EP0362622B1 - Use of stable oxapenem-3-carboxylic acids for the manufacture of beta-lactamase inhibiting medicaments - Google Patents

Use of stable oxapenem-3-carboxylic acids for the manufacture of beta-lactamase inhibiting medicaments Download PDF

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EP0362622B1
EP0362622B1 EP89117433A EP89117433A EP0362622B1 EP 0362622 B1 EP0362622 B1 EP 0362622B1 EP 89117433 A EP89117433 A EP 89117433A EP 89117433 A EP89117433 A EP 89117433A EP 0362622 B1 EP0362622 B1 EP 0362622B1
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EP
European Patent Office
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tert
oxo
molecule
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unprotected
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EP89117433A
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EP0362622A1 (en
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Hans-Rudolf Prof. Dr. Pfaendler
Karl-Georg Dr. Metzger
Rainer Dr. Endermann
Ingo Dr. Haller
Hanno Dr. Wild
Wolfgang Dr. Hartwig
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Amura Ltd
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Definitions

  • the compounds used according to the invention are effective ⁇ -lactamase inhibitors.
  • ⁇ -lactamases are enzymes that are formed by many pathogenic, clinically relevant bacteria, so that they are no longer effectively inhibited by conventional antibiotics.
  • pharmaceutical preparations are administered in the clinics which, in addition to a conventional antibiotic, usually contain a ß-lactamase inhibitor in a 1: 1 ratio. Examples can be found, for example, in Chemical and Engineering News 64 , (39), pages 33 to 67 (1986).
  • This type of ⁇ -lactamase inhibitor is not antibacterial in itself or is only slightly effective; their task is to protect a conventional antibiotic from the attacking bacterial ß-lactamases.
  • ß-lactamase inhibitor of previously produced oxapenem-3-carboxylic acids could only be determined on cell-free enzymes because of their low hydrolytic stability.
  • the potassium salt of 2-ethyl-1-oxapenem-3-carboxylic acid too unstable for testing synergism with ampicillin against intact bacteria (Chemistry and Biology of ß-Lactam Antibiotics Vol. 2 , Nontraditional ß-Lactam Antibiotics, ed. by RB Morin and M Gorman, Academic Press, New York, p. 383 (1982)).
  • the stable compounds used according to the invention are also fully effective as ⁇ -lactamase inhibitors in the presence of intact bacteria.
  • a particular advantage of the oxapenem-3-carboxylic acids used according to the invention is that, in addition to the abovementioned properties of ⁇ -lactamase inhibition, they are also antibacterially active on their own. Substances with similar properties are known, for example formimino-thienamycin (Lit .: Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, ed. By GI Gregory, The Royal Society, London, page 279 (1981)).
  • the compounds used according to the invention show a faster, more progressive and more irreversible inhibition of the ⁇ -lactamases in many clinically relevant bacteria.
  • the cephalosporinase of E. cloacae 908 R is inhibited 780 times more effectively in vitro by the 2-tert.-butyl-6-hydroxymethyloxapenem-3-carboxylic acid K salt according to the invention than by formiminothienamycin.
  • the oxapenem-3-carboxylic acids used according to the invention can be combined in a ratio of 1: 1 with a conventional antibiotic.
  • a ratio of 1:10 between the substances used in accordance with the invention and the conventional antibiotic is sufficient to quickly and effectively inhibit the growth of the ß-lactamase-forming germs in vitro.
  • other ratios from 1:50 to 1: 1 are also possible.
  • the oxapenem-3-carboxylic acids used according to the invention can be used as a racemate or in the (5R) -enantiomerically pure form in the above-mentioned combinations.
  • antibiotics that can be used in pharmaceutical preparations together with the oxapenem-3-carboxylic acids used according to the invention are classic (such as, for example, the penicillins and cephalosporins) as well as non-classical (such as, for example, penems, catapenems or monobactams) ⁇ -lactam antibiotics.
  • Examples include ampicillin, amoxicillin, azlocillin, mezlocillin, ticarcillin, cefoperazone, cephalexin, cefudor, cefaloridine, cefazolin, ceftrazidine, methicillin, Mecillinam, Penicillin G, Azthreonam, Formimino-thienamycin, Moxalactam and the like.
  • Such preparations are effective against gram-positive, gram-negative, aerobic and anaerobic ⁇ -lactamase-forming and sensitive bacteria, such as e.g. Staphylococci, streptococci and enterobacteria. Even problematic germs, such as ⁇ -lactamase-forming Pseudomonas aeruginosa are effectively inhibited by certain preparations. It is crucial here that the conventional antibiotic, with which the oxapenem-3-carboxylic acid used according to the invention is combined, is able to penetrate into the interior of the bacterium.
  • the invention relates to the use of 6-unsubstituted, 6-mono or 6,6-disubstituted 1-oxapen-2-em-3-carboxylic acids which are provided with special radicals in the 2-position. These radicals are characterized by the fact that they have a central carbon atom which is bonded directly to the oxapenem nucleus and which holds three further groups which are connected via carbon atoms. These compounds are useful antibiotics and they can be represented by the general structural formulas.
  • R1 and R2 are selected independently of one another from: hydrogen or the pharmaceutically acceptable groups which are bonded to the remaining part of the molecule via CC single bonds and which contain: substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, alkylcycloalkenyl, cycloalkylalkyl , Alkenylcycloalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, carboxy or cyano, in which the preceding alkyl, alkenyl or alkynyl molecule parts have 1 to 6 carbon atoms, the cycloalkyl or cycloalkenyl molecule parts 3 to 6 and the aryl molecule parts Contain 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl, heteroaralkynyl, alkyl
  • the groups R3, R4 and R5 are independently selected from the pharmaceutically acceptable groups bonded to the remaining part of the molecule via C-C single bonds, as described above.
  • the protecting groups of the above-mentioned protected substituents are known, easily removable residues, as are usually used for this purpose in organic synthesis.
  • Such protective groups can be found, for example, in T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981.
  • two of the groups R3, R4 or R5 can be bridged to one another via carbon, oxygen, nitrogen and sulfur-containing parts of the molecule; they are then part of a carbocyclic or heterocyclic ring, which can be three, four, five or six-membered.
  • the two groups R 1 and R 2 can be bridged to one another via carbon, oxygen, nitrogen and sulfur-containing parts of the molecule; they are then part of a three-, four-, five- or six-membered carbo- or heterocyclic ring.
  • Examples of bridging molecular parts for R1 and R2 or for R3 and R4 are methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, oxamethylene, oxadimethylene, dioxamethylene, azadimethylene, diazamethylene or the like.
  • R1, R2, R3, R4 and R5, which are bonded via a C-C single bond are groups as are customary, for example, in the case of the ⁇ -lactam antibiotics.
  • groups can be found e.g. in M.L. Sassiver, A. Lewis in "Advances in Applied Microbiology, ed. D. Perlman, Academic Press, N.Y. (1970).
  • the invention further relates to the use of the pharmaceutically acceptable salts, esters and amide derivatives of the compounds (I) and (II).
  • oxapenem-3-carboxylic acids were also antibacterial (Tetrahedron 38 (16) 2489-2504 (1982), page 2489).
  • the conventional oxapenem-3-carboxylic acids are very unstable substances. There was therefore a need in this class of substances as well to produce stable derivatives with a greatly improved antibacterial activity, which would remain in the aqueous medium long enough for them to reach the site of action without being decomposed in order to kill the pathogenic bacteria.
  • Oxapenem-3-carboxylic acids of formulas I and II are much more stable than the previously known compounds. Exact measurements under physiological conditions, ie in the aqueous phosphate buffer at pH 7.4 and 37 ° C with the help of UV spectroscopy showed a surprising dependence of the stability of the compounds III on the substituents R1, R2, R3, R4 and R5.
  • IIIe designated as preferred in previous patent applications (e.g. in EP 18305) hydrolyzes in a few minutes and could never be efficiently transported to the site of action without damage through the bloodstream (pH 7.4, 37 ° C). IIIe is also antibacterially practically ineffective in vitro due to immediate hydrolysis. When using Staphylococcus aureus DSM 1104, after applying 250 »g IIIe, only an inhibition zone of a few mm was found in the agar diffusion test.
  • the compounds of the formulas I and II have a high activity against Staphylococcus aureus. Certain representatives are just as effective against gram-positive as against gram-negative germs and resistant bacteria.
  • antibiotics are effective against many gram-positive, gram-negative, penicillin-resistant and cephalosporin-resistant bacteria.
  • the prerequisite for this high effectiveness and applicability is created by the tri-substitution of the exocyclic, allylic carbon atom of I or II with three groups R3, R4 and R5 bonded via carbon atoms.
  • the superior antibacterial effectiveness of these oxapenem-3-carboxylic acids could not be expected to this extent according to the current state of science.
  • the protective group R6 is an acyl group, such as lower alkanoyl, aralkylcarbonyl or the like, such as acetyl, bromo-tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, formyl, trifluoroacetyl and the like, or a trialkylsilyl group, such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl; and typically the protecting group R6 is a substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl, alkenyl or similar group such as benzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, trimethoxybenzyl, 2-oxopropyl, 2-oxo-2-phenylethyl, allyl, 2 -Cycloethyl, 2-trimethylsilyloxyethyl, 2,2,2-trichlorethyl, pivaloyloxymethyl, bromine-tert-but
  • R7 is a substituted or unsubstituted, branched or unbranched alkyl group, aralkyl group, aryl group, heteroaryl or heteroaralkyl group, the substituents lower alkyl, acyloxy, chlorine, bromine, nitro, lower alkyloxy, cyano and the like. mean and the heteroatoms of the heteroaryl or heteroaralkyl part are selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur.
  • Particularly typical R7 radicals are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, phenyl, tolyl, benzyl, triphenylmethyl, tert-butyl, 2-mercaptobenzothiazolyl and the like.
  • a suitably substituted azetidinone ( 1 ) or ( 7 ) is mixed with the acid halide ( 2 ) with about 1 to 2 equivalents of a base such as butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium bis- (trimethylsilylamide) and the like, at a low temperature of about -70 ° C to 0 ° C converted to 3 or 8 within about an hour.
  • a base such as butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium bis- (trimethylsilylamide) and the like
  • the identity of the solvent is not critical, provided only that the reactants are soluble and that the reaction is inert or substantially inert.
  • tetrahydrofuran, dioxane, glyme, dimethylformamide or a mixture of these solvents with hexane is expediently used.
  • the reaction ( 3 ⁇ 4 ) or ( 8 ⁇ 9 ) can be carried out by any known halogenation method. Suitable halogenating agents are chlorine, bromine, iodine, sulfuryl chloride and the like. In a preferred halogenation process, 3 or 8 is treated with 1 to 2 equivalents of chlorine in an inert solvent such as carbon tetrachloride, toluene or methylene chloride. Typically, this reaction is carried out at a temperature of about -70 ° C to 0 ° C for 0.5 to 2 hours.
  • reaction ( 4 ⁇ 5 ) or ( 9 ⁇ 10 ) 4 or 9 is mixed with about 1 to 2 equivalents of a base such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium phenolate, sodium thiophenolate, diazabicycloundecene and the like. in one suitable inert solvents such as toluene, tetrahydrofuran or dimethylformamide converted to 5 or 10 .
  • a base such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium phenolate, sodium thiophenolate, diazabicycloundecene and the like.
  • suitable inert solvents such as toluene, tetrahydrofuran or dimethylformamide converted to 5 or 10 .
  • the typical reaction time is about 30 minutes to 2 hours, the typical reaction temperature is about -70 ° C to room temperature.
  • a mercury (II) salt such as mercury chloride in a suitable inert solvent such as glyme, dioxane or tetrahydrofuran to 5 or 10 implemented.
  • a suitable inert solvent such as glyme, dioxane or tetrahydrofuran
  • Mixtures of two or more mercury (II) salts, for example the 1: 1 mixture of mercury (II) oxide and mercury (II) chloride are typically used.
  • the typical reaction temperature is 60-100 ° C, the typical reaction time 2 to 20 hours.
  • the protective group ( 5 ⁇ 6 ) or ( 10 ⁇ 11 ) is removed by a method which is well known per se, such as catalytic hydrogenation, hydrolysis, reduction, nucleophilic substitution, solvolysis and the like.
  • Suitable hydrogenation catalysts for deprotection include the platinum metals and their oxides, Raney nickel, palladium on carbon, etc.
  • suitable solvents for the hydrogenation are methanol, ethanol, ethyl acetate / H2O, ethanol / H2O and the like. in the absence of hydrogen at a pressure of 1 to 50 at.
  • the hydrogenation typically takes 5 minutes to 2 hours at one temperature from 0-25 ° C and is optionally carried out in the presence of a weak base, for example sodium hydrogen carbonate.
  • 5 or 10 is in a suitable solvent such as tetrahydrofuran or tetrahydrofuran / H2O with 1 equivalent of base such as dilute aqueous sodium hydroxide solution and the like. transferred.
  • the reaction typically lasts 5-60 minutes; the reaction temperature is -30 to 0 ° C.
  • a suitable solvent for example acetic acid / water, with 1-3 equivalents of a reducing agent, for example zinc dust and the like. transferred.
  • the reaction typically lasts 30 minutes to 2 hours; the reaction temperature is -30 ° C to room temperature.
  • 5 or 10 are dissolved in an inert solvent, for example tetrahydrofuran with a nucleophilic agent, for example tetrabutylammonium fluoride and the like. implemented.
  • the reaction typically lasts 30 minutes to 2 hours; the reaction temperature is -30 ° C to room temperature.
  • a suitable solvent for example tetrahydrofuran
  • a solvolysing solvent for example water.
  • the reaction typically lasts 30 minutes to 2 hours; Reaction temperature is 0 ° C to room temperature.
  • triply substituted acetyl chlorides ( 2 ) are commercially available, such as pivaloyl chloride or 3-chloropivaloyl chloride, or they are known from the literature, such as 2-methyl-2-phenylpropanoyl chloride (Helv. Chim. Acta 54 , 870 (1971); J. Org. Chem 39 , 3268 (1974)) or 3-acetoxypivaloyl chloride (Bull. Chem. Soc. France 31 , 125 (1904); J. Org. Chem. 24 , 1228 (1959)) or they can be prepared in analogy to similar known substances such as 2-methyl-2-thienylpropanoyl chloride according to the synthesis instructions for the phenyl derivative.
  • the compounds of the formulas 3 and 8 and 4 and 9 are only present as ketones because of the trisubstitution of the ⁇ -carbon atom by the groups R3, R4 and R5 bonded via carbon atoms, which is due to the lack of NMR enol resonances at 11.6 ppm (Tetrahedron 38 , (16), 2489-2504 (1982), page 2490) and the presence of a ketone carbonyl band at ⁇ 1720 cm ⁇ 1 and a band of a saturated carboxylic acid ester at ⁇ 1755 cm ⁇ 1 in the IR spectrum in Methylene chloride expressed.
  • the ketone structure is also demonstrated by a lack of reactivity: For example, these compounds, applied to a filter paper in methylene chloride and sprayed with aqueous iron (III) chloride solution, do not give a violet color.
  • the ketones of the formulas 3 and 8 and 4 and 9 are also not converted into the enol ethers with a diazomethane solution in ether. All of these findings are in contrast to previously known intermediates without tri-substitution; these were present exclusively or mainly as enols (for example in EP 0 018 305 Al, page 3; Tetrahedron 38 , (16), 2490 (1982); JCS Chem. Comm. 1977 , 720, JCS Chem. Comm. 1977, 905) .
  • chiral 1-oxapen-2-em-3-carboxylic acids are optionally converted according to the reaction schemes ( 1 ⁇ 6 ) or ( 7 ⁇ 11 ) (I) or (II) obtained, which also have the 4R configuration.
  • a variant of the synthesis of compounds (I) and (II) may result from conversion of the groups R3, R4, R5 at the level of ketone 3 and 8, respectively.
  • a group R3 alkyl-Cl with nucleophiles such as tetraalkylammonium azide can be converted into a group R3 alkyl-N3.
  • Typical DMF is the solvent for the exemplary reaction. Typical reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C and the reaction typically lasts 2-48 hours.
  • An advantageous variant of the synthesis of compounds (I) and (II) may result from multiple cleavage of selected protective groups in stages ( 5 ⁇ 6 ) and ( 10 ⁇ 11 ).
  • protected hydroxyalkyl groups R1, R2 but also protected hydroxyalkyl or protected aminoalkyl groups R3, R4, R5 can also be released when the protective group R6 is removed.
  • 1 is prepared according to known processes from 4-acyloxyazetidin-2-ones of the formula 12 or from sulfonylazetidin-2-ones of the formula 13 in the following way: wherein R1, R2, R7 and R6 have the meanings given above and R8 represents an alkyl or aryl group such as methyl or phenyl, R9 is typically an alkyl or aryl group such as methyl or phenyl or a hydroxyalkyl group such as 2-hydroxyethyl, 2 -Hydroxyisopropyl, 2-hydroxy-1-phenylethyl or 2-hydroxy-tert-butyl and the like.
  • a suitable solvent such as tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / H2O or isopropanol / H2O with a base such as diazabicycloundecene or caustic soda, etc.
  • a base such as diazabicycloundecene or caustic soda, etc.
  • the reaction temperature is -30 ° C to room temperature and the reaction time is about 30 minutes to 4 hours.
  • the compounds 12 are made from chlorosulfonyl isocyanate and vinyl esters according to Ann. Chem. 1974 , 539, but also syntheses that are issued by penicillin are known (e.g. in Recent Advances in the Chemistry of ⁇ -Lactam Antibiotics, ed. By GI Gregory, The Royal Society of Chemistry, London, pages 330-348 (1981)). Connections 13 can either be made from 12 according to Ann. Chem. 1974 , 539 or after Journ. Amer. Chem. Soc., 102 , 2039 (1980) and Recent Adv. In the Chem. Of ß-Lactam Antibiotics, ed. By GI Gregory, the Royal Society of Chemistry, London, pages 368-378 (1981)), but methods of producing 13 from penicillin are also known (for example Tetrahedron Lett. 22 , 4141-4144 (1981)).
  • R1, R2, R6 and R7 have the definitions given above
  • R10 is hydrogen, an alkyl or aryl group such as methyl or ethyl
  • R11 is an easily introduced masking group such as alkyl, aryl, aralkyl, acyl, trialkylsilyl.
  • R1 is benzyl, acetyl, benzoyl, trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl and the like.
  • the identity of the masking group is not particularly critical, since it does not have to be split off as such, but nevertheless at a later reaction stage, when halogenating ( 8 ⁇ 9 ) or cyclizing with mercury (II) salt ( 8 ⁇ 10 ), than Part of a cleaved molecule reused.
  • reaction ( 17 ⁇ 19 ) 17 is in an inert solvent such as tetrahydofuran or tetraydrofuran / hexane and the like. with 1 to 1.2 equivalents of a strong base, such as lithium diisopropylamide and the like. added and then implemented with the ketone 18 to 19 .
  • a strong base such as lithium diisopropylamide and the like.
  • the reaction temperature is -70 ° C to 0 ° C; the reaction time 30 minutes to 2 hours.
  • inert solvent such as tetrahydrofuran with 1 to 1.5 equivalents of an acid chloride such as thionyl chloride, p-toluenesulfonic acid chloride, methanesulfonic acid chloride or acetyl chloride or the like. and 1 to 5 equivalents of a base such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine or the like.
  • offset and the intermediate ester is then in an inert solvent such as tetrahydrofuran with a strong base such as potassium tert-butoxide or diazabicycloundecene or the like. implemented to 20 .
  • the reaction temperatures in both reaction steps are from -30 ° C. to + 50 ° C.
  • the reaction time of the esterification is 2 hours to 48 hours, depending on the base strength of the base used.
  • the elimination reaction takes approximately 30 minutes to 2 hours.
  • the water elimination step is more easily accomplished by heating 19 in an inert solvent such as toluene and the like. in a water separator with the aid of a catalyst such as p-toluenesulfonic acid or p-toluenesulfochloride. At the reflux temperature of the toluene, the reaction time is typically 2-10 hours.
  • the introduction of the masking group R11 is carried out by converting 21 with 1 to 1.3 equivalents of a suitable, easily introduced alkylating or acylating agent such as, for example, benzyl chloride, benzyl bromide, acetyl chloride, benzoyl chloride, trimethylchlorosilane or tert-butyldimethylchlorosilane in the presence of a base such as Potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, pyridine, imidazole or similar in an inert solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide and the like.
  • a suitable, easily introduced alkylating or acylating agent such as, for example, benzyl chloride, benzyl bromide, acetyl chloride, benzoyl chloride, trimethylchlorosilane or tert-butyldimethylchlorosi
  • the oxidation stage ( 20 ⁇ 23 ) is carried out by converting 20 with an oxidizing agent known per se, which can be used for sulfoxidation, such as, for example, potassium permanganate, hydrogen peroxide, m-chloropherbenzoic acid or the like.
  • an oxidizing agent known per se, which can be used for sulfoxidation, such as, for example, potassium permanganate, hydrogen peroxide, m-chloropherbenzoic acid or the like.
  • a solution of 20 in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform or acetone is reacted to 23 with 2 to 2.5 equivalents of an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid.
  • the reaction temperature is -30 ° C to room temperature and the reaction time is 30 minutes to 2 hours.
  • the ring opening step of the sulfone ( 23 ⁇ 24 ) 23 is in an acidic solvent such as acetic acid / H2O or the like. heated. At the reaction temperature of approx. 110 ° C, the reaction typically takes 30 minutes to 2 hours.
  • the groups R1 and R2 are preferably selected from: hydrogen, alkyl, protected or unprotected hydroxyalkyl or protected or unprotected dihydroxyalkyl having up to 6 carbon atoms
  • R3, R4 and R5 are preferably selected from substituted or unsubstituted alkyl, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenylcycloalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, in which the preceding alkyl, alkenyl or alkynyl parts have 1 to 6 carbon atoms, the cycloalkyl or cycloalkenyl molecule parts 3 to 6 and the Aryl molecule parts contain 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl, heteroaralky
  • a particularly preferred class of compounds is that in which R1 and R2 independently of one another are hydrogen, alkyl, protected or unprotected hydroxyalkyl or protected or unprotected dihydroxyalkyl having up to 6 carbon atoms, R3 and R4 are methyl and R5 is selected from the groups:
  • esters used as protecting groups are those in which R6 is benzyl, p-nitrobenzyl, methyl, tert-butyl, diphenylmethyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, trichloroethyl, or R6 is the pharmaceutically acceptable parts of the ester such as pivaloyloxymethyl, Allyl, methallyl, 2-oxoethyl, 2-oxopropyl, (2-methylthio) ethyl or 3-buten-1-yl.
  • Preferred protecting groups of the protected hydroxyalkyl and dihydroxyalkyl groups R1 and R2 are benzyl, p-nitrobenzyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, benzylidene and oxomethylene.
  • Preferred protecting groups of the protected substituents of R3, R4 and R5 are identical to those mentioned above.
  • Products (I) and (II) form a wide variety of pharmacologically acceptable salts with inorganic and organic bases.
  • These include, for example, metal salts derived from alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, and salts derived from primary, secondary or tertiary amines, such as monoalkylamines, dialkylamines, trialkylamines, lower alkanolamines, di-lower alkanolamines , lower-alkylenediamines, N, N-diaralkyl-lower-alkylenediamines, aralkylamines, amino-substituted lower-alkanols, N, N-di-lower-alkyl-substituted-lower alkanols, amino, polyamino and guanidino-subst .
  • salts are those which differ from sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, calcium carbonate, trimethylamine, triethylamine, piperidine, morpholine, quinine, lysine, protamine, arginine, procain, ethanolamine, morphine, benzylamine, ethylenediamine, N, N '-Dibenzylethylenediamine, diethanolamine, piperazine, dimethylaminoethanol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, theophylline, N-methylglucamine and the like. deduce.
  • the use of the invention furthermore relates to salts of amino groups which are present in certain species I and II on the side chains of R3, R4 and R5.
  • Such pharmaceutically acceptable acid addition salts are derived from organic and inorganic acids such as HCl, HBr, citric acid, tartaric acid and the like.
  • the salts can be mono-salts, such as the mono-sodium salt, which is obtained by treating 1 equiv. Sodium hydroxide with 1 equiv. the products (I) and (II) are obtained, as well as mixed disalts.
  • Such salts can be treated by treating 1 equiv. a base with a divalent cation, such as calcium hydroxide, with 1 equiv. of products (I) and (II) are obtained.
  • These salts are pharmacologically acceptable, non-toxic derivatives that can be used as an active ingredient in suitable pharmaceutical dosage unit forms. They can also be combined with other drugs to form preparations with a wide range of activities.
  • the free acid and especially its salts such as the amine and metal salts, especially the alkali metal, and alkaline earth metal salts, are useful bactericides and can be used to remove sensitive pathogens from dental and medical devices, for the separation of microorganisms and for therapeutic use in humans and Animals are used. About the latter For this purpose, pharmacologically acceptable salts with inorganic and organic bases, as are known per se and used in the administration of penicillins and cephalosporins, are used.
  • salts such as alkali metal and alkaline earth metal salts, and primary, secondary and tert. Amine salts can be used for this purpose.
  • These salts can be used with pharmaceutically acceptable liquid and solid carriers to form suitable dosage unit forms such as pills, tablets, capsules, suppositories, syrups, elixirs and the like, which can be prepared by processes known per se.
  • the compounds are valuable antibiotics against various gram-positive and gram-negative bacteria and are accordingly used in human and veterinary medicine.
  • the compounds can be used as antibacterial drugs to treat infections caused by gram-positive or gram-negative bacteria, e.g. against Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas and Bacterium proteus.
  • the antibacterial agents can also be used as additives for animal feed, for the preservation of food or feed and as disinfectants.
  • they can be found in aqueous preparations in concentrations in the range of 0.1 to 100 parts of antibiotic / million parts of solution to destroy and inhibit the growth of harmful bacteria on medical and dental devices and as bactericides in industrial applications, for example in water-based paints and in soft water of the paper mills, to inhibit growth harmful bacteria.
  • the products can be used alone or together as an active ingredient in any variety of pharmaceutical preparations.
  • These antibiotics and their corresponding salts can be used in capsule form or as tablets, powders or liquid solutions or as suspensions or elixirs. They can be administered orally, intravenously or intramuscularly.
  • Tablets and capsules for oral administration can be in unit dosage form and they can be conventional pharmaceutical carriers, such as binders, for example syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone; Fillers, for example lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycerin; Lubricants, for example magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silicon dioxide; Disintegrants, e.g. potato starch, or acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate.
  • the Tablets can be coated by methods well known in the art.
  • liquid preparations can be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or they can be in the form of a dry product, for example for reconstitution with water or other suitable carriers before use.
  • Such liquid preparations can contain additives known per se, such as suspending agents, for example sorbitol syrup, methyl cellulose, glycose / sugar syrup, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel, or hydrogenated edible oils, for example almond oil, fractionated coconut oil, oily esters, propylene glycol or ethyl alcohol; Preservatives, such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid, contain.
  • Suppositories can contain known suppository base materials, for example cocoa butter or other glycerides.
  • the preparations for injection may be in unit dose form in ampoules or in multi-dose containers with an added preservative.
  • the preparations can be in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and they can contain formulating agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents.
  • the active ingredient may be in powder form for reconstitution with a suitable carrier, eg sterile, pyrogen-free water, before use.
  • the formulations may also be in a form suitable for adsorption through the mucous membranes of the nose and throat or bronchial tissues, and may conveniently be in the form of powders or liquid sprays or inhalants, lozenges, throat brushing agents, etc.
  • the preparations can be in the form of individual capsules in liquid or semi-solid form, or they can be used as drops, etc.
  • Topical applications can be present or formulated in hydrophobic or hydrophilic base materials as ointments, creams, lotions, brushing agents, powders, etc.
  • the preparations may contain, in addition to the carrier, another ingredient, such as stabilizers, binders, antioxidants, preservatives, lubricants, suspending agents, viscosity agents or flavoring agents and the like.
  • another ingredient such as stabilizers, binders, antioxidants, preservatives, lubricants, suspending agents, viscosity agents or flavoring agents and the like.
  • other active ingredients may be present in the preparations, so that a broader range can be obtained antibiotic activity spectrum.
  • the preparations can be formulated, for example, as an intramammary preparation in either long-acting or quick-release base materials.
  • the dose to be administered depends largely on the condition of the subject to be treated and the weight of the host, the route and frequency of administration.
  • the parenteral route is preferred for generalized infections and the oral route for intestinal infections.
  • a daily oral dose will contain from about 15 to about 200 mg of active ingredient / kg body weight of the subject in one or more applications per day.
  • a preferred daily dose for adult humans is in the range of about 40 to 120 mg active ingredient / kg body weight.
  • the preparations can be administered in various unit dosage forms, for example in solid or liquid, oral dosage forms.
  • the formulations per unit dose may contain 0.1 to 99% active material in either solid or liquid form. The preferred range is about 10 to 60%.
  • the formulations may generally contain 15 to about 1500 mg of active ingredient, but in general it is preferred to use a dose in the range of about 250 to 1000 mg.
  • the unit dose will usually be the pure compound in a sterile water solution or in the form of a soluble powder that can be dissolved.
  • the colony-forming ability of the bacteria was determined by plating the bacteria on OXOID-Iso-Sensitest agar.
  • the two methods are standard international methods.
  • tert-butylthioazetidin-2-one 13.13 g of diazabicycloundecene (DBU) are added to a solution of 9.689 g (75 mmol) of 4-acetoxyazetidin-2-one and 7.76 g (86 mmol) of tert-butyl mercaptan in 75 ml of dry THF at -3 ° C. with stirring of 35 minutes so that the reaction temperature does not rise above - 1.5 ° C. After overnight storage at 0 ° C, stirring is continued for 1.5 hours at room temperature.
  • DBU diazabicycloundecene
  • Step B (4-tert-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) acetic acid p-nitrobenzyl ester
  • Step C 2- (4-tert-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester
  • Step D1 2- (4-chloro-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester
  • Stage D2 3-tert-butyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] -hept-2-en-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester
  • IR spectrum in methylene chloride 2955, 1804, 1715, 1610, 1585, 1525, 1350, 1315, 1200, 1165, 1145, 1120, 1080, 1040, 1025, 1015, 885, 855, 840 cm ⁇ 1.
  • R H, Na, p-NBz
  • Example 1 According to the process described in Example 1, using the same reaction conditions, starting from 4-acetoxy-3-methylazetidin-2-one via stages A1, B and C 2- (4-tert-butylthio-3-methyl-2- oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester obtained as a non-crystalline solid.
  • Step D1 2- (4-chloro-3-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester
  • Stage D2 2-tert-butyl-6-methyl-1-oxapene-2-em-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (3-tert-butyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2 .0] hept-2-en-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester)
  • IR spectrum in methylene chloride 2955, 2865, 1765, 1755, 1715, 1610, 1525, 1460, 1390, 1370, 1350, 1315, 1185, 1135, 1105, 995, 850 cm ⁇ 1.
  • Step D 3-tert-butyl-6,6-dimethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester
  • Step E 3-tert-butyl-6,6-dimethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt
  • Step E 3- (2-chloro-1,1-dimethylethyl) -6,6-dimethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na -Salt
  • R H, Na, pNBz
  • 2- (4-tert-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl) -acetic acid p-nitrobenzyl ester and 2-methyl-2-phenylpropionic acid chloride steps C , D1 and D2 receive the title compound (p-nitrobenzyl ester) as a non-crystalline, slightly yellowish solid.
  • Step E 6,6-dimethyl-3- (1-methyl-1-phenylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt
  • R H, Na, pNBz
  • 2- (4-tert-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl) acetic acid p-nitrobenzyl ester and 2,2-diphenylpropionic acid chloride the process described in Example 1 was followed by steps C, D1 and D2 receive the title compound (p-nitrobenzyl ester) as a colorless solid.
  • Step E 6,6-dimethyl-3- (1,1-diphenylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt
  • R H, Na, pNBz
  • 2- (4-tert.-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl) acetic acid p-nitrobenzyl ester and 2-methyl-2-thienylpropionic acid chloride steps C , D1 and D2 receive the title compound (p-nitrobenzyl ester) as a slightly yellowish solid.
  • Step E 6,6-dimethyl-3- [1-methyl-1- (2-thienyl) ethyl -] - 7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2 -carboxylic acid, sodium salt
  • Step C 2- (4-tert-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) -5-chloro-4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester
  • the reaction mixture is diluted with 250 ml of toluene, mixed with 10 ml of 2N aqueous HCl and 100 ml of saturated NaCl solution. After separation, the organic phase is washed again with 100 ml of saturated NaCl solution, then dried over MgSO4, filtered and the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator. The non-crystalline residue is chromatographed over 46 g of silica gel with toluene-ethyl acetate (19: 1), 980 mg of non-crystalline title compound being obtained. IR in CH2Cl2: 2930, 1770, 1760, 1725, 1615, 1530, 1465, 1370, 1250, 1215, 1190, 1110, 1040, 1000, 847 cm ⁇ 1.
  • Step D1 5-Azido-2- (4-chloro-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester
  • Step D2 3- (2-azido-1,1-dimethylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester
  • Step E 3- (2-amino-1,1-dimethylethyl) -7-oxo-4-oxa-2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid
  • Step D1 and D2 3- [1,1-dimethyl-2 - ((1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio) ethyl] -7-oxo-4-oxa -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester
  • Step E 3- [1,1-dimethyl-2 - ((1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio) ethyl] -7-oxo-4-oxa-1 -azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid, Na salt
  • R H, Na, pNBz
  • 2- (4-tert.-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl) acetic acid p-nitrobenzyl ester under 2-methyl-2-thienylpropionic acid chloride steps C , D1 and D2 the title compound (p-nitrobenzyl ester) obtained as a colorless non-crystalline solid.
  • Step E 3- [1-methyl-1- (2-thienyl) ethyl] -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt
  • R H, Na pNBz
  • 2- (4-tert-butylthio-2-oxoazetidinyl) -acetic acid-p-nitrobenzyl ester and ß-acetoxypivalic acid chloride the title compound (p-nitrobenzyl ester) was obtained via the stages C, D1 and D2 as the process described in Example 1 slightly yellowish non-crystalline solid obtained.
  • Step E 2- (2-acetoxy-1,1-dimethylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt
  • Step A2 4-methylthio-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl] azetidin-2-one
  • reaction mixture is diluted with 100 ml of methylene chloride and 25 ml of H2O and, after separating the organic phase, the aqueous phase is extracted three times with 25 ml of methylene chloride.
  • the combined organic phases are dried over MgSO4, filtered and the solvent is removed in vacuo, giving 3.80 g of the title compound as a slightly yellowish non-crystalline compound.
  • Step B 2- [4-Methylthio-3- (1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxy) ethyl) -2-oxoazetidinyl] acetic acid p-nitrobenzyl ester
  • Step C 4,4-Dimethyl-2- [4-methylthio-3-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl) -2-oxoazetidinyl] -3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester
  • Step D1 2- [4-chloro-3- (1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl) -2-oxoazetidinyl] -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester
  • Step D2 3-tert-butyl-5- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl] -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-carboxylic acid p- nitrobenzyl esters
  • Step E Simultaneous removal of two protective groups, 3-tert-butyl-6- (1-hydroxyethyl) -2-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid, Na salt
  • a unit dosage form is prepared by adding 60 mg of 3-tert-butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, K salt mixed with 120 mg ampicillin, 20 mg lactose and 5 mg magnesium stearate and the 205 mg mixture in a No. 3 gelatin capsule.
  • K salt mixed with 120 mg ampicillin, 20 mg lactose and 5 mg magnesium stearate and the 205 mg mixture in a No. 3 gelatin capsule.
  • other dosage forms can be made and filled into No. 3 gelatin capsules; and should it be necessary to mix more than 205 mg of ingredients together, larger capsules, as well as compressed tablets and pills, can also be made.
  • the following examples illustrate the preparation of pharmaceutical preparations.
  • the active ingredients are mixed with the dicalcium phosphate, lactose and about half of the corn starch.
  • the mixture is then granulated with 6 mg of corn starch and roughly sieved. It is dried in a high vacuum and again through sieves with clear mesh sizes sieved from 1.00 mm (No. 16 screens).
  • the rest of the cornstarch and magnesium stearate are added and the mixture is compressed into tablets each weighing 800 mg and approximately 1.27 cm (0.5 in.) In diameter.
  • heptene-2-carboxylic acid K salt 100 mg Ampicillin 500 mg sterile water (added from a separate ampoule with the syringe immediately before use) 2 ml Ophthalmic solution 3-tert-butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptene-2-carboxylic acid K salt 20 mg Ampicillin 100 mg Hydroxypropylmethyl cellulose 5 mg sterile water up to (is added from a separate ampoule with the syringe immediately before use) 1 mg Optical solution 2-tert-butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptene-2-carboxylic acid K salt 20 mg Ampicillin 100 mg Benzalkonium chloride 0.1 mg sterile water up to (is added from

