyl ester
27 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(3-hydroxy- propoxy)-phenyl]-essigsäure27 [2- (Amino-imino-methyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] acetic acid
28 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(3-hydroxy- propoxy)-phenyl]-essigsäureethylester28 [2- (Amino-imino-methyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] acetic acid ethyl ester
29 [2-( Amino-imino-methyl)- 1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(2-imino- hexahydro-pyrimidin-5-yloxy)-phenyl]-essigsäure29 [2- (Amino-imino-methyl) - 1,2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (2-imino-hexahydro-pyrimidin-5-yloxy) phenyl] acetic acid
30 [2-( Amino-imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(2-imino- hexahydro-pyrimidin-5-yloxy)-phenyl]-essigsäureethylester30 [2- (Amino-imino-methyl) -1,3,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (2-imino-hexahydro-pyrimidin-5-yloxy) phenyl] acetic acid ethyl ester
31 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(2- ethoxycarbonyl-imino-hexahydro-pyrimidin-5-yloxy)-phenyl]-essigsäure31 [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (2-ethoxycarbonyl-imino-hexahydro-pyrimidin-5-yloxy) phenyl] -acetic acid
32 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(2- ethoxycarbonyl-imino-hexahydro-pyrimidin-5-yloxy)-phenyl]-essigsäureethylester32 [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (2-ethoxycarbonyl-imino-hexahydro-pyrimidin-5-yloxy) phenyl] - ethyl acetate
33 [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(2-guanidino- ethoxy)-phenyl]-essigsäure33 [2- (Amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (2-guanidinoethoxy) phenyl] acetic acid
34 [2-(Amino-imino-methyl)- l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(2-guanidino- ethoxy)-phenyl]-essigsäureethylester34 [2- (Amino-imino-methyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (2-guanidino-ethoxy) phenyl] acetic acid ethyl ester
35 [3-(Amino-imino-methyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7- yloxy]-{4-[l-(amino-imino-methyl)-ρiperidin-4-yloxy]-phenyl}-essigsäure 36 [3-(Amino-imino-methyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7- yloxy]- { 4-[ 1 -(amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl }- essigsaureethylester35 [3- (amino-imino-methyl) -8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepin-7- yloxy] - {4- [l- (amino-imino- methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} acetic acid 36 [3- (amino-imino-methyl) -8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepin-7- yloxy] - {4- [1 - (amino-imino- methyl) piperidin-4-yloxy] phenyl} ethyl acetate
37 [3-(Amino-imino-methyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7- yloxy]-{4-[l-(amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl}-essigsäure37 [3- (amino-imino-methyl) -8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepin-7- yloxy] - {4- [l- (amino-imino- methyl) pyrrolidin-3-yloxy] phenyl} acetic acid
38 [3-(Amino-imino-methyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro- lH-benzo[d]azepin-7- yloxy]-{4-[ 1 -(amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy] -phenyl }- essigsaureethylester38 [3- (amino-imino-methyl) -8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepin-7- yloxy] - {4- [1 - (amino-imino- methyl) pyrrolidin-3-yloxy] phenyl} ethyl acetate
39 [(7- { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-benzyloxy } -8-methoxy- l,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-imino-methyl]-amin39 [(7- {4- [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] benzyloxy} -8-methoxy-l, 2,4,5-tetrahydro-benzo [d] azepin-3 -yl) -imino-methyl] amine
40 [(7-{4-[l-(Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-benzyloxy}-8-methoxy- l,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-imino-methyl]-amin40 [(7- {4- [1- (Amino-imino-methyl) -pyrrolidin-3-yloxy] benzyloxy} -8-methoxy-l, 2,4,5-tetrahydro-benzo [d] azepin-3 -yl) -imino-methyl] amine
41 (Imino-{7-methoxy-8-[4-(pyrrolidin-3-yloxy)-benzyloxy]-l,2,4,5-tetrahydro- benzo [d] azepin-3 -yl } -methyl)-amin41 (Imino- {7-methoxy-8- [4- (pyrrolidin-3-yloxy) benzyloxy] -1, 2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl} methyl) amine
42 (Imino-{7-methoxy-8-[4-(piperidin-4-yloxy)-benzyloxy]-l,2,4,5-tetrahydro- benzo[d]azepin-3-yl}-methyl)-amin42 (Imino- {7-methoxy-8- [4- (piperidin-4-yloxy) benzyloxy] -1, 2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl} methyl) amine
43 [Imino-(7- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3 -yloxyj-benzyloxy } -8-methoxy- 1,2,4,5 -tetrahydro-benzo [d] azepin-3 -yl)-methyl] -amin43 [imino- (7- {4- [1 - (1-imino-ethyl) pyrrolidin-3 -yloxyj-benzyloxy} -8-methoxy-1,2,4,5 -tetrahydro-benzo [d] azepine 3 -yl) methyl] amine
44 [Imino-(7-{4-[l-(l-imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-benzyloxy}-8-methoxy-l,2,4,5- tetrahydro-benzo [d] azepin-3 -yl)-methyl] -amin44 [Imino- (7- {4- [l- (l-imino-ethyl) piperidin-4-yloxy] benzyloxy} -8-methoxy-l, 2,4,5-tetrahydro-benzo [d] azepine -3 -yl) methyl] amine
45 [3-(Amino-imino-methyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro- lH-benzo[d]azepin-7- yloxy]- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3 -yloxyj-phenyl }-essigsäure 46 [3-(Amino-imino-methyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7- yloxy]-{4-[l-(l-imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl}-essigsäureethylester45 [3- (amino-imino-methyl) -8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepin-7- yloxy] - {4- [1 - (1 -imino- ethyl) pyrrolidin-3 -yloxyj-phenyl} acetic acid 46 [3- (amino-imino-methyl) -8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepin-7- yloxy] - {4- [l- (l-imino- ethyl) pyrrolidin-3-yloxy] phenyl} acetic acid ethyl ester
47 [3-(Amino-imino-methyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7- yloxy]-{4-[l-(l-imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-essigsäure47 [3- (amino-imino-methyl) -8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepin-7- yloxy] - {4- [l- (l-imino- ethyl) piperidin-4-yloxy] phenyl} acetic acid
48 [3 -( Amino-imino-methyl)-8-methoxy-2,3 ,4, 5-tetrahydro- 1 H-benzo[d]azepin-7- yloxy]-{4-[l-(l-imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-essigsäureethylester48 [3 - (Amino-imino-methyl) -8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 H -benzo [d] azepin-7- yloxy] - {4- [l- (l-imino -ethyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} acetic acid ethyl ester
49 {4-[l-(Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl}-[3-(amino-imino- methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-6-yloxy]-essigsäure49 {4- [1- (amino-imino-methyl) pyrrolidin-3-yloxy] phenyl} - [3- (amino-imino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [ d] azepin-6-yloxy] acetic acid
50 { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3 -yloxyj-phenyl } -[3 -(amino-imino- methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-6-yloxy]-essigsäureethylester50 {4- [1 - (amino-imino-methyl) pyrrolidin-3-yloxyj-phenyl} - [3 - (amino-imino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [d ] azepin-6-yloxy] ethyl acetate
51 { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -[3 -(amino-imino-methyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-6-yloxy]-essigsäure51 {4- [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -phenyl} - [3 - (amino-imino-methyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [ d] azepin-6-yloxy] acetic acid
52 {4-[l-(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-[3-(amino-imino-methyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-6-yloxy]-essigsäureethylester52 {4- [1- (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} - [3- (amino-imino-methyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [ d] azepin-6-yloxy] ethyl acetate
53 [3-(Amino-imino-methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-6-yloxy]-{4-[l- ( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy] -phenyl } -essigsaure53 [3- (Amino-imino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepin-6-yloxy] - {4- [l- (1-imino-ethyl) piperidine -4-yloxy] phenyl} acetic acid
54 [3 -( Amino-imino-methyl)-2, 3 ,4, 5-tetrahydro- 1 H-benzo [d]azepin-6-yloxy]- { 4-[ 1 - ( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl }-essigsäureethylester54 [3 - (Amino-imino-methyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1 H-benzo [d] azepin-6-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-ethyl) - piperidin-4-yloxy] phenyl} ethyl acetate
55 [3 -(Amino-imino-methyl)-2,3 ,4,5-tetrahydro- lH-benzo[d]azepin-6-yloxy]-{ 4-[ 1 - (l-imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl}-essigsäure55 [3 - (Amino-imino-methyl) -2,3, 4,5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepin-6-yloxy] - {4- [1 - (l-imino-ethyl) -pyrrolidine -3-yloxy] phenyl} acetic acid
56 [3-(Amino-imino-methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-6-yloxy]-{4-[l- ( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3 -yloxy] -phenyl } -essigsaureethylester 57 [(6- { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-benzyloxy } - 1 ,2,4, 5- tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-imino-methyl]-amin56 [3- (Amino-imino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepin-6-yloxy] - {4- [l- (1-imino-ethyl) pyrrolidine -3 -yloxy] phenyl} ethyl acetate 57 [(6- {4- [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] benzyloxy} - 1, 2,4, 5-tetrahydro-benzo [d] azepin-3-yl) - imino-methyl] amine
58 [(6- { 4- [ 1 -( Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3 -yloxy] -benzyloxy } - 1 ,2,4, 5 - tetrahydro-benzo [d] azepin-3 -yl)-imino-methyl]-amin58 [(6- {4- [1 - (Amino-imino-methyl) -pyrrolidin-3 -yloxy] -benzyloxy} - 1, 2,4, 5 - tetrahydro-benzo [d] azepin-3 -yl) - imino-methyl] amine
59 { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy] -phenyl } - [4-(amino-imino-methyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[f][l,4]oxazepin-7-yloxy]-essigsäure59 {4- [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -phenyl} - [4- (amino-imino-methyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-benzo [f] [1,4] oxazepin-7-yloxy] acetic acid
60 { 4-[ 1 -(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl }-[4-(amino-imino-methyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[f][l,4]oxazepin-7-yloxy]-essigsäureethylester60 {4- [1 - (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} - [4- (amino-imino-methyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-benzo [f] [1,4] oxazepin-7-yloxy] ethyl acetate
61 {4-[l-(Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl}-[4-(amino-imino- methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[f][l,4]oxazepin-7-yloxy]-essigsäure61 {4- [1- (amino-imino-methyl) -pyrrolidin-3-yloxy] -phenyl} - [4- (amino-imino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-benzo [f] [1,4] oxazepin-7-yloxy] acetic acid
62 {4-[l-(Arnino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl}-[4-(amino-imino- methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[f][l,4]oxazepin-7-yloxy]-essigsäureethylester62 {4- [l- (Arnino-imino-methyl) pyrrolidin-3-yloxy] phenyl} - [4- (amino-imino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-benzo [f] [1,4] oxazepin-7-yloxy] ethyl acetate
63 [4-( Amino-imino-methyl)-2 , 3 ,4, 5 -tetrahydro-benzo [fj [ 1 ,4] oxazepin-7-yloxy]- { 4- [ 1 -( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3 -yloxy] -phenyl } -essigsaure63 [4- (amino-imino-methyl) -2, 3, 4, 5 -tetrahydro-benzo [fj [1, 4] oxazepin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-ethyl) -pyrrolidin-3 -yloxy] phenyl} acetic acid
64 [4-( Amino-imino-methyl)-2, 3 , 4, 5 -tetrahydro-benzo [fj [ 1 ,4] oxazepin-7-yloxy] - { 4- [ 1 -( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3 -yloxy] -phenyl } -essigsaureethylester64 [4- (amino-imino-methyl) -2, 3, 4, 5 -tetrahydro-benzo [fj [1, 4] oxazepin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-ethyl) -pyrrolidin-3 -yloxy] -phenyl} -acetic acid ethyl ester
65 [4-(Amino-imino-methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[fI[l,4]oxazepin-7-yloxy]-{4- [ 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaure65 [4- (amino-imino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-benzo [fI [1,4] oxazepin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} acetic acid
66 [4-(Amino-imino-methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[f][l,4]oxazepin-7-yloxy]-{4- [ 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaureethylester66 [4- (Amino-imino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-benzo [f] [1,4] oxazepin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-ethyl ) -piperidin-4-yloxy] phenyl} ethyl acetate
67 [(7-{4-[l-(Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-benzyloxy}-3,5-dihydro-2H- benzo[f][ 1 ,4]oxazepin-4-yl)-imino-methyl]-amin 68 [(7-{4-[l-(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-benzyloxy}-3,5-dihydro-2H- benzo[f][l,4]oxazepin-4-yl)-imino-methyl]-amin67 [(7- {4- [1- (amino-imino-methyl) -pyrrolidin-3-yloxy] benzyloxy} -3,5-dihydro-2H-benzo [f] [1, 4] oxazepin-4- yl) -imino-methyl] -amine 68 [(7- {4- [l- (aminoimino-methyl) -piperidin-4-yloxy] benzyloxy} -3,5-dihydro-2H-benzo [f] [1,4] oxazepine-4- yl) -imino-methyl] -amine
69 [2-(Amino-imino-methyl)-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yloxy]-{4-[l- (amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl }-essigsäure69 [2- (amino-imino-methyl) -6-methoxy-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yloxy] - {4- [l- (amino-imino-methyl) piperidin-4-yloxy ] -phenyl} -acetic acid
70 [2-(Amino-imino-methyl)-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yloxy]-{4-[l- (amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-essigsäureethylester70 [2- (amino-imino-methyl) -6-methoxy-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yloxy] - {4- [l- (amino-imino-methyl) piperidin-4-yloxy ] -phenyl} -acetic acid ethyl ester
71 [2-(Amino-imino-methyl)-6-methoxy-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-5-yloxy]- { 4-[ 1 - (amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl}-essigsäure71 [2- (amino-imino-methyl) -6-methoxy-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yloxy] - {4- [1 - (amino-imino-methyl) -pyrrolidin-3- yloxy] phenyl} acetic acid
72 [2-(Amino-imino-methyl)-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yloxy]-{4-[l- (amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3 -yloxyj-phenyl } -essigsaureethylester72 [2- (amino-imino-methyl) -6-methoxy-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yloxy] - {4- [l- (amino-imino-methyl) pyrrolidin-3-yloxyj -phenyl} ethyl acetate
73 [2-( Amino-imino-methyl)-6-methoxy-2,3 -dihydro- 1 H-isoindol-5-yloxy]- { 4-[ 1 -( 1 - imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaure73 [2- (Amino-imino-methyl) -6-methoxy-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yloxy] - {4- [1 - (1 - imino-ethyl) -piperidin-4- yloxy] phenyl} acetic acid
74 [2-(Amino-imino-methyl)-6-methoxy-2,3-dihydro- lH-isoindol-5-yloxy]-{4-[ l-( 1 - imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaureethylester74 [2- (Amino-imino-methyl) -6-methoxy-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yloxy] - {4- [1- (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yloxy ] -phenyl} -acetic acid ethyl ester
75 [2-(Amino-imino-methyl)-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yloxy]-{4-[l-(l- imino-ethyl)-pyrrolidin-3 -yloxy] -phenyl } -essigsaure75 [2- (Amino-imino-methyl) -6-methoxy-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yloxy] - {4- [1- (l-imino-ethyl) -pyrrolidin-3-yloxy ] -phenyl} -acetic acid
76 [2-( Amino-imino-methyl)-6-methoxy-2,3 -dihydro- 1 H-isoindol-5-yloxy]- { 4-[ 1 -( 1 - imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl}-essigsäureethylester76 [2- (amino-imino-methyl) -6-methoxy-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yloxy] - {4- [1 - (1 - imino-ethyl) -pyrrolidin-3- yloxy] phenyl} ethyl acetate
77 [(5-{4-[l-(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-benzyloxy}-6-methoxy-l,3- dihydro-isoindol-2-yl)-imino-methyl]-amin77 [(5- {4- [1- (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] benzyloxy} -6-methoxy-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -imino-methyl] -amin
78 [(5-{4-[l-(Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-benzyloxy}-6-methoxy-l,3- dihydro-isoindol-2-yl)-imino-methyl]-amin 79 {4-[ 1 -(Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl }-[2-(amino-imino- methyl)-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 H-benzo[c]azepin-8-yloxy]-essigsäure78 [(5- {4- [1- (amino-imino-methyl) -pyrrolidin-3-yloxy] benzyloxy} -6-methoxy-l, 3-dihydro-isoindol-2-yl) -imino-methyl] -amin 79 {4- [1 - (Amino-imino-methyl) pyrrolidin-3-yloxy] phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) -2,3, 4,5-tetrahydro-1 H-benzo [c] azepin-8-yloxy] acetic acid
80 {4-[l-(Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl}-[2-(amino-imino- methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[c]azepin-8-yloxy]-essigsäureethylester80 {4- [1- (amino-imino-methyl) pyrrolidin-3-yloxy] phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [ c] azepin-8-yloxy] ethyl acetate
81 { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -[2-(amino-imino-methyl)- 2, 3 ,4, 5 -tetrahydro- 1 H-benzo[c] azepin-8-yloxy] -essigsaure81 {4- [1 - (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) - 2, 3, 4, 5 -tetrahydro-1 H-benzo [c] azepin-8-yloxy] acetic acid
82 { 4-[ 1 -(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl }-[2-(amino-imino-methyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[c]azepin-8-yloxy]-essigsäureethylester82 {4- [1 - (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [ c] azepin-8-yloxy] ethyl acetate
83 [2-(Amino-imino-methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[c]azepin-8-yloxy]-{4-[l- ( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaure83 [2- (Amino-imino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [c] azepin-8-yloxy] - {4- [l- (1-imino-ethyl) piperidine -4-yloxy] phenyl} acetic acid
84 [2-(Amino-imino-methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[c]azepin-8-yloxy]-{4-[l- ( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaureethylester84 [2- (Amino-imino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [c] azepin-8-yloxy] - {4- [l- (1-imino-ethyl) piperidine -4-yloxy] phenyl} ethyl acetate
