EP0647221A1 - 1-aryl(4-o-alkoxyphenyl 1-piperazinyl)-2, -3 or -4 alkanols, process for their preparation and use thereof in the preparation of drugs - Google Patents

1-aryl(4-o-alkoxyphenyl 1-piperazinyl)-2, -3 or -4 alkanols, process for their preparation and use thereof in the preparation of drugs

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EP0647221A1
EP0647221A1 EP93913186A EP93913186A EP0647221A1 EP 0647221 A1 EP0647221 A1 EP 0647221A1 EP 93913186 A EP93913186 A EP 93913186A EP 93913186 A EP93913186 A EP 93913186A EP 0647221 A1 EP0647221 A1 EP 0647221A1
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EP
European Patent Office
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hydrogen atom
formula
chosen
hydroxy group
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP93913186A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Patrick Chemin des Jonchères HOUZIAUX
Jean-Pierre Riffaud
Patrick Saur
Bernard Danree
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Institut De Recherches Chimiques Et Biologiques Appliquees (irceba) A Responsabilite Dite Ltee Ste
Original Assignee
Institut De Recherches Chimiques Et Biologiques Appliquees (irceba) A Responsabilite Dite Ltee Ste
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Publication date
Application filed by Institut De Recherches Chimiques Et Biologiques Appliquees (irceba) A Responsabilite Dite Ltee Ste filed Critical Institut De Recherches Chimiques Et Biologiques Appliquees (irceba) A Responsabilite Dite Ltee Ste
Publication of EP0647221A1 publication Critical patent/EP0647221A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Definitions

  • AryL-1 (4-o-alkoxyphenyl-1-piperazinyl) -2, -3 or -4 alkanols, process for their preparation and their use for the preparation of medicaments.
  • the present invention relates to aryl-1- (o-alkoxy-phen l-4-piperazin 1-1) -2, -3 or -4 alkanols, their preparation process and their use for the preparation of medicaments, intended in particular to the treatment of dysuria in particular Linked to a urethral hypertonia, or to a benign enlargement of the Prostate.
  • the compounds of formula I below have very interesting pharmacological properties and a sufficiently low toxicity to allow their use in therapy.
  • the original pharmacological profile of these compounds makes it possible to envisage their use for the preparation of medicaments intended for the treatment of dysuria in particular linked to urethral hypertonia, or to benign enlargement of the prostate.
  • R. and R 2 , R ? identical or different are chosen from a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
  • - R. is chosen from a hydrogen atom, a group
  • - n is an integer varying from 1 to 3.
  • alkyl group is understood to mean a linear or branched hydrocarbon chain.
  • An alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms is for example a methyl, ethyl, propyl, isopro- pyle, butyle, isobutyle, tertiobut Le, pentyle.
  • it will be an ethyl or isopropyl group.
  • the compounds of formula I can also be in the form of addition salts, in particular with a pharmaceutically acceptable acid, mineral, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic, for example citric, tartaric, malic, maleic, fumaric or methane sulfonic acid.
  • a pharmaceutically acceptable acid for example hydrochloric acid or sulfuric acid
  • organic for example citric, tartaric, malic, maleic, fumaric or methane sulfonic acid.
  • the compounds of formula I having an asymmetric carbon atom may be in the form of an individual enanti ere, or in the form of a racemic.
  • R- represents a hydrogen atom and the other a hydrogen atom or a methoxy group; R represents a lower alkoxy group and n is equal to 3.
  • EP 0395312, EP 0479546 and EP 0395313 is the derivative corresponding to formula I in which R .., R-, and R, simultaneously represent a hydrogen atom and R, represents an ethyl radical Consequently and according to a first aspect, the present invention aims to cover, as new products, the compounds of formula I mentioned above, in which R., R ? , R ,, R, and n have the meaning indicated above, on the condition however that when n is equal to 1 and R represents a hydrogen atom, R.
  • R and R do not simultaneously represent a hydroxy group respectively in position 3 and 4 on the phenyl ring, when R., R_ and R, simultaneously represent a hydrogen atom R, does not represent a methyl radical, and when n equal to 3, at least one of R .. and R-, represents a hydroxy group.
  • FR-2 073 326, EP 0395312, EP 0395313 and EP 0479546 are only presented as synthesis intermediates useful for the preparation of arylketone derivatives.
  • the present invention aims to cover the above-mentioned compounds of formula I in which R,., R- ,, R- ,, R, and n have the meaning mentioned above. , provided, however, that when n is equal to 1, R. and R-, do not simultaneously represent a hydroxy group in positions 3 and 4 respectively on the phenyl ring.
  • the invention also relates to medicaments, in particular useful in the field of urology in particular for the treatment of dysurias linked to urethral hypertonia or to benign prostatic hypertrophy, characterized in that they contain, as a principle active, at least one compound of the above formula (IA ) or One of its pharmaceutically acceptable salts, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, excipient or support.
  • medicaments in particular useful in the field of urology in particular for the treatment of dysurias linked to urethral hypertonia or to benign prostatic hypertrophy, characterized in that they contain, as a principle active, at least one compound of the above formula (IA ) or One of its pharmaceutically acceptable salts, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, excipient or support.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula ( IA ) can be obtained in known manner by bringing a solution of a compound of formula (IA ) into contact with a mineral or organic acid.
  • a hydrochloride by adding a titrated solution hydrochloric acid in an alcohol, to a solution of a compound of formula (IA).
  • addition salts can comprise 1 or 2 moles of salifying acid per mole of compound of formula ( IA).
  • the invention also relates to a process for the preparation of medicaments, in particular useful in the field of urology and in particular in the treatment of dysurias linked to urethral hypertonia or to benign prostatic hypertrophy, characterized in that it consists to incorporate, as active principle, at least one compound of formula (IA) above or one of its pharmaceu ⁇ tically acceptable salts, in a pharmaceutically acceptable vehicle, excipient or support.
  • a reducing agent such as for example sodium borohydride in a solvent such as for example ethanol.
  • X represents a halogen atom, preferably bromine or chlorine, on an o-alkoxy-phenyl-piperazine of formula (IV): in which
  • R has the same meaning as indicated above.
  • This reaction will preferably be carried out in the presence of a hydracid acceptor such as triethylamine in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • a hydracid acceptor such as triethylamine
  • a solvent such as tetrahydrofuran.
  • X represents a halogen atom, preferably bromine or chlorine on an o-alkoxy-phenyl-piperazine of formula (IV)
  • This reaction will preferably be carried out in the presence of a hydracid acceptor such as a tertiary enzyme, in particular triethylamine in a solvent such as THF, benzene or toluene, or in the absence of solvent, in non-racemic conditions.
  • a hydracid acceptor such as a tertiary enzyme, in particular triethylamine in a solvent such as THF, benzene or toluene, or in the absence of solvent, in non-racemic conditions.
  • X represents a halogen atom, preferably bromine or chlorine, for example according to the reaction scheme and the following reference:
  • the homogeneous medium is brought to reflux for 20 min, then cooled to 50 C. 615 g ( 5 mol ) of 2-bromo-propane are then added dropwise over 55 min and the reaction medium is maintained at reflux for 2 h.
  • the salts formed are filtered and washed with ethanol.
  • the alcoholic phase is evaporated under vacuum.
  • the reaction mixture is heated at reflux for 1 h.
  • the solubi Lization of the organic compound is noted.
  • the infrared spectrum conforms to the proposed structure.
  • reaction medium is poured onto ice, acidified with acetic acid, neutralized with sodium bicarbonate and then extracted with ethyl acetate; The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the white crystals are recrystallized from a mixture of heptane and isopropanol (55/45).
  • reaction mixture is taken up in 100 ml of ethyl ether.
  • crystals formed are discarded, then the ethereal phase is acidified.
  • the precipitate formed is filtered, washed with ethyl ether and dried under vacuum.
  • the crystals are recrystallized from a mixture of ethyl acetate and methanol (100/35).
  • the recrystallization yield is 99% for a product which melts at 210-215 ° C. and which is a single spot in TLC on SiO-, (CH 2 Cl 2 / Me0H 95/5)
  • the temperature is maintained at 20 C by an ice water bath. Shake for 8 h.
  • the limpid yellow medium becomes whitish; the appearance of a white precipitate is noted. Leave to stir for 1 hour.
  • the quality of the bromine alcohol obtained is checked by TLC on SiO 3, with CHCl, for eluent.
  • Enantiomeric excess is evaluated by H.P.L.C. on a chiral column (DA ⁇ CEL).
  • the white crystals which have precipitated are drained, washed with ethyl acetate and dried in an oven under vacuum over phosphoric anhydride.
  • This monohydrochloride melts at 178-179 C and is monotache in
  • the purity determined by argentimetry is 100%.
  • the infrared spectrum and the NMR spectrum conform to the proposed structure.
  • the rotary power is:
  • R-, 4-methoxy
  • This compound is obtained using experimental processes analogous to those described in Example 20, using the COREY chiralite auxiliary, R - (+) - 2-methyl-CBS-oxazaborolidine.
  • the crude formula, the molecular weight, the melting point and the AgNO titer are given in Table I.
  • mice were administered orally at a single dose in mice. Mortality was recorded for a period of 14 days. The results are expressed in the form of a lethal dose 50 (LD 50) in mg.kg "1.
  • LD 50 lethal dose 50
  • the products of the invention can therefore be used in human or veterinary medicine, in particular in the treatment of dysuria in particular linked to urethral hypertonia.
  • the products can be administered by general route (parenteral, oral, rectal) or topically in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, can be solid or liquid and can be presented, for example, in the form of injections, tablets, capsules, granules.
  • the dosage can vary within wide limits, in particular according to the type and severity of the condition to be treated and according to the method of administration.