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Abstract

The invention relates to the use of 1-oxapenem-3-carboxylic acids of the following structures <IMAGE> and in which R<1> and R<2> have the meaning given in the description, as beta -lactamase inhibitors and to pharmaceutical compositions which contain the abovementioned 1-oxapenem-3-carboxylic acids and a conventional antibiotic.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 1-Oxapenem-3-carbonsäuren der folgenden Strukturen

Figure imgb0001

in denen

R¹ und R²
unabhängig voneinander Wasserstoff oder via Kohlenstoffatome gebundene pharmazeutisch annehmbare Gruppen bedeuten und R³, R⁴ und R⁵ unabängig voneinander pharmazeutisch annehmbare Gruppen bedeuten, die via Kohlenstoffatome an das exocyclische, allylische Kohlenstoffatom gebunden sind,
zur Herstellung β-Lactamase-hemmender Arzneimittel.The invention relates to the use of 1-oxapenem-3-carboxylic acids of the following structures
Figure imgb0001
in which
R1 and R2
independently of one another denote hydrogen or pharmaceutically acceptable groups bonded via carbon atoms and R³, R⁴ and R bedeuten independently of one another denote pharmaceutically acceptable groups which are bonded via carbon atoms to the exocyclic, allylic carbon atom,
for the production of β-lactamase inhibiting drugs.

Die Verbindungen wie auch ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester und Amidderivate sind auch nützliche Antibiotika und als solche aus dem 54(3)-Dokument EP-A-0301394 bekannt.The compounds as well as their pharmaceutically acceptable salts, esters and amide derivatives are also useful antibiotics and as such are known from the 54 (3) document EP-A-0301394.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind wirksame ß-Lactamasehemmer. ß-Lactamasen sind Enzyme, die von vielen pathogenen, klinisch relevanten Bakterien gebildet werden, so daß sie von herkömmlichen Antibiotika nicht mehr wirksam gehemmt werden. Um Infektionen mit solchen Bakterien zu bekämpfen, werden in den Kliniken pharmazeutische Zubereitungen verabreicht, die neben einem herkömmlichen Antibiotikum einen ß-Lactamasehemmer in der Regel in einem 1:1-Verhältnis enthalten. Beispiele finden sich z.B. in Chemical and Engineering News 64, (39), Seiten 33 bis 67 (1986).The compounds used according to the invention are effective β-lactamase inhibitors. β-lactamases are enzymes that are formed by many pathogenic, clinically relevant bacteria, so that they are no longer effectively inhibited by conventional antibiotics. In order to combat infections with such bacteria, pharmaceutical preparations are administered in the clinics which, in addition to a conventional antibiotic, usually contain a ß-lactamase inhibitor in a 1: 1 ratio. Examples can be found, for example, in Chemical and Engineering News 64 , (39), pages 33 to 67 (1986).

Diese Art von ß-Lactamasehemmern ist für sich antibakteriell nicht oder nur wenig wirksam; ihre Aufgabe ist der Schutz eines herkömmlichen Antibiotikums vor den angreifenden bakteriellen ß-Lactamasen.This type of β-lactamase inhibitor is not antibacterial in itself or is only slightly effective; their task is to protect a conventional antibiotic from the attacking bacterial ß-lactamases.

Die Wirkung als ß-Lactamasehemmer von früher hergestellten Oxapenem-3-carbonsäuren war wegen ihrer geringen hydrolytischen Stabilität nur an zellfreien Enzymen festzustellen. Beispielsweise war das Kaliumsalz von 2-Ethyl-1-oxapenem-3-carbonsäure zu instabil für die Prüfung des Synergismus mit Ampicillin gegenüber intakten Bakterien (Chemistry and Biology of ß-Lactam Antibiotics Vol. 2, Nontraditional ß-Lactam Antibiotics, ed. by R.B. Morin and M. Gorman, Academic Press, New York, Seite 383 (1982)).The effect as ß-lactamase inhibitor of previously produced oxapenem-3-carboxylic acids could only be determined on cell-free enzymes because of their low hydrolytic stability. For example, the potassium salt of 2-ethyl-1-oxapenem-3-carboxylic acid too unstable for testing synergism with ampicillin against intact bacteria (Chemistry and Biology of ß-Lactam Antibiotics Vol. 2 , Nontraditional ß-Lactam Antibiotics, ed. by RB Morin and M Gorman, Academic Press, New York, p. 383 (1982)).

Im Gegensatz zu diesen früher hergestellten, instabilen Oxapenem-3-carbonsäuren sind die stabilen erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen auch in der Gegenwart von intakten Bakterien als ß-Lactamasehemmer voll wirksam.In contrast to these previously unstable oxapenem-3-carboxylic acids, the stable compounds used according to the invention are also fully effective as β-lactamase inhibitors in the presence of intact bacteria.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäß verwendeten Oxapenem-3-carbonsäuren ist, daß sie neben den oben erwähnten Eigenschaften der ß-Lactamasehemmung auch für sich selber antibakteriell wirksam sind. Zwar sind Stoffe mit ähnlichen Eigenschaften bekannt, z.B. Formimino-thienamycin (Lit.: Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, ed. by G.I. Gregory, The Royal Society, London, Seite 279 (1981)). Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zeigen jedoch eine raschere, progressivere und irreversiblere Hemmung der ß-Lactamasen bei vielen klinisch relevanten Bakterien. So wird beispielsweise die Cephalosporinase von E. cloacae 908 R in vitro 780 mal wirksamer gehemmt vom erfindungsgemäßen 2-tert.-Butyl-6-hydroxymethyloxapenem-3-carbonsäure-K-Salz als von Formimino-thienamycin.A particular advantage of the oxapenem-3-carboxylic acids used according to the invention is that, in addition to the abovementioned properties of β-lactamase inhibition, they are also antibacterially active on their own. Substances with similar properties are known, for example formimino-thienamycin (Lit .: Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, ed. By GI Gregory, The Royal Society, London, page 279 (1981)). However, the compounds used according to the invention show a faster, more progressive and more irreversible inhibition of the β-lactamases in many clinically relevant bacteria. For example, the cephalosporinase of E. cloacae 908 R is inhibited 780 times more effectively in vitro by the 2-tert.-butyl-6-hydroxymethyloxapenem-3-carboxylic acid K salt according to the invention than by formiminothienamycin.

Die erfindungsgemäß verwendeten Oxapenem-3-carbonsäuren können im Verhältnis 1:1 mit einem herkömmlichen Antibiotikum kombiniert werden. Die hohe Wirksamkeit als ß-Lactamasehemmer erlaubt es aber, Kombinationen mit weit geringeren Anteilen der erfindungsgemäßen Stoffe herzustellen. So ist in den meisten Fällen ein Verhältnis von 1:10 zwischen den erfindungsgemäß verwendeten Stoffen und dem herkömmlichen Antibiotikum ausreichend, um das Wachstum de ß-lactamasebildenden Keime in vitro rasch und wirkungsvoll zu hemmen. Aber auch andere Verhältnisse von 1:50 bis 1:1 sind möglich. Die erfindungsgemäß verwendeten Oxapenem-3-carbonsäuren können als Racemat oder in der (5R)-enantiomerenreinen Form in den obengenannten Kombinationen verwendet werden.The oxapenem-3-carboxylic acids used according to the invention can be combined in a ratio of 1: 1 with a conventional antibiotic. However, the high effectiveness as a β-lactamase inhibitor makes it possible to produce combinations with far lower proportions of the substances according to the invention. In most cases, a ratio of 1:10 between the substances used in accordance with the invention and the conventional antibiotic is sufficient to quickly and effectively inhibit the growth of the ß-lactamase-forming germs in vitro. But other ratios from 1:50 to 1: 1 are also possible. The oxapenem-3-carboxylic acids used according to the invention can be used as a racemate or in the (5R) -enantiomerically pure form in the above-mentioned combinations.

Herkömmliche Antibiotika, die in pharmazeutischen Zubereitungen gemeinsam mit den erfindungsgemäß verwendeten Oxapenem-3-carbonsäuren verwendet werden können, sind klassische (wie z.B. die Penicilline und Cephalosporine) wie auch nichtklassische (wie z.B. Peneme, Catapeneme oder Monobactame) ß-Lactamantibiotika. Beispiele dafür sind Ampicillin, Amoxicillin, Azlocillin, Mezlocillin, Ticarcillin, Cefoperazon, Cephalexin, Cefudor, Cefaloridin, Cefazolin, Ceftrazidin, Methicillin, Mecillinam, Penicillin G, Azthreonam, Formimino-thienamycin, Moxalactam u.ä.Conventional antibiotics that can be used in pharmaceutical preparations together with the oxapenem-3-carboxylic acids used according to the invention are classic (such as, for example, the penicillins and cephalosporins) as well as non-classical (such as, for example, penems, catapenems or monobactams) β-lactam antibiotics. Examples include ampicillin, amoxicillin, azlocillin, mezlocillin, ticarcillin, cefoperazone, cephalexin, cefudor, cefaloridine, cefazolin, ceftrazidine, methicillin, Mecillinam, Penicillin G, Azthreonam, Formimino-thienamycin, Moxalactam and the like.

Solche Zubereitungen sind effektiv gegen gram-positive, gram-negative, aerobe und anaerobe ß-lactamasebildende und sensitive Bakterien, wie z.B. Staphylokokken, Streptokokken und Enterobakterien. Auch eigentliche Problemkeime, wie z.B. ß-lactamasebildende Pseudomonas aeruginosa werden effektiv gehemmt von bestimmten Zubereitungen. Entscheidend ist hier, daß das herkömmliche Antibiotikum, mit dem die erfindungsgemäß verwendete Oxapenem-3-carbonsäure kombiniert wird, in das Innere des Bakteriums einzudringen vermag.Such preparations are effective against gram-positive, gram-negative, aerobic and anaerobic β-lactamase-forming and sensitive bacteria, such as e.g. Staphylococci, streptococci and enterobacteria. Even problematic germs, such as β-lactamase-forming Pseudomonas aeruginosa are effectively inhibited by certain preparations. It is crucial here that the conventional antibiotic, with which the oxapenem-3-carboxylic acid used according to the invention is combined, is able to penetrate into the interior of the bacterium.

Bevorzugt sind phamazeutische Zubereitungen von Penicillinen und Cephalosporinen mit den erfindungsgemäß verwendeten Oxapenem-3-carbonsäuren; besonders bevorzugt sind Kombinationen von Penicillinen mit 2-tert.-Butyl-6-hydroxy-methyloxapenem-3-carbonsäure-K-Salz.Preferred are pharmaceutical preparations of penicillins and cephalosporins with the oxapenem-3-carboxylic acids used according to the invention; Combinations of penicillins with 2-tert-butyl-6-hydroxy-methyloxapenem-3-carboxylic acid K salt are particularly preferred.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 6-unsubstituierten, 6-mono oder 6,6-disubstituierten 1-Oxapen-2-em-3-carbonsäuren, die in 2-Stellung mit besonderen Resten versehen sind. Diese Rest sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ein zentrales Kohlenstoffatom besitzen, welches direkt an den Oxapenem-Nucleus gebunden ist und welches drei weitere, über C-Atome verbundene Gruppen gebunden hält. Diese Verbindungen sind nützliche Antibiotika und sie können durch die allgemeinen Strukturformeln.

Figure imgb0002

dargestellt werden, in denen R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt werden aus: Wasserstoff oder den pharmazeutisch annehmbaren, über C-C-Einfachbindungen an den übrigen Molekülteil gebundenen Gruppen, die enthalten: substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Alkenylcycloalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Carboxy oder Cyano, worin die vorhergehenden Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Molekülteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die Cycloalkyl- oder die Cycloalkenyl-Molekülteile 3 bis 6 und die Aryl-Molekülteile 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl, Heteroaralkinyl, Alkylheteroaryl, Heterocyclyl, Heterocyclylakyl, Heterocyclylalkenyl, Heterocyclylalkinyl, Alkylheterocyclyl, worin die vorhergehenden Alkyl-, Alkenyl- oder die Alkinyl-Molekülteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und der heteroaromatische oder heterocyclische Molekülteil mono- oder bicyclisch ist und 3 bis 10 Ringatome enthält, wovon eines oder mehrere ausgewählt werden aus der Gruppe: Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und wobei die Substituenten der oben aufgeführten Gruppen sein können; Geschütztes oder ungeschütztes Hydroxy, Hydroxyalkyloxy, Aminoalkyloxy, Amidinoalkyloxy, Alkyloxy, Acyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyl, Thiocarbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy, Alkylthiocarbamoyloxy, Mercapto, Alkylthio, Hydroxyalkylthio, Aminoalkylthio, Amidinoalkylthio, Acylthio, Arylthio, Alkylheteroarylthio, Hydroxyalkylheteroarylthio, Heterocyclylthio, Carbamoylthio, Alkylcarbamoylthio, Thiocarbamoylthio, Alkylthiocarbamoylthio, geschütztes oder ungeschütztes Amino oder Monoalkylamino, Dialkylamino, Oxo, geschütztes oder ungeschütztes Oximino oder Alkylimino, Tetraalkylammonium, Cycloalkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Heterocyclylamino, Acylamino, Amidino, Alkylamidino, Guanidino, Alkylguanidino, Carbamoylamino, Alkylcarbamoylamino, Thiocarbamoylamino, Alkylthiocarbamoylamino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Azido, Cyano, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Sulfamoyloxy, Alkylsulfonyloxy oder geschütztes oder ungeschütztes Sulfo, Sulfoxy oder Carboxy, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ein- oder mehrfach auftreten und ihr Alkyl-Molekülteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome, ihr Aryl-Molekülteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und wobei der heteroaromatische oder heterocyclische Molekülteil mono-oder bicyclisch ist und 3 bis 10 Ringatome enthält, wovon eines oder mehrere ausgewählt werden aus der Gruppe: Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und dadurch gekennzeichnet, daß R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus den vorhergehend genannten, über Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen an den übrigen Molekülteil gebundenen pharmazeutisch annehmbaren Gruppen.The invention relates to the use of 6-unsubstituted, 6-mono or 6,6-disubstituted 1-oxapen-2-em-3-carboxylic acids which are provided with special radicals in the 2-position. These radicals are characterized by the fact that they have a central carbon atom which is bonded directly to the oxapenem nucleus and which holds three further groups which are connected via carbon atoms. These compounds are useful antibiotics and they can be represented by the general structural formulas.
Figure imgb0002
in which R¹ and R² are selected independently of one another from: hydrogen or the pharmaceutically acceptable groups which are bonded to the remaining part of the molecule via CC single bonds and which contain: substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, alkylcycloalkenyl, cycloalkylalkyl , Alkenylcycloalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, carboxy or cyano, in which the preceding alkyl, alkenyl or alkynyl molecule parts have 1 to 6 carbon atoms, the cycloalkyl or cycloalkenyl molecule parts 3 to 6 and the aryl molecule parts Contain 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl, heteroaralkynyl, alkylheteroaryl, heterocyclyl, heterocyclylakyl, heterocyclylalkenyl, heterocyclylalkynyl, alkylheterocyclyl, in which the foregoing alkyl, alkenyl, or 1-alkylaromatic or 1-alkylaromatic or 1-vinylaromatic or 1-alkylaromatic all is mono- or bicyclic and contains 3 to 10 ring atoms, one or more of which are selected from the group: oxygen, sulfur and nitrogen, and where the substituents can be of the groups listed above; Protected or unprotected hydroxy, hydroxyalkyloxy, aminoalkyloxy, amidinoalkyloxy, alkyloxy, acyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyclyloxy, carbamoyl, carbamoyloxy, thiocarbamoyl, Thiocarbamoyloxy, alkylcarbamoyloxy, Alkylthiocarbamoyloxy, mercapto, alkylthio, hydroxyalkylthio, aminoalkylthio, Amidinoalkylthio, acylthio, arylthio, Alkylheteroarylthio, Hydroxyalkylheteroarylthio, heterocyclylthio, Carbamoylthio, Alkylcarbamoylthio, Thiocarbamoylthio, Alkylthiocarbamoylthio, protected or unprotected amino or monoalkylamino, dialkylamino, oxo, protected or unprotected oximino or Alkylimino, tetraalkylammonium, cycloalkylamino, arylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, acylamino, amidino, alkylamidino, guanidino, alkylguanidino, carbamoylamino, alkylcarbamoylamino, thiocarbamoylamino, alkylthiocarbamoysino, fluorine, fluorine, sulfonyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfonyl Sulfamoyloxy, alkylsulfonyloxy or protected or unprotected sulfo, sulfoxy or carboxy, where the substituents occur one or more times independently of one another and their alkyl moiety 1 to 6 carbon atoms, their aryl moiety Contains 6 to 10 carbon atoms, and wherein the heteroaromatic or heterocyclic part of the molecule is mono- or bicyclic and contains 3 to 10 ring atoms, one or more of which are selected from the group: oxygen, sulfur and nitrogen, and characterized in that R³, R⁴ and R⁵ are selected independently of one another from the aforementioned pharmaceutically acceptable groups bonded to the remaining part of the molecule via single carbon-carbon bonds.

