EA046383B1 - METHODS FOR OBTAINING 5-BROMO-2-(3-CHLOROPYRIDIN-2-YL)-2H-PYRAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID - Google Patents
METHODS FOR OBTAINING 5-BROMO-2-(3-CHLOROPYRIDIN-2-YL)-2H-PYRAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID Download PDFInfo
- Publication number
- EA046383B1 EA046383B1 EA202291185 EA046383B1 EA 046383 B1 EA046383 B1 EA 046383B1 EA 202291185 EA202291185 EA 202291185 EA 046383 B1 EA046383 B1 EA 046383B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- combinations
- formula
- mixture
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 226
- FORBXGROTPOMEH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl FORBXGROTPOMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 111
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 97
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 81
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 74
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 65
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 65
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 60
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 29
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 29
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 28
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 20
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 20
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 16
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 16
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 15
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 14
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 13
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 10
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 8
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N butylazanium;chloride Chemical group [Cl-].CCCC[NH3+] ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical group I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 claims description 3
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- -1 haloalkyl Chemical class 0.000 description 6
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical group 0.000 description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical group CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical group [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- DVTHDJXVXMWRCU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound Clc1cccnc1-n1nc(Br)cc1C#N DVTHDJXVXMWRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Chemical group 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1Cl MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005886 Chlorantraniliprole Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005889 Cyantraniliprole Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000435 bromine oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N chlorantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N cyantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C#N)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявкуCross reference to related application
Данное изобретение испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/916840, поданный 18 октября 2019 г., и предварительной заявки на патент США № 62/982248, поданной 27 февраля 2020 г.This invention claims benefit from U.S. Provisional Patent Application No. 62/916840, filed Oct. 18, 2019, and U.S. Provisional Patent Application No. 62/982248, filed Feb. 27, 2020.
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение направлено на новые способы синтеза 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты. Соединения, полученные с помощью способов, раскрытых в данном документе, применимы для получения определенных антраниламидных соединений, которые представляют интерес как инсектициды, такие как, например, инсектициды хлорантранилипрол и циантранилипрол.The present invention is directed to new methods for the synthesis of 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)-2Hpyrazole-3-carboxylic acid. The compounds produced by the methods disclosed herein are useful for the preparation of certain anthranilamide compounds that are of interest as insecticides, such as, for example, the insecticides chlorantraniliprole and cyantraniliprole.
Уровень техникиState of the art
Традиционным способам получения 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты свойственны некоторые производственные проблемные вопросы, такие как технологичность, вредное воздействие на окружающую среду, высокие издержки, реакционная способность реагентов и необходимое специализированное оборудование.Traditional methods for the production of 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid are characterized by some production problems, such as processability, harmful effects on the environment, high costs, reactivity of reagents and necessary specialized equipment.
Настоящее изобретение предусматривает новые способы, применимые для получения 5-бром-2-(3хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и ее производных. Способы согласно настоящему изобретению обладают рядом преимуществ по сравнению с предыдущими способами и они включают повышение общего выхода, снижение затрат, устранение необходимости разделения смешанных растворителей, уменьшение количества отходов, упрощение эксплуатации и снижение технологических рис ков.The present invention provides new methods useful for the preparation of 5-bromo-2-(3chloropyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid and its derivatives. The methods of the present invention have a number of advantages over previous methods and these include increased overall yield, reduced costs, elimination of the need to separate mixed solvents, reduced waste, simplified operation and reduced process risks.
С помощью раскрытых способов обеспечивается общий выход, составляющий приблизительно 50%, причем с использованием коммерчески доступных и простых в использовании реагентов.The disclosed methods provide an overall yield of approximately 50% using commercially available and easy to use reagents.
Краткое описаниеShort description
В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы VIIn one aspect, this document provides a method for preparing a compound of formula VI
где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и R13 представляет собой органическую кислоту, при этом способ включает I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы Vwherein each of R 5 -R 10 is independently selected from hydrogen and halogen; and R 13 is an organic acid, the method comprising I) forming a mixture containing A) a compound of formula V
где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена;wherein each of R 5 -R 10 is independently selected from hydrogen and halogen;
R12 выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила; и где соединение формулы V получают в соответствии со способом, включающим:R 12 is selected from ether, ester and nitrile; and wherein the compound of formula V is prepared in accordance with a method comprising:
i) формирование смеси, содержащей а) соединение формулы IIIi) forming a mixture containing a) a compound of formula III
- 1 046383- 1 046383
где каждый из R4-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4,wherein each of R4-R10 is independently selected from hydrogen and halogen; and where at least one of R4,
R5 и R6 представляет собой водород; b) первый растворитель;R5 and R6 represent hydrogen; b) a first solvent;
c) второй растворитель;c) a second solvent;
d) соединение, содержащее металл; иd) compound containing metal; And
e) необязательно добавку; и ii) обеспечение реакции в смеси; иe) optionally an additive; and ii) causing the mixture to react; And
В) гидроксид металла; иB) metal hydroxide; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы VIn one aspect, this document provides a method for preparing a compound of Formula V
где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и R12 выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила, при этом способ включает:wherein each of R5-R10 is independently selected from hydrogen and halogen; and R12 is selected from ether, ester and nitrile, the method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы IIII) forming a mixture containing A) a compound of formula III
где R4 представляет собой галоген; и каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена;where R 4 represents halogen; and each of R 5 -R 10 is independently selected from hydrogen and halogen;
B) первый растворитель;B) first solvent;
C) второй растворитель;C) second solvent;
D) соединение, содержащее металл; иD) a compound containing metal; And
E) необязательно добавку; иE) optionally an additive; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
В одном аспекте в данном документе предусмотрено соединение формулы VIn one aspect, provided herein is a compound of Formula V
- 2 046383- 2 046383
где R5 представляет собой водород;where R5 represents hydrogen;
каждый из Кб и R10 независимо представляет собой галоген;Kb and R 10 are each independently halogen;
каждый из R7-R9 независимо выбран из водорода и галогена; иR7 to R9 are each independently selected from hydrogen and halogen; And
R12 представляет собой нитрил.R12 is nitrile.
В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы IIIIn one aspect, this document provides a method for preparing a compound of formula III
где каждый из R4-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R5 и Кб представляет собой водород, при этом способ включает:wherein each of R4-R10 is independently selected from hydrogen and halogen; and where at least one of R4, R5 and Kb is hydrogen, the method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы II) forming a mixture containing A) a compound of formula I
где каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена;wherein R4, R5 and R6 are each independently selected from hydrogen and halogen;
где по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород; и где соединение формулы II получают в соответствии со способом, включающим:where at least one of R4, R5 and R6 is hydrogen; and wherein the compound of formula II is prepared in accordance with a method comprising:
i) формирование смеси, содержащей а) соединение формулы Ii) forming a mixture containing a) a compound of formula I
R; R3 R; R 3
Н (формула I), где каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой галоген;H (formula I) wherein R1, R2 and R3 are each independently halogen;
b) необязательно дегалогенирующий реагент;b) optionally a dehalogenating reagent;
с) восстановитель; иc) reducing agent; And
d) растворитель; и ii) обеспечение реакции в смеси;d) solvent; and ii) causing the mixture to react;
В) соединение формулы IVB) compound of formula IV
где каждый из R7-R11 независимо выбран из водорода и галогена; С) растворитель;wherein each of R7-R11 is independently selected from hydrogen and halogen; C) solvent;
- 3 046383- 3 046383
D) неорганическое основание; иD) inorganic base; And
E) необязательно добавку; иE) optionally an additive; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы II r5 r6 In one aspect, this document provides a method for preparing a compound of formula II r 5 r 6
АA
N нг xN/N ng x N /
Н (формула II), где каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород, при этом способ включает:H (Formula II) wherein R4, R5 and R6 are each independently selected from hydrogen and halogen; and wherein at least one of R4, R5 and R6 is hydrogen, the method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы II) forming a mixture containing A) a compound of formula I
где каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой галоген; и где соединение формулы I получают в соответствии со способом, включающим:wherein each of R1, R2 and R3 independently represents a halogen; and wherein the compound of formula I is prepared in accordance with a method comprising:
i) формирование смеси, содержащей:i) forming a mixture containing:
a) пиразол или производное пиразола;a) pyrazole or pyrazole derivative;
b) галогенирующий реагент;b) a halogenating reagent;
c) воду;c) water;
d) необязательно растворитель; иd) optionally a solvent; And
e) необязательно неорганическое основание; и ii) обеспечение реакции в смеси;e) optionally an inorganic base; and ii) causing the mixture to react;
B) необязательно дегалогенирующий реагент;B) optionally a dehalogenating reagent;
C) восстановитель; иC) reducing agent; And
D) растворитель; иD) solvent; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы VIIn one aspect, this document provides a method for preparing a compound of formula VI
где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и R13 представляет собой органическую кислоту, при этом способ включает:wherein each of R5-R10 is independently selected from hydrogen and halogen; and R 13 is an organic acid, the method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы VI) forming a mixture containing A) a compound of formula V
где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена;wherein each of R5-R10 is independently selected from hydrogen and halogen;
R12 выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила; и где соединение формулы V получают в соответствии со способом, включающим:R 12 is selected from ether, ester and nitrile; and wherein the compound of formula V is prepared in accordance with a method comprising:
- 4 046383- 4 046383
i) формирование смеси, содержащей а) соединение формулы IIIi) forming a mixture containing a) a compound of formula III
где каждый из R4-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4,wherein each of R4-R10 is independently selected from hydrogen and halogen; and where at least one of R4,
R5 и R6 представляет собой водород;R5 and R6 represent hydrogen;
b) цианистый реагент;b) cyanide reagent;
c) растворитель;c) solvent;
d) соединение, содержащее металл; иd) compound containing metal; And
e) необязательно добавку; и ii) обеспечение реакции в смеси; иe) optionally an additive; and ii) causing the mixture to react; And
В) кислоту; иB) acid; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы VIn one aspect, this document provides a method for preparing a compound of Formula V
где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и R12 выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила, при этом способ включает:wherein each of R5-R10 is independently selected from hydrogen and halogen; and R12 is selected from ether, ester and nitrile, the method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы IIII) forming a mixture containing A) a compound of formula III
где R4 представляет собой галоген; и каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена;where R 4 represents halogen; and each of R5 to R10 is independently selected from hydrogen and halogen;
B) цианистый реагент;B) cyanide reagent;
C) растворитель;C) solvent;
D) соединение, содержащее металл; иD) a compound containing metal; And
E) необязательно добавку; иE) optionally an additive; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы II-АIn one aspect, provided herein is a method for preparing a compound of formula II-A
- 5 046383- 5 046383
(формула II-А), где М выбран из щелочных металлов и щелочно-земельных металлов; каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород, при этом способ включает:(formula II-A), where M is selected from alkali metals and alkaline earth metals; R4, R5 and R6 are each independently selected from hydrogen and halogen; and wherein at least one of R4, R5 and R6 is hydrogen, the method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы II) forming a mixture containing A) a compound of formula I
Н (формула I), где каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой галоген; и где соединение формулы I получают в соответствии со способом, включающим i) формирование смеси, содержащей:H (formula I) wherein R1, R2 and R3 are each independently halogen; and wherein the compound of formula I is prepared in accordance with a method comprising i) forming a mixture containing:
a) пиразол или производное пиразола;a) pyrazole or pyrazole derivative;
b) галогенирующий реагент;b) a halogenating reagent;
c) воду;c) water;
d) необязательно растворитель; иd) optionally a solvent; And
e) необязательно неорганическое основание; и ii) обеспечение реакции в смеси;e) optionally an inorganic base; and ii) causing the mixture to react;
B) необязательно дегалогенирующий реагент;B) optionally a dehalogenating reagent;
C) восстановитель; иC) reducing agent; And
D) растворитель; иD) solvent; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
В одном аспекте в данном документе предусмотрено соединение формулы II-АIn one aspect, provided herein is a compound of formula II-A
(формула II-А), где М выбран из щелочных металлов и щелочно-земельных металлов; каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород.(formula II-A), where M is selected from alkali metals and alkaline earth metals; R4, R5 and R6 are each independently selected from hydrogen and halogen; and where at least one of R4, R5 and R6 is hydrogen.