85 [2-( Amino-imino-methyl)-2, 3,4,5 -tetrahydro- 1 H-benzo [c] azepin-8-yloxy] - { 4-[ 1 - ( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl } -essigsaure85 [2- (amino-imino-methyl) -2, 3,4,5 -tetrahydro-1 H-benzo [c] azepin-8-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-ethyl) - pyrrolidin-3-yloxy] phenyl} acetic acid
86 [2-(Amino-imino-methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[c]azepin-8-yloxy]-{4-[l- ( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3 -yloxy]-phenyl } -essigsaureethylester86 [2- (aminoimino-methyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [c] azepin-8-yloxy] - {4- [l- (1-imino-ethyl) pyrrolidine -3 -yloxy] phenyl} ethyl acetate
87 [(7- { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-benzyloxy } -6-methoxy-3 ,4- dihydro- 1 H-isochinolin-2-yl)-imino-methyl]-amin87 [(7- {4- [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] benzyloxy} -6-methoxy-3, 4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl) imino -methyl] amine
88 [(7- { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3 -yloxy] -benzyloxy } -3 ,4-dihydro- 1 H- isochinolin-2-yl)-imino-methyl]-amin88 [(7- {4- [1 - (amino-imino-methyl) -pyrrolidin-3 -yloxy] -benzyloxy} -3, 4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl) -imino-methyl] - amine
89 [(7-{4-[l-(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-benzyloxy}-3,4-dihydro-lH- isochinolin-2-yl)-imino-methyl]-amin 90 [Imino-(7-{4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-benzyloxy}-3,4-dihydro-lH- isochinolin-2-yl)-methyl]-amin89 [(7- {4- [1- (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] benzyloxy} -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -imino-methyl] amine 90 [Imino- (7- {4- [1 - (1-imino-ethyl) piperidin-4-yloxy] benzyloxy} -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) methyl] amine
91 [Imino-(7-{4-[l-(l-imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-benzyloxy}-3,4-dihydro-lH- isochinolin-2-yl)-methyl]-amin91 [Imino- (7- {4- [l- (l-imino-ethyl) pyrrolidin-3-yloxy] benzyloxy} -3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl) methyl] amine
92 (Imino-{7-[4-(piperidin-4-yloxy)-benzyloxy]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}- methyl)-amin92 (Imino- {7- [4- (piperidin-4-yloxy) benzyloxy] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} methyl) amine
93 (Imino-{7-[4-(pyrrolidin-3-yloxy)-benzyloxy]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}- methyl)-amin93 (Imino- {7- [4- (pyrrolidin-3-yloxy) benzyloxy] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} methyl) amine
94 { 3 - [ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } - [2-(amino-imino-methyl)- l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-essigsäure94 {3 - [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) - l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7- yloxy] acetic acid
95 {3-[l-(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-[2-(amino-imino-methyl)- 1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-essigsäureethylester95 {3- [1- (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) - 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7- yloxy] ethyl acetate
96 5-[ 1 -(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-2-[2-(amino-imino-methyl)- 1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-7-yloxymethyl]-benzoesäure96 5- [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -2- [2- (amino-imino-methyl) - 1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxymethyl] -benzoic acid
97 5-[l-(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-2-[2-(amino-imino-methyl)-l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-7-yloxymethyl]-benzoesäureethylester97 5- [1- (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -2- [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxymethyl] -ethyl benzoate
98 { 5-[ 1 -(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-2-[2-(amino-imino-methyl)- l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxymethyl]-phenyl}-essigsäure98 {5- [1 - (amino-imino-methyl) piperidin-4-yloxy] -2- [2- (amino-imino-methyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxymethyl ] -phenyl} -acetic acid
99 { 5-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-2-[2-(amino-imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxymethyl]-phenyl } -essigsaureethylester99 {5- [1 - (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -2- [2- (amino-imino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxymethyl ] -phenyl} -acetic acid ethyl ester
100 { 5-[ 1 -(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-2-[2-(amino-imino-methyl)- l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxymethyl]-phenoxy}-essigsäure 101 { 5-[ 1 -(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-2-[2-(amino-imino-methyl)- l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxymethyl]-phenoxy}-essigsäureethylester100 {5- [1 - (amino-imino-methyl) piperidin-4-yloxy] -2- [2- (amino-imino-methyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxymethyl ] -phenoxy} -acetic acid 101 {5- [1 - (amino-imino-methyl) piperidin-4-yloxy] -2- [2- (amino-imino-methyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxymethyl ] -phenoxy} ethyl acetate
102 3 - { 5 - [ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy] -2- [2-(amino-imino-methyl)- l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxymethyl]-phenyl}-propionsäure102 3 - {5 - [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -2- [2- (amino-imino-methyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7 -yloxymethyl] -phenyl} -propionic acid
103 3 - { 5 - [ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-2- [2-(amino-imino-methyl)- l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxymethyl]-phenyl}-propionsäureethylester103 3 - {5 - [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -2- [2- (amino-imino-methyl) - l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7 -yloxymethyl] -phenyl} -propionic acid ethyl ester
104 4-{4-[l-(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-4-[2-(amino-imino- methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy] -buttersäure104 4- {4- [1- (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} -4- [2- (amino-imino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro- isoquinolin-7-yloxy] butyric acid
105 4-{4-[ 1 -(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl }-4-[2-(amino-imino- methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-buttersäureethylester105 4- {4- [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -phenyl} -4- [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro- isoquinolin-7-yloxy] butyric acid ethyl ester
106 2-{4-[l-(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-2-[2-(amino-imino- methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-ethanol106 2- {4- [1- (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -phenyl} -2- [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro- isoquinolin-7-yloxy] ethanol
107 [2-( Amino-imino-methyl)-6-methoxy- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]- { 4- [ 1 -(amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaure107 [2- (Amino-imino-methyl) -6-methoxy-1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (amino-imino-methyl) -piperidin-4 -yloxy] -phenyl} -acetic acid
108 [2-(Amino-imino-methyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-{4- [ 1 -(amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaureethylester108 [2- (amino-imino-methyl) -6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (amino-imino-methyl) -piperidin-4 -yloxy] -phenyl} -acetic acid ethyl ester
109 [2-(Amino-imino-methyl)-6-methoxy- 1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-{ 4- [ 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaure109 [2- (amino-imino-methyl) -6-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-ethyl) -piperidin-4 -yloxy] -phenyl} -acetic acid
110 [2-(Amino-imino-methyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-{4- [ 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy] -phenyl } -essigsaureethylester110 [2- (amino-imino-methyl) -6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-ethyl) -piperidin-4 -yloxy] -phenyl} -acetic acid ethyl ester
111 [2-(Amino-imino-methyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4- (piperidin-4-yloxy)-phenyl]-essigsäure 112 2-(Amino-imino-methyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4- piperidin-4-yloxy)-phenyl]-essigsäureethylester111 [2- (Amino-imino-methyl) -6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (piperidin-4-yloxy) phenyl] acetic acid 112 2- (Amino-imino-methyl) -6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4-piperidin-4-yloxy) phenyl] acetic acid ethyl ester
113 4-[ 1 -(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -[2-(amino-imino-methyl)- ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-essigsäure113 4- [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) -, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] -acetic acid
114 4-[ 1 -(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl }-[2-(amino-imino-methyl)- ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-essigsäureethylester114 4- [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) -, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] - ethyl acetate
115 2-(Amino-imino-methyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-{4- 1 -(amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaure115 2- (Amino-imino-methyl) -7-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] - {4- 1 - (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy ] -phenyl} -acetic acid
116 2-(Amino-imino-methyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-{4- l-(amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-essigsäureethylester116 2- (Amino-imino-methyl) -7-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] - {4- l- (amino-imino-methyl) piperidin-4-yloxy ] -phenyl} -acetic acid ethyl ester
117 2-(Amino-imino-methyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-{4- 1 -(amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3 -yloxy] -phenyl } -essigsaure117 2- (Amino-imino-methyl) -7-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] - {4- 1 - (amino-imino-methyl) -pyrrolidin-3-yloxy ] -phenyl} -acetic acid
118 2-(Amino-imino-methyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-{4- l-(amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-phenyl}-essigsäureethylester118 2- (Amino-imino-methyl) -7-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] - {4- l- (amino-imino-methyl) pyrrolidin-3-yloxy ] -phenyl} -acetic acid ethyl ester
119 2-(Amino-imino-methyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-{4- 1 -( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3 -yloxy] -phenyl } -essigsaure119 2- (Amino-imino-methyl) -7-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] - {4- 1 - (1-imino-ethyl) -pyrrolidin-3-yloxy ] -phenyl} -acetic acid
120 2-(Amino-imino-methyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-{4- l-(l-imino-ethyl)-pyτrolidin-3-yloxy]-phenyl}-essigsäureethylester120 2- (Amino-imino-methyl) -7-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] - {4- l- (l-imino-ethyl) -pyτrolidin-3-yloxy ] -phenyl} -acetic acid ethyl ester
121 2-( Amino-imino-methyl)- 7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-{4- 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaure121 2- (Amino-imino-methyl) - 7-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] - {4- 1 - (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yloxy ] -phenyl} -acetic acid
122 2-(Amino-imino-methyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-{4- 1 -( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsaureethylester 123 [2-(Amino-imino-methyl)-7-methoxy- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-4- (piperidin-4-yloxy)-phenyl]-essigsäure122 2- (Amino-imino-methyl) -7-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] - {4- 1 - (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yloxy ] -phenyl} -acetic acid ethyl ester 123 [2- (Amino-imino-methyl) -7-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] -4- (piperidin-4-yloxy) phenyl] acetic acid
124 [2-(Amino-imino-methyl)-7-methoxy- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-4- (piperidin-4-yloxy)-phenyl]-essigsäureethylester124 [Ethyl 2- (aminoimino-methyl) -7-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] -4- (piperidin-4-yloxy) phenyl] -acetic acid
125 [2-( Amino-imino-methyl)-7-methoxy- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-4- (pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-essigsäure125 [2- (amino-imino-methyl) -7-methoxy-1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] -4- (pyrrolidin-3-yloxy) phenyl] acetic acid
126 [2-( Amino-imino-methyl)-7-methoxy- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-6-yloxy]-4- (pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-essigsäureethylester126 [Ethyl 2- (amino-imino-methyl) -7-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yloxy] -4- (pyrrolidin-3-yloxy) -phenyl] -acetic acid
127 [(6- { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-pyrrolidin-3 -yloxy] -benzyloxy } -7-methoxy-3 ,4- dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-imino-methyl]-amin127 [(6- {4- [1 - (Amino-imino-methyl) -pyrrolidin-3 -yloxy] -benzyloxy} -7-methoxy-3, 4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl) -imino- methyl] amine
128 [(6- { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-benzyloxy } -7-methoxy-3 ,4- dihydro- 1 H-isochinolin-2-yl)-imino-methyl] -amin128 [(6- {4- [1 - (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] benzyloxy} -7-methoxy-3, 4-dihydro-1 H -isoquinolin-2-yl) -imino -methyl] amine
129 { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-3-hydroxy-phenyl } -[2-(amino- imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-essigsäure129 {4- [1 - (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -3-hydroxy-phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro- isoquinolin-7-yloxy] acetic acid
130 { 4-[ 1 -( Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy] -3 -hydroxy-phenyl } - [2-(amino- imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-essigsäureethylester130 {4- [1 - (aminoimino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -3-hydroxyphenyl} - [2- (amino-imino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro- isoquinolin-7-yloxy] acetic acid ethyl ester
131 2-(Amino-imino-methyl)-7-{4-[l-(amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]- benzyloxy }- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-6-carbonsäure131 2- (Amino-imino-methyl) -7- {4- [1- (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] benzyloxy} - 1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinoline-6 -carboxylic acid
132 2-( Amino-imino-methyl)- 7- { 4- [ 1 -(amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy] - benzyloxy } - 1 ,2, 3 ,4-tetrahydro-isochinolin-6-carbonsäureethylester132 2- (Amino-imino-methyl) - 7- {4- [1 - (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] - benzyloxy} - 1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinoline-6 -carboxylic acid ethyl ester
133 2-( Amino-imino-methyl)-7-( 1 -{ 4-[ 1 -(amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl}-2-hydroxy-ethoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-carbonsäure 134 2-( Amino-imino-methyl)-7-( 1 - {4-[ 1 -(amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl}-2-hydroxy-ethoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-carbonsäureethylester133 2- (Amino-imino-methyl) -7- (1 - {4- [1 - (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} -2-hydroxy-ethoxy) -l, 2nd , 3,4-tetrahydro-isoquinoline-6-carboxylic acid 134 2- (Amino-imino-methyl) -7- (1 - {4- [1 - (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} -2-hydroxy-ethoxy) -l, 2nd , 3,4-tetrahydro-isoquinoline-6-carboxylic acid ethyl ester
Beispiel 1:Example 1:
{4-[ 1 -CAmino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl f-[2-(amino-imino-methyl)- 1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-essigsäureethylester-dihydrochlorid{4- [1 -CAmino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl f - [2- (amino-imino-methyl) - 1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] -acetic acid ethyl ester dihydrochloride
1. 7-Hydroxy-3.4-dihydro- 1 H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester1. 7-Hydroxy-3,4-dihydro-1 H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester
Zu einer Suspension von 16.4 g (0.079 mol) 7-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-hydroacetat (analog J. M. Bobbitt, K. L. Khanna, J. M. Kiely, Chem. Ind. 1964, 1950-1951) und 32.6 ml (0.235 mol) Triethylamin in 164 ml Methylen- chlorid wird bei 5°C eine Lösung von 17.1 g (0.079 mol) Di-tert-butyl-dicarbonat in 170 ml Methylenchlorid getropft. Nach 1-stdg. Rühren bei 5°C wird die entstan¬ dene klare Lösung eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst und nacheinander jeweils 3 x mit je 50 ml 1 N Essigsäure, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Einengen wird der Rückstand mit Isohexan verrieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 17.5 gTo a suspension of 16.4 g (0.079 mol) of 7-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydroacetate (analogous to JM Bobbitt, KL Khanna, JM Kiely, Chem. Ind. 1964, 1950-1951) and 32.6 ml (0.235 mol) of triethylamine in 164 ml of methylene chloride, a solution of 17.1 g (0.079 mol) of di-tert-butyl dicarbonate in 170 ml of methylene chloride is added dropwise at 5 ° C. After 1 hour The resulting clear solution is concentrated with stirring at 5 ° C., the residue is dissolved in ethyl acetate and shaken out successively three times with 50 ml each of 1 N acetic acid, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. After drying and concentrating, the residue is triturated with isohexane, suction filtered and dried. 17.5 g are obtained
(0.070 mol; 88.9 %) der Titelverbindung mit Schmp. 140-142.5°C als weißen Feststoff.(0.070 mol; 88.9%) of the title compound with mp 140-142.5 ° C as a white solid.