Die Gruppen R³, R⁴ und R⁵ werden unabhängig ausgewählt aus den pharmazeutisch annehmbaren, über C-C-Einfachbindungen an den übrigen Molekülteil gebundenen Gruppen, wie sie obenstehend beschrieben sind.The groups R³, R⁴ and R⁵ are independently selected from the pharmaceutically acceptable groups bonded to the remaining part of the molecule via C-C single bonds, as described above.

Die Schutzgruppen der oben erwähnten, geschützten Substituenten sind an sich bekannte, leicht entfernbare Reste, wie sie üblicherweise in der organischen Synthese zu diesem Zweck Verwendung finden. Solche Schutzgruppen finden sich beispielsweise in T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981.The protecting groups of the above-mentioned protected substituents are known, easily removable residues, as are usually used for this purpose in organic synthesis. Such protective groups can be found, for example, in T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981.

Weiterhin können zwei der Gruppen R³, R⁴ oder R⁵ über Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthaltende Molekülteile miteinander verbrückt sein; sie sind dann Bestandteil eines carbocyclischen oder heterocyclischen Ringes, der drei-, vier-, fünf- oder sechsgliedrig sein kann.Furthermore, two of the groups R³, R⁴ or R⁵ can be bridged to one another via carbon, oxygen, nitrogen and sulfur-containing parts of the molecule; they are then part of a carbocyclic or heterocyclic ring, which can be three, four, five or six-membered.

Weiterhin können die beiden Gruppen R¹ und R² über Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthaltende Molekülteile miteinander verbrückt sein; sie sind dann Bestandteil eines drei-, vier-, fünf- oder sechsgliedrigen carbo- oder heterocyclischen Ringes.Furthermore, the two groups R 1 and R 2 can be bridged to one another via carbon, oxygen, nitrogen and sulfur-containing parts of the molecule; they are then part of a three-, four-, five- or six-membered carbo- or heterocyclic ring.

Beispiele für verbrückende Molekülteile für R¹ und R² bzw. für R³ und R⁴ sind Methylen, Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Oxamethylen, Oxadimethylen, Dioxamethylen, Azadimethylen, Diazamethylen o.ä.Examples of bridging molecular parts for R¹ and R² or for R³ and R⁴ are methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, oxamethylene, oxadimethylene, dioxamethylene, azadimethylene, diazamethylene or the like.

Pharmazeutisch annehmbare Gruppen R¹, R², R³, R⁴ und R⁵, die über C-C-Einfachbindung gebunden sind, sind Gruppen, wie sie beispielsweise bei den β-Lactamantibiotika üblich sind. Solche Gruppen findet man z.B. in M.L. Sassiver, A. Lewis in "Advances in Applied Microbiology, ed. D. Perlman, Academic Press, N.Y. (1970).Pharmaceutically acceptable groups R¹, R², R³, R⁴ and R⁵, which are bonded via a C-C single bond, are groups as are customary, for example, in the case of the β-lactam antibiotics. Such groups can be found e.g. in M.L. Sassiver, A. Lewis in "Advances in Applied Microbiology, ed. D. Perlman, Academic Press, N.Y. (1970).

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester und Amidderivate der Verbindungen (I) und (II).The invention further relates to the use of the pharmaceutically acceptable salts, esters and amide derivatives of the compounds (I) and (II).

Neben den klassischen β-Lactamantibiotika, d.h. den Penicillinen und Cephalosporinen werden heute auch die sogenannten nichtklassischen oder nichttraditionellen β-Lactamantibiotika gegen bakterielle Infektionskrankheiten eingesetzt. Die wichtigsten heute angewandten Verbindungen dieses Typs sind die Peneme und die Carbapeneme. Ein kürzlich erschienenes Buch handelt die Synthese und Pharmakologie dieser neuen Wirkstoffe: Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics, Vol. 2 (Nontraditional ß-Lactam Antibiotics), ed. by R.B. Morin and M. Gorman, Academic Press, New York (1982).In addition to the classic β-lactam antibiotics, ie the penicillins and cephalosporins, the so-called non-classic or non-traditional β-lactam antibiotics are also used today against bacterial infectious diseases. The main ones applied today Compounds of this type are the penems and the carbapenems. A recently published book deals with the synthesis and pharmacology of these new drugs: Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics, Vol. 2 (Nontraditional ß-Lactam Antibiotics), ed. By RB Morin and M. Gorman, Academic Press, New York (1982 ).

Auf Grund der engen strukturellen Verwandtschaft der Oxapenemcarbonsäuren mit den schwefelhaltigen Penemcarbonsäuren oder mit den Carbapenemcarbonsäuren konnte vermutet werden, daß Oxapenem-3-carbonsäuren auch antibakteriell wirksam seien (Tetrahedron 38 (16) 2489-2504 (1982), Seite 2489).Due to the close structural relationship of the oxapenem carboxylic acids with the sulfur-containing penem carboxylic acids or with the carbapenem carboxylic acids, it could be assumed that oxapenem-3-carboxylic acids were also antibacterial (Tetrahedron 38 (16) 2489-2504 (1982), page 2489).

Obwohl eine antibakterielle Wirksamkeit von Oxapenem-3-carbonsäuren erwähnt wurde, z.B. in US 4, 172, 895 oder EP 0 018 305 A1 ist sie niemals durch experimentelle Daten belegt worden. Die einzigen verfügbaren Meßdaten über deren antibakterielle Wirksamkeit finden sich in "Chemistry and Biology of ß-Lactam Antibiotics, Vol. 2 Nontraditional ß-Lactam Antibiotics" ed. by R.B. Morin and M. Gorman, Seite 383:
"(Das Kaliumsalz von 2-Ethyl-1-oxapenem-3-carbonsäure) war zu instabil für die Prüfung der antibakteriellen Aktivität oder des Synergismus mit Ampicillin gegenüber intakten Bakterien."Although an antibacterial activity of oxapenem-3-carboxylic acids has been mentioned, for example in US Pat. No. 4, 172, 895 or EP 0 018 305 A1, it has never been proven by experimental data. The only available measurement data on their antibacterial activity can be found in "Chemistry and Biology of ß-Lactam Antibiotics, Vol. 2 Nontraditional ß-Lactam Antibiotics" ed. By RB Morin and M. Gorman, page 383:
"(The potassium salt of 2-ethyl-1-oxapenem-3-carboxylic acid) was too unstable to test antibacterial activity or synergism with ampicillin against intact bacteria."

Eine in früheren Patentanmeldungen als wirksam vorgestellte Verbindung, die 2-Ethyl-1-oxapen-2-em-3-carbonsäure, war also in Wirklichkeit viel zu wenig stabil in wäßrigem Medium für eine antibakterielle Prüfung und damit als Antibiotikum praktisch unwirksam. Lediglich eine Hemmung von isolierten bakteriellen Enzymen (β-Laktamasen) war nachweisbar.A compound presented as effective in earlier patent applications, the 2-ethyl-1-oxapen-2-em-3-carboxylic acid, was in reality far too unstable in an aqueous medium for an antibacterial test and thus practically ineffective as an antibiotic. Only an inhibition of isolated bacterial enzymes (β-lactamases) was detectable.

Die Instabilität früher bekanntgewordener Oxapenem-3-carbonsäuren, auch Clavem-carbonsäuren genannt, äußerte sich auch bei der Herstellung der Methylester z.B. in J.C.S. Chem. Commun. 1977, 720. Auch diese waren instabil.The instability of previously known oxapenem-3-carboxylic acids, also called clavem-carboxylic acids, was also expressed in the production of the methyl esters, for example in JCS Chem. Commun. 1977 , 720. These were also unstable.

Die geringe Bedeutung der antibakteriell praktisch unwirksamen oder gering wirksamen Oxapenem-3-carbonsäuren mag man auch daran ermessen, daß ihnen in einem 402 Seiten umfassenden Buch über nichtklassische β-Laktamantibiotika (Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics, Vol. 2, ed. by R.B. Morin and M. Gorman, Academic Press, New York 1982) lediglich 5 Seiten gewidmet sind (Seiten 381-385).The minor importance of the antibacterially practically ineffective or ineffective oxapenem-3-carboxylic acids can also be judged by the fact that in a 402-page book on non-classical β-lactam antibiotics (Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics, Vol. 2 , ed. by RB Morin and M. Gorman, Academic Press, New York 1982) only 5 pages (pages 381-385).

Noch viel geringeres Interesse wurde den Oxapenem-3-carbonsäuren in den folgenden Jahren (1982-1986) entgegengebracht, was durch eine vollständige Literatursuche in Chemical Abstracts bestätigt wurde. Unter dem systematischen Namen 4-Oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurden gefunden, daß die Forschung auf diesem Gebiet ständig abnahm: 1977: 3, 1978: 9, 1979: 2, 1980: 6, 1981: 9, 1982: 2, 1983: 5, 1984: 2, 1985: 0, 1986: O Publikationen. Die Oxapenem-3-carbonsäuren waren also wegen ihrer geringen Stabilität und wegen ihrer geringen antibakteriellen Wirksamkeit für die Fachwelt uninteressant geworden. Dieses geringe Interesse an den Oxapenem-3-carbonsäuren verglichen mit demjenigen an anderen nichtklassischen β-Lactamantibiotika zeigt, daß ein Vorurteil der Fachwelt gegen die Brauchbarkeit und Wirksamkeit der Stoffklasse der Oxapenem-3-carbonsäuren z.Zt. besteht.Much less interest was shown in oxapenem-3-carboxylic acids in the following years (1982-1986), which was confirmed by a full literature search in Chemical Abstracts. Under the systematic name 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid, it was found that research in this area was steadily decreasing: 1977: 3, 1978: 9, 1979: 2, 1980: 6, 1981: 9, 1982: 2, 1983: 5, 1984: 2, 1985: 0, 1986: O publications. The oxapenem-3-carboxylic acids had become of no interest to the professional community because of their low stability and their low antibacterial activity. This low level of interest in oxapenem-3-carboxylic acids compared to that in other non-classical β-lactam antibiotics shows that a prejudice among experts against the usability and effectiveness of the substance class of oxapenem-3-carboxylic acids currently. consists.

Die Stabilität von β-Laktamantibiotika ist seit jeher ein zentrales Problem dieser Wirkstoffklasse. So sind beispielsweise im Zweiten Weltkrieg hunderttausende von Soldaten an Wundinfektionen gestorben, weil wegen der Instabilität des Penicillins nicht genügend Material hergestellt werden konnte, um die Erkrankten zu heilen. Erst später mit der Entdeckung der stabilieren, kristallinen Penicilline (Penicillin V und Penicillin G) gelang die Produktion aus Schimmelpilzen im Tausend-Tonnen-Maßstab.The stability of β-lactam antibiotics has always been a central problem in this class of active substances. For example, hundreds of thousands of soldiers died of wound infections in World War II because the instability of penicillin made it impossible to produce enough material to heal the sick. Only later, with the discovery of the stabilized, crystalline penicillins (Penicillin V and Penicillin G), was it possible to produce from molds on a thousand-ton scale.

Auch bei den nichtklassischen B-Laktamantibiotika spielt die Stabilität eine wichtige Rolle: Thienamycin, das z.Zt. wirksamste natürliche Antibiotikum "in vitro" ist sehr hydrolyseempfindlich und deshalb als Therapeutikum nicht anwendbar. Später erst ist ein geeignetes stabileres Derivat (Formiminothienamycin = MK-0787) hergestellt worden (Lit.: Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, ed. by G.I.Gregory, The Royal Society, London, Seite 249 (1981)).Stability also plays an important role in the non-classic B-lactam antibiotics: thienamycin, which is currently most effective natural antibiotic "in vitro" is very sensitive to hydrolysis and therefore not applicable as a therapeutic. Only later was a suitable, more stable derivative (formiminothienamycin = MK-0787) produced (Lit .: Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, ed. By GIGregory, The Royal Society, London, page 249 (1981)).

Die herkömmlichen Oxapenem-3-carbonsäuren sind sehr instabile Stoffe. Es bestand deshalb ein Bedarf auch in dieser Stoffklasse, stabile Derivate herzustellen mit stark verbesserter antibakterieller Wirkung, die sich im wäßrigen Medium lange genug halten, damit sie den Wirkungsort unzuersetzt erreichen, um die pathogenen Bakterien abzutöten.The conventional oxapenem-3-carboxylic acids are very unstable substances. There was therefore a need in this class of substances as well to produce stable derivatives with a greatly improved antibacterial activity, which would remain in the aqueous medium long enough for them to reach the site of action without being decomposed in order to kill the pathogenic bacteria.

Oxapenem-3-carbonsäuren der Formeln I und II sind viel stabiler als die früher bekanntgewordenen Verbindungen. Exakte Messungen bei physiologischen Bedingungen, d.h. im wäßrigen Phosphatpuffer bei pH 7,4 und 37° C mit Hilfe der UV-Spektroskopie zeigten eine überraschende Abhängigkeit der Stabilität der Verbindungen III von den Substituenten R¹, R², R³, R⁴ und R⁵.

Figure imgb0003
Oxapenem-3-carboxylic acids of formulas I and II are much more stable than the previously known compounds. Exact measurements under physiological conditions, ie in the aqueous phosphate buffer at pH 7.4 and 37 ° C with the help of UV spectroscopy showed a surprising dependence of the stability of the compounds III on the substituents R¹, R², R³, R⁴ and R⁵.
Figure imgb0003

Verbindung IIIa ist identisch mit I (R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = CH₃.Compound IIIa is identical to I (R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = CH₃.

Mit diesen Messungen wird erstmals bewiesen, daß über Kohlenstoff gebundene Gruppen Rc, Rd, Re eine bedeutende Stabilisierung der Oxapenem-3-carbonsäuren bewirken. Schon eine einzige Gruppe Rc, Rd oder Re = H führt zu einer drastischen Erniedrigung der Stabilität.These measurements prove for the first time that groups R c , R d , R e bonded via carbon bring about a significant stabilization of the oxapenem-3-carboxylic acids. Even a single group R c , R d or R e = H leads to a drastic reduction in stability.

Die in früheren Patentanmeldungen (z.B. in EP 18305) als bevorzugt bezeichnete Verbindung IIIe hydrolysiert in wenigen Minuten und könnte durch die Blutbahn (pH 7,4, 37° C) niemals effizient an den Wirkort unbeschadet transportiert werden. Aber auch in vitro ist IIIe wegen sofortiger Hydrolyse antibakteriell praktisch unwirksam. Bei Verwendung von Staphylococcus aureus DSM 1104 wurden nach Auftragen von 250 »g IIIe nur ein Hemmhof von wenigen mm festgestellt im Agar-Diffusionstest.The compound IIIe designated as preferred in previous patent applications (e.g. in EP 18305) hydrolyzes in a few minutes and could never be efficiently transported to the site of action without damage through the bloodstream (pH 7.4, 37 ° C). IIIe is also antibacterially practically ineffective in vitro due to immediate hydrolysis. When using Staphylococcus aureus DSM 1104, after applying 250 »g IIIe, only an inhibition zone of a few mm was found in the agar diffusion test.

Die Verbindungen der Formeln I und II besitzen eine hohe Wirksamkeit gegen Staphylococcus aureus. Gewisse Vertreter sind ebenso wirksam gegen grampositive wie gegen gramnegative Keime und resistente Bakterien. So ergibt die Verbindung (I) (R¹, R² = H; R³, R⁴, R⁵ = CH₃), die sich vom antibakteriell praktisch unwirksamen IIIe nur durch den Mehrbesitz von drei Methylgruppen auszeichnet, folgende Hemmhof-Durchmesser nach Auftragen von 200 »g Substanz im Agar-Diffusionstest: Staph. aureus DSM 1104 45 mm Staph. aureus 012484/77 (Penicillin- und Cephalosporin-resistent) 47 mm Escherichia coli DSM 1103 41 mm The compounds of the formulas I and II have a high activity against Staphylococcus aureus. Certain representatives are just as effective against gram-positive as against gram-negative germs and resistant bacteria. Thus, the compound (I) (R¹, R² = H; R³, R⁴, R⁵ = CH₃), which is characterized by the antibacterially practically ineffective IIIe only by having more than three methyl groups, results in the following inhibition diameter after application of 200 »g of substance in the agar diffusion test: Staph. aureus DSM 1104 45 mm Staph. aureus 012484/77 (penicillin and cephalosporin resistant) 47 mm Escherichia coli DSM 1103 41 mm

Durch geeignete Substitution konnte die Wirksamkeit gegenüber gewissen Keimen erheblich gesteigert werden. So zeigt beispielsweis die Verbindung (I) (R¹ = H; R² = CH₂OH; R³, R⁴, R⁵ = CH₃) Hemmhof-Durchmesser nach Auftragen von nur 10 »g Substanz: Staph. aureus DSM 1104 30 mm Staph. aureus 012484/77 32 mm Escherichia coli DSM 1103 30 mm Escherichia coli W 3110 R6K (TEM 1) (ß-Lactamase bildend) 29 mm The effectiveness against certain germs could be increased considerably by suitable substitution. For example, the compound (I) (R¹ = H; R² = CH₂OH; R³, R⁴, R⁵ = CH₃) shows the inhibition zone diameter after application of only 10 »g of substance: Staph. aureus DSM 1104 30 mm Staph. aureus 012484/77 32 mm Escherichia coli DSM 1103 30 mm Escherichia coli W 3110 R6K (TEM 1) (ß-lactamase forming) 29 mm

Die obigen Daten zeigen, daß die bisher als antibakteriell praktisch unwirksam und folglich als uninteressant betrachtete Klasse der Oxapenem-3-carbonsäuren erstmals unter die der wirksamsten antibakteriellen Mittel überhaupt aufrückt. Penicillin V (130 »g) zeigte nur eine starke Hemmwirkung gegen Staph. aureus 1104 (42 mm) und eine minimale Wirkung gegen E. coli DSM 1103 (13 mm). Die beiden anderen Keime wurden nicht gehemmt. Vergleichbare Daten über die antibakterielle Wirksamkeit des natürlichen Antibiotikums Thienamycin finden sich in Journ. Amer. Chem. Soc. 100, 8004 (1978): Die Hemmhof-Durchmesser nach Auftragen von 25 »g Substanz betrugen hier bei Verwendung von ähnlichen Keimen 28-41 mm.The above data show that the class of oxapenem-3-carboxylic acids, which has hitherto been regarded as practically ineffective as antibacterial and consequently as uninteresting, is moving among those of the most effective antibacterial agents at all. Penicillin V (130 »g) showed only a strong inhibitory effect against staph. aureus 1104 (42 mm) and minimal activity against E. coli DSM 1103 (13 mm). The other two germs were not inhibited. Comparable data on the antibacterial activity of the natural antibiotic thienamycin can be found in Journ. Amer. Chem. Soc. 100 , 8004 (1978): The Hemmhof diameters after applying 25 »g of substance were 28-41 mm when using similar germs.

Diese Antibiotika sind gegenüber vielen grampositiven, gramnegativen, Penicillin-resistenten und Cephalosporin-resistenten Bakterien wirksam. Die Voraussetzung für diese hohe Wirksamkeit und Anwendbarkeit wird geschaffen durch die Trisubstituion des exocyclischen, allylischen Kohlenstoffatoms von I bzw. II mit drei via Kohlenstoffatome gebundenen Gruppen R³, R⁴ und R⁵. Die überlegende antibaketrielle Wirksamkeit dieser Oxapenem-3-carbonsäuren konnte nach dem Stand der Wissenschaft nicht in diesem Maße erwartet werden.These antibiotics are effective against many gram-positive, gram-negative, penicillin-resistant and cephalosporin-resistant bacteria. The prerequisite for this high effectiveness and applicability is created by the tri-substitution of the exocyclic, allylic carbon atom of I or II with three groups R³, R⁴ and R⁵ bonded via carbon atoms. The superior antibacterial effectiveness of these oxapenem-3-carboxylic acids could not be expected to this extent according to the current state of science.

Die Verbindungen der obigen Formeln I und II werden zweckdienlich nach dem folgenden Schema hergestellt:

Figure imgb0004

Verbindungen II werden zweckdienlich nach dem folgenden Reaktionsschema gewonnen:
Figure imgb0005
worin in beiden Reaktionsschemata R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebenen Definitionen besitzen, R⁶ eine leicht entfernbare Schutz- bzw. Maskierungsgruppe bedeutet und wobei R⁶ ebenfalls der Molekülteil eines pharmazeutisch annehmbaren Esters sein kann. Typischerweise ist die Schutzgruppe R⁶ eine Acylgruppe, wie niedrig-Alkanoyl, Aralkylcarbonyl o.ä, wie Acetyl, Brom-tert.-butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Formyl, Trifluoracetyl u.ä., oder eine Trialkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl; und typischerweise ist die Schutzgruppe R⁶ eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl- oder ähnliche Gruppe, wie Benzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Trimethoxybenzyl, 2-Oxopropyl, 2-Oxo-2-phenylethyl, Allyl, 2-Cycloethyl, 2-Trimethylsilyloxyethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pivaloyloxymethyl, Brom-tert.-butyl u.ä.The compounds of formulas I and II above are conveniently prepared according to the following scheme:
Figure imgb0004
Compounds II are expediently obtained according to the following reaction scheme:
Figure imgb0005
wherein in both reaction schemes R¹, R², R³, R⁴ and R⁵ have the definitions given above, R⁶ is an easily removable protective or masking group and where R⁶ can also be the molecular part of a pharmaceutically acceptable ester. Typically the protective group R⁶ is an acyl group, such as lower alkanoyl, aralkylcarbonyl or the like, such as acetyl, bromo-tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, formyl, trifluoroacetyl and the like, or a trialkylsilyl group, such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl; and typically the protecting group R⁶ is a substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl, alkenyl or similar group such as benzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, trimethoxybenzyl, 2-oxopropyl, 2-oxo-2-phenylethyl, allyl, 2 -Cycloethyl, 2-trimethylsilyloxyethyl, 2,2,2-trichlorethyl, pivaloyloxymethyl, bromine-tert-butyl and the like.

Typischerweise ist R⁷ eine substituierte oder unsubstituierte, verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, Aralkylgruppe, Arylgruppe, Heteroaryl oder Heteroaralkylgruppe, wobei die Substituenten Niederalkyl, Acyloxy, Chlor, Brom, Nitro, Niederalkyloxy, Cyano u.ä. bedeuten und die Heteroatome des Heteroaryl- oder Heteroaralkylteils ausgewählt werden aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Besonders typische Reste R⁷ sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Phenyl, Tolyl, Benzyl, Triphenylmethyl, tert.-Butyl, 2-Mercaptobenzthiazolyl u.ä.Typically R⁷ is a substituted or unsubstituted, branched or unbranched alkyl group, aralkyl group, aryl group, heteroaryl or heteroaralkyl group, the substituents lower alkyl, acyloxy, chlorine, bromine, nitro, lower alkyloxy, cyano and the like. mean and the heteroatoms of the heteroaryl or heteroaralkyl part are selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. Particularly typical R⁷ radicals are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, phenyl, tolyl, benzyl, triphenylmethyl, tert-butyl, 2-mercaptobenzothiazolyl and the like.

Obige Reaktionsdiagramme werden im folgenden näher in Worten erläutert. Ein geeignet substituiertes Azetidinon (1) oder (7) wird mit dem Säurehalogenid (2) mit etwa 1 bis 2 Äquivalenten einer Base wie Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis-(trimethylsilylamid) u.ä., bei niedriger Temperatur von etwa -70° C bis 0° C innerhalb etwa einer Stunde zu 3 bzw. 8 umgesetzt. Die Identität des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt nur, daß die Reaktionsteilnehmer löslich sind und es bei der Umsetzung inert oder im wesentlichen inert ist. Bei der Reaktion (1 → 3) bzw. (7 → 8) wird zweckdienlich Tetrahydrofuran, Dioxan, Glyme, Dimethylformamid oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel mit Hexan verwendet.The above reaction diagrams are explained in more detail below in words. A suitably substituted azetidinone ( 1 ) or ( 7 ) is mixed with the acid halide ( 2 ) with about 1 to 2 equivalents of a base such as butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium bis- (trimethylsilylamide) and the like, at a low temperature of about -70 ° C to 0 ° C converted to 3 or 8 within about an hour. The identity of the solvent is not critical, provided only that the reactants are soluble and that the reaction is inert or substantially inert. In the reaction ( 1 → 3 ) or ( 7 → 8 ), tetrahydrofuran, dioxane, glyme, dimethylformamide or a mixture of these solvents with hexane is expediently used.

