EA046290B1 - DOSING SCHEMES FOR ADMINISTRATION OF ANTI-CD19 ADC - Google Patents

Description

Область техникиField of technology

Изобретение относится к лечению патологических состояний, таких как рак, с применением конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC). В частности, настоящее изобретение относится к введению ADC, которые связываются с CD19 (CD19-ADC).The invention relates to the treatment of pathological conditions such as cancer using antibody-drug conjugates (ADCs). In particular, the present invention relates to the administration of ADCs that bind to CD19 (CD19-ADC).

Уровень техникиState of the art

Терапия антителамиAntibody therapy

Терапия антителами (терапевтические средства на основе антител) была разработана для нацеленного (таргетного) лечения субъектов с раком, иммунологическими и ангиогенными нарушениями (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). Применение конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC), т. е. иммуноконъюгатов, для локальной доставки цитотоксических или цитостатических агентов, т. е. лекарственных средств для уничтожения или ингибирования опухолевых клеток в лечении рака, нацеливает доставку лекарственной группы в опухоли, а также внутриклеточное накопление в них, в то время как системное введение этих лекарственных агентов в неконъюгированной форме может привести к неприемлемым уровням токсичности для нормальных клеток (Xie et al. (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun et al. (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law et al. (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu et al. (2005) Nature Biotech. 23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).Antibody therapies (antibody therapeutics) have been developed for targeted treatment of subjects with cancer, immunological and angiogenic disorders (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). The use of antibody-drug conjugates (ADCs), i.e. immunoconjugates, for local delivery of cytotoxic or cytostatic agents, i.e. drugs to kill or inhibit tumor cells in the treatment of cancer, targets the delivery of the drug group to tumors as well as intracellular accumulation therein, while systemic administration of these drugs in unconjugated form may result in unacceptable levels of toxicity to normal cells (Xie et al. (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun et al. (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law et al. (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu et al. (2005) Nature Biotech. 23( 9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail et al (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).

CD19CD19

CD19 представляет собой мембранный рецептор массой 95 кДа, который экспрессируется на ранней стадии дифференцировки В-клеток и продолжает экспрессироваться до момента запуска окончательной дифференцировки В-клеток (Pezzutto et al. (1987), J. Immunol 138:2793; Tedder et al. (1994) Immunol Today 15:437). Внеклеточный домен CD19 содержит два домена, подобных иммуноглобулину (IG), типа С2, разделенных меньшим доменом, присоединенным за счет дисульфидной связи. Цитоплазматический домен CD19 имеет уникальную структуру, но является высококонсервативным у человека, мыши и морской свинки (Fujimoto et al. (1998) Semin Immunol. 10:267). CD19 является частью белкового комплекса, обнаруженного на клеточной поверхности В-лимфоцитов. Белковый комплекс включает CD19, CD21 (рецептор комплемента, 2 типа), CD81 (TAPA-1) и CD225 (Leu-13) (Fujimoto, см. выше).CD19 is a 95 kDa membrane receptor that is expressed early in B cell differentiation and continues to be expressed until final B cell differentiation is initiated (Pezzutto et al. (1987) J. Immunol 138:2793; Tedder et al. ( 1994) Immunol Today 15:437). The extracellular domain of CD19 contains two immunoglobulin (IG)-like domains, type C2, separated by a smaller domain linked by a disulfide bond. The cytoplasmic domain of CD19 has a unique structure but is highly conserved in humans, mice and guinea pigs (Fujimoto et al. (1998) Semin Immunol. 10:267). CD19 is part of a protein complex found on the cell surface of B lymphocytes. The protein complex includes CD19, CD21 (complement receptor type 2), CD81 (TAPA-1) and CD225 (Leu-13) (Fujimoto, see above).

CD19 является важным регулятором трансмембранных сигналов в В-клетках. Увеличение или уменьшение плотности CD19 на клеточной поверхности влияет на развитие и функционирование Вклеток, что приводит к таким заболеваниям, как аутоиммунная реакция или гипогаммаглобулинемия. Комплекс CD19 усиливает ответ В-клеток на антиген in vivo за счет сшивания двух отдельных комплексов передачи сигналов, обнаруженных на мембранах В-клеток. Два комплекса передачи сигналов, ассоциированные с мембранными IgM и CD19, активируют фосфолипазу С (PLC) с помощью различных механизмов. Сшивание CD19 и рецептора В-клеток уменьшает количество молекул IgM, требуемых для активации PLC. CD19 также выполняет функцию специализированного адаптерного белка для амплификации киназ из семейства Arc (Hasegawa et al. (2001) J Immunol 167:3190).CD19 is an important regulator of transmembrane signaling in B cells. An increase or decrease in the density of CD19 on the cell surface affects the development and function of B cells, leading to diseases such as autoimmune reactions or hypogammaglobulinemia. The CD19 complex enhances B cell responses to antigen in vivo by cross-linking two distinct signaling complexes found on B cell membranes. Two signaling complexes associated with membrane IgM and CD19 activate phospholipase C (PLC) through different mechanisms. Cross-linking of CD19 and the B cell receptor reduces the number of IgM molecules required for PLC activation. CD19 also functions as a specialized adapter protein for the amplification of Arc family kinases (Hasegawa et al. (2001) J Immunol 167:3190).

Было показано, что связывание CD19 как усиливает, так и ингибирует активацию и пролиферацию В-клеток, в зависимости от количества происходящих сшивок (Tedder, 1994, Immunol. Today 15:437). CD19 экспрессируется на более чем 90% В-клеточных лимфом и, как было предсказано, влияет на рост лимфом in vitro и in vivo.CD19 binding has been shown to both enhance and inhibit B cell activation and proliferation, depending on the amount of cross-linking that occurs (Tedder, 1994, Immunol. Today 15:437). CD19 is expressed on more than 90% of B-cell lymphomas and has been predicted to influence lymphoma growth in vitro and in vivo.

Варианты терапевтического применения ADC к CD19Therapeutic Options for Anti-CD19 ADCs

Была раскрыта эффективность конъюгата антитело-лекарственное средство, содержащего антитело к CD19 (ADC к CD19), например, в лечении рака - см., например, WO2014/057117 и WO2016/166298.The effectiveness of an antibody-drug conjugate containing an anti-CD19 antibody (anti-CD19 ADC) has been disclosed, for example in the treatment of cancer - see, for example, WO2014/057117 and WO2016/166298.

Продолжаются исследования по дальнейшему улучшению эффективности, переносимости и клинической применимости ADC к CD19. С этой целью авторы настоящего изобретения выявили клинически предпочтительные схемы (режимы) дозирования для введения ADC к CD19.Research is ongoing to further improve the efficacy, tolerability, and clinical utility of CD19 ADCs. To this end, the present inventors have identified clinically preferred dosing regimens for administering anti-CD19 ADCs.

Краткое описаниеShort description

В ходе лечения субъектов с применением CD19-ADC авторы настоящего изобретения разработали схемы дозирования, которые обеспечивают улучшенную эффективность, действенность и/или переносимость лечения CD19-ADC. Интересно отметить, что было обнаружено, что параметры, требуемые для оптимальной эффективности, действенности и/или переносимости лечения, различались в подгруппах показаний.During the treatment of subjects using CD19-ADC, the present inventors have developed dosing regimens that provide improved effectiveness, efficiency and/or tolerability of CD19-ADC treatment. Interestingly, the parameters required for optimal treatment efficacy, efficacy, and/or tolerability were found to differ among indication subgroups.

ЛимфомыLymphomas

Во время лечения когорты субъектов с рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой, происходящей из В-клеточной линии (В-НХЛ)', с применением однократной дозы CD19-ADC на 3-недельный цикл лечения, авторы настоящего изобретения отметили, что повторное дозирование каждые три недели плохо переносится или не является необходимым при дозах 120 мкг/кг и выше:While treating a cohort of subjects with relapsed or refractory B-cell lineage-derived non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL) with a single dose of CD19-ADC per 3-week treatment cycle, the present inventors noted that repeat dosing every three weeks poorly tolerated or unnecessary at doses of 120 mcg/kg and above:

из шести пациентов с ответом на лечение, получивших 120 мкг/кг (четыре полные ремиссии, две частичные ремиссии), четверым потребовалась отсрочка по меньшей мере одной дозы во время лечения (с 3 по 7 циклы лечения) из-за нежелательных явлений, и у двоих лечение было прекращено;of the six responders who received 120 mcg/kg (four complete remissions, two partial remissions), four required at least one dose delay during treatment (treatment cycles 3 to 7) due to adverse events, and two had treatment discontinued;

- 1 046290 из трех пациентов, получивших 150 мкг/кг, получили от 2 до 3 циклов лечения CD19-ADC, прежде чем потребовалась отсрочки дозы из-за побочных эффектов. Отсрочка в конечном итоге привела к исключению из исследования вследствие медленного разрешения разных видов токсичности;- 1,046,290 of the three patients receiving 150 mcg/kg received 2 to 3 cycles of CD19-ADC treatment before requiring dose delays due to side effects. The delay ultimately resulted in withdrawal from the study due to slow resolution of various toxicities;

из 6 пациентов, получивших 200 мкг/кг, пятеро достигли полного ответа, а другие достигли частичного ответа. Однако все пациенты имели некоторые признаки токсичности в конце второго или третьего цикла лечения.of the 6 patients who received 200 mcg/kg, five achieved a complete response and the others achieved a partial response. However, all patients had some signs of toxicity at the end of the second or third cycle of treatment.

Кроме того, фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что CD19-ADC не выводится быстро из кровотока, при этом остаточные уровни в конце каждого 3-недельного цикла лечения поддерживаются на относительно высоком уровне или даже постепенно увеличиваются с каждым циклом лечения.In addition, pharmacokinetic studies indicate that CD19-ADC is not rapidly cleared from the circulation, with residual levels at the end of each 3-week treatment cycle being maintained at relatively high levels or even gradually increasing with each treatment cycle.

Соответственно, авторы настоящего изобретения пришли к выводу, что уменьшение дозы CD19ADC и/или увеличение длительности каждого цикла лечения обеспечит более эффективное долгосрочное лечение субъектов с лимфомой, предусматривая целесообразное воздействие CD19-ADC, чтобы обеспечить эффективность при максимальном увеличении долгосрочной переносимости в результате уменьшения накопления CD19-ADC.Accordingly, the present inventors have concluded that reducing the dose of CD19ADC and/or increasing the duration of each treatment cycle will provide more effective long-term treatment for subjects with lymphoma, providing appropriate exposure to CD19-ADC to ensure efficacy while maximizing long-term tolerability as a result of reduced accumulation of CD19 -ADC.

Соответственно, часть предмета настоящего изобретения относится к применению CD19-ADC в схемах с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования для лечения пролиферативных заболеваний. Ожидается, что эти схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования будут ассоциированы с рядом клинических преимуществ, включая уменьшение токсичности и побочных эффектов, а также последующим расширением популяции, подходящей для лечения, для включения субъектов с непереносимостью побочных эффектов известных схем дозирования.Accordingly, part of the subject matter of the present invention relates to the use of CD19-ADCs in dose-reducing and/or increasing dosing duration regimens for the treatment of proliferative diseases. These tapering and/or increasing dosing duration regimens are expected to be associated with a number of clinical benefits, including decreased toxicity and side effects, and a subsequent expansion of the eligible treatment population to include subjects intolerant of the side effects of known dosing regimens.

Предпочтительно схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, описанные в настоящей заявке, применяют, когда пролиферативное заболевание представляет собой лимфому. Например, пролиферативное заболевание может представлять собой неходжкинскую лимфому, такую как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома (FL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), хроническая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ), микроглобулинемия Вальденстрема, лимфома Беркитта и В-клеточная лимфома из клеток краевой зоны (MZBL).Preferably, the dose-reducing and/or dosing-duration increasing regimens described herein are used when the proliferative disease is lymphoma. For example, the proliferative disease may be non-Hodgkin's lymphoma such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), Waldenström's microglobulinemia, Burkitt's lymphoma, and Marginal zone B-cell lymphoma (MZBL).

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения пролиферативного заболевания у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту CD19-ADC, при этом указанный CD19-ADC вводят субъекту в схеме с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования.According to a first aspect of the present invention, there is provided a method of treating a proliferative disease in a subject, the method comprising administering to the subject a CD19-ADC, wherein said CD19-ADC is administered to the subject in a dosage reduction and/or dosing duration regimen.

CD19-ADC может представлять собой ADCxl9, описанный в настоящей заявке.The CD19-ADC may be ADCxl9 as described herein.

В настоящей заявке термин схема с уменьшением дозы используется для описания схемы дозирования, в которой общая доза CD19-ADC, вводимая в первом цикле лечения (далее называется начальная доза), превышает общую дозу CD19-ADC, вводимую в одном или более последующих циклах лечения. Схема с уменьшением дозы отличается от схемы постоянного дозирования, в которой начальная доза такая же, как и общая доза, вводимая в каждом последующем цикле лечения (см. Постоянное дозирование (Constant) в табл. 1 ниже).As used herein, the term dose-reducing regimen is used to describe a dosing regimen in which the total dose of CD19-ADC administered in the first cycle of treatment (hereinafter referred to as the initial dose) exceeds the total dose of CD19-ADC administered in one or more subsequent cycles of treatment. A taper dosing schedule differs from a constant dosing schedule, in which the starting dose is the same as the total dose administered in each subsequent treatment cycle (see Constant Dosing in Table 1 below).

В некоторых случаях вводимую дозу уменьшают только в том случае, если субъект достиг по меньшей мере стабильного заболевания [SD] в конце предшествующего цикла лечения (т.е. SD или лучшего ответа, такого как PR или CR).In some cases, the administered dose is reduced only if the subject has achieved at least stable disease [SD] at the end of the previous treatment cycle (ie, SD or best response, such as PR or CR).

Предпочтительно начальную дозу уменьшают не более одного раза в течение лечения субъекта. В этих случаях общая доза после уменьшения дозы далее называется уменьшенная доза.Preferably, the initial dose is reduced no more than once during treatment of the subject. In these cases, the total dose after the dose reduction is referred to as the reduced dose.

В некоторых случаях дозу уменьшают после первого цикла лечения. Иными словами, начальную дозу вводят в первом цикле лечения, а уменьшенную дозу вводят во втором и последующих циклах лечения. Схема дозирования Уменьшение (Taper) 6 в табл. 1 является примером такой схемы дозирования.In some cases, the dose is reduced after the first cycle of treatment. In other words, the initial dose is administered in the first treatment cycle, and the reduced dose is administered in the second and subsequent treatment cycles. Dosage regimen Reduction (Taper) 6 in table. 1 is an example of such a dosage regimen.

В некоторых случаях дозу уменьшают после второго цикла лечения. Иными словами, начальную дозу вводят в каждом из первого и второго циклов лечения, а уменьшенную дозу вводят в каждом из третьего и последующих циклов лечения. Схемы дозирования Уменьшение дозы 3, Уменьшение дозы 4, Уменьшение дозы 5 и Уменьшение дозы 7 в табл. 1 являются примерами такой схемы дозирования.In some cases, the dose is reduced after the second cycle of treatment. That is, the initial dose is administered in each of the first and second treatment cycles, and the reduced dose is administered in each of the third and subsequent treatment cycles. Dosage regimens Dose reduction 3, Dose reduction 4, Dose reduction 5 and Dose reduction 7 in table. 1 are examples of such a dosage regimen.

В некоторых случаях начальная доза составляет по меньшей мере 120 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет по меньшей мере 150 мкг/кг, например, по меньшей мере 200 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет приблизительно 120, 150 или 200 мкг/кг. В некоторых случаях уменьшенная доза составляет приблизительно 50% от начальной дозы. В некоторых случаях уменьшенная доза составляет приблизительно 60 мкг/кг. В некоторых случаях уменьшенная доза составляет приблизительно 75 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет приблизительно 200 мкг/кг, а уменьшенная доза составляет приблизительно 60 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет от приблизительно 140 до 160 мкг/кг, а уменьшенная доза составляет от приблизительно 70 до 80 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет приблизительно 150 мкг/кг, а уменьшенная доза составляет приблизительно 75 мкг/кг.In some cases, the initial dose is at least 120 mcg/kg. In some cases, the initial dose is at least 150 μg/kg, such as at least 200 μg/kg. In some cases, the initial dose is approximately 120, 150 or 200 mcg/kg. In some cases, the reduced dose is approximately 50% of the initial dose. In some cases, the reduced dose is approximately 60 mcg/kg. In some cases, the reduced dose is approximately 75 mcg/kg. In some cases, the initial dose is approximately 200 mcg/kg, and the reduced dose is approximately 60 mcg/kg. In some cases, the initial dose is from about 140 to 160 mcg/kg, and the reduced dose is from about 70 to 80 mcg/kg. In some cases, the initial dose is approximately 150 mcg/kg, and the reduced dose is approximately 75 mcg/kg.

- 2 046290- 2 046290

В некоторых случаях длительность каждого цикла лечения составляет 3 недели.In some cases, the duration of each treatment cycle is 3 weeks.

В некоторых случаях длительность каждого цикла лечения составляет 6 недель.In some cases, the duration of each treatment cycle is 6 weeks.

В настоящей заявке термин схема с увеличением длительности дозирования используется для описания схемы дозирования, в которой длительность первого цикла лечения (далее называется начальная длительность) меньше, чем длительность одного или более последующих циклов лечения. Схема с увеличением длительности дозирования отличается от схемы постоянного дозирования, в которой начальная длительность такая же, как и длительность каждого последующего цикла лечения (см. Постоянное дозирование в табл. 2 ниже).As used herein, the term escalating dosing regimen is used to describe a dosing regimen in which the duration of the first treatment cycle (hereinafter referred to as the initial duration) is less than the duration of one or more subsequent treatment cycles. An escalating dosing regimen differs from a continuous dosing regimen, in which the initial duration is the same as the duration of each subsequent treatment cycle (see Continuous Dosing in Table 2 below).

В некоторых случаях длительность цикла лечения увеличивают только в том случае, если субъект достиг по меньшей мере стабильного заболевания [SD] в конце предшествующего цикла лечения.In some cases, the duration of a treatment cycle is increased only if the subject has achieved at least stable disease [SD] at the end of the previous treatment cycle.

Предпочтительно длительность цикла лечения увеличивают не более одного раза в течение лечения субъекта. В этих случаях длительность цикла лечения после увеличения длительности далее называется увеличенная длительность.Preferably, the duration of the treatment cycle is increased no more than once during treatment of the subject. In these cases, the duration of the treatment cycle after increasing the duration is hereinafter referred to as the extended duration.

В некоторых случаях длительность цикла увеличивают после первого цикла лечения. Иными словами, первый цикл лечения представляет собой начальную длительность, а каждый из второго и последующих циклов лечения представляет собой увеличенную длительность. Схема дозирования Длительный (Long) 4 в табл. 2 является примером такой схемы дозирования.In some cases, the cycle duration is increased after the first cycle of treatment. In other words, the first treatment cycle represents an initial duration, and each of the second and subsequent treatment cycles represents an extended duration. Dosage regimen Long (Long) 4 in table. 2 is an example of such a dosing regimen.

В некоторых случаях длительность цикла увеличивают после второго цикла лечения. Иными словами, каждый из первого и второго циклов лечения представляет собой начальную длительность, а каждый из третьего и последующих циклов лечения представляет собой увеличенную длительность. Схема дозирования Длительный 3 в табл. 2 является примером такой схемы дозирования.In some cases, the cycle duration is increased after the second cycle of treatment. In other words, each of the first and second treatment cycles represents an initial duration, and each of the third and subsequent treatment cycles represents an extended duration. Dosage regimen Long-term 3 in table. 2 is an example of such a dosing regimen.

В некоторых случаях начальная длительность составляет 3 недели. В некоторых случаях увеличенная длительность составляет 6 недель.In some cases, the initial duration is 3 weeks. In some cases, the extended duration is 6 weeks.

Предпочтительно в схеме с уменьшением дозы и с увеличением длительности дозирования начальную дозу уменьшают не более одного раза, а длительность цикла лечения увеличивают не более одного раза в течение лечения субъекта.Preferably, in a tapering, escalating dosing regimen, the initial dose is reduced no more than once and the duration of the treatment cycle is increased no more than once during treatment of the subject.

В некоторых случаях вводимую дозу уменьшают и/или длительность цикла увеличивают только в том случае, если субъект достиг по меньшей мере стабильного заболевания [SD] в конце предшествующего цикла лечения.In some cases, the administered dose is reduced and/or the cycle length is increased only if the subject has achieved at least stable disease [SD] at the end of the previous treatment cycle.

В некоторых случаях уменьшение дозы и увеличение длительности выполняют после второго цикла лечения. Иными словами, каждый из первого и второго циклов лечения имеет начальную дозу и начальную длительность, а каждый из третьего и последующих циклов лечения имеет уменьшенную дозу и увеличенную длительность.In some cases, a dose reduction and an increase in duration are performed after the second cycle of treatment. That is, each of the first and second treatment cycles has an initial dose and initial duration, and each of the third and subsequent treatment cycles has a reduced dose and increased duration.

В некоторых случаях начальная доза составляет по меньшей мере 120 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет по меньшей мере 150 мкг/кг, например, по меньшей мере 200 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет приблизительно 120, 150 или 200 мкг/кг. В некоторых случаях уменьшенная доза составляет приблизительно 75 мкг/кг. В некоторых случаях уменьшенная доза составляет приблизительно 60 мкг/кг. В некоторых случаях начальная длительность составляет 3 недели, а увеличенная длительность составляет 6 недель. В некоторых случаях начальная доза и начальная длительность составляют, соответственно, приблизительно 120 мкг/кг и три недели, а уменьшенная доза и увеличенная длительность составляют, соответственно, приблизительно 60 мкг/кг и шесть недель. В некоторых случаях начальная доза и начальная длительность составляют, соответственно, приблизительно 150 мкг/кг и три недели, а уменьшенная доза и увеличенная длительность составляют, соответственно, приблизительно 60 мкг/кг и шесть недель. В некоторых случаях начальная доза и начальная длительность составляют, соответственно, от приблизительно 140 до 160 мкг/кг и три недели, а уменьшенная доза и увеличенная длительность составляют, соответственно, от приблизительно 70 до 80 мкг/кг и три недели. В некоторых случаях начальная доза и начальная длительность составляют, соответственно, приблизительно 150 мкг/кг и три недели, а уменьшенная доза и увеличенная длительность составляют, соответственно, приблизительно 75 мкг/кг и три недели.In some cases, the initial dose is at least 120 mcg/kg. In some cases, the initial dose is at least 150 μg/kg, such as at least 200 μg/kg. In some cases, the initial dose is approximately 120, 150 or 200 mcg/kg. In some cases, the reduced dose is approximately 75 mcg/kg. In some cases, the reduced dose is approximately 60 mcg/kg. In some cases, the initial duration is 3 weeks and the extended duration is 6 weeks. In some cases, the initial dose and initial duration are approximately 120 mcg/kg and three weeks, respectively, and the reduced dose and extended duration are approximately 60 mcg/kg and six weeks, respectively. In some cases, the initial dose and initial duration are approximately 150 mcg/kg and three weeks, respectively, and the reduced dose and extended duration are approximately 60 mcg/kg and six weeks, respectively. In some cases, the initial dose and initial duration are, respectively, from about 140 to 160 mcg/kg and three weeks, and the reduced dose and extended duration are, respectively, from about 70 to 80 mcg/kg and three weeks. In some cases, the initial dose and initial duration are approximately 150 mcg/kg and three weeks, respectively, and the reduced dose and extended duration are approximately 75 mcg/kg and three weeks, respectively.

Субъект может представлять собой человека.The subject may be a person.

Субъект может иметь рак или могло быть определено, что он имеет рак. Субъект может иметь или могло быть определено, что он имеет CD19' рак или CD19+ ассоциированные с опухолью неопухолевые клетки, такие как CD19' инфильтрирующие клетки.The subject may have cancer or may have been determined to have cancer. The subject may have or have been determined to have CD19' cancer or CD19+ tumor-associated non-tumor cells, such as CD19' infiltrating cells.

Предпочтительно схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, описанные в настоящей заявке, применяют, когда субъект имеет лимфому, имеет подозрение на лимфому или у него диагностирована лимфома. Например, субъект может иметь неходжкинскую лимфому, может иметь подозрение на неходжкинскую лимфому или у него может быть диагностирована неходжкинская лимфома (НХЛ), такая как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома (FL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), хроническая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ), микроглобулинемия Вальденстрема, лимфома Беркитта и В-клеточная лимфома из клеток краевой зоны (MZBL).Preferably, the dose-reducing and/or increasing dosing duration regimens described herein are used when a subject has lymphoma, is suspected of having lymphoma, or has been diagnosed with lymphoma. For example, a subject may have non-Hodgkin's lymphoma, may be suspected of having non-Hodgkin's lymphoma, or may be diagnosed with non-Hodgkin's lymphoma (NHL), such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma ( MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), Waldenström's microglobulinemia, Burkitt's lymphoma and marginal zone B-cell lymphoma (MZBL).

Согласно другим менее предпочтительным вариантам реализации субъект может иметь лейкоз, моIn other less preferred embodiments, the subject may have leukemia,

- 3 046290 жет иметь подозрение на лейкоз или у него мог быть диагностирован лейкоз, такой как лейкоз ворсистых клеток (HCL), вариант лейкоза ворсистых клеток (HCL-v) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph⁺ ОЛЛ) или отрицательный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph^- ОЛЛ).- 3 046290 may be suspected of having leukemia or may have been diagnosed with leukemia such as hairy cell leukemia (HCL), variant hairy cell leukemia (HCL-v) and acute lymphoblastic leukemia (ALL), such as Philadelphia chromosome positive ALL ( Ph ⁺ ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph ^- ALL).

Пролиферативное заболевание может быть резистентным, рецидивирующим или рефрактерным.Proliferative disease can be resistant, relapsing or refractory.

Субъект может иметь или могло быть определено, что он имеет рецидивирующую или рефрактерную неходжкинскую лимфому, происходящую из В-клеточной линии (В-НХЛ).The subject may have, or may have been determined to have, relapsed or refractory B-cell lineage-derived non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL).

В некоторых случаях у субъекта диагностировано пролиферативное заболевание до начала лечения с применением CD19-ADC.In some cases, the subject is diagnosed with a proliferative disease prior to treatment with CD19-ADC.

В некоторых случаях способ дополнительно включает введение второго противоракового соединения в комбинации с CD19-ADC.In some cases, the method further includes administering a second anti-cancer compound in combination with a CD19-ADC.

Конкретно предусмотренные комбинации включают: CD19-ADC с ибрутинибом, CD19-ADC с дурвалумабом, CD19-ADC с ритуксимабом, CD19-ADC с цитарабином и CD19-ADC с ритуксимабом и цитарабином.Particularly contemplated combinations include: CD19-ADC with ibrutinib, CD19-ADC with durvalumab, CD19-ADC with rituximab, CD19-ADC with cytarabine, and CD19-ADC with rituximab and cytarabine.

В некоторых случаях схема с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования уменьшает токсичность или побочные эффекты лечения по сравнению со схемой с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла.In some cases, a regimen with decreasing dose and/or increasing dosing duration reduces the toxicity or side effects of treatment compared with a regimen with a constant dose level and cycle length.

В некоторых случаях схема с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования повышает эффективность лечения по сравнению со схемой с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла.In some cases, a regimen with decreasing dose and/or increasing dosing duration increases the effectiveness of treatment compared with a regimen with a constant dose level and cycle length.

В некоторых случаях CD19-ADC вводят внутривенно.In some cases, CD19-ADC is administered intravenously.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложен способ уменьшения токсичности и/или побочных эффектов, ассоциированных с введением CD19-ADC субъекту, причем указанный способ включает введение CD19-ADC в схеме с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, определенной в настоящей заявке.According to a second aspect of the present invention, there is provided a method of reducing the toxicity and/or side effects associated with the administration of CD19-ADC to a subject, the method comprising administering CD19-ADC in a reduced dose and/or increased dosing duration regimen as defined herein.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложен способ повышения эффективности лечения, ассоциированной с введением CD19-ADC субъекту, причем указанный способ включает введение CD19-ADC в схеме с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, определенной в настоящей заявке.According to a third aspect of the present invention, there is provided a method of increasing the treatment efficacy associated with the administration of a CD19-ADC to a subject, the method comprising administering a CD19-ADC in a dose-reducing and/or dosing-duration increasing schedule as defined herein.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложен способ отбора субъекта для лечения с помощью схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, описанной в настоящей заявке, причем указанный способ отбора включает отбор для лечения субъектов, у которых CD19 экспрессируется в ткани, представляющей интерес.According to a fourth aspect of the present invention, there is provided a method of selecting a subject for treatment using a tapering and/or increasing dosing duration regimen described herein, which method of selection comprises selecting for treatment of subjects in which CD19 is expressed in a tissue of interest.

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложен упакованный фармацевтический продукт, содержащий CD19-ADC, описанный в настоящей заявке, в комбинации с этикеткой или вкладышем, указывающим, что CD19-ADC следует вводить в схеме с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования.According to a fifth aspect of the present invention, there is provided a packaged pharmaceutical product containing the CD19-ADC described herein in combination with a label or package insert indicating that the CD19-ADC should be administered in a tapering and/or increasing dosing duration regimen.

Согласно настоящему изобретению также предложен набор, содержащий:The present invention also provides a kit containing:

первое лекарственное средство, содержащее CD19-ADC; и необязательно, вкладыш в упаковку или этикетку, содержащую инструкции по введению CD19-ADC в схеме с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, описанной в настоящей заявке.the first drug containing CD19-ADC; and optionally, a package insert or label containing instructions for administering the CD19-ADC in the tapering and/or increasing dosing duration regimen described herein.

Согласно шестому аспекту настоящего изобретения предложен CD19-ADC, определенный в настоящей заявке, для применения в способе лечения, описанном в настоящей заявке.According to a sixth aspect of the present invention, a CD19-ADC as defined herein is provided for use in a treatment method described herein.

Согласно седьмому аспекту настоящего изобретения предложено применение CD19-ADC, определенного в настоящей заявке, в изготовлении лекарственного средства для применения в способе лечения, описанном в настоящей заявке.According to a seventh aspect of the present invention, there is provided the use of a CD19-ADC as defined herein in the manufacture of a medicament for use in a treatment method described herein.

ЛейкозыLeukemia

Во время лечения когорты субъектов-людей с рецидивирующими или рефрактерными острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) с применением однократной дозы CD19-ADC на 3-недельный цикл лечения авторы настоящего изобретения отметили, что для большинства пациентов концентрации ADC в плазме, при измерении в области нижнего предела количественного определения, и фармакокинетические (ФК) параметры не поддавались определению. У этих пациентов быстрый клиренс лекарственного средства был очевидным на ранних этапах временной динамики. Это наблюдение согласовывалось с наблюдением, что у ряда пациентов, которые достигли полного выздоровления (CR), был выявлен более медленный клиренс ADC из плазмы, который был очевидным ко 2 циклу лечения.While treating a cohort of human subjects with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL) using a single dose of CD19-ADC for a 3-week treatment cycle, the present inventors noted that for the majority of patients, plasma ADC concentrations, when measured in the lower limit region quantitation, and pharmacokinetic (PK) parameters could not be determined. In these patients, rapid drug clearance was evident early in the time course. This observation was consistent with the observation that a number of patients who achieved CR had slower plasma clearance of ADCs, which was evident by cycle 2 of treatment.

Соответственно, авторы настоящего изобретения искали измененную схему дозирования для улучшения эффективности лечения CD19-ADC. Данные, собранные на ряде различных ксенотрансплантатных моделей CD19' пролиферативного заболевания на мышах, указывают на то, что введение CD19ADC в виде однократной дозы в 1 день цикла лечения привело к эффективному лечению, при этом введение идентичной общей дозы AD19-ADC в виде ряда меньших частичных доз привело к более высоким уровням летальных исходов (см. фиг. 2 и 3).Accordingly, the inventors of the present invention sought a modified dosing regimen to improve the effectiveness of CD19-ADC treatment. Data collected from a number of different xenograft mouse models of CD19' proliferative disease indicate that administration of CD19ADC as a single dose on day 1 of the treatment cycle resulted in effective treatment, while administration of an identical total dose of AD19-ADC in a series of smaller partial doses doses resulted in higher levels of fatalities (see Figs. 2 and 3).

Тем не менее, авторы настоящего изобретения сделали вывод, что фракционирование дозы CD19However, the present inventors concluded that dose fractionation of CD19

- 4 046290- 4 046290

ADC и ее введение с более равномерными интервалами на всем протяжении цикла лечения позволит: (1) поддерживать на всем протяжении цикла лечения более постоянную эффективную степень воздействия ADC, (2) применять более высокие общие дозы, но со сниженными максимальными уровнями, что уменьшит токсичность, ассоциированную с максимальными уровнями воздействия.The ADC and its administration at more uniform intervals throughout the treatment cycle will allow: (1) to maintain a more constant effective rate of ADC exposure throughout the treatment cycle, (2) to use higher total doses, but with reduced maximum levels, which will reduce toxicity, associated with maximum exposure levels.

Без привязки к какой-либо теории, применение таких схем фракционированного дозирования потенциально особенно предпочтительно при таких заболеваниях как острый лейкоз, при котором быстрая выработка циркулирующих миелобластов действует как антигенный приемник для CD19-ADC. Это согласуется с изучением или внедрением схем фракционированного дозирования в некоторых других способах лечения субъектов с лейкозом (Frey F, et al., Реферат 7002. Представлено на: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2016; Chicago; Aue G, et al., Haematologica February 2010 95: 329-332; Taksin A, et al., Leukemia (2007) 21, 66-71. Опубликовано в Интернете 19 октября 2006).Without being bound by any theory, the use of such fractionated dosing regimens is potentially particularly advantageous in diseases such as acute leukemia, in which the rapid production of circulating myeloblasts acts as an antigen sink for CD19-ADC. This is consistent with the study or implementation of fractionated dosing regimens in several other treatments for subjects with leukemia (Frey F, et al., Abstract 7002. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2016; Chicago; Aue G, et al. , Haematologica February 2010 95: 329-332; Taksin A, et al., Leukemia (2007) 21, 66-71. Published online October 19, 2006).

Соответственно, часть предмета настоящего изобретения относится к применению CD19-ADC в схемах фракционированного дозирования для лечения пролиферативных заболеваний, в частности, лейкозов. Ожидается, что эти фракционированные схемы будут ассоциированы с рядом клинических преимуществ, включая улучшенную эффективность, уменьшенную токсичность и побочные эффекты, а также с последующим расширением популяции, подходящей для лечения, для включения субъектов с непереносимостью более значительных побочных эффектов известных схем дозирования.Accordingly, part of the subject matter of the present invention relates to the use of CD19-ADC in fractionated dosing regimens for the treatment of proliferative diseases, in particular leukemias. These fractionated regimens are expected to be associated with a number of clinical benefits, including improved efficacy, reduced toxicity and side effects, and a subsequent expansion of the eligible treatment population to include subjects intolerant of the more significant side effects of known dosing regimens.

Предпочтительно схемы фракционированного дозирования, описанные в настоящей заявке, применяют, когда пролиферативное заболевание представляет собой лейкоз, такой как лейкоз ворсистых клеток (HCL), вариант лейкоза ворсистых клеток (HCL-v) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph⁺ ОЛЛ) или отрицательный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph^- ОЛЛ).Preferably, the fractionated dosing regimens described herein are used when the proliferative disease is a leukemia, such as hairy cell leukemia (HCL), variant hairy cell leukemia (HCL-v), and acute lymphoblastic leukemia (ALL), such as Philadelphia positive chromosome-negative ALL (Ph ⁺ ALL) or Philadelphia chromosome-negative ALL (Ph ^- ALL).

Согласно восьмому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения пролиферативного заболевания у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту CD19-ADC, при этом указанный CD19-ADC вводят субъекту в схеме фракционированного дозирования.According to an eighth aspect of the present invention, there is provided a method of treating a proliferative disease in a subject, the method comprising administering to the subject a CD19-ADC, wherein said CD19-ADC is administered to the subject in a fractionated dosing regimen.

CD19-ADC может представлять собой ADCx19, описанный в настоящей заявке.The CD19-ADC may be the ADCx19 described herein.

В настоящей заявке термин схема фракционированного дозирования используется для описания схемы дозирования, в которой общую дозу CD19-ADC, вводимую в течение цикла лечения, вводят в виде серии из двух или более частичных доз в течение цикла лечения. В настоящей заявке термин частичная доза используется для обозначения дозы ADC, которая является частью общей дозы ADC, которая должна быть введена в цикле лечения. Сумма всех частичных доз, доставленных в цикле лечения, равна общей дозе. Схема фракционированного дозирования отличается от схемы однократного дозирования, в которой общую дозу CD19-ADC, вводимую в цикле лечения, вводят в виде однократной дозы в начале цикла лечения.As used herein, the term fractionated dosing regimen is used to describe a dosing regimen in which the total dose of CD19-ADC administered during a treatment cycle is administered as a series of two or more partial doses during the treatment cycle. As used herein, the term partial dose is used to refer to a dose of ADC that is part of the total dose of ADC to be administered in a treatment cycle. The sum of all partial doses delivered in a treatment cycle is equal to the total dose. A fractionated dosing regimen differs from a single dosing regimen, in which the total dose of CD19-ADC administered in a treatment cycle is administered as a single dose at the beginning of the treatment cycle.

Предпочтительно общую дозу CD19-ADC вводят в виде частичных доз одинакового размера, равномерно распределенных на всем протяжении цикла лечения. Особенно предпочтительным является введение субъекту один раз в неделю. В некоторых случаях общую дозу CD19-ADC вводят на протяжении трехнедельного цикла лечения в виде 3 равных частичных доз, при этом частичную дозу вводят один раз в неделю. Например, с введением частичной дозы в 1, 8 и 15 дни 3-недельного цикла лечения. Другие признаки схем фракционированного дозирования обсуждаются в настоящей заявке.Preferably, the total dose of CD19-ADC is administered in equal sized partial doses evenly distributed throughout the treatment cycle. Particularly preferred is administration to the subject once a week. In some cases, a total dose of CD19-ADC is administered over a three-week treatment cycle in 3 equal partial doses, with the partial dose administered once per week. For example, with the introduction of a partial dose on days 1, 8 and 15 of a 3-week treatment cycle. Other features of fractionated dosing regimens are discussed herein.

Субъект может представлять собой человека. Субъект может иметь рак или может быть определено, что он имеет рак. Субъект может иметь или могло быть определено, что он имеет CD19' рак или CD19' ассоциированные с опухолью неопухолевые клетки, такие как CD19+ инфильтрирующие клетки.The subject may be a person. The subject may have cancer or be determined to have cancer. The subject may have or have been determined to have CD19' cancer or CD19' tumor-associated non-tumor cells, such as CD19+ infiltrating cells.

Предпочтительно схемы фракционированного дозирования, описанные в настоящей заявке, применяют, когда субъект имеет, предположительно имеет (есть подозрение на) или у него диагностирован лейкоз. Например, субъект может иметь лейкоз, у него может быть подозрение на лейкоз или у него может быть диагностирован лейкоз ворсистых клеток (волосатоклеточный лейкоз, HCL), вариант лейкоза ворсистых клеток (HCL-v) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph⁺ ОЛЛ) или отрицательный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph ОЛЛ).Preferably, the fractionated dosing regimens described herein are used when a subject has, is suspected of having, or has been diagnosed with leukemia. For example, a subject may have leukemia, may be suspected of having leukemia, or may be diagnosed with hairy cell leukemia (hairy cell leukemia, HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), and acute lymphoblastic leukemia (ALL), such as positive on the Philadelphia chromosome ALL (Ph⁺ ALL) or Philadelphia chromosome-negative ALL (Ph ALL).

Согласно другим менее предпочтительным вариантам реализации субъект может иметь либфому, может подозрение на лимфому иметь или у него может быть диагностирована лимфома. Например, неходжкинская лимфома, такая как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома (FL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), хроническая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ), микроглобулинемия Вальденстрема, лимфома Беркитта и В-клеточная лимфома из клеток краевой зоны (MZBL).In other less preferred embodiments, the subject may have lymphoma, be suspected of having lymphoma, or have been diagnosed with lymphoma. For example, non-Hodgkin's lymphoma such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), Waldenström microglobulinemia, Burkitt's lymphoma and B-cell lymphoma marginal zone cells (MZBL).

Пролиферативное заболевание может быть резистентным, рецидивирующим или рефрактерным.Proliferative disease can be resistant, relapsing or refractory.

Субъект может иметь или могло быть определено, что он имеет рецидивирующие или рефрактерные острые лимфобластные лейкозы, происходящие из В-клеточной линии (В-ОЛЛ).The subject may have, or may have been determined to have, relapsed or refractory B cell lineage-derived acute lymphoblastic leukemia (B-ALL).

В некоторых случаях у субъекта диагностировано пролиферативное заболевание до начала лечения с применением CD19-ADC.In some cases, the subject is diagnosed with a proliferative disease prior to treatment with CD19-ADC.

В некоторых случаях способ также включает введение второго противоракового соединения в комIn some cases, the method also includes administering a second anticancer compound to the patient.

- 5 046290 бинации с CD19-ADC.- 5 046290 binations with CD19-ADC.

В некоторых случаях схема фракционированного дозирования уменьшает токсичность или побочные эффекты лечения по сравнению со схемой введения однократной дозы на цикл лечения.In some cases, a fractionated dosing regimen reduces the toxicity or side effects of treatment compared with a single dose regimen per treatment cycle.

В некоторых случаях схема фракционированного дозирования увеличивает эффективность лечения по сравнению со схемой введения однократной дозы на цикл лечения.In some cases, a fractionated dosing regimen increases the effectiveness of treatment compared to a single dose regimen per treatment cycle.

В некоторых случаях CD19-ADC вводят внутривенно.In some cases, CD19-ADC is administered intravenously.

Согласно девятому аспекту настоящего изобретения предложен способ уменьшения токсичности и/или побочных эффектов, ассоциированных с введением CD19-ADC субъекту, причем указанный способ включает введение CD19-ADC в схеме фракционированного дозирования, определенной в настоящей заявке.According to a ninth aspect of the present invention, there is provided a method of reducing the toxicity and/or side effects associated with the administration of CD19-ADC to a subject, the method comprising administering CD19-ADC in a fractionated dosing regimen as defined herein.

Согласно десятому аспекту настоящего изобретения предложен способ повышения эффективности лечения, ассоциированной с введением CD19-ADC субъекту, причем указанный способ включает введение CD19-ADC в схеме фракционированного дозирования, определенной в настоящей заявке.According to a tenth aspect of the present invention, there is provided a method of increasing the treatment efficacy associated with the administration of CD19-ADC to a subject, the method comprising administering CD19-ADC in a fractionated dosing regimen as defined herein.

Согласно одиннадцатому аспекту настоящего изобретения предложен способ отбора субъекта для лечения с помощью схемы фракционированного дозирования, описанной в настоящей заявке, причем указанный способ отбора включает отбор для лечения субъектов, у которых CD19 экспрессируется в ткани, представляющей интерес.According to an eleventh aspect of the present invention, there is provided a method of selecting a subject for treatment using a fractionated dosing regimen described herein, the method of selection comprising selecting for treatment of subjects in which CD19 is expressed in a tissue of interest.

Согласно двенадцатому аспекту настоящего изобретения предложен упакованный фармацевтический продукт, содержащий CD19-ADC, описанный в настоящей заявке, в комбинации с этикеткой или вкладышем, указывающим, что CD19-ADC следует вводить в схеме фракционированного дозирования.According to a twelfth aspect of the present invention, there is provided a packaged pharmaceutical product containing the CD19-ADC described herein in combination with a label or package insert indicating that the CD19-ADC is to be administered in a fractionated dosing regimen.

Согласно настоящему изобретению также предложен набор, содержащий:The present invention also provides a kit containing:

первое лекарственное средство, содержащее CD19-ADC; и необязательно, вкладыш в упаковку или этикетку, содержащую инструкции по введению CD19ADC в схеме фракционированного дозирования, описанной в настоящей заявке.the first drug containing CD19-ADC; and optionally, a package insert or label containing instructions for administering CD19ADC in the fractionated dosing regimen described herein.

Согласно тринадцатому аспекту настоящего изобретения предложен CD19-ADC, определенный в настоящей заявке, для применения в способе лечения, описанном в настоящей заявке.According to a thirteenth aspect of the present invention, a CD19-ADC as defined herein is provided for use in a treatment method described herein.

Согласно четырнадцатому аспекту настоящего изобретения предложено применение CD19-ADC, определенного в настоящей заявке, в получении лекарственного средства для применения в способе лечения, описанном в настоящей заявке.According to a fourteenth aspect of the present invention, there is provided the use of a CD19-ADC as defined herein in the preparation of a medicament for use in a treatment method described herein.

Подробное раскрытиеDetailed disclosure

Как более подробно описано ниже, авторы настоящего изобретения пришли к выводу, что CD19ADC, определенные в настоящей заявке, при введении в схемах с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования для лечения лимфом, имеют улучшенную эффективность и/или уменьшенную токсичность по сравнению с теми, которые наблюдаются при введении ADC в схеме с постоянным размером дозировки и длительностью цикла лечения.As described in more detail below, the present inventors have concluded that the CD19ADCs defined herein, when administered in dose-reducing and/or dosing duration dosing regimens for the treatment of lymphomas, have improved efficacy and/or reduced toxicity compared to those observed when ADCs are administered in a schedule with a constant dosage size and treatment cycle length.

Таким образом, согласно первому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения пролиферативного заболевания у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту CD19ADC, при этом указанный CD19-ADC вводят субъекту в схемах с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования.Thus, according to a first aspect of the present invention, there is provided a method of treating a proliferative disease in a subject, the method comprising administering a CD19ADC to the subject, wherein said CD19-ADC is administered to the subject in reduced dose and/or increasing dosing duration regimens.

Кроме того, авторы настоящего изобретения пришли к выводу, что CD19-ADC, определенные в настоящей заявке, при введении в схеме фракционированного дозирования для лечения лейкоза, имеют улучшенную эффективность и/или уменьшенную токсичность по сравнению с теми, которые наблюдаются при введении эквивалентного количества ADC в виде однократной дозы.In addition, the present inventors have concluded that the CD19-ADCs defined herein, when administered in a fractionated dosing regimen for the treatment of leukemia, have improved efficacy and/or reduced toxicity compared to those observed when administering an equivalent amount of ADC as a single dose.

Таким образом, согласно восьмому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения пролиферативного заболевания у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту CD19ADC, при этом указанный CD19-ADC вводят субъекту в схеме фракционированного дозирования.Thus, according to an eighth aspect of the present invention, there is provided a method of treating a proliferative disease in a subject, the method comprising administering to the subject a CD19ADC, wherein said CD19-ADC is administered to the subject in a fractionated dosing regimen.

Эти результаты обеспечивают дополнительные возможности для таких CD19-ADC, что подразумевает новые терапевтические ситуации для применения, например, в отношении групп пациентов с повышенной чувствительностью к токсичности CD19-ADC или в отношении групп пациентов, которым требуются более высокие дозы CD19-ADC для эффективного лечения.These results provide additional opportunities for these CD19-ADCs, implying new therapeutic situations for use, such as patient populations with increased sensitivity to CD19-ADC toxicity or patient populations that require higher doses of CD19-ADCs for effective treatment .

ADC к CD19ADC to CD19

В настоящей заявке термин CD19-ADC относится к ADC, в котором антительный компонент представляет собой антитело к CD19. Термин ПБД-ADC относится к ADC, в котором компонент лекарственного средства представляет собой действующую пирролобензодиазепиновую группу (PBD, ПБД). Термин ADC к CD19 относится к ADC, в котором антительный компонент представляет собой антитело к CD19, а компонент лекарственного средства представляет собой действующую ПБД-группу.As used herein, the term CD19-ADC refers to an ADC in which the antibody component is an anti-CD19 antibody. The term PBD-ADC refers to an ADC in which the drug moiety is a pyrrolobenzodiazepine (PBD) active group. The term CD19 ADC refers to an ADC in which the antibody component is an anti-CD19 antibody and the drug component is an active PBB moiety.

