EP0668500A2 - Chemischer Mikro-Analysator - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to a chemical micro-analyzer for multi-ion detection in fluid media using chemical microsensors based on the difference measurement.
- micropumps for transporting fluids based on the principle of electrohydrodynamics [A. Richter, A. Plettner, K.A. Hofmann and H. Sandmaier, Electrohydrodynamic pumping and flow measurement, 4th IEEE Workshop on Micro Electro-Mechanical Systems, 30.1 - 2.2.1991, Nara, Japan] and electroosmotic and electrophoretic pumping [C. S. Effenhauser, A. Manz and H. M. Widmer, Glass chips for high-speed capillary electrophoresis separations with submicrometer plate heights, Anal. Chem. 65 (1993) 2637-2642; D. J. Harrison, Z. Fan, K. Seiler and K.
- the invention has for its object to implement a chemical micro-analyzer with a new concept of fluid handling to eliminate the problems mentioned.
- An improvement is to be achieved with regard to the manageability of the system, the manufacturing costs and the accuracy in fluid metering and transport.
- microfluid manipulators with a planar design are used to cope with the fluid handling, each of which consists of micro droplet emitters connected to a microfluidic diode via a closed droplet chamber, each of which chemical micro sensors provided for the actual analysis, preferably 2 micro fluid manipulators connected with calibration solutions, are connected upstream as an injector.
- microfluid manipulators according to the invention with the microsensors produced in the same technology enables fluid handling without diaphragm pumps and micromechanical valves, with which absolute freedom from leaks is achieved since a complete fluidic decoupling between the metering fluid and the microfluidic diode is ensured when the microdrop emitter is off. Due to the use according to the invention of microdrop emitters which can emit fluids in individual droplets by means of the control frequency of piezoelectric actuators, an injection accuracy in the picoliter range is achieved.
- micro-drop emitter and the micro-fluid diode which are components of the micro-fluid manipulator, is much simpler than that of micromechanical diaphragm pumps and valves, so that in addition to the smaller space requirement, the production is more cost-effective.
- micro fluid manipulator MMF
- MTE micro drop emitter
- MFD micro fluid diode
- the MFM consists of two main functional units, the MTE and the MFD.
- dosing fluid droplets become into the droplet chamber 5 consisting of a gas-filled, closed cavity.
- the fluid droplets emitted into the droplet chamber by the microdrop emitter wet the entrance surface of the MFD 6 which is used to couple the dosing fluid into the flow channel.
- This microfluidic diode consists of a microcapillary open on both sides or a system of closely spaced microcapillaries, the ends of which adjoin the flow channel are inevitably wetted by the flowing liquid, the capillary action spreading the flowing liquid up to the opposite open end of the microcapillaries.
- a defined liquid-gas interface a so-called meniscus, forms on each of these microcapillaries on the side of the droplet chamber. With the formation of each meniscus, the process of spreading the liquid in the corresponding microcapillary is abruptly completed and the flowing out of the flowing liquid from this microcapillary is completely prevented.
- the MFD 6 is designed here, for example, as a network structure etched through Si with a mesh size of, for example, 30 ⁇ 30 ⁇ m 2 .
- the outlet-side opening 7 of the MFD establishes the connection to a flowing target fluid.
- the chemical microsensor 12 arranged in the further course of the capillary is constructed, for example, as already proposed in DE P 43 18 407, from an ISFET 12 installed in a fluid capillary, the sensitive surface of which is arranged in a sectional plane to the direction of flow in order to achieve optimum wetting with the measuring medium .
- the capillary stopper 11 allows the required redirection of the flow direction while maintaining a planar construction.
- FIGS. 3 and 4 show flow diagrams for configurations of chemical microanalysers, both of which can carry out the detection of an ion type on a pair (see FIG. 3) or parallel (see FIG. 4) of a pair of chemical microsensors.
- the measuring fluid is continuously conveyed through the system through an independent flow channel from the MTE2.