Die Reaktion (3 → 4) bzw. (8 → 9) kann nach irgend einem bekannten Halogenierungsverfahren durchgeführt werden. Geeignete Halogenierungsmittel sind Chlor, Brom, Iod, Sulfurylchlorid u.ä. Bei einem bevorzugten Halogenierungsverfahren wird 3 bzw. 8 in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Toluol oder Methylenchlorid mit 1 bis 2 Äquivalenten Chlor behandelt. Typischerweise weird diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa -70° C bis 0° C während 0,5 bis 2 Stunden durchgeführt.The reaction ( 3 → 4 ) or ( 8 → 9 ) can be carried out by any known halogenation method. Suitable halogenating agents are chlorine, bromine, iodine, sulfuryl chloride and the like. In a preferred halogenation process, 3 or 8 is treated with 1 to 2 equivalents of chlorine in an inert solvent such as carbon tetrachloride, toluene or methylene chloride. Typically, this reaction is carried out at a temperature of about -70 ° C to 0 ° C for 0.5 to 2 hours.

Bei der Reaktion (4 → 5) bzw. (9 → 10) wird 4 bzw. 9 mit etwa 1 bis 2 Äquivalenten einer Base wie beispielsweise Natriummethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumphenolat, Natriumthiophenolat, Diazabicycloundecen u.ä. in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid zu 5 bzw. 10 umgesetzt. Die typische Reaktionszeit beträgt etwa 30 Minuten bis 2 Stunden, die typische Reaktionstemperatur etwa -70° C bis Raumtemperatur.In the reaction ( 4 → 5 ) or ( 9 → 10 ), 4 or 9 is mixed with about 1 to 2 equivalents of a base such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium phenolate, sodium thiophenolate, diazabicycloundecene and the like. in one suitable inert solvents such as toluene, tetrahydrofuran or dimethylformamide converted to 5 or 10 . The typical reaction time is about 30 minutes to 2 hours, the typical reaction temperature is about -70 ° C to room temperature.

Bei der direkten Cyclisierungsreaktion (3 → 5) bzw. (8 → 10) wird 3 bzw. 8 mit 1-3 Äquivalenten eines Quecksilber(II)salzes wie beispielsweise Quecksilberchlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Glyme, Dioxan oder Tetrahydrofuran zu 5 bzw. 10 umgesetzt. Auch Gemische zweier oder mehrerer Quecksilber(II)salze, beispielsweise das 1:1-Gemisch von Quecksilber(II)oxid und Quecksilber(II)-chlorid werden typischerweise benutzt. Die typische Reaktionstemperatur beträgt 60-100° C, die typische Reaktionszeit 2 bis 20 Stunden.In the direct cyclization reaction ( 3 → 5 ) or ( 8 → 10 ), 3 or 8 with 1-3 equivalents of a mercury (II) salt such as mercury chloride in a suitable inert solvent such as glyme, dioxane or tetrahydrofuran to 5 or 10 implemented. Mixtures of two or more mercury (II) salts, for example the 1: 1 mixture of mercury (II) oxide and mercury (II) chloride, are typically used. The typical reaction temperature is 60-100 ° C, the typical reaction time 2 to 20 hours.

Die Entfernung der Schutzgruppe (5 → 6) bzw. (10 → 11) erfolgt nach an sich wohlbekanntem Verfahren, wie katalytische Hydrierung, Hydrolyse, Reduktion, nucleophile Substitution, Solvolyse u.ä. Geeignete Hydrierungskatalysatoren für die Schutzgruppenabspaltung umfassen die Platinmetalle und ihre Oxide, Raney-Nickel, Palladium auf Kohle, u.ä., geeignete Lösungsmittel für die Hydrierung sind Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester/H₂O, Ethanol/H₂O u.ä. in Abwesenheit von Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 50 at. Die Hydrierung dauert typischerweise 5 Minuten bis 2 Stunden bei einer Temperatur von 0-25° C und wird gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat durchgeführt. Beim hydrolytischen Abbau der Schutzgruppe wird 5 bzw. 10 in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran/H₂O mit 1 Äquivalent Base wie z.B. verdünnter wäßriger Natronlauge u.ä. versetzt. Typischerweise dauert die Reaktion 5-60 Minuten; die Reaktionstemperatur beträgt -30 bis 0° C. Beim reduktiven Abbau der Schutzgruppe wird 5 bzw. 10 in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure/Wasser mit 1 - 3 Äquivalenten eines Reduktionsmittels, beispielsweise Zinkstaub u.ä. versetzt. Typischerweise dauert die Reaktion 30 Minuten bis 2 Stunden; die Reaktionstempertur beträgt -30° C bis Raumtemperatur. Beim Abbau der Schutzgruppe durch nucleophile Substitution wird 5 bzw. 10 in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran mit einem nucleophilen Agens, beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid u.ä. umgesetzt. Typischerweise dauert die Reaktion 30 Minuten bis 2 Stunden; die Reaktionstemperatur beträgt -30° C bis Raumptemperatur. Beim Abbau der Schutzgruppe durch Solvolyse wird 5 bzw. 10 in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran mit 1 bis 2 Äquivalenten einer Lewissäure, beispielsweise Aluminiumtrichlorid versetzt und anschließend mit einem solvolysierenden Lösungsmittel, beispielsweise Wasser versetzt. Typischerweise dauert die Reaktion 30 Min. bis 2 Stunden; Reaktionstemperatur beträgt 0° C bis Raumtemperatur.The protective group ( 5 → 6 ) or ( 10 → 11 ) is removed by a method which is well known per se, such as catalytic hydrogenation, hydrolysis, reduction, nucleophilic substitution, solvolysis and the like. Suitable hydrogenation catalysts for deprotection include the platinum metals and their oxides, Raney nickel, palladium on carbon, etc., suitable solvents for the hydrogenation are methanol, ethanol, ethyl acetate / H₂O, ethanol / H₂O and the like. in the absence of hydrogen at a pressure of 1 to 50 at. The hydrogenation typically takes 5 minutes to 2 hours at one temperature from 0-25 ° C and is optionally carried out in the presence of a weak base, for example sodium hydrogen carbonate. During the hydrolytic degradation of the protective group, 5 or 10 is in a suitable solvent such as tetrahydrofuran or tetrahydrofuran / H₂O with 1 equivalent of base such as dilute aqueous sodium hydroxide solution and the like. transferred. The reaction typically lasts 5-60 minutes; the reaction temperature is -30 to 0 ° C. When the protective group is reductively broken down, 5 or 10 are dissolved in a suitable solvent, for example acetic acid / water, with 1-3 equivalents of a reducing agent, for example zinc dust and the like. transferred. The reaction typically lasts 30 minutes to 2 hours; the reaction temperature is -30 ° C to room temperature. When the protective group is broken down by nucleophilic substitution, 5 or 10 are dissolved in an inert solvent, for example tetrahydrofuran with a nucleophilic agent, for example tetrabutylammonium fluoride and the like. implemented. The reaction typically lasts 30 minutes to 2 hours; the reaction temperature is -30 ° C to room temperature. When the protective group is broken down by solvolysis, 5 or 10 in a suitable solvent, for example tetrahydrofuran, is mixed with 1 or 2 equivalents of a Lewis acid, for example aluminum trichloride, and then a solvolysing solvent, for example water. The reaction typically lasts 30 minutes to 2 hours; Reaction temperature is 0 ° C to room temperature.

Die dreifach substituierten Acetylchloride (2) sind teilweise im Handel erhältlich wie z.B. Pivaloylchlorid oder 3-Chlorpivaloylchlorid oder sie sind literaturbekannt wie z.B. 2-Methyl-2-phenylpropanoylchlorid (Helv. Chim. Acta 54, 870 (1971); J. Org. Chem. 39, 3268 (1974)) oder 3-Acetoxypivaloylchlorid (Bull. Chem. Soc. France 31, 125 (1904); J. Org. Chem. 24, 1228 (1959)) oder sie können in Analogie zu ähnlichen bekannten Stoffen hergestellt werden wie z.B. 2-Methyl-2-thienylpropanoylchlorid nach der Synthesevorschrift für das Phenylderivat.Some of the triply substituted acetyl chlorides ( 2 ) are commercially available, such as pivaloyl chloride or 3-chloropivaloyl chloride, or they are known from the literature, such as 2-methyl-2-phenylpropanoyl chloride (Helv. Chim. Acta 54 , 870 (1971); J. Org. Chem 39 , 3268 (1974)) or 3-acetoxypivaloyl chloride (Bull. Chem. Soc. France 31 , 125 (1904); J. Org. Chem. 24 , 1228 (1959)) or they can be prepared in analogy to similar known substances such as 2-methyl-2-thienylpropanoyl chloride according to the synthesis instructions for the phenyl derivative.

Die Verbindungen der Formeln 3 bzw. 8 und 4 bzw. 9 liegen wegen der Trisubstitution des α-Kohlenstoffatoms durch die via Kohlenstoffatome gebundenen Gruppen R³, R⁴ und R⁵ ausschließlich als Ketone vor, was sich durch das Fehlen von NMR-Enol-Resonanzen bei 11.6 ppm (Tetrahedron 38, (16), 2489-2504 (1982), Seite 2490) und die Anwesenheit einer Keton-Carbonylbande bei ∼ 1720 cm⁻¹ und einer Bande eines gesättigten Carbonsäureesters bei ∼ 1755 cm⁻¹ im IR-Spektrum aufgenommen in Methylenchlorid äußerte. Die Ketonstruktur ist auch durch mangelnde Reaktivität bewiesen: So ergeben diese Verbindungen , in Methylenchlorid auf ein Filterpapier aufgetragen und mit wäßriger Eisen(III)chlorid-Lösung besprüht, keine violette Färbung. Die Ketone der Formeln 3 bzw. 8 und 4 bzw. 9 werden auch nicht, mit Diazomethanlösung in Ether versetzt, in die Enolether umgewandelt. Alle diese Befunde stehen im Gegensatz zu früher bekanntgewordenen Zwischenprodukten ohne die Trisubstitution; diese lagen ausschließlich oder hauptsächlich als Enole vor (z.B. in EP 0 018 305 Al, Seite 3; Tetrahedron 38, (16), 2490 (1982); J.C.S. Chem. Comm. 1977, 720, J.C.S. Chem. Comm. 1977, 905).The compounds of the formulas 3 and 8 and 4 and 9 are only present as ketones because of the trisubstitution of the α-carbon atom by the groups R³, R⁴ and R⁵ bonded via carbon atoms, which is due to the lack of NMR enol resonances at 11.6 ppm (Tetrahedron 38 , (16), 2489-2504 (1982), page 2490) and the presence of a ketone carbonyl band at ∼ 1720 cm⁻¹ and a band of a saturated carboxylic acid ester at ∼ 1755 cm⁻¹ in the IR spectrum in Methylene chloride expressed. The ketone structure is also demonstrated by a lack of reactivity: For example, these compounds, applied to a filter paper in methylene chloride and sprayed with aqueous iron (III) chloride solution, do not give a violet color. The ketones of the formulas 3 and 8 and 4 and 9 are also not converted into the enol ethers with a diazomethane solution in ether. All of these findings are in contrast to previously known intermediates without tri-substitution; these were present exclusively or mainly as enols (for example in EP 0 018 305 Al, page 3; Tetrahedron 38 , (16), 2490 (1982); JCS Chem. Comm. 1977 , 720, JCS Chem. Comm. 1977, 905) .

Zwar wurden in früheren Patentanmeldungen (z.B. in EP 0 018 305 Al) Oxapenem-3-carbonsäuren mit verzweigten aliphatischen Resten in 2-Stellung erwähnt. Weil diese aber aus Enolen hergestellt wurden, kann es sich nicht um die Verbindungen I oder II handeln.Earlier patent applications (e.g. in EP 0 018 305 Al) mentioned oxapenem-3-carboxylic acids with branched aliphatic radicals in the 2-position. However, because these were made from enols, they cannot be compounds I or II.

Bei Verwendung von chiralen Azetidin-2-onen der Formeln 1 bzw. 7 mit der 4R-Konfiguration werden gegebenenfalls nach den beschriebenen Reaktionsschemata (1 → 6) bzw. (7 → 11) chirale 1-Oxapen-2-em-3-carbonsäuren (I) bzw. (II) erhalten, die ebenfalls die 4R-Konfiguration besitzen.If chiral azetidin-2-ones of the formulas 1 or 7 with the 4R configuration are used, chiral 1-oxapen-2-em-3-carboxylic acids are optionally converted according to the reaction schemes ( 1 → 6 ) or ( 7 → 11 ) (I) or (II) obtained, which also have the 4R configuration.

Eine Variante der Synthese von Verbindungen (I) und (II) ergibt sich gegebenenfalls durch eine Unwandlung der Gruppen R³, R⁴, R⁵ auf der Stufe des Ketons 3 bzw. 8. So kann beispielsweise eine Gruppe R³ = Alkyl-Cl mit Nucleophilen wie z.B. Tetraalkylammoniumazid in eine Gruppe R³ Alkyl-N₃ übergeführt werden. Typisches Lösungsmittel für die beispielhafte Reaktion ist DMF. Typische Reaktionstemperatur ist 0° C bis 80° C und die Reaktion dauert typischerweise 2-48 Stunden.A variant of the synthesis of compounds (I) and (II) may result from conversion of the groups R³, R⁴, R⁵ at the level of ketone 3 and 8, respectively. For example, a group R³ = alkyl-Cl with nucleophiles such as tetraalkylammonium azide can be converted into a group R³ alkyl-N₃. Typical DMF is the solvent for the exemplary reaction. Typical reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C and the reaction typically lasts 2-48 hours.

Eine vorteilhafte Variante der Synthese von Verbindungen (I) und (II) ergibt sich gegebenenfalls durch eine mehrfache Abspaltung von ausgewählten Schutzgruppen in der Stufe (5 → 6) bzw. (10 → 11). So können beispielsweise geschützte Hydroxyalkylgruppen R¹, R² aber auch geschützte Hydroxyalkyl- oder geschützte Aminoalkylgruppen R³, R⁴, R⁵ bei der Entfernung der Schutzgruppe R⁶ gleich mit freigesetzt werden.An advantageous variant of the synthesis of compounds (I) and (II) may result from multiple cleavage of selected protective groups in stages ( 5 → 6 ) and ( 10 → 11 ). For example, protected hydroxyalkyl groups R¹, R² but also protected hydroxyalkyl or protected aminoalkyl groups R³, R⁴, R⁵ can also be released when the protective group R⁶ is removed.

Im folgenden wird die Synthese des Ausgangsmaterials 1 beschrieben. 1 wird nach an sich bekannten Verfahren aus 4-Acyloxyazetidin-2-onen der Formel 12 oder aus Sulfonylazetidin-2-onen der Formel 13 auf folgendem Weg hergestellt:

Figure imgb0006
Figure imgb0007
worin R¹, R², R⁷ und R⁶ die obengenannten Bedeutungen haben und R⁸ eine Alkyl- oder Arylgruppe wie beispielsweise Methyl oder Phenyl bedeutet, R⁹ ist typischerweise eine Alkyl- oder Arylgruppe, wie beispielsweise Methyl oder Phenyl oder eine Hydroxyalkylgruppe wie beispielsweise 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyisopropyl, 2-Hydroxy-1-phenylethyl oder 2-Hydroxy-tert.-butyl u.ä..The synthesis of the starting material 1 is described below. 1 is prepared according to known processes from 4-acyloxyazetidin-2-ones of the formula 12 or from sulfonylazetidin-2-ones of the formula 13 in the following way:
Figure imgb0006
Figure imgb0007
wherein R¹, R², R⁷ and R⁶ have the meanings given above and R⁸ represents an alkyl or aryl group such as methyl or phenyl, R⁹ is typically an alkyl or aryl group such as methyl or phenyl or a hydroxyalkyl group such as 2-hydroxyethyl, 2 -Hydroxyisopropyl, 2-hydroxy-1-phenylethyl or 2-hydroxy-tert-butyl and the like.

Bei der Reaktion (12 → 15) bzw., (13 → 15) wird 12 bzw. 13 mit 1-1.5 Äquivalenten eines Mercaptens (14) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/H₂O oder Isopropanol/H₂O mit einer Base wie Diazabicycloundecen oder Natronlauge u.ä. zu 15 umgesetzt. Typischerweise beträgt die Reaktionstemperatur -30° C bis Raumtemperatur und die Reaktionsdauer etwa 30 Minuten bis 4 Stunden.In the reaction ( 12 → 15 ) or, ( 13 → 15 ) 12 or 13 with 1-1.5 equivalents of a mercapten ( 14 ) in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / H₂O or isopropanol / H₂O with a base such as diazabicycloundecene or caustic soda, etc. implemented to 15 . Typically, the reaction temperature is -30 ° C to room temperature and the reaction time is about 30 minutes to 4 hours.

Bei der Reaktion (15 → 1) wird 15 mit einem geeigneten Bromessigsäurester (16) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Hexan mit einer starken Base wie Butyllithium, Kalium-tert.-butoxid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis-(trimethylsilylamid) u.ä. zu 1 umgestzt. Typische Reaktionstemperaturen sind etwa -70-0° C, typische Reaktionszeiten 30 Minuten bis 2 Stunden.In the reaction ( 15 → 1 ) 15 with a suitable bromoacetic acid ester ( 16 ) in an inert solvent such as tetrahydrofuran or hexane with a strong base such as butyllithium, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide or lithium bis (trimethylsilylamide) and the like. Ä. converted to 1 . Typical reaction temperatures are around -70-0 ° C, typical reaction times 30 minutes to 2 hours.

Die Verbindungen 12 sind aus Chlorsulfonylisocyanat und Vinylestern nach Ann. Chem. 1974, 539 herstellbar, aber auch Synthesen, die von Penicillin ausgegeben, sind bekannt (z.B. in Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, ed. by G.I. Gregory, The Royal Society of Chemistry, London, Seiten 330-348 (1981)). Verbindungen 13 sind entweder aus 12 herstellbar nach Ann. Chem. 1974, 539 oder nach Journ. Amer. Chem. Soc., 102, 2039 (1980) bzw. Recent Adv. in the Chem. of ß-Lactam Antibiotics, ed. by G.I. Gregory, the Royal Society of Chemistry, London, Seite 368-378 (1981)), aber auch Verfahren der Herstellung von 13 aus Penicillin sind bekannt (z.B. Tetrahedron Lett. 22, 4141-4144 (1981)).The compounds 12 are made from chlorosulfonyl isocyanate and vinyl esters according to Ann. Chem. 1974 , 539, but also syntheses that are issued by penicillin are known (e.g. in Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, ed. By GI Gregory, The Royal Society of Chemistry, London, pages 330-348 (1981)). Connections 13 can either be made from 12 according to Ann. Chem. 1974 , 539 or after Journ. Amer. Chem. Soc., 102 , 2039 (1980) and Recent Adv. In the Chem. Of ß-Lactam Antibiotics, ed. By GI Gregory, the Royal Society of Chemistry, London, pages 368-378 (1981)), but methods of producing 13 from penicillin are also known (for example Tetrahedron Lett. 22 , 4141-4144 (1981)).

Bei Verwendung von chiralen Azetidinonen 12 bzw. 13 mit der 4R-Konfiguration entstehen Verbindungen 1 mit der gleichen 4R-Konfiguration.When using chiral azetidinones 12 and 13 with the 4R configuration, compounds 1 with the same 4R configuration are formed.

Im folgenden wird die Synthese des ungesättigten Ausgangsmaterials 7 beschrieben. 7 wird zweckmäßigerweise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

Figure imgb0008
Figure imgb0009
worin R¹, R², R⁶ und R⁷ die oben angegebenen Definitionen besitzen, R¹⁰ Wasserstoff, eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet wie beispielsweise Methyl oder Ethyl und R¹¹ eine leicht einführbare Maskierungsgruppe wie Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Trialkylsilyl. Typischerweise ist R¹¹ Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Trimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilyl u.ä. Die Identität der Maskierungsgruppe ist jedoch nicht besonders kritisch, da sie nicht als solche abgespalten werden muß aber trotzdem auf einer spätereren Reaktionsstufe, bei der Halogenierung (8 → 9) oder der Cyclisierung mit Quecksilber(II)-salz (8 → 10), als Teil eines abgespalteten Moleküls wieder verwendet.The synthesis of the unsaturated starting material 7 is described below. 7 is expediently prepared according to the following reaction scheme:
Figure imgb0008
Figure imgb0009
wherein R¹, R², R⁶ and R⁷ have the definitions given above, R¹⁰ is hydrogen, an alkyl or aryl group such as methyl or ethyl and R¹¹ is an easily introduced masking group such as alkyl, aryl, aralkyl, acyl, trialkylsilyl. Typically, R1 is benzyl, acetyl, benzoyl, trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl and the like. However, the identity of the masking group is not particularly critical, since it does not have to be split off as such, but nevertheless at a later reaction stage, when halogenating ( 8 → 9 ) or cyclizing with mercury (II) salt ( 8 → 10 ), than Part of a cleaved molecule reused.

Bei der Reaktion (17 → 19) wird 17 in einem inerten Lösungsmitel, wie beispielsweise Tetrahydofuran oder Tetraydrofuran/Hexan u.ä. mit 1 bis 1.2 Äquivalenten einer starken Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid u.ä. versetzt und anschließend mit dem Keton 18 zu 19 umgesetzt. Typischerweise beträgt die Reaktionstemperatur -70° C bis 0° C; die Reaktionszeit 30 Minuten bis 2 Stunden.In the reaction ( 17 → 19 ) 17 is in an inert solvent such as tetrahydofuran or tetraydrofuran / hexane and the like. with 1 to 1.2 equivalents of a strong base, such as lithium diisopropylamide and the like. added and then implemented with the ketone 18 to 19 . Typically, the reaction temperature is -70 ° C to 0 ° C; the reaction time 30 minutes to 2 hours.

Bei der Wasserabspaltungs-Stufe (19 → 20) wird 19 in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran mit 1 bis 1.5 Äquivalenten eines Säurechlorids wie beispielsweise Thionylchlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid oder Acetylchlorid o.ä. und 1 bis 5 Äquivalenten einer Base wie Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylaminopyridin o.ä. versetzt und der intermediäre Ester anschließend in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran mit einer starken Base wie Kalium.-tert.-butoxid oder Diazabicycloundecen o.ä. zu 20 umgesetzt. Typischerweise betragen die Reaktionstemperaturen bei beiden Reaktionsschritten, d.h. bei der Veresterung und bei der Elimimation -30° C bis +50° C. Die Reaktionsdauer der Veresterung beträgt je nach Basenstärke der verwendeten Base 2 Stunden bis 48 Stunden. Die Reaktionsdauer der Elimination beträgt etwa 30 Minuten bis 2 Stunden. Einfacher gelingt die Wasserabspaltungs-Stufe durch Erhitzen von 19 in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol u.ä. im Wasserabscheider mit Hilfe eines Katalysators, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder p-Toluolsulfochlorid. Bei der Rückflußtemperatur des Toluols beträgt die Reaktionszeit typischerweise 2-10 Stunden.In the water elimination stage ( 19 → 20 ) 19 is in an inert solvent such as tetrahydrofuran with 1 to 1.5 equivalents of an acid chloride such as thionyl chloride, p-toluenesulfonic acid chloride, methanesulfonic acid chloride or acetyl chloride or the like. and 1 to 5 equivalents of a base such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine or the like. offset and the intermediate ester is then in an inert solvent such as tetrahydrofuran with a strong base such as potassium tert-butoxide or diazabicycloundecene or the like. implemented to 20 . Typically, the reaction temperatures in both reaction steps, ie in the esterification and in the elimination, are from -30 ° C. to + 50 ° C. The reaction time of the esterification is 2 hours to 48 hours, depending on the base strength of the base used. The elimination reaction takes approximately 30 minutes to 2 hours. The water elimination step is more easily accomplished by heating 19 in an inert solvent such as toluene and the like. in a water separator with the aid of a catalyst such as p-toluenesulfonic acid or p-toluenesulfochloride. At the reflux temperature of the toluene, the reaction time is typically 2-10 hours.

Bei der Ringöffnungs-Stufe des Sulfids (20 → 21) wird 20 in einem sauren Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäure/H₂O o.ä. erhitzt. Bei der Rückflußtemperatur von ca. 110° C dauert die Reaktion typischerweise 30 Minuten bis 2 Stunden.In the ring opening step of the sulfide ( 20 → 21 ) 20 in an acidic solvent such as acetic acid / H₂O or the like. heated. At the reflux temperature of approximately 110 ° C., the reaction typically takes 30 minutes to 2 hours.

Die Einführung der Maskierungsgruppe R¹¹ (21 → 22) erfolgt durch Umsatz von 21 mit 1 bis 1.3 Äquivalenten eines geeigneten leicht einführbaren Alkylierung- oder Acylierungsmittel wie beispielsweise Benzylchlorid, Benzylbromid, Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Trimethylchlorsilan oder tert.-Butyldimethylchlorsilan in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid, Triethylamin, N,N-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Imidazol o.ä. in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid u.ä. Typischerweise beträgt die Reaktionstemperatur etwa -30° C bis Raumtemperatur.The introduction of the masking group R¹¹ ( 21 → 22 ) is carried out by converting 21 with 1 to 1.3 equivalents of a suitable, easily introduced alkylating or acylating agent such as, for example, benzyl chloride, benzyl bromide, acetyl chloride, benzoyl chloride, trimethylchlorosilane or tert-butyldimethylchlorosilane in the presence of a base such as Potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, pyridine, imidazole or similar in an inert solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide and the like. Typically, the reaction temperature is about -30 ° C to room temperature.

Die Oxidations-Stufe (20 → 23) erfolgt durch Umsatz von 20 mit einem an sich bekannten Oxidationsmittel, das zur Sulfoxidierung verwendet werden kann, wie beispielsweise Kaliumpermanganat, Wasserstoffperoxid, m-Chlorpherbenzoesäure o.ä. Typischerweise wird eine Lösung von 20 in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton mit 2 bis 2,5 Äquivalenten eines Oxidationsmittels wie m-Chlorperbenzoesäure zu 23 umgesetzt. Typischerweise beträgt die Reaktionstemperatur -30° C bis Raumtemperatur und die Reaktionszeit 30 Minuten bis 2 Stunden.The oxidation stage ( 20 → 23 ) is carried out by converting 20 with an oxidizing agent known per se, which can be used for sulfoxidation, such as, for example, potassium permanganate, hydrogen peroxide, m-chloropherbenzoic acid or the like. Typically, a solution of 20 in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform or acetone is reacted to 23 with 2 to 2.5 equivalents of an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid. Typically, the reaction temperature is -30 ° C to room temperature and the reaction time is 30 minutes to 2 hours.

