EP0000574B1 - Benzimidazole-2 derivatives, their preparation and their use for the preparation of medicaments - Google Patents

Benzimidazole-2 derivatives, their preparation and their use for the preparation of medicaments Download PDF

Info

Publication number
EP0000574B1
EP0000574B1 EP78100489A EP78100489A EP0000574B1 EP 0000574 B1 EP0000574 B1 EP 0000574B1 EP 78100489 A EP78100489 A EP 78100489A EP 78100489 A EP78100489 A EP 78100489A EP 0000574 B1 EP0000574 B1 EP 0000574B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
carbon atoms
lower alkyl
formula
atoms inclusive
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
EP78100489A
Other languages
German (de)
French (fr)
Other versions
EP0000574A1 (en
Inventor
Ernst Dr. Habicht
Pier Giorgio Dr. Ferrini
Alfred Dr. Sallmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU77CI1761A external-priority patent/HU180700B/en
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of EP0000574A1 publication Critical patent/EP0000574A1/en
Application granted granted Critical
Publication of EP0000574B1 publication Critical patent/EP0000574B1/en
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to substituted heterocyclyl compounds, in particular benz-substituted benzimidazole-2 derivatives of the formula wherein R is an optionally esterified or amidated carboxy group or an optionally etherified or esterified hydroxylmethyl group, R i represents an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, R 2 represents hydrogen or an aliphatic radical, and Ph one den Radical R 1 -X-containing 1,2-phenylene group, X is lower alkylidene or a direct bond, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula I with salt-forming properties for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body, containing pharmaceutical preparations, their use and new compounds of formula 1 and salts of compounds of formula I with salt-forming properties, with the proviso that R is different from alkoxymethyl or R 1 -X from lower alkyl when R 2 is hydrogen, al
  • the invention relates, for example, to compounds of the formula I in which R, Ri, Ph and R 2 have the meanings given and either X is methylene, where R i has at least 2 carbon atoms if Ph is otherwise unsubstituted, R 2 is ethyl and R is acetoxymethyl , or X denotes a direct bond, where R 1 has at least 2 carbon atoms if Ph is otherwise unsubstituted, R 1 -X is different from alkyl if R is unsubstituted carbamyl and R 2 is hydrogen or alkyl or R alkoxymethyl and R 2 is hydrogen, alkyl or alkenyl, and R 1 -X-Ph- is different from 1,2-phenylene substituted by methyl in the 4- and / or 5-position when R is carboxy or hydroxymethyl and R 2 is hydrogen, and salts of such compounds with salt-forming Properties, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicines.
  • organic radicals and compounds denoted by “lower” contain in particular up to and with 7, preferably up to and with 4 carbon atoms.
  • the etherified hydroxyl group means, for example, an etherified hydroxyl group, for example an aliphatic or araliphatic radical, such as an optionally substituted aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical.
  • B corresponding lower alkoxy or phenyl-lower alkoxy.
  • Lower alkoxy substituents include: a. Hydroxy, lower alkoxy and / or di-lower alkylamino, and those of phenyl-lower alkoxy, e.g. B. lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen, where one or more substituents may be present.
  • the amino group means, for example, amino monosubstituted by hydroxyl, mono- or disubstituted by lower alkyl or disubstituted by lower alkylene.
  • esterified hydroxymethyl R the esterified hydroxy group means, for example, hydroxy esterified with a carboxylic acid, such as an aliphatic or aromatic carboxylic acid, e.g. B. corresponding lower alkanoyloxy or benzoyloxy optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen.
  • Lower alkanoyloxy is e.g. B. acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeroyloxy, caproyloxy or pivaloyloxy.
  • Aliphatic, cycloaliphatic, aromatic and araliphatic radicals R 1 and R 2 are primarily optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as corresponding lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl, naphthyl or phenyl-lower alkyl. Substituents are e.g. B.
  • Heterocyclyl in a heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical R i is primarily monocyclic heterocyclyi aromatic character with a heteroatom, such as oxygen, sulfur or nitrogen, as a ring member, such as furyl, thienyl or pyridyl.
  • the aliphatic part is, for. B. a corresponding aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl.
  • Lower alkylidene X is, for example, methylene.
  • 1,2-phenylene can also be mono- or polysubstituted, inter alia by lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy and / or halogen.
  • Lower alkoxy means e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy or n-hexyloxy.
  • Phenyl lower alkoxy is e.g. B. benzyloxy or 1- or 2-phenylethoxy.
  • Hydroxy, lower alkoxy or di-lower alkylamino lower alkoxy is in particular 2- and / or 3-hydroxy-lower alkoxy, e.g. B. 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropyloxy or 2,3-dihydroxy-propyloxy, and 2- or 3-lower alkoxy-lower alkoxy, e.g. B. 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy or 3-methoxypropyloxy, or Diniederalkylaminoniederalkoxy, z. B. dimethylamino or diethylaminoethoxy.
  • Lower alkyl is e.g. B.
  • Halogen is in particular halogen with atomic numbers up to 35, i.e. H. Fluorine, chlorine or bromine.
  • Lower alkylene is e.g. B. 1,4-butylene, 1,5-pentene or 1,6-hexylene.
  • Niederalkenyl is e.g. B. vinyl, 1-methyl-vinyl, 1-ethyl-vinyl, allyl, 2- or 3-methyl-allyl or 3,3-dimethyl-allyl.
  • Cycloalkyl preferably contains 3 to 8 ring atoms and is e.g. B. cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • Lower alkylthio is e.g. As methylthio or ethylthio, while Niederalkansulfinyl and Niederalkansulfonyl z.
  • Lower alkyl substituted by lower alkylthio, lower alkanesulfinyl or lower alkanesulfonyl is e.g. B. methylthio- or ethylthiomethyl, 1- or 2-methylthio- or 1- or 2-ethylthioethyl, or 2- or 3-methylthio- or 2- or 3-ethylthiopropyl, methanesulfinyl- or ethanesulfinylmethyl, 1- or 2-methanesulfonyl- or 1- or 2-ethanesulfonyl-ethyl, or 2- or 3-methanesulfonyl or 2- or 3-ethanesulfonylpropyl.
  • Lower alkyl substituted by phenylthio, benzenesulfinyl or benzenesulfonyl is e.g. As phenylthio, benzenesulfinyl or benzenesulfonylmethyl, or 1- or 2-phenylthio, 1- or 2-benzenesulfinyl, or 1 - or 2-benzenesulfonylethyl.
  • Phenyl lower alkyl is e.g. B. benzyl, 1 - or 2-phenylethyl or 1-, 2- or 3-phenylpropyl.
  • Furyl is e.g. B. 2-furyl, and thienyl z.
  • Furyl-lower alkyl, thienyl-lower alkyl and pyridyl-lower alkyl are in particular appropriately substituted methyl radicals, such as furfuryl, 2-thenyl or picolyl, e.g. B. 2- or 4-pyridylmethyl.
  • Salts are e.g. B. those of compounds of the formula wherein R is carboxy, with bases.
  • Such salts are in particular pharmaceutically usable, non-toxic salts, such as alkali metal or alkaline earth metal, e.g. As sodium, potassium, magnesium or calcium salts, also ammonium salts with ammonia or amines, such as lower alkylamines, e.g. As trimethylamine or triethylamine, or mineral acid salts of compounds of formula I with a basic side chain, for. B. corresponding hydrohalides, such as chlorides.
  • British Patent No. 766749 describes a number of structurally similar compounds, namely 5-methyl and 5,6-dimethylbenzimidazole-2 derivatives, which have carboxy, carbamyl or hydroxymethyl as a substituent in the 2-position, as starting materials for the preparation of benzimidazole cobobalamines described. Furthermore, in U.S. Patent No. 3,325,271 and. a. 2-Alkoxyalkyl-benzimidazoles alkylated in the benzo part are proposed as crop protection agents and described in the published Dutch patent application No. 7004376 benzimidazole-2-carboxyamides alkylated in the benzo part as intermediates.
  • the compounds of formula 1 have valuable pharmacological properties.
  • they show antiallergic effects, e.g. B. on the rat in doses of about 10 to about 100 mg / kg when administered orally in the passive cutaneous anaphylaxis test (PCA reaction), which is analogous to that of Goose and Blair, Immunology, vol. 16, p. 749 (1969 ) described method can be detected, wherein the passive cutaneous anaphylaxis is generated according to the method described by Ovary, Prog. Allergy, Vol. 5, p. 459 (1958).
  • the antiallergic, in particular the degranulation-inhibiting, effect can also be determined in an in vitro experiment on the basis of the histamine release from peritoneal cells of the rat in the case of immunologically induced release (using, for example, rats infested with Nippostrongylus brasiliensis) and in the case of chemically induced release (whereby these e.g. B. is effected with a polymer of N-4-methoxy-phenylethyl-N-methyl-amine).
  • the compounds of the present invention are therefore inhibitors of allergic reactions, e.g. B.
  • allergic diseases such as asthma, both extrinsic and intrinsic asthma, or other allergic diseases, such as allergic rhinitis, e.g. B. hay fever, conjunctivitis, or allergic dermatitis, e.g. B. urticaria or eczema can be used.
  • allergic rhinitis e.g. B. hay fever, conjunctivitis, or allergic dermatitis, e.g. B. urticaria or eczema
  • allergic rhinitis e.g. B. hay fever, conjunctivitis
  • allergic dermatitis e.g. B. urticaria or eczema
  • the invention relates in particular to those of the compounds of the formula I defined above, in which R represents free carboxy or hydroxymethyl, as etherified hydroxy group lower alkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy or Diniederalkylaminoniederalkoxy is exhibiting esterified carboxyl or etherified hydroxymethyl, exhibiting as amino group amino, hydroxyamino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkyleneamino amidated carboxy or have, as esterified hydroxyl group, lower alkanoyloxy or optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen-substituted benzoyloxy esterified hydroxymethyl, R i lower alkyl optionally substituted by lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, phenylthio, benzenesulfiny
  • the invention relates in particular to those of the compounds of formula I defined above, wherein R for free carboxy, as etherified hydroxy group, lower alkoxy or hydroxy lower alkoxy having up to and with 4 carbon atoms, e.g. B. methoxy, ethoxy, 2-hydroxyethoxy or 2,3-dihydroxypropyloxy, having esterified carboxy, or as an amino group amino or hydroxyamino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, wherein lower alkyl contains up to and with 4 carbon atoms, e.g. B.
  • methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino having amidated carboxy or hydroxymethyl, as etherified hydroxy group lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for.
  • R 1 is lower alkyl of up to 7 carbon atoms, e.g. B.
  • B phenylthio-, benzenesulfinyl- or benzenesulfonylmethyl, 1- or 2-phenylthio-, 1- or 2-benzenesulfinyl- or 1- or 2-benzenesulfonylethyl, or 1-, 2- or 3-phenylthio-, 1-, 2- or 3-benzenesulfinyl- or 1-, 2- or 3-benzenesulfonylpropyl, lower alkenyl with up to and with 5 carbon atoms, e.g. B. 1-methyl or 1-ethyl vinyl or allyl, cycloalkyl with up to 7 carbon atoms, e.g. B.
  • cyclopropyl or cyclohexyl optionally by lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, for. B. methyl, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for. B. methoxy, and / or halogen with atomic number up to 35, z. B. chlorine or bromine, substituted phenyl or phenyl-lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms in the lower alkyl radical, for. B. benzyl or 1- or 2-phenylethyl, furyl, thienyl or pyridyl, e.g. B.
  • the invention relates primarily to compounds of the formula wherein R 'on the one hand primarily for carboxy or further as etherified hydroxy group lower alkoxy with up to and with 4 carbon atoms, e.g. B. methoxy or ethoxy, having esterified carboxy and on the other hand primarily hydroxymethyl or further as etherified hydroxy group lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for. B. methoxy or ethoxy, having etherified hydroxymethyl, and wherein R ' 1 lower alkyl having up to and with 7 carbon atoms, for. B.
  • cycloalkyl with up to and with 6 ring carbon atoms for.
  • B. represents cyclopropyl or cyclohexyl or phenyl
  • X ' is methylene
  • R' 2 is hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, e.g. B. methyl
  • R 3 is hydrogen, lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, for. B. methyl, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for. B. methoxy, or halogen with atomic number up to 35, z. B.
  • chlorine means the rest of the formula R ' 1 -X'- and the group R 3 , if this is other than hydrogen, preferably occupy the 5- and 6-positions of the benzimidazole ring, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula la, in which R 'is carboxy, with bases for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body, pharmaceutical preparations containing them and compounds of the formula la, with the proviso that R' of as etherified hydroxy group lower alkoxy with up to and having 4 carbon atoms, lower alkoxymethyl is different if R ' l is lower alkyl with up to and with 6 carbon atoms, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula Ia, in which R' is carboxy, with bases themselves and processes their manufacture.
  • the invention relates primarily to those of the compounds of formula la defined above, wherein R 'for carboxy or for etherified hydroxy group lower alkoxy with up to and with 4 carbon atoms, for. B. methoxy or ethoxy, having esterified carboxy, and wherein R ' 1 -X' lower alkyl having 2 to 7 carbon atoms, e.g. B. ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, cycloalkylmethyl with up to 6 ring carbon atoms, for. B.
  • R ' 2 for hydrogen or in particular for lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, for. B. methyl
  • R 3 is hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, e.g. B. methyl, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for. B. methoxy, or halogen with atomic number up to 35, z. B.
  • chlorine means where the radicals R ' 1 -X'- and R 3 preferably occupy the 5- or 6-position of the benzimidazole ring, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula la in which R' is carboxy, with Bases for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body, pharmaceutical preparations containing them, and compounds of the formula Ia and pharmaceutically acceptable salts of this compound with salt-forming properties, and methods for their preparation.
  • the invention relates primarily to those of the compounds of formula la defined above, wherein R 'is carboxy, hydroxymethyl or lower alkoxycarbonyl or lower alkoxymethyl with a total of up to 5 carbon atoms, e.g. B. methoxy or ethoxycarbonyl or methyl, R ' i ⁇ X' lower alkyl having up to 8, for example with up to 5, carbon atoms, for. B.
  • R ' 2 and R 3 are independently hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula la in which R 'is carboxy, with bases for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body, pharmaceutical preparations containing them, and compounds of the formula la and pharmaceutically acceptable salts of these compounds with salt-forming properties, in which R 'is carboxy, with bases themselves, with the proviso that R is different from lower alkoxymethyl having up to and with 5 carbon atoms if R' 1 -X'- lower alkyl having up to and with 7 carbon atoms, and with the further proviso that a methyl group R ' 1 -X'- does not take the 5 (6) position of the benzimidazole ring when R 3 is
  • the invention relates primarily to e.g. B.
  • R ' is either carboxy or lower alkoxycarbonyl with a total of up to 5 carbon atoms, such as methoxy or ethoxycarbonyl, and wherein R' 1 -X'- lower alkyl with up to 7 carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, and R ' 2 and R 3 lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, for. B.
  • the radical R ' 1 -X'- the 5- and the lower alkyl radical R 3 occupies the 6-position of the benzimidazole ring, and salts of such compounds in which R' is carboxy, with bases and methods their manufacture, the aforementioned Compounds and pharmaceutically acceptable salts of such compounds in which R 'is carboxy, with bases for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body and pharmaceutical preparations containing them.
  • the invention relates primarily to e.g. B. further compounds of formula la, wherein R 'is carboxy, R' i lower alkyl with up to 7, z. B. with up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, X 'is methylene, R' 2 is hydrogen and R 3 is hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as Represents methyl, the radical R ' 1 -X'- being the 5- and a lower alkyl radical R 3 the 6-position of the benzimidazole ring, and processes for their preparation, the compounds mentioned and pharmaceutically acceptable salts of those compounds in which R' Carboxy means with bases for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body and pharmaceutical preparations containing them.
  • the invention relates in particular to the compounds of the formula 1 mentioned in the examples.
  • salts of starting materials of formula 11 come, for example, acid addition salts such as hydrohalides, e.g. B. the hydrochlorides of compounds in which R is optionally etherified or esterified hydroxymethyl, or alkali metal or ammonium salts, for. B. the sodium salts of compounds in which R is carboxy, into consideration.
  • acid addition salts such as hydrohalides, e.g. B. the hydrochlorides of compounds in which R is optionally etherified or esterified hydroxymethyl, or alkali metal or ammonium salts, for. B. the sodium salts of compounds in which R is carboxy, into consideration.
  • the cyclization is carried out in the usual way, in the case of normal or, in particular, for the preparation of compounds in which R is optionally etherified hydroxymethyl, elevated temperature, for. B. at about 50 ° C to about 160 ° C, especially at about 110 ° C to 140 ° C, if necessary in the presence of an acidic condensing agent such as a hydrohalic acid, e.g. B. of hydrochloric acid, and / or a water-binding agent, for. B. of dicyclohexylcarbodiimide, and advantageously under inert gas, for. B. under nitrogen.
  • an acidic condensing agent such as a hydrohalic acid, e.g. B. of hydrochloric acid, and / or a water-binding agent, for. B. of dicyclohexylcarbodiimide, and advantageously under inert gas, for. B. under nitrogen.
  • the above process variant is particularly suitable for the preparation of compounds of the formula I in which R is optionally etherified hydroxymethyl, which can then be conveniently converted into other compounds of the formula 1 in a conventional manner.
  • the starting materials of the formula 11 are expediently prepared in situ, for example by adding a corresponding 1,2-phenylenediamine which is substituted by the radical R 1 -X- and which may also contain further substituents, ie a compound of the formula or an acid addition salt thereof, e.g. B. its hydrochloride, with an acid of the formula R-COOH (IIb) or a suitable reactive derivative, preferably esters, such as lower alkyl esters, amide, anhydride, such as acid halide, imino ethers, such as imino lower alkyl ethers or imino esters, such as iminochloride, thereof, for. B.
  • 1,2-phenylenediamines to be used as starting materials for this can be, for example, by conventional reduction, for. B. reaction with a chemical reducing agent, such as sodium dithionite, or with suitably activated hydrogen, such as by a noble metal catalyst in a basic medium, for. B.
  • this 1,2-nitraniline intermediate can also be treated with the above-mentioned acid, e.g. B. with glycolic or oxalic acid, or with a suitable derivative thereof, e.g. B. with an ethoxyacetic acid or chloroxalic acid lower alkyl ester, and then the nitro group, for. B. with water in the presence of Raney nickel) reduce.
  • the above-mentioned acid e.g. B. with glycolic or oxalic acid
  • a suitable derivative thereof e.g. B. with an ethoxyacetic acid or chloroxalic acid lower alkyl ester
  • the 1,2-nitraniline compounds to be used for the preparation of the starting materials of the formula II can, if they are not known, for. B. can be prepared from the corresponding chlorobenzenes of the formula H - PhH - Cl by using these in a conventional manner, for. B.
  • a preferred embodiment of the process described above is that a compound of the formula with an acid of the formula R-COOH (Ilb) or a suitable functional derivative thereof, and, if desired, converting a compound thus obtainable into another compound of the formula 1 and / or an obtained free salt-forming compound into a salt or an obtained one Salt converted into the free compound or into another salt.
  • Suitable functional derivatives of acids of formula IIb are z. B. their esters, such as lower alkyl esters, amides or anhydrides, such as acid halides.
  • Suitable acids of the formula IIb and their functional derivatives to be used in the above process variant are, for example, the optionally etherified glyoxylic acid and ethyl chloro or bromoxalate.
  • the reaction takes place in particular in the presence of a solvent or diluent, such as a lower alkanol, e.g. B. of methanol or ethanol, if necessary with heating to about 50 ° C to 160 ° C, z. B. to about 110 ° C to about 140 ° C.
  • a solvent or diluent such as a lower alkanol, e.g. B. of methanol or ethanol
  • the new compounds can also be prepared by working in a compound of formula wherein X 3 represents a group which can be converted into group R, transfers X 3 to group R and, if desired, converts a compound of the formula thus obtainable into another compound of formula I and / or, if desired, a salt obtained the free compound or converted into another salt and / or a free salt-forming compound into a salt.
  • a group X 3 is primarily a radical which can be converted oxidatively into the carboxy group or reductively into hydroxymethyl R, and in particular the formyl group, these also being carried out in situ in the course of the oxidation reaction, e.g. B. from the methyl or aminomethyl group or with an inorganic acid such as a hydrohalic acid, for. B. with hydrochloric acid, esterified or with a cyclic 2-hydroxy ether, e.g. B. with 2-hydroxytetrahydropyran, or a cyclic 2- or 4-hydroxythioether, e.g. B.
  • the oxidation can be carried out in a manner known per se, e.g. B. by treatment with an oxidizing heavy metal compound, in the case of starting materials of the formula 11, in which X 3 represents the formyl group or an oxidatively convertible radical, such as one of the esterified or etherified hydroxymethyl groups mentioned, or optionally substituted 2-furyl, preferably with a Chromium VI or manganese VII containing oxidizing compound, e.g. B. chromium trioxide or, in particular, potassium permanganate, and in the case of starting materials of the formula 11 in which X 3 represents one of the etherified hydroxymethyl groups mentioned, furthermore containing a manganese IV, oxidizing compound such as manganese dioxide.
  • an oxidizing heavy metal compound in the case of starting materials of the formula 11, in which X 3 represents the formyl group or an oxidatively convertible radical, such as one of the esterified or etherified hydroxymethyl groups mentioned, or optionally substituted 2-fury
  • a suitable solvent or diluent e.g. B. of acetone or pyridine, or one, preferably aqueous, mixture thereof, if necessary, with cooling or heating, e.g. B. in a temperature range from about 0 ° C to about 80 ° C.
  • a formyl group can e.g. B. also by reduction with a light metal or di-light metal hydride, such as a boron, sodium boron or lithium aluminum hydride, e.g. B. with sodium borohydride or with sodium cyanoborohydride in a lower alkanol, lithium aluminum hydride in ether, or diisoamylborane in tetrahydrofuran, if necessary with cooling or gentle heating, e.g. B. at about 0 ° C to about 100 ° C, and / or under an inert gas such as nitrogen to hydroxymethyl.
  • a light metal or di-light metal hydride such as a boron, sodium boron or lithium aluminum hydride
  • e.g. B. with sodium borohydride or with sodium cyanoborohydride in a lower alkanol, lithium aluminum hydride in ether, or diisoamylborane in tetrahydrofuran if necessary with
  • Further radicals X 3 which can be converted into the groups of the formula R are different from the optionally esterified or amidated carboxyl group of the formula R and can be converted into this functionally modified carboxyl group, such as cyano, halogen, e.g. B. chlorocarbonyl, reactive esterified carboxyl groups, such as mono-, di- or trihalogen, z. B. chloro, di-chloro or trichloroethoxycarbonyl, phenoxy or 4-nitrophenoxy or 2,4-dinitrophenoxycarbonyl, or reactive carbamyl groups, such as) midazotyi-2-carbony !, open-chain or cyclic imino ether groups, e.g. B.
  • These groups can be solvolytically, e.g. B. hydrolytically, usually in the presence of an acidic or preferably alkaline hydrolysis agent, such as an organic sulfonic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid or mesitylenesulfonic acid, or a mineral acid, e.g. B.
  • a tri-lower alkoxymethyl or imino ether group can also be converted into esterified carboxy or a cyano group X 3 into the carbamyl group.
  • the hydrolysis of cyano and trihalomethyl is preferably carried out in a basic manner, and the hydrolysis of imino ether groups is preferably acidic.
  • the reactive esterified carboxyl groups and carbamyl groups mentioned can likewise be solvolysed to form amidated carboxy groups by reaction with ammonia or a corresponding amine.
  • the above reactions can be carried out according to methods known per se, usually in the presence of a solvent or diluent or a mixture thereof and, if necessary, with cooling or heating, e.g. B. a temperature range from about 0 ° C to about 120 ° C.
  • Further radicals X 3 which can be converted solvolytically into groups of the formula R are, for example, hydroxymethyl groups which are different from any esterified or etherified hydroxymethyl and which are esterified or etherified hydroxymethyl groups which can be converted into these.
  • esterified hydroxymethyl groups are, for example, hydroxymethyl groups esterified with inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g. B. chlorine or bromomethyl.
  • Etherified hydroxymethyl groups of the type defined above are, for example, with a cyclic, preferably 5- or 6-membered 2- or 4-hydroxyether or thioether, e.g. B.
  • a silanol such as a tri-lower alkylsilanol, e.g. B. with trimethylsilanol, etherified hydroxymethyl groups.
  • the groups mentioned can be used in a conventional manner, for example in the presence of an acidic or, above all, basic hydrolysis agent, such as an organic sulfonic acid, e.g. B. of p-toluenesulfonic acid or mesitylenesulfonic acid, or a mineral acid, e.g. B.
  • hydroxymethyl groups etherified with hydroxy ethers or hydroxythioethers is preferably effected in a mildly acidic manner, e.g. B. using p-toluenesulfonic acid in methanol or toluene.
  • Thioether compounds can also be neutral hydrolyzed in the presence of silver salts such as silver nitrate.
  • Hydroxymethyl groups esterified in the stated manner can furthermore be reacted with a corresponding alcohol, such as a lower alkanol, or preferably a corresponding metal alcoholate, such as an alkali metal, e.g. B. the sodium lower alkanolate, to be etherified hydroxymethyl groups R solvolysed.
  • a corresponding alcohol such as a lower alkanol
  • a corresponding metal alcoholate such as an alkali metal, e.g. B. the sodium lower alkanolate
  • the starting materials can be prepared in a manner known per se.
  • the compounds of the formula IIIa used for this purpose are advantageously prepared in situ by working in a compound of the formula wherein Hal is chlorine, bromine or iodine and Y 1 is carboxy, cyano or hydroxymethyl, first the group Y 1 is converted into a radical X 3 and then Hal by reaction with the corresponding metal, for. B. with magnesium, in the group Y, z. B. the formula - MgHal.
  • Compounds of the formula IIla in which Y is different from magnesium and z. B. means a group -Cd / 2 can also by reacting the corresponding Halogenmagnesiumverbindurgen with a salt of formula MHal 2 , z. B. with cadmium chloride.
  • Carboxy can, for example, either initially, e.g. B. by means of thionyl chloride in methylene chloride, converted into halocarbonyl and then by reaction with the aminoalkanol in question, for. B. with aminoisobutanol, or by reaction with the aziridine in question, for. B. with 2,2-DimethyJaziridin, and subsequent acid-catalyzed ring expansion, in one of the imino ether groups mentioned, for. B. in 4,4- or 5,5-dimethyl-4,5-dihydro-oxazolyl- (2) - are converted.
  • Cyano can be reacted with the aminoalkanol or alkanediol in question, e.g. B. with 4-amino-2-methyl-pentan-2-ol or 2-methyl-pentan-2,4-diol, with acid catalysis also in an imino ether group, for. B. in 4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-oxazinyl- (2).
  • Hydroxymethyl can, for example, by reaction with a chlorosilane, e.g. B. with trimethylchlorosilane in pyridine, etherified or with an appropriate unsaturated cyclic ether or thioether, e.g. B.
  • compounds of the formula III in which X 3 is formyl can also be prepared by converting Hal into a group Y and then into a group in a compound of the formula IIIb in which Y 1 is acetalized formyl, such as lower alkylenedioxy- or di-lower alkoxymethyl Group R 1 -X- transferred and the acetalized formyl group, e.g. B. acid catalytic, hydrolyzed.
  • starting materials of the formula 111 can, starting from the corresponding 1,2-phenylenediamines, which are substituted by the rest of the formula R 1 -X- and optionally contain further substituents and which can be obtained from the corresponding nitroanilino compounds by reducing the nitro group, e.g. B. with hydrogen in the presence of Raney nickel, are prepared in an analogous manner as described for their treatment with glycolic acid or a suitable reactive derivative thereof, for. B. by reaction with an acid of formula X 3 -COOH, such as a mono- or trihaloacetic acid, diniederalkoxyacetic acid or 5-dinederalkoxymethylfuran-2-carboxylic acid, or a reactive derivative such as a lower alkyl ester thereof.
  • an acid of formula X 3 -COOH such as a mono- or trihaloacetic acid, diniederalkoxyacetic acid or 5-dinederalkoxymethylfuran-2-carboxylic acid, or a reactive derivative such as
  • starting materials of the formula III in which X 3 is formyl or cyano can also be obtained by adding a benzimidazole which is unsubstituted in the 1- and 2-position and contains the group R 1 -X and optionally further substituted in the carbocyclic ring with 2 -Chlor-1,1,2-trifluoro-ethene, and the available 1- (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) benzimidazole, which is unsubstituted in the 2-position and which contains the group R 1 in the carbocyclic part and optionally contains further substituents, with an alcohol such as a lower alkanol, e.g. B.
  • an alcohol such as a lower alkanol, e.g. B.
  • a base such as an alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium hydroxide, or with a hydroxylamine acid addition salt, e.g. B. the hydrochloride, in the presence of a base, e.g. B. pyridine.
  • X 3 represents an acetalized formyl group, such as diniederalkoxymethyl, e.g. B. diethoxymethyl, or the hydroximinomethyl group, which is known in a conventional manner, for. B. by hydrolysis in the formyl group X 3 or by dehydration, for. B. with phosphorus pentoxide or 4-methylphenylsulfonyl chloride, can convert into the cyano group X 3 .
  • a starting material of formula 111, wherein X 3 is cyano can e.g. B. also by treating a compound of formula 111, wherein X 3 trihalomethyl, e.g. B. trichloromethyl means, can be obtained with aqueous ammonia.
  • the new compounds can also be prepared by using a compound of the formula with a reactive derivative of carbonic acid, e.g. B. with carbon dioxide or a compound of the formula RX 5 (V), in which X 4 is a metal radical and Xs is a halogen atom, and, if desired, converts a compound of the formula I thus obtainable into another compound of the formula I, and / or if desired, a salt obtained is converted into the free compound or into another salt and / or a free salt-forming compound into a salt.
  • a compound of the formula with a reactive derivative of carbonic acid e.g. B. with carbon dioxide or a compound of the formula RX 5 (V), in which X 4 is a metal radical and Xs is a halogen atom, and, if desired, converts a compound of the formula I thus obtainable into another compound of the formula I, and / or if desired, a salt obtained is converted into the free compound or into another salt and / or a free salt
  • Metal radicals are, for example, groups -M 1 , -M II -Hal or -M II / 2, where M 'is a metal atom from Group I, M "is a metal atom from Group II of the Periodic Table of the Elements and Hal is halogen, such as chlorine, bromine or Preferred metal radicals of the type mentioned are those of the formulas - Li, - MgHal and - Cd / 2.
  • Compounds of formula V are, for example, corresponding haloformates, e.g. B. Lower alkyl chloroformate.
  • Halogen atoms are, for example, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • reaction of compounds of formulas IV and V is carried out in a conventional manner, advantageously in an inert solvent, such as an ether, for. B. in diethyl ether or tetrahydrofuran, a hydrocarbon, for. B. benzene, or mixtures thereof, if necessary with cooling or gentle heating, e.g. B. at about -30 ° C to about 100 ° C, e.g. B. at boiling temperature, and / or under inert gas, for. B. under nitrogen.
  • Preferred embodiments of this method are in particular the reaction of lithium or halogen magnesium compounds of the formula IV with carbon dioxide, a halogen, for. B. chloro- or bromoformic acid lower alkyl ester or a carbamyl halide, e.g. B. with carbamyl chloride or N, N-di-lower alkyl carbamyl chlorides.
  • the organometallic compounds of formula IV to be used as starting materials are advantageously prepared in situ by using a corresponding halogen, eg. B. chlorine, iodine or especially bromine compound, preferably in an ether, for. B. in diethyl ether or tetrahydrofuran, with lithium or especially magnesium or the corresponding 2-unsubstituted compound in a conventional manner, with a hydrocarbon metal compound such as butyllithium, butyl magnesium bromide or phenyllithium.
  • a corresponding halogen eg. B. chlorine, iodine or especially bromine compound
  • a hydrocarbon metal compound such as butyllithium, butyl magnesium bromide or phenyllithium.
  • Other organometallic compounds can be obtained from the halogen, especially bromine, magnesium compounds, by reaction with a corresponding metal halide, e.g. B. with cadmium chloride, copper chloride or zinc chloride can be obtained.
  • the halogen compounds to be used for this can e.g. B. can be prepared by a corresponding, optionally substituted on an amino group by a radical R 2 R 1 -X-1,2-phenylenediamine, accessible z. B. from the corresponding halodinitrobenzene by reducing the nitro groups, for. B. with hydrogen and Raney nickel, with a reactive derivative of carbonic acid, for. B. with a di-lower alkyl carbonate or with phosgene and the initially obtained 2-hydroxy compound in a conventional manner, for. B. halogenated with phosphorus tri- or pentachloride or thionyl chloride.
  • starting materials of the formula IV corresponding 2-unsubstituted compounds can be prepared by reacting a corresponding 1,2-diaminohalobenzene, aminonitro- or R 2 -aminonitrohalobenzene with formic acid or an ester thereof and optionally reducing the nitro group, ring closure entry.
  • R 1 -X- is an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, araliphatic or heterocyclic-aliphatic radical
  • R 1 -X- is an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, araliphatic or heterocyclic-aliphatic radical
  • X 6 is a group reducible to the group of the formula R 1 -X, or a salt thereof the group X 6 reduces to the desired group of the formula R 1 -X-, and if desired, a compound of the formula I thus obtainable in a converts another compound of formula I and / or, if desired, converts a salt obtained into the free compound or into another salt and / or a free salt-forming compound.
  • the groups of the formula R 1 -X- which can be reduced are, for example, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, cycloaliphatic-aliphatic ones which have at least one double or triple bond or at least one X 7 radical which can be reductively replaced by hydrogen or heterocyclic aliphatic radicals.
  • At least one double or triple bond radicals of the type mentioned are, for example, corresponding alkenyl or alkynyl radicals, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl or cycloalkenylalkenyl radicals, aralkyl radicals or heteroarylalkenyl radicals.
  • substituted radicals of the type mentioned are, for example, X 7 alkyl radicals, X 7 cycloalkylalkyl or cycloalkyl X 7 alkyl radicals, aryl X 7 alkyl radicals or heteroaryl-X 7 aryl radicals, preferably of the formula R 1 - CH (X 7 ) -, such as R 1 -CH (OH) -.
  • the compounds of formula VI to be used as starting materials can, for. B. be prepared by, in a manner known per se, a corresponding chlorobenzene of the formula H-PhH-Cl by reaction with a compound introducing the radical X 6 , for. B. of the formula R 1 -COHal or (R 1 CO) 2 O in the presence of aluminum trichloride, the compound of the formula X 6 -PhH-Cl thus nitrated with nitric acid / sulfuric acid and the chlorine nitro compound of the formula X 6 -Ph (Cl) -NO 2 , e.g. B.
  • a compound of the formula obtainable according to the invention can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.
  • diethyl (pyro) carbonate or with organic sulfite or phosphite, such as diniederalkyl sulfite or tri-lower alkyl phosphite, in the presence of a suitable acidic agent, such as p-toluenesulfonic acid, or with an alcohol in the presence of a suitable condensing agent, such as a dehydrating agent, e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide, or, to form a hydroxy lower alkyl group, with an epoxy lower alkane, e.g. B. ethylene oxide, esterify.
  • a suitable acidic agent such as p-toluenesulfonic acid
  • a suitable condensing agent such as a dehydrating agent, e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide, or, to form a hydroxy lower alkyl group, with an epoxy lower alkane, e.g. B
  • thionyl chloride can react with a metal alcoholate or an alcohol in the presence of an acid-binding base, and so arrive at a compound of formula 1, wherein R is esterified carboxy.
  • Any substituents present in an esterification reagent may be present in a functionally modified form and then in a compound of the formula in which R is z.
  • B. stands for substituted lower alkoxycarbonyl, in which substituents are present in a functionally modified form, are released. So you can as an esterification reagent z.
  • B. use the 2,3-epoxy-propyl chloride and subsequently hydrolyze a 2,3-epoxy-propyloxy grouping R in the resulting ester to the desired 2,3-dihydroxy-propyloxy grouping.
  • R is esterified carboxy
  • e.g. B. is also p-nitro or 2,4-dinitrophenoxy or benzyloxycarbonyl
  • this can by transesterification, for. B. by treatment with an alcohol, if necessary in the presence of a suitable transesterification catalyst, such as an optionally substituted alkali metal, for.
  • a suitable transesterification catalyst such as an optionally substituted alkali metal, for.
  • sodium or potassium alkanolate can be converted into another esterified carboxy group.
  • ammonium salt or an amine salt of a compound of the formula in which R is carboxy can be converted by dehydration with a suitable dehydrating agent, such as sulfuric acid, into a compound of the formula I in which R is optionally substituted carbamyl.
  • R is carboxy in halide form
  • a thionyl halide such as thionyl chloride.
  • R 2 is hydrogen
  • Such an intermediate can e.g. B. by treatment with a suitable alcoholate, such as an alkali metal, e.g. As sodium or potassium alcoholate, or with an alcohol in the presence of a mineral acid, e.g. B. hydrogen chloride, or with ammonia, hydroxylamine or a primary or secondary amine, are converted into a compound of formula 1, wherein R represents esterified carboxy or optionally substituted carbamyl.
  • an esterified carboxyl group or an optionally substituted carbamyl group R can be converted into the free carboxyl group in a conventional manner, e.g. By hydrolysis, usually in an alkaline medium, such as by treatment with water in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, e.g. B. sodium hydroxide.
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide e.g. B. sodium hydroxide.
  • An optionally esterified or present in halide or salt form carboxy group R can also be reduced to hydroxymethyl by reaction with a light metal borohydride or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • a light metal hydride such as a borane, e.g. As diborane or the borantetrahydrofuran complex or a di-light metal hydride, such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride or sodium cyanoborohydride.
  • Halocarbonyl groups such as chlorocarbonyl are preferably reduced with hydrogen in the presence of palladium, preferably on a support such as barium sulfate, and, if necessary, a sulfur-containing cocatalyst, e.g. B. of thiourea.
  • Etherifying agents are, for example, reactive esters of corresponding alcohols, for example their esters with inorganic acids, such as hydrochloric, bromic or hydroiodic acid or sulfuric acid, or with organic sulfonic acids, for. B. with methane, benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid, and epoxides derived from corresponding 1,2-diols.
  • reaction with the etherifying agents mentioned can be carried out in a customary manner, for example in the presence of an alkali metal hydride or alcoholate, for. B. of sodium hydride or sodium methoxide, or by using the compound to be etherified as a salt, for. B. sodium salt.
  • this can be esterified in a conventional manner, e.g. B. by direct esterification with a corresponding carboxylic acid in the presence of a mineral acid, for. B. of hydrochloric acid or sulfuric acid, or by reaction with a reactive derivative, e.g. B.
  • an anhydride such as the anhydride or chloride
  • an ester such as lower alkyl or o-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl ester
  • the carboxylic acid if necessary in the presence of an acidic or especially basic condensing agent, in the reaction with an acid anhydride , e.g. B. of pyridine, and in the reaction with an ester, for. B. an alkali metal, such as sodium or potassium alcoholates, into an esterified hydroxymethyl group R.
  • the etherification or esterification of a hydroxymethyl group can, however, also be carried out in such a way that these are initially in the usual manner, for. B.
  • esterified hydroxymethyl groups R can be further oxidized to carboxy groups and etherified hydroxymethyl groups to esterified carboxy groups.
  • the oxidation can be carried out in a manner known per se, e.g. B. by reaction with an oxidizing heavy metal compound, starting from hydroxymethyl, preferably with a chromium VI or manganese VII containing oxidizing compound, for. B. with chromium trioxide or, in particular, potassium permanganate, starting from etherified hydroxymethyl R, can also be carried out with a compound containing manganese IV, such as manganese dioxide. It is preferably carried out in the presence of a suitable solvent or diluent, for. B. of acetone or pyridine, or a preferably aqueous, mixture thereof, if necessary with cooling or heating, for. B. in a temperature range from about 0 ° C to about 80 ° C.
  • Obtained free salt-forming compounds of formula 1 can be converted into salts in a manner known per se, acids z. B. with a base or with a suitable salt of a carboxylic acid and bases with a mineral acid, usually in the presence of a solvent or diluent.
  • Salts obtained can be converted into the free compounds in a manner known per se, e.g. by treating with an acidic reagent such as a mineral acid.
  • the compounds, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates or include the solvent used for the crystallization.
  • the invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound which is obtainable as an intermediate at any process stage and carries out the missing process steps, or forms a starting material under the reaction conditions or uses it in the form of a derivative thereof, optionally a salt.
  • the present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention are those for enteral, such as oral, nasal or rectal, as well as parenteral or topical administration to warm-blooded animals, which contain the pharmacologically active substance alone or together with a pharmaceutically usable carrier material.
  • the dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition, as well as on the mode of administration.
  • the new pharmaceutical preparations contain e.g. B. up to about 95%, preferably from about 5% to about 90% of the active ingredient.
  • Pharmaceutical preparations according to the invention are e.g. B. those in unit dosage forms, such as dragées, tablets, capsules or suppositories, and ampoules, also inhalation preparations, and topical and local (z. B. for insufflation) usable pharmaceutical preparations.
  • compositions of the present invention are manufactured in a manner known per se, e.g. B. by means of conventional mixing, granulating, coating, solution or lyophilization processes produced.
  • pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and processing the mixture or granules, if desired or necessary, into tablets or dragee cores after adding suitable auxiliaries .
  • Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. B. lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. As tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders, such as starch paste using z. B.
  • fillers such as sugar, e.g. B. lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. As tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders, such as starch paste using z. B.
  • Dragee kernels are provided with suitable, optionally gastric juice-resistant coatings, u. a.
  • Concentrated sugar solutions which optionally contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate.
  • suitable cellulose preparations such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate.
  • the tablets or dragee coatings can contain dyes or pigments, e.g. B. for identification or for labeling different doses of active ingredient.
  • compositions which can be used orally are plug-in capsules made of gelatin, and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol.
  • the capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. B. in a mixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
  • the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
  • suppositories into consideration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base.
  • suppository base z.
  • Gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material; come as base materials z.
  • aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form e.g. B. a water-soluble salt
  • further suspensions of the active ingredient such as corresponding oily injection suspensions, suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, e.g. B. sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. B. ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions, which viscosity-increasing substances, for. B. sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran and optionally also contain stabilizers.
  • Inhalation preparations for the treatment of the respiratory tract by nasal or buccal administration are e.g. B. aerosols or sprays, which can distribute the pharmacological agent in the form of a powder or in the form of drops of a solution or suspension.
  • preparations with powder-distributing properties usually contain a liquid propellant with a boiling point below room temperature, and, if desired, carriers, such as liquid or solid nonionic or anionic surface-active agents and / or solid diluents.
  • Preparations in which the pharmacological active ingredient is in solution contain, in addition to this, a suitable propellant, and, if necessary, an additional solvent and / or a stabilizer.
  • compressed air can also be used, which can be generated as required by means of a suitable compression and expansion device.
  • compositions for topical and local use are e.g. B. for the treatment of the skin lotions and creams which contain a liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsion and ointments (preferably containing a preservative), for the treatment of the eyes eye drops, which contain the active compound in aqueous or oily solution and eye ointments, which are preferably produced in sterile form, for the treatment of nose powders, aerosols and sprays (similar to those described above for the treatment of the respiratory tract), as well as coarse powder, which is produced by rapid Inhalation through the nostrils, and nasal drops containing the active compound in aqueous or oily solution, or for local treatment of the mouth, lozenges containing the active compound in a mass generally formed from sugar and gum arabic or tragacanth, which flavorings can be added, as well as pastilles, the active substance in an inert mass, for. B. from gelatin and glycerin or sugar and gum arabic
  • the invention also relates to the use of the new compounds of the formula I or salts thereof as pharmacologically active compounds, in particular as antiallergics, preferably in the Form of pharmaceutical preparations.
  • the daily dose which is administered to a warm-blooded animal of approximately 70 kg, is, depending on the form of administration, from approximately 2 mg to approximately 7000 mg.
  • the mixture is cooled to about 15 ° by adding ice, the crystalline precipitate is filtered off, washed with water, taken up in methylene chloride, dried over sodium sulfate, steamed under reduced pressure, finally with the addition of cyclohexane and petroleum ether (boiling range 60-80 ° ), the methylene chloride, cools and sucks the 2-methyl-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon of mp. 105-107 °.
  • the starting material can be prepared in a manner analogous to that described in Example 3, starting from chlorobenzene via 4-chlorobutyrophenone and 4-chloro-3-nitrobutyrophenone.
  • Concentrated sulfuric acid (1275 ml), cooled to -20 ° to -25 ° by means of a carbon dioxide / chloroform mixture, is added dropwise with good stirring within 28 minutes with 285.5 g of the mixture of 4-chloro-2-methyl-butyrophenone and 2-chloro-4-methyl-butyrophenone were added.
  • the resulting solution is treated at -20 ° to -25 ° within 30 minutes with a mixture of 240 ml of concentrated sulfuric acid and 75 ml of 100% nitric acid (d: 1.52) and then stirred for a further 15 minutes, keeping the temperature can be increased to -15 °. You pour on.
  • 2-hydroxymethyl-5-butyl-1,6 is obtained by reacting 25 g of 5-butyl-6-methyl-2-methylamino-aniline-bis-hydrochloride with 11.5 g of glycolic acid -dimethyl-benzimidazole in the form of a viscous oil.
  • 5-Butyl-1 is obtained in an analogous manner to that described in Example 2 by oxidizing 8.5 g of 2-hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole with 24 g of potassium permanganate in 200 ml of 95% aqueous acetone , 6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid.
  • a 2% aqueous solution of the sodium salt of 5 (6) -methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid suitable for inhalation can be prepared as follows:
  • the sodium salt of 5 (6) -methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid is dissolved in freshly distilled water, and the solution with the disodium salt of ethylenediamine-tetraacetic acid and the benzalkonium chloride (mixture of alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium chlorides, in which alkyl of 8 contains up to 18 carbon atoms). After the components have completely dissolved, the solution obtained is brought to a volume of 100 ml with water, filled and sealed gas-tight.
  • capsules containing 5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester suitable for insufflation can be prepared as follows:
  • the 5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester and the lactose are mixed well.
  • the powder obtained is then sieved and the portions of 0.05 g each are filled into gelatin capsules.
  • Tablets containing 100 mg of butyl 1,6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester can be prepared, for example, in the following composition:
  • the active ingredient is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is passed through a sieve.
  • Another part of the wheat starch is gelatinized with 5 times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weak plastic mass has formed.
  • the mass is passed through a sieve of approx. 3 mm mesh size, dried and the dry granules are again passed through a sieve. Then the remaining wheat starch, talc and magnesium stearate added.
  • the mixture obtained is pressed into tablets of 250 mg with a notch (s).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Heterocyclylverbindungen, insbesondere benz-substituierte Benzimidazol-2-derivate der Formel