- This channel is shown at the top in FIGS. 3 and 4 and, with MTE1, positioned above the MFD, has the possibility of injecting the measuring fluid into the lower flow channel for the purpose of ionometric measurement.
- FIG. 5 schematically shows the exemplary coupling between the upper and lower flow channels in the area of the MFD.
- the lower flow channel of both FIGS. 3 and 4 also has two MTE elements, these are the MTE3 for injecting the calibration fluid K2 and the MTE4 for transporting all fluids through the lower flow channel.
- the sensor pairs S1 / S2 in FIG. 3 and S / RE in FIG. 4 form the measuring points operated in the differential measuring mode.
- the particular advantage of these two-channel arrangements is the constant refreshing of the measuring fluid at the injection point MTE1, i.e. H.
- the measuring fluid which changes in its ion concentration, can be injected and measured at any time.
- Chemical microanalysers as shown in FIGS. 3 and 4, thus consist of two separate flow channels, the flow channel for transporting and updating the measuring fluid and the flow channel for carrying out the measurement. Both flow channels are coupled to one another via a common MFD.
- MTE1 to MTE4 there are active and passive states, are responsible for the existence of the corresponding procedure. During the active state, the MTE in question injects a fluid; in the passive state, this does not happen. H. Each MTE combines the functions of transporting and shutting off a fluid.
- the representation of the procedures of the measuring systems from FIGS. 3 and 4 as a function of the MTE states is listed below.
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Abstract
Description
- Die Erfindung betrifft einen chemischen Mikro-Analysator zur Multiionendetektion in Fluidmedien unter Verwendung von chemischen Mikrosensoren auf der Basis der Differenzmessung.
- Das Problem Mikrofluidhandling mittels mikrotechnisch hergestellter Aktoren für chemische Analytik tauchte erstmals 1990 in dem Konzept "Miniaturized total chemical analysis system: a novel concept for chemical sensing" von Manz et al. auf [Sensors and Actuators B, 1 (1990) 244-248]. Bekannt ist bisher der Einsatz von Membranpumpen und mikromechanischen Ventilen auf der Basis der Si-Technologie in den Entwicklungsarbeiten von Mikroanalysesystemen. Van der Schoot et al. [A silicon integrated miniature chemical analysis system, Sensors and Actuators B6 (1992) 57-60] berichteten über die Verwendung von piezoelektrisch angetriebenen Mikropumpen und Mikroventilen auf mikromechanischem Wirkprinzip. Der Problemkreis diesbezüglich ist gegenwärtig noch nicht vollständig erfaßbar, da die Entwicklung noch am Anfang steht. Erkennbar sind momentan folgende Probleme. Mechanische Ventile können nicht absolut schließen. Leckraten von 0,25 bis 2,5 ul/min sind in der zitierten Arbeit angegeben worden. Die Nachweisgrenze ist dadurch eingeschränkt. Das zweite Problem ist der große Platzbedarf von solchen mikromechanischen Elementen. Das dritte Problem ist die aufwendige Technologie der Aufbau- und Verbindungstechnik, da die Pumpen- und Ventilstrukturen sehr kompliziert sind.
- Bezüglich des Mikro-Fluidhandlings sind weiterhin Mikropumpen zum Transportieren von Fluiden nach dem Prinzip der Elektrohydrodynamik [A. Richter, A. Plettner, K. A. Hofmann and H. Sandmaier, Electrohydrodynamic pumping and flow measurement, 4th IEEE Workshop on Micro Electro-Mechanical Systems, 30.1 - 2.2.1991, Nara, Japan] und des elektroosmotischen und elektrophoretischen Pumpens [C. S. Effenhauser, A. Manz und H. M. Widmer, Glass chips for high-speed capillary electrophoresis separations with submicrometer plate heights, Anal. Chem. 65 (1993) 2637-2642; D. J. Harrison, Z. Fan, K. Seiler and K. Flurri, Miniaturized Chemical Analysis Systems based on Electrophoretic Separations and Electroosmotic Pumping, 7th Inter. Conf. on Solid-State Sensors and Actuators, June 7 - 10, 1993 Yokohama, Japan, Digest of technical papers, pp. 403-406] vorgestellt worden. In den zitierten Arbeiten werden Labormuster auf der Basis der mikrotechnischen Verfahren der Si-Technologie beschrieben. Beiden Prinzipien gemeinsam ist die Voraussetzung, daß ein starkes elektrisches Feld innerhalb des Fluids besteht, für dessen Erzeugung Spannungen von einigen hundert Volt bis Kilovolt und Elektroden in direktem Kontakt mit dem Fluidmedium erforderlich sind. Der Einsatz beschränkt sich auf nichtwässrige oder niederleitfähige Fluidmedien. Darüber hinaus besteht das Problem der Leckrate, die die Dosiergenauigkeit im Submikroliter-Bereich einschränkt.