Bei der Ringöffnungs-Stufe des Sulfons (23 → 24) wird 23 in einem sauren Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäure/H₂O o.ä. erhitzt. Bei der Reaktionstemperatur von ca. 110° C dauert die Reaktion typischerweise 30 Minuten bis 2 Stunden.In the ring opening step of the sulfone ( 23 → 24 ) 23 is in an acidic solvent such as acetic acid / H₂O or the like. heated. At the reaction temperature of approx. 110 ° C, the reaction typically takes 30 minutes to 2 hours.

Verbindungen der Formel 24 werden dann mit einem Mercaptan 14 in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natronlauge und Diazabicycloundecen o.ä. zu 22 umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen entsprechen denjenigen der Reaktionsstufe (12 → 15).Compounds of the formula 24 are then treated with a mercaptan 14 in the presence of a base, such as sodium hydroxide solution and diazabicycloundecene or the like. implemented to 22 . The reaction conditions correspond to those of the reaction stage ( 12 → 15 ).

Verbindungen der Formel 22 werden mit einem Bromessigsäureester der Formel 16 mit Hilfe einer starken Base, wie beispielsweise Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis-trimethylsilyl-amid zu Verbindung 7 umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen entsprechen denjenigen der Reaktionsstufe (15 → 1).Compounds of the formula 22 are reacted with a bromoacetic acid ester of the formula 16 with the aid of a strong base, such as butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium bis-trimethylsilyl amide to give compound 7 . The reaction conditions correspond to those of the reaction stage ( 15 → 1 ).

Die Verbindungen 17 sind nach Recent Adv. in the Chem. of ß-Lactam Antibiotics, ed. by G.I. Gregory, the Royal Society of Chemistry, London, Seite 368-378 (1981) oder nach Tet. Lett. 22, 4141-4144 (1981) zugänglich. Bei Verwendung von chiralem Ausgangsmaterial 17 mit der 7R-Konfiguration entsteht bei der Umwandlung (17 → 7) chirales 7 mit der gleichen 4R-Konfiguration.Compounds 17 are according to Recent Adv. In the Chem. Of ß-Lactam Antibiotics, ed. By GI Gregory, the Royal Society of Chemistry, London, page 368-378 (1981) or Tet. Lett. 22 , 4141-4144 (1981). When using chiral starting material 17 with the 7R configuration, chiral 7 with the same 4R configuration is formed during the conversion ( 17 → 7 ).

In der allgemeinen Beschreibung der vorliegenden Erfindung sind die Gruppen R¹ und R² bevorzugt ausgewählt aus: Wasserstoff, Alkyl, geschütztem oder ungeschütztem Hydroxyalkyl oder geschütztem oder ungeschütztem Dihydroxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R³, R⁴ und R⁵ werden bevorzugt ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenylcycloalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, worin die vorhergehenden Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinylteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die Cycloalkyl-oder Cycloalkenyl-Molekülteile 3 bis 6 und die Aryl-Molekülteile 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl, Heteroaralkinyl, Alkylheteroaryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkenyl, Heterocyclylalkinyl, Alkylheterocyclyl, worin die vorhergehenden Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinyl-Molekülteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und der heteroaromatische oder heterocyclische Molekülteil mono- oder bicyclisch ist und 3 bis 10 Ringatome enthält, wovon eines oder mehrere ausgewählt werden aus der Gruppe: Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und wobei die Substituenten der oben aufgeführten Gruppen sein können: Geschütztes oder ungeschütztes Hydroxy, Hydroxyalkoxy, Aminoalkyloxy, Amidinoalkyloxy, Alkyloxy, Acyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyl, Thiocarbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy, Alkylthiocarbamoyloxy, Mercapto, Alkylthio, Hydroxyalkylthio, Aminoalkylthio, Amidinoalkylthio, Acylthio, Arylthio, Alkylheteroarylthio, Hydroxyalkylheteroarylthio, Heterocyclylthio, Alkylthiocarbamoylthio, geschütztes oder ungeschütztes Amino oder Monoalkylamino, Dialkylamino, Oxo, geschütztes oder ungeschütztes Oximino oder Alkylimino, Tetraalkylammonium, Cycloalkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Heterocyclamino, Acylamino, Amidino, Alkylamidino, Guanidino, Alkylguanidino, Carbamoylamino, Alkylcarbamoylamino, Thiocarbamoylamino, Alkylthiocarbamoylamino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Azido, Cyano, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Sulfamoyloxy, Alkylsulfonyloxy oder geschütztes oder ungeschütztes Sulfo, Sulfoxy oder Carboxy, wobei die Substituenten ein- oder mehrfach auftreten und ihr Alkyl-Molekülteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome, ihr Aryl-Molekülteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und wobei der heteroaromatische oder heterocyclische Molekülteil mono- oder bicyclisch ist und 3 bis 10 Ringatome enthält, wovon eines oder mehrere ausgewählt werden aus der Gruppe: Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff.In the general description of the present invention, the groups R¹ and R² are preferably selected from: hydrogen, alkyl, protected or unprotected hydroxyalkyl or protected or unprotected dihydroxyalkyl having up to 6 carbon atoms, R³, R⁴ and R⁵ are preferably selected from substituted or unsubstituted alkyl, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenylcycloalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, in which the preceding alkyl, alkenyl or alkynyl parts have 1 to 6 carbon atoms, the cycloalkyl or cycloalkenyl molecule parts 3 to 6 and the Aryl molecule parts contain 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl, heteroaralkynyl, alkylheteroaryl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkenyl, heterocyclylalkynyl, alkylheterocyclyl, in which the preceding alkyl, alkenyl or alkynyl moieties contain 1 to 6 carbon atoms and the heteroaromatic or heterocyclic moiety is mono- or bicyclic and contains 3 to 10 ring atoms, one or more of which are selected from the group Group: oxygen, sulfur and nitrogen, and where the substituents of the groups listed above can be: Protected or unprotected hydroxy, hydroxyalkoxy, aminoalkyloxy, amidinoalkyloxy, alkyloxy, acyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyclyloxy, carbamoyl, carbamoyloxy, thiocarbamamoyoyl, thoxy carbamoyoyl, thiocarbamoyoyl, thiocarbamoyoyl Alkylthiocarbamoyloxy, mercapto, alkylthio, hydroxyalkylthio, aminoalkylthio, amidinoalkylthio, acylthio, arylthio, alkylheteroarylthio, hydroxyalkylheteroarylthio, heterocyclylthio, alkylthiocarbamoylthio, protected or unprotectedamino, protected, or unprotectedamino, unprotectedamino, unprotectedamino, protected, or unprotectedamino, unprotectedamino, unprotectedamino, unprotectedamino, unprotectedamino, unprotectedamino, unprotectedamino, or unprotectedamino, unprotectedamino, unprotectedamino, amino, or unprotectedamino, unprotectedamino, unprotectedamino, or unprotectedamino, unprotectedamino, or unprotectedamino, unprotectedamino, unprotected amino, or unprotected amino Oximino or alkylimino, tetraalkylammonium, cycloalkylamino, arylamino, heteroarylamino, heterocyclamino, acylamino, amidino, alkylamidino, guanidino, alkylguanidino, carbamoylamino, alkylcarbamoylamino, thiocarbamoylamino, alkylthiocarbamoyyl, nitro, chloro, cyano, cyano, cyano, iodo, iodine, chloro, cyano, cyano, iodo, nitro, iodine, chloro, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, ylo Sulfonamido, sulfamoyloxy, alkylsulfonyloxy or protected or unprotected sulfo, sulfoxy or carboxy, where the substituents occur one or more times and their alkyl moiety contains 1 to 6 carbon atoms, their aryl moiety contains 6 to 10 carbon atoms, and where the heteroaromatic or heterocyclic part of the molecule is mono- or bicyclic and contains 3 to 10 ring atoms, one or more of which are selected from the group: oxygen, sulfur and nitrogen.

Eine besonders bevorzugte Verbindungsklasse ist die, worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, geschütztes oder ungeschütztes Hydroxyalkyl oder geschütztes oder ungeschütztes Dihydroxyalkyl bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R³ und R⁴ Methyl bedeuten und R⁵ ausgewählt wird unter den Gruppen:

Figure imgb0010
Figure imgb0011
Figure imgb0012
 A particularly preferred class of compounds is that in which R¹ and R² independently of one another are hydrogen, alkyl, protected or unprotected hydroxyalkyl or protected or unprotected dihydroxyalkyl having up to 6 carbon atoms, R³ and R⁴ are methyl and R⁵ is selected from the groups:
Figure imgb0010
Figure imgb0011
Figure imgb0012

Bevorzugte Ester, die als Schutzgruppen verwendet werden, sind solche, worin R⁶ Benzyl, p-Nitrobenzyl, Methyl, tert.-Butyl, Diphenylmethyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Trichlorethyl bedeutet, oder R⁶ bedeutet die pharmazeutisch annehmbaren Estermolekülteile, wie Pivaloyloxymethyl, Allyl, Methallyl, 2-Oxoethyl, 2-Oxopropyl, (2-Methylthio)-ethyl oder 3-Buten-1-yl.Preferred esters used as protecting groups are those in which R⁶ is benzyl, p-nitrobenzyl, methyl, tert-butyl, diphenylmethyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, trichloroethyl, or R⁶ is the pharmaceutically acceptable parts of the ester such as pivaloyloxymethyl, Allyl, methallyl, 2-oxoethyl, 2-oxopropyl, (2-methylthio) ethyl or 3-buten-1-yl.

Bevorzugte Schutzgruppen der geschützten Hydroxyalkyl und Dihydroxyalkylgruppen R¹ und R² sind Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Benzyliden und Oxomethylen.Preferred protecting groups of the protected hydroxyalkyl and dihydroxyalkyl groups R1 and R2 are benzyl, p-nitrobenzyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, benzylidene and oxomethylene.

Bevorzugte Schutzgruppen der geschützten Substituenten von R³, R⁴ und R⁵ sind identisch mit den vorstehend genannten.Preferred protecting groups of the protected substituents of R³, R⁴ and R⁵ are identical to those mentioned above.

Die Produkte (I) und (II) bilden eine große Vielzahl pharmakologisch annehmbarer Salze mit anorganischen und organischen Basen. Diese umfassen beispielsweise Metallsalze, die sich von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten ableiten, und Salze, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, niedrig-Alkanolamine, Di-niedrig-alkanolamine, niedrig-Alkylendiamine, N,N-Diaralkyl-niedrig-alkylendiamine, Aralkylamine, Amino-subst.-niedrig-alkanole, N,N-Di-niedrigalkylamino-subst.-niedrig-alkanole, Amino-, Polyamino- und Guanidino-subst.-niedrig-Alkansäuren und Stickstoff enthaltende heterocyclische Amine. Beispiele für Salze sind solche, die sich von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumcarbonat, Trimethylamin, Triethylamin, Piperidin, Morpholin, Chinin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Ethanolamin, Morphin, Benzylamin, Ethylendiamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Piperazin, Dimethyl-aminoethanol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Theophyllin, N-Methylglucamin u.ä. ableiten.Products (I) and (II) form a wide variety of pharmacologically acceptable salts with inorganic and organic bases. These include, for example, metal salts derived from alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, and salts derived from primary, secondary or tertiary amines, such as monoalkylamines, dialkylamines, trialkylamines, lower alkanolamines, di-lower alkanolamines , lower-alkylenediamines, N, N-diaralkyl-lower-alkylenediamines, aralkylamines, amino-substituted lower-alkanols, N, N-di-lower-alkyl-substituted-lower alkanols, amino, polyamino and guanidino-subst . -Low-alkanoic acids and nitrogen-containing heterocyclic amines. Examples of salts are those which differ from sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, calcium carbonate, trimethylamine, triethylamine, piperidine, morpholine, quinine, lysine, protamine, arginine, procain, ethanolamine, morphine, benzylamine, ethylenediamine, N, N '-Dibenzylethylenediamine, diethanolamine, piperazine, dimethylaminoethanol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, theophylline, N-methylglucamine and the like. deduce.

Gegenstand der erfindungsgemäßen Verwendung sind weiterhin Salze von Aminogruppen, die in bestimmten Species I und II an den Seitenketten von R³, R⁴ und R⁵ enthalten sind. Solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze leiten sich von organischen und anorganischen Säuren, wie HCl, HBr, Citronensäure, Weinsäure u.ä., ab.The use of the invention furthermore relates to salts of amino groups which are present in certain species I and II on the side chains of R³, R⁴ and R⁵. Such pharmaceutically acceptable acid addition salts are derived from organic and inorganic acids such as HCl, HBr, citric acid, tartaric acid and the like.

Die Salze können Monosalze, wie das Monoatriumsalz, das durch Behandlung von 1 Äquiv. Natriumhydroxid mit 1 Äquiv. der Produkte (I) und (II) erhalten wird, wie auch gemischte Disalze sein. Solche Salze können durch Behandlung von 1 Äquiv. einer Base mit einem zweiwertigen Kation, wie Calciumhydroxid, mit 1 Äquiv. der Produkte (I) und (II) erhalten werden. Diese Salze sind pharmakologisch annehmbare, nichttoxische Derivate, die als aktiver Bestandteil in geeigneten pharmazeutischen Dosiseinheitsformen verwendet werden können. Sie können ebenfalls mit anderen Arzneimitteln unter Bildung von Zubereitungen mit einem breiten Aktivitätsspektrum kombiniert werden.The salts can be mono-salts, such as the mono-sodium salt, which is obtained by treating 1 equiv. Sodium hydroxide with 1 equiv. the products (I) and (II) are obtained, as well as mixed disalts. Such salts can be treated by treating 1 equiv. a base with a divalent cation, such as calcium hydroxide, with 1 equiv. of products (I) and (II) are obtained. These salts are pharmacologically acceptable, non-toxic derivatives that can be used as an active ingredient in suitable pharmaceutical dosage unit forms. They can also be combined with other drugs to form preparations with a wide range of activities.

Diese stabilen Oxapen-2-em-carbonsäuren sind wertvolle antimikrobielle Substanzen, die gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Pathogenen wirksam sind. Die freie Säure und insbesondere ihre Salze, wie die Amin- und Metallsalze, insbesondere die Alkalimetall, und Erdalkalimetallsalze, sind nützliche Bakterizide und können zur Entfernung empfindlicher Pathogene von zahnmedizinischen und medizinischen Vorrichtungen, für die Abtrennung von Mikroorganismen und für die therapeutische Verwendung bei Menschen und Tieren eingesetzt werden. Zu diesem letzteren Zweck werden pharmakologisch annehmbare Salze mit anorganischen und organischen Basen, wie sie an sich bekannt sind und bei der Verabreichung von Penicillinen und Cephalosporinen verwendet werden, verwendet. Beispielsweise können Salze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, und primäre, sekundäre und tert. Aminsalze für diesen Zweck verwendet werden. Diese Salze können mit pharmazeutisch annehmbaren flüssigen und festen Trägern unter Bildung geeigneter Dosiseinheitsformen wie Pillen, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Sirupen, Elixieren u.ä., verwendet werden, die nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden können.These stable oxapen-2-em-carboxylic acids are valuable antimicrobial substances that are effective against various gram-positive and gram-negative pathogens. The free acid and especially its salts, such as the amine and metal salts, especially the alkali metal, and alkaline earth metal salts, are useful bactericides and can be used to remove sensitive pathogens from dental and medical devices, for the separation of microorganisms and for therapeutic use in humans and Animals are used. About the latter For this purpose, pharmacologically acceptable salts with inorganic and organic bases, as are known per se and used in the administration of penicillins and cephalosporins, are used. For example, salts such as alkali metal and alkaline earth metal salts, and primary, secondary and tert. Amine salts can be used for this purpose. These salts can be used with pharmaceutically acceptable liquid and solid carriers to form suitable dosage unit forms such as pills, tablets, capsules, suppositories, syrups, elixirs and the like, which can be prepared by processes known per se.

Die Verbindungen sind wertvolle Antibiotika gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Bakterien und finden dementsprechend in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung. Die Verbindungen können als antibakterielle Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, die durch grampositive oder gramnegative Bakterien erzeugt werden, z.B. gegen Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus.The compounds are valuable antibiotics against various gram-positive and gram-negative bacteria and are accordingly used in human and veterinary medicine. The compounds can be used as antibacterial drugs to treat infections caused by gram-positive or gram-negative bacteria, e.g. against Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas and Bacterium proteus.

Die antibakteriellen Mittel können weiterhin als Zusatzstoffe für Tierfutter, für die Konservierung von Nahrungsmitteln bzw. Futter und als Desinfektionsmittel verwendet werden. Beispielsweise können sie in wäßrigen Zubereitungen in Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum/Million Teile Lösung zur Zerstörung und Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Geräten und als Bakterizide bei industriellen Anwendungen, z.B. bei Anstrichmitteln auf Wassergrundlage und in weichem Wasser der Papiermühlen, zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien verwendet werden.The antibacterial agents can also be used as additives for animal feed, for the preservation of food or feed and as disinfectants. For example, they can be found in aqueous preparations in concentrations in the range of 0.1 to 100 parts of antibiotic / million parts of solution to destroy and inhibit the growth of harmful bacteria on medical and dental devices and as bactericides in industrial applications, for example in water-based paints and in soft water of the paper mills, to inhibit growth harmful bacteria.

Die Produkte können allein oder zusammen als aktiver Bestandteil in irgendeiner Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Diese Antibiotika und ihre entsprechenden Salze können in Kapselform oder als Tabletten, Pulver oder flüssige Lösungen oder als Suspensionen oder Elixiere verwendet werden. Sie können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.The products can be used alone or together as an active ingredient in any variety of pharmaceutical preparations. These antibiotics and their corresponding salts can be used in capsule form or as tablets, powders or liquid solutions or as suspensions or elixirs. They can be administered orally, intravenously or intramuscularly.

Die Zubereitungen werden bevorzugt in einer für die Absorption durch den gastro-intestinalen Trakt geeigneten Form verabreicht. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Dosiseinheitsform vorliegen und sie können übliche Arzneimittelträgerstoffe, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycerin; Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid; Desintegrationsmittel, z.B. Kartoffelstärke, oder annehmbare Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach an sich gut bekannten Verfahren beschichtet werden. Orale, flüssige Zubereitungen können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren usw. vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt, z.B. für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung, vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können an sich bekannte Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glycose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, oder hydrierte genießbae Öle, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Cocosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien können an sich bekannte Suppositoriengrundstoffe, z.B. Kakaobutter oder andern Glyceride, enthalten.The preparations are preferably administered in a form suitable for absorption by the gastrointestinal tract. Tablets and capsules for oral administration can be in unit dosage form and they can be conventional pharmaceutical carriers, such as binders, for example syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone; Fillers, for example lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycerin; Lubricants, for example magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silicon dioxide; Disintegrants, e.g. potato starch, or acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate. The Tablets can be coated by methods well known in the art. Oral, liquid preparations can be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or they can be in the form of a dry product, for example for reconstitution with water or other suitable carriers before use. Such liquid preparations can contain additives known per se, such as suspending agents, for example sorbitol syrup, methyl cellulose, glycose / sugar syrup, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel, or hydrogenated edible oils, for example almond oil, fractionated coconut oil, oily esters, propylene glycol or ethyl alcohol; Preservatives, such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid, contain. Suppositories can contain known suppository base materials, for example cocoa butter or other glycerides.

Die Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Behältern mit mehreren Dosen mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können in form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen, und sie können Formulationsmittel, wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.The preparations for injection may be in unit dose form in ampoules or in multi-dose containers with an added preservative. The preparations can be in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and they can contain formulating agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be in powder form for reconstitution with a suitable carrier, eg sterile, pyrogen-free water, before use.

Die Zubereitungen können ebenfalls in einer für die Adsorption durch die Schleimhautmembranen der Nase und des Halses oder der Bronchialgewebe geeigneten Form vorliegen, und sie können zweckdienlich in Form von Pulvern oder flüssigen Sprays oder Inhalationsmitteln, Lutschbonbons, als Auspinselungsmittel für den Hals, etc. vorliegen. Für die Medikation der Augen und Ohren können die Zubereitungen in Form einzelner Kapseln in flüssiger oder semi-fester Form vorliegen, oder sie können als Tropfen usw. verwendet werden. Topische Anwendungen können in hydrophoben oder hydrophilen Grundstoffen als Salben, Cremes, Lotionen, Auspinselungsmittel, Pulver usw. vorliegen bzw. formuliert werden.The formulations may also be in a form suitable for adsorption through the mucous membranes of the nose and throat or bronchial tissues, and may conveniently be in the form of powders or liquid sprays or inhalants, lozenges, throat brushing agents, etc. For the medication of the eyes and ears, the preparations can be in the form of individual capsules in liquid or semi-solid form, or they can be used as drops, etc. Topical applications can be present or formulated in hydrophobic or hydrophilic base materials as ointments, creams, lotions, brushing agents, powders, etc.

Die Zubereitungen können zusätzlich zu dem Träger einen anderen Bestandteil, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxydantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Suspensionsmittel, Viskositätsmittel oder Geschmacksmittel u.ä., enthalten, Zusätzlich können in den Zubereitungen andere aktive Bestandteile enthalten sein, so daß man ein breiteres antibiotisches Aktivitätsspektrum erhält.The preparations may contain, in addition to the carrier, another ingredient, such as stabilizers, binders, antioxidants, preservatives, lubricants, suspending agents, viscosity agents or flavoring agents and the like. In addition, other active ingredients may be present in the preparations, so that a broader range can be obtained antibiotic activity spectrum.

Für die Veterinärmedizin können die Zubereitungen z.B. als intramammare Zubereitung in entweder langwirkenden oder schnellfreisetzenden Grundstoffen formuliert werden.For veterinary medicine, the preparations can be formulated, for example, as an intramammary preparation in either long-acting or quick-release base materials.

Die zu verabreichende Dosis hängt in großem Ausmaß von dem Zustand des zu behandelnden Subjekts und dem Gewicht des Wirts, dem Weg und der Frequenz der Verabreichung ab. Der parenterale Weg ist für generalisierte Infektionen und der orale Weg für intestinale Infektionen bevorzugt. Im allgemeinen enthält eine tägliche orale Dosis etwa 15 bis etwa 200 mg aktiven Bestandteil/kg Körpergewicht des Subjekts bei einer oder mehreren Anwendungen pro Tag. Eine bevorzugte tägliche Dosis für erwachsene Menschen liegt im Bereich von etwa 40 bis 120 mg aktiven Bestandteil/kg Körpergewicht.The dose to be administered depends largely on the condition of the subject to be treated and the weight of the host, the route and frequency of administration. The parenteral route is preferred for generalized infections and the oral route for intestinal infections. Generally, a daily oral dose will contain from about 15 to about 200 mg of active ingredient / kg body weight of the subject in one or more applications per day. A preferred daily dose for adult humans is in the range of about 40 to 120 mg active ingredient / kg body weight.

Die Zubereitungen können in verschiedenen Einheitsdosisformen, z.B. in festen oder flüssigen, oral aufnehmbaren Dosisformen, verabreicht werden. Die Zubereitungen pro Einheitsdosis können entweder in fester oder flüssiger Form 0,1 bis 99 % aktives Material enthalten. Der bevorzugte Bereich beträgt etwa 10 bis 60 %. Die Zubereitungen können im allgemeinen 15 bis etwa 1500 mg aktiven Bestandteil enthalten, im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, eine Dosismenge im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg zu verwenden. Bei der parenteralen Verabreichung wird die Einheitsdosis normalerweise die reine Verbindung in einer sterilen Wasserlösung sein oder in Form eines löslichen Pulvers, das aufgelöst werden kann, vorliegen.The preparations can be administered in various unit dosage forms, for example in solid or liquid, oral dosage forms. The formulations per unit dose may contain 0.1 to 99% active material in either solid or liquid form. The preferred range is about 10 to 60%. The formulations may generally contain 15 to about 1500 mg of active ingredient, but in general it is preferred to use a dose in the range of about 250 to 1000 mg. For parenteral administration, the unit dose will usually be the pure compound in a sterile water solution or in the form of a soluble powder that can be dissolved.

Bestimmung der β-Lactamase-AktivitätDetermination of β-lactamase activity

Methoden: Der Abbau von Mezlocillin wurde mit dem Agar-Lochtest mit Streptococcus pyogenes W bestimmt, dessen Empfindlichkeitsgrenze unter 1 mcg/ml liegt.Methods: The degradation of mezlocillin was determined using the agar hole test with Streptococcus pyogenes W, the sensitivity limit of which is below 1 mcg / ml.

Die Koloniebildungsfähigkeit der Bakterien wurde durch Ausplattieren der Bakterien auf OXOID-Iso-Sensitest-Agar bestimmt. Die beiden Methoden sind internationale Standardmethoden.The colony-forming ability of the bacteria was determined by plating the bacteria on OXOID-Iso-Sensitest agar. The two methods are standard international methods.

Abbau von Mezlocillin durch Betalaktamase und Verhinderung dieses Abbaus durch Oxapenem "O"Degradation of mezlocillin by beta-lactamase and prevention of this degradation by oxapenem "O"

Figure imgb0013
Figure imgb0013

Synergistische Wirkung der Kombination. Abnahme der Koloniebildungsfähigkeit von Staphylococcus aureus 25 455/1 durch die Einwirkung von Mezlocillin in flüssigem Nährmedium.Synergistic effect of the combination. Decrease in the colony formation ability of Staphylococcus aureus 25 455/1 due to the action of mezlocillin in liquid nutrient medium.

Figure imgb0014
Figure imgb0014

Die folgenden Beispiele erläutern die Produkte, Verfahren, Zubereitungen und Behandlungsverfahren (nicht erfindungsgemäß).The following examples explain the products, processes, preparations and treatment processes (not according to the invention).

