EP0187052B1 - Adamantan amine derivatives, process for their preparation and medicines containing them - Google Patents
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- EP0187052B1 EP0187052B1 EP85401976A EP85401976A EP0187052B1 EP 0187052 B1 EP0187052 B1 EP 0187052B1 EP 85401976 A EP85401976 A EP 85401976A EP 85401976 A EP85401976 A EP 85401976A EP 0187052 B1 EP0187052 B1 EP 0187052B1
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- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Definitions
- the present invention relates to new adamantanamine derivatives, to their preparation process and to the medicines containing them.
- EP98520 claims the immunostimulatory activities of L-Alanyl-D-isoglutaminyl-adamantylamides.
- adamantanamine has been known for a long time, but its duration of action and the appearance of side effects such as, for example, insomnia, edema of the lower limbs, neuropsychic, circulatory or trophic disorders unfortunately limit its use for people at high risk for Influenza virus.
- the present invention is therefore set to provide new derivatives of adamantanamine having little or no side effects while increasing the duration of immunostimulatory action of adamantanamine.
- a subject of the present invention is also the preparation of the compounds corresponding to general formula I.
- the preparation may involve the reaction of the corresponding N-substituted pyroglutamic acid (L) with adamantanamine, in the presence of a coupling agent for example N, N'dicyclohexylcarbodiimide or N ethyl, N ' (dimethylaminopropyl) carbodiimide, in an inert solvent.
- the preparation may also involve a reactive derivative of the N-substituted (L) pyroglutamic acid.
- the reactive derivatives which may be used, there may be retained the acid halides, the paranitrophenyl, pentachlorophenyl esters, the mixed anhydrides, prepared according to known reactions, using chloroformic esters, ethyl chloroformate more generally, or acid chlorides such as pivaloyl chloride.
- Haloalkanes, ethers, tertiary amines, amides, alone or mixed, and more precisely pyridine, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide can be used as solvents. , methylene chloride, chloroform.
- the reactive derivative is an acid halide
- an acid acceptor more frequently pyridine or triethylamine, will advantageously be used.
- the N-substitution of (L) pyroglutamic acid is carried out from (L) glutamic acid, via the N-substituted glutamic acid (L), from l N-substituted glutamic anhydride (L), and N-substituted dicyclohexylamine salt of (L) pyroglutamic acid, according to the method described by H. Gibian and D. Klieger (Ann. 640, [1961], 145- 156).
- R represents an alkyl radical or R 1 having the same meaning as above
- N-substitution of (L) pyroglutamic acid is carried out by alkylation or acylation of the sodium salt of the benzyl ester of (L) pyroglutamic acid, followed by catalytic hydrogenation using palladium carbon.
- Salt so Dique is generally prepared in situ by means of sodium hydride or methylate, in an inert solvent which can be benzene, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide.
- the hydrogenolysis of the benzyl ester is preferably carried out in a hydroalcoholic solvent, more especially in ethanol.
- the Dicyclohexylamine salt (DCHA) precipitates as it is poured. After stirring overnight, it is filtered and dried.
- the yield is quantitative in white product of mp 206/208 ° C.
- the 735 g of crude product are recrystallized from 7 to 8 volumes of ethanol.
- NMR spectrum in solution in CDCl 3 relative to TMS at 5.9 ppm (s), broad, 1 H, NH; 4.5 ppm (m), CH-CONH, 1 H; 2.4 to 2.8 ppm (m), CH 2 -CH 2 (pyrrolidone), 4 H; 2.5 ppm, (s), CH a CO, 3 H; 1.7 and 2.1 ppm, (2 s), (adamantane), 15 H.
- NMR spectrum in solution in CDCl 3 relative to TMS at 6.1 ppm, (s), broad, 1 H, NH; at 4.5 ppm (m), CH CONH, 1 H; 2.4 to 2.8 ppm, (m), CH 2 -CH 2 , pyrrolidone, 4 H; 2.2 ppm, (m), 2 H; 1.7 and 2.1 ppm, (2s), adamantane, 15 H; 1.1 to 1.6 ppm, (m), 11 H cyclopentyl massif.
- NMR spectrum in solution in CDCI 3 relative to TMS: at 6.9 ppm, (s), broad, NH, 1 H; at 4.6 ppm, (m), CH-CONH, 1 H; at 3.7 ppm, (m), CH-CO-, 1 H; at 2.2-2.7 ppm, (m), CH 2 -CH 2 , pyrrolidone, 4 H; at 1.7 and 2.1 ppm, (2s), adamantane, 15 H; 0.8 to 1.8 ppm, (m), CH 2 , CH 3 , 14 H.
- ester 48.3 g (140 mM)
- isopropyl alcohol is hydrogenated at atmospheric pressure in 500 ml of isopropyl alcohol, in the presence of 5 g of 5% palladium / C.
- After filtration of the catalyst, evaporated to dryness, taken up several times with benzene, evaporated to dryness. 95% of a pure, oily product is obtained, Rf 0.50 (A).
- the acid previously obtained 9.08 g (40 mM), is poured in solution in 30 ml of chloroform, onto 58.3 g (0.49 mole) of thionyl chloride. Stirring is maintained at 50 ° C. for 2 hours, evaporated to dryness, taken up several times with benzene, evaporated and taken up in 50 ml of chloroform to flow onto a suspension of 12.10 g (80 mM) of adamantanamine, in 110 ml of chloroform and 3.17 g (40 mM) of pyridine. The mixture is refluxed for 5 hours, then stirred at ordinary temperature for 15 hours, refrigerated at around 0 ° C., filtered, the filtrate evaporated.
- NMR spectrum in solution in CDCI 3 relative to TMS: at 6.0 ppm (s), broad, 1 H, NH; at 4.6 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 2.4 to 2.8 ppm (m), CH 2 -CH 2 (pyrrolidone) and -CH 2 CON, 6 H; 1.7 to 2.1 ppm (m), adamantane, 15 H; 1.3 to 1.7 ppm, (m) -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3, 6H; 0.85 ppm, (t), CH 3 -CH 2 -, 3 H.
- NMR spectrum in solution in CDCI 3 relative to TMS 7.25 to 7.70 ppm, (m), C 6 H 5 CO, 5 H; 5.85 ppm, (s), broad, NH, 1H; 4.60 ppm, (m), CHCONH, 1H; 2.40 to 2.85 ppm (m), CH 2 -CH 2 , pyrrolidone, 4 H; 1.7 and 2.05 ppm, (2s), adamantane, 15 H.
- NMR spectrum in solution in CDCl 3 relative to TMS 7.25 ppm, (s), C 6 H 5 , 5 H; 5.80 ppm, (s), broad, NH, 1H; 4.50 ppm, (m), CHCONH, 1H; 2.40 to 2.90 ppm, (m), -CH 2 -CH 2 -, pyrrolidone, 4 H; 1.70 and 2.0 ppm, (2s), adamantane, 15 H.
- the acid previously obtained is hydrogenated at ordinary temperature and atmospheric pressure in 300 ml of ethanol, in the presence of 2 g of 5% palladium / C.
- NMR spectrum in solution in CDCl 3 relative to TMS 6.15 ppm (s) wide, NH, 1 H; 4.10 ppm, (m), CHCONH, 1H; 3.3 to 3.7 ppm, (m), N-CH 2 -CH 2 -O-, 4 H; 3.4 ppm, (s), OCH 3, 3H; 2.15 to 2.65 ppm, (m), -CH 2 -CH 2 -, pyrrolidone, 4 H; 1.75 and 2.05 ppm, (2s), adamantane, 15 H.
- the antiviral properties of the derivatives can be demonstrated using known techniques.
- administration to mice by the intraperitoneal or oral route of the derivatives according to the invention in repeated doses every 6 hours, between 2 and 40 mg / kg of weight and started 30 minutes before the experimental infection with influenzae A.Z. intranasal there is excellent antiviral activity.
- protection manifests itself by increasing the number of survivors and increasing the survival time.
- high-dose infections almost 20 times the LD 50, the number of survival is not increased but there is a significant lengthening of the survival time.
- the best results are obtained if the products are administered more than four hours before the experimental infection, which demonstrates the advantage of a prophylactic use of such compounds with respect to viral infections of the influenzae type.
- the derivatives according to the invention also prove to be cholesterol-lowering and hypobetalipo-protein-lowering.
- the derivatives according to the invention also have anticonvulsant properties, they delay the convulsive attack with curare and are anti-anoxic in the confinement test at doses close to 100 mg / kg orally. They also show good anti-cataleptic activity at these same doses.
- the derivatives according to the general formula (I) are preferably administered orally, but they can, if necessary, be administered by other routes: parenteral, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal or transcutaneous.
- This administration can also be done in combination with pharmaceutically acceptable excipients or diluents.
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Abstract
Description
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'adamantanamine, à leur procédé de préparation et aux médicaments les contenant.The present invention relates to new adamantanamine derivatives, to their preparation process and to the medicines containing them.
Parmi les composés hydrocarbonés pontés présentant une activité pharmacologique (D. L. Swallow, Progr. Med. Chem. [1971] 119), l'adamantanamine a été plus particulièrement étudiée pour son action prophylactique et thérapeutique sur virus Influenza (Brevet Américain 3152180). Des effets centraux ont été d'autre part mis en évidence par R. S. Swab, A. C. England, D. C. Pos- kanzer, R. R. Yong (J. Am. Med. Assoc. 208 [1969] 1168), dans le traitement de la maladie de Parkinson.Among the bridged hydrocarbon compounds exhibiting pharmacological activity (D. L. Swallow, Progr. Med. Chem. [1971] 119), adamantanamine has been more particularly studied for its prophylactic and therapeutic action on Influenza virus (American Patent 3152180). Central effects have also been demonstrated by RS Swab, AC England, DC Poskanzer, RR Yong (J. Am. Med. Assoc. 208 [1969] 1168), in the treatment of Parkinson's disease .
Plus récemment, la demande européenne EP98520 revendique les activités immunostimu- lantes des L-Alanyl-D-isoglutaminyl-adamantyl- amides.More recently, European application EP98520 claims the immunostimulatory activities of L-Alanyl-D-isoglutaminyl-adamantylamides.
L'utilisation prophylactique et thérapeutique de l'adamantanamine est connue depuis longtemps mais sa durée d'action et l'apparition d'effets secondaires tels que, par exemple, insomnies, oedèmes des membres inférieurs, troubles neuropsychiques, circulatoires ou trophiques limitent malheureusement son usage à des personnes à haut risque vis-à-vis de virus Influenza.The prophylactic and therapeutic use of adamantanamine has been known for a long time, but its duration of action and the appearance of side effects such as, for example, insomnia, edema of the lower limbs, neuropsychic, circulatory or trophic disorders unfortunately limit its use for people at high risk for Influenza virus.
La présente invention s'est, par conséquent, fixée pour but de pourvoir à des nouveaux dérivés de l'adamantanamine ne présentant pas ou peu d'effets secondaires tout en augmentant la durée d'action immunostimulante de l'adamantanamine.The present invention is therefore set to provide new derivatives of adamantanamine having little or no side effects while increasing the duration of immunostimulatory action of adamantanamine.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'adamantanamine, répondant à la formule générale 1 ci-après:
- - R représente l'hydrogène, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, substitué ou non par un groupement alkoxyle, thioalkyle ou nitrile, ou des radicaux acyle du type
- - RI représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comprenant 5 à 7 atomes de carbone, le cycle en question pouvant être relié au radical carbonyle par un ou deux groupements méthylène, un noyau aromatique, éventuellement substitué par des substituants tels que l'atome d'halogène, les groupes nitro, alkoxyle ou alkyle de CI à C3, un radical benzylique éventuellement substitué par des substituants tels que l'atome d'halogène, le groupe nitro, alkoxyle ou alkyle de CI à C3.
- - R represents hydrogen, or a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 7 carbon atoms, substituted or not by an alkoxyl, thioalkyl or nitrile group, or acyl radicals of the type
- - R I represents a linear or branched alkyl radical, comprising from 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl radical comprising 5 to 7 carbon atoms, the ring in question being able to be linked to the carbonyl radical by one or two methylene groups, a nucleus aromatic, optionally substituted by substituents such as the halogen atom, the nitro, alkoxyl or C1 to C 3 alkyl groups, a benzyl radical optionally substituted by substituents such as the halogen atom, the nitro group, alkoxyl or alkyl CI to C 3.
La présente invention a également pour objet la préparation des composés répondant à la formule générale I. La préparation peut faire intervenir la réaction de l'acide (L) pyroglutamique N-substitué correspondant avec l'adamantanamine, en présence d'un agent de couplage par exemple le N,N'dicyclohexylcarbodiimide ou le N éthyl, N' (diméthylaminopropyl) carbodiimide, dans un solvant inerte. La préparation peut également impliquer un dérivé réactif de l'acide (L) pyroglutamique N-substitué. Parmi les dérivés réactifs susceptibles d'être employés, on peut retenir les halogénures d'acide, les esters paranitro- phényle, pentachlorophényle, les anhydrides mixtes, préparés selon des réactions connues, utilisant des esters chloroformiques, le chlorofor- miate d'éthyle plus généralement, ou des chlorures d'acides tels le chlorure de pivaloyle.A subject of the present invention is also the preparation of the compounds corresponding to general formula I. The preparation may involve the reaction of the corresponding N-substituted pyroglutamic acid (L) with adamantanamine, in the presence of a coupling agent for example N, N'dicyclohexylcarbodiimide or N ethyl, N ' (dimethylaminopropyl) carbodiimide, in an inert solvent. The preparation may also involve a reactive derivative of the N-substituted (L) pyroglutamic acid. Among the reactive derivatives which may be used, there may be retained the acid halides, the paranitrophenyl, pentachlorophenyl esters, the mixed anhydrides, prepared according to known reactions, using chloroformic esters, ethyl chloroformate more generally, or acid chlorides such as pivaloyl chloride.
On pourra employer comme solvants des ha- loalkanes, des éthers, des amines tertiaires, des amides, seuls ou mélangés, et plus précisément la pyridine, le tetrahydrofuranne, l'acétonitrile, le N,N diméthylformamide, le N,N diméthylacét- amide, le chlorure de méthylène, le chloroforme.Haloalkanes, ethers, tertiary amines, amides, alone or mixed, and more precisely pyridine, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide can be used as solvents. , methylene chloride, chloroform.
Dans le cas où le dérivé réactif est un halogénure d'acide, on utilisera avantageusement un accepteur d'acide, plus fréquemment la pyridine ou la triéthylamine.In the case where the reactive derivative is an acid halide, an acid acceptor, more frequently pyridine or triethylamine, will advantageously be used.
Lorsque R représente l'hydrogène, la N-substitution de l'acide (L) pyroglutamique est réalisée à partir de l'acide (L) glutamique, par l'intermédiaire de l'acide (L) glutamique N-substitué, de l'anhydride (L) glutamique N-substitué, et du sel de dicyclohexylamine de l'acide (L) pyroglutamique N-substitué, selon le procédé décrit par H. Gibian et D. Klieger (Ann. 640, [1961], 145-156).When R represents hydrogen, the N-substitution of (L) pyroglutamic acid is carried out from (L) glutamic acid, via the N-substituted glutamic acid (L), from l N-substituted glutamic anhydride (L), and N-substituted dicyclohexylamine salt of (L) pyroglutamic acid, according to the method described by H. Gibian and D. Klieger (Ann. 640, [1961], 145- 156).
Après obtention des produits de formule générale 1
Lorsque R représente un radical alkyle ou
Les exemples qui suivent sont des illustrations des composés de formule générale 1 et des diverses voies d'accès détaillées précédemment, mais ne limitent en rien la portée de la présente invention. Tous les produits obtenus ont été soumis à l'analyse par chromatographie en couche mince et ne présentent qu'un seul spot. Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur plaque Kieselgel F 254 et développées, pour les produits de formule générale I, dans les systèmes suivants:
- A: toluène 10; acide formique 1; formiate d'éthyle 10
- B: CHCl3 95- acétone 5 et révélées en lumière ultra-violette à 254 nm. Les résultats des analyses centésimales pratiquées sur tous les produits sont conformes aux formules théoriques.
- A: toluene 10; formic acid 1; ethyl formate 10
- B: CHCl 3 95- acetone 5 and revealed in ultraviolet light at 254 nm. The results of the percentage analyzes carried out on all the products are in accordance with the theoretical formulas.
Tous les produits obtenus outre une activité antivirale très prononcée, présentent également des propriétés hypocholestérolémiantes, hypo- bétalipoprotéinémiantes et anticonvulsivantes.All the products obtained, in addition to a very pronounced antiviral activity, also have cholesterol-lowering, hypo-betalipoproteinemic and anticonvulsant properties.
N-[Adamantyl-1] (L) Pyroglutamide (1; R = H)N- [Adamantyl-1] (L) Pyroglutamide (1; R = H)
On dissout 400g g (2,72 M) d'acide (L) glutamique dans 2,661 de soude 2 N, on refroidit à 5°C et on coule lentement environ 400 ml de chloro- formiate de benzyle (3,6 Moles) en ajoutant simultanément de la soude diluée (1 à 2 N) pour maintenir le pH vers 9,0. On laisse agiter quelques heures, lave avec 2 x 200 ml d'éther et acidifie vers pH 1. Après extraction à l'acétate d'éthyle, lavages à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchage et évaporation, on obtient une huile épaisse qui cristallise dans l'hexane. Poids 500 g; Rdt = 65% - pF 116/7 °C Titre H+ = 99%:|α|
On dissout à température ambiante 500 g d'acide NCbo-glutamique (1,78 Mole) dans 3,5 1 de THF, ajoute sous agitation 361 g de dicyclohexylcarbodiimide, dissout dans 1,75 1 de THF. La dicy- clohexylurée précipite rapidement, on laisse agiter une nuit puis filtre l'urée. On évapore à sec le filtrat et on reprend l'huile épaisse résiduelle par 6 à 8 fois son poids d'un mélange Ether 90 Chloroforme 10. Après quelques jours au réfrigérateur, on filtre les cristaux formés. Poids sec > 400 g - Rdt = 85% à 90% - pF 90/91 °C|α|
On met en suspension à température ordinaire 400 g (1,52 Mole) d'anhydride N1-benzyloxycarbonyl (L) glutamique dans 1,5 I de THF et 4 1 d'éther et coule très lentement une solution de 300 ml de dicyclohexylamine (1,52 Mole) dans 500 ml d'éther.400 g (1.52 mol) of N 1 -benzyloxycarbonyl (L) glutamic anhydride are suspended at ordinary temperature in 1.5 l of THF and 4 l of ether and a solution of 300 ml of dicyclohexylamine is poured very slowly (1.52 Mole) in 500 ml of ether.
Le sel de Dicyclohexylamine (DCHA) précipite au fur et à mesure de la coulée. Après une nuit d'agitation, on filtre et on sèche.The Dicyclohexylamine salt (DCHA) precipitates as it is poured. After stirring overnight, it is filtered and dried.
Le rendement est quantitatif en produit blanc de pF 206/208°C. On recristallise les 735 g de produit brut dans 7 à 8 volumes d'éthanol.The yield is quantitative in white product of mp 206/208 ° C. The 735 g of crude product are recrystallized from 7 to 8 volumes of ethanol.
On empate 50 g (0,113 Mole) de sel de dicyclohexylamine de l'acide N1-benzyloxycarbonyl (L) pyroglutamique précédemment obtenu dans 1 litre de toluène et coule goutte à goutte 110 ml de chlorure de thionyle et on porte ensuite la température à 60°C pendant 2 heures. On refroidit, filtre et le filtrat évaporé est repris plusieurs fois au benzène. Le chlorure d'acide cristallise finalement dans l'éther de pétrole avec un rendement pratiquement quantitatif. pF 65 à 70°C (littérature = 71/72°C).50 g (0.113 mol) of dicyclohexylamine salt of N 1 -benzyloxycarbonyl (L) pyroglutamic acid previously obtained are impasted in 1 liter of toluene and 110 ml of thionyl chloride are added dropwise and the temperature is then brought to 60 ° C for 2 hours. Cool, filter and the evaporated filtrate is taken up several times with benzene. The acid chloride finally crystallizes in petroleum ether with a practically quantitative yield. mp 65 at 70 ° C (literature = 71/72 ° C).
On dissout à température ordinaire 25 g (0,165 Mole) d'adamantanamine et 17 ml de triéthylamine dans 450 ml de chloroforme et coule lentement en 3 heures, 45 g (0,16 Mole) du chlorure de l'acide NI-(Cbo) pyroglutamique précédemment préparé en solution dans 450 ml de chloroforme. On contrôle la fin de réaction par CCM, on lave la couche organique à l'eau, à la soude diluée, à l'acide chlorhydrique dilué puis à nouveau à l'eau. Après séchage, on évapore le chloroforme et recristallise le brut dans 600 ml d'éthanol. On obtient ainsi 55% de produit de pF 186/7°C et 13% de produit de pF 182/3 °C.25 g (0.165 mol) of adamantanamine and 17 ml of triethylamine are dissolved at ordinary temperature in 450 ml of chloroform and 45 g (0.16 mol) of the acid chloride NI - (Cbo) are poured slowly over 3 hours. pyroglutamic previously prepared in solution in 450 ml of chloroform. The end of the reaction is checked by TLC, the organic layer is washed with water, with dilute sodium hydroxide, with dilute hydrochloric acid and then again with water. After drying, the chloroform is evaporated and the crude product is recrystallized from 600 ml of ethanol. 55% of product of mp 186/7 ° C and 13% of product of pF 182/3 ° C are thus obtained.