(4-Benzyloxy-phenyl)-chlor-essigsäureethylester(4-Benzyloxy-phenyl) chloroacetic acid ethyl ester
Eine Lösung von 14.3 g (4-Benzyloxy-phenyl)-hydroxy-essigsäureethylester (0.050 mol) in 250 ml Methylenchlorid wird bei 5° mit 10.4 g Phosphorpentachlorid (0.050 mol) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Isohexan/Essigester 9: 1). Nach Einengen der entsprechenden Säulen¬ fraktionen erhält man 13.0 g (0.043 mol; 85.3%) der Titelverbindung als gelben, kristallinen Feststoff mit Schmp. 45-47°C. 3. 7-[f4-Benzyloxy-phenylVethoxycarbonyl-methoxy1-3.4-dihydro-lH-isochinolin-2- carbonsäure-tert-butylesterA solution of 14.3 g of (4-benzyloxy-phenyl) -hydroxy-acetic acid ethyl ester (0.050 mol) in 250 ml of methylene chloride is mixed with 10.4 g of phosphorus pentachloride (0.050 mol) at 5 ° and stirred for 24 hours at room temperature. After concentration, the residue is purified by chromatography on a silica gel column (mobile phase: isohexane / ethyl acetate 9: 1). After concentration of the corresponding column fractions, 13.0 g (0.043 mol; 85.3%) of the title compound are obtained as a yellow, crystalline solid with a melting point of 45-47 ° C. 3. 7- [f4-Benzyloxy-phenyl-methoxycarbonyl-methoxy1-3.4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester
Eine Lösung von 11.4 g (4-Benzyloxy-phenyl)-chlor-essigsäureethylester (0.037 mol) und 7.5 g (0.030 mol) 7-Hydroxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbonsäure- tert-butylester in 150 ml Acetonitrii wird mit 8.4 g (0.060 mol) Kaliumcarbonat versetzt und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wird das Filtrat eingeengt und der Rückstand zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Isohexan/Essigester 9: 1, 8:2, 7:3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen erhält man 15.2 g (97.9%) der Titelverbindung als weißen, kristallinen Feststoff mit Schmp. 85-87°C.A solution of 11.4 g (4-benzyloxyphenyl) chloroacetic acid ethyl ester (0.037 mol) and 7.5 g (0.030 mol) of 7-hydroxy-3,4-dihydro-lH-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester in 150 8.4 g (0.060 mol) of potassium carbonate are added to ml of acetonitrii and the mixture is heated under reflux for 24 h. After filtration, the filtrate is concentrated and the residue is purified by chromatography on a silica gel column (mobile phase: isohexane / ethyl acetate 9: 1, 8: 2, 7: 3). After concentrating the corresponding column fractions, 15.2 g (97.9%) of the title compound are obtained as a white, crystalline solid with a melting point of 85-87 ° C.
4. 7-fEthoxycarbonyl-(4-hydroxy-phenyπ-methoxy]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2- carbonsäure-tert-butylester4. 7-f-ethoxycarbonyl- (4-hydroxy-phenyπ-methoxy] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester
10.8 g (0.020 mol) 7-[(4-Benzyloxy-phenyl)-ethoxycarbonyl-methoxy]-3,4-dihy- dro-lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester werden in 200 ml Essigester gelöst und in Gegenwart von 2.0 g Palladium/Kohle (10%) unter Normaldruck 3 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 480 ml Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Man erhält als Rückstand10.8 g (0.020 mol) of 7 - [(4-benzyloxy-phenyl) -ethoxycarbonyl-methoxy] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester are dissolved in 200 ml of ethyl acetate and in the presence 2.0 g of palladium / carbon (10%) under normal pressure for 3 h at room temperature. After 480 ml of hydrogen have been taken up, the catalyst is filtered off and the solvent is stripped off. You get as residue
7.8 g (0.018 mol; 91.2 %) der Titelverbindung als weißen, kristallinen Feststoff mit Schmp. 152-155 °C.7.8 g (0.018 mol; 91.2%) of the title compound as a white, crystalline solid with mp. 152-155 ° C.
5. 7-( \4-( 1 -tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy Vphenyll-ethoxycarbonyl- methoxy f-3.4-dihvdro-lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester5. 7- (\ 4- (1-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy Vphenyll-ethoxycarbonyl-methoxy f-3.4-dihvdro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester
Eine Lösung von 4.3 g (0.010 mol) 7-[Ethoxycarbonyl-(4-hydroxy-phenyl)- methoxy]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester, 2.2 g (0.011 mol) 4-Hydroxy-piperidin-l-carbonsäure-tert-butylester (analog K. L. Bhat, D. M. Flanagan, M. M. Jouille, Synth. Commun. 1985, 15, 587-598) und 3.3 g (0.013 mol) Triphenylphosphin in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C mit 2.0 ml (0.013 mol) Azodicarbonsäurediethylester versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Isohexan/Essigester 9:1, 8:2, 7:3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen erhält man 4.6 g (0.0075 mmol; 75.3%) der Titelverbindung als gelbes Öl. EI-MS: 610 (M+).A solution of 4.3 g (0.010 mol) of 7- [ethoxycarbonyl- (4-hydroxyphenyl) methoxy] -3,4-dihydro-lH-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 2.2 g (0.011 mol) 4 -Hydroxy-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester (analogous to KL Bhat, DM Flanagan, MM Jouille, Synth. Commun. 1985, 15, 587-598) and 3.3 g (0.013 mol) triphenylphosphine in 100 ml tetrahydrofuran is added at 5 ° C with 2.0 ml (0.013 mol) of diethyl azodicarboxylate and stirred for 24 h at room temperature. After concentration, the residue is purified by chromatography on a silica gel column (mobile phase: isohexane / ethyl acetate 9: 1, 8: 2, 7: 3). After concentration of the corresponding column fractions, 4.6 g (0.0075 mmol; 75.3%) of the title compound are obtained as a yellow oil. EI-MS: 610 (M + ).
6. f4-('Piperidin-4-yloxy')-phenyl]-r('L2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy)]-essig- säureethylester-dihvdrochlorid6. f4- ( ' Piperidin-4-yloxy ' ) phenyl] -r ( ' L2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy)] - ethyl acetate dihydrochloride
Eine Lösung von 4.6 g (0.0075 mol) 7-{[4-(l-tert-Butoxycarbonyl-piperidin- 4-yloxy)-phenyl]-ethoxycarbonyl-methoxy}-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbon- säure-tert-butylester in 50 ml Ethanol wird bei 5°C mit 50 ml etherischer HCl- Lösung versetzt und anschließend 5 h bei 5°C gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Diethylether wird der ausgefallene, weiße Feststoff abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2.6 g (0.0054 mol; 71.7%). Schmp.: 215-222°C.A solution of 4.6 g (0.0075 mol) of 7 - {[4- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy) phenyl] ethoxycarbonyl-methoxy} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbon - Acid tert-butyl ester in 50 ml of ethanol is mixed at 5 ° C with 50 ml of ethereal HCl solution and then stirred at 5 ° C for 5 h. After adding 50 ml of diethyl ether, the precipitated, white solid is filtered off and dried. Yield: 2.6 g (0.0054 mol; 71.7%). Mp: 215-222 ° C.
7. (4-[l-(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyll-["2-ιramino-imino-methyπ- 1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy1-essigsäureethylester-dihvdrochlorid7. (4- [1- (Amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] -phenyll- [ " 2-ιramino-imino-methyπ- 1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy1-acetic acid ethyl ester dihydrochloride
Eine Lösung von 1.65 g (0.0034 mol) [4-(Piperidin-4-yloxy)-phenyl]-[(l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)]-essigsäureethylester-dihydrochlorid und 2.00 gA solution of 1.65 g (0.0034 mol) of [4- (piperidin-4-yloxy) phenyl] - [(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)] ethyl acetate dihydrochloride and 2.00 g
(0.0136 mol) lH-Pyrazol-1-carboxamidin-hydrochlorid (Lit.: M. S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 2.5 ml Dimethyl¬ formamid wird bei 5°C mit 9.3 ml (0.0544 mol) Diisppropylethylamin versetzt. Nach 48-stdg. Rühren bei Raumtemperatur wird 4 x mit je 25 ml Diethylether ver- setzt und abdekantiert. Der verbleibende Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15- 25 μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3OH 8:2, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen i. Vak. (IO-2 Torr) erhält man 1.5 g (0.0026 mol; 77.7 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 120°C. Beispiel 2:(0.0136 mol) 1H-pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride (lit .: MS Bernatowicz, Y. Wu, GR Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 2.5 ml of dimethylformamide is added at 5 ° C with 9.3 ml (0.0544 mol) of diisppropylethylamine. After 48 hours Stirring at room temperature is mixed 4 times with 25 ml of diethyl ether and decanted. The remaining residue is dissolved in 25 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (mobile solvent: H2O, pH 3; H2O / CH3OH 8: 2, pH 3). After concentration of the appropriate column fractions and drying i. Vac. (IO -2 Torr), 1.5 g (0.0026 mol; 77.7%) of the title compound are obtained as a white solid with a melting point of 120 ° C. Example 2:
(4-ri-(Amino-imino-methyπ-piperidin-4-yloxy]-phenyl f-[2-ramino-imino-methyl)- 1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy]-essigsäure-dihvdrochlorid(4-ri- (Amino-imino-methyπ-piperidin-4-yloxy) phenyl f- [2-ramino-imino-methyl) - 1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy] acetic acid dihydrochloride
Eine Lösung von 567 mg (0.0010 mol) {4-[l-(Amino-imino-methyl)-piperidin-4-yloxy]- phenyl}-[2-(amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-essigsäure- ethylester-dihydrochlorid wird in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Ethanol gelöst und bei 5°C mit 4 ml 1 N NaOH-Lösung versetzt. Nach 1-stdg. Rühren bei Raumtemperatur wird mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 7:3, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO-2 Torr) erhält man 400 mg (0.0007 mol; 74.1 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 95°C.A solution of 567 mg (0.0010 mol) {4- [1- (amino-imino-methyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] acetic acid ethyl ester dihydrochloride is dissolved in a mixture of 10 ml of water and 10 ml of ethanol and 4 ml of 1 N NaOH solution are added at 5 ° C. After 1 hour Stirring at room temperature is adjusted to pH 3 with 2 N HCl and evaporated. The residue is dissolved in 20 ml of water and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (mobile solvent: H2O, pH 3; H2O / CH3CN 7: 3, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO -2 torr), 400 mg (0.0007 mol; 74.1%) of the title compound are obtained as a white solid with a melting point of 95 ° C.
Beispiel 3:Example 3:
( 4-f 1 -( Amino-imino-methylVpyrrolidin-3 -(S)-yloxy]-phenyl ) -[2-(amino-imino-methylV 1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-essigsäureethylester-dihvdrochlorid(4-f 1 - (Amino-imino-methylVpyrrolidin-3 - (S) -yloxy] phenyl) - [2- (amino-imino-methylV 1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] -acetic acid ethyl ester dihydrochloride
1. l-\ f4-( 1 -tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-3-f S)-yloxy)-phenyl]-ethoxycarbonyl- methoxy}-3.4-dihvdro-lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester1. l- \ f4- (1-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-3-F S) -yloxy) -phenyl] -ethoxycarbonyl-methoxy} -3.4-dihvdro-lH-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester
Eine Lösung von 3.90 g (0.0091 mol) 7-[Ethoxycarbonyl-(4-hydroxy-phenyl)- methoxy]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester, 1.87 gA solution of 3.90 g (0.0091 mol) of 7- [ethoxycarbonyl- (4-hydroxyphenyl) methoxy] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 1.87 g
(0.0100 mol) (R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-l-carbonsäure-tert-butylester (analog K. L. Bhat, D. M. Flanagan, M. M. Jouille, Synth. Commun. 1985, 15, 587-598) und 3.60 g (0.0137 mol) Triphenylphosphin in 75 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C mit 2.15 ml (0.0137 mol) Azodicarbonsäurediethylester versetzt und 24 h bei Raum- temperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand zur Reinigung an einer(0.0100 mol) (R) -3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester (analogous to KL Bhat, DM Flanagan, MM Jouille, Synth. Commun. 1985, 15, 587-598) and 3.60 g (0.0137 mol ) Triphenylphosphine in 75 ml of tetrahydrofuran is mixed with 2.15 ml (0.0137 mol) of diethyl azodicarboxylate at 5 ° C. and stirred for 24 h at room temperature. After concentration, the residue is cleaned on a
Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Isohexan/Essigester 9: 1, 8:2, 7:3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen erhält man 2.20 g (0.0037 mol; 40.5 %) der Titelverbindung als farbloses Öl. EI-MS: 596 (M+).Chromatographed silica gel (eluent: isohexane / ethyl acetate 9: 1, 8: 2, 7: 3). After concentrating the corresponding column fractions, 2.20 g (0.0037 mol; 40.5%) of the title compound are obtained as a colorless oil. EI-MS: 596 (M +).
2. [4-rPyrrolidin-3-(S)-yloxy)-phenyl]-[('L2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy)]- essigsäureethylester-dihvdrochlorid2. [4-rPyrrolidin-3- (S) -yloxy) phenyl] - [( ' L2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy)] - ethyl acetate dihydrochloride
Eine Lösung von 2.20 g (0.0037 mol) 7-{[4-(l-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-3~ (S)-yloxy)-phenyl]-ethoxycarbonyl-methoxy}-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-car- bonsäure-tert-butylester in 25 ml Ethanol wird bei 5°C mit 50 ml etherischer HC1- Lösung versetzt und anschließend 5 h bei 5°C gerührt. Nach Zugabe von 25 mlA solution of 2.20 g (0.0037 mol) of 7 - {[4- (1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-3 ~ (S) -yloxy) -phenyl] -ethoxycarbonyl-methoxy} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline -2-carboxylic acid tert-butyl ester in 25 ml of ethanol is mixed with 50 ml of ethereal HC1 solution at 5 ° C. and then stirred at 5 ° C. for 5 h. After adding 25 ml
Ether wird der ausgefallene, hellbraune Feststoff abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0.80 g (0.0017 mol; 45.9 %). Schmp.: 50°C.The light brown solid which has precipitated is filtered off and dried with ether. Yield: 0.80 g (0.0017 mol; 45.9%). Mp: 50 ° C.
3. |4-|" 1 -(Amino-imino-methylVp\τrolidin-3-(SVyloxy]-phenyl f-|"2-(amino-imino- methvD-1.2.3.4-tetrahydro-isocMnolin-7-yloxy]-essigsäureethylester- dihvdrochlorid3. | 4- | " 1 - (Amino-imino-methylVp \ τrolidin-3- (SVyloxy] -phenyl f - | " 2- (amino-imino-methvD-1.2.3.4-tetrahydro-isocMnolin-7-yloxy] -acetic acid ethyl ester-dihydrochloride
Eine Lösung von 0.80 g (0.0017 mol) [4-(Pyrrolidin-3-(S)-yloxy)-phenyI]- [(l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)]-essigsäureethylester-dihydrochlorid und 1.00 g (0.0068 mol) 1-H-Pyrazol-l-carboxamidin-hydrochlorid (Lit.: M. S. Berna- towicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 1.5 ml Dimethylformamid wird bei 5°C mit 4.7 ml (0.0272 mol) Diisopropylethylamin versetzt. Nach 48-stdg. Rühren bei Raumtemperatur wird 4 x mit je 20 ml Di¬ ethylether versetzt und abdekantiert. Der verbleibende Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLCA solution of 0.80 g (0.0017 mol) of [4- (pyrrolidin-3- (S) -yloxy) phenyI] - [(l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)] - ethyl acetate dihydrochloride and 1.00 g (0.0068 mol) of 1-H-pyrazole-l-carboxamidine hydrochloride (Lit .: MS Bernatowicz, Y. Wu, GR Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 1.5 ml of dimethylformamide is added to 4.7 ml (0.0272 mol) of diisopropylethylamine at 5 ° C. After 48 hours Stirring at room temperature is mixed 4 times with 20 ml of diethyl ether and decanted. The remaining residue is dissolved in 50 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and by means of preparative HPLC
(RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3OH 8:2, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (10~2 Torr) erhält man 0.50 g (0.0009 mol; 52.9 %) der Titel Verbindung als leicht gelblichen Feststoff mit Schmp. 90°C. Beispiel 4:(RP-18 column, 15-25μm) chromatographed (eluent: H2O, pH 3; H2O / CH3OH 8: 2, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (10 ~ 2 torr), 0.50 g (0.0009 mol; 52.9%) of the title compound is obtained as a slightly yellowish solid with a melting point of 90 ° C. Example 4:
{4-ri-(Amino-inιino-methyl)-pyrrolidin-3-rS)-yloxy]-phenyll-[2-(amino-imino-methyl)- 1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy]-essigsäure-dihydrochlorid{4-ri- (Amino-inιino-methyl) -pyrrolidin-3-rS) -yloxy] -phenyl- [2- (amino-imino-methyl) - 1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy] acetic acid dihydrochloride
Eine Lösung von 280 mg (0.0005 mol) {4-[l-(Amino-imino-methyl)-pyπOlidin-3-(S)- yloxy]-phenyl}-[2-(amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-essig- säureethylester-dihydrochlorid wird in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Ethanol gelöst und bei 5°C mit 4 ml 1 N NaOH-Lösung versetzt. Nach 2-stdg. Rühren bei 5°C wird mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromato¬ graphiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 8:2, pH 3). Nach Einengen der entspre¬ chenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO"2 Torr) erhält man 180 mg (0.00034 mol; 68.5 %) der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff mit Schmp. >155°C (Zersetzung).A solution of 280 mg (0.0005 mol) {4- [l- (amino-imino-methyl) -pyπOlidin-3- (S) - yloxy] -phenyl} - [2- (amino-imino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] acetic acid ethyl ester dihydrochloride is dissolved in a mixture of 10 ml of water and 10 ml of ethanol and 4 ml of 1 N NaOH solution are added at 5 ° C. After 2 hours Stirring at 5 ° C is adjusted to pH 3 with 2 N HCl and evaporated. The residue is dissolved in 20 ml of water and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (eluent: H2O, pH 3; H2O / CH3CN 8: 2, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO " 2 Torr), 180 mg (0.00034 mol; 68.5%) of the title compound are obtained as a light brown solid with a melting point> 155 ° C (decomposition).