Подробное описание настоящего изобретенияDetailed Description of the Present Invention
Используемые в данном документе термины предусматривает, предусматривающий, включает, включающий, имеет, имеющий, содержит, содержащий, характеризующийся или любые другие их вариации предназначены охватывать неисключительное включение с учетом любого явно указанного ограничения. Например, композиция, смесь, процесс или способ, которые предусматривают перечень элементов, не обязательно ограничены только этими элементами, а могут включать другие элементы, явно не перечисленные или не свойственные для таких композиции, смеси, процесса или способа.As used herein, the terms provides, provides, includes, includes, has, having, comprises, contains, characterized, or any other variations thereof are intended to cover non-exclusive inclusion, subject to any expressly stated limitation. For example, a composition, mixture, process or method that provides a list of elements is not necessarily limited to only those elements, but may include other elements not expressly listed or not inherent in such composition, mixture, process or method.
Переходная фраза состоящий из исключает любые неуказанные элемент, стадию или ингредиент. Если упомянутая фраза присутствует в пункте формулы изобретения, она будет ограничивать включение в пункт формулы изобретения материалов, отличных от тех, которые указаны, за исключением примесей, обычно ассоциированных с ними. Если фраза состоящий из появляется в формулировке отличительной части формулы изобретения, а не непосредственно после ограничительной части, она ограничивает только элемент, приведенный в этой формулировке; другие элементы в целом не исключаются из пункта формулы изобретения.The transition phrase consisting of excludes any unspecified element, step or ingredient. If the said phrase is present in a claim, it will limit the inclusion in the claim of materials other than those specified, excluding impurities typically associated with them. If the phrase consisting of appears in the wording of a distinctive part of a claim rather than immediately after a restrictive part, it limits only the element set forth in that wording; other elements are not generally excluded from the claims.
Переходная фраза по сути состоящий из применяется для определения композиции или способа, которые включают материалы, стадии, характерные особенности, компоненты или элементы в дополнение к тем, которые в буквальном смысле раскрыты, при условии, что такие дополнительные материалы, стадии, характерные особенности, компоненты или элементы существенно не влияют на основную(основные) и новую(новые) характеристику(характеристики) заявленного изобретения. Термин по сути состоящий из является компромиссным вариантом между содержащий и состоящий из.The transitional phrase essentially consisting of is used to define a composition or process that includes materials, steps, features, components or elements in addition to those literally disclosed, provided that such additional materials, steps, features, components or the elements do not significantly affect the main and new feature(s) of the claimed invention. The term essentially consisting of is a compromise between containing and consisting of.
Если изобретение или его часть определяются с помощью открытого термина, такого как содержащий, должно быть понятно, что (если не указано иное) описание следует интерпретировать как опи- 6 046383 сание такого изобретения с использованием терминов по сути состоящий из или состоящий из.If an invention or part thereof is defined by an open term such as containing, it should be understood that (unless otherwise indicated) the description should be interpreted as describing such invention using the terms essentially consisting of or consisting of.
Кроме того, если явно не указано иное, или относится к включающему или, а не к исключающему или. Например, условие А или В удовлетворяется любым из следующего: А является истинным (или присутствует), а В является ложным (или не присутствует), А является ложным (или не присутствует), а В является истинным (или присутствует), и оба из А и В являются истинными (или присутствуют).Also, unless explicitly stated otherwise, or refers to an inclusive or rather than an exclusive or. For example, the condition A or B is satisfied by any of the following: A is true (or present) and B is false (or not present), A is false (or not present) and B is true (or present), and both A and B are true (or present).
Кроме того, элемент или компонент по настоящему изобретению в форме единственного числа рассматривается как не ограничивающий в отношении числа представлений (т.е. повторений) элемента или компонента. Следовательно, форму единственного числа следует считать такой, которая включает один или по меньшей мере один элемент или компонент, причем форма единственного числа элемента или компонента также включает форму множественного числа, если очевидно, что число не должно быть единственным.Moreover, an element or component of the present invention in the singular form is intended to be non-limiting with respect to the number of representations (ie, repetitions) of the element or component. Therefore, the singular form should be considered to include one or at least one element or component, and the singular form of the element or component also includes the plural form if it is obvious that the number is not intended to be singular.
Применяемый в данном документе термин приблизительно означает плюс или минус 10% от указанного значения.As used herein, the term approximately means plus or minus 10% of the stated value.
Термин галоген, либо сам по себе, либо в составных словах, таких как галогеналкил, включает атомы фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, при использовании в составных словах, таких как галогеналкил, указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными.The term halogen, either alone or in compound words such as haloalkyl, includes fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms. Additionally, when used in compounds such as haloalkyl, said alkyl may be partially or completely replaced by halogen atoms, which may be the same or different.
Если группа содержит заместитель, который может представлять собой водород, например R4, то в случае, когда данный заместитель является водородом, следует понимать, что он является эквивалентным указанной группе, которая является незамещенной.If the group contains a substituent which may be hydrogen, for example R 4 , then when the substituent is hydrogen, it is understood that it is equivalent to the specified group, which is unsubstituted.
Термин органическое основание включает без ограничения аминосоединения (например, первичные, вторичные и третичные амины), гетероциклы, в том числе азотсодержащие гетероциклы, и гидроксид аммония.The term organic base includes, without limitation, amino compounds (eg, primary, secondary and tertiary amines), heterocycles, including nitrogen-containing heterocycles, and ammonium hydroxide.
Термин неорганическое основание включает без ограничения неорганические соединения, обладающие способностью вступать в реакцию с кислотами или нейтрализовать их с образованием солей, таких как, например, соли металлов - гидроксид, карбонат, бикарбонат и фосфат.The term inorganic base includes, without limitation, inorganic compounds that have the ability to react with acids or neutralize them to form salts, such as, for example, metal salts hydroxide, carbonate, bicarbonate and phosphate.
Термин галогенирующий реагент включает без ограничения галогены и неорганические соединения, такие как, например, бром, NBS и 1,3-дибром-5,5-диметилгилгидантоин.The term halogenating agent includes, without limitation, halogens and inorganic compounds such as, for example, bromine, NBS and 1,3-dibromo-5,5-dimethylgylhydantoin.
Термин катализатор фазового переноса включает соединения, которые способствуют переходу реагента из одной фазы в другую фазу, где происходит реакция. Межфазный катализ относится к ускорению реакции при добавлении катализатора фазового переноса.The term phase transfer catalyst includes compounds that promote the transfer of a reactant from one phase to another phase where a reaction occurs. Phase transfer catalysis refers to the acceleration of a reaction by adding a phase transfer catalyst.
Термин сложный эфир включает без ограничения функциональную группу, содержащую сложноэфирную связь (С(=О)-О-). В некоторых аспектах функциональная группа, содержащая сложноэфирную связь, представляет собой алкил (или циклоалкил), содержащий от одного до восьми атомов углерода, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 1-метилгептил (мептил) и т.д.The term ester includes, without limitation, a functional group containing an ester linkage (C(=O)-O-). In some aspects, the functional group containing the ester linkage is an alkyl (or cycloalkyl) containing from one to eight carbon atoms, for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-methylheptyl (meptyl) etc.
Термин простой эфир включает без ограничения функциональную группу, содержащую простую эфирную связь (С-О-С).The term ether includes, without limitation, a functional group containing an ether linkage (C-O-C).
Термин нитрил включает без ограничения функциональную группу, содержащую нитрильную связь (-C=N).The term nitrile includes, without limitation, a functional group containing a nitrile bond (-C=N).
Термин карбоновая кислота включает без ограничения функциональную группу, содержащую карбоксильную связь (С(=О)-ОН).The term carboxylic acid includes, without limitation, a functional group containing a carboxyl bond (C(=O)-OH).
Термин органическая кислота включает без ограничения функциональную группу, которая придает кислотность и состоит из атомов, выбранных из углерода, азота, кислорода, и водорода.The term organic acid includes, without limitation, a functional group that imparts acidity and consists of atoms selected from carbon, nitrogen, oxygen, and hydrogen.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают энантиомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры и геометрические изомеры. Специалист в данной области поймет, что один стереоизомер может быть более активным и/или может проявлять благоприятные эффекты, будучи обогащенным относительно другого(-их) стереоизомера(-ов) или будучи отделенным от другого(-их) стереоизомера(-ов). Кроме того, специалисту в данной области известно, как отделять, обогащать и/или селективно получать указанные стереоизомеры.Some compounds of the present invention may exist as one or more stereoisomers. The various stereoisomers include enantiomers, diastereoisomers, atropoisomers and geometric isomers. One skilled in the art will appreciate that one stereoisomer may be more active and/or may exhibit beneficial effects when enriched relative to the other stereoisomer(s) or separated from the other stereoisomer(s). In addition, one skilled in the art knows how to separate, enrich and/or selectively obtain said stereoisomers.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее.Embodiments of the present invention include the following.
Вариант осуществления 1. Способ получения соединения формулы VIEmbodiment 1: Method for preparing the compound of formula VI
- 7 046383- 7 046383
где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и R13 представляет собой органи ческую кислоту, при этом способ включает:wherein each of R5-R10 is independently selected from hydrogen and halogen; and R 13 is an organic acid, the method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы VI) forming a mixture containing A) a compound of formula V
где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена;wherein each of R5-R10 is independently selected from hydrogen and halogen;
R12 выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила; и где соединение формулы V получают в соответствии со способом, включающим:R12 is selected from ether, ester and nitrile; and wherein the compound of formula V is prepared in accordance with a method comprising:
i) формирование смеси, содержащей а) соединение формулы IIIi) forming a mixture containing a) a compound of formula III
где каждый из R4-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4,wherein each of R4-R10 is independently selected from hydrogen and halogen; and where at least one of R4,
R5 и R6 представляет собой водород;R5 and R6 represent hydrogen;
b) первый растворитель;b) a first solvent;
c) второй растворитель;c) a second solvent;
d) соединение, содержащее металл; иd) compound containing metal; And
e) необязательно добавку; и ii) обеспечение реакции в смеси; иe) optionally an additive; and ii) causing the mixture to react; And
В) гидроксид металла; иB) metal hydroxide; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 2. Способ по варианту осуществления 1, где гидроксид металла выбран из гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла и их комбинаций.Embodiment 2. The method of Embodiment 1, wherein the metal hydroxide is selected from an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 3. Способ по варианту осуществления 2, где гидроксид щелочного металла выбран из гидроксида лития, гидроксида натрия и гидроксида калия.Embodiment 3. The method of Embodiment 2, wherein the alkali metal hydroxide is selected from lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
Вариант осуществления 4. Способ по варианту осуществления 2, где гидроксид щелочноземельного металла выбран из гидроксид кальция и гидроксида бария.Embodiment 4. The method of Embodiment 2, wherein the alkaline earth metal hydroxide is selected from calcium hydroxide and barium hydroxide.
Вариант осуществления 5. Способ по варианту осуществления 1, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 90°С.Embodiment 5: The method of Embodiment 1, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 0°C to about 90°C.
Вариант осуществления 6. Способ по варианту осуществления 1, где соединение, содержащее металл, выбрано из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения.Embodiment 6. The method of Embodiment 1, wherein the metal-containing compound is selected from a Grignard reagent and a lithium-containing compound.
- 8 046383- 8 046383
Вариант осуществления 7. Способ по варианту осуществления 6, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl и их комбинаций.Embodiment 7. The method of Embodiment 6, wherein the Grignard reagent is selected from MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, and combinations thereof.
Вариант осуществления 8. Способ по варианту осуществления 7, где реагентом Гриньяра является iPrMgBr.Embodiment 8. The method of Embodiment 7, wherein the Grignard reagent is iPrMgBr.
Вариант осуществления 9. Способ по варианту осуществления 6, где литийсодержащее соединение представляет собой nBuLi.Embodiment 9. The method of Embodiment 6, wherein the lithium-containing compound is nBuLi.
Вариант осуществления 10. Способ по варианту осуществления 1, где первый растворитель выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций.Embodiment 10. The method of Embodiment 1, wherein the first solvent is selected from THF, toluene, 1,4-dioxane, Me-THF, and combinations thereof.
Вариант осуществления 11. Способ по варианту осуществления 10, где первым растворителем является THF.Embodiment 11. The method of Embodiment 10, wherein the first solvent is THF.