ADC может содержать конъюгат формулы L-(DL)p, где DL представляет собой формулу I или II:The ADC may contain a conjugate of formula L-(DL)p, where DL is formula I or II:

- 6 046290- 6 046290

в которых:in which:

L представляет собой антитело (Ab), которое представляет собой антитело, которое связывается с CD19;L is an antibody (Ab), which is an antibody that binds to CD19;

если между С2' и С3' присутствует двойная связь, R¹² выбран из группы, состоящей из:if there is a double bond between C2' and C3', R ¹² is selected from the group consisting of:

(ia) C_5-10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей: галоген, нитро, циано, простой эфир, карбокси, сложный эфир, C_1-7 алкил, С_3-7 гетероциклил и бис-окси-С_1-3 алкилен;(ia) a C _5-10 aryl group, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C _1-7 alkyl, C _3-7 heterocyclyl and bis -oxy-C _1-3 alkylene;

(ib) C_1-5 насыщенного алифатического алкила;(ib) C _1-5 saturated aliphatic alkyl;

(ic) C_3-6 насыщенного циклоалкила;(ic) C _3-6 saturated cycloalkyl;

(id) где каждый из R²¹, R²² и R²³ независимо выбран из H, C_1-3 насыщенного алкила, C_2-3 алкенила, C_2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R¹² составляет не более 5;(id) wherein each of R ²¹ , R ²² and R ²³ is independently selected from H, C _1-3 saturated alkyl, C _2-3 alkenyl, C _2-3 alkynyl and cyclopropyl, the total number of carbon atoms in the R ¹² group being no more than 5;

(ie) где один из R^25a и R^25b представляет собой H, а другой выбран из:(ie) where one of R ^25a and R ^25b is H and the other is selected from:

фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; иphenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; And

(if) где R²⁴ выбран из: Н; C1-3 насыщенного алкила; С_2-3 алкенила; С_2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила;(if) where R ²⁴ is selected from: H; C1-3 saturated alkyl; C _2-3 alkenyl; C _2-3 alkynyl; cyclopropyl; phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl;

если между С2' и С3' присутствует одинарная связь,if there is a single bond between C2' and C3',

R¹² представляет собой где R^26a и R^26b независимо выбраны из H, F, C1-4 насыщенного алкила, C2-3 алкенила, причем алкильные и алкенильные группы необязательно замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, если один из R^26a и R^26b представляет собой H, другой выбран из нитрила и C1-4 алкилового сложного эфира;R ¹² is wherein R ^26a and R ^26b are independently selected from H, F, C1-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, wherein the alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from C1-4 alkylamido and C1-4 alkyl ester ; or, if one of R ^26a and R ^26b is H, the other is selected from nitrile and a C1-4 alkyl ester;

R⁶ и R⁹ независимо выбраны из H, R, ОН, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', нитро, Me₃Sn и галогена;R ⁶ and R ⁹ are independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH ₂ , NHR, NRR', nitro, Me ₃ Sn and halogen;

где R и R' независимо выбраны из необязательно замещенных C_1-12 алкильных, С_3-20 гетероциклильных и С_5-20 арильных групп;wherein R and R' are independently selected from optionally substituted C _1-12 alkyl, C _3-20 heterocyclyl and C _5-20 aryl groups;

R⁷ выбран из H, R, ОН, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NHRR', нитро, Me₃Sn и галогена;R ⁷ is selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH ₂ , NHR, NHRR', nitro, Me ₃ Sn and halogen;

- 7 046290- 7 046290

R представляет собой С_3-12 алкиленовую группу, цепь которой может прерываться одним или более гетероатомами, например, О, S, NRN² (где RN² представляет собой H или C_1-4 алкил), и/или ароматическими кольцами, например, бензолом или пиридином;R represents a C _3-12 alkylene group, the chain of which may be interrupted by one or more heteroatoms, for example, O, S, NRN ² (where RN ² represents H or C _1-4 alkyl), and/or aromatic rings, for example, benzene or pyridine;

Y и Y' выбраны из О, S или NH;Y and Y' are selected from O, S or NH;

R⁶', R⁷', R⁹' выбраны из тех же групп, как и R⁶, R⁷ и R⁹, соответственно;R ⁶ ', R ⁷ ', R ⁹ ' are selected from the same groups as R ⁶ , R ⁷ and R ⁹ , respectively;

Формула IFormula I

R^l1 представляет собой линкер для соединения с антителом (Ab);R ^l1 represents a linker for connection with an antibody (Ab);

R^11a выбран из ОН, ORA, где RA представляет собой C_1-4 алкил, и SO_zM, где z представляет собой 2 или 3, а М представляет собой одновалентный фармацевтически приемлемый катион;R ^11a is selected from OH, ORA, where RA is C _1-4 alkyl, and SO _z M, where z is 2 or 3 and M is a monovalent pharmaceutically acceptable cation;

R²⁰ и R²¹ либо вместе образуют двойную связь между атомами азота и углерода, с которыми они связаны, либо;R ²⁰ and R ²¹ either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, or;

R²⁰ выбран из H и R^c, где R^c представляет собой кэпирующую группу;R ²⁰ is selected from H and R ^c , where R ^c represents a capping group;

R²¹ выбран из ОН, ORA и SO_zM;R ²¹ selected from OH, ORA and SO _z M;

если между С2 и С3 присутствует двойная связь, R² выбран из группы, состоящей из:if there is a double bond between C2 and C3, ^R2 is selected from the group consisting of:

(ia) C_5-10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей: галоген, нитро, циано, простой эфир, карбокси, сложный эфир, C_1-7 алкил, C_3-7 гетероциклил и бис-окси-С_1-3 алкилен;(ia) a C _5-10 aryl group, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C _1-7 alkyl, C _3-7 heterocyclyl and bis -oxy-C _1-3 alkylene;

(ib) C_1-5 насыщенного алифатического алкила;(ib) C _1-5 saturated aliphatic alkyl;

(ic) C_3-6 насыщенного циклоалкила;(ic) C _3-6 saturated cycloalkyl;

(id) где каждый из R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбран из H, C_1-3 насыщенного алкила, C_2-3 алкенила, C_2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R² составляет не более 5;(id) wherein each of R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ is independently selected from H, C _1-3 saturated alkyl, C _2-3 alkenyl, C _2-3 alkynyl and cyclopropyl, the total number of carbon atoms in the R ² group being no more than 5;

(ie) где один из R^15a и R^15b представляет собой H, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и(ie) where one of R ^15a and R ^15b represents H and the other is selected from: phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted by a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; And

(if) где R¹⁴ выбран из: Н; C_1-3 насыщенного алкила; С_2-3 алкенила; С_2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; если между С2 и С3 присутствует одинарная связь,(if) where R ¹⁴ is selected from: H; C _1-3 saturated alkyl; C _2-3 alkenyl; C _2-3 alkynyl; cyclopropyl; phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; if there is a single bond between C2 and C3,

R² представляет собой где R^16a и R^16b независимо выбраны из H, F, C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, причем алкильные и алкенильные группы необязательно замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, если один из R^16a и R^16b представляет собой H, другой выбран из нитрила и C1-4 алкилового сложного эфира;R ² is wherein R ^16a and R ^16b are independently selected from H, F, C1-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, wherein the alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from C1-4 alkylamido and C1-4 alkyl ester ; or, if one of R ^16a and R ^16b is H, the other is selected from nitrile and a C1-4 alkyl ester;

Формула IIFormula II

R²² представляет собой формулу IIIa, формулу IIIb или формулу IIIc:R ²² is Formula IIIa, Formula IIIb or Formula IIIc:

(а) в которой А представляет собой С_5-7 арильную группу, и либо (i) Q¹ представляет собой одинарную связь, a Q² выбран из одинарной связи и -Z-(CH₂)_n-, где Z выбран из одинарной связи, О, S и NH, a n составляет от 1 до 3; либо (ii) Q¹ представляет собой -СН=СН-, a Q² представляет собой одинарную связь;(a) wherein A is a C _5-7 aryl group, and either (i) Q ¹ is a single bond and Q ² is selected from a single bond and -Z-(CH ₂ ) _n -, wherein Z is selected from a single bond bonds, O, S and NH, an ranges from 1 to 3; or (ii) Q ¹ is -CH=CH- and Q ² is a single bond;

- 8 046290- 8 046290

R^C2 lllbR ^C2 lllb

R^C1 R^C3 (b) в которой: R^C1, R^C2 и R^C3 независимо выбраны из H и незамещенного C_1-2 алкила;R ^C1 R ^C3 (b) in which: R ^C1 , R ^C2 and R ^C3 are independently selected from H and unsubstituted C _1-2 alkyl;

^|||с (с) в которой Q выбран из O-R^L2', S-R^L2' и NRN-R^L2', a RN выбран из H, метила и этила; ^|||c (c) wherein Q is selected from OR ^L2 ', SR ^L2 ' and NRN-R ^L2 ', and RN is selected from H, methyl and ethyl;

X выбран из группы, включающей: O-R^L2', S-R^L2', CO₂-R^L2', CO-RL²', NH-C(=O)-R^L2', NHNH-R^L2', j\l— r^L2' p l·/ \i— r^L2'X is selected from the group consisting of: OR ^L2 ', SR ^L2 ', CO ₂ -R ^L2 ', CO-RL ² ', NH-C(=O)-R ^L2 ', NHNH-R ^L2 ', j\l— r ^L2 ' pl·/ \i— r ^L2 '

CONHNH-R^L2', ’ ’ NRⁿR^L2', причем RN выбран из группы, включающей H и C_1-4 алкил;CONHNH-R ^L2 ', '' NR ⁿ R ^L2 ', wherein RN is selected from the group consisting of H and C _1-4 alkyl;

R^L2' представляет собой линкер для соединения с антителом (Ab);R ^L2 ' represents a linker for connection with an antibody (Ab);

R¹⁰ и R¹¹ либо вместе образуют двойную связь между атомами азота и углерода, с которыми они связаны, либо;R ¹⁰ and R ¹¹ either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, or;

R¹⁰ представляет собой H, a R¹¹ выбран из ОН, ORA и SO_zM;R ¹⁰ is H and R ¹¹ is selected from OH, ORA and SO _z M;

R³⁰ и R³¹ либо вместе образуют двойную связь между атомами азота и углерода, с которыми они связаны, либо;R ³⁰ and R ³¹ either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, or;

R³⁰ представляет собой H, a R³¹ выбран из ОН, ORA и SO_zM.R ³⁰ is H and R ³¹ is selected from OH, ORA and SO _z M.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения L-R^L1' или L-R^L2' представляет собой группу:According to some embodiments of the present invention, LR ^L1 ' or LR ^L2 ' is the group:

где звездочка указывает положение присоединения к ПБД, Ab представляет собой антитело, L¹ представляет собой расщепляемый линкер, А представляет собой соединяющую группу, соединяющую L¹ с антителом, L² представляет собой ковалентную связь или вместе с -ОС(=О)- образует саморасщепляющийся линкер.where the asterisk indicates the position of attachment to the PBD, Ab is an antibody, L ¹ is a cleavable linker, A is a connecting group connecting L ¹ to the antibody, L ² is a covalent bond or together with -OC(=O)- forms a self-cleaving linker

Согласно некоторым из этих вариантов реализации L¹ расщепляется ферментом.In some of these embodiments, L ¹ is cleaved by an enzyme.

Ранее было показано, что такие ADC можно применять в лечении рака, экспрессирующего CD19 (см., например, WO2014/057117, который полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки).Such ADCs have previously been shown to be useful in the treatment of CD19-expressing cancers (see, for example, WO2014/057117, which is incorporated herein by reference in its entirety).

Термин ADC к CD19 может включать любой вариант реализации, описанный в WO2014/057117. В частности, в предпочтительных вариантах реализации ADC может иметь химическую структуру:The term CD19 ADC may include any embodiment described in WO2014/057117. Specifically, in preferred embodiments, the ADC may have the chemical structure:

где Ab представляет собой антитело к CD19, a DAR составляет от 1 до 8.where Ab is an anti-CD19 antibody and DAR is from 1 to 8.

Антитело может содержать домен VH, имеющий последовательность в соответствии с любой из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и необязательно дополнительно содержит домен VL, имеющий последовательность в соответствии с любой из SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 11 или 12.The antibody may contain a VH domain having a sequence according to any of SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and optionally further contains a VL domain having a sequence according to any of SEQ ID NO: 7, 8 , 9, 10, 11 or 12.

Согласно некоторым аспектам антительный компонент ADC к CD19 представляет собой антитело, содержащее: домены VH и VL, соответственно, имеющие последовательности: SEQ ID NO: 1 и SEQ IDIn some aspects, the anti-CD19 ADC antibody component is an antibody comprising: VH and VL domains, respectively, having the sequences: SEQ ID NO: 1 and SEQ ID

- 9 046290- 9 046290

NO: 7, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 4 и SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 11, или SEQ ID NO: 6 и SEQ ID NO: 12.NO: 7, SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 3 and SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 4 and SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 5 and SEQ ID NO: 11, or SEQ ID NO: 6 and SEQ ID NO: 12.

Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения антитело содержит домен VH, имеющий последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 2. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения антитело содержит домен VL, имеющий последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 8.In preferred embodiments, the antibody comprises a VH domain having the sequence of SEQ ID NO: 2. In preferred embodiments of the present invention, the antibody contains a VL domain having the sequence of SEQ ID NO: 8.

Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения антитело содержит домен VH и домен VL, VH и домен, имеющий последовательность SEQ ID NO: 2, и домен VL, имеющий последовательности SEQ ID NO: 8.In preferred embodiments, the antibody comprises a VH domain and a VL domain, a VH and domain having the sequence of SEQ ID NO: 2, and a VL domain having the sequence of SEQ ID NO: 8.

Домен(ы) VH и VL может (могут) спариваться с образованием антигенсвязывающего сайта антитела, который связывает CD19.The VH and VL domain(s) may pair to form an antibody antigen binding site that binds CD19.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения антитело представляет собой интактное антитело, содержащее домен VH и домен VL, причем домены VH и VL имеют последовательности SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 8.In some embodiments, the antibody is an intact antibody comprising a VH domain and a VL domain, wherein the VH and VL domains have the sequences of SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 8.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, имеющую последовательности SEQ ID NO: 13, и легкую цепь, имеющую последовательности SEQ ID NO: 14.In some embodiments, the antibody is an antibody comprising a heavy chain having the sequences of SEQ ID NO: 13 and a light chain having the sequences of SEQ ID NO: 14.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения антитело представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1, предпочтительно IgG1K.In some embodiments of the present invention, the antibody is a fully human IgG1 monoclonal antibody, preferably IgG1K.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения антитело представляет собой антитело RB4v1.2, описанное в WO2014/057117.In some embodiments of the present invention, the antibody is the RB4v1.2 antibody described in WO2014/057117.

Согласно одному аспекту антитело представляет собой антитело, описанное в настоящей заявке, которое было модифицировано (или дополнительно модифицировано), как описано ниже. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения антитело представляет собой гуманизированный, деиммунизированный вариант или вариант с измененной поверхностью антитела, раскрытого в настоящей заявке.In one aspect, the antibody is an antibody described herein that has been modified (or further modified) as described below. In some embodiments, the antibody is a humanized, deimmunized, or surface-altered version of an antibody disclosed herein.

Наиболее предпочтительный ADC к CD19 для применения с аспектами настоящего изобретения представляет собой ADCx 19, описанный в настоящей заявке ниже.The most preferred anti-CD19 ADC for use with aspects of the present invention is ADCx 19, described herein below.

АРСх19ARSkh19

ADCx 19 представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, состоящий из гуманизированного антитела к CD19 человека, присоединенного к действующей пирролобензодиазепиновой группе (ПБД) за счет расщепляемого линкера. Механизм действия ADCx 19 зависит от связывания CD19. Специфичное в отношении CD19 антитело нацеливает конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC) на клетки, экспрессирующие CD19. При связывании ADC интернализуется и транспортируется в лизосому, где чувствительный к протеазе линкер расщепляется и свободный димер ПБД высвобождается внутри клетки-мишени. Высвобожденный димер ПБД ингибирует транскрипцию селективным для последовательности способом либо путем непосредственного ингибирования РНК-полимеразы, либо путем ингибирования взаимодействия ассоциированных факторов транскрипции. Димер ПБД приводит к образованию ковалентных сшивок, которые не нарушают двойную спираль ДНК и которые не распознаются факторами эксцизионной репарации нуклеотидов, что обеспечивает более длительный эффективный период (Hartley 2011). Эти сшивки ДНК вызывают разрывы цепей, когда вилка репликации ДНК достигает их, что приводит к индукции апоптоза.ADCx 19 is an antibody-drug conjugate consisting of a humanized anti-human CD19 antibody attached to an active pyrrolobenzodiazepine (PBD) moiety via a cleavable linker. The mechanism of action of ADCx 19 is dependent on CD19 binding. The CD19-specific antibody targets the antibody-drug conjugate (ADC) to cells expressing CD19. Upon binding, the ADC is internalized and transported to the lysosome, where the protease-sensitive linker is cleaved and the free PBB dimer is released within the target cell. The released PBD dimer inhibits transcription in a sequence-selective manner, either by directly inhibiting RNA polymerase or by inhibiting the interaction of associated transcription factors. The PBD dimer results in the formation of covalent cross-links that do not disrupt the DNA double helix and that are not recognized by nucleotide excision repair factors, resulting in a longer effective period (Hartley 2011). These DNA cross-links cause strand breaks when the DNA replication fork reaches them, leading to the induction of apoptosis.

Он имеет химическую структуру:It has a chemical structure:

Ab представляет собой антитело RB4v1.2 (антитело с VH и VL, имеющими последовательности SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 8, соответственно). Его синтезируют, как описано в WO2014/057117 (RB4v1.2-E), и, как правило, он имеет DAR (соотношение лекарственного средства и антитела) 2±0,3.The Ab is an RB4v1.2 antibody (an antibody with VH and VL having the sequences SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 8, respectively). It is synthesized as described in WO2014/057117 (RB4v1.2-E) and typically has a DAR (drug to antibody ratio) of 2±0.3.

Связывание CD19CD19 binding

- 10 046290- 10 046290

В настоящей заявке термин связывает CD19 используется для обозначения антитела, связывающего CD19 с более высокой аффинностью, чем неспецифический партнер, такой как бычий сывороточный альбумин (БСА, номер доступа в Genbank САА76847, вариант № САА76847.1 GL3336842, дата обновления записи: 7 января 2011 г., 14 ч 30 мин). Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения антитело связывает CD19 с константой ассоциации (Ka), которая по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 10⁴, 10⁵ или 10⁶ раз выше, чем константа ассоциации антитела в отношении БСА, при измерении в физиологических условиях. Антитела согласно настоящему изобретению могут связывать CD19 с высокой аффинностью. Например, согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения антитело может связывать CD19 с KD, которая равна или меньше приблизительно 10^-6М, например, 1х10^-6, 10^-7, 10^-8, 10^-9, 10^-10, 10^-11, 10^-12, 10^-13 или 10^-14 As used herein, the term CD19 binds is used to refer to an antibody that binds CD19 with a higher affinity than a nonspecific partner such as bovine serum albumin (BSA, Genbank accession number CAA76847, variant number CAA76847.1 GL3336842, record date updated: January 7, 2011 g., 14 h 30 min). In some embodiments, the antibody binds CD19 with an association constant (Ka) that is at least 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, ¹⁰⁴ . 10 ⁵ or 10 ⁶ times higher than the association constant of the antibody against BSA when measured under physiological conditions. Antibodies of the present invention can bind CD19 with high affinity. For example, in some embodiments of the present invention, an antibody may bind CD19 with a KD that is equal to or less than about 10 ^-6 M, for example, 1x10 ^-6 , 10 ^-7 , 10 ^-8 , 10 ^-9 , 10 ^-10 , 10 ^-11 , 10 ^-12 , 10 ^-13 or 10 ^-14

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения полипептид CD19 соответствует номеру доступа в Genbank NP_001171569, вариант № NP001171569.1 GL296010921, дата обновления записи: 10 сентября 2012 г., 12 ч 43 мин. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид CD19, соответствует номеру доступа в Genbank NM_001178098, вариант № NM_001178098.1 GL296010920, дата обновления записи: 10 сентября 2012 г., 12 ч 43 мин. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения полипептид CD19 соответствует номеру доступа в Uniprot/Swiss-Prot P15391.In some embodiments, the CD19 polypeptide corresponds to Genbank accession number NP_001171569, variant number NP001171569.1 GL296010921, record updated September 10, 2012, 12:43 p.m. According to one embodiment of the present invention, the nucleic acid encoding the CD19 polypeptide corresponds to Genbank accession number NM_001178098, option No. NM_001178098.1 GL296010920, record update date: September 10, 2012, 12 hours 43 minutes. In some embodiments, the CD19 polypeptide corresponds to Uniprot/Swiss-Prot accession number P15391.

Схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозированияReducing dose and/or increasing dosing duration regimens

В настоящей заявке термин схема с уменьшением дозы с уменьшением дозы используется для описания схемы дозирования, в которой общая доза CD19-ADC, вводимая в первом цикле лечения (далее называемая начальная доза), превышает общую дозу CD19-ADC, вводимую в одном или более последующих циклах лечения. Схема с уменьшением дозы отличается от схемы постоянного дозирования, в которой начальная доза такая же, как и общая доза, вводимая в каждом последующем цикле лечения (см. Постоянное дозирование в табл. 1 ниже).As used herein, the term taper-dose regimen is used to describe a dosing regimen in which the total dose of CD19-ADC administered in the first cycle of treatment (hereinafter referred to as the initial dose) exceeds the total dose of CD19-ADC administered in one or more subsequent cycles. treatment cycles. A taper dosing regimen differs from a continuous dosing regimen, in which the starting dose is the same as the total dose administered in each subsequent treatment cycle (see Constant Dosing in Table 1 below).

В настоящей заявке термин общая доза используется для обозначения общего количества ADC, вводимого в течение одного цикла лечения.In this application, the term total dose is used to refer to the total amount of ADC administered during one treatment cycle.

Схема с уменьшением дозы субъекта может состоять из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или более циклов лечения. В некоторых случаях схему дозирования заканчивают, когда субъект достигает CR. В некоторых случаях схему дозирования заканчивают, когда субъект испытывает ОДТ. В некоторых случаях схема дозирования считается законченной, если требуется отсрочка дозы, превышающая длительность предшествующего цикла лечения.A subject's tapering regimen may consist of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 or more treatment cycles. In some cases, the dosing regimen is ended when the subject reaches CR. In some cases, the dosing regimen is ended when the subject experiences ODT. In some cases, a dosing regimen is considered complete if a dose delay is required beyond the duration of the previous treatment cycle.

В схеме с уменьшением дозы начальная доза может быть уменьшена не более одного раза, не более двух раз или не более трех раз в течение схемы дозирования. В тех случаях, когда имеют место два или более уменьшений начальной дозы, каждое уменьшение может быть на одинаковую или различную величину. Общую дозу можно поддерживать постоянной в течение одного, двух, трех или более чем трех циклов лечения, прежде чем она будет уменьшена (см. табл. 1 ниже для примеров).In a tapering regimen, the initial dose may be reduced no more than once, no more than twice, or no more than three times during the dosing regimen. In cases where there are two or more reductions in the initial dose, each reduction may be the same or a different amount. The total dose may be maintained constant for one, two, three, or more than three treatment cycles before being reduced (see Table 1 below for examples).

Таблица 1Table 1

Схема дозирования Dosage schedule Доза (мкг/кг) Dose (mcg/kg) Цикл 1 Cycle 1 Цикл 2 Cycle 2 Цикл 3 Cycle 3 Цикл 4 Cycle 4 Цикл 5 Cycle 5 Цикл 6 Cycle 6 Цикл 7 Cycle 7 Постоянная доза Constant dose 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Уменьшение дозы 1 Dose reduction 1 100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 Уменьшение дозы 2 Dose reduction 2 100 100 90 90 70 70 65 65 60 60 40 40 40 40 Уменьшение дозы 3 Dose reduction 3 120 120 120 120 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 Уменьшение дозы 4 Dose reduction 4 150 150 150 150 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 Уменьшение дозы 5 Dose reduction 5 200 200 200 200 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 Уменьшение дозы 6 Dose reduction 6 200 200 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 Уменьшение дозы 7 Dose reduction 7 150 150 150 150 75 75 75 75 75 75 75 75 75 75

В некоторых случаях вводимую дозу уменьшают только в том случае, если субъект достиг по меньшей мере стабильного заболевания [SD] в конце предшествующего цикла лечения.In some cases, the administered dose is reduced only if the subject has achieved at least stable disease [SD] at the end of the previous treatment cycle.

В некоторых случаях начальная доза составляет по меньшей мере приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет по меньшей мере 120 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет по меньшей мере 150 мкг/кг, например, по меньшей мере 200 мкг/кг.In some cases, the initial dose is at least about 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, or 200 mcg /kg. In some cases, the initial dose is at least 120 mcg/kg. In some cases, the initial dose is at least 150 μg/kg, such as at least 200 μg/kg.

В некоторых случаях начальная доза составляет приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет от 1 до 10 мкг/кг, от 11 до 20 мкг/кг, от 21 до 30 мкг/кг, от 31 до 40 мкг/кг, от 41 до 50 мкг/кг, от 51 до 60 мкг/кг, от 61 до 70 мкг/кг, от 71 до 80 мкг/кг, от 81 до 90 мкг/кг, от 91 до 100 мкг/кг, от 101 до 120 мкг/кг, от 121 до 140 мкг/кг, от 141 до 160 мкг/кг, от 161 до 180 мкг/кг, от 181 до 200 мкг/кг, от 201 до 220 мкг/кг, от 221 до 240 мкг/кг, от 241 до 260 мкг/кг, от 261 до 280 мкг/кг, от 281 до 300 мкг/кг, от 301 до 320 мкг/кг, от 321 до 340 мкг/кг, от 341 до 360 мкг/кг, от 361 до 380 мкг/кг, от 381 до 400 мкг/кг, от 401 до 420 мкг/кг, от 421 до 440 мкг/кг, от 441 до 460 мкг/кг, от 461 до 480 мкг/кг, от 481 до 500 мкг/кг, от 501 до 520 мкг/кг, от 521 до 540 мкг/кг, от 541 до 560 мкг/кг, от 561 до 580 мкг/кг или от 581 до 600 мкг/кг.In some cases, the initial dose is approximately 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 or 600 mcg/ kg. In some cases, the starting dose is 1 to 10 mcg/kg, 11 to 20 mcg/kg, 21 to 30 mcg/kg, 31 to 40 mcg/kg, 41 to 50 mcg/kg, 51 to 60 mcg/kg, from 61 to 70 mcg/kg, from 71 to 80 mcg/kg, from 81 to 90 mcg/kg, from 91 to 100 mcg/kg, from 101 to 120 mcg/kg, from 121 to 140 mcg/ kg, from 141 to 160 mcg/kg, from 161 to 180 mcg/kg, from 181 to 200 mcg/kg, from 201 to 220 mcg/kg, from 221 to 240 mcg/kg, from 241 to 260 mcg/kg, from 261 to 280 mcg/kg, from 281 to 300 mcg/kg, from 301 to 320 mcg/kg, from 321 to 340 mcg/kg, from 341 to 360 mcg/kg, from 361 to 380 mcg/kg, from 381 up to 400 mcg/kg, from 401 to 420 mcg/kg, from 421 to 440 mcg/kg, from 441 to 460 mcg/kg, from 461 to 480 mcg/kg, from 481 to 500 mcg/kg, from 501 to 520 mcg/kg, 521 to 540 mcg/kg, 541 to 560 mcg/kg, 561 to 580 mcg/kg, or 581 to 600 mcg/kg.

- 11 046290- 11 046290

В некоторых случаях начальная доза составляет приблизительно 120, 150 или 200 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет от приблизительно 140 до 160 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет приблизительно 150 мкг/кг.In some cases, the initial dose is approximately 120, 150 or 200 mcg/kg. In some cases, the initial dose is approximately 140 to 160 mcg/kg. In some cases, the initial dose is approximately 150 mcg/kg.

В некоторых случаях каждое уменьшение дозы уменьшает вводимую дозу по меньшей мере на 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или по меньшей мере на 95%. В некоторых случаях каждое уменьшение дозы уменьшает вводимую дозу на приблизительно 50%.In some cases, each dose reduction reduces the dose administered by at least 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, or at least 95%. In some cases, each dose reduction reduces the dose administered by approximately 50%.

Предпочтительно начальную дозу уменьшают не более одного раза в течение лечения субъекта. В этих случаях общая доза после уменьшения дозы называется уменьшенная доза.Preferably, the initial dose is reduced no more than once during treatment of the subject. In these cases, the total dose after the dose reduction is called the reduced dose.

В некоторых случаях дозу уменьшают после первого цикла лечения. Иными словами, начальную дозу вводят в первом цикле лечения, а уменьшенную дозу вводят во втором и последующих циклах лечения. Схема дозирования Уменьшение дозы 6 в табл. 1 является примером такой схемы дозирования.In some cases, the dose is reduced after the first cycle of treatment. In other words, the initial dose is administered in the first treatment cycle, and the reduced dose is administered in the second and subsequent treatment cycles. Dosage regimen Reduce dose 6 in table. 1 is an example of such a dosage regimen.

В некоторых случаях дозу уменьшают после второго цикла лечения. Иными словами, начальную дозу вводят в каждом из первого и второго циклов лечения, а уменьшенную дозу вводят в каждом из третьего и последующих циклов лечения. Схемы дозирования Уменьшение дозы 3, Уменьшение дозы 4, Уменьшение дозы 5 и Уменьшение дозы 7 в табл. 1 являются примерами такой схемы дозирования.In some cases, the dose is reduced after the second cycle of treatment. That is, the initial dose is administered in each of the first and second treatment cycles, and the reduced dose is administered in each of the third and subsequent treatment cycles. Dosage regimens Dose reduction 3, Dose reduction 4, Dose reduction 5 and Dose reduction 7 in table. 1 are examples of such a dosage regimen.

В некоторых случаях уменьшенная доза составляет приблизительно 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 150, 200, 250 или 300 мкг/кг. В некоторых случаях уменьшенная доза составляет от 1 до 10 мкг/кг, от 11 до 20 мкг/кг, от 21 до 30 мкг/кг, от 31 до 40 мкг/кг, от 41 до 50 мкг/кг, от 51 до 60 мкг/кг, от 61 до 70 мкг/кг, от 71 до 80 мкг/кг, от 81 до 90 мкг/кг, от 91 до 100 мкг/кг, от 101 до 120 мкг/кг, от 121 до 140 мкг/кг, от 141 до 160 мкг/кг, от 161 до 180 мкг/кг, от 181 до 200 мкг/кг, от 201 до 220 мкг/кг, от 221 до 240 мкг/кг, от 241 до 260 мкг/кг, от 261 до 280 мкг/кг или от 281 до 300 мкг/кг.In some cases, the reduced dose is approximately 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 150, 200 , 250 or 300 mcg/kg. In some cases, the reduced dose is 1 to 10 mcg/kg, 11 to 20 mcg/kg, 21 to 30 mcg/kg, 31 to 40 mcg/kg, 41 to 50 mcg/kg, 51 to 60 mcg/kg, from 61 to 70 mcg/kg, from 71 to 80 mcg/kg, from 81 to 90 mcg/kg, from 91 to 100 mcg/kg, from 101 to 120 mcg/kg, from 121 to 140 mcg/ kg, from 141 to 160 mcg/kg, from 161 to 180 mcg/kg, from 181 to 200 mcg/kg, from 201 to 220 mcg/kg, from 221 to 240 mcg/kg, from 241 to 260 mcg/kg, from 261 to 280 mcg/kg or from 281 to 300 mcg/kg.

В некоторых случаях уменьшенная доза составляет 60 мкг/кг.In some cases, the reduced dose is 60 mcg/kg.

В некоторых случаях уменьшенная доза составляет приблизительно 70-80 мкг/кг. В некоторых случаях уменьшенная доза составляет 75 мкг/кг.In some cases, the reduced dose is approximately 70-80 mcg/kg. In some cases, the reduced dose is 75 mcg/kg.

В некоторых случаях длительность каждого цикла лечения составляет 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель или 9 недель.In some cases, the duration of each treatment cycle is 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, or 9 weeks.

В некоторых случаях длительность каждого цикла лечения составляет 3 недели. В некоторых случаях длительность каждого цикла лечения составляет 6 недель.In some cases, the duration of each treatment cycle is 3 weeks. In some cases, the duration of each treatment cycle is 6 weeks.

В настоящей заявке термин схема с увеличением длительности дозирования используется для описания схемы дозирования, в которой длительность первого цикла лечения (далее называемая начальная длительность) меньше, чем длительность одного или более последующих циклов лечения. Схема с увеличением длительности дозирования отличается от схемы постоянного дозирования, в которой начальная длительность такая же, как и длительность каждого последующего цикла лечения (см. Постоянное дозирование в табл. 2 ниже).As used herein, the term escalating dosing regimen is used to describe a dosing regimen in which the duration of the first treatment cycle (hereinafter referred to as the initial duration) is less than the duration of one or more subsequent treatment cycles. An escalating dosing regimen differs from a continuous dosing regimen, in which the initial duration is the same as the duration of each subsequent treatment cycle (see Continuous Dosing in Table 2 below).

Схема с уменьшением дозы субъекта может состоять из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 циклов лечения. В некоторых случаях схему дозирования заканчивают, когда субъект достигает CR. В некоторых случаях схему дозирования заканчивают, когда субъект испытывает ОДТ. В некоторых случаях схема дозирования считается законченной, если требуется отсрочка дозы, превышающая длительность предшествующего цикла лечения.A subject's tapering regimen may consist of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 or 30 treatment cycles. In some cases, the dosing regimen is ended when the subject reaches CR. In some cases, the dosing regimen is ended when the subject experiences ODT. In some cases, a dosing regimen is considered complete if a dose delay is required beyond the duration of the previous treatment cycle.

В схеме с увеличением длительности дозирования длительность цикла лечения может быть увеличена не более одного раза, не более двух раз или не более трех раза в течение схемы дозирования. В тех случаях, когда имеют место два или более увеличений длительности, каждое увеличение может быть на одинаковую или различную величину.In an extended dosing regimen, the duration of the treatment cycle may be increased no more than once, no more than twice, or no more than three times during the dosing regimen. In cases where there are two or more increases in duration, each increase may be the same or a different amount.

Длительность цикла лечения можно поддерживать постоянной в течение одного, двух, трех или более чем трех циклов лечения, прежде чем она будет увеличена (см. табл. 2 ниже для примеров).The treatment cycle length can be maintained constant for one, two, three or more than three treatment cycles before it is increased (see Table 2 below for examples).

Таблица 2table 2

Схема дозирования Dosage schedule Длительность цикла (недели) Cycle duration (weeks) Цикл 1 Cycle 1 Цикл 2 Cycle 2 Цикл 3 Cycle 3 Цикл 4 Cycle 4 Цикл 5 Cycle 5 Цикл 6 Cycle 6 Цикл 7 Cycle 7 Постоянное дозирование Constant dosing 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Длительный 1 Long 1 3 3 4 4 5 5 6 6 6 6 6 6 6 6 Длительный 2 Long 2 3 3 3 3 4 4 5 5 5 5 5 5 5 5 Длительный 3 Long 3 3 3 3 3 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 Длительный 4 Long 4 3 3 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6

В некоторых случаях длительность цикла лечения увеличивают только в том случае, если субъект достиг по меньшей мере стабильного заболевания [SD] в конце предшествующего цикла лечения.In some cases, the duration of a treatment cycle is increased only if the subject has achieved at least stable disease [SD] at the end of the previous treatment cycle.

Предпочтительно дозу вводят в виде однократной дозы в 1 день цикла лечения. Таким образом, например, субъект, начинающий схему постоянного дозирования, описанную выше, может получать дозу в 1 день, 22 день, 43 день и так далее, пока схема не будет остановлена.Preferably, the dose is administered as a single dose on day 1 of the treatment cycle. Thus, for example, a subject starting a continuous dosing regimen described above may receive a dose on day 1, day 22, day 43, and so on until the regimen is stopped.

В соответствии с этим шаблоном субъект, начинающий схему дозирования Длительный 3, описанную выше, может получить дозу в 1 день -(+3 недели)^22 день -(+3 недели)^43 день -(+6 неAccording to this template, a subject starting the Continuous 3 dosing regimen described above could receive a dose on day 1 -(+3 weeks)^22 days -(+3 weeks)^43 days -(+6 not

- 12 046290 дель)^85 день -(+6 недель)^ 127 день и так далее, пока схема не будет остановлена. Однако предпочтительно 1 день первого цикла лечения увеличенной длительности отсрочен так, что время, прошедшее между 1 днем последнего более короткого цикла лечения и 1 днем первого цикла лечения увеличенной длительности, равно по длительности увеличенному циклу лечения. Соответственно, в предпочтительном шаблоне введения схемы дозирования Длительный 3 субъект получает дозу в 1 день -(+3 недели)^22 день -(+3 недели)^-(+отсрочка в 3 недели)^64 день -(+6 недель)^ 106 день -(+6 недель)^ 148 день и так далее, пока схема не будет остановлена.- 12 046290 del)^85 day -(+6 weeks)^ 127 day and so on until the scheme is stopped. However, preferably 1 day of the first extended treatment cycle is delayed such that the time elapsed between 1 day of the last shorter treatment cycle and 1 day of the first extended treatment cycle is equal in duration to the extended treatment cycle. Accordingly, in the preferred administration pattern of the Long-Term 3 dosing regimen, the subject receives a dose on day 1 -(+3 weeks)^day 22 -(+3 weeks)^-(+3 weeks delayed)^day 64 -(+6 weeks)^ Day 106 -(+6 weeks)^ Day 148 and so on until the scheme is stopped.

В некоторых случаях начальная длительность составляет 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель или 9 недель.In some cases, the initial duration is 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks or 9 weeks.

В некоторых случаях начальная длительность составляет 3 недели.In some cases, the initial duration is 3 weeks.

В некоторых случаях каждое увеличение длительности увеличивает длительность цикла лечения на по меньшей мере 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или на по меньшей мере 100%. В некоторых случаях каждое увеличение длительности увеличивает длительность цикла лечения на 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель или 6 недель.In some cases, each increase in duration increases the length of the treatment cycle by at least 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or at least 100% . In some cases, each increase in duration increases the length of the treatment cycle by 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, or 6 weeks.

Предпочтительно длительность цикла лечения увеличивают не более одного раза в течение лечения субъекта. В этих случаях длительность цикла лечения после увеличения длительности далее называется увеличенная длительность.Preferably, the duration of the treatment cycle is increased no more than once during treatment of the subject. In these cases, the duration of the treatment cycle after increasing the duration is hereinafter referred to as the extended duration.

В некоторых случаях длительность цикла увеличивают после первого цикла лечения. Иными словами, первый цикл лечения представляет собой начальную длительность, а каждый из второго и последующих циклов лечения представляет собой увеличенную длительность. Схема дозирования Длительный 4 в табл. 2 является примером такой схемы дозирования.In some cases, the cycle duration is increased after the first cycle of treatment. In other words, the first treatment cycle represents an initial duration, and each of the second and subsequent treatment cycles represents an extended duration. Dosage regimen Long-term 4 in table. 2 is an example of such a dosing regimen.

В некоторых случаях длительность цикла увеличивают после второго цикла лечения. Иными словами, каждый из первого и второго циклов лечения представляет собой начальную длительность, а каждый из третьего и последующих циклов лечения представляет собой увеличенную длительность. Схема дозирования Длительный 3 в табл. 2 является примером такой схемы дозирования.In some cases, the cycle duration is increased after the second cycle of treatment. In other words, each of the first and second treatment cycles represents an initial duration, and each of the third and subsequent treatment cycles represents an extended duration. Dosage regimen Long-term 3 in table. 2 is an example of such a dosing regimen.

В некоторых случаях увеличенная длительность составляет 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель или 12 недель.In some cases, the extended duration is 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, 10 weeks, 11 weeks or 12 weeks.

В некоторых случаях начальная длительность составляет 3 недели. В некоторых случаях увеличенная длительность составляет 6 недель. В некоторых случаях начальная длительность составляет 3 недели, а увеличенная длительность составляет 6 недель.In some cases, the initial duration is 3 weeks. In some cases, the extended duration is 6 weeks. In some cases, the initial duration is 3 weeks and the extended duration is 6 weeks.

Схема дозирования может представлять собой схему с уменьшением дозы, с увеличением длительности или как с уменьшением дозы, так и с увеличением длительности дозирования.The dosing regimen may be a decreasing dose regimen, increasing duration, or both decreasing dose and increasing dosing duration.

Схемы с уменьшением дозы и с увеличением длительности дозирования включают оба этих элемента, описанных в настоящей заявке.Reducing dose and increasing dosing duration regimens include both of these elements described herein.

В некоторых случаях вводимую дозу уменьшают и/или длительность цикла лечения увеличивают только в том случае, если субъект достиг по меньшей мере стабильного заболевания [SD] в конце предшествующего цикла лечения.In some cases, the administered dose is reduced and/or the duration of the treatment cycle is increased only if the subject has achieved at least stable disease [SD] at the end of the previous treatment cycle.

Предпочтительно в схеме с уменьшением дозы и с увеличением длительности дозирования начальную дозу уменьшают не более одного раза, а длительность цикла лечения увеличивают не более одного раза в течение лечения субъекта.Preferably, in a tapering, escalating dosing regimen, the initial dose is reduced no more than once and the duration of the treatment cycle is increased no more than once during treatment of the subject.

В некоторых случаях уменьшение дозы и увеличение длительности выполняют после первого цикла лечения. Иными словами, первый цикл лечения имеет начальную дозу и начальную длительность, а каждый из второго и последующих циклов лечения имеет уменьшенную дозу и увеличенную длительность.In some cases, a dose reduction and an increase in duration are performed after the first cycle of treatment. In other words, the first treatment cycle has an initial dose and initial duration, and each of the second and subsequent treatment cycles has a reduced dose and increased duration.

В некоторых случаях уменьшение дозы и увеличение длительности выполняют после второго цикла лечения. Иными словами, каждый из первого и второго циклов лечения имеет начальную дозу и начальную длительность, а каждый из третьего и последующих циклов лечения имеет уменьшенную дозу и увеличенную длительность.In some cases, a dose reduction and an increase in duration are performed after the second cycle of treatment. That is, each of the first and second treatment cycles has an initial dose and initial duration, and each of the third and subsequent treatment cycles has a reduced dose and increased duration.

В некоторых случаях начальная доза составляет по меньшей мере приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет по меньшей мере 120 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет по меньшей мере 150 мкг/кг, например, по меньшей мере 200 мкг/кг.In some cases, the initial dose is at least about 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, or 200 mcg /kg. In some cases, the initial dose is at least 120 mcg/kg. In some cases, the initial dose is at least 150 μg/kg, such as at least 200 μg/kg.

В некоторых случаях начальная доза составляет приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет от 1 до 10 мкг/кг, от 11 до 20 мкг/кг, от 21 до 30 мкг/кг, от 31 до 40 мкг/кг, от 41 до 50 мкг/кг, от 51 до 60 мкг/кг, от 61 до 70 мкг/кг, от 71 до 80 мкг/кг, от 81 до 90 мкг/кг, от 91 до 100 мкг/кг, от 101 до 120 мкг/кг, от 121 до 140 мкг/кг, от 141 до 160 мкг/кг, от 161 до 180 мкг/кг, от 181 до 200 мкг/кг, от 201 до 220 мкг/кг, от 221 до 240 мкг/кг, от 241 до 260 мкг/кг, от 261 до 280 мкг/кг, от 281 до 300 мкг/кг, от 301 до 320 мкг/кг, от 321 до 340 мкг/кг, от 341 до 360 мкг/кг, от 361 до 380 мкг/кг, от 381 до 400 мкг/кг, от 401 до 420 мкг/кг, от 421 до 440 мкг/кг, от 441 до 460 мкг/кг, от 461 до 480 мкг/кг, от 481 до 500 мкг/кг, от 501 до 520 мкг/кг, от 521 до 540 мкг/кг, от 541 до 560 мкг/кг, от 561 до 580 мкг/кг или от 581 доIn some cases, the initial dose is approximately 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 or 600 mcg/ kg. In some cases, the starting dose is 1 to 10 mcg/kg, 11 to 20 mcg/kg, 21 to 30 mcg/kg, 31 to 40 mcg/kg, 41 to 50 mcg/kg, 51 to 60 mcg/kg, from 61 to 70 mcg/kg, from 71 to 80 mcg/kg, from 81 to 90 mcg/kg, from 91 to 100 mcg/kg, from 101 to 120 mcg/kg, from 121 to 140 mcg/ kg, from 141 to 160 mcg/kg, from 161 to 180 mcg/kg, from 181 to 200 mcg/kg, from 201 to 220 mcg/kg, from 221 to 240 mcg/kg, from 241 to 260 mcg/kg, from 261 to 280 mcg/kg, from 281 to 300 mcg/kg, from 301 to 320 mcg/kg, from 321 to 340 mcg/kg, from 341 to 360 mcg/kg, from 361 to 380 mcg/kg, from 381 up to 400 mcg/kg, from 401 to 420 mcg/kg, from 421 to 440 mcg/kg, from 441 to 460 mcg/kg, from 461 to 480 mcg/kg, from 481 to 500 mcg/kg, from 501 to 520 mcg/kg, from 521 to 540 mcg/kg, from 541 to 560 mcg/kg, from 561 to 580 mcg/kg or from 581 to

- 13 046290- 13 046290

600 мкг/кг.600 mcg/kg.

В некоторых случаях уменьшенная доза составляет приблизительно 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 150, 200, 250 или 300 мкг/кг. В некоторых случаях уменьшенная доза составляет от 1 до 10 мкг/кг, от 11 до 20 мкг/кг, от 21 до 30 мкг/кг, от 31 до 40 мкг/кг, от 41 до 50 мкг/кг, от 51 до 60 мкг/кг, от 61 до 70 мкг/кг, от 71 до 80 мкг/кг, от 81 до 90 мкг/кг, от 91 до 100 мкг/кг, от 101 до 120 мкг/кг, от 121 до 140 мкг/кг, от 141 до 160 мкг/кг, от 161 до 180 мкг/кг, от 181 до 200 мкг/кг, от 201 до 220 мкг/кг, от 221 до 240 мкг/кг, от 241 до 260 мкг/кг, от 261 до 280 мкг/кг или от 281 до 300 мкг/кг.In some cases, the reduced dose is approximately 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 150, 200 , 250 or 300 mcg/kg. In some cases, the reduced dose is 1 to 10 mcg/kg, 11 to 20 mcg/kg, 21 to 30 mcg/kg, 31 to 40 mcg/kg, 41 to 50 mcg/kg, 51 to 60 mcg/kg, from 61 to 70 mcg/kg, from 71 to 80 mcg/kg, from 81 to 90 mcg/kg, from 91 to 100 mcg/kg, from 101 to 120 mcg/kg, from 121 to 140 mcg/ kg, from 141 to 160 mcg/kg, from 161 to 180 mcg/kg, from 181 to 200 mcg/kg, from 201 to 220 mcg/kg, from 221 to 240 mcg/kg, from 241 to 260 mcg/kg, from 261 to 280 mcg/kg or from 281 to 300 mcg/kg.

В некоторых случаях начальная длительность составляет 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель или 9 недель.In some cases, the initial duration is 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks or 9 weeks.

В некоторых случаях увеличенная длительность составляет 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель или 12 недель.In some cases, the extended duration is 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, 10 weeks, 11 weeks or 12 weeks.

В некоторых случаях начальная доза составляет приблизительно 120, 150 или 200 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет от приблизительно 140 до 160 мкг/кг. В некоторых случаях начальная доза составляет приблизительно 150 мкг/кг. В некоторых случаях уменьшенная доза составляет приблизительно 60 мкг/кг. В некоторых случаях уменьшенная доза составляет от приблизительно 70 до 80 мкг/кг. В некоторых случаях уменьшенная доза составляет приблизительно 75 мкг/кг. В некоторых случаях начальная длительность составляет 3 недели, а увеличенная длительность составляет 6 недель. В некоторых случаях начальная доза и начальная длительность составляют, соответственно, приблизительно 120 мкг/кг и три недели, а уменьшенная доза и увеличенная длительность составляют, соответственно, приблизительно 60 мкг/кг и шесть недель. В некоторых случаях начальная доза и начальная длительность составляют, соответственно, приблизительно 150 мкг/кг и три недели, а уменьшенная доза и увеличенная длительность составляют, соответственно, приблизительно 60 мкг/кг и шесть недель.In some cases, the initial dose is approximately 120, 150 or 200 mcg/kg. In some cases, the initial dose is approximately 140 to 160 mcg/kg. In some cases, the initial dose is approximately 150 mcg/kg. In some cases, the reduced dose is approximately 60 mcg/kg. In some cases, the reduced dose is approximately 70 to 80 mcg/kg. In some cases, the reduced dose is approximately 75 mcg/kg. In some cases, the initial duration is 3 weeks and the extended duration is 6 weeks. In some cases, the initial dose and initial duration are approximately 120 mcg/kg and three weeks, respectively, and the reduced dose and extended duration are approximately 60 mcg/kg and six weeks, respectively. In some cases, the initial dose and initial duration are approximately 150 mcg/kg and three weeks, respectively, and the reduced dose and extended duration are approximately 60 mcg/kg and six weeks, respectively.

В некоторых предпочтительных случаях начальная доза и начальная длительность составляют, соответственно, от приблизительно 140 до 160 мкг/кг и три недели, а уменьшенная доза и увеличенная длительность составляют, соответственно, от приблизительно 70 до 80 мкг/кг и три недели (т. е. схема с уменьшением дозы, но НЕ удлиненная).In some preferred cases, the initial dose and initial duration are, respectively, from about 140 to 160 μg/kg and three weeks, and the reduced dose and extended duration are, respectively, from about 70 to 80 μg/kg and three weeks (i.e. . scheme with a dose reduction, but NOT an extended one).