Figure imgb0001
worin R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylmethylgruppe ist, Ri einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest Ri-X enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, X Niederalkyliden oder eine direkte Bindung bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel 1 mit salzbildenden Eigenschaften zur Anwendung in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwendung sowie neue Verbindungen der Formel 1 und Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften, mit der Maßgabe, daß R von Alkoxymethyl oder R1-X von Niederalkyl verschieden ist, wenn R2 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeutet, daß weiterhin R von unsubstituiertem Carbamyl oder R1-X von Alkyl verschieden ist, wenn R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, und daß schließlich R1-X-Ph von in 4- und/oder 5-Stellung durch Methyl substituiertem 1,2-Phenylen verschieden ist, wenn R Carboxy, Carbamyl oder Hydroxymethyl darstellt und R2 Wasserstoff bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to substituted heterocyclyl compounds, in particular benz-substituted benzimidazole-2 derivatives of the formula
Figure imgb0001
 wherein R is an optionally esterified or amidated carboxy group or an optionally etherified or esterified hydroxylmethyl group, R i represents an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, R 2 represents hydrogen or an aliphatic radical, and Ph one den Radical R 1 -X-containing 1,2-phenylene group, X is lower alkylidene or a direct bond, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula I with salt-forming properties for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body, containing pharmaceutical preparations, their use and new compounds of formula 1 and salts of compounds of formula I with salt-forming properties, with the proviso that R is different from alkoxymethyl or R 1 -X from lower alkyl when R 2 is hydrogen, alkyl or alkenyl I mean asserts that R is furthermore unsubstituted carbamyl or R 1 -X is different from alkyl if R 2 is hydrogen or alkyl, and that finally R 1 -X-Ph of 1 substituted in the 4- and / or 5-position by methyl 2-phenylene is different when R is carboxy, carbamyl or hydroxymethyl and R 2 is hydrogen, and process for their preparation.