Вариант осуществления 12. Способ по варианту осуществления 1, где второй растворитель выбран из диметилкарбоната, Ν,Ν-диметилацетамида и их комбинаций.Embodiment 12. The method of Embodiment 1, wherein the second solvent is selected from dimethyl carbonate, N,N-dimethylacetamide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 13. Способ по варианту осуществления 12, где вторым растворителем является диметилкарбонат.Embodiment 13. The method of Embodiment 12, wherein the second solvent is dimethyl carbonate.
Вариант осуществления 14. Способ по варианту осуществления 1, где стадию ii) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С.Embodiment 14. The method of Embodiment 1, wherein process step ii) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 0°C to about 60°C.
Вариант осуществления 15. Способ по варианту осуществления 14, где стадию ii) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С.Embodiment 15. The method of Embodiment 14, wherein process step ii) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 0°C to about 30°C.
Вариант осуществления 16. Способ по варианту осуществления 1, где каждый R4, R5 и R6 формулы III независимо представляет собой водород.Embodiment 16: The method of Embodiment 1, wherein R4, R5 and R6 of Formula III are each independently hydrogen.
Вариант осуществления 17. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы III получают в соответствии со способом, включающим:Embodiment 17. The method of Embodiment 1, wherein the compound of Formula III is prepared according to a method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы III) forming a mixture containing A) a compound of formula II
Н (формула II), где каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород; В) соединение формулы IVH (Formula II) wherein R4, R5 and R6 are each independently selected from hydrogen and halogen; and where at least one of R4, R5 and R6 is hydrogen; B) compound of formula IV
Re R e
R10R10
R’1 (формула IV), где каждый из R7-Rn независимо выбран из водорода и галогена; R ' 1 (formula IV), wherein each of R 7 -Rn is independently selected from hydrogen and halogen;
C) растворитель;C) solvent;
D) неорганическое основание; иD) inorganic base; And
E) необязательно добавку; иE) optionally an additive; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 18. Способ по варианту осуществления 17, где неорганическое основание выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, порошкообразного гидроксида калия, карбоната калия, карбоната натрия, фосфата калия, порошкообразного метоксида натрия, порошкообразного третбутоксида калия и их комбинаций.Embodiment 18. The method of Embodiment 17, wherein the inorganic base is selected from powdered sodium hydroxide, powdered potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate, powdered sodium methoxide, powdered potassium tert-butoxide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 19. Способ по варианту осуществления 17, где растворитель выбран из толуола, Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида, №метил-2-пирролидона, NMP, сульфолана, триглима, диглима и их комбинаций.Embodiment 19. The method of Embodiment 17, wherein the solvent is selected from toluene, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, NMP, sulfolane, triglyme, diglyme, and combinations thereof.
Вариант осуществления 20. Способ по варианту осуществления 17, где добавка выбрана из йодида калия, катализатора фазового переноса и их комбинаций.Embodiment 20. The method of Embodiment 17, wherein the additive is selected from potassium iodide, a phase transfer catalyst, and combinations thereof.
Вариант осуществления 21. Способ по варианту осуществления 17, где катализатор фазового переноса выбран из бутиламмония хлорида, тетрабутиламмония бромида, аликват-336, 18-краун-6 и их комбинаций.Embodiment 21. The method of Embodiment 17, wherein the phase transfer catalyst is selected from butylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, aliquat-336, 18-crown-6, and combinations thereof.
Вариант осуществления 22. Способ по варианту осуществления 17, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 140°С до приблизительно 200°С.Embodiment 22. The method of Embodiment 17, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 140°C to about 200°C.
Вариант осуществления 23. Способ по варианту осуществления 17, где соединение формулы II получают в соответствии со способом, включающим:Embodiment 23. The method of embodiment 17, wherein the compound of formula II is prepared in accordance with a method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы II) forming a mixture containing A) a compound of formula I
- 9 046383- 9 046383
где каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой галоген;wherein each of R1, R2 and R3 independently represents a halogen;
B) необязательно дегалогенирующий реагент;B) optionally a dehalogenating reagent;
C) восстановитель; иC) reducing agent; And
D) растворитель; иD) solvent; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 24. Способ по варианту осуществления 23, где растворитель выбран из уксусной кислоты, воды, толуола, п-дихлорбензола, К,К-диметилформамида, К,К-диметилацетамида, сульфолана, К-метил-2-пирролидона (NMP) и их комбинаций.Embodiment 24. The method of Embodiment 23, wherein the solvent is selected from acetic acid, water, toluene, p-dichlorobenzene, K,K-dimethylformamide, K,K-dimethylacetamide, sulfolane, K-methyl-2-pyrrolidone (NMP) and their combinations.
Вариант осуществления 25. Способ по варианту осуществления 23, где восстановитель выбран из сульфита натрия, бисульфита натрия, гипосульфита натрия, тиосульфата натрия, гидросульфида натрия, сульфата натрия и их комбинаций.Embodiment 25. The method of Embodiment 23, wherein the reducing agent is selected from sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium hyposulfite, sodium thiosulfate, sodium hydrosulfide, sodium sulfate, and combinations thereof.
Вариант осуществления 26. Способ по варианту осуществления 23, где дегалогенирующий реагент выбран из йодида натрия, йода, йодида натрия, тетра-н-бутиламмония йодида и их комбинаций.Embodiment 26. The method of Embodiment 23, wherein the dehalogenating reagent is selected from sodium iodide, iodine, sodium iodide, tetra-n-butylammonium iodide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 27. Способ по варианту осуществления 23, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 180°С.Embodiment 27. The method of Embodiment 23, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 100°C to about 180°C.
Вариант осуществления 28. Способ по варианту осуществления 23, где соединение формулы I получают в соответствии со способом, включающим:Embodiment 28. The method of Embodiment 23, wherein the compound of formula I is prepared in accordance with a method comprising:
I) формирование смеси, содержащей:I) forming a mixture containing:
A) пиразол или производное пиразола;A) pyrazole or pyrazole derivative;
B) галогенирующий реагент;B) halogenating reagent;
C) воду; иC) water; And
D) необязательно растворитель; иD) optionally a solvent; And
E) необязательно неорганическое основание; иE) optionally an inorganic base; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 29. Способ по варианту осуществления 28, где галогенирующий реагент включает:Embodiment 29. The method of Embodiment 28, wherein the halogenating reagent includes:
A) реагент, выбранный из бромоводорода, брома, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5диметилгилгидантоина, бромида натрия, бромида калия и их комбинаций; иA) a reagent selected from hydrogen bromide, bromine, N-bromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5dimethylgilhydantoin, sodium bromide, potassium bromide, and combinations thereof; And
B) необязательно перекись водорода.B) optionally hydrogen peroxide.
Вариант осуществления 30. Способ по варианту осуществления 28, где неорганическое основание выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.Embodiment 30. The method of Embodiment 28, wherein the inorganic base is selected from powdered sodium hydroxide, sodium hydroxide solution, powdered sodium acetate, and combinations thereof.
Вариант осуществления 31. Способ по варианту осуществления 28, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 70°С.Embodiment 31. The method of Embodiment 28, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 0°C to about 70°C.
Вариант осуществления 32. Способ получения соединения формулы VEmbodiment 32: Method for preparing a compound of formula V
где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и R12 выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила, при этом способ включает:wherein each of R 5 -R 10 is independently selected from hydrogen and halogen; and R 12 is selected from ether, ester and nitrile, the method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы IIII) forming a mixture containing A) a compound of formula III
- 10 046383- 10 046383
где R4 представляет собой галоген; и каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена;where R4 represents halogen; and each of R5 to R10 is independently selected from hydrogen and halogen;
B) первый растворитель;B) first solvent;
C) второй растворитель;C) second solvent;
D) соединение, содержащее металл; иD) a compound containing metal; And
E) необязательно добавку; иE) optionally an additive; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 33. Способ по варианту осуществления 32, где соединение, содержащее металл, выбрано из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения.Embodiment 33. The method of Embodiment 32, wherein the metal-containing compound is selected from a Grignard reagent and a lithium-containing compound.
Вариант осуществления 34. Способ по варианту осуществления 33, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl и их комбинаций.Embodiment 34. The method of Embodiment 33, wherein the Grignard reagent is selected from MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, and combinations thereof.
Вариант осуществления 35. Способ по варианту осуществления 34, где реагентом Гриньяра является iPrMgBr.Embodiment 35. The method of Embodiment 34, wherein the Grignard reagent is iPrMgBr.
Вариант осуществления 36. Способ по варианту осуществления 33, где литийсодержащим соединением является nBuLi.Embodiment 36. The method of Embodiment 33, wherein the lithium-containing compound is nBuLi.
Вариант осуществления 37. Способ по варианту осуществления 32, где первый растворитель выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций.Embodiment 37. The method of Embodiment 32, wherein the first solvent is selected from THF, toluene, 1,4-dioxane, Me-THF, and combinations thereof.
Вариант осуществления 38. Способ по варианту осуществления 37, где первым растворителем является THF.Embodiment 38. The method of Embodiment 37, wherein the first solvent is THF.
Вариант осуществления 39. Способ по варианту осуществления 32, где второй растворитель выбран из диметилкарбоната, К,К-диметилацетамида и их комбинаций.Embodiment 39. The method of Embodiment 32, wherein the second solvent is selected from dimethyl carbonate, K,K-dimethylacetamide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 40. Способ по варианту осуществления 39, где вторым растворителем является диметилкарбонат.Embodiment 40. The method of Embodiment 39, wherein the second solvent is dimethyl carbonate.
Вариант осуществления 41. Способ по варианту осуществления 32, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С.Embodiment 41. The method of Embodiment 32, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 0°C to about 60°C.
Вариант осуществления 42. Способ по варианту осуществления 41, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С.Embodiment 42 The method of Embodiment 41, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 0°C to about 30°C.
Вариант осуществления 43. Способ по варианту осуществления 32, где каждый R4, R5 и R6 формулы III независимо представляет собой водород.Embodiment 43. The method of Embodiment 32, wherein R 4 , R 5 and R 6 of Formula III are each independently hydrogen.
Вариант осуществления 44. Соединение формулы VEmbodiment 44: Compound of Formula V
(формула V), где R5 представляет собой водород;(formula V) wherein R5 is hydrogen;
каждый из R6 и R10 независимо представляет собой галоген;R6 and R10 are each independently halogen;
каждый из R7-R9 независимо выбран из водорода и галогена; иR7 to R9 are each independently selected from hydrogen and halogen; And
R12 представляет собой нитрил.R12 is nitrile.
Вариант осуществления 45. Соединение по варианте осуществления 44, где соединение представляет собойEmbodiment 45: The connection of Embodiment 44, wherein the connection is
- 11 046383- 11 046383
Вариант осуществления 46. Способ получения соединения формулы IIIEmbodiment 46: Method for preparing a compound of formula III
где каждый из R4-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород, при этом способ включает:wherein each of R 4 -R 10 is independently selected from hydrogen and halogen; and wherein at least one of R4, R5 and R6 is hydrogen, the method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы III) forming a mixture containing A) a compound of formula II
где каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена; где по меньшей мере один изwherein R4, R5 and R6 are each independently selected from hydrogen and halogen; where at least one of
R4, R5 и R6 представляет собой водород; и где соединение формулы II получают в соответствии со способом, включающим i) формирование смеси, содержащей а) соединение формулы IR4, R5 and R6 represent hydrogen; and wherein the compound of formula II is prepared in accordance with a method comprising i) forming a mixture containing a) a compound of formula I
где каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой галоген; b) необязательно дегалогенирующий реагент;wherein each of R1, R2 and R3 independently represents a halogen; b) optionally a dehalogenating reagent;
c) восстановитель; иc) reducing agent; And
d) растворитель; и ii) обеспечение реакции в смеси;d) solvent; and ii) causing the mixture to react;
В) соединение формулы IVB) compound of formula IV
где каждый из R7-R11 независимо выбран из водорода и галогена;wherein each of R7-R11 is independently selected from hydrogen and halogen;
C) растворитель;C) solvent;
D) неорганическое основание; иD) inorganic base; And
E) необязательно добавку; иE) optionally an additive; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 47. Способ по варианту осуществления 46, где неорганическое основание выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, порошкообразного гидроксида калия, карбоната каEmbodiment 47. The method of Embodiment 46, wherein the inorganic base is selected from powdered sodium hydroxide, powdered potassium hydroxide, calcium carbonate
- 12 046383 лия, карбоната натрия, фосфата калия, порошкообразного метоксида натрия, порошкообразного третбутоксида калия и их комбинаций.- 12 046383 lithium, sodium carbonate, potassium phosphate, powdered sodium methoxide, powdered potassium tertbutoxide and combinations thereof.