Beispiel 5:Example 5:
3-rSV(4-['('2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy')-ethoxycarbonyl- methyl] -phenoxy 1 -pyrrolidin- 1 -carbonsäure-allylester: Hydrochlorid3-rSV (4- [ ' ( ' 2-carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy ' ) ethoxycarbonylmethyl] phenoxy 1 -pyrrolidine-1-carboxylic acid allyl ester: hydrochloride
1. 3 -f RVHvdroxy-pyrrolidin- 1 -carbonsäure-allylester1. 3 -f RVHvdroxy-pyrrolidin-1-carboxylic acid allyl ester
Zu einer Lösung von 1.62 ml (0.020 mol) 3-(R)-Hydroxypyrrolidin und 3.6 ml (0.024 mol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 50 ml Dichlormethan wird beiA solution of 1.62 ml (0.020 mol) of 3- (R) -hydroxypyrrolidine and 3.6 ml (0.024 mol) of l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene in 50 ml of dichloromethane is added
5°C eine Lösung von 2.3 ml (0.022 mol) Chlorameisensäureallylester in 5 ml Dichlormethan getropft. Nach 24stdg. Rühren bei Raumtemp. wird nacheinander jeweils 2 x mit je 40 ml Wasser, 1 N Essigsäure und gesättigter Natriumbicarbonat- Lösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhält man 3.0 g (0.0175 mol; 87.6%) der Titelverbindung als gelbes Öl. EI-MS: 1715 ° C, a solution of 2.3 ml (0.022 mol) of chloroformate in 5 ml of dichloromethane was added dropwise. After 24 hours Stir at room temp. is shaken out 2 times in succession with 40 ml of water, 1 N acetic acid and saturated sodium bicarbonate solution. After drying over sodium sulfate and concentration, 3.0 g (0.0175 mol; 87.6%) of the title compound are obtained as a yellow oil. EI-MS: 171
(M+). 2. 7-([4-Ci-Allyloxycarbonyl-pyrrolidin-3-CS)-yloxy)-phenvπ-ethoxycarbonyl- methoxyl-3.4-dihvdro-lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert.-butylester(M +). 2. 7 - ([4-Ci-Allyloxycarbonyl-pyrrolidin-3-CS) -yloxy) -phenvπ-ethoxycarbonyl-methoxyl-3.4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester
Eine Lösung von 4.3 g (0.010 mol) 7-[Ethoxycarbonyl-(4-hydroxy-phenyl)- methoxy]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester, 2.2 g (0.0125 mol) 3 -(R)-Hydroxy-pyrrolidin-l -carbonsäure-allvlester und 3.3 g (0.0125 mol) Triphenylphosphin in 75 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C unter Stichstoffatmo¬ sphäre mit 2.0 ml (0.0125 mol) Azodicarbonsäurediethylester in 10 ml Tetra¬ hydrofuran versetzt und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiertA solution of 4.3 g (0.010 mol) of 7- [ethoxycarbonyl- (4-hydroxyphenyl) methoxy] -3,4-dihydro-lH-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 2.2 g (0.0125 mol) 3 - (R) -Hydroxy-pyrrolidin-1-carboxylic acid all-ester and 3.3 g (0.0125 mol) of triphenylphosphine in 75 ml of tetrahydrofuran are mixed at 5 ° C under nitrogen atmosphere with 2.0 ml (0.0125 mol) of diethyl azodicarboxylic acid in 10 ml of tetrahydrofuran and stirred for 72 h at room temperature. After concentration, the residue is chromatographed on a silica gel column for purification
(Laufmittel: Isohexan/Essigester 8:2, 7:3, 6:4, 5:5). Nach Einengen der entspre¬ chenden Säulenfraktionen wird das Rohprodukt in Diethylether aufgenommen, vom unlöslichen Rückstand abfiltriert und eingedampft: 5.3 g (0.0091 mmol; 91.0%) zerfließende Kristalle. (+)-LSIMS: 579.9 (MH+).(Eluent: isohexane / ethyl acetate 8: 2, 7: 3, 6: 4, 5: 5). After concentrating the corresponding column fractions, the crude product is taken up in diethyl ether, filtered off from the insoluble residue and evaporated: 5.3 g (0.0091 mmol; 91.0%) of flowing crystals. (+) - LSIMS: 579.9 (MH +).
3. 3 -(SV ( 4-[Ethoxycarbonyl-r 1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-methyl]- phenoxy}-pyrrolidin-l-carbonsäure-allylester: Hydrochlorid3. 3 - (SV (4- [Ethoxycarbonyl-r 1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) methyl] phenoxy} pyrrolidine-1-carboxylic acid allyl ester: hydrochloride
Eine Lösung von 5.3 g (0.0091 mol) 7-{[4-(l-Allyloxycarbonyl-pyrrolidin-3-(S)- yloxy)-phenyl]-ethoxycarbonyl-methoxy } -3 ,4-dihydro- 1 H-isochinolin-2-carbon- säure-tert.-butylester in 100 ml Diethylether wird bei 5°C mit 75 ml etherischer HCl-Lösung versetzt und anschließend 5 h bei 5°C gerührt. Nach Eindampfen erhält man 5.0 g farbloses Öl, das als Rohprodukt ohne weitere Reinigungsschritte weiter umgesetzt werden kann. EI-MS: 480 (M ).A solution of 5.3 g (0.0091 mol) of 7 - {[4- (l-allyloxycarbonyl-pyrrolidin-3- (S) - yloxy) -phenyl] -ethoxycarbonyl-methoxy} -3, 4-dihydro-1 H-isoquinoline- 2-carboxylic acid tert-butyl ester in 100 ml of diethyl ether is mixed with 75 ml of ethereal HCl solution at 5 ° C. and then stirred at 5 ° C. for 5 h. After evaporation, 5.0 g of colorless oil are obtained, which can be reacted as a crude product without further purification steps. EI-MS: 480 (M).
4. 3-(S)-M-[(2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloχy)- ethoxycarbonyl-methyl]-phenoxy}-pyrrolidin-l-carbonsäure-allylester: Hydrochlorid4. 3- (S) -M - [(2-carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloχy) - ethoxycarbonyl-methyl] -phenoxy} -pyrrolidine-l-carboxylic acid allyl ester: hydrochloride
Eine Lösung von 3.75 g (0.0073 mol) 3-(S)-{4-[Ethoxycarbonyl-(l,2,3,4-tetra- hydro-isochinolin-7-yloxy)-methyl]-phenoxy}-pyrrolidin-l-carbonsäure-allylester- hydrochlorid und 2.11 g (0.0145 mol) lH-Pyrazol-1-carboxamidin-hydrochlorid (Lk.: M. S. Bematowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497- 2502) in 7.25 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre bei 5°C mit 10.2 ml (0.0580 mol) Diisppropylethylamin versetzt. Nach 24-stdg. Rühren bei Raumtemperatur wird 4 x mit je 50 ml Diethylether versetzt und abdekantiert. Der verbleibende Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 einge¬ stellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O/CH3CN 7:3, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulen¬ fraktionen und Trocknen im Vakuum (IO-2 Torr) erhält man 3.0 g (0.0054 mol; 74.0 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 80-83°C. (+)-FAB- MS: 523 (MH+).A solution of 3.75 g (0.0073 mol) of 3- (S) - {4- [ethoxycarbonyl- (l, 2,3,4-tetra-hydro-isoquinolin-7-yloxy) methyl] phenoxy} pyrrolidin-l -carboxylic acid allyl ester hydrochloride and 2.11 g (0.0145 mol) lH-pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride (Lk .: MS Bematowicz, Y. Wu, GR Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 7.25 ml of dimethylformamide is mixed with 10.2 ml (0.0580 mol) of diisppropylethylamine under a nitrogen atmosphere at 5 ° C. After 24 hours Stirring at room temperature is mixed 4 times with 50 ml of diethyl ether and decanted. The remaining residue is dissolved in 50 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (eluent: H2O / CH3CN 7: 3, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO -2 torr), 3.0 g (0.0054 mol; 74.0%) of the title compound are obtained as a white solid with a melting point of 80-83 ° C. (+) - FAB-MS: 523 (MH +).
Beispiel 6:Example 6:
[ 2-CAmino-imino-methvD- 1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(pyrrolidin-3-(S)- yloxy)-phenyl]-essigsäure-ethylester: Dihvdrochlorid[2-Camino-imino-methvD-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (pyrrolidin-3- (S) - yloxy) phenyl] acetic acid ethyl ester: dihydrochloride
1.50 g (0.0029 mol) 3-(S)-{4-[(2-Carbamimidoyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7- yloxy)-ethoxycarbonyl-methyl]-phenoxy } -pyrrolidin- 1 -carbonsäure-allylester-hydrochlo- rid und 1.56 ml (0.0058 mol) Tributylzinnhydrid in 300 ml Dichlormethan werden bei 5°C mit 333 mg (0.0003 mol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium versetzt und 3 h bei 5°C gerührt. Man extrahiert viermal mit 50 ml 0.1 N HCI, filtriert die vereinigten wäßri¬ gen Lösungen und dampft ein: 1.37 g (0.0027 mol; 92.4%) farbloser Feststoff mit Schmp. >170°C (Zersetzung). (+VFAB-MS: 439 (MH+).1.50 g (0.0029 mol) of 3- (S) - {4 - [(2-carbamimidoyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) ethoxycarbonylmethyl] phenoxy} pyrrolidine 1 - carboxylic acid allyl ester hydrochloride and 1.56 ml (0.0058 mol) of tributyltin hydride in 300 ml of dichloromethane are mixed with 333 mg (0.0003 mol) of tetrakis triphenylphosphine palladium at 5 ° C. and stirred at 5 ° C. for 3 h. It is extracted four times with 50 ml of 0.1 N HCl, the combined aqueous solutions are filtered and evaporated: 1.37 g (0.0027 mol; 92.4%) of a colorless solid with a melting point of> 170 ° C. (decomposition). (+ VFAB-MS: 439 (MH + ).
Beispiel 7:Example 7:
[2-rAmino-imino-methyl)-1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-('pyrrolidin-3-('S)- yloxy)-phenyl]-essigsäure: Dihvdrochlorid[2-ramino-imino-methyl) -1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- ( ' pyrrolidin-3- ( ' S) - yloxy) phenyl] acetic acid: dihydrochloride
255 mg (0.0005 mol) [2-(Amino-imino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]- [4-(pyrrolidin-3-(S)-yloxy)-phenyl]-essigsäureethylester-dihydrochlorid werden in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Ethanol gelöst und bei 5°C mit 2 ml 1 N NaOH- Lösung versetzt. Nach 5-stdg. Rühren bei 5°C wird mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 9: 1, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO"2 Torr) erhält man 75 mg (0.00016 mol; 31.0 %) der Titelverbindung als gelblichen Feststoff mit Schmp. 100-105°C. (+)-FAB-MS: 411 (MH+).255 mg (0.0005 mol) [2- (aminoimino-methyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (pyrrolidin-3- (S) -yloxy) phenyl ] ethyl acetate dihydrochloride are dissolved in a mixture of 10 ml of water and 10 ml of ethanol and at 5 ° C. with 2 ml of 1 N NaOH Solution added. After 5 hours Stirring at 5 ° C is adjusted to pH 3 with 2 N HCl and evaporated. The residue is dissolved in 20 ml of water and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (mobile solvent: H2O, pH 3; H2O / CH3CN 9: 1, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO " 2 torr), 75 mg (0.00016 mol; 31.0%) of the title compound are obtained as a yellowish solid with mp. 100-105 ° C. (+) - FAB-MS: 411 ( MH +).
Beispiel 8:Example 8:
f 2-( Amino-imino-methvD- 1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]- { 4-|" 1 -( 1 -imino-ethylV pyrrolidin-3-(S)-yloxy]-phenyl}-essigsäureethylester-dihvdrochloridf 2- (amino-imino-methvD- 1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- | " 1 - (1 -imino-ethylV pyrrolidin-3- (S) -yloxy] -phenyl} - ethyl acetate dihydrochloride
Zu 0.65 g Acetimidsäureethylester-hydrochlorid (0.0052 mol) und 1.37 g [2-(Amino- imino-methyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-[4-(pyrrolidin-3 -(S)-yloxy)- phenylj-essigsäureethylester-dihydrochlorid (0.0026 mol) in 60 ml Ethanol werden unter Stickstoff bei 5°C 2.9 ml (0.028 mol) Triethylamin getropft. Man rührt 2 Tage bei Raumtemperatur, dampft ein, löst den Rückstand in 20 ml Wasser, stellt mit 2 N HCI auf pH 3 ein und filtriert. Das Filtrat wird mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15- 25 μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 8:2, pH 3). Nach Ein¬ engen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO"2 Torr) erhält man 1.10 g (0.002 mol; 76.6 %) der Titelverbindung als gelblichen Feststoff mit Schmp. >130°C (Zersetzung). (+)-FAB-MS: 480 (MH+).To 0.65 g of ethyl acetate hydrochloride (0.0052 mol) and 1.37 g of [2- (aminoimino-methyl) - 1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - [4- (pyrrolidin-3 - ( S) -yloxy) - phenylj-ethyl acetate dihydrochloride (0.0026 mol) in 60 ml of ethanol, 2.9 ml (0.028 mol) of triethylamine are added dropwise under nitrogen at 5 ° C. The mixture is stirred for 2 days at room temperature, evaporated, the residue is dissolved in 20 ml of water, adjusted to pH 3 with 2N HCl and filtered. The filtrate is chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (eluent: H 2 O, pH 3; H2O / CH3CN 8: 2, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO " 2 torr), 1.10 g (0.002 mol; 76.6%) of the title compound is obtained as a yellowish solid with a melting point> 130 ° C. (decomposition). (+) - FAB- MS: 480 (MH +).
Beispiel 9:Example 9:
[2-rAnιino-imino-methyπ-1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy]-(4-[l-('l-imino-ethyl)- pyrrolidin-3-(S)-yloxy]-phenyl}-essigsäure-dihydrochlorid[2-rAnιino-imino-methyπ-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy] - (4- [l- ( ' l-imino-ethyl) - pyrrolidin-3- (S) -yloxy] -phenyl} acetic acid dihydrochloride
276 mg (0.0005 mol) [2-(Amino-imino-methyl)- 1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]- { 4-[ 1 -( 1 -imino-ethyl)-pyrrolidin-3-(S)-yloxy]-phenyl } -essigsäure-ethylester-dihydro- chlorid werden in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 ml Ethanol gelöst und bei 5°C mit 4 ml 1 N NaOH-Lösung versetzt. Nach 5-stdg. Rühren bei 5°C wird mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15- 25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 9: 1, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO-2 Torr) erhält man 250 mg (0.00048 mol; 96.0 %) der Titelverbindung als gelblichen Feststoff (>180°C Zersetzung). (+VFAB-MS: 452 (MH+).276 mg (0.0005 mol) [2- (amino-imino-methyl) - 1,2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4- [1 - (1-imino-ethyl) pyrrolidine 3- (S) -yloxy] -phenyl} -acetic acid ethyl ester dihydrochloride are dissolved in a mixture of 20 ml of water and 20 ml of ethanol and 5 ° C with 4 ml of 1 N NaOH solution. After 5 hours Stirring at 5 ° C is adjusted to pH 3 with 2 N HCl and evaporated. The residue is dissolved in 20 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (eluent: H 2 O, pH 3; H 2 O / CH 3 CN 9: 1, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO -2 torr), 250 mg (0.00048 mol; 96.0%) of the title compound are obtained as a yellowish solid (> 180 ° C. decomposition). (+ VFAB-MS: 452 (MH +).
Beispiele 10 und 11:Examples 10 and 11:
[4-(l-Allyl-pyrrolidin-3-(SVyloxy)-phenyl]-(2-carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro- isochinolin-7-yloxy)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid und (2-Carbamimidoyl-l.2.3.4- tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy)-(4-[l-(5.5-dimethyl-3-oxo-cyclohex-l-enyl)-pyrrolidin- 3-(S)-yloxy]-phenyl r-essigsäure-ethylester-hydrochlorid[4- (l-Allyl-pyrrolidin-3- (SVyloxy) -phenyl] - (2-carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy) -acetic acid ethyl ester hydrochloride and (2-carbamimidoyl-l. 2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy) - (4- [l- (5.5-dimethyl-3-oxo-cyclohex-l-enyl) pyrrolidine-3- (S) -yloxy] phenyl r-acetic acid ethyl ester hydrochloride
0.56 g (0.001 mol) 3-(S)-{4-[(2-Carbamimidoyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)- ethoxycarbonyl-methyl]-phenoxy}-pyrrolidin- 1 -carbonsäure-allylester-hydrochlorid und 1.40 g (0.010 mol) 5,5-Dimethyl-l,3-cyclohexandion in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei 5°C mit 240 mg (0.0002 mol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium versetzt und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft ein, löst den Rückstand in 50 ml Wasser, schüttelt zweimal mit je 50 ml Essigsaureethylester aus, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 8:2, pH 3; H2O/CH3CN 7:3, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO-2 Torr) erhält man 98 mg (0.0002 mol; 20.0 %) [4-(l-Allyl-pyrrolidin-3-(S)-yloxy)-phenyl]-(2-carbamimidoyl- l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid als gelbes Öl [EI-MS: 478 (M+)] und 230 mg (0.0004 mol; 40.0 %) (2-Carbamimidoyl-l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-{4-[l-(5,5-dimethyl-3-oxo-cyclohex-l-enyl)-pyrrolidin- 3-(S)-yloxy]-phenyl}-essigsäure-ethylester-hydrochlorid als weißen Feststoff mit Schmp. >160°C (Zersetzung). [(+)-FAB-MS: 561 (MH+)]. Beispiel 12:0.56 g (0.001 mol) 3- (S) - {4 - [(2-carbamimidoyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) - ethoxycarbonyl-methyl] -phenoxy} -pyrrolidin-1 - carboxylic acid allyl ester hydrochloride and 1.40 g (0.010 mol) of 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexanedione in 50 ml of tetrahydrofuran are mixed at 5 ° C with 240 mg (0.0002 mol) of tetrakis triphenylphosphine palladium and 72 h at room temperature touched. It is evaporated, the residue is dissolved in 50 ml of water, shaken twice with 50 ml of ethyl acetate each time, filtered and evaporated. The residue is taken up in 50 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (mobile solvent: H 2 O, pH 3; H 2 O / CH 3 CN 8: 2, pH 3; H 2 O / CH 3 CN 7: 3, pH 3). After concentrating the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO -2 torr), 98 mg (0.0002 mol; 20.0%) [4- (l-allyl-pyrrolidin-3- (S) -yloxy) -phenyl] - (2nd -carbamimidoyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) ethyl acetate hydrochloride as yellow oil [EI-MS: 478 (M +)] and 230 mg (0.0004 mol; 40.0%) (2nd -Carbamimidoyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) - {4- [l- (5,5-dimethyl-3-oxo-cyclohex-l-enyl) pyrrolidine 3- (S ) -yloxy] -phenyl} -acetic acid ethyl ester hydrochloride as a white solid with mp.> 160 ° C (decomposition). [(+) - FAB-MS: 561 (MH +)]. Example 12:
(2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy)-(4-[l-('5.5-dimethyl-3-oxo- cvclohex-I-enyiypyrrolidin-3-fSVyloxyl-phenvU-essigsäure-hydrocMorid(2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy) - (4- [l- ( ' 5.5-dimethyl-3-oxo-cvclohex-I-enyiypyrrolidin-3-fSVyloxyl-phenvU-acetic acid hydrocMorid
150 mg (0.00025 mol) (2-Carbamimidoyl- 1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-{4-[l- (5,5-dimethyl-3-oxo-cyclohex-l-enyl)-pyrrolidin-3-(S)-yloxy]-phenyl}-essigsäure-ethyl- ester-hydrochlorid werden in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Ethanol gelöst und bei 5°C mit 1 ml 1 N NaOH-Lösung versetzt. Nach 3-stdg. Rühren bei 5°C wird mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 8:2, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO-2 Torr) erhält man 60 mg (0.00011 mol; 42.2 %) der Titelverbindung als gelblichen Feststoff mit Schmp. 175-178°C (> 190°C Zersetzung). (+)-FAB-MS: 533 (MH+).150 mg (0.00025 mol) (2-carbamimidoyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) - {4- [1- (5,5-dimethyl-3-oxo-cyclohex-l-enyl ) -pyrrolidine-3- (S) -yloxy] -phenyl} -acetic acid-ethyl-ester-hydrochloride are dissolved in a mixture of 10 ml of water and 10 ml of ethanol and 1 ml of 1 N NaOH solution is added at 5 ° C. . After 3 hours Stirring at 5 ° C is adjusted to pH 3 with 2 N HCl and evaporated. The residue is dissolved in 10 ml of water, adjusted to pH 3 with 2N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25μm) (eluent: H2O, pH 3; H2O / CH3CN 8: 2, pH 3 ). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO -2 torr), 60 mg (0.00011 mol; 42.2%) of the title compound are obtained as a yellowish solid with mp. 175-178 ° C. (> 190 ° C. decomposition). (+) - FAB-MS: 533 (MH +).
Beispiel 13:Example 13:
4-(4-[f2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)-ethoxycarbonyl- methyl]-phenoxy}-piperidin-l-carbonsäure-allylester: Hydrochlorid4- (4- [f2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) -ethoxycarbonyl-methyl] -phenoxy} -piperidine-1-carboxylic acid allyl ester: hydrochloride
1. 4-Hvdroxy-piperidin- 1 -carbonsäure-allylester1. 4-Hvdroxy-piperidin-1-carboxylic acid allyl ester
Zu einer Lösung von 10.1 g (0.100 mol) 4-Hydroxypiperidin und 18.0 ml (0.120 mol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 200 ml Dichlormethan wird bei 5°C eine Lösung von 11.7 ml (0.110 mol) Chlorameisensäureallylester in 20 ml Dichlormethan getropft. Nach 48stdg. Rühren bei Raumtemp. wird nacheinander jeweils 2 x mit je 400 ml Wasser, 1 N Essigsäure und gesättigter Natriumbicarbo- nat-Lösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhält man 18.5 g (0.0999 mol; 99.9 %) der Titelverbindung als gelbes Öl. EI-MS: 185To a solution of 10.1 g (0.100 mol) of 4-hydroxypiperidine and 18.0 ml (0.120 mol) of l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene in 200 ml of dichloromethane, a solution of 11.7 ml ( 0.110 mol) of chloroformate in 20 ml of dichloromethane. After 48 hours Stir at room temp. is shaken out twice in succession with 400 ml of water, 1 N acetic acid and saturated sodium bicarbonate solution. After drying over sodium sulfate and concentration, 18.5 g (0.0999 mol; 99.9%) of the title compound are obtained as a yellow oil. EI-MS: 185
(M+). 2. 7- ( \4-( 1 - Allyl oxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-ethoxycarbonyl-methoxy } - 3.4-dihvdro-lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert.-butylester(M +). 2. 7- (\ 4- (1 - Allyl oxycarbonyl-piperidin-4-yloxy) phenyl] ethoxycarbonyl-methoxy} - 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester
Unter Stickstoff wird eine Lösung von 8.5 g (0.020 mol) 7-[Ethoxycarbonyl-(4- hydroxy-phenyl)-methoxy]-3 ,4-dihydro- 1 H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butyl- ester, 4.6 g (0.025 mol) 4-Hydroxy-piperidin-l -carbonsäure-allvlester und 6.6 g (0.025 mol) Triphenylphosphin in 150 ml Tetrahydrofuran bei 5°C mit 4.0 ml (0.025 mol) Azodicarbonsäurediethylester in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand zur Reini- gung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Isohexan/EssigesterA solution of 8.5 g (0.020 mol) of 7- [ethoxycarbonyl- (4-hydroxyphenyl) methoxy] -3, 4-dihydro-1 H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 4.6 g (0.025 mol) of 4-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid all-ester and 6.6 g (0.025 mol) of triphenylphosphine in 150 ml of tetrahydrofuran at 5 ° C with 4.0 ml (0.025 mol) of diethyl azodicarboxylic acid in 20 ml of tetrahydrofuran and added for 72 h at room temperature touched. After concentration, the residue is purified by chromatography on a silica gel column (mobile phase: isohexane / ethyl acetate
8:2, 7:3, 6:4, 5:5). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen erhält man 10.8 g (0.018 mmol; 90.0%) der Titelverbindung als farbloses Öl. (+)-FAB-MS: 595 (MH+).8: 2, 7: 3, 6: 4, 5: 5). After concentration of the corresponding column fractions, 10.8 g (0.018 mmol; 90.0%) of the title compound are obtained as a colorless oil. (+) - FAB-MS: 595 (MH +).
3. 4-|4-[Ethoxycarbonyl-('1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy)-methyl]-phenoxy}- piperidin- 1 -carbonsäure-allylester: Hydrochlorid3. 4- | 4- [ethoxycarbonyl - ('1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy) methyl] phenoxy} - piperidine-1-carboxylic acid allyl ester: hydrochloride
Eine Lösung von 10.8 g (0.018 mol) 7-{[4-(l-Allyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)- phenyl]-ethoxycarbonyl-methoxy}-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert.- butylester in 100 ml Diethylether wird bei 5°C mit 100 ml etherischer HCl-Lösung versetzt und anschließend 7 h bei 5°C gerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wird abfiltriert und getrocknet: 6.7 g (0.0126 mmol; 70.1%); Schmp. 132°C.A solution of 10.8 g (0.018 mol) of 7 - {[4- (l-allyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy) - phenyl] -ethoxycarbonyl-methoxy} -3,4-dihydro-lH-isoquinoline-2-carboxylic acid tert .- butyl ester in 100 ml of diethyl ether is mixed at 5 ° C with 100 ml of ethereal HCl solution and then stirred at 5 ° C for 7 h. The precipitated white solid is filtered off and dried: 6.7 g (0.0126 mmol; 70.1%); Mp 132 ° C.
4. 4-(4-|"('2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-ethoxycarbonyl- methylj-phenoxy ) -piperidin- 1 -carbonsäure-allylester: Hydrochlorid4. 4- (4- | " ( ' 2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) -ethoxycarbonyl-methylj-phenoxy) -piperidine-1-carboxylic acid allyl ester: hydrochloride
Eine Lösung von 2.90 g (0.005 mol) 4-{4-[Ethoxycarbonyl-(l,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-7-yloxy)-methyl]-phenoxy } -piperidin- 1 -carbonsäure-allylester-hydro- chlorid und 1.50 g (0.010 mol) lH-Pyrazol-1-carboxamidin-hydrochlorid (Lit.: M. S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 5 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre bei 5°C mit 5.1 ml (0.029 mol) Diisppropylethylamin versetzt. Nach 24-stdg. Rühren bei Raumtemperatur wird 4 x mit je 25 ml Diethylether versetzt und abdekantiert. Der verbleibende Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Lauf¬ mittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 7:3, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO-2 Torr) erhält man 2.70 g (0.0047 mol; 94.0 %) der Titelverbindung als farbloses Öl. (+)-FAB-MS: 537 (MH+).A solution of 2.90 g (0.005 mol) of 4- {4- [ethoxycarbonyl- (l, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yloxy) methyl] phenoxy} piperidine-1-carboxylic acid allyl ester hydro - chloride and 1.50 g (0.010 mol) lH-pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride (Lit .: MS Bernatowicz, Y. Wu, GR Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 5 ml dimethylformamide 5.1 ml (0.029 mol) of diisppropylethylamine are added under a nitrogen atmosphere at 5 ° C. After 24 hours Stir at room temperature is mixed 4 times with 25 ml of diethyl ether and decanted. The remaining residue is dissolved in 25 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (eluent: H2O, pH 3; H2O / CH3CN 7: 3 , pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO -2 torr), 2.70 g (0.0047 mol; 94.0%) of the title compound are obtained as a colorless oil. (+) - FAB-MS: 537 (MH + ).
Beispiel 14:Example 14:
("2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy)-[4-Cpiperidin-4-yloxy)- phenyl]-essigsäure-ethylester: Dihydrochlorid( " 2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy) - [4-Cpiperidin-4-yloxy) - phenyl] -acetic acid ethyl ester: dihydrochloride
3.30 g (0.0057 mol) 4-{4-[(2-Carbamimidoyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)- ethoxycarbonyl-methyl]-phenoxy}-piperidin-l-carbonsäure-allylester-hydrochlorid und 3.10 ml (0.0114 mol) Tributylzinnhydrid in 200 ml Dichlormethan werden bei 5°C mit 655 mg (10 mol%) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium versetzt und 5 h bei 5°C gerührt. Man extrahiert viermal mit 100 ml 0.1 N HCI, filtriert die vereinigten wäßrigen Lösungen, dampft ein, digeriert den Rückstand mit wenig Diethylether, filtirert und trochnet. Man erhält 2.40 g gelben Feststoff (0.0046 mol; 80.1%) mit Schmp. 130°C. (+VFAB-MS: 453 (MH+).3.30 g (0.0057 mol) of 4- {4 - [(2-carbamimidoyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) -ethoxycarbonyl-methyl] -phenoxy} -piperidine-l-carboxylic acid allyl ester- hydrochloride and 3.10 ml (0.0114 mol) of tributyltin hydride in 200 ml of dichloromethane are mixed with 655 mg (10 mol%) of tetrakis-triphenylphosphine-palladium at 5 ° C and stirred at 5 ° C for 5 h. The mixture is extracted four times with 100 ml of 0.1N HCl, the combined aqueous solutions are filtered, the mixture is evaporated, the residue is digested with a little diethyl ether, filtered and dried. 2.40 g of yellow solid (0.0046 mol; 80.1%) with a melting point of 130 ° C. are obtained. (+ VFAB-MS: 453 (MH +).
Beispiel 15:Example 15:
r2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy)-[4-φiperidin-4-yloxy)- phenyl]-essigsäure: Dihvdrochloridr2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy) - [4-φiperidin-4-yloxy) - phenyl] -acetic acid: dihydrochloride
0.53 g (0.001 mol) (2-Carbamimidoyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-[4- (piperidin-4-yloxy)-phenyl]-essigsäureethylester-dihydrochlorid werden in einer Mischung aus 15 ml Wasser und 15 ml Ethanol gelöst und bei 5°C mit 4 ml 1 N NaOH- Lösung versetzt. Nach 4stdg. Rühren bei 5°C wird mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 9:1, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO"2 Torr) erhält man 0.44 g (0.00088 mol; 88.5 %) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff mit Schmp. > 157°C (Zersetzung). (+)-FAB-MS: 425 (MH+).0.53 g (0.001 mol) of (2-carbamimidoyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) - [4- (piperidin-4-yloxy) phenyl] acetic acid ethyl ester dihydrochloride are mixed in a mixture 15 ml of water and 15 ml of ethanol were dissolved and 4 ml of 1 N NaOH solution were added at 5 ° C. After 4 hours Stirring at 5 ° C is adjusted to pH 3 with 2 N HCl and evaporated. The residue is chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (eluent: H2O, pH 3; H2O / CH3CN 9: 1, pH 3). After constriction the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO " 2 torr) gives 0.44 g (0.00088 mol; 88.5%) of the title compound as a light yellow solid with a melting point> 157 ° C. (decomposition). (+) - FAB-MS: 425 ( MH + ).
Beispiel 16:Example 16:
(2-Carbamimidoyl- 1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy]-{ 4-f 1 -( 1 -imino-ethyl)- piperidin-4-yloxy] -phenyl } -essigsäureethylester-dihvdrochlorid(2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy] - {4-f 1 - (1-imino-ethyl) - piperidin-4-yloxy] phenyl} -acetic acid ethyl ester dihydrochloride
Zu 0.50 g Acetimidsäureethylester-hydrochlorid (0.004 mol) und 1.05 g (2-Carbam- imidoyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-[4-(piperidin-4-yloxy)-phenyl]-essig- säureethylester-dihydrochlorid (0.002 mol) in 50 ml Ethanol werden unter Stickstoff bei 5°C 2.2 ml (0.016 mol) Triethylamin getropft. Man rührt 2 Tage bei Raumtemperatur, dampft ein, löst den Rückstand in 20 ml Wasser, stellt mit 2 N HCI auf pH 3 ein und fil- triert. Das Filtrat wird mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromato¬ graphiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 8:2, pH 3). Nach Einengen der entspre¬ chenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO-2 Torr) erhält man 0.60 g (0.0011 mol; 53.0 %) der Titelverbindung als helles, erstarrtes Öl. (+)-FAB-MS: 494 (MH+).To 0.50 g ethyl acetate hydrochloride (0.004 mol) and 1.05 g (2-carbamimidoyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) - [4- (piperidin-4-yloxy) phenyl] Acetic acid ethyl ester dihydrochloride (0.002 mol) in 50 ml of ethanol, 2.2 ml (0.016 mol) of triethylamine are added dropwise under nitrogen at 5 ° C. The mixture is stirred for 2 days at room temperature, evaporated, the residue is dissolved in 20 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and filtered. The filtrate is chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (eluent: H2O, pH 3; H2O / CH3CN 8: 2, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO -2 torr), 0.60 g (0.0011 mol; 53.0%) of the title compound is obtained as a light, solidified oil. (+) - FAB-MS: 494 (MH +).