Die Erfindung betrifft beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R, Ri, Ph und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und entweder X Methylen bedeutet, wobei Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, oder X eine direkte Bindung bedeutet, wobei R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R1-X von Alkyl verschieden ist, wenn R unsubstituiertes Carbamyl und R2 Wasserstoff oder Alkyl oder R Alkoxymethyl und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeutet, und Rl-X-Ph- von in 4- und/oder 5-Stellung durch Methyl substituiertem 1,2-Phenylen verschieden ist, wenn R Carboxy oder Hydroxymethyl und R2 Wasserstoff bedeutet, und Salze solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittel.The invention relates, for example, to compounds of the formula I in which R, Ri, Ph and R 2 have the meanings given and either X is methylene, where R i has at least 2 carbon atoms if Ph is otherwise unsubstituted, R 2 is ethyl and R is acetoxymethyl , or X denotes a direct bond, where R 1 has at least 2 carbon atoms if Ph is otherwise unsubstituted, R 1 -X is different from alkyl if R is unsubstituted carbamyl and R 2 is hydrogen or alkyl or R alkoxymethyl and R 2 is hydrogen, alkyl or alkenyl, and R 1 -X-Ph- is different from 1,2-phenylene substituted by methyl in the 4- and / or 5-position when R is carboxy or hydroxymethyl and R 2 is hydrogen, and salts of such compounds with salt-forming Properties, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicines.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit »nieder« bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.In connection with the present description, organic radicals and compounds denoted by "lower" contain in particular up to and with 7, preferably up to and with 4 carbon atoms.

In verestertem Carboxy und veräthertem Hydroxymethyl R bedeutet die verätherte Hydroxygruppe beispielsweise eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, wie einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, verätherte Hydroxygruppe, z. B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy. Substituenten von Niederalkoxy sind u. a. Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxy, z. B. Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können.In esterified carboxy and etherified hydroxymethyl R, the etherified hydroxyl group means, for example, an etherified hydroxyl group, for example an aliphatic or araliphatic radical, such as an optionally substituted aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical. B. corresponding lower alkoxy or phenyl-lower alkoxy. Lower alkoxy substituents include: a. Hydroxy, lower alkoxy and / or di-lower alkylamino, and those of phenyl-lower alkoxy, e.g. B. lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen, where one or more substituents may be present.

In amidiertem Carboxy bedeutet die Aminogruppe beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes, durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Niederalkylen disubstituiertes Amino.In amidated carboxy, the amino group means, for example, amino monosubstituted by hydroxyl, mono- or disubstituted by lower alkyl or disubstituted by lower alkylene.

In verestertem Hydroxymethyl R bedeutet die veresterte Hydroxygruppe beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxy, z. B. entsprechendes Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy. Niederalkanoyloxy ist z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy, Caproyloxy oder Pivaloyloxy.In esterified hydroxymethyl R, the esterified hydroxy group means, for example, hydroxy esterified with a carboxylic acid, such as an aliphatic or aromatic carboxylic acid, e.g. B. corresponding lower alkanoyloxy or benzoyloxy optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen. Lower alkanoyloxy is e.g. B. acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeroyloxy, caproyloxy or pivaloyloxy.

Aliphtische, cycloaliphatische, aromatische und araliphatische Reste R1 bzw. R2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten sind z. B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkan- oder Benzolsulfinyl, oder Niederalkan- oder Benzolsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl R1 sowie Niederalkyl R2, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl oder Phenylniederalkyl R1. Heterocyclyl in einem heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest Ri ist in erster Linie monocyclisches Heterocyclyi aromatischen Charakters mit einem Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, als Ringglied, wie Furyl, Thienyl oder Pyridyl. In einem heterocyclisch-aliphatischen Rest Ri ist der aliphatische Teil z. B. ein entsprechender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl.Aliphatic, cycloaliphatic, aromatic and araliphatic radicals R 1 and R 2 are primarily optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as corresponding lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl, naphthyl or phenyl-lower alkyl. Substituents are e.g. B. hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or phenylthio, lower alkane or benzenesulfinyl, or lower alkane or benzenesulfonyl, in particular lower alkyl R 1 and lower alkyl R 2 , further lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen, in particular phenyl or phenyl lower alkyl R 1 . Heterocyclyl in a heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical R i is primarily monocyclic heterocyclyi aromatic character with a heteroatom, such as oxygen, sulfur or nitrogen, as a ring member, such as furyl, thienyl or pyridyl. In a heterocyclic aliphatic radical R i , the aliphatic part is, for. B. a corresponding aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl.

Niederalkyliden X ist beispielsweise Methylen.Lower alkylidene X is, for example, methylene.

Außer durch den Rest R1-X- kann 1,2-Phenylen zusätzlich, u. a. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein.In addition to the radical R 1 -X-, 1,2-phenylene can also be mono- or polysubstituted, inter alia by lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy and / or halogen.

Niederalkoxy bedeutet z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.Lower alkoxy means e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy or n-hexyloxy.

Phenylniederalkoxy ist z. B. Benzyloxy oder 1 - oder 2-Phenyläthoxy.Phenyl lower alkoxy is e.g. B. benzyloxy or 1- or 2-phenylethoxy.

Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy ist insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxy-niederalkoxy, z. B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 2,3-Dihydroxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkoxy, z. B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder 3-Methoxypropyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylaminoäthoxy. Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.Hydroxy, lower alkoxy or di-lower alkylamino lower alkoxy is in particular 2- and / or 3-hydroxy-lower alkoxy, e.g. B. 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropyloxy or 2,3-dihydroxy-propyloxy, and 2- or 3-lower alkoxy-lower alkoxy, e.g. B. 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy or 3-methoxypropyloxy, or Diniederalkylaminoniederalkoxy, z. B. dimethylamino or diethylaminoethoxy. Lower alkyl is e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-heptyl.

Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom.Halogen is in particular halogen with atomic numbers up to 35, i.e. H. Fluorine, chlorine or bromine.

Niederalkylen ist z. B. 1,4-Butylen, 1,5-Pentyten oder 1,6-Hexylen.Lower alkylene is e.g. B. 1,4-butylene, 1,5-pentene or 1,6-hexylene.

Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, 1-Methyl-vinyl, 1-Äthyl-vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methyl-allyl oder 3,3-Dimethyl-allyl.Niederalkenyl is e.g. B. vinyl, 1-methyl-vinyl, 1-ethyl-vinyl, allyl, 2- or 3-methyl-allyl or 3,3-dimethyl-allyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.Cycloalkyl preferably contains 3 to 8 ring atoms and is e.g. B. cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.

Niederalkylthio ist z. B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkansulfinyl und Niederalkansulfonyl z. B. Methansulfinyl, Äthansulfinyl, Methansulfonyl oder Äthansulfonyl bedeuten.Lower alkylthio is e.g. As methylthio or ethylthio, while Niederalkansulfinyl and Niederalkansulfonyl z. B. methanesulfinyl, ethanesulfinyl, methanesulfonyl or ethanesulfonyl mean.

Durch Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl oder Niederalkansulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Methylthio- oder Äthylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder 2-Äthylthioäthyl, oder 2-oder 3-Methylthio- oder 2- oder 3-Äthylthiopropyl, Methansulfinyl- oder Äthansulfinylmethyl, 1- oder 2-Methansulfonyl- oder 1- oder 2-Äthansulfonyl-äthyl, oder 2- oder 3-Methansulfonyl oder 2- oder 3-Äthansulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Benzolsulfinyl oder Benzolsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Phenylthio-, Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfonylmethyl, oder 1- oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Benzolsulfinyl-, oder 1 - oder 2-Benzolsulfonyläthyl.Lower alkyl substituted by lower alkylthio, lower alkanesulfinyl or lower alkanesulfonyl is e.g. B. methylthio- or ethylthiomethyl, 1- or 2-methylthio- or 1- or 2-ethylthioethyl, or 2- or 3-methylthio- or 2- or 3-ethylthiopropyl, methanesulfinyl- or ethanesulfinylmethyl, 1- or 2-methanesulfonyl- or 1- or 2-ethanesulfonyl-ethyl, or 2- or 3-methanesulfonyl or 2- or 3-ethanesulfonylpropyl. Lower alkyl substituted by phenylthio, benzenesulfinyl or benzenesulfonyl is e.g. As phenylthio, benzenesulfinyl or benzenesulfonylmethyl, or 1- or 2-phenylthio, 1- or 2-benzenesulfinyl, or 1 - or 2-benzenesulfonylethyl.

Phenylniederalkyl ist z. B. Benzyl, 1 - oder 2-Phenyläthyl oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl.Phenyl lower alkyl is e.g. B. benzyl, 1 - or 2-phenylethyl or 1-, 2- or 3-phenylpropyl.

Furyl ist z. B. 2-Furyl, und Thienyl z. B. 2-Thienyl, während Pyridyl 2-, 3- oder4-Pyridyl sein kann.Furyl is e.g. B. 2-furyl, and thienyl z. B. 2-thienyl, while pyridyl may be 2-, 3- or 4-pyridyl.

Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl und Pyridylniederalkyl sind insbesondere entsprechend substituierte Methylreste, wie Furfuryl, 2-Thenyl oder Picolyl, z. B. 2- oder4-Pyridylmethyl.Furyl-lower alkyl, thienyl-lower alkyl and pyridyl-lower alkyl are in particular appropriately substituted methyl radicals, such as furfuryl, 2-thenyl or picolyl, e.g. B. 2- or 4-pyridylmethyl.

Salze sind z. B. solche von Verbindungen der Formel worin R für Carboxy steht, mit Basen. Solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkylaminen, z. B. Trimethylamin oder Triäthylamin, oder mineralsaure Salze von Verbindungen der Formel I mit basischer Seitenkette, z. B. entsprechende Hydrohalogenide, wie -chloride.Salts are e.g. B. those of compounds of the formula wherein R is carboxy, with bases. Such salts are in particular pharmaceutically usable, non-toxic salts, such as alkali metal or alkaline earth metal, e.g. As sodium, potassium, magnesium or calcium salts, also ammonium salts with ammonia or amines, such as lower alkylamines, e.g. As trimethylamine or triethylamine, or mineral acid salts of compounds of formula I with a basic side chain, for. B. corresponding hydrohalides, such as chlorides.

In der britischen Patentschrift Nr. 766749 sind eine Reihe strukturähnlicher Verbindungen, namentlich 5-Methyl- und 5,6-Dimethylbenzimidazol-2-derivate, die als Substituent in 2-Stellung Carboxy, Carbamyl oder Hydroxymethyl aufweisen, als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Benzimidazolcobalaminen beschrieben. Ferner wurden in der US-Patentschrift Nr. 3 325 271 u. a. im Benzoteil alkylierte 2-Alkoxyalkyl-benzimidazole als Pflanzenschutzmittel vorgeschlagen und in der bekanntgemachten niederländischen Patentanmeldung Nr. 7004376 im Benzoteil alkylierte Benzimidazol-2-carboxyamide als Zwischenprodukte beschrieben. Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß die Verbindungen der Formel 1 wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Insbesondere zeigen sie antiallergische Wirkungen, die z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Prog. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch anhand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z. B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z. B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy-phenyläthyl-N-methyl-amin bewirkt wird) festgestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z. B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z. B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatis, z. B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.British Patent No. 766749 describes a number of structurally similar compounds, namely 5-methyl and 5,6-dimethylbenzimidazole-2 derivatives, which have carboxy, carbamyl or hydroxymethyl as a substituent in the 2-position, as starting materials for the preparation of benzimidazole cobobalamines described. Furthermore, in U.S. Patent No. 3,325,271 and. a. 2-Alkoxyalkyl-benzimidazoles alkylated in the benzo part are proposed as crop protection agents and described in the published Dutch patent application No. 7004376 benzimidazole-2-carboxyamides alkylated in the benzo part as intermediates. Surprisingly, it has now been found that the compounds of formula 1 have valuable pharmacological properties. In particular, they show antiallergic effects, e.g. B. on the rat in doses of about 10 to about 100 mg / kg when administered orally in the passive cutaneous anaphylaxis test (PCA reaction), which is analogous to that of Goose and Blair, Immunology, vol. 16, p. 749 (1969 ) described method can be detected, wherein the passive cutaneous anaphylaxis is generated according to the method described by Ovary, Prog. Allergy, Vol. 5, p. 459 (1958). The antiallergic, in particular the degranulation-inhibiting, effect can also be determined in an in vitro experiment on the basis of the histamine release from peritoneal cells of the rat in the case of immunologically induced release (using, for example, rats infested with Nippostrongylus brasiliensis) and in the case of chemically induced release (whereby these e.g. B. is effected with a polymer of N-4-methoxy-phenylethyl-N-methyl-amine). The compounds of the present invention are therefore inhibitors of allergic reactions, e.g. B. in the treatment and prophylaxis of allergic diseases, such as asthma, both extrinsic and intrinsic asthma, or other allergic diseases, such as allergic rhinitis, e.g. B. hay fever, conjunctivitis, or allergic dermatitis, e.g. B. urticaria or eczema can be used.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche der vorstehend definierten Verbindungen der Formel I, worin R für freies Carboxy oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl, als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino aufweisendes amidiertes Carboxy oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Phenylthio, Benzolsulfinyl oder Benzolsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, X Methylen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest R1-X- enthaltende und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, z. B. solche, in denen Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Verbindungen, worin R für Carboxy steht, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Anwendung in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.The invention relates in particular to those of the compounds of the formula I defined above, in which R represents free carboxy or hydroxymethyl, as etherified hydroxy group lower alkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy or Diniederalkylaminoniederalkoxy is exhibiting esterified carboxyl or etherified hydroxymethyl, exhibiting as amino group amino, hydroxyamino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkyleneamino amidated carboxy or have, as esterified hydroxyl group, lower alkanoyloxy or optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen-substituted benzoyloxy esterified hydroxymethyl, R i lower alkyl optionally substituted by lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, phenylthio, benzenesulfinyl or benzenesulfonyl, lower alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted in the phenyl part by lower alkyl, lower alkoxy or halogen, phenyl or phenyl-lower alkyl, furyl, thienyl or pyridyl, or furyl-lower alkyl, or furyl-lower alkyl, X represents methylene, R 2 represents hydrogen or lower alkyl, and Ph for the radical R 1 -X- containing and 1,2-phenylene optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy and / or halogen, e.g. B. those in which Ri has at least 2 carbon atoms if Ph is otherwise unsubstituted, R 2 is ethyl and R is acetoxymethyl, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds mentioned, wherein R is carboxy, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche der vorstehend definierten Verbindungen der Formel I, worin R für freies Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 2,3-Dihydroxypropyloxy, aufweisendes verestertes Carboxy, oder als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, aufweisendes amidiertes Carboxy steht oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyteil, wie Dimethylaminoäthoxy, aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetoxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy und/oder Halogen, z. B. Chlor substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, R1 Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkansulfinyl- oder Niederalkansulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Methansulfinyl-, Äthansulfinyl-, Methansulfonyl- oder Äthansulfonyimethyl, 1 - oder 2-Methoxy-, 1- oder 2-Äthoxy-, 1- oder 2-Methylthio-, 1- oder 2-Äthylthio-, 1- oder 2-Methansulfinyl-, 1- oder 2-Äthansulfinyl-, 1- oder 2-Methansulfonyl- oder 1- oder 2-Äthansulfonyl-äthyl, oder 1-, 2- oder 3-Methoxy-, 1-, 2- oder 3-Äthoxy-, 1-, 2- oder 3-Methylthio-, 1-, 2- oder 3-Äthylthio-, 1-, 2- oder 3-Methansulfinyl-, 1-, 2- oder 3-Äthansulfinyl-, 1-, 2- oder 3-Methansulfonyl-oder 1-, 2- oder 3-Äthansulfonylpropyl, Phenylthio-, Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Phenylthio-, Benzolsulfinyl-oder Benzolsulfonylmethyl, 1- oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Benzolsulfinyl- oder 1- oder 2-Benzolsulfonyläthyl, oder 1-, 2- oder 3-Phenylthio-, 1-, 2- oder 3-Benzolsulfinyl- oder 1-, 2- oder 3-Benzolsulfonylpropyl, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, z. B. 1-Methyl- oder 1-Äthyl-vinyl oder Allyl, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest, z. B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, z. B. 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, oder Furyl-, Thienyl- oder Pyridyl-niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest, z. B. Furfuryl, 2-Thenyl oder 2- oder 4-Picolyl, bedeutet, X Methylen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, darstellt, und Ph das den Rest der Formel Rl-X- enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B. Chlor oder Brom, substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, wobei der Rest der Formel R1-X- irgendeine zur Substitution geeignete Stellung, vorzugsweise die 4- oder 5-Stellung des 1,2-Phenylenrestes einnimmt, z. B. solche, in denen Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Verbindungen, worin R für Carboxy steht, mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Anwendung in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.The invention relates in particular to those of the compounds of formula I defined above, wherein R for free carboxy, as etherified hydroxy group, lower alkoxy or hydroxy lower alkoxy having up to and with 4 carbon atoms, e.g. B. methoxy, ethoxy, 2-hydroxyethoxy or 2,3-dihydroxypropyloxy, having esterified carboxy, or as an amino group amino or hydroxyamino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, wherein lower alkyl contains up to and with 4 carbon atoms, e.g. B. methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, having amidated carboxy or hydroxymethyl, as etherified hydroxy group lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for. B. methoxy or ethoxy, or Diniederalkylaminoniederalkoxy each having up to 4 carbon atoms in the alkyl or alkoxy part, such as dimethylaminoethoxy, containing etherified hydroxymethyl or as an esterified hydroxy group lower alkanoyloxy with up to 7 carbon atoms, for. B. acetoxy, propionyloxy or pivaloyloxy, or optionally by lower alkyl, e.g. B. methyl, lower alkoxy, e.g. B. methoxy and / or halogen, e.g. B. chlorine substituted benzoyloxy having esterified hydroxymethyl, R 1 is lower alkyl of up to 7 carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkane sulfinyl or lower alkane sulfonyl lower alkyl, wherein the individual lower alkyl radicals contain up to and including 4 carbon atoms, e.g. Example, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, methanesulfinyl, ethanesulfinyl, methanesulfonyl or ethanesulfonyimethyl, 1- or 2-methoxy, 1- or 2-ethoxy, 1- or 2-methylthio, 1 - or 2-ethylthio, 1- or 2-methanesulfinyl, 1- or 2-ethanesulfinyl, 1- or 2-methanesulfonyl- or 1- or 2-ethanesulfonyl-ethyl, or 1-, 2- or 3-methoxy -, 1-, 2- or 3-ethoxy-, 1-, 2- or 3-methylthio-, 1-, 2- or 3-ethylthio-, 1-, 2- or 3-methanesulfinyl-, 1-, 2 - or 3-ethanesulfinyl, 1-, 2- or 3-methanesulfonyl or 1-, 2- or 3-ethanesulfonylpropyl, phenylthio, benzenesulfinyl or benzenesulfonyl-lower alkyl, in which the lower alkyl radical contains up to and with 4 carbon atoms, e.g. B. phenylthio-, benzenesulfinyl- or benzenesulfonylmethyl, 1- or 2-phenylthio-, 1- or 2-benzenesulfinyl- or 1- or 2-benzenesulfonylethyl, or 1-, 2- or 3-phenylthio-, 1-, 2- or 3-benzenesulfinyl- or 1-, 2- or 3-benzenesulfonylpropyl, lower alkenyl with up to and with 5 carbon atoms, e.g. B. 1-methyl or 1-ethyl vinyl or allyl, cycloalkyl with up to 7 carbon atoms, e.g. B. cyclopropyl or cyclohexyl, optionally by lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, for. B. methyl, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for. B. methoxy, and / or halogen with atomic number up to 35, z. B. chlorine or bromine, substituted phenyl or phenyl-lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms in the lower alkyl radical, for. B. benzyl or 1- or 2-phenylethyl, furyl, thienyl or pyridyl, e.g. B. 2-furyl, 2-thienyl or 2-, 3- or 4-pyridyl, or furyl, thienyl or pyridyl-lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms in the lower alkyl radical, for. B. furfuryl, 2-thenyl or 2- or 4-picolyl, means X is methylene, R 2 is hydrogen or lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, e.g. B. methyl, and Ph which contains the rest of the formula R l -X-, optionally by lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, for. B. methyl, lower alkoxy with up to and with 4 carbon atoms, for. B. methoxy, hydroxy and / or halogen with atomic number up to 35, z. B. chlorine or bromine, substituted 1,2-phenylene, the radical of the formula R 1 -X- occupying any position suitable for substitution, preferably the 4- or 5-position of the 1,2-phenylene radical, e.g. B. those in which R i has at least 2 carbon atoms if Ph is otherwise unsubstituted, R 2 is ethyl and R is acetoxymethyl, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds mentioned, in which R is carboxy, with bases, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel

Figure imgb0002
worin R' einerseits in erster Linie für Carboxy oder ferner für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, aufweisendes verestertes Carboxy steht und andrerseits in erster Linie Hydroxymethyl oder ferner als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl darstellt, und worin R'1 Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl oder Phenyl darstellt, X' Methylen bedeutet, R'2 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B. Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel R'1-X'- und die Gruppe R3, falls diese von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel la, in denen R' für Carboxy steht, mit Basen zur Anwendung in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Verbindungen der Formel la, mit der Maßgabe, daß R' von als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen aufweisende Niederalkoxymethyl verschieden ist, wenn R'l Niederalkyl mit bis und mit 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel la, worin R' Carboxy bedeutet, mit Basen selbst und Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates primarily to compounds of the formula
Figure imgb0002
 wherein R 'on the one hand primarily for carboxy or further as etherified hydroxy group lower alkoxy with up to and with 4 carbon atoms, e.g. B. methoxy or ethoxy, having esterified carboxy and on the other hand primarily hydroxymethyl or further as etherified hydroxy group lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for. B. methoxy or ethoxy, having etherified hydroxymethyl, and wherein R ' 1 lower alkyl having up to and with 7 carbon atoms, for. B. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, tert-butyl, cycloalkyl with up to and with 6 ring carbon atoms, for. B. represents cyclopropyl or cyclohexyl or phenyl, X 'is methylene, R' 2 is hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, e.g. B. methyl, and R 3 is hydrogen, lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, for. B. methyl, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for. B. methoxy, or halogen with atomic number up to 35, z. B. chlorine means, the rest of the formula R ' 1 -X'- and the group R 3 , if this is other than hydrogen, preferably occupy the 5- and 6-positions of the benzimidazole ring, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula la, in which R 'is carboxy, with bases for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body, pharmaceutical preparations containing them and compounds of the formula la, with the proviso that R' of as etherified hydroxy group lower alkoxy with up to and having 4 carbon atoms, lower alkoxymethyl is different if R ' l is lower alkyl with up to and with 6 carbon atoms, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula Ia, in which R' is carboxy, with bases themselves and processes their manufacture.