Вариант осуществления 48. Способ по варианту осуществления 46, где растворитель С) выбран из толуола, К,К-диметилформамида, К,К-диметилацетамида, К-метил-2-пирролидона, NMP, сульфолана, диглима, триглима и их комбинаций.Embodiment 48. The method of Embodiment 46, wherein solvent C) is selected from toluene, K,K-dimethylformamide, K,K-dimethylacetamide, K-methyl-2-pyrrolidone, NMP, sulfolane, diglyme, triglyme, and combinations thereof.
Вариант осуществления 49. Способ по варианту осуществления 46, где добавка выбрана из йодида калия, катализатора фазового переноса и их комбинаций.Embodiment 49. The method of Embodiment 46, wherein the additive is selected from potassium iodide, a phase transfer catalyst, and combinations thereof.
Вариант осуществления 50. Способ по варианту осуществления 49, где катализатор фазового переноса выбран из бутиламмония хлорида, тетрабутиламмония бромида, аликват-336, 18-краун-6 и их комбинаций.Embodiment 50. The method of Embodiment 49, wherein the phase transfer catalyst is selected from butylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, aliquat-336, 18-crown-6, and combinations thereof.
Вариант осуществления 51. Способ по варианту осуществления 46, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 140°С до приблизительно 200°С.Embodiment 51 The method of Embodiment 46, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 140°C to about 200°C.
Вариант осуществления 52. Способ по варианту осуществления 46, где растворитель d) выбран из уксусной кислоты, воды, толуола, ААдиметидформамида, ААдиметидадетамида и их комбинаций.Embodiment 52. The method of Embodiment 46, wherein the solvent d) is selected from acetic acid, water, toluene, AAdimethylformamide, AAdimethyladetamide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 53. Способ по варианту осуществления 46, где восстановитель выбран из сульфита натрия, бисульфита натрия, гипосульфита натрия, тиосульфата натрия, гидросульфида натрия, сульфата натрия и их комбинаций.Embodiment 53. The method of Embodiment 46, wherein the reducing agent is selected from sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium hyposulfite, sodium thiosulfate, sodium hydrosulfide, sodium sulfate, and combinations thereof.
Вариант осуществления 54. Способ по варианту осуществления 46, где дегалогенирующий реагент выбран из йодида натрия, йода, йодида натрия, тетра-н-бутиламмония йодида и их комбинаций.Embodiment 54. The method of Embodiment 46, wherein the dehalogenating reagent is selected from sodium iodide, iodine, sodium iodide, tetra-n-butylammonium iodide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 55. Способ по варианту осуществления 46, где стадию ii) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 180°С.Embodiment 55. The method of Embodiment 46, wherein process step ii) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 100°C to about 180°C.
Вариант осуществления 56. Способ по варианту осуществления 46, где соединение формулы I получают в соответствии со способом, включающим:Embodiment 56. The method of Embodiment 46, wherein the compound of formula I is prepared in accordance with a method comprising:
I) формирование смеси, содержащей:I) forming a mixture containing:
A) пиразол или производное пиразола;A) pyrazole or pyrazole derivative;
B) галогенирующий реагент;B) halogenating reagent;
C) воду; иC) water; And
D) необязательно растворитель; иD) optionally a solvent; And
E) необязательно неорганическое основание; иE) optionally an inorganic base; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 57. Способ по варианту осуществления 56, где галогенирующий реагент включает:Embodiment 57. The method of Embodiment 56, wherein the halogenating reagent includes:
A) реагент, выбранный из бромоводорода, брома, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5диметилгилгидантоина, бромида натрия, бромида калия и их комбинаций; иA) a reagent selected from hydrogen bromide, bromine, N-bromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5dimethylgilhydantoin, sodium bromide, potassium bromide, and combinations thereof; And
B) необязательно перекись водорода.B) optionally hydrogen peroxide.
Вариант осуществления 58. Способ по варианту осуществления 56, где неорганическое основание выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.Embodiment 58. The method of Embodiment 56, wherein the inorganic base is selected from powdered sodium hydroxide, sodium hydroxide solution, powdered sodium acetate, and combinations thereof.
Вариант осуществления 59. Способ по варианту осуществления 56, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 70°С.Embodiment 59 The method of Embodiment 56, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 0°C to about 70°C.
Вариант осуществления 60. Способ получения соединения формулы IIEmbodiment 60: Method for preparing a compound of formula II
где каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород, при этом способ включает I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы Iwherein R4 , R5 and R6 are each independently selected from hydrogen and halogen; and wherein at least one of R4, R5 and R6 is hydrogen, the method comprising I) forming a mixture containing A) a compound of formula I
где каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой галоген; и где соединение формулы I получают в соответствии со способом, включающим:wherein R 1 , R 2 and R 3 are each independently halogen; and wherein the compound of formula I is prepared in accordance with a method comprising:
i) формирование смеси, содержащей:i) forming a mixture containing:
- 13 046383- 13 046383
а) пиразол или производное пиразола;a) pyrazole or pyrazole derivative;
b) галогенирующий реагент;b) a halogenating reagent;
с) воду; иc) water; And
d) необязательно растворитель; иd) optionally a solvent; And
e) необязательно неорганическое основание; и ii) обеспечение реакции в смеси;e) optionally an inorganic base; and ii) causing the mixture to react;
B) необязательно дегалогенирующий реагент;B) optionally a dehalogenating reagent;
C) восстановитель; иC) reducing agent; And
D) растворитель; иD) solvent; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 61-I. Способ по варианту осуществления 60, где растворитель в d) выбран из алканов, простых эфиров, галогенированных растворителей, сложных эфиров, воды и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления галогенированный растворитель выбран из дихлорметана, метиленхлорида, трихлорэтилена и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления растворитель класса сложных эфиров выбран из бутилацетата, втор-бутилацетата, трет-бутилацетата и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления растворителем является растворитель класса простых эфиров, выбранный из метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ), диэтилового эфира (Et2O) и их комбинаций.Embodiment 61-I. The method of embodiment 60, wherein the solvent in d) is selected from alkanes, ethers, halogenated solvents, esters, water, and combinations thereof. In some embodiments, the halogenated solvent is selected from dichloromethane, methylene chloride, trichlorethylene, and combinations thereof. In some embodiments, the ester class solvent is selected from butyl acetate, sec-butyl acetate, tert-butyl acetate, and combinations thereof. In some embodiments, the solvent is an ether solvent selected from methyl tert-butyl ether (MTBE), diethyl ether (Et2O), and combinations thereof.
Вариант осуществления 61-II. Способ по варианту осуществления 60, где растворитель D) выбран из уксусной кислоты, воды, толуола, К,К-диметилформамида, К,К-диметилацетамида и их комбинаций.Embodiment 61-II. The method of embodiment 60, wherein the solvent D) is selected from acetic acid, water, toluene, K,K-dimethylformamide, K,K-dimethylacetamide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 62. Способ по варианту осуществления 60, где восстановитель выбран из сульфита натрия, бисульфита натрия, гипосульфита натрия, тиосульфата натрия, гидросульфида натрия, сульфата натрия и их комбинаций.Embodiment 62. The method of Embodiment 60, wherein the reducing agent is selected from sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium hyposulfite, sodium thiosulfate, sodium hydrosulfide, sodium sulfate, and combinations thereof.
Вариант осуществления 63. Способ по варианту осуществления 60, где дегалогенирующий реагент выбран из йодида натрия, йода, йодида калия, тетра-н-бутиламмония йодида и их комбинаций.Embodiment 63. The method of Embodiment 60, wherein the dehalogenating reagent is selected from sodium iodide, iodine, potassium iodide, tetra-n-butylammonium iodide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 64. Способ по варианту осуществления 60, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 180°С.Embodiment 64. The method of Embodiment 60, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 100°C to about 180°C.
Вариант осуществления 65. Способ по варианту осуществления 60, где галогенирующий реагент содержит:Embodiment 65. The method of Embodiment 60, wherein the halogenating reagent contains:
A) реагент, выбранный из бромоводорода, брома, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5диметилгилгидантоина, бромида натрия, бромида калия и их комбинаций; иA) a reagent selected from hydrogen bromide, bromine, N-bromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5dimethylgilhydantoin, sodium bromide, potassium bromide, and combinations thereof; And
B) необязательно перекись водорода.B) optionally hydrogen peroxide.
Вариант осуществления 66. Способ по варианту осуществления 60, где неорганическое основание выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.Embodiment 66. The method of Embodiment 60, wherein the inorganic base is selected from powdered sodium hydroxide, sodium hydroxide solution, powdered sodium acetate, and combinations thereof.
Вариант осуществления 67. Способ по варианту осуществления 60, где стадию ii) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 70°С.Embodiment 67. The method of Embodiment 60, wherein process step ii) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 0°C to about 70°C.
Вариант осуществления 68. Способ получения соединения формулы VI (формула VI), где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и R13 представляет собой органическую кислоту, при этом способ включает I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы VEmbodiment 68. A process for preparing a compound of formula VI (formula VI), wherein each of R 5 -R 10 is independently selected from hydrogen and halogen; and R 13 is an organic acid, the method comprising I) forming a mixture containing A) a compound of formula V
- 14 046383- 14 046383
где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена;wherein each of R5-R10 is independently selected from hydrogen and halogen;
R12 выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила; и где соединение формулы V получают в соответствии со способом, включающим:R12 is selected from ether, ester and nitrile; and wherein the compound of formula V is prepared in accordance with a method comprising:
i) формирование смеси, содержащей а) соединение формулы IIIi) forming a mixture containing a) a compound of formula III
где каждый из R4-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород;wherein each of R4-R10 is independently selected from hydrogen and halogen; and where at least one of R4, R5 and R6 is hydrogen;
b) цианистый реагент;b) cyanide reagent;
c) растворитель;c) solvent;
d) соединение, содержащее металл; иd) compound containing metal; And
e) необязательно добавку; и ii) обеспечение реакции в смеси; и В) кислоту; иe) optionally an additive; and ii) causing the mixture to react; and B) acid; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 69. Способ по варианту осуществления 68, где кислота выбрана из H2SO4, HCl и их комбинаций.Embodiment 69. The method of Embodiment 68, wherein the acid is selected from H2SO4 , HCl, and combinations thereof.
Вариант осуществления 70. Способ по варианту осуществления 68, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно 100°С.Embodiment 70. The method of Embodiment 68, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 50°C to about 100°C.
Вариант осуществления 71. Способ по варианту осуществления 68, где соединение, содержащее металл, представляет собой катализатор на основе переходного металла.Embodiment 71 The method of Embodiment 68, wherein the metal containing compound is a transition metal catalyst.
Вариант осуществления 72. Способ по варианту осуществления 71, где катализатором на основе переходного металла является йодид меди.Embodiment 72. The method of Embodiment 71, wherein the transition metal catalyst is copper iodide.
Вариант осуществления 73. Способ по варианту осуществления 68, где цианистый реагент выбран из цианида натрия, цианида медиф, цианида цинка и их комбинаций.Embodiment 73. The method of Embodiment 68, wherein the cyanide reagent is selected from sodium cyanide, medip cyanide, zinc cyanide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 74. Способ по варианту осуществления 73, где цианистым реагентом явля ется цианид натрия.Embodiment 74. The method of Embodiment 73, wherein the cyanide reactant is sodium cyanide.
Вариант осуществления 75. Способ по варианту осуществления 68, где растворитель выбран из Nметил-2-пирролидона (NMP), ацетонитрила, диглима, триглима, этиленгликоля, пропиленгликоля, этанола, изобутанола, и спиртов, и сульфолана, диметилкарбоната, Н^диметилацетамида и их комбинаций.Embodiment 75. The method of Embodiment 68, wherein the solvent is selected from Nmethyl-2-pyrrolidone (NMP), acetonitrile, diglyme, triglyme, ethylene glycol, propylene glycol, ethanol, isobutanol, and alcohols, and sulfolane, dimethyl carbonate, N^dimethylacetamide, and their combinations.