On hydrogène à pression et température ordinaires 35 g de N1-benzyloxycarbonyl N-(adaman- tyl-1) pyroglutamide dans 350 ml d'éthanol en présence de 2 g de palladium/charbon. A la fin de l'hydrogénation, on filtre, évapore et recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/acétone, on obtient ainsi 78% de produit pur de pF = 194/5°C |α|
- R.M.N.: NH (2 H) (s) à 7,6 et 6,1 ppm; CH-CO (m) 1 H à 4,2 ppm; CH2-CH2 (pyrrolidone) (m) (4 H) à 2,4 ppm - adamantane (2m) 15 H à 2,2 et 1,8 ppm.
- NMR: NH (2 H) (s) at 7.6 and 6.1 ppm; CH-CO (m) 1 H at 4.2 ppm; CH 2 -CH 2 (pyrrolidone) (m) (4 H) at 2.4 ppm - adamantane (2 m) 15 H at 2.2 and 1.8 ppm.
On dissout 10 g (40 mM) d'acide N1-benzyloxycarbonyl) (L) pyroglutamique, 5,84 g (40 mM) de p-nitrophénol, dans 100 ml de THF. On coule à température ordinaire une solution de 8,65 g (42 mM) de N,N dicyclohexylcarbodiimide dans 40 ml de THF, agite 6 heures, filtre, évapore, reprend à l'acétate d'éthyle, filtre, évapore et recristallise dans le même solvant. On obtient ainsi 60% d'un produit pur, pF = 141/142°C-|α|
On agite pendant 8 heures, 20 mM de l'ester réactif précédent et 21 mM d'adamantanamine, dans un mélange de 20 ml de N,N diméthylformamide et 80 ml de tetrahydrofuranne. On filtre, évapore à sec et recristallise dans l'éthanol comme précisé dans l'exemple 1e). On achève la préparation selon 1f), pour obtenir le produit recherché, avec un rendement voisin de 60%.20 mM of the above reactive ester and 21 mM of adamantanamine are stirred for 8 hours in a mixture of 20 ml of N, N dimethylformamide and 80 ml of tetrahydrofuran. Filtered, evaporated to dryness and recrystallized from ethanol as specified in Example 1e). The preparation is completed according to 1f), to obtain the desired product, with a yield close to 60%.
On peut de la même façon, obtenir l'ester pen- tachlorophénylique correspondant et l'utiliser pour obtenir l'amide décrit en 2b), puis l'amide décrit en 1f) avec un rendement voisin de 55%.In the same way, it is possible to obtain the corresponding penachlorophenyl ester and to use it to obtain the amide described in 2b), then the amide described in 1f) with a yield in the region of 55%.
On mélange 10 g d'acide (L) pyroglutamique (77 mM), 10,7 ml de triéthylamine, dans 100 ml d'acétone anhydre, et à -5°, on coule lentement 9,29 g de chlorure de pivaloyle (77 mM), puis après 15 mn à 0°C, on ajoute en plusieurs portions 11,65 g (77 mM) d'adamantanamine.10 g of (L) pyroglutamic acid (77 mM), 10.7 ml of triethylamine are mixed in 100 ml of anhydrous acetone, and at -5 °, 9.29 g of pivaloyl chloride are poured slowly (77 mM), then after 15 min at 0 ° C., 11.65 g (77 mM) of adamantanamine are added in several portions.
Le milieu très épais, se fluidifie lentement, et après 5 heures à 0°C, on évapore le solvant, reprend au chloroforme et lave abondamment à l'eau. Après séchage et évaporation, le résidu est recristallisé dans l'acétone. On obtient avec 30% de rendement un produit dont les caractéristiques physiques et spectroscopiques correspondent à celles notées dans l'exemple 1f).The very thick medium fluidizes slowly, and after 5 hours at 0 ° C., the solvent is evaporated, taken up in chloroform and washed abundantly with water. After drying and evaporation, the residue is recrystallized from acetone. A product is obtained with 30% yield, the physical and spectroscopic characteristics of which correspond to those noted in Example 1f).
N1-Acetyl N-(Adamantyl-1) (L) PyroglutamideN1-Acetyl N- (Adamantyl-1) (L) Pyroglutamide
Dans un appareil de 4 litres, équipé d'une bonne agitation et d'un Deanstark, on porte au reflux 103,2 g (0,8 Mole) d'acide (L) pyroglutamique, en suspension dans 2,8 litres de toluène, 86,6 g (0,8 Mole) d'alcool benzylique et 4,3 ml d'acide sulfurique, pendant 7 à 8 heures. On vérifie par CCM (A) que l'alcool benzylique a disparu, on refroidit, on lave par 2 x 400 ml d'eau, 2 x 400 ml d'une solution de Na2CO3 2%, puis par 2 x 400 ml d'eau. La couche toluénique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée sous vide, séchée sous vide en présence de P2O5. On obtient 70 à 75% d'un produit pur, Rf = 0,5 (A), pF = 48/49°C. On peut également distiller le produit, point d'ébullition = 170-175°C (0,1 mmHg).103.2 g (0.8 Mole) of (L) pyroglutamic acid, suspended in 2.8 liters of toluene, is brought to reflux in a 4-liter apparatus equipped with good stirring and a Deanstark. , 86.6 g (0.8 Mole) of benzyl alcohol and 4.3 ml of sulfuric acid, for 7 to 8 hours. Check by TLC (A) that the benzyl alcohol has disappeared, cool, wash with 2 x 400 ml of water, 2 x 400 ml of a 2% Na 2 CO 3 solution, then with 2 x 400 ml of water. The toluene layer is dried over sodium sulfate, evaporated under vacuum, dried under vacuum in the presence of P 2 O 5 . 70 to 75% of a pure product is obtained, Rf = 0.5 (A), mp = 48/49 ° C. The product can also be distilled, boiling point = 170-175 ° C (0.1 mmHg).
A une suspension de 13,4 g de NaH (280 mM) dans 50 ml de benzène sec, on ajoute en 2 heures, une solution du (L) pyroglutamate de benzyle, 61,3 g (280 mM), dans 400 ml de benzène. Après agitation, pendant une heure à température ordinaire, on coule une solution de chlorure d'acétyle, 22,7 g (290 mM), dans 150 ml de benzène, on chauffe à 55° pendant 5 heures, puis agite 24 heures à température ordinaire, lave à l'eau, 2 x 150 ml, sèche et évapore. Le produit est distillé sous pression réduite, point d'ébullition = 156-160°C (0,25 mmHg). On obtient 60% d'un produit pur, Rf = 0,63 (A).To a suspension of 13.4 g of NaH (280 mM) in 50 ml of dry benzene, a solution of benzyl (L) pyroglutamate, 61.3 g (280 mM), in 400 ml of benzene. After stirring, for one hour at ordinary temperature, a solution of acetyl chloride, 22.7 g (290 mM), is poured into 150 ml of benzene, the mixture is heated at 55 ° for 5 hours, then stirred for 24 hours at temperature ordinary, wash with water, 2 x 150 ml, dry and evaporate. The product is distilled under reduced pressure, boiling point = 156-160 ° C (0.25 mmHg). 60% of a pure product is obtained, Rf = 0.63 (A).
On hydrogène à pression atmosphérique le produit précédemment obtenu, 43,6 g (167 mM) dans 400 ml d'éthanol, en présence de 2 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec, reprend au benzène, évapore à sec, et sèche sous vide poussé pendant 24 heures. On obtient, avec un rendement quantitatif, un produit pur huileux, Rf = 0,33 (A), révélation UV 254 nm et iode.The product previously obtained, 43.6 g (167 mM), is hydrogenated at atmospheric pressure in 400 ml of ethanol, in the presence of 2 g of 5% palladium / C. After filtration of the catalyst, evaporated to dryness, taken up in benzene, evaporated to dryness, and dried under high vacuum for 24 hours. A pure oily product is obtained with a quantitative yield, Rf = 0.33 (A), UV development 254 nm and iodine.
Ce produit peut être transformé en sel de dicyclohexylamine, recristallisable dans un mélange éthanolacétate d'éthyle, pF = 172/173°C.This product can be transformed into a dicyclohexylamine salt, which can be recrystallized from an ethyl ethanolacetate mixture, mp = 172/173 ° C.
L'acide précédemment obtenu, 15,4 g (90 mM), en solution dans 40 ml de chloroforme pur, est coulé sur 120 g (1 mole) de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation à 50°C pendant 2 heures, puis évapore, reprend plusieurs fois au chloroforme, évapore et reprend dans 80 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 27,2 g (180 mM) d'adamantanamine, dans 250 ml de chloroforme et 7,1 g (90 mM) de pyridine.The previously obtained acid, 15.4 g (90 mM), dissolved in 40 ml of pure chloroform, is poured onto 120 g (1 mole) of thionyl chloride. Stirring is continued at 50 ° C. for 2 hours, then evaporated, taken up several times in chloroform, evaporated and taken up in 80 ml of chloroform to flow onto a suspension of 27.2 g (180 mM) of adamantanamine, in 250 ml chloroform and 7.1 g (90 mM) pyridine.
On porte à reflux pendant 4 heures, puis agite à température ordinaire pendant 15 heures, réfrigère aux environs de 0°C, filtre, évapore à sec le filtrat, reprend à l'acide chlorhydrique 0,5 N glacé (200 ml), extrait au benzène, lave avec 150 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 2x 150 ml d'eau, 2 x 125 ml de bicarbonate de sodium 1%, 3 x 150 ml d'eau. Après séchage et évaporation de la couche benzénique, le résidu est recristallisé dans l'alcool isopropylique (4 volumes). On obtient 35% d'un produit pur, Rf = 0,38 (A).The mixture is refluxed for 4 hours, then stirred at ordinary temperature for 15 hours, refrigerated at around 0 ° C., filtered, the filtrate evaporated to dryness, taken up in ice-cold 0.5 N hydrochloric acid (200 ml), extract with benzene, washed with 150 ml of 0.5N hydrochloric acid, 2x 150 ml of water, 2 x 125 ml of 1% sodium bicarbonate, 3 x 150 ml of water. After drying and evaporation of the benzene layer, the residue is recrystallized from isopropyl alcohol (4 volumes). 35% of a pure product is obtained, Rf = 0.38 (A).
Spectre de RMN en solution dans CDCl3 par rapport au TMS: à 5,9 ppm (s), large, 1 H, NH; 4;5 ppm (m), CH-CONH, 1 H; 2,4 à 2,8 ppm (m), CH2-CH2 (pyrrolidone), 4 H; 2,5 ppm, (s), CHaCO, 3 H ; 1,7 et 2,1 ppm, (2 s), (adamantane), 15 H.NMR spectrum in solution in CDCl 3 relative to TMS: at 5.9 ppm (s), broad, 1 H, NH; 4.5 ppm (m), CH-CONH, 1 H; 2.4 to 2.8 ppm (m), CH 2 -CH 2 (pyrrolidone), 4 H; 2.5 ppm, (s), CH a CO, 3 H; 1.7 and 2.1 ppm, (2 s), (adamantane), 15 H.