Die Erfindung betrifft in erster Linie solche der vorstehend definierten Verbindungen der Formel la, worin R' für Carboxy oder für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, aufweisendes verestertes Carboxy steht, und worin R'1-X' Niederalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, Cycloalkylmethyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl- oder Cyclohexylmethyl, oder Benzyl bedeutet, R'2 für Wasserstoff oder insbesondere für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, steht, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B. Chlor, bedeutet, wobei die Reste R'1-X'- und R3 vorzugsweise die 5- bzw. 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel la in denen R' für Carboxy steht, mit Basen zur Anwendung in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie Verbindungen der Formel la und pharmazeutisch verwendbare Salze dieser Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften, und Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates primarily to those of the compounds of formula la defined above, wherein R 'for carboxy or for etherified hydroxy group lower alkoxy with up to and with 4 carbon atoms, for. B. methoxy or ethoxy, having esterified carboxy, and wherein R ' 1 -X' lower alkyl having 2 to 7 carbon atoms, e.g. B. ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, cycloalkylmethyl with up to 6 ring carbon atoms, for. B. cyclopropyl or cyclohexylmethyl, or benzyl, R ' 2 for hydrogen or in particular for lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, for. B. methyl, R 3 is hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, e.g. B. methyl, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for. B. methoxy, or halogen with atomic number up to 35, z. B. chlorine means, where the radicals R ' 1 -X'- and R 3 preferably occupy the 5- or 6-position of the benzimidazole ring, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula la in which R' is carboxy, with Bases for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body, pharmaceutical preparations containing them, and compounds of the formula Ia and pharmaceutically acceptable salts of this compound with salt-forming properties, and methods for their preparation.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie solche der vorstehend definierten Verbindungen der Formel la, worin R' Carboxy, Hydroxymethyl oder Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkoxymethyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder -methyl, bedeutet, R'i―X' Niederalkyl mit bis zu 8, beispielsweise mit bis zu 5, Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder n-Pentyl, bedeutet und R'2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, darstellen, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel la in denen R' für Carboxy steht, mit Basen zur Anwendung in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie Verbindungen der Formel la und pharmazeutisch verwendbare Salze dieser Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, worin R' Carboxy bedeutet, mit Basen selbst, mit der Maßgabe, daß R von Niederalkoxymethyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen verschieden ist, wenn R'1-X'- Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß eine Methylgruppe R'1-X'- nicht die 5(6)-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt, wenn R3 Wasserstoff oder in 6(5)-Stellüng gebundenes Methyl ist, R'2 Wasserstoff und R' Carboxy oder Hydroxymethyl darstellt, und Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates primarily to those of the compounds of formula la defined above, wherein R 'is carboxy, hydroxymethyl or lower alkoxycarbonyl or lower alkoxymethyl with a total of up to 5 carbon atoms, e.g. B. methoxy or ethoxycarbonyl or methyl, R ' i ―X' lower alkyl having up to 8, for example with up to 5, carbon atoms, for. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or n-pentyl, and R ' 2 and R 3 are independently hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula la in which R 'is carboxy, with bases for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body, pharmaceutical preparations containing them, and compounds of the formula la and pharmaceutically acceptable salts of these compounds with salt-forming properties, in which R 'is carboxy, with bases themselves, with the proviso that R is different from lower alkoxymethyl having up to and with 5 carbon atoms if R' 1 -X'- lower alkyl having up to and with 7 carbon atoms, and with the further proviso that a methyl group R ' 1 -X'- does not take the 5 (6) position of the benzimidazole ring when R 3 is hydrogen or in the 6 (5) position is methyl, R ' 2 is hydrogen and R' is carboxy or hydroxymethyl, and processes for their preparation.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie z. B. Verbindungen der Formel la, worin R' entweder für Carboxy oder für Niederalkoxycarbonyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, steht, und worin R'1-X'- Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, lsopropyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, darstellt und R'2 und R3 Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, darstellen, wobei der Rest R'1-X'- die 5- und der Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, und Salze von solchen Verbindungen, in denen R' Carboxy ist, mit Basen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, die genannten Verbindungen und pharmazeutisch verwendbare Salze solcher Verbindungen, in denen R' Carboxy bedeutet, mit Basen zur Anwendung in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.The invention relates primarily to e.g. B. Compounds of formula la, wherein R 'is either carboxy or lower alkoxycarbonyl with a total of up to 5 carbon atoms, such as methoxy or ethoxycarbonyl, and wherein R' 1 -X'- lower alkyl with up to 7 carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, and R ' 2 and R 3 lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, for. B. methyl, the radical R ' 1 -X'- the 5- and the lower alkyl radical R 3 occupies the 6-position of the benzimidazole ring, and salts of such compounds in which R' is carboxy, with bases and methods their manufacture, the aforementioned Compounds and pharmaceutically acceptable salts of such compounds in which R 'is carboxy, with bases for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body and pharmaceutical preparations containing them.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie z. B. ferner Verbindungen der Formel la, worin R' für Carboxy steht, R'i Niederalkyl mit bis zu 7, z. B. mit bis zu 4, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, darstellt, X' Methylen bedeutet, R'2 für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, darstellt, wobei der Rest R'1-X'- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, die genannten Verbindungen und pharmazeutisch verwendbare Salze solcher Verbindungen, in denen R' Carboxy bedeutet, mit Basen zur Anwendung in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.The invention relates primarily to e.g. B. further compounds of formula la, wherein R 'is carboxy, R' i lower alkyl with up to 7, z. B. with up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, X 'is methylene, R' 2 is hydrogen and R 3 is hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as Represents methyl, the radical R ' 1 -X'- being the 5- and a lower alkyl radical R 3 the 6-position of the benzimidazole ring, and processes for their preparation, the compounds mentioned and pharmaceutically acceptable salts of those compounds in which R' Carboxy means with bases for use in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the human or animal body and pharmaceutical preparations containing them.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel 1.The invention relates in particular to the compounds of the formula 1 mentioned in the examples.

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z. B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II

Figure imgb0003
worin einer der Reste Xi und X2 eine Gruppe der Formel -C(=O)-R und der andere Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon cyclisiert, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder eine erhaltene freie salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.The new compounds can be prepared in a manner known per se. So you can z. B. obtained by using a compound of formula II
Figure imgb0003
 wherein one of Xi and X 2 is a group of the formula -C (= O) -R and the other is hydrogen, or a salt thereof cyclizes and, if desired, converts a compound thus obtainable into another compound of the formula I and / or converting an obtained free salt-forming compound into a salt or an obtained salt into the free compound or into another salt.

Als Salze von Ausgangsstoffen der Formel 11 kommen beispielsweise Säureadditionssalze, wie Hydrohalogenide, z. B. die Hydrochloride, von Verbindungen, in denen R gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl bedeutet, bzw. Alkalimetall- oder Ammoniumsalze, z. B. die Natriumsalze, von Verbindungen, in denen R Carboxy bedeutet, in Betracht.As salts of starting materials of formula 11 come, for example, acid addition salts such as hydrohalides, e.g. B. the hydrochlorides of compounds in which R is optionally etherified or esterified hydroxymethyl, or alkali metal or ammonium salts, for. B. the sodium salts of compounds in which R is carboxy, into consideration.

Die Cyclisierung erfolgt in üblicher Weise, bei normaler oder insbesondere zur Herstellung von Verbindungen, in denen R gegebenenfalls veräthertes Hydroxymethyl bedeutet, erhöhter Temperatur, z. B. bei etwa 50°C bis etwa 160°C, vor allem bei etwa 110°C bis 140°C, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. von Salzsäure, und/oder eines wasserbindenden Mittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid, und vorteilhaft unter Inertgas, z. B. unter Stickstoff.The cyclization is carried out in the usual way, in the case of normal or, in particular, for the preparation of compounds in which R is optionally etherified hydroxymethyl, elevated temperature, for. B. at about 50 ° C to about 160 ° C, especially at about 110 ° C to 140 ° C, if necessary in the presence of an acidic condensing agent such as a hydrohalic acid, e.g. B. of hydrochloric acid, and / or a water-binding agent, for. B. of dicyclohexylcarbodiimide, and advantageously under inert gas, for. B. under nitrogen.

Die vorstehende Verfahrensvariante ist insbesondere geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R gegebenenfalls veräthertes Hydroxymethyl bedeutet, die anschließend bequem in üblicher Weise in andere Verbindungen der Formel 1 überführt werden können.The above process variant is particularly suitable for the preparation of compounds of the formula I in which R is optionally etherified hydroxymethyl, which can then be conveniently converted into other compounds of the formula 1 in a conventional manner.

Die Ausgangsstoffe der Formel 11 werden zweckmäßigerweise in situ hergestellt, beispielsweise indem man ein entsprechendes 1,2-Phenylendiamin, das durch den Rest R1-X- substituiert ist und gegebenenfalls noch weitere Substituenten enthalten kann, d. h. eine Verbindung der Formel

Figure imgb0004
oder ein Säureadditionssalz davon, z. B. dessen Hydrochlorid, mit einer Säure der Formel R-COOH (IIb) oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat, vorzugsweise Ester, wie Niederalkylester, Amid, Anhydrid, wie Säurehalogenid, Iminoäther, wie Iminoniederalkyläther oder Iminoester, wie Iminochlorid, davon, z. B. mit der vorzugsweise verätherten Glykolsäure oder mit Chlor- bzw. Bromoxalsäureäthylester, umsetzt, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Niederalkanols, z. B. von Methanol oder Äthanol, und/oder unter Erwärmen auf etwa 50°C bis etwa 160°C, z. B. auf etwa 110°C bis etwa 140°C. Die dafür als Ausgangsstoffe zu verwendenden 1,2-Phenylendiamine können beispielsweise durch übliche Reduktion, z. B. Umsetzung mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Natriumdithionit, oder mit geeignet aktiviertem Wasserstoff, wie durch einen Edelmetallkatalysator in basischem Milieu, z. B. durch Raney-Nickel in Methanol oder Äthanol, katalytisch aktivierten Wasserstoff, der entsprechenden 1,2-Nitranilinverbindung erhalten werden. In einer Abwandlung dieser Methode kann man auch dieses 1,2-Nitranilin-zwischenprodukt mit der obenerwähnten Säure, z. B. mit Glykol- oder Oxalsäure, oder mit einem geeigneten Derivat davon, z. B. mit einem Äthoxyessigsäure- oder Chloroxalsäureniederalkylester, umsetzen und anschließend die Nitrogruppe, z. B. mit Wasser in Gegenwart von Raney-Nickel) reduzieren.The starting materials of the formula 11 are expediently prepared in situ, for example by adding a corresponding 1,2-phenylenediamine which is substituted by the radical R 1 -X- and which may also contain further substituents, ie a compound of the formula
Figure imgb0004
 or an acid addition salt thereof, e.g. B. its hydrochloride, with an acid of the formula R-COOH (IIb) or a suitable reactive derivative, preferably esters, such as lower alkyl esters, amide, anhydride, such as acid halide, imino ethers, such as imino lower alkyl ethers or imino esters, such as iminochloride, thereof, for. B. with the preferably etherified glycolic acid or with chlorine or bromoxalic acid ethyl ester, if necessary in the presence of a solvent or diluent, such as a lower alkanol, for. B. of methanol or ethanol, and / or with heating to about 50 ° C to about 160 ° C, for. B. to about 110 ° C to about 140 ° C. The 1,2-phenylenediamines to be used as starting materials for this can be, for example, by conventional reduction, for. B. reaction with a chemical reducing agent, such as sodium dithionite, or with suitably activated hydrogen, such as by a noble metal catalyst in a basic medium, for. B. by Raney nickel in methanol or ethanol, catalytically activated hydrogen, the corresponding 1,2-nitraniline compound. In a modification of this method, this 1,2-nitraniline intermediate can also be treated with the above-mentioned acid, e.g. B. with glycolic or oxalic acid, or with a suitable derivative thereof, e.g. B. with an ethoxyacetic acid or chloroxalic acid lower alkyl ester, and then the nitro group, for. B. with water in the presence of Raney nickel) reduce.

Die für die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II zu verwendenden 1,2-Nitranilinverbindungen können, sofern sie nicht bekannt sind, z. B. ausgehend von den entsprechenden Chlorbenzolen der Formel H - PhH - Cl hergestellt werden, indem man diese in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R1-X-Hal oder R1-X-OH bzw. mit einem entsprechenden Alken oder Cycloalken in Gegenwart von Aluminiumchlorid substituiert, die so erhältliche Verbindung der Formel R1-X-PhH-Cl mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert und die so erhältliche Chlornitroverbindung der Formel R1-X-Ph(Cl) - NO2 mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R2NH2 umsetzt.The 1,2-nitraniline compounds to be used for the preparation of the starting materials of the formula II can, if they are not known, for. B. can be prepared from the corresponding chlorobenzenes of the formula H - PhH - Cl by using these in a conventional manner, for. B. by reaction with a compound of the formula R 1 -X-Hal or R 1 -X-OH or with a corresponding alkene or cycloalkene in the presence of aluminum chloride, the compound of the formula R 1 -X-PhH-Cl so obtainable nitrated with nitric acid / sulfuric acid and the chloronitro compound of the formula R 1 -X-Ph (Cl) - NO 2 thus obtained is reacted with ammonia or an amine of the formula R 2 NH 2 .

Eine bevorzugte Ausführungsform des vorstehend beschriebenen Verfahrens besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel

Figure imgb0005
mit einer Säure der Formel R-COOH (Ilb) oder einem geeigneten funktionellen Derivat davon umsetzt, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel 1 umwandelt und/oder eine erhaltene freie salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.A preferred embodiment of the process described above is that a compound of the formula
Figure imgb0005
 with an acid of the formula R-COOH (Ilb) or a suitable functional derivative thereof, and, if desired, converting a compound thus obtainable into another compound of the formula 1 and / or an obtained free salt-forming compound into a salt or an obtained one Salt converted into the free compound or into another salt.

Geeignete funktionelle Derivate von Säuren der Formel Ilb sind dabei z. B. deren Ester, wie Niederalkylester, Amide oder Anhydride, wie Säurehalogenide. Als in der vorstehenden Verfahrensvariante einzusetzende Säuren der Formel Ilb und deren funktionelle Derivate kommen beispielsweise die gegebenenfalls verätherte Glyoxylsäure und Chlor- bzw. Bromoxalsäureäthylester in Betracht.Suitable functional derivatives of acids of formula IIb are z. B. their esters, such as lower alkyl esters, amides or anhydrides, such as acid halides. Suitable acids of the formula IIb and their functional derivatives to be used in the above process variant are, for example, the optionally etherified glyoxylic acid and ethyl chloro or bromoxalate.

Die Umsetzung erfolgt insbesondere in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Niederalkanols, z. B. von Methanol oder Äthanol, erforderlichenfalls unter Erwärmen auf etwa 50°C bis 160°C, z. B. auf etwa 110°C bis etwa 140°C.The reaction takes place in particular in the presence of a solvent or diluent, such as a lower alkanol, e.g. B. of methanol or ethanol, if necessary with heating to about 50 ° C to 160 ° C, z. B. to about 110 ° C to about 140 ° C.

Die neuen Verbindungen können ferner hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel

Figure imgb0006
worin X3 einen in die Gruppe R überführbaren Rest darstellt, X3 in die Gruppe R überführt, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.The new compounds can also be prepared by working in a compound of formula
Figure imgb0006
 wherein X 3 represents a group which can be converted into group R, transfers X 3 to group R and, if desired, converts a compound of the formula thus obtainable into another compound of formula I and / or, if desired, a salt obtained the free compound or converted into another salt and / or a free salt-forming compound into a salt.

Eine Gruppe X3 ist in erster Linie ein oxydativ in die Carboxygruppe oder reduktiv in Hydroxymethyl R überführbarer Rest, und insbesondere die Formylgruppe, wobei diese auch in situ im Verlauf der Oxidationsreaktion, z. B. aus der Methyl- oder Aminomethylgruppe oder einer mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, veresterten oder mit einem cyclischen 2-Hydroxyäther, z. B. mit 2-Hydroxytetrahydropyran, oder einem cyclischen 2- oder 4-Hydroxythioäther, z. B. mit 2-Hydroxytetrahydrothiopyran, 2-Hydroxytetrahydrothiophen oder 4-Hydroxy-4-methoxy-tetrahydrothiopyran, verätherten Hydroxymethylgruppe, gebildet oder aus einem ihrer Derivate, wie einem Niederalkylen- oder Diniederalkylacetal oder Imino, z. B. Benzylimin bzw. Imminiumsalz, wie N,N-Diniederalkyl-, z. B. N,N-Dimethylimminiumsalz, z. B. -chlorid oder -methosulfat, in Freiheit gesetzt werden kann. Ferner kann auch gegebenenfalls substituiertes, z. B. in 5-Stellung Diniederalkoxymethyl, enthaltendes, 2-Furyl oxidativ in die Carboxylgruppe übergeführt werden.A group X 3 is primarily a radical which can be converted oxidatively into the carboxy group or reductively into hydroxymethyl R, and in particular the formyl group, these also being carried out in situ in the course of the oxidation reaction, e.g. B. from the methyl or aminomethyl group or with an inorganic acid such as a hydrohalic acid, for. B. with hydrochloric acid, esterified or with a cyclic 2-hydroxy ether, e.g. B. with 2-hydroxytetrahydropyran, or a cyclic 2- or 4-hydroxythioether, e.g. B. with 2-hydroxytetrahydrothiopyran, 2-hydroxytetrahydrothiophene or 4-hydroxy-4-methoxy-tetrahydrothiopyran, etherified hydroxymethyl group, formed or from one of its derivatives, such as a lower alkylene or di-lower alkyl acetal or imino, e.g. B. benzylimine or imminium salt, such as N, N-di-lower alkyl, z. B. N, N-dimethylimminium salt, e.g. B. chloride or methosulfate, can be set free. Furthermore, optionally substituted, for. B. in the 5-position containing diniederalkoxymethyl, containing 2-furyl oxidatively in the carboxyl group.

Die Oxidation kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einer oxidierenden Schwermetallverbindung, bei Ausgangsstoffen der Formel 11, worin X3 für die Formylgruppe oder einen oxidativ in diese überführbaren Rest, wie eine der genannten veresterten oder verätherten Hydroxymethylgruppen, oder für gegebenenfalls substituiertes 2-Furyl steht, vorzugsweise mit einer Chrom-VI- oder Mangan-VII-enthaltenden, oxidierenden Verbindung, z. B. Chromtrioxid oder insbesondere Kaliumpermanganat, und bei Ausgangsstoffen der Formel 11, worin X3 für eine der genannten verätherte Hydroxymethylgruppen steht, ferner mit einer Mangan-IV-enthaltenden, oxidierenden Verbindung, wie Mangandioxid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. von Aceton oder Pyridin, oder eines, vorzugsweise wäßrigen, Gemisches davon, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturenbereich von etwa 0° C bis etwa 80° C.The oxidation can be carried out in a manner known per se, e.g. B. by treatment with an oxidizing heavy metal compound, in the case of starting materials of the formula 11, in which X 3 represents the formyl group or an oxidatively convertible radical, such as one of the esterified or etherified hydroxymethyl groups mentioned, or optionally substituted 2-furyl, preferably with a Chromium VI or manganese VII containing oxidizing compound, e.g. B. chromium trioxide or, in particular, potassium permanganate, and in the case of starting materials of the formula 11 in which X 3 represents one of the etherified hydroxymethyl groups mentioned, furthermore containing a manganese IV, oxidizing compound such as manganese dioxide. It is advantageously carried out in the presence of a suitable solvent or diluent, e.g. B. of acetone or pyridine, or one, preferably aqueous, mixture thereof, if necessary, with cooling or heating, e.g. B. in a temperature range from about 0 ° C to about 80 ° C.

Eine Formylgruppe kann z. B. auch durch Reduktion mit einem Leichtmetall- oder Dileichtmetallhydrid, wie einem Bor-, Natriumbor- oder Lithiumaluminiumhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid oder mit Natriumcyanoborhydrid in einem Niederalkanol, Lithiumaluminiumhydrid in Äther, oder Diisoamylboran in Tetrahydrofuran, erforderlichenfalls unter Kühlen oder gelindes Erwärmen, z. B. bei etwa 0° C bis etwa 100° C, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff zu Hydroxymethyl reduziert werden.A formyl group can e.g. B. also by reduction with a light metal or di-light metal hydride, such as a boron, sodium boron or lithium aluminum hydride, e.g. B. with sodium borohydride or with sodium cyanoborohydride in a lower alkanol, lithium aluminum hydride in ether, or diisoamylborane in tetrahydrofuran, if necessary with cooling or gentle heating, e.g. B. at about 0 ° C to about 100 ° C, and / or under an inert gas such as nitrogen to hydroxymethyl.

Weitere, in die Gruppen der Formel R überführbare Reste X3 sind von der gegebenenfalls veresterten oder amidierten Carboxylgruppe der Formel R verschiedene und in diese überführbare funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Cyano, Halogen-, z. B. Chlorcarbonyl, reaktive veresterte Carboxylgruppen, wie Mono-, Di- oder Trihalogen-, z. B. Chlor-, Di-chlor- oder Trichloräthoxycarbonyl, Phenoxy- oder 4-Nitrophenoxy- bzw. 2,4-Dinitrophenoxycarbonyl, oder reaktive Carbamylgruppen, wie )midazotyi-2-carbony!, offenkettige oder cyclische Iminoäthergruppen, z. B. Iminoniederalkyläthergruppen oder 4,4- oder 5,5-Dimethyl-4,5-dihydrooxazolyl-(2), oder 4,4,6-Trimethyl-5,6-dihydro-oxazinyl-(2), oder Triniederalkoxy- oder Trihalogenmethylgruppen, z. B. Trichlormethyl. Diese Gruppen können solvolytisch, z. B. hydrolytisch, üblicherweise in Gegenwart eines sauren oder vorzugsweise alkalischen Hydrolysemittels, wie einer organischen Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Mesitylensulfonsäure, oder einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, oder eines Alkalimetallhydroxids, z. B. Natriumhydroxid, in die Carboxygruppe, eine Triniederalkoxymethyl-oder Iminoäthergruppe auch in verestertes Carboxy oder eine Cyanogruppe X3 auch in die Carbamylgruppe übergeführt werden. Bei der Hydrolyse von Cyano und Trihalogenmethyl arbeitet man vorzugsweise basisch, bei der Hydrolyse von Iminoäthergruppen vorzugsweise sauer. Durch Behandeln eines Ausgangsmaterials der Formel 11, worin X3 für Halogencarbonyl oder eine der genannten reaktiven veresterten Carboxygruppen, mit einem Alkohol, z. B. einem Niederalkanol, Ammoniak oder einem entsprechenden Amin, erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. von Pyridin, gelangt man zu Verbindungen der Formel 1, worin R für eine veresterte oder amidierte Carboxygruppe, z. B. Niederalkoxycarbonyl, steht. Setzt man ein Ausgangsmaterial der Formel 11, worin X3 für Trihalogenmethyl, insbesondere Trichlormethyl steht, mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, oder mit Ammoniak, Hydrolxylamin oder einem primären oder sekundären Amin und anschließend mit Wasser um, kann man direkt eine Verbindung der Formel I bilden, worin R für verestertes oder amidiertes Carboxy steht. Die genannten reaktiven veresterten Carboxylgruppen und Carbamylgruppen können ebenfalls durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin zu amidierten Carboxygruppen solvolysiert werden. Die obigen Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches davon, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. einem Temperaturenbereich von etwa 0° C bis etwa 120° C, durchgeführt werden.Further radicals X 3 which can be converted into the groups of the formula R are different from the optionally esterified or amidated carboxyl group of the formula R and can be converted into this functionally modified carboxyl group, such as cyano, halogen, e.g. B. chlorocarbonyl, reactive esterified carboxyl groups, such as mono-, di- or trihalogen, z. B. chloro, di-chloro or trichloroethoxycarbonyl, phenoxy or 4-nitrophenoxy or 2,4-dinitrophenoxycarbonyl, or reactive carbamyl groups, such as) midazotyi-2-carbony !, open-chain or cyclic imino ether groups, e.g. B. imino lower alkyl ether groups or 4,4- or 5,5-dimethyl-4,5-dihydrooxazolyl- (2), or 4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-oxazinyl- (2), or tri-lower alkoxy or Trihalomethyl groups, e.g. B. Trichloromethyl. These groups can be solvolytically, e.g. B. hydrolytically, usually in the presence of an acidic or preferably alkaline hydrolysis agent, such as an organic sulfonic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid or mesitylenesulfonic acid, or a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid, or an alkali metal hydroxide, e.g. As sodium hydroxide, into the carboxy group, a tri-lower alkoxymethyl or imino ether group can also be converted into esterified carboxy or a cyano group X 3 into the carbamyl group. The hydrolysis of cyano and trihalomethyl is preferably carried out in a basic manner, and the hydrolysis of imino ether groups is preferably acidic. By treating a starting material of formula 11, wherein X 3 is halocarbonyl or one of said reactive esterified carboxy groups, with an alcohol, e.g. B. a lower alkanol, ammonia or a corresponding amine, if necessary in the presence of a basic agent, for. B. of pyridine, compounds of formula 1 are obtained in which R is an esterified or amidated carboxy group, e.g. B. lower alkoxycarbonyl. If a starting material of the formula 11 in which X 3 is trihalomethyl, in particular trichloromethyl, is reacted with an alcohol, such as a lower alkanol, or with ammonia, hydrolxylamine or a primary or secondary amine and then with water, a compound of the formula can be reacted directly Form I, where R represents esterified or amidated carboxy. The reactive esterified carboxyl groups and carbamyl groups mentioned can likewise be solvolysed to form amidated carboxy groups by reaction with ammonia or a corresponding amine. The above reactions can be carried out according to methods known per se, usually in the presence of a solvent or diluent or a mixture thereof and, if necessary, with cooling or heating, e.g. B. a temperature range from about 0 ° C to about 120 ° C.

Weitere solvolytisch in Gruppen der Formel R überführbare Reste X3 sind beispielsweise von gegebenenfalls verestertem oder veräthertem Hydroxymethyl verschiedene und solvolytisch in diese überführbare veresterte oder verätherte Hydroxymethylgruppen. Derartige veresterte Hydroxymethylgruppen sind beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxymethylgruppen, z. B. Chlor- oder Brommethyl. Verätherte Hydroxymethylgruppen der vorstehend definierten Art sind beispielsweise mit einem cyclischen, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrigen 2- oder 4-Hydroxyäther oder thioäther, z. B. mit 2-Hydroxytetrahydropyran, 2-Hydroxytetrahydrothiopyran, 2-Hydroxytetrahydrothiophen oder 4-Hydroxy-4-methoxy-tetrahydrothiopyran, oder mit einem Silanol, wie einem Triniederalkylsilanol, z. B. mit Trimethylsilanol, verätherte Hydroxymethylgruppen. Die genannten Gruppen können in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Hydrolysemittels, wie einer organischen Sulfonsäure, z. B. von p-Toluolsulfonsäure oder Mesitylensulfonsäure, oder einer Mineralsäure, z. B. von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxides, z. B. von Natriumhydroxid, zu Hydroxymethyl hydrolysiert werden. Bei der Hydrolyse von veresterten Hydroxymethylgruppen arbeitet man vorzugsweise basisch, z. B. in Natronlauge. Die Hydrolyse von mit Hydroxyäthern oder Hydroxythioäthern verätherten Hydroxymethylgruppen wird vorzugsweise mild-sauer bewirkt, z. B. mittels p-Toluolsulfonsäure in Methanol oder Toluol. Thioätherverbindungen können in Gegenwart von Silbersalze, wie Silbernitrat, auch neutral hydrolysiert werden. Für die Hydrolyse von Silanyloxymethylgruppen sind keine Hilfsmittel erforderlich. In der angegebenen Art veresterte Hydroxymethylgruppen können ferner durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol, wie einem Niederalkanol, oder vorzugsweise einem entsprechenden Matallalkoholat, wie einem Alkalimetall-, z. B. dem Natriumniederalkanolat, zu verätherten Hydroxymethylgruppen R solvolysiert werden.Further radicals X 3 which can be converted solvolytically into groups of the formula R are, for example, hydroxymethyl groups which are different from any esterified or etherified hydroxymethyl and which are esterified or etherified hydroxymethyl groups which can be converted into these. Such esterified hydroxymethyl groups are, for example, hydroxymethyl groups esterified with inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g. B. chlorine or bromomethyl. Etherified hydroxymethyl groups of the type defined above are, for example, with a cyclic, preferably 5- or 6-membered 2- or 4-hydroxyether or thioether, e.g. B. with 2-hydroxytetrahydropyran, 2-hydroxytetrahydrothiopyran, 2-hydroxytetrahydrothiophene or 4-hydroxy-4-methoxy-tetrahydrothiopyran, or with a silanol, such as a tri-lower alkylsilanol, e.g. B. with trimethylsilanol, etherified hydroxymethyl groups. The groups mentioned can be used in a conventional manner, for example in the presence of an acidic or, above all, basic hydrolysis agent, such as an organic sulfonic acid, e.g. B. of p-toluenesulfonic acid or mesitylenesulfonic acid, or a mineral acid, e.g. B. of sulfuric acid or hydrochloric acid, or an alkali metal hydroxide, e.g. B. of sodium hydroxide to be hydrolyzed to hydroxymethyl. In the hydrolysis of esterified hydroxymethyl groups it is preferred to work basic, e.g. B. in sodium hydroxide solution. The hydrolysis of hydroxymethyl groups etherified with hydroxy ethers or hydroxythioethers is preferably effected in a mildly acidic manner, e.g. B. using p-toluenesulfonic acid in methanol or toluene. Thioether compounds can also be neutral hydrolyzed in the presence of silver salts such as silver nitrate. No aids are required for the hydrolysis of silanyloxymethyl groups. Hydroxymethyl groups esterified in the stated manner can furthermore be reacted with a corresponding alcohol, such as a lower alkanol, or preferably a corresponding metal alcoholate, such as an alkali metal, e.g. B. the sodium lower alkanolate, to be etherified hydroxymethyl groups R solvolysed.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.The starting materials can be prepared in a manner known per se.

Ausgangsstoffe der Formel 11, in denen X3 eine cyclische Iminoäthergruppe oder eine mit einem cyclischen 2- oder 4-Hydroxyäther oder 2- oder 4-Hydroxythioäther verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel

Figure imgb0007
worin Y eine Gruppe ― M - Hal oder ― M/2, M ein Metallatom der Gruppe II des periodischen Systems der Elemente und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Halogenid der Formel R1-X-Hal umsetzt und das Primärprodukt in üblicher Weise hydrolysiert. Die dafür als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IIIa werden vorteilhaft in situ hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0008
worin Hal Chlor, Brom oder Jod und Y1 Carboxy, Cyano oder Hydroxymethyl bedeutet, zunächst die Gruppe Y1 in einen Rest X3 überführt und anschließend Hal durch Umsetzung mit dem entsprechenden Metall, z. B. mit Magnesium, in die Gruppe Y, z. B. der Formel - MgHal, umwandelt. Verbindungen der Formel Illa, in denen Y von Magnesium verschieden ist und z. B. eine Gruppe -Cd/2 bedeutet, können ferner durch Umsetzung der entsprechenden Halogenmagnesiumverbindurgen mit einem Salz der Formel MHal2, z. B. mit Cadmiumchlorid, hergestellt werden. Die Überführung von YI in die genannten Gruppen erfolgt in üblicher Weise. Carboxy kann beispielsweise entweder zunächst, z. B. mittels Thionylchlorid in Methylenchlorid, in Halogencarbonyl überführt und anschließend durch Umsetzung mit dem betreffenden Aminoalkanol, z. B. mit Aminoisobutanol, oder durch Umsetzung mit dem betreffenden Aziridin, z. B. mit 2,2-DimethyJaziridin, und anschließende säurekatalysierte Ringerweiterung, in eine der genannten Iminoäthergruppen, z. B. in 4,4- bzw. 5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazolyl-(2)- überführt werden. Cyano kann durch Umsetzung mit dem betreffenden Aminoalkanol oder Alkandiol, z. B. mit 4-Amino-2-methyl-pentan-2-ol oder 2-Methyl-pentan-2,4-diol, unter Säurekatalyse ebenfalls in eine Iminoäthergruppe, z. B. in 4,4,6-Trimethyl-5,6-dihydro-oxazinyl-(2), überführt werden. Hydroxymethyl kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Chlorsilan, z. B. mit Trimethylchlorsilan in Pyridin, veräthert oder mit einem entsprechenden ungesättigten cyclischen Äther bzw. Thioäther, z. B. mit Dihydropyran, Dihydrothiopyran, 2,3-Dihydrothiophen oder 4-Methoxy-1,2-dihy- dro-y-thipyran, unter Säurekatalyse, z. B. mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder Aceton, in mit einem cyclischen 2- oder4-Hydroxyäther oder -thioäther veräthertes Hydroxymethyl, z. B. in 2-Tetrahydropyranyloxymethyl, 2-Tetrahydrothiopyranyloxymethyl, 2-Tetrahydrothienyloxymethyl oder 4-(4-Methoxy)-tetrahydropyranyloxymethyl, überführt werden. Analog kann man auch Verbindungen der Formel III, in denen X3 Formyl ist, herstellen, indem man in einer Verbindung der Formel Illb, in der Y1 acetalisiertes Formyl, wie Niederalkylendioxy- oder Diniederalkoxymethyl ist, Hal in eine Gruppe Y und anschließend in eine Gruppe R1-X- überführt und die acetalisierte Formylgruppe, z. B. säurekatalytisch, hydrolysiert.Starting materials of the formula 11 in which X 3 is a cyclic imino ether group or a hydroxymethyl group etherified with a cyclic 2- or 4-hydroxy ether or 2- or 4-hydroxythio ether can be prepared, for example, by using a corresponding compound of the formula
Figure imgb0007
 wherein Y is a group - M - Hal or - M / 2, M is a metal atom of Group II of the periodic system of the elements and Hal is chlorine, bromine or iodine, with a halide of the formula R 1 -X-Hal and the primary product in hydrolyzed in the usual way. The compounds of the formula IIIa used for this purpose are advantageously prepared in situ by working in a compound of the formula
Figure imgb0008
 wherein Hal is chlorine, bromine or iodine and Y 1 is carboxy, cyano or hydroxymethyl, first the group Y 1 is converted into a radical X 3 and then Hal by reaction with the corresponding metal, for. B. with magnesium, in the group Y, z. B. the formula - MgHal. Compounds of the formula IIla in which Y is different from magnesium and z. B. means a group -Cd / 2, can also by reacting the corresponding Halogenmagnesiumverbindurgen with a salt of formula MHal 2 , z. B. with cadmium chloride. The transfer of Y I into the groups mentioned takes place in the usual way. Carboxy can, for example, either initially, e.g. B. by means of thionyl chloride in methylene chloride, converted into halocarbonyl and then by reaction with the aminoalkanol in question, for. B. with aminoisobutanol, or by reaction with the aziridine in question, for. B. with 2,2-DimethyJaziridin, and subsequent acid-catalyzed ring expansion, in one of the imino ether groups mentioned, for. B. in 4,4- or 5,5-dimethyl-4,5-dihydro-oxazolyl- (2) - are converted. Cyano can be reacted with the aminoalkanol or alkanediol in question, e.g. B. with 4-amino-2-methyl-pentan-2-ol or 2-methyl-pentan-2,4-diol, with acid catalysis also in an imino ether group, for. B. in 4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-oxazinyl- (2). Hydroxymethyl can, for example, by reaction with a chlorosilane, e.g. B. with trimethylchlorosilane in pyridine, etherified or with an appropriate unsaturated cyclic ether or thioether, e.g. B. with dihydropyran, dihydrothiopyran, 2,3-dihydrothiophene or 4-methoxy-1,2-dihydro-y-thipyran, with acid catalysis, for. B. with p-toluenesulfonic acid in toluene or acetone, in etherified with a cyclic 2- or 4-hydroxy ether or thioether hydroxymethyl, e.g. B. in 2-tetrahydropyranyloxymethyl, 2-tetrahydrothiopyranyloxymethyl, 2-tetrahydrothienyloxymethyl or 4- (4-methoxy) -tetrahydropyranyloxymethyl. Analogously, compounds of the formula III in which X 3 is formyl can also be prepared by converting Hal into a group Y and then into a group in a compound of the formula IIIb in which Y 1 is acetalized formyl, such as lower alkylenedioxy- or di-lower alkoxymethyl Group R 1 -X- transferred and the acetalized formyl group, e.g. B. acid catalytic, hydrolyzed.

Andere Ausgangsstoffe der Formel 111 können ausgehend von den entsprechenden 1,2-Phenylendiaminen, die durch den Rest der Formel R1-X- substituiert sind und gegebenenfalls weitere Substituenten enthalten können und die aus den entsprechenden Nitroanilinoverbindungen durch Reduktion der Nitrogruppe, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, zugänglich sind, in analoger Weise hergestellt werden, wie für ihre Behandlung mit Glykolsäure oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon beschrieben, z. B. durch Umsetzung mit einer Säure der Formel X3-COOH, wie einer Mono- oder Trihalogenessigsäure, Diniederalkoxyessigsäure oder 5-Dineder- alkoxymethylfuran-2-carbonsäure, oder einem reaktiven Derivat, wie einem Niederalkylester davon.Other starting materials of the formula 111 can, starting from the corresponding 1,2-phenylenediamines, which are substituted by the rest of the formula R 1 -X- and optionally contain further substituents and which can be obtained from the corresponding nitroanilino compounds by reducing the nitro group, e.g. B. with hydrogen in the presence of Raney nickel, are prepared in an analogous manner as described for their treatment with glycolic acid or a suitable reactive derivative thereof, for. B. by reaction with an acid of formula X 3 -COOH, such as a mono- or trihaloacetic acid, diniederalkoxyacetic acid or 5-dinederalkoxymethylfuran-2-carboxylic acid, or a reactive derivative such as a lower alkyl ester thereof.

Ferner kann man Ausgangsstoffe der Formel 111, worin X3 für Formyl oder Cyan steht, auch erhalten, indem man ein in 1- und 2-Stellung unsubstituiertes, im carbocyclischen Ring die Gruppe R1-X-enthaltendes und gegebenenfalls weiter substituiertes Benzimidazol mit 2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthen umsetzt, und das so erhältliche, in 2-Stellung unsubstituierte 1-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-benzimidazol, das im carbocyclischen Teil die Gruppe R1 und gegebenenfalls weitere Substituenten enthält, mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, z. B. Äthanol, in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, z. B. Natriumhydroxid, oder mit einem Hydroxylamin-säureadditionssalz, z. B. dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, umsetzt. Man erhält so eine Verbindung der Formel 111, worin X3 für eine acetalisierte Formylgruppe, wie Diniederalkoxymethyl, z. B. Diäthoxymethyl, bzw. die Hydroximinomethylgruppe steht, die man in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse in die Formylgruppe X3 bzw. durch Dehydratisierung, z. B. mit Phosphorpentoxid oder 4-Methylphenylsulfonylchlorid, in die Cyanogruppe X3 umwandeln kann.Furthermore, starting materials of the formula III in which X 3 is formyl or cyano can also be obtained by adding a benzimidazole which is unsubstituted in the 1- and 2-position and contains the group R 1 -X and optionally further substituted in the carbocyclic ring with 2 -Chlor-1,1,2-trifluoro-ethene, and the available 1- (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) benzimidazole, which is unsubstituted in the 2-position and which contains the group R 1 in the carbocyclic part and optionally contains further substituents, with an alcohol such as a lower alkanol, e.g. B. ethanol, in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium hydroxide, or with a hydroxylamine acid addition salt, e.g. B. the hydrochloride, in the presence of a base, e.g. B. pyridine. You get a connection of the Formula 111, wherein X 3 represents an acetalized formyl group, such as diniederalkoxymethyl, e.g. B. diethoxymethyl, or the hydroximinomethyl group, which is known in a conventional manner, for. B. by hydrolysis in the formyl group X 3 or by dehydration, for. B. with phosphorus pentoxide or 4-methylphenylsulfonyl chloride, can convert into the cyano group X 3 .

Ein Ausgangsmaterial der Formel 111, worin X3 für Cyano steht, kann z. B. auch durch Behandeln einer Verbindung der Formel 111, worin X3 Trihalogenmethyl, z. B. Trichlormethyl, bedeutet, mit wäßrigem Ammoniak erhalten werden.A starting material of formula 111, wherein X 3 is cyano, can e.g. B. also by treating a compound of formula 111, wherein X 3 trihalomethyl, e.g. B. trichloromethyl means, can be obtained with aqueous ammonia.

Die neuen Verbindungen können ferner hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

Figure imgb0009
mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, z. B. mit Kohlendioxid oder einer Verbindung der Formel R-X5 (V) umsetzt, worin X4 ein Metallradikal und Xs ein Halogenatom bedeutet, und wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.The new compounds can also be prepared by using a compound of the formula
Figure imgb0009
 with a reactive derivative of carbonic acid, e.g. B. with carbon dioxide or a compound of the formula RX 5 (V), in which X 4 is a metal radical and Xs is a halogen atom, and, if desired, converts a compound of the formula I thus obtainable into another compound of the formula I, and / or if desired, a salt obtained is converted into the free compound or into another salt and / or a free salt-forming compound into a salt.

Metallradikale sind beispielsweise Gruppen -Ml, -Mll-Hal oder -Mll/2, worin M' ein Metallatom der Gruppe I, M" ein Metallatom der Gruppe II des Periodischen Systems der Elemente und Hal Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Bevorzugte Metallradikale der genannten Art sind solche der Formeln - Li, - MgHal und - Cd/2.Metal radicals are, for example, groups -M 1 , -M II -Hal or -M II / 2, where M 'is a metal atom from Group I, M "is a metal atom from Group II of the Periodic Table of the Elements and Hal is halogen, such as chlorine, bromine or Preferred metal radicals of the type mentioned are those of the formulas - Li, - MgHal and - Cd / 2.

Verbindungen der Formel V sind beispielsweise entsprechende Halogenameisensäureester, z. B. Chlorameisensäureniederalkylester. Halogenatome sind beispielsweise Chlor-, Brom- oder Jodatome.Compounds of formula V are, for example, corresponding haloformates, e.g. B. Lower alkyl chloroformate. Halogen atoms are, for example, chlorine, bromine or iodine atoms.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln IV und V erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, oder Gemischen derselben, erforderlichenfalls unter Kühlen oder gelindem Erwärmen, z. B. bei etwa -30°C bis etwa 100°C, z. B. bei Siedetemperatur, und/oder unter Inertgas, z. B. unter Stickstoff. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind insbesondere die Umsetzung von Lithium- oder Halogenmagnesiumverbindungen der Formel IV mit Kohlendioxid, einem Halogen-, z. B. Chlor- oder Bromameisensäureniederalkylester oder einem Carbamylhalogenid, z. B. mit Carbamylchlorid oder N,N-Diniederalkylcarbamylchloriden.The reaction of compounds of formulas IV and V is carried out in a conventional manner, advantageously in an inert solvent, such as an ether, for. B. in diethyl ether or tetrahydrofuran, a hydrocarbon, for. B. benzene, or mixtures thereof, if necessary with cooling or gentle heating, e.g. B. at about -30 ° C to about 100 ° C, e.g. B. at boiling temperature, and / or under inert gas, for. B. under nitrogen. Preferred embodiments of this method are in particular the reaction of lithium or halogen magnesium compounds of the formula IV with carbon dioxide, a halogen, for. B. chloro- or bromoformic acid lower alkyl ester or a carbamyl halide, e.g. B. with carbamyl chloride or N, N-di-lower alkyl carbamyl chlorides.

Die Ausgangsstoffe der Formeln IV und V sind bekannt oder können, soweit neu, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The starting materials of the formulas IV and V are known or, if new, can be prepared by methods known per se.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden metallorganischen Verbindungen der Formel IV werden vorteilhaft in situ hergestellt, indem man eine entsprechende Halogen-, z. B. Chlor-, Jod- oder vor allem Bromverbindung, vorzugsweise in einem Äther, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, mit Lithium oder vor allem Magnesium oder die entsprechende 2-unsubstituierte Verbindung in üblicher Weise, mit einer Kohlenwasserstoffmetallverbindung, wie Butyllithium, Butylmagnesiumbromid oder Phenyllithium, umsetzt. Andere metallorganische Verbindungen können aus den so erhältlichen Halogen- vor allem Brommagnesiumverbindungen, durch Umsetzung mit einem entsprechenden Metallhalogenid, z. B. mit Cadmiumchlorid, Kupferchlorid oder Zinkchlorid, erhalten werden. Die dafür zu verwendenden Halogenverbindungen können z. B. hergestellt werden, indem man ein entsprechendes, gegebenenfalls an einer Aminogruppe durch einen Rest R2 substituiertes R1-X-1,2-phenylendiamin, zugänglich z. B. aus dem entsprechenden Halogendinitrobenzol durch Reduktion der Nitrogruppen, z. B. mit Wasserstoff und Raney-Nickel, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, z. B. mit einem Diniederalkylcarbonat oder mit Phosgen umsetzt und die primär erhaltene 2-Hydroxyverbindung in üblicher Weise, z. B. mit Phosphortri- oder -pentachlorid oder Thionylchlorid, halogeniert. In analoger Weise können auch Ausgangsstoffen der Formel IV entsprechende 2-unsubstituierte Verbindungen hergestellt werden, indem man einen entsprechenden 1,2-Diaminohalogenbenzol, Aminonitro- oder R2-Aminonitrohalogenbenzol mit Ameisensäure, oder einem Ester derselben umsetzt und gegebenenfalls die Nitrogruppe reduziert, wobei Ringschluß eintritt.The organometallic compounds of formula IV to be used as starting materials are advantageously prepared in situ by using a corresponding halogen, eg. B. chlorine, iodine or especially bromine compound, preferably in an ether, for. B. in diethyl ether or tetrahydrofuran, with lithium or especially magnesium or the corresponding 2-unsubstituted compound in a conventional manner, with a hydrocarbon metal compound such as butyllithium, butyl magnesium bromide or phenyllithium. Other organometallic compounds can be obtained from the halogen, especially bromine, magnesium compounds, by reaction with a corresponding metal halide, e.g. B. with cadmium chloride, copper chloride or zinc chloride can be obtained. The halogen compounds to be used for this can e.g. B. can be prepared by a corresponding, optionally substituted on an amino group by a radical R 2 R 1 -X-1,2-phenylenediamine, accessible z. B. from the corresponding halodinitrobenzene by reducing the nitro groups, for. B. with hydrogen and Raney nickel, with a reactive derivative of carbonic acid, for. B. with a di-lower alkyl carbonate or with phosgene and the initially obtained 2-hydroxy compound in a conventional manner, for. B. halogenated with phosphorus tri- or pentachloride or thionyl chloride. Analogously, starting materials of the formula IV corresponding 2-unsubstituted compounds can be prepared by reacting a corresponding 1,2-diaminohalobenzene, aminonitro- or R 2 -aminonitrohalobenzene with formic acid or an ester thereof and optionally reducing the nitro group, ring closure entry.

Die neuen Verbindungen, in denen R1-X- einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, können ferner hergestellt werden, indem man in einer entsprechenden Verbindung der Formel

Figure imgb0010
worin X6 einen zu der Gruppe der Formel R1-X reduzierbaren Rest bedeutet, oder einem Salz davon die Gruppe X6 zur gewünschten Gruppe der Formel R1-X- reduziert, und wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.The new compounds in which R 1 -X- is an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, araliphatic or heterocyclic-aliphatic radical can furthermore be prepared by using a corresponding compound of the formula
Figure imgb0010
 wherein X 6 is a group reducible to the group of the formula R 1 -X, or a salt thereof the group X 6 reduces to the desired group of the formula R 1 -X-, and if desired, a compound of the formula I thus obtainable in a converts another compound of formula I and / or, if desired, converts a salt obtained into the free compound or into another salt and / or a free salt-forming compound.

Zu den genannten Gruppen der Formel Rl-X- reduzierbare Reste sind beispielsweise im aliphatischen und/oder cycloaliphatischen Teil mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisende oder durch mindestens einen reduktiv durch Wasserstoff ersetzbaren Rest X7 substituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder heterocyclisch-aliphatische Reste. Mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisende Reste der genannten Art sind beispielsweise entsprechende Alkenyl- oder Alkinylreste, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl- oder Cycloalkenylalkenylreste, Aralkylreste oder Heteroarylalkenylreste. Durch mindestens einen reduktiv durch Wasserstoff ersetzbaren Rest X7, als welcher z. B. Hydroxy, Oxo und Halogen, wie Chlor, in Betracht kommt, substituierte Reste der genannten Art sind beispielsweise X7-Alkylreste, X7-Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkyl-X7-alkylreste, Aryl-X7-alkylreste oder Heteroaryl-X7arylreste, vorzugsweise der Formel R1- CH(X7) -, wie R1-CH(OH)-.In the aliphatic and / or cycloaliphatic part, the groups of the formula R 1 -X- which can be reduced are, for example, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, cycloaliphatic-aliphatic ones which have at least one double or triple bond or at least one X 7 radical which can be reductively replaced by hydrogen or heterocyclic aliphatic radicals. At least one double or triple bond radicals of the type mentioned are, for example, corresponding alkenyl or alkynyl radicals, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl or cycloalkenylalkenyl radicals, aralkyl radicals or heteroarylalkenyl radicals. By at least one reductively replaceable hydrogen X 7 , as z. B. Hydroxy, oxo and halogen, such as chlorine, come into consideration, substituted radicals of the type mentioned are, for example, X 7 alkyl radicals, X 7 cycloalkylalkyl or cycloalkyl X 7 alkyl radicals, aryl X 7 alkyl radicals or heteroaryl-X 7 aryl radicals, preferably of the formula R 1 - CH (X 7 ) -, such as R 1 -CH (OH) -.

Die Reduktion der Gruppe X6, wobei eine Hydroxy X7 aufweisende Gruppe X6, z. B. der Formel R1-CH(OH)-, auch in situ im Verlaufe der Oxidationsreaktion, z. B. aus der entsprechenden Oxo als Substituenten aufweisenden Gruppe, z. B. der Formel Ri-C(=0), gebildet oder aus einem ihrer Derivate, wie Ester, z. B. Halogenwasserstoff- oder Niederalkansäureester, in Freiheit gesetzt werden kann, erfolgt in üblicher Weise. Als Reduktionsmittel kommt beispielsweise katalytisch erregter Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, z. B. von Palladium auf Kohle, in Betracht. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Äthanol, bei normaler Temperatur oder, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa 0° C bis etwa 80° C.The reduction of the group X 6, wherein X is a hydroxy group having from 7 X 6, z. B. the formula R 1 -CH (OH) -, also in situ in the course of the oxidation reaction, for. B. from the corresponding oxo group having substituents, for. B. the formula R i -C (= 0), formed or from one of its derivatives, such as esters, for. B. hydrogen halide or lower alkanoic acid ester can be released in the usual way. As a reducing agent comes, for example, catalytically excited hydrogen, such as hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for. B. a platinum, palladium or nickel catalyst, e.g. B. of palladium on coal. It is advantageously carried out in the presence of a suitable solvent or diluent, such as ethanol, at normal temperature or, if necessary, with cooling or heating, for. B. in a temperature range from about 0 ° C to about 80 ° C.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel VI können z. B. hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes Chlorbenzol der Formel H-PhH-Cl durch Umsetzung mit einer den Rest X6 einführenden Verbindung, z. B. der Formel R1-COHal oder (R1CO)2O in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid acyliert, die so erhältliche Verbindung der Formel X6-PhH-Cl mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert und die so erhältliche Chlornitroverbindung der Formel X6-Ph(Cl)-NO2, z. B. der Formel R1-CO-Ph(Cl)-NO2, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R2NH2 umsetzt, die so erhältliche Verbindung der Formel X6-Ph(NHR2)-NO2 unter milden Bedingungen, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Chlorwasserstoff und unter normalen Temperatur- und Druckbedingungen reduziert und die so erhältliche Verbindung X6-Ph(NHR2)-NH2, z. B. der Formel R1-CH(OH)-Ph(NHR2)-NH2, mit einer Säure der Formel R-COOH oder einem geeigneten funktionellen Derivat davoh, z. B. deren Niederalkylester kondensiert.The compounds of formula VI to be used as starting materials can, for. B. be prepared by, in a manner known per se, a corresponding chlorobenzene of the formula H-PhH-Cl by reaction with a compound introducing the radical X 6 , for. B. of the formula R 1 -COHal or (R 1 CO) 2 O in the presence of aluminum trichloride, the compound of the formula X 6 -PhH-Cl thus nitrated with nitric acid / sulfuric acid and the chlorine nitro compound of the formula X 6 -Ph (Cl) -NO 2 , e.g. B. of the formula R 1 -CO-Ph (Cl) -NO 2 , with ammonia or an amine of the formula R 2 NH 2 , the thus obtainable compound of the formula X 6 -Ph (NHR 2 ) -NO 2 under mild conditions , e.g. B. with hydrogen in the presence of palladium on carbon, advantageously in an inert solvent such as ethanol, optionally in the presence of hydrogen chloride and under normal temperature and pressure conditions, and the compound X 6 -Ph (NHR 2 ) -NH 2 thus obtainable, e.g. B. of the formula R 1 -CH (OH) -Ph (NHR 2 ) -NH 2 , with an acid of the formula R-COOH or a suitable functional derivative thereof, e.g. B. the lower alkyl ester condensed.

Eine erfindungsgemäß erhältliche Verbindung der Formel kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.A compound of the formula obtainable according to the invention can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.

So kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, dieses nach an sich bekannten Veresterungsverfahren in eine veresterte Carboxygruppe umwandeln. So kann man z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, mit einem geeigneten N,N-Diniederalkylformamidacetal, z. B. N,N-Dimethylformamiddiäthylacetal oder N,N-Dimethylformamid-methosulfat, oder einem Oxoniumsalz, wie mit einem Triniederalkyloxonium-tetrafluoroborat oder -hexafluorophosphat, mit einem Carbonat oder Pyrocarbonat, z. B. mit Diäthyl(pyro)carbonat, oder mit organischem Sulfit oder Phosphit, wie Diniederalkylsulfit oder Triniederalkylphosphit, in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure, oder mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines dehydratisierenden Mittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder, zur Bildung einer Hydroxyniederalkylgruppe, mit einem Epoxyniederalkan, z. B. Äthylenoxyd, verestern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel 1, worin eine freie Carboxylgruppe R in Salzform, z. B. in der Alkalimetall-, wie Natriumsalzform, vorliegt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, z. B. mit einer starken Säure, wie einem entsprechenden Halogenid, z. B. Chlorid, Bromid oder Jodid, oder Schwefelsäureester, oder eine Verbindung der Formel 1, worin eine freie Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, vorliegt, die man z. B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel 1, worin R für Carboxy steht, mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, bilden kann, mit einem Metallalkoholat oder einem Alkohol in Gegenwart einer säurebindenden Base umsetzen, und so zu einer Verbindung der Formel 1 gelangen, worin R für verestertes Carboxy steht. Dabei können in einem Veresterungsreagens gegebenenfalls vorhandene Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel worin R z. B. für substituiertes Niederalkoxycarbonyl steht, in welchem Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z. B. das 2,3-Epoxy-propylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester eine 2,3-Epoxy-propyloxygruppierung R nachträglich zur gewünschten 2,3-Dihydroxy-propyloxygruppierung hydrolysieren.Thus, in a compound of the formula I in which R is carboxy, this can be converted into an esterified carboxy group by esterification processes known per se. So you can z. B. by treatment with a suitable diazo compound, such as a diazo lower alkane, with a suitable N, N-di-lower alkylformamide acetal, e.g. B. N, N-dimethylformamide diethyl acetal or N, N-dimethylformamide methosulfate, or an oxonium salt, such as with a tri-lower alkyloxonium tetrafluoroborate or hexafluorophosphate, with a carbonate or pyrocarbonate, e.g. B. with diethyl (pyro) carbonate, or with organic sulfite or phosphite, such as diniederalkyl sulfite or tri-lower alkyl phosphite, in the presence of a suitable acidic agent, such as p-toluenesulfonic acid, or with an alcohol in the presence of a suitable condensing agent, such as a dehydrating agent, e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide, or, to form a hydroxy lower alkyl group, with an epoxy lower alkane, e.g. B. ethylene oxide, esterify. Furthermore, a compound of formula 1, wherein a free carboxyl group R in salt form, e.g. B. in the alkali metal, such as sodium salt form, with a reactive ester of an alcohol, e.g. B. with a strong acid, such as a corresponding halide, e.g. B. chloride, bromide or iodide, or sulfuric acid ester, or a compound of formula 1, wherein a free carboxyl group R in an anhydride form, preferably as Halocarbonyl, e.g. B. chlorocarbonyl group is present, which one z. B. by treating a compound of formula 1, wherein R is carboxy, with a halogenating agent, e.g. B. thionyl chloride, can react with a metal alcoholate or an alcohol in the presence of an acid-binding base, and so arrive at a compound of formula 1, wherein R is esterified carboxy. Any substituents present in an esterification reagent may be present in a functionally modified form and then in a compound of the formula in which R is z. B. stands for substituted lower alkoxycarbonyl, in which substituents are present in a functionally modified form, are released. So you can as an esterification reagent z. B. use the 2,3-epoxy-propyl chloride and subsequently hydrolyze a 2,3-epoxy-propyloxy grouping R in the resulting ester to the desired 2,3-dihydroxy-propyloxy grouping.

In einer Verbindung der Formel I, worin R für verestertes Carboxy, z. B. auch p-Nitro- bzw. 2,4-Dinitrophenoxy- oder -benzyloxycarbonyl steht, kann dieses durch Umesterung, z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Umesterungskatalysators, wie eines gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumalkanolats, in eine andere veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.In a compound of formula I, wherein R is esterified carboxy, e.g. B. is also p-nitro or 2,4-dinitrophenoxy or benzyloxycarbonyl, this can by transesterification, for. B. by treatment with an alcohol, if necessary in the presence of a suitable transesterification catalyst, such as an optionally substituted alkali metal, for. As sodium or potassium alkanolate, can be converted into another esterified carboxy group.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R für freies, anhydridisiertes oder verestertes Carboxy steht, kann dieses in an sich bekannter Weise ferner in gegebenenfalls substituiertes Carbamyl umgewandelt werden. So kann man eine Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, insbesondere als Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, oder in veresterter Form vorliegt, mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin behandeln und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R für gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht. Ferner kann man das Ammoniumsalz oder ein Aminsalz einer Verbindung der Formel worin R für Carboxy steht, durch Dehydratisieren mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel I überführen, worin R gegebenenfalls substituiertes Carbamyl bedeutet.In a compound of the formula I obtained, in which R represents free, anhydridized or esterified carboxy, this can furthermore be converted in a manner known per se into optionally substituted carbamyl. So you can a compound of formula I, wherein a carboxyl group R in an anhydride form, especially as a halocarbonyl, z. B. chlorocarbonyl group, or is in esterified form, treat with ammonia, hydroxylamine or a primary or secondary amine and thus arrive at compounds of formula I, wherein R is optionally substituted carbamyl. Furthermore, the ammonium salt or an amine salt of a compound of the formula in which R is carboxy can be converted by dehydration with a suitable dehydrating agent, such as sulfuric acid, into a compound of the formula I in which R is optionally substituted carbamyl.

Die erwähnten Verbindungen, in denen R in Halogenidform vorliegendes Carboxy ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel 1, worin R für Carboxy steht durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid hergestellt werden. Ist R2 Wasserstoff, können diese zu Verbindungen der Formel

Figure imgb0011
dimerisieren. Ein solches Zwischenprodukt kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Alkoholat, wie einem Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin, in eine Verbindung der Formel 1 übergeführt werden, worin R für verestertes Carboxy bzw. gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht.The compounds mentioned in which R is carboxy in halide form can be prepared starting from compounds of the formula 1 in which R is carboxy by treatment with a thionyl halide, such as thionyl chloride. If R 2 is hydrogen, these can form compounds of the formula
Figure imgb0011
 dimerize. Such an intermediate can e.g. B. by treatment with a suitable alcoholate, such as an alkali metal, e.g. As sodium or potassium alcoholate, or with an alcohol in the presence of a mineral acid, e.g. B. hydrogen chloride, or with ammonia, hydroxylamine or a primary or secondary amine, are converted into a compound of formula 1, wherein R represents esterified carboxy or optionally substituted carbamyl.

In einer Verbindung der Formel I kann man eine veresterte Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamylgruppe R in üblicher Weise in die freie Carboxylgruppe überführen, z. B. durch Hydrolyse, normalerweise in einem alkalischen Medium, wie durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, z. B. Natriumhydroxid.In a compound of formula I, an esterified carboxyl group or an optionally substituted carbamyl group R can be converted into the free carboxyl group in a conventional manner, e.g. By hydrolysis, usually in an alkaline medium, such as by treatment with water in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, e.g. B. sodium hydroxide.

In einer Verbindung der Formel worin R2 für Wasserstoff steht, kann dieses, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie einem Halogenid, in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallalkoholats, durch einen aliphatischen Rest ersetzt werden.In a compound of the formula in which R 2 is hydrogen, this, e.g. B. by treatment with a reactive ester of a corresponding alcohol, such as a halide, in the presence of a base, e.g. B. an alkali metal alcoholate, are replaced by an aliphatic radical.

Eine gegebenenfalls veresterte oder in Halogenid- oder Salzform vorliegende Carboxygruppe R kann ferner durch Umsetzung mit einem Leichtmetallborhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu Hydroxymethyl reduziert werden. Zur Reduktion einer gegebenenfalls veresterten oder als Alkalimetall-, wie Natriumsalz, vorliegenden Carboxygruppe verwendet man vorzugsweise ein Leichtmetallhydrid, wie ein Boran, z. B. Diboran oder den Borantetrahydrofurankomplex oder ein Dileichtmetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid. Halogencarbonylgruppen wie Chlorcarbonyl, reduziert man vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, vorzugsweise auf einem Träger, wie Bariumsulfat, und erforderlichenfalls eines schwefelhaltigen Cokatalysators, z. B. von Thioharnstoff.An optionally esterified or present in halide or salt form carboxy group R can also be reduced to hydroxymethyl by reaction with a light metal borohydride or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst. To reduce an optionally esterified or present as alkali metal, such as sodium salt, carboxy group is preferably used a light metal hydride, such as a borane, e.g. As diborane or the borantetrahydrofuran complex or a di-light metal hydride, such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride or sodium cyanoborohydride. Halocarbonyl groups such as chlorocarbonyl are preferably reduced with hydrogen in the presence of palladium, preferably on a support such as barium sulfate, and, if necessary, a sulfur-containing cocatalyst, e.g. B. of thiourea.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel 1, worin R für Hydroxymethyl steht, dieses in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem veräthernden Mittel, in eine verätherte Hydroxymethylgruppe überführen. Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktive Ester entsprechender Alkohole, beispielsweise deren Ester mit anorganischen Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. mit Methan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, ferner von entsprechenden 1,2-Diolen abgeleitete Epoxide. Die Umsetzung mit den genannten veräthernden Mitteln kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydrides oder -alkoholates, z. B. von Natriumhydrid oder Natriummethanolat, oder indem man die zu veräthernde Verbindung als Salz, z. B. Natriumsalz, einsetzt. Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, in der R Hydroxymethyl ist, dieses in üblicher Weise verestern, z. B. durch direkte Veresterung mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. von Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat, z. B. einem Anhydrid, wie dem Anhydrid oder Chlorid, oder einem Ester, wie Niederalkyl- oder o-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenylester, der Carbonsäure, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Kondensationsmittels, bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, z. B. von Pyridin, und bei der Umsetzung mit einem Ester, z. B. eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumalkoholates, in eine veresterte Hydroxymethylgruppe R überführen. Die Verätherung bzw. Veresterung einer Hydroxymethylgruppe kann aber auch so durchgeführt werden, daß man diese zunächst in üblicher Weise, z. B. mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid in eine Halogenmethylgruppe überführt und anschließend mit einem Alkalimetall-, z. B. dem Natriumalkoholat, des entsprechenden Alkohols, oder einem Alkalimetall-, z. B. dem Natriumsalz der entsprechenden Carbonsäure umsetzt.Furthermore, in a compound of formula 1, wherein R is hydroxymethyl, this in usual way, e.g. B. by reaction with an etherifying agent, convert into an etherified hydroxymethyl group. Etherifying agents are, for example, reactive esters of corresponding alcohols, for example their esters with inorganic acids, such as hydrochloric, bromic or hydroiodic acid or sulfuric acid, or with organic sulfonic acids, for. B. with methane, benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid, and epoxides derived from corresponding 1,2-diols. The reaction with the etherifying agents mentioned can be carried out in a customary manner, for example in the presence of an alkali metal hydride or alcoholate, for. B. of sodium hydride or sodium methoxide, or by using the compound to be etherified as a salt, for. B. sodium salt. Furthermore, in a compound of formula I in which R is hydroxymethyl, this can be esterified in a conventional manner, e.g. B. by direct esterification with a corresponding carboxylic acid in the presence of a mineral acid, for. B. of hydrochloric acid or sulfuric acid, or by reaction with a reactive derivative, e.g. B. an anhydride, such as the anhydride or chloride, or an ester, such as lower alkyl or o-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl ester, the carboxylic acid, if necessary in the presence of an acidic or especially basic condensing agent, in the reaction with an acid anhydride , e.g. B. of pyridine, and in the reaction with an ester, for. B. an alkali metal, such as sodium or potassium alcoholates, into an esterified hydroxymethyl group R. The etherification or esterification of a hydroxymethyl group can, however, also be carried out in such a way that these are initially in the usual manner, for. B. with phosphorus tribromide or thionyl chloride in a halomethyl group and then with an alkali metal, for. B. the sodium alcoholate, the corresponding alcohol, or an alkali metal, for. B. the sodium salt of the corresponding carboxylic acid.

Gegebenenfalls veresterte Hydroxymethylgruppen R kann man weiterhin zu Carboxygruppen und verätherte Hydroxymethylgruppen zu veresterten Carboxygruppen oxydieren. Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit einer oxydierenden Schwermetallverbindung, ausgehend von Hydroxymethyl vorzugsweise mit einer Chrom-VI- oder Mangan-VII- enthaltenden oxydierenden Verbindung, z. B. mit Chromtrioxid oder insbesondere Kaliumpermanganat, ausgehend von veräthertem Hydroxymethyl R ferner mit einer Mangan-IV- enthaltenden Verbindung, wie Mangandioxid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. von Aceton oder Pyridin, oder eines vorzugsweise wäßrigen, Gemisches davon, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturenbereich von etwa 0° C bis etwa 80° C.If appropriate, esterified hydroxymethyl groups R can be further oxidized to carboxy groups and etherified hydroxymethyl groups to esterified carboxy groups. The oxidation can be carried out in a manner known per se, e.g. B. by reaction with an oxidizing heavy metal compound, starting from hydroxymethyl, preferably with a chromium VI or manganese VII containing oxidizing compound, for. B. with chromium trioxide or, in particular, potassium permanganate, starting from etherified hydroxymethyl R, can also be carried out with a compound containing manganese IV, such as manganese dioxide. It is preferably carried out in the presence of a suitable solvent or diluent, for. B. of acetone or pyridine, or a preferably aqueous, mixture thereof, if necessary with cooling or heating, for. B. in a temperature range from about 0 ° C to about 80 ° C.

Erhaltene freie salzbildende Verbindungen der Formel 1 können in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden, Säuren z. B. mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure und Basen mit einer Mineralsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.Obtained free salt-forming compounds of formula 1 can be converted into salts in a manner known per se, acids z. B. with a base or with a suitable salt of a carboxylic acid and bases with a mineral acid, usually in the presence of a solvent or diluent.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.Salts obtained can be converted into the free compounds in a manner known per se, e.g. By treating with an acidic reagent such as a mineral acid.

Die Verbindungen, inklusive ihre Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.The compounds, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates or include the solvent used for the crystallization.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.As a result of the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, the preceding and following, the free compounds or their salts are also to be understood as meaningful and appropriate, if appropriate, the corresponding salts or free compounds.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet.The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound which is obtainable as an intermediate at any process stage and carries out the missing process steps, or forms a starting material under the reaction conditions or uses it in the form of a derivative thereof, optionally a salt.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Neue Ausgangsstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.In the process of the present invention, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described at the outset as being particularly valuable. New starting materials and processes for their production likewise form an object of the present invention.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.The present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof. The pharmaceutical preparations according to the invention are those for enteral, such as oral, nasal or rectal, as well as parenteral or topical administration to warm-blooded animals, which contain the pharmacologically active substance alone or together with a pharmaceutically usable carrier material. The dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition, as well as on the mode of administration.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal (z. B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.The new pharmaceutical preparations contain e.g. B. up to about 95%, preferably from about 5% to about 90% of the active ingredient. Pharmaceutical preparations according to the invention are e.g. B. those in unit dosage forms, such as dragées, tablets, capsules or suppositories, and ampoules, also inhalation preparations, and topical and local (z. B. for insufflation) usable pharmaceutical preparations.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.The pharmaceutical preparations of the present invention are manufactured in a manner known per se, e.g. B. by means of conventional mixing, granulating, coating, solution or lyophilization processes produced. Thus, pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and processing the mixture or granules, if desired or necessary, into tablets or dragee cores after adding suitable auxiliaries .