Вариант осуществления 76. Способ по варианту осуществления 75, где растворителем является ^^диметилацетамид или диглим.Embodiment 76. The method of Embodiment 75, wherein the solvent is ^^dimethylacetamide or diglyme.
Вариант осуществления 77. Способ по варианту осуществления 68, где стадию ii) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 120°С до приблизительно 150°С.Embodiment 77. The method of Embodiment 68, wherein process step ii) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 120°C to about 150°C.
Вариант осуществления 78. Способ по варианту осуществления 77, где стадию ii) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 130°С до приблизительно 140°С.Embodiment 78. The method of Embodiment 77, wherein process step ii) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 130°C to about 140°C.
Вариант осуществления 79. Способ по варианту осуществления 68, где добавка выбрана из йодидаEmbodiment 79. The method of Embodiment 68, wherein the additive is selected from iodide.
- 15 046383 калия, катализатора фазового переноса и их комбинаций.- 15 046383 potassium, phase transfer catalyst and combinations thereof.
Вариант осуществления 80. Способ по варианту осуществления 79, где добавкой является йодид калия.Embodiment 80. The method of Embodiment 79, wherein the additive is potassium iodide.
Вариант осуществления 81. Способ по варианту осуществления 68, где каждый R4, R5 и R6 формулы III независимо представляет собой водород.Embodiment 81. The method of Embodiment 68, wherein R4, R5 and R6 of Formula III are each independently hydrogen.
Вариант осуществления 82. Способ по варианту осуществления 68, где соединение формулы III получают в соответствии со способом, включающим:Embodiment 82. The method of Embodiment 68, wherein the compound of formula III is prepared in accordance with a method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы III) forming a mixture containing A) a compound of formula II
Rs Re .X н (формула II), где каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород; В) соединение формулы IVRs Re .X n (formula II), wherein R4, R5 and R6 are each independently selected from hydrogen and halogen; and where at least one of R4, R5 and R6 is hydrogen; B) compound of formula IV
RS R S
Re^ 99 zz-Rio R7 n Rn (формула IV), где каждый из R7-Rn независимо выбран из водорода и галогена;Re^ 99 zz-Rio R 7 n R n (formula IV), wherein each of R 7 -Rn is independently selected from hydrogen and halogen;
C) растворитель;C) solvent;
D) неорганическое основание; иD) inorganic base; And
E) необязательно добавку; иE) optionally an additive; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 83. Способ по варианту осуществления 82, где неорганическое основание выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, порошкообразного гидроксида калия, карбоната калия, фосфата калия, порошкообразного метоксида натрия, порошкообразного трет-бутоксида калия и их комбинаций.Embodiment 83. The method of Embodiment 82, wherein the inorganic base is selected from powdered sodium hydroxide, powdered potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium phosphate, powdered sodium methoxide, powdered potassium tert-butoxide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 84. Способ по варианту осуществления 82, где растворитель выбран из толуола, К,К-диметилформамида, К,К-диметилацетамида, К-метил-2-пирролидона и их комбинаций.Embodiment 84. The method of Embodiment 82, wherein the solvent is selected from toluene, K,K-dimethylformamide, K,K-dimethylacetamide, K-methyl-2-pyrrolidone, and combinations thereof.
Вариант осуществления 85. Способ по варианту осуществления 82, где добавка выбрана из йодида калия, катализатора фазового переноса и их комбинаций.Embodiment 85. The method of Embodiment 82, wherein the additive is selected from potassium iodide, a phase transfer catalyst, and combinations thereof.
Вариант осуществления 86. Способ по варианту осуществления 85, где катализатор фазового переноса выбран из бутиламмония хлорида, тетрабутиламмония бромида, аликват-336, 18-краун-6 и их комбинаций.Embodiment 86. The method of Embodiment 85, wherein the phase transfer catalyst is selected from butylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, aliquat-336, 18-crown-6, and combinations thereof.
Вариант осуществления 87. Способ по варианту осуществления 82, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 140°С до приблизительно 200°С.Embodiment 87 The method of Embodiment 82, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 140°C to about 200°C.
Вариант осуществления 88. Способ по варианту осуществления 82, где соединение формулы II получено в соответствии со способом, включающим:Embodiment 88. The method of Embodiment 82, wherein the compound of formula II is prepared in accordance with a method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы II) forming a mixture containing A) a compound of formula I
где каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой галоген;wherein each of R 1 , R 2 and R 3 independently represents a halogen;
B) необязательно дегалогенирующий реагент;B) optionally a dehalogenating reagent;
C) восстановитель; иC) reducing agent; And
D) растворитель; иD) solvent; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 89. Способ по варианту осуществления 88, где растворитель выбран из уксусной кислоты, воды, толуола, К,К-диметилформамида, К,К-диметилацетамида и их комбинаций.Embodiment 89. The method of Embodiment 88, wherein the solvent is selected from acetic acid, water, toluene, K,K-dimethylformamide, K,K-dimethylacetamide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 90. Способ по варианту осуществления 88, где восстановитель выбран из сульфита натрия, бисульфита натрия, гипосульфита натрия, тиосульфата натрия, гидросульфида натрия, сульфата натрия и их комбинаций.Embodiment 90. The method of Embodiment 88, wherein the reducing agent is selected from sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium hyposulfite, sodium thiosulfate, sodium hydrosulfide, sodium sulfate, and combinations thereof.
Вариант осуществления 91. Способ по варианту осуществления 88, где дегалогенирующий реагент выбран из йодида натрия, йода, йодида калия, тетра-н-бутиламмония йодида и их комбинаций.Embodiment 91. The method of Embodiment 88, wherein the dehalogenating reagent is selected from sodium iodide, iodine, potassium iodide, tetra-n-butylammonium iodide, and combinations thereof.
- 16 046383- 16 046383
Вариант осуществления 92. Способ по варианту осуществления 88, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 180°С.Embodiment 92. The method of Embodiment 88, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 100°C to about 180°C.
Вариант осуществления 93. Способ по варианту осуществления 88, где соединение формулы I получают в соответствии со способом, включающим:Embodiment 93. The method of Embodiment 88, wherein the compound of formula I is prepared in accordance with a method comprising:
I) формирование смеси, содержащей:I) forming a mixture containing:
A) пиразол или производное пиразола;A) pyrazole or pyrazole derivative;
B) галогенирующий реагент;B) halogenating reagent;
C) воду; иC) water; And
D) необязательно растворитель; иD) optionally a solvent; And
E) необязательно неорганическое основание; иE) optionally an inorganic base; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 94. Способ по варианту осуществления 93, где галогенирующий реагент включает:Embodiment 94. The method of Embodiment 93, wherein the halogenating reagent includes:
A) реагент, выбранный из бромоводорода, брома, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5диметилгилгидантоина, бромида натрия, бромида калия и их комбинаций; иA) a reagent selected from hydrogen bromide, bromine, N-bromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5dimethylgilhydantoin, sodium bromide, potassium bromide, and combinations thereof; And
B) необязательно перекись водорода.B) optionally hydrogen peroxide.
Вариант осуществления 95. Способ по варианту осуществления 93, где неорганическое основание выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.Embodiment 95. The method of Embodiment 93, wherein the inorganic base is selected from powdered sodium hydroxide, sodium hydroxide solution, powdered sodium acetate, and combinations thereof.
Вариант осуществления 95-I. Способ по варианту осуществления 93, где растворитель выбран из алканов, простых эфиров, галогенированных растворителей, сложных эфиров, воды и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления галогенированный растворитель выбран из дихлорметана, метиленхлорида, трихлорэтилена и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления растворитель класса сложных эфиров выбран из бутилацетата, втор-бутилацетата, трет-бутилацетата и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления растворителем является растворитель класса простых эфиров, выбранный из метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ), диэтилового эфира (Et2O) и их комбинаций.Embodiment 95-I. The method of embodiment 93, wherein the solvent is selected from alkanes, ethers, halogenated solvents, esters, water, and combinations thereof. In some embodiments, the halogenated solvent is selected from dichloromethane, methylene chloride, trichlorethylene, and combinations thereof. In some embodiments, the ester class solvent is selected from butyl acetate, sec-butyl acetate, tert-butyl acetate, and combinations thereof. In some embodiments, the solvent is an ether solvent selected from methyl tert-butyl ether (MTBE), diethyl ether (Et2O), and combinations thereof.
Вариант осуществления 96. Способ по варианту осуществления 93, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 70°С.Embodiment 96. The method of Embodiment 93, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 0°C to about 70°C.
Вариант осуществления 97. Способ получения соединения формулы V (формула V), где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и R12 выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила, при этом способ включает:Embodiment 97: A process for preparing a compound of formula V (formula V), wherein R5 to R10 are each independently selected from hydrogen and halogen; and R 12 is selected from ether, ester and nitrile, the method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы III (формула III), где R4 представляет собой галоген; и каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена;I) forming a mixture containing A) a compound of formula III (formula III), wherein R 4 represents a halogen; and each of R5 to R10 is independently selected from hydrogen and halogen;
B) цианистый реагент;B) cyanide reagent;
C) растворитель;C) solvent;
- 17 046383- 17 046383
d) соединение, содержащее металл, иd) a compound containing metal, and
Е) необязательно добавку; иE) optionally an additive; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 98. Способ по варианту осуществления 97, где соединение, содержащее металл, представляет собой катализатор на основе переходного металла.Embodiment 98. The method of Embodiment 97, wherein the metal containing compound is a transition metal catalyst.
Вариант осуществления 99. Способ по варианту осуществления 98, где катализатор на основе переходного металла выбран из йодида меди, бромида меди, оксида меди и их комбинаций.Embodiment 99. The method of Embodiment 98, wherein the transition metal catalyst is selected from copper iodide, copper bromide, copper oxide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 100. Способ по варианту осуществления 99, где катализатором на основе переходного металла является йодид меди.Embodiment 100. The method of Embodiment 99, wherein the transition metal catalyst is copper iodide.
Вариант осуществления 101. Способ по варианту осуществления 97, где цианистый реагент выбран из цианида натрия, цианида меди (I), цианида цинка и их комбинаций.Embodiment 101. The method of Embodiment 97, wherein the cyanide reagent is selected from sodium cyanide, copper(I) cyanide, zinc cyanide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 102. Способ по варианту осуществления 101, где цианистым реагентом яв ляется цианид натрия.Embodiment 102. The method of Embodiment 101, wherein the cyanide reactant is sodium cyanide.
Вариант осуществления 103. Способ по варианту осуществления 97, где растворитель выбран из Nметил-2-пирролидона (NMP), ацетонитрила, диглима, триглима, этиленгликоля, пропиленгликоля, этанола, изобутанола, и спиртов, и сульфолана, диметилкарбоната, Ν,Ν-диметилацетамида и их комбинаций.Embodiment 103. The method of Embodiment 97, wherein the solvent is selected from Nmethyl-2-pyrrolidone (NMP), acetonitrile, diglyme, triglyme, ethylene glycol, propylene glycol, ethanol, isobutanol, and alcohols, and sulfolane, dimethyl carbonate, N,N-dimethylacetamide and their combinations.
Вариант осуществления 104. Способ по варианту осуществления 103, где растворителем является Ν,Ν-диметилацетамид или диглим.Embodiment 104. The method of Embodiment 103, wherein the solvent is N,N-dimethylacetamide or diglyme.
Вариант осуществления 105. Способ по варианту осуществления 97, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 120°С до приблизительно 150°С.Embodiment 105. The method of Embodiment 97, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 120°C to about 150°C.
Вариант осуществления 106. Способ по варианту осуществления 105, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 130°С до приблизительно 140°С.Embodiment 106 The method of Embodiment 105, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 130°C to about 140°C.
Вариант осуществления 107. Способ по варианту осуществления 97, где добавка выбрана из йодида калия, катализатора фазового переноса и их комбинаций.Embodiment 107. The method of Embodiment 97, wherein the additive is selected from potassium iodide, a phase transfer catalyst, and combinations thereof.
Вариант осуществления 108. Способ по варианту осуществления 107, где добавкой является йодид калия.Embodiment 108. The method of Embodiment 107, wherein the additive is potassium iodide.
Вариант осуществления 109. Способ по варианту осуществления 97, где каждый R4, R5 и R6 форму лы III независимо представляет собой водород.Embodiment 109. The method of Embodiment 97, wherein R4, R5 and R6 of Formula III are each independently hydrogen.
Вариант осуществления 110. Способ получения соединения формулы II-АEmbodiment 110: Method for preparing a compound of formula II-A
где М выбран из щелочных металлов и щелочно-земельных металлов; каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород, при этом способ включает:where M is selected from alkali metals and alkaline earth metals; R4, R5 and R6 are each independently selected from hydrogen and halogen; and wherein at least one of R4, R5 and R6 is hydrogen, the method comprising:
I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы II) forming a mixture containing A) a compound of formula I
где каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой галоген; и где соединение формулы I получают в соответствии со способом, включающим:wherein R1, R2 and R3 are each independently halogen; and wherein the compound of formula I is prepared in accordance with a method comprising:
i) формирование смеси, содержащей:i) forming a mixture containing:
а) пиразол или производное пиразола;a) pyrazole or pyrazole derivative;
b) галогенирующий реагент;b) a halogenating reagent;
с) воду; иc) water; And
d) необязательно неорганическое основание; и ii) обеспечение реакции в смеси;d) optionally an inorganic base; and ii) causing the mixture to react;
В) необязательно дегалогенирующий реагент;B) optionally a dehalogenating reagent;
C) восстановитель; иC) reducing agent; And
D) растворитель; иD) solvent; And
II) обеспечение реакции в смеси.ii) ensuring the reaction in the mixture.
Вариант осуществления 111-I. Способ по варианту осуществления 60, где растворитель в d) выбран из алканов, простых эфиров, галогенированных растворителей, сложных эфиров, воды и их комбинаций.Embodiment 111-I. The method of embodiment 60, wherein the solvent in d) is selected from alkanes, ethers, halogenated solvents, esters, water, and combinations thereof.
- 18 046383- 18 046383
В некоторых вариантах осуществления галогенированный растворитель выбран из дихлорметана, метиленхлорида, трихлорэтилена и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления растворитель класса сложных эфиров выбран из бутилацетата, втор-бутилацетата, трет-бутилацетата и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления растворителем является растворитель класса простых эфиров, выбранный из метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ), диэтилового эфира (Et2O) и их комбинаций.In some embodiments, the halogenated solvent is selected from dichloromethane, methylene chloride, trichlorethylene, and combinations thereof. In some embodiments, the ester class solvent is selected from butyl acetate, sec-butyl acetate, tert-butyl acetate, and combinations thereof. In some embodiments, the solvent is an ether solvent selected from methyl tert-butyl ether (MTBE), diethyl ether (Et2O), and combinations thereof.
Вариант осуществления 111-II. Способ по варианту осуществления 110, где растворитель D) выбран из уксусной кислоты, воды, толуола, Н^диметилформамида, Н^диметилацетамида и их комбинаций.Embodiment 111-II. The method of embodiment 110, wherein the solvent D) is selected from acetic acid, water, toluene, H^dimethylformamide, H^dimethylacetamide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 112. Способ по варианту осуществления 110, где восстановитель выбран из сульфита натрия, бисульфита натрия, гипосульфита натрия, тиосульфата натрия, гидросульфида натрия, сульфата натрия и их комбинаций.Embodiment 112. The method of Embodiment 110, wherein the reducing agent is selected from sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium hyposulfite, sodium thiosulfate, sodium hydrosulfide, sodium sulfate, and combinations thereof.
Вариант осуществления 113. Способ по варианту осуществления 110, где дегалогенирующий реагент выбран из йодида натрия, йода, йодида калия, тетра-н-бутиламмония йодида и их комбинаций.Embodiment 113. The method of Embodiment 110, wherein the dehalogenating reagent is selected from sodium iodide, iodine, potassium iodide, tetra-n-butylammonium iodide, and combinations thereof.
Вариант осуществления 114. Способ по варианту осуществления 110, где стадию II) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 180°С.Embodiment 114 The method of Embodiment 110, wherein process step II) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 100°C to about 180°C.
Вариант осуществления 115. Способ по варианту осуществления 110, где галогенирующий реагент включает:Embodiment 115. The method of Embodiment 110, wherein the halogenating reagent includes:
A) реагент, выбранный из бромоводорода, брома, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5диметилгилгидантоина, бромида натрия, бромида калия и их комбинаций; иA) a reagent selected from hydrogen bromide, bromine, N-bromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5dimethylgilhydantoin, sodium bromide, potassium bromide, and combinations thereof; And
B) необязательно перекись водорода.B) optionally hydrogen peroxide.
Вариант осуществления 116. Способ по варианту осуществления 110, где неорганическое основание выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.Embodiment 116. The method of Embodiment 110, wherein the inorganic base is selected from powdered sodium hydroxide, sodium hydroxide solution, powdered sodium acetate, and combinations thereof.
Вариант осуществления 117. Способ по варианту осуществления 110, где стадию ii) способа, на которой осуществляют обеспечение реакции в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 70°С.Embodiment 117 The method of embodiment 110, wherein process step ii) of causing the mixture to react is carried out at a reaction temperature ranging from about 0°C to about 70°C.
Вариант осуществления 118. Способ по варианту осуществления 110, где М выбран из лития, на трия, калия, кальция и магния.Embodiment 118. The method of Embodiment 110, wherein M is selected from lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium.
Вариант осуществления 119. Способ по варианту осуществления 110, где соединение формулы II-А представляет собойEmbodiment 119. The method of Embodiment 110, wherein the compound of formula II-A is
Вариант осуществления 120. Соединение формулы II-АEmbodiment 120: Compound of Formula II-A
где М выбран из щелочных металлов и щелочно-земельных металлов; каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород.where M is selected from alkali metals and alkaline earth metals; R4, R5 and R6 are each independently selected from hydrogen and halogen; and where at least one of R4, R5 and R6 is hydrogen.
Вариант осуществления 121. Соединение по п.120, где соединение представляет собойEmbodiment 121. The connection according to claim 120, where the connection is
В одном аспекте соединение формулы VI получают в соответствии со способом, представленным на схеме 1. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.In one aspect, a compound of formula VI is prepared in accordance with the method presented in Scheme 1. R groups are as defined elsewhere herein.
- 19 046383- 19 046383
Схема 1Scheme 1
В одном аспекте 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота получена в соответствии со способом, представленным на схеме 2.In one aspect, 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid is prepared in accordance with the method presented in Scheme 2.
Схема 2Scheme 2
В одном аспекте 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота получена в соответствии со способом, представленным на схеме 3.In one aspect, 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid is prepared in accordance with the method presented in Scheme 3.
Схема 3Scheme 3
В одном аспекте соединение формулы I получают в соответствии со способом, представленным на схеме 4. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.In one aspect, a compound of formula I is prepared in accordance with the method presented in Scheme 4. R groups are as defined elsewhere herein.
Схема 4Scheme 4
Данный аспект включает приведение в реакцию пиразола с галогенирующим реагентом в воде и необязательно растворителе, а также необязательно в присутствии неорганического основания. В одном варианте осуществления галогенирующий реагент выбран из перекиси водорода/HBr, брома (Br2), Nбромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5-диметилгилгидантоина, перекиси водорода/NaBr, перекиси водорода/KBr, перекиси водорода/В^ и их комбинаций. В другом варианте осуществления галогенирующим реагентом является перекись водорода/HBr. В одном варианте осуществления неорганическое основание выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций. В другом варианте осуществления основание отсутствует. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 70°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С. В еще одном варианте осуществления растворитель выбран из алканов, простых эфиров, галогенированных растворителей, сложных эфиров, воды и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления растворителем является растворитель класса простых эфиров, выбранный из метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ), диэтилового эфира (Et2O) и их комбинаций.This aspect involves reacting the pyrazole with a halogenating reagent in water and optionally a solvent, and optionally in the presence of an inorganic base. In one embodiment, the halogenating reagent is selected from hydrogen peroxide/HBr, bromine (Br 2 ), Nbromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylgylhydantoin, hydrogen peroxide/NaBr, hydrogen peroxide/KBr, hydrogen peroxide/B^ and thereof combinations. In another embodiment, the halogenating agent is hydrogen peroxide/HBr. In one embodiment, the inorganic base is selected from powdered sodium hydroxide, sodium hydroxide solution, powdered sodium acetate, and combinations thereof. In another embodiment, there is no base. In one embodiment, the reaction temperature is in the range from about 0°C to about 70°C. In another embodiment, the reaction temperature is in the range from about 0°C to about 30°C. In yet another embodiment, the solvent is selected from alkanes, ethers, halogenated solvents, esters, water, and combinations thereof. In some embodiments, the solvent is an ether solvent selected from methyl tert-butyl ether (MTBE), diethyl ether (Et2O), and combinations thereof.
В одном аспекте соединение формулы II получают в соответствии со способом, представленным на схеме 5. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.In one aspect, a compound of formula II is prepared in accordance with the method presented in Scheme 5. R groups are as defined elsewhere herein.
Схема 5Scheme 5
Данный аспект включает приведение в реакцию соединения формулы I с дегалогенирующим реагентом в растворителе в присутствии восстановителя. В одном варианте осуществления растворитель выбран из ароматических растворителей, галогенированных ароматических растворителей и их комбинаций. В одном варианте осуществления растворитель выбран из уксусной кислоты, воды, толуола, N,Nдиметилформамида (DMF), У^диметилацетамида (DMAc), №метил-2-пирролидона (NMP), сульфолана и их комбинаций. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой N,Nдиметилацетамид (DMAc). В еще одном варианте осуществления растворитель представляет собой сульфолан. В одном варианте осуществления дегалогенирующий реагент выбран из йодида натрия, йода, йодида калия, тетра-н-бутиламмония йодида (TBAI) и их комбинаций. В другом варианте осуществления дегалогенирующий реагент представляет собой йодид калия. В одном варианте осуществления восстановитель выбран из сульфита натрия, бисульфита натрия, гипосульфита натрия, тиосульфата натрия, гидросульфида натрия, сульфата натрия и их комбинаций. В другом варианте осуществления восстановитель представляет собой сульфит натрия. В одном варианте осуществления температура реакции нахоThis aspect involves reacting a compound of Formula I with a dehalogenating reagent in a solvent in the presence of a reducing agent. In one embodiment, the solvent is selected from aromatic solvents, halogenated aromatic solvents, and combinations thereof. In one embodiment, the solvent is selected from acetic acid, water, toluene, N,Ndimethylformamide (DMF), N-dimethylacetamide (DMAc), Nmethyl-2-pyrrolidone (NMP), sulfolane, and combinations thereof. In another embodiment, the solvent is N,Ndimethylacetamide (DMAc). In yet another embodiment, the solvent is a sulfolane. In one embodiment, the dehalogenating reagent is selected from sodium iodide, iodine, potassium iodide, tetra-n-butylammonium iodide (TBAI), and combinations thereof. In another embodiment, the dehalogenating reagent is potassium iodide. In one embodiment, the reducing agent is selected from sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium hyposulfite, sodium thiosulfate, sodium hydrosulfide, sodium sulfate, and combinations thereof. In another embodiment, the reducing agent is sodium sulfite. In one embodiment, the reaction temperature is
- 20 046383 дится в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 180°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 160°С до приблизительно 180°С.- 20 046383 ranges from approximately 100°C to approximately 180°C. In another embodiment, the reaction temperature is in the range from about 160°C to about 180°C.
В одном аспекте соединение формулы II-А получают в соответствии со способом, представленным на схеме 6. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.In one aspect, a compound of Formula II-A is prepared according to the method set forth in Scheme 6. R groups are as defined elsewhere herein.
Схема 6Scheme 6
В одном варианте осуществления соединение формулы II-А представляет собой соль металла формулы II. В одном варианте осуществления связь между М и N представляет собой ионную связь. В одном варианте осуществления М выбран из щелочных металлов и щелочно-земельных металлов. В одном варианте осуществления М выбран из лития, натрия и калия. В другом варианте осуществления М представляет собой калий. В другом варианте осуществления М выбран из кальция и магния.In one embodiment, the compound of formula II-A is a metal salt of formula II. In one embodiment, the bond between M and N is an ionic bond. In one embodiment, M is selected from alkali metals and alkaline earth metals. In one embodiment, M is selected from lithium, sodium and potassium. In another embodiment, M is potassium. In another embodiment, M is selected from calcium and magnesium.