В некоторых особенно предпочтительных случаях начальная доза и начальная длительность составляют, соответственно, приблизительно 150 мкг/кг и три недели, а уменьшенная доза и увеличенная длительность составляют, соответственно, приблизительно 75 мкг/кг и три недели (т.е. схема с уменьшением дозы, но НЕ удлиненная).In some particularly preferred cases, the initial dose and initial duration are approximately 150 mcg/kg and three weeks, respectively, and the reduced dose and extended duration are, respectively, approximately 75 mcg/kg and three weeks (i.e., a tapered dose regimen , but NOT extended).

В некоторых особенно предпочтительных случаях схема дозирования согласно настоящему изобретению представляет собой ту, которая представлена в табл. ниже, при этом [+21] указывает на то, что уменьшенную дозу 75 мкг/кг можно повторять с трехнедельными интервалами для такого количества циклов лечения, которое будет сочтено целесообразным медицинским работником, вводящим ADC.In some particularly preferred cases, the dosage regimen according to the present invention is that presented in table. below, with [+21] indicating that the reduced dose of 75 mcg/kg may be repeated at three-week intervals for as many treatment cycles as deemed appropriate by the healthcare professional administering the ADC.

День схемы Scheme Day 1 1 22 22 43 43 65 65 86 86 [+21] [+21] Доза ADC ADC dose 150 мкг/кг 150 mcg/kg 150 мкг/кг 150 mcg/kg 75 мкг/кг 75 mcg/kg 75 мкг/кг 75 mcg/kg 75 мкг/кг 75 mcg/kg [75 мкг/кг] [75 mcg/kg]

Схемы фракционированного дозированияFractionated dosing regimens

В настоящей заявке термин схема фракционированного дозирования используется для описания схемы дозирования, в которой общую дозу CD19-ADC, вводимую в течение цикла лечения, вводят в виде серии из двух или более частичных доз в течение цикла лечения. В настоящей заявке термин частичная доза используется для обозначения дозы ADC, которая является частью общей дозы ADC, которая должна быть введена в цикле лечения. Сумма всех частичных доз, доставленных в цикле лечения, равна общей дозе. Схема фракционированного дозирования отличается от схемы однократного дозирования, в которой общую дозу CD 19-ADC, вводимую в цикле лечения, вводят в виде однократной дозы в начале цикла лечения.As used herein, the term fractionated dosing regimen is used to describe a dosing regimen in which the total dose of CD19-ADC administered during a treatment cycle is administered as a series of two or more partial doses during the treatment cycle. As used herein, the term partial dose is used to refer to a dose of ADC that is part of the total dose of ADC to be administered in a treatment cycle. The sum of all partial doses delivered in a treatment cycle is equal to the total dose. A fractionated dosing regimen differs from a single dosing regimen in which the total dose of CD 19-ADC administered in a treatment cycle is administered as a single dose at the beginning of the treatment cycle.

Например, в примерной схеме однократного дозирования для CD19-ADC 100% общей дозы CD19ADC, вводимой в течение цикла лечения, вводят в 1 день 3-недельного цикла лечения. Затем субъект находится под наблюдением на всем протяжении цикла, и уровень ответа субъекта применяют для принятия решения о необходимости повторения, остановки или изменения цикла лечения. Напротив, схема фракционированного дозирования может включать введение только 33% от общей дозы ADC, вводимой в течение цикла лечения, в 1 день 3-недельного цикла лечения, при этом последующие 33% вводят на 8 день, а последние 33% вводят на 15 день.For example, in an exemplary single dosing schedule for CD19-ADC, 100% of the total dose of CD19ADC administered during a treatment cycle is administered on day 1 of a 3-week treatment cycle. The subject is then monitored throughout the cycle, and the subject's level of response is used to decide whether to repeat, stop, or change the treatment cycle. In contrast, a fractionated dosing regimen may involve administering only 33% of the total ADC dose administered during a treatment cycle on day 1 of a 3-week treatment cycle, with a further 33% administered on day 8 and a final 33% administered on day 15.

Введенная общая доза может быть фракционирована на любое число отдельных доз, причем число определяют в соответствии с клиническими потребностями субъекта. Например, введенная общая доза может быть фракционирована на 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более 10 доз.The total dose administered may be fractionated into any number of individual doses, the number being determined according to the clinical needs of the subject. For example, the total dose administered may be fractionated into 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, or more than 10 doses.

Количество CD19-ADC, вводимое в каждой частичной дозе, может быть одинаковым или различным. Так, например, общая доза 100 единиц ADC, доставленная в виде 3 частичных доз, может быть доставлена как (1x50 единиц, 1x30 единиц и 1x20 единиц) или (3x33 1/3 единиц). Предпочтительно все частичные дозы содержат одинаковое количество CD19-ADC, т.е. все частичные дозы имеют одинаковый размер.The amount of CD19-ADC administered in each partial dose may be the same or different. Thus, for example, a total dose of 100 units of ADC delivered as 3 partial doses could be delivered as (1x50 units, 1x30 units, and 1x20 units) or (3x33 1/3 units). Preferably, all partial doses contain the same amount of CD19-ADC, i.e. all partial doses are the same size.

- 14 046290- 14 046290

Временной интервал между одной частичной дозой и следующей частичной дозой может быть таким же или может отличаться от временного интервала между одной частичной дозой и предшествующей частичной дозой. Предпочтительно временной интервал между одной частичной дозой и следующей частичной дозой такой же, как и временной интервал между одной частичной дозой и предшествующей частичной дозой. Иными словами, предпочтительно введение частичных доз равномерно распределено на всем протяжении цикла лечения. Примером такого равномерного введения является введение 3 частичных доз в 1, 8 и 15 дни 3-недельного (т. е. 21-дневного) цикла лечения.The time interval between one partial dose and the next partial dose may be the same or may be different from the time interval between one partial dose and the previous partial dose. Preferably, the time interval between one partial dose and the next partial dose is the same as the time interval between one partial dose and the previous partial dose. In other words, it is preferable to administer partial doses evenly distributed throughout the treatment cycle. An example of such uniform administration is the administration of 3 partial doses on days 1, 8 and 15 of a 3-week (ie 21-day) treatment cycle.

Длительность цикла лечения может варьироваться в зависимости от фармакокинетики (ФК) CD19ADC и клинических потребностей субъекта. Цикл лечения может составлять 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель или 9 недель. Предпочтительно цикл лечения составляет 3 недели или 6 недель, причем особенно предпочтительными являются 3 недели.The length of the treatment cycle may vary depending on the pharmacokinetics (PK) of CD19ADC and the clinical needs of the subject. The treatment cycle can be 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks or 9 weeks. Preferably, the treatment cycle is 3 weeks or 6 weeks, with 3 weeks being particularly preferred.

Общая доза CD19-ADC, введенная в течение цикла лечения, может варьироваться в зависимости от клинических потребностей субъекта. Например, общая доза может составлять приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мкг/кг. В некоторых случаях общая доза составляет от 1 до 10 мкг/кг, от 11 до 20 мкг/кг, от 21 до 30 мкг/кг, от 31 до 40 мкг/кг, от 41 до 50 мкг/кг, от 51 до 60 мкг/кг, от 61 до 70 мкг/кг, от 71 до 80 мкг/кг, от 81 до 90 мкг/кг, от 91 до 100 мкг/кг, от 101 до 120 мкг/кг, от 121 до 140 мкг/кг, от 141 до 160 мкг/кг, от 161 до 180 мкг/кг, от 181 до 200 мкг/кг, от 201 до 220 мкг/кг, от 221 до 240 мкг/кг, от 241 до 260 мкг/кг, от 261 до 280 мкг/кг, от 281 до 300 мкг/кг, от 301 до 320 мкг/кг, от 321 до 340 мкг/кг, от 341 до 360 мкг/кг, от 361 до 380 мкг/кг, от 381 до 400 мкг/кг, от 401 до 420 мкг/кг, от 421 до 440 мкг/кг, от 441 до 460 мкг/кг, от 461 до 480 мкг/кг, от 481 до 500 мкг/кг, от 501 до 520 мкг/кг, от 521 до 540 мкг/кг, от 541 до 560 мкг/кг, от 561 до 580 мкг/кг или от 581 до 600 мкг/кг.The total dose of CD19-ADC administered during a treatment cycle may vary depending on the clinical needs of the subject. For example, the total dose may be approximately 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 or 600 mcg/ kg. In some cases, the total dose is 1 to 10 mcg/kg, 11 to 20 mcg/kg, 21 to 30 mcg/kg, 31 to 40 mcg/kg, 41 to 50 mcg/kg, 51 to 60 mcg/kg, from 61 to 70 mcg/kg, from 71 to 80 mcg/kg, from 81 to 90 mcg/kg, from 91 to 100 mcg/kg, from 101 to 120 mcg/kg, from 121 to 140 mcg/ kg, from 141 to 160 mcg/kg, from 161 to 180 mcg/kg, from 181 to 200 mcg/kg, from 201 to 220 mcg/kg, from 221 to 240 mcg/kg, from 241 to 260 mcg/kg, from 261 to 280 mcg/kg, from 281 to 300 mcg/kg, from 301 to 320 mcg/kg, from 321 to 340 mcg/kg, from 341 to 360 mcg/kg, from 361 to 380 mcg/kg, from 381 up to 400 mcg/kg, from 401 to 420 mcg/kg, from 421 to 440 mcg/kg, from 441 to 460 mcg/kg, from 461 to 480 mcg/kg, from 481 to 500 mcg/kg, from 501 to 520 mcg/kg, 521 to 540 mcg/kg, 541 to 560 mcg/kg, 561 to 580 mcg/kg, or 581 to 600 mcg/kg.

Размер частичной дозы будет зависеть от общей дозы CD19-ADC, вводимой в течение цикла лечения, а также количества частичных доз, на которые делят общую дозу, и относительных размеров частичных доз. В некоторых случаях каждая частичная доза имеет одинаковый размер. В некоторых случаях частичная доза составляет приблизительно 3, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мкг/кг. В некоторых случаях частичная доза составляет от 1 до 10 мкг/кг, от 11 до 20 мкг/кг, от 21 до 30 мкг/кг, от 31 до 40 мкг/кг, от 41 до 50 мкг/кг, от 51 до 60 мкг/кг, от 61 до 70 мкг/кг, от 71 до 80 мкг/кг, от 81 до 90 мкг/кг, от 91 до 100 мкг/кг, от 101 до 110 мкг/кг, от 111 до 120 мкг/кг, от 121 до 130 мкг/кг, от 131 до 140 мкг/кг, от 141 до 150 мкг/кг, от 151 до 160 мкг/кг, от 161 до 170 мкг/кг, от 171 до 180 мкг/кг, от 181 до 190 мкг/кг или от 191 до 200 мкг/кг.The size of the partial dose will depend on the total dose of CD19-ADC administered during the treatment cycle, as well as the number of partial doses into which the total dose is divided, and the relative sizes of the partial doses. In some cases, each partial dose is the same size. In some cases, the partial dose is approximately 3, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 or 200 mcg/ kg. In some cases, the partial dose is 1 to 10 mcg/kg, 11 to 20 mcg/kg, 21 to 30 mcg/kg, 31 to 40 mcg/kg, 41 to 50 mcg/kg, 51 to 60 mcg/kg, from 61 to 70 mcg/kg, from 71 to 80 mcg/kg, from 81 to 90 mcg/kg, from 91 to 100 mcg/kg, from 101 to 110 mcg/kg, from 111 to 120 mcg/kg kg, from 121 to 130 mcg/kg, from 131 to 140 mcg/kg, from 141 to 150 mcg/kg, from 151 to 160 mcg/kg, from 161 to 170 mcg/kg, from 171 to 180 mcg/kg, from 181 to 190 mcg/kg or from 191 to 200 mcg/kg.

Предпочтительно общую дозу CD19-ADC вводят в виде частичных доз одинакового размера, равномерно распределенных на всем протяжении цикла лечения. Особенно предпочтительным является введение субъекту один раз в неделю. В предпочтительных случаях каждая частичная доза составляет от 40 до 60 мкг/кг, например, от 45 до 55 мкг/кг. В наиболее предпочтительных случаях каждая частичная доза составляет 50 мкг/кг.Preferably, the total dose of CD19-ADC is administered in equal sized partial doses evenly distributed throughout the treatment cycle. Particularly preferred is administration to the subject once a week. In preferred cases, each partial dose is from 40 to 60 μg/kg, for example from 45 to 55 μg/kg. In most preferred cases, each partial dose is 50 mcg/kg.

В некоторых случаях общую дозу CD19-ADC вводят на протяжении трехнедельного цикла лечения в виде 3 равных частичных доз, при этом частичную дозу вводят один раз в неделю. Например, частичную дозу вводят в 1, 8 и 15 дни 3-недельного цикла лечения.In some cases, a total dose of CD19-ADC is administered over a three-week treatment cycle in 3 equal partial doses, with the partial dose administered once per week. For example, a partial dose is administered on days 1, 8 and 15 of a 3-week treatment cycle.

Нарушения, которые лечатDisorders that are treated

Способы терапии, описанные в настоящей заявке, включают те, которые можно применять для противораковой терапии. В частности, в определенных аспектах способы терапии включают антитело, конъюгированное, т. е. ковалентно присоединенное с помощью линкера, с лекарственной группой ПБД, т. е. токсином. Если лекарственное средство не конъюгировано с антителом, лекарственное средство ПБД оказывает цитотоксическое действие. Таким образом, биологическую активность лекарственной группы ПБД модулируют путем конъюгации с антителом. Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) согласно настоящему изобретению селективно доставляют эффективную дозу цитотоксического агента в опухолевую ткань, благодаря чему может быть достигнута более высокая селективность, т. е. может быть достигнуто большее терапевтическое окно.The therapies described herein include those that can be used for anticancer therapy. In particular, in certain aspects, the therapies include an antibody conjugated, i.e., covalently attached via a linker, to a PBB drug moiety, i.e., a toxin. If the drug is not conjugated to an antibody, the PBB drug is cytotoxic. Thus, the biological activity of the PBB drug group is modulated by conjugation with the antibody. The antibody-drug conjugates (ADCs) of the present invention selectively deliver an effective dose of a cytotoxic agent to tumor tissue, whereby higher selectivity can be achieved, ie, a larger therapeutic window can be achieved.

Таким образом, согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ терапии, включающий введение ADC, который связывает CD19, для применения в терапии, при этом указанный способ включает отбор субъекта на основании экспрессии CD19.Thus, according to one aspect of the present invention, there is provided a method of therapy comprising administering an ADC that binds CD19 for use in therapy, the method comprising selecting a subject based on expression of CD19.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен упакованный ADC для применения в терапии, причем указанный упакованный ADC поставляется с этикеткой, в которой указано, что терапия подходит для применения у субъекта, который, как определено, подходит для такого применения. На этикетке может быть указано, что терапия подходит для применения у субъекта, у которого экспрессируется CD19, т. е. который является CD19+.According to one aspect of the present invention, there is provided a packaged ADC for use in a therapy, wherein the packaged ADC comes with a label indicating that the therapy is suitable for use in a subject determined to be suitable for such use. The label may indicate that the therapy is suitable for use in a subject who expresses CD19, i.e., who is CD19+.

На этикетке может быть указано, что ADC вводят в схеме с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, описанной в настоящей заявке. На этикетке может быть указано, что субъект имеет конкретный тип рака, такой как лимфома, такая как неходжкинская лимфома, происходящая из В-клеточной линии (В-НХЛ), при этом необязательно лимфома является рецидивирующей или рефрактерной. Примеры НХЛ включают диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL),The label may indicate that the ADC is administered in the reduced dose and/or extended dosing schedule described herein. The label may indicate that the subject has a particular type of cancer, such as lymphoma, such as B-cell lineage-derived non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL), without necessarily having the lymphoma being relapsed or refractory. Examples of NHL include diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL),

- 15 046290 фолликулярную лимфому (FL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), хроническую лимфоцитарную лимфому (ХЛЛ), микроглобулинемию Вальденстрема, лимфому Беркитта и В-клеточную лимфому из клеток краевой зоны (MZBL).- 15 046290 follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), Waldenström's microglobulinemia, Burkitt's lymphoma and marginal zone B-cell lymphoma (MZBL).

На этикетке может быть указано, что ADC вводят в схеме фракционированного дозирования, описанной в настоящей заявке. На этикетке может быть указано, что субъект имеет конкретный тип рака, такой как лейкоз, при этом необязательно В-ОЛЛ является рецидивирующим или рефрактерным. Примеры лейкоза включают лейкоз ворсистых клеток (HCL), вариант лейкоза ворсистых клеток (HCL-v) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph⁺ ОЛЛ) или отрицательный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph^- ОЛЛ), острые лимфобластные лейкозы, происходящие из В-клеточной линии (В-ОЛЛ).The label may indicate that the ADC is administered in the fractionated dosing regimen described herein. The label may indicate that the subject has a specific type of cancer, such as leukemia, without necessarily having B-ALL relapsed or refractory. Examples of leukemia include hairy cell leukemia (HCL), variant hairy cell leukemia (HCL-v), and acute lymphoblastic leukemia (ALL), such as Philadelphia chromosome-positive ALL (Ph ⁺ ALL) or Philadelphia chromosome-negative ALL (Ph ^- ALL) , acute lymphoblastic leukemias derived from the B-cell lineage (B-ALL).

Пролиферативное заболевание, которое лечат с помощью способов, раскрытых в настоящей заявке, может представлять собой CD19+. Однако, как объясняется в настоящей заявке, при реализации настоящего изобретения по меньшей мере в некоторых из клеток в месте расположения мишени (как правило, новообразовании) антиген может отсутствовать или присутствовать на поверхности клетки на незначительном уровне. Например, в новообразовании-мишени, например, только менее 80, 70, 60, 50, 30, 20%, 10% или 5% клеток могут быть CD19-положuтельными. В некоторых случаях, если заболевание представляет собой лейкоз, такой как В-ОЛЛ, CD19' можно установить как определение экспрессии CD19 >5% лейкозных миелобластных клеток внутри костного мозга (аспират или биопсия), согласно оценке в утвержденной клинической лаборатории.The proliferative disease that is treated using the methods disclosed herein may be CD19+. However, as explained herein, in the practice of the present invention, at least some of the cells at the target site (typically a neoplasm) may have no antigen or may be present at a low level on the cell surface. For example, in a target neoplasm, for example, only less than 80, 70, 60, 50, 30, 20%, 10% or 5% of the cells may be CD19 positive. In some cases, if the disease is a leukemia such as B-ALL, CD19' can be established as CD19 expression of >5% of leukemic myeloid cells within the bone marrow (aspirate or biopsy), as assessed by an approved clinical laboratory.

В некоторых случаях CD19' клетка представляет собой инфильтрирующую опухоль клетку. В некоторых случаях новообразование или неопластические клетки представляют собой гематологический рак или присутствуют в нем. В некоторых случаях новообразование или неопластические клетки представляют собой солидную опухоль или присутствуют в ней. Следует понимать, что в настоящей заявке солидная опухоль включает разные виды солидного гематологического рака, такие как лимфомы (лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома), которые более подробно обсуждаются ниже.In some cases, the CD19' cell is a tumor-infiltrating cell. In some cases, the mass or neoplastic cells represent or are present in a hematologic cancer. In some cases, the tumor or neoplastic cells represent or are present in a solid tumor. It should be understood that, as used herein, solid tumor includes various types of solid hematologic cancers, such as lymphomas (Hodgkin's lymphoma or non-Hodgkin's lymphoma), which are discussed in more detail below.

Другие солидные опухоли могут представлять собой новообразования, включая разные виды негематологического рака, инфильтрированные CD-19-положительными клетками.Other solid tumors may be neoplasms, including various types of nonhematologic cancers, infiltrated by CD-19-positive cells.

В некоторых случаях новообразование или неопластические клетки являются злокачественными. В некоторых случаях новообразование или неопластические клетки являются метастатическими.In some cases, the growth or neoplastic cells are cancerous. In some cases, the neoplasm or neoplastic cells are metastatic.

Способы терапии, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения пролиферативного заболевания. Термин пролиферативное заболевание относится к неблагоприятной или неконтролируемой клеточной пролиферации избыточных или патологических клеток, которая является нежелательной, такой как неопластическое или гиперпластическое размножение, будь то in vitro или in vivo.The therapies described herein can be used to treat a proliferative disease. The term proliferative disease refers to the unfavorable or uncontrolled cellular proliferation of excess or abnormal cells that is undesirable, such as neoplastic or hyperplastic proliferation, whether in vitro or in vivo.

Лечить можно любой тип клеток, включая, но не ограничиваясь ими, легких, желудочно-кишечного тракта (включая, например, кишечник, толстую кишку), груди (молочной железы), яичника, простаты, печени (печеночный), почки (почечный), мочевого пузыря, поджелудочной железы, мозга и кожи.Any type of cell can be treated, including, but not limited to, lung, gastrointestinal tract (including, for example, intestines, colon), breast (breast), ovary, prostate, liver (hepatic), kidney (renal), bladder, pancreas, brain and skin.

Предусмотрено, что способы терапии согласно настоящему изобретению можно применять для лечения различных заболеваний или нарушений, например, характеризующихся сверхэкспрессией опухолевого антигена. Примерные состояния гиперпролиферативных нарушений включают доброкачественные или злокачественные опухоли; лейкоз, гематологические и лимфоидные злокачественные новообразования. Другие примеры включают нейрональные, глиальные, астроцитарные, гипоталамические, железистые, макрофагальные, эпителиальные, стромальные, бластоцельные, воспалительные, ангиогенные и иммунологические, включая аутоиммунные нарушения и заболевание трансплантат против хозяина (GVHD).It is contemplated that the therapeutic methods of the present invention may be used to treat various diseases or disorders, such as those characterized by overexpression of a tumor antigen. Exemplary conditions of hyperproliferative disorders include benign or malignant tumors; leukemia, hematological and lymphoid malignancies. Other examples include neuronal, glial, astrocytic, hypothalamic, glandular, macrophage, epithelial, stromal, blastocoel, inflammatory, angiogenic, and immunological, including autoimmune disorders and graft-versus-host disease (GVHD).

Обычно заболевание или нарушение, подлежащее лечению, представляет собой гиперпролиферативное заболевание, такое как рак. Примеры рака, подлежащего лечению, включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные новообразования. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или карциному матки, карциному слюнных желез, рак почек или почечный рак, рак простаты, рак влагалища, рак щитовидной железы, карциному печени, карциному анального канала, карциному полового члена, меланому, саркому, остеосаркому, а также рак головы и шеи.Typically the disease or disorder being treated is a hyperproliferative disease such as cancer. Examples of cancers to be treated include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma, sarcoma and leukemia or lymphoid malignancies. More specific examples of such cancers include squamous cell carcinoma (eg, epithelial squamous cell carcinoma), lung cancer, including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung, peritoneal cancer, hepatocellular cancer, gastric cancer, or gastric cancer, including cancer gastrointestinal tract, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, hepatoma, breast cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer, endometrial or uterine carcinoma, salivary carcinoma glands, renal or renal cancer, prostate cancer, vaginal cancer, thyroid cancer, liver carcinoma, anal carcinoma, penile carcinoma, melanoma, sarcoma, osteosarcoma, and head and neck cancer.

Аутоиммунные заболевания, в лечении которых можно применять комбинированные способы терапии, включают ревматологические нарушения (такие как, например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, склеродермию, волчанку, такую как СКВ и волчаночный нефрит, полимиозит/дерматомиозит, криоглобулинемию, синдром антител к фосфолипидам и псориатический артрит), остеоартрит, аутоиммунные нарушения желудочно-кишечного тракта и печени (такие как, например, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), аутоиммунный гастрит и пернициознаяAutoimmune diseases that can be treated with combination therapies include rheumatologic disorders (such as, for example, rheumatoid arthritis, Sjögren's syndrome, scleroderma, lupus such as SLE and lupus nephritis, polymyositis/dermatomyositis, cryoglobulinemia, antiphospholipid antibody syndrome, and psoriatic arthritis), osteoarthritis, autoimmune disorders of the gastrointestinal tract and liver (such as, for example, inflammatory bowel diseases (eg ulcerative colitis and Crohn's disease), autoimmune gastritis and pernicious

- 16 046290 анемия, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит и целиакия), васкулит (такой как, например, ANCA-ассоциированный васкулит, включая васкулит Чарга-Стросса, гранулематоз Вегенера и полиартериит), аутоиммунные неврологические нарушения (такие как, например, рассеянный склероз, опсо-миоклональный синдром, миастения гравис, нейромиелит зрительного нерва, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и аутоиммунные полинейропатии), почечные нарушения (такие как, например, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера и болезнь Бергера), аутоиммунные дерматологические нарушения (такие как, например, псориаз, крапивница, аллергическая сыпь, обыкновенная пузырчатка, буллезный пемфигоид и кожная красная волчанка), гематологические нарушения (такие как, например, тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, посттрансфузионная пурпура и аутоиммунная гемолитическая анемия), атеросклероз, увеит, аутоиммунные заболевания слуха (такие как, например, болезнь внутреннего уха и потеря слуха), болезнь Бехчета, синдром Рейно, трансплантацию органа, заболевание трансплантат против хозяина (GVHD) и аутоиммунные эндокринные нарушения (такие как, например, связанные с диабетом аутоиммунные заболевания, такие как инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM), болезнь Аддисона и аутоиммунное заболевание щитовидной железы (например, болезнь Грейвса и тиреоидит). Более предпочтительно такие заболевания включают, например, ревматоидный артрит, язвенный колит, ANCAассоциированный васкулит, волчанку, рассеянный склероз, синдром Шегрена, болезнь Грейвса, IDDM, пернициозную анемию, тиреоидит и гломерулонефрит.- 16 046290 anemia, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and celiac disease), vasculitis (such as, for example, ANCA-associated vasculitis, including Churg-Strauss vasculitis, Wegener's granulomatosis and polyarteritis), autoimmune neurological disorders (such as eg multiple sclerosis, opso-myoclonal syndrome, myasthenia gravis, neuromyelitis optica, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and autoimmune polyneuropathies), renal disorders (such as, for example, glomerulonephritis, Goodpasture's syndrome and Berger's disease), autoimmune dermatological disorders (such as such as psoriasis, urticaria, allergic rash, pemphigus vulgaris, bullous pemphigoid and cutaneous lupus erythematosus), hematological disorders (such as, for example, thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura, post-transfusion purpura and autoimmune hemolytic anemia), atherosclerosis, uveitis, autoimmune hearing diseases (such as, for example, inner ear disease and hearing loss), Behçet's disease, Raynaud's syndrome, organ transplantation, graft-versus-host disease (GVHD) and autoimmune endocrine disorders (such as, for example, diabetes-related autoimmune diseases such as insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), Addison's disease, and autoimmune thyroid disease (eg, Graves' disease and thyroiditis). More preferably, such diseases include, for example, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, ANCA-associated vasculitis, lupus, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, Graves' disease, IDDM, pernicious anemia, thyroiditis and glomerulonephritis.

Пролиферативные нарушения, представляющие особый интерес, включают, но не ограничиваются ими, неходжкинскую лимфому, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому (FL), лимфому Беркитта (BL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), хроническую лимфоцитарную лимфому (ХЛЛ), микроглобулинемию Вальденстрема, лимфому Беркитта и В-клеточную лимфому из клеток краевой зоны (MZBL), а также лейкозы, такие как лейкоз ворсистых клеток (HCL), вариант лейкоза ворсистых клеток (HCL-v) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph⁺ ОЛЛ) или отрицательный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph^- ОлЛ). [Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1): 8-12].Proliferative disorders of particular interest include, but are not limited to, non-Hodgkin's lymphoma, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), Burkitt's lymphoma (BL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), Waldenström's microglobulinemia, Burkitt's lymphoma and marginal zone B-cell lymphoma (MZBL), as well as leukemias such as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v) and acute lymphoblastic leukemia (ALL), such as Philadelphia chromosome-positive ALL (Ph ⁺ ALL) or Philadelphia chromosome-negative ALL (Ph ^- All). [Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1): 8-12].

Согласно определенным аспектам субъект имеет диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или периферическую Т-клеточную лимфому, включая такие подтипы как анапластическая крупноклеточная лимфома и ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома.In certain aspects, the subject has diffuse large B-cell lymphoma or peripheral T-cell lymphoma, including subtypes such as anaplastic large cell lymphoma and angioimmunoblastic T-cell lymphoma.

Заболевание может быть резистентным, рецидивирующим или рефрактерным. В настоящей заявке рецидивирующее заболевание представляет собой состояния, при которых опухоль, которую лечили ранее, ставшая необнаруживаемой с помощью обычной технологии визуализации, снова становится обнаруживаемой; рефрактерное заболевание представляет собой состояние, при котором рак - несмотря на противоопухолевую терапию - продолжает расти.The disease can be resistant, recurrent or refractory. As used herein, recurrent disease refers to conditions in which a previously treated tumor that has become undetectable using conventional imaging technology becomes detectable again; refractory disease is a condition in which the cancer - despite anticancer therapy - continues to grow.

Предпочтительно схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, описанные в настоящей заявке, применяют, когда пролиферативное заболевание представляет собой лимфому. Например, пролиферативное заболевание может представлять собой неходжкинскую лимфому, такую как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома (FL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), хроническая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ), микроглобулинемия Вальденстрема, лимфома Беркитта и В-клеточная лимфома из клеток краевой зоны (MZBL). В некоторых случаях пролиферативное заболевание представляет собой рецидивирующую или рефрактерную неходжкинскую лимфому, происходящую из В-клеточной линии (В-НХЛ).Preferably, the dose-reducing and/or dosing-duration increasing regimens described herein are used when the proliferative disease is lymphoma. For example, the proliferative disease may be non-Hodgkin's lymphoma such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), Waldenström's microglobulinemia, Burkitt's lymphoma, and Marginal zone B-cell lymphoma (MZBL). In some cases, the proliferative disease is relapsed or refractory B-cell lineage-derived non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL).

Предпочтительно схемы фракционированного дозирования, описанные в настоящей заявке, применяют, когда пролиферативное заболевание представляет собой лейкоз, такой как лейкоз ворсистых клеток (HCL), вариант лейкоза ворсистых клеток (HCL-v) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph⁺ ОЛЛ) или отрицательный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph^- ОЛЛ). В некоторых случаях пролиферативное заболевание представляет собой рецидивирующие или рефрактерные острые лимфобластные лейкозы, происходящие из В-клеточной линии (В-ОЛЛ). В некоторых случаях пролиферативное заболевание представляет собой CD19' острые лимфобластные лейкозы.Preferably, the fractionated dosing regimens described herein are used when the proliferative disease is a leukemia, such as hairy cell leukemia (HCL), variant hairy cell leukemia (HCL-v), and acute lymphoblastic leukemia (ALL), such as Philadelphia positive chromosome-negative ALL (Ph ⁺ ALL) or Philadelphia chromosome-negative ALL (Ph ^- ALL). In some cases, the proliferative disease is relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia of the B-cell lineage (B-ALL). In some cases, the proliferative disease is CD19' acute lymphoblastic leukemia.

Уменьшенная токсичность и улучшенная эффективностьReduced toxicity and improved effectiveness

ЛимфомаLymphoma

Согласно настоящему изобретению предложен способ уменьшения токсичности и/или побочных эффектов, ассоциированных с введением CD19-ADC субъекту, причем указанный способ включает введение CD19-ADC в схеме с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, определенной в настоящей заявке.The present invention provides a method of reducing the toxicity and/or side effects associated with the administration of CD19-ADC to a subject, the method comprising administering CD19-ADC in a reduced dose and/or increased dosing duration regimen as defined herein.

В некоторых случаях уменьшение токсичности измеряют относительно схемы дозирования, имеющей постоянный уровень дозировки и длительность цикла. Уровень дозировки и длительность цикла постоянной сравнительной схемы могут быть такими же, как и начальная доза и начальная длительность схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования.In some cases, the reduction in toxicity is measured relative to a dosing schedule that has a constant dosage level and cycle length. The dosage level and cycle length of a continuous comparative regimen may be the same as the initial dose and initial duration of the regimen, with a decreasing dose and/or increasing dosing duration.

В некоторых случаях уровень токсичности измеряют как частоту нежелательных явлений, возникших после начала лечения (НЯВЛ), развивающихся после одного цикла лечения при конкретной общейIn some cases, toxicity is measured as the incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) occurring after one cycle of treatment for a specific general condition.

- 17 046290 дозе CD19-ADC. НЯ, возникшее после начала лечения (НЯВЛ), определяется как любое явление, не присутствовавшее до воздействия CD19-ADC, или любое уже присутствующее явление, степень выраженности или частота которого ухудшается после воздействия CD19-ADC. Частота НЯ при применении схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования может составлять не более 95%, например, не более 90%, не более 80%, не более 70%, не более 60%, не более 50%, не более 40%, не более 30%, не более 20%, не более 10% или не более 5% от частоты НЯ в соответствующей схеме с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла. Нежелательные явления будут классифицированы в соответствии с Общими терминологическими критериями оценки нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 4.0 (v4.03, опубликовано 14 июня 2010 г.; публикация Национального института здоровья США (NIH) № 09-5410).- 17 046290 dose of CD19-ADC. A treatment-emergent AE (TEAE) is defined as any event that was not present before exposure to a CD19-ADC, or any event that is already present and whose severity or frequency worsens after exposure to a CD19-ADC. The frequency of AEs when using a regimen with a reduced dose and/or with an increase in dosing duration may be no more than 95%, for example, no more than 90%, no more than 80%, no more than 70%, no more than 60%, no more than 50%, no more than 40%, no more than 30%, no more than 20%, no more than 10% or no more than 5% of the frequency of AEs in an appropriate regimen with a constant dose level and cycle duration. Adverse events will be graded according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0 (v4.03, published June 14, 2010; NIH Publication No. 09-5410).

Например, если отдельный цикл лечения схемы однократного дозирования у 100 субъектов приводит к 10 НЯ, а отдельный цикл лечения соответствующей схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования приводит к 5 НЯ, частота НЯ при применении схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования составляет 50% от частоты НЯ в соответствующей схеме с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла.For example, if a single treatment cycle of a single-dose regimen in 100 subjects results in 10 AEs, and a single treatment cycle of a corresponding dose-reducing and/or increasing dosing regimen results in 5 AEs, the incidence of AEs with the dose-reducing and/or dosing regimen is increasing dosing duration is 50% of the frequency of AEs in an appropriate regimen with a constant dose level and cycle duration.

В некоторых случаях уровень токсичности измеряют как частоту серьезных нежелательных явлений (СНЯ), развивающихся после одного цикла лечения при конкретной общей дозе CD19-ADC. Серьезное нежелательное явление (СНЯ) определяется как любое явление, которое приводит к смерти, немедленно угрожает жизни, требует стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к постоянной или значительной инвалидности/нетрудоспособности или представляет собой врожденную аномалию/порок развития.In some cases, toxicity is measured as the incidence of serious adverse events (SAEs) occurring after one treatment cycle at a specific total dose of CD19-ADC. A serious adverse event (SAE) is defined as any event that results in death, is immediately life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in permanent or significant disability/incapacity, or constitutes a congenital anomaly/developmental defect.

Госпитализация для факультативных процедур или для соблюдения протокола не считается СНЯ. Важные медицинские явления, которые могут не привести к смерти, могут не угрожать жизни или могут не требовать госпитализации, могут считаться СНЯ, если, на основании соответствующего медицинского суждения, они могут поставить под угрозу пациента или могут потребовать медицинского или хирургического вмешательства для предотвращения 1 из исходов, перечисленных в этом определении. Примеры таких медицинских явлений включают аллергический бронхоспазм, требующий интенсивного лечения в отделении неотложной помощи или дома, стойкую патологию компонентов крови или судороги, которые не приводят к стационарной госпитализации, или развитие лекарственной зависимости или злоупотребление лекарственными средствами. Частота СНЯ при применении схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования может составлять не более 95%, например, не более 90%, не более 80%, не более 70%, не более 60%, не более 50%, не более 40%, не более 30%, не более 20%, не более 10% или не более 5% от частоты СНЯ в соответствующей схеме с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла. Нежелательные явления будут классифицированы в соответствии с СТСАЕ, версия 4.0 (v4.03, опубликовано 14 июня 2010 г.; публикация NIH № 09-5410).Hospitalization for elective procedures or protocol compliance is not considered a SAE. Important medical events that may not result in death, may not be life-threatening, or may not require hospitalization may be considered SAEs if, based on appropriate medical judgment, they may endanger the patient or may require medical or surgical intervention to prevent 1 of outcomes listed in this definition. Examples of such medical events include allergic bronchospasm requiring intensive treatment in the emergency department or at home, persistent blood component abnormalities or seizures that do not result in inpatient hospitalization, or the development of drug dependence or abuse. The frequency of SAEs when using a regimen with a reduced dose and/or with an increase in dosing duration may be no more than 95%, for example, no more than 90%, no more than 80%, no more than 70%, no more than 60%, no more than 50%, no more than 40%, no more than 30%, no more than 20%, no more than 10%, or no more than 5% of the frequency of SAEs in an appropriate regimen with a constant dose level and cycle length. Adverse events will be graded according to CTCAE version 4.0 (v4.03, published June 14, 2010; NIH Publication No. 09-5410).

В некоторых случаях уровень токсичности измеряют как частоту ограничивающей дозу токсичности (ОДТ), развивающейся после одного цикла лечения при конкретной общей дозе CD19-ADC. Частота ОДТ при применении схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования может составлять не более 95%, например, не более 90%, не более 80%, не более 70%, не более 60%, не более 50%, не более 40%, не более 30%, не более 20%, не более 10% или не более 5% от частоты ОДТ в соответствующей схеме с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла.In some cases, the level of toxicity is measured as the frequency of dose-limiting toxicity (DLT) occurring after one treatment cycle at a specific total dose of CD19-ADC. The frequency of ODT when using a regimen with a reduced dose and/or with an increase in dosing duration can be no more than 95%, for example, no more than 90%, no more than 80%, no more than 70%, no more than 60%, no more than 50%, no more than 40%, no more than 30%, no more than 20%, no more than 10% or no more than 5% of the ODT frequency in an appropriate regimen with a constant dose level and cycle duration.

Например, если отдельный цикл лечения схемы однократного дозирования у 100 субъектов приводит к 10 ОДТ, а отдельный цикл лечения соответствующей схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования приводит к 5 ОДТ, частота ОДТ при применении схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования составляет 50% от частоты ОДТ в соответствующей схеме с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла.For example, if a single treatment cycle of a single-dose regimen in 100 subjects results in 10 ODTs, and a single treatment cycle of a corresponding dose-reducing and/or increasing dosing duration regimen results in 5 ODTs, the frequency of ODTs with the dose-reducing and/or dosing regimen is increasing dosing duration is 50% of the ODT frequency in an appropriate regimen with a constant dose level and cycle duration.

В настоящей заявке ОДТ определяется как любое из следующих явлений, кроме тех, которые явно вызваны основным заболеванием или посторонними причинами:In this application, CTD is defined as any of the following events, other than those clearly caused by an underlying disease or other causes:

Г ематологическая ОДТ определяется как:Hematological ODT is defined as:

Фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция 3 или 4 степени тяжести.Febrile neutropenia or grade 3 or 4 neutropenic infection.

Нейтропения 4 степени тяжести, длящаяся >7 дней.Neutropenia grade 4, lasting >7 days.

Тромбоцитопения 4 степени тяжести.Thrombocytopenia grade 4.

Тромбоцитопения 3 степени тяжести с клинически значимым кровотечением или тромбоцитопения 3 степени тяжести, требующая переливания тромбоцитов.Thrombocytopenia grade 3 with clinically significant bleeding or thrombocytopenia grade 3 requiring platelet transfusion.

Анемия 4 степени тяжести.Anemia of 4 degrees of severity.

Негематологическая ОДТ определяется как:Non-hematological ODT is defined as:

Синдром лизиса опухоли (TLS) 4 степени тяжести (TLS 3 степени тяжести не будет представлять собой ОДТ, если только он не приводит к необратимому повреждению органов-мишеней).Tumor lysis syndrome (TLS) grade 4 (TLS grade 3 will not constitute TLS unless it results in irreversible end-organ damage).

НЯ 3 степени тяжести или выше (включая тошноту, рвоту, диарею и дисбаланс электролитов, длительностью более 48 часов, несмотря на оптимальную терапию; исключая алопецию всех степеней тяжести).AEs grade 3 or higher (including nausea, vomiting, diarrhea, and electrolyte imbalance lasting more than 48 hours despite optimal therapy; excluding alopecia of all grades).

Реакция гиперчувствительности 3 степени тяжести или выше (независимо от премедикации).Hypersensitivity reaction of grade 3 or higher (regardless of premedication).

- 18 046290- 18 046290

Изъязвление кожи 2 степени тяжести или выше.Skin ulceration grade 2 or higher.

Вышеуказанные нежелательные явления будут классифицированы в соответствии с СТСАЕ, версия 4.0 (v4.03, опубликовано 14 июня 2010 г.; публикация NIH № 09-5410).The above adverse events will be graded according to CTCAE version 4.0 (v4.03, published June 14, 2010; NIH Publication No. 09-5410).

Согласно настоящему изобретению также предложен способ повышения эффективности лечения, ассоциированной с введением CD19-ADC субъекту, причем указанный способ включает введение CD19ADC в схеме с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, определенной в настоящей заявке.The present invention also provides a method of increasing the treatment efficacy associated with the administration of CD19-ADC to a subject, the method comprising administering CD19ADC in a reduced dose and/or increased dosing duration regimen as defined herein.

В некоторых случаях повышение эффективности измеряют относительно схемы дозирования, имеющей постоянный уровень дозировки и длительность цикла. Уровень дозировки и длительность цикла постоянной сравнительной схемы могут быть такими же, как и начальная доза и начальная длительность схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования.In some cases, the increase in effectiveness is measured relative to a dosing regimen that has a constant dosage level and cycle length. The dosage level and cycle length of a continuous comparative regimen may be the same as the initial dose and initial duration of the regimen, with a decreasing dose and/or increasing dosing duration.

В некоторых случаях уровень эффективности измеряют как долю субъектов, достигающих по меньшей мере стабильного заболевания [SD] после одного цикла лечения при конкретной общей дозе ADC (т.е. доля субъектов, достигающих либо стабильного заболевания [SD], частичного ответа [PR], либо полного ответа [CR]). Доля субъектов, достигающих по меньшей мере SD, может составлять по меньшей мере 110%, например, по меньшей мере 120%, по меньшей мере 130%, по меньшей мере 140%, по меньшей мере 150%, по меньшей мере 160%, по меньшей мере 170%, по меньшей мере 180%, по меньшей мере 190% или по меньшей мере 200% от доли субъектов, достигающих по меньшей мере стабильного заболевания [SD] в соответствующей схеме с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла.In some cases, the level of efficacy is measured as the proportion of subjects achieving at least stable disease [SD] after one cycle of treatment at a specific total ADC dose (i.e., proportion of subjects achieving either stable disease [SD], partial response [PR], or complete answer [CR]). The proportion of subjects achieving at least SD may be at least 110%, for example, at least 120%, at least 130%, at least 140%, at least 150%, at least 160%, according to at least 170%, at least 180%, at least 190%, or at least 200% of the proportion of subjects achieving at least stable disease [SD] in an appropriate regimen with a constant dose level and cycle length.

Например, если схема однократного дозирования у 100 субъектов приводит к по меньшей мере SD у 50 субъектов, а соответствующая схема с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования приводит к по меньшей мере SD у 80 субъектов, доля субъектов, достигающих по меньшей мере SD при применении схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования составляет 160% от доли субъектов, достигающих по меньшей мере частичного ответа [SD] в соответствующей схеме с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла.For example, if a single dosing regimen in 100 subjects results in at least an SD in 50 subjects, and a corresponding tapering and/or increasing dosing duration regimen results in at least an SD in 80 subjects, the proportion of subjects achieving at least an SD when using a dose-reducing and/or dosing-duration regimen, is 160% of the proportion of subjects achieving at least a partial response [SD] in a corresponding regimen with a constant dose level and cycle length.

Оценка ответа на лечение с применением ADC может быть основана на образцах костного мозга (аспират или биопсия, если аспират не может быть получен), взятых к концу каждого цикла лечения. Например, на 19 день ±3 дня в 21-дневном цикле лечения. Ответ субъекта на ADC может быть классифицирован как CR, PR, SD или PD в соответствии с критериями классификации Лугано от 2014 года (с применением новых критериев Cheson), в которых:Assessment of response to treatment with ADCs can be based on bone marrow samples (aspirate or biopsy if aspirate cannot be obtained) taken at the end of each treatment cycle. For example, on day 19 ±3 days in a 21-day treatment cycle. A subject's response to ADC may be classified as CR, PR, SD or PD according to the 2014 Lugano classification criteria (applying the new Cheson criteria), in which:

Полный ответ (CR) определяется как достижение каждого из следующих:Complete response (CR) is defined as achieving each of the following:

Узловое заболевание <1,5 см по LDiNodal disease <1.5 cm according to LDi

Внеузловое заболевание: отсутствуетExtranodal disease: none

Селезенка: регресс до нормыSpleen: regression to normal

Нет новых пораженийNo new defeats

Костный мозг: нормальный по морфологии; если неуточненный, отрицательный по ИГХBone marrow: normal in morphology; if unspecified, negative by IHC

Частичный ответ (PR) определяется как достижение каждого из следующих:Partial response (PR) is defined as achieving each of the following:

Узловое заболевание >50% снижение относительно исходного уровня SPD всех целевых поражений Нет увеличения нецелевых пораженийNodal disease >50% reduction from baseline in SPD of all target lesions No increase in non-target lesions

Селезенка: >50% уменьшение относительно исходного уровня увеличенной части селезенки (значение >13 см)Spleen: >50% decrease from baseline in the enlarged portion of the spleen (value >13 cm)

Нет новых пораженийNo new defeats

Стабильное заболевание (SD) определяется как достижение каждого из следующих:Stable disease (SD) is defined as achieving each of the following:

Узловое заболевание <50% снижение относительно исходного уровня SPD всех целевых поражений Не соблюдаются критерии для узлового PDNodal disease <50% reduction from baseline in SPD of all target lesions Criteria for nodal PD not met

Нет прогрессирования нецелевых пораженийNo progression of non-target lesions

Нет прогрессирования увеличения селезенкиNo progression of splenic enlargement

Нет новых пораженийNo new defeats

Критерии узлового PD:Nodal PD criteria:

Отдельный узел/поражение должен (должно) быть патологическим, включая:The individual node/lesion must be pathological, including:

LDi >1,5 см иLDi >1.5 cm and

Увеличение на >50% относительно минимальной измеренной величины PPD и>50% increase from minimum measured PPD and

Увеличение LDi или SDi относительно минимальной измеренной величины:Increase in LDi or SDi relative to the minimum measured value:

>0,5 см для поражений <2 см, >1,0 см для поражений >2 см.>0.5 cm for lesions <2 cm, >1.0 cm for lesions >2 cm.

ЛейкозLeukemia

Согласно настоящему изобретению предложен способ уменьшения токсичности и/или побочных эффектов, ассоциированных с введением CD19-ADC субъекту, причем указанный способ включает введение CD19-ADC в схеме фракционированного дозирования, определенной в настоящей заявке.The present invention provides a method of reducing the toxicity and/or side effects associated with the administration of CD19-ADC to a subject, the method comprising administering CD19-ADC in a fractionated dosing regimen as defined herein.

В некоторых случаях уменьшение токсичности измеряют относительно схемы однократного дозиIn some cases, the reduction in toxicity is measured relative to a single dose regimen

- 19 046290 рования, имеющей такую же введенную общую дозу и длительность цикла лечения. В такой схеме однократного дозирования общую дозу CD19-ADC вводят в виде однократной дозы в начале цикла лечения.- 19 046290 roving, having the same administered total dose and duration of the treatment cycle. In this single dosing regimen, the total dose of CD19-ADC is administered as a single dose at the beginning of the treatment cycle.