N1-Cyclopentylpropionyl, N-(Adamantyl-1), (L) PyroglutamideN 1 -Cyclopentylpropionyl, N- (Adamantyl-1), (L) Pyroglutamide
A une suspension de 4,1 g d'hydrure de sodium (85 mM) dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en 1 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple II-1), 18,6 g (85 mM), dans 150 ml de benzène. Après agitation pendant 1 heure à température ordinaire, on coule une solution de chlorure de l'acide cyclopentyl- propionique, 13,7 g (85 mM), dans 150 ml de benzène, on chauffe à 50°C pendant 5 heures, puis on agite 18 heures à température ordinaire, lave à l'eau, 2 x 100 ml, sèche et évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice par élution avec un mélange chloroforme/acéto- ne. On obtient 73% d'un produit pur, huileux, ne présentant qu'un seul spot en CCM: Rf = 0,80 (A).To a suspension of 4.1 g of sodium hydride (85 mM) in 15 ml of dry benzene, a solution of benzyl (L) pyroglutamate, prepared according to Example II-1) is added over 1 hour, 18 , 6 g (85 mM), in 150 ml of benzene. After stirring for 1 hour at room temperature, a solution of cyclopentylpropionic acid chloride, 13.7 g (85 mM), is poured into 150 ml of benzene, the mixture is heated at 50 ° C. for 5 hours, then stir for 18 hours at room temperature, wash with water, 2 x 100 ml, dry and evaporate. The product is purified by chromatography on a silica column by elution with a chloroform / acetone mixture. 73% of a pure, oily product is obtained, having only one spot in TLC: Rf = 0.80 (A).
On hydrogène à pression atmosphérique le produit précédemment obtenu, 21,3 g (62 mM), dans 220 ml d'éthanol, en présence de 1 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène et sèche sous vide poussé (0,05 mmHg) pendant 24 heures. On obtient, avec un rendement de 93%, un produit pur, Rf = 0,50 (A), pF = 135-138°C.The product previously obtained, 21.3 g (62 mM), is hydrogenated at atmospheric pressure in 220 ml of ethanol, in the presence of 1 g of 5% palladium / C. After filtration of the catalyst, it is evaporated to dryness, taken up several times with benzene and dried under high vacuum (0.05 mmHg) for 24 hours. A pure product is obtained with a yield of 93%, Rf = 0.50 (A), mp = 135-138 ° C.
On coule l'acide précédemment obtenu, 11,38 g (45 mM), en solution dans 30 ml de chloroforme, sur 65 g (0,55 mole) de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation, à 50°C, pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au chloroforme, évapore, et reprend dans 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 13,5 g (90 mM) d'adamantanamine, dans 120 ml de chloroforme, et 3,55 g (45 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 4 heures, puis agite à température ordinaire pendant 15 heures, réfrigère aux environs de 0°, filtre et évapore le filtrat, reprend avec 120 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé. On extrait au benzène, on lave de façon habituelle (comme dans l'exemple 11-4), on sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'isopro- panol (6 volumes). On obtient 40% d'un produit pur. Rf = 0,53 (A), pF = 169-170°C.The previously obtained acid, 11.38 g (45 mM), is poured in solution in 30 ml of chloroform, onto 65 g (0.55 mole) of thionyl chloride. Stirring is carried out at 50 ° C. for 2 hours, evaporated to dryness, taken up several times in chloroform, evaporated, and taken up in 50 ml of chloroform to flow onto a suspension of 13.5 g (90 mM) of adamantanamine , in 120 ml of chloroform, and 3.55 g (45 mM) of pyridine. The mixture is refluxed for 4 hours, then stirred at ordinary temperature for 15 hours, refrigerated to around 0 °, filtered and the filtrate evaporated, taken up in 120 ml of ice-cold 0.5 N hydrochloric acid. It is extracted with benzene, washed in the usual manner (as in Example 11-4), dried and evaporated. The residue is recrystallized from isopropanol (6 volumes). 40% of a pure product is obtained. Rf = 0.53 (A), mp = 169-170 ° C.
Spectre de RMN en solution dans CDCl3 par rapport au TMS: à 6,1 ppm, (s), large, 1 H, NH; à 4,5 ppm (m), CH CONH, 1 H; 2,4 à 2,8 ppm, (m), CH2-CH2, pyrrolidone, 4 H; 2,2 ppm, (m),
N1-dipropylacetyl N-[Adamantyl-1 ] (L) pyroglutamideN 1 -dipropylacetyl N- [Adamantyl-1] (L) pyroglutamide
On dissout à température ordinaire 50,3 g (230 mM) de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple 11-1, dans 200 ml de chloroforme et 36,3 g (359 mM) de triéthylamine. On coule une solution de 37,4 g (230 mM) de chlorure de l'acide dipropylacétique dans 50 ml de chloroforme et on porte à reflux pendant 5 heures.50.3 g (230 mM) of (L) benzyl pyroglutamate, prepared according to Example 11-1, are dissolved at ordinary temperature in 200 ml of chloroform and 36.3 g (359 mM) of triethylamine. A solution of 37.4 g (230 mM) of dipropylacetic acid chloride is poured into 50 ml of chloroform and the mixture is brought to reflux for 5 hours.
Après refroidissement, on lave à l'eau, sèche, évapore, reprend dans l'hexane et purifie le produit par chromatographie sur colonne d'alumine avec élution à l'hexane. On obtient un produit pur, huileux, Rf = 0,7 (A).After cooling, washing with water, drying, evaporating, taking up in hexane and purifying the product by chromatography on an alumina column with elution with hexane. A pure, oily product is obtained, Rf = 0.7 (A).
On hydrogène à pression atmosphérique l'ester précédemment obtenu, 79,4 g (230 mM), dans 800 ml d'alcool isopropylique, en présence de 8 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore à sec. On obtient 95% d'un produit pur, huileux, Rf = 0,50 (A). Il est possible de le convertir en sel de pipérazine (1/1), cristallisé dans un mélange éther éthylique-acétone; pF = 128-130°C, |α|
On coule l'acide précédemment obtenu, 11,48 g (45 mM), en solution dans 30 ml de chloroforme, sur 65 g (0,55 mole) de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation, à 50°C, pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore, et reprend dans 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 13,6 g (90 mM) d'adamantanamine dans 120 ml de chloroforme et 3,55 g (45 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 5 heures, puis agite à température ambiante pendant 15 heures, réfrigère, filtre et évapore le filtrat. On reprend le résidu avec 120 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé, extrait au benzène, lave de façon habituelle (cf. ex II-4), sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'isopropanol. On obtient 45% d'un produit pur; Rf = 0,55 (A), Rf = 0,55 (B), pF = 155-157°C.The previously obtained acid, 11.48 g (45 mM), is poured in solution in 30 ml of chloroform, onto 65 g (0.55 mole) of thionyl chloride. Stirring is maintained at 50 ° C. for 2 hours, evaporated to dryness, taken up several times with benzene, evaporated, and taken up in 50 ml of chloroform to flow onto a suspension of 13.6 g (90 mM) of adamantanamine in 120 ml of chloroform and 3.55 g (45 mM) of pyridine. The mixture is refluxed for 5 hours, then stirred at room temperature for 15 hours, refrigerated, filtered and the filtrate evaporated. The residue is taken up in 120 ml of ice-cold 0.5 N hydrochloric acid, extracted with benzene, washed in the usual way (cf. ex II-4), dried and evaporated. The residue is recrystallized from isopropanol. 45% of a pure product is obtained; Rf = 0.55 (A), Rf = 0.55 (B), mp = 155-157 ° C.
Spectre de RMN en solution dans CDCI3, par rapport au TMS: à 6,9 ppm, (s), large, NH, 1 H; à 4,6 ppm, (m), CH-CONH, 1 H; à 3,7 ppm, (m), CH-CO-, 1 H; à 2,2-2,7 ppm, (m), CH2-CH2, pyrrolidone, 4 H; à 1,7 et 2,1 ppm, (2s), adamantane, 15 H; 0,8 à 1,8 ppm, (m), CH2, CH3,14 H.NMR spectrum in solution in CDCI 3 , relative to TMS: at 6.9 ppm, (s), broad, NH, 1 H; at 4.6 ppm, (m), CH-CONH, 1 H; at 3.7 ppm, (m), CH-CO-, 1 H; at 2.2-2.7 ppm, (m), CH 2 -CH 2 , pyrrolidone, 4 H; at 1.7 and 2.1 ppm, (2s), adamantane, 15 H; 0.8 to 1.8 ppm, (m), CH 2 , CH 3 , 14 H.
N1-[Ethyl-2 Hexanoyl] N-[Adamantyl-1] (L) PyroglutamideN 1 - [Ethyl-2 Hexanoyl] N- [Adamantyl-1] (L) Pyroglutamide
On dissout à température ordinaire 39,4 g (180 mM) de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple 11-1, dans 160 ml de chloroforme et 28,4 g (281 mM) de triéthylamine. On coule une solution de 29,3 g (180 mM) du chlorure de l'acide éthyl-2 hexanoïque, dans 40 ml de chloroforme, on porte à reflux pendant 5 heures.39.4 g (180 mM) of (L) benzyl pyroglutamate, prepared according to Example 11-1, are dissolved at ordinary temperature in 160 ml of chloroform and 28.4 g (281 mM) of triethylamine. A solution of 29.3 g (180 mM) of 2-ethylhexanoic acid chloride is poured into 40 ml of chloroform and the mixture is brought to reflux for 5 hours.
Après refroidissement, on lave à l'eau, sèche, évapore et purifie par chromatographie sur colonne de silice avec élution au benzène. On obtient 80% d'un produit pur, huileux, Rf = 0,70 (A).After cooling, washing with water, drying, evaporating and purifying by chromatography on a silica column with elution with benzene. 80% of a pure, oily product is obtained, Rf = 0.70 (A).
On hydrogène à pression atmosphérique l'ester précédemment obtenu, 48,3 g (140 mM), dans 500 ml d'alcool isopropylique, en présence de 5 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore à sec. On obtient 95% d'un produit pur, huileux, Rf = 0,50 (A). Le produit peut être converti en sel de pipérazine (1/1), par dissolution équimoléculaire dans l'éther (650 ml/100 mM) à reflux et cristallisation à froid: pF = 110-112°C; |α|
On coule l'acide précédemment obtenu, 16,06 g (63 mM) en solution dans 40 ml de chloroforme, sur 91 g (765 mM) de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation, à 50°C, pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore, et reprend dans 70 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 19,1 g (126 mM) d'adamantanamine, dans 170 ml de chloroforme et 4,98 g (63 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 5 heures, puis on agite à température ambiante pendant 15 heures, réfrigère, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est repris dans 170 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé, extrait au benzène, lavé de façon habituelle (cf. ex. II-4), séché. Après évaporation, le produit obtenu est recristallisé dans l'isopropanol. On obtient 40% d'un produit pur, Rf = 0,55 (A), Rf = 0,55 (B), pF = 150-152°C. Spectre de RMN en solution dans CDCI3, par rapport au TMS: identique à celui détaillé pour le produit précédent,Pour the acid previously obtained, 16.06 g (63 mM) in solution in 40 ml of chloroform, on 91 g (765 mM) of thionyl chloride. Stirring is maintained at 50 ° C. for 2 hours, evaporated to dryness, taken up several times with benzene, evaporated, and taken up in 70 ml of chloroform to flow onto a suspension of 19.1 g (126 mM) of adamantanamine , in 170 ml of chloroform and 4.98 g (63 mM) of pyridine. It is refluxed for 5 hours, then stirred at room temperature for 15 hours, refrigerated, filtered and the filtrate evaporated. The residue is taken up in 170 ml of ice-cold 0.5 N hydrochloric acid, extracted with benzene, washed in the usual manner (cf. ex. II-4), dried. After evaporation, the product obtained is recrystallized from isopropanol. 40% of a pure product is obtained, Rf = 0.55 (A), Rf = 0.55 (B), mp = 150-152 ° C. NMR spectrum in solution in CDCI 3 , compared to TMS: identical to that detailed for the previous product,
N1-Hexanoyl N-(Adamantyl-1) (L) PyroglutamideN 1 -Hexanoyl N- (Adamantyl-1) (L) Pyroglutamide
A une suspension de 3,85 g (80 mM) d'hydrure de sodium, dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en 1 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle; préparé selon l'exemple 11-1, 17,5 g (80 mM), dans 150 ml de benzène. Après agitation pendant 1 heure à température ordinaire, on coule une solution de chlorure de l'acide hexanoïque, 10,9 g (81 mM), dans 140 ml de benzène. On chauffe à 50°C pendant 5 heures, puis agite à température ordinaire pendant 15 heures, lave à l'eau (2 x 100 ml), sèche et évapore.To a suspension of 3.85 g (80 mM) of sodium hydride, in 15 ml of dry benzene, a solution of benzyl (L) pyroglutamate is added over 1 hour; prepared according to Example 11-1, 17.5 g (80 mM), in 150 ml of benzene. After stirring for 1 hour at room temperature, a solution of hexanoic acid chloride, 10.9 g (81 mM), is poured into 140 ml of benzene. The mixture is heated at 50 ° C. for 5 hours, then stirred at ordinary temperature for 15 hours, washed with water (2 x 100 ml), dried and evaporated.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution au chloroforme. On obtient 62% d'un produit huileux, pur, Rf = 0,71 (A), Rf = 0,90 (B).The residue is purified by chromatography on a silica column, with elution with chloroform. 62% of a pure oily product is obtained, Rf = 0.71 (A), Rf = 0.90 (B).
On hydrogène le produit précédemment obtenu, 14,3 g (45 mM) dans 150 ml d'éthanol, en présence de 1 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, évaporation, et reprise plusieurs fois au benzène, le produit est séché sous vide poussé (0,05 mmHg) pendant 24 heures. On obtient, avec un rendement de 92%, un produit pur, Rf = 0,48 (A), pF = 85-90 °C.The product previously obtained, 14.3 g (45 mM), is hydrogenated in 150 ml of ethanol, in the presence of 1 g of 5% palladium / C. After filtration of the catalyst, evaporation, and recovery several times with benzene, the product is dried under high vacuum (0.05 mmHg) for 24 hours. A pure product is obtained with a yield of 92%, Rf = 0.48 (A), mp = 85-90 ° C.
On coule l'acide précédemment obtenu, 9,08 g (40 mM), en solution dans 30 ml de chloroforme, sur 58,3 g (0,49 mole) de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation, à 50°C pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore et reprend dans 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 12,10 g (80 mM) d'adamantanamine, dans 110 ml de chloroforme et 3,17 g (40 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 5 heures, puis agite à température ordinaire pendant 15 heures, réfrigère aux environs de 0°C, filtre, évapore le filtrat. Le résidu est repris dans 110 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé, extrait au benzène, lavé de façon habituelle (cf. ex. II-4), séché. Après évaporation, le résidu est recristallisé dans l'alcool isopropylique. On obtient 65% d'un produit pur, Rf = 0,52 (A); pF = 132-134°C.The acid previously obtained, 9.08 g (40 mM), is poured in solution in 30 ml of chloroform, onto 58.3 g (0.49 mole) of thionyl chloride. Stirring is maintained at 50 ° C. for 2 hours, evaporated to dryness, taken up several times with benzene, evaporated and taken up in 50 ml of chloroform to flow onto a suspension of 12.10 g (80 mM) of adamantanamine, in 110 ml of chloroform and 3.17 g (40 mM) of pyridine. The mixture is refluxed for 5 hours, then stirred at ordinary temperature for 15 hours, refrigerated at around 0 ° C., filtered, the filtrate evaporated. The residue is taken up in 110 ml of ice-cold 0.5 N hydrochloric acid, extracted with benzene, washed in the usual manner (cf. ex. II-4), dried. After evaporation, the residue is recrystallized from isopropyl alcohol. 65% of a pure product is obtained, Rf = 0.52 (A); mp = 132-134 ° C.
Spectre de RMN en solution dans CDCI3, par rapport au TMS: à 6,0 ppm (s), large, 1 H, NH; à 4,6 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 2,4 à 2,8 ppm (m), CH2-CH2 (pyrrolidone) et -CH2CON, 6 H; 1,7 à 2,1 ppm (m), adamantane, 15 H; 1,3 à 1,7 ppm, (m), -CH2-CH2-CH2-CH3, 6 H; 0,85 ppm, (t), CH3-CH2-, 3 H.NMR spectrum in solution in CDCI 3 , relative to TMS: at 6.0 ppm (s), broad, 1 H, NH; at 4.6 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 2.4 to 2.8 ppm (m), CH 2 -CH 2 (pyrrolidone) and -CH 2 CON, 6 H; 1.7 to 2.1 ppm (m), adamantane, 15 H; 1.3 to 1.7 ppm, (m) -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3, 6H; 0.85 ppm, (t), CH 3 -CH 2 -, 3 H.
N1-Benzoyl N-(Adamantyl-1) (L) PyroglutamideN 1 -Benzoyl N- (Adamantyl-1) (L) Pyroglutamide
A une suspension de 4,8 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en une heure 21,9 g (0,1 mole) de (L) pyroglutamate de benzyle (préparé selon l'exemple II-1), en solution dans 150 ml de benzène. On agite pendant une heure à température ordinaire puis introduit 14,1 g (0,1 mole) de chlorure de benzoyle dilué dans le benzène. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à 55°C puis pendant 18 heures à température ordinaire. Après lavage à l'eau, évaporation du solvant et reprise à l'éther, on obtient des cristaux blancs de pF = 101/102 °C; Rdt = 70%; Rf = 0,68 (A).To a suspension of 4.8 g (0.1 mole) of sodium hydride in 15 ml of dry benzene is added in one hour 21.9 g (0.1 mole) of (L) benzyl pyroglutamate (prepared according to Example II-1), in solution in 150 ml of benzene. Stirred for one hour at ordinary temperature and then introduced 14.1 g (0.1 mole) of benzoyl chloride diluted in benzene. The reaction mixture is stirred for 4 hours at 55 ° C and then for 18 hours at room temperature. After washing with water, evaporation of the solvent and taking up in ether, white crystals of mp = 101/102 ° C are obtained; Yid = 70%; Rf = 0.68 (A).
On hydrogène à pression atmosphérique l'ester précédemment obtenu 19,4 g (60 mM) à 40°C, dans 350 ml d'éthanol, en présence de 2 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec. Le résidu est recristallisé dans 7 à 8 volumes d'éthanol. On obtient 87% d'un produit pur; Rf = 0,53 (A) - pF = 140-141 °C.The ester previously obtained 19.4 g (60 mM) is hydrogenated at atmospheric pressure at 40 ° C, in 350 ml of ethanol, in the presence of 2 g of 5% palladium / C. After filtration of the catalyst, it is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from 7 to 8 volumes of ethanol. 87% of a pure product is obtained; Rf = 0.53 (A) - pF = 140-141 ° C.
On disperse 11,65 g (50 mM) de l'acide précédemment obtenu dans 77 g (0,65 mole) de chlorure de thionyle, on solubilise à 40°C, agite pendant 1 heure, évapore, reprend avec de l'éther sec. On obtient après filtration une poudre de couleur crème, avec un rendement de 81%. A une suspension de 12,1 g (80 mM) d'adamantanamine, dans 130 ml de chloroforme et 3,17 g (40 mM) de pyridine, on ajoute une solution de chlorure d'acide précédemment obtenu, 10,1 g (40 mM), dans 180 ml de chloroforme. On porte à reflux pendant 3 heures, agite à température ordinaire pendant 15 heures, réfrigère, filtre, puis après les lavages habituels (cf. ex. II-4), on sèche et évapore. Le résidu est trituré dans l'éther, filtré, puis recristallisé dans l'alcool isopropylique (13 volumes). On obtient 52% d'un produit pur; Rf = 0,60 (A); Rf = 0,32 (B); pF = 196-197°C; |α|D = -4,4° (C = 1, CHCl3).11.65 g (50 mM) of the previously obtained acid are dispersed in 77 g (0.65 mole) of thionyl chloride, the mixture is dissolved at 40 ° C., stirred for 1 hour, evaporated, taken up with ether dry. After filtration, a cream-colored powder is obtained, with a yield of 81%. To a suspension of 12.1 g (80 mM) of adamantanamine, in 130 ml of chloroform and 3.17 g (40 mM) of pyridine, an acid chloride solution previously obtained, 10.1 g ( 40 mM), in 180 ml of chloroform. The mixture is brought to reflux for 3 hours, stirred at ordinary temperature for 15 hours, refrigerated, filtered, then after the usual washes (cf. ex. II-4), dried and evaporated. The residue is triturated in ether, filtered, then recrystallized from isopropyl alcohol (13 volumes). 52% of a pure product is obtained; Rf = 0.60 (A); Rf = 0.32 (B); mp = 196-197 ° C; | α | D = -4.4 ° (C = 1, CHCl 3 ).
Spectre de RMN en solution dans CDCI3 par rapport au TMS: 7,25 à 7,70 ppm, (m), C6H5CO, 5 H; 5,85 ppm, (s), large, NH, 1 H; 4,60 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 2,40 à 2,85 ppm (m), CH2-CH2, pyrrolidone, 4 H ; 1,7 et 2,05 ppm, (2s), adamantane, 15 H.NMR spectrum in solution in CDCI 3 relative to TMS: 7.25 to 7.70 ppm, (m), C 6 H 5 CO, 5 H; 5.85 ppm, (s), broad, NH, 1H; 4.60 ppm, (m), CHCONH, 1H; 2.40 to 2.85 ppm (m), CH 2 -CH 2 , pyrrolidone, 4 H; 1.7 and 2.05 ppm, (2s), adamantane, 15 H.
N1-Paramethoxybenzoyl N-(Adamantyl-1) (L) PyroglutamideN 1 -Paramethoxybenzoyl N- (Adamantyl-1) (L) Pyroglutamide
A une suspension de 4,08 g (85 mM) d'hydrure de sodium dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en 1 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple II-1), 18,6 g (85 mM), dans 150 ml de benzène. Après agitation pendant 1 heure à température ordinaire, on coule une solution du chlorure de l'acide p. méthoxy benzoïque, 14,7 g (86 mM), dans 150 ml de benzène. On chauffe à 50°C pendant 5 heures, on agite à température ordinaire pendant 18 heures, lave à l'eau (2 x 100 ml), sèche et évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange de chlorure de méthylène et d'éther (0,5%).To a suspension of 4.08 g (85 mM) of sodium hydride in 15 ml of dry benzene, a solution of benzyl (L) pyroglutamate, prepared according to Example II-1) is added over 1 hour, 18 , 6 g (85 mM), in 150 ml of benzene. After stirring for 1 hour at room temperature, a solution of the acid chloride p is poured. methoxy benzoic, 14.7 g (86 mM), in 150 ml of benzene. The mixture is heated at 50 ° C. for 5 hours, stirred at ordinary temperature for 18 hours, washed with water (2 x 100 ml), dried and evaporated. The residue is purified by chromatography on a silica column, with elution with a mixture of methylene chloride and ether (0.5%).
On obtient 50% d'un produit pur, huileux, Rf = 0,68 (A), Rf = 0,90 (B).50% of a pure, oily product is obtained, Rf = 0.68 (A), Rf = 0.90 (B).
On hydrogène le produit précédemment obtenu, 14,1 g (40 mM), dans 200 ml d'éthanol, en présence de 1,2g de palladium à 5%/C, à 40°. Après filtration du catalyseur, évaporation, le résidu est trituré à l'éther, l'éther évaporé. On obtient ainsi 93% d'un produit pur, Rf = 0,52 (A), pF =149-150°C.|α|D = +59,5° (C = 1, DMF).The previously obtained product, 14.1 g (40 mM), is hydrogenated in 200 ml of ethanol, in the presence of 1.2 g of 5% palladium / C, at 40 °. After filtration of the catalyst, evaporation, the residue is triturated with ether, the ether evaporated. 93% of a pure product are thus obtained, Rf = 0.52 (A), mp = 149-150 ° C. | Α | D = + 59.5 ° (C = 1, DMF).
On coule l'acide précédemment obtenu, 9,2 g (35 mM), en solution dans 10 ml de chloroforme, sur 51,2 g (0,43 mole) de chlorure de thionyle; on maintient sous agitation, à 50°C, pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore et reprend dans 50 ml de chloroforme pour couleur sur une suspension de 10,6g (70mM) d'adamantanamine, dans 100 ml de chloroforme et 2,77 g (35 mM) de pyridine. On maintient à reflux pendant 4 heures, puis à température ordinaire pendant 15 heures, réfrigère, filtre, évapore le filtrat. Le résidu est repris par 140 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé et extrait au benzène. Après les lavages classiques (ex. 11-4) de la couche benzénique, on sèche et recristallise le résidu d'évaporation dans un minimum d'alcool isopropylique: on obtient ainsi 41% d'un produit pur. Rf = 0,42 (A), pF = 197-199°C.Pouring the previously obtained acid, 9.2 g (35 mM), in solution in 10 ml of chloroform, on 51.2 g (0.43 mole) of thionyl chloride; the mixture is kept stirring at 50 ° C. for 2 hours, evaporated to dryness, taken up several times with benzene, evaporated and taken up in 50 ml of chloroform for color on a suspension of 10.6 g (70 mM) of adamantanamine, in 100 ml of chloroform and 2.77 g (35 mM) of pyridine. Maintained at reflux for 4 hours, then at ordinary temperature for 15 hours, refrigerates, filters, evaporates the filtrate. The residue is taken up in 140 ml of ice-cold 0.5 N hydrochloric acid and extracted with benzene. After conventional washing (ex. 11-4) of the benzene layer, the evaporation residue is dried and recrystallized from a minimum of isopropyl alcohol: 41% of a pure product is thus obtained. Rf = 0.42 (A), mp = 197-199 ° C.
Spectre de RMN, en solution dans CDCI3, par rapport au TMS: 7,65 ppm, (d), H arom ortho de -CON, 2 H; 6,90 ppm, (d), H arom ortho de OCH3, 2 H; 5,70 ppm (s), large, NH, 1 H; 4,55 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 3,80 ppm, (s), OCH3, 3 H; 2,40 à 2,85 ppm, CH2CH2, pyrrolidone, 4 H; 1,65 et 2,05 ppm (2s), adamantane, 15 H.NMR spectrum, in solution in CDCI 3 , with respect to TMS: 7.65 ppm, (d), H arom ortho de -CON, 2 H; 6.90 ppm, (d), H ortho arom of OCH 3 , 2 H; 5.70 ppm (s), broad, NH, 1H; 4.55 ppm, (m), CHCONH, 1H; 3.80 ppm, (s), OCH 3, 3H; 2.40 to 2.85 ppm, CH 2 CH 2 , pyrrolidone, 4 H; 1.65 and 2.05 ppm (2s), adamantane, 15 H.
N1-[Dimethoxy-3,4 Benzoyl] N-[Adamantyl-1] (L) PyroglutamideN 1 - [Dimethoxy-3,4 Benzoyl] N- [Adamantyl-1] (L) Pyroglutamide
A une suspension de 5,28 g (0,11 mole) d'hydrure de sodium, dans 20 ml de benzène sec, on ajoute en 1½ heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, 24,1 g (0,11 mole), préparé selon l'exemple 11-1), dans 200 ml de benzène. Après agitation pendant 1 heure à température ordinaire, on coule une solution de chlorure de l'acide diméthoxy-3,4 benzoïque, 22,1 g (0,11 mole), dans 180 ml de benzène.To a suspension of 5.28 g (0.11 mole) of sodium hydride, in 20 ml of dry benzene, a solution of benzyl (L) pyroglutamate, 24.1 g (0.11) is added over 1½ hours. mole), prepared according to Example 11-1), in 200 ml of benzene. After stirring for 1 hour at room temperature, a solution of 3,4-dimethoxy benzoic acid chloride, 22.1 g (0.11 mol), is poured into 180 ml of benzene.
On chauffe à 55°C pendant 5 heures, puis on agite à température ordinaire pendant 18 heures, lave à l'eau (2 x 150 ml), sèche, évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange chlorure de méthylène-éther. On obtient 40% d'un produit pur, Rf = 0,65 (A); Rf = 0,60 (B).The mixture is heated at 55 ° C. for 5 hours, then stirred at ordinary temperature for 18 hours, washed with water (2 x 150 ml), dried, evaporated. The residue is purified by chromatography on a silica column, with elution with a methylene chloride-ether mixture. 40% of a pure product is obtained, Rf = 0.65 (A); Rf = 0.60 (B).
On hydrogène à pression atmosphérique l'ester précédemment obtenu, 15,3 g (40 mM), dans 250 ml d'éthanol, à 45°C, en présence de 1,5 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, évaporation du filtrat, reprise du résidu au benzène, évaporation, le produit est trituré à l'éther, puis filtré. On obtient 75% d'un produit pur, pF = 152-153 °C, Rf = 0,28 (A).The ester previously obtained, 15.3 g (40 mM), is hydrogenated at atmospheric pressure in 250 ml of ethanol, at 45 ° C., in the presence of 1.5 g of 5% palladium / C. After filtration of the catalyst, evaporation of the filtrate, recovery of the residue with benzene, evaporation, the product is triturated with ether, then filtered. 75% of a pure product is obtained, mp = 152-153 ° C, Rf = 0.28 (A).
On ajoute en portions l'acide précédemment obtenu, 8,8 g (30 mM), sur 44 g (0,37 mole) de chlorure de thionyle. On agite pendant 2 heures à 50°C, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore, reprend dans 70 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 9,08 g (60 mM) d'adamantanamine, dans 80 ml de chloroforme et 2,4 g (30 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 4 heures, agite à température ordinaire pendant 15 heures, réfrigère, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est repris dans l'acide chlorhydrique 0,5 N, extrait et lavé de façon habituelle (cf. ex. II-4). Après évaporation de la couche benzénique, le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec élution par un mélange chloroforme-acétone, puis recristallisation dans un mélange alcool isopropylique-éther. On obtient 35% d;un produit pur; Rf = 0,33 (A); Rf = 0,18 (B); pF = 205-207°C.The previously obtained acid, 8.8 g (30 mM), is added in portions on 44 g (0.37 mole) of thionyl chloride. The mixture is stirred for 2 hours at 50 ° C., evaporated to dryness, taken up several times with benzene, evaporated, taken up in 70 ml of chloroform to flow onto a suspension of 9.08 g (60 mM) of adamantanamine, in 80 ml of chloroform and 2.4 g (30 mM) of pyridine. The mixture is refluxed for 4 hours, stirred at ordinary temperature for 15 hours, refrigerated, filtered and the filtrate evaporated. The residue is taken up in 0.5 N hydrochloric acid, extracted and washed in the usual manner (cf. ex. II-4). After evaporation of the benzene layer, the product is purified by chromatography on a silica column with elution with a chloroform-acetone mixture, then recrystallization from an isopropyl alcohol-ether mixture. 35% of a pure product is obtained; Rf = 0.33 (A); Rf = 0.18 (B); mp = 205-207 ° C.
Spectre de RMN en solution dans CDCl3 par rapport au TMS: 6,90 à 7,40 ppm, (m), H arom, 3 H; 5,75 ppm, (s), large, NH, 1 H; 4,50 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 3,80 et 3,85 ppm, (2s), OCH3, 6 H; 2,20 et 2,70 ppm, (m), CH2-CH2, pyrrolidone; 1,65 et 2,05 ppm, (2s), adamantane,l5 H.NMR spectrum in solution in CDCl 3 relative to TMS: 6.90 to 7.40 ppm, (m), H arom, 3 H; 5.75 ppm, (s), broad, NH, 1H; 4.50 ppm, (m), CHCONH, 1H; 3.80 and 3.85 ppm (2s), OCH3, 6H; 2.20 and 2.70 ppm, (m), CH 2 -CH 2 , pyrrolidone; 1.65 and 2.05 ppm, (2s), adamantane, 15 H.
Ni-[Phenylacetyl] N-[Adamantyl-1] (L) PyroglutamideNi - [Phenylacetyl] N- [Adamantyl-1] (L) Pyroglutamide
A une suspension de 4,1 g (85 mM) d'hydrure de sodium dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en 1 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, 18,6 g (85 mM), préparé selon l'exemple II-1), dans 150 ml de benzène.To a suspension of 4.1 g (85 mM) of sodium hydride in 15 ml of dry benzene is added over 1 hour a solution of benzyl (L) pyroglutamate, 18.6 g (85 mM), prepared according to Example II-1), in 150 ml of benzene.
Après agitation pendant 1 heure à température ordinaire, on coule une solution du chlorure de l'acide phényl acétique, 13,3 g (86 mM), dans 150 ml de benzène. On chauffe pendant 5 heures à 55°C, puis agite 15 heures à température ordinaire, lave à l'eau (2 x 120 ml), sèche, évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution au chloroforme. On obtient 58% d'un produit pur, huileux, Rf = 0,72 (A), Rf = 0,90 (B).After stirring for 1 hour at room temperature, a solution of the phenyl acetic acid chloride, 13.3 g (86 mM), is poured into 150 ml of benzene. The mixture is heated for 5 hours at 55 ° C., then stirred for 15 hours at ordinary temperature, washed with water (2 x 120 ml), dried, evaporated. The residue is purified by chromatography on a silica column, with elution with chloroform. 58% of a pure, oily product is obtained, Rf = 0.72 (A), Rf = 0.90 (B).
On hydrogène à pression atmosphérique l'ester obtenu précédemment, 15,2 g (45 mM), dans 200 ml d'éthanol, à température ordinaire, en présence de 1,5 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec le filtrat, reprend plusieurs fois au benzène, évapore et sèche sous vide poussé (0,05 mmHg). On obtient ainsi 95% d'un produit pur, cireux, Rf = 0,42 (A).The ester obtained above, 15.2 g (45 mM), is hydrogenated at atmospheric pressure in 200 ml of ethanol, at ordinary temperature, in the presence of 1.5 g of 5% palladium / C. After filtration of the catalyst, the filtrate is evaporated to dryness, taken up several times with benzene, evaporated and dried under high vacuum (0.05 mmHg). 95% of a pure, waxy product is thus obtained, Rf = 0.42 (A).
On coule l'acide précédemment obtenu, 9,9 g (40 mM), en solution dans 40 ml de chloroforme, sur 59 g (0,49 mole) de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation, à 50°C, pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore, et reprend dans 60 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 12,1 g (80 mM) d'adamantanamine, dans 100 ml de chloroforme et 3,17g (40 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 5 heures, puis agite à température ordinaire pendant 15 heures, réfrigère, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est repris à l'acide chlorhydrique 0,5 N, extrait et lavé de façon habituelle (cf. ex. II-4). Après séchage et évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange chloroforme-acétone. On obtient ainsi 45% d'un produit pur, Rf = 0,50 (A); Rf = 0,45 (B); pF = 130-132°C.The previously obtained acid, 9.9 g (40 mM), is poured in solution in 40 ml of chloroform, onto 59 g (0.49 mole) of thionyl chloride. Stirring is continued at 50 ° C. for 2 hours, evaporated to dryness, taken up several times with benzene, evaporated, and taken up in 60 ml of chloroform to flow onto a suspension of 12.1 g (80 mM) of adamantanamine , in 100 ml of chloroform and 3.17 g (40 mM) of pyridine. The mixture is refluxed for 5 hours, then stirred at ordinary temperature for 15 hours, refrigerated, filtered and the filtrate evaporated. The residue is taken up in 0.5N hydrochloric acid, extracted and washed in the usual manner (cf. ex. II-4). After drying and evaporation, the residue is purified by chromatography on a silica column, with elution with a chloroform-acetone mixture. 45% of a pure product is thus obtained, Rf = 0.50 (A); Rf = 0.45 (B); mp = 130-132 ° C.
Spectre de RMN en solution dans CDCl3 par rapport au TMS: 7,25 ppm, (s), C6H5, 5 H; 5,80 ppm, (s), large, NH, 1 H; 4,50 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 2,40 à 2,90 ppm, (m), -CH2-CH2-, pyrrolidone, 4 H; 1,70 et 2,0 ppm, (2s), adamantane, 15 H.NMR spectrum in solution in CDCl 3 relative to TMS: 7.25 ppm, (s), C 6 H 5 , 5 H; 5.80 ppm, (s), broad, NH, 1H; 4.50 ppm, (m), CHCONH, 1H; 2.40 to 2.90 ppm, (m), -CH 2 -CH 2 -, pyrrolidone, 4 H; 1.70 and 2.0 ppm, (2s), adamantane, 15 H.
N1-(Dimethoxy-3,4 Phényl Acétyl)N-(Adaman- tyl-1) (L) PyroglutamideN 1 - (3,4-Dimethoxy Phenyl Acetyl) N- (Adamtyl-1) (L) Pyroglutamide
A une suspension de 3,85 g (80 mM) d'hydrure de sodium, dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en 1 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple 11-1), 17,5 g (80 mM) dans 150 ml de benzène. Après agitation pendant 1 heure à température ordinaire, on coule une solution du chlorure de l'acide diméthoxy-3,4 phényl acétique, 17,2 g (80 mM) dans 150 ml de benzène. On chauffe à 55°C pendant 6 heures, agite pendant 15 heures à température ordinaire, lave avec 2 x 120 ml, sèche, évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange chloroforme-acétone. On obtient ainsi 60% d'un produit pur, cireux, Rf = 0,46 (A).To a suspension of 3.85 g (80 mM) of sodium hydride, in 15 ml of dry benzene, a solution of benzyl (L) pyroglutamate, prepared according to Example 11-1) is added over 1 hour, 17.5 g (80 mM) in 150 ml of benzene. After stirring for 1 hour at room temperature, a solution of 3,4-dimethoxyphenyl acetic acid chloride, 17.2 g (80 mM) in 150 ml of benzene is poured. The mixture is heated at 55 ° C. for 6 hours, stirred for 15 hours at ordinary temperature, washed with 2 x 120 ml, dried, evaporated. The residue is purified by chromatography on a silica column, with elution with a chloroform-acetone mixture. 60% of a pure, waxy product is thus obtained, Rf = 0.46 (A).
On hydrogène à température ordinaire et pression atmosphérique l'acide précédemment obtenu, 19,9 g (50 mM), dans 300 ml d'éthanol, en présence de 2 g de palladium à 5%/C.The acid previously obtained, 19.9 g (50 mM), is hydrogenated at ordinary temperature and atmospheric pressure in 300 ml of ethanol, in the presence of 2 g of 5% palladium / C.
Après filtration du catalyseur, le filtrat est évaporé, repris plusieurs fois au benzène, évaporé à sec et séché sous vide poussé (0,05 mmHg). On obtient ainsi 93% d'un produit pur, cireux, Rf = 0,33 (A).After filtration of the catalyst, the filtrate is evaporated, taken up several times in benzene, evaporated to dryness and dried under high vacuum (0.05 mmHg). 93% of a pure, waxy product is thus obtained, Rf = 0.33 (A).
On coule l'acide précédemment obtenu, 13,8 g (45 mM), en solution dans 35 ml de chloroforme, sur 65,5 g (550 mM) de chlorure de thionyle; on maintient à 50°C pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore à sec, et reprend avec 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 13,6 g (90 mM) d'adamantanamine, dans 120 ml de chloroforme et 3,6 g (45 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 6 heures, agite à température ordinaire pendant 15 heures, réfrigère, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est traité de façon habituelle (cf. exemple 11-4). Après évaporation de la couche benzénique, le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange chloroforme-acétone. On obtient ainsi 35% d'un produit pur; Rf = 0,42 (A), Rf = 0,31 (B), pF = 75-77°C.The previously obtained acid, 13.8 g (45 mM), is poured in solution in 35 ml of chloroform, onto 65.5 g (550 mM) of thionyl chloride; kept at 50 ° C for 2 hours, evaporated to dryness, taken up several times with benzene, evaporated to dryness, and taken up with 50 ml of chloroform to flow onto a suspension of 13.6 g (90 mM) of adamantanamine, in 120 ml of chloroform and 3.6 g (45 mM) of pyridine. The mixture is refluxed for 6 hours, stirred at ordinary temperature for 15 hours, refrigerated, filtered and the filtrate evaporated. The residue is treated in the usual way (see example 11-4). After evaporation of the benzene layer, the product is purified by chromatography on a silica column, with elution with a chloroform-acetone mixture. 35% of a pure product is thus obtained; Rf = 0.42 (A), Rf = 0.31 (B), mp = 75-77 ° C.
Spectre de RMN en solution dans CDCl3 par rapport au TMS: 6,80 ppm, (s), (OCH3)2 C6H3 -CH2, 3 H; 5,75 ppm, (s) large, NH, 1 H; 4,55 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 4,2 ppm, (s), CH2CON, 2 H; 3,85 ppm, (s), OCH3 x 2,6 H; 2,40 à 2,85 ppm, (m), -CH2CH2-, pyrrolidone, 4 H; 1,60 et 1,95 ppm, (2s), adamantane, 15 H.NMR spectrum in solution in CDCl 3 relative to TMS: 6.80 ppm, (s), (OCH 3 ) 2 C 6 H 3 -CH 2 , 3 H; 5.75 ppm, broad (s), NH, 1H; 4.55 ppm, (m), CHCONH, 1H; 4.2 ppm, (s), CH 2 CON, 2 H; 3.85 ppm, (s), OCH 3 x 2.6 H; 2.40 to 2.85 ppm, (m), -CH 2 CH 2 -, pyrrolidone, 4 H; 1.60 and 1.95 ppm, (2s), adamantane, 15 H.
Ni[Methoxy-2 Ethyl], N-[Adamantyl-1] (L) PyroglutamideNi [2-Methoxy Ethyl], N- [Adamantyl-1] (L) Pyroglutamide
A une suspension de 6,24 g (0,13 mole) d'hydrure de sodium dans 30 ml de N,N diméthylformamide, on ajoute en 1,5 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple II-1, 28,5 g (0,13 mole), dans 200 ml de N,N diméthylformamide. On agite pendant 1 heure à température ordinaire, puis on coule une solution du chlorure de méthoxy-2-éthyt, 14,7 g (156 mM), dans 100 ml de diméthylformamide. On chauffe à 70°C pendant 5 heures, agite pendant 15 heures à température ordinaire, évapore à sec, reprend par 200 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, extrait au benzène, lave à l'eau, et sèche. Après évaporation de la couche benzénique, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange chlorure de méthylène-éther. On obtient 45% d'un produit. pur, Rf = 0,45 (A).To a suspension of 6.24 g (0.13 mol) of sodium hydride in 30 ml of N, N dimethylformamide, a solution of benzyl (L) pyroglutamate, prepared according to the example, is added over 1.5 hours. II-1, 28.5 g (0.13 mole), in 200 ml of N, N dimethylformamide. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then a solution of methoxy-2-ethyt chloride, 14.7 g (156 mM), is poured into 100 ml of dimethylformamide. The mixture is heated at 70 ° C. for 5 hours, stirred for 15 hours at ordinary temperature, evaporated to dryness, taken up in 200 ml of 0.5N hydrochloric acid, extracted with benzene, washed with water, and dried. After evaporation of the benzene layer, the residue is purified by chromatography on a silica column, with elution with a methylene chloride-ether mixture. 45% of a product is obtained. pure, Rf = 0.45 (A).
On hydrogène à température ordinaire et pression atmosphérique l'ester précédemment obtenu, 15,2 g (55 mM), dans 200 ml d'éthanol, en présence de 1,5 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, évaporation du filtrat, et reprise plusieurs fois au benzène, le résidu est séché sous vide poussé (0,05 mmHg) pendant 18 heures. On obtient ainsi 97% d'un produit pur, Rf = 0,18 (A), pF = 96-97°C.The ester previously obtained, 15.2 g (55 mM), is hydrogenated at ordinary temperature and atmospheric pressure in 200 ml of ethanol, pre sence of 1.5 g of 5% palladium / C. After filtration of the catalyst, evaporation of the filtrate, and recovery several times with benzene, the residue is dried under high vacuum (0.05 mmHg) for 18 hours. 97% of a pure product are thus obtained, Rf = 0.18 (A), mp = 96-97 ° C.
On ajoute en portions 9,35 g (50 mM), de l'acide précédemment obtenu à 72 g (0,6 mole) de chlorure de thionyle. On maintient à 50°C pendant 2 heures, évapore et reprend plusieurs fois au benzène, évapore, et reprend le résidu dans 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 15,1 g (0,1 mole) d'adamantanamine, dans 120 ml de chloroforme et 3,95 g (50 mM) de pyridine. On chauffe à reflux pendant 5 heures, puis agite à température ordinaire pendant 15 heures, réfrigère, filtre, évapore le filtrat. Le résidu est traité de façon habituelle (cf. ex. II-4). Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange chloroforme-acétone. On obtient ainsi 53% d'un produit pur; Rf = 0,22 (A); Rf = 0,10 (B); pF =128-129°C.9.35 g (50 mM) of the acid previously obtained are added in portions to 72 g (0.6 mole) of thionyl chloride. Maintained at 50 ° C for 2 hours, evaporated and taken up several times with benzene, evaporated, and the residue taken up in 50 ml of chloroform to run on a suspension of 15.1 g (0.1 mole) of adamantanamine, in 120 ml of chloroform and 3.95 g (50 mM) of pyridine. The mixture is heated to reflux for 5 hours, then stirred at ordinary temperature for 15 hours, refrigerated, filtered, the filtrate evaporated. The residue is treated in the usual way (cf. ex. II-4). The product is purified by chromatography on a silica column, with elution with a chloroform-acetone mixture. 53% of a pure product are thus obtained; Rf = 0.22 (A); Rf = 0.10 (B); mp = 128-129 ° C.
Spectre de RMN en solution dans CDCl3 par rapport au TMS: 6,15 ppm (s) large, NH, 1 H; 4,10 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 3,3 à 3,7 ppm, (m), N-CH2-CH2-O-, 4 H; 3,4 ppm, (s), OCH3, 3 H; 2,15 à 2,65 ppm, (m), -CH2-CH2-, pyrrolidone, 4 H ; 1,75 et 2,05 ppm, (2s), adamantane, 15 H.NMR spectrum in solution in CDCl 3 relative to TMS: 6.15 ppm (s) wide, NH, 1 H; 4.10 ppm, (m), CHCONH, 1H; 3.3 to 3.7 ppm, (m), N-CH 2 -CH 2 -O-, 4 H; 3.4 ppm, (s), OCH 3, 3H; 2.15 to 2.65 ppm, (m), -CH 2 -CH 2 -, pyrrolidone, 4 H; 1.75 and 2.05 ppm, (2s), adamantane, 15 H.
N1-[Cyano-2 Ethyl] N-[Adamantyl-1 (L) PyroglutamideN 1 - [Cyano-2 Ethyl] N- [Adamantyl-1 (L) Pyroglutamide
On ajoute en portions 10,92 g (60 mM) de l'acide N1-]cyano-2 éthyl] (L) pyroglutamique à 86 g (0.72 Mole) de chlorure de thionyle, dans 60 ml de chloroforme. On maintient au reflux du chloroforme pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore et reprend le résidu dans 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 18,15 g (120 mM) d'adamantanamine, dans 250 ml de chloroforme et 4,9 g (60 mM) de pyridine. On porte au reflux pendant 4 heures, agite une nuit à température ordinaire, réfrigère, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est traité de façon habituelle, (cf. exemple 11-4); on purifie le produit brut par recristallisation dans un minimum d'alcool isopropylique. On obtient 30% d'un produit pur, Rf = 0,24 (A), Rf = 0,14 (B); pF = 170-172°C.10.92 g (60 mM) of N 1 -] cyano-2 ethyl] (L) pyroglutamic acid are added in portions to 86 g (0.72 Mole) of thionyl chloride in 60 ml of chloroform. Chloroform is maintained at reflux for 2 hours, evaporated to dryness, taken up several times with benzene, evaporated and the residue taken up in 50 ml of chloroform to flow onto a suspension of 18.15 g (120 mM) of adamantanamine, in 250 ml of chloroform and 4.9 g (60 mM) of pyridine. The mixture is brought to reflux for 4 hours, stirred overnight at ordinary temperature, refrigerates, filters and evaporates the filtrate. The residue is treated in the usual way (see example 11-4); the crude product is purified by recrystallization from a minimum of isopropyl alcohol. 30% of a pure product is obtained, Rf = 0.24 (A), Rf = 0.14 (B); mp = 170-172 ° C.
Spectre de RMN, en solution dans CDCl3 par rapport au TMS: 6,20 ppm, (s), NH, 1 H; 4,15 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 3,75 ppm, (m), N-CH2-CH2-, 2 H; 3,30 ppm, (m), -CH2-CH2- CN, 2 H; 2,40 à 2,85 ppm, (m), -CH2-CH2, pyrrolidone, 4 H; 1,70 et 2,0 ppm, (2s), adamantane, 15 H.NMR spectrum, in solution in CDCl 3 relative to TMS: 6.20 ppm, (s), NH, 1 H; 4.15 ppm, (m), CHCONH, 1H; 3.75 ppm, (m), N-CH 2 -CH 2 -, 2H; 3.30 ppm, (m), -CH 2 -CH 2 - CN, 2H; 2.40 to 2.85 ppm, (m), -CH 2 -CH 2 , pyrrolidone, 4 H; 1.70 and 2.0 ppm, (2s), adamantane, 15 H.
La transformation des dérivés selon l'invention en des sels pharmacologiquement acceptables peut être effectuée selon les techniques habituelles.The transformation of the derivatives according to the invention into pharmacologically acceptable salts can be carried out according to the usual techniques.
Les propriétés antivirales des dérivés peuvent être mises en évidence selon les techniques connues. Ainsi par administration à des souris par voie intrapéritonéale ou orale des dérivés selon l'invention à doses répétées toutes les 6 heures, comprises entre 2 et 40 mg/kg de poids et commencées 30 minutes avant l'infection expérimentale par influenzae A.Z. intranasal, on note une excellente activité antivirale. Pour des niveaux d'infection moyens, la protection se manifeste par l'augmentation du nombre de survies et l'accroissement de la durée de survie. Pour des infections à haute dose, près de 20 fois la DL 50, le nombre de survie n'est pas augmenté mais l'on note un allongement significatif du temps de survie. Les meilleurs résultats sont obtenus si l'on administre les produits plus de quatre heures avant l'infection expérimentale ce qui démontre l'intérêt d'un usage prophylactique de tels composés vis-à-vis des infections virales du type influenzae.The antiviral properties of the derivatives can be demonstrated using known techniques. Thus by administration to mice by the intraperitoneal or oral route of the derivatives according to the invention in repeated doses every 6 hours, between 2 and 40 mg / kg of weight and started 30 minutes before the experimental infection with influenzae A.Z. intranasal, there is excellent antiviral activity. For medium infection levels, protection manifests itself by increasing the number of survivors and increasing the survival time. For high-dose infections, almost 20 times the LD 50, the number of survival is not increased but there is a significant lengthening of the survival time. The best results are obtained if the products are administered more than four hours before the experimental infection, which demonstrates the advantage of a prophylactic use of such compounds with respect to viral infections of the influenzae type.
Les dérivés selon l'invention se révèlent également hypocholestérolémiants et hypobétalipo- protéinémiants.The derivatives according to the invention also prove to be cholesterol-lowering and hypobetalipo-protein-lowering.
Leur administration à des doses comprises entre 0,1 et 0,7 mMole/kg à des rats hypocholes- térolémiques, entraîne une baisse de la concentration en cholestérol sérique d'environ 20% et une réduction de la valeur du rapport H.P.L. («He- parine precipitating lipoproteins»)/cholestérol jusqu'à une valeur moyenne de 0,91.Their administration at doses of between 0.1 and 0.7 mMole / kg to hypocholesterolemic rats results in a decrease in the serum cholesterol concentration of about 20% and a reduction in the value of the H.P.L. ratio. (“Heparin precipitating lipoproteins”) / cholesterol up to an average value of 0.91.
Les dérivés selon l'invention possèdent d'autre part des propriétés anticonvulsivantes, ils retardent la crise convulsive au curare et sont anti- anoxiques dans le test de confinement à des doses voisines de 100 mg/kg par voie orale. Ils manifestent également une bonne activité anti- cataleptique à ces mêmes doses.The derivatives according to the invention also have anticonvulsant properties, they delay the convulsive attack with curare and are anti-anoxic in the confinement test at doses close to 100 mg / kg orally. They also show good anti-cataleptic activity at these same doses.
Les dérivés selon la formule générale (I) sont administrés de préférence par voie orale, mais ils peuvent selon les besoins être administrés par les autres voies: parentérale, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale ou transcutanée.The derivatives according to the general formula (I) are preferably administered orally, but they can, if necessary, be administered by other routes: parenteral, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal or transcutaneous.
Cette administration peut être faite également en combinaison avec des excipients ou diluants pharmaceutiquement acceptables.This administration can also be done in combination with pharmaceutically acceptable excipients or diluents.
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