EP0706530A1 - Liponucleotides of desoxynucleosides, their preaparation and their use as anti-viral drugs - Google Patents
Liponucleotides of desoxynucleosides, their preaparation and their use as anti-viral drugsInfo
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- EP0706530A1 EP0706530A1 EP94922244A EP94922244A EP0706530A1 EP 0706530 A1 EP0706530 A1 EP 0706530A1 EP 94922244 A EP94922244 A EP 94922244A EP 94922244 A EP94922244 A EP 94922244A EP 0706530 A1 EP0706530 A1 EP 0706530A1
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- EP
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- substituted
- liponucleotides
- pyridine
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Definitions
- the present invention relates to new phospholipid derivatives of deoxynucleosides and ⁇ -D-arabinofuranosylpyrimidines which link a lipid part which is a substituted Cg backbone via a phosphate or thiophosphate to a corresponding nucleoside, and their use as antiviral drugs.
- the invention relates to compounds of the formula I
- C ..- Cg-alkoxycarbonyl, C ⁇ Cg-alkylsulfinyl or Ci-Cß-alkylsulfonyl groups can be substituted
- R represents a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-20 carbon atoms which is optionally substituted one or more times by phenyl, halogen, C j -CG-alkoxy, C ⁇ -C6-Alkylmer- Capto, C 1 -Cg alkoxycarbonyl or C4
- -Cg-alkylsulfonyl groups can be substituted,
- R is a straight-chain or branched C 5 -C 8 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl or
- R represents oxygen or the imino group
- X represents a valence line, oxygen, sulfur, sulfinyl or sulfonyl
- Y has the same meaning as X, where the two groups X and Y can be the same or different,
- Z can be oxygen or sulfur
- Patent application PCT / EP91 / 01541 describes liponucleotides with a cyclic sugar part in the nucleoside with antiviral activity.
- New cytarabine derivatives with cytostatic activity are described in DE-OS 4111730. These compounds are not substituted in the 5 position of the base.
- the ether / thioether lipids of the present invention are new and also have valuable pharmacological properties. They are particularly suitable for the therapy and prophylaxis of infections caused by DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, Papova viruses, the varicella zoster virus, hepatitis VB / C virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or retroviruses like the Onko -Viruses HTLV-I and II, as well as the lentiviruses Visna and human immunodeficiency virus HIV-1 and 2, are caused.
- DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, Papova viruses, the varicella zoster virus, hepatitis VB / C virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or retroviruses like the Onko -Viruses HTLV-I
- the compounds of the formula appear particularly suitable for the treatment of the clinical manifestations of viral herpes infection in humans, i.a. also in AIDS patients.
- the compounds of the general formula have an antiviral effect without being unspecifically cytotoxic in pharmacologically relevant doses.
- the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of hyperlipidemia, in particular hypercholesterolemia.
- the substances mentioned are inactivators / inhibitors of uracil reductase and are therefore suitable on the basis of their antitumor activity for the treatment of malignancies Diseases. Due to the inactivating properties of uracil reductase, the compounds mentioned can also be used for the therapy of organ-specific and generalized autoimmune diseases, such as psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases.
- the compounds are furthermore distinguished by very good oral tolerance with good bioavailability.
- the compounds of the present invention and their pharmaceutical preparations can also be used in combination with other medicaments for the treatment and prophylaxis of the above-mentioned infections.
- these further drugs involve agents that accompanying the treatment and prophylaxis of HIV infections or disease conditions are used such as 3'-azido-3'-deoxythymidine, 2, 3'-dideoxynucleosides such.
- the compounds of the present invention and the other drug (s) can each be administered individually, at the same time optionally in a single or separate formulations or at different times.
- Possible salts of the compounds of the general formula are, in particular, alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts of the phosphate group.
- Lithium, sodium and potassium salts are preferred as alkali salts.
- Magnesium and calcium salts are particularly suitable as alkaline earth metal salts.
- ammonium salts are understood to be salts which contain the ammonium ion, which can be substituted up to four times by alkyl radicals with 1-4 carbon atoms and / or aralkyl radicals, preferably benzyl radicals.
- the substituents can be the same or different.
- R preferably denotes a straight-chain C 8 -C 14 alkyl group which can also be substituted by a C 1 -C 6 alkoxy or a C 1 -C 6 alkyl mercapto group.
- R represents in particular a decyl
- R preferably come the methoxy, ethoxy, butoxy and
- R preferably denotes a straight-chain C 8 -C 14 alkyl group which can also be substituted by a C 1 -C 6 -alkoxy group or a C 1 -C 6 -alkyl mercapto group.
- R represents in particular a decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetra
- C ⁇ -Cg alkoxy substituents of R are preferably
- R is substituted by a C 1 -C 6 -alkyl mercapto residue, this means in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, butyl mercapto and hexyl mercapto residue.
- R is preferably oxygen
- X and Y preferably represent an oxygen or sulfur atom
- Z is preferably an oxygen atom
- R preferably represents an unsaturated hydrocarbon radical which, in the case of
- Alkenyls can be substituted by halogen, in particular bromine, and particularly preferably an alkynyl radical.
- the compounds of the formula can be represented by
- Solvents such as e.g. Toluene, or reacted directly in pyridine and, after hydrolysis, optionally cleaves the oxygen protecting groups in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry, or
- the medicaments containing compounds of the formula I for the treatment of viral infections can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
- the usual forms of application come into question, such as
- Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers.
- additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents such as ethylenediaminetetraacetic acid and their non-toxic salts, high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation.
- Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
- Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicic acids, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular polymers, such as polyethylene glycols, etc.
- Preparations suitable for oral applications can, if desired, contain flavorings or sweeteners.
- the dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age or individual condition.
- the compounds according to the invention are usually applied in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and per kg of body weight. It is preferred to distribute the daily dose over 2-5 applications, 1-2 tablets with an active substance content of 0.5-500 mg being administered for each application.
- the tablets can also be retarded, which reduces the number of applications per day to 1-3.
- the active substance content of the retarded tablets can be 2- 1000mg.
- the active ingredient can also be given by continuous infusion, the amounts of 5- 1000 mg per day are usually sufficient.
- the phosphate could be extracted with ether from an aqueous suspension of the residue.
- the evaporation residue of the ether phase was purified by column chromatography on silica gel 60 or RP18. Yield 18.7g (63%), R 0.66 (CH 2 CI 2 / MeOH / H 2 O 6.5 / 2.5 / 0.4) on TLC plates Merck 5715, Kieselge. 60.