Beispiel 17:Example 17:
("2-Carbamimidoyl- 1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxyV ( 4-f 1 -( 1 -imino-ethyl)- piperidin-4— yloxy] -phenyl } -essigsäure-dihvdrochlorid( " 2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxyV (4-f 1 - (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yloxy] phenyl} acetic acid dihydrochloride
280 mg (0.0005 mol) (2-Carbamimidoyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-{4-[l- ( 1 -imino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsäure-ethylester-dihydrochlorid werden in einer Mischung aus 15 ml Wasser und 15 ml Ethanol gelöst und bei 5°C mit 2 ml 1 N NaOH-Lösung versetzt. Nach 5-stdg. Rühren bei 5°C wird mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromato¬ graphiert (Laufinittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 8:2, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO"2 Torr) erhält man 200 mg (0.00037 mol; 74.3 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 162°C (Zersetzung). (+)-FAB-MS: 466 (MH+).280 mg (0.0005 mol) (2-carbamimidoyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) - {4- [l- (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yloxy] - phenyl} -acetic acid ethyl ester dihydrochloride are dissolved in a mixture of 15 ml of water and 15 ml of ethanol and 2 ml of 1 N NaOH solution are added at 5 ° C. After 5 hours Stirring at 5 ° C is adjusted to pH 3 with 2 N HCl and evaporated. The residue is dissolved in 20 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (mobile phase: H 2 O, pH 3; H 2 O / CH 3 CN 8: 2, pH 3). After narrowing the Corresponding column fractions and drying in vacuo (IO " 2 Torr), 200 mg (0.00037 mol; 74.3%) of the title compound are obtained as a white solid with a melting point of 162 ° C. (decomposition). (+) - FAB-MS: 466 (MH +) .
Beispiel 18:Example 18:
(2-Carbamimidoyl- 1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy]- ( 4-f 1 -( 1 -imino-propylV piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsäureethylester-dihvdrochlorid(2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy] - (4-f 1 - (1-imino-propylV piperidin-4-yloxy] -phenyl} -acetic acid ethyl ester-dihydrochloride
1. Propionimidsäureethylester-hydrochlorid1. Ethyl propionimidate hydrochloride
7.10 ml Propionitril (0.100 mol) und 5.8 ml Ethanol (0.100 mol) werden in 10 ml Diethylether gelöst und bei 5°C bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach 24-stdg. Stehen bei Raumtemperatur wird eingedampft, 4 x mit je 25 ml Diethylether versetzt und abdekantiert. Der feste Rückstand wird mit7.10 ml of propionitrile (0.100 mol) and 5.8 ml of ethanol (0.100 mol) are dissolved in 10 ml of diethyl ether and introduced at 5 ° C. until dry hydrogen chloride is saturated. After 24 hours Standing at room temperature is evaporated, 4 x each with 25 ml of diethyl ether and decanted. The solid residue is with
Diethylether verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet: 10.6 g (0.077 mol; 77.0 %) weißer Feststoff mit Schmp. 96-99°C. EI-MS: 101 (M+).Triturated diethyl ether, filtered and dried in vacuo: 10.6 g (0.077 mol; 77.0%) white solid with mp. 96-99 ° C. EI-MS: 101 (M +).
2. ("2-Carbamimidoyl- 1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy]- ( 4-f 1 -( 1 -imino-propyD- piperidin-4-yloxy]-phenyl } -essigsäureethylester-dihydrochlorid2. ( " 2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy] - (4-f 1 - (1-imino-propyD-piperidin-4-yloxy] phenyl} -acetic acid ethyl ester dihydrochloride
Zu 0.55 g Propionimidsäureethylester-hydrochlorid (0.004 mol) und 1.05 g (2-Carbamimidoyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-[4-(piperidin-4-yloxy)- phenylj-essigsäureethylester-dihydrochlorid (0.002 mol) in 40 ml Ethanol werden unter Stickstoff bei 5°C 2.2 ml (0.016 mol) Triethylamin getropft. Man rührt 3To 0.55 g ethyl propionimidate hydrochloride (0.004 mol) and 1.05 g (2-carbamimidoyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) - [4- (piperidin-4-yloxy) - phenylj-ethyl acetate - dihydrochloride (0.002 mol) in 40 ml of ethanol, 2.2 ml (0.016 mol) of triethylamine are added dropwise under nitrogen at 5 ° C. Stir 3
Tage bei Raumtemperatur, dampft ein, löst den Rückstand in 20 ml Wasser, stellt mit 2 N HCI auf pH 3 ein und filtriert. Das Filtrat wird mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/ CH3CN 8:2, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO"2 Torr) erhält man 0.61 g (0.0011 mol; 52.5 %) derDays at room temperature, evaporate, dissolve the residue in 20 ml of water, adjust to pH 3 with 2 N HCl and filter. The filtrate is chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (eluent: H2O, pH 3; H 2 O / CH3CN 8: 2, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO " 2 Torr), 0.61 g (0.0011 mol; 52.5%) of
Titelverbindung als farblosen Feststoff mit Schmp. 64-66°C (ab 120°C Zerset¬ zung). (+)-FAB-MS: 508 (MH+). Beispiel 19:Title compound as a colorless solid with mp. 64-66 ° C (from 120 ° C decomposition). (+) - FAB-MS: 508 (MH +). Example 19:
(2-Carbamimidoyl- 1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy)-(4- ( 1 -f 1 -imino-(4-methoxy- phenvπ-methyl]-piperidin-4-yloxy)-phenyl)-essigsäureethylester-dihydrochlorid(2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy) - (4- (1-f 1 -imino- (4-methoxy-phenvπ-methyl) -piperidin-4-yloxy) -phenyl) -acetic acid ethyl ester dihydrochloride
1. 4-Methoxy-benzimidsäureethylester-hydrochlorid1. 4-methoxy-benzimidic acid ethyl ester hydrochloride
6.70 g 4-Methoxybenzonitril (0.050 mol) und 2.9 ml Ethanol (0.050 mol) werden in einer Mischung aus 20 ml Diethylether und 20 ml Dichlormethan gelöst und auf 5°C abgekühlt. Nach Einleitung von trockenem Chlorwasserstoff bis zur Sättigung läßt man 24 h bei Raumtemperatur stehen, dampft ein, verreibt den festen Rückstand mit Diethylether, filtriert und trocknet im Vakuum: 10.0g (0.0464 mol; 92.7%) hellfleischfarbener Feststoff mit Schmp 130-132°C. EI-MS: 179 (M+).6.70 g of 4-methoxybenzonitrile (0.050 mol) and 2.9 ml of ethanol (0.050 mol) are dissolved in a mixture of 20 ml of diethyl ether and 20 ml of dichloromethane and cooled to 5 ° C. After introducing dry hydrogen chloride to saturation, the mixture is left to stand at room temperature for 24 h, evaporated, the solid residue is triturated with diethyl ether, filtered and dried in vacuo: 10.0 g (0.0464 mol; 92.7%) pale-colored solid with a melting point of 130-132 ° C. . EI-MS: 179 (M +).
2. (2-Carbarnimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxyV('4-π-fl-irnino-('4- methoxyphenyl)-methyl]-piperidin-4-yloxyf-phenyl)-essigsäureethylester- dihydrochlorid2. (2-Carbarnimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxyV ( ' 4-π-fl-irnino- ( ' 4-methoxyphenyl) -methyl] -piperidin-4-yloxyf-phenyl) -acetic acid ethyl ester dihydrochloride
Zu 0.86 g (0.004 mol) und 1.05 g (2-Carbamimidoyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochino- lin-7-yloxy)-f4-(piperidin-4-yloxy)-phenyl]-essigsäureethylester-dihydrochloridTo 0.86 g (0.004 mol) and 1.05 g (2-carbamimidoyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-yloxy) -f4- (piperidin-4-yloxy) -phenyl] -acetic acid ethyl ester dihydrochloride
(0.002 mol) in 40 ml Ethanol werden unter Stickstoff bei 5°C 2.2 ml (0.016 mol) Triethylamin getropft. Man rührt 5 Tage bei Raumtemperatur, dampft ein, löst den Rückstand in 20 ml Wasser, stellt mit 2 N HCI auf pH 3 ein und filtriert. Das Filtrat wird mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 9:1, pH 3; H2O/CH3CN 8:2, pH 3). Nach(0.002 mol) in 40 ml of ethanol, 2.2 ml (0.016 mol) of triethylamine are added dropwise under nitrogen at 5 ° C. The mixture is stirred for 5 days at room temperature, evaporated, the residue is dissolved in 20 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and filtered. The filtrate is chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (eluent: H 2 O, pH 3; H 2 O / CH 3 CN 9: 1, pH 3; H 2 O / CH 3 CN 8 : 2, pH 3). To
Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO"2 Torr) erhält man 0.76 g (0.0012 mol; 57.7 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit Schmp. 165°C. (+)-FAB-MS: 586 (MH+). Beispiel 20:Concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO " 2 torr) gives 0.76 g (0.0012 mol; 57.7%) of the title compound as a colorless solid with mp. 165 ° C. (+) - FAB-MS: 586 (MH +). Example 20:
r2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-('4-π-fl-imino-(4-methoxy- phenyl)-methyl]-piperidin-4-yloxy(-phenyl)-essigsäure-dihydrochloridr2-carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) - ( ' 4-π-fl-imino- (4-methoxy-phenyl) -methyl] -piperidin-4-yloxy (-phenyl) -acetic acid- dihydrochloride
760 mg (0.0011 mol) (2-Carbamimidoyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-(4-{ l- [l-imino-(4-methoxyphenyl)-methyl]-piperidin-4-yloxy}-phenyl)-essigsäure-ethylester- dihydrochlorid werden in einer Mischung aus 30 ml Wasser und 30 ml Ethanol gelöst und bei 5°C mit 4.4 ml 1 N NaOH-Lösung versetzt. Nach 5-stdg. Rühren bei 5°C wird mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 8:2, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO-2 Torr) erhält man 500 mg (0.00079 mol; 72.1 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 223°C. (+)-LSIMS: 558.2 (MH+).760 mg (0.0011 mol) (2-carbamimidoyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) - (4- {l- [l-imino- (4-methoxyphenyl) methyl] piperidine- 4-yloxy} -phenyl) -acetic acid ethyl ester dihydrochloride are dissolved in a mixture of 30 ml of water and 30 ml of ethanol, and 4.4 ml of 1 N NaOH solution are added at 5 ° C. After 5 hours Stirring at 5 ° C is adjusted to pH 3 with 2 N HCl and evaporated. The residue is dissolved in 20 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (eluent: H2O, pH 3; H2O / CH3CN 8: 2, pH 3 ). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO -2 torr), 500 mg (0.00079 mol; 72.1%) of the title compound are obtained as a white solid with a melting point of 223 ° C. (+) - LSIMS: 558.2 (MH +).
Beispiel 21:Example 21:
(2-Carbamimidoyl- 1.2.3.4-tetrahydro-isocrύnolin-7-yloxy)-f4-Ctetrahydro-pyran-4- yloxy )-phenyl]- essigsäure-ethyl-ester-hvdrochlorid(2-carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isocrύnolin-7-yloxy) -f4-ctetrahydro-pyran-4-yloxy) phenyl] - ethyl acetate-hydrochloride
1- 7-(Ethoxycarbonyl-f4-('tetrahydro-pyran-4-yloxy)-phenyl]-methoxyr-3.4-dihvdro- lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester1- 7- (Ethoxycarbonyl-f4- ( ' tetrahydro-pyran-4-yloxy) phenyl] methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester
Eine Lösung von 2.60 g (0.006 mol) 7-[Ethoxycarbonyl-(4-hydroxy-phenyl)- methoxy]-3,4-dihydro- lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester, 0.71 ml (0.0075 mol) Tetrahydro-4-H-pyran-4-ol und 3.8 g (0.015 mol) Triphenylphosphin in 60 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C mit 2.36 ml (0.015 mol) Azodicarbonsäure¬ diethylester versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiertA solution of 2.60 g (0.006 mol) of 7- [ethoxycarbonyl- (4-hydroxyphenyl) methoxy] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 0.71 ml (0.0075 mol) of tetrahydro -4-H-pyran-4-ol and 3.8 g (0.015 mol) of triphenylphosphine in 60 ml of tetrahydrofuran are mixed with 2.36 ml (0.015 mol) of diethyl azodicarboxylate at 5 ° C. and stirred for 24 hours at room temperature. After concentration, the residue is chromatographed on a silica gel column for purification
(Laufmittel: Isohexan/Essigester 9: 1, 8:2, 7:3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen erhält man 1.8 g (0.0035 mmol; 58.3%) der Titelverbindung als farbloses Öl. EI-MS: 51 1 (M+).(Eluent: isohexane / ethyl acetate 9: 1, 8: 2, 7: 3). After narrowing down the corresponding Column fractions give 1.8 g (0.0035 mmol; 58.3%) of the title compound as a colorless oil. EI-MS: 51 1 (M + ).
2. f(1.2.3.4-Tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)]-f4-('tetrahvdro-pyran-4-yloxy)-phenyl]- essigsäureethylester-hvdrochlorid2. f (1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)] - f4- ( ' tetrahvdro-pyran-4-yloxy) phenyl] - ethyl acetate hydrochloride
Eine Lösung von 1.30 g (0.0025 mol) 7-{Ethoxycarbonyl-[4-(tetrahydro-pyran-4- yloxy)-phenyl] -methoxy } -3 ,4-dihydro- 1 H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester in 50 ml Diethylether wird bei 5°C mit 50 ml etherischer HCl-Lösung versetzt, 5 h bei 5°C gerührt und eingedampft: Ausbeute: 1.11 g (0.0024 mol; 99.1%) wachsartiger gelber Feststoff. (+)-FAB-MS: 412 (MH+).A solution of 1.30 g (0.0025 mol) of 7- {ethoxycarbonyl- [4- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) phenyl] methoxy} -3, 4-dihydro-1 H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert- Butyl ester in 50 ml of diethyl ether is mixed with 50 ml of ethereal HCl solution at 5 ° C., stirred at 5 ° C. for 5 h and evaporated: Yield: 1.11 g (0.0024 mol; 99.1%) of a waxy yellow solid. (+) - FAB-MS: 412 (MH + ).
3. (2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy)-f4-ftetrahvdro-pyran-4- yloxy)-phenyl]- essigsäure-ethylester-hvdrochlorid3. (2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy) -f4-tetrahvdro-pyran-4-yloxy) phenyl] - ethyl acetate-hydrochloride
Eine Lösung von 1.30 g (0.0029 mol) f(l,2,3,4-Tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)]- [4-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-phenyl]-essigsäureethylester-hydrochlorid und 0.85 g (0.0058 mol) lH-Pyrazol-1-carboxamidin-hydrochlorid (Lit: M. S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 2 ml N,N-Dim- ethylformamid wird bei 5°C mit 4.0 ml (0.023 mol) Diisppropylethylamin versetzt.A solution of 1.30 g (0.0029 mol) of f (l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)] - [4- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) phenyl] acetic acid hydrochloride and 0.85 g (0.0058 mol) lH-pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride (Lit: MS Bernatowicz, Y. Wu, GR Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 2 ml N, N-Dim- Ethylformamide is mixed with 4.0 ml (0.023 mol) diisppropylethylamine at 5 ° C.
Nach 24stdg. Rühren bei Raumtemperatur wird 4 x mit je 25 ml Diethylether ver¬ setzt und abdekantiert. Der verbleibende Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15- 25 μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3OH 8:2, pH 3; H2O/CH3OH 6:4, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen i. Vak. (IO"2 Torr) erhält man 0.60 g (0.0026 mol; 42.2 %) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff mit Schmp. 95°C. (+)-FAB-MS: 454 (MH+). Beispiel 22:After 24 hours Stirring at room temperature is mixed 4 times with 25 ml of diethyl ether and decanted. The remaining residue is dissolved in 25 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (mobile solvent: H2O, pH 3; H2O / CH3OH 8: 2, pH 3; H2O / CH3OH 6: 4, pH 3). After concentration of the appropriate column fractions and drying i. Vac. (IO " 2 Torr), 0.60 g (0.0026 mol; 42.2%) of the title compound is obtained as a light yellow solid with a melting point of 95 ° C. (+) - FAB-MS: 454 (MH +). Example 22:
r2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy)-f4-(,tetrahvdro-pyran-4- yloxyVphenyl]- essigsäure-hvdrochloridr2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy) -f4- ( , tetrahvdro-pyran-4-yloxyVphenyl] acetic acid hydrochloride
0.60 g (0.0013 mol) (2-Carbamimidoyl- 1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-[4- (tetrahydro-pyran-4-yloxy)-phenyl]- essigsäure-ethylester-hydrochlorid werden in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 ml Ethanol gelöst und bei 5°C mit 5.2 ml 1 N NaOH-Lösung versetzt. Nach 5-stdg. Rühren bei 5°C wird mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromato¬ graphiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 8:2, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO-2 Torr) erhält man 0.15 g (0.00032 mol; 25.0 %) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff mit Schmp. 112°C (Zersetzung). (+)-FAB-MS: 426 (MH+).0.60 g (0.0013 mol) (2-carbamimidoyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) - [4- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) phenyl] ethyl acetate hydrochloride dissolved in a mixture of 20 ml of water and 20 ml of ethanol and mixed with 5.2 ml of 1 N NaOH solution at 5 ° C. After 5 hours Stirring at 5 ° C is adjusted to pH 3 with 2 N HCl and evaporated. The residue is dissolved in 20 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (mobile solvent: H2O, pH 3; H2O / CH3CN 8: 2, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO -2 torr), 0.15 g (0.00032 mol; 25.0%) of the title compound is obtained as a light yellow solid with a melting point of 112 ° C. (decomposition). (+) - FAB-MS: 426 (MH +).
Beispiel 23:Example 23:
f4-('l-Acetyl-piperidin-4-yloxyVphenyl]-r2-carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro- isochinolin-7-yloxyVessigsäure-ethylester-hydrochloridf4- ( ' l-Acetyl-piperidin-4-yloxyVphenyl] -r2-carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy-acetic acid ethyl ester hydrochloride
1. 1 -(4-Hydroxy-piperidin- 1 -vD-ethanone1. 1 - (4-Hydroxy-piperidin-1-VD-ethanone
Zu einer Lösung von 5.60 g (0.050 mol) 4-Hydroxy-piperidin in 100 ml Methanol werden bei 5°C 18.8 ml (0.200 mol) Essigsäureanhydrid getropft. Man rührt 72 h bei Raumtemperatur, dampft ein und kristallisiert das Rohprodukt aus Diethylether um: 4.10 g (0.029 mol; 58.0 %) weißer Feststoff mit Schmp. 70-73°C. EI-MS: 143 (M+). 2. 7- { f 4-( 1 - Acetyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-ethoxycarbonyl-methoxy } -3.4-dihydro- lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester18.8 ml (0.200 mol) of acetic anhydride are added dropwise to a solution of 5.60 g (0.050 mol) of 4-hydroxypiperidine in 100 ml of methanol at 5 ° C. The mixture is stirred for 72 h at room temperature, evaporated and the crude product is recrystallized from diethyl ether: 4.10 g (0.029 mol; 58.0%) white solid with a melting point of 70-73 ° C. EI-MS: 143 (M +). 2. 7- {f 4- (1 - acetylpiperidin-4-yloxy) phenyl] ethoxycarbonyl methoxy} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester
Eine Lösung von 1.71 g (0.004 mol) 7-fEthoxycarbonyl-(4-hydroxy-phenyl)- methoxy]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester, 0.63 gA solution of 1.71 g (0.004 mol) of 7-f-ethoxycarbonyl- (4-hydroxyphenyl) methoxy] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 0.63 g
(0.0044 mol) l-(4-Hydroxy-piperidin-l-yl)-ethanone und 1.2 g (0.0044 mol) Tri- phenylphosphin in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C unter Stickstoff mit 0.70 ml (0.0044 mol) Azodicarbonsäurediethylester in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt und 120 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufinittel: Isohexan/Essig¬ ester 1 :1, 4:6, 3:7, 2:8, 1 :9; Essigester). Nach Einengen der entsprechenden Säu¬ lenfraktionen erhält man 2.00 g (0.0362 mmol; 90.5%) der Titelverbindung als farblosen wachsartigen Feststoff. (+)-FAB-MS: 553 (MH+).(0.0044 mol) l- (4-Hydroxy-piperidin-l-yl) -ethanone and 1.2 g (0.0044 mol) tri-phenylphosphine in 100 ml tetrahydrofuran is at 5 ° C under nitrogen with 0.70 ml (0.0044 mol) diethyl azodicarboxylate in 8 ml of tetrahydrofuran were added and the mixture was stirred at room temperature for 120 h. After concentration, the residue is purified by chromatography on a silica gel column (mobile phase: isohexane / ethyl acetate 1: 1, 4: 6, 3: 7, 2: 8, 1: 9; ethyl acetate). After concentration of the corresponding column fractions, 2.00 g (0.0362 mmol; 90.5%) of the title compound are obtained as a colorless waxy solid. (+) - FAB-MS: 553 (MH + ).
3. f4-( 1 -Acetyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-f ( 1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)]- essigsäureethylester-hydrochlorid3. f4- (1-acetylpiperidin-4-yloxy) phenyl] -f (1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)] - ethyl acetate hydrochloride
Eine Lösung von 2.00 g (0.0036 mol) 7-{[4-(l-Acetyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]- ethoxycarbonyl-methoxy}-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butyl- ester in 50 ml Ethanol wird bei 5°C mit 50 ml etherischer HCl-Lösung versetzt, 5 h bei 5°C gerührt und eingedampft: Ausbeute: 1.70 g (0.0035 mol; 97.2 %) gelbes Öl. (+VFAB-MS: 453 (MH+).A solution of 2.00 g (0.0036 mol) of 7 - {[4- (l-acetyl-piperidin-4-yloxy) phenyl] ethoxycarbonyl-methoxy} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert -butyl ester in 50 ml of ethanol is mixed with 50 ml of ethereal HCl solution at 5 ° C., stirred for 5 h at 5 ° C. and evaporated: Yield: 1.70 g (0.0035 mol; 97.2%) yellow oil. (+ VFAB-MS: 453 (MH + ).
4. f 4-( 1 -Acetyl-piperidin-4-yloxyVphenyl]-(2-carbarnimidoyl- 1.2.3.4-tetrahydro- isochinolin-7-yloxy)-essigsäure-ethylester-hvdrochlorid4. f 4- (1-Acetyl-piperidin-4-yloxyVphenyl] - (2-carbarnimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) ethyl acetate-hydrochloride
Eine Lösung von 1.70 g (0.0035 mol) [4-(l-Acetyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]- [(l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)]-essigsäureethylester-hydrochlorid und 1.03 g (0.0070 mol) lH-Pyrazol-1-carboxamidin-hydrochlorid (Lit.: M. S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 3.5 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei 5°C mit 4.9 ml (0.028 mol) Diisopropylethylamin versetzt. Nach 48stdg. Rühren bei Raumtemperatur wird 4 x mit je 25 ml Diethylether versetzt und abdekantiert. Der verbleibende Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3OH 7:3, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulen- fraktionen und Trocknen i. Vak. (IO"2 Torr) erhält man 0.80 g (0.0015 mol; 43.0A solution of 1.70 g (0.0035 mol) of [4- (l-acetyl-piperidin-4-yloxy) phenyl] - [(l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)] ethyl acetate hydrochloride and 1.03 g (0.0070 mol) lH-pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride (lit .: MS Bernatowicz, Y. Wu, GR Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 3.5 ml N, N -Dimethylformamide is added under nitrogen at 5 ° C with 4.9 ml (0.028 mol) of diisopropylethylamine. After 48 hours Stir at room temperature 4 times each with 25 ml of diethyl ether and decanted. The remaining residue is dissolved in 25 ml of water, adjusted to pH 3 with 2N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25μm) (eluent: H2O, pH 3; H2O / CH3OH 7: 3, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying i. Vac. (IO " 2 Torr) gives 0.80 g (0.0015 mol; 43.0
%) der Titelverbindung als gelben Feststoff mit Schmp. 103°C (Zersetzung). (+)- FAB-MS: 495 (MH+).%) of the title compound as a yellow solid with mp. 103 ° C (decomposition). (+) - FAB-MS: 495 (MH +).
Beispiel 24:Example 24:
f4-f 1 -Acetyl-piperidin-4-yloxyVphenyl]-(2-carbarrύmidoyl- 1.2.3 ,4-tetrahvdro- isochinolin-7-yloxy)-essigsäure-hydrochloridf4-f 1 -acetyl-piperidin-4-yloxyVphenyl] - (2-carbarrύmidoyl-1.2.3, 4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy) acetic acid hydrochloride
0.80 g (0.0015 mol) [4-(l-Acetyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-(2-carbamimidoyl-l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid werden in einer Mischung aus 15 ml Wasser und 15 ml Ethanol gelöst und bei 5°C mit 6 ml 1 N NaOH- Lösung versetzt. Nach 5-stdg. Rühren bei 5°C wird mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser/ Acetonotril 8:2 gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18-Säule, 15-25μm) chromato- graphiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3CN 8:2, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen im Vakuum (IO-2 Torr) erhält man 0.40 g (0.0008 mol; 53.0 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 102°C (>180°C Zersetzung). (+)-FAB-MS: 467 (MH+). 0.80 g (0.0015 mol) of [4- (l-acetyl-piperidin-4-yloxy) phenyl] - (2-carbamimidoyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy) ethyl acetate - hydrochloride are dissolved in a mixture of 15 ml of water and 15 ml of ethanol and 6 ml of 1 N NaOH solution are added at 5 ° C. After 5 hours Stirring at 5 ° C is adjusted to pH 3 with 2 N HCl and evaporated. The residue is dissolved in 20 ml water / acetonotrile 8: 2, adjusted to pH 3 with 2N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25μm) (eluent: H2O, pH 3; H2O / CH3CN 8: 2, pH 3). After concentration of the corresponding column fractions and drying in vacuo (IO -2 torr), 0.40 g (0.0008 mol; 53.0%) of the title compound is obtained as a white solid with a melting point of 102 ° C. (> 180 ° C. decomposition). (+) - FAB-MS: 467 (MH +).
Beispiel 25:Example 25:
r2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isochinolin-7-yloxy)-("4-hvdroxy-phenvπ- essigsäure-ethylester-hvdrochloridr2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahvdro-isoquinolin-7-yloxy) - ( " 4-hvdroxy-phenvπ-acetic acid-ethyl ester-hydrochloride
1. (4-Benzyloxy-phenyπ-f ( 1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)]-essigsäure- ethylester-hydrochlorid1. (4-Benzyloxy-phenyπ-f (1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)] - ethyl acetate hydrochloride
5.20 g (0.010 mol) 7-[Ethoxycarbonyl-(4-hydroxy-phenyl)-methoxy]-3,4-dihydro- lH-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester werden in einer Mischung aus 50 ml5.20 g (0.010 mol) of 7- [ethoxycarbonyl- (4-hydroxyphenyl) methoxy] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester are mixed in a mixture of 50 ml
Ethanol und 50 ml Dichlormethan gelöst, die klare Lösung bei 5°C mit 20 ml etherischer HCl-Lösung versetzt, 2 h bei 5°C und anschließend 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft ein, verreibt den festen, farblosen Rückstand mit Ether, filtriert und trocknet: 4.19 g (0.0092 mmol; 92.3%); Schmp. 149-152°C.Dissolved ethanol and 50 ml of dichloromethane, 20 ml of ethereal HCl solution were added to the clear solution at 5 ° C., the mixture was stirred at 5 ° C. for 2 h and then at room temperature for 24 h. It is evaporated, the solid, colorless residue is triturated with ether, filtered and dried: 4.19 g (0.0092 mmol; 92.3%); Mp 149-152 ° C.
2. (4-Hydroxy-phenyD-f ( 1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)]-essigsäure- ethylester-hydrochlorid2. (4-Hydroxy-phenyD-f (1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)] - ethyl acetate hydrochloride
3.50 g (0.0077 mol) (4-Benzyloxy-phenyl)-[( l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7- yloxy)]-essigsäure-ethylester-hydrochlorid werden in 100 ml Ethanol gelöst und in3.50 g (0.0077 mol) (4-benzyloxyphenyl) - [(l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)] - ethyl acetate hydrochloride are dissolved in 100 ml of ethanol and dissolved in
Gegenwart von 1.0 g Palladium/Kohle (10%) unter Normaldruck 3 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 185 ml Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert, und eingedampft. Das ölige Rohprodukt (3.70 g) wird ohne weitere Reinigungsschritte weiter umgesetzt. (+)-FAB-MS: 328 (MFf^).The presence of 1.0 g of palladium / carbon (10%) was hydrogenated under atmospheric pressure for 3 hours at room temperature. After taking up 185 ml of hydrogen, the catalyst is filtered off and evaporated. The oily crude product (3.70 g) is further implemented without further purification steps. (+) - FAB-MS: 328 (MFf ^).
3. (2-Carbamimidoyl- 1.2.3.4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxyV(4-hydroxy-phenvO- essigsäure-ethylester-hvdrochlorid3. (2-Carbamimidoyl-1.2.3.4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxyV (4-hydroxy-phenvO-acetic acid-ethyl ester-hydrochloride
Eine Lösung von 3.70 g (Rohprodukt) (4-Hydroxy-phenyl)-[( 1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-7-yloxy)]-essigsäure-ethylester-hydrochlorid und 2.64 g (0.018 mol) lH-Pyrazol-1-carboxamidin-hydrochlorid (Lit. : M. S. Bematowicz, Y. Wu, G. R.A solution of 3.70 g (crude product) (4-hydroxyphenyl) - [(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yloxy)] - ethyl acetate hydrochloride and 2.64 g (0.018 mol) lH- Pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride (Lit.: MS Bematowicz, Y. Wu, GR
Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 6 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei 5°C mit 6.3 ml (0.036 mol) Diisppropylethylamin versetzt. Nach 48stdg. Rühren bei Raumtemperatur wird 4 x mit je 25 ml Diethylether versetzt und abdekantiert. Der verbleibende Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst, mit 2 N HCI auf pH 3 eingestellt und mittels präparativer HPLC (RP-18- Säule, 15-25μm) chromatographiert (Laufmittel: H2O, pH 3; H2O/CH3OH 1: 1, pH 3). Nach Einengen der entsprechenden Säulenfraktionen und Trocknen i. Vak. (IO"2 Torr) erhält man 1.80 g (0.0044 mol; 57.6 % über zwei Stufen) der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit Schm. 196°C (Zersetzung). (+)-FAB- MS: 370 (MH+).Matsueda, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497-2502) in 6 ml of dimethylformamide 6.3 ml (0.036 mol) of diisppropylethylamine were added under nitrogen at 5 ° C. After 48 hours Stirring at room temperature is mixed 4 times with 25 ml of diethyl ether and decanted. The remaining residue is dissolved in 25 ml of water, adjusted to pH 3 with 2 N HCl and chromatographed using preparative HPLC (RP-18 column, 15-25 μm) (mobile solvent: H2O, pH 3; H2O / CH3OH 1: 1, pH 3). After concentration of the appropriate column fractions and drying i. Vac. (IO " 2 Torr), 1.80 g (0.0044 mol; 57.6% over two steps) of the title compound are obtained as a colorless solid with a melting point of 196 ° C. (decomposition). (+) - FAB-MS: 370 (MH + ).
Beispiel 26:Example 26:
Pharmakologische VersuchsbeschreibungPharmacological test description
PlasmagewinnungPlasma extraction
Neun Teile frisches Blut gesunder Spender werden mit einem Teil Natriumcitratlösung (0.11 Mol/l) gemischt und bei ca. 3000 U/min 10 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Plasma wird abpipettiert und kann bei Raumtemperatur ca. 8 h aufbewahrt werden.Nine parts of fresh blood from healthy donors are mixed with one part of sodium citrate solution (0.11 mol / l) and centrifuged at approx. 3000 rpm for 10 minutes at room temperature. The plasma is pipetted off and can be stored at room temperature for about 8 hours.
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT-)Activated partial thromboplastin time (APTT-)
100 μl Citratplasma und 100 μl APTT-Reagenz (Diagnostica Stago / Boehringer Mannheim GmbH; enthält Lyophilisat Cephalin mit mikrokristallinem Kieselguraktivator) werden zusammen mit 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) oder 10 μl einer Lösung der Wirksubstanz in DMSO in einem Kugelkoagulometer (KC10 der Fa. Amelung) 3 Minuten bei 37°C inkubiert. Mit Zugabe von 100 μl 0.025 M Calciumchlorid-Lösung wird eine Stoppuhr gestartet und der Zeitpunkt bis zum Eintritt der Gerinnung bestimmt. Die APTT beträgt bei den Kontrollmessungen ca. 28 -35 Sekunden und wird durch Wirksubstanzen verlängert. Sofern bei den Messungen nach 5 Minuten keine Gerinnung eintrat, wurde der Versuch gestoppt (>300). In Tabelle 1 sind die gemessenen APTT-Zeiten in Sekunden als Differenz zur Kontrolle angegeben. Die Konzentrationen der Wirksubstanzen betrugen im Endvolumen 100 μM (APTT100), 10 μM (APTTlO), 1 μM (APTTl).100 μl of citrate plasma and 100 μl of APTT reagent (Diagnostica Stago / Boehringer Mannheim GmbH; contains lyophilisate cephalin with microcrystalline diatomaceous earth activator) are mixed with 10 μl of dimethyl sulfoxide (DMSO) or 10 μl of a solution of the active substance in DMSO in a ball coagulometer (KC10 from Fa. Amelung) incubated at 37 ° C for 3 minutes. With the addition of 100 μl 0.025 M calcium chloride solution, a stopwatch is started and the point in time until coagulation occurs. The APTT for the control measurements is approx. 28-35 seconds and is extended by active substances. If no coagulation occurred after 5 minutes during the measurements, the experiment was stopped (> 300). Table 1 shows the measured APTT times in seconds as the difference to the control. The concentrations of the active substances in the final volume were 100 μM (APTT100), 10 μM (APTTlO), 1 μM (APTTl).
ThrombinzeitThrombin time
200 μl Citratplasma werden in einem Kugelkoagulometer (KC10 der Fa. Amelung) 2 Minuten bei 37°C inkubiert. Zu 190 μl vortemperiertem Thrombin-Reagenz (Boehringer Mannheim GmbH; enthält ca. 3 U/ml Pferdethrombin und 0.0125 M Ca++ gibt man 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) oder eine Lösung der Wirksubstanz in DMSO. Mit Zugabe dieser 200 μl Lösung zum Plasma wird eine Stoppuhr gestartet und der Zeitpunkt bis zum Eintritt der Gerinnung bestimmt. Die Thrombinzeit beträgt bei den Kontrollmessungen ca. 24 Sekunden und wird durch Wirksubstanzen verlängert. Sofern bei den Messungen nach 5 Minuten keine Gerinnung eintrat, wurde der Versuch gestoppt (>300).200 μl of citrate plasma are incubated in a spherical coagulometer (KC10 from Amelung) at 37 ° C. for 2 minutes. To 190 μl of pre-heated thrombin reagent (Boehringer Mannheim GmbH; contains approx. 3 U / ml horse thrombin and 0.0125 M Ca ++ are added 10 μl dimethyl sulfoxide (DMSO) or a solution of the active substance in DMSO. With the addition of this 200 μl solution to the plasma a stopwatch is started and the point in time until coagulation occurs. The thrombin time in the control measurements is approximately 24 seconds and is extended by active substances. If the measurements did not occur after 5 minutes, the test was stopped (> 300).
In Tabelle 1 sind die gemessenen Thrombinzeiten in Sekunden als Differenz zur Kontrolle angegeben. Die Konzentrationen der Wirksubstanzen betrugen im Endvolumen 500 μM (TT500).Table 1 shows the measured thrombin times in seconds as the difference to the control. The concentrations of the active substances in the final volume were 500 μM (TT500).
InhibitionskonstantenInhibition constants
Die kinetischen Messungen wurden in 0.2 M Kochsalz und 0.5 % Polyethylenglycol 6000 enthaltendem 0.1 M Phosphatpuffer (Herstellung siehe unten) bei pH 7.5 und 25°C in Polystyrol-Halbmikroküvetten in einem Gesamtvolumen von 1 ml durchgeführt . Die Reaktionen wurden durch Zugabe von Enzym zu vorinkubierten Lösungen, die entweder Dimethylsulfoxid (Kontrolle) oder Lösungen der Testsubstanz in DMSO (Inhibitor- Stocklösungen: 10 mM in DMSO) enthielten, gestartet. Die Zunahme der Extinktion bei 405 nm als Folge der Freisetzung von 4-Nitroanilin aus dem Substrat wurde photometrisch über einen Zeitraum von 12 Minuten verfolgt. Im Abstand von 20 Sekunden wurden Meßwerte (Extinktion vs. Zeit) ermittelt und diese Daten per Computer gespeichert. Zur Bestimmung der Inhibitionskonstanten K wurde wie folgt vorgegangen: Die Geschwindigkeiten V0 (Extinktionsänderung pro Sekunde; Messungen ohne Inhibitor) und V; (Extinktionsänderung pro Sekunde; Messungen mit Inhibitor) wurden durch lineare Regression bestimmt, wobei nur die Meßpunkte berücksichtigt wurden, bei der sich die Substratkonzentration um weniger als 15% verringerte. Aus einer Meßreihe (konstante Inhibitorkonzentration, variable Substratkonzentrationen) bestimmte man KM und VMAX durch nichtlinearen Fit auf die GleichungThe kinetic measurements were carried out in 0.1 M phosphate buffer containing 0.2 M sodium chloride and 0.5% polyethylene glycol 6000 (preparation see below) at pH 7.5 and 25 ° C. in polystyrene semi-micro cuvettes in a total volume of 1 ml. The reactions were started by adding enzyme to preincubated solutions which contained either dimethyl sulfoxide (control) or solutions of the test substance in DMSO (inhibitor stock solutions: 10 mM in DMSO). The increase in absorbance at 405 nm as a result of the release of 4-nitroaniline from the substrate was monitored photometrically over a period of 12 minutes. Measured values (absorbance vs. time) were determined at intervals of 20 seconds and these data were stored on a computer. The procedure for determining the inhibition constant K was as follows: The velocities V 0 (change in extinction per second; measurements without inhibitor) and V; (Extinction change per second; measurements with inhibitor) were determined by linear regression, taking into account only those measuring points at which the substrate concentration decreased by less than 15%. From a series of measurements (constant inhibitor concentration, variable substrate concentrations), K M and V MAX were determined by a nonlinear fit to the equation
v= ts] + κM v = ts] + κ M
Aus den geseamten Meßreihen mit 16 Datensätzen (Messungen bei 4 verschiedene Substratkonzentrationen und jeweils 4 verschiedenenen Inhibitorkonzentrationen) erhält man den Kj-Wert durch nichtlineare Regression aus der GleichungFrom the total series of measurements with 16 data sets (measurements at 4 different substrate concentrations and 4 different inhibitor concentrations each), the Kj value is obtained from the equation by nonlinear regression
V:V:
KM * (1 + [I] / Kj ) + [S]K M * (1 + [I] / K j ) + [S]
wobei VMÜX die maximale Geschwindigkeit in Abwesenheit eines Inhibitors, KM die Michaiiskonstante und [S] die Substratkonzentration bedeuten.where VMÜX is the maximum rate in the absence of an inhibitor, K M is the Michaiis constant and [S] is the substrate concentration.
In Tabelle 1 sind die gemessenen Kj-Werte in [μM] angegeben. Der Eintrag K; = 999 bedeutet, daß das entsprechende Enzym nicht gehemmt wird.Table 1 shows the measured Kj values in [μM]. The entry K ; = 999 means that the corresponding enzyme is not inhibited.
FXa:FXa:
Stocklösung: 990 μl Phophatpuffer-Lösung (Herstellung siehe unten) wurden mit 10 μl humanem Faktor Xa (Boehringer Mannheim GmbH; 10 U; Suspension) versetzt und auf Eis maximal 4 Stunden gelagert. Zur Messung werden 850 μl Phosphatpuffer mit 100 μl Substrat [N-Methoxycarbonyl-(D)-norleucyl-glycyl-(L)-arginin-4-nitroanilin-Acetat; Chromozym X; Boehringer Mannheim GmbH; verwendete Substratkonzentrationen 800, 600, 400 und 200 μM; KM 400 μM] und 25 μl Inhibitor-Lösung oder 25 μl DMSO (Kontrolle) im Photometer thermostatiert (25°C). Durch Zugabe von 25 μl Stocklösung wird die Reaktion gestartet.Stock solution: 990 μl of phosphate buffer solution (preparation see below) were mixed with 10 μl of human factor Xa (Boehringer Mannheim GmbH; 10 U; suspension) and stored on ice for a maximum of 4 hours. For the measurement, 850 μl phosphate buffer with 100 μl substrate [N-methoxycarbonyl- (D) -norleucyl-glycyl- (L) -arginine-4-nitroaniline acetate; Chromozyme X; Boehringer Mannheim GmbH; used substrate concentrations 800, 600, 400 and 200 µM; K M 400 μM] and 25 μl inhibitor solution or 25 μl DMSO (control) thermostatted in a photometer (25 ° C). The reaction is started by adding 25 μl of stock solution.
Herstellung der 0. IM Phosphatpuffer-Lösung (pH 7.5. 0.2 M NaClVPreparation of the 0. IM phosphate buffer solution (pH 7.5. 0.2 M NaClV
8.90 g Na2HPO4 • 2 H2O, 5.84 g NaCl und 2.50 g Polyethylenglykol 6000 werden in 400 ml destilliertem Wasser gelöst und mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 500 ml aufgefüllt (Lösung I). 1.36 g KH2PO4, 1.17 g NaCl und 0.50 g Polyethylenglykol 6000 werden in 80 ml destilliertem Wasser gelöst und mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 100 ml aufgefüllt (Lösung II). Dann gibt man soviel Lösung II (ca. 85 ml) zu Lösung I bis der pH- Wert 7.5 beträgt. Die Pufferlösung wird stets frisch hergestellt (bei Lagerung im Kühlschrank bei 4°C maximal 10 Tage haltbar).8.90 g of Na 2 HPO 4 • 2 H 2 O, 5.84 g of NaCl and 2.50 g of polyethylene glycol 6000 are dissolved in 400 ml of distilled water and made up to a total volume of 500 ml with distilled water (solution I). 1.36 g of KH 2 PO 4 , 1.17 g of NaCl and 0.50 g of polyethylene glycol 6000 are dissolved in 80 ml of distilled water and made up to a total volume of 100 ml with distilled water (solution II). Then so much solution II (approx. 85 ml) is added to solution I until the pH is 7.5. The buffer solution is always freshly prepared (when stored in the refrigerator at 4 ° C for a maximum of 10 days).
Tabelle 1: Pharmakologische Daten ausgewählter BeispielverbindungenTable 1: Pharmacological data of selected sample compounds

Claims

Patentansprüche claims
Verbindungen der Formel ICompounds of formula I.
in derin the
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aralkyl- oxygruppe, eine Alkenyloxygruppe, eine Alkinyloxygruppe, eine Carb¬ oxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkenyloxycarbonyl¬ gruppe, eine Alkinyloxycarbonylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Alkyloxycarbonylalkylgruppe, eine Alkenyloxycarbonylalkylgruppe oder eine Alkinyloxycarbonylalkylgruppe bedeuten,Rl, R 2 , R 3 independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a hydroxyalkyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an aralkyloxy group, an alkenyloxy group, an alkynyloxy group, a carboxy group, one Alkoxycarbonyl group, an alkenyloxycarbonyl group, an alkynyloxycarbonyl group, a carboxyalkyl group, an alkyloxycarbonylalkyl group, an alkenyloxycarbonylalkyl group or an alkynyloxycarbonylalkyl group,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls mit Substituenten wie Hydroxyl-, Carboxyl-, Alkoxy¬ carbonylgruppen oder Halogenatomen versehen ist;denotes a straight-chain or branched alkylene group which, if desired, is provided with substituents such as hydroxyl, carboxyl, alkoxycarbonyl groups or halogen atoms;
X eine Einfachbindung, eine Alkylen- oder Alkylenoxygruppe bedeutet;X represents a single bond, an alkylene or alkyleneoxy group;
eine Einfachbindung, ein Chalkogenatom oder eine Carbonylgruppe sein kann; Z ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes, hetero- cyclisches oder carbocylisches Ringsystem, eine gegebenenfalls substi¬ tuierte Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Alkylgruppe bedeutet;can be a single bond, a chalcogen atom or a carbonyl group; Z represents a saturated or unsaturated, optionally substituted, heterocyclic or carbocyclic ring system, an optionally substituted amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group or an alkyl group;
n 1 oder 2 bedeutet undn denotes 1 or 2 and
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet,m is an integer between 0 and 4,
sowie Hydrate, Solvate, physiologisch verträgliche Salze davon und optische Isomere.as well as hydrates, solvates, physiologically acceptable salts thereof and optical isomers.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 12. Compounds of formula I according to claim 1
in derin the
Rl ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eineRl is a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a
Benzyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonyl- oder eine Ethoxycarbonylgruppe bedeutet;Benzyloxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl or an ethoxycarbonyl group;
R2, R3 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl¬ gruppe, eine Methoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Carboxyl¬ gruppe, eine Carboxymethylgruppe, eine Carboxyethylgruppe, eine Carboxymethyloxygruppe, eine Methoxy- oder Ethoxycarbonylgruppe, eine Methoxy- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe, eine Methoxy- oder Ethoxycarbonylethylgruppe, eine Methoxycarbonylmethyloxy- oder Ethoxycarbonylmethyloxygruppe bedeuten;R 2 , R 3 are identical or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, a carboxyl group, a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a carboxymethyloxy group, a methoxy or ethoxycarbonyl group, a methoxy or ethoxycarbonylmethyl group, represent a methoxy or ethoxycarbonylethyl group, a methoxycarbonylmethyloxy or ethoxycarbonylmethyloxy group;
A eine Methylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einer Carboxyl-,A represents a methylene group, which may have a carboxyl,
Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl- oder Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann; X eine Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe oder das Fragment -CH2-O- bedeutet;Carboxymethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl or hydroxymethyl group may be substituted; X represents a single bond, a methylene group, an ethylene group or the fragment -CH2-O-;
Y ein Sauerstoffatom bedeutet;Y represents an oxygen atom;
Z einen 4-Tetrahydropyranylrest, einen 2-Tetrahydrofüranylrest, einen 3-Z is a 4-tetrahydropyranyl radical, a 2-tetrahydrofüranyl radical, a 3-
Tetrahydrofuranylrest, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Guanidinogruppe, eine freie oder gegebenenfalls ethylen- verbrückte Amidinogruppe, einen 4-Imidazolylrest, einen in 2-Stellung imino- oder ethoxycarbonylimino-substituierten 5-Hexahydropyrimi- dinrest bedeutet, oder einen am Stickstoff unsubstituierten oder substi¬ tuierten 2-Pyrrolidinylrest oder einen am Stickstoff unsubstituierten oder substituierten 3-Pyrrolidinylrest oder einen am Stickstoff unsubsti- tuierten oder substituierten 4-Piperidinylrest bedeutet, wobei derTetrahydrofuranylrest, an amino group, a hydroxy group, a methoxy group, a carboxyl group, an ethoxycarbonyl group, a guanidino group, a free or optionally ethylene-bridged amidino group, a 4-imidazolyl radical, a 2-position imino- or ethoxycarbonylimino-substituted 5-hexahydropyrim means, or a 2-pyrrolidinyl residue unsubstituted or substituted on the nitrogen or a 3-pyrrolidinyl residue unsubstituted or substituted on the nitrogen or a 4-piperidinyl residue unsubstituted or substituted on the nitrogen, where the
Substituent eine Amidinogruppe, eine Formimidoylgruppe, eine Ace- timidoylgruppe, eine Ethylimidoylgruppe, eine w-Butylimidoylgruppe, eine Cyclopropylimidoylgruppe, eine N-Methylacetimidoylgruppe, eine Benzimidoylgruppe, eine Acetylgruppe oder eine N,N-Dimethylamino- carbonylgruppe sein kann;Substituent is an amidino group, a formimidoyl group, an acetimidoyl group, an ethylimidoyl group, an w-butylimidoyl group, a cyclopropylimidoyl group, an N-methylacetimidoyl group, a benzimidoyl group, an acetyl group or an N, N-dimethylamino-carbonyl group;
n 1 oder 2 undn 1 or 2 and
m 0, 1, 2 oder 3 sein kann.m can be 0, 1, 2 or 3.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III3. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 or 2, characterized in that a compound of formula III
(m) in der(m) in the
Rl-R3, A, X, Y, Z, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Guanylierungsreagenz wie beispielsweise lH-Pyrazol-1-carboxamidin oder S-Methylthioharnstoff in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid,Rl-R 3 , A, X, Y, Z, n and m have the meanings given above, with a guanylating reagent such as, for example, 1H-pyrazole-1-carboxamidine or S-methylthiourea in an inert solvent such as, for. B. dimethylformamide,
Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0°C und Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0 bis 30°C in Gegenwart einer Hilfsbase wie z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin oder Ethyldiiso¬ propylamin zur Reaktion bringt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Hydrate, Solvate, physiologisch verträgliche Salze oder optische Isomeren unterführt.Dioxane, dimethyl sulfoxide or toluene at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at 0 to 30 ° C in the presence of an auxiliary base such as. B. triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or Ethyldiiso¬ propylamine to react and, if desired, the compounds obtained in their hydrates, solvates, physiologically acceptable salts or optical isomers.
4. Pharmazeutische Zielsetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.4. Pharmaceutical objectives containing at least one compound of formula I according to claim 1 or 2 in addition to conventional carriers and auxiliaries.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antithromboembolischer Wirkung. 5. Use of compounds of formula I according to claim 1 or 2 for the manufacture of medicaments with antithromboembolic activity.
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