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. B. lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. As tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders, such as starch paste using z. B. of corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and / or, if desired, disintegrants, such as the above-mentioned starches, also carboxymethyl starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar, alginic acid or a salt of how sodium alginate. Aids are primarily flow regulators and lubricants, e.g. B. silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Dragee kernels are provided with suitable, optionally gastric juice-resistant coatings, u. a. Concentrated sugar solutions, which optionally contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate. The tablets or dragee coatings can contain dyes or pigments, e.g. B. for identification or for labeling different doses of active ingredient.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.Other pharmaceutical preparations which can be used orally are plug-in capsules made of gelatin, and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. B. in a mixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.As rectally applicable pharmaceutical preparations come, for. B. suppositories into consideration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. As suppository base z. B. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material; come as base materials z. B. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.For parenteral administration, primarily aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, e.g. B. a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, e.g. B. sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. B. ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions, which viscosity-increasing substances, for. B. sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran and optionally also contain stabilizers.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Ärosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-verteilenden Eigenschaften enthalten außer dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten außer diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.Inhalation preparations for the treatment of the respiratory tract by nasal or buccal administration are e.g. B. aerosols or sprays, which can distribute the pharmacological agent in the form of a powder or in the form of drops of a solution or suspension. In addition to the active ingredient, preparations with powder-distributing properties usually contain a liquid propellant with a boiling point below room temperature, and, if desired, carriers, such as liquid or solid nonionic or anionic surface-active agents and / or solid diluents. Preparations in which the pharmacological active ingredient is in solution contain, in addition to this, a suitable propellant, and, if necessary, an additional solvent and / or a stabilizer. Instead of the propellant gas, compressed air can also be used, which can be generated as required by means of a suitable compression and expansion device.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z. B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste ÖI-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wäßriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wäßriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.Pharmaceutical preparations for topical and local use are e.g. B. for the treatment of the skin lotions and creams which contain a liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsion and ointments (preferably containing a preservative), for the treatment of the eyes eye drops, which contain the active compound in aqueous or oily solution and eye ointments, which are preferably produced in sterile form, for the treatment of nose powders, aerosols and sprays (similar to those described above for the treatment of the respiratory tract), as well as coarse powder, which is produced by rapid Inhalation through the nostrils, and nasal drops containing the active compound in aqueous or oily solution, or for local treatment of the mouth, lozenges containing the active compound in a mass generally formed from sugar and gum arabic or tragacanth, which flavorings can be added, as well as pastilles, the active substance in an inert mass, for. B. from gelatin and glycerin or sugar and gum arabic.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I oder Salzen davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten. Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 7000 mg.The invention also relates to the use of the new compounds of the formula I or salts thereof as pharmacologically active compounds, in particular as antiallergics, preferably in the Form of pharmaceutical preparations. The daily dose, which is administered to a warm-blooded animal of approximately 70 kg, is, depending on the form of administration, from approximately 2 mg to approximately 7000 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.The following examples illustrate the invention described above; however, they are not intended to limit their scope in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1example 1

23 g rohes 4-Butyl-1 ,2-phenylen-diamin werden mit 20,8 g Äthoxyessigsäure versetzt und 90 Minuten auf 130° erhitzt. Man läßt abkühlen, nimmt mit Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird an 600 g Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Nach wenig Vorlauf erhält man in der Hauptfraktion das 2-Äthoxymethyl-5-butyl-benzimidazol.23 g of crude 4-butyl-1, 2-phenylene diamine are mixed with 20.8 g of ethoxyacetic acid and heated to 130 ° for 90 minutes. The mixture is allowed to cool, taken up in ethyl acetate, washed with sodium hydrogen carbonate solution and then three times with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on 600 g of silica gel with chloroform as the eluent. After a little forerun, the 2-ethoxymethyl-5-butyl-benzimidazole is obtained in the main fraction.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

  • Eine Lösung von 18,3 g 4-Chlor-butyrophenon in 100 ml Schwefelsäure von -20° wird innerhalb von 5 Minuten bei -20 bis -15° mit einer Mischung von 40 ml Schwefelsäure und 21 ml rauchender Salpetersäure versetzt, wobei alles in Lösung geht. Man rührt bei -15° bis -10° 45 Minuten nach, gießt auf 1000 g Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Chloroform auf, wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird mit 25 ml Methanol digeriert. Man erhält das 4-Chlor-3-nitro-butyrophenon vom Smp. 52-54°.
The starting material can be produced as follows:
  • A solution of 18.3 g of 4-chloro-butyrophenone in 100 ml of sulfuric acid at -20 ° is mixed within 5 minutes at -20 to -15 ° with a mixture of 40 ml of sulfuric acid and 21 ml of fuming nitric acid, all in solution goes. The mixture is stirred at -15 ° to -10 ° for 45 minutes, poured onto 1000 g of ice, suction filtered, washed with water, taken up in chloroform, washed with saturated sodium bicarbonate solution and twice with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to Dry it up. The evaporation residue is digested with 25 ml of methanol. The 4-chloro-3-nitro-butyrophenone of mp 52-54 ° is obtained.

Auf eine Lösung von 22,8 g 4-Chlor-3-nitro-butyrophenon in 300 ml Äthanol werden im Autoklaven 50g Ammoniak aufgepreßt. Es wird 10 Stunden auf 100° erwärmt, nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit 200 ml 2n-Salzsäure 1 Stunde auf 80-900 erwärmt, durch Zugabe von Eis auf 15° abgekühlt, abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Nutschgut wird in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Petroläther (Siedebereich 60--80°) versetzt und das Methylenchlorid vollends abgedampft. Das kristallin ausgefallene 4-Amino-3-nitro-butyrophenon wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es schmilzt bei 128-129°.50 g of ammonia are injected into an autoclave onto a solution of 22.8 g of 4-chloro-3-nitro-butyrophenone in 300 ml of ethanol. It is heated for 10 hours at 100 °, evaporated after cooling to room temperature under reduced pressure to dryness, with 200 ml of 2N hydrochloric acid is heated for 1 hour at 80-90 0, cooled by adding ice to 15 °, filtered with suction and washed with water . The filter cake is taken up in 1000 ml of methylene chloride, dried over sodium sulfate, concentrated, petroleum ether (boiling range 60--80 °) is added and the methylene chloride is completely evaporated. The crystalline 4-amino-3-nitro-butyrophenone is filtered off and dried in vacuo. It melts at 128-129 °.

19,9g 4-Amino-3-nitro-butyrophenon werden in etwa 300 ml Äthanol und 15 ml 12,8%iger äthanolischer Salzsäure gelöst und nach Zugabe von Palladium 5%ig auf Kohle (2 g) bei etwa 30-35° bis zur Aufnahme von 11,2 1 Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4-Butyl-1,2-phenylendiamin, das ohne weitere Reinigung weiterumsetzt werden kann.19.9 g of 4-amino-3-nitro-butyrophenone are dissolved in about 300 ml of ethanol and 15 ml of 12.8% ethanolic hydrochloric acid and after adding palladium 5% on carbon (2 g) at about 30-35 ° to hydrogenated to take up 11.2 1 of hydrogen. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The 4-butyl-1,2-phenylenediamine is obtained, which can be reacted further without further purification.

Beispiel 2Example 2

4,65 g 2-Äthoxymethyl-5-butyl-benzimidazol werden in 100 ml Aceton und 5 ml Wasser gelöst, mit 5 g Kaliumpermanganat versetzt und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei in etwa halbstündigen Abständen je 1 g Kaliumpermangant (insgesamt 10 g) zugegeben werden. Dann wird heiß filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester aufgenommen, mit Eis versetzt und mit schwach angesäuerter Natriumbisulfitlösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält den 5-Butyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester in Form eines gelblichen Öls, welches nach einigen Stehen spontan kristallisiert (Smp. 129-130°).4.65 g of 2-ethoxymethyl-5-butyl-benzimidazole are dissolved in 100 ml of acetone and 5 ml of water, mixed with 5 g of potassium permanganate and heated to reflux for 6 hours, with 1 g of potassium permangant (about 10 g in total) at intervals of about half an hour. be added. Then it is filtered hot and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate, mixed with ice and shaken out with weakly acidified sodium bisulfite solution. The aqueous phase is separated off and extracted twice with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The 5-butyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester is obtained in the form of a yellowish oil, which crystallizes spontaneously after a few standing (mp. 129-130 °).

Beispiel 3Example 3

25 g 5-Butyl-6-methyl-2-methylaminoanilin-bishydrochlorid werden in 150 ml 2n Salzsäure gelöst, mit 15,6 g Äthoxyessigsäure versetzt und 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, versetzt mit Eis, macht mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester. Der Auszug wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält das 2-Äthoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl- benzimidazol.25 g of 5-butyl-6-methyl-2-methylaminoaniline bishydrochloride are dissolved in 150 ml of 2N hydrochloric acid, 15.6 g of ethoxyacetic acid are added and the mixture is heated under reflux for 5 hours. The mixture is allowed to cool, ice is added, the mixture is made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and extracted three times with ethyl acetate. The extract is washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The 2-ethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole is obtained.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

  • Die gelbe Suspension von 900 ml 3-Chlor-toluol und 367,5 g Aluminiumchlorid (fein pulverisiert) wird innerhalb einer Stunde mit 266 g Buttersäurechlorid versetzt. Während des Zutropfens entwickelt sich Chlorwasserstoffgas; die Reaktion ist exotherm (man läßt die Temperatur auf 70° steigen) und das Aluminiumchlorid löst sich auf. Nach Beendigung der Zugabe des Buttersäurechlorids wird das Reaktionsgemisch bis zum Aufhöhren der Gasentwicklung bei 70° gehalten (etwa 45 Minuten), kühlt dann auf 50° und gießt auf 2500 g Eis aus.
The starting material can be obtained as follows:
  • The yellow suspension of 900 ml of 3-chlorotoluene and 367.5 g of aluminum chloride (finely powdered) is mixed with 266 g of butyric acid chloride within one hour. Hydrogen chloride gas develops during the dropping; the reaction is exothermic (the temperature is allowed to rise to 70 °) and the aluminum chloride dissolves. After the addition of the butyric acid chloride has ended, the reaction mixture is kept at 70 ° (about 45 minutes) until the evolution of gas has ceased, then cools to 50 ° and pours onto 2500 g of ice.

Je zwei gleiche Ansätze werden zusammengenommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert; der organische Extrakt wird zweimal mit 2-n. Salzsäure, einmal mit einer gesättigten wäßrigen 8000 ml Eiswasser aus; das ausgefallene Öl wird mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in der doppelten Menge heißem Methanol gelöst und während 16 Stunden stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 100 mm Hg und Raumtemperatur während 18 Stunden getrocknet. Man erhält so das 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon, das bei 71 -72° schmilzt.Two identical batches are taken together and extracted with ethyl acetate; the organic extract is twice with 2-n. Hydrochloric acid, once with a saturated aqueous 8000 ml of ice water; the precipitated oil is extracted with chloroform. The organic extract is washed once with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in twice the amount of hot methanol and left to stand for 16 hours. The crystalline precipitate is filtered off, washed with cold water and dried at 100 mm Hg and room temperature for 18 hours. This gives 4-chloro-2-methyl-5-nitro-butyrophenone, which melts at 71 -72 °.

Ein Gemisch von 24,1 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon und 250 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in Äthanol wird bei Raumtemperatur stehengelassen; das kristalline Ausgangsmaterial löst sich langsam auf, wobei Gelbfärbung eintritt. Die Reaktion ist schwach-exotherm; man kühlt deshalb mit einem Wasserbad, um ein zu starkes Entweichen von Methylamin zu verhindern. Nach 20 Minuten tritt vollständige Lösung ein, dann beginnt ein Niederschlag auszufallen. Man läßt während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Diäthyläther (etwa 1000 ml), Eis und Natriumcarbonat versetzt, durchgeschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Diese wird zweimal mit Wasser gewaschen und die wäßrige Lösung mit Diäthyläther zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft, dann mit 100 ml Petroläther verdünnt und gekühlt. Das gelbe, kristalline 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon fällt aus, wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet, F.107-108°.A mixture of 24.1 g of 4-chloro-2-methyl-5-nitro-butyrophenone and 250 ml of a 33% solution of methylamine in ethanol is left to stand at room temperature; the crystalline starting material slowly dissolves, with a yellow color. The reaction is weakly exothermic; it is therefore cooled with a water bath to prevent excessive escape of methylamine. Complete solution occurs after 20 minutes, then a precipitate begins to precipitate. The mixture is left to stand at room temperature for 16 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is mixed with diethyl ether (about 1000 ml), ice and sodium carbonate, shaken and the organic layer separated. This is washed twice with water and the aqueous solution is washed back with diethyl ether. The combined organic solutions are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to a volume of about 300 ml, then diluted with 100 ml of petroleum ether and cooled. The yellow, crystalline 2-methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenone precipitates, is filtered off, washed with petroleum ether and air-dried, m.p. 107-108 °.

Die Überführung von 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon in 4-Amino-2-methyl-5-methylamino- butyrophenon kann auch folgendermaßen durchgeführt werden, wobei man auch von einem rohen Isomerengemisch ausgehen kann.The conversion of 4-chloro-2-methyl-5-nitro-butyrophenone into 4-amino-2-methyl-5-methylamino-butyrophenone can also be carried out as follows, it also being possible to start from a crude isomer mixture.

241 g rohes Chlor-methyl-nitrobutyrophenon (etwa 75%ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) werden in 1200 ml Äthanol suspendiert und mit 1200 ml 33%iger Methylaminlösung versetzt, worauf unter exothermer Reaktion Auflösung erfolgt. Man läßt 2 Tage stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 600 ml 2n-Salzsäure und erwärmt 1 Stunde auf 80-90°. Man kühlt durch Zugabe von Eis auf etwa 15° ab, saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter verminderten Druck, zuletzt unter Zugabe von Cyclohexan und Petroläther (Siedebereich 60 - 80°), das Methylenchlorid ab, kühlt und saugt das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon vom Smp. 105-107° ab.241 g of crude chloromethyl-nitrobutyrophenone (approximately 75% strength 4-chloro-2-methyl-5-nitro-butyrophenone) are suspended in 1200 ml of ethanol and mixed with 1200 ml of 33% strength methylamine solution, followed by dissolution under an exothermic reaction . The mixture is left to stand for 2 days, evaporated to dryness under reduced pressure, mixed with 600 ml of 2N hydrochloric acid and heated to 80-90 ° for 1 hour. The mixture is cooled to about 15 ° by adding ice, the crystalline precipitate is filtered off, washed with water, taken up in methylene chloride, dried over sodium sulfate, steamed under reduced pressure, finally with the addition of cyclohexane and petroleum ether (boiling range 60-80 ° ), the methylene chloride, cools and sucks the 2-methyl-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon of mp. 105-107 °.

23,6 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon werden in 240 ml Äthanol und 57 ml 12,8%iger äthanolischer Salzsäure gelöst, mit 5%iger Palladiumkohle (7,4 g) versetzt und bei 30-35° bis zur Aufnahme von 11,6 Liter Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, suspendiert in Toluol, destilliert das Wasser azeotrop ab und filtriert die Kristalle des 4-Butyl-6-methyl-2-methylamino-anilin-bis-hydrochlorid vom Smp. über 160° ab.23.6 g of 2-methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenone are dissolved in 240 ml of ethanol and 57 ml of 12.8% ethanolic hydrochloric acid, mixed with 5% palladium-carbon (7.4 g) and at 30- Hydrogenated 35 ° until 11.6 liters of hydrogen were absorbed. It is filtered off from the catalyst, evaporated to dryness under reduced pressure, suspended in toluene, the water is distilled off azeotropically and the crystals of 4-butyl-6-methyl-2-methylamino-aniline-bis-hydrochloride with a mp of over 160 are filtered ° from.

Beispiel4Example4

27,0 g rohes 2-Äthoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazol werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit 50 g Kaliumpermanganat zum 5-Butyl-1,6-dimethylbenzimidazol-2-carbon- säureäthylester vom Smp. 56 - 57° oxydiert.27.0 g of crude 2-ethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole are in an analogous manner as described in Example 2 with 50 g of potassium permanganate to 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester of mp. 56 - 57 ° oxidized.

Beispiel 5Example 5

45 g rohes 4-Butyl-2-methylamino-anilin-bishydrochlorid werden in 200 ml 2n-Salzsäure gelöst, mit 23,4 g Äthoxyessigsäure versetzt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, fügt bis zur deutlich alkalischem Reaktion konzentrierte Natronlauge hinzu und extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester. Die Auszüge werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus wenig Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 2-Äthoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazol vom Smp. 55-58°.45 g of crude 4-butyl-2-methylamino-aniline-bishydrochloride are dissolved in 200 ml of 2N hydrochloric acid, mixed with 23.4 g of ethoxyacetic acid and heated to reflux for 2 hours. The mixture is allowed to cool, concentrated sodium hydroxide solution is added until the reaction is clearly alkaline, and the mixture is extracted three times with ethyl acetate. The extracts are combined, washed twice with water, dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is recrystallized from a little petroleum ether. The 2-ethoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazole of mp 55-58 ° is obtained.

Das Ausgangsmaterial kann in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben ausgehend von Chlorbenzol über 4-Chlorbutyrophenon und 4-Chlor-3-nitrobutyrophenon hergestellt werden.The starting material can be prepared in a manner analogous to that described in Example 3, starting from chlorobenzene via 4-chlorobutyrophenone and 4-chloro-3-nitrobutyrophenone.

Beispiel 6Example 6

8,9g 2-Äthoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazol werden in 180 ml Aceton und 9 ml Wasser gelöst, mit 10 g Kaliumpermanganat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird etwa 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei in etwa halbstündigen Abständen jeweils 2 g Kaliumpermanganat zugegeben wird (insgesamt 22 g). Man läßt abkühlen, filtriert über Diatomeenerde, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt in Essigsäureäthylester Natriumchloridlösung, zweimal mit einer 2-n. wäßrigen Natriumcarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhältliche braune, ölige Rückstand wird destilliert; man erhält das Gemisch des 4-Chlor-2-methyl-bu- tyrophenons und des 2-Chlor-4-methyl-butyrophenons bei 160-164°/14 mm Hg.8.9 g of 2-ethoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazole are dissolved in 180 ml of acetone and 9 ml of water, mixed with 10 g of potassium permanganate and stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is then heated to reflux for about 7 hours, 2 g of potassium permanganate being added at intervals of about half an hour (a total of 22 g). The mixture is allowed to cool, filtered through diatomaceous earth, evaporated to dryness under reduced pressure and taken up in ethyl acetate Sodium chloride solution, twice with a 2-n. aqueous sodium carbonate solution and washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. The brown, oily residue obtainable in this way is distilled; the mixture of 4-chloro-2-methyl-butyrophenone and 2-chloro-4-methyl-butyrophenone is obtained at 160-164 ° / 14 mm Hg.

Konzentrierte Schwefelsäure (1275 ml), mittels eines Kohlendioxid/Chloroform-Gemisches auf -20° bis -25° gekühlt, wird unter gutem Rühren innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 285,5 g des Gemisches von 4-Chlor-2-methyl-butyrophenon und 2-Chlor-4-methyl-butyrophenon versetzt. Die entstandene Lösung wird bei -20° bis -25° innerhalb von 30 Minuten mit einem Gemisch von 240 ml konzentrierter Schwefelsäure und 75 ml 100%iger Salpetersäure (d: 1,52) behandelt und anschließend während 15 Minuten weitergerührt, wobei man die Temperatur auf -15° erhöhen läßt. Man gießt auf auf. Die Lösung wird mit Natriumbisulfitlösung ausgeschüttelt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Chloroform, Petroläther und Essigsäureäthylester als Laufmittel chromatographiert. Man erhält den 5-Butyl-1-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure- äthylester vom Smp. 49 - 50° .Concentrated sulfuric acid (1275 ml), cooled to -20 ° to -25 ° by means of a carbon dioxide / chloroform mixture, is added dropwise with good stirring within 28 minutes with 285.5 g of the mixture of 4-chloro-2-methyl-butyrophenone and 2-chloro-4-methyl-butyrophenone were added. The resulting solution is treated at -20 ° to -25 ° within 30 minutes with a mixture of 240 ml of concentrated sulfuric acid and 75 ml of 100% nitric acid (d: 1.52) and then stirred for a further 15 minutes, keeping the temperature can be increased to -15 °. You pour on. The solution is shaken with sodium bisulfite solution, washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is chromatographed on silica gel with a mixture of equal parts of chloroform, petroleum ether and ethyl acetate as the eluent. The 5-butyl-1-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester of mp 49-50 ° is obtained.

Beispiel 7Example 7

7 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester werden in 140 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 5%lger Palladiumkohle (3,5 g) bei 20-50° hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft zur Trockne ein und chromatographiert an Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (1 : 1) als Laufmittel. Man erhält den 5-Butyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 123-125°.7 g of 5-butyryl-6-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 140 ml of ethanol and, after addition of 5% palladium-carbon (3.5 g), hydrogenated at 20-50 °. The catalyst is filtered off, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (1: 1) as the eluent. The 5-butyl-6-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester of mp 123-125 ° is obtained.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

  • 22,2 g 4-Amino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon werden in 230 ml Methanol gelöst, mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 15 -25° bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 4,9 Liter Wasserstoff hydriert. Man gibt unter Stückstoff 20,8 g Äthoxyessigsäure hinzu, filtriert vom Katalysator ab, dampft unter vermindertem Druck ein und erhitzt 3 Stunden auf 130°. Nach dem Abkühlen löst man in 200 ml 2n-Salzsäure, wäscht zweimal mit Essigsäureäthylester, macht in der Kälte mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert an 300 g Silicagel. Man eluiert zunächst einen Vorlauf mit 1200 ml Chloroform und dann mit 1200 ml Chloroform/Äthanol (24 : 1) das 2-Äthoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol.
The starting material can be produced as follows:
  • 22.2 g of 4-amino-2-methyl-5-nitro-butyrophenone are dissolved in 230 ml of methanol, mixed with 2 g of Raney nickel and hydrogenated at 15-25 ° under normal pressure until 4.9 liters of hydrogen are taken up. 20.8 g of ethoxyacetic acid are added under piece material, the catalyst is filtered off, the mixture is evaporated under reduced pressure and the mixture is heated at 130 ° for 3 hours. After cooling, it is dissolved in 200 ml of 2N hydrochloric acid, washed twice with ethyl acetate, made alkaline in the cold with sodium carbonate and extracted twice with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, evaporated and chromatographed on 300 g silica gel. First eluting with 1200 ml of chloroform and then with 1200 ml of chloroform / ethanol (24: 1) the 2-ethoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazole.

Zu einer auf 10° gekühlten Lösung von 18,9 g 2-Äthoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol in 380 ml Aceton, 9;5 ml Pyridin und 5,7 ml Wasser werden unter Rühren 15 g Kaliumpermanganat hinzugefügt. Man läßt 1 Stunde unter Eiskühlung und 40 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert, dampft im Unterdruck zur Trockne ein, nimmt mit Essigsäureäthylester auf, wäscht nacheinander mit auf PH=6 gepufferter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Dann nimmt man in 30 ml warmen Essigester auf, läßt über Nacht stehen und saugt den kristallinen 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp.137-139° ab. Aus der Mutterlauge kann weiteres Produkt vom Smp. 129 -132° gewonnen werden. Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid erhöht den Smp. 146-147°.15 g of potassium permanganate are added with stirring to a solution of 18.9 g of 2-ethoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazole cooled to 10 ° in 380 ml of acetone, 9; 5 ml of pyridine and 5.7 ml of water. The mixture is stirred for 1 hour under ice cooling and 40 hours at room temperature, filtered, evaporated to dryness under reduced pressure, taken up in ethyl acetate, washed successively with sodium hydrogen carbonate solution buffered to P H = 6 and twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure a. Then it is taken up in 30 ml of warm ethyl acetate, left to stand overnight and the crystalline ethyl 5-butyryl-6-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid is suctioned off from mp. 137-139 °. From the mother liquor further product of mp. 129 -132 ° can be obtained. Recrystallization from ethyl acetate / methylene chloride increases the mp. 146-147 °.

Beispiel 8Example 8

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 25 g 5-Butyl-6-methyl-2-methylamino-anilin-bis-hydrochlorid mit 11,5 g Glykolsäure das 2-Hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol in Form eines viskosen Öls.In an analogous manner to that described in Example 1, 2-hydroxymethyl-5-butyl-1,6 is obtained by reacting 25 g of 5-butyl-6-methyl-2-methylamino-aniline-bis-hydrochloride with 11.5 g of glycolic acid -dimethyl-benzimidazole in the form of a viscous oil.

Beispiel 9Example 9

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man durch Oxydation von 8,5 g 2-Hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol mit 24 g Kaliumpermanganat in 200 ml 95%igem wäßrigen Aceton die 5-Butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure.5-Butyl-1 is obtained in an analogous manner to that described in Example 2 by oxidizing 8.5 g of 2-hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole with 24 g of potassium permanganate in 200 ml of 95% aqueous acetone , 6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid.