- Der Erfindung liegt die Aufgabe zur Realisierung eines chemischen Mikro-Analysators mit einem neuen Konzept des Fluidhandlings zur Beseitigung der genannten Probleme zugrunde. Erreicht werden soll eine Verbesserung bezüglich der Handhabbarkeit des Systems, der Herstellungskosten sowie der Genauigkeit bei Fluiddosierung und Transport.
- Die Aufgabe wird entsprechen den Patentansprüchen erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß unter Verzicht auf das bisherige Konzept mit mikromechanischen Membranpumpen und Ventilen, zur Bewältigung des Fluidhandlings planar aufgebaute Mikrofluidmanipulatoren eingesetzt werden, die aus jeweils über eine geschlossene Tröpfchenkammer mit einer Mikrofluiddiode verbundenen Mikrotropfenemittern bestehen, wobei jedem der für die eigentliche Analyse vorgesehenen chemischen Mikro-Sensoren vorzugsweise 2, mit Kalibrierlösungen verbundene Mikro-Fluidmanipulatoren als Injektor vorgeschaltet sind.
- Die erfindungsgemäße Kombination der Mikrofluidmanipulatoren mit den in gleicher Technik hergestellten Mikrosensoren ermöglicht ein Fluidhandling ohne Membranpumpen und mikromechanische Ventile, womit eine absolute Leckfreiheit erzielt wird, da im Aus-Zustand des Mikrotropfenemitters eine vollständige fluidische Entkopplung zwischen dem Dosierfluid und der Mikrofluiddiode gewährleistet ist. Auf Grund der erfindungsgemäßen Verwendung von Mikrotropfenemittern, welche mittels Steuerfrequenz piezoelektrischer Aktoren Fluide in Einzeltröpfchen emittieren können, wird eine Injektionsgenauigkeit im Pikoliter-Bereich erreicht. Die Konstruktion des Mikro-Tropfenemitter und der Mikro-Fluiddiode, welche Bestandteile des Mikro-Fluidmanipulators sind, ist wesentlich einfacher als jene bei mikromechanischen Membranpumpen und Ventilen, so daß neben des kleineren Platzbedarfs die Herstellung kostengünstiger ist.
- Unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen wird die erfindungsgemäße Lösung an folgenden bevorzugten Ausführungsbeispielen näher erläutert. Dabei wird für die Konstruktionselemente Mikro-Fluidmanipulator (MFM), Mikro-Tropfenemitter (MTE) sowie Mikro-Fluiddiode (MFD) die jeweilige Abkürzung verwendet.
- In Fig. 1 ist der Schnitt durch eine beispielhafte Ankopplung eines MFM an eine mit dem Meßfluid durchströmte Kapillare, in deren weiterem Verlauf ein chemischer Mikrosensor 12 angeordnet ist, dargestellt. Der MFM besteht aus den zwei Haupt-Funktionseinheiten, dem MTE und der MFD. Die mit einer externen oder aber in den Chip integrierten Vorratskammer 13 für das Dosierfluid verbundene Kapillare 1, die Fluidkammer 2, die Emitterdüse 3 und der piezoelektrisch angetriebene auf der Fluidkammer 2 plazierte Aktor 4, bilden den MTE. Durch eine Spannungsbeaufschlagung des Aktors 4 werden Dosierfluidtröpfchen in die aus einem gasgefüllten, abgeschlossenen Hohlraum bestehende Tröpfchenkammer 5 emittiert Die vom Mikrotropfenemitter in die Tröpfchenkammer emittierten Fluidtröpfchen benetzen dort die Eingangsoberfläche der MFD 6 die zur Einkopplung des Dosierfluids in den Strömungskanal eingesetzt wird. Diese Mikrofluiddiode besteht aus einer beidseitig offenen Mikrokapillare oder einem System von dicht nebeneinander angeordneten Mikrokapillaren, deren im Strömungskanal anliegende Enden zwangsläufig von der strömenden Flüssigkeit benetzt werden, wobei durch die Kapillarwirkung die strömende Flüssigkeit bis zum gegenüberliegenden offenen Ende der Mikrokapillaren emporspreitet. Unter dem Einfluß der Oberflächenspannung der emporspreitenden Flüssigkeit bildet sich auf jeder dieser Mikrokapillaren auf der Seite der Tröpfchenkammer eine definierte Flüssigkeit-Gas-Grenzfläche, ein sogenannter Meniskus aus. Mit der Ausbildung jedes Meniskus wird der Vorgang des Spreitens der Flüssigkeit in der entsprechenden Mikrokapillare abrupt abgeschlossen und das Herausfließen der strömenden Flüssigkeit aus dieser Mikrokapillare vollständig verhindert. Wird nun das Dosierfluid in den Meniskusbereich der MFD emittiert, kommt es zur schlagartigen Benetzung zwischen beiden Flüssigkeiten und das Dosierfluid kann ohne Hinderung durch die Mikrokapillare in das Innere des Strömungskanales gelangen. Der ungehinderte Eintritt des Dosierfluids über den Meniskus erfolgt über Diffusion und Konvektion. Die MFD 6 ist hier beispielhaft als eine in Si durchätzte Netzstruktur mit einer Maschenweite von z.B. 30 x 30 u.m2 ausgebildet. Die ausgangsseitige Öffnung 7 der MFD stellt die Verbindung zu einem fließenden Ziel-Fluid her. Der im weiteren Verlauf der Kapillare angeordnete chemische Mikrosensor 12 ist z.B. wie in DE P 43 18 407 bereits vorgeschlagen aus, einem in einer Fluidkapillare installierten ISFET 12 aufgebaut, dessen sensitive Fläche zur Erzielung einer optimalen Benetzung mit dem Meßmedium in einer Schnittebene zur Strömungsrichtung angeordnet ist. Der Kapillar-Stopper 11 gestattet die geforderte Umlenkung der Strömungsrichtung unter Bewahrung einer planaren Konstruktion.
- Fig. 2 zeigt ein Fließdiagramm für die beispielhafte gesamte Konfiguration eines chemischen Mikro- Analysators zur Detektion von 2 lonenkomponenten, z.B. NOa- und H+. Als chemische Mikrosensoren dienen ISFETs (ionensensitive Feldeffekttransistoren). pH-ISFETs sind an S1 und S2, und pN03-ISFETs an S3 und S4 plaziert. S2 und S3 sind jeweils 2 MFM vorgeschaltet, welche fluidisch mit Vorratsgefäßen für Kalibrierlösungen K1, K2 (für pH) und K3, K4 (für pN03) verbunden sind. Ausgangsseitig sind alle ISFETs fluidisch miteinander verbunden. ISFETs an S1 und S4 werden nur von Kalibrierlösung K2 bzw. K4 angeströmt und dienen als Referenzsensoren. ISFETs an S2 und S3 werden von Meß- und Kalibrierfluiden angeströmt und als Indikator-Sensoren benannt. Der MFM 5 am Eingang dient zur Einkopplung des Meß- bzw. Trägerfluids in den Analysator. Am Ausgang ist ein Mikrotropfenemitter (MTE - eine Komponente des MFM) installiert, welcher für den Fluidtransport durch das System sorgt. Die Differenzmessung erfolgt jeweils zwischen S1 und S2 bzw. zwischen S3 und S4 unter Verwendung einer Pseudoreferenzelektrode aus Platin (RE), welche am Ausgang der Fluidkapillare plaziert ist. Im Meßmodus erfolgt die Einkopplung des Meßfluids über den MFM 5. Im Kalibriermodus werden Kalibrierfluide durch den MFM 1/2 bzw. 3/4 in das System injiziert, während der MFM 5 in dieser Zeit kein Meßfluid einkoppelt. Die Steuerung des Fluidhandlings wird beispielhaft wie folgt organisiert:
- MTE ist ständig aktuiert. Während der Kalibrierung bleibt MFM5 im Aus-Zustand, MFM 1...4 sind aktuiert. Im Meßmodus bleiben MFM 1...4 im Aus-Zustand und MFM 5 ist aktuiert. Während der Messung der Sensor-Offset-Signale bleiben MFM5, MFM1 und MFM3 im Aus-Zustand, dagegen arbeiten MFM2, MFM4 und der MTE.
- In den Figuren 3 und 4 sind Fließdiagramme für Konfigurationen chemischer Mikroanalysatoren dargestellt, welche beide die Detektion einer lonensorte an einem seriell (vgl. Fig. 3) bzw. parallel (vgl. Fig. 4) liegenden Paar chemischer Mikrosensoren vornehmen können. In beiden Anordnungen wird das Meßfluid durch einen unabhängigen Strömungskanal vom MTE2 permanent durch das System gefördert. Dieser Kanal ist in den Figuren 3 und 4 jeweils oben dargestellt und besitzt mit MTE1, positioniert über der MFD, die Möglichkeit, daß Meßfluid zum Zwecke der ionometrischen Vermessung in den unteren Strömungskanal zu injizieren.
- In Figur 5 ist die beispielhafte Verkopplung zwischen dem oberen und dem unteren Strömungskanal im Bereich der MFD schematisch dargestellt.
- Der untere Strömungskanal beider Figuren 3 und 4 besitzt neben den Sensoren zur Kalibrierung und Vermessung ebenfalls zwei MTE-Elemente, dies sind der MTE3 zur Injektion des Kalibrierfluides K2 und der MTE4 zum Transport aller Fluide durch den unteren Strömungskanal. Die Sensorpaare S1/S2 in Fig. 3 und S/RE in Fig. 4 bilden die im Differenzmeßmodus betriebenen Meßstellen.
- Der besondere Vorteil dieser Zweikanalanordnungen besteht in der ständigen Auffrischung des Meßfluids an der Injektionsstelle MTE1, d. h. das in seiner lonenkonzentration veränderliche Meßfluid kann zu jedem Zeitpunkt aktuell injiziert und vermessen werden.
- Chemische Mikroanalysatoren, wie sie in den Figuren 3 und 4 dargestellt werden, bestehen damit aus zwei getrennten Strömungskanälen, dem Strömungskanal zum Transport und zur Aktualisierung des Meßfluides und dem Strömungskanal zur Ausführung der Messung. Beide Strömungskanäle sind über eine gemeinsame MFD miteinander verkoppelt.
- Zur Erläuterung der Funktionsweise der Meßsysteme in Fig. 3 und 4 muß zwischen Offset-Kalibier- und Meßprozeduren differenziert werden. Die Zustände der MTE1 bis MTE4, es gibt den aktiven und den passiven Zustand, sind für das Vorliegen der entsprechenden Prozedur verantwortlich. Während des aktiven Zustandes injiziert der betreffende MTE ein Fluid, im passiven Zustand geschieht dies nicht, d. h. jeder MTE vereint in sich die Funktionen des Transports und der Absperrung eines Fluides. Die Darstellung der Prozeduren der Meßsysteme aus Figur 3 und 4 in Abhängigkeit der MTE-Zustände ist nachstehend aufgelistet.
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