В одном варианте осуществления соединение формулы II-А представляет собойIn one embodiment, a compound of formula II-A is
Данный аспект включает приведение в реакцию соединения формулы I с дегалогенирующим реагентом в растворителе в присутствии восстановителя. В одном варианте осуществления растворитель выбран из ароматических растворителей, галогенированных ароматических растворителей и их комбинаций. В одном варианте осуществления растворитель выбран из уксусной кислоты, воды, толуола, N,Nдиметилформамида (DMF), А^диметилацетамида (DMAc), ^метил-2-пирролидона (NMP), сульфолана и их комбинаций. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой N,Nдиметилацетамид (DMAc). В еще одном варианте осуществления растворитель представляет собой сульфолан. В одном варианте осуществления дегалогенирующий реагент выбран из йодида натрия, йода, йодида калия, тетра-н-бутиламмония йодида (TBAI) и их комбинаций. В другом варианте осуществления дегалогенирующий реагент представляет собой йодид калия. В одном варианте осуществления восстановитель выбран из сульфита натрия, бисульфита натрия, гипосульфита натрия, тиосульфата натрия, гидросульфида натрия, сульфата натрия и их комбинаций. В другом варианте осуществления восстановитель представляет собой сульфит натрия. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 180°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 160°С до приблизительно 180°С.This aspect involves reacting a compound of formula I with a dehalogenating reagent in a solvent in the presence of a reducing agent. In one embodiment, the solvent is selected from aromatic solvents, halogenated aromatic solvents, and combinations thereof. In one embodiment, the solvent is selected from acetic acid, water, toluene, N,Ndimethylformamide (DMF), A-dimethylacetamide (DMAc), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), sulfolane, and combinations thereof. In another embodiment, the solvent is N,Ndimethylacetamide (DMAc). In yet another embodiment, the solvent is a sulfolane. In one embodiment, the dehalogenating reagent is selected from sodium iodide, iodine, potassium iodide, tetra-n-butylammonium iodide (TBAI), and combinations thereof. In another embodiment, the dehalogenating reagent is potassium iodide. In one embodiment, the reducing agent is selected from sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium hyposulfite, sodium thiosulfate, sodium hydrosulfide, sodium sulfate, and combinations thereof. In another embodiment, the reducing agent is sodium sulfite. In one embodiment, the reaction temperature is in the range from about 100°C to about 180°C. In another embodiment, the reaction temperature is in the range from about 160°C to about 180°C.
В одном аспекте соединение формулы III получают в соответствии со способом, представленным на схеме 7. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.In one aspect, a compound of Formula III is prepared in accordance with the method presented in Scheme 7. R groups are as defined elsewhere herein.
Схема 7Scheme 7
Данный аспект включает стадию смешивания соединения формулы II с соединением формулы IV в растворителе в присутствии неорганического основания и необязательно добавки. В одном варианте осуществления неорганическое основание выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, порошкообразного гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, порошкообразного метоксида натрия, порошкообразного трет-бутоксида калия и их комбинаций. В одном варианте осуществления неорганическое основание представляет собой карбонат натрия. В одном варианте осуществления растворитель выбран из толуола, А^диметилформамида (DMF), А^диметилацетамида (DMAc), Nметил-2-пирролидона (NMP), сульфолана, диглима, триглима и их комбинаций. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой А^диметилацетамид (DMAc). В еще одном варианте осуществления растворитель представляет собой сульфолан. В одном варианте осуществления добавкой является фазовый катализатор, выбранный из хлорида бутиламмония (ТВАС), бромида тетрабутиламмония (ТВАВ), аликват-336, 18-краун-6 и их комбинаций. В другом варианте осуществления фазовый катализатор представляет собой 18-краун-6. В другом варианте осуществления добавка представляет собой йодид калия. В одном варианте осуществления температура реакции варьирует в диапазоне от приблизительно 140°С до приблизительно 200°С. В другом варианте осуществления температура находится в диапазоне от приблизительно 155°С до приблизительно 175°С.This aspect includes the step of mixing a compound of formula II with a compound of formula IV in a solvent in the presence of an inorganic base and optionally an additive. In one embodiment, the inorganic base is selected from powdered sodium hydroxide, powdered potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, powdered sodium methoxide, powdered potassium tert-butoxide, and combinations thereof. In one embodiment, the inorganic base is sodium carbonate. In one embodiment, the solvent is selected from toluene, A^dimethylformamide (DMF), A^dimethylacetamide (DMAc), Nmethyl-2-pyrrolidone (NMP), sulfolane, diglyme, triglyme, and combinations thereof. In another embodiment, the solvent is A^dimethylacetamide (DMAc). In yet another embodiment, the solvent is a sulfolane. In one embodiment, the additive is a phase catalyst selected from butylammonium chloride (TBAC), tetrabutylammonium bromide (TBAB), aliquat-336, 18-crown-6, and combinations thereof. In another embodiment, the phase catalyst is 18-crown-6. In another embodiment, the additive is potassium iodide. In one embodiment, the reaction temperature ranges from about 140°C to about 200°C. In another embodiment, the temperature is in the range from about 155°C to about 175°C.
В одном аспекте соединение формулы V получают в соответствии со способом, представленным на схеме 8. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.In one aspect, a compound of Formula V is prepared in accordance with the method presented in Scheme 8. R groups are as defined elsewhere herein.
- 21 046383- 21 046383
Схема 8Scheme 8
Данный аспект предусматривает смешивание соединения формулы III с диметилкарбонатом (DMC) в растворителе в присутствии основного реагента и необязательно добавки. В одном варианте осуществления основный реагент выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, nBuLi и их комбинаций. В другом варианте осуществления основный реагент представляет собой iPrMgBr. В одном варианте осуществления растворитель выбран из тетрагидрофурана (THF), толуола, 1,4-диоксана, 2метилтетрагидрофурана (Me-THF) и их комбинаций. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой THF. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С. В другом варианте осуществления температура находится в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С.This aspect involves mixing a compound of formula III with dimethyl carbonate (DMC) in a solvent in the presence of a basic reagent and optionally an additive. In one embodiment, the base reagent is selected from MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, nBuLi, and combinations thereof. In another embodiment, the main reagent is iPrMgBr. In one embodiment, the solvent is selected from tetrahydrofuran (THF), toluene, 1,4-dioxane, 2methyltetrahydrofuran (Me-THF), and combinations thereof. In another embodiment, the solvent is THF. In one embodiment, the reaction temperature is in the range from about 0°C to about 60°C. In another embodiment, the temperature is in the range from about 0°C to about 30°C.
В одном аспекте соединение формулы V получают в соответствии со способом, представленным на схеме 9. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.In one aspect, a compound of Formula V is prepared in accordance with the method presented in Scheme 9. R groups are as defined elsewhere herein.
Схема 9Scheme 9
Данный аспект включает смешивание соединения формулы III с цианистым реагентом в апротонном полярном растворителе, таком как К-метил-2-пирролидон (NMP), ацетонитрил, диглим, триглим, этиленгликоль, пропиленгликоль, этанол, изобутанол и спирты, а также сульфолан, диметилкарбонат, ^^диметилацетамид и их комбинации. В одном аспекте растворитель представляет собой диглим в присутствии медной соли и необязательно добавки. В одном варианте осуществления цианистый реагент выбран из цианида натрия, цианида калия, цианида меди (I), цианида цинка и их комбинаций. В другом варианте осуществления цианистый реагент представляет собой цианид натрия. В одном варианте осуществления соль меди выбрана из йодида меди, бромида меди, оксида меди и их комбинаций. В другом варианте осуществления соль меди представляет собой йодид меди. В одном варианте осуществления добавка представляет собой йодид калия. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 120°С до приблизительно 150°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 130°С до приблизительно 140°С.This aspect involves mixing a compound of formula III with a cyanide reagent in an aprotic polar solvent such as K-methyl-2-pyrrolidone (NMP), acetonitrile, diglyme, triglyme, ethylene glycol, propylene glycol, ethanol, isobutanol and alcohols, as well as sulfolane, dimethyl carbonate, ^^dimethylacetamide and their combinations. In one aspect, the solvent is diglyme in the presence of a copper salt and optionally an additive. In one embodiment, the cyanide reagent is selected from sodium cyanide, potassium cyanide, copper(I) cyanide, zinc cyanide, and combinations thereof. In another embodiment, the cyanide reagent is sodium cyanide. In one embodiment, the copper salt is selected from copper iodide, copper bromide, copper oxide, and combinations thereof. In another embodiment, the copper salt is copper iodide. In one embodiment, the additive is potassium iodide. In one embodiment, the reaction temperature is in the range from about 120°C to about 150°C. In another embodiment, the reaction temperature is in the range from about 130°C to about 140°C.
В одном аспекте соединение формулы VI получают в соответствии со способом, представленным на схеме 10. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.In one aspect, a compound of Formula VI is prepared in accordance with the method presented in Scheme 10. R groups are as defined elsewhere herein.
Схема 10Scheme 10
Данный аспект предусматривает обеспечение реакции соединения формулы V с водным раствором гидроксида металла. В одном варианте осуществления гидроксид металла выбран из гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла и их комбинаций. В одном варианте осуществления гидроксид щелочного металла выбран из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и их комбинаций. В одном варианте осуществления гидроксид щелочноземельного металла выбран из гидроксида кальция, гидроксида бария и их комбинаций. В другом варианте осуществления гидроксид металла представляет собой гидроксид натрия или гидроксид калия. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 90°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 60°С до приблизительно 80°С.This aspect involves allowing a compound of formula V to react with an aqueous solution of a metal hydroxide. In one embodiment, the metal hydroxide is selected from an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, and combinations thereof. In one embodiment, the alkali metal hydroxide is selected from lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and combinations thereof. In one embodiment, the alkaline earth metal hydroxide is selected from calcium hydroxide, barium hydroxide, and combinations thereof. In another embodiment, the metal hydroxide is sodium hydroxide or potassium hydroxide. In one embodiment, the reaction temperature is in the range from about 0°C to about 90°C. In another embodiment, the reaction temperature is in the range from about 60°C to about 80°C.
В одном аспекте соединение формулы VI получают в соответствии со способом, представленным на схеме 11. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.In one aspect, a compound of Formula VI is prepared in accordance with the method presented in Scheme 11. R groups are as defined elsewhere herein.
- 22 046383- 22 046383
Схема 11Scheme 11
Данный аспект включает приведение в реакцию 3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5карбонитрила в присутствии водного раствора кислоты. В одном варианте осуществления кислота выбрана из концентрированной H2SO4, HCl и их комбинаций. В другом варианте осуществления кислота представляет собой H2SO4. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно 100°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 75°С до приблизительно 85°С.This aspect involves reacting 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5carbonitrile in the presence of an aqueous acid solution. In one embodiment, the acid is selected from concentrated H 2 SO 4 , HCl, and combinations thereof. In another embodiment, the acid is H2SO4. In one embodiment, the reaction temperature is in the range from about 50°C to about 100°C. In another embodiment, the reaction temperature is in the range from about 75°C to about 85°C.
ПримерыExamples
Без дополнительного уточнения считается, что специалист в данной области с помощью вышеприведенного описания может реализовать настоящее изобретение в его наиболее полном объеме. Поэтому следующие примеры следует рассматривать исключительно как иллюстративные и абсолютно не ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Исходный материал для следующих примеров не обязательно должен быть приготовлен посредством определенного подготовительного цикла, процедура которого описана в других примерах. Также следует понимать, что любой численный диапазон, приведенный в данном документе, включает все значения в диапазоне от нижнего значения до верхнего значения. Например, если диапазон указан как 10-50, то предполагается, что такие значения, как 12-30, 20-40 или 30-50 и т.д., в явной форме перечислены в этой спецификации. Это только примеры того, что указано конкретно, и все возможные комбинации числовых значений между перечисленными наименьшим значением и наибольшим значением включительно должны рассматриваться как явно указанные в данной заявке.Without further qualification, it is believed that one skilled in the art, with the aid of the above description, can implement the present invention to its fullest extent. Therefore, the following examples should be considered solely as illustrative and absolutely not limiting the present invention in any way. The starting material for the following examples does not necessarily have to be prepared through a specific preparation cycle, the procedure for which is described in the other examples. It should also be understood that any numerical range given herein includes all values in the range from the lower value to the upper value. For example, if the range is specified as 10-50, then it is assumed that values such as 12-30, 20-40 or 30-50, etc., are explicitly listed in that specification. These are examples only of what is specifically stated, and all possible combinations of numerical values between and inclusive of the listed lowest value and the highest value are to be considered as expressly stated in this application.
Пример 1. Перекись водорода/HBr в качестве галогенирующего реагента.Example 1: Hydrogen peroxide/HBr as a halogenating reagent.
В реактор помещали 34 г пиразола и 505,8 г 48% раствора бромоводорода. Добавляли по каплям 170 г 30% перекиси водорода при 0°С в течение 2 ч. Температуру реакции контролировали на уровне 030°С. После реакции продукт осаждали в виде твердого вещества и затем реакционную смесь гасили с использованием 10% раствора сульфита натрия. После фильтрации и высушивания получали 142 г 3,4,5трибром-Ш-пиразола высокой чистоты (95%, LC Area).34 g of pyrazole and 505.8 g of a 48% hydrogen bromide solution were placed in the reactor. 170 g of 30% hydrogen peroxide were added dropwise at 0°C for 2 hours. The reaction temperature was controlled at 030°C. After the reaction, the product precipitated as a solid and then the reaction mixture was quenched using 10% sodium sulfite solution. After filtration and drying, 142 g of 3,4,5tribromo-III-pyrazole of high purity (95%, LC Area) were obtained.
Пример 2. Бром/гидроксид натрия в качестве галогенирующего реагента.Example 2: Bromine/sodium hydroxide as halogenating agent.
г пиразола растворяли в воде и затем добавляли гидроксид натрия при 0°С с получением соответствующей натриевой соли пиразола. Затем по каплям добавляли 239,7 г брома при 0°С в течение 2 ч. Температуру реакции контролировали на уровне 20-40°С. После реакции продукт осаждали в виде твердого вещества и затем реакционную смесь гасили с использованием 10% раствора сульфита натрия. После фильтрации и высушивания получали 147 г 3,4,5-трибром-Ш-пиразола высокой чистоты (98%, LC Area).g of pyrazole was dissolved in water and then sodium hydroxide was added at 0°C to obtain the corresponding sodium salt of pyrazole. Then 239.7 g of bromine was added dropwise at 0°C for 2 hours. The reaction temperature was controlled at 20-40°C. After the reaction, the product precipitated as a solid and then the reaction mixture was quenched using 10% sodium sulfite solution. After filtration and drying, 147 g of 3,4,5-tribromo-III-pyrazole of high purity (98%, LC Area) were obtained.
Пример 3. Йодид калия/сульфит натрия в качестве дегалогенирующего реагента.Example 3: Potassium iodide/sodium sulfite as dehalogenating reagent.
100 г 3,4,5-трибром-Ш-пиразола, 1,1 г KI и 62 г Na2SO3 в 300 мл DMAc приводили в реакцию при 160-180°С в течение 5 ч до завершения реакции. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и затем DMAc отгоняли под вакуумом. Затем к неочищенному продукту добавляли воду. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Продукт, 3,5-дибром-Ш-пиразол, осаждался в виде твердого вещества. После фильтрации и высушивания получали 68 г 3,5-дибром-Ш-пиразола высокой чистоты (98%, LC Area).100 g of 3,4,5-tribromo-III-pyrazole, 1.1 g of KI and 62 g of Na 2 SO 3 in 300 ml of DMAc were reacted at 160-180°C for 5 hours until the reaction was complete. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and then the DMAc was distilled off under vacuum. Water was then added to the crude product. The reaction mixture was stirred for 10 minutes. The product, 3,5-dibromo-III-pyrazole, precipitated as a solid. After filtration and drying, 68 g of 3,5-dibromo-III-pyrazole of high purity (98%, LC Area) were obtained.
Пример 4. Реакция сочетания.Example 4. Combination reaction.
Обеспечивали реакцию 22,6 г 3,5-дибром-Ш-пиразола и 4,2 г NaOH в присутствии толуола при температуре 150-160°С. Удаляли воду с помощью азеотропной перегонки при температуре образования флегмы с получением соответствующей натриевой соли 3,5-дибром-Ш-пиразола. Затем добавляли DMAc и 15,5 г 2,3-дихлорпиридина и обеспечивали реакцию в смеси при 150-170°С в автоклаве с получением 3-хлор-2-(3,5-дибром-Ш-пиразол-1-ил)пиридина. После реакции реакционную смесь фильтровали. Раствор DMAc, содержащий 3-хлор-2-(3,5-дибром-Ш-пиразол-1-ил)пиридин, может применяться на последующих стадиях.The reaction was carried out with 22.6 g of 3,5-dibromo-III-pyrazole and 4.2 g of NaOH in the presence of toluene at a temperature of 150-160°C. The water was removed by azeotropic distillation at reflux to give the corresponding 3,5-dibromo-III-pyrazole sodium salt. DMAc and 15.5 g of 2,3-dichloropyridine were then added and the mixture was reacted at 150-170°C in an autoclave to give 3-chloro-2-(3,5-dibromo-III-pyrazol-1-yl)pyridine . After the reaction, the reaction mixture was filtered. A solution of DMAc containing 3-chloro-2-(3,5-dibromo-III-pyrazol-1-yl)pyridine can be used in subsequent steps.
Пример 5. Реакция в присутствии катализатора на основе переходного металла.Example 5 Reaction in the presence of a transition metal catalyst.
0,95 г CuI, 3,32 г KI и 5,4 г NaCN добавляли к раствору 33,8 г 3-хлор-2-(3,5-дибром-Ш-пиразол-1ил)пиридина в DMAc при 10-25°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 130-140°С в течение 6 ч до завершения реакции. DMAc отгоняли под вакуумом. Добавляли толуол и перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор фильтровали и толуол удаляли под вакуумом. После фильтрации и высушивания получали 23,2 г 3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-Ш-пиразол-5-карбонитрила (94%, LC Area).0.95 g CuI, 3.32 g KI and 5.4 g NaCN were added to a solution of 33.8 g 3-chloro-2-(3,5-dibromo-III-pyrazol-1yl)pyridine in DMAc at 10-25 °C. Then the reaction mixture was stirred at 130-140°C for 6 hours until the reaction was completed. DMAc was distilled off under vacuum. Toluene was added and stirred for 30 minutes. The solution was then filtered and the toluene was removed under vacuum. After filtration and drying, 23.2 g of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-III-pyrazol-5-carbonitrile (94%, LC Area) was obtained.
- 23 046383- 23 046383
Пример 6. Подкисление.Example 6. Acidification.
28,4 г 3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбонитрила высокой чистоты (94%, LC Area) растворяли в 50% растворе H2SO4 и помещали в колбу. Смесь нагревали до 80-85°С и выдерживали при данной температуре в течение 3-4 ч до завершения реакции. Применяли раствор NaOH для регулирования рН до значения, находящегося в диапазоне от приблизительно 9 до приблизительно 10, с осаждением соответствующей натриевой соли 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты. Затем применяли H2SO4 для регулирования рН до значения, находящегося в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 2, с осаждением 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты. После фильтрации и высушивания получали 28,6 г 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (98%, LC Area).28.4 g of high purity 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-carbonitrile (94%, LC Area) was dissolved in 50% H 2 SO 4 solution and placed in a flask. The mixture was heated to 80-85°C and kept at this temperature for 3-4 hours until the reaction was completed. A NaOH solution was used to adjust the pH to a value ranging from about 9 to about 10, precipitating the corresponding sodium salt of 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid. H2SO4 was then used to adjust the pH to a value ranging from about 1 to about 2, precipitating 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid. After filtration and drying, 28.6 g of 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3carboxylic acid (98%, LC Area) was obtained.
Пример 7. Реакция в присутствии реагента Гриньяра.Example 7 Reaction in the presence of a Grignard reagent.
33,7 г 3-хлор-2-(3,5-дибром-Ш-пиразол-1-ил)пиридина растворяли в THF, затем добавляли iPrMgCl при 0°С с получением соответствующей магниевой соли 3-хлор-2-(3,5-дибром-Ш-пиразол-1ил)пиридина. Через 2,5 ч добавляли по каплям 52,0 г DMC при комнатной температуре в течение 6 ч. Температуру реакции контролировали на уровне 20-40°С. После реакции THF и DMC отгоняли при пониженном давлении и затем реакционную смесь гасили водой. Затем добавляли толуол. После разделения и концентрирования получали 33 г метил-3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-Ш-пиразол-5карбоксилата высокой чистоты (90%, LC Area).33.7 g of 3-chloro-2-(3,5-dibromo-III-pyrazol-1-yl)pyridine was dissolved in THF, then iPrMgCl was added at 0°C to obtain the corresponding magnesium salt 3-chloro-2-(3 ,5-dibromo-III-pyrazol-1yl)pyridine. After 2.5 hours, 52.0 g of DMC was added dropwise at room temperature over 6 hours. The reaction temperature was controlled at 20-40°C. After the reaction, THF and DMC were distilled off under reduced pressure, and then the reaction mixture was quenched with water. Then toluene was added. After separation and concentration, 33 g of high purity methyl 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-III-pyrazole-5-carboxylate (90%, LC Area) was obtained.
Пример 8. Гидролиз.Example 8. Hydrolysis.
г метил-3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-Ш-пиразол-5-карбоксилата высокой чистоты (90%, LC Area), 12 г 33% раствора NaOH и 90 г толуола помещали в колбу и смесь нагревали до 80-85°С и выдерживали при данной температуре в течение 1-2 ч до завершения реакции. Применяли H2SO4 для регулирования рН до значения, находящегося в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 2, с осаждением 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.g of high purity methyl 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-III-pyrazole-5-carboxylate (90%, LC Area), 12 g of 33% NaOH solution and 90 g of toluene were placed in a flask and the mixture was heated to 80-85°C and kept at this temperature for 1-2 hours until the reaction was completed. H 2 SO 4 was used to adjust the pH to a value in the range of about 1 to about 2, with the precipitation of 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid.
В данном письменном описании примеры используются для иллюстрации настоящего изобретения, включая наилучший вариант, а также для того, чтобы предоставить возможность любому специалисту в данной области реализовать настоящее изобретение на практике, включая создание и использование любых устройств или систем и выполнение любых предусмотренных способов. Объем патентоспособности настоящего изобретения определен формулой изобретения и может включать другие примеры, которые представляются возможными специалистам в данной области техники. Предполагается, что такие другие примеры находятся в пределах объема формулы изобретения, если они имеют структурные элементы, которые не отличаются от буквальной формулировки формулы изобретения, или если они включают эквивалентные структурные элементы с незначительными отличиями от буквальной формулировки формулы изобретения.In this written description, examples are used to illustrate the present invention, including the best mode, and to enable any person skilled in the art to practice the present invention, including making and using any devices or systems and performing any methods provided. The scope of patentability of the present invention is defined by the claims and may include such other examples as may be apparent to those skilled in the art. Such other examples are intended to be within the scope of the claims if they have structural elements that do not differ from the literal claims, or if they include equivalent structural elements with minor differences from the literal claims.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/916,840 | 2019-10-18 | ||
| US62/982,248 | 2020-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046383B1 true EA046383B1 (en) | 2024-03-07 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4043451B1 (en) | Methods for the preparation of an intermediate in the synthesis of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid | |
| EA046383B1 (en) | METHODS FOR OBTAINING 5-BROMO-2-(3-CHLOROPYRIDIN-2-YL)-2H-PYRAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID | |
| EP2376472A1 (en) | Process for manufacturing 5-formyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid esters | |
| KR20220084092A (en) | Process for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid | |
| AU2022213321A1 (en) | Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid | |
| WO2022164988A1 (en) | Method for preparing tert-butyl n-((1r,2s,5s)-2-((2-((5-chloropyridin-2-yl)amino)-2-oxoacetyl)amino)-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate | |
| KR20220084086A (en) | Process for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid |