NOUVELLES QUINOLONES NEW QUINOLONES
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONSTHEIR PREPARATION PROCESS AND THE COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANTPHARMACEUTICALS CONTAINING
La présente invention a pour objet de nouvelles quinolones et plus particulièrement des quinolones substitués par un cycle pipéridinique.The subject of the present invention is new quinolones and more particularly quinolones substituted by a piperidine cycle.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux acides pipéridinyl quinolone 3-carboxyIiques doués de propriété antibactériennes intéressantes.It more particularly relates to new piperidinyl quinolone 3-carboxyIiques acids endowed with interesting antibacterial properties.
Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux acides 6-fluoro 7- pipéridine quinoloneIt specifically relates to new acids 6-fluoro 7- piperidine quinolone
dans laquelle Z représente un radical amino, et RI représente un radical ( alcoyle inférieu éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide aicoyl carbonique, ou d'un acide alcoylsulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme : in which Z represents an amino radical, and RI represents a radical (lower alkyl optionally hydroxylated), an acyl radical derived from an organic carboxylic acid, from an aicoyl carbonic acid, or from an alkylsulphonic acid, or an arylamino carbonyl radical of shape :
X IIX II
Ar - NH - C -Ar - NH - C -
dans laquelle Ar représente un radical aromatique mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluoromethyle. et X représente de l'oxygène ou du soufre.in which Ar represents a mono or bicyclic aromatic radical, optionally substituted by one, two or three substituents chosen from lower alkyl, halogens and trifluoromethyl. and X represents oxygen or sulfur.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Parmi les composés de l'invention, on distingue trois sous-groupesREPLACEMENT SHEET Among the compounds of the invention, there are three subgroups
- les dérivés aminés et aicoyl aminés de formule IA- the amino and aicoyl amino derivatives of formula IA
dans laquelle RI représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un hydroxyle.in which RI represents hydrogen or a linear or branched lower alkyl radical, optionally substituted by a hydroxyl.
- les dérivés acylaminés de formule IB- the acylamine derivatives of formula IB
dans laquelle Ac représente le reste d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou cyclanique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, le reste d'un acide alcoylcarbonique ou bien le reste d'un acide alcoylsulfonique éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical trifluoromethyle. in which Ac represents the remainder of an aliphatic, aromatic or cyclanic carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms, the remainder of an alkylcarbonic acid or else the remainder of an alkylsulfonic acid optionally substituted by a hydroxyl or a trifluoromethyl radical .
- les dérivés- drifts
FEUILLE DE REMPLACEMENT
dans laquelle X représente de l'oxygène ou du soufre.REPLACEMENT SHEET in which X represents oxygen or sulfur.
W est un groupe C-H ou NW is a C-H or N group
B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chainons.B is hydrogen or an aromatic structure with 5 or 6 links.
Z est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical trifluoromethyle ou un halogène. et p est égal à 1,2 ou 3Z is hydrogen, a lower alkyl radical, a trifluoromethyl radical or a halogen. and p is 1.2 or 3
Parmi les composés de formule général I les composés pour lesquel ZRl est une fonction ureido sont ceux qui sont actuellement préférés.Among the compounds of general formula I, the compounds for which ZR1 is a ureido function are those which are currently preferred.
Les composés selon l'invention peuvent être salifiés par addition d'une base minérale ou organique. Les principaux sels utilisables sont ceux de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'ammonium, de fer, d'aluminium, les sels d'alcoylamines, les sels d'hydroxyalcoylamines, les sels de phénylalcoylamines, les sels de pyridylalcoylamines, les sels de cyclanylamines, les sels de dicyclanylalcoylamines...The compounds according to the invention can be salified by adding a mineral or organic base. The main salts which can be used are those of alkali metals, alkaline earth metals, ammonium, iron, aluminum, the alkylamine salts, the hydroxyalkylamine salts, the phenylalkylamine salts, the pyridylalkylamine salts, the salts of cyclanylamines, dicyclanylalkoylamine salts ...
Parmi ces sels, les sels de sodium, de lithium, d'ammonium, de N.methylglucamine et de tromethanol sont ceux présentement préférés.Among these salts, the sodium, lithium, ammonium, N.methylglucamine and tromethanol salts are those presently preferred.
Ces dérivés peuvent également exister sous forme de N- oxydes dont la solubilité dans l'eau et les milieux biologiques est augmentée.These derivatives can also exist in the form of N-oxides whose solubility in water and biological media is increased.
Ces composés peuvent également être salifiés par un acide minéral ou organique fort lloorrssqquuee . R^,rreepprréésseennttee ddee ll''hhydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical (hydroxyalcoyle) inférieur.These compounds can also be salified with a strong mineral or organic acid. R ^, rreepprréésseennttee ddee ll'hydrogen, a lower alkyl radical or a lower radical (hydroxyalkyl).
Les composés selon l'invention possèdent des propretés anti-bactériennes très marquées, notamment contre les bactéries Gram positif.The compounds according to the invention have very marked anti-bacterial properties, in particular against Gram positive bacteria.
Ils possèdent en outre la propriété d'être très peu résorbés par voie digestive de sorte que leur élimination est essentiellement fécale.They also have the property of being very little absorbed by the digestive tract so that their elimination is essentially fecal.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Ils peuvent donc être utilisés efficacement comme médicaments des infections bactériennes du tube digestif pour le traitement de la dyseπtrie bactérienne, de la diarrhée des voyageurs, ou des infection intestinales. Ils peuvent également servire par voie topique pour le traitement des infections oculaires ou des infections du conduit auditif.REPLACEMENT SHEET They can therefore be used effectively as drugs for bacterial infections of the digestive tract for the treatment of bacterial dysentry, travelers' diarrhea, or intestinal infections. They can also be used topically for the treatment of eye infections or ear canal infections.
A cette fin, les composés selon l'invention seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif de formule générale I ou un de ses sels, est additionné ou mélangé avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.To this end, the compounds according to the invention will be used in the form of pharmaceutical compositions in which the active principle of general formula I or one of its salts, is added or mixed with an excipient or an inert non-toxic pharmaceutically acceptable vehicle.
Les formes pharmaceutiques les plus appropriées sont celles destinées à l'administration par voie digestive comme les solutés ou suspensions buvables, les granulés, les gélules, les comprimés nus ou enrobés, les dragés,les sachets de poudres aromatisés ou non, édulcorés ou non, les pilules ou les cachets. On peut également utiliser des solutions, des crèmes, des pommades, des sels pour l'application topique en tant qu' agent antibactérien externe.The most suitable pharmaceutical forms are those intended for administration by the digestive route such as oral solutions or suspensions, granules, capsules, bare or coated tablets, sugar-coated tablets, sachets of powdered flavored or not, sweetened or not, pills or cachets. Solutions, creams, ointments, salts can also be used for topical application as an external antibacterial agent.
La posologie moyenne dépend principalement de la sévérité de l'infection et de la sensibilité du germe microbien à l'agent antibactérien. La posologie unitaire s'échelonne de 100 à 600 mg par prise. La posologie journalière s'échelonne de 200 à 1200 mg répartie en 2 à 4 prises.The average dosage depends mainly on the severity of the infection and the sensitivity of the microbial germ to the antibacterial agent. The unit dosage ranges from 100 to 600 mg per dose. The daily dosage ranges from 200 to 1200 mg divided into 2 to 4 doses.
L'invention concerne également un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir l'acide 6-fluoro 7-jchloro 1-ethyl 4-oxo 1 ,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule II,The invention also relates to a process for obtaining the compounds of general formula I which consists in reacting 6-fluoro 7-jchloro 1-ethyl 4-oxo 1, 4-dihydroquinoleine 3-carboxylic acid. formula II,
FEUILLE DE REMPLACEMENT
avec la 4-aminomethylpiperidine en milieu basique pour former un acide 6-fluoro 7-(4-aminomethylpiperidinyl- l) 4-oxo 1-ethyl 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule IIIREPLACEMENT SHEET with 4-aminomethylpiperidine in basic medium to form a 6-fluoro 7- (4-aminomethylpiperidinyl- l) 4-oxo 1-ethyl 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylic acid of formula III
que l'on peut si désiré : that we can if desired:
- salifier par addition d'une base minérale ou organique,- salify by adding a mineral or organic base,
- convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou organique,- convert to addition salt by adding a mineral or organic acid,
- N-oxyder par action d'un hydroperoxyde minéral ou organique,- N-oxidize by the action of a mineral or organic hydroperoxide,
- alcoyler par action d'un halogenure d'alcoyle en milieu basique.- alkylate by action of an alkyl halide in basic medium.
ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogenoformiate d'alcoyle.or acylate by reaction with a functional derivative of carboxylic or sulfonic acid or alternatively, with an alkyl halogenoformate.
L'invention concerne aussi un procédé pour convertir le composé aminé de formule III en urée ou thiourée qui consiste à soumettre le composé de formule NI à l'action d'un isocyanate ou isothiocyanate d'aryle de formuleThe invention also relates to a process for converting the amino compound of formula III into urea or thiourea which consists in subjecting the compound of formula NI to the action of an isocyanate or aryl isothiocyanate of formula
Ar - N = C = XAr - N = C = X
dans laquelle Ar et X ont les définitions fournies précédemment.in which Ar and X have the definitions provided above.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé ureidique de formule IV.REPLACEMENT SHEET in solution in an inert solvent, to obtain the ureidic derivative of formula IV.
dans laquelle X et Ar sont définis comme précédemment. in which X and Ar are defined as above.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
Exemple IExample I
Acide 6-fluoro 7-(4-aminomethylpiperidinyl-l) l-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl 3-carboxylique.6-fluoro 7- (4-aminomethylpiperidinyl-l) l-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl 3-carboxylic acid.
On chauffe 24 heures au reflux une solution de 5,39g (0.02M) d'acide 6 fluoro 7-chloro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique et de 3,71 g (0,03M) de 4-aminomethylpiperidine dans 50 ml de pyridine.A solution of 5.39 g (0.02M) of 6 fluoro 7-chloro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylic acid and 3.71 g (0.03M) of 4-aminomethylpiperidine in 50 ml of pyridine.
Au bout de cette période de chauffage, on sépare les cristaux formés que l'on essore et que l'on fait cristalliser d'un mélange dimethylfor arnide-ethanol.At the end of this heating period, the crystals formed are separated, which are drained and which are crystallized from a mixture of dimethylfor arnide-ethanol.
On recueille ainsi 4,25 g de cristaux de couleur jaune pâle fondant (au bloc Koffler) à 190°.4.25 g of pale yellow crystals are thus collected, melting (at the Koffler block) at 190 °.
Le spectre IR et la micro-analyse sont en accord avec un produit solvaté avec 1,5 mol d'eau.The IR spectrum and the micro-analysis are in agreement with a product solvated with 1.5 mol of water.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Par recristallisation du dimethylformamide ou recueille 3,65 g de cristaux jaune-pâleREPLACEMENT SHEET By recrystallization from dimethylformamide or collects 3.65 g of pale yellow crystals
(Rdt 52 %) fondant à 192°C. Spectre IR(Yield 52%) melting at 192 ° C. IR spectrum
CO 3400 cm " 1 CO 3400 cm "1
Micro-analyse calculée pour un produit à 1,5 mol d'eauMicro-analysis calculated for a product containing 1.5 mol of water
C H FN 0 + 3/2 H 0 = 374.40 _U5 3 3 -dC H FN 0 + 3/2 H 0 = 374.40 _U5 3 3 -d
Acide 7-[4(phenylamino carbonyl amino methyl) piperidinyl-l]6-fluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4 dihydroquinoleinyl 3- carboxylique.7- [4 (phenylamino carbonyl amino methyl) piperidinyl-l] 6-fluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4 dihydroquinoleinyl 3-carboxylic acid.
On dissout 3,47 g (0,01M) d'acide 7-(4-aminomethyl piperidinyl-1) 6-fluoro 1-ethyl 4-oxo l,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 30 ml de dimethylformamide et additionne la solution rapidement, sous agitation, de 3ml d'isocyanate de phenyle soit 3,28 g.3.47 g (0.01M) of 7- (4-aminomethyl piperidinyl-1) 6-fluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3-carboxylic acid are dissolved in 30 ml of dimethylformamide and the solution is added. quickly, with stirring, 3 ml of phenyl isocyanate, ie 3.28 g.
On chauffe ensuite à 120°C pendant 3 heures et laisse reposer une nuit.Then heated to 120 ° C for 3 hours and allowed to stand overnight.
On essore les cristaux formés puis on les recristallise dans du methylformamide puis les lave à l'alcool. On recueille ainsi 2,07 g de cristaux incolores (Rdt 45 %) fondant au- dessus de 260°C.The crystals formed are drained and then recrystallized from methylformamide and then washed with alcohol. 2.07 g of colorless crystals are thus collected (yield 45%), melting above 260 ° C.
Spectre IR : CO à 1735 cm" 1 IR spectrum: CO at 1735 cm "1
CO du NH et Carbonyle à 1630 cm" 1.CO of NH and Carbonyl at 1630 cm "1 .
FEUILLE DE REMPLACEMENT
. nalyse centésimale C2g H,--, FN^ Og = 466 , 56REPLACEMENT SHEET . centesimal analysis C2g H, -, FN ^ Og = 466, 56
De la même façon, on a préparé :In the same way, we prepared:
- la p. methylphenylurée F = 247'- p. methylphenylurea F = 247 '
- la m. fluoropheπylurée F = 258 - la 3,4 dichlorophenylurée F = 255- the m. fluoropheπylurée F = 258 - 3,4 dichlorophenyluré F = 255
- la p. ethoxycarbonyl phenylurée F = 239- p. ethoxycarbonyl phenylurea F = 239
- la p. methoxyphenylurée F = 241- p. methoxyphenylurea F = 241
- la p. nitrophenylurée F = 254- p. nitrophenylurea F = 254
- la 2,4 difluorophenylurée F = 241 - la 2-fluorophenyIurée F = 235- 2,4 difluorophenylurea F = 241 - 2-fluorophenylurea F = 235
- la naphtyl-1 thiourée F ≈ 260°- naphthyl-1 thiourea F ≈ 260 °
- La naphtyl-1 urée F = 255°- Naphtyl-1 urea F = 255 °
- la m. methoxyphenylurée F = 244°- the m. methoxyphenylurea F = 244 °
- la 3,4-dichlorophenylthiourée F = 258°- 3,4-dichlorophenylthiourea F = 258 °
Essais bactériologiques des composés selon l'invention : I MATERIEL ET METHODESBacteriological tests of the compounds according to the invention: I MATERIAL AND METHODS
1) Dans un premier temps de criblage, les produits ont été testés vis-à-vis de 6 souches de référence : 3 espèces à gram positif :1) In a first screening phase, the products were tested against 6 reference strains: 3 species with a positive gram:
- Bacillus subtilis ATCC 93722 - Staphylococcus aureus ATCC 25923- Bacillus subtilis ATCC 93722 - Staphylococcus aureus ATCC 25923
- Streptococcus faecalis ATCC 8043- Streptococcus faecalis ATCC 8043
3 espèces à gram négatif :3 gram negative species:
- Escherichia coli ATCC 25922- Escherichia coli ATCC 25922
- Pseudomoπas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903- Pseudomoπas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variety anitratum ATCC 17903
FEUILLE DE REMPLACEMENT
2) La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution en milieu liquide (bouillon de Mueller-Hinton) sous un volume de 100 μl et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg L, préparée à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/L. La préparation de ces solutions-mères effectuée selon les directives du fabricant a varié selon les molécules.REPLACEMENT SHEET 2) The measurement of the minimum inhibitory concentrations was made by a microdilution technique in liquid medium (Mueller-Hinton broth) in a volume of 100 μl and for a concentration range from 128 to 0.06 mg L, prepared at from a stock solution of antibiotic titrated 512 mg / L. The preparation of these stock solutions carried out according to the manufacturer's instructions varied according to the molecules.
L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque capsule 10 μl d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18 H en bouillon coeur cervelle telle que chaque cupule contienne environ 10 bactéries/ml.The inoculation is done by adding to each capsule 10 μl of a dilution in physiological water of an 18 H broth in brain heart broth such that each cup contains approximately 10 bacteria / ml.
La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18 H d'incubation à 37°. La concentration minimale bactéricide (CMB) est la première concentration pour laquelle l'effet bactéricide •$ 0,01 de germes survivants a été obtenue.The minimum inhibitory concentration is read as the first concentration of non-culture-giving antibiotic, macroscopically visible after 18 H of incubation at 37 °. The minimum bactericidal concentration (CMB) is the first concentration for which the bactericidal effect • $ 0.01 of surviving germs was obtained.
II RESULTATSII RESULTS
Le composé de l'exemple II a été trouvé le plus actif. En particulier vis-à-vis de Staphycocoque aureus :The compound of Example II was found to be the most active. In particular with regard to Staphycococcus aureus:
la CMI est de 0,2 mcg/ml la CMB est de 0,5 mcg/ml.the MIC is 0.2 mcg / ml the CMB is 0.5 mcg / ml.
vis-à-vis d'Escherichia colivis-à-vis Escherichia coli
la CMI est de 8 mcg/ml la CMB est de 8 mcg/mlthe MIC is 8 mcg / ml the CMB is 8 mcg / ml
microplaques et inoculateur DynatechDynatech microplates and inoculator
FEUILLE DE REMPLACEMENT
REPLACEMENT SHEET