В некоторых случаях уровень токсичности измеряют как частоту нежелательных явлений, возникших после начала лечения (НЯВЛ), развивающихся после одного цикла лечения при конкретной общей дозе CD19-ADC. НЯ, возникшее после начала лечения (НЯВЛ), определяется как любое явление, не присутствовавшее до воздействия CD19-ADC, или любое уже присутствующее явление, степень выраженности или частота которого ухудшается после воздействия CD19-ADC. Частота НЯ при применении схемы фракционированного дозирования может составлять не более 95%, например, не более 90%, не более 80%, не более 70%, не более 60%, не более 50%, не более 40%, не более 30%, не более 20%, не более 10% или не более 5% от частоты НЯ в соответствующей схеме однократного дозирования. Нежелательные явления будут классифицированы в соответствии с СТСАЕ, версия 4.0 (v4.03, опубликовано 14 июня 2010 г.; публикация NIH № 09-5410).In some cases, toxicity is measured as the incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) occurring after one cycle of treatment at a specific total dose of CD19-ADC. A treatment-emergent AE (TEAE) is defined as any event that was not present before exposure to a CD19-ADC, or any event that is already present and whose severity or frequency worsens after exposure to a CD19-ADC. The incidence of AEs when using a fractionated dosing regimen may be no more than 95%, for example, no more than 90%, no more than 80%, no more than 70%, no more than 60%, no more than 50%, no more than 40%, no more than 30%. , no more than 20%, no more than 10% or no more than 5% of the frequency of AEs in the corresponding single dosing regimen. Adverse events will be graded according to CTCAE version 4.0 (v4.03, published June 14, 2010; NIH Publication No. 09-5410).

Например, если отдельный цикл лечения схемы однократного дозирования у 100 субъектов приводит к 10 НЯ, а отдельный цикл лечения соответствующей схемы фракционированного дозирования приводит к 5 НЯ, то частота НЯ при применении схемы фракционированного дозирования составляет 50% от частоты НЯ в соответствующей схеме однократного дозирования.For example, if an individual treatment cycle of a single-dose regimen in 100 subjects results in 10 AEs, and an individual treatment cycle of a corresponding fractionated dosing regimen results in 5 AEs, then the AE rate of the fractionated dosing regimen is 50% of the AE rate of the corresponding single-dose regimen.

В некоторых случаях уровень токсичности измеряют как частоту серьезных нежелательных явлений (СНЯ), развившихся после одного цикла лечения при конкретной общей дозе CD19-ADC. Серьезное нежелательное явление (СНЯ) определяется как любое явление, которое приводит к смерти, немедленно угрожает жизни, требует стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к постоянной или значительной инвалидности/нетрудоспособности или является врожденной аномалией/пороком развития.In some cases, toxicity is measured as the incidence of serious adverse events (SAEs) occurring after one treatment cycle at a specific total dose of CD19-ADC. A serious adverse event (SAE) is defined as any event that results in death, is immediately life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in permanent or significant disability/disability, or is a congenital anomaly/developmental defect.

Госпитализация для факультативных процедур или для соблюдения протокола не считается СНЯ. Важные медицинские явления, которые могут не привести к смерти, могут не угрожать жизни или могут не требовать госпитализации, могут считаться СНЯ, если, на основании соответствующего медицинского суждения, они могут поставить под угрозу пациента или могут потребовать медицинского или хирургического вмешательства для предотвращения одного из исходов, перечисленных в этом определении. Примеры таких медицинских явлений включают аллергический бронхоспазм, требующий интенсивного лечения в отделении неотложной помощи или дома, стойкую патологию компонентов крови или судороги, которые не приводят к стационарной госпитализации, или развитие лекарственной зависимости или злоупотребление лекарственными средствами. Частота СНЯ при применении схемы фракционированного дозирования может составлять не более 95%, например, не более 90%, не более 80%, не более 70%, не более 60%, не более 50%, не более 40%, не более 30%, не более 20%, не более 10% или не более 5% от частоты СНЯ в соответствующей схеме однократного дозирования. Нежелательные явления будут классифицированы в соответствии с СТСАЕ, версия 4.0 (v4.03, опубликовано 14 июня 2010 г.; публикация NIH № 09-5410).Hospitalization for elective procedures or protocol compliance is not considered a SAE. Important medical events that may not result in death, may not be life-threatening, or may not require hospitalization may be considered SAEs if, based on appropriate medical judgment, they may endanger the patient or may require medical or surgical intervention to prevent one of outcomes listed in this definition. Examples of such medical events include allergic bronchospasm requiring intensive treatment in the emergency department or at home, persistent blood component abnormalities or seizures that do not result in inpatient hospitalization, or the development of drug dependence or abuse. The incidence of SAEs when using a fractionated dosing regimen may be no more than 95%, for example, no more than 90%, no more than 80%, no more than 70%, no more than 60%, no more than 50%, no more than 40%, no more than 30%. , no more than 20%, no more than 10%, or no more than 5% of the frequency of SAEs in the corresponding single dosing regimen. Adverse events will be graded according to CTCAE version 4.0 (v4.03, published June 14, 2010; NIH Publication No. 09-5410).

В некоторых случаях уровень токсичности измеряют как частоту ограничивающей дозу токсичности (ОДТ), развивающейся после одного цикла лечения при конкретной общей дозе CD19-ADC. Частота ОДТ при применении схемы фракционированного дозирования может составлять не более 95%, например, не более 90%, не более 80%, не более 70%, не более 60%, не более 50%, не более 40%, не более 30%, не более 20%, не более 10% или не более 5% от частоты ОДТ в соответствующей схеме однократного дозирования.In some cases, the level of toxicity is measured as the frequency of dose-limiting toxicity (DLT) occurring after one treatment cycle at a specific total dose of CD19-ADC. The frequency of ODT when using a fractionated dosing regimen can be no more than 95%, for example, no more than 90%, no more than 80%, no more than 70%, no more than 60%, no more than 50%, no more than 40%, no more than 30% , no more than 20%, no more than 10% or no more than 5% of the frequency of ODT in the corresponding single dosing regimen.

Например, если отдельный цикл лечения схемы однократного дозирования у 100 субъектов приводит к 10 ОДТ, а отдельный цикл лечения соответствующей фракционированной схемы дозирования приводит к 5 ОДТ, частота ОДТ при применении фракционированной схемы дозирования составляет 50% от частоты ОДТ в соответствующей схеме однократного дозирования.For example, if a single treatment cycle of a single-dose regimen in 100 subjects results in 10 ODTs, and a single treatment cycle of a corresponding fractionated dosing regimen results in 5 ODTs, the ODT rate of the fractionated dosing regimen is 50% of the ODT rate of the corresponding single-dose regimen.

В настоящей заявке ОДТ определяется как любое из следующих явлений, кроме тех, которые явно вызваны основным заболеванием или посторонними причинами: Гематологическая ОДТ определяется как:In this application, ADT is defined as any of the following events, other than those clearly caused by an underlying disease or other causes: Hematological ADT is defined as:

Явление нейтропении и/или тромбоцитопении 3 степени тяжести или выше, или анемия 4 степени тяжести, с гипоклеточным костным мозгом, длящееся в течение 6 недель или более после начала цикла, при отсутствии остаточного лейкоза (т. е. с <5% миелобластов). В случае нормоклеточного костного мозга с <5% миелобластов панцитопения >3 степени тяжести в течение 8 недель будет считаться ОДТ.The occurrence of grade 3 or greater neutropenia and/or thrombocytopenia, or grade 4 anemia, with hypocellular bone marrow, lasting for 6 weeks or more after the start of the cycle, in the absence of residual leukemia (ie, <5% myeloblasts). In the case of normocellular bone marrow with <5% myeloblasts, grade 3 pancytopenia for 8 weeks would be considered ODT.

Негематологическая ОДТ определяется как:Non-hematological ODT is defined as:

Синдром лизиса опухоли 4 степени тяжести (TLS 3 степени тяжести не будет представлять собой ОДТ, если только он не приводит к необратимому повреждению органов-мишеней).Grade 4 tumor lysis syndrome (grade 3 TLS will not constitute TLS unless it results in irreversible end-organ damage).

НЯ 3 степени тяжести или выше (включая тошноту, рвоту, диарею и дисбаланс электролитов, длительностью более 48 часов, несмотря на оптимальную терапию; исключая алопецию всех степеней тяжести).AEs grade 3 or higher (including nausea, vomiting, diarrhea, and electrolyte imbalance lasting more than 48 hours despite optimal therapy; excluding alopecia of all grades).

Реакция гиперчувствительности 3 степени тяжести или выше согласно СТСАЕ (независимо от премедикации).Hypersensitivity reaction of grade 3 or higher according to CTCAE (regardless of premedication).

Изъязвление кожи 3 степени тяжести или выше согласно СТСАЕ.Skin ulceration grade 3 or higher according to CTCAE.

- 20 046290- 20 046290

Вышеуказанные нежелательные явления будут классифицированы в соответствии с СТСАЕ, версия 4.0 (v4.03, опубликовано 14 июня 2010 г.; публикация NIH № 09-5410).The above adverse events will be graded according to CTCAE version 4.0 (v4.03, published June 14, 2010; NIH Publication No. 09-5410).

Согласно настоящему изобретению также предложен способ повышения эффективности лечения, ассоциированной с введением CD19-ADC субъекту, причем указанный способ включает введение CD19ADC в схеме фракционированного дозирования, определенной в настоящей заявке.The present invention also provides a method of increasing the treatment efficacy associated with administering CD19-ADC to a subject, said method comprising administering CD19ADC in a fractionated dosing regimen as defined herein.

В некоторых случаях повышение эффективности измеряют относительно схемы однократного дозирования, имеющей такую же введенную общую дозу и длительность цикла лечения. В такой схеме однократного дозирования общую дозу ADC вводят в виде однократной дозы в начале цикла лечения.In some cases, the increase in efficacy is measured relative to a single dosing regimen having the same total dose administered and treatment cycle length. In such a single dosing regimen, the total dose of ADC is administered as a single dose at the beginning of the treatment cycle.

В некоторых случаях уровень эффективности измеряют как долю субъектов, достигающих по меньшей мере частичного ответа [PR] после одного цикла лечения при конкретной общей дозе ADC (т.е. доля субъектов, достигающих либо частичного ответа [PR], полного ответа с неполным восстановлением количества форменных элементов крови [CRi] или полного ответа [CR]). Доля субъектов, достигающих по меньшей мере PR, может составлять по меньшей мере 110%, например, по меньшей мере 120%, по меньшей мере 130%, по меньшей мере 140%, по меньшей мере 150%, по меньшей мере 160%, по меньшей мере 170%, по меньшей мере 180%, по меньшей мере 190% или по меньшей мере 200% от доли субъектов, достигающих по меньшей мере частичного ответа [PR] в соответствующей схеме однократного дозирования.In some cases, the level of efficacy is measured as the proportion of subjects achieving at least a partial response [PR] after one cycle of treatment at a specific total ADC dose (i.e., the proportion of subjects achieving either a partial response [PR], a complete response with incomplete recovery of the amount blood counts [CRi] or complete response [CR]). The proportion of subjects achieving at least a PR may be at least 110%, for example, at least 120%, at least 130%, at least 140%, at least 150%, at least 160%, according to at least 170%, at least 180%, at least 190%, or at least 200% of the proportion of subjects achieving at least a partial response [PR] in the corresponding single dosing regimen.

Например, если схема однократного дозирования у 100 субъектов приводит к по меньшей мере PR у 50 субъектов, а соответствующая схема фракционированного дозирования приводит к по меньшей мере PR у 80 субъектов, доля субъектов, достигающих по меньшей мере PR при применении схемы фракционированного дозирования, составляет 160% от доли субъектов, достигающих по меньшей мере частичного ответа [PR] в соответствующей схеме однократного дозирования.For example, if a single dosing regimen in 100 subjects results in at least a PR in 50 subjects, and a corresponding fractionated dosing regimen results in at least a PR in 80 subjects, the proportion of subjects achieving at least a PR with the fractionated dosing regimen is 160 % of the proportion of subjects achieving at least a partial response [PR] in the corresponding single dosing regimen.

Оценка ответа на лечение с применением ADC может быть основана на образцах костного мозга (аспират или биопсия, если аспират не может быть получен), взятых к концу каждого цикла лечения. Оценка ответа на лечение с применением ADC может быть основана на образцах костного мозга (аспират или биопсия, если аспират не может быть получен), взятых к концу выборочных циклов лечения, например, каждого второго цикла лечения. Например, на 19 день ±3 дня в 21-дневном цикле лечения. Ответ субъекта на ADC может быть классифицирован как CR, CRi, PR, PD или NR в соответствии со следующими критериями:Assessment of response to treatment with ADCs can be based on bone marrow samples (aspirate or biopsy if aspirate cannot be obtained) taken at the end of each treatment cycle. Assessment of response to treatment with ADCs can be based on bone marrow samples (aspirate or biopsy if aspirate cannot be obtained) taken at the end of selective treatment cycles, such as every other treatment cycle. For example, on day 19 ±3 days in a 21-day treatment cycle. A subject's response to ADC may be classified as CR, CRi, PR, PD, or NR according to the following criteria:

Полный ответ (CR) определяется как достижение каждого из следующих:Complete response (CR) is defined as achieving each of the following:

Формула костного мозга, показывающая <5% бластных клеток,Bone marrow formula showing <5% blast cells,

Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >1,0х10⁹/л и количество тромбоцитов >100х10⁹/л,Absolute neutrophil count (ANC) >1.0x10 ⁹ /l and platelet count >100x10 ⁹ /l,

Отсутствие экстрамедуллярного заболевания,Absence of extramedullary disease,

Пациент не зависит от переливаний красных клеток крови (RBC, ККК).The patient is not dependent on red blood cell (RBC) transfusions.

Полный ответ с неполным восстановлением количества форменных элементов крови (CRi) определяется как достижение всех критериев CR, за исключением того, что значения для ANC могут быть <1,0х 10⁹/л и/или значения для тромбоцитов могут быть <100х 10⁹/л.Complete response with incomplete cell count recovery (CRi) is defined as achievement of all CR criteria except that ANC values may be <1.0 x 10 ⁹ /L and/or platelet values may be <100 x 10 ⁹ /L l.

Частичный ответ (PR) определяется как достижение каждого из следующих:Partial response (PR) is defined as achieving each of the following:

ANC>1,0x 10⁹/л и количество тромбоцитов >100х 10⁹/лANC>1.0x 10 ⁹ /l and platelet count>100x 10 ⁹ /l

Формула костного мозга, показывающая снижение >50% относительно исходного уровня процента бластных клеток костного мозга до уровня >5% и <25%.Bone marrow formula showing a >50% reduction from baseline in the percentage of bone marrow blast cells to levels >5% and <25%.

Отсутствие ответа определяется как отсутствие достижения CR, CRi или PR.Non-response is defined as failure to achieve CR, CRi or PR.

Прогрессирующее заболевание (PD) определяется как:Progressive disease (PD) is defined as:

Для пациентов с CR или CRi первый день повторного появления бластных клеток в костном мозге и/или периферической крови до уровня >5% или развитие экстрамедуллярного заболевания.For patients with CR or CRi, the first day of reappearance of blast cells in the bone marrow and/or peripheral blood to levels >5% or development of extramedullary disease.

Для пациентов с PR первый день увеличения количества бластных клеток в костном мозге и/или периферической крови так, что пациент в дальнейшем не соответствует критериям для PR.For patients with PR, the first day of increase in the number of blast cells in the bone marrow and/or peripheral blood such that the patient subsequently does not meet criteria for PR.

Отбор пациентаPatient selection

В определенных случаях субъектов отбирают как подходящих для лечения с применением либо (а) схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, либо (b) схемы фракционированного дозирования до получения лечения.In certain cases, subjects are selected as suitable for treatment using either (a) a tapering and/or increasing dosing duration regimen, or (b) a fractionated dosing regimen until treatment is received.

Предпочтительно субъектов отбирают для лечения с применением описанных схем с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, если они имеют, предположительно имеют или у них диагностирована лимфома. Например, лимфома может представлять собой неходжкинскую лимфому, такую как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома (FL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), хроническая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ), микроглобулинемия Вальденстрема, лимфома Беркитта и В-клеточная лимфома из клеток краевой зоны (MZBL).Preferably, subjects are selected for treatment using the described dose-reducing and/or increasing dosing duration regimens if they have, are suspected of having, or have been diagnosed with lymphoma. For example, the lymphoma may be a non-Hodgkin's lymphoma such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), Waldenström's microglobulinemia, Burkitt's lymphoma and B -marginal zone cell lymphoma (MZBL).

Предпочтительно субъектов отбирают для лечения с применением описанных схем фракционированного дозирования, если они имеют лейкоз, имеют подозрение на лейкоз или у них диагностирован лейкоз. Например, лейкоз может представлять собой лейкоз ворсистых клеток (HCL), вариант лейкозаPreferably, subjects are selected for treatment using the fractionated dosing regimens described if they have leukemia, are suspected of having leukemia, or have been diagnosed with leukemia. For example, the leukemia may be hairy cell leukemia (HCL), a variant of leukemia

- 21 046290 ворсистых клеток (HCL-v) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph⁺ ОЛЛ) или отрицательный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (PhОЛЛ).- 21 046290 hairy cell (HCL-v) and acute lymphoblastic leukemia (ALL), such as Philadelphia chromosome positive ALL (Ph ⁺ ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (PhALL).

В настоящей заявке субъектами, которые считаются подходящими для лечения, являются те субъекты, которые, как ожидается, получат пользу от лечения или ответят на него. Субъекты могут иметь рак или могут иметь подозрение на рак, или могут быть подвержены риску развития рака. У субъектов мог быть диагностирован рак. В частности, субъекты могут иметь или могут иметь подозрение на, или могут быть подвержены риску развития лимфомы или лейкоза. В некоторых случаях субъекты могут иметь или могут иметь подозрение на, или могут быть подвержены риску развития солидного рака, в котором присутствуют ассоциированные с опухолью неопухолевые клетки, которые экспрессируют CD19, такие как инфильтрирующие клетки, которые экспрессируют CD19.As used herein, subjects considered eligible for treatment are those subjects who are expected to benefit from or respond to treatment. Subjects may have cancer, or may be suspected of having cancer, or may be at risk of developing cancer. Subjects may have been diagnosed with cancer. In particular, subjects may have, or may be suspected of, or may be at risk of developing lymphoma or leukemia. In some cases, subjects may have, or may be suspected of, or may be at risk of developing a solid cancer in which tumor-associated non-tumor cells that express CD19 are present, such as infiltrating cells that express CD19.

В некоторых случаях субъектов отбирают на основании количества или профиля экспрессии CD19. В некоторых случаях отбор основан на экспрессии CD19 на поверхности клетки.In some cases, subjects are selected based on the amount or expression profile of CD19. In some cases, selection is based on cell surface expression of CD19.

В некоторых случаях определяют экспрессию CD19 в конкретной ткани, представляющей интерес. Например, в образце лимфоидной ткани или опухолевой ткани. В некоторых случаях определяют системную экспрессию CD19. Например, в образце циркулирующей жидкости, такой как кровь, плазма, сыворотка или лимфа.In some cases, the expression of CD19 in a specific tissue of interest is determined. For example, in a sample of lymphoid tissue or tumor tissue. In some cases, systemic CD19 expression is determined. For example, in a sample of circulating fluid such as blood, plasma, serum or lymph.

В некоторых случаях субъекта отбирают как подходящего для лечения из-за присутствия экспрессии CD19 в образце. В этих случаях субъекты без экспрессии CD19 могут считаться неподходящими для лечения.In some cases, a subject is selected as suitable for treatment due to the presence of CD19 expression in the sample. In these cases, subjects without CD19 expression may be considered unsuitable for treatment.

В других случаях уровень экспрессии CD19 применяют для отбора субъекта как подходящего для лечения. Если уровень экспрессии CD19 выше порогового уровня, определяют, что субъект подходит для лечения.In other cases, the level of CD19 expression is used to select a subject as suitable for treatment. If the expression level of CD19 is above the threshold level, the subject is determined to be eligible for treatment.

В некоторых случаях присутствие CD19' в клетках в образце указывает на то, что субъект подходит для лечения комбинацией, содержащей ADC. В других случаях величина экспрессии CD19 должна быть выше порогового уровня, чтобы указывать на то, что субъект подходит для лечения. В некоторых случаях наблюдение, что локализация CD19 изменяется в образце по сравнению с контролем, указывает на то, что субъект подходит для лечения.In some cases, the presence of CD19' in cells in a sample indicates that the subject is eligible for treatment with a combination containing an ADC. In other cases, the amount of CD19 expression must be above a threshold level to indicate that the subject is eligible for treatment. In some cases, the observation that CD19 localization changes in a sample compared to a control indicates that the subject is eligible for treatment.

В некоторых случаях субъект считается подходящим для лечения, если клетки, полученные из лимфатического узла или внеузловых участков, реагируют с антителами к CD19, согласно определению с помощью ИГХ.In some cases, a subject is considered eligible for treatment if cells obtained from the lymph node or extranodal sites react with anti-CD19 antibodies, as determined by IHC.

В некоторых случаях определяют, что пациент подходит для лечения, если по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или более от всех клеток в образце экспрессируют CD19. В некоторых случаях, раскрытых в настоящей заявке, определяют, что пациент подходит для лечения, если по меньшей мере 5% клеток в образце экспрессируют CD19.In some cases, a patient is determined to be eligible for treatment if at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% or more of all cells in the sample express CD19. In some cases disclosed herein, a patient is determined to be eligible for treatment if at least 5% of the cells in the sample express CD19.

В некоторых случаях определяют, что пациент подходит для лечения, если он имел ОДТ в предшествующем цикле лечения однократной дозой ADC.In some cases, a patient is determined to be eligible for treatment if he or she had an ODT in a previous single-dose ADC treatment cycle.

В некоторых случаях определяют, что пациент подходит для лечения, если он проявлял какие-либо признаки ADC-индуцированной токсичности в предшествующем цикле лечения однократной дозой ADC.In some cases, a patient is determined to be eligible for treatment if they exhibited any signs of ADC-induced toxicity in a previous single-dose ADC treatment cycle.

В некоторых случаях определяют, что пациент подходит для лечения, если он имеет повышенную чувствительность к ADC-индуцированной токсичности.In some cases, a patient is determined to be eligible for treatment if they have increased sensitivity to ADC-induced toxicity.

В некоторых случаях определяют, что пациент подходит для лечения, если его заболевание является рецидивирующим или рефрактерным.In some cases, a patient is determined to be eligible for treatment if their disease is relapsed or refractory.

В некоторых случаях субъект проходит неврологическое обследование до лечения с применением ADC. Предпочтительно неврологическое обследование включает тесты интенсивности, чувствительности рефлексов и глубоких сухожильных рефлексов.In some cases, the subject will undergo a neurological examination prior to treatment with an ADC. Preferably, the neurological examination includes tests of intensity, reflex sensitivity and deep tendon reflexes.

В некоторых случаях определяют, что субъект не подходит для лечения с применением ADC, если он имеет или недавно имел неврологическое нарушение. Примеры таких нарушений включают полиомиелит и рассеянный склероз. Обычно неврологические нарушения, которые объясняются предшествующим анамнезом субъекта и которые, как известно, не связаны или не являются фактором риска для лечения с применением ADC, не делают субъекта неподходящим для лечения с применением ADC. Примером такого нарушения является левосторонняя слабость, которая, как известно, является результатом предшествующего острого нарушения мозгового кровообращения, такого как инсульт.In some cases, a subject is determined to be ineligible for treatment with an ADC if the subject has or has recently had a neurological impairment. Examples of such disorders include polio and multiple sclerosis. Generally, neurological impairment that is explained by the subject's prior history and that is not known to be associated with or is not a risk factor for treatment with an ADC will not make the subject ineligible for treatment with an ADC. An example of such a disorder is left-sided weakness, which is known to result from a previous acute cerebrovascular accident such as a stroke.

Неврологическое нарушение, обсуждаемое в настоящей заявке, может представлять собой полирадикулопатию (включая острую воспалительную демиелинизирующую полирадикулонейропатию (AIDP)), синдром Гийена-Барре (GBS), миастению гравис или неврологическое нарушение, которое связано или является ранним признаком полирадикулита, GBS или миастении гравис (например, восходящая (двусторонняя) потеря чувствительности и/или моторная слабость).The neurological disorder discussed herein may be a polyradiculopathy (including acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (AIDP)), Guillain-Barré syndrome (GBS), myasthenia gravis, or a neurological disorder that is associated with or is an early sign of polyradiculitis, GBS or myasthenia gravis ( eg, ascending (bilateral) sensory loss and/or motor weakness).

В некоторых случаях субъект проходит неврологическое обследование после введения ADC. В некоторых случаях результаты неврологического обследования субъекта после введения ADC сравниваютIn some cases, the subject undergoes a neurological examination after administration of the ADC. In some cases, the results of the neurological examination of the subject after administration of the ADC are compared

- 22 046290 с результатами до введения ADC, чтобы оценить любое изменение испытываемых неврологических параметров. В некоторых случаях лечение с применением ADC уменьшают, приостанавливают или окончательно прекращают, если субъект испытывает неврологическую токсичность.- 22 046290 with results prior to ADC administration to evaluate any change in neurological parameters experienced. In some cases, ADC treatment is reduced, suspended, or permanently discontinued if the subject experiences neurological toxicity.

Неврологическая токсичность, обсуждаемая в настоящей заявке, может представлять собой полирадикулопатию (включая острую воспалительную демиелинизирующую полирадикулонейропатию (AIDP)), синдромом Гийена-Барре (GBS), миастению гравис или неврологическое нарушение, которое связано или является ранним признаком полирадикулита, GBS или миастении гравис (например, восходящая (двусторонняя) потеря чувствительности и/или моторная слабость).The neurological toxicity discussed herein may be polyradiculopathy (including acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (AIDP)), Guillain-Barré syndrome (GBS), myasthenia gravis, or a neurological disorder that is associated with or is an early sign of polyradiculitis, GBS or myasthenia gravis ( eg, ascending (bilateral) sensory loss and/or motor weakness).

В некоторых случаях субъект проходит неврологическое обследование после каждого введения ADC. В некоторых случаях результаты неврологического обследования субъекта после каждого введения ADC сравнивают с результатами перед самым недавним введением ADC, чтобы оценить любое изменение испытываемых неврологических параметров. В некоторых случаях результаты неврологического обследования субъекта после каждого введения ADC сравнивают с результатами перед первым введением ADC, чтобы оценить любое изменение испытываемых неврологических параметров.In some cases, the subject undergoes a neurological examination after each ADC administration. In some cases, the results of a subject's neurological examination after each ADC administration are compared with the results before the most recent ADC administration to evaluate any change in neurological parameters experienced. In some cases, the results of a neurological examination of a subject after each administration of an ADC are compared with the results before the first administration of an ADC to evaluate any change in neurological parameters experienced.

В некоторых случаях субъект проходит неврологическое обследование, если он испытывает неврологическую токсичность после введения ADC.In some cases, the subject undergoes a neurological evaluation if they experience neurological toxicity after administration of an ADC.

В некоторых случаях лечение с применением ADC уменьшают, приостанавливают или окончательно прекращают, если субъект имеет неврологическое нарушение или испытывает неврологическую токсичность. Например, если субъект испытывает неврологическую токсичность >1 степени тяжести, такую как неврологическая токсичность 1 степени тяжести, которая связана или является ранним показателем полирадикулита (например, восходящая (двусторонняя) потеря чувствительности и/или моторная слабость), лечение с применением ADC может быть уменьшено или приостановлено. В некоторых случаях, если субъект испытывает неврологическую токсичность >2 степени тяжести (например, полирадикулит или GBS 2 степени тяжести), лечение с применением ADC может быть окончательно прекращено.In some cases, ADC treatment is reduced, suspended, or permanently discontinued if the subject has neurological impairment or experiences neurological toxicity. For example, if a subject experiences >Grade 1 neurologic toxicity, such as a Grade 1 neurologic toxicity that is associated with or is an early indicator of polyradiculitis (eg, ascending (bilateral) sensory loss and/or motor weakness), ADC treatment may be reduced or suspended. In some cases, if a subject experiences grade 2 neurologic toxicity (eg, polyradiculitis or grade 2 GBS), ADC treatment may be permanently discontinued.

Нежелательные явления будут классифицированы в соответствии с СТСАЕ, версия 4.0 (v4.03, опубликовано 14 июня 2010 г.; публикация NIH № 09-5410).Adverse events will be graded according to CTCAE version 4.0 (v4.03, published June 14, 2010; NIH Publication No. 09-5410).

В некоторых случаях лечение с применением ADC уменьшают путем уменьшения дозы ADC, которую вводят субъекту в каждом последующем цикле лечения. В некоторых случаях лечение с применением ADC уменьшают путем увеличения длительности каждого последующего цикла лечения, например, с 3-недельного цикла до 6-недельного цикла. В некоторых случаях лечение с применением ADC уменьшают путем уменьшения дозы ADC, которую вводят субъекту в каждом последующем цикле лечения, и увеличения длительности каждого последующего лечения.In some cases, ADC treatment is reduced by reducing the dose of ADC administered to the subject in each subsequent treatment cycle. In some cases, treatment with ADCs is reduced by increasing the duration of each subsequent treatment cycle, for example, from a 3-week cycle to a 6-week cycle. In some cases, ADC treatment is reduced by reducing the dose of ADC administered to the subject in each subsequent treatment cycle and increasing the duration of each subsequent treatment.

В некоторых случаях лечение с применением ADC приостанавливают путем прекращения лечения с применением ADC до разрешения токсичности. В некоторых случаях лечение с применением ADC возобновляют после разрешения токсичности до исходных условий. Субъект может находиться под наблюдением еженедельно, пока неврологическая токсичность не разрешится. В некоторых случаях лечение приостанавливают на срок до 3 недель (21 день).In some cases, ADC treatment is paused by discontinuing ADC treatment until toxicity resolves. In some cases, treatment with ADCs is resumed after toxicity resolves to baseline conditions. The subject may be monitored weekly until neurologic toxicity resolves. In some cases, treatment is suspended for up to 3 weeks (21 days).

Например, в некоторых случаях субъект проходит неврологическое обследование, если он испытывает неврологическую токсичность >1 степени тяжести, такую как неврологическая токсичность 1 степени тяжести, которая связана или является ранним признаком полирадикулита (например, восходящая (двусторонняя) потеря чувствительности и/или моторная слабость). В некоторых случаях, если субъект испытывает неврологическую токсичность >1 степени тяжести (например, полирадикулит или GBS 1 степени тяжести), лечение с применением ADC возобновляют после разрешения токсичности до исходных условий. Субъект может находиться под наблюдением еженедельно, пока неврологическая токсичность не разрешится.For example, in some cases, a subject undergoes a neurological evaluation if they experience a grade 1 neurological toxicity, such as a grade 1 neurological toxicity that is associated with or is an early sign of polyradiculitis (eg, ascending (bilateral) sensory loss and/or motor weakness) . In some cases, if a subject experiences grade 1 neurologic toxicity (eg, polyradiculitis or grade 1 GBS), ADC treatment is resumed after toxicity resolves to baseline conditions. The subject may be monitored weekly until neurologic toxicity resolves.

В некоторых случаях, если субъект испытывает неврологическую токсичность >2 степени тяжести (например, полирадикулит или GBS 2 степени тяжести), лечение с применением ADC окончательно прекращают.In some cases, if a subject experiences grade 2 neurologic toxicity (eg, polyradiculitis or grade 2 GBS), ADC treatment is permanently discontinued.

В некоторых случаях определяют, что субъект не подходит для лечения с применением ADC, если он имеет, недавно имел или имел в анамнезе инфекцию, вызванную патогеном, который может быть ассоциирован с неврологическим и/или связанным с иммунитетом заболеванием. Примеры таких патогенов включают HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, корь, грипп А, вирус Зика, вирус Чикунгунья, Mycoplasma pneumonia, Campylobacter jejuni или энтеровирус D68.In some cases, a subject is determined to be ineligible for treatment with an ADC if the subject has, has recently had, or has a history of infection with a pathogen that may be associated with a neurological and/or immune-related disease. Examples of such pathogens include HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, measles, influenza A, Zika virus, Chikungunya virus, Mycoplasma pneumonia, Campylobacter jejuni, or enterovirus D68.

В некоторых случаях лечение с применением ADC уменьшают, приостанавливают или окончательно прекращают, если субъект испытывает, имеет или заразился инфекцией, вызванной патогеном, который может быть ассоциирован с неврологическим и/или связанным с иммунитетом заболеванием. Примеры таких патогенов включают HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, корь, грипп А, вирус Зика, вирус Чикунгунья, Mycoplasma pneumonia, Campylobacter jejuni или энтеровирус D68. В некоторых случаях лечение с применением ADC приостанавливают на срок по меньшей мере 4 недели после разрешения симптомов инфекции.In some cases, ADC treatment is reduced, suspended, or permanently discontinued if the subject experiences, has, or becomes infected with an infection caused by a pathogen that may be associated with a neurological and/or immune-related disease. Examples of such pathogens include HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, measles, influenza A, Zika virus, Chikungunya virus, Mycoplasma pneumonia, Campylobacter jejuni, or enterovirus D68. In some cases, treatment with ADCs is stopped for at least 4 weeks after symptoms of infection resolve.

Примеры связанных с иммунитетом заболеваний включают ревматоидный артрит, системный проExamples of immune-related diseases include rheumatoid arthritis, systemic

- 23 046290 грессирующий склероз [склеродермию], системную красную волчанку, синдром Шегрена, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера].- 23 046290 progressive sclerosis [scleroderma], systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, autoimmune vasculitis [for example, Wegener's granulomatosis].

В некоторых случаях лечение с применением ADC уменьшают, приостанавливают или окончательно прекращают, если субъект испытывает разные виды аутоиммунной токсичности >1 степени тяжести (например, эндокринопатии).In some cases, ADC treatment is reduced, suspended, or permanently discontinued if the subject experiences grade 1 autoimmune toxicity (eg, endocrinopathies).

ОбразцыSamples

Образец может содержать или может происходить из: некоторого количества крови; некоторого количества сыворотки, происходящей из крови субъекта, которая может содержать жидкую часть крови, полученную после удаления фибринового сгустка и клеток крови; некоторого количества сока поджелудочной железы или жидкости из спинномозговой пункции; образца ткани или биопсии; или клеток, выделенных у указанного субъекта.The sample may contain or may come from: some blood; a quantity of serum derived from the subject's blood, which may contain a liquid portion of the blood obtained after removal of the fibrin clot and blood cells; some pancreatic juice or fluid from a spinal tap; tissue sample or biopsy; or cells isolated from the specified subject.

Образец может быть взят из любой ткани или жидкости организма. В определенных случаях образец может включать или может происходить из образца ткани, биопсии, резекции или выделенных клеток от указанного субъекта.The sample can be taken from any tissue or body fluid. In certain cases, the sample may include or may be derived from a tissue sample, biopsy, resection, or isolated cells from a specified subject.

В определенных случаях образец представляет собой образец ткани. Образец может представлять собой образец опухолевой ткани, такой как раковая опухолевая ткань. Образец мог быть получен с помощью биопсии опухоли. В некоторых случаях образец представляет собой образец лимфоидной ткани, такой как образец лимфоидного поражения или биопсия лимфатического узла. В некоторых случаях образец представляет собой биопсию кожи.In certain cases, the sample is a tissue sample. The sample may be a sample of tumor tissue, such as cancerous tumor tissue. The sample could be obtained through a tumor biopsy. In some cases, the sample is a sample of lymphoid tissue, such as a sample of a lymphoid lesion or a lymph node biopsy. In some cases, the sample is a skin biopsy.

В некоторых случаях образец берут из жидкости организма, более предпочтительно из той, которая циркулирует по всему организму. Соответственно, образец может представлять собой образец крови или образец лимфы. В некоторых случаях образец представляет собой образец мочи или образец слюны.In some cases, the sample is taken from a body fluid, more preferably one that circulates throughout the body. Accordingly, the sample may be a blood sample or a lymph sample. In some cases, the sample is a urine sample or a saliva sample.

В некоторых случаях образец представляет собой образец крови или образец, происходящий из крови. Образец, происходящий из крови, может представлять собой отобранную фракцию крови субъекта, например, отобранную фракцию, содержащую клетки, или фракцию плазмы или сыворотки.In some cases, the sample is a blood sample or a sample derived from blood. The blood-derived sample may be a selected fraction of the subject's blood, for example, a selected fraction containing cells, or a fraction of plasma or serum.

Отобранная фракция, содержащая клетки, может содержать типы клеток, представляющие интерес, которые могут включать белые клетки крови (БКК), в частности, мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) и/или гранулоциты, и/или красные клетки крови (ККК). Соответственно, способы согласно настоящему изобретению могут включать обнаружение полипептида CD19 или нуклеиновой кислоты в крови, в белых клетках крови, мононуклеарных клетках периферической крови, гранулоцитах и/или красных клетках крови.The selected cell-containing fraction may contain cell types of interest, which may include white blood cells (WBCs), in particular peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and/or granulocytes and/or red blood cells (RBCs). Accordingly, the methods of the present invention may include detecting CD19 polypeptide or nucleic acid in blood, white blood cells, peripheral blood mononuclear cells, granulocytes and/or red blood cells.

Образец может быть свежим или архивным. Например, архивная ткань может быть получена при первом диагнозе субъекта или из биопсии при рецидиве. В определенных случаях образец представляет собой свежую биопсию.The sample may be recent or archival. For example, archival tissue may be obtained from a subject's first diagnosis or from a biopsy at relapse. In certain cases, the sample is a fresh biopsy.

Статус субъектаSubject status

Субъект может представлять собой животное, млекопитающее, плацентарное млекопитающее, сумчатого (например, кенгуру, вомбата), однопроходное животное (например, утконоса), грызуна (например, морскую свинку, хомяка, крысу, мышь), представителя мышиных (например, мышь), зайцеобразного (например, кролика), пернатого (например, птицу), представителя собачьих (например, собаку), представителя кошачьих (например, кошку), представителя лошадиных (например, лошадь), свинообразного (например, свинью), представителя овечьих (например, овцу), представителя бычьих (например, корову), примата, обезьянообразного (например, обезьяну или человекообразную обезьяну), обезьяну (например, мартышку, павиана), человекообразную обезьяну (например, гориллу, шимпанзе, орангутана, гиббона) или человека.The subject may be an animal, mammal, placental mammal, marsupial (e.g., kangaroo, wombat), monotreme (e.g., platypus), rodent (e.g., guinea pig, hamster, rat, mouse), murine (e.g., mouse), lagomorph (e.g. rabbit), feathered (e.g. bird), canid (e.g. dog), feline (e.g. cat), equid (e.g. horse), pig-like (e.g. pig), ovine (e.g. sheep), bovine (e.g., cow), primate, ape (e.g., monkey or ape), ape (e.g., marmoset, baboon), ape (e.g., gorilla, chimpanzee, orangutan, gibbon), or human.

Кроме того, субъект может иметь любую из его форм развития, например, плод. Согласно одному предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения субъект представляет собой человека. Термины субъект, пациент и индивидуум используются в настоящей заявке взаимозаменяемо.In addition, the subject can have any of its developmental forms, such as a fetus. According to one preferred embodiment of the present invention, the subject is a human. The terms subject, patient and individual are used interchangeably herein.

В некоторых случаях, раскрытых в настоящей заявке, субъект имеет или имеет подозрение на, или было выявлено, что он подвержен риску развития рака. В некоторых случаях, раскрытых в настоящей заявке, у субъекта уже диагностирован рак.In some cases disclosed herein, the subject is, is suspected of, or has been identified as being at risk of developing cancer. In some cases disclosed herein, the subject has already been diagnosed with cancer.

Субъект может иметь, может иметь подозрение на, могло быть выявлено, что он подвержен риску развития или у него могла быть диагностирована лимфома, такая как неходжкинская лимфома, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому (FL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), хроническую лимфоцитарную лимфому (ХЛЛ), микроглобулинемию Вальденстрема, лимфому Беркитта и В-клеточную лимфому из клеток краевой зоны (MZBL) Таких субъектов предпочтительно лечат с применением схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, раскрытой в настоящей заявке.The subject may have, may be suspected of, may have been found to be at risk of developing, or may have been diagnosed with lymphoma, such as non-Hodgkin's lymphoma, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle zone cell (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), Waldenström's microglobulinemia, Burkitt's lymphoma and marginal zone B-cell lymphoma (MZBL) Such subjects are preferably treated using the dose-reducing and/or dosing duration increasing regimen disclosed in this application.

Субъект может иметь, может иметь подозрение на, могло быть выявлено, что он подвержен риску развития или у него мог быть диагностирован лейкоз, такой как лейкоз ворсистых клеток (HCL), вариант лейкоза ворсистых клеток (HCL-v) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph⁺ ОЛЛ) или отрицательный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph^- ОЛЛ). [Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1):8-12]. Таких субъектов предпочтительно лечат сThe subject may have, may be suspected of, may have been found to be at risk of developing, or may have been diagnosed with leukemia, such as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), and acute lymphoblastic leukemia (ALL ), such as Philadelphia chromosome-positive ALL (Ph ⁺ ALL) or Philadelphia chromosome-negative ALL (Ph ^- ALL). [Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1):8-12]. Such subjects are preferably treated with

- 24 046290 применением схемы фракционированного дозирования, раскрытой в настоящей заявке.- 24 046290 using the fractionated dosing regimen disclosed in this application.

В некоторых случаях у субъекта диагностирован солидный рак, содержащий CD19' экспрессирующие инфильтрирующие Т-клетки.In some cases, a subject is diagnosed with a solid cancer containing CD19' expressing infiltrating T cells.

Субъект может проходить или прошел терапевтическое лечение такого рака. Субъект мог ранее получать ADCx19 или не получал его. В некоторых случаях рак представляет собой лейкоз или лимфому, включая неходжкинскую лимфому.The subject may be undergoing or has undergone therapeutic treatment for such cancer. Subject may or may not have previously received ADCx19. In some cases, the cancer is leukemia or lymphoma, including non-Hodgkin's lymphoma.

КонтролиControls

В некоторых случаях экспрессию CD19 у субъекта сравнивают с целевой экспрессией в контроле. Контроли можно применять для подтверждения правильности окрашивания и для выявления экспериментальных артефактов.In some cases, CD19 expression in a subject is compared with target expression in a control. Controls can be used to confirm the correctness of the staining and to detect experimental artifacts.

В некоторых случаях контроль может представлять собой эталонный образец или эталонный набор данных. Эталон может представлять собой образец, который был получен ранее от субъекта с известной степенью пригодности. Эталон может представлять собой набор данных, полученный в результате анализа эталонного образца.In some cases, the control may be a reference sample or a reference data set. The standard may be a sample that has been previously obtained from a subject of known fitness. The reference may be a set of data resulting from the analysis of a reference sample.

Контроли могут представлять собой положительные контроли, в которых молекула-мишень, как известно, присутствует или экспрессируется на высоком уровне, или отрицательные контроли, в которых молекула-мишень, как известно, отсутствует или экспрессируется на низком уровне.Controls may be positive controls in which the target molecule is known to be present or expressed at a high level, or negative controls in which the target molecule is known to be absent or expressed at a low level.

Контроли могут представлять собой образцы ткани, полученные от субъектов, которые, как известно, получают пользу от лечения. Ткань может быть того же типа, как и испытываемый образец. Например, образец опухолевой ткани от субъекта можно сравнивать с контрольным образцом опухолевой ткани от субъекта, который, как известно, подходит для лечения, такого как субъект, который ранее ответил на лечение.Controls may be tissue samples obtained from subjects known to benefit from treatment. The fabric may be the same type as the sample being tested. For example, a sample of tumor tissue from a subject can be compared with a control sample of tumor tissue from a subject known to be suitable for treatment, such as a subject who has previously responded to treatment.

В некоторых случаях контроль может представлять собой образец, полученный от того же субъекта, как и испытываемый образец, но из ткани, которая, как известно, является здоровой. Таким образом, образец раковой ткани от субъекта можно сравнивать с образцом нераковой ткани.In some cases, the control may be a sample obtained from the same subject as the test sample, but from tissue known to be healthy. In this way, a sample of cancerous tissue from a subject can be compared with a sample of noncancerous tissue.

В некоторых случаях контроль представляет собой образец культуры клеток.In some cases, the control is a cell culture sample.

В некоторых случаях испытываемый образец анализируют до инкубации с антителом для определения уровня фонового окрашивания, присущего этому образцу.In some cases, the test sample is analyzed prior to incubation with the antibody to determine the level of background staining present in the sample.

В некоторых случаях применяют контроль изотипа. В контролях изотипа применяют антитело того же класса, как и целевое специфичное антитело, но они не вступают в иммунные взаимодействия с образцом. Такие контроли можно применять для того чтобы отличить неспецифические взаимодействия целевого специфичного антитела.In some cases, isotype control is used. Isotype controls use an antibody of the same class as the target specific antibody, but do not interact with the sample. Such controls can be used to distinguish nonspecific interactions of the target specific antibody.

Способы могут включать интерпретацию морфологии и иммуногистохимии гематопатологом, чтобы гарантировать точную интерпретацию результатов испытания. Способ может включать подтверждение того, что профиль экспрессии коррелирует с ожидаемым профилем. Например, при анализе величины экспрессии CD19 способ может включать подтверждение того, что в испытываемом образце экспрессия наблюдается в виде окрашивания мембраны с цитоплазматическим компонентом. Способ может включать подтверждение того, что соотношение целевого сигнала и шума выше порогового уровня, что позволяет четко различать специфичные и неспецифичные фоновые сигналы.Methods may include interpretation of morphology and immunohistochemistry by a hematopathologist to ensure accurate interpretation of test results. The method may include confirming that the expression profile correlates with the expected profile. For example, when analyzing the amount of CD19 expression, the method may include confirming that in the test sample, expression is observed as membrane staining with a cytoplasmic component. The method may include confirming that the ratio of the target signal to noise is above a threshold level, allowing specific and non-specific background signals to be clearly distinguished.

Способы леченияTreatment methods

В настоящей заявке термин лечение, применительно к лечению состояния, обычно относится к лечению и терапии, будь то человека или животного (например, в ветеринарных приложениях), в которых достигается некоторый целевой терапевтический эффект, например, ингибирование прогрессирования состояния, и включает уменьшение скорости прогрессирования, остановку скорости прогрессирования, регрессию состояния, улучшение состояния и излечение состояния. Также включено лечение как профилактическая мера (т. е. профилактика, предотвращение).As used herein, the term treatment, as applied to the treatment of a condition, generally refers to treatments and therapies, whether human or animal (eg, in veterinary applications), in which some target therapeutic effect is achieved, for example, inhibition of progression of the condition, and includes reducing the rate of progression , stopping the rate of progression, regressing the condition, improving the condition and curing the condition. Also included is treatment as a preventive measure (i.e. prophylaxis, prevention).

В настоящей заявке термин терапевтически эффективное количество или эффективное количество относится к такому количеству активного соединения или материала, композиции или лекарственной формы, содержащей активное соединение, которое эффективно для достижения некоторого целевого терапевтического эффекта, соразмерно с разумным соотношением польза/риск, при введении в соответствии с целевой схемой лечения. Обычно, если способ лечения описывает применение ADC, подразумевается, что ADC применяют в терапевтически эффективном количестве.As used herein, the term therapeutically effective amount or effective amount refers to that amount of an active compound or a material, composition or dosage form containing an active compound that is effective to achieve a specified therapeutic effect, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, when administered in accordance with target treatment regimen. Generally, when a treatment method describes the use of an ADC, it is intended that the ADC is used in a therapeutically effective amount.

Фактическое введенное количество, а также скорость и временная динамика введения будут зависеть от характера и степени тяжести того, что лечат. Назначение лечения, например, принятие решений о дозировке, входит в обязанности врачей общей практики и других врачей. Субъект мог пройти испытание, чтобы определить, подходит ли он для получения лечения в соответствии со способами, раскрытыми в настоящей заявке. Способ лечения может включать этап определения того, подходит ли субъект для лечения с применением способа, раскрытого в настоящей заявке.The actual amount administered, as well as the rate and timing of administration, will depend on the nature and severity of what is being treated. Prescribing treatment, such as deciding on dosage, is the responsibility of general practitioners and other doctors. The subject could undergo testing to determine whether he or she is eligible to receive treatment in accordance with the methods disclosed herein. The method of treatment may include the step of determining whether the subject is suitable for treatment using the method disclosed herein.

Аналогичным образом, в настоящей заявке термин профилактически эффективное количество относится к такому количеству активного соединения или материала, композиции или лекарственной формы, содержащей активное соединение, которое эффективно для достижения некоторого целевого профилактического эффекта, соразмерно с разумным соотношением польза/риск, при введении в соответствииLikewise, as used herein, the term prophylactically effective amount refers to that amount of an active compound or material, composition, or dosage form containing an active compound that is effective to achieve some of the intended prophylactic effects, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, when administered in accordance with

- 25 046290 с целевой схемой лечения.- 25 046290 with a targeted treatment regimen.

В настоящей заявке раскрыты способы терапии. Также предложен способ лечения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества ADC в схеме с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования.This application discloses methods of therapy. Also provided is a method of treatment comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of an ADC in a reduced dose and/or increased dosing duration regimen.

ADC может содержать антитело к CD19. Антитело к CD19 может представлять собой антитело RB4v1.2. ADC может содержать лекарственное средство, которое представляет собой димер ПБД. ADC может представлять собой ADC к CD19 и, в частности, ADCx19. ADC может представлять собой ADC, раскрытый в WO2014/057117.The ADC may contain an anti-CD19 antibody. The anti-CD19 antibody may be an RB4v1.2 antibody. The ADC may contain a drug that is a PBB dimer. The ADC may be an anti-CD19 ADC and, in particular, an anti-ADCx19 ADC. The ADC may be the ADC disclosed in WO2014/057117.

Лечение может включать введение ADC по отдельности или в дополнительной комбинации с другими средствами лечения, либо одновременно, либо последовательно, в зависимости от состояния, подлежащего лечению. При последовательном введении в некоторых случаях ADC вводят до другого лечения; для других случаев ADC вводят после другого лечения. Примеры способов лечения и терапии включают, но не ограничиваются ими, химиотерапию (введение активных агентов, включая, например, лекарственные средства, такие как химиотерапевтические средства); иммунотерапию; хирургическое вмешательство; и лучевую терапию.Treatment may include administration of an ADC alone or in additional combination with other treatments, either simultaneously or sequentially, depending on the condition being treated. When administered sequentially, in some cases the ADC is administered before another treatment; for other cases, the ADC is administered after another treatment. Examples of methods of treatment and therapy include, but are not limited to, chemotherapy (administration of active agents, including, for example, drugs such as chemotherapeutic agents); immunotherapy; surgical intervention; and radiation therapy.

Химиотерапевтический агент представляет собой химическое соединение, которое можно применять в лечении рака, независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими: алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды, блокирующие митотическое веретено, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Химиотерапевтические агенты включают соединения, используемые в нацеленной терапии, иммуно-онкологические лекарственные средства, такие как ингибиторы контрольной точки, и обычную химиотерапию.A chemotherapeutic agent is a chemical compound that can be used in the treatment of cancer, regardless of the mechanism of action. Classes of chemotherapeutic agents include, but are not limited to: alkylating agents, antimetabolites, plant mitotic spindle blocking alkaloids, cytotoxic/antitumor antibiotics, topoisomerase inhibitors, antibodies, photosensitizers, and kinase inhibitors. Chemotherapeutic agents include compounds used in targeted therapies, immuno-oncology drugs such as checkpoint inhibitors, and conventional chemotherapy.

Примеры химиотерапевтических агентов включают: леналидомид (ревлимид®, Celgene), вориностат (золинза®, Merck), панобиностат (фаридак®, Novartis), моцетиностат (MGCD0103), эверолимус (зортресс®, цертикан®, Novartis), бендамустин (треакисим®, рибомустин®, левакт®, треанда®, Mundipharma International), эрлотиниб (тарцева®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (таксотер®, SanofiAventis), 5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, № CAS 51-21-8), гемцитабин (гемзар®, Lilly), PD-0325901 (№ CAS 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин, дихлорплатина (II), № CAS 15663-27-1), карбоплатин (№ CAS 41575-94-4), паклитаксел (таксол®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, Нью-Джерси, США), трастузумаб (герцептин®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8пентазабицикло[4.3.0]нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид, № CAS 85622-93-1, темодар®, темодал®, Schering Plough), тамоксифен ((2)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-Ы^-диметилэтанамин, нолвадекс®, истубал®, валодекс®) и доксорубицин (адриамицин®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.Examples of chemotherapy agents include: lenalidomide (Revlimid®, Celgene), vorinostat (Zolinza®, Merck), panobinostat (Faridak®, Novartis), mocetinostat (MGCD0103), everolimus (Zortress®, Certican®, Novartis), bendamustine (Treakisim®, ribomustine®, Levakt®, Treanda®, Mundipharma International), erlotinib (Tarceva®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (Taxotere®, SanofiAventis), 5-FU (fluorouracil, 5-fluorouracil, CAS No. 51-21-8 ), gemcitabine (Gemzar®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), cisplatin (cis-diamine, dichloroplatinum (II), CAS No. 15663-27-1), carboplatin (CAS No. 41575 -94-4), paclitaxel (Taxol®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ, USA), trastuzumab (Herceptin®, Genentech), temozolomide (4-methyl-5-oxo-2,3,4, 6,8pentazabicyclo[4.3.0]nona-2,7,9-triene-9-carboxamide, CAS No. 85622-93-1, Temodar®, Temodal®, Schering Plough), tamoxifen ((2)-2-[4 -(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N^-dimethylethanamine, Nolvadex®, Istubal®, Valodex®) and doxorubicin (Adriamycin®), Akti-1/2, HPPD and rapamycin.

Другие примеры химиотерапевтических агентов включают: оксалиплатин (элоксатин®, Sanofi), бортезомиб (велкейд®, Millennium Pharm.), сутент (сунитиниб®, SU11248, Pfizer), летрозол (фемара®, Novartis), иматиниб мезилат (гливек®, Novartis), XL-518 (ингибитор Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (ингибитор Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (фазлодекс®, AstraZeneca), лейковорин (фолиновая кислота), рапамицин (сиролимус, рапамун®, Wyeth), лапатиниб (тайкерб® GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (сарасар™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (нексавар®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (пресса®, AstraZeneca), иринотекан (камптосар®, CPT-11 Pfizer), типифарниб (зарнестра™, Johnson&Johnson), абраксан™ (без кремофора), альбумин-модифицированные составы наночастиц паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Иллинойс, США), вандетаниб (rINN, ZD6474, зактима®, AstraZeneca), хлоранмбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (торизел®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (телцита®, Telik), тиотепа и циклосфосфамид (цитоксан®, неосар®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфамид, триэтилентиофосфамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1); элейтеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотные иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид оксида мехлорэтамина, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, калихеамицин гамма-И, калихеамицин-омегаП (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофорную часть неокарциностатина и родственные хромофоры хромопротеиновых энедииновых антибиотиков), аклациноOther examples of chemotherapy agents include: oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi), bortezomib (Velcade®, Millennium Pharm.), Sutent (Sunitinib®, SU11248, Pfizer), letrozole (Femara®, Novartis), imatinib mesylate (Gleevec®, Novartis) , XL-518 (Mek inhibitor, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek inhibitor, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K inhibitor, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K inhibitor, Novartis), XL-147 (PI3K inhibitor, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (Faslodex®, AstraZeneca), leucovorin (folinic acid), rapamycin (sirolimus, Rapamune®, Wyeth), lapatinib (Tykerb® GSK572016 , Glaxo Smith Kline), lonafarnib (Sarasar™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (Nexavar®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (Press®, AstraZeneca), irinotecan (Camptosar®, CPT-11 Pfizer), tipifarnib (Zarnestra™, Johnson&Johnson), Abraxane™ (without Cremophor), albumin-modified paclitaxel nanoparticle formulations (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, IL, USA), vandetanib (rINN, ZD6474, Zactima®, AstraZeneca), chloranmbucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (Torisel®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamide (Telcyta®, Telik), thiotepa, and cyclosphosphamide (Cytoxan®, Neosar®); alkylsulfonates such as busulfan, improsulfan and piposulfan; aziridines such as benzodopa, carboquone, meturedopa and uredopa; ethylenimines and methylmelamines, including altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphamide, triethylenethiophosphamide and trimethylmelamine; acetogenins (in particular bullatacin and bullatacinone); camptothecin (including a synthetic analogue of topotecan); bryostatin; kallistatin; CC-1065 (including its synthetic analogues adozelesin, carzelesin and bizelesin); cryptophycins (particularly cryptophycin 1 and cryptophycin 8); dolastatin; duocarmycin (including synthetic analogues KW-2189 and CB1-TM1); eleuterobine; pancratistatin; sarcodictin; spongistatin; nitrogen mustards such as chlorambucil, chlornaphasine, chlorphosphamide, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, mechlorethamine oxide hydrochloride, melphalan, novembiquin, phenesterine, prednimustine, trofosfamide, uramustine; nitrosoureas such as carmustine, chlorosotocin, fotemustine, lomustine, nimustine and ranimustine; antibiotics such as enediyne antibiotics (eg calicheamicin, calicheamicin gamma-I, calicheamicin omegaP (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemycin, dinemycin A; bisphosphonates such as clodronate; esperamycin; as well as the chromophore part of neocarcinostatin and related chromophores of chromoprotein enediine antibiotics), aclacino

- 26 046290 мизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Е-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эсорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, келамицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функции надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; восполнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидайнин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Юджин, Орегон, США); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Apa-С); циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (навельбин®); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (кселода®, Roche); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеупомянутых. Можно применять комбинации агентов, такие как СНР (доксорубицин, преднизон, циклофосфамид) или CHOP (доксорубицин, преднизон, циклофосфамид, винкристин).- 26 046290 little plants, actinomycin, outramycin, azaserin, bleomycins, cactinomycin, carabicin, carminomycin, carzinophyllin, chromomycins, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-E-norleucine, morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin , 2 -pyrrolinodoxorubicin and deoxydoxorubicin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, nemorubicin, marcellomycin, mitomycins such as mitomycin C, mycophenolic acid, nogalamycin, olivomycins, peplomycin, porphyromycin, puromycin, kelamicin, rhodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin , ubenimex, zinostatin, zorubicin; antimetabolites such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU); folic acid analogs such as denopterin, methotrexate, pteropterin, trimetrexate; purine analogues such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprin, thioguanine; pyrimidine analogues such as antsitabine, azacitidine, 6azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxifluridine, enocytabine, floxuridine; androgens such as calusterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, mepithiostane, testolactone; drugs that suppress adrenal function, such as aminoglutethimide, mitotane, trilostane; a folic acid replenisher such as frolinic acid; aceglatone; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; eniluracil; amsacrine; bestrabucil; bisantrene; edatraxate; defofamine; demecolcine; diaziquon; elfornitine; elliptinium acetate; epothilone; etoglucide; gallium nitrate; hydroxyurea; lentinan; lonidainine; maytansinoids such as maytansine and ansamitocins; mitoguazone; mitoxantrone; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; phenomet; pirarubicin; Losoxantrone; podophyllic acid; 2-ethylhydrazide; procarbazine; PSK® polysaccharide complex (JHS Natural Products, Eugene, OR, USA); razoxane; rhizoxin; sisofiran; spirogermanium; tenuazonic acid; triaziquon; 2,2',2-trichlorotriethylamine; trichothecenes (particularly T-2 toxin, verracurine A, roridin A and anhydrine); urethane; vindesine; dacarbazine; mannomustin; mitobronitol; mitolactol; pipobromance; gacytosine; arabinoside (Apa-C); cyclophosphamide; thiotepa; 6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum analogues such as cisplatin and carboplatin; vinblastine; etoposide (VP-16); ifosfamide; mitoxantrone; vincristine; vinorelbine (navelbine®); Novantrone; teniposide; edatrexate; daunomycin; aminopterin; capecitabine (Xeloda®, Roche); ibandronate; SRT-11; topoisomerase inhibitor RFS 2000; difluoromethylornithine (DMFO); retinoids such as retinoic acid; and pharmaceutically acceptable salts, acids and derivatives of any of the above. Combinations of agents such as CHP (doxorubicin, prednisone, cyclophosphamide) or CHOP (doxorubicin, prednisone, cyclophosphamide, vincristine) may be used.

В определение химиотерапевтический агент также включены: (i) противогормональные агенты, функция которых заключается в регуляции или ингибировании действия гормона на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая нолвадекс®; цитрат тамоксифена), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и фарестон® (цитрат торемифина); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, мегасе® (ацетат мегестрола), аромазин® (экземестан; Pfizer), форместание, фадрозол, ривисор® (ворозол), фемара® (летрозол; Novartis) и аримидекс® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолан-нуклеозидный аналог цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназы, такие как ингибиторы MEK (WO 2007/044515); (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, участвующих в аберрантной пролиферации клеток, например, РКС-альфа, Raf и Н-Ras, такие как облимерсен (генасенс®, Genta Inc.); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ангиозим®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, алловектин®, лейвектин® и ваксид®; пролейкин® rIL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как люртотекан®; абареликс® rmRH; (ix) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (авастин®, Genentech); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеупомянутых.The definition of chemotherapeutic agent also includes: (i) antihormonal agents whose function is to regulate or inhibit the action of a hormone on tumors, such as antiestrogens and selective estrogen receptor modulators (SERMs), including, for example, tamoxifen (including Nolvadex®; tamoxifen citrate) , raloxifene, droloxifene, 4-hydroxytamoxifene, trioxifene, keoxifene, LY117018, onapristone and fareston® (toremifine citrate); (ii) aromatase inhibitors, which inhibit the aromatase enzyme that regulates estrogen production in the adrenal glands, such as, for example, 4(5)-imidazoles, aminoglutethimide, Megase® (megestrol acetate), Aromasin® (exemestane; Pfizer), formestane, fadrozole , Rivisor® (Vorozole), Femara® (Letrozole; Novartis), and Arimidex® (Anastrozole; AstraZeneca); (iii) antiandrogens such as flutamide, nilutamide, bicalutamide, leuprolide and goserelin; as well as troxacitabine (1,3-dioxolane nucleoside analogue of cytosine); (iv) protein kinase inhibitors, such as MEK inhibitors (WO 2007/044515); (v) lipid kinase inhibitors; (vi) antisense oligonucleotides, in particular those that inhibit the expression of genes in signaling pathways involved in aberrant cell proliferation, for example, PKC-alpha, Raf and H-Ras, such as oblimersen (genasense®, Genta Inc.); (vii) ribozymes, such as inhibitors of VEGF expression (eg, Angiozyme®) and inhibitors of HER2 expression; (viii) vaccines, such as gene therapy vaccines, for example, Allovectin®, Leuvectin® and Vaxide®; proleukin® rIL-2; topoisomerase 1 inhibitors such as lurtotecan®; abarelix® rmRH; (ix) antiangiogenic agents such as bevacizumab (Avastin®, Genentech); and pharmaceutically acceptable salts, acids and derivatives of any of the above.

В определение химиотерапевтический агент также включены терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (кампат), бевацизумаб (авастин®, Genentech); цетуксимаб (эрбитукс®, Imclone); панитумумаб (вектибикс®, Amgen), ритуксимаб (ритуксан®, Genentech/Biogen Idec), офатумумаб (арзерра®, GSK), пертузумаб (перджета™, омнитарг™, 2С4, Genentech), трастузумаб (герцептин®, Genentech), тозитумомаб (бексар, Corixia), MDX-060 (Medarex) и конъюгат антитело-лекарственное средство, гемтузумаб озогамицин (милотарг®, Wyeth).The definition of chemotherapeutic agent also includes therapeutic antibodies such as alemtuzumab (Campath), bevacizumab (Avastin®, Genentech); cetuximab (Erbitux®, Imclone); panitumumab (Vectibix®, Amgen), rituximab (Rituxan®, Genentech/Biogen Idec), ofatumumab (Arzerra®, GSK), pertuzumab (Pergeta™, Omnitarg™, 2C4, Genentech), trastuzumab (Herceptin®, Genentech), tositumomab ( Bexar, Corixia), MDX-060 (Medarex), and the antibody-drug conjugate, gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®, Wyeth).

Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с конъюгатами согласно настоящему изобретению включают: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинейзумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизуHumanized monoclonal antibodies with therapeutic potential as chemotherapeutic agents in combination with conjugates of the present invention include: alemtuzumab, apolizumab, azelizumab, atlizumab, bapineizumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansine, cantuzumab mertansine, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidta zumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocreliz umab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pekfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibiza

- 27 046290 маб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукузитузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб, ниволумаб, пембролизумаб, дурвалумаб и визилизумаб.- 27 046290 mab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, takatuzumab tetraxetane, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleukin, tucuzituzumab, umavizumab, urtoxazumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab and visilizumab.

В некоторых случаях, в частности, ADC вводят субъектам в комбинации со стероидом, ибрутнибом, дурвуламабом, ритуксимабом и/или цитарабином.In some cases, specifically, ADCs are administered to subjects in combination with a steroid, ibrutnib, durvulamab, rituximab, and/or cytarabine.

Комбинация со стероидамиCombination with steroids

При разработке схем дозирования ADC, описанных в настоящей заявке, было обнаружено, что введение стероидов, таких как дексаметазон, уменьшает частоту и/или степень тяжести симптома токсичности, о котором сообщают субъекты.In developing the ADC dosing regimens described herein, it was found that the administration of steroids, such as dexamethasone, reduces the frequency and/or severity of toxicity symptoms reported by subjects.

Соответственно, согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения ADC вводят в комбинации со стероидом, таким как дексаметазон.Accordingly, in preferred embodiments of the present invention, the ADC is administered in combination with a steroid, such as dexamethasone.

Предпочтительно стероид представляет собой дексаметазон. Другие подходящие стероиды принадлежат к классам кортикостероидов, таким как глюкокортикоиды. Примеры глюкокортикоидов включают кортизол (гидрокортизон), кортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, ацетат флудрокортизона и ацетат дезоксикортикостерона.Preferably the steroid is dexamethasone. Other suitable steroids belong to the corticosteroid classes such as glucocorticoids. Examples of glucocorticoids include cortisol (hydrocortisone), cortisone, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone, triamcinolone, fludrocortisone acetate and deoxycorticosterone acetate.

Конкретно предусмотрены варианты реализации, в которых CD19-ADC вводят в комбинации со стероидом, таким как дексаметазон. Предпочтительно первую дозу стероида вводят до введения CD19ADC, например, по меньшей мере за 2 ч до введения ADC. Дополнительная доза стероида, такого как дексаметазон, может быть введена субъекту на следующий день после введения ADC. Необязательно другая дополнительная доза стероида, такого как дексаметазон, может быть введена субъекту за день до введения ADC.Specifically provided are embodiments in which the CD19-ADC is administered in combination with a steroid such as dexamethasone. Preferably, the first dose of steroid is administered before administration of the CD19ADC, for example at least 2 hours before administration of the ADC. An additional dose of a steroid, such as dexamethasone, may be administered to the subject the day after administration of the ADC. Optionally, another additional dose of a steroid, such as dexamethasone, may be administered to the subject the day before administration of the ADC.

Стероид может быть введен до введения ADC, например, по меньшей мере за 2 ч, по меньшей мере 6 часов, по меньшей мере 12 часов или за день до введения ADC.The steroid may be administered prior to administration of the ADC, for example, at least 2 hours, at least 6 hours, at least 12 hours, or a day before administration of the ADC.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения первую дозу стероида вводят за день до введения ADC. Вторая доза стероида затем может быть введена в день введения ADC, предпочтительно до введения ADC, например, по меньшей мере за 2 ч до введения ADC. Третья доза стероида затем может быть введена на следующий день после введения ADC. В схемах дозирования, включающих более одного введения ADC на цикл лечения (например, схемы фракционированного дозирования), стероид предпочтительно вводят только в сочетании с первым введением ADC в каждом цикле лечения.In some embodiments of the present invention, the first dose of the steroid is administered the day before administration of the ADC. The second dose of the steroid can then be administered on the day of administration of the ADC, preferably before administration of the ADC, for example, at least 2 hours before administration of the ADC. A third dose of the steroid can then be given the day after the ADC is administered. In dosing regimens that include more than one administration of an ADC per treatment cycle (eg, fractionated dosing regimens), the steroid is preferably administered only in combination with the first administration of an ADC in each treatment cycle.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения первую дозу стероида вводят в день введения ADC, предпочтительно до введения ADC, например, по меньшей мере за 2 ч до введения ADC. Вторая доза стероида затем может быть введена на следующий день после введения ADC. В схемах дозирования, включающих более одного введения ADC на цикл лечения (например, схемы фракционированного дозирования), стероид предпочтительно вводят только в сочетании с первым введением ADC в каждом цикле лечения.In some embodiments, the first dose of the steroid is administered on the day of administration of the ADC, preferably before administration of the ADC, for example, at least 2 hours before administration of the ADC. A second dose of the steroid can then be given the day after the ADC is administered. In dosing regimens that include more than one administration of an ADC per treatment cycle (eg, fractionated dosing regimens), the steroid is preferably administered only in combination with the first administration of an ADC in each treatment cycle.

Стероид может быть введен с помощью любого способа, известного в данной области техники, такого как пероральный, парентеральный (например, внутривенная, внутримышечная или интратекальная инъекция), ингаляционный или местный. Предпочтительно стероид вводят перорально.The steroid may be administered by any route known in the art, such as oral, parenteral (eg, intravenous, intramuscular, or intrathecal injection), inhalation, or topical. Preferably the steroid is administered orally.

Стероид может быть введен в ряде схем дозирования. Например, доза стероида, подлежащая введению в сутки, может быть введена в виде однократной дозы, двух частичных доз, трех частичных доз или более чем трех частичных доз. Предпочтительно частичные дозы имеют одинаковый размер. Предпочтительно дозу стероида, подлежащую введению в сутки, вводят в виде двух равных частичных доз.The steroid can be administered in a number of dosing regimens. For example, the dose of steroid to be administered per day may be administered as a single dose, two partial doses, three partial doses, or more than three partial doses. Preferably the partial doses are of the same size. Preferably, the dose of steroid to be administered per day is administered in two equal partial doses.

Каждая доза стероида может составлять 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 14 мг, 16 мг, 18 мг, 20 мг, 22 мг, 24 мг, 26 мг, 28 мг или 30 мг.Each dose of steroid can be 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 22 mg, 24 mg, 26 mg, 28 mg or 30 mg.

Каждая частичная доза стероида может составлять 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг или 15 мг.Each partial dose of steroid can be 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, or 15 mg. .

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения дексаметазон вводят перорально в виде 4 мг два раза в сутки: (i) за день до введения ADC, (ii) в день введения ADC, и (iii) на следующий день после введения ADC. Стероид вводят в сочетании с ADC, введенным только в 1 неделю, в 1 день каждого цикла, независимо от графика лечения ADC.In some embodiments, dexamethasone is administered orally at 4 mg twice daily: (i) the day before administration of the ADC, (ii) on the day of administration of the ADC, and (iii) the day after administration of the ADC. The steroid is administered in combination with an ADC administered in Week 1 only, on Day 1 of each cycle, regardless of the ADC treatment schedule.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения дексаметазон вводят перорально в виде 4 мг два раза в сутки: (i) в день введения ADC, по меньшей мере за 2 ч до ADC, и (ii) на следующий день после введения ADC. Стероид вводят в сочетании с ADC, введенным только в 1 неделю, в 1 день каждого цикла, независимо от графика лечения ADC.In some embodiments, dexamethasone is administered orally at 4 mg twice daily: (i) on the day of administration of the ADC, at least 2 hours before the ADC, and (ii) the day after administration of the ADC. The steroid is administered in combination with an ADC administered in Week 1 only, on Day 1 of each cycle, regardless of the ADC treatment schedule.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения дексаметазон вводят перорально в виде 8 мг два раза в сутки: (i) за день до введения ADC, (ii) в день введения ADC, предпочтительно по меньшей мере за 2 ч до ADC, и (iii) на следующий день после введения ADC. Стероид вводят в сочетании с ADC, введенным только в 1 неделю, в 1 день каждого цикла, независимо от графика лечения ADC.In some embodiments of the present invention, dexamethasone is administered orally at 8 mg twice daily: (i) the day before administration of the ADC, (ii) on the day of administration of the ADC, preferably at least 2 hours before the ADC, and (iii) on the day after ADC administration. The steroid is administered in combination with an ADC administered in Week 1 only, on Day 1 of each cycle, regardless of the ADC treatment schedule.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения дексаметазон вводят пероIn some embodiments of the present invention, dexamethasone is administered by pen

- 28 046290 рально в виде 8 мг два раза в сутки: (i) в день введения ADC, предпочтительно по меньшей мере за 2 ч до ADC, и (ii) на следующий день после введения ADC. Стероид вводят в сочетании с ADC, введенным только в 1 неделю, в 1 день каждого цикла, независимо от графика лечения ADC.- 28 046290 orally as 8 mg twice daily: (i) on the day of ADC administration, preferably at least 2 hours before ADC, and (ii) the day after ADC administration. The steroid is administered in combination with an ADC administered in Week 1 only, on Day 1 of each cycle, regardless of the ADC treatment schedule.

Дексаметазон:Dexamethasone:

(i) № CAS >50-02-2 (см. http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) (ii) Уникальный идентификатор ингредиента (UNII) >7S5I7G3 JQL (см. http://www.fda.gov/For Industry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNH/default.htm) (iii) Название по IUPAC (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-фторо-11,17-дигидрокси-17-(2-гидрок сиацетил)-10,13,16-триметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3он (iv) Структурам(i) CAS No. >50-02-2 (see http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) (ii) Unique Ingredient Identifier (UNII) >7S5I7G3 JQL (see http:/ /www.fda.gov/For Industry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNH/default.htm) (iii) IUPAC Name (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11, 17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta [a]phenanthrene-3one (iv) Structures

Комбинация с ибрутинибомCombination with ibrutinib

Предусмотрено введение CD19-ADC в комбинации с ибрутинибом, в частности, в вариантах реализации, в которых пролиферативное нарушение представляет собой лимфому.Provides for the administration of CD19-ADC in combination with ibrutinib, particularly in embodiments in which the proliferative disorder is lymphoma.

Ибрутиниб может быть введен субъекту до, одновременно или после CD19-ADC. Предпочтительно CD19-ADC и ибрутиниб вводят одновременно. Например, в некоторых случаях введение ибрутиниба начинают в 1 день 1 цикла лечения схемы дозирования CD19-ADC, описанной в настоящей заявке.Ibrutinib may be administered to a subject before, simultaneously with, or after CD19-ADC. Preferably, CD19-ADC and ibrutinib are administered simultaneously. For example, in some cases, ibrutinib administration begins on day 1 of cycle 1 of the CD19-ADC dosing regimen described herein.

При введении в комбинации с ибрутинибом CD19-ADC предпочтительно вводят в схеме дозирования, состоящей из двух циклов лечения Q3W (одна доза каждые 3 недели). Предпочтительно доза, вводимая в каждом из двух циклов лечения, является одинаковой. Согласно другому варианту вторая доза может представлять собой уменьшенную дозу; иными словами, схема дозирования может представлять собой схему с уменьшением дозы, определенную в настоящей заявке.When administered in combination with ibrutinib, CD19-ADCs are preferably administered in a dosing regimen consisting of two cycles of Q3W treatment (one dose every 3 weeks). Preferably, the dose administered in each of the two treatment cycles is the same. In another embodiment, the second dose may be a reduced dose; in other words, the dosage regimen may be a tapering regimen as defined herein.

При введении в комбинации с ибрутинибом начальная доза может составлять приблизительно 60 мкг/кг, приблизительно 90 мкг/кг, приблизительно 120 мкг/кг или приблизительно 150 мкг/кг. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения при введении в комбинации с ибрутинибом начальная доза CD19-ADC может составлять от приблизительно 140 до 160 мкг/кг.When administered in combination with ibrutinib, the initial dose may be approximately 60 mcg/kg, approximately 90 mcg/kg, approximately 120 mcg/kg, or approximately 150 mcg/kg. In some embodiments of the present invention, when administered in combination with ibrutinib, the initial dose of CD19-ADC may be from about 140 to 160 μg/kg.

В некоторых случаях CD19-ADC и ибрутиниб вводят последовательно. Например, в некоторых случаях введение ибрутиниба начинают после завершения лечения CD19-ADC.In some cases, CD19-ADC and ibrutinib are administered sequentially. For example, in some cases, ibrutinib is started after completion of CD19-ADC treatment.

В некоторых случаях введение ибрутиниба прекращают по завершении лечения CD19-ADC. Однако, как правило, введение ибрутиниба продолжается после завершения лечения CD19-ADC. В некоторых случаях введение ибрутиниба продолжается до 1 года после завершения лечения CD19-ADC.In some cases, ibrutinib is discontinued upon completion of CD19-ADC treatment. However, ibrutinib is typically continued after completion of CD19-ADC treatment. In some cases, ibrutinib administration is continued for up to 1 year after completion of CD19-ADC treatment.

В тех случаях, когда субъект достигает CR после первоначального лечения комбинацией CD19ADC и ибрутиниба, как правило, субъекту не вводят дополнительный CD19-ADC. В этих случаях введение ибрутиниба, как правило, продолжается до 1 года после завершения лечения CD19-ADC.In cases where a subject achieves CR after initial treatment with the combination of CD19ADC and ibrutinib, the subject generally will not be administered additional CD19ADC. In these cases, ibrutinib administration is typically continued for up to 1 year after completion of CD19-ADC treatment.

В тех случаях, когда субъект достигает SD или PR после первоначального лечения комбинацией CD19-ADC и ибрутиниба, субъекту может быть введен дополнительный CD19-ADC. В этих случаях введение ибрутиниба, как правило, продолжается после первоначального лечения комбинацией CD19-ADC и ибрутиниба. Если субъект не достиг CR в течение 3 месяцев после завершения первоначального лечения CD19-ADC, субъекту может быть введен дополнительный CD19-ADC.In cases where a subject achieves SD or PR after initial treatment with the combination of CD19-ADC and ibrutinib, additional CD19-ADC may be administered to the subject. In these cases, ibrutinib administration is typically continued after initial treatment with the combination of CD19-ADC and ibrutinib. If the subject has not achieved CR within 3 months of completion of the initial CD19-ADC treatment, the subject may be administered an additional CD19-ADC.

Дополнительный CD19-ADC может быть введен в схеме дозирования, состоящей из двух циклов лечения Q3W. Предпочтительно доза, вводимая в каждом из двух циклов лечения, является одинаковой. Согласно другому варианту вторая доза может представлять собой уменьшенную дозу; иными словами, схема дозирования может представлять собой схему с уменьшением дозы, определенную в настоящей заявке. Как правило, дополнительный CD19-ADC вводят в комбинации с лечением ибрутинибом.Additional CD19-ADC may be administered in a dosing regimen consisting of two cycles of Q3W treatment. Preferably, the dose administered in each of the two treatment cycles is the same. In another embodiment, the second dose may be a reduced dose; in other words, the dosage regimen may be a tapering regimen as defined herein. Typically, additional CD19 ADC is administered in combination with ibrutinib treatment.

Ибрутиниб может быть введен в схеме дозирования QD (одна доза в сутки); иными словами, ибрутиниб может быть введен один раз в сутки. Предпочтительно вводимая доза ибрутиниба составляет от приблизительно 550 до 570 мг/сутки, например, приблизительно 560 мг/сутки. Уменьшенные суточные дозы составляют приблизительно 420 мг/сутки и приблизительно 280 мг/сутки; уменьшенные дозы могут быть введены, если, например, субъект проявляет токсичность, связанную с лечением.Ibrutinib can be administered in a QD dosing regimen (one dose per day); in other words, ibrutinib can be administered once daily. Preferably, the dose of ibrutinib administered is from about 550 to 570 mg/day, for example about 560 mg/day. Reduced daily doses are approximately 420 mg/day and approximately 280 mg/day; reduced doses may be administered if, for example, the subject exhibits treatment-related toxicity.

В некоторых случаях, когда CD19-ADC вводят в комбинации с ибрутинибом, субъект имеет или имеет подозрение на, или было выявлено, что он подвержен риску развития, или у него диагностирован рак, такой как неходжкинская лимфома, такая как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфомаIn some cases, when CD19-ADC is administered in combination with ibrutinib, the subject has or is suspected of, or has been found to be at risk of developing, or has been diagnosed with, cancer, such as non-Hodgkin's lymphoma, such as diffuse large B-cell lymphoma

- 29 046290 (DLBCL) или лимфома из клеток мантийной зоны (MCL).- 29 046290 (DLBCL) or mantle cell lymphoma (MCL).

Ибрутиниб (имбрувика):Ibrutinib (Imbruvica):

(i) № CASm936563-96-1 (см. http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) (ii) Уникальный идентификатор ингредиента (UNII)m1X70OSD4VX (см. http://www.fda.gov/For Industry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNn/defaulthtm) (iii) Название по ШPACм1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил] пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он (iv) Структурам(i) CAS No.936563-96-1 (see http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) (ii) Unique Ingredient Identifier (UNII)m1X70OSD4VX (see http://www.fda .gov/For Industry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNn/defaulthtm) (iii) Name by ШPACm1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-1yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one (iv) Structures

Комбинация с дурвалумабомCombination with durvalumab

Предусмотрено введение CD19-ADC в комбинации с дурвалумабом, в частности, в вариантах реализации, в которых пролиферативное нарушение представляет собой лимфому.Provides for the administration of CD19-ADC in combination with durvalumab, particularly in embodiments in which the proliferative disorder is lymphoma.

Дурвалумаб может быть введен субъекту до, одновременно или после CD19-ADC. Предпочтительно CD19-ADC и дурвалумаб вводят одновременно; иными словами, CD19-ADC и дурвалумаб вводят как часть одного и того же цикла лечения. В некоторых случаях CD19-ADC и дурвалумаб не вводят в один и тот же день цикла лечения. Например, в некоторых случаях CD19-ADC вводят в 1 день цикла лечения, а дурвалумаб вводят на 8 день цикла лечения.Durvalumab may be administered to a subject before, simultaneously with, or after CD19-ADC. Preferably, CD19-ADC and durvalumab are administered simultaneously; that is, CD19-ADC and durvalumab are administered as part of the same treatment cycle. In some cases, CD19-ADC and durvalumab are not administered on the same day of the treatment cycle. For example, in some cases, CD19-ADC is administered on day 1 of the treatment cycle and durvalumab is administered on day 8 of the treatment cycle.

При введении в комбинации с дурвалумабом CD19-ADC предпочтительно вводят в схеме дозирования, состоящей из двух циклов лечения Q3W. Предпочтительно доза CD19-ADC, вводимая в каждом из двух циклов лечения, является одинаковой. Согласно другому варианту вторая доза может представлять собой уменьшенную дозу; иными словами, схема дозирования может представлять собой схему с уменьшением дозы, определенную в настоящей заявке.When administered in combination with durvalumab, CD19-ADCs are preferably administered in a dosing regimen consisting of two cycles of Q3W treatment. Preferably, the dose of CD19-ADC administered in each of the two treatment cycles is the same. In another embodiment, the second dose may be a reduced dose; in other words, the dosage regimen may be a tapering regimen as defined herein.

При введении в комбинации с CD19-ADC дурвалумаб предпочтительно вводят в схеме дозирования Q3W. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения вводимая доза дурвалумаба составляет от приблизительно 1400 до 1600 мг. Вводимая доза дурвалумаба предпочтительно составляет 1500 мг.When administered in combination with CD19-ADC, durvalumab is preferably administered in the Q3W dosing regimen. In some embodiments of the present invention, the administered dose of durvalumab is from about 1400 to 1600 mg. The administered dose of durvalumab is preferably 1500 mg.

В некоторых случаях, когда CD19-ADC вводят в комбинации с дурвалумабом, начальная доза составляет приблизительно 90 мкг/кг, приблизительно 120 мкг/кг или приблизительно 150 мкг/кг. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения при введении в комбинации с дурвалумабом начальная доза CD19-ADC может составлять от приблизительно 140 до 160 мкг/кг.In some cases, when CD19-ADC is administered in combination with durvalumab, the initial dose is approximately 90 mcg/kg, approximately 120 mcg/kg, or approximately 150 mcg/kg. In some embodiments of the present invention, when administered in combination with durvalumab, the initial dose of CD19-ADC may be from about 140 to 160 μg/kg.

В некоторых случаях CD19-ADC и дурвалумаб вводят последовательно. Например, в некоторых случаях введение дурвалумаба начинают после завершения лечения CD19-ADC.In some cases, CD19-ADC and durvalumab are administered sequentially. For example, in some cases, administration of durvalumab is initiated after completion of CD19-ADC treatment.

В некоторых случаях введение дурвалумаба прекращают по завершении лечения CD19-ADC. Однако, как правило, введение дурвалумаба продолжается после завершения лечения CD19-ADC. В некоторых случаях введение дурвалумаба продолжается до 1 года после завершения лечения CD19-ADC.In some cases, durvalumab is discontinued upon completion of CD19-ADC treatment. However, in general, durvalumab administration is continued after completion of CD19-ADC treatment. In some cases, durvalumab administration is continued for up to 1 year after completion of CD19-ADC treatment.

При введении после завершения лечения CD19-ADC дурвалумаб предпочтительно вводят в схеме дозирования Q4W. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения вводимая доза дурвалумаба составляет от приблизительно 1400 до 1600 мг. Вводимая доза дурвалумаба предпочтительно составляет 1500 мг.When administered after completion of CD19-ADC treatment, durvalumab is preferably administered in the Q4W dosing regimen. In some embodiments of the present invention, the administered dose of durvalumab is from about 1400 to 1600 mg. The administered dose of durvalumab is preferably 1500 mg.

В тех случаях, когда субъект достигает CR после первоначального лечения комбинацией CD19ADC и дурвалумаба, как правило, субъекту не вводят дополнительный CD19-ADC. В этих случаях введение дурвалумаба, как правило, продолжается до 1 года после завершения лечения CD19-ADC.In cases where a subject achieves CR after initial treatment with the combination of CD19ADC and durvalumab, the subject generally will not be administered additional CD19ADC. In these cases, administration of durvalumab is typically continued for up to 1 year after completion of CD19-ADC treatment.

В тех случаях, когда субъект достигает SD или PR после первоначального лечения комбинацией CD19-ADC и дурвалумаба, субъекту может быть введен дополнительный CD19-ADC. В этих случаях введение дурвалумаба, как правило, продолжается после первоначального лечения комбинацией CD19ADC и дурвалумаба. Если субъект не достиг CR в течение 3 месяцев после завершения первоначального лечения CD19-ADC, субъекту может быть введен дополнительный CD19-ADC.In cases where a subject achieves SD or PR after initial treatment with the combination of CD19-ADC and durvalumab, an additional CD19-ADC may be administered to the subject. In these cases, administration of durvalumab is typically continued after initial treatment with the combination of CD19ADC and durvalumab. If the subject has not achieved CR within 3 months of completion of the initial CD19-ADC treatment, the subject may be administered an additional CD19-ADC.

Дополнительный CD19-ADC может быть введен в схеме дозирования, состоящей из двух циклов лечения Q3W. Предпочтительно доза, вводимая в каждом из двух циклов лечения, является одинаковой. Согласно другому варианту вторая доза может представлять собой уменьшенную дозу; иными словами, схема дозирования может представлять собой схему с уменьшением дозы, определенную в настоящей заявке. Как правило, дополнительный CD19-ADC вводят в комбинации с лечением дурвалумабом.Additional CD19-ADC may be administered in a dosing regimen consisting of two cycles of Q3W treatment. Preferably, the dose administered in each of the two treatment cycles is the same. In another embodiment, the second dose may be a reduced dose; in other words, the dosage regimen may be a tapering regimen as defined herein. Typically, additional CD19-ADC is administered in combination with durvalumab treatment.

В некоторых случаях, когда CD19-ADC вводят в комбинации с дурвалумабом, субъект имеет или имеет подозрение на, или было выявлено, что он подвижен риску развития, или у него диагностированIn some cases, when CD19-ADC is administered in combination with durvalumab, the subject is, is suspected of, or has been found to be at risk of developing, or has been diagnosed with

- 30 046290 рак, такой как неходжкинская лимфома, такая как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL) или фолликулярная лимфома (FL).- 30 046290 cancer, such as non-Hodgkin's lymphoma, such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma (MCL) or follicular lymphoma (FL).

Дурвалумаб/MEDI4736:Durvalumab/MEDI4736:

(i) № CAS^ 1428935-60-7 (см. http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) (ii) Уникальный идентификатор ингредиента (UNII)^28X28X9OKV (см. http://www.fda.gov/For Industry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm) (iii) последовательность VH(i) CAS No.^ 1428935-60-7 (see http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) (ii) Unique Ingredient Identifier (UNII)^28X28X9OKV (see http:// www.fda.gov/For Industry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm) (iii) VH sequence

EVOLVESGGGLVOPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKOD GSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYW GQGTLVTVSS (iv) последовательность VLEVOLVESGGGLVOPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKOD GSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYW GQGTLVTVSS (iv) VL sequence

EIVLTOSPGTLSLSPGERATLSCRASORVSSSYLAWYOQKPGOAPRLLIYDASSRATEIVLTOSPGTLLSLSPGERATLSCRASORVSSSYLAWYOQKPGOAPRLLIYDASSRAT

GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCOQYGSLPWTFGOGTKVEIKGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCOQYGSLPWTFGOGTKVEIK

Комбинация с ритуксимабомCombination with rituximab

Предусмотрено введение CD19-ADC в комбинации с ритуксимабом, в частности, в вариантах реализации, в которых пролиферативное нарушение представляет собой лимфому.Provides for the administration of CD19-ADC in combination with rituximab, particularly in embodiments in which the proliferative disorder is lymphoma.

Ритуксимаб может быть введен субъекту до, одновременно или после CD19-ADC. Предпочтительно CD19-ADC и ритуксимаб вводят одновременно. Например, в некоторых случаях введение ритуксимаба и CD19-ADC начинают в 1 день 1 цикла лечения описанной схемы дозирования CD19-ADC.Rituximab may be administered to the subject before, simultaneously with, or after the CD19-ADC. Preferably, CD19-ADC and rituximab are administered simultaneously. For example, in some cases, administration of rituximab and CD19-ADC is started on day 1 of cycle 1 of the described CD19-ADC dosing regimen.

В некоторых случаях CD19-ADC и ритуксимаб вводят последовательно. Например, в некоторых случаях введение ритуксимаба начинают после завершения лечения CD19-ADC.In some cases, CD19-ADC and rituximab are administered sequentially. For example, in some cases, rituximab is started after completion of CD19-ADC treatment.

Ритуксимаб может быть введен в схеме дозирования Q3W. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения вводимая доза ритуксимаба составляет от 325 до 425 мг/м². Предпочтительно вводимая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м².Rituximab can be administered in the Q3W dosing regimen. In some embodiments of the present invention, the administered dose of rituximab is from 325 to 425 mg/m ² . Preferably, the dose of rituximab administered is 375 mg/m ² .

Предпочтительно в тех случаях, когда CD19-ADC вводят в комбинации с ритуксимабом, начальная доза составляет приблизительно 90 мкг/кг, приблизительно 120 мкг/кг или приблизительно 150 мкг/кг. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения при введении в комбинации с ритуксимабом начальная доза CD19-ADC может составлять от приблизительно 140 до 160 мкг/кг.Preferably, when CD19-ADC is administered in combination with rituximab, the initial dose is about 90 μg/kg, about 120 μg/kg, or about 150 μg/kg. In some embodiments of the present invention, when administered in combination with rituximab, the initial dose of CD19-ADC may be from about 140 to 160 μg/kg.

В некоторых случаях, когда CD19-ADC вводят в комбинации с ритуксимабом, субъект имеет или имеет подозрение не, или было выявлено, что он подвержен риску развития, или у него диагностирован рак, такой как неходжкинская лимфома, такая как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL).In some cases, when CD19-ADC is administered in combination with rituximab, the subject has or is suspected of, or has been found to be at risk of developing, or has been diagnosed with cancer, such as non-Hodgkin's lymphoma, such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

В некоторых случаях, когда CD19-ADC вводят в комбинации с ритуксимабом, субъект может проходить или мог пройти лечение ритуксимабом. В некоторых случаях индивидуум может быть рефрактерным к лечению (или дальнейшему лечению) ритуксимабом. В вариантах реализации, в которых индивидуум проходит или прошел лечение ритуксимабом, ADC к CD19 может быть введен в комбинации с ритуксимабом или без непрерывного введения ритуксимаба.In some cases, when CD19-ADC is administered in combination with rituximab, the subject may be or may have been treated with rituximab. In some cases, an individual may be refractory to treatment (or further treatment) with rituximab. In embodiments in which the individual is or has been treated with rituximab, the anti-CD19 ADC may be administered in combination with rituximab or without continuous administration of rituximab.

Ритуксимаб:Rituximab:

i) № CAS^ 174722-31-7 (см. http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) (ii) Ссылка Drugbank^DB00073 (см. https://www.drugbank.ca/) (iii) Уникальный идентификатор ингредиента (UNII)^4F4X42SYQ6 (см. http://www.fda.gov/For Industry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm) (iv) Последовательность тяжелой цепи:i) CAS No.^ 174722-31-7 (see http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) (ii) Drugbank Reference^DB00073 (see https://www.drugbank.ca /) (iii) Unique Ingredient Identifier (UNII)^4F4X42SYQ6 (see http://www.fda.gov/For Industry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm) (iv) Heavy chain sequence:

QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPG NGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVW GAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTC PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPG NGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVW GAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTC PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

Последовательность легкой цепи:Light chain sequence:

- 31 046290- 31 046290

QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGV PVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGV PVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEV THQGLSSPVTKSFNRGEC

Комбинация с цитарабиномCombination with cytarabine

Предусмотрено введение CD19-ADC в комбинации с цитарабином, в частности, в вариантах реализации, в которых пролиферативное нарушение представляет собой лимфому.Provides for the administration of CD19-ADC in combination with cytarabine, particularly in embodiments in which the proliferative disorder is lymphoma.

Цитарабин может быть введен субъекту до, одновременно или после CD19-ADC. Предпочтительно CD19-ADC и цитарабин вводят одновременно.Cytarabine may be administered to a subject before, simultaneously with, or after the CD19-ADC. Preferably, CD19-ADC and cytarabine are administered simultaneously.

Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения CD19-ADC вводят в схеме Q3W, предпочтительно во 2 день цикла лечения. Предпочтительно CD19-ADC вводят в начальной дозе в течение 2 циклов лечения и в уменьшенных дозах, составляющих 50% от начальной дозы, в последующих циклах. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения начальная доза составляет от приблизительно 140 до 160 мкг/кг, а уменьшенная доза составляет от приблизительно 70 до 80 мкг/кг. Предпочтительно начальная доза составляет приблизительно 150 мкг/кг, а уменьшенная доза составляет приблизительно 75 мкг/кг.In preferred embodiments of the present invention, the CD19-ADC is administered in a Q3W regimen, preferably on day 2 of the treatment cycle. Preferably, CD19-ADC is administered at an initial dose for 2 treatment cycles and at reduced doses of 50% of the initial dose in subsequent cycles. In some embodiments of the present invention, the initial dose is from about 140 to 160 μg/kg, and the reduced dose is from about 70 to 80 μg/kg. Preferably, the initial dose is approximately 150 μg/kg and the reduced dose is approximately 75 μg/kg.

Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения цитарабин вводят в схеме Q3W, предпочтительно в виде 5 частичных доз, распределенных по одной частичной дозе на день, с 1 по 5 день каждого цикла. Предпочтительно цитарабин вводят в виде 5 равных частичных доз. Частичная доза может составлять приблизительно 100 мг/м², приблизительно 200 мг/м², приблизительно 300 мг/м² или приблизительно 400 мг/м².In preferred embodiments of the present invention, cytarabine is administered in a Q3W regimen, preferably in 5 partial doses distributed as one partial dose per day, from days 1 to 5 of each cycle. Preferably, cytarabine is administered in 5 equal divided doses. The partial dose may be about 100 mg/m ² , about 200 mg/m ² , about 300 mg/m ² or about 400 mg/m ² .

В некоторых случаях, когда CD19-ADC вводят в комбинации с цитарабином, субъект имеет или имеет подозрение на, или было выявлено, что он подвержен риску развития, или у него диагностирован рак, такой как неходжкинская лимфома, такая как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL).In some cases, when CD19-ADC is administered in combination with cytarabine, the subject has or is suspected of, or has been found to be at risk of developing, or has been diagnosed with, cancer, such as non-Hodgkin's lymphoma, such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

Цитарабин:Cytarabine:

(i) № CASm 147-94-4 (см. http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) (ii) Уникальный идентификатор ингредиента (UNII)m04079A1RDZ (см. http://www.fda.gov/For Industry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm) (iii) Название по IUPAC: 4-амино-1-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2ил] пиримидин-2 -он (iv) Структурам(i) CASm No. 147-94-4 (see http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) (ii) Unique Ingredient Identifier (UNII)m04079A1RDZ (see http://www. fda.gov/For Industry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm) (iii) IUPAC name: 4-amino-1-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-( hydroxymethyl)oxolan-2yl]pyrimidin-2-one (iv) Structures

Комбинация с цитарабином и ритуксимабомCombination with cytarabine and rituximab

Предусмотрено введение CD19-ADC в комбинации с цитарабином и ритуксимабом, в частности, в вариантах реализации, в которых пролиферативное нарушение представляет собой лимфому.Provides for the administration of CD19-ADC in combination with cytarabine and rituximab, particularly in embodiments in which the proliferative disorder is lymphoma.

Цитарабин и ритуксимаб могут быть введены субъекту до, одновременно или после CD19-ADC. Предпочтительно CD19-ADC, цитарабин и ритуксимаб вводят одновременно. Например, в некоторых случаях введение цитарабина, ритуксимаба и CD19-ADC начинают в 1 день 1 цикла лечения описанной схемы дозирования CD19-ADC.Cytarabine and rituximab may be administered to a subject before, simultaneously with, or after CD19-ADC. Preferably, CD19-ADC, cytarabine and rituximab are administered simultaneously. For example, in some cases, administration of cytarabine, rituximab, and CD19-ADC is started on day 1 of cycle 1 of the described CD19-ADC dosing regimen.

Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения ритуксимаб вводят в схеме Q3W, предпочтительно в 1 день цикла лечения. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения вводимая доза ритуксимаба составляет от 325 до 425 мг/м². Предпочтительно вводимая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м².In preferred embodiments of the present invention, rituximab is administered in a Q3W regimen, preferably on day 1 of the treatment cycle. In some embodiments of the present invention, the administered dose of rituximab is from 325 to 425 mg/m ² . Preferably, the dose of rituximab administered is 375 mg/m ² .

Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения CD19-ADC вводят в схеме Q3W, предпочтительно во 2 день цикла лечения. Предпочтительно CD19-ADC вводят в начальной дозе в течение 2 циклов лечения и в уменьшенной дозе, составляющей 50% от начальной дозы, в последующих циклах. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения начальная доза составляет от приблизительно 140 до 160 мкг/кг, а уменьшенная доза составляет от приблизительно 70 до 80 мкг/кг. Предпочтительно начальная доза составляет приблизительно 150 мкг/кг, а уменьшенная доза составляет приблизительно 75 мкг/кг.In preferred embodiments of the present invention, the CD19-ADC is administered on a Q3W schedule, preferably on day 2 of the treatment cycle. Preferably, CD19-ADC is administered at an initial dose for 2 treatment cycles and at a reduced dose of 50% of the initial dose in subsequent cycles. In some embodiments of the present invention, the initial dose is from about 140 to 160 μg/kg, and the reduced dose is from about 70 to 80 μg/kg. Preferably, the initial dose is approximately 150 μg/kg and the reduced dose is approximately 75 μg/kg.

- 32 046290- 32 046290

Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения цитарабин вводят в схеме Q3W, предпочтительно в виде 5 частичных доз, распределенных по одной частичной дозе на день, с 1 по 5 день каждого цикла. Предпочтительно цитарабин вводят в виде 5 равных частичных доз. Частичная доза может составлять приблизительно 100 мг/м², приблизительно 200 мг/м², приблизительно 300 мг/м² или приблизительно 400 мг/м².In preferred embodiments of the present invention, cytarabine is administered in a Q3W regimen, preferably in 5 partial doses distributed as one partial dose per day, from days 1 to 5 of each cycle. Preferably, cytarabine is administered in 5 equal divided doses. The partial dose may be about 100 mg/m ² , about 200 mg/m ² , about 300 mg/m ² or about 400 mg/m ² .

В некоторых случаях, когда CD19-ADC вводят в комбинации с ритуксимабом и цитарабином, субъект имеет или имеет подозрение на, или было выявлено, что он подвержен риску развития, или у него диагностирован рак, такой как неходжкинская лимфома, такая как диффузная крупноклеточная Вклеточная лимфома (DLBCL).In some cases, when CD19-ADC is administered in combination with rituximab and cytarabine, the subject has or is suspected of, or has been found to be at risk of developing, or has been diagnosed with, cancer, such as non-Hodgkin's lymphoma, such as diffuse large cell lymphoma (DLBCL).

В некоторых случаях, когда CD19-ADC вводят в комбинации с цитарабином и ритуксимабом, субъект может проходить или прошел лечение ритуксимабом. В некоторых случаях индивидуум может быть рефрактерным к лечению (или дальнейшему лечению) ритуксимабом. В вариантах реализации, в которых индивидуум проходит или прошел лечение ритуксимабом, ADC к CD19 может быть введен в комбинации с ритуксимабом или без непрерывного введения ритуксимаба.In some cases, when CD19-ADC is administered in combination with cytarabine and rituximab, the subject may be or has been treated with rituximab. In some cases, an individual may be refractory to treatment (or further treatment) with rituximab. In embodiments in which the individual is or has been treated with rituximab, the anti-CD19 ADC may be administered in combination with rituximab or without continuous administration of rituximab.

Конкретно предусмотрены варианты реализации, в которых CD19-ADC вводят в комбинации с диуретиком, таким как спиронолактон. Диуретик может быть введен субъектам, получающим CD19-ADC, которые проявляют повышение массы тела, отек или плевральный выпот.Specifically provided are embodiments in which the CD19-ADC is administered in combination with a diuretic such as spironolactone. A diuretic may be administered to subjects receiving CD19-ADC who exhibit weight gain, edema, or pleural effusion.

Конкретно предусмотрены варианты реализации, в которых CD19-ADC вводят в комбинации с интратекальным лекарственным средством для профилактики ЦНС.Specifically provided are embodiments in which the CD19-ADC is administered in combination with an intrathecal drug for CNS prophylaxis.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представляют собой фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением и для применения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать, в дополнение к активному ингредиенту, т.е. соединению-конъюгату, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, буфер, стабилизатор или другие материалы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Такие материалы должны быть нетоксичными и не должны создавать помехи для эффективности активного ингредиента. Точный характер носителя или другого материала будет зависеть от пути введения, который может быть пероральным или с помощью инъекции, например, кожной, подкожной или внутривенной.The compositions in accordance with the present invention are preferably pharmaceutical compositions. Pharmaceutical compositions in accordance with the present invention and for use in accordance with the present invention may contain, in addition to the active ingredient, i.e. conjugate compound, a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, buffer, stabilizer, or other materials well known to those skilled in the art. Such materials must be non-toxic and must not interfere with the effectiveness of the active ingredient. The exact nature of the carrier or other material will depend on the route of administration, which may be oral or by injection, for example, dermal, subcutaneous or intravenous.

Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть в форме таблетки, капсулы, порошка или жидкости. Таблетка может содержать твердый носитель или адъювант. Жидкие фармацевтические композиции обычно содержат жидкий носитель, такой как вода, нефтяные, животные или растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Может быть включен физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или другого сахарида или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Капсула может содержать твердый носитель, такой как желатин.Pharmaceutical compositions for oral administration may be in the form of a tablet, capsule, powder or liquid. The tablet may contain a solid carrier or an adjuvant. Liquid pharmaceutical compositions typically contain a liquid carrier such as water, petroleum, animal or vegetable oils, mineral oil or synthetic oil. Physiological saline, dextrose or other saccharide solution, or glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, or polyethylene glycol may be included. The capsule may contain a solid carrier such as gelatin.

Для внутривенной, кожной или подкожной инъекции или инъекции в место поражения активный ингредиент будет в форме парентерально приемлемого водного раствора, который не содержит пирогены и имеет подходящий рН, изотоничность и стабильность. Специалисты с соответствующими навыками в данной области техники способны приготовить подходящие растворы, применяя, например, изотонические носители, такие как инъекция хлорида натрия, инъекция раствора Рингера, инъекция раствора Рингера с лактозой. При необходимости могут быть включены консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки.For intravenous, dermal, subcutaneous or intralesional injection, the active ingredient will be in the form of a parenterally acceptable aqueous solution that is pyrogen-free and has suitable pH, isotonicity and stability. Those skilled in the art are capable of preparing suitable solutions using, for example, isotonic vehicles such as sodium chloride injection, Ringer's solution injection, lactose Ringer's solution injection. If necessary, preservatives, stabilizers, buffers, antioxidants and/or other additives may be included.

ДозировкаDosage

Специалист в данной области техники поймет, что подходящие дозировки ADC и композиций, содержащих эти активные элементы, могут варьироваться у разных субъектов. Определение оптимальной дозировки обычно будет включать компенсацию уровня терапевтической пользы с любым риском или вредными побочными эффектами. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от множества факторов, включая, но не ограничиваясь ими, активность конкретного соединения, путь введения, время введения, скорость выведения соединения, длительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, применяемые в комбинации, степень тяжести состояния, а также вид, пол, возраст, массу, состояние, общее состояние здоровья и анамнез субъекта. Количество соединения и путь его введения будут, в конечном счете, оставлены на усмотрение врача, ветеринара или клинициста, несмотря на то, что обычно дозировка будет выбрана для достижения локальных концентраций в месте действия, которые позволяют достичь целевого эффекта, не вызывая существенных опасных или вредных побочных эффектов.One skilled in the art will appreciate that suitable dosages of ADCs and compositions containing these active elements may vary between subjects. Determining the optimal dosage will usually involve balancing the level of therapeutic benefit with any risks or harmful side effects. The dosage level chosen will depend on a variety of factors, including, but not limited to, the activity of the particular compound, route of administration, time of administration, rate of elimination of the compound, duration of treatment, other drugs, compounds and/or materials used in combination, severity of the condition , as well as the species, sex, age, weight, condition, general health, and medical history of the subject. The amount of compound and route of administration will ultimately be left to the discretion of the physician, veterinarian or clinician, although dosage will generally be selected to achieve local concentrations at the site of action that achieve the target effect without causing significant hazards or harmful effects. side effects.

В определенных аспектах дозировку ADC определяют на основании экспрессии CD19 в образце, полученном от субъекта. Таким образом, уровень или локализация экспрессии CD19 в образце может указывать на то, что требуется более высокая или более низкая доза ADC. Например, высокий уровень экспрессии CD19 может указывать на то, что подходящей будет более высокая доза ADC. В некоторых случаях высокий уровень экспрессии CD19 может указывать на необходимость введения другого агента в дополнение к ADC. Например, введение ADC в сочетании с химиотерапевтическим агентом. Высокий уровень экспрессии CD19 может указывать на более интенсивную терапию.In certain aspects, the dosage of the ADC is determined based on the expression of CD19 in a sample obtained from the subject. Thus, the level or location of CD19 expression in a sample may indicate that a higher or lower dose of ADC is required. For example, high levels of CD19 expression may indicate that a higher dose of ADC would be appropriate. In some cases, high levels of CD19 expression may indicate the need for another agent in addition to the ADC. For example, administration of an ADC in combination with a chemotherapeutic agent. High levels of CD19 expression may indicate more intensive therapy.

В целом, подходящая доза каждого активного соединения находится в диапазоне от приблизительIn general, a suitable dose of each active compound is in the range of approx.

- 33 046290 но 100 нг до приблизительно 25 мг (более типично от приблизительно 1 мкг до приблизительно 10 мг) на килограмм массы тела субъекта в сутки. Если активное соединение представляет собой соль, сложный эфир, амид, пролекарство или тому подобное, вводимое количество рассчитывают на основании исходного соединения, и, таким образом, фактическая масса, которая должна быть применена, пропорционально увеличивается.- 33046290 but 100 ng to about 25 mg (more typically about 1 μg to about 10 mg) per kilogram of subject body weight per day. If the active compound is a salt, ester, amide, prodrug or the like, the amount to be administered is calculated based on the original compound, and thus the actual mass to be applied is increased proportionally.

В некоторых ситуациях нормирование дозировки на основании параметров размера тела, таких как площадь поверхности тела (BSA), позволяет лучше учесть изменчивость фармакокинетики ADC между субъектами, такую как скорость клиренса, чем нормирование на основании массы тела. В этих ситуациях расчет уровней дозировки с применением параметров размера тела обеспечивает более точное дозирование.In some situations, dosage rationing based on body size parameters, such as body surface area (BSA), can better account for intersubject variability in ADC pharmacokinetics, such as clearance rate, than rationing based on body weight. In these situations, calculating dosage levels using body size parameters provides more accurate dosing.

Соответственно, в некоторых аспектах дозу ADC, вводимую субъекту, нормируют к размеру тела субъекта (т. е. не к массе тела субъекта). В некоторых случаях дозу ADC, вводимую субъекту, нормируют к площади поверхности тела субъекта (BSA). Предпочтительно, дозировку ADC нормируют к BSA с применением формулы Дюбуа (раскрытой, например, в Japanese Journal of Clinical Oncology, Volume 33, Issue 6, 1 June 2о0з, Pages 309-313, https://doi.org/10.1093/iico/hyg062).Accordingly, in some aspects, the dose of ADC administered to a subject is normalized to the subject's body size (ie, not to the subject's body weight). In some cases, the dose of ADC administered to a subject is normalized to the subject's body surface area (BSA). Preferably, the ADC dosage is normalized to BSA using the Dubois formula (disclosed, for example, in the Japanese Journal of Clinical Oncology, Volume 33, Issue 6, 1 June 203, Pages 309-313, https://doi.org/10.1093/iico/ hyg062).

АнтителаAntibodies

В настоящей заявке термин антитело используется в самом широком смысле и конкретно включает моноклональные антитела, поликлональные антитела, димеры, мультимеры, полиспецифические антитела (например, биспецифические антитела), интактные антитела (также описанные как полноразмерные антитела) и фрагменты антител, при условии, что они проявляют целевую биологическую активность, например, способность связывать первый белок-мишень (Miller et al. (2003) Jour, of Immunology 170:4854-4861). Антитела могут быть мышиными, человеческими, гуманизированными, химерными или происходящими из других видов, таких как кролик, коза, овца, лошадь и верблюд.As used herein, the term antibody is used in the broadest sense and specifically includes monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, dimers, multimers, multispecific antibodies (eg, bispecific antibodies), intact antibodies (also described as full-length antibodies), and antibody fragments, provided that they exhibit targeted biological activity, such as the ability to bind a first target protein (Miller et al. (2003) Jour, of Immunology 170:4854-4861). Antibodies may be murine, human, humanized, chimeric, or derived from other species such as rabbit, goat, sheep, horse, and camel.

Антитело представляет собой белок, вырабатываемый иммунной системой, который способен распознавать и связываться с конкретным антигеном. (Janeway, С, Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5 изд., Garland Publishing, New York). Антиген-мишень обычно имеет множество сайтов связывания, также называемых эпитопами, распознаваемых областями, определяющими комплементарность (CDR), на множестве антител. Каждое антитело, которое специфично связывается с отличающимся эпитопом, имеет отличающуюся структуру. Таким образом, один антиген может иметь более одного соответствующего антитела. Антитело может содержать полноразмерную молекулу иммуноглобулина или иммунологически активную часть полноразмерной молекулы иммуноглобулина, т. е. молекулу, которая содержит антигенсвязывающий сайт, который иммуноспецифически связывает антиген мишени, представляющей интерес, или его часть, причем такие мишени включают, но не ограничиваются ими, раковую клетку или клетки, которые вырабатывают аутоиммунные антитела, ассоциированные с аутоиммунным заболеванием. Иммуноглобулин может быть любого типа (например, IgG, IgE, IgM, IgD и IgA), класса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2) или подкласса или аллотипа (например, человеческий G1m1, G1m2, G1m3, не-С1ш1 [т.е. любой аллотип, кроме G1m1], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 и Km3) молекулы иммуноглобулина. Иммуноглобулины могут происходить из любых видов, включая человека, мышь или кролика.An antibody is a protein produced by the immune system that is able to recognize and bind to a specific antigen. (Janeway, S., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th ed., Garland Publishing, New York). A target antigen typically has multiple binding sites, also called epitopes, recognized by complementarity determining regions (CDRs) on a variety of antibodies. Each antibody that specifically binds to a different epitope has a different structure. Thus, one antigen can have more than one corresponding antibody. The antibody may comprise a full-length immunoglobulin molecule or an immunologically active portion of a full-length immunoglobulin molecule, i.e., a molecule that contains an antigen-binding site that immunospecifically binds an antigen of a target of interest, or a portion thereof, such targets including, but not limited to, a cancer cell or cells that produce autoimmune antibodies associated with autoimmune disease. The immunoglobulin can be of any type (eg, IgG, IgE, IgM, IgD and IgA), class (eg, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2) or subclass or allotype (eg, human G1m1, G1m2, G1m3, non -С1ш1 [i.e. any allotype except G1m1], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 and Km3) immunoglobulin molecules. Immunoglobulins can come from any species, including human, mouse or rabbit.

Фрагменты антитела содержат часть полноразмерного антитела, обычно его антигенсвязывающую или вариабельную область. Примеры фрагментов антитела включают фрагменты Fab, Fab', F(ab')₂ и scFv; диатела; линейные антитела; фрагменты, вырабатываемые библиотекой экспрессии Fab, антиидиотипические (анти-Id) антитела, CDR (область, определяющая комплементарность) и эпитопсвязывающие фрагменты любого из вышеуказанных, которые иммуноспецифически связываются с антигенами раковых клеток, вирусными антигенами или микробными антигенами, одноцепочечные молекулы антител; и полиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.Antibody fragments contain part of a full-length antibody, usually its antigen-binding or variable region. Examples of antibody fragments include Fab, Fab', F(ab') ₂ and scFv fragments; diabodies; linear antibodies; fragments produced by a Fab expression library, anti-idiotypic (anti-Id) antibodies, CDR (complementarity determining region) and epitope binding fragments of any of the above that immunospecifically bind to cancer cell antigens, viral antigens or microbial antigens, single chain antibody molecules; and polyspecific antibodies formed from antibody fragments.

В настоящей заявке термин моноклональное антитело относится к антителу, полученному из популяции по существу гомогенных антител, т. е. отдельные антитела, составляющие популяцию, являются идентичными, за исключением возможных природных мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. Моноклональные антитела являются высокоспецифичными и направлены против одного антигенного сайта. Кроме того, в отличие от препаратов поликлональных антител, которые включают разные антитела, направленные против разных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одной детерминанты на антигене. В дополнение к их специфичности преимущество моноклональных антител заключается в том, что их можно синтезировать без загрязнения другими антителами. Обстоятельство моноклональный указывает на характеристику антитела, как полученного из по существу гомогенной популяции антител, и оно не должно быть истолковано как требующее получения антитела каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены методом гибридомы, впервые описанным Kohler et al. (1975) Nature 256:495, или могут быть получены методами рекомбинантной ДНК (см. US 4816567). Моноклональные антитела также могут быть выделены из фаговых библиотек антител с применением методик, описанных в Clackson et al. (1991) Nature, 352:624-628; Marks etAs used herein, the term monoclonal antibody refers to an antibody derived from a population of essentially homogeneous antibodies, i.e., the individual antibodies composing the population are identical except for possible naturally occurring mutations that may be present in minute quantities. Monoclonal antibodies are highly specific and directed against a single antigenic site. Additionally, unlike polyclonal antibody preparations, which include different antibodies directed against different determinants (epitopes), each monoclonal antibody is directed against a single determinant on an antigen. In addition to their specificity, the advantage of monoclonal antibodies is that they can be synthesized without contamination by other antibodies. The term monoclonal indicates the characterization of the antibody as being derived from an essentially homogeneous population of antibodies, and should not be construed as requiring the antibody to be produced by any particular method. For example, monoclonal antibodies for use in accordance with the present invention can be obtained by the hybridoma method first described by Kohler et al. (1975) Nature 256:495, or can be obtained by recombinant DNA methods (see US 4816567). Monoclonal antibodies can also be isolated from phage antibody libraries using the techniques described in Clackson et al. (1991) Nature, 352:624-628; Marks et

- 34 046290 al. (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597, или из трансгенных мышей, несущих полностью человеческую иммуноглобулиновую систему (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).- 34 046290 al. (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597, or from transgenic mice carrying a fully human immunoglobulin system (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).

Моноклональные антитела в настоящей заявке конкретно включают химерные антитела, в которых часть тяжелой и/или легкой цепей идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, происходящих из конкретного вида или принадлежащих к конкретному классу или подклассу антител, тогда как остальная часть цепи(ей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, происходящих из другого вида или принадлежащих к другому классу или подклассу антител, а также фрагментам таких антител, при условии, что они проявляют целевую биологическую активность (US 4816567; и Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). Химерные антитела включают приматизированные антитела, содержащие антигенсвязывающие последовательности вариабельного домена, происходящие из примата, отличного от человека (например, обезьяны Старого света или человекообразной обезьяны), и последовательности константных областей человека.Monoclonal antibodies as used herein specifically include chimeric antibodies in which a portion of the heavy and/or light chains are identical or homologous to corresponding sequences in antibodies derived from a particular species or belonging to a particular class or subclass of antibodies, while the remainder of the chain(s) are identical or is homologous to corresponding sequences in antibodies derived from another species or belonging to another class or subclass of antibodies, as well as fragments of such antibodies, provided that they exhibit the desired biological activity (US 4816567; and Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad Sci USA 81:6851-6855). Chimeric antibodies include primatized antibodies containing antigen binding variable domain sequences derived from a non-human primate (eg, Old World monkey or ape) and human constant region sequences.

В настоящей заявке интактное антитело представляет собой антитело, содержащее домены VL и VH, а также константный домен легкой цепи (CL) и константные домены тяжелой цепи, CH1, CH2 и СН3. Константные домены могут представлять собой константные домены с нативной последовательностью (например, константные домены человека с нативной последовательностью) или с вариантом их аминокислотной последовательности. Интактное антитело может иметь одну или более эффекторных функций, которые относятся к тем видам биологической активности, которые связаны с областью Fc (областью Fc с нативной последовательностью или областью Fc с вариантом аминокислотной последовательности) антитела. Примеры эффекторных функций антитела включают связывание C1q; комплементзависимую цитотоксичность; связывание с рецептором Fc; антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ); фагоцитоз; и подавление рецепторов клеточной поверхности, таких как В-клеточный рецептор и BCR.As used herein, an intact antibody is an antibody comprising VL and VH domains, as well as a light chain constant domain (CL) and heavy chain constant domains, CH1, CH2 and CH3. The constant domains may be native sequence constant domains (eg, human native sequence constant domains) or an amino acid sequence variant thereof. An intact antibody may have one or more effector functions, which are those biological activities associated with the Fc region (native sequence Fc region or amino acid sequence variant Fc region) of the antibody. Examples of antibody effector functions include C1q binding; complement-dependent cytotoxicity; Fc receptor binding; antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC); phagocytosis; and inhibition of cell surface receptors such as B cell receptor and BCR.

В зависимости от аминокислотной последовательности константного домена их тяжелых цепей интактные антитела можно отнести к различным классам. Существует пять основных классов интактных антител: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из них могут быть далее разделены на подклассы (изотипы), например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA и IgA2. Константные домены тяжелой цепи, которые соответствуют различным классам антител, называются α, δ, ε, γ и μ, соответственно. Структуры субъединиц и трехмерные конфигурации различных классов иммуноглобулинов хорошо известныDepending on the amino acid sequence of the constant domain of their heavy chains, intact antibodies can be classified into different classes. There are five main classes of intact antibodies: IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, and some of these can be further divided into subclasses (isotypes), such as IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA and IgA2. The heavy chain constant domains that correspond to different classes of antibodies are called α, δ, ε, γ and μ, respectively. The subunit structures and three-dimensional configurations of various classes of immunoglobulins are well known

Краткое описание чертежейBrief description of drawings

Далее будут обсуждаться варианты реализации и эксперименты, иллюстрирующие принципы настоящего изобретения, со ссылкой на прилагаемые фигуры, на которых:Embodiments and experiments illustrating the principles of the present invention will now be discussed with reference to the accompanying drawings, in which:

фиг. 1. Последовательности;fig. 1. Sequences;

фиг. 2. Подкожная модель Ramos-e222 - ксенотрансплантат у мышей;fig. 2. Subcutaneous model Ramos-e222 - xenograft in mice;

фиг. 3. Модель инокуляции опухолевых клеток NALM-6 - ксенотрансплантат у мышей;fig. 3. Model of inoculation of tumor cells NALM-6 - xenograft in mice;

фиг. 4. Концентрации общего антитела и ADCx19 в зависимости от времени, представленные для пациента и дозы (1 цикл).fig. 4. Total antibody and ADCx19 concentrations over time, presented for patient and dose (1 cycle).

Настоящее изобретение включает комбинацию описанных случаев и предпочтительных признаков, за исключением случаев, когда такая комбинация явно недопустима или явным образом исключена.The present invention includes a combination of the described cases and preferred features, unless such a combination is clearly prohibited or expressly excluded.

Заголовки разделов, используемые в настоящей заявке, предназначены только для организационных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие описанный предмет изобретения.The section headings used in this application are for organizational purposes only and should not be construed as limiting the subject matter described.

Случаи и варианты реализации настоящего изобретения будут далее проиллюстрированы с помощью примера со ссылкой на прилагаемые чертежи. Другие случаи и варианты реализации будут понятны для специалистов в данной области техники. Все документы, упомянутые в тексте, включены в настоящую заявку посредством ссылки.Cases and embodiments of the present invention will be further illustrated by way of example with reference to the accompanying drawings. Other cases and embodiments will be apparent to those skilled in the art. All documents mentioned in the text are incorporated herein by reference.

По всему тексту описания, включая формулу изобретения, которая следует далее, если контекст не требует иного, следует понимать, что слово содержат и варианты, такие как содержит и содержащий подразумевают включение указанного целого числа или этапа или группы целых чисел или этапов, но не исключение любого другого целого числа или этапа или группы целых чисел или этапов.Throughout the specification, including the claims that follow, unless the context otherwise requires, it is understood that the word contain and variations such as contains and containing are intended to include, but not exclude, a specified integer or step or group of integers or steps any other integer or stage or group of integers or stages.

Следует отметить, что в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественное число определяемых объектов, если контекст явно не предписывает иное. Диапазоны могут быть выражены в настоящей заявке как от приблизительно одного конкретного значения и/или до приблизительно другого конкретного значения. При выражении такого диапазона другой вариант реализации включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогичным образом, если значения выражены в виде аппроксимаций с применением предшествующего приблизительно, следует понимать, что конкретное значение образует другой вариант реализации.It should be noted that in the specification and the accompanying claims, the singular forms include the plural of the defined entities unless the context clearly dictates otherwise. Ranges may be expressed herein as from about one particular value and/or to about another particular value. When expressing such a range, another embodiment includes from one specific value and/or to another specific value. Likewise, if values are expressed as approximations using the preceding approximation, it should be understood that the particular value constitutes a different implementation.

Некоторые варианты реализацииSome implementation options

ЛимфомаLymphoma

Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения пролиферативного заболевания уThe present invention provides a method for treating a proliferative disease in

- 35 046290 субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту CD19-ADC, при этом указанный CD19ADC вводят субъекту в схемах с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования.- 35 046290 to a subject, the method comprising administering to the subject a CD19-ADC, wherein said CD19ADC is administered to the subject in reduced dose and/or increasing dosing duration regimens.

В некоторых случаях схема дозирования включает дозирование приблизительно 120 мкг/кг каждые 3 недели в течение 2 циклов, а затем продолжение лечения третьим и последующими циклами при уменьшенной дозе приблизительно 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после введения 2 цикла. Предпочтительно только субъекты, которые достигли по меньшей мере SD после второго цикла, будут продолжать лечение с уменьшенной дозой и увеличенной длительностью цикла.In some cases, the dosing regimen includes dosing approximately 120 mcg/kg every 3 weeks for 2 cycles, then continuing treatment with the third and subsequent cycles at a reduced dose of approximately 60 mcg/kg every 6 weeks, starting 6 weeks after administration of cycle 2. Preferably, only subjects who have achieved at least SD after the second cycle will continue treatment with a reduced dose and increased cycle length.

В некоторых случаях схема дозирования включает дозирование приблизительно 150 мкг/кг каждые 3 недели в течение 2 циклов, а затем продолжение лечения третьим и последующими циклами при уменьшенной дозе приблизительно 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после введения 2 цикла. Предпочтительно только субъекты, которые достигли по меньшей мере SD после второго цикла, будут продолжать лечение с уменьшенной дозой и увеличенной длительностью цикла.In some cases, the dosing regimen includes dosing approximately 150 mcg/kg every 3 weeks for 2 cycles, then continuing with the third and subsequent cycles at a reduced dose of approximately 60 mcg/kg every 6 weeks, starting 6 weeks after administration of cycle 2. Preferably, only subjects who have achieved at least SD after the second cycle will continue treatment with a reduced dose and increased cycle length.

В некоторых предпочтительных случаях схема дозирования включает дозирование от приблизительно 140 до 160 мкг/кг каждые 3 недели в течение 2 циклов, а затем продолжение лечения третьим и последующими циклами при уменьшенной дозе от приблизительно 70 до 80 мкг/кг каждые 3 недели, начиная через 3 недели после введения 2 цикла. Предпочтительно только субъекты, которые достигли по меньшей мере SD после второго цикла, будут продолжать лечение с уменьшенной дозой.In some preferred cases, the dosing regimen includes dosing from about 140 to 160 mcg/kg every 3 weeks for 2 cycles, and then continuing treatment with a third and subsequent cycles at a reduced dose of about 70 to 80 mcg/kg every 3 weeks, starting after 3 weeks after the introduction of the 2nd cycle. Preferably, only subjects who have achieved at least SD after the second cycle will continue treatment at the reduced dose.

В некоторых особенно предпочтительных случаях схема дозирования включает дозирование приблизительно 150 мкг/кг каждые 3 недели в течение 2 циклов, а затем продолжение лечения третьим и последующими циклами при уменьшенной дозе приблизительно 75 мкг/кг каждые 3 недели, начиная через 3 недели после введения 2 цикла. Предпочтительно только субъекты, которые достигли по меньшей мере SD после второго цикла, будут продолжать лечение с уменьшенной дозой.In some particularly preferred cases, the dosing regimen includes dosing at approximately 150 mcg/kg every 3 weeks for 2 cycles, then continuing with the third and subsequent cycles at a reduced dose of approximately 75 mcg/kg every 3 weeks, beginning 3 weeks after administration of cycle 2 . Preferably, only subjects who have achieved at least SD after the second cycle will continue treatment at the reduced dose.

В некоторых случаях схема дозирования включает дозирование приблизительно 200 мкг/кг каждые 6 недель в течение 2 циклов, а затем продолжение лечения третьим и последующими циклами при уменьшенной дозе приблизительно 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после введения 2 цикла. Предпочтительно только субъекты, которые достигли по меньшей мере SD после второго цикла, будут продолжать лечение с уменьшенной дозой.In some cases, the dosing regimen includes dosing approximately 200 mcg/kg every 6 weeks for 2 cycles, then continuing with the third and subsequent cycles at a reduced dose of approximately 60 mcg/kg every 6 weeks, starting 6 weeks after administration of cycle 2. Preferably, only subjects who have achieved at least SD after the second cycle will continue treatment at the reduced dose.

В некоторых случаях схема дозирования включает дозирование приблизительно 200 мкг/кг каждые 6 недель в течение 1 цикла, а затем продолжение лечения вторым и последующими циклами при уменьшенной дозе приблизительно 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после введения 1 цикла. Предпочтительно только субъекты, которые достигли по меньшей мере SD после первого цикла, будут продолжать лечение с уменьшенной дозой.In some cases, the dosing regimen includes dosing approximately 200 mcg/kg every 6 weeks for 1 cycle, then continuing treatment with the second and subsequent cycles at a reduced dose of approximately 60 mcg/kg every 6 weeks, starting 6 weeks after administration of 1 cycle. Preferably, only subjects who have achieved at least SD after the first cycle will continue treatment at the reduced dose.

В некоторых случаях схема дозирования включает дозирование приблизительно 45 мкг/кг каждые 3 недели до 4 циклов лечения, а затем продолжение лечения каждые 3 недели при уменьшенной дозе приблизительно 30 мкг/кг или приблизительно 20 мкг/кг (например, от 20 до 30 мкг/кг). В некоторых случаях начальную дозу 45 мкг/кг вводят только в 1 цикле лечения перед уменьшением дозы. В некоторых случаях начальную дозу 45 мкг/кг вводят только в течение 2 циклов лечения перед уменьшением дозы. В некоторых случаях начальную дозу 45 мкг/кг вводят только в течение 3 циклов лечения перед уменьшением дозы. В некоторых случаях начальную дозу 45 мкг/кг вводят в течение 4 циклов лечения перед уменьшением дозы.In some cases, the dosing regimen includes dosing approximately 45 mcg/kg every 3 weeks for up to 4 cycles of treatment, and then continuing treatment every 3 weeks at a reduced dose of approximately 30 mcg/kg or approximately 20 mcg/kg (eg, 20 to 30 mcg/kg). kg). In some cases, the initial dose of 45 mcg/kg is administered only in 1 treatment cycle before reducing the dose. In some cases, an initial dose of 45 mcg/kg is administered for only 2 treatment cycles before reducing the dose. In some cases, an initial dose of 45 mcg/kg is administered for only 3 treatment cycles before reducing the dose. In some cases, an initial dose of 45 mcg/kg is administered for 4 treatment cycles before reducing the dose.

Предпочтительно CD19-ADC вводят в виде однократной дозы в 1 день каждого цикла, если не указано иное.Preferably, CD19-ADC is administered as a single dose on day 1 of each cycle unless otherwise indicated.

Предпочтительно CD19-ADC представляет собой ADCx19, описанный в настоящей заявке.Preferably, the CD19-ADC is ADCx19 as described herein.

Предпочтительно пролиферативное заболевание представляет собой неходжкинскую лимфому, происходящую из В-клеточной линии (В-НХЛ), такую как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома (FL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), хроническая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ), микроглобулинемия Вальденстрема, лимфома Беркитта и Вклеточная лимфома из клеток краевой зоны (MZBL). Заболевание может быть рецидивирующим или рефрактерным.Preferably, the proliferative disease is B-cell lineage-derived non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL), such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), Waldenström's microglobulinemia, Burkitt's lymphoma and Marginal zone B cell lymphoma (MZBL). The disease can be recurrent or refractory.

Предпочтительно субъект представляет собой человека.Preferably the subject is a human.

Предпочтительно CD19-ADC вводят в комбинации с дексаметазоном, как описано в настоящей заявке.Preferably, CD19-ADC is administered in combination with dexamethasone, as described herein.

Комбинация с ибрутинибомCombination with ibrutinib

Согласно вариантам реализации, в которых CD19-ADC вводят в комбинации с ибрутинибом, CD19ADC предпочтительно вводят в схеме дозирования, состоящей из двух равных циклов лечения Q3W.In embodiments in which CD19-ADC is administered in combination with ibrutinib, CD19ADC is preferably administered in a dosing regimen consisting of two equal cycles of Q3W treatment.

Предпочтительно начальная доза CD19-ADC составляет приблизительно 60 мкг/кг, приблизительно 90 мкг/кг, приблизительно 120 мкг/кг или приблизительно 150 мкг/кг.Preferably, the starting dose of CD19-ADC is about 60 μg/kg, about 90 μg/kg, about 120 μg/kg, or about 150 μg/kg.

Ибрутиниб предпочтительно вводят одновременно с CD19-ADC в схеме QD. Доза ибрутиниба предпочтительно составляет приблизительно 560 мг/сутки.Ibrutinib is preferably coadministered with CD19-ADC in a QD regimen. The dose of ibrutinib is preferably approximately 560 mg/day.

Предпочтительно введение ибрутиниба продолжается после завершения лечения CD19-ADC.Preferably, administration of ibrutinib continues after completion of CD19-ADC treatment.

В тех случаях, когда субъект достигает CR после первоначального лечения комбинацией CD19ADC и ибрутиниба, предпочтительно субъекту не вводят дополнительный CD19-ADC.In cases where a subject achieves CR after initial treatment with a combination of CD19ADC and ibrutinib, preferably the subject is not administered additional CD19ADC.

- 36 046290- 36 046290

В тех случаях, когда субъект достигает SD или PR после первоначального лечения комбинацией CD19-ADC и ибрутиниба, предпочтительно введение ибрутиниба продолжается после завершения лечения CD19-ADC. Если субъект не достиг CR в течение 3 месяцев после завершения первоначального лечения CD19-ADC, предпочтительно субъекту вводят дополнительный CD19-ADC.In cases where a subject achieves SD or PR after initial treatment with the combination of CD19-ADC and ibrutinib, ibrutinib administration preferably continues after completion of CD19-ADC treatment. If the subject has not achieved CR within 3 months of completion of the initial CD19-ADC treatment, preferably the subject is administered an additional CD19-ADC.

Предпочтительно дополнительный CD19-ADC вводят в схеме дозирования, состоящей из двух равных циклов лечения Q3W, в комбинации с ибрутинибом, как описано выше.Preferably, the additional CD19 ADC is administered in a dosing regimen consisting of two equal cycles of Q3W treatment, in combination with ibrutinib, as described above.

Комбинация с дурвалумабомCombination with durvalumab

Согласно вариантам реализации, в которых CD19-ADC вводят в комбинации с дурвалумабом, CD19-ADC предпочтительно вводят в схеме дозирования, состоящей из двух равных циклов лечения Q3W.In embodiments in which CD19-ADC is administered in combination with durvalumab, CD19-ADC is preferably administered in a dosing regimen consisting of two equal cycles of Q3W treatment.

Предпочтительно начальная доза CD19-ADC составляет приблизительно 90 мкг/кг, приблизительно 120 мкг/кг или приблизительно 150 мкг/кг.Preferably, the starting dose of CD19-ADC is about 90 μg/kg, about 120 μg/kg, or about 150 μg/kg.

Дурвалумаб предпочтительно вводят одновременно с CD19-ADC в схеме Q3W. Доза дурвалумаба предпочтительно составляет приблизительно 1500 мг.Durvalumab is preferably coadministered with CD19-ADC in a Q3W regimen. The dose of durvalumab is preferably approximately 1500 mg.

При одновременном введении в схеме Q3W предпочтительно CD19-ADC вводят в 1 день цикла Q3W, а дурвалумаб вводят на 8 день цикла Q3W.When coadministered in a Q3W regimen, preferably CD19-ADC is administered on day 1 of the Q3W cycle and durvalumab is administered on day 8 of the Q3W cycle.

Предпочтительно введение дурвалумаба продолжается после завершения лечения CD19-ADC. При введении после завершения лечения CD19-ADC дурвалумаб предпочтительно вводят в схеме дозирования Q4W. Вводимая доза дурвалумаба предпочтительно составляет приблизительно 1500 мг.Preferably, administration of durvalumab continues after completion of CD19-ADC treatment. When administered after completion of CD19-ADC treatment, durvalumab is preferably administered in the Q4W dosing schedule. The administered dose of durvalumab is preferably approximately 1500 mg.

В тех случаях, когда субъект достигает CR после первоначального лечения комбинацией CD19ADC и дурвалумаба, предпочтительно субъекту не вводят дополнительный CD19-ADC.In cases where a subject achieves CR after initial treatment with a combination of CD19ADC and durvalumab, preferably the subject is not administered additional CD19ADC.

В тех случаях, когда субъект достигает SD или PR после первоначального лечения комбинацией CD19-ADC и дурвалумаба, предпочтительно введение дурвалумаба продолжается после завершения лечения CD19-ADC. Если субъект не достиг CR в течение 3 месяцев после завершения первоначального лечения CD19-ADC, предпочтительно субъекту вводят дополнительный CD19-ADC.In cases where a subject achieves SD or PR after initial treatment with the combination of CD19-ADC and durvalumab, it is preferred that durvalumab administration be continued after completion of CD19-ADC treatment. If the subject has not achieved CR within 3 months of completion of the initial CD19-ADC treatment, preferably the subject is administered an additional CD19-ADC.

Предпочтительно дополнительный CD19-ADC вводят в схеме дозирования, состоящей из двух равных циклов лечения Q3W в комбинации с дурвалумабом, как описано выше.Preferably, the additional CD19-ADC is administered in a dosing regimen consisting of two equal cycles of Q3W treatment in combination with durvalumab, as described above.

Комбинация с ритуксимабомCombination with rituximab

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, в которых CD19-ADC вводят в комбинации с ритуксимабом, CD19-ADC вводят в схеме дозирования, включающей дозирование от приблизительно 140 до 160 мкг/кг каждые 3 недели в течение 2 циклов, а затем продолжение лечения третьим и последующими циклами при уменьшенной дозе от приблизительно 70 до 80 мкг/кг каждые 3 недели, начиная через 3 недели после введения 2 цикла.In some embodiments of the present invention in which CD19-ADC is administered in combination with rituximab, CD19-ADC is administered in a dosing regimen comprising dosing from about 140 to 160 μg/kg every 3 weeks for 2 cycles, then continuing treatment for a third and subsequent cycles at a reduced dose of approximately 70 to 80 mcg/kg every 3 weeks, starting 3 weeks after administration of cycle 2.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения, в которых CD19-ADC вводят в комбинации с ритуксимабом, CD19-ADC предпочтительно вводят в схеме дозирования, включающей дозирование приблизительно 150 мкг/кг каждые 3 недели в течение 2 циклов, а затем продолжение лечения третьим и последующими циклами при уменьшенной дозе приблизительно 75 мкг/кг каждые 3 недели, начиная через 3 недели после введения 2 цикла.In certain preferred embodiments of the present invention in which CD19-ADC is administered in combination with rituximab, CD19-ADC is preferably administered in a dosing regimen comprising dosing at approximately 150 μg/kg every 3 weeks for 2 cycles and then continuing with the third and subsequent cycles. cycles at a reduced dose of approximately 75 mcg/kg every 3 weeks, starting 3 weeks after administration of cycle 2.

Ритуксимаб предпочтительно вводят одновременно с CD19-ADC в схеме Q3W; например, оба в 1 день каждого цикла лечения. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения доза ритуксимаба составляет от приблизительно 325 до 425 мг/м² Доза ритуксимаба предпочтительно составляет приблизительно 375 мг/м².Rituximab is preferably coadministered with CD19-ADC in the Q3W regimen; for example, both on day 1 of each treatment cycle. In some embodiments of the present invention, the dose of rituximab is from about 325 to 425 mg/m ² The dose of rituximab is preferably about 375 mg/m ² .

Комбинация с цитарабиномCombination with cytarabine

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, в которых CD19-ADC вводят в комбинации с цитарабином, CD19-ADC вводят в схеме дозирования, включающей дозирование от приблизительно 140 до 160 мкг/кг каждые 3 недели в течение 2 циклов, а затем продолжение лечения третьим и последующими циклами при уменьшенной дозе от приблизительно 70 до 80 мкг/кг каждые 3 недели, начиная через 3 недели после введения 2 цикла.In some embodiments of the present invention in which CD19-ADC is administered in combination with cytarabine, CD19-ADC is administered in a dosing regimen comprising dosing from about 140 to 160 μg/kg every 3 weeks for 2 cycles, then continuing treatment for a third and subsequent cycles at a reduced dose of approximately 70 to 80 mcg/kg every 3 weeks, starting 3 weeks after administration of cycle 2.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения, в которых CD19-ADC вводят в комбинации с цитарабином, CD19-ADC предпочтительно вводят в схеме дозирования, включающей дозирование приблизительно 150 мкг/кг каждые 3 недели в течение 2 циклов, а затем продолжение лечения третьим и последующими циклами при уменьшенной дозе приблизительно 75 мкг/кг каждые 3 недели, начиная через 3 недели после введения 2 цикла.In certain preferred embodiments of the present invention in which CD19-ADC is administered in combination with cytarabine, CD19-ADC is preferably administered in a dosing regimen comprising dosing approximately 150 μg/kg every 3 weeks for 2 cycles and then continuing with the third and subsequent cycles. cycles at a reduced dose of approximately 75 mcg/kg every 3 weeks, starting 3 weeks after administration of cycle 2.

Предпочтительно CD19-ADC вводят во 2 день каждого цикла лечения Q3W.Preferably, CD19-ADC is administered on day 2 of each Q3W treatment cycle.

Цитарабин предпочтительно вводят одновременно с CD19-ADC в схеме Q3W. Предпочтительно цитарабин вводят в виде 5 равных частичных доз, распределенных по одной частичной дозе на день, с 1 по 5 день каждого цикла. Уровень частичной дозы может составлять приблизительно 100 мг/м², приблизительно 200 мг/м², приблизительно 300 мг/м² или приблизительно 400 мг/м² на частичную дозу.Cytarabine is preferably administered simultaneously with CD19-ADC in the Q3W regimen. Preferably, cytarabine is administered in 5 equal partial doses, distributed as one partial dose per day, from days 1 to 5 of each cycle. The partial dose level may be about 100 mg/m ² , about 200 mg/m ² , about 300 mg/m ² or about 400 mg/m ² per partial dose.

Комбинация с цитарабином и ритуксимабомCombination with cytarabine and rituximab

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, в которых CD19-ADC вводят в комбинации с цитарабином и ритуксимабом, CD19-ADC вводят в схеме дозирования, включающей дозирование от приблизительно 140 до 160 мкг/кг каждые 3 недели в течение 2 циклов, а затем продолIn some embodiments of the present invention, in which CD19-ADC is administered in combination with cytarabine and rituximab, CD19-ADC is administered in a dosing regimen comprising dosing from about 140 to 160 μg/kg every 3 weeks for 2 cycles, and then continued

- 37 046290 жение лечения третьим и последующими циклами при уменьшенной дозе от приблизительно 70 до 80 мкг/кг каждые 3 недели, начиная через 3 недели после введения 2 цикла.- 37 046290 treatment with the third and subsequent cycles at a reduced dose of approximately 70 to 80 mcg/kg every 3 weeks, starting 3 weeks after administration of the 2nd cycle.

Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения, в которых CD19-ADC вводят в комбинации с цитарабином и ритуксимабом, CD19-ADC предпочтительно вводят в схеме дозирования, включающей дозирование приблизительно 150 мкг/кг каждые 3 недели в течение 2 циклов, а затем продолжение лечения третьим и последующими циклами при уменьшенной дозе приблизительно 75 мкг/кг каждые 3 недели, начиная через 3 недели после введения 2 цикла.In certain preferred embodiments of the present invention in which CD19-ADC is administered in combination with cytarabine and rituximab, CD19-ADC is preferably administered in a dosing regimen comprising dosing approximately 150 μg/kg every 3 weeks for 2 cycles, then continuing treatment with a third cycle. and subsequent cycles at a reduced dose of approximately 75 mcg/kg every 3 weeks, starting 3 weeks after administration of cycle 2.

Предпочтительно CD19-ADC вводят во 2 день каждого цикла лечения Q3W.Preferably, CD19-ADC is administered on day 2 of each Q3W treatment cycle.

Ритуксимаб предпочтительно вводят одновременно с CD19-ADC в схеме Q3W. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения доза ритуксимаба составляет от приблизительно 325 до 425 мг/м². Доза ритуксимаба предпочтительно составляет приблизительно 375 мг/м² Rituximab is preferably administered concomitantly with CD19-ADC in the Q3W regimen. In some embodiments of the present invention, the dose of rituximab is from about 325 to 425 mg/m ² . The dose of rituximab is preferably approximately 375 mg/m ²

Предпочтительно ритуксимаб вводят в 1 день каждого цикла лечения Q3W.Preferably, rituximab is administered on day 1 of each Q3W treatment cycle.

Цитарабин предпочтительно вводят одновременно с CD19-ADC в схеме Q3W. Предпочтительно цитарабин вводят в виде 5 равных частичных доз, распределенных по одной частичной дозе на день, с 1 по 5 день каждого цикла. Уровень частичной дозы может составлять приблизительно 100 мг/м², приблизительно 200 мг/м², приблизительно 300 мг/м² или приблизительно 400 мг/м² на частичную дозу.Cytarabine is preferably administered simultaneously with CD19-ADC in the Q3W regimen. Preferably, cytarabine is administered in 5 equal partial doses, distributed as one partial dose per day, from days 1 to 5 of each cycle. The partial dose level may be about 100 mg/m ² , about 200 mg/m ² , about 300 mg/m ² or about 400 mg/m ² per partial dose.

ЛейкозLeukemia

Конкретно предусмотрены схемы фракционированного дозирования, в которых частичную дозу вводят субъекту один раз в неделю. Например, в 1, 8 и 15 дни 21-дневного (3-недельного) цикла лечения.Specifically, fractionated dosing regimens are provided in which a partial dose is administered to a subject once a week. For example, on days 1, 8 and 15 of a 21-day (3-week) treatment cycle.

Предпочтительно каждая частичная доза имеет одинаковый размер, т. е. каждая частичная доза доставляет субъекту одинаковое количество CD19-ADC.Preferably, each partial dose is the same size, i.e., each partial dose delivers the same amount of CD19-ADC to the subject.

Предпочтительно каждая частичная доза составляет от 40 до 60 мкг/кг, например, от 45 до 55 мкг/кг. В особенно предпочтительных случаях каждая частичная доза составляет 50 мкг/кг.Preferably, each partial dose is from 40 to 60 μg/kg, for example from 45 to 55 μg/kg. In particularly preferred cases, each partial dose is 50 μg/kg.

Предпочтительно CD19-ADC представляет собой ADCx 19, описанный в настоящей заявке.Preferably the CD19-ADC is ADCx 19 as described herein.

Предпочтительно субъект представляет собой человека.Preferably the subject is a human.

Предпочтительно пролиферативное заболевание представляет собой лейкоз, такой как лейкоз ворсистых клеток (HCL), вариант лейкоза ворсистых клеток (HCL-v) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph⁺ ОЛЛ) или отрицательный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph^- ОЛЛ). Заболевание может быть рецидивирующим или рефрактерным.Preferably, the proliferative disease is a leukemia, such as hairy cell leukemia (HCL), variant hairy cell leukemia (HCL-v), and acute lymphoblastic leukemia (ALL), such as Philadelphia chromosome positive ALL (Ph ⁺ ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph ^- ALL). The disease can be recurrent or refractory.

Применение этого типа схемы фракционированного дозирования для лечения разных видов гематологического рака, такого как ОЛЛ, представляет собой варианты реализации, представляющие особый интерес. Предпочтительно ОЛЛ представляет собой CD19' и может относиться к рецидивирующему или рефрактерному типам.The use of this type of fractionated dosing regimen for the treatment of different types of hematologic cancers, such as ALL, are embodiments of particular interest. Preferably, the ALL is CD19' and may be of the relapsed or refractory type.

Предпочтительно CD19-ADC вводят в комбинации с дексаметазоном, как описано в настоящей заявке.Preferably, CD19-ADC is administered in combination with dexamethasone, as described herein.

Изложение сущности изобретенияSummary of the invention

ЛимфомаLymphoma

1. Способ лечения пролиферативного заболевания у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту CD19-ADC, при этом указанный CD19-ADC содержит конъюгат формулы L-(D^l)_p, где DL представляет собой формулу I или II:1. A method of treating a proliferative disease in a subject, the method comprising administering to the subject a CD19-ADC, wherein said CD19-ADC contains a conjugate of formula L-( ^Dl ) _p , wherein DL is formula I or II:

в которых:in which:

L представляет собой антитело (Ab), которое представляет собой антитело, которое связывается с CD19;L is an antibody (Ab), which is an antibody that binds to CD19;

если между С2' и С3' присутствует двойная связь, R¹² выбран из группы, состоящей из:if there is a double bond between C2' and C3', R ¹² is selected from the group consisting of:

(ia) C5-10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранны(ia) a C5-10 aryl group, optionally substituted with one or more substituents, selected

- 38 046290 ми из группы, включающей: галоген, нитро, циано, простой эфир, карбокси, сложный эфир, С_1-7 алкил, С_3-7 гетероциклил и 6ис-окси-С_1-3 алкилен;- 38 046290 mi from the group including: halogen, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C _1-7 alkyl, C _3-7 heterocyclyl and 6is-hydroxy-C _1-3 alkylene;

(ib) С_1-5 насыщенного алифатического алкила;(ib) C _1-5 saturated aliphatic alkyl;

(ic) C_3-6 насыщенного циклоалкила;(ic) C _3-6 saturated cycloalkyl;

(id) где каждый из R²¹, R²² и R²³ независимо выбран из H, С_1-3 насыщенного алкила, С_2-3 алкенила, С_2-3 алкинила и циклопропила, при этом общее число атомов углерода в группе R¹² составляет не более 5;(id) wherein R ²¹ , R ²² and R ²³ are each independently selected from H, C _1-3 saturated alkyl, C _2-3 alkenyl, C _2-3 alkynyl and cyclopropyl, wherein the total number of carbon atoms in the R group ^{is 12} is no more than 5;

(ie) где один из R^25a и R^25b представляет собой H, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и(ie) wherein one of R ^25a and R ^25b is H and the other is selected from: phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted by a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; And

(if) где R²⁴ выбран из: H; С_1-3 насыщенного алкила; C_2-3 алкенила; С_2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила;(if) where R ²⁴ is selected from: H; C _1-3 saturated alkyl; C _2-3 alkenyl; C _2-3 alkynyl; cyclopropyl; phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl;

если между С2' и С3' присутствует одинарная связь, R¹² представляет собой где R^26a и R^26b независимо выбраны из H, F, С1-4 насыщенного алкила, C2-3 алкенила, причем алкильные и алкенильные группы необязательно замещены группой, выбранной из С1-4 алкиламидо и С1-4 алкилового сложного эфира; или, если один из R^26a и R^26b представляет собой H, другой выбран из нитрила и С1-4 алкилового сложного эфира;if a single bond is present between C2' and C3', R ¹² is where R ^26a and R ^26b are independently selected from H, F, C1-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, wherein the alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from C1-4 alkyl amido and C1-4 alkyl ester; or, if one of R ^26a and R ^26b is H, the other is selected from nitrile and a C1-4 alkyl ester;

R⁶ и R⁹ независимо выбраны из H, R, ОН, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', нитро, Me₃Sn и галогена;R ⁶ and R ⁹ are independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH ₂ , NHR, NRR', nitro, Me ₃ Sn and halogen;

где R и R' независимо выбраны из необязательно замещенных С_1-12 алкильных, С_3-20 гетероциклильных и С_5-20 арильных групп;wherein R and R' are independently selected from optionally substituted C _1-12 alkyl, C _3-20 heterocyclyl and C _5-20 aryl groups;

R⁷ выбран из H, R, ОН, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NHRR', нитро, Me₃Sn и галогена;R ⁷ is selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH ₂ , NHR, NHRR', nitro, Me ₃ Sn and halogen;

R представляет собой С_3-12 алкиленовую группу, цепь которой может прерываться одним или более гетероатомами, например, О, S, NRN² (где RN² представляет собой H или С_1-4 алкил), и/или ароматическими кольцами, например, бензолом или пиридином;R represents a C _3-12 alkylene group, the chain of which may be interrupted by one or more heteroatoms, for example, O, S, NRN ² (where RN ² represents H or C _1-4 alkyl), and/or aromatic rings, for example, benzene or pyridine;

Y и Y' выбраны из О, S или NH;Y and Y' are selected from O, S or NH;

R⁶', R⁷', R⁹' выбраны из тех же групп, как и R⁶, R⁷ и R⁹, соответственно;R ⁶ ', R ⁷ ', R ⁹ ' are selected from the same groups as R ⁶ , R ⁷ and R ⁹ , respectively;

Формула IFormula I

R^l1 представляет собой линкер для соединения с антителом (Ab);R ^l1 represents a linker for connection with an antibody (Ab);

R^11a выбран из ОН, ORA, где RA представляет собой С_1-4 алкил, и SO_zM, где z представляет собой 2 или 3, а М представляет собой одновалентный фармацевтически приемлемый катион;R ^11a is selected from OH, ORA, where RA is C _1-4 alkyl, and SO _z M, where z is 2 or 3 and M is a monovalent pharmaceutically acceptable cation;

R²⁰ и R²¹ либо вместе образуют двойную связь между атомами азота и углерода, с которыми они связаны, либо;R ²⁰ and R ²¹ either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, or;

R²⁰ выбран из H и R^c, где R^c представляет собой кэпирующую группу;R ²⁰ is selected from H and R ^c , where R ^c represents a capping group;

R²¹ выбран из ОН, ORA и SO_zM;R ²¹ selected from OH, ORA and SO _z M;

если между С2 и С3 присутствует двойная связь, R² выбран из группы, состоящей из:if there is a double bond between C2 and C3, ^R2 is selected from the group consisting of:

(ia) C5.10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей: галоген, нитро, циано, простой эфир, карбокси, сложный эфир, С_1-7 алкил, С_3-7 гетероциклил и бис-окси-С_1-3 алкилен;(ia) a C5.10 aryl group, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C _1-7 alkyl, C _3-7 heterocyclyl and bis- oxy-C _1-3 alkylene;

(ib) С_1-5 насыщенного алифатического алкила;(ib) C _1-5 saturated aliphatic alkyl;

(ic) С_3-6 насыщенного циклоалкила;(ic) C _3-6 saturated cycloalkyl;

(id) ’ где каждый из R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбран из H, C1-3 насыщенного алкила, C2-3 алкенила, C2-3(id)' where each of R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ is independently selected from H, C1-3 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, C2-3

- 39 046290 алкинила и циклопропила, при этом общее число атомов углерода в группе R² составляет не более 5; R^15b - 39 046290 alkynyl and cyclopropyl, with the total number of carbon atoms in the R ² group being no more than 5; R ^15b

(ie) ’ где один из R^15a и R^15b представляет собой H, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и ¹⁴ (if) ^R ’ где R¹⁴ выбран из: H; C_1-3 насыщенного алкила; С_2-3 алкенила; С_2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила;(ie) ' wherein one of R ^15a and R ^15b is H and the other is selected from: phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted by a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; and ¹⁴ (if) ^R ' where R ¹⁴ is selected from: H; C _1-3 saturated alkyl; C _2-3 alkenyl; C _2-3 alkynyl; cyclopropyl; phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl;

АУ^6а „__________„2________... , если между С2 и С3 присутствует одинарная связь, R² представляет собой где R^16a и R^16b независимо выбраны из H, F, C1-4 насыщенного алкила, C2-3 алкенила, причем алкильные и алкенильные группы необязательно замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, если один из R^16a и R^16b представляет собой H, другой выбран из нитрила и C1-4 алкилового сложного эфира;AU ^6a „__________„2________..., if there is a single bond between C2 and C3, R ² is where R ^16a and R ^16b are independently selected from H, F, C1-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, and alkyl and alkenyl groups are optionally substituted with a group selected from a C1-4 alkyl amido and a C1-4 alkyl ester; or, if one of R ^16a and R ^16b is H, the other is selected from nitrile and a C1-4 alkyl ester;

Формула IIFormula II

R²² представляет собой формулу IIIa, формулу IIIb или формулу IIIc:R ²² is Formula IIIa, Formula IIIb or Formula IIIc:

(а) в которой А представляет собой С_5-7 арильную группу, и либо (i) Q¹ представляет собой одинарную связь, a Q² выбран из одинарной связи и -Z-(CH₂)_n-, где Z выбран из одинарной связи, О, S и NH, a n составляет от 1 до 3; либо (ii) Q¹ представляет собой -СН=СН-, a Q² представляет собой одинарную связь;(a) wherein A is a C _5-7 aryl group, and either (i) Q ¹ is a single bond and Q ² is selected from a single bond and -Z-(CH ₂ ) _n -, wherein Z is selected from a single bond bonds, O, S and NH, an ranges from 1 to 3; or (ii) Q ¹ is -CH=CH- and Q ² is a single bond;

в которой Q выбран из O-R^L2, S-R^L2 и NRⁿ-R^L2', и RN выбран из H, метила и этила;wherein Q is selected from OR ^L2 , SR ^L2 and NR ⁿ -R ^L2 ', and RN is selected from H, methyl and ethyl;

X выбран из группы, включающей: O-R^L2', S-R^L2', CO-R 2'. CO-R ''. NH-C(=O)-R^L2', NHNH-R^L2',X is selected from the group consisting of: OR ^L2 ', SR ^L2 ', CO-R 2'. CO-R ''. NH-C(=O)-R ^L2 ', NHNH-R ^L2 ',

conhnh-r^L2',conhnh-r ^L2 ',

NRNRL²', при этом RN выбран из группы, включающей H и C_1-4 алкил;NRNRL ² ', wherein RN is selected from the group consisting of H and C _1-4 alkyl;

R^L2' представляет собой линкер для соединения с антителом (Ab);R ^L2 ' represents a linker for connection with an antibody (Ab);

R¹⁰ и R¹¹ либо вместе образуют двойную связь между атомами азота и углерода, с которыми они связаны, либо;R ¹⁰ and R ¹¹ either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, or;

R¹⁰ представляет собой H, a R¹¹ выбран из ОН, ORA и SO_zM;R ¹⁰ is H and R ¹¹ is selected from OH, ORA and SO _z M;

R³⁰ и R³¹ либо вместе образуют двойную связь между атомами азота и углерода, с которыми они связаны, либо;R ³⁰ and R ³¹ either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, or;

R³⁰ представляет собой H, a R³¹ выбран из ОН, ORA и SO_zM.R ³⁰ is H and R ³¹ is selected from OH, ORA and SO _z M.

2. Способ по п.1, в котором указанный CD19-ADC вводят субъекту в схеме с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования.2. The method of claim 1, wherein said CD19-ADC is administered to the subject in a dosage-reducing and/or dosing-duration regimen.

3. Способ по любому из пп. 1 или 2, в котором указанный CD19-ADC имеет химическую структуру:3. Method according to any one of paragraphs. 1 or 2, wherein said CD19-ADC has the chemical structure:

- 40 046290- 40 046290

где Ab представляет собой антитело к CD19, a DAR составляет от 1 до 8.where Ab is an anti-CD19 antibody and DAR is from 1 to 8.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором Ab содержит домен VH, имеющий последовательность SEQ ID NO: 2, и домен VL, имеющий последовательность SEQ ID NO: 8.4. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the Ab contains a VH domain having the sequence SEQ ID NO: 2, and a VL domain having the sequence SEQ ID NO: 8.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором Ab содержит тяжелую цепь, имеющую последовательности SEQ ID NO: 13, и легкую цепь, имеющую последовательности SEQ ID NO: 14.5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the Ab contains a heavy chain having the sequences of SEQ ID NO: 13 and a light chain having the sequences of SEQ ID NO: 14.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором указанный CD19-ADC представляет собой ADCx 19.6. Method according to any one of claims 1 to 5, wherein said CD19-ADC is ADCx 19.

7. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанную начальную дозу CD19-ADC уменьшают не более двух раз в течение указанной схемы дозирования.7. The method of any of the preceding claims, wherein said initial dose of CD19-ADC is reduced no more than twice during said dosing regimen.

8. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанную начальную дозу CD19-ADC уменьшают не более одного раза в течение указанной схемы дозирования.8. The method of any of the preceding claims, wherein said initial dose of CD19-ADC is reduced no more than once during said dosing regimen.

9. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанную дозу уменьшают после первого цикла лечения.9. The method according to any previous paragraph, in which the specified dose is reduced after the first cycle of treatment.

10. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанную дозу уменьшают после второго цикла лечения.10. The method according to any previous paragraph, in which the specified dose is reduced after the second cycle of treatment.

11. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанную дозу уменьшают после третьего цикла лечения.11. The method according to any previous paragraph, in which the specified dose is reduced after the third cycle of treatment.

12. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанную дозу уменьшают после четвертого цикла лечения.12. The method according to any previous paragraph, in which the specified dose is reduced after the fourth cycle of treatment.

13. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанную дозу уменьшают только в том случае, если субъект достиг по меньшей мере стабильного заболевания [SD] в конце предшествующего цикла лечения.13. The method of any preceding claim, wherein said dose is reduced only if the subject has achieved at least stable disease [SD] at the end of the previous treatment cycle.

14. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная начальная доза составляет от 40 до 50 мкг/кг, например, приблизительно 45 мкг/кг.14. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said initial dose is from 40 to 50 μg/kg, for example about 45 μg/kg.

15. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная начальная доза составляет по меньшей мере 60 мкг/кг.15. The method according to any of the previous paragraphs, wherein said initial dose is at least 60 μg/kg.

16. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная начальная доза составляет приблизительно 60 мкг/кг.16. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said initial dose is approximately 60 μg/kg.

17. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная начальная доза составляет по меньшей мере 90 мкг/кг.17. The method according to any of the previous paragraphs, wherein said initial dose is at least 90 μg/kg.

18. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная начальная доза составляет приблизительно 90 мкг/кг.18. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said initial dose is approximately 90 μg/kg.

19. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная начальная доза составляет по меньшей мере 120 мкг/кг.19. The method according to any of the previous paragraphs, wherein said initial dose is at least 120 μg/kg.

20. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная начальная доза составляет приблизительно 120 мкг/кг.20. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said initial dose is approximately 120 μg/kg.

21. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная начальная доза составляет по меньшей мере 150 мкг/кг.21. The method according to any of the previous paragraphs, wherein said initial dose is at least 150 μg/kg.

22. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная начальная доза составляет от приблизительно 140 до 160 мкг/кг, например, 150 мкг/кг.22. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said initial dose is from about 140 to 160 μg/kg, for example 150 μg/kg.

23. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная начальная доза составляет по меньшей мере 200 мкг/кг.23. The method according to any of the previous paragraphs, wherein said initial dose is at least 200 μg/kg.

24. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная начальная доза составляет приблизительно 200 мкг/кг.24. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said initial dose is approximately 200 μg/kg.

25. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная уменьшенная доза составляет приблизительно 50% от указанной начальной дозы.25. The method of any of the preceding claims, wherein said reduced dose is approximately 50% of said initial dose.

26. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная уменьшенная доза составляет приблизительно 60 мкг/кг.26. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said reduced dose is approximately 60 μg/kg.

27. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная уменьшенная доза составляет от приблизительно 70 до 80 мкг/кг, при этом необязательно указанная уменьшенная доза составляет 75 мкг/кг.27. The method of any of the preceding claims, wherein said reduced dose is from about 70 to 80 μg/kg, optionally said reduced dose is 75 μg/kg.

- 41 046290- 41 046290

28. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная уменьшенная доза составляет от 15 до 35 мкг/кг, например, приблизительно 20 мкг/кг или приблизительно 30 мкг/кг.28. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said reduced dose is from 15 to 35 μg/kg, for example about 20 μg/kg or about 30 μg/kg.

29. Способ по любому предыдущему пункту, в котором каждый цикл лечения имеет одинаковую длительность.29. The method according to any of the previous paragraphs, wherein each treatment cycle has the same duration.

30. Способ по п.29, в котором каждый цикл лечения составляет 3 недели.30. The method according to claim 29, in which each treatment cycle is 3 weeks.

31. Способ по п.29, в котором каждый цикл лечения составляет 6 недель.31. The method according to claim 29, wherein each treatment cycle is 6 weeks.

32. Способ по п.31, в котором приблизительно 200 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение двух 6недельных циклов лечения, а затем 60 мкг/кг в последующих 6-недельных циклах, начиная через 6 недель после введения 2 цикла.32. The method of claim 31, wherein approximately 200 μg/kg CD19-ADC is administered for two 6-week treatment cycles, and then 60 μg/kg in subsequent 6-week cycles, starting 6 weeks after administration of cycle 2.

33. Способ по п.31, в котором приблизительно 200 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение одного 6недельного цикла лечения, а затем 60 мкг/кг в последующих 6-недельных циклах, начиная через 6 недель после введения 1 цикла.33. The method of claim 31, wherein approximately 200 μg/kg CD19-ADC is administered during one 6-week treatment cycle, and then 60 μg/kg in subsequent 6-week cycles, starting 6 weeks after administration of 1 cycle.

34. Способ по п.30, в котором от приблизительно 140 до 160 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение двух 3 -недельных циклов лечения, а затем от 70 до 80 мкг/кг в последующих 3-недельных циклах, начиная через 3 недели после введения 2 цикла;34. The method of claim 30, wherein from about 140 to 160 μg/kg CD19-ADC is administered over two 3-week treatment cycles, and then from 70 to 80 μg/kg in subsequent 3-week cycles, starting after 3 weeks after the introduction of cycle 2;

при этом необязательно приблизительно 150 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение двух 3-недельных циклов лечения, а затем 75 мкг/кг в последующих 3-недельных циклах, начиная через 3 недели после введения 2 цикла.wherein optionally, approximately 150 μg/kg CD19-ADC is administered for two 3-week treatment cycles, and then 75 μg/kg in subsequent 3-week cycles, starting 3 weeks after administration of cycle 2.

35. Способ по любому из пп.1-27, в котором указанную длительность цикла лечения увеличивают не более двух раз в течение указанной схемы дозирования.35. The method according to any one of claims 1 to 27, in which the specified duration of the treatment cycle is increased no more than twice during the specified dosage regimen.

36. Способ по любому из пп.1-27 или п.31, в котором указанную длительность цикла лечения увеличивают не более одного раза в течение указанной схемы дозирования.36. The method according to any one of claims 1-27 or claim 31, in which the specified duration of the treatment cycle is increased no more than once during the specified dosage regimen.

37. Способ по любому из пп.1-27 или 35-36, в котором указанную длительность цикла лечения увеличивают после первого цикла лечения.37. The method according to any one of claims 1-27 or 35-36, in which the specified duration of the treatment cycle is increased after the first treatment cycle.

38. Способ по любому из пп.1-27 или 35-37, в котором указанную длительность цикла лечения увеличивают после второго цикла лечения.38. The method according to any one of claims 1-27 or 35-37, in which the specified duration of the treatment cycle is increased after the second treatment cycle.

39. Способ по любому из пп.1-27 или 35-38, в котором указанную длительность цикла увеличивают, только если субъект достиг по меньшей мере стабильного заболевания [SD] в конце предшествующего цикла лечения.39. The method according to any one of claims 1-27 or 35-38, wherein said cycle length is increased only if the subject has achieved at least stable disease [SD] at the end of the previous treatment cycle.

40. Способ по любому из пп.1-27 или 35-39, в котором 1 день первого цикла лечения увеличенной длительности отсрочен так, что время, прошедшее между 1 днем последнего более короткого цикла лечения и 1 днем указанного первого цикла лечения увеличенной длительности равно по длительности указанному увеличенному циклу лечения.40. The method according to any one of claims 1-27 or 35-39, wherein 1 day of the first cycle of extended duration treatment is delayed so that the time elapsed between 1 day of the last shorter treatment cycle and 1 day of said first cycle of extended duration treatment is equal to according to the duration of the specified extended treatment cycle.

41. Способ по любому из пп.1-27 или 35-40, в котором указанная начальная длительность составляет 3 недели.41. The method according to any one of claims 1-27 or 35-40, wherein said initial duration is 3 weeks.

42. Способ по любому из пп.1-27 или 35-41, в котором указанная увеличенная длительность составляет 6 недель.42. The method according to any one of claims 1-27 or 35-41, wherein said extended duration is 6 weeks.

43. Способ по п.42, в котором приблизительно 150 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение двух 3 недельных циклов лечения, а затем 60 мкг/кг в последующих 6-недельных циклах, начиная через 6 недель после введения 2 цикла.43. The method of claim 42, wherein approximately 150 μg/kg of CD19-ADC is administered over two 3-week treatment cycles, and then 60 μg/kg in subsequent 6-week cycles, starting 6 weeks after administration of cycle 2.

44. Способ по п.42, в котором приблизительно 120 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение двух 3недельных циклов лечения, а затем 60 мкг/кг в последующих 6-недельных циклах, начиная через 6 недель после введения 2 цикла.44. The method of claim 42, wherein approximately 120 μg/kg CD19-ADC is administered for two 3-week treatment cycles, and then 60 μg/kg in subsequent 6-week cycles, starting 6 weeks after administration of cycle 2.

45. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный CD19-ADC вводят в виде однократной дозы.45. The method of any preceding claim, wherein said CD19-ADC is administered as a single dose.

46. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанную дозу CD19-ADC вводят в 1 день цикла лечения.46. The method of any of the preceding claims, wherein said dose of CD19-ADC is administered on day 1 of the treatment cycle.

47. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное пролиферативное заболевание характеризуется присутствием новообразования, содержащего CD19+ клетки.47. The method according to any previous claim, wherein said proliferative disease is characterized by the presence of a neoplasm containing CD19+ cells.

48. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное пролиферативное заболевание диагностировано у указанного субъекта до начала лечения указанным CD19-ADC.48. The method of any preceding claim, wherein said proliferative disease is diagnosed in said subject prior to initiation of treatment with said CD19-ADC.

49. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное заболевание представляет собой неходжкинскую лимфому, происходящую из В-клеточной линии (В-НХЛ).49. The method of any of the preceding claims, wherein said disease is B-cell lineage-derived non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL).

50. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный способ включает этап отбора субъекта для лечения на основании экспрессии CD19.50. The method of any of the preceding claims, wherein said method includes the step of selecting a subject for treatment based on CD19 expression.

51. Способ по п.50, в котором субъекта отбирают, если по меньшей мере 5% клеток новообразования экспрессируют CD19.51. The method of claim 50, wherein the subject is selected if at least 5% of the neoplastic cells express CD19.

52. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное пролиферативное заболевание представляет собой неходжкинскую лимфому, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому (FL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), хроническую лимфоцитарную лимфому (ХЛЛ), микроглобулинемию Вальденстрема, лимфому Беркитта и Вклеточную лимфому из клеток краевой зоны (MZBL), и лейкозы, такие как лейкоз ворсистых клеток52. The method of any of the preceding claims, wherein said proliferative disease is non-Hodgkin's lymphoma, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL) , Waldenström's microglobulinemia, Burkitt's lymphoma and marginal zone B cell lymphoma (MZBL), and leukemias such as hairy cell leukemia

- 42 046290 (HCL), вариант лейкоза ворсистых клеток (HCL-v) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph⁺ ОЛЛ) или отрицательный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph^- ОЛЛ).- 42 046290 (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v) and acute lymphoblastic leukemia (ALL), such as Philadelphia chromosome positive ALL (Ph ⁺ ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph ^- ALL).

53. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное пролиферативное заболевание представляет собой неходжкинскую лимфому, происходящую из В-клеточной линии (В-НХЛ).53. The method of any of the preceding claims, wherein said proliferative disease is B-cell lineage-derived non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL).

54. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное пролиферативное заболевание является резистентным, рецидивирующим или рефрактерным.54. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said proliferative disease is resistant, relapsing or refractory.

55. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный субъект представляет собой человека.55. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said subject is a human.

56. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный CD19-ADC вводят внутривенно.56. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said CD19-ADC is administered intravenously.

57. Способ по любому предыдущему пункту, также включающий введение химиотерапевтического агента в комбинации с указанным CD19-ADC.57. The method of any of the preceding claims, further comprising administering a chemotherapeutic agent in combination with said CD19-ADC.

58. Способ по п.57, в котором указанный химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор контрольной точки.58. The method of claim 57, wherein said chemotherapeutic agent is a checkpoint inhibitor.

59. Способ по п.57, в котором указанный химиотерапевтический агент представляет собой ибрутиниб.59. The method of claim 57, wherein said chemotherapeutic agent is ibrutinib.

60. Способ по п.59, в котором ибрутиниб вводят одновременно с указанным CD19-ADC.60. The method of claim 59, wherein ibrutinib is administered simultaneously with said CD19-ADC.

61. Способ по любому из п.59 или п.60, в котором ибрутиниб вводят в схеме дозирования с дозированием один раз в сутки (QD).61. The method of any one of claim 59 or claim 60, wherein ibrutinib is administered in a once-daily (QD) dosing regimen.

62. Способ по любому из пп.59-61, в котором указанная вводимая доза ибрутиниба составляет 560 мг/сутки, 420 мг/сутки или 280 мг/сутки.62. The method according to any one of claims 59 to 61, wherein said administered dose of ibrutinib is 560 mg/day, 420 mg/day or 280 mg/day.

63. Способ по любому из пп.59-61, в котором указанная вводимая доза ибрутиниба составляет 560 мг/сутки.63. The method according to any one of claims 59-61, wherein said administered dose of ibrutinib is 560 mg/day.

64. Способ по любому из пп.59-63, в котором указанный CD19-ADC вводят указанному субъекту в течение двух циклов один раз каждые 3 недели (Q3W).64. The method according to any one of claims 59-63, wherein said CD19-ADC is administered to said subject for two cycles once every 3 weeks (Q3W).

65. Способ по п.64, в котором указанная доза CD19-ADC, вводимая в каждом из двух 3-недельных циклов лечения, является одинаковой.65. The method of claim 64, wherein said dose of CD19-ADC administered in each of the two 3-week treatment cycles is the same.

66. Способ по любому из пп.59-65, в котором указанная доза CD19-ADC составляет приблизительно 60 мкг/кг, приблизительно 90 мкг/кг, приблизительно 120 мкг/кг, от приблизительно 140 до 160 мкг/кг или приблизительно 150 мкг/кг.66. The method of any one of claims 59 to 65, wherein said dose of CD19-ADC is about 60 μg/kg, about 90 μg/kg, about 120 μg/kg, about 140 to 160 μg/kg, or about 150 μg /kg.

67. Способ по любому из пп.59-66, в котором введение ибрутиниба продолжается после завершения лечения CD19-ADC.67. The method according to any one of claims 59-66, wherein the administration of ibrutinib continues after completion of treatment with CD19-ADC.

68. Способ по любому из пп.64-67, в котором указанный CD19-ADC вводят субъекту в течение двух дополнительных 3-недельных циклов лечения.68. The method of any one of claims 64-67, wherein said CD19-ADC is administered to the subject for two additional 3-week treatment cycles.

69. Способ по п.68, в котором указанные два дополнительных цикла лечения CD19-ADC вводят, если субъект не достиг CR в течение 3 месяцев после завершения двух первоначальных 3-недельных циклов лечения.69. The method of claim 68, wherein said two additional cycles of CD19-ADC treatment are administered if the subject has not achieved CR within 3 months after completion of the two initial 3-week treatment cycles.

70. Способ по любому из пп.59-69, в котором указанный субъект имеет или имеет подозрение на, или было выявлено, что он подвержен риску развития, или у него диагностирована неходжкинская лимфома, такая как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) или лимфома из клеток мантийной зоны (MCL).70. The method of any one of claims 59 to 69, wherein said subject has or is suspected of having, or has been found to be at risk of developing, or has been diagnosed with, non-Hodgkin's lymphoma, such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) or mantle cell lymphoma (MCL).

71. Способ по п.57, в котором указанный химиотерапевтический агент представляет собой дурвалумаб.71. The method of claim 57, wherein said chemotherapeutic agent is durvalumab.

72. Способ по п.71, в котором дурвалумаб вводят одновременно с указанным CD19-ADC.72. The method of claim 71, wherein durvalumab is administered simultaneously with said CD19-ADC.

73. Способ по любому из пп.71 или 72, в котором дурвалумаб вводят в схеме дозирования Q3W.73. The method according to any one of claims 71 or 72, wherein durvalumab is administered in a Q3W dosing schedule.

74. Способ по любому из пп.71-73, в котором указанная доза дурвалумаба составляет 1500 мг.74. The method according to any one of claims 71-73, wherein said dose of durvalumab is 1500 mg.

75. Способ по любому из пп.71-74, в котором указанный CD19-ADC вводят субъекту в течение двух 3-недельных циклов лечения.75. The method of any one of claims 71 to 74, wherein said CD19-ADC is administered to a subject over two 3-week treatment cycles.

76. Способ по п.75, в котором указанная доза CD19-ADC, вводимая в каждом из двух 3-недельных циклов лечения, является одинаковой.76. The method of claim 75, wherein said dose of CD19-ADC administered in each of the two 3-week treatment cycles is the same.

77. Способ по любому из пп.71-76, в котором указанная доза CD19-ADC составляет приблизительно 90 мкг/кг, приблизительно 120 мкг/кг, от приблизительно 140 до 160 мкг/кг или приблизительно 150 мкг/кг.77. The method of any one of claims 71 to 76, wherein said dose of CD19-ADC is about 90 μg/kg, about 120 μg/kg, about 140 to 160 μg/kg, or about 150 μg/kg.

78. Способ по любому из пп.71-77, в котором указанное введение дурвалумаба продолжается после завершения лечения CD19-ADC.78. The method according to any one of claims 71 to 77, wherein said administration of durvalumab continues after completion of CD19-ADC treatment.

79. Способ по п.78, в котором после завершения лечения CD19-ADC дурвалумаб вводят в схеме дозирования один раз каждые 4 недели (Q4W).79. The method of claim 78, wherein after completion of CD19-ADC treatment, durvalumab is administered in a dosing schedule once every 4 weeks (Q4W).

80. Способ по любому из пп.75-79, в котором указанный CD19-ADC вводят субъекту в течение двух дополнительных 3-недельных циклов лечения.80. The method of any one of claims 75-79, wherein said CD19-ADC is administered to the subject for two additional 3-week treatment cycles.

81. Способ по п.80, в котором указанные два дополнительных цикла лечения CD19-ADC вводят, если субъект не достиг CR в течение 3 месяцев после завершения двух первоначальных 3-недельных циклов лечения.81. The method of claim 80, wherein said two additional cycles of CD19-ADC treatment are administered if the subject has not achieved CR within 3 months after completion of the two initial 3-week treatment cycles.

- 43 046290- 43 046290

82. Способ по любому из пп.59-69, в котором указанный субъект имеет или имеет подозрение на, или было выявлено, что он подвержен риску развития, или у него диагностирована неходжкинская лимфома, такая как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома (FL) или лимфома из клеток мантийной зоны (MCL).82. The method of any one of claims 59 to 69, wherein said subject has or is suspected of having, or has been found to be at risk of developing, or has been diagnosed with, non-Hodgkin's lymphoma, such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) or mantle cell lymphoma (MCL).

83. Способ по п.57, в котором указанный химиотерапевтический агент представляет собой ритуксимаб.83. The method of claim 57, wherein said chemotherapeutic agent is rituximab.

84. Способ по п.83, в котором ритуксимаб вводят одновременно с указанным CD19-ADC.84. The method of claim 83, wherein rituximab is administered simultaneously with said CD19-ADC.

85. Способ по любому из п.83 или п.84, в котором ритуксимаб вводят в схеме дозирования Q3W.85. The method according to any one of claim 83 or claim 84, wherein rituximab is administered in a Q3W dosing schedule.

86. Способ по любому из пп.83-85, в котором указанная вводимая доза ритуксимаба составляет от 325 до 425 мг/м²;86. The method according to any one of claims 83-85, in which the specified administered dose of rituximab is from 325 to 425 mg/m ² ;

при этом необязательно указанная вводимая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м².wherein the optionally indicated administered dose of rituximab is 375 mg/m ² .

87. Способ по любому из пп.83-86, в котором указанная доза CD19-ADC составляет приблизительно 90 мкг/кг, приблизительно 120 мкг/кг, от приблизительно 140 до 160 мкг/кг или приблизительно 150 мкг/кг.87. The method of any one of claims 83 to 86, wherein said dose of CD19-ADC is about 90 μg/kg, about 120 μg/kg, about 140 to 160 μg/kg, or about 150 μg/kg.

88. Способ по любому из пп.83-87, в котором указанный субъект имеет или имеет подозрение на, или было выявлено, что он подвержен риску развития, или у него диагностирована неходжкинская лимфома, такая как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL).88. The method of any one of claims 83 to 87, wherein said subject has or is suspected of having, or has been found to be at risk of developing, or has been diagnosed with, non-Hodgkin's lymphoma, such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) .

89. Способ по п.57, в котором указанный химиотерапевтический агент представляет собой цитарабин.89. The method of claim 57, wherein said chemotherapeutic agent is cytarabine.

90. Способ по п.89, в котором цитарабин вводят одновременно с указанным CD19-ADC.90. The method of claim 89, wherein cytarabine is administered simultaneously with said CD19-ADC.

91. Способ по любому из пп.89 или 90, в котором указанный CD19-ADC вводят во 2 день каждого цикла лечения Q3W.91. The method according to any one of claims 89 or 90, wherein said CD19-ADC is administered on day 2 of each Q3W treatment cycle.

92. Способ по любому из пп.89-91, в котором цитарабин вводят в схеме дозирования Q3W.92. The method according to any one of claims 89-91, in which cytarabine is administered in the Q3W dosage regimen.

93. Способ по п.92, в котором цитарабин вводят в виде 5 частичных доз, распределенных по одной частичной дозе на день, с 1 по 5 день каждого цикла.93. The method of claim 92, wherein cytarabine is administered in 5 partial doses, distributed as one partial dose per day, from days 1 to 5 of each cycle.

94. Способ по п.93, в котором каждая частичная доза цитарабина составляет 100 мг/м², 200 мг/м², 300 мг/м² или 400 мг/м².94. The method of claim 93, wherein each partial dose of cytarabine is 100 mg/ ^m2 , 200 mg/ ^m2 , 300 mg/ ^m2 or 400 mg/ ^m2 .

95. Способ по любому из пп.89-94, в котором указанный субъект имеет или имеет подозрение на, или было выявлено, что он подвержен риску развития, или у него диагностирована неходжкинская лимфома, такая как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL).95. The method of any one of claims 89 to 94, wherein said subject has or is suspected of having, or has been found to be at risk of developing, or has been diagnosed with, non-Hodgkin's lymphoma, such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) .

96. Способ по любому из пп.89-95, в котором цитарабин вводят в дополнительной комбинации с ритуксимабом по любому из пп.84-88.96. The method according to any one of claims 89-95, in which cytarabine is administered in additional combination with rituximab according to any one of claims 84-88.

97. Способ по п.57 или 58, в котором указанный химиотерапевтический агент вводят указанному субъекту до, одновременно или после указанного CD19-ADC.97. The method of claim 57 or 58, wherein said chemotherapeutic agent is administered to said subject before, simultaneously with, or after said CD19-ADC.

98. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный CD19-ADC вводят в комбинации со стероидом.98. The method of any of the preceding claims, wherein said CD19-ADC is administered in combination with a steroid.

99. Способ по п.98, в котором первую дозу стероида вводят в тот же день, как и указанный ADC.99. The method of claim 98, wherein the first dose of the steroid is administered on the same day as said ADC.

100. Способ по п.99, в котором первую дозу стероида вводят по меньшей мере за 2 ч до указанного ADC.100. The method of claim 99, wherein the first dose of the steroid is administered at least 2 hours before said ADC.

101. Способ по любому из пп.98 или 99, в котором вторую дозу стероида вводят на следующий день после указанного ADC.101. The method of any one of claims 98 or 99, wherein the second dose of the steroid is administered the day after said ADC.

102. Способ по п.98, в котором первую дозу стероида вводят за день до указанного ADC.102. The method of claim 98, wherein the first dose of the steroid is administered the day before said ADC.

103. Способ по п.102, в котором вторую дозу стероида вводят в тот же день, как и указанный ADC.103. The method of claim 102, wherein the second dose of the steroid is administered on the same day as said ADC.

104. Способ по п. 103, в котором вторую дозу стероида вводят по меньшей мере за 2 ч до указанного ADC.104. The method of claim 103, wherein the second dose of the steroid is administered at least 2 hours before said ADC.

105. Способ по любому из пп.103 или 104, в котором третью дозу стероида вводят на следующий день после указанного ADC.105. The method of any one of claims 103 or 104, wherein the third dose of the steroid is administered the day after said ADC.

106. Способ по любому из пп.98-105, в котором указанный стероид или дозы стероида вводят только в сочетании с первым введением ADC в каждом цикле лечения.106. The method of any one of claims 98 to 105, wherein said steroid or doses of steroid are administered only in combination with the first administration of an ADC in each treatment cycle.

107. Способ по любому из пп.98-106, в котором указанный стероид вводят перорально.107. The method according to any one of claims 98 to 106, wherein said steroid is administered orally.

108. Способ по любому из пп.98-107, в котором каждая доза стероида составляет 8 мг.108. The method according to any one of claims 98-107, wherein each dose of steroid is 8 mg.

109. Способ по любому из пп.98-108, в котором каждая доза стероида составляет 16 мг.109. The method according to any one of claims 98-108, wherein each dose of steroid is 16 mg.

110. Способ по любому из пп.98-109, в котором каждую дозу стероида вводят в виде двух равных частичных доз.110. The method according to any one of claims 98-109, in which each dose of the steroid is administered in the form of two equal partial doses.

111. Способ по любому из пп.98-110, в котором каждая частичная доза составляет 4 мг.111. The method according to any one of claims 98 to 110, wherein each partial dose is 4 mg.

112. Способ по любому из пп.96-111, в котором каждая частичная доза составляет 8 мг.112. The method according to any one of claims 96 to 111, wherein each partial dose is 8 mg.

113. Способ по любому из пп.96-112, в котором указанный стероид представляет собой дексаметазон.113. The method according to any one of claims 96 to 112, wherein said steroid is dexamethasone.

114. Способ по п.98, в котором 4 мг или 8 мг дексаметазона вводят перорально два раза в сутки: (i) за день до введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения, (ii) в день введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения, и (iii) на следующий день после введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения.114. The method of claim 98, wherein 4 mg or 8 mg of dexamethasone is administered orally twice daily: (i) the day before administration of the ADC at week 1, on day 1 of the treatment cycle, (ii) on the day of administration of the ADC at week 1 week, on day 1 of the treatment cycle, and (iii) the day after ADC administration at week 1, on day 1 of the treatment cycle.

115. Способ по п.98, в котором 4 мг или 8 мг дексаметазона вводят перорально два раза в сутки: (i)115. The method according to claim 98, in which 4 mg or 8 mg of dexamethasone is administered orally twice a day: (i)

- 44 046290 в день введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения, и (ii) на следующий день после введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения.- 44 046290 on the day of administration of the ADC at week 1, on day 1 of the treatment cycle, and (ii) the day after the administration of the ADC at week 1, on day 1 of the treatment cycle.

116. Способ по любому из пп. 114 и 115, в котором дексаметазон вводят в день введения указанного ADC по меньшей мере за два часа до указанного ADC.116. The method according to any one of paragraphs. 114 and 115, wherein dexamethasone is administered on the day of administration of said ADC at least two hours before said ADC.

117. Способ по любому из пп.114-115, в котором дексаметазон вводят только в сочетании с первым введением ADC в каждом цикле лечения.117. The method according to any one of claims 114-115, wherein dexamethasone is administered only in combination with the first administration of an ADC in each treatment cycle.

118. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная схема с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования имеет более низкую токсичность, чем схема однократного дозирования, схема дозирования, имеющая постоянный уровень дозировки и длительность цикла, при этом необязательно указанный постоянный уровень дозы и длительность цикла сравнительной схемы такие же, как и указанная начальная доза и начальная длительность указанной схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования.118. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said tapering and/or increasing dosing duration regimen has lower toxicity than a single dosing regimen, a dosing regimen having a constant dosage level and cycle length, optionally said constant dose level and the cycle duration of the comparative regimen is the same as the specified starting dose and the initial duration of the specified regimen with decreasing dose and/or increasing dosing duration.

119. Способ по п.98, в котором частота НЯВЛ при применении указанной схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования составляет не более 50% от частоты НЯВЛ в указанной схеме с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла.119. The method according to claim 98, in which the frequency of adverse events when using the specified regimen with a reduced dose and/or with an increase in dosing duration is no more than 50% of the frequency of adverse events in the specified regimen with a constant dose level and cycle duration.

120. Способ по п.119, в котором частота СНЯ при применении указанной схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования составляет не более 50% от частоты СНЯ в указанной схеме с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла.120. The method according to claim 119, in which the frequency of SAEs when using the specified regimen with a reduced dose and/or with an increase in dosing duration is no more than 50% of the frequency of SAEs in the specified regimen with a constant dose level and cycle duration.

121. Способ по п.98, в котором частота ОДТ при применении указанной схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования составляет не более 50% от частоты ОДТ в указанной схеме с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла.121. The method according to claim 98, in which the frequency of ODT when using the specified regimen with a decrease in dose and/or with an increase in dosing duration is no more than 50% of the frequency of ODT in the specified regimen with a constant dose level and cycle duration.

122. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная схема с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования обладает большей эффективностью, чем схема дозирования, имеющая постоянный уровень дозировки и длительность цикла, при этом необязательно постоянный уровень дозы и длительность цикла сравнительной схемы такие же, как и указанная начальная доза и начальная длительность указанной схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования.122. The method according to any of the previous paragraphs, in which the specified regimen with a decreasing dose and/or with an increase in dosing duration is more effective than a dosing regimen having a constant dosage level and cycle duration, and not necessarily a constant dose level and cycle duration of the comparative regimen such the same as the specified initial dose and the initial duration of the specified regimen with decreasing dose and/or increasing dosing duration.

123. Способ по п.122, в котором доля субъектов, достигающих по меньшей мере PR при применении указанной схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, составляет по меньшей мере 150% от доли субъектов, достигающих по меньшей мере частичного ответа [PR] в указанной схеме с постоянным уровнем дозы и длительностью цикла.123. The method of claim 122, wherein the proportion of subjects achieving at least a PR with said dose-reducing and/or increasing dosing duration regimen is at least 150% of the proportion of subjects achieving at least a partial response [ PR] in the specified regimen with a constant dose level and cycle duration.

124. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный субъект проходит неврологическое обследование до лечения с применением указанного ADC.124. The method of any of the preceding claims, wherein said subject undergoes a neurological examination prior to treatment with said ADC.

125. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный субъект проходит неврологическое обследование после введения указанного ADC.125. The method of any of the preceding claims, wherein said subject undergoes a neurological examination after administration of said ADC.

126. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный субъект проходит неврологическое обследование после каждого введения указанного ADC.126. The method of any of the preceding claims, wherein said subject undergoes a neurological examination after each administration of said ADC.

127. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный субъект проходит неврологическое обследование, если он испытывает неврологическую токсичность после введения указанного ADC.127. The method of any of the preceding claims, wherein said subject undergoes a neurological examination if the subject experiences neurological toxicity after administration of said ADC.

128. Способ по любому из пп.124-127, в котором указанное неврологическое обследование включает тесты интенсивности, чувствительности рефлексов и/или глубоких сухожильных рефлексов.128. The method according to any one of claims 124-127, wherein said neurological examination includes tests of intensity, sensitivity of reflexes and/or deep tendon reflexes.

129. Способ по любому предыдущему пункту, в котором лечение с применением указанного ADC уменьшают, приостанавливают или окончательно прекращают, если указанный субъект имеет неврологическое нарушение или испытывает неврологическую токсичность.129. The method of any of the preceding claims, wherein treatment with said ADC is reduced, suspended, or permanently discontinued if said subject has a neurological impairment or experiences neurological toxicity.

130. Способ по любому предыдущему пункту, в котором лечение с применением указанного ADC уменьшают или приостанавливают, если указанный субъект испытывает неврологическую токсичность 1 степени тяжести.130. The method of any of the preceding claims, wherein treatment with said ADC is reduced or suspended if said subject experiences grade 1 neurological toxicity.

131. Способ по любому предыдущему пункту, в котором лечение с применением указанного ADC окончательно прекращают, если указанный субъект испытывает неврологическую токсичность 2 степени тяжести.131. The method of any of the preceding claims, wherein treatment with said ADC is permanently discontinued if said subject experiences grade 2 neurological toxicity.

132. Способ по любому из пп.129-131, в котором лечение с применением указанного ADC уменьшают путем уменьшения дозы ADC, которую вводят субъекту в каждом последующем цикле лечения, и/или путем увеличения длительности каждого последующего цикла лечения.132. The method of any one of claims 129 to 131, wherein the treatment with said ADC is reduced by reducing the dose of the ADC that is administered to the subject in each subsequent treatment cycle and/or by increasing the duration of each subsequent treatment cycle.

133. Способ отбора субъекта для лечения с помощью способа по любому из пп.1-129, причем указанный способ включает определение того, имеет ли указанный субъект или имел ли недавно неврологическое нарушение, при этом определяют, что указанный субъект не подходит для лечения с применением указанного ADC, если он имеет или недавно имел неврологическое нарушение.133. A method of selecting a subject for treatment using a method according to any one of claims 1 to 129, wherein said method includes determining whether said subject has or has recently had a neurological disorder, determining that said subject is not suitable for treatment using specified ADC if he has or has recently had a neurological impairment.

134. Способ отбора субъекта для лечения с помощью способа по любому из пп.1-132, причем указанный способ включает определение того, имеет ли указанный субъект или имел ли недавно инфекцию, вызванную патогеном, который может быть ассоциирован с неврологическим и/или связанным с иммунитетом заболеванием; при этом определяют, что указанный субъект не подходит для лечения с применением указанного ADC, если он имеет или недавно имел такую инфекцию и/или связанное с иммуните134. A method of selecting a subject for treatment using a method according to any one of claims 1 to 132, wherein said method includes determining whether said subject has or has recently had an infection caused by a pathogen that may be associated with a neurological and/or related immune disease; wherein it is determined that said subject is not suitable for treatment with said ADC if he has or has recently had such an infection and/or associated immune

- 45 046290 том заболевание.- 45 046290 volume of disease.

135. Способ по любому из пп.127-134, в котором указанное неврологическое нарушение или неврологическая токсичность представляет собой полирадикулопатию, острую воспалительную демиелинизирующую полирадикулонейропатию (AIDP), синдром Гийена-Барре (GBS), миастению гравис или неврологическое нарушение, которое связано или является ранним признаком полирадикулита, GBS или миастении гравис, например, восходящую потерю чувствительности и/или моторную слабость.135. The method according to any one of claims 127 to 134, wherein said neurological disorder or neurological toxicity is a polyradiculopathy, acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (AIDP), Guillain-Barré syndrome (GBS), myasthenia gravis, or a neurological disorder that is associated with or is early sign of polyradiculitis, GBS or myasthenia gravis, such as ascending sensory loss and/or motor weakness.

136. Способ по любому из пп.125-132, в котором указанное неврологическое нарушение или неврологическая токсичность представляет собой синдром Гийена-Барре (GBS).136. The method according to any one of claims 125-132, wherein said neurological impairment or neurological toxicity is Guillain-Barré syndrome (GBS).

137. Способ уменьшения токсичности и/или побочных эффектов, ассоциированных с введением CD19-ADC субъекту, причем указанный способ включает введение указанного CD19-ADC в соответствии со способом по любому предыдущему пункту.137. A method of reducing toxicity and/or side effects associated with the administration of a CD19-ADC to a subject, the method comprising administering said CD19-ADC in accordance with the method of any preceding claim.

138. Способ повышения эффективности лечения, ассоциированной с введением CD19-ADC субъекту, причем указанный способ включает введение указанного CD19-ADC в соответствии со способом по любому предыдущему пункту.138. A method of increasing the treatment efficacy associated with administering a CD19-ADC to a subject, the method comprising administering said CD19-ADC in accordance with the method of any of the preceding claims.

139. Способ отбора субъекта для лечения с помощью способа по любому из пп.1-138, причем указанный способ включает отбор для лечения субъектов, у которых CD19 экспрессируется в ткани, представляющей интерес.139. A method of selecting a subject for treatment using the method of any one of claims 1 to 138, the method comprising selecting for treatment subjects in which CD19 is expressed in the tissue of interest.

140. Способ по п.139, в котором субъектов отбирают, если по меньшей мере 5% клеток в образце ткани, представляющей интерес, экспрессируют CD19.140. The method of claim 139, wherein subjects are selected if at least 5% of the cells in the tissue sample of interest express CD19.

141. Способ по любому из пп.139 и 140, в котором указанная ткань, представляющая интерес, представляет собой лимфоидную ткань или опухолевую ткань.141. The method according to any one of claims 139 and 140, wherein said tissue of interest is lymphoid tissue or tumor tissue.

142. Способ по любому из пп.139-141, в котором указанный субъект испытал ОДТ в схеме с постоянной дозой и/или постоянной длительностью цикла дозирования CD19-ADC.142. The method of any one of claims 139 to 141, wherein said subject has experienced an ODT in a constant dose and/or constant cycle dosing regimen of the CD19-ADC.

143. Упакованный фармацевтический продукт, содержащий CD19-ADC по любому из пп.1-5, в комбинации с этикеткой или вкладышем, указывающим, что указанный CD19-ADC следует вводить в соответствии со способом по любому из пп.1-92.143. A packaged pharmaceutical product containing a CD19-ADC according to any one of claims 1 to 5, in combination with a label or package insert indicating that said CD19-ADC is to be administered in accordance with the method of any one of claims 1 to 92.

144. Набор, содержащий:144. Set containing:

первое лекарственное средство, содержащее CD19-ADC по любому из пп.1-6; и необязательно, вкладыш в упаковку или этикетку, содержащую инструкции по введению указанного CD19-ADC в соответствии со способом по любому из пп.1-136.a first medicinal product containing CD19-ADC according to any one of claims 1 to 6; and optionally, a package insert or label containing instructions for administering said CD19-ADC in accordance with the method of any one of claims 1 to 136.

145. CD19-ADC по любому из пп.1-6 для применения в способе по любому из пп.1-136.145. CD19-ADC according to any one of claims 1 to 6 for use in the method according to any of claims 1 to 136.

146. Фармацевтическая композиция, содержащая CD19-ADC по любому из пп.1-6, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, для применения в способе по любому из пп.1-136.146. A pharmaceutical composition comprising a CD19-ADC according to any one of claims 1 to 6, optionally in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, for use in the method according to any of claims 1 to 136.

147. Применение CD19-ADC по любому из пп.1-6 в получении лекарственного средства для применения в способе по любому из пп.1-136.147. Use of the CD19-ADC according to any one of claims 1 to 6 in the preparation of a medicinal product for use in the method according to any one of claims 1 to 136.

ЛейкозLeukemia

1. Способ лечения пролиферативного заболевания у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту CD19-ADC, при этом указанный CD19-ADC вводят субъекту в схеме фракционированного дозирования, и;1. A method of treating a proliferative disease in a subject, the method comprising administering to the subject a CD19-ADC, wherein said CD19-ADC is administered to the subject in a fractionated dosing regimen, and;

при этом указанный CD19-ADC содержит конъюгат формулы L-(DL)p, где DL представляет собой формулу I или II:wherein said CD19-ADC contains a conjugate of formula L-(DL)p, where DL is formula I or II:

в которых:in which:

L представляет собой антитело (Ab), которое представляет собой антитело, которое связывается сL is an antibody (Ab), which is an antibody that binds to

- 46 046290- 46 046290

CD19;CD19;

если между С2' и С3' присутствует двойная связь, R¹² выбран из группы, состоящей из:if there is a double bond between C2' and C3', R ¹² is selected from the group consisting of:

^(ia) C5-10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей: галоген, нитро, циано, простой эфир, карбокси, сложный эфир, C_1-7 алкил, C_3-7 гетероциклил и 6ис-окси-С_1-3 алкилен; ^(ia) a C5-10 aryl group, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C _1-7 alkyl, C _3-7 heterocyclyl and 6is- oxy-C _1-3 alkylene;

(ib) C_1-5 насыщенного алифатического алкила;(ib) C _1-5 saturated aliphatic alkyl;

(ic) C_3-6 насыщенного циклоалкила;(ic) C _3-6 saturated cycloalkyl;

(id) где каждый из R²¹, R²² и R²³ независимо выбран из H, C_1-3 насыщенного алкила, C_2-3 алкенила, C_2-3 алкинила и циклопропила, при этом общее число атомов углерода в группе R¹² составляет не более 5;(id) wherein each of R ²¹ , R ²² and R ²³ is independently selected from H, C _1-3 saturated alkyl, C _2-3 alkenyl, C _2-3 alkynyl and cyclopropyl, wherein the total number of carbon atoms in the R group ^{is 12} is no more than 5;

(ie) где один из R^25a и R^25b представляет собой H, а другой выбран из:(ie) where one of R ^25a and R ^25b is H and the other is selected from:

фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; иphenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; And

(if) где R²⁴ выбран из: H; C1-3 насыщенного алкила; C_2-3 алкенила; C_2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила;(if) where R ²⁴ is selected from: H; C1-3 saturated alkyl; C _2-3 alkenyl; C _2-3 alkynyl; cyclopropyl; phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl;

если между С2' и С3' присутствует одинарная связь, R¹² представляет собой где R^26a и R^26b независимо выбраны из H, F, C1-4 насыщенного алкила, C2-3 алкенила, причем алкильные и алкенильные группы необязательно замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, если один из R^26a и R^26b представляет собой H, другой выбран из нитрила и C1-4 алкилового сложного эфира;if a single bond is present between C2' and C3', R ¹² is where R ^26a and R ^26b are independently selected from H, F, C1-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, wherein the alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from C1-4 alkyl amido and C1-4 alkyl ester; or, if one of R ^26a and R ^26b is H, the other is selected from nitrile and a C1-4 alkyl ester;

R⁶ и R⁹ независимо выбраны из H, R, ОН, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', нитро, Me₃Sn и галогена;R ⁶ and R ⁹ are independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH ₂ , NHR, NRR', nitro, Me ₃ Sn and halogen;

где R и R' независимо выбраны из необязательно замещенных C_1-12 алкильных, С_3-20 гетероциклильных и С_5-20 арильных групп;wherein R and R' are independently selected from optionally substituted C _1-12 alkyl, C _3-20 heterocyclyl and C _5-20 aryl groups;

R⁷ выбран из H, R, ОН, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NHRR', нитро, Me₃Sn и галогена;R ⁷ is selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH ₂ , NHR, NHRR', nitro, Me ₃ Sn and halogen;

R представляет собой С_3-12 алкиленовую группу, цепь которой может прерываться одним или более гетероатомами, например, О, S, NRN² (где RN² представляет собой H или C_1-4 алкил), и/или ароматическими кольцами, например, бензолом или пиридином;R represents a C _3-12 alkylene group, the chain of which may be interrupted by one or more heteroatoms, for example, O, S, NRN ² (where RN ² represents H or C _1-4 alkyl), and/or aromatic rings, for example, benzene or pyridine;

Y и Y' выбраны из О, S или NH;Y and Y' are selected from O, S or NH;

R⁶', R⁷', R⁹' выбраны из тех же групп, как и R⁶, R⁷ и R⁹, соответственно;R ⁶ ', R ⁷ ', R ⁹ ' are selected from the same groups as R ⁶ , R ⁷ and R ⁹ , respectively;

Формула IFormula I

RL¹' представляет собой линкер для соединения с антителом (Ab);RL ¹ ' is a linker for connecting to an antibody (Ab);

R^11a выбран из ОН, ORA, где RA представляет собой C_1-4 алкил, и SO_zM, где z представляет собой 2 или 3, а М представляет собой одновалентный фармацевтически приемлемый катион;R ^11a is selected from OH, ORA, where RA is C _1-4 alkyl, and SO _z M, where z is 2 or 3 and M is a monovalent pharmaceutically acceptable cation;

R²⁰ и R²¹ либо вместе образуют двойную связь между атомами азота и углерода, с которыми они связаны, либо;R ²⁰ and R ²¹ either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, or;

R²⁰ выбран из H и R^c, где R^c представляет собой кэпирующую группу;R ²⁰ is selected from H and R ^c , where R ^c represents a capping group;

R²¹ выбран из ОН, ORA и SO_zM;R ²¹ selected from OH, ORA and SO _z M;

если между С2 и С3 присутствует двойная связь, R² выбран из группы, состоящей из:if there is a double bond between C2 and C3, ^R2 is selected from the group consisting of:

(ia) C_5-10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей: галоген, нитро, циано, простой эфир, карбокси, сложный эфир, C_1-7 алкил, C_3-7 гетероциклил и бис-окси-С_1-3 алкилен;(ia) a C _5-10 aryl group, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C _1-7 alkyl, C _3-7 heterocyclyl and bis -oxy-C _1-3 alkylene;

(ib) C_1-5 насыщенного алифатического алкила;(ib) C _1-5 saturated aliphatic alkyl;

(ic) C_3-6 насыщенного циклоалкила;(ic) C _3-6 saturated cycloalkyl;

- 47 046290- 47 046290

(id) где каждый из R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбран из H, C_1-3 насыщенного алкила, C_2-3 алкенила, C_2-3 алкинила и циклопропила, при этом общее число атомов углерода в группе R² составляет не более 5;(id) wherein each of R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ is independently selected from H, C _1-3 saturated alkyl, C _2-3 alkenyl, C _2-3 alkynyl and cyclopropyl, the total number of carbon atoms in the R ² group is no more than 5;

(ie) где один из R^15a и R^15b представляет собой H, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и(ie) where one of R ^15a and R ^15b represents H and the other is selected from: phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted by a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; And

где R¹⁴ выбран из: H; C_1-3 насыщенного алкила; С_2-3 алкенила; С_2-3 алкинила;where R ¹⁴ is selected from: H; C _1-3 saturated alkyl; C _2-3 alkenyl; C _2-3 alkynyl;

циклопропила; фенила, причем указанный фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила;cyclopropyl; phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with a group selected from halogen, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl;

если между С2 и С3 присутствует одинарная связь,if there is a single bond between C2 and C3,

A,R^16a A,R ^16a

R^16b R ^16b

R² представляет собой ’ где R^16a и R^16b независимо выбраны из H, F, C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, причем алкильные и алкенильные группы необязательно замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, если один из R^16a и R^16b представляет собой H, другой выбран из нитрила и C1-4 алкилового сложного эфира;R ² represents ' where R ^16a and R ^16b are independently selected from H, F, C1-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, wherein the alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from C1-4 alkylamido and C1-4 alkyl complex ether; or, if one of R ^16a and R ^16b is H, the other is selected from nitrile and a C1-4 alkyl ester;

Формула IIFormula II

R²² представляет собой формулу IIIa, формулу IIIb или формулу IIIc:R ²² is Formula IIIa, Formula IIIb or Formula IIIc:

(а) в которой А представляет собой С_5-7 арильную группу, и либо (i) Q¹ представляет собой одинарную связь, a Q² выбран из одинарной связи и -Z-(CH₂)n-, где Z выбран из одинарной связи, О, S и NH, a n составляет от 1 до 3; либо (ii) Q¹ представляет собой -СН=СН-, a Q² представляет собой одинарную связь;(a) wherein A is a C _5-7 aryl group, and either (i) Q ¹ is a single bond and Q ² is selected from a single bond and -Z-(CH ₂ )n-, wherein Z is selected from a single bond bonds, O, S and NH, an ranges from 1 to 3; or (ii) Q ¹ is -CH=CH- and Q ² is a single bond;

(b) С1 С2 сз в которой R^C1, RC² и RC³ независимо выбраны из H и незамещенного C_1-2 алкила;(b) C1 C2 c3 in which ^RC1 , RC ² and RC ³ are independently selected from H and unsubstituted C _1-2 alkyl;

(с) в которой Q выбран из O-RL²', S-RL²' и NRⁿ-R^L2', и RN выбран из H, метила и этила;(c) wherein Q is selected from O-RL ² ', S-RL ² ' and NR ⁿ -R ^L2 ', and RN is selected from H, methyl and ethyl;

X выбран из группы, включающей: O-RL²', S-RL²', CO₂-R^L2', CO-RL²', NH-C(=O)-R^L2', NHNH-RL²',X is selected from the group consisting of: O-RL ² ', S-RL ² ', CO ₂ -R ^L2 ', CO-RL ² ', NH-C(=O)-R ^L2 ', NHNH-RL ² ',

CONHNH-RL²',CONHNH-RL ² ',

i-r^L2' ' , гД2’ N—R ’ NRⁿR^L2', при этом RN выбран из группы, включающей H и C1-4 алкил;ir ^L2 '' , gD2' N—R ' NR ⁿ R ^L2 ', wherein RN is selected from the group consisting of H and C1-4 alkyl;

RL²' представляет собой линкер для соединения с антителом (Ab);RL ² ' is a linker for connection with an antibody (Ab);

R¹⁰ и R¹¹ либо вместе образуют двойную связь между атомами азота и углерода, с которыми они связаны, либо;R ¹⁰ and R ¹¹ either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, or;

R¹⁰ представляет собой H, a R¹¹ выбран из ОН, ORA и SO_zM;R ¹⁰ is H and R ¹¹ is selected from OH, ORA and SO _z M;

R³⁰ и R³¹ либо вместе образуют двойную связь между атомами азота и углерода, с которыми они связаны, либо;R ³⁰ and R ³¹ either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, or;

- 48 046290- 48 046290

R³⁰ представляет собой H, a R³¹ выбран из ОН, ORA и SO_zM.R ³⁰ is H and R ³¹ is selected from OH, ORA and SO _z M.

2. Способ по п.1, в котором указанный CD19-ADC имеет химическую структуру:2. The method according to claim 1, wherein said CD19-ADC has the chemical structure:

где Ab представляет собой антитело к CD19, a DAR составляет от 1 до 8.where Ab is an anti-CD19 antibody and DAR is from 1 to 8.

3. Способ по любому из пп.1-2, в котором Ab содержит домен VH, имеющий последовательность SEQ ID NO: 2, и домен VL, имеющий последовательность SEQ ID NO: 8.3. The method according to any one of claims 1 to 2, wherein the Ab contains a VH domain having the sequence SEQ ID NO: 2, and a VL domain having the sequence SEQ ID NO: 8.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором Ab содержит тяжелую цепь, имеющую последовательности SEQ ID NO: 13, и легкую цепь, имеющую последовательности SEQ ID NO: 14.4. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the Ab comprises a heavy chain having the sequences of SEQ ID NO: 13 and a light chain having the sequences of SEQ ID NO: 14.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором указанный CD19-ADC представляет собой ADCx 19.5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein said CD19-ADC is ADCx 19.

6. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанную общую дозу CD19-ADC, вводимую в течение цикла лечения, вводят в виде серии из двух или более частичных доз в течение цикла ле чения.6. The method of any of the preceding claims, wherein said total dose of CD19-ADC administered during the treatment cycle is administered as a series of two or more partial doses during the treatment cycle.

7. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанные частичные дозы CD19 ADC вво дят с интервалами, равномерно распределенными на всем протяжении цикла лечения.7. A method as claimed in any of the preceding claims, wherein said partial doses of the CD19 ADC are administered at intervals evenly spaced throughout the treatment cycle.

8. Способ по любому предыдущему пункту, в котором частичную дозу CD19-ADC вводят субъекту один раз в неделю.8. The method of any of the preceding claims, wherein a partial dose of CD19-ADC is administered to the subject once a week.

9. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная длительность цикла лечения составляет 3 недели.9. The method according to any previous paragraph, in which the specified duration of the treatment cycle is 3 weeks.

10. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная длительность цикла лечения составляет 6 недель.10. The method according to any previous paragraph, in which the specified duration of the treatment cycle is 6 weeks.

11. Способ по любому предыдущему пункту, в котором частичную дозу CD19-ADC вводят один раз в неделю в 3-недельном цикле лечения.11. The method of any of the preceding claims, wherein a partial dose of CD19-ADC is administered once a week in a 3-week treatment cycle.

12. Способ по любому предыдущему пункту, в котором частичную дозу CD19-ADC вводят в 1, 8 и 15 дни 3-недельного цикла лечения.12. The method of any of the preceding claims, wherein a partial dose of CD19-ADC is administered on days 1, 8, and 15 of a 3-week treatment cycle.

13. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 10 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.13. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 10 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

14. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 20 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.14. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 20 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

15. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 30 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.15. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 30 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

16. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 40 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.16. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 40 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

17. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 50 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.17. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 50 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

18. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 60 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.18. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 60 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

19. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 70 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.19. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 70 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

20. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 80 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.20. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 80 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

21. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 90 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.21. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 90 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

22. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 100 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.22. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 100 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

23. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 120 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.23. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 120 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

24. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от приблизительно 140 до 160 мкг/кг, такую как приблизительно 150 мкг/кг CD19-ADC, вводят в течение указанного цикла лечения.24. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of about 140 to 160 μg/kg, such as about 150 μg/kg CD19-ADC, is administered during said treatment cycle.

25. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 200 мкг/кг25. The method of any of the preceding paragraphs, wherein the total dose is approximately 200 μg/kg

- 49 046290- 49 046290

CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.CD19-ADC is administered during the indicated treatment cycle.

26. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 250 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.26. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 250 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

27. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 300 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.27. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 300 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

28. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 350 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.28. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 350 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

29. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 400 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.29. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 400 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

30. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 450 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.30. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 450 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

31. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 500 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.31. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 500 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

32. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 550 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.32. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 550 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

33. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу приблизительно 600 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.33. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of approximately 600 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

34. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 1 до 10 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.34. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 1 to 10 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

35. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 11 до 20 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.35. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 11 to 20 μg/kg CD19-ADC is administered over said treatment cycle.

36. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 21 до 30 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.36. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 21 to 30 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

37. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 31 до 40 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.37. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 31 to 40 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

38. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 41 до 50 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.38. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 41 to 50 μg/kg CD19-ADC is administered over said treatment cycle.

39. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 51 до 60 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.39. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 51 to 60 μg/kg CD19-ADC is administered over said treatment cycle.

40. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 61 до 70 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.40. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 61 to 70 μg/kg of CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

41. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 71 до 80 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.41. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 71 to 80 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

42. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 81 до 90 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.42. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 81 to 90 μg/kg CD19-ADC is administered over said treatment cycle.

43. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 91 до 100 мкг/кг CD19-ADC вводят в течение указанного цикла лечения.43. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 91 to 100 μg/kg CD19-ADC is administered during said treatment cycle.

44. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 101 до 120 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.44. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 101 to 120 μg/kg CD19ADC is administered during said treatment cycle.

45. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 121 до 140 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.45. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 121 to 140 μg/kg CD19ADC is administered during said treatment cycle.

46. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 141 до 160 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.46. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 141 to 160 μg/kg CD19ADC is administered during said treatment cycle.

47. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 161 до 180 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.47. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 161 to 180 μg/kg CD19ADC is administered during said treatment cycle.

48. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 181 до 200 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.48. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 181 to 200 μg/kg of CD19ADC is administered during said treatment cycle.

49. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 201 до 220 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.49. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 201 to 220 μg/kg CD19ADC is administered during said treatment cycle.

50. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 221 до 240 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.50. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 221 to 240 μg/kg CD19ADC is administered during said treatment cycle.

51. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 241 до 260 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.51. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 241 to 260 μg/kg CD19ADC is administered during said treatment cycle.

52. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 261 до 280 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.52. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 261 to 280 μg/kg of CD19ADC is administered during said treatment cycle.

53. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 281 до 300 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.53. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 281 to 300 μg/kg CD19ADC is administered during said treatment cycle.

54. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 301 до 320 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.54. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 301 to 320 μg/kg CD19ADC is administered during said treatment cycle.

55. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 321 до 340 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.55. The method of any of the preceding claims, wherein a total dose of 321 to 340 μg/kg CD19ADC is administered during said treatment cycle.

56. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 341 до 360 мкг/кг CD19-56. The method according to any previous paragraph, in which the total dose is from 341 to 360 μg/kg CD19-

- 50 046290- 50 046290

ADC вводят в течение указанного цикла лечения.The ADC is administered during the indicated treatment cycle.

57. Способ по любому предыдущему пункту, в ADC вводят в течение указанного цикла лечения.57. The method of any of the preceding paragraphs, the ADC is administered during the specified treatment cycle.

58. Способ по любому предыдущему пункту, в ADC вводят в течение указанного цикла лечения.58. The method of any of the preceding paragraphs, the ADC is administered during the specified treatment cycle.

59. Способ по любому предыдущему пункту, в ADC вводят в течение указанного цикла лечения.59. The method of any of the preceding paragraphs, the ADC is administered during the specified treatment cycle.

60. Способ по любому предыдущему пункту, в ADC вводят в течение указанного цикла лечения.60. The method of any of the preceding paragraphs, the ADC is administered during the specified treatment cycle.

61. Способ по любому предыдущему пункту, в ADC вводят в течение указанного цикла лечения.61. The method of any of the preceding paragraphs, the ADC is administered during the specified treatment cycle.

62. Способ по любому предыдущему пункту, в ADC вводят в течение указанного цикла лечения.62. The method of any of the preceding paragraphs, the ADC is administered during the specified treatment cycle.

63. Способ по любому предыдущему пункту, в ADC вводят в течение указанного цикла лечения.63. The method of any of the preceding paragraphs, the ADC is administered during the specified treatment cycle.

64. Способ по любому предыдущему пункту, в ADC вводят в течение указанного цикла лечения.64. The method of any of the preceding paragraphs, the ADC is administered during the specified treatment cycle.

65. Способ по любому предыдущему пункту, в ADC вводят в течение указанного цикла лечения.65. The method of any of the preceding paragraphs, the ADC is administered during the specified treatment cycle.

66. Способ по любому предыдущему пункту, в ADC вводят в течение указанного цикла лечения.66. The method of any of the preceding paragraphs, the ADC is administered during the specified treatment cycle.

67. Способ по любому предыдущему пункту, в ADC вводят в течение указанного цикла лечения.67. The method of any of the preceding paragraphs, the ADC is administered during the specified treatment cycle.

68. Способ по любому предыдущему пункту, в котором общую дозу от 361 котором общую дозу от 381 котором общую дозу от 401 котором общую дозу от 421 котором общую дозу от 441 котором общую дозу от 461 котором общую дозу от 481 котором общую дозу от 501 котором общую дозу от 521 котором общую дозу от 541 котором общую дозу от 561 котором общую дозу от 581 до 380 мкг/кг CD19до 400 мкг/кг CD19до 420 мкг/кг CD19до 440 мкг/кг CD19до 460 мкг/кг CD19до 480 мкг/кг CD19до 500 мкг/кг CD19до 520 мкг/кг CD19до 540 мкг/кг CD19до 560 мкг/кг CD19до 580 мкг/кг CD19до 600 мкг/кг CD19ADC вводят в течение указанного цикла лечения.68. The method according to any of the preceding paragraphs, in which the total dose from 361 in which the total dose from 381 in which the total dose from 401 in which the total dose from 421 in which the total dose from 441 in which the total dose from 461 which the total dose from 481 in which the total dose from 501 which total dose from 521 in which total dose from 541 in which total dose from 561 in which total dose from 581 to 380 mcg/kg CD19 to 400 mcg/kg CD19 to 420 mcg/kg CD19 to 440 mcg/kg CD19 to 460 mcg/kg CD19 to 480 mcg/kg CD19 to 500 mcg/kg CD19 to 520 mcg/kg CD19 to 540 mcg/kg CD19 to 560 mcg/kg CD19 to 580 mcg/kg CD19 to 600 mcg/kg CD19ADC administered during the indicated treatment cycle.

69. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 10 мкг/кг.69. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 10 μg/kg.

70. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 20 мкг/кг.70. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 20 μg/kg.

71. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 30 мкг/кг.71. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 30 μg/kg.

72. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 40 мкг/кг.72. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 40 μg/kg.

73. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 50 мкг/кг.73. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 50 μg/kg.

74. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 60 мкг/кг.74. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 60 μg/kg.

75. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 70 мкг/кг.75. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 70 μg/kg.

76. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 80 мкг/кг.76. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 80 μg/kg.

77. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 90 мкг/кг.77. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 90 μg/kg.

78. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 100 мкг/кг.78. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 100 μg/kg.

79. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 110 мкг/кг.79. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 110 μg/kg.

80. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 120 мкг/кг.80. The method of any of the preceding claims, wherein said partial dose is approximately 120 μg/kg.

81. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 130 мкг/кг.81. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 130 μg/kg.

82. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 140 мкг/кг.82. The method of any of the preceding claims, wherein said partial dose is approximately 140 μg/kg.

83. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 150 мкг/кг.83. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 150 μg/kg.

84. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 160 мкг/кг.84. The method of any of the preceding claims, wherein said partial dose is approximately 160 μg/kg.

85. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 170 мкг/кг.85. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 170 μg/kg.

86. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 180 мкг/кг.86. The method of any of the preceding claims, wherein said partial dose is approximately 180 μg/kg.

87. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет при87. The method according to any previous paragraph, in which the specified partial dose is at

- 51 046290 близительно 190 мкг/кг.- 51 046290 approximately 190 mcg/kg.

88. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет приблизительно 200 мкг/кг.88. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is approximately 200 μg/kg.

89. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 1 до 10 мкг/кг.89. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 1 to 10 μg/kg.

90. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 11 до 20 мкг/кг.90. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 11 to 20 μg/kg.

91. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 21 до 30 мкг/кг.91. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 21 to 30 μg/kg.

92. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 31 до 40 мкг/кг.92. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 31 to 40 μg/kg.

93. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 41 до 50 мкг/кг.93. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 41 to 50 μg/kg.

94. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 51 до 60 мкг/кг.94. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 51 to 60 μg/kg.

95. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 61 до 70 мкг/кг.95. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 61 to 70 μg/kg.

95а. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от приблизительно 40 до 60 мкг/кг, например, от приблизительно 45 до 55 мкг/кг.95a. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from about 40 to 60 μg/kg, for example from about 45 to 55 μg/kg.

96. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 71 до 80 мкг/кг.96. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 71 to 80 μg/kg.

97. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 81 до 90 мкг/кг.97. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 81 to 90 μg/kg.

98. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 91 до 100 мкг/кг.98. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 91 to 100 μg/kg.

99. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 101 до 110 мкг/кг.99. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 101 to 110 μg/kg.

100. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 111 до 120 мкг/кг.100. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 111 to 120 μg/kg.

101. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 121 до 130 мкг/кг.101. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 121 to 130 μg/kg.

102. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 131 до 140 мкг/кг.102. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 131 to 140 μg/kg.

103. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 141 до 150 мкг/кг.103. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 141 to 150 μg/kg.

104. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 151 до 160 мкг/кг.104. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 151 to 160 μg/kg.

105. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 161 до 170 мкг/кг.105. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 161 to 170 μg/kg.

106. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 171 до 180 мкг/кг.106. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 171 to 180 μg/kg.

107. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 181 до 190 мкг/кг.107. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 181 to 190 μg/kg.

108. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная частичная доза составляет от 191 до 200 мкг/кг.108. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said partial dose is from 191 to 200 μg/kg.

109. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное количество CD19-ADC в каждой частичной дозе является одинаковым.109. The method of any of the preceding claims, wherein said amount of CD19-ADC in each partial dose is the same.

110. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное пролиферативное заболевание характеризуется присутствием новообразования, содержащего CD19+ клетки.110. The method according to any preceding claim, wherein said proliferative disease is characterized by the presence of a neoplasm containing CD19+ cells.

111. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное пролиферативное заболевание диагностировано у указанного субъекта до начала лечения указанным CD19-ADC.111. The method of any of the preceding claims, wherein said proliferative disease is diagnosed in said subject prior to initiation of treatment with said CD19-ADC.

112. Способ по п.111, в котором указанное заболевание представляет собой CD 19⁺ ОЛЛ.112. The method of claim 111, wherein said disease is CD ¹⁹⁺ ALL.

113. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный способ включает этап отбора субъекта для лечения на основании экспрессии CD19.113. The method of any of the preceding claims, wherein said method includes the step of selecting a subject for treatment based on CD19 expression.

114. Способ по п.113, в котором субъекта отбирают, если по меньшей мере 5% клеток новообразования экспрессируют CD19.114. The method of claim 113, wherein the subject is selected if at least 5% of the neoplastic cells express CD19.

115. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное пролиферативное заболевание представляет собой неходжкинскую лимфому, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому (FL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), хроническую лимфоцитарную лимфому (ХЛЛ), микроглобулинемию Вальденстрема, лимфому Беркитта и Вклеточную лимфому из клеток краевой зоны (MZBL), и лейкозы, такие как лейкоз ворсистых клеток (HCL), вариант лейкоза ворсистых клеток (HCL-v) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как115. The method of any of the preceding claims, wherein said proliferative disease is non-Hodgkin's lymphoma, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL) , Waldenström's microglobulinemia, Burkitt's lymphoma and marginal zone cell lymphoma (MZBL), and leukemias such as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v) and acute lymphoblastic leukemia (ALL) such as

- 52 046290 положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph⁺ ОЛЛ) или отрицательный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ (Ph- ОЛЛ).- 52 046290 Philadelphia chromosome positive ALL (Ph ⁺ ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph- ALL).

116. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное пролиферативное заболевание представляет собой CD19' ОЛЛ.116. The method of any of the preceding claims, wherein said proliferative disease is CD19' ALL.

117. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанное пролиферативное заболевание является резистентным, рецидивирующим или рефрактерным.117. The method according to any of the preceding paragraphs, wherein said proliferative disease is resistant, relapsing or refractory.

118. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный субъект представляет собой человека.118. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said subject is a human being.

119. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный CD19-ADC вводят внутривенно.119. The method of any of the preceding paragraphs, wherein said CD19-ADC is administered intravenously.

120. Способ по любому предыдущему пункту, также включающий введение химиотерапевтического агента в комбинации с указанным CD19-ADC.120. The method of any of the preceding claims, further comprising administering a chemotherapeutic agent in combination with said CD19-ADC.

121. Способ по п.120, в котором указанный химиотерапевтический агент вводят указанному субъекту до, одновременно или после указанного CD19-ADC.121. The method of claim 120, wherein said chemotherapeutic agent is administered to said subject before, simultaneously with, or after said CD19-ADC.

122. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанный CD19-ADC вводят в комбинации со стероидом.122. The method of any of the preceding claims, wherein said CD19-ADC is administered in combination with a steroid.

123. Способ по п.122, в котором первую дозу стероида вводят в тот же день, как и указанный ADC.123. The method of claim 122, wherein the first dose of the steroid is administered on the same day as said ADC.

124. Способ по п.123, в котором первую дозу стероида вводят по меньшей мере за 2 ч до указанного ADC.124. The method of claim 123, wherein the first dose of the steroid is administered at least 2 hours before said ADC.

125. Способ по любому из п.123 или п.124, в котором вторую дозу стероида вводят на следующий день после указанного ADC.125. The method of any one of claim 123 or claim 124, wherein the second dose of the steroid is administered the day after said ADC.

126. Способ по п.122, в котором первую дозу стероида вводят за день до указанного ADC.126. The method of claim 122, wherein the first dose of the steroid is administered the day before said ADC.

127. Способ по п.126, в котором вторую дозу стероида вводят в тот же день, как и указанный ADC.127. The method of claim 126, wherein the second dose of the steroid is administered on the same day as said ADC.

128. Способ по п. 127, в котором вторую дозу стероида вводят по меньшей мере за 2 ч до указанного ADC.128. The method of claim 127, wherein the second dose of the steroid is administered at least 2 hours before said ADC.

129. Способ по любому из пп.127 или 128, в котором третью дозу стероида вводят на следующий день после указанного ADC.129. The method of any one of claims 127 or 128, wherein the third dose of the steroid is administered the day after said ADC.

130. Способ по любому из пп.122-129, в котором указанный стероид или дозы стероида вводят только в сочетании с первым введением ADC в каждом цикле лечения.130. The method of any one of claims 122 to 129, wherein said steroid or doses of steroid are administered only in combination with the first administration of an ADC in each treatment cycle.

131. Способ по любому из пп.122-130, в котором указанный стероид вводят перорально.131. The method according to any one of claims 122-130, in which the specified steroid is administered orally.

132. Способ по любому из пп.122-131, в котором каждая доза стероида составляет 8 мг.132. The method according to any one of claims 122-131, wherein each dose of steroid is 8 mg.

133. Способ по любому из пп.122-132, в котором каждая доза стероида составляет 16 мг.133. The method according to any one of claims 122-132, wherein each dose of steroid is 16 mg.

134. Способ по любому из пп.122-133, в котором каждую дозу стероида вводят в виде двух равных частичных доз.134. The method according to any one of claims 122-133, wherein each dose of the steroid is administered in two equal partial doses.

135. Способ по любому из пп.122-134, в котором каждая частичная доза составляет 4 мг.135. The method according to any one of claims 122-134, in which each partial dose is 4 mg.

136. Способ по любому из пп.122-135, в котором каждая частичная доза составляет 8 мг.136. The method according to any one of claims 122-135, in which each partial dose is 8 mg.

137. Способ по любому из пп.122-136, в котором указанный стероид представляет собой дексаметазон.137. The method according to any one of claims 122-136, wherein said steroid is dexamethasone.

138. Способ по п.122, в котором 4 мг дексаметазона вводят перорально два раза в сутки: (i) за день до введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения, (ii) в день введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения, и (iii) на следующий день после введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения.138. The method of claim 122, wherein 4 mg of dexamethasone is administered orally twice daily: (i) the day before administration of the ADC at week 1, on day 1 of the treatment cycle, (ii) on the day of administration of the ADC at week 1, at day 1 of the treatment cycle, and (iii) the day after administration of the ADC at week 1, on day 1 of the treatment cycle.

139. Способ по п.122, в котором 4 мг дексаметазона вводят перорально два раза в сутки: (i) в день введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения, и (ii) на следующий день после введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения.139. The method of claim 122, wherein 4 mg of dexamethasone is administered orally twice daily: (i) on the day of administration of the Week 1 ADC, day 1 of the treatment cycle, and (ii) the day after the Week 1 ADC administration , on day 1 of the treatment cycle.

140. Способ по любому из пп.138 и 139, в котором дексаметазон вводят в день введения указанного ADC по меньшей мере за два часа до указанного ADC.140. The method according to any one of claims 138 and 139, wherein dexamethasone is administered on the day of administration of said ADC at least two hours before said ADC.

141. Способ по любому из пп.138-140, в котором дексаметазон вводят только в сочетании с первым введением ADC в каждом цикле лечения.141. The method according to any one of claims 138-140, wherein dexamethasone is administered only in combination with the first administration of an ADC in each treatment cycle.

142. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная схема фракционированного дозирования имеет более низкую токсичность, чем схема однократного дозирования, имеющая такую же введенную общую дозу и длительность цикла лечения.142. The method of any of the preceding claims, wherein said fractionated dosing regimen has lower toxicity than a single dosing regimen having the same total dose administered and treatment cycle length.

143. Способ по п.142, в котором частота НЯВЛ при применении указанной схемы фракционированного дозирования составляет не более 50% от частоты НЯВЛ в указанной схеме однократного дозирования.143. The method according to claim 142, in which the frequency of adverse events when using the specified fractionated dosing regimen is no more than 50% of the frequency of adverse events in the specified single dosing regimen.

144. Способ по п.142, в котором частота СНЯ при применении указанной схемы фракционированного дозирования составляет не более 50% от частоты СНЯ в указанной схеме однократного дозирования.144. The method according to claim 142, in which the frequency of SAEs when using the specified fractionated dosing regimen is no more than 50% of the frequency of SAEs in the specified single dosing regimen.

145. Способ по п.142, в котором частота ОДТ при применении указанной схемы фракционированного дозирования составляет не более 50% от частоты ОДТ в указанной схеме однократного дозирования.145. The method according to claim 142, in which the frequency of ODT when using the specified fractionated dosing regimen is no more than 50% of the frequency of ODT in the specified single dosing regimen.

146. Способ по любому предыдущему пункту, в котором указанная схема фракционированного дозирования обладает большей эффективностью, чем схема однократного дозирования, имеющая такую же146. The method according to any previous paragraph, in which the specified fractionated dosing regimen is more effective than a single dosing regimen having the same

- 53 046290 введенную общую дозу и длительность цикла лечения.- 53 046290 total dose administered and duration of the treatment cycle.

147. Способ по п.146, в котором доля субъектов, достигающих по меньшей мере PR при применении указанной схемы фракционированного дозирования, составляет по меньшей мере 150% от доли субъектов, достигающих по меньшей мере частичного ответа [PR] в указанной схеме однократного дозирования.147. The method of claim 146, wherein the proportion of subjects achieving at least a PR with said fractionated dosing regimen is at least 150% of the proportion of subjects achieving at least a partial response [PR] with said single dosing regimen.

148. Способ уменьшения токсичности и/или побочных эффектов, ассоциированных с введением CD19-ADC субъекту, причем указанный способ включает введение указанного CD19-ADC в соответствии со способом по любому предыдущему пункту.148. A method of reducing toxicity and/or side effects associated with the administration of a CD19-ADC to a subject, the method comprising administering said CD19-ADC in accordance with the method of any preceding claim.

149. Способ повышения эффективности лечения, ассоциированной с введением CD19-ADC субъекту, включающий введение указанного CD19-ADC в соответствии со способом по любому предыдущему пункту.149. A method of increasing the treatment efficacy associated with administering a CD19-ADC to a subject, comprising administering said CD19-ADC in accordance with the method of any of the preceding claims.

150. Способ отбора субъекта для лечения с помощью способа по любому из пп.1-141, причем указанный способ включает отбор для лечения субъектов, у которых CD19 экспрессируется в ткани, представляющей интерес.150. A method of selecting a subject for treatment using the method of any one of claims 1 to 141, the method comprising selecting for treatment subjects in which CD19 is expressed in the tissue of interest.

151. Способ по п.150, в котором субъектов отбирают, если по меньшей мере 5% клеток в образце ткани, представляющей интерес, экспрессируют CD19.151. The method of claim 150, wherein subjects are selected if at least 5% of the cells in the tissue sample of interest express CD19.

152. Способ по любому из пп.150 и 151, в котором указанная ткань, представляющая интерес, представляет собой лимфоидную ткань или опухолевую ткань.152. The method according to any one of claims 150 and 151, wherein said tissue of interest is lymphoid tissue or tumor tissue.

153. Способ по любому из пп.150-152, в котором указанный субъект испытал ОДТ в схеме однократного дозирования CD19-ADC.153. The method of any one of claims 150-152, wherein said subject has experienced an ODT in a single-dose CD19-ADC regimen.

154. Упакованный фармацевтический продукт, содержащий CD19-ADC по любому из пп.1-5, в комбинации с этикеткой или вкладышем, указывающим, что указанный CD19-ADC следует вводить в соответствии со способом по любому из пп.1-151.154. A packaged pharmaceutical product containing a CD19-ADC according to any one of claims 1 to 5, in combination with a label or package insert indicating that said CD19-ADC is to be administered in accordance with the method of any one of claims 1 to 151.

155. Набор, содержащий:155. Set containing:

первое лекарственное средство, содержащее CD19-ADC по любому из пп.1-5; и необязательно, вкладыш в упаковку или этикетку, содержащую инструкции по введению указанного CD19-ADC в соответствии со способом по любому из пп.1-151.a first medicinal product containing CD19-ADC according to any one of claims 1 to 5; and optionally, a package insert or label containing instructions for administering said CD19-ADC in accordance with the method of any one of claims 1 to 151.

156. CD19-ADC по любому из пп.1-5 для применения в способе по любому из пп.1-151.156. CD19-ADC according to any one of claims 1 to 5 for use in the method according to any of claims 1 to 151.

157. Фармацевтическая композиция, содержащая CD19-ADC по любому из пп.1-5, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, для применения в способе по любому из пп.1-151.157. A pharmaceutical composition comprising a CD19-ADC according to any one of claims 1 to 5, optionally in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, for use in the method according to any of claims 1 to 151.

158. Применение CD19-ADC по любому из пп.1-5 в получении лекарственного средства для применения в способе по любому из пп.1-151.158. Use of the CD19-ADC according to any one of claims 1 to 5 in the preparation of a medicinal product for use in the method according to any one of claims 1 to 151.

ПримерыExamples

Пример 1: фармакокинетика ADCx19 у пациентов с ОЛЛExample 1: Pharmacokinetics of ADCx19 in Patients with ALL

По меньшей мере одну дозу ADCx19 вводили 48 пациентам с рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой, происходящей из В-клеточной линии (В-НХЛ), (4 при 15 мкг/кг, 4 при 30 мкг/кг, 4 при 60 мкг/кг, 5 при 90 мкг/кг, 12 при 120 мкг/кг, 3 при 150 мкг/кг и 17 при 200 мкг/кг). Когорты при 120 мкг/кг и 200 мкг/кг расширяли для дальнейшего изучения ранних признаков эффективности, наблюдаемых при этих уровнях дозы.At least one dose of ADCx19 was administered to 48 patients with relapsed or refractory B-cell lineage-derived non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) (4 at 15 mcg/kg, 4 at 30 mcg/kg, 4 at 60 mcg/kg, 5 at 90 µg/kg, 12 at 120 µg/kg, 3 at 150 µg/kg and 17 at 200 µg/kg). The cohorts at 120 μg/kg and 200 μg/kg were expanded to further examine the early signs of efficacy observed at these dose levels.

Новые данные по безопасности, фармакокинетике и эффективности указывают на то, что повторное дозирование каждые три недели плохо переносится или не является необходимым при дозах 120 мкг/кг и выше. Двенадцать пациентов получали лечение при 120 мкг/кг (10 DLBCL, 1 FL и 1 MCL), 4 пациента достигли полной ремиссии (CR) и 2 достигли частичной ремиссии (PR). 6 пациентов с ответами получили 3-7 инфузий ADCx19, причем 4 из этих пациентов имели по меньшей мере одну отсрочку дозы из-за нежелательных эффектов (усталость (2), отек (3), мышечная боль (2), сыпь (1), повышение ГГТ и щелочной фосфатазы (1)). У двух пациентов лечение было прекращено из-за нежелательных явлений в этой когорте (оба достигли CR).New safety, pharmacokinetic, and efficacy data indicate that repeat dosing every three weeks is poorly tolerated or unnecessary at doses of 120 mcg/kg and above. Twelve patients were treated at 120 mcg/kg (10 DLBCL, 1 FL and 1 MCL), 4 patients achieved complete remission (CR) and 2 achieved partial remission (PR). The 6 patients with responses received 3-7 infusions of ADCx19, with 4 of these patients having at least one dose delay due to adverse effects (fatigue (2), swelling (3), muscle pain (2), rash (1), increased GGT and alkaline phosphatase (1)). Two patients had treatment discontinued due to adverse events in this cohort (both achieved CR).

При 150 мкг/кг три первоначальных пациента получили 2 или 3 цикла ADCTx19, прежде чем потребовалась отсрочка дозы из-за побочных эффектов, что в конечном итоге привело к исключению из исследования из-за медленного разрешения разных видов токсичности.At 150 μg/kg, three initial patients received 2 or 3 cycles of ADCTx19 before requiring dose delays due to side effects, which ultimately led to withdrawal from the study due to slow resolution of various toxicities.

Первые шесть оцениваемых пациентов, которых лечили в когорте 200 мкг/кг с введением дозы каждые три недели, достигли CR (5) или PR (1) при первом сканировании для уточнения стадии заболевания в конце 2 цикла (после второй дозы). Однако все пациенты имели некоторые признаки токсичности в конце 2 цикла (4 пациента) или 3 цикла (1 пациент). Фармакокинетические профили для первых двух циклов для 3 первоначальных пациентов, получивших лечение в когорте 200 мкг/кг, указывали на то, что AUC и С_макс. при уровне дозы 200 мкг/кг значительно выше, чем наблюдаемые при более низких дозах. Остаточные уровни в конце 1 цикла, по-видимому, находятся в диапазоне 500-1000 нг/мл.The first six evaluable patients treated in the 200 mcg/kg dosing cohort every three weeks achieved a CR (5) or PR (1) at the first staging scan at the end of cycle 2 (after the second dose). However, all patients had some evidence of toxicity at the end of cycle 2 (4 patients) or cycle 3 (1 patient). Pharmacokinetic profiles for the first two cycles for the 3 initial patients treated in the 200 mcg/kg cohort indicated that AUC and _Cmax . at the 200 μg/kg dose level are significantly higher than those observed at lower doses. Residual levels at the end of 1 cycle appear to be in the range of 500-1000 ng/ml.

Ввиду нового профиля безопасности предлагается модифицировать схемы дозирования для будущих субъектов при дозах 120 мкг/кг или выше так, чтобы они представляли собой схемы с уменьшением дозы и/или с увеличением длительности дозирования, описанные в настоящей заявке. В частности, будутIn view of the new safety profile, it is proposed that dosing regimens for future subjects at doses of 120 mcg/kg or higher be modified to be the tapering and/or increasing dosing duration regimens described herein. In particular, there will be

- 54 046290 применяться следующие схемы с уменьшением дозы и с увеличением длительности дозирования:- 54 046290 apply the following schemes with a reduction in dose and an increase in dosing duration:

A. 120 мкг/кг: дозирование каждые 3 недели в течение 2 циклов. Пациенты, имеющие по меньшей мере SD после второго цикла, продолжают лечение при уменьшенной дозе 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после инфузии 2 цикла.A. 120 mcg/kg: dosing every 3 weeks for 2 cycles. Patients who have at least SD after the second cycle continue treatment at a reduced dose of 60 mcg/kg every 6 weeks, starting 6 weeks after the 2nd cycle infusion.

B. 150 мкг/кг: дозирование каждые 3 недели в течение 2 циклов. Пациенты, имеющие по меньшей мере SD после второго цикла, продолжают лечение при уменьшенной дозе 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после инфузии 2 цикла.B. 150 mcg/kg: dosing every 3 weeks for 2 cycles. Patients who have at least SD after the second cycle continue treatment at a reduced dose of 60 mcg/kg every 6 weeks, starting 6 weeks after the 2nd cycle infusion.

C. 200 мкг/кг: дозирование каждые 6 недель в течение 2 циклов. Пациенты, имеющие по меньшей мере SD через 6 недель после 2 цикла, продолжают лечение при уменьшенной дозе 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после инфузии 2 цикла.C. 200 mcg/kg: dosing every 6 weeks for 2 cycles. Patients with at least SD at 6 weeks after cycle 2 continue treatment at a reduced dose of 60 mcg/kg every 6 weeks starting 6 weeks after cycle 2 infusion.

D. 200 мкг/кг: дозирование каждые 6 недель. Пациенты, имеющие по меньшей мере SD через 6 недель после 1 цикла, продолжают лечение при уменьшенной дозе 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после инфузии 1 цикла.D. 200 mcg/kg: dosing every 6 weeks. Patients with at least SD at 6 weeks after 1 cycle continue treatment at a reduced dose of 60 mcg/kg every 6 weeks starting 6 weeks after the 1 cycle infusion.

E. 150 мкг/кг: дозирование каждые 3 недели в течение 2 циклов. Пациенты, имеющие по меньшей мере SD после второго цикла, продолжают лечение при уменьшенной дозе 75 мкг/кг каждые 3 недели, начиная через 3 недели после инфузии 2 цикла.E. 150 mcg/kg: dosing every 3 weeks for 2 cycles. Patients who have at least SD after the second cycle continue treatment at a reduced dose of 75 mcg/kg every 3 weeks, starting 3 weeks after the 2nd cycle infusion.

Полный протокол клинического исследования для 3-недельного цикла лечения однократной дозой ADCx19, вводимой в 1 день, общедоступен на www.dinicaltrials.gov с уникальным идентификатором ClinicalTrials.gov: NCT02669017 (обновлено 25 апреля 2017 г.).The complete clinical trial protocol for the 3-week treatment cycle with a single dose of ADCx19 administered on day 1 is publicly available at www.dinicaltrials.gov with the ClinicalTrials.gov unique identifier: NCT02669017 (updated April 25, 2017).

Пример 2: краткий обзор протокола уменьшения дозы и/или увеличения длительности дозирования ПоказаниеExample 2: Summary of Dose Reduction and/or Extension Protocol Indication

Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой, происходящей из Вклеточной линии (В-НХЛ), у которых любая стандартная терапия была неэффективной или которые не переносят ее; или для которых отсутствуют другие варианты лечения по мнению Исследователя.Patients with relapsed or refractory B cell lineage-derived non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL) who have failed or are intolerant of any standard therapy; or for which there are no other treatment options in the opinion of the Investigator.

Руководящий комитет по повышению дозы (DESC) определит, какие гистологические подтипы будут изучены во 2 части исследования, на основании новых данных по эффективности и профилю переносимости из 1 части.The Dose Escalation Steering Committee (DESC) will determine which histologic subtypes will be studied in Part 2 of the study based on new efficacy and tolerability data from Part 1.

В-клеточная НХЛ определяется как:B-cell NHL is defined as:

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL)Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)

Фолликулярная лимфома (FL)Follicular lymphoma (FL)

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)Chronic lymphocytic leukemia (CLL