- the phosphoric acid ester can be prepared as follows:
- a solution of 770 g of 3-dodecylmercapto-2-decyioxy-1-propanoi and 219 g of 2,6-lutidine in 7.51 toluene is added dropwise at 0-3 ° C. to 322 g of phosphorus oxychloride in 7.51 toluene and then complete addition stirred at 0 ° C for a further 3 h.
- the precipitated hydrochloride is then filtered off with suction, washed with toluene and the filtrate is slowly added to a triethylammonium hydrogen carbonate solution (prepared by units of CO 2 in a mixture of 463 g of triethylamine in 4.51 water until the emulsion remains clear).
- the emulsion is mixed with 3.71 1 N hydrochloric acid and 4.51 saturated sodium chloride solution and broken up by filtration.
- the organic phase is evaporated and the oily residue (900 g) is used directly in the next reaction.
- mice Female Balb / c mice, 6-8 weeks old (Iffa Credo), were given 0.2 ml of a virus-containing spleen supernatant per day i.p. inoculated. The animals were i.p. daily from day 0 (start: 1 h after virus inoculation) to day 13. treated with the substance to be examined in doses of 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg and 50 mg per kg.
- the parameters body weight and small blood count (WBC, RBC, Hb, Hkt, PIt) and on day 14 after killing the animals, the individual spleen weights were determined as parameters for viremia.
- MT2 cells were pre-incubated with the substance to be examined and infected with HIV-1 (HTLV-III-B, MOI 0.03). The supernatant was removed, replaced with medium (including substance) and incubated for 7 days.
- HIV-1 HTLV-III-B, MOI 0.03
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Abstract
The invention concerns phospholipid derivatives of desoxynucleosides, the derivatives consisting of a lipid unit with a substituted C3 base structure linked via a phosphate or thiophosphate to the desoxynucleoside.
Description
Liponucleotide von Desoxynucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antiviraie ArzneimittelLiponucleotides of deoxynucleosides, their preparation and their use as antiviral drugs
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue PhospholipidDerivate von -Desoxynucleosiden und ß-D-Arabinofuranosylpyrimidinen, die einen Lipidteil, der ein substituiertes Cg-Grundgerüst darstellt, über ein Phosphat oder Thio- phosphat mit einem entsprechenden Nucleosid verküpfen, sowie deren Verwendung als antiviraie Arzneimittel.The present invention relates to new phospholipid derivatives of deoxynucleosides and β-D-arabinofuranosylpyrimidines which link a lipid part which is a substituted Cg backbone via a phosphate or thiophosphate to a corresponding nucleoside, and their use as antiviral drugs.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,The invention relates to compounds of the formula I
in derin the
ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphati- scher Rest mit 1-20 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C^Cg-Alkoxy-, Ci-Cß-Alkylmer-is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-20 carbon atoms, which may be substituted one or more times by phenyl, halogen, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylmer-
ORIGIN
capto-, C..- Cg-Alkoxycarbonyl-, C^Cg-Alkylsulfinyl- oder Ci-Cß-Alkyl- sulfonylgruppen substituiert sein kann,ORIGIN capto, C ..- Cg-alkoxycarbonyl, C ^ Cg-alkylsulfinyl or Ci-Cß-alkylsulfonyl groups can be substituted,
R ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphati- scher Rest mit 1-20 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, Cj-Cg-Alkoxy-, Cι-C6-Alkylmer- capto-, C1 -Cg-Alkoxycarbonyl- oder C4|-Cg-Alkyisulfonylgruppen substituiert sein kann,R represents a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-20 carbon atoms which is optionally substituted one or more times by phenyl, halogen, C j -CG-alkoxy, Cι-C6-Alkylmer- Capto, C 1 -Cg alkoxycarbonyl or C4 | -Cg-alkylsulfonyl groups can be substituted,
3 R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,3 R is hydrogen or hydroxy,
R ein geradkettiger oder verzweigter C5-C8-Alkyl-, C2-C7-Alkenyl- oderR is a straight-chain or branched C 5 -C 8 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl or
C2-C7-Alkinylrest sein kann, der gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,C 2 -C 7 alkynyl radical which is optionally substituted by halogen,
5 R Sauerstoff oder die Iminogruppe darstellt,5 R represents oxygen or the imino group,
X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl darstellt,X represents a valence line, oxygen, sulfur, sulfinyl or sulfonyl,
Y die gleiche Bedeutung von X hat, wobei die beiden Gruppen X und Y gleich oder verschieden sein können,Y has the same meaning as X, where the two groups X and Y can be the same or different,
Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann,Z can be oxygen or sulfur,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren oder Basen.their tautomers and their physiologically tolerable salts of inorganic and organic acids or bases.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formell asymmetrische Kohienstoffatome enthalten, sind auch sämtliche optisch aktiven Formen und racemische Gemische dieser Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Since the compounds of the general formula contain asymmetric carbon atoms, all optically active forms and racemic mixtures of these compounds are also the subject of the present invention.
In J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) und EP 0 350 287 ist die Herstellung und Ver¬ wendung von Liponucleotiden als antiviraie Arzneimittel beschrieben. Untersucht und synthetisiert wurden hier aber nur die an bekannte Nucleoside, wie z.B. AZT und ddC, gekoppelten Dimyristoylphosphatidyl- und Dipalmitoylphosphatidylreste mit ihrer Fettsäureesterstruktur.J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) and EP 0 350 287 describe the production and use of liponucleotides as antiviral drugs. However, only those known to nucleosides, such as e.g. AZT and ddC, coupled dimyristoylphosphatidyl and dipalmitoylphosphatidyl residues with their fatty acid ester structure.
ORIGINAL UNTERLAGEN
In J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) sind Nucleosid-Konjugate von Thioetherlipiden mit Cytidindiphosphat beschrieben, die eine antitumorale Wirkung aufweisen und Verwendung in der Onkologie finden.ORIGINAL DOCUMENTS J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) describes nucleoside conjugates of thioether lipids with cytidine diphosphate which have an antitumor effect and are used in oncology.
In Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1988) sind 5'-(3-SN-Phosphatidyl)nucleoside mit antileukämischer Aktivität beschrieben, sowie deren enzymatische Synthese aus den entsprechenden Nucleosiden und Phosphocholinen in Gegenwart von Phos- pholipase D mit Transferaseaktivität.Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1988) describes 5 '- (3-SN-phosphatidyl) nucleosides with antileukaemic activity and their enzymatic synthesis from the corresponding nucleosides and phosphocholines in the presence of phospholipase D with transferase activity.
In der Patentanmeldung PCT/EP91/01541 sind Liponucleotide mit cyclischem Zuckerteil im Nukleosid mit antiviraler Wirkung beschrieben.Patent application PCT / EP91 / 01541 describes liponucleotides with a cyclic sugar part in the nucleoside with antiviral activity.
Das Acyclovir-Phospholipid-Konjugat aus L-a-Dimyristoylphosphatidylsäure und Acyclovir ist in Acta Chem. Scand., Ser. B, 39, 47 (1985) beschrieben [Vgl. auch Organophosphorus Chem. 18, 187 (1987)].The acyclovir-phospholipid conjugate of L-a-dimyristoylphosphatidyl acid and acyclovir is described in Acta Chem. Scand., Ser. B, 39, 47 (1985) [Cf. also Organophosphorus Chem. 18, 187 (1987)].
Neue Cytarabin-Derivate mit cytostatischer Wirkung werden in der DE-OS 4111730 beschrieben. Diese Verbindungen sind in der 5Stellung der Base nicht substituiert.New cytarabine derivatives with cytostatic activity are described in DE-OS 4111730. These compounds are not substituted in the 5 position of the base.
Die Ether-/Thioetherlipide der vorliegenden Erfindung sind neu und weisen eben¬ falls wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z.B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papova-Viren, das Varicella- -Zoster-Virus, Hepatitis- VB/C-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und 2, verursacht werden.The ether / thioether lipids of the present invention are new and also have valuable pharmacological properties. They are particularly suitable for the therapy and prophylaxis of infections caused by DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, Papova viruses, the varicella zoster virus, hepatitis VB / C virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or retroviruses like the Onko -Viruses HTLV-I and II, as well as the lentiviruses Visna and human immunodeficiency virus HIV-1 and 2, are caused.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formell zur Behandlung der klinischen Manifestationen der viralen Herpes-Infektion beim Menschen, u.a. auch bei AIDS-Patienten. Die Verbindungen der allgemeinen Formell wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen unspezifisch cytotoxisch zu sein.The compounds of the formula appear particularly suitable for the treatment of the clinical manifestations of viral herpes infection in humans, i.a. also in AIDS patients. The compounds of the general formula have an antiviral effect without being unspecifically cytotoxic in pharmacologically relevant doses.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich ferner zur Behandlung von Hyperlipi- daemien, insbesondere von Hypercholesterinaemien. Darüber hinaus stellen die genannten Substanzen Inaktivertoren/Inhibitoren der Uracilreduktase dar und eig¬ nen sich daher aufgrund ihrer antitumoralen Wirkung zur Behandlung von malignen
Erkrankungen. Aufgrund der inaktivierenden Eigenschaften der Uracilreduktase können die genannten Verbindungen auch zur Therapie von organspezifischen und generalisierten Autoimmunerkrankungen, wie z.B. der Psoriasis, des systemischen Lupus Erythematodes, der rheumatoiden Arthritis und anderer Autoimmunerkrankungen, eingesetzt werden.The compounds of the formula I are also suitable for the treatment of hyperlipidemia, in particular hypercholesterolemia. In addition, the substances mentioned are inactivators / inhibitors of uracil reductase and are therefore suitable on the basis of their antitumor activity for the treatment of malignancies Diseases. Due to the inactivating properties of uracil reductase, the compounds mentioned can also be used for the therapy of organ-specific and generalized autoimmune diseases, such as psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases.
Die Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine sehr gute orale Verträglichkeit bei guter Bioverfügbarkeit aus.The compounds are furthermore distinguished by very good oral tolerance with good bioavailability.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutischen Zuberei¬ tungen können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der oben genannten Infektionen eingesetzt werden. Beispiele dieser weiteren Arzneimittel beinhalten Mittel, die zur Behandlung und Prophylaxe von HIV-Infektionen oder diese Krankheit begleitende Erkrankungen einsetzbar sind wie 3'-Azido-3'-desoxythymidin, 2,,3'-Didesoxynucleoside wie z. B. 2\3'-Dides- oxycytidin, 2',3'-Didesoxyadenosin und 2\3'-Didesoxyinosin oder nicht-nucleo- sidische RT-Inhibitoren, wie z.B. HEPT, Nevirapin oder L-697,661 und entspre¬ chende Derivate. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und das/die andere/n Arzneimittel können jeweils einzeln, gleichzeitig gegebenenfalls in einer einzigen oder getrennten Formulierungen oder zu unterschiedlichen Zeiten ver¬ abreicht werden.The compounds of the present invention and their pharmaceutical preparations can also be used in combination with other medicaments for the treatment and prophylaxis of the above-mentioned infections. Examples of these further drugs involve agents that accompanying the treatment and prophylaxis of HIV infections or disease conditions are used such as 3'-azido-3'-deoxythymidine, 2, 3'-dideoxynucleosides such. B. 2 \ 3 ' -dides-oxycytidine, 2', 3'-dideoxyadenosine and 2 \ 3'-dideoxyinosine or non-nucleoside RT inhibitors such as HEPT, nevirapine or L-697,661 and corresponding derivatives. The compounds of the present invention and the other drug (s) can each be administered individually, at the same time optionally in a single or separate formulations or at different times.
Als mögliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formell kommen vor allem Alkali-, Erdalkali-und Ammoniumsalze der Phosphatgruppe in Frage. Als Alkalisalze sind Lithium-, Natrium-und Kaliumsalze bevorzugt. Als Erdalkalisalze kommen insbesondere Magnesium-und Calciumsaize in Frage. Unter Ammoniumsalzen werden erfindungsgemäß Salze verstanden, die das Ammoniumion enthalten, das bis zu vierfach durch Alkylreste mit 1-4Kohlenstoffatomen und/oder Aralkylreste, bevorzugt Benzylreste, substituiert sein kann. Die Substituenten können hierbei gleich oder verschieden sein.Possible salts of the compounds of the general formula are, in particular, alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts of the phosphate group. Lithium, sodium and potassium salts are preferred as alkali salts. Magnesium and calcium salts are particularly suitable as alkaline earth metal salts. According to the invention, ammonium salts are understood to be salts which contain the ammonium ion, which can be substituted up to four times by alkyl radicals with 1-4 carbon atoms and / or aralkyl radicals, preferably benzyl radicals. The substituents can be the same or different.
In der allgemeinen Formell bedeutet R vorzugsweise eine geradkettige C8-C14-Alkylgruppe, die noch durch eine C^Cg-Alkoxy oder eine C-|-C6-Alkyl- mercaptogruppe substituiert sein kann. R stellt insbesondere eine Decyl-,In the general formula, R preferably denotes a straight-chain C 8 -C 14 alkyl group which can also be substituted by a C 1 -C 6 alkoxy or a C 1 -C 6 alkyl mercapto group. R represents in particular a decyl,
Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Als Ci-Cß-Alkoxy-Undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group. As Ci-Cß-alkoxy-
1 substituenten von R kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- und1 of R preferably come the methoxy, ethoxy, butoxy and
ORIGINAL UNTERLAGEN
1 die Hexyloxygruppen in Frage. Ist R durch einen C^Cg-Alkylmercaptorest substituiert, versteht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethyl- mercapto-, Propylmercapto-, Butylmercapto-und den Hexylmercaptorest.ORIGINAL DOCUMENTS 1 the hexyloxy groups in question. If R is substituted by a C 1 -C 6 -alkyl mercapto residue, this means in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, propyl mercapto, butyl mercapto and the hexyl mercapto residue.
R bedeutet vorzugsweise eine geradkettige C8-C14-Alkylgruppe, die noch durch eine C^Cg-Alkoxygruppe oder eine C..-Cg-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. R stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetra-R preferably denotes a straight-chain C 8 -C 14 alkyl group which can also be substituted by a C 1 -C 6 -alkoxy group or a C 1 -C 6 -alkyl mercapto group. R represents in particular a decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetra
2 decylgruppe dar. Als C^-Cg-Alkoxysubstituenten von R kommen vorzugsweise die2 decyl group. As C ^ -Cg alkoxy substituents of R are preferably
Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-und die Hexyloxygruppe in Frage.Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the hexyloxy group in question.
2 Ist R durch einen C^Cg-Alkylmercaptorest substituiert, versteht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Butylmercapto-und Hexyl¬ mercaptorest.2 If R is substituted by a C 1 -C 6 -alkyl mercapto residue, this means in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, butyl mercapto and hexyl mercapto residue.
5 R ist bevorzugt Sauerstoff.5 R is preferably oxygen.
X und Y stellen bevorzugt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, Z ist bevorzugt ein Sauerstoffatom.X and Y preferably represent an oxygen or sulfur atom, Z is preferably an oxygen atom.
4 R stellt bevorzugt einen ungesättigten Kohlenwasserstoff-Rest dar, der im Fall der4 R preferably represents an unsaturated hydrocarbon radical which, in the case of
Alkenyle durch Halogen, insbesondere Brom substituiert sein kann, und besonders bevorzugt einen Alkinylrest.Alkenyls can be substituted by halogen, in particular bromine, and particularly preferably an alkynyl radical.
Ganz besonders bevorzugte gekoppelte Nucieoside in den beanspruchten Lipo¬ nucleotiden der allgemeinen Formel I sind:Very particularly preferred coupled nucleosides in the claimed liponucleotides of the general formula I are:
1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil,1- (ß-D-arabinofuranosyl) -5-ethynyluracil,
2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridin2'-deoxy-5-prop-1-vinyl uridine
1 -(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1 -inyluracil1 - (ß-D-arabinofuranosyl) -5-prop-1-vinyl uracil
1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyluracil1- (ß-D-arabinofuranosyl) -5-prop-2-inyluracil
2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin2'-deoxy-5-prop-2-ynyluridine
Die Verbindungen der Formell können dargestellt werden, in dem manThe compounds of the formula can be represented by
1. eine Verbindung der Formel II,
1. a compound of formula II,
1 2 in der R , R , X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,1 2 in which R, R, X, Y and Z have the meanings given, with a compound of the general formula III,
3 4 5 in der R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit DCC in Pyridin oder in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid und einer tert. Stickstoffbase, z.B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten3 4 5 in which R, R and R have the meaning given above, with DCC in pyridine or in the presence of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride and a tert. Nitrogen base, e.g. Pyridine or lutidine, in an inert
Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleo- sidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oderSolvents such as e.g. Toluene, or reacted directly in pyridine and, after hydrolysis, optionally cleaves the oxygen protecting groups in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry, or
eine Verbindung der Formel IV,
a compound of formula IV,
1 2 in der R , R , X und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer1 2 in which R, R, X and Y have the meanings given, with a
Verbindung der allgemeinen Formel V,Compound of the general formula V,
3 4 5 in der R , R , R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit DCC in Pyridin oder in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsuffonsäurechlorid und einer tert. Stickstoffbase, z.B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lö¬ sungsmittel, wie z.B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosi- dchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oder3 4 5 in which R, R, R and Z have the meaning given above, with DCC in pyridine or in the presence of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride and a tert. Nitrogen base, e.g. Pyridine or lutidine, in an inert solvent, e.g. Toluene, or reacted directly in pyridine and, after hydrolysis, optionally cleaves the oxygen protecting groups in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry, or
3. eine Verbindung der Formel VI3. a compound of formula VI
ORIGINAL UNTERLAGEN
ORIGINAL DOCUMENTS
1 2 in der R , R , X, Y und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit1 2 in which R, R, X, Y and Z have the meanings given above, with
3 4 5 .-. einer Verbindung der Formellll, in der R , R und R die angegebenen Be¬ deutungen besitzen, in Gegenwart von Phosphoiipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppe abspaltet.3 4 5 .-. a compound of the formula III in which R, R and R have the meanings given, in the presence of phospholipase D in an inert solvent, such as, for example, Chloroform, in the presence of a suitable buffer and after the reaction, if appropriate, splits off the oxygen protecting group in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II und IV sind in DE 39 29 217.7 bzw. WO 91/05558 beschrieben.The preparation of the compounds of the formulas II and IV are described in DE 39 29 217.7 and WO 91/05558.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I II ist in Antiviral Chem. Chemother. 3, 293 (1992) und der dort zitierten Literatur sowie in den Patentschrif¬ ten EP465164 (1992), EP461815 (1991), EP346108 (1989) und EP272065 be¬ schrieben.The preparation of the compounds of general formula I II is in Antiviral Chem. Chemother. 3, 293 (1992) and the literature cited therein, and in the patent documents EP465164 (1992), EP461815 (1991), EP346108 (1989) and EP272065.
Der Formel I ähnliche Verbindungen sind beschrieben in EP-A-0350287. Dort sind die entsprechenden 1,2-Diester des Glycerins beschrieben.Compounds similar to Formula I are described in EP-A-0350287. The corresponding 1,2-diesters of glycerol are described there.
Die Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispiels-The medicaments containing compounds of the formula I for the treatment of viral infections can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form. The usual forms of application come into question, such as
ORI
weise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als In¬ jektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injekti¬ onslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Kom¬ plexbildner, wie Ethylen-diamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsreguiierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher mole¬ kulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc.. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.ORI wise tablets, capsules, dragees, syrups, solutions or suspensions. Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers. Such additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents such as ethylenediaminetetraacetic acid and their non-toxic salts, high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation. Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules. Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicic acids, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular polymers, such as polyethylene glycols, etc. Preparations suitable for oral applications can, if desired, contain flavorings or sweeteners.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1- 100mg, vorzugsweise 0,2- 80mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 App¬ likationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirk- stoffgehalt von 0,5- 500mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retar¬ diert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1 -3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2- 1000mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5- 1000mg pro Tag normalerweise ausreichen.The dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age or individual condition. The compounds according to the invention are usually applied in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and per kg of body weight. It is preferred to distribute the daily dose over 2-5 applications, 1-2 tablets with an active substance content of 0.5-500 mg being administered for each application. The tablets can also be retarded, which reduces the number of applications per day to 1-3. The active substance content of the retarded tablets can be 2- 1000mg. The active ingredient can also be given by continuous infusion, the amounts of 5- 1000 mg per day are usually sufficient.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen ge¬ nannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen ge¬ nannten Bedeutungen der Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage:For the purposes of the present invention, in addition to the compounds mentioned in the examples and the combination of all the meanings of the substituents mentioned in the claims, the following compounds of the formula I are suitable:
1. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propyiester1.5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-ethynyluracil] phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyiester
2. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)-1-propylester2. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-ethynyluracil] phosphoric acid (3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy) -1-propyl ester
ORIGINAL UNTERLAGEN
3. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy)-1-propylesterORIGINAL DOCUMENTS 3. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-ethynyluracil] phosphoric acid (3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy) -1-propyl ester
4. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1-inyluracii] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester4. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-1-ynyluracii] phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
5. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin]phosphorsäure- (3-undecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester5. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-2-ynyluridine] phosphoric acid (3-undecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
6. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridinjphosphorsäure- (3-dodecyloxy-2-decyloxy)-1-propylester6. 5 '- [2'-deoxy-5-prop-1-vinyluridinephosphoric acid- (3-dodecyloxy-2-decyloxy) -1-propyl ester
7. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyiuridin] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-nonyloxy)-1-propylester7. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-2-ynyuridine] phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-nonyloxy) -1-propyl ester
8. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1-inyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decylmercapto)-1-propylester8. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-1-ynyluracil] phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decylmercapto) -1-propyl ester
9. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester9. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-2-ynyluridine] phosphoric acid (3-undecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
10. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridinjphosphorsäure- (3-tridecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester10. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-1-vinyluridinjphosphoric acid- (3-tridecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
11. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin]phosphorsäure- (3-tridecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester11. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-2-ynyluridine] phosphoric acid (3-tridecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
12. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosy l)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-dodecyloxy)-1-propylester12. 5 '- [1 - (β-D-arabinofuranosyl) -5-ethynyluracil] phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-dodecyloxy) -1-propyl ester
13. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecyimercapto-2-undecyloxy)-1-propylester13. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-2-ynyluridine] phosphoric acid (3-dodecyimercapto-2-undecyloxy) -1-propyl ester
14. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyluridin]phosphorsäure- (2, 3-bis(dodecylmercapto)-1 -propylester14. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-1-ynyluridine] phosphoric acid (2,3-bis (dodecylmercapto) -1 -propyl ester
O
15. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin]phosphorsäure- (3-decylmercapto-2-dodecyloxy)-1-propylesterO 15. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-2-ynyluridine] phosphoric acid (3-decylmercapto-2-dodecyloxy) -1-propyl ester
16. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridinjphosphorsäure- (3-undecyloxy-2-dodecyloxy)-1-propylester16. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-1-vinyluridinephosphoric acid- (3-undecyloxy-2-dodecyloxy) -1-propyl ester
17. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1-inyluracil] phosphor- säure-(3-decylsulfonyl-2-dodecyloxy)-1-propylester17. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-1-ynyluracil] phosphoric acid (3-decylsulfonyl-2-dodecyloxy) -1-propyl ester
18. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-decyloxy-2-decyloxy)-1-propylester18. 5 '- [1 - (β-D-arabinofuranosyl) -5-ethynyluracil] phosphoric acid (3-decyloxy-2-decyloxy) -1-propyl ester
19. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-prop-1-inyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-dodecyioxy)-1-propyiester19. 5 '- [1 - (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-1-ynyluracil] phosphoric acid- (3-dodecylmercapto-2-dodecyioxy) -1-propyiester
20. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyluridin]phosphorsäure-(3-tetradecyl- mercapto-2-decyloxy)-1-propylester20. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-1-ynyluridine] phosphoric acid (3-tetradecyl-mercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
21. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-pentadecyimercapto-2-decyloxy)-1-propylester21. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-ethynyluracil] phosphoric acid (3-pentadecyimercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
22. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-tridecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester22. 5 '- [1 - (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-2-ynyluridine] phosphoric acid (3-tridecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
23. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridinjphosphorsäure- (3-dodecylmercapto-2-octyloxy)-1-propylester23. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-1-vinyluridinephosphoric acid- (3-dodecylmercapto-2-octyloxy) -1-propyl ester
24. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester24. 5 '- [2'-deoxy-5-prop-1-vinyluridine] phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
25. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decyioxy)-1-propylester25. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-2-ynyluridine] phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyioxy) -1-propyl ester
26. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester26. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-2-ynyluridine] phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
AGEN
27. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-undecyloxy)-1-propyiesterAGEN 27. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-ethynyluracil] phosphoric acid- (3-undecylmercapto-2-undecyloxy) -1-propyiester
28. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyiuridin] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-undecyioxy)-1-propylester28. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-2-ynyuridine] phosphoric acid (3-undecylmercapto-2-undecyioxy) -1-propyl ester
29. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyluridin] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-undecyloxy)-1-propylester29. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-1-ynyluridine] phosphoric acid (3-undecylmercapto-2-undecyloxy) -1-propyl ester
30. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-prop-1 -inyluracil] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-undecyloxy)-1-propylester30. 5 '- [1 - (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-1-vinyluracil] phosphoric acid (3-undecylmercapto-2-undecyloxy) -1-propyl ester
31. 5'-[1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-undecylmercapto-2-undecyloxy)-1-propylester31. 5 '- [1 - (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-2-ynyluridine] phosphoric acid (3-undecylmercapto-2-undecyloxy) -1-propyl ester
32. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1 -inyluracil] phosphor- säure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)-1-propylester32. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-1-vinyluracil] phosphoric acid (3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy) -1-propyl ester
33. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)-1-propylester33. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-1-ynyluridine] phosphoric acid (3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy) -1-propyl ester
34. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)-1-propylester34. 5 '- [2'-Deoxy-5-prop-2-ynyluridine] phosphoric acid (3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy) -1-propyl ester
35. 5'-[1 -(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyluridin] phosphor- säure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)-1-propylester35. 5 '- [1 - (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-2-ynyluridine] phosphoric acid (3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy) -1-propyl ester
36. 5'-[1 -(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil] phosphor- säure-(3-undecylsulfinyl-2-undecyloxy)-1-propylester36. 5 '- [1 - (β-D-arabinofuranosyl) -5-ethynyluracil] phosphoric acid (3-undecylsulfinyl-2-undecyloxy) -1-propyl ester
37. 5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1 -inyluracil] phosphor- säure-(3-undecylsulfinyl-2-undecyloxy)-1-propylester37. 5 '- [1- (β-D-arabinofuranosyl) -5-prop-1-vinyluracil] phosphoric acid (3-undecylsulfinyl-2-undecyloxy) -1-propyl ester
38. 5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyluridin] phosphor- säure-(3-undecylsulfinyl-2-undecyloxy)-1-propylester38. 5 '- [2'-deoxy-5-prop-1-ynyluridine] phosphoric acid (3-undecylsulfinyl-2-undecyloxy) -1-propyl ester
ORIGINAL UNTERLAGEN
Beispiel 1ORIGINAL DOCUMENTS example 1
Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylesterPhosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
Eine Suspension aus 4.26g P4O..Q in 60ml abs. Pyridin wurde bei RT mit 13ml Hexamethyldisiloxan versetzt und 1h auf 100°C erhitzt. Dann wurde leicht abge¬ kühlt, mit 25g 3-Dodecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol versetzt und weitere 2.5h auf 100°C erwärmt.A suspension of 4.26g P4O .. Q in 60ml abs. 13 ml of hexamethyldisiloxane were added to pyridine at RT and the mixture was heated at 100 ° C. for 1 hour. The mixture was then cooled slightly, 25 g of 3-dodecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol were added and the mixture was heated at 100 ° C. for a further 2.5 hours.
Nach dem vollständigen Abkühlen auf RT und Entfernung der leicht flüchtigen Be¬ standteile im Vakuum, konnte das Phosphat mit Ether aus einer wässrigen Sus¬ pension des Rückstandes extrahiert werden. Der Eindampfrückstand der Ether- phase wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel60 bzw. RP18 gereinigt. Ausbeute 18.7g (63%), R 0.66 (CH2CI2/MeOH/H2O 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715, Kieselge.60.After cooling completely to RT and removing the volatile constituents in vacuo, the phosphate could be extracted with ether from an aqueous suspension of the residue. The evaporation residue of the ether phase was purified by column chromatography on silica gel 60 or RP18. Yield 18.7g (63%), R 0.66 (CH 2 CI 2 / MeOH / H 2 O 6.5 / 2.5 / 0.4) on TLC plates Merck 5715, Kieselge. 60.
Alternativ kann der Phosphorsäureester folgendermaßen hergestellt werden:Alternatively, the phosphoric acid ester can be prepared as follows:
Eine Lösung aus 770g 3-Dodecylmercapto-2-decyioxy-1-propanoi und 219g 2,6-Lutidin in 7,51 Toluol wird bei 0-3°C innerhalb von 2h zu 322g Phospho- roxychlorid in 7,51 Toluol getropft und nach vollständiger Zugabe weitere 3h bei 0°C gerührt. Dann wird das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt, mit Toluol gewaschen und das Filtrat langsam in eine Triethylammoniumhydrogencarbo- nat-Lösung gegeben (hergestellt durch Einheiten von CO2 in eine Mischung aus 463g Triethylamin in 4,51 Wasser, bis die Emulsion klar bleibt).A solution of 770 g of 3-dodecylmercapto-2-decyioxy-1-propanoi and 219 g of 2,6-lutidine in 7.51 toluene is added dropwise at 0-3 ° C. to 322 g of phosphorus oxychloride in 7.51 toluene and then complete addition stirred at 0 ° C for a further 3 h. The precipitated hydrochloride is then filtered off with suction, washed with toluene and the filtrate is slowly added to a triethylammonium hydrogen carbonate solution (prepared by units of CO 2 in a mixture of 463 g of triethylamine in 4.51 water until the emulsion remains clear).
Nach 2 h bei RT wird die Emulsion mit 3,71 1 N Salzsäure und 4,51 gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und durch Filtration gebrochen. Die organische Phase wird eingedampft und der ölige Rückstand (900g) wird direkt in die nächste Reaktion eingesetzt.After 2 h at RT, the emulsion is mixed with 3.71 1 N hydrochloric acid and 4.51 saturated sodium chloride solution and broken up by filtration. The organic phase is evaporated and the oily residue (900 g) is used directly in the next reaction.
ORIGINAL UNTERLAGEN
5'-f1 -ß-D-Arabinofuranosv0-5-prop-1 -inyluracill phosphorsäure- (3-dodecyl mercapto-2-decyloxy)-1-propylesterORIGINAL DOCUMENTS 5'-f1 -ß-D-arabinofuranosv0-5-prop-1-vinyluracill phosphoric acid- (3-dodecyl mercapto-2-decyloxy) -1-propyl ester
14,5 g (30 mmol) Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propyiester wurden zweimal mit je 20ml abs. Pyridin versetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200ml abs. Pyridin aufgenommen, unter Stickstoff mit 27g (85mmol) 2,4,6-Triisopropylbenzolsurfonsäurechlorid versetzt und 2h bei 20°C gerührt. Nach Zugabe von 8,47 g (30mmol) 1 -(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-prop-1 -inyluracil in 30ml abs. Pyridin wurde weitere 24h bei 40°C gerührt. Dann wurden 100ml Wasser zugegeben, die Mischung weitere 2 h bei RT gerührt und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt.14.5 g (30 mmol) of phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyiester were washed twice with 20 ml of abs. Pyridine added and evaporated. The residue was abs in 200ml. Pyridine taken up, mixed with 27g (85mmol) 2,4,6-triisopropylbenzenesurfonyl chloride under nitrogen and stirred at 20 ° C for 2 h. After adding 8.47 g (30 mmol) of 1 - (ß-D-arabinofuranosyl) -5-prop-1-vinyl uracil in 30 ml abs. Pyridine was stirred at 40 ° C for a further 24 h. Then 100 ml of water were added, the mixture was stirred at RT for a further 2 h and the solvent was removed in a rotary evaporator.
Der ölige Rückstand wurde durch Abdampfen mit Toluol von Pyridinresten befreit und durch Säulenchromatographie an RP18 mit einem linearen Gradienten von Methanol/Wasser 7/3 bis 9.5/0.5 als Eluens gereinigt. Ausbeute 9,36g (41% d.Th.); Öl. Rf = 0.78 (H2O/MeOH 0.5/9.5) auf RP8, R - 0.25 (CH2CI2/MeOH/H2O 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715 Kieselgel 60 F.The oily residue was freed of pyridine residues by evaporation with toluene and purified by column chromatography on RP18 with a linear gradient of methanol / water 7/3 to 9.5 / 0.5 as the eluent. Yield 9.36 g (41% of theory); Oil. Rf = 0.78 (H 2 O / MeOH 0.5 / 9.5) on RP8, R - 0.25 (CH 2 CI 2 / MeOH / H 2 O 6.5 / 2.5 / 0.4) on TLC plates Merck 5715 silica gel 60 F.
Beispiel 2Example 2
5'-[1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil]phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2- decyloxy)-1-propyiester wurde analog zu Bsp.1 aus 1 (ß-D-Arabinof uranosyl)-5- ethinyluracil in 27% Ausbeute hergestellt, Öl; R 0.72 ( OMeO 0.5/9.5) auf RP8, Rf= 0.30 (CH2CI2/MeOH/H2O 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715, Kieselgel 60.5 '- [1- (ß-D-arabinofuranosyl) -5-ethynyluracil] phosphoric acid- (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) -1-propyiester was obtained analogously to Example 1 from 1 (ß-D-arabinofuranosyl) - 5-ethynyluracil made in 27% yield, oil; R 0.72 (OMeO 0.5 / 9.5) on RP8, R f = 0.30 (CH 2 CI 2 / MeOH / H 2 O 6.5 / 2.5 / 0.4) on TLC plates Merck 5715, silica gel 60.
Beispiel 3Example 3
5'-[2'-Desoxy-5-prop-1-inyiuridin]phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyioxy)-1- propyiester wurde analog zu BeispieM aus 2'-Desoxy-5-prop-1 -inyluridin in 23% Ausbeute hergestellt; Öl, 0.28 (CH2CI2/MeOH/H2O 6.5
el 60.5 '- [2'-deoxy-5-prop-1-ynyuridine] phosphoric acid- (3-dodecylmercapto-2-decyioxy) -1-propyiester was prepared analogously to Example from 2'-deoxy-5-prop-1-vinyluridine in 23% yield produced; Oil, 0.28 (CH 2 CI 2 / MeOH / H 2 O 6.5 el 60.
ORIGINAL UNTERLAGEN
Beispiel 4ORIGINAL DOCUMENTS Example 4
Wirksamkeit und Verträglichkeit im Friend-Virus-Leukämie-ModellEfficacy and tolerability in the friend virus leukemia model
Weibliche Balb/c-Mäuse, 6 - 8 Wochen alt (Iffa Credo), wurden pro Tier jeweils 0,2 ml eines virushaltigen Milzüberstandes am Tag 0 i.p. inokuliert. Die Tiere wurden täglich von Tag 0 (Beginn: 1 h nach Virusinokulation) bis Tag 13 i.p. mit der zu untersuchenden Substanz in Dosen von 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, und 50 mg pro kg therapiert.Female Balb / c mice, 6-8 weeks old (Iffa Credo), were given 0.2 ml of a virus-containing spleen supernatant per day i.p. inoculated. The animals were i.p. daily from day 0 (start: 1 h after virus inoculation) to day 13. treated with the substance to be examined in doses of 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg and 50 mg per kg.
Vor Therapiebeginn sowie am Tag 13 wurden die Parameter Körpergewicht und kleines Blutbild (WBC, RBC, Hb, Hkt, PIt) sowie am Tag 14 nach dem Töten der Tiere die individuellen Milzgewichte als Parameter für die Virämie bestimmt.Before the start of therapy and on day 13, the parameters body weight and small blood count (WBC, RBC, Hb, Hkt, PIt) and on day 14 after killing the animals, the individual spleen weights were determined as parameters for viremia.
Tabelle: Einfluß der Testsubstanzen auf die FV-Leukämie in vivo: Mittleres Milzgewicht am Tag + 14 nach VirusinokulationTable: Influence of the test substances on FV leukemia in vivo: Average spleen weight on day + 14 after virus inoculation
' Therapie täglich i.p. Tag 0 (+ 1 h) - Tag + 13; Tag 14;'' Therapy daily i.p. Day 0 (+ 1 h) - day + 13; Day 14;
' X + SEM, n = Anzahl der Tiere/Gruppe'X + SEM, n = number of animals / group
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Die erfindungsgemäßen Substanzen werden nach dem gleichen Schema wie für AZT untersucht. Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, daß die untersuchten Substanzen einen dosisabhängigen Effekt auf die virusbedingte Splenomegalie besitzen, und somit bei der Therapie von retroviralen Infektionen einsetzbar sind.ORIGINAL DOCUMENTS The substances according to the invention are investigated according to the same scheme as for AZT. The results obtained show that the substances investigated have a dose-dependent effect on virus-related splenomegaly and can therefore be used in the therapy of retroviral infections.
Beispiel 5Example 5
Wirksamkeit in der HlV-infizierten ZellkulturEfficacy in HIV-infected cell culture
Routinemäßig wurden im MT2-System in Mikrotiterplatten mit mind. 4 Konzentra¬ tionen Dreifachbestimmungen weitgehend automatisch (Biomek von Beckman) durchgeführt (Standardabweichung < 5 %). In Parallelansätzen wurde sowohl die Toxizität (Zellen + Substanz) als auch die antiviraie Wirkung (Zellen + Substanz + Virus) bestimmt.As a matter of routine, triplicate determinations were carried out largely automatically (Biomek from Beckman) in the MT2 system in microtiter plates with at least 4 concentrations (standard deviation <5%). In parallel approaches, both the toxicity (cells + substance) and the antiviral effect (cells + substance + virus) were determined.
MT2-Zellen wurden mit der zu untersuchenden Substanz vorinkubiert und mit HIV-1 (HTLV-III-B, MOI 0,03) infiziert. Der Überstand wurde abgenommen, durch Medium (inkl. Substanz) ersetzt und 7 Tage inkubiert.MT2 cells were pre-incubated with the substance to be examined and infected with HIV-1 (HTLV-III-B, MOI 0.03). The supernatant was removed, replaced with medium (including substance) and incubated for 7 days.
Danach erfolgte eine Auswertung nach zytopatischem Effekt (Syncytien), MTT-Test (Vitalität der Zellen) und Überführung des Überstandes zur Neuinfektion.
This was followed by an evaluation of the cytopathic effect (syncytia), MTT test (vitality of the cells) and transfer of the supernatant for new infection.
Claims
PatentansprücheClaims
1. Liponucleotide der Formel I,1. liponucleotides of the formula I,
in der
in the
R I eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C^Cg-Alkoxy-, 041-Cg-Alkylmercapto-, C-|-C6-Alkoxy- carbonyl-, C^-Cg-Alkylsulfinyl- oder C^Cg-Alkylsulfonylgruppen substi¬ tuiert sein kann,RI is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain with 1-20 carbon atoms, which may be substituted one or more times by phenyl, halogen, C 1 -C 6 -alkoxy, 041-Cg-alkylmercapto, C- | -C6-alkoxycarbonyl- C 1 -C 6 -alkylsulfinyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl groups can be substituted,
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R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, Cj-Cg-Alkoxy-, C^Cg-Alkylmercapto-, C-i-Cß-Alkoxy- carbonyl- oder Cj-Cg-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann,R is a straight or branched, saturated or unsaturated alkyl chain having 1-20 carbon atoms, optionally containing one or more times by phenyl, halogen, C j -CG-alkoxy, C ^ -C alkylmercapto, Ci-CSS alkoxy carbonyl or C j -Cg alkylsulfonyl groups can be substituted,
3 R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,3 R is hydrogen or hydroxy,
4 R ein geradkettiger oder verzweigter Cc-Cg-Alkyl-, C2- Cy Alkenyi- oder4 R is a straight-chain or branched C c -Cg alkyl, C 2 - Cy alkenyi or
C2-CyAlkinylrest sein kann, der gegebenenfalls durch Halogen substitu¬ iert ist, c R Sauerstoff oder die Iminogruppe darstellt,C 2 -Cyalkynyl radical which is optionally substituted by halogen, c R represents oxygen or the imino group,
X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Suifonyl darstellt,X represents a valence line, oxygen, sulfur, sulfinyl or suifonyl,
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Y die gleiche Bedeutung von X hat, wobei die beiden Gruppen X und Y gleich oder verschieden sein können,ORIGINAL DOCUMENTS Y has the same meaning as X, where the two groups X and Y can be the same or different,
Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann,Z can be oxygen or sulfur,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren oder Basen.their tautomers and their physiologically tolerable salts of inorganic and organic acids or bases.
•i 2. Liponukleotide gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R eine ge¬ radkettige C8-C14-Alkylgruppe bedeutet, die durch eine Cj-Cg-Alkoxy oder eine Cj-Cg-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann.• i 2. Liponucleotides according to claim 1, characterized in that R denotes a C 8 -C 14 alkyl group with a chain, which can be substituted by a C j -Cg alkoxy or a C j -Cg alkyl mercapto group.
1 Liponukleotide gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine1 liponucleotides according to claim 2, characterized in that R is a
Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe bedeutet, die durch eine Methoxy-, Ethoxy- , Butoxy-, Hexyloxy-, Methylmercapto-, Ethyl- mercapto-, Propylmercapto-, Butylmercapto- oder Hexylmercaptogruppe substituiert sein kann.Decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group, which can be substituted by a methoxy, ethoxy, butoxy, hexyloxy, methylmercapto, ethyl mercapto, propylmercapto, butylmercapto or hexyl mercapto group.
Liponukleotide gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet,Liponucleotides according to one of claims 1-3, characterized in
2 daß R eine geradkettige C8-C14-Alkylgruppe bedeutet, die durch eine2 that R is a straight-chain C 8 -C 14 alkyl group, which by a
C^-Cg-Alkoxy- oder Cj-Cg-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann.C ^ -Cg alkoxy or C j -Cg alkyl mercapto group can be substituted.
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5. Liponukleotide gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine5. Liponucleotides according to claim 4, characterized in that R is a
Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe bedeutet, die durch eine Methoxy-, Ethoxy- , Propoxy-, Butoxy-, Hexyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Butylmercapto- oder Hexylmercaptogruppe substituiert sein kann.Decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group, which can be substituted by a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy, methylmercapto, ethylmercapto, butylmercapto or hexyl mercapto group.
6. Verfahren zur Herstellung von Liponukleotiden der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß man6. A process for the preparation of liponucleotides of the formula I according to any one of claims 1-5, characterized in that
1. eine Verbindung der Formel II,
1. a compound of formula II,
1 2 in der R , R , X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit ei1 2 in which R, R, X, Y and Z have the meanings given, with egg
in der R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit DCC in Pyridin oder in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäure- chlorid und einer tert. Stickstoffbase, z.B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oder in which R, R and R have the meaning given above, with DCC in pyridine or in the presence of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic acid chloride and a tert. Nitrogen base, for example pyridine or lutidine, in an inert solvent, such as toluene, or directly in pyridine and, after hydrolysis, optionally cleaves the oxygen protecting groups in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry, or
2. eine Verbindung der Formel IV,2. a compound of the formula IV,
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1 2 in der R , R , X und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,1 2 in which R, R, X and Y have the meanings given, with a compound of the general formula V,
3 4 5 in der R , R , R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit DCC in3 4 5 in which R, R, R and Z have the meaning given above, with DCC in
Pyridin oder in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid und einer tert. Stickstoffbase, z.B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungs¬ mittel, wie z.B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach er¬ folgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oderPyridine or in the presence of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride and a tert. Nitrogen base, e.g. Pyridine or lutidine, in an inert solvent, e.g. Toluene, or reacted directly in pyridine and, after hydrolysis, optionally cleaves the oxygen protecting groups in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry, or
3. eine Verbindung der FormelVI3. a compound of the formula VI
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1 2 in der R , R , X, Y und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit1 2 in which R, R, X, Y and Z have the meanings given above, with
3 4 5 einer Verbindung der Formellll, in der R , R und R die angegebenen3 4 5 a compound of the formula III in which R, R and R are the specified ones
Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Phospholipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, in Gegenwart eines geeignetenHave meanings in the presence of phospholipase D in an inert solvent such as e.g. Chloroform, in the presence of a suitable
Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren dieBuffer brings to the reaction and after the reaction, if necessary, according to the usual in nucleoside chemistry
Sauerstoffschutzgruppe abspaltet, undSplits off oxygen protecting group, and
anschließend gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre physio¬ logisch verträgliche Salze überführt.then, if appropriate, the compounds of the formula I are converted into their physiologically tolerable salts.
Arzneimittel enthaltend mindestens ein Liponucleotid der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-5 sowie weitere pharmazeutisch übliche Hilfs- oder Trägerstoffe.Medicaments containing at least one liponucleotide of the formula I according to one of claims 1-5 and further pharmaceutically customary auxiliaries or carriers.
8. Verwendung von Liponukleotiden der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von viralen oder retrovi- ralen Infektionen.8. Use of liponucleotides of the formula I according to one of claims 1-5 for the manufacture of medicaments for the treatment of viral or retroviral infections.
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