  • compositions constitute an object of the invention.
  • Their preparation process is another. It consists in mixing with suitable excipients an effective dose of a compound of formula I.
  • the invention relates to the use of the compounds of formula I for the preparation of medicaments useful for the treatment of dysuria, in particular related to a benign enlargement of the prostate, or to urethral hypertonia.

Abstract

Use of compounds of general formula (I), in which R1, R2, R3, the same or different, are selected from a hydrogen atom, a hydroxy or methoxy group; R4 is selected form a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; and n is an integer from 1 to 3. Said compounds are used in the preparation of a drug for the treatement of dysurias, especially related to a urethral hypertonia or benign prostate hypertrophia.

Description

AryL-1 (o-alcoxyphényl-4 pipérazinyl-1 )-2, -3 ou -4 alcanols, Leur procédé de préparation et Leur utilisation pour La préparation de médicaments.AryL-1 (4-o-alkoxyphenyl-1-piperazinyl) -2, -3 or -4 alkanols, process for their preparation and their use for the preparation of medicaments.
La présente invention concerne des aryl-1-(o-alcoxy- phén l-4-pipérazin 1-1 )-2, -3 ou -4 alcanols, Leur procédé de pré¬ paration et Leur utilisation pour la préparation de médicaments, destinés notamment au traitement des dysuries en particulier Liées à une hypertonie urétrale, ou à une hypertrophie bénigne de La prostate.The present invention relates to aryl-1- (o-alkoxy-phen l-4-piperazin 1-1) -2, -3 or -4 alkanols, their preparation process and their use for the preparation of medicaments, intended in particular to the treatment of dysuria in particular Linked to a urethral hypertonia, or to a benign enlargement of the Prostate.
IL a été découvert, et ceci constitue Le fondement de la présente invention, que les composés de formule I ci-après pré¬ sentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et une toxicité suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeutique. En particulier, Le profil pharmacologique original de ces composés permet d'envisager leur utilisation pour la prépa¬ ration de médicaments destinés au traitements des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale, ou à une hypertrophie bénigne de la prostate.It has been discovered, and this constitutes the basis of the present invention, that the compounds of formula I below have very interesting pharmacological properties and a sufficiently low toxicity to allow their use in therapy. In particular, the original pharmacological profile of these compounds makes it possible to envisage their use for the preparation of medicaments intended for the treatment of dysuria in particular linked to urethral hypertonia, or to benign enlargement of the prostate.
Ces composés répondent à La formule générale :These compounds correspond to the general formula:
dans laquelle : in which :
- R. et R2, R? identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;- R. and R 2 , R ? identical or different are chosen from a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- R. est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe- R. is chosen from a hydrogen atom, a group
4 alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et4 alkyl having from 1 to 5 carbon atoms; and
- n est un nombre entier variant de 1 à 3.- n is an integer varying from 1 to 3.
On entend par groupe alkyle une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée. Un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopro- pyle, butyle, isobutyle, tertiobut Le, pentyle. De préférence, il s'agira d'un groupe éthyle ou isopropyle.The term “alkyl group” is understood to mean a linear or branched hydrocarbon chain. An alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms is for example a methyl, ethyl, propyl, isopro- pyle, butyle, isobutyle, tertiobut Le, pentyle. Preferably, it will be an ethyl or isopropyl group.
Les composés de formule I peuvent également se présenter sous la forme de sels d'addition en particulier avec un acide phar- maceutiquement acceptable, minéral comme par exemple l'acide chlo- rhydrique ou L'acide sulfurique, ou organique comme par exemple l'acide citrique, tartrique, malique, maléique, fumarique ou méthane sulfonique.The compounds of formula I can also be in the form of addition salts, in particular with a pharmaceutically acceptable acid, mineral, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic, for example citric, tartaric, malic, maleic, fumaric or methane sulfonic acid.
Par ailleurs Les composés de formule I présentant un atome de carbone asymetique peuvent se présenter sous la forme d'énantio ère individualisé, ou sous la forme de racémique.Furthermore, the compounds of formula I having an asymmetric carbon atom may be in the form of an individual enanti ere, or in the form of a racemic.
Considérés en tant que produits, les composés de formule I précitée ne sont pas tous nouveaux.Considered as products, the compounds of formula I mentioned above are not all new.
C'est ainsi que l'on connaît notamment par les documents FR-1 483 416 et FRM-5 977 les composés de formule I précitée dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène et R1 et R? représen¬ tent simultanément un groupe hydroxy et occupent respectivement Les positions 3 et 4 sur Le noyau phényle (étant précisé que La position 1 est substituée par l'alcanol) ; R, représente un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et n est égal à 1. On connaît en outre, par le document FR2 073 326 des dérivés d'arylbutanoLs correspondant à La formule I dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène et L'un de R. et R-, représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ; R, représente un groupe alcoxy inférieur et n est égal à 3. On connaît également par les documents EP 0395312, EP 0479546 et EP 0395313 le dérivé correspondant à la formule I dans laquelle R.., R-, et R, représentent simultanément un atome d'hydrogène et R, représente un radical éthyle Par conséquent et selon un premier aspect, la présente invention vise à couvrir, en tant que produits nouveaux, les compo¬ sés de formule I précitée, dans laquelle R., R?, R,, R, et n ont la signification indiquée précédemment, à la condition toutefois que Lorsque n est égal à 1 et R représente un atome d'hydrogène, R. et R ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respective¬ ment en position 3 et 4 sur Le noyau phényle, lorsque R., R_ et R, représentent simultanément un atome d'hydrogène R, ne représente pas un radical méthyle, et lorsque n égal à 3, L'un au moins de R.. et R-, représente un groupe hydroxy.This is how we know in particular from documents FR-1 483 416 and FRM-5 977 the compounds of formula I mentioned above in which R represents a hydrogen atom and R 1 and R ? simultaneously represent a hydroxy group and respectively occupy positions 3 and 4 on the phenyl nucleus (it being specified that position 1 is substituted by alkanol); R represents an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms and n is equal to 1. Furthermore, from document FR2 073 326 are known arylbutanoLs derivatives corresponding to Formula I in which R represents a d atom hydrogen and one of R. and R- represents a hydrogen atom and the other a hydrogen atom or a methoxy group; R represents a lower alkoxy group and n is equal to 3. Also known from documents EP 0395312, EP 0479546 and EP 0395313 is the derivative corresponding to formula I in which R .., R-, and R, simultaneously represent a hydrogen atom and R, represents an ethyl radical Consequently and according to a first aspect, the present invention aims to cover, as new products, the compounds of formula I mentioned above, in which R., R ? , R ,, R, and n have the meaning indicated above, on the condition however that when n is equal to 1 and R represents a hydrogen atom, R. and R do not simultaneously represent a hydroxy group respectively in position 3 and 4 on the phenyl ring, when R., R_ and R, simultaneously represent a hydrogen atom R, does not represent a methyl radical, and when n equal to 3, at least one of R .. and R-, represents a hydroxy group.
Il est à noter que les composés révélés par Les documents FR-1 483 416 et FRM-5 977 sont présentés en tant que substances thérapeutiquement actives dans le traitement de l'hypertension, des troubles vasculaires périphériques, dans les bronchospasmes et dans les indications des antihistaminiques ainsi que des relaxants mus- culai res. Par ' contre Les composés révélés par Les documentsIt should be noted that the compounds disclosed in documents FR-1 483 416 and FRM-5 977 are presented as therapeutically active substances in the treatment of hypertension, peripheral vascular disorders, in bronchospasms and in the indications for antihistamines as well as muscle relaxants. By 'against compounds revealed by documents
FR-2 073 326, EP 0395312, EP 0395313 et EP 0479546 sont seulement présentés comme des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation de dérivés d'arylcétones.FR-2 073 326, EP 0395312, EP 0395313 and EP 0479546 are only presented as synthesis intermediates useful for the preparation of arylketone derivatives.
Par conséquent, pour leur application en tant que subs- tances thérapeutiquement actives, La présente invention vise à couvrir Les composés de formule I précitée dans laquelle R,., R-,, R-,, R, et n ont la signification mentionnée précédemment, à la condition toutefois que Lorsque n est égal à 1, R. et R-, ne repré¬ sentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur Le noyau phényle.Consequently, for their application as therapeutically active substances, the present invention aims to cover the above-mentioned compounds of formula I in which R,., R- ,, R- ,, R, and n have the meaning mentioned above. , provided, however, that when n is equal to 1, R. and R-, do not simultaneously represent a hydroxy group in positions 3 and 4 respectively on the phenyl ring.
Pour des raisons de simplicité, ces composés seront dési¬ gnés ci-après par l'expression "composé de formule (IA).For reasons of simplicity, these compounds will be designated below by the expression "compound of formula (IA).
Ainsi, l'invention concerne également des médicaments, notamment utiles dans Le domaine de L'urologie en particulier pour Le traitement des dysuries liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate, caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme principe actif, au moins un composé de formule (IA) précitée ou L'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule, excipient ou support pharmaceuti- quement acceptable.Thus, the invention also relates to medicaments, in particular useful in the field of urology in particular for the treatment of dysurias linked to urethral hypertonia or to benign prostatic hypertrophy, characterized in that they contain, as a principle active, at least one compound of the above formula (IA ) or One of its pharmaceutically acceptable salts, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, excipient or support.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (IA), par exemple Les chlorhydrates, peuvent être obtenus de façon connue en mettant en contact une solution d'un composé de formule (IA) avec un acide minéral ou organique. On obtiendra par exemple un chlorhydrate en additionnant une solution titrée d'acide chlorhydrique dans un alcool, à une solution d'un composé de formule (IA).The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula ( IA ) , for example hydrochlorides, can be obtained in known manner by bringing a solution of a compound of formula (IA ) into contact with a mineral or organic acid. We will for example obtain a hydrochloride by adding a titrated solution hydrochloric acid in an alcohol, to a solution of a compound of formula (IA).
Bien entendu, ces sels d'addition peuvent comporter 1 ou 2 moles d'acide salifiant par mole de composé de formule (IA).Of course, these addition salts can comprise 1 or 2 moles of salifying acid per mole of compound of formula ( IA).
L'invention concerne aussi un procédé de préparation de médicaments, notamment utiles dans le domaine de L'urologie et en particulier dans Le traitement des dysuries Liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de La prostate, caractérisé en ce qu'il consiste à incorporer, comme principe actif, au moins un composé de formule (IA) précitée ou l'un de ses sels pharmaceu¬ tiquement acceptables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable.The invention also relates to a process for the preparation of medicaments, in particular useful in the field of urology and in particular in the treatment of dysurias linked to urethral hypertonia or to benign prostatic hypertrophy, characterized in that it consists to incorporate, as active principle, at least one compound of formula (IA) above or one of its pharmaceu¬ tically acceptable salts, in a pharmaceutically acceptable vehicle, excipient or support.
Les composés de formule (I) ou (IA) seront généralement obtenus par réduction des composés de formule (II) :The compounds of formula (I) or (IA ) will generally be obtained by reduction of the compounds of formula (II):
avec un agent réducteur comme par exemple le borohydrure de sodium dans un solvant comme par exemple l'éthanol. with a reducing agent such as for example sodium borohydride in a solvent such as for example ethanol.
Ce type de réaction est parfaitement décrit dans la Littérature à laquelle l'homme de métier pourra se reporter.This type of reaction is perfectly described in the literature to which the skilled person can refer.
Les composés de formule (II) seront obtenus par réaction d'une cétone halogénée de formule (III) :The compounds of formula (II) will be obtained by reaction of a halogenated ketone of formula (III):
dans laquelle in which
- R,., R-, et R, sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence le brome ou le chlore, sur une o-alcoxy-phényl-pipérazine de formule (IV) : dans laquelle- R,., R-, and R, are defined as above and X represents a halogen atom, preferably bromine or chlorine, on an o-alkoxy-phenyl-piperazine of formula (IV): in which
R, a la même signi ication qu'indiqué précédemment.R, has the same meaning as indicated above.
Cette réaction sera de préférence réalisée en présence d'un accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine dans un sol¬ vant tel que le tétrahydrofuranne.This reaction will preferably be carried out in the presence of a hydracid acceptor such as triethylamine in a solvent such as tetrahydrofuran.
Les énantiomères, des composés de formule (I)Enantiomers, compounds of formula (I)
ont été préparés par réaction d'un alcool-halogéné chiral de formule (V) were prepared by reaction of a chiral halogenated alcohol of formula (V)
dans Laquelle in which
- R.., R-, et R, sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence le brome ou Le chlore sur une o-alcoxy-phényl-pipérazine de formule (IV)- R .., R-, and R, are defined as above and X represents a halogen atom, preferably bromine or chlorine on an o-alkoxy-phenyl-piperazine of formula (IV)
\\
OR dans LaquelleGOLD in which
- R. a La même signification qu'indiqué précédemment. 4- R. has the same meaning as indicated above. 4
Cette réaction sera de préférence réalisée en présence d'un accepteur d'hydracide tel qu'une a iné tertiaire, en particulier la triéth lamine dans un solvant comme le THF, le benzène ou le toluène, ou en l'absence de solvant, dans des conditions non racémisantes.This reaction will preferably be carried out in the presence of a hydracid acceptor such as a tertiary enzyme, in particular triethylamine in a solvent such as THF, benzene or toluene, or in the absence of solvent, in non-racemic conditions.
D'une façon générale, Les composés de formule (V), pourront être obtenus par réduction de cétones prochirales de formule (VI)In general, the compounds of formula (V) can be obtained by reduction of prochiral ketones of formula (VI)
dans laquellein which
- R,., R? et R, sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence le brome ou le chlore par exemple selon Le schéma réactionnel et La référence suivante :- R,., R ? and R, are defined as above and X represents a halogen atom, preferably bromine or chlorine, for example according to the reaction scheme and the following reference:
Cette réduction au BH,.THF s'effectue en présence d'auxiliaire de chiralité de C0REY, Le S ou le R suivant L 'énantiomère recherché :This reduction to BH, .THF is carried out in the presence of a chirality auxiliary from C0REY, the S or the R according to the enantiomer sought:
S-(-)-2-méthyl-CBS-oxazaborolidine. R-(+)-2-méthyl-CBS-oxazaborolidine. (références LANCASTER 9219 et 9230) voir E. J. C0REY, R.K. BAKSHI, S. SHIBATA J. Org. Che . (1988), 53, 2861-2863; D'une façon générale, les composés de formule (III) pourront être obtenus par halogenation de L 'acetophenone substituée correspondante, par exemple selon le schéma réactionnel et la réfé¬ rence suivants :S - (-) - 2-methyl-CBS-oxazaborolidine. R - (+) - 2-methyl-CBS-oxazaborolidine. (LANCASTER references 9219 and 9230) see EJ C0REY, RK BAKSHI, S. SHIBATA J. Org. Che. (1988), 53, 2861-2863; In general, the compounds of formula (III) can be obtained by halogenation of the corresponding substituted acetophenone, for example according to the following reaction scheme and reference:
M.L. MALIK et al., (1976) Indian J. Che istry, vol. 14B, 513-515.M.L. MALIK et al., (1976) Indian J. Che istry, vol. 14B, 513-515.
De même, Les composés de formule (IV) pourront être obtenus à partir d'une alcoxy-2 aniline selon le schéma réactionnel et Les références suivants :Likewise, the compounds of formula (IV) may be obtained from a 2-alkoxy aniline according to the reaction scheme and the following references:
CH2-CH2ClCH 2 -CH2Cl
//
O + W HCLO + W HCL
\\
CH2- :H2CLCH 2 -: H 2 CL
BYS0UTH, Peter T. CLARKE, Robert W.BYS0UTH, Peter T. CLARKE, Robert W.
- S. African 68 04,082, 28 janvier 1969.- S. African 68 04.082, January 28, 1969.
- Bπ't. Appl. 05 juillet 1967.- Bπ ' t. Appl. July 05, 1967.
L'alcoxy-2 aniline précitée pourra être facilement obtenue par alkylation et déprotection subséquente d'acétamido-2 phénol selon des processus expérimentaux connus de L'homme de L'art.The aforementioned 2-alkoxy-aniline can be easily obtained by alkylation and subsequent deprotection of 2-acetamido-phenol according to experimental procedures known to those skilled in the art.
Les exemples non Limitatifs suivants illustrent la pré¬ sente invention. Exe- Le 1The following nonlimiting examples illustrate the present invention. Exe- The 1
Synthèse du monochlorhydrate du (diβéthoxy-2,5-phényL)-1 (o-isopro- poxyphényl-4-pipérazinyl-1)-2-éthanolSynthesis of (diβethoxy-2,5-phenyL) -1 hydrochloride (o-isopro-poxyphenyl-4-piperazinyl-1) -2-ethanol
Nom de code = B1450 Produit de formule I dans LaquelleCode name = B1450 Product of formula I in Which
R. = méthoxy-2R. = methoxy-2
R-, = méthoxy-5R-, = methoxy-5
R, = isopropyle n = 1 sous' forme de chlorhydrate.R = isopropyl n = 1 as' hydrochloride.
On prépare dans un premier temps la bromo-2 diméthoxy- 3,4-acétophénone (A) puis L ' (isopropoxy-2 phényl)-1-pipérazine (B) suivant les protocoles expérimentaux suivants :The 2-bromo-dimethoxy-3,4-acetophenone (A ) is then prepared first and then the (2-isopropoxyphenyl) -1-piperazine (B) according to the following experimental protocols:
A- Synthèse de broao-2 dinéthoxy-3,4 acetophenone A- Synthesis of broao-2 dinethoxy-3,4 acetophenone
Dans un tricol de 2 L, muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on met en suspension sous agitation magnétique : - 123,94 g (0,555 moL) de bromure cuivreux dans 600 ml d'acétate d'éthyle sec. (Milieu hétérogène verdâtre). On additionne alors une solution de :In a three-liter three-necked flask, fitted with a cooler equipped with a bubble counter topped with sulfuric acid, the following are suspended with magnetic stirring: - 123.94 g (0.555 ml) of cuprous bromide in 600 ml of acetate dry ethyl. (Green heterogeneous medium). We then add a solution of:
- 50 g (0,277 mol) de diméthoxy-3,4 acetophenone dans 600 ml de chloroforme sec. Le milieu réactionnel est porté au reflux. On note un dégagement d'acide bromhydrique. Après 5 h, Les sels sont filtrés, lavés au pentane. Les phases organiques sont rassemblées, puis lavées par de L'eau saturée de chlorure de sodium (pH 4). On sèche sur sulfate de sodium. Les solvants organiques sont évaporés sous vide. Les cristaux obtenus sont Lavés au pentane, puis recristal lises dans un mélange hexane-éthanol (1-1).- 50 g ( 0.277 mol) of 3,4-dimethoxy acetophenone in 600 ml of dry chloroform. The reaction medium is brought to reflux. There is a release of hydrobromic acid. After 5 h, the salts are filtered, washed with pentane. The organic phases are combined, then washed with water saturated with sodium chloride (pH 4). Dried over sodium sulfate. The organic solvents are evaporated in vacuo. The crystals obtained are washed with pentane, then recrystallized in a hexane-ethanol mixture ( 1-1).
On obtient 45,53 g de cristaux violets qui fondent à 80-82°C (Rdt : 63,3%). La pureté est de 97% (G.C.). 45.53 g of purple crystals are obtained, which melt at 80-82 ° C (yield: 63.3%). The purity is 97% (GC ) .
B. Synthèse de L' (isopropoxy-2 phényL)-1 pipérazine B1- Synthèse d'acétaaido-l isopropoxy-2 benzèneB. Synthesis of (2-isopropoxyphenyL) -1 piperazine B1- Synthesis of acaaido-1 isopropoxy-2 benzene
C11H15N02 = 193'25 Dans' un tricoL de 4 L muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, muni d'une agitation pneu¬ matique, d'un thermomètre et d'une ampoule à introduction, on dissout : C 11 H 15 N0 2 = 193 '25 In ' a 4 L tricoL fitted with a cooler fitted with a bubble counter filled with sulfuric acid, fitted with pneumatic stirring, a thermometer and an introduction ampoule, we dissolve:
- 73,13 g (3,14 atom.g) de sodium dans 2,3 L d'éthanol anhydre, par portions.- 73.13 g (3.14 atom.g) of sodium in 2.3 L of anhydrous ethanol, in portions.
Puis on ajoute 470 g (3,10 moL) d'acétamido-2 phénol en solution dans 1 200 ml d'éthanol.Then 470 g (3.10 mL) of acetamido-2 phenol dissolved in 1200 ml of ethanol are added.
Le milieu homogène est porté au reflux durant 20 min, puis refroidi à 50 C. On ajoute alors goutte à goutte, 615 g (5 mol) de bromo-2 propane en 55 min et on maintient Le milieu réactionnel au reflux durant 2 h.The homogeneous medium is brought to reflux for 20 min, then cooled to 50 C. 615 g ( 5 mol ) of 2-bromo-propane are then added dropwise over 55 min and the reaction medium is maintained at reflux for 2 h.
Les sels formés sont filtrés et lavés par de l'éthanoL. La phase alcoolique est évaporée sous vide.The salts formed are filtered and washed with ethanol. The alcoholic phase is evaporated under vacuum.
Le résidu est repris par de L'éther éthylique, puis lavé par de la soude 1N, de L'eau et séché sur sulfate de sodium. Après filtration Le solvant est chassé sous vide.The residue is taken up in ethyl ether, then washed with 1N sodium hydroxide, water and dried over sodium sulfate. After filtration The solvent is removed under vacuum.
On obtient une huile brune qui cristallise mal. Elle est distillée sous vide :A brown oil is obtained which crystallizes poorly. It is distilled under vacuum:
Eb/n nt- . = 100-118°CEb / n nt -. = 100-118 ° C
0,05 mbar0.05 mbar
On obtient 599 g d'une huile jaune qui cristallise (Rdt 78%). Ces cristaux jaunes fondent à moins de 50 C. Ils sont monotache en C.C.M. sur SiO? (CH^CL^-MeOH 9-1) et ont une pureté de 99,7% (G.C.). B2. Synthèse de l'isopropoxy-2 aniline599 g of a yellow oil which crystallizes (Yield 78%) are obtained. These yellow crystals melt at less than 50 C. They are a single spot in TLC on SiO ? (CH ^ CL ^ -MeOH 9-1) and have a purity of 99.7% (GC). B2. Synthesis of 2-isopropoxy aniline
C19H13 0 = 151,21C 19 H 13 0 = 151.21
Dans un tricol de 4 L muni d'un réfrigérant, d'un thermo¬ mètre et d'une agitation pneumatique on introduit : - 468,30 g (2,433 mol) d'acétamido-1 isopropoxy-benzène, dans 1 875 ml d'acide chlorhydrique à 18%.Into a 4 L three-necked flask fitted with a refrigerant, a thermometer and a pneumatic stirring, are introduced: - 468.30 g (2.433 mol) of acetamido-1 isopropoxy-benzene, in 1,875 ml of hydrochloric acid 18%.
Le mélange réactionnel est chauffé au reflux durant 1 h. On note la solubi Lisation du composé organique.The reaction mixture is heated at reflux for 1 h. The solubi Lization of the organic compound is noted.
La solution est refroidie sur bain de glace puis basifiée par de l'ammoniaque à 30% (pH 9).The solution is cooled on an ice bath and then basified with 30% ammonia (pH 9).
On pratique une extraction au chlorure de méthylène et des Lavages par de l'eau jusqu'à pH 5-6. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration on évapore à sec, sous vide, La phase chloro éth lénique. 363,10 g d'une huile marron sont obtenus et distillés sous vide :Extraction is carried out with methylene chloride and washes with water up to pH 5-6. After drying over sodium sulphate and filtration, the ethylene chloro phase is evaporated to dryness under vacuum. 363.10 g of a brown oil are obtained and distilled under vacuum:
Eb/n , , = 68-70°C 0,2 mbarEb / n ,, = 68-70 ° C 0.2 mbar
On récupère 357,0 g d'une huile jaune (Rdt 98%). Ce pro¬ duit est monotache en C.C.M. sur SiO-, (CH-.Cl-,90-MeOHlO) . La pureté est de 100% (G.C.). Le spectre infrarouge est conforme à la struc¬ ture proposée.357.0 g of a yellow oil are recovered (yield 98%). This product is a single stain in C.C.M. on SiO-, (CH-.Cl-, 90-MeOHlO). The purity is 100% (G.C.). The infrared spectrum conforms to the proposed structure.
B3. Synthèse du chlorhydrate de l' isopropoxy-2 phényl)-1 pipé- razineB3. Synthesis of 2-isopropoxyphenyl hydrochloride) -1 piperazine
C H CLN20 = 256,77 B 1404CH CLN 2 0 = 256.77 B 1404
Dans un tricoL de 4 L muni d'un réfrigérant d'une agita¬ tion pneumatique et d'un thermomètre, on dissout : - 356,33 g (2,356 mol) d' isopropoxy-2 aniline dansIn a 4 L tricoL equipped with a pneumatic agitator refrigerant and a thermometer, the following are dissolved: - 356.33 g (2.356 mol) of 2-isopropoxy-aniline in
1 650 ml de butanoL sec et,1,650 ml of dry butanoL and,
- 504,62 g (2,827 mol) de chlorhydrate de dichloro-2,2' diéthylamine. Milieu hétérogène, rose.- 504.62 g (2.827 mol) of 2,2-dichloro-hydrochloride diethylamine. Heterogeneous medium, pink.
On additionne 249,72 g (2,356 mol) de carbonate de sodium anhydre, par portions.249.72 g (2.356 mol) of anhydrous sodium carbonate are added in portions.
Puis on porte au reflux durant 3 jours. L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse.Then we bring to reflux for 3 days. The progress of the reaction is followed by gas chromatography.
Filtration de L'insoluble sur rre fritte, lavages de celui-ci par 3 x 500 ml de butanol. Les phases butanoliques sont évaporées sous vide. Les cristaux rouges obtenus sont lavés par de o l'éther éthylique et de l'acétone, séchés sous vide à 50 C, sur anhydride phosphorique. On obtient 448 g (Rdt 74%) de cristaux roses d'une pureté de 100% en G.C., monotache en C.C.M. sur Si0_Insoluble matter filtration on sintered, washing thereof with 3 x 500 ml of butanol. The butanolic phases are evaporated under vacuum. The red crystals obtained are washed with o ethyl ether and acetone, dried under vacuum at 50 ° C., on phosphoric anhydride. We obtain 448 g (yield 74%) of pink crystals with a purity of 100% in GC, single spot in TLC on Si0_
(CH_CL2/Me0H/NH,0H) (80-20-2). La pureté déterminée par argentimé- trie est de 99,78% et le spectre infrarouge est conforme à la structure proposée. Ce chlorhydrate sublime à 190 C. ( CH_CL 2 / Me0H / NH, 0H) (80-20-2). The purity determined by argentimetry is 99.78% and the infrared spectrum conforms to the proposed structure. This hydrochloride sublimes at 190 C.
B4. Synthèse de l' (isopropoxy-2 phényl)-1 pipérazineB4. Synthesis of (2-isopropoxyphenyl) -1 piperazine
C13H20N2° = 220'32 C 13 H 20 N 2 ° = 220 '32
Dans un réacteur de 10 l muni simplement d'une agitation pneumatique on dissout :In a 10 l reactor simply equipped with pneumatic stirring, the following is dissolved:
- 445,80 g (1,736 mol) de chlorhydrate de L ' (isopropoxy-2 phényl)-1 pipérazine.- 445.80 g (1.736 mol) of L 'hydrochloride (2-isopropoxyphenyl) -1 piperazine.
Après refroidissement sur un bain de glace, on ajouteAfter cooling on an ice bath, add
440 ml de soude à 30%, par petites quantités. Le mélange réaction- nel est agité durant une nuit à température ambiante, puis extrait par de l'éther éthylique en plusieurs fois.440 ml of 30% sodium hydroxide, in small quantities. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature, then extracted with ethyl ether several times.
Les phases éthérées sont lavées par de L'eau saturée de chlorure de sodium (jusqu'à pH 6), séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées sous vide. On récupère 363,7 g (95% de rendement) d'une huile marron que L'on distille sous videThe ethereal phases are washed with water saturated with sodium chloride (up to pH 6), dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated in vacuo. 363.7 g (95% yield) of a brown oil are recovered which is distilled under vacuum
E n0,0n8o mbar = 105-110°C afin d'obtenir une huile incolore : n^5 = 1,5440, 352 g (Rdt 92%) d'une pureté de 100% en G.C., et de 100,12% par perchlorimétrie. E n0,0n8o mbar = 105-110 ° C in order to obtain a colorless oil: n ^ 5 = 1.5440, 352 g (yield 92%) of a purity of 100% in GC, and of 100.12% by perchlorimetry.
Le spectre infrarouge est conforme à La structure pro¬ posée.The infrared spectrum conforms to the proposed structure.
1a CDi---éthoxy-2,5-phényl)-1 (o-isopropoxyphényl-4-pipérazinyL-D-1a CDi --- 2,5-ethoxy-phenyl) -1 (o-isopropoxyphenyl-4-piperazinyL-D-
2-éthanone ^23 3ϋH2° = 398,492-ethanone ^ 2 3 3ϋ H 2 ° = 398.49
Dans un tricoL de 1 l, muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on dissout sous agitation magnétique :In a 1 l tricoL, fitted with a cooler equipped with a bubble counter filled with sulfuric acid, the following is dissolved with magnetic stirring:
- 25 g (0,0965 mol) de bro o—2-diméthox —3,4—aceto¬ phenone- 25 g (0.0965 mol) of bro o — 2-dimethox —3,4 — aceto¬ phenone
- 13,45 ml (0,0965 mol) de triéthylamine dans 275 ml de T.H.F. (tétrahydrofuranne) . A une température de 10-12 C, on introduit goutte à goutte 19,32 g (0,0877 mol) de (o-isopropoxyphényU-1 pipérazine en solution dans 200 ml de T.H.F.- 13.45 ml (0.0965 mol) of triethylamine in 275 ml of THF ( tetrahydrofuran). At a temperature of 10-12 ° C., 19.32 g (0.0877 mol) of (o-isopropoxyphenyU-1 piperazine) dissolved in 200 ml of THF are introduced dropwise
On observe une précipitation. L'agitation est maintenue durant 12 h. Après filtration sur verre fritte, Le T.H.F. est évaporé sous vide. Le résidu est repris par de L'éther éthylique. Après un traitement acide-base classique, on récupère une huile jaune : 28,2 g soit 73,3% de rendement.There is precipitation. Stirring is continued for 12 h. After filtration on sintered glass, The T.H.F. is evaporated under vacuum. The residue is taken up in ethyl ether. After a conventional acid-base treatment, a yellow oil is recovered: 28.2 g, ie 73.3% yield.
Jb Chlorhydrate de (diBéthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isopropoxyphényl)-4 pipérazinyl-1)-2 éthanone C 23H30N2° 'HCL = 34'95 Jb (2,5-diBethoxyphenyl) hydrochloride -1 (o-isopropoxyphenyl) -4 piperazinyl-1) -2 ethanone C 2 3 H 30 N 2 ° ' HCL = 34 ' 95
28,2 g de L'huile obtenue ci-dessus sont dissous dans 500 ml d'éthanol. On introduit 27 ml d'éthanol chlorhydrique 2,02 N. La solution obtenue est maintenue sous agitation durant28.2 g of the oil obtained above are dissolved in 500 ml of ethanol. 27 ml of 2.02 N hydrochloric ethanol are introduced. The solution obtained is stirred for
1 h. L'éthanol est chassé sous vide et Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et cristallisé. Les cristaux obtenus sont fil¬ trés sur verre fritte et lavés par de L'éther éthylique.1 hr. The ethanol is removed in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate and crystallized. The crystals obtained are filtered on sintered glass and washed with ethyl ether.
On effectue une recristalLisation dans l'alcool isopropy- lique. On obtient 19,66 g de cristaux blancs qui fondent à 202-Recrystallization is carried out in isopropyl alcohol. 19.66 g of white crystals are obtained, which melt at 202-
204°C, (Rennddeemmeenntt :: 8822,,99%%))204 ° C, (Rennddeemmeenntt :: 8822,, 99 %%))
Dosage par TBAH : 96,4% de pureté.Dosage by TBAH: 96.4% purity.
__ (Diméthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isopropoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthanol C,τH,,N,0, = 400,5 c.5 i> ά 4__ (2,5-dimethoxyphenyl) -1 (o-isopropoxyphenyl-4 piperazinyl-1) -2 ethanol C, τ H ,, N, 0, = 400.5 c.5 i> ά 4
17,49 g (0,0402 mol) du chlorhydrate obtenu en 1b sont mis en solution dans 200 ml de MeOH et traités par 4,79 g (0,127 mol) de borohydrure de sodium, à une température de -6 C. On maintient sous' agitation durant 12 h.17.49 g (0.0402 mol) of the hydrochloride obtained in 1b are dissolved in 200 ml of MeOH and treated with 4.79 g (0.127 mol) of sodium borohydride, at a temperature of -6 C. It is maintained under stirring for 12 hours.
Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, acidifié par de l'acide acétique, neutralisé par du bicarbonate de sodium puis extrait par de L'acétate d'éthyle ; La phase organique est lavée par de L'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide.The reaction medium is poured onto ice, acidified with acetic acid, neutralized with sodium bicarbonate and then extracted with ethyl acetate; The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
On obtient 15,9 g d'huile (Rdt 98,8%) d'une pureté de 97,7% (G.C.)15.9 g of oil are obtained (yield 98.8%) with a purity of 97.7% (G.C.)
1d Chlorhydrate de (diβéthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isopropoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthanol C23H32N204,HCI = 436,981d (2,5-diβethoxyphenyl) hydrochloride -1 (4-o-isopropoxyphenyl-1-piperazinyl) -2 ethanol C 23 H 32 N 2 0 4 , HCl = 436.98
14,5 g (0,0362 mol) du composé 1c, sont mis en solution dans 400 ml d'éthanol et traités par 18 ml d'éthanol chlorhydrique 2,02 N.14.5 g (0.0362 mol) of compound 1c, are dissolved in 400 ml of ethanol and treated with 18 ml of 2.02 N hydrochloric ethanol.
Après 1 h de contact, la solution est évaporée sous vide, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, cristallisé, filtré sur verre fritte.After 1 h of contact, the solution is evaporated under vacuum, the residue is taken up in ethyl acetate, crystallized, filtered on sintered glass.
Les cristaux blancs sont recristallisés dans un mélange d'heptane et isopropanol (55/45).The white crystals are recrystallized from a mixture of heptane and isopropanol (55/45).
On obtient 11,92 g de cristaux blancs (Rdt 75%) de point de fusion 117788--118800°CC,, dd''uunnee ppuurreettéé ddee 103,5%, évaluée par un dosage potentiométrique au nitrate d'argent, Exemple 211.92 g of white crystals are obtained (yield 75%) of melting point 117788--118 800 ° C. Example 2
Synthèse du βonochlorhydrate du phényl-1 (o-éthoxyphényl-4 pipéra- zinyl-1)-4 butanol-1Synthesis of phenyl-1 β-hydrochloride (4-o-ethoxyphenyl-piperazinyl-1) -4 butanol-1
Nom de code = B1567 Produit de formule I dans laquelleCode name = B1567 Product of formula I in which
R1 = R2 = H R, = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate.R 1 = R 2 = HR, = ethyl n = 1 in the form of monohydrochloride.
2a Chlorhydrate de phényl-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-4 butanone C22H2gN202,HCl = 388,932a Phenyl-1 (o-ethoxyphenyl-4 piperazinyl-1) -4 butanone hydrochloride C 22 H 2g N 2 0 2 , HCl = 388.93
On chauffe dans un ballon sous agitation durant 17 h à une température de 80-90 C un mélange de : - 12,78 g (0,07 mol) de chloro-4 butyrophénoneHeated in a flask with stirring for 17 h at a temperature of 80-90 C a mixture of: - 12.78 g (0.07 mol) of 4-chloro-butyrophenone
- 14,43 g (0,07 mol) de (o-éthoxyphényU-1 pipérazine- 14.43 g (0.07 mol) of (o-ethoxyphenyU-1 piperazine
- 11 ml de triéthylamine.- 11 ml of triethylamine.
Le mélange réactionnel est repris par 100 ml d'éther éthylique. Les cristaux formés sont écartés, puis la phase éthérée est acidifiée.The reaction mixture is taken up in 100 ml of ethyl ether. The crystals formed are discarded, then the ethereal phase is acidified.
On récupère 16,96 g de cristaux blancs (Rdt 69%) qui fon¬ dent à 130-132°C, d'une pureté de 102,5% (argentimétrie) .16.96 g of white crystals are recovered (yield 69%) which melts at 130-132 ° C, with a purity of 102.5% (argentimetry).
2b Synthèse du monochlorhydrate du phényl-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1>-4 butanol-1 C22H3nN202,HCl = 390,952b Synthesis of 1-phenyl monohydrochloride (4-o-ethoxyphenyl-piperazinyl-1> -4 butanol-1 C 22 H 3n N 2 0 2 , HCl = 390.95
16,90 g (0,0434 mol) de la butanone 2a sont mis en solu¬ tion dans 250 ml de methanoL, puis on ajoute 5,74 g (0,152 mol) de borohydrure de sodium par portions. Le mélange réactionnel est abandonné sous agitation durant une nuit. Après évaporation sous vide du méthanol et reprise par de16.90 g (0.0434 mol) of butanone 2a are dissolved in 250 ml of methanoL, then 5.74 g (0.152 mol) of sodium borohydride is added in portions. The reaction mixture is left with stirring overnight. After evaporation of the methanol under vacuum and taking up in
L'eau, on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium, jusqu'à neutra¬ lité des lavages. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. L'huile obtenue est dissoute dans 350 ml d'éther éthy¬ lique anhydre, puis traitée par 18,95 ml d'éthanol chlorhydrique 2,18 N.Water, extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water saturated with sodium chloride, until the washes are neutral. The organic phase is dried over sodium sulfate. The oil obtained is dissolved in 350 ml of anhydrous ethyl ether, then treated with 18.95 ml of 2.18 N hydrochloric ethanol.
Le précipité formé est filtré, lavé par de l'éther éthy- Lique et séché sous vide.The precipitate formed is filtered, washed with ethyl ether and dried under vacuum.
Les cristaux sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (100/35).The crystals are recrystallized from a mixture of ethyl acetate and methanol (100/35).
On obtient 11,44 g, soit 71% de rendement, de cristaux blancs qui fondent à 186-187°C d'une pureté de 98% (argentimétrie) .11.44 g, ie 71% yield, of white crystals are obtained which melt at 186-187 ° C with a purity of 98% (argentimetry).
Exemple 3Example 3
Synthèse du monochlorhydrate du (diméthoxy-3,4-phényl)-1 (o-éthoxy- phényl-4 pipérazinyl)-2 éthanolSynthesis of (3,4-dimethoxy-phenyl) -1 (o-ethoxy-phenyl-4 piperazinyl) -2 hydrochloride -2 ethanol
Nom de code = B1614 Produit de formule I avecCode name = B1614 Product of formula I with
R. = méthoxy-3R. = methoxy-3
Rp = méthoxy-4Rp = methoxy-4
R. = éthyleR. = ethyl
4 n = 1 sous forme de monochlorhydrate4 n = 1 as monohydrochloride
3a Chlorhydrate de (diméthoxy-3,4—phényl)—1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyL)-2 éthanone3a (3,4-dimethoxy-phenyl ) hydrochloride-1 (4-o-ethoxyphenyl piperazinyL) -2 ethanone
Dans un tricol de 500 ml muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on dissout sous agita¬ tion magnétique :In a three-necked flask of 500 ml provided with a condenser equipped with a bubble counter topped with sulfuric acid, the following are dissolved under magnetic stirring:
- 25 g (0,0965 mol) de bromo-2 diméthoxy-3' ,4' acetophe¬ none- 25 g (0.0965 mol) of 2-bromo-dimethoxy-3 ', 4' acetophe¬ none
- 13,45 ml (0,0965 mol) de triéthylamine dans 100 ml de T.H. F.- 13.45 ml (0.0965 mol) of triethylamine in 100 ml of T.H. F.
A température ambiante, on introduit goutte à goutte, 19,9 g (0,0965 mol) de (o-éthoxyphényU-1 pipérazine en solution dans 100 ml de T.H.F. On note une légère exothermicité.At room temperature, 19.9 g (0.0965 mol) of (o-ethoxyphenyU-1 piperazine, dissolved in 100 ml of T.H.F.) are introduced dropwise. A slight exothermicity is noted.
La solution est maintenue sous agitation durant 92 h. On note l'apparition d'un précipité. Celui-ci est filtré, puis le T.H. F. est évaporé sous vide. L'huile orange est reprise par de l'éther éthylique et triturée. Les cristaux jaunes obtenus sont recristallisés dans un mélange d'hexane et d'éthanol (5/1).The solution is stirred for 92 h. Note the appearance of a precipitate. This is filtered, then the THF is evaporated in vacuo. The orange oil is taken up in ethyl ether and triturated. The yellow crystals obtained are recrystallized from a mixture of hexane and ethanol (5/1).
On obtient des cristaux beiges qui fondent à 96-98 C d'une pureté de 97,3% (G.C.) (Rdt 52%).Beige crystals are obtained which melt at 96-98 C with a purity of 97.3% (G.C.) (Yield 52%).
Ces cristaux dissous dans de l'acétate d'éthyle sont traités par une solution d'acide chlorhydrique dans l'ethanol anhydre. Le chlorhydrate blanc précipite ; il est filtré sur ve rre fritte, lavé par de l'éther éthylique, puis séché à l'étuve sous vide sur anhydride phosphorique.These crystals dissolved in ethyl acetate are treated with a solution of hydrochloric acid in anhydrous ethanol. The white hydrochloride precipitates; it is filtered through sintered glass, washed with ethyl ether, then dried in an oven under vacuum over phosphoric anhydride.
Le rendement de recristallisation est de 99% pour un pro¬ duit qui fond à 210-215 C et qui est monotache en C.C.M. sur SiO-, (CH2Cl2/Me0H 95/5)The recrystallization yield is 99% for a product which melts at 210-215 ° C. and which is a single spot in TLC on SiO-, (CH 2 Cl 2 / Me0H 95/5)
3_b (Diméthoxy-3 4-phényl)-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl)-2- étha¬ nol3_b (3-dimethoxy-4-phenyl) -1 (4-o-ethoxyphenyl piperazinyl) -2- etha¬ nol
19,9 g (0,0473 mol) du chlorhydrate obtenu en 3a, sont mis en solution dans 1 000 ml de ethanol et traités par 8,95 g (0,237 mol) de borohydrure de sodium, à une température comprise entre 10 et 25 C. On maintient sous agitation durant 12 h.19.9 g (0.0473 mol) of the hydrochloride obtained in 3a, are dissolved in 1000 ml of ethanol and treated with 8.95 g (0.237 mol ) of sodium borohydride, at a temperature between 10 and 25 C. Stirring is continued for 12 h.
On chasse le methanol à l 'évaporateur rotatif. On obtient des cristaux blancs que l'on reprend par 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle.The methanol is removed on a rotary evaporator. White crystals are obtained which are taken up in 300 ml of water and 300 ml of ethyl acetate.
La phase organique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium jusqu'à pH 5. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore sous vide.The organic phase is washed with water saturated with sodium chloride until pH 5. After drying over sodium sulfate, the mixture is evaporated under vacuum.
On obtient 17,68 g de cristaux beiges, soit un rendement de 96,77%. Ce produit fond à 99-101°C.17.68 g of beige crystals are obtained, ie a yield of 96.77%. This product melts at 99-101 ° C.
3£ Honochlorhydrate du (diméthoxy-3,4-phényl)-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl)-2 éthanol3 £ (3,4-dimethoxy-phenyl) -1 hydrochloride -1 (4-o-ethoxyphenyl piperazinyl) -2 ethanol
17,14 g (0,044 mol) du composé 3b, sont mis en solution dans 180 ml de methanol anhydre, et traités par 22,5 ml d'éthanol chlorhydrique 1,93 N. On laisse sous agitation, à température ambiante, pendant17.14 g (0.044 mol) of compound 3b are dissolved in 180 ml of anhydrous methanol and treated with 22.5 ml of 1.93 N hydrochloric ethanol. The mixture is left stirring at room temperature for
30 min. Le milieu est évaporé à sec, sous vide. Les cristaux obtenus sont lavés par de l'éther éthylique et filtrés sur ve rre fritte et séchés sous vide sur anhydride phosphorique.30 min. The medium is evaporated to dryness, under vacuum. The crystals obtained are washed with ethyl ether and filtered through sintered glass and dried under vacuum over phosphoric anhydride.
On obtient 18,92 g de cristaux blancs, qui fondent à 197-198°C, soit un rendement de 97,8%.18.92 g of white crystals are obtained, which melt at 197-198 ° C, ie a yield of 97.8%.
Ces cristaux sont recristallisés dans de l'ethanol. Ils fondent alors à 198-200°C et ont une pureté de 100,4% (Argentimé- trie) .These crystals are recrystallized from ethanol. They then melt at 198-200 ° C and have a purity of 100.4% (Argentimetry).
Exemples 4 à 24Examples 4 to 24
En utilisant des processus expérimentaux analogues à ceux décrits dans les exemples 1 à 3, et que l'homme du métier retrou¬ vera facilement, on a préparé d'autres composés dont on a donné au tableau I, la formule brute, le poids moléculaire, le point de fusion et le titre AgNO-,.By using experimental procedures analogous to those described in Examples 1 to 3, and which those skilled in the art will easily find, other compounds have been prepared, the crude formula and molecular weight of which have been given in Table I , the melting point and the title AgNO- ,.
La synthèse détaillée des exemples 20 et 21 est donnée ci-après.The detailed synthesis of Examples 20 and 21 is given below.
Exemple 20 Synthèse du monochlorhydrate du S-(+)-(diméthoxy-2 4-phényl)-1C(o- éthoxyphényl)-4-pipérazinyl-1-l-2-éthanolExample 20 Synthesis of S - (+) - (2-dimethoxy-4-phenyl) -1C (o-ethoxyphenyl ) -4-piperazinyl-1-1-2-ethanol monohydrochloride
Nom de code : B1778 Produit de formule I dans laquelle : R1 = méthoxy-2 R = méthoxy-4Code name: B1778 Product of formula I in which: R 1 = 2-methoxy R = 4-methoxy
R, = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrateR, = ethyl n = 1 as monohydrochloride
2lte S-(diméthoxy-2,4-phényl)-1 bromo-2-éthanol2lte S- (2,4-dimethoxy-phenyl) -1 bromo-2-ethanol
Dans un tricol muni de deux chandeliers, d'un réfrigé¬ rant, d'une ampoule à addition, d'un thermomètre, d'un septum, d'un balayage d'azote, le tout sur un agitateur magnétique, on introduit : - 0,45 g (1,52 mmol) de S-(-)-2-méthyl-CBS-oxazaboro- lidine. - 9,15 ml d'une solution molaire de complexe borane-THF dans du THF, à l'aide d'une seringue via le septum.In a three-necked flask fitted with two candlesticks, a refrigerant, an addition funnel, a thermometer, a septum, a nitrogen sweep, all on a magnetic stirrer, the following are introduced: - 0.45 g ( 1.52 mmol) of S- ( -) - 2-methyl-CBS-oxazaborolididine. - 9.15 ml of a molar solution of borane-THF complex in THF, using a syringe via the septum.
On Laisse sous agitation durant 5 min.Leave to stir for 5 min.
Puis on additionne goutte à goutte une solution de - 3,25 g (15,24 mmol) de bromo-2-diméthoxy-2' ,4'-acéto- phénone dans 33 ml de THF anhydre.Then a solution of - 3.25 g (15.24 mmol) of bromo-2-dimethoxy-2 ', 4'-acetophenone in 33 ml of anhydrous THF is added dropwise.
La température est maintenue à 20 C par un bain d'eau glacée. Agiter durant 8 h.The temperature is maintained at 20 C by an ice water bath. Shake for 8 h.
On ajoute dans le milieu réactionnel, à O C, 3,70 ml d'une solution' de HCl dans du MeOH (0,5 M).Is added in the reaction medium, at OC, 3.70 ml of a solution 'of HCl in MeOH (0.5 M).
Le milieu jaune limpide devient blanchâtre ; on note l'apparition d'un précipité blanc. Laisser sous agitation pendant 1 h.The limpid yellow medium becomes whitish; the appearance of a white precipitate is noted. Leave to stir for 1 hour.
Filtrer l'insoluble sur verre fritte ; laver celui-ci par 70 ml de n-butanol. La phase butanolique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium.Filter the insoluble material on sintered glass; wash it with 70 ml of n-butanol. The butanolic phase is washed with water saturated with sodium chloride and dried over sodium sulfate.
On chasse le butanol sous vide, puis on reprend le résidu dans du THF anhydre.The butanol is removed in vacuo, then the residue is taken up in anhydrous THF.
La qualité de l'alcool brome obtenu est vérifiée par CCM sur SiO.,, avec du CHCl, pour éluant.The quality of the bromine alcohol obtained is checked by TLC on SiO 3, with CHCl, for eluent.
L'excès énantiomérique est évalué par H.P.L.C. sur colonne chirale (DAÏCEL).Enantiomeric excess is evaluated by H.P.L.C. on a chiral column (DAÏCEL).
20b Honochlorhydrate du S-(+)-(diméthoxy-2,4-phényl)-1---(o-éthoxy- phényl)-4 pipérazinyl-13-2 éthanol (B1778)20b S - (+) - (2,4-dimethoxy-phenyl ) -1 hydrochloride -1 --- (o-ethoxy-phenyl) -4 piperazinyl-13-2 ethanol (B1778)
Dans un tricol muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à addition, d'un thermomètre, le tout sur un agitateur magnétique, on introduit :In a three-necked flask fitted with a refrigerant, an addition funnel, a thermometer, all on a magnetic stirrer, we introduce:
- 2,5 g (9,57 mmol) de S-(diméthoxy-2,4-phényl)-1-bromo-2 éthanol, dans 25 ml de THF anhydre,- 2.5 g (9.57 mmol) of S- ( dimethoxy-2,4-phenyl ) -1-bromo-2 ethanol, in 25 ml of anhydrous THF,
- 0,96 g (9,57 mmol) de triéthylamine. On ajoute ensuite- 0.96 g (9.57 mmol) of triethylamine. Then we add
- 1,97 g (9,57 mmol) de (o-éthoxyphényU-1 pipérazine en solution dans 25 ml de THF anhydre. Porter le mélange réactionnel au reflux, durant 48 h. Le THF est chassé sous vide et Le résidu est repris par 400 ml d'AcOEt. La phase organique est Lavée par de l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous vide à sec. L'huile brune est purifiée par passage sur une colonne de gel de silice, en éluant par du chloroforme, puis un mélange CHCL,/ acétone (90/10).- 1.97 g (9.57 mmol) of (o-ethoxyphenyU-1 piperazine in solution in 25 ml of anhydrous THF) Bring the reaction mixture to reflux for 48 h. The THF is removed in vacuo and the residue is taken up in 400 ml of AcOEt. The organic phase is washed with water until neutral, dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under vacuum. The brown oil is purified by passage over a column of silica gel, eluting with chloroform, then a CHCL / acetone mixture (90/10).
On obtient 2,68 g d'une huile orange, soit un rendement de 72%. Celle-ci est dissoute dans du methanol, puis on addi¬ tionne La quantité calcuLée de HCl gazeux sec, afin d'obtenir le monochlorhydrate.2.68 g of an orange oil are obtained, ie a yield of 72%. This is dissolved in methanol, then the calculated amount of dry HCl gas is added, in order to obtain the monohydrochloride.
Les cristaux blancs qui ont précipité sont essorés, lavés par de L'acétate d'éthyle et séchés à l'étuve sous vide sur de L'anhydride phosphorique.The white crystals which have precipitated are drained, washed with ethyl acetate and dried in an oven under vacuum over phosphoric anhydride.
Ce monochlorhydrate fond à 178-179 C et est monotache enThis monohydrochloride melts at 178-179 C and is monotache in
CCM sur Si0 (CH_CL_/Me0H/NH,0H) (95/4,5/0,5). ά c 4TLC on Si0 (CH_CL_ / Me0H / NH, 0H) (95 / 4.5 / 0.5). ά c 4
La pureté déterminée par argentimétrie est de 100%. Le spectre infrarouge et le spectre de RMN sont conformes à La struc- ture proposée.The purity determined by argentimetry is 100%. The infrared spectrum and the NMR spectrum conform to the proposed structure.
Le pouvoir rotatoire est de :The rotary power is:
[α]^5 = + 30 _+ 1° (0,5 ; MeOH)[α] ^ 5 = + 30 _ + 1 ° (0.5; MeOH)
Exemple 21Example 21
Synthèse du monochlorhydrate du R-(-)-(diméthoxy-2,4-phényl)-1 C(o-éthoxyphényl-4-pipérazinyl-1-l-2 éthanolSynthesis of monohydrochloride of R - (-) - (dimethoxy-2,4-phenyl) -1 C (o-ethoxyphenyl-4-piperazinyl-1-l-2 ethanol
Nom de code : B1783 Produit de formule I dans Laquelle : R = méthoxy-2Code name: B1783 Product of formula I in Which: R = methoxy-2
R-, = méthoxy-4 R = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate. Ce composé est obtenu en utilisant des processus expé¬ rimentaux analogues à ceux décrits dans l'exemple 20, en utilisant l'auxiliaire de chiralite de COREY, le R-(+)-2-méthyl-CBS-oxaza- borolidine. La formule brute, le poids moléculaire, le point de fusion et le titre AgNO, sont donnés au tableau I. R-, = 4-methoxy R = ethyl n = 1 in the form of monohydrochloride. This compound is obtained using experimental processes analogous to those described in Example 20, using the COREY chiralite auxiliary, R - (+) - 2-methyl-CBS-oxazaborolidine. The crude formula, the molecular weight, the melting point and the AgNO titer are given in Table I.
Tableau ITable I
Tableau I (suite 1)Table I (continued 1)
Tableau I (suite 2)Table I (continued 2)
Les propriétés toxicopharmacologiques des produits fai¬ sant L'objet de la présente invention sont décrites ci-après.The toxicopharmacological properties of the products making the object of the present invention are described below.
I. Toxicité aiguë chez la souris a) PrincipeI. Acute toxicity in mice a) Principle
Les produits ont été administrés par voie orale à dose unique chez la souris. La mortalité a été enregistrée pendant une période de 14 jours. Les résultats sont exprimés sous forme de dose létale 50 (D.L. 50) en mg.kg"1. b) RésultatsThe products were administered orally at a single dose in mice. Mortality was recorded for a period of 14 days. The results are expressed in the form of a lethal dose 50 (LD 50) in mg.kg "1. B) Results
Ils sont rapportés dans le tableau II. They are reported in Table II.
Tableau II Toxicité aiguë chez la sourisTable II Acute toxicity in mice
II. Détermination de l'activité alpha-bloquante sur canal déférent isolé de rat a) PrincipeII. Determination of alpha-blocking activity on isolated rat vas deferens a) Principle
La stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques post- synaptiques par La noradrenaline provoque la contraction du canal déférent isolé. On recherche La concentration de produit en pré¬ sence de Laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradrenaline pour obtenir le même effet qu'en l'absence dudit pro¬ duit. Le Logarithme changé de signe de cette concentration constitue la valeur de pA-> du produit. b) RésultatsThe stimulation of post-synaptic alpha-adrenergic receptors by noradrenaline causes the isolated vas deferens to contract. We are looking for the concentration of product in the presence of which it is necessary to double the concentration of noradrenaline to obtain the same effect as in the absence of said product. The Logarithm changed sign of this concentration constitutes the pA- > value of the product. b ) Results
Ils sont rapportés dans Le tableau III. Ils montrent que les produits se comportent comme des antagonistes compétitifs de La noradrenaline au niveau des récepteurs alpha-adrénergiques, avec une activité alpha-bLoquante intéressante. They are reported in Table III. They show that the products behave like competitive antagonists of noradrenaline at the level of alpha-adrenergic receptors, with an interesting alpha-blocking activity.
Tableau III Action alpha-bloquante des produits sur canal déférent isolé de ratTable III Alpha-blocking action of products on rat vas deferens isolated
III. Détermination de l'activité adrenolytique "in vivo" chez le rat a) PrincipeIII. Determination of "in vivo" adrenolytic activity in rats a) Principle
-1 L'injection intraveineuse de noradrenaline (0,4 mg.kg ) chez le rat vigile provoque La mort de 100% des animaux. L'adminis¬ tration préalable d'une substance à propriété alpha-bloquante permet de réduire cette toxicité.-1 The intravenous injection of noradrenaline (0.4 mg.kg ) in the vigilant rat causes the death of 100% of the animals. The prior administration of a substance with an alpha-blocking property makes it possible to reduce this toxicity.
Les produits revendiqués ont été administrés par voie orale, 30 min avant l'injection intraveineuse de noradrenaline. b) RésultatsThe claimed products were administered orally 30 min before the intravenous injection of noradrenaline. b) Results
Ils sont exprimés sous forme de dose efficace 50 -1 (D.E. 50) dose, en mg.kg , protégeant 50% des animaux.They are expressed in the form of an effective dose 50 -1 (D.E. 50) dose, in mg.kg, protecting 50% of the animals.
Les D.E. 50 correspondantes aux produits revendiqués sont portées dans le tableau IV. Les composés B1450, B1509, B1567, B1614, B1697, B1711 etThe D.E. 50 corresponding to the claimed products are given in Table IV. Compounds B1450, B1509, B1567, B1614, B1697, B1711 and
B1713 exercent une excellente protection contre la toxicité de la noradrenaline, confirmant l'activité mise en évidence sur organe isolé. B1713 exert an excellent protection against the toxicity of noradrenaline, confirming the activity highlighted on isolated organ.
Tableau IV Activité alpha-adrénolytique des composés "in vivo" chez le rat Table IV Alpha-adrenolytic activity of compounds "in vivo" in rats
IV. Activité sur l'hyper-pression urétrale chez Le lapin a) PrincipeIV. Activity on urethral hyper-pressure in rabbits a) Principle
Une augmentation de la pression artérielle et de la pression urétrale est induite, chez le lapin anesthésié, par une injection intraveineuse de noradrenaline. Ces hyper-pressions peuvent être inhibées par l'administration préalable de molécules à potentiel alpha-bloquant.An increase in blood pressure and urethral pressure is induced in the anesthetized rabbit by an intravenous injection of noradrenaline. These hyper-pressures can be inhibited by the prior administration of molecules with alpha-blocking potential.
L'efficacité est appréciée par la dose inhibitrice 50 (D.I. 50) c'est-à-dire la dose inhibant de 50% les augmentations des pressions' artérielle et urétrale. La comparaison des D.I. 50 aux deux niveaux permet de mettre en évidence une éventuelle spéci¬ ficité urétrale. b) RésultatsEfficacy is assessed by the inhibitory dose 50 (ID 50), that is to say the dose inhibiting by 50% the increases in pressure arterial and urethral. The comparison of the DI 50 at the two levels makes it possible to highlight a possible urethral specificity. b) Results
Ils sont présentés dans le tableau V. They are presented in Table V.
Tableau V Activité sur l'hyper-pression urétrale chez le lapinTable V Activity on urethral hyperpressure in rabbits
Ces résultats montrent l'efficacité plus importante de ces composés au niveau de la pression urétrale qu'au niveau de la pression artérielle. Les produits de l'invention présentent donc des pro¬ priétés pharmacologiques très intéressantes et leur toxicité est suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeu¬ tique.These results show the greater effectiveness of these compounds in urethral pressure than in arterial pressure. The products of the invention therefore have very advantageous pharmacological properties and their toxicity is sufficiently low to allow their use in therapeutics.
Les produits de l'invention peuvent donc être employés en médecine humaine ou vétérinaire, notamment dans le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale. Les produits peuvent être administrés par voie générale (parentérale, orale, rectale) ou par voie topique en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, peuvent être solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de préparations injectables, de comprimés, gélules, granulés. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration.The products of the invention can therefore be used in human or veterinary medicine, in particular in the treatment of dysuria in particular linked to urethral hypertonia. The products can be administered by general route (parenteral, oral, rectal) or topically in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, can be solid or liquid and can be presented, for example, in the form of injections, tablets, capsules, granules. The dosage can vary within wide limits, in particular according to the type and severity of the condition to be treated and according to the method of administration.
Le plus souvent, chez l'adulte, par voie parentérale, elle est comprise entre 0,1 et 0,5 g par jour, par voie orale, elle est comprise entre 0,25 et 4 g par jour.Most often, in adults, parenterally, it is between 0.1 and 0.5 g per day, orally, it is between 0.25 and 4 g per day.
De telles compositions pharmaceutiques constituent un objet de l'invention. Leur procédé de préparation en constitue un autre. II consiste à mélanger à des excipients convenables une dose efficace d'un composé de formule I.Such pharmaceutical compositions constitute an object of the invention. Their preparation process is another. It consists in mixing with suitable excipients an effective dose of a compound of formula I.
L'invention concerne enfin l'utilisation des composés de formule I pour la préparation de médicaments utiles pour le traite¬ ment des dysuries en particulier Liées à une hypertrophie bénigne de la prostate, ou à une hypertonie urétrale. Finally, the invention relates to the use of the compounds of formula I for the preparation of medicaments useful for the treatment of dysuria, in particular related to a benign enlargement of the prostate, or to urethral hypertonia.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale : I1. Compounds of general formula: I
dans laquelle in which
- R R-., R, identiques ou différents, sont choisis y parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;- R R-., R, identical or different, are chosen y from a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- R, est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et- R, is chosen from a hydrogen atom and an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms; and
- n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que : lorsque n est égal à 1, R.., R? et R, ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle lorsque R-, R-, et R, représentent simultané¬ ment un atome d'hydrogène, R, ne représente pas un radical méthyle ; et lorsque n est égal à 3, l'un au moins de R., R? et R, est un groupe hydroxy ; sous forme de racé ique ou d'énanthiomères, ainsi que leurs sels d'addition.- n is an integer varying from 1 to 3; on the condition that: when n is equal to 1, R .., R ? and R, do not simultaneously represent a hydroxy group respectively in position 3 and 4 on the phenyl ring when R-, R-, and R, simultaneously represent a hydrogen atom, R, does not represent a methyl radical; and when n is equal to 3, at least one of R., R ? and R, is a hydroxy group; in the form of racé ic or enanthiomers, as well as their addition salts.
2. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un composé de formule : II2. Method for preparing the compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that it comprises the reduction of a compound of formula: II
dans laquelle in which
- R1, R->, R,, R- et n sont tels que défini à la revendication 1, avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant tel que le methanol ; et éventuellement la transformation du composé ainsi obtenu en un sel par réaction avec un acide minéral ou organique.- R 1 , R->, R ,, R- and n are as defined in claim 1, with a reducing agent such as sodium borohydride, in a solvent such as methanol; and optionally the transformation of the compound thus obtained into a salt by reaction with a mineral or organic acid.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les composés de formule (II) sont obtenus par réaction d'une cétone de formule : (III)3. Method according to claim 2, characterized in that the compounds of formula (II) are obtained by reaction of a ketone of formula: (III)
dans laquelle in which
- R-, R? et R, sont tels que défini à la revendication 1 et- R-, R ? and R, are as defined in claim 1 and
- X représente un atome d'halogène ; avec une o-alcoxy-phénylpipérazine de formule : (IV)- X represents a halogen atom; with an o-alkoxy-phenylpiperazine of formula: ( IV)
dans laquelle in which
- R, est tel que défini à la revendication 1 ; dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'un accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine.- R, is as defined in claim 1; in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of a hydracid acceptor such as triethylamine.
4. Composés de formule générale : I4. Compounds of general formula: I
dans laquelle in which
- R., R-, et R, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;- R., R-, and R, identical or different, are chosen from a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- R, est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et- R, is chosen from a hydrogen atom and an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms; and
- n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que : lorsque n est égal à 1, R., R et R-, ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ainsi que ses sels d'addition, pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives.- n is an integer varying from 1 to 3; with the proviso that: when n is equal to 1, R., R and R-, do not simultaneously represent a hydroxy group in positions 3 and 4 respectively on the phenyl ring; as well as its addition salts, for their application as therapeutically active substances.
5. Médicaments utiles en thérapeutique humaine ou vétéri¬ naire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule générale (I) :5. Medicines useful in human or veterinary therapy containing a therapeutically effective amount of at least one compound of general formula (I):
dans laquel e in which
- R-, R_ et R-, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;- R-, R_ and R-, identical or different, are chosen from a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- R 4. est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et- R 4. is chosen from a hydrogen atom and an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms; and
- n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que : lorsque n est égal à 1, R,, R? et R, ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement accep¬ tables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutique¬ ment acceptable.- n is an integer varying from 1 to 3; on the condition that: when n is equal to 1, R ,, R ? and R, do not simultaneously represent a hydroxy group in positions 3 and 4 respectively on the phenyl ring; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a pharmaceutically acceptable vehicle, excipient or carrier, in a pharmaceutically acceptable vehicle, excipient or carrier.
6. Médicaments utiles en thérapeutique de l'appareil urinaire, notamment dans le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate, contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule générale (I) :6. Medicines useful in urinary tract therapy, in particular in the treatment of dysuria in particular linked to urethral hypertonia or to benign hypertrophy of the prostate, containing a therapeutically effective amount of at least one compound of general formula (I):
dans laquellein which
- R-, R et R, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;- R-, R and R, identical or different, are chosen from a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- R, est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et- R, is chosen from a hydrogen atom and an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms; and
- n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que : lorsque n est égal à 1, R,, R, et R, ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement accep¬ tables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable.- n is an integer varying from 1 to 3; with the proviso that: when n is equal to 1, R ,, R, and R, do not simultaneously represent a hydroxy group respectively in position 3 and 4 on the phenyl ring; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a pharmaceutically acceptable vehicle, excipient or carrier.
7. Utilisation des composés de formule générale (I) :7. Use of the compounds of general formula (I):
dans laquelle in which
- R ? et R-, identiques ou différents, sont choisis y parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;- R ? and R-, identical or different, are chosen y from a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- - RR.. eesstt cchhooiissii ppaarrmmii uunn aattoommee dd1'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate. - - RR .. eesstt cchhooiissii ppaarrmmii uunn aattoommee dd 1 hydrogen and an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; and - n is an integer varying from 1 to 3; for the preparation of a medicament useful for the treatment of dysuria in particular linked to urethral hypertonia or to benign enlargement of the prostate.
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