Beispiel 1example 1 Herstellung von 2-tert.-Butyl-1-oxapen-2-em-3-carbonsäure, dem p-Nitrobenzylester und ihre NatriumsalzPreparation of 2-tert-butyl-1-oxapen-2-em-3-carboxylic acid, the p-nitrobenzyl ester and its sodium salt

Figure imgb0015

R = H, CH₂C₆H₄NO₂, Na Stuffe A₁: tert.-Butylthioazetidin-2-on
Figure imgb0016
Zu einer Lösung von 9,689 g (75 mMol) 4-Acetoxyazetidin-2-on und 7,76 g (86 mMol) tert.-Butylmercaptan in 75 ml trockenem THF werden bei -3° C unter Rühren 13.13 g Diazabicycloundecen (DBU) innerhalb von 35 Minuten getropft, so daß die Reaktionstemperatur nicht über - 1,5° C steigt. Nach Aufbewahrung über Nacht bei 0° C wird noch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnen mit 500 ml Methylenchlorid, Waschen mit 100 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, mit 100 ml 2N Salzsäure und weiteren 100 ml Kochsalzlösung, Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt einen festen Rückstand, der über 300 g Kieselgel mit Toluol-Essigsäureethylester 2:1 chromatographiert wird. Nach Umkristallisieren des chromatographierten Produktes aus Methylenchlorid-Hexan werden 6,5 g reine Titelverbindung vom Schmp. 119-121° C erhalten. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3410, 2955, 2905, 2865, 1770, 1460, 1370, 1160, 970, 925 cm⁻¹.
Figure imgb0015
R = H, CH₂C₆H₄NO₂, Na step A₁: tert-butylthioazetidin-2-one
Figure imgb0016
13.13 g of diazabicycloundecene (DBU) are added to a solution of 9.689 g (75 mmol) of 4-acetoxyazetidin-2-one and 7.76 g (86 mmol) of tert-butyl mercaptan in 75 ml of dry THF at -3 ° C. with stirring of 35 minutes so that the reaction temperature does not rise above - 1.5 ° C. After overnight storage at 0 ° C, stirring is continued for 1.5 hours at room temperature. Dilute with 500 ml of methylene chloride, wash with 100 ml of saturated aqueous Saline, with 100 ml of 2N hydrochloric acid and a further 100 ml of saline, drying the organic phase over magnesium sulfate and evaporation of the solvent in vacuo gives a solid residue which is chromatographed over 300 g of silica gel with toluene-ethyl acetate 2: 1. After recrystallization of the chromatographed product from methylene chloride-hexane, 6.5 g of pure title compound of mp. 119-121 ° C. are obtained. IR spectrum in methylene chloride: 3410, 2955, 2905, 2865, 1770, 1460, 1370, 1160, 970, 925 cm⁻¹.

Alternative Herstellung von tert.-Butylthioazetidin-2-on aus 4-Benzoyloxyazetidin-2-onAlternative preparation of tert-butylthioazetidin-2-one from 4-benzoyloxyazetidin-2-one

Zu einer Lösung von 9.3 ml (82,5 mMol) tert.-Butylmercaptan in 37,5 ml Acetonitril werden bei 0° C 41,25 ml (82,5 mMol) 2N NaOH in Wasser getropft. Innerhalb von 25 Minuten wird dann eine Lösung (Erwärmen) 14,32 g (75 mMol) 4-Benzoyloxyazetidin-2-on in 56 ml Acetonitril zugetropft, so daß die Reaktionstemperatur nicht über 0° C steigt. Der intermediär beim Zutropfen entstandene Niederschlag löst sich vollständig auf beim weiteren Rühren bei 0° C. Das Gemisch wird dann bei 0° C über Nacht stehen gelassen, wobei die Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit Toluol-Essigsäureethylester (1:1) kein Ausgangsmaterial mehr anzeigt. Die gelbe Reaktionslösung wird mit 500 ml Methylenchlorid versetzt, die wäßrige Phase abgetrennt und nochmals mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extraktionslösungen werden nacheinander gewaschen mit je 100 ml l N HCl-Lösung, zweimal mit NaHCO₃-Lösung und einmal mit verdünnter NaCl-Lösung. Trocknen der organischen Phase über MgSO₄, Filtration und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 11.8 g (99 %) eines gelben kristallinen Rückstandes. Umkristallisation aus 160 ml Dibutylether bei 90° C → 0° C ergibt 10.3 g (86 %) reine Titelverbindung vom Schmp. 119-120° C.41.25 ml (82.5 mmol) of 2N NaOH in water are added dropwise to a solution of 9.3 ml (82.5 mmol) of tert-butyl mercaptan in 37.5 ml of acetonitrile at 0 ° C. A solution (warming) of 14.32 g (75 mmol) of 4-benzoyloxyazetidin-2-one in 56 ml of acetonitrile is then added dropwise within 25 minutes, so that the reaction temperature does not rise above 0.degree. The precipitate formed during the dropwise addition dissolves completely with further stirring at 0 ° C. The mixture is then left to stand at 0 ° C. overnight, the thin-layer chromatography on silica gel with toluene-ethyl acetate (1: 1) no longer indicating any starting material. The yellow reaction solution is mixed with 500 ml of methylene chloride, the aqueous phase is separated off and again with Extracted 100 ml of methylene chloride. The combined extraction solutions are washed successively with 100 ml of 1N HCl solution, twice with NaHCO₃ solution and once with dilute NaCl solution. Drying the organic phase over MgSO₄, filtration and evaporation of the solvent in vacuo gives 11.8 g (99%) of a yellow crystalline residue. Recrystallization from 160 ml dibutyl ether at 90 ° C → 0 ° C gives 10.3 g (86%) of pure title compound, mp. 119-120 ° C.

Stufe B: (4-tert.-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-essigsäure-p-nitrobenzylester Step B: (4-tert-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) acetic acid p-nitrobenzyl ester

Zu einer Lösung von 1.91 g (12mMol) tert.Butylthioazetidin-2-on in 6 ml trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF) werden unter Rühren bei -70° C 14,4 ml 1N Lösung von Lithium-bis-trimethylsilylamid in Tetrahydrofuran (THF) getropft und anschließend zum Gemisch eine Lösung von 4.93 g (18mMol) Bromessigsäure-p-nitrobenzylester in 6 ml DMF zugetropft und das Gemisch noch 30 Minuten bei -30° C gerührt. Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 100 ml Toluol, Waschen mit drei Portionen von je 50 ml Wasser, Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels in Vakuum ergibt 4.3 g festes Rohprodukt, welches über 120 g Kieselgel mit Toluol-Essigsäureethylester (4:1) chromatographiert wird. Das gereinigte Produkt (2,6 g) wird aus 100 ml trockenem Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,09 g vom Schmp. 82.5-84° C. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 2955, 1770, 1755, 1610, 1530, 1390, 1375, 1365, 1345, 1180, 1110, 945, 915, 855, 845 cm⁻¹.14.4 ml of a 1N solution of lithium bis-trimethylsilylamide in tetrahydrofuran are added to a solution of 1.91 g (12 mmol) of tert-butylthioazetidin-2-one in 6 ml of dry N, N-dimethylformamide (DMF) with stirring at -70 ° C (THF) was added dropwise, and a solution of 4.93 g (18 mmol) of p-nitrobenzyl bromoacetate in 6 ml of DMF was then added dropwise to the mixture, and the mixture was stirred at -30 ° C. for a further 30 minutes. Dilution of the reaction mixture with 100 ml of toluene, washing with three portions of 50 ml of water each time, drying the organic phase over magnesium sulfate and evaporation of the solvent in vacuo gives 4.3 g of solid crude product which is poured over 120 g of silica gel with toluene / ethyl acetate (4: 1) is chromatographed. The purified product (2.6 g) is recrystallized from 100 ml of dry isopropanol. Yield: 2.09 g of mp. 82.5-84 ° C. IR spectrum in methylene chloride: 2955, 1770, 1755, 1610, 1530, 1390, 1375, 1365, 1345, 1180, 1110, 945, 915, 855, 845 cm⁻¹.

Stufe C: 2-(4-tert.-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester Step C: 2- (4-tert-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0017
Figure imgb0017

Zu einer Lösung von 1.059 mg (3 mMol) (4-tert.-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-essigsäure-p-nitrobenzylester in 7 ml trockenem THF werden bei -70° C 6 ml einer frisch hergestellten 1M Lösung von Lithium-bis-trimethylsilylamid in THF zugetropft und anschließend bei -70° C eine Lösung von 382 mg Pivaloylchlorid in 1 ml THF zugetropft und das Reaktionsgemisch noch während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch mit 200 ml Toluol verdünnt und mit wenig wäßriger Essigsäure versetzt. Waschen der organischen Phase mit 100 ml 2N wäßriger Salzsäure und zweimaliges Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml), Trocknen der organischen Phase mit MgSO₄ und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt ein dunkelrotes Öl. Die Reinigung des Rohkproduktes über 40 g Kieselgel mit Toluol-Essigester (9:1) ergibt 795 mg eines nichtkristallinen Festkörpers. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 2970, 1770, 1760, 1715, 1610, 1530, 1350, 1315, 1180, 995, 845 cm⁻¹.To a solution of 1,059 mg (3 mmol) (4-tert-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) acetic acid p-nitrobenzyl ester in 7 ml dry THF, 6 ml of a freshly prepared 1M solution are added at -70 ° C of lithium bis-trimethylsilylamide added dropwise in THF and then a solution of 382 mg pivaloyl chloride in 1 ml THF was added dropwise at -70 ° C. and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. The mixture was diluted with 200 ml of toluene and a little aqueous acetic acid was added. Washing the organic phase with 100 ml of 2N aqueous hydrochloric acid and washing twice with saturated sodium chloride solution (100 ml), drying the organic phase with MgSO₄ and evaporating the solvent in vacuo gives a dark red oil. The purification of the crude product over 40 g of silica gel with toluene-ethyl acetate (9: 1) gives 795 mg of a non-crystalline solid. IR spectrum in methylene chloride: 2970, 1770, 1760, 1715, 1610, 1530, 1350, 1315, 1180, 995, 845 cm⁻¹.

Stufe D₁: 2-(4-Chlor-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester Step D₁: 2- (4-chloro-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0018
Figure imgb0018

Eine Lösung von 439 mg (1.0 mMol) 2-(4-tert.-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester in 20 ml trockenem Methylenchlorid wird auf -50° C gekühlt und mit einer Lösung von 166 mg Chlor in 1,6 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 30 minütigem Rühren bei -50° C wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei das Produkt (348 mg) als kristalliner Festkörper als 6:4 Gemisch der beiden diastereomeren Titelverbindungen erhalten wird.
Smp. 96-100.5° C, Zersetzung. ¹H-NMR (CD₃CN): δ = 1.04 (s,∼ 5.4 H, t-Butyl I), 1.21 (s, ∼ 3.6 H), t-Butyl II), 3.05-3.86 (m, 1H, 3′-H), 5.29 (s, 2 H, -O-CH₂Ar), 5.52 (s, ∼ 0,6 H, 2-H, I), 5.71 (s, ∼ 0,4, 2-H, II), 5.84 (dd, J=2 Hz, J= 2 Hz, J=4 Hz ∼ 0,6 H, 4′-H, I), 5.98 (dd, J=2 Hz, J = 4 Hz, ∼ 0,4 H, 4′-H, II) 7,51 (d, J = 9 Hz, ∼ 0,8 H, Ar-H, II), 7,55 (d, J = 9 Hz, ∼ 1,2 H, Ar-H, I), 8.19 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H, I und II).A solution of 439 mg (1.0 mmol) of 2- (4-tert-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester in 20 ml of dry methylene chloride is made up to -50 ° C cooled and mixed with a solution of 166 mg of chlorine in 1.6 ml of carbon tetrachloride. After stirring for 30 minutes at -50 ° C., the solvent is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from methylene chloride-hexane, the product (348 mg) being obtained as a crystalline solid as a 6: 4 mixture of the two diastereomeric title compounds.
Mp 96-100.5 ° C, decomposes. 1 H-NMR (CD₃CN): δ = 1.04 (s, ∼ 5.4 H, t-butyl I), 1.21 (s, ∼ 3.6 H), t-butyl II), 3.05-3.86 (m, 1H, 3'-H ), 5.29 (s, 2 H, -O-CH₂Ar), 5.52 (s, ∼ 0.6 H, 2-H, I), 5.71 (s, ∼ 0.4, 2-H, II), 5.84 ( dd, J = 2 Hz, J = 2 Hz, J = 4 Hz ∼ 0.6 H, 4′-H, I), 5.98 (dd, J = 2 Hz, J = 4 Hz, ∼ 0.4 H, 4′-H, II) 7.51 (d, J = 9 Hz, ∼ 0.8 H, Ar-H, II), 7.55 (d, J = 9 Hz, ∼ 1.2 H, Ar- H, I), 8.19 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H, I and II).

Stufe D₂: 3-tert.-Butyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester Stage D₂: 3-tert-butyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] -hept-2-en-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0019
Figure imgb0019

Das Gemisch der diastereomeren 2-(Chlor-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester (348 mg, 0.91 mMol) wurde in trockenem THF (10 ml) gelöst und bei 0° C mit, 0,91 ml einer frisch zubereiteten 1 M Lösung von Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol versetzt und das Reaktionsgemisch bei 0° C während 15 Minuten gerührt. Verdünnen mit 150 ml Benzol, dreimaliges Waschen mit je 50 ml 0,5 M Phosphatpufferlösung pH = 7, Trocknen der organischen Phase über MgSO₄ und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert einen fahlgelben Festkörper, der über 9 g Kieselgel mit Benzol-Essigsäureethylester 97:3 chromatographiert wird, wobei 237 mg Produkt erhalten werden. Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan liefert 200 mg blaßgelbe Kristalle vom Schmp. 142-144° C.
¹H-NMR(CD₃CN): δ = 1.29 (s, 9 H, tert.-Butyl), 3,40 (dd, J = 17 Hz, J = 1 Hz, 1 H, 6-H transständig), 3.79 (dd, J = 17 Hz, J = 2,5 Hz, 1 H, 6-H cisständig), 5.16 (d, J = 14 Hz, 1H, -O-CH₂-Ar), 5.42 (d, J = 14 Hz, 1 H, -O-CH₂-Ar), 5.85 (dd, J = 2,5 Hz, J = 1 Hz, 1 H, 5-H), 7.61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H), 8.17 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H). IR-Spektrum in Methylenchlorid: 2955, 1804, 1715, 1610, 1585, 1525, 1350, 1315, 1200, 1165, 1145, 1120, 1080, 1040, 1025, 1015, 885, 855, 840 cm⁻¹. UV-Spektrum in Dioxan: λmax = 277 nm (ε = 15340).The mixture of the diastereomeric 2- (chloro-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester (348 mg, 0.91 mmol) was dissolved in dry THF (10 ml) and at 0 ° C with 0.91 ml of a freshly prepared 1 M solution of potassium tert-butoxide in tert-butanol and the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes. Dilution with 150 ml of benzene, washing three times with 50 ml of 0.5 M phosphate buffer solution pH = 7 each, drying the organic phase over MgSO₄ and evaporation of the solvent in vacuo gives a pale yellow solid which is over 9 g of silica gel with benzene-ethyl acetate 97: 3 is chromatographed to give 237 mg of product. Recrystallization from methylene chloride-hexane gives 200 mg of pale yellow crystals with a melting point of 142-144 ° C.
1 H-NMR (CD₃CN): δ = 1.29 (s, 9 H, tert-butyl), 3.40 (dd, J = 17 Hz, J = 1 Hz, 1 H, 6-H transient), 3.79 (dd , J = 17 Hz, J = 2.5 Hz, 1 H, 6-H cisual), 5.16 (d, J = 14 Hz, 1H, -O-CH₂-Ar), 5.42 (d, J = 14 Hz, 1 H, -O-CH₂-Ar), 5.85 (dd, J = 2.5 Hz, J = 1 Hz, 1 H, 5-H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, Ar -H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, Ar-H). IR spectrum in methylene chloride: 2955, 1804, 1715, 1610, 1585, 1525, 1350, 1315, 1200, 1165, 1145, 1120, 1080, 1040, 1025, 1015, 885, 855, 840 cm⁻¹. UV spectrum in dioxane: λ max = 277 nm (ε = 15340).

Stufe E: 3-tert.-Butyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Stage E: 3-tert-butyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] -hept-2-en-2-carboxylic acid, Na salt

Figure imgb0020
Figure imgb0020

Zu einem auf 0° C gekühltem Gemisch von 30 mg Palladium auf Kohle (10 %), 2 ml Essigsäureethylester und einer Lösung von 4,7 mg (56 »mol) Natriumhydrogencarbonat in 1 ml Wasser in einer Wasserstoffatmosphäre wird über ein Septum eine Lösung von 17,3 mg (50 »mol) 3-tert.-butyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo-[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 1 ml Essigsäureethylester eingesetzt und hydriert. Innerhalb von 20 Minuten werden 5,4 ml Wasserstoff verbraucht, etwas mehr als die theoretisch erforderliche Menge (4,6 ml). Das mehrphasige Gemisch wird filtriert unter Kühlung und das gekühlte (0° C) Filtrat zweimal mit je 3 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Lösung wird sofort lyophilisiert im Hochvakuum, wobei 8,8 mg eines weißen Festkörpers erhalten werden: UV (H₂O): λmax = 269 nm (ε = 5800) 360 MHz-¹H-NMR-Spektrum in D₂O: δ = 1.23 (s, 9 H, tert.-Butyl), 3.43 (dd, J = 18 Hz, J = 1 Hz, 1 H, 6-H transständig), 3.72 (dd, J = 18 Hz, J = 2,5 Hz, 1 H, 6-H cisständig), 5.82 (s, 1H, 5-H).To a mixture of 30 mg palladium on carbon (10%), 2 ml ethyl acetate and a solution of 4.7 mg (56 »mol) sodium hydrogen carbonate in 1 ml water in a hydrogen atmosphere, cooled to 0 ° C, a solution of 17.3 mg (50 »mol) of 3-tert-butyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo- [3.2.0] -hept-2-en-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 1 ml Ethyl acetate used and hydrogenated. 5.4 ml of hydrogen are consumed within 20 minutes, slightly more than the theoretically required amount (4.6 ml). The multiphase mixture is filtered with cooling and the cooled (0 ° C.) filtrate is washed twice with 3 ml of ethyl acetate each time. The aqueous solution is immediately lyophilized in a high vacuum, giving 8.8 mg of a white solid: UV (H₂O): λ max = 269 nm (ε = 5800) 360 MHz 1 H-NMR spectrum in D₂O: δ = 1.23 ( s, 9 H, tert-butyl), 3.43 (dd, J = 18 Hz, J = 1 Hz, 1 H, 6-H transient), 3.72 (dd, J = 18 Hz, J = 2.5 Hz, 1 H, 6-H cisstand), 5.82 (s, 1H, 5-H).

Beispiel 2Example 2 Herstellung von 2-tert.-Butyl-6-methyl-1-oxapen-2-em-3-carbonsäure, dem p-Nitrobenzylester und ihrem NatriumsalzPreparation of 2-tert-butyl-6-methyl-1-oxapen-2-em-3-carboxylic acid, the p-nitrobenzyl ester and its sodium salt

Figure imgb0021

R = H, Na, p-NBz
Figure imgb0021
R = H, Na, p-NBz

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wurde ausgehend von 4-Acetoxy-3-methylazetidin-2-on über die Stufen A₁, B und C 2-(4-tert.-Butylthio-3-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester

Figure imgb0022

als nichtkristalliner Festkörper erhalten. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 2955, 1765, 1760, 1720, 1610, 1525, 1460, 1380, 1365, 1350, 1315, 1205, 1180, 1120, 1050, 855, 840 cm⁻¹, UV-Spektrum in Ethanol: λmax = 264 nm (ε = 10160).According to the process described in Example 1, using the same reaction conditions, starting from 4-acetoxy-3-methylazetidin-2-one via stages A₁, B and C 2- (4-tert-butylthio-3-methyl-2- oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester
Figure imgb0022
obtained as a non-crystalline solid. IR spectrum in methylene chloride: 2955, 1765, 1760, 1720, 1610, 1525, 1460, 1380, 1365, 1350, 1315, 1205, 1180, 1120, 1050, 855, 840 cm⁻¹, UV spectrum in ethanol: λ max = 264 nm (ε = 10160).

Stufe D₁: 2-(4-Chlor-3-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester Step D₁: 2- (4-chloro-3-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0023
Figure imgb0023

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wurde ausgehend von 2-(4-tert.-butylthio-3-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester die Titelverbindung (Stufe D₁) als nichtkristalliner Festkörper (Gemisch von zwei Diastereomeren) erhalten. NMR-Spektrum in CD₃CN: δ = 1.19, 1.21 und 1.32 (3 Signale, 12 H), 3.59-3.98 (m, 1 H), 5.30 (s, 2H), 5.50 (s, ∼ 0.25 H), 5.70 (s, ∼ 0,75 H), 5.94 d, J = 5 Hz. ∼ 0,25 H), 6.09 (d, J = 5 Hz, ∼ 0,75 H), 7.43 - 7.64 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 2 H).Following the procedure described in Example 1 using the same reaction conditions, starting from 2- (4-tert-butylthio-3-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid-p- nitrobenzyl ester the title compound (stage D₁) as a non-crystalline solid (mixture of two diastereomers). NMR spectrum in CD₃CN: δ = 1.19, 1.21 and 1.32 (3 signals, 12 H), 3.59-3.98 (m, 1 H), 5.30 (s, 2H), 5.50 (s, ∼ 0.25 H), 5.70 (s , ∼ 0.75 H), 5.94 d, J = 5 Hz. ∼ 0.25 H), 6.09 (d, J = 5 Hz, ∼ 0.75 H), 7.43 - 7.64 (m, 2H), 8.17 ( d, J = 9 Hz, 2 H).

Stufe D₂: 2-tert.-Butyl-6-methyl-1-oxapen-2-em-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester (3-tert.-Butyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester) Stage D₂: 2-tert-butyl-6-methyl-1-oxapene-2-em-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (3-tert-butyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2 .0] hept-2-en-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester)

Figure imgb0024
Figure imgb0024

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wurde ausgehend von 2-(4-Chlor-3-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester die Titelverbindung als nichtkristalliner Festkörper (Gemisch von cis-trans Isomeren) erhalten. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2965, 1700, 1715, 1585, 1525, 1345, 1310, 1165, 1140, 1085, 1025, 1015, 935, 850 cm⁻¹. UV-Spektrum in Dioxan: λmax = 277 nm (ε = 15200).Following the procedure described in Example 1 using the same reaction conditions, the title compound was obtained from 2- (4-chloro-3-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester obtained as a non-crystalline solid (mixture of cis-trans isomers). IR spectrum in CH₂Cl₂: 2965, 1700, 1715, 1585, 1525, 1345, 1310, 1165, 1140, 1085, 1025, 1015, 935, 850 cm⁻¹. UV spectrum in dioxane: λ max = 277 nm (ε = 15200).

Stufe E: 3-tert.-Butyl-6-methyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Stage E: 3-tert-butyl-6-methyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] -hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt

Figure imgb0025
Figure imgb0025

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingung wurde ausgehend von 3-t-butyl-6-methyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester die Titelverbindung als weißer Festkörper (Lyophilisat) erhalten. UV-Spektrum in H₂O: λmax = 260 nm (c = 5800). ¹H-NMR-Spektrum in D₂O: 1.24 und 1.27 (2s, 9H), 1.38 (d, J = 7,5 Hz), 3.67 (q, J = 7,5 Hz, ∼ 0,5 H, trans), 3.96 (dq, J = 7,5 Hz, ∼ J = 3 Hz, ∼ 0,5 H, cis). 5.55 (s, ∼ 0,5 H, trans), 5.80 (d, J = 3 Hz, ∼ 0,5 Hz, cis).According to the method described in Example 1 using the same reaction condition, starting from 3-t-butyl-6-methyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester the title compound as a white solid (lyophilisate) receive. UV spectrum in H₂O: λ max = 260 nm (c = 5800). 1 H-NMR spectrum in D₂O: 1.24 and 1.27 (2s, 9H), 1.38 (d, J = 7.5 Hz), 3.67 (q, J = 7.5 Hz, ∼ 0.5 H, trans), 3.96 (dq, J = 7.5 Hz, ∼ J = 3 Hz, ∼ 0.5 H, cis). 5.55 (s, ∼ 0.5 H, trans), 5.80 (d, J = 3 Hz, ∼ 0.5 Hz, cis).

Beispiel 3Example 3 Herstellung von 2-tert.-Butyl-6,6-dimethyl-1-oxapen-2-em-3-carbonsäure, dem p-Nitrobenzylester und ihrem NatriumsalzPreparation of 2-tert-butyl-6,6-dimethyl-1-oxapen-2-em-3-carboxylic acid, the p-nitrobenzyl ester and its sodium salt

Figure imgb0026

R = H, Na, pNBz
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wurde ausgehend von 4-Acetoxy-3,3-dimethylazetidin-2-on über die Stufen A₁, B und C 2-(4-tert.-Butylthio-3,3-di-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester als kristalliner Festkörper vom Schmp. 87,5-90,5° C aus
Figure imgb0027
Methylenchlorid-Hexan (Gemisch von zwei Diastereomeren) erhalten. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 2955, 2865, 1765, 1755, 1715, 1610, 1525, 1460, 1390, 1370, 1350, 1315, 1185, 1135, 1105, 995, 850 cm⁻¹. UV-Spektrum in Ethanol:
λmax = 264.5 nm (ε = 10930).
Figure imgb0026
R = H, Na, pNBz
According to the process described in Example 1, using the same reaction conditions, starting from 4-acetoxy-3,3-dimethylazetidin-2-one via stages A₁, B and C 2- (4-tert-butylthio-3,3- di-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester as a crystalline solid of mp 87.5-90.5 ° C.
Figure imgb0027
Methylene chloride-hexane (mixture of two diastereomers) obtained. IR spectrum in methylene chloride: 2955, 2865, 1765, 1755, 1715, 1610, 1525, 1460, 1390, 1370, 1350, 1315, 1185, 1135, 1105, 995, 850 cm⁻¹. UV spectrum in ethanol:
λ max = 264.5 nm (ε = 10930).

Stufe D: 3-tert.-Butyl-6,6-dimethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester Step D: 3-tert-butyl-6,6-dimethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0028
Figure imgb0028

Eine Lösung von 930 mg (2.0 mMol) 2-(4-tert.-Butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxo-pentansäure-p-nitrobenzylester in 460 ml trockenem Dimethoxyethan wurde zusammen mit 1046 mg (5.0 mMol) gelbem Quecksilber(II)chlorid kräftig gerührt und am Rückfluß drei Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die gelbliche Lösung durch Celite filtriert und auf etwa ein Zehntel des Volumens eingeengt. Nach Verdünnung mit 500 ml Benzol und Stehenlassen für zwei Tage bei 0° C wurde von dem entstandenen farblosen Niederschlag abfiltriert und die erhaltene klare Lösung mit 250 ml gesättigter Kochsalzlösung, 250 ml 0,5 M Phosphatpufferlösung pH 7 und 250 ml gesättigter Kochsalz-lösung gewaschen. Trocknung der organischen Phase mit Magnesiumsulfat, Einengen der Lösung auf 50 ml und Stehenlassen bei 0° C, Abfiltrieren von wenig erneut angefallenem Niederschlag und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergaben ein gelbes, leicht getrübtes Öl. Chromatographie des Rohproduktes über 25 g Florisil mit Benzol-Essigsäureethylester (7:1) lieferte 560 mg reine Titelverbindung. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan beträgt der Schmp, 119-120.5° C.A solution of 930 mg (2.0 mmol) of 2- (4-tert-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxo-pentanoic acid p-nitrobenzyl ester in 460 ml of dry dimethoxyethane was vigorously stirred together with 1046 mg (5.0 mmol) of yellow mercury (II) chloride and boiled under reflux for three hours. After cooling, the yellowish solution was filtered through Celite and concentrated to about a tenth of the volume. After dilution with 500 ml of benzene and standing for two days at 0 ° C was filtered off from the colorless precipitate formed and the clear solution obtained was washed with 250 ml of saturated sodium chloride solution, 250 ml of 0.5 M phosphate buffer solution pH 7 and 250 ml of saturated sodium chloride solution. Drying the organic phase with magnesium sulfate, concentrating the solution to 50 ml and allowing it to stand at 0 ° C., filtering off a small amount of accumulated precipitate and removing the solvent in vacuo gave a yellow, slightly cloudy oil. Chromatography of the crude product over 25 g of Florisil with benzene / ethyl acetate (7: 1) gave 560 mg of pure title compound. After recrystallization from methylene chloride-hexane, the mp is 119-120.5 ° C.

IR-Spektrum in Methylenchlorid: 2935, 2870, 1797, 1715, 1610, 1585, 1525, 1460, 1350, 1315, 1155, 1140, 1085, 1010, 850 cm⁻¹, UV-Spektrum in Dioxan: λmax(ε = 278 nm (ε = 14980). Massenspektrum (20eV, 80° C): 374 M⁺. Von dieser Substanz wurde eine Röntgenstrukturanalyse durchgeführt, welche die Struktur bestätigt.IR spectrum in methylene chloride: 2935, 2870, 1797, 1715, 1610, 1585, 1525, 1460, 1350, 1315, 1155, 1140, 1085, 1010, 850 cm⁻¹, UV spectrum in dioxane: λ max (ε = 278 nm (ε = 14980) Mass spectrum (20 eV, 80 ° C): 374 M⁺ An X-ray structure analysis was carried out on this substance, which confirms the structure.

Stufe E: 3-tert-Butyl-6,6-dimethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Step E: 3-tert-butyl-6,6-dimethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt

Figure imgb0029
Figure imgb0029

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wurde ausgehend von 3-tert.-Butyl-6,6-dimethyl-7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester die Titelverbindung als blaßgelber Festkörper (Lyophilisat) erhalten. UV-Spektrum in H₂O: λmax = 261 nm. NMR-Spektrum in D₂O: 1.23 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 5.50 (s, 1H).Following the procedure described in Example 1 using the same reaction conditions, starting from 3-tert-butyl-6,6-dimethyl-7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene 2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester obtained the title compound as a pale yellow solid (lyophilisate). UV spectrum in H₂O: λ max = 261 nm. NMR spectrum in D₂O: 1.23 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 5.50 (s, 1H).

Beispiel 4Example 4 Herstellung von 2-(2-Chlor-1,1-dimethylethyl)-6,6-dimethyl-1-oxapen-2-em-3-carbonsäure, dem p-Nitrobenzylester und ihrem Na-SalzPreparation of 2- (2-chloro-1,1-dimethylethyl) -6,6-dimethyl-1-oxapen-2-em-3-carboxylic acid, the p-nitrobenzyl ester and its Na salt

Figure imgb0030

R = H, Na, pNBz
Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren bei Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wurde ausgehend von 4-Acetoxy-3,3-dimethylazetidin-2-on unter Verwendung von Chlorpivaloylchlorid in Stufe C über die Stufen A₁, B, C, D die Verbindung
Figure imgb0031
als nichtkristalliner Festkörper erhalten. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 2930, 2875, 1803, 1710, 1590, 1525, 1460, 1370, 1350, 1315, 1255, 1160, 1130, 1115, 1090, 1010, 990, 920, 850 cm⁻¹.
Figure imgb0030
R = H, Na, pNBz
According to the process described in Example 3 using the same reaction conditions, starting from 4-acetoxy-3,3-dimethylazetidin-2-one using chlorpivaloyl chloride in stage C via stages A 1, B, C, D the compound
Figure imgb0031
obtained as a non-crystalline solid. IR spectrum in methylene chloride: 2930, 2875, 1803, 1710, 1590, 1525, 1460, 1370, 1350, 1315, 1255, 1160, 1130, 1115, 1090, 1010, 990, 920, 850 cm⁻¹.

Stufe E: 3-(2-Chlor-1,1-dimethylethyl)-6,6-dimethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Step E: 3- (2-chloro-1,1-dimethylethyl) -6,6-dimethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na -Salt

Figure imgb0032
Figure imgb0032

Ausgehend von dem entsprechenden p-Nitrobenzylester wurde nach dem in Beispiel 3 gegebenen Verfahren die Titelverbindung als nichtkristalliner farbloser Festkörper nach Lyophilisation in 60 % Ausbeute erhalten. NMR-Spektrum in D₂O: δ = 1.27, 1.30, 1.33 und 1.39 (4s, 12H), 3.74 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.05 (d. J = 10 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H). UV-Spektrum in H₂O: λmax = 265 nm (ε = 5800).Starting from the corresponding p-nitrobenzyl ester, the title compound was obtained as a non-crystalline colorless solid after lyophilization in 60% yield by the process given in Example 3. NMR spectrum in D₂O: δ = 1.27, 1.30, 1.33 and 1.39 (4s, 12H), 3.74 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.05 (d. J = 10 Hz, 1 H), 5.52 (s , 1 H). UV spectrum in H₂O: λ max = 265 nm (ε = 5800).

Beispiel 5Example 5 Herstellung von 6,6-Dimethyl-3-(1-methyl-1-phenylethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, ihrem Na-Salz und ihrem p-NitrobenzylesterPreparation of 6,6-dimethyl-3- (1-methyl-1-phenylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, its Na salt and their p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0033

R = H, Na, pNBz
Ausgehend von 2-(4-tert.-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl)-essigsäure-p-nitrobenzylester und 2-Methyl-2-phenylpropionsäurechlorid wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren über die Stufen C, D₁ und D₂ die Titelverbindung (p-Nitrobenzylester) als nichtkristalliner leicht gelblicher Festkörper erhalten. IR-Spektrum in CH₂Cl₂; 2930, 2875, 1800, 1720, 1600, 1525, 1350, 1320, 1145, 1085, 1075 cm⁻¹.
Figure imgb0033
R = H, Na, pNBz
Starting from 2- (4-tert-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl) -acetic acid p-nitrobenzyl ester and 2-methyl-2-phenylpropionic acid chloride, steps C , D₁ and D₂ receive the title compound (p-nitrobenzyl ester) as a non-crystalline, slightly yellowish solid. IR spectrum in CH₂Cl₂; 2930, 2875, 1800, 1720, 1600, 1525, 1350, 1320, 1145, 1085, 1075 cm⁻¹.

Stufe E: 6,6-Dimethyl-3-(1-methyl-1-phenylethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Step E: 6,6-dimethyl-3- (1-methyl-1-phenylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt

Figure imgb0034
Figure imgb0034

Ausgehend von dem entsprechenden p=Nitrobenzylester wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren die Titelverbindung als farbloser Festkörper nach Lyophilisation in 50 % Ausbeute erhalten. UV-Spektrum in H₂O: λmax = 263 nm (ε = 5600).Starting from the corresponding p = nitrobenzyl ester, the title compound was obtained as a colorless solid after lyophilization in 50% yield by the process described in Example 1. UV spectrum in H₂O: λ max = 263 nm (ε = 5600).

Beispiel 6Example 6 Herstellung von 6,6-Dimethyl-3-(1,1-diphenylethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carbonsäure, ihrem Na-Salz und ihrem p-NitrobenzylesterPreparation of 6,6-dimethyl-3- (1,1-diphenylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-carboxylic acid, its Na salt and its p- Nitrobenzyl esters

Figure imgb0035

R = H, Na, pNBz
Ausgehend von 2-(4-tert.-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl)-essigsäure-p-nitrobenzylester und 2,2-Diphenylpropionsäurechlorid wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren über die Stufen C, D₁ und D₂ die Titelverbindung (p-Nitrobenzylester) als farbloser Festkörper erhalten. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2930, 2875, 1805, 1725, 1600, 1525, 1350, 1315, 1150, 1085, 1075 cm⁻¹.
Figure imgb0035
R = H, Na, pNBz
Starting from 2- (4-tert-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl) acetic acid p-nitrobenzyl ester and 2,2-diphenylpropionic acid chloride, the process described in Example 1 was followed by steps C, D₁ and D₂ receive the title compound (p-nitrobenzyl ester) as a colorless solid. IR spectrum in CH₂Cl₂: 2930, 2875, 1805, 1725, 1600, 1525, 1350, 1315, 1150, 1085, 1075 cm⁻¹.

Stufe E: 6,6-Dimethyl-3-(1,1-diphenylethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Step E: 6,6-dimethyl-3- (1,1-diphenylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt

Figure imgb0036
Figure imgb0036

Ausgehend von dem entsprechenden p-Nitrobenzylester wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren die Titelverbindung als farbloser Festkörper nach Lyophilisation in 63 % Ausbeute erhalten. UV-Spektrum in H₂O: λmax = 265 nm (ε = 6000).Starting from the corresponding p-nitrobenzyl ester, the title compound was obtained as a colorless solid after lyophilization in 63% yield by the process described in Example 1. UV spectrum in H₂O: λ max = 265 nm (ε = 6000).

Beispiel 7Example 7 Herstellung von 6,6-Dimethyl-3-[1-methyl-1-(2-thienyl)ethyl]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, ihrem Na-Salz und ihrem p-NitrobenzylesterPreparation of 6,6-dimethyl-3- [1-methyl-1- (2-thienyl) ethyl] -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid , their Na salt and their p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0037

R = H, Na, pNBz
Ausgehend von 2-(4-tert.-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl)-essigsäure-p-nitrobenzylester und 2-Methyl-2-thienylpropionsäurechlorid wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren über die Stufen C, D₁ und D₂ die Titelverbindung (p-Nitrobenzylester) als leicht gelblicher Festkörper erhalten. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2930, 1795, 1715, 1590, 1520, 1350, 1310, 1140, 1080 cm⁻¹.
Figure imgb0037
R = H, Na, pNBz
Starting from 2- (4-tert.-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl) acetic acid p-nitrobenzyl ester and 2-methyl-2-thienylpropionic acid chloride, steps C , D₁ and D₂ receive the title compound (p-nitrobenzyl ester) as a slightly yellowish solid. IR spectrum in CH₂Cl₂: 2930, 1795, 1715, 1590, 1520, 1350, 1310, 1140, 1080 cm⁻¹.

Stufe E: 6,6-Dimethyl-3-[1-Methyl-1-(2-thienyl)ethyl-]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Step E: 6,6-dimethyl-3- [1-methyl-1- (2-thienyl) ethyl -] - 7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2 -carboxylic acid, sodium salt

Figure imgb0038
Figure imgb0038

Ausgehend von dem entsprechenden p-Nitrobenzylester wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren die Titelverbindung als farbloser nichtkristalliner Festkörper (Lyophilisat) in 70 % Ausbeute erhalten. UV-Spektrum in H₂O: λmax = 270 nm (ε = 6500).Starting from the corresponding p-nitrobenzyl ester, the title compound was obtained as a colorless, non-crystalline solid (lyophilisate) in 70% yield by the process described in Example 1. UV spectrum in H₂O: λ max = 270 nm (ε = 6500).

Beispiel 8Example 8 Herstellung von 3-(2-Amino-1,1-dimethylethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäurePreparation of 3- (2-amino-1,1-dimethylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid

Figure imgb0039
Figure imgb0039

Stufe C: 2-(4-tert.-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-5-chlor-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester Step C: 2- (4-tert-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) -5-chloro-4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0040
Figure imgb0040

Zu einem Gemisch von 1.06 g (3mMol) 2-(4-tert.-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-essigsäure-p-nitrobenzylester und 410 »l (3.17 mMol) Chlorpivaloylchlorid in 38 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -70° C 6 ml einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilylamid) in THF langsam zugetropft und das Gemisch noch 30 Minuten bei -70° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird verdünnt mit 250 ml Toluol, mit 10 ml 2 N wäßriger HCl und 100 ml gesättigter NaCl-Lösung versetzt. Nach Abtrennung wird die organische Phase nochmals mit 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Vakuum-Rotationsverdampfer entfernt. Der nichtkristalline Rückstand wird über 46 g Kieselgel mit Toluol-Essigsäureethylester (19:1) chromatographiert, wobei 980 mg nichtkristalline Titelverbindung erhalten werden. IR in CH₂Cl₂:2930, 1770, 1760, 1725, 1615, 1530, 1465, 1370, 1250, 1215, 1190, 1110, 1040, 1000, 847 cm⁻¹.To a mixture of 1.06 g (3 mmol) of 2- (4-tert-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) acetic acid p-nitrobenzyl ester and 410 »l (3.17 mmol) of chloropivaloyl chloride in 38 ml of absolute tetrahydrofuran is stirred 6 ml of a 1 M solution of lithium bis (trimethylsilylamide) in THF are slowly added dropwise at -70 ° C. and the mixture is stirred at -70 ° C. for a further 30 minutes. The reaction mixture is diluted with 250 ml of toluene, mixed with 10 ml of 2N aqueous HCl and 100 ml of saturated NaCl solution. After separation, the organic phase is washed again with 100 ml of saturated NaCl solution, then dried over MgSO₄, filtered and the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator. The non-crystalline residue is chromatographed over 46 g of silica gel with toluene-ethyl acetate (19: 1), 980 mg of non-crystalline title compound being obtained. IR in CH₂Cl₂: 2930, 1770, 1760, 1725, 1615, 1530, 1465, 1370, 1250, 1215, 1190, 1110, 1040, 1000, 847 cm⁻¹.

Umwandlung einer Gruppe R³; 5-Azido-2-(4-tert.-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylesterConversion of a group R³; 5-Azido-2- (4-tert-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0041
Figure imgb0041

Ein Gemisch von 236 mg (0,5 mMol) 2-(4-tert.-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-5-chlor-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester und 200 mg (1.04 mMol) Triton B-azid in 0,3 ml DMF wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Toluol verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit wenig Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 290 mg eines farblosen Rückstands. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2930, 2860, 2110, 1775, 1755, 1720, 1610, 1530, 1350, 1180, 1120, 850 cm⁻¹.A mixture of 236 mg (0.5 mmol) of 2- (4-tert-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) -5-chloro-4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester and 200 mg (1.04 mmol) Triton B-azide in 0.3 ml DMF is stirred for 20 hours at room temperature, then diluted with toluene and washed twice with water. The aqueous phase is extracted with a little toluene and the combined organic phases are dried over MgSO₄. Filtration and evaporation of the solvent in vacuo provides 290 mg of a colorless residue. IR spectrum in CH₂Cl₂: 2930, 2860, 2110, 1775, 1755, 1720, 1610, 1530, 1350, 1180, 1120, 850 cm⁻¹.

Stufe D₁: 5-Azido-2-(4-chlor-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester Step D₁: 5-Azido-2- (4-chloro-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0042
Figure imgb0042

Zu einer Lösung von 110 mg 5-Azido-2-(4-tert.-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester in 9 ml Methylenchlorid wird bei -60° C 286 »l einer 1.14 g/10 ml enthaltenden Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff zugegeben und das Gemisch anschließend während zwei Stunden bei -60° C gerührt. Die Reaktionslösung wird eingedampft im Rotationsverdampfer wobei 119 mg gelbes Öl erhalten werden. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2930, 2860, 2105, 1780, 1755, 1720, 1610, 1530, 1350, 1190 cm⁻¹.To a solution of 110 mg of 5-azido-2- (4-tert-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester in 9 ml of methylene chloride is at -60 286 »l of a solution of chlorine in carbon tetrachloride containing 1.14 g / 10 ml were added and the mixture was then stirred at -60 ° C. for two hours. The reaction solution is evaporated in a rotary evaporator, 119 mg of yellow oil being obtained. IR spectrum in CH₂Cl₂: 2930, 2860, 2105, 1780, 1755, 1720, 1610, 1530, 1350, 1190 cm⁻¹.

Stufe D₂: 3-(2-Azido-1,1-dimethylethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester Step D₂: 3- (2-azido-1,1-dimethylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0043
Figure imgb0043

Eine Lösung von 107 mg (0.23 mMol) 5-Azido-2-(4-chlor-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester in 4,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei -30° C mit 313 »l einer 0,75 M Lösung von Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol versetzt und die Lösung während 30 Min. bei -30° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann verdünnt mit 20 ml Essigsäureethylester, und mit 10 ml Wasser und 10 ml NaCl-Lösung gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingedampft.A solution of 107 mg (0.23 mmol) of 5-azido-2- (4-chloro-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester in 4.5 ml of dry tetrahydrofuran 313 »l of a 0.75 M solution of potassium tert-butoxide in tert-butanol were added at -30 ° C. and the solution was stirred at -30 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is then diluted with 20 ml of ethyl acetate, and washed with 10 ml of water and 10 ml of NaCl solution. The aqueous phases are extracted with 10 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are dried over MgSO₄, filtered and then evaporated in vacuo.

Dabei werden 105 mg eines gelben Rückstandes erhalten, der aus Methylenchlorid-Diisopropylether kristallisiert wird. Ausbeute 61 mg vom Schmelzpunkt 81-82° C. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2950, 2860, 2110, 1810, 1720, 1590, 1530, 1370, 1320, 1085, 1020 cm⁻¹.105 mg of a yellow residue are obtained, which is crystallized from methylene chloride diisopropyl ether. Yield 61 mg of melting point 81-82 ° C. IR spectrum in CH₂Cl₂: 2950, 2860, 2110, 1810, 1720, 1590, 1530, 1370, 1320, 1085, 1020 cm⁻¹.

Stufe E: 3-(2-Amino-1,1-dimethylethyl)-7-oxo-4-oxa-2-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure Step E: 3- (2-amino-1,1-dimethylethyl) -7-oxo-4-oxa-2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid

Figure imgb0044
Figure imgb0044

Zu einem vorhydrierten Gemisch von 60 mg Palladium auf Kohle (10 %) in 1 ml Essigsäureethylester und 0.7 ml Wasser wird bei 0° C durch ein Septum eine Lösung von 21 mg (0,054 mMol) 3-(2-Azido-1,1-dimethylethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 1 ml Essigsäureethylester mit einer Spritze zugegeben. Nach 20 Minuten Reaktionszeit werden 5.7 ml Wasserstoff aufgenommen (theoretische Menge: 4.9 ml). Das Reaktionsgemisch wird bei 0° C filtriert und die wäßrige Phase zweimal mit 2 ml vorgekühltem Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase enthält 8.96 mg der Titelverbindung. UV-Spektrum in H₂O: λmax = 271 nm (ε = 5000).A solution of 21 mg (0.054 mmol) of 3- (2-azido-1,1-) is added to a pre-hydrogenated mixture of 60 mg palladium on charcoal (10%) in 1 ml of ethyl acetate and 0.7 ml of water at 0 ° C through a septum. Dimethylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 1 ml ethyl acetate was added with a syringe. After a reaction time of 20 minutes, 5.7 ml of hydrogen are taken up (theoretical amount: 4.9 ml). The reaction mixture is filtered at 0 ° C. and the aqueous phase is washed twice with 2 ml of pre-cooled ethyl acetate. The aqueous phase contains 8.96 mg of the title compound. UV spectrum in H₂O: λ max = 271 nm (ε = 5000).

Beispiel 9Example 9 Herstellung von 3-[1,1-Dimethyl-2-((1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio)-ethyl]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-carbonsäure, ihren Na-Salz und ihrem p-nitrobenzylesterPreparation of 3- [1,1-dimethyl-2 - ((1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio) ethyl] -7-oxo-4-oxa-1- azabicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-carboxylic acid, its Na salt and its p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0045

R = H, Na pNBz
Figure imgb0045
R = H, Na pNBz

Umwandlung einer Gruppe R³; 2-(4-tert.-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-5-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiol-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylesterConversion of a group R³; 2- (4-tert-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-5 - [(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiol- P-nitrobenzyl 3-oxopentanoate

Figure imgb0046
Figure imgb0046

Ein Gemisch von 118 mg (0,25 mMol) 2-(4-tert.-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-5-chlor-4,4-dimethyl-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester und 82 mg (0.59 mMol) 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol Na-Salz werden in 0.2 ml Dimethylformamid während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird direkt auf eine Chromatographie-Säule mit 6 g Kieselgel mit Toluol-Essigsäureethylester (19:1) chromatographiert, wobei 60 mg reine Titelverbindung erhalten werden als nichtkristalliner Festkörper.A mixture of 118 mg (0.25 mmol) of 2- (4-tert-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) -5-chloro-4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester and 82 mg (0.59 mmol) 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazole Na salt are stirred in 0.2 ml dimethylformamide for 20 hours at room temperature. The reaction mixture is applied directly to a chromatography column chromatographed on 6 g of silica gel with toluene-ethyl acetate (19: 1), 60 mg of pure title compound being obtained as a non-crystalline solid.

Stufe D₁ un D₂: 3-[1,1-Dimethyl-2-((1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio)-ethyl]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester Step D₁ and D₂: 3- [1,1-dimethyl-2 - ((1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio) ethyl] -7-oxo-4-oxa -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0047
Figure imgb0047

Ausgehend von 2-(4-tert.-Butylthio-2-oxo-1-azetidinyl)-4,4-dimethyl-5-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio]-3-oxo-pentansäure-p-nitrobenzylester wurde nach dem im Beispiel 1 gegebenen Verfahren über die Stufe D₁ und D₂ die Titelverbindung erhalten nach Chromatographie über Kieselgel mit Toluol-Essigsäureethylester (3:1). IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2930, 2860, 1810, 1720, 1590, 1525, 1350, 1320, 1175, 1120, 1030, 1015 cm⁻¹.Starting from 2- (4-tert-butylthio-2-oxo-1-azetidinyl) -4,4-dimethyl-5 - [(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio ] -3-oxo-pentanoic acid-p-nitrobenzyl ester was obtained according to the procedure given in Example 1 via stage D₁ and D₂ after chromatography on silica gel with toluene-ethyl acetate (3: 1). IR spectrum in CH₂Cl₂: 2930, 2860, 1810, 1720, 1590, 1525, 1350, 1320, 1175, 1120, 1030, 1015 cm⁻¹.

Stufe E: 3-[1,1-Dimethyl-2-((1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio)-ethyl]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Step E: 3- [1,1-dimethyl-2 - ((1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio) ethyl] -7-oxo-4-oxa-1 -azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid, Na salt

Figure imgb0048
Figure imgb0048

Ausgehend von dem entsprechenden p-Nitrobenzylester wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren über die Stufe E die Titelverbindung als weißer Festkörper (nach Lyophilisation erhalten, UV-Spektrum in H₂O: Starke Endabsorption, Schulter bei 270 nm (ε = 4000).Starting from the corresponding p-nitrobenzyl ester, the title compound was obtained as a white solid (obtained after lyophilization, UV spectrum in H₂O: strong end absorption, shoulder at 270 nm (ε = 4000)) using step E in the process described in Example 1.

Beispiel 10Example 10 Herstellung von 3-[1-Methyl-1-(2-thienyl)-ethyl]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, ihrem Na-Salz und ihrem p-NitrobenzylesterPreparation of 3- [1-methyl-1- (2-thienyl) ethyl] -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, its Na salt and their p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0049

R = H, Na, pNBz
Ausgehend von 2-(4-tert.-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl)-essigsäure-p-nitrobenzylester under 2-Methyl-2-thienylpropionsäurechlorid wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren über die Stufen C, D₁ und D₂ die Titelverbindung (p-Nitrobenzylester) erhalten als farbloser nichtkristalliner Festkörper. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2930, 1800, 1720, 1605, 1530, 1350, 1080 cm⁻¹.
Figure imgb0049
R = H, Na, pNBz
Starting from 2- (4-tert.-butylthio-3,3-dimethyl-2-oxo-azetidinyl) acetic acid p-nitrobenzyl ester under 2-methyl-2-thienylpropionic acid chloride, steps C , D₁ and D₂ the title compound (p-nitrobenzyl ester) obtained as a colorless non-crystalline solid. IR spectrum in CH₂Cl₂: 2930, 1800, 1720, 1605, 1530, 1350, 1080 cm⁻¹.

Stufe E: 3-[1-Methyl-1-(2-thienyl)-ethyl]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Step E: 3- [1-methyl-1- (2-thienyl) ethyl] -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt

Figure imgb0050
Figure imgb0050

Ausgehend vom entsprechenden p-Nitrobenzylester wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren die reine Titelverbindung als weißer Festkörper erhalten. UV-Spektrum in H₂O: λmax = 270 nm (ε = 6500).Starting from the corresponding p-nitrobenzyl ester, the pure title compound was obtained as a white solid by the process described in Example 1. UV spectrum in H₂O: λ max = 270 nm (ε = 6500).

Beispiel 11Example 11 Herstellung von 2-(2-Acetoxy-1,1-dimethylethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, ihrem Na-Salz und ihrem p-NitrobenzylesterPreparation of 2- (2-acetoxy-1,1-dimethylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, its Na salt and its p- Nitrobenzyl esters

Figure imgb0051

R = H, Na pNBz
Ausgehend von 2-(4-tert.-butylthio-2-oxoazetidinyl)-essigsäure-p-nitrobenzylester und ß-Acetoxypivalinsäurechlorid wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren die Titelverbindung (p-Nitrobenzylester) über die Stufen C, D₁ und D₂ als leicht gelblicher nichtkristalliner Festkörper erhalten. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2950, 2850, 1810, 1740, 1720, 1590, 1550, 1340, 1080 cm⁻¹.
Figure imgb0051
R = H, Na pNBz
Starting from 2- (4-tert-butylthio-2-oxoazetidinyl) -acetic acid-p-nitrobenzyl ester and ß-acetoxypivalic acid chloride, the title compound (p-nitrobenzyl ester) was obtained via the stages C, D₁ and D₂ as the process described in Example 1 slightly yellowish non-crystalline solid obtained. IR spectrum in CH₂Cl₂: 2950, 2850, 1810, 1740, 1720, 1590, 1550, 1340, 1080 cm⁻¹.

Stufe E: 2-(2-Acetoxy-1,1-dimethylethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Step E: 2- (2-acetoxy-1,1-dimethylethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt

Figure imgb0052
Figure imgb0052

Ausgehend von dem entsprechenden p-Nitrobenzylester wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren über die Stufe E die Titelverbindung in 70 % Ausbeute als nichtkristalliner weißer Festkörper (Lyophilisat) erhalten.
UV-Spektrum in H₂O: λmax = 270 nm (ε = 6300). NMR-Spektrum in D₂O: δ = 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H) 2.06 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 1 Hz, J = 17 Hz, 2 H) 3.72 (dd, J = 3 Hz, J = 17 Hz, 2 H) 4.23 (AB, J = 17 Hz, 2 H), 5.80 (dd, J = 1 Hz, J = 3 Hz, 1 H).Starting from the corresponding p-nitrobenzyl ester, the title compound was obtained in a yield of 70% as a non-crystalline white solid (lyophilisate) in step 70 using the process described in Example 1.
UV spectrum in H₂O: λ max = 270 nm (ε = 6300). NMR spectrum in D₂O: δ = 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H) 2.06 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 1 Hz, J = 17 Hz, 2 H) 3.72 (dd, J = 3 Hz, J = 17 Hz, 2 H) 4.23 (AB, J = 17 Hz, 2 H), 5.80 (dd, J = 1 Hz, J = 3 Hz, 1 H).

Beispiel 12Example 12 Herstellung von 3-tert.-Butyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.]hept-2-en-2-carbonsäure, ihrem Na-Salz und ihrem p-NitrobenzylesterPreparation of 3-tert-butyl-6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.] Hept-2-ene-2-carboxylic acid, its Na salt and its p- Nitrobenzyl esters

Figure imgb0053
Figure imgb0053

Stufe A₂: 4-Methylthio-3-[1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-ethyl]-azetidin-2-on Step A₂: 4-methylthio-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl] azetidin-2-one

Figure imgb0054

R = H, Na pNBz
Zu einer Lösung von 4.48 g (11.1 mMol) 4-(2-hydroxyethylsulfonyl)-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-ethyl]-azetidin-2-on in 11 ml Acetonitril und 11 ml H₂O werden bei 0° C 1.17 g (16,7 mMol) Methylmercaptan-Na-Salz gegeben und das Gemisch während 20 Minuten bei 0° C gerührt. Die Reaktionsmischung wird verdünnt mit 100 ml Methylenchlorid und 25 ml H₂O und nach Abtrennen der organischen Phase die wäßrige Phase dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 3.80 g Titelverbindung als leicht gelbliche nichtkristalline Verbindung erhalten werden. NMR-Spektrum in CDCl₃: δ = 1.45 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 3.3. (dd, J = Hz, J = 2 Hz), 4.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 6,45 (breites s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 820 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
Figure imgb0054
R = H, Na pNBz
To a solution of 4.48 g (11.1 mmol) of 4- (2-hydroxyethylsulfonyl) -3- [1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl] -azetidin-2-one in 11 ml of acetonitrile and 11 ml of H₂O are added at 0 ° C 1.17 g (16.7 mmol) of methyl mercaptan Na salt were added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is diluted with 100 ml of methylene chloride and 25 ml of H₂O and, after separating the organic phase, the aqueous phase is extracted three times with 25 ml of methylene chloride. The combined organic phases are dried over MgSO₄, filtered and the solvent is removed in vacuo, giving 3.80 g of the title compound as a slightly yellowish non-crystalline compound. NMR spectrum in CDCl₃: δ = 1.45 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 3.3. (dd, J = Hz, J = 2 Hz), 4.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 6.45 (broad s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 820 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).

Stufe B: 2-[4-Methylthio-3-(1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxy)-ethyl)-2-oxoazetidinyl]-essigsäure-p-nitrobenzylester Step B: 2- [4-Methylthio-3- (1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxy) ethyl) -2-oxoazetidinyl] acetic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0055
Figure imgb0055

Zu einem Gemisch von 680 g (2 mMol) 4-Methylthio-3-[1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-ethyl]-azetidin-2-on und 602 mg (2.2 mMol) Bromessigsäure-p-nitrobenzylester in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 2 ml trockenem DMF werden unter Rühren bei -70° C 2.2 ml einer 1 M Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -70° C gerührt, mit 30 ml Essigsäureethylester und 70 ml Toluol verdünnt und zweimal mit verdünnter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird über 65 g Kieselgel mit Toluol-Essigester 4:1 chromatographiert, wobei 520 mg eines gelben Öls erhalten werden. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2920, 2850, 1765, 1750, 1605, 1520, 1355, 1345 cm⁻¹.To a mixture of 680 g (2 mmol) of 4-methylthio-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl] azetidin-2-one and 602 mg (2.2 mmol) of p-nitrobenzyl bromoacetate in 2 ml of dry tetrahydrofuran and 2 ml of dry DMF are added with stirring at -70 ° C 2.2 ml of a 1 M solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide within 5 minutes. The reaction mixture is stirred at -70 ° C. for 30 minutes, diluted with 30 ml of ethyl acetate and 70 ml of toluene and washed twice with dilute NaCl solution. The organic phase is dried over MgSO₄, filtered and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is chromatographed over 65 g of silica gel with toluene-ethyl acetate 4: 1, 520 mg of a yellow oil being obtained. IR spectrum in CH₂Cl₂: 2920, 2850, 1765, 1750, 1605, 1520, 1355, 1345 cm⁻¹.

Stufe C: 4,4-Dimethyl-2-[4-Methylthio-3-1-(p-nitrobenzyloxy-carbonyloxy)-ethyl)-2-oxoazetidinyl]-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester Step C: 4,4-Dimethyl-2- [4-methylthio-3-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl) -2-oxoazetidinyl] -3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0056
Figure imgb0056

Zu einem Gemisch von 275 mg (0,515 mMol) 2-[4-Methylthio-3-(1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-ethyl)-2-oxoazetidinyl]-essigsäure-p-nitrobenzylester und 67 »l (0.55 mMol) Pivalinsäurechlorid in 6,7 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei -70° C unter Rühren 1,1 ml 1 M Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid innerhalb von 5 Minuten zugegeben und das Reaktionsgemisch noch während 30 Minuten bei -70° C gerührt und dann mit 40 ml Toluol verdünnt und mit 30 ml 2 N HCl, dann zweimal mit je 40 ml NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über 10 g Kieselgel mit Toluol-Essigsäureethylester (9:1) chromatographiert, wobei 268 mg eines weißen nichtkristallinen Festkörpers erhalten werden. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2930, 2850, 1775, 1760, 1720, 1610, 1535, 1350 cm⁻¹.To a mixture of 275 mg (0.515 mmol) of 2- [4-methylthio-3- (1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl) -2-oxoazetidinyl] acetic acid p-nitrobenzyl ester and 67 »l (0.55 mmol) of pivalic acid chloride in 6.7 ml of dry tetrahydrofuran, 1.1 ml of 1 M lithium bis (trimethylsilyl) amide are added at -70 ° C. with stirring within 5 minutes and the reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at -70 ° C. and then with Diluted 40 ml of toluene and washed with 30 ml of 2N HCl, then twice with 40 ml of NaCl solution. The organic phase is dried over MgSO₄, filtered and the solvent removed in vacuo. The residue is chromatographed on 10 g of silica gel using toluene / ethyl acetate (9: 1), giving 268 mg of a white, non-crystalline solid. IR spectrum in CH₂Cl₂: 2930, 2850, 1775, 1760, 1720, 1610, 1535, 1350 cm⁻¹.

Stufe D₁: 2-[4-Chlor-3-(1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-ethyl)-2-oxoazetidinyl]-4,4-dimethyl-3-oxo-pentansäure-p-nitrobenzylester Step D₁: 2- [4-chloro-3- (1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl) -2-oxoazetidinyl] -4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0057
Figure imgb0057

Eine Lösung von 244 mg (0.395 mMol) 4,4-Dimethyl-2-[4-Methylthio-3-(1-(p-nitrobenzyloxy-carbonyloxy)-ethyl)-2-oxoazetidinyl]-3-oxopentansäure-p-nitrobenzylester in 16 ml Methylenchlorid wird mit 660 »l einer 850 mg in 10 ml enthaltenden Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt bei -60° C. Die schwach gelbe Lösung wird während 2 Stunden bei -60° C gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 236 mg eines farblosen nichtkristallinen Festkörpers erhalten werden. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 2930, 2850, 1795, 1765, 1725, 1620, 1530, 1355 cm⁻¹.A solution of 244 mg (0.395 mmol) of 4,4-dimethyl-2- [4-methylthio-3- (1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl) -2-oxoazetidinyl] -3-oxopentanoic acid p-nitrobenzyl ester in 16 ml of methylene chloride, 660 »l of a solution of chlorine in carbon tetrachloride containing 850 mg in 10 ml are added at -60 ° C. The pale yellow solution is stirred for 2 hours at -60 ° C and the solvent is removed in vacuo, 236 mg of a colorless, non-crystalline solid are obtained. IR spectrum in CH₂Cl₂: 2930, 2850, 1795, 1765, 1725, 1620, 1530, 1355 cm⁻¹.

Stufe D₂: 3-tert.-Butyl-5-[1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-ethyl]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carbonsäure-p-nitrobenzylester Step D₂: 3-tert-butyl-5- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl] -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-carboxylic acid p- nitrobenzyl esters

Figure imgb0058
Figure imgb0058

Eine Lösung von 214 mg 2-[4-Chlor-3-(1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-ethyl)-2-oxoazetidinyl]-4,4-dimethyl-3-oxo-pentansäure-p-nitrobenzylester in 7 ml trockenem Tetrahydofuran wird bei -30° C unter Rühren mit 476 »l 0,75 M Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol versetzt und das Reaktionsgemisch anschließend während 30 Minuten bei -30° C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 40 ml Essigsäureethylester verdünnt und anschließend mit 40 ml verdünnter NaCl- und mit 40 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen.A solution of 214 mg of 2- [4-chloro-3- (1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl) -2-oxoazetidinyl] -4,4-dimethyl-3-oxo-pentanoic acid p-nitrobenzyl ester in 7 ml of dry Tetrahydofuran is mixed with stirring at -30 ° C with 476 »l 0.75 M potassium tert-butoxide in tert-butanol and the reaction mixture is then stirred at -30 ° C for 30 minutes. The reaction solution is diluted with 40 ml of ethyl acetate and then washed with 40 ml of dilute NaCl and with 40 ml of saturated NaCl solution.

Trocknen der organischen Phase über MgSO₄, Filtration und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 198 mg Rückstand, der über 6 g Kieselgel mit Toluol-Essigsäureethylester chromatographiert wird, wobei 183 mg eines farblosen nichtkristallinen Festkörpers (Titelverbindung) erhalten werden. IR-Spektrum in CH₂Cl₂: 3030, 2950, 1805, 1755, 1720, 1610, 1580, 1530, 1350, 1320, 1090 cm⁻¹.Drying the organic phase over MgSO₄, filtration and evaporation of the solvent in vacuo provides 198 mg of residue, which is chromatographed on 6 g of silica gel with toluene-ethyl acetate, whereby 183 mg of a colorless non-crystalline solid (title compound) are obtained. IR spectrum in CH₂Cl₂: 3030, 2950, 1805, 1755, 1720, 1610, 1580, 1530, 1350, 1320, 1090 cm⁻¹.

Stufe E: Gleichzeitige Entfernung von zwei Schutzgruppen, 3-tert.-Butyl-6-(1-hydroxyethyl)-2-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Step E: Simultaneous removal of two protective groups, 3-tert-butyl-6- (1-hydroxyethyl) -2-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid, Na salt

Figure imgb0059
Figure imgb0059

Zu einem vorhydrierten Gemisch von 84 mg Pd/C (10 %), 4,6 mg NaHCO₃ in 1 ml Essigsäureethylester und 0.7 ml H₂O wird eine Lösung von 28 mg (0,05 mMol) 3-tert.-Butyl-6-[1-(p-nitrobenzylcarbonyloxy)-ethyl]-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 1 ml Essigsäureethylester durch ein Septum mit einer Spritze bei 0° C zugegeben und das Gemisch bei 0° C während 40 Minuten hydriert, wobei 8.0 ml H₂ ausgenommen werden (theor. Wert ca. 8.8 ml H₂). Das Gemisch wird bei 0° C filtriert und die wäßrige Phase noch zweimal mit je 2 ml vorgekühltem Essigsäureethylester gewaschen und dann im Hochvakuum lyophilisiert, wobei 11 mg eines weißen nichtkristallinen Feststoffes (Titelverbindung) erhalten werden.
UV-Spektrum in H₂O: λmax = 278 nm (ε = 5500).To a pre-hydrogenated mixture of 84 mg Pd / C (10%), 4.6 mg NaHCO₃ in 1 ml ethyl acetate and 0.7 ml H₂O, a solution of 28 mg (0.05 mmol) 3-tert-butyl-6- [ 1- (p-nitrobenzylcarbonyloxy) -ethyl] -7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 1 ml of ethyl acetate through a septum with a syringe added at 0 ° C and the mixture was hydrogenated at 0 ° C for 40 minutes, 8.0 ml of H₂ being excluded (theoretical value approx. 8.8 ml of H₂). The mixture is filtered at 0 ° C. and the aqueous phase is washed twice more with 2 ml of pre-cooled ethyl acetate and then lyophilized under high vacuum, 11 mg of a white non-crystalline solid (title compound) being obtained.
UV spectrum in H₂O: λ max = 278 nm (ε = 5500).

Beispiel 13Example 13 Herstellung von 3-tert.-Butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure und ihrem Na-SalzPreparation of 3-tert-butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid and its Na salt

Figure imgb0060

R = H, Na, p-NBz
Ausgehend von 4-(2-hydroxyethylsulfonyl)-3-(p-nitrobenzyloxy-carbonyloxymethyl)-azetidin-2-on wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren über die Stufe A₂, B, C, D₁, D₂ und E die Titelverbindung (Na-Salz) als weißer nichtkristalliner Festkörper (lyophilisiert) erhalten. UV-Spektrum in H₂O: λmax = 275 nm (ε = 5500).
Figure imgb0060
R = H, Na, p-NBz
Starting from 4- (2-hydroxyethylsulfonyl) -3- (p-nitrobenzyloxy-carbonyloxymethyl) -azetidin-2-one, the title compound was (A₂, B, C, D₁, D₂ and E Na salt) obtained as a white non-crystalline solid (lyophilized). UV spectrum in H₂O: λ max = 275 nm (ε = 5500).

Auf analoger Weise wurde das Kaliumsalz der 3-tert.-Butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure hergestellt.The potassium salt of 3-tert-butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] -hept-2-ene-2-carboxylic acid was prepared in an analogous manner.

Beispiel 14Example 14 Herstellung von 2-tert.-Butyl-6-ethyliden-1-oxapen-2-em-3-carbonsäure, ihrem Na-Salz und ihrem p-NitrobenzylesterProduction of 2-tert-butyl-6-ethylidene-1-oxapen-2-em-3-carboxylic acid, its Na salt and its p-nitrobenzyl ester

Figure imgb0061

R = H, Na p-NBz
Ausgehend von 4-tert.-Butylthio-3-ethylidenazetidin-2-on wird über die Stufen B, C, D und D₂ unter Anwendung der im Beispiel 12 angegebenen Reagenzien und Reaktionsbedingungen die Titelverbindung (p-Nitrobenzylester) erhalten (3-tert.-Butyl-6-ethyliden-3-oxa-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester).
IR Spektrum in CH₂Cl₂: 1800, 1720, 1585, 1525, 1345, 1310, 1165 cm⁻¹.
Figure imgb0061
R = H, Na p-NBz
Starting from 4-tert-butylthio-3-ethylidenazetidin-2-one, the title compound (p-nitrobenzyl ester) is obtained via stages B, C, D and D₂ using the reagents and reaction conditions given in Example 12 (3-tert. -Butyl-6-ethylidene-3-oxa-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester).
IR spectrum in CH₂Cl₂: 1800, 1720, 1585, 1525, 1345, 1310, 1165 cm⁻¹.

Stufe E: 3-tert.-Butyl-6-ethyliden-4-oxa-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, Na-Salz Stage E: 3-tert-butyl-6-ethylidene-4-oxa-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Na salt

Figure imgb0062
Figure imgb0062

Ausgehend vom entsprechenden p-Nitrobenzylester wird unter Anwendung der im Beispiel 12 angegebenen Reaktionsbedingungen unter Verwendung von Pd auf PbCO₃ anstatt Pd auf C als Katalysator nach 4 Stunden Reaktionszeit die Titelverbindung erhalten (weißes Lyophilisat). UV-Spektrum in H₂O: λmax = 272 (ε = 5100).Starting from the corresponding p-nitrobenzyl ester, using the reaction conditions given in Example 12 using Pd on PbCO₃ instead of Pd on C as catalyst, the title compound is obtained after 4 hours of reaction time (white lyophilisate). UV spectrum in H₂O: λ max = 272 (ε = 5100).

Beispiel 15Example 15 Herstellung pharmazeutischer ZubereitungenManufacture of pharmaceutical preparations

Eine Einheitsdosisform wird hergestellt, indem man 60 mg 3-tert.-Butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, K-Salz mit 120 mg Ampicillin, 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat vermischt und das 205 mg Gemisch in eine Nr. 3 Gelatinekapsel gibt. Ähnliches kann man, wenn man mehr aktive Bestandteile und weniger Lactose verwendet, andere Dosisformen herstellen und in Nr. 3 Gelatinekapseln füllen; und sollte es erforderlich sein, mehr als 205 mg Bestandteile zusammen zu vermischen, können größere Kapseln, wie auch komprimierte Tabletten und Pillen, ebenfalls hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen. Tabelle mg 3-tert.-Butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, K-Salz 60 Ampicillin 120 Maisstärke V.S.P. 6 Magnesiumstearat 232 Dicalciumphosphat 192 Lactose, V.S.P. 190 A unit dosage form is prepared by adding 60 mg of 3-tert-butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, K salt mixed with 120 mg ampicillin, 20 mg lactose and 5 mg magnesium stearate and the 205 mg mixture in a No. 3 gelatin capsule. Similarly, if more active ingredients and less lactose are used, other dosage forms can be made and filled into No. 3 gelatin capsules; and should it be necessary to mix more than 205 mg of ingredients together, larger capsules, as well as compressed tablets and pills, can also be made. The following examples illustrate the preparation of pharmaceutical preparations. table mg 3-tert-butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, K salt 60 Ampicillin 120 Corn starch VSP 6 Magnesium stearate 232 Dicalcium phosphate 192 Lactose, VSP 190

Die aktiven Bestandteile werden mit dem Dicalciumphosphat, Lactose und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird dann mit 6 mg Maisstärke granuliert und grob gesiebt. Es wird im Hochvakuum getrocknet und erneut durch Siebe mit lichten Maschenweiten von 1.00 mm (Nr. 16 screens) gesiebt. Der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden zugegeben und das Gemisch wird zu Tabletten, die je 800 mg wiegen und einen Durchmesser von etwa 1,27 cm (0,5 in.) besitzen, verpreßt.The active ingredients are mixed with the dicalcium phosphate, lactose and about half of the corn starch. The mixture is then granulated with 6 mg of corn starch and roughly sieved. It is dried in a high vacuum and again through sieves with clear mesh sizes sieved from 1.00 mm (No. 16 screens). The rest of the cornstarch and magnesium stearate are added and the mixture is compressed into tablets each weighing 800 mg and approximately 1.27 cm (0.5 in.) In diameter.

Parenterale LösungParenteral solution

Ampulleampoule 3-tert.-Butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hepten-2-carbonsäure K-Salz3-tert-butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptene-2-carboxylic acid K salt 100 mg100 mg AmpicillinAmpicillin 500 mg500 mg steriles Wasser (wird aus einer separaten Ampulle mit der Spritze unmittelbar vor der Verwendung zugegeben)sterile water (added from a separate ampoule with the syringe immediately before use) 2 ml2 ml Ophthalmische LösungOphthalmic solution 3-tert.-Butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hepten-2-carbonsäure K-Salz3-tert-butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptene-2-carboxylic acid K salt 20 mg20 mg AmpicillinAmpicillin 100 mg100 mg HydroxypropylmethylcelluloseHydroxypropylmethyl cellulose 5 mg5 mg steriles Wasser bis zu (wird aus einer separaten Ampulle mit der Spritze unmittelbar vor der Verwendung zugegeben)sterile water up to (is added from a separate ampoule with the syringe immediately before use) 1 mg1 mg Optische LösungOptical solution 2-tert.-Butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hepten-2-carbonsäure K-Salz2-tert-butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptene-2-carboxylic acid K salt 20 mg20 mg AmpicillinAmpicillin 100 mg100 mg BenzalkoniumchloridBenzalkonium chloride 0,1 mg0.1 mg steriles Wasser bis zu (wird aus einer separaten Ampulle mit der Spritze unmittelbar vor der Verwendung zugegeben)sterile water up to (is added from a separate ampoule with the syringe immediately before use) 1 ml1 ml Topische Creme bzw. SalbeTopical cream or ointment 3-tert.-Butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hepten-2-carbonsäure K-Salz3-tert-butyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptene-2-carboxylic acid K salt 20 mg20 mg AmpicillinAmpicillin 100 mg100 mg Polyethylenglykol 4000 V.S.P.Polyethylene glycol 4000 V.S.P. 400 mg400 mg Polyethylenglykol 400 V.S.P.Polyethylene glycol 400 V.S.P. 0,1 g0.1 g

Claims (3)

  1. Use of compounds of the structural formulae
    Figure imgb0067
     their pharmaceutically acceptable salts, esters and amide derivatives, in which R¹ and R² independently of one another denote hydrogen or pharmaceutically acceptable groups bonded via carbon-carbon single bonds with the other part of the molecule, which are selected from substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, alkylcycloalkenyl, cycloalkylalkyl, alkenylcycloalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, carboxyl or cyano, in which the preceding alkyl, alkenyl or alkynyl parts of the molecule contain 1 to 6 carbon atoms, the cycloalkyl or the cycloalkenyl parts of the molecule contain 3 to 6 and the aryl parts of the molecule contain 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl, heteroaralkynyl, alkylheteroaryl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkenyl, heterocyclylalkynyl, alkylheterocyclyl, in which the preceding alkyl, alkenyl or the alkynyl parts of the molecule contain 1 to 6 carbon atoms and the heteroaromatic or heterocyclic part of the molecule is mono- or bicyclic and contains 3 to 10 ring atoms, of which one or more are selected from the group comprising: oxygen, sulphur and nitrogen, and where the substituents of the abovementioned groups may be: protected or unprotected hydroxyl, hydroxyalkyloxy, aminoalkyloxy, amidinoalkyloxy, alkyloxy, acyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyclyloxy, carbamoyl, carbmoyloxy, thiocarbamoyl, thiocarbamoyloxy, alkylcarbamoyloxy, alkylthiocarbamoyloxy, mercapto, alklythio, hydroxyalkylthio, aminoalkythio, amidinoalkylthio, acylthio, arylthio, alkylheteroarylthio, hydroxyalkylheteroarylthio, heterocyclylthio, carbamoylthio, alkylcarbmoylthio, thiocarbamoylthio, alkylthiocarbamoylthio, protected or unprotected amino or monoalkylamino, dialkylamino, oxo, protected or unprotected oximino or alkylimino, tetraalkylammonium, cycloalkyamino, arylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, acylamino, amidino, alklamidino, guanidino, alkylguanidino, carbamoylamino, alkylcarbamoylamino, thiocarbamoylamino, alkylthiocarbamoylamino, nitro, chlorine, bromine, fluorine, iodine, azido, cyano, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, sulphonamido, sulphamoyloxy, alkylsulphonyloxy or protected or unprotected sulpho, sulphoxy or carboxyl, where the substituents independently of one another occur one or more times and the alkyl part of the molecule thereof contains 1 to 6 carbon atoms, the aryl part of the molecule thereof contains 6 to 10 carbon atoms, and where the heteroaromatic or heterocyclic part of the molecule is mono- or bicyclic and contains 3 to 10 ring atoms, of which one or more are selected from the group comprising: oxygen, sulphur and nitrogen, and in which R³, R⁴ and R⁵ independently of one another are selected from the previously mentioned pharmaceutically acceptable groups bonded to the other part of the molecule by carbon-carbon single bonds, for the manufacture of β-lactamase-inhibiting medicaments.
  2. Use of compounds according to Claim 1, characterized in that R³, R⁴ and R⁵ have the abovementioned meanings and R¹ and R² independently of one another denote hydrogen, alkyl, protected or unprotected hydroxyalkyl or protected or unprotected dihydroxyalkyl each having 1 to 6 carbon atoms, for the manufacture of β-lactamase-inhibiting medicaments.
  3. Use of compounds according to Claim 1, characterized in that R¹ and R² have the meanings indicated therein, R³ and R⁴ denote methyl and R⁵ is selected from amongst the groups comprising:
    Figure imgb0068
    Figure imgb0069
    Figure imgb0070
     for the manufacture of β-lactamase-inhibiting medicaments.
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