Beispiel 10 0Example 10 0

Eine zur Inhalation geeignete, 2%ige wäßrige Lösung des Natriumsalzes der 5(6)-Methyl-benzimidazol-2-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden:

Figure imgb0012
Figure imgb0013
 A 2% aqueous solution of the sodium salt of 5 (6) -methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid suitable for inhalation can be prepared as follows:
Figure imgb0012
Figure imgb0013

Das Natriumsalz der 5(6)-Methyl-benzimidazol-2-carbonsäure wird in frisch destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung mit dem Dinatriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure und dem Benzalkoniumchlorid (Gemisch von Alkyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchloriden, worin Alkyl von 8 bis 18 Kohlenstoffatome enthält) versetzt. Nach vollständiger Auflösung der Komponenten wird die erhaltene Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht, abgefüllt und gasdicht verschlossen.The sodium salt of 5 (6) -methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid is dissolved in freshly distilled water, and the solution with the disodium salt of ethylenediamine-tetraacetic acid and the benzalkonium chloride (mixture of alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium chlorides, in which alkyl of 8 contains up to 18 carbon atoms). After the components have completely dissolved, the solution obtained is brought to a volume of 100 ml with water, filled and sealed gas-tight.

Analog können 2%ige wäßrige Inhalationslösungen des Natriumsalzes von 5,6-Dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure oder 5-Butyl-1 ,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure hergestellt werden.Analogously, 2% aqueous inhalation solutions of the sodium salt of 5,6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid or 5-butyl-1, 6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid can be prepared.

Beispiel 11Example 11

Zur Insufflation geeignete 0,025 g der 5-Butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester enthaltende Kapseln können wie folgt hergestellt werden:

Figure imgb0014
0.025 g of capsules containing 5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester suitable for insufflation can be prepared as follows:
Figure imgb0014

Die 5-Butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester und die Lactose (feinst gemahlen) werden gut miteinander vermischt. Das erhaltene Pulver wird dann gesiebt und die Portionen zu je 0,05 g in Gelatinekapseln abgefüllt.The 5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester and the lactose (very finely ground) are mixed well. The powder obtained is then sieved and the portions of 0.05 g each are filled into gelatin capsules.

In analoger Weise kann man auch Insufflationskapseln enthaltend je 0,025 g

  • 2-Äthoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazol,
  • 2-Äthoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol,
  • 2-Äthoxymethyl-5-butyl-benzimidazol,
  • 5-Butyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester,
  • 5-Butyl-1-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester und
  • 5-Butyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester

herstellen.In an analogous manner, insufflation capsules can also contain 0.025 g each
  • 2-ethoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazole,
  • 2-ethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole,
  • 2-ethoxymethyl-5-butyl-benzimidazole,
  • 5-butyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester,
  • 5-butyl-1-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester and
  • 5-Butyl-6-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester

produce.

Beispiel 12Example 12

Tabletten enthaltend 100 mg Butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester (Wirkstoff) können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Figure imgb0015
Tablets containing 100 mg of butyl 1,6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester (active ingredient) can be prepared, for example, in the following composition:
Figure imgb0015

HerstellungManufacturing

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg mit Bruchkerbe(n) verpreßt.The active ingredient is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is passed through a sieve. Another part of the wheat starch is gelatinized with 5 times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weak plastic mass has formed. The mass is passed through a sieve of approx. 3 mm mesh size, dried and the dry granules are again passed through a sieve. Then the remaining wheat starch, talc and magnesium stearate added. The mixture obtained is pressed into tablets of 250 mg with a notch (s).

In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 100 mg einer der nachfolgenden aufgeführten Verbindungen hergestellt werden, wobei diese auch in Form pharmazeutisch verwendbarer Salze, z. B. im Falle von Carbonsäuren, Salzen mit Base, wie Natriumsalze verwendet werden können:

  • 5-Butyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester,
  • 5(6)-Butyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester,
  • 2-Äthoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazol,
  • 2-Äthoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol,
  • 2-Äthoxymethyl-5-butyl-benzimidazol bzw.
  • 5-Butyl-1-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester.
In an analogous manner, tablets each containing 100 mg of one of the compounds listed below can also be prepared, these also in the form of pharmaceutically usable salts, for. B. in the case of carboxylic acids, salts with base, such as sodium salts:
  • 5-butyl-6-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester,
  • 5 (6) -butyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester,
  • 2-ethoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazole,
  • 2-ethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole,
  • 2-ethoxymethyl-5-butyl-benzimidazole or
  • 5-Butyl-1-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester.

Beispiel 13Example 13

In analoger Weise wie in den Beispielen 11 und 12 beschrieben kann man entsprechende pharmazeutische Präparate mit

  • 2-Hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol,
  • 5(6)-Methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,
  • 5,6-Dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure,
  • 5-Butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure,
  • 2-Hydroxymethyl-5(6)-methyl-benzimidazol oder
  • 5,6-Dimethyl-2-hydroxymethyl-benzimidazol,

gegebenenfalls in Salzform, z. B. als Natriumsalz, als Wirkstoff herstellen.Corresponding pharmaceutical preparations can be used in a manner analogous to that described in Examples 11 and 12
  • 2-hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole,
  • 5 (6) -methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid,
  • 5,6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid,
  • 5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid,
  • 2-hydroxymethyl-5 (6) -methyl-benzimidazole or
  • 5,6-dimethyl-2-hydroxymethyl-benzimidazole,

optionally in salt form, e.g. B. as a sodium salt, as an active ingredient.

Claims (15)

1. A novel benzimidazole-2-derivative of the formula
Figure imgb0025
wherein R is a free, esterified or amidated carboxyl group or a free, etherified or esterified hydroxymethyl group, R, is an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, R2 is hydrogen or an aliphatic radical and Ph is a 1,2-phenylene group containing the radical R1-X, and X is lower alkylidene or a direct bond, with the proviso that R is different from alkoxymethyl or RI-X- is different from lower alkyl if R2 is hydrogen, alkyl or alkenyl, and that R is different from unsubstituted carbamyl or R1 -X- is different from alkyl if R2 is hydrogen or alkyl, and, finally, that R1-X-Ph is different from 1,2-phenylene substituted in the 4- and/or 5-position by methyl if R is carboxyl or hydroxymethyl and R2 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound with salt-forming properties.
2. A compound according to claim 1 of the formula I, wherein R is free carboxyl or hydroxymethyl, esterified carboxyl or etherified hydroxymethyl containing, as etherified hydroxyl group, lower alkoxy, hydroxy-lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy or di-lower alkylaminolower alkoxy, amidated carboxyl containing, as amino group, amino, hydroxylamino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkyleneamino, or esterified hydroxymethyl containing, as esterified hydroxyl group, lower alkanoyloxy or benzoyloxy which is unsubstituted or substituted by lower alkyl, lower alkoxy and/or halogen, Ri is lower alkyl which is unsubstituted or substituted by lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, phenylthio, phenylsulfinyl or phenylsulfonyl, or lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl which are unsubstituted or substituted in the phenyl moiety by lower alkyl, lower alkoxy or halogen, or furyl, thienyl or pyridyl, or furyl-lower alkyl, thienyl-lower alkyl or pyridyl-lower alkyl, X is methylene, R2 is hydrogen or lower alkyl and Ph is 1,2-phenylene which contains the radical Rl-X- and can be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl and/or halogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3. A compound according to claim 1 of the formula I, wherein R is free carboxyl, esterified carboxyl containing, as etherified hydroxyl group, lower alkoxy or hydroxy-lower alkoxy containing up to 4 carbon atoms inclusive, or amidated carboxyl containing, as the amino group, amino or hydroxyamino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, in which lower alkyl contains up to 4 carbon atoms inclusive, or hydroxymethyl, etherified hydroxymethyl containing, as etherified hydroxyl group, lower alkoxy containing up to 4 carbon atoms inclusive or di-lower alkylamino-lower alkoxy containing up to 4 carbon atoms inclusive in each alkyl moiety and in the alkoxy moiety, or esterified hydroxymethyl containing, as esterified hydroxyl group, lower alkanoyloxy containing up to 7 carbon atoms inclusive or benzoyloxy which is unsubstituted or substituted by lower alkyl, for example methyl, lower alkoxy, for example methoxy, and/or halogen, for example chlorine, Ri is lower alkyl containing up to 7 carbon atoms inclusive, lower alkoxy-, lower alkylthio-, lower alkanesulfinyl- or lower alkanesulfonyl-lower alkyl, in which the individual lower alkyl moieties contain up to 4 carbon atoms inclusive, phenylthio-lower alkyl, benzenesulfinyl-lower alkyl or benzenesulfonyl-lower alkyl, in which the lower alkyl moiety contains up to 4 carbon atoms inclusive, lower alkenyl containing up to 5 carbon atoms inclusive, cycloalkyl containing up to 7 carbon atoms inclusive, phenyl or phenyl-lower alkyl containing up to 4 carbon atoms inclusive in the lower alkyl moiety, each of which is unsubstituted or substituted by lower alkyl containing up to 4 carbon atoms inclusive, lower alkoxy containing up to 4 carbon atoms inclusive and/or halogen with an atomic number up to and including 35, or furyl, thienyl or pyridyl, or furyl-, thienyl- or pyridyl-lower alkyl containing up to 4 carbon atoms inclusive in the lower alkyl moiety, X is methylene, R2 is hydrogen or lower alkyl containing up to 4 carbon atoms inclusive and Ph is 1,2-phenylene which contains the radical of the formula R1-X- and can be substituted by lower alkyl containing up to 4 carbon atoms inclusive, lower alkoxy containing up to 4 carbon atoms inclusive, hydroxyl and/or halogen with an atomic number up to and including 35, whilst the radical of the formula Rl-X- is in any position suitable for substitution, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
4. A novel benzimidazole-2 derivative of the formula
Figure imgb0026
in which R' is carboxyl, esterified carboxyl containing, as etherified hydroxyl group, lower alkoxy containing up to 4 carbon atoms inclusive, or hydroxymethyl or etherified hydroxymethyl containing, as etherified hydroxyl group, lower alkoxy containing up to 4 carbon atoms inclusive, and in which R'i is lower alkyl containing up to 7 carbon atoms inclusive, cycloalkyl containing up to 6 ring carbon atoms inclusive or phenyl, X' is methylene, R'2 is hydrogen or lower alkyl containing up to 4 carbon atoms inclusive and R3 is hydrogen, lower alkyl containing up to 4 carbon atoms inclusive, lower alkoxy containing up to 4 carbon atoms inclusive or halogen with an atomic number up to and including 35, with the proviso that, if R'i is lower alkyl containing up to 6 carbon atoms inclusive, R' is different from lower alkoxymethyl containing lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms as etherified hydroxyl group, or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of the formula la with salt-forming properties.
5. A compound according to claim 4 of the formula la, wherein R' is carboxyl, hydroxymethyl or lower alkoxycarbonyl or lower alkoxymethyl or lower alkoxymethyl having a total of up to 5 carbon atoms inclusive, R'l-X' is lower alkyl containing up to 8 carbon atoms inclusive and each of R'2 and R3 independently is hydrogen or lower alkyl containing up to 4 carbon atoms inclusive, with the proviso that a methyl group R',-X'- is not in the 5(6)-position of the benzimidazole ring when R3 is hydrogen or methyl bonded in the 5(6)-position, R'2 is hydrogen und R' is carboxyl or hydroxymethyl, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound with salt-forming properties.
6. A compound according to claim 4 of the formula la, wherein R' is carboxyl or lower alkoxycarbonyl containing a total of up to 5 carbon atoms inclusive and in which R'1-X'- is lower alkyl containing up to 7 carbon atoms inclusive and R'2 and R3 are lower alkyl containing up to 4 carbon atoms inclusive, or a pharmaceutically acceptabele salt of such a compound, in which R' is carboxyl, with a base.
7. A compound according to claim 4 of the formula la, wherein R' is carboxyl, R'i is lower alkyl containing up to 7 carbon atoms inclusive, X' is methylene, R'2 is hydrogen and R3 is hydrogen or lower alkyl containing up to 4 carbon atoms inclusive, whilst the radical R'1-X'- is in the 5-position of the benzimidazole ring and a lower alkyl radical R3 is in the 6-position of the benzimidazole ring, or a salt thereof.
8. Ethyl 5-butyl-benzimidazole-2-carboxylate, ethyl 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylate, ethyl 5-butyl-1-methylbenzimidazole-2-carboxylate, ethyl 5-butyl-6-methylbenzimidazole-2-carboxylate, 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof, and 1,6-dimethyl-5-butyl-2-hydroxymethylbenzimidazole according to claim 1.
9. A benzimidazole-2 derivative of the formula
Figure imgb0027
wherein R is a free, esterified or amidated carboxyl group or a free, etherified or esterified hydroxymethyl group, Ri is an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, R2 is hydrogen or an aliphatic radical and Ph is a 1,2-phenylene group containing the radical Ri-X, and X is lower alkylidene or a direct bond, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a prophylactic and/or therapeutic method of treating humans or animals.
10. A benzimidazole-2 derivative of the formula la
Figure imgb0028
in which R' is carboxyl, hydroxymethyl or lower alkoxy-carbonyl or lower alkoxymethyl containing a total of up to 5 carbon atoms, R'1-X' is lower alkyl containing up to 8 carbon atoms inclusive, and each of R'2 and R3 independently is hydrogen or lower alkyl containing up to 4 carbon atoms inclusive, or a pharmaceutically acceptable salt thereof with salt-forming properties, for use in a prophylactic and/or therapeutic method of treating humans or animals.
11. A compound according to any one of claims 1 to 8 for use in a prophylactic and/or therapeutic method of treating humans or animals.
12. 5-Methyl-benzimidazole or 5,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a base for use in a prophylactic and/or therapeutic method of treating humans or animals.
13. A pharmaceutical preparation containing a compound according to any one of claims 1 to 10 and 12, together with conventional pharmaceutical carriers and/or excipients.
14. A method of obtaining a medicament by a non-chemical route which comprises the use of a compound according to any one of claims 1 to 10 and 12.
15. A process for the production of a novel benzimidazole-2 derivative of the formula
Figure imgb0029
in which R is a free, esterified or amidated carboxyl group or a free, etherified or esterified hydroxymethyl group R1 is an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, R2 is hydrogen or an aliphatic radical and Ph is a 1,2-phenylene group containing the radical R1-X, and X is lower alkylidene or a direct bond, with the proviso that R is different from alkoxymethyl or R1 -X- is different from lower alkyl if R2 is hydrogen, alkyl or alkenyl, and that R is different from unsubstituted carbamyl or R1-X- is different from alkyl if R2 is hydrogen or alkyl, and, finally, that R1-X-Ph- is different from 1,2-phenylene substituted in the 4- and/or 5-position by methyl if R is carboxyl or hydroxymethyl and R2 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound with saltforming properties, characterised in that a compound of the formula II
Figure imgb0030
wherein one of the radicals X1 and X2 is a group of the formula - C(= O)- R and the other is hydrogen, or a salt thereof, is cyclised, or, in a compound of the formula
Figure imgb0031
in which X3 is a radical which is convertible to the group R3, X3 is so converted, or a compound of the formula
Figure imgb0032
is reacted with a reactive derivative of the carbonic acid, for example with carbon dioxide or a compound of the formula R-X5 (V), in which formulae X4 is a metal radical and X5 is a halogen atom, or, in a compound of the formula
Figure imgb0033
in which X6 is a radical which is reducible to a group of the formula Ri -X, or in a salt thereof, X6 is so reduced, and, if desired, a resultant compound of the formula I is converted into another compound of the formula I and/or, if desired, a resultant salt into the free compound or into another salt and/or a free salt-forming compound is converted into a salt.
EP78100489A 1977-08-01 1978-07-24 Benzimidazole-2 derivatives, their preparation and their use for the preparation of medicaments Expired EP0000574B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1761A HU180700B (en) 1976-08-27 1977-08-01 Process for producing acylized benzimidasole derivatives
HUCI001761 1977-08-01
CH209478 1978-02-27
CH2094/78 1978-02-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0000574A1 EP0000574A1 (en) 1979-02-07
EP0000574B1 true EP0000574B1 (en) 1982-08-04

Family

ID=25689497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP78100489A Expired EP0000574B1 (en) 1977-08-01 1978-07-24 Benzimidazole-2 derivatives, their preparation and their use for the preparation of medicaments

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4323688A (en)
EP (1) EP0000574B1 (en)
JP (1) JPS5427565A (en)
AR (4) AR227125A1 (en)
AT (1) AT364830B (en)
AU (1) AU523324B2 (en)
CA (1) CA1109072A (en)
DD (1) DD138318A5 (en)
DE (1) DE2861987D1 (en)
DK (1) DK339578A (en)
ES (1) ES472208A1 (en)
FI (1) FI68231C (en)
GR (1) GR77614B (en)
IE (1) IE47285B1 (en)
IL (1) IL55253A (en)
NO (1) NO150082C (en)
NZ (1) NZ188006A (en)
PL (1) PL208772A1 (en)
PT (1) PT68365A (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000574B1 (en) * 1977-08-01 1982-08-04 Ciba-Geigy Ag Benzimidazole-2 derivatives, their preparation and their use for the preparation of medicaments
US4322431A (en) * 1979-02-09 1982-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical preparations containing benzimidazole 2-derivatives
US4368201A (en) * 1981-07-20 1983-01-11 Usv Pharmaceutical Corporation Tetrahydronaphthoxazoles

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB243766A (en) * 1924-12-01 1926-07-29 Bayer Ag Process for the manufacture of benzimidazoles
US2053822A (en) * 1933-12-15 1936-09-08 Soc Of Chemical Ind Alkylated imidazoles of high molecular weight and process of making same
GB766749A (en) 1954-01-11 1957-01-23 Aschaffenburger Zellstoffwerke Benzimidazole cobalamines and process for their preparation and separation
US2876233A (en) * 1956-10-29 1959-03-03 Gruenenthal Chemie 1-(p-halobenzyl)-2-methyl benzimidazoles and salts
CH356460A (en) * 1956-10-30 1961-08-31 Gruenenthal Chemie Process for the preparation of new derivatives of benzimidazole
CH356461A (en) * 1956-10-30 1961-08-31 Gruenenthal Chemie Process for the preparation of new derivatives of benzimidazole
CH362411A (en) * 1956-10-30 1962-06-15 Gruenenthal Chemie Process for the preparation of new derivatives of benzimidazole
US3325271A (en) * 1963-07-17 1967-06-13 United States Borax Chem Herbicidal composition and method employing substituted benzimidazoles
US3318889A (en) * 1963-10-14 1967-05-09 S B Penick & Company 2-benzimidazole carbamates
DE2014293A1 (en) * 1969-03-29 1970-10-08 Fisons Ltd., Felixstowe, Suffolk (Grossbritannien) Substituted benzimidazoles and processes for their preparation and use
CH528514A (en) * 1969-05-22 1972-09-30 Bayer Ag Process for the preparation of acylimidazoles
US3661925A (en) * 1970-05-15 1972-05-09 American Home Prod Process for the preparation of 2-benzimidazolecarboxamides
FR2115067B1 (en) * 1970-11-27 1974-03-22 Delalande Sa
EP0000574B1 (en) * 1977-08-01 1982-08-04 Ciba-Geigy Ag Benzimidazole-2 derivatives, their preparation and their use for the preparation of medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
IL55253A (en) 1982-04-30
IL55253A0 (en) 1978-09-29
FI68231B (en) 1985-04-30
GR77614B (en) 1984-09-25
NO782615L (en) 1979-02-02
IE47285B1 (en) 1984-02-08
ES472208A1 (en) 1979-03-16
CA1109072A (en) 1981-09-15
DD138318A5 (en) 1979-10-24
IE781545L (en) 1979-02-01
AR231636A1 (en) 1985-01-31
NO150082B (en) 1984-05-07
US4323688A (en) 1982-04-06
AR227125A1 (en) 1982-09-30
DE2861987D1 (en) 1982-09-30
FI68231C (en) 1985-08-12
JPS5427565A (en) 1979-03-01
PT68365A (en) 1978-08-01
EP0000574A1 (en) 1979-02-07
NO150082C (en) 1984-08-15
AU523324B2 (en) 1982-07-22
PL208772A1 (en) 1979-06-04
AU3847878A (en) 1980-02-07
AT364830B (en) 1981-11-25
NZ188006A (en) 1981-11-19
ATA553978A (en) 1981-04-15
DK339578A (en) 1979-02-02
AR228023A1 (en) 1983-01-14
FI782348A (en) 1979-02-02
AR223196A1 (en) 1981-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH529115A (en) Benzenesulphonylureas hypoglycaemics
DE2363348C3 (en) Substituted 5 (6) -phenoxy-benzimidazole-2-carbamic acid methyl ester, their preparation and anthelmintics containing them
CH647237A5 (en) 5-THIOBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE USE THEREOF IN ANTHELMINTIC PREPARATIONS.
DE2635326A1 (en) BENZIMIDAZOLE CARBAMATE
DE2737462A1 (en) METHOD FOR THE PRODUCTION OF ACYLATED HETEROCYCLYL CARBONIC ACIDS
AT371461B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW BENZOPYRANE DERIVATIVES AND THEIR SALTS
DE3216843C2 (en) 3-Thiomethyl-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
EP0000574B1 (en) Benzimidazole-2 derivatives, their preparation and their use for the preparation of medicaments
DE1493672A1 (en) Process for the preparation of benzenesulfonylureas
EP0000488A1 (en) 3-Oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyrane compounds, process for their preparation and their pharmaceutical use
DE2913295A1 (en) 4-OXO-4H-PYRIDO ANGLE CLAMP ON 1.2 A ANGLE CLAMP ON PYRIMIDINE-3-N- (1H-TETRAZOL-5-YL) CARBOXAMIDE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENT
DE2448387A1 (en) MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING ISOCUMARIN DERIVATIVES, NEW ISOCUMARIN DERIVATIVES AND METHODS FOR THEIR MANUFACTURING
DE2550179A1 (en) CINNOLINE DERIVATIVES
DE2217329A1 (en) Benzofuran derivatives
DE4411660A1 (en) Use of xanthine derivatives to reduce the pathological hyperreactivity of eosinophilic granulocytes, new xanthine compounds and processes for their preparation
DE3034005C2 (en) Indole acetic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AT375350B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW SUBSTITUTED HETEROCYCLYL COMPOUNDS AND THEIR SALTS
EP0113911B1 (en) Pyrido-triazoloquinazolines, their preparation and use
AT375928B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW SUBSTITUTED HETEROCYCLYL COMPOUNDS AND THEIR SALTS
AT374462B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW BENZ ACYLBENZIMIDAZOLE-2 DERIVATIVES AND THEIR SALTS
AT374465B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW BENZ ACYLBENZIMIDAZOLE-2 DERIVATIVES AND THEIR SALTS
DE3217206C2 (en)
AT363934B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW 3-OXALOAMINO-4OXO-4H-1-BENZOPYRANE DERIVATIVES
CH637643A5 (en) Acylated 2-benzimidazole derivatives
DE2428640A1 (en) ANTHELMINTIC COMPOUNDS AND PROCEDURES FOR THEIR PRODUCTION

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Designated state(s): BE CH DE FR GB LU NL SE

17P Request for examination filed
GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Designated state(s): BE CH DE FR GB LU NL SE

REF Corresponds to:

Ref document number: 2861987

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19820930

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Payment date: 19830628

Year of fee payment: 6

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19830731

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 19840608

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 19840625

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Payment date: 19840630

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 19840803

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 19840930

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 19850731

Year of fee payment: 8

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Effective date: 19860725

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Effective date: 19860731

Ref country code: BE

Effective date: 19860731

BERE Be: lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY A.G.

Effective date: 19860731

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Effective date: 19870201

NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee
PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19870331

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Effective date: 19870401

GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee
REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Effective date: 19881117

EUG Se: european patent has lapsed

Ref document number: 78100489.0

Effective date: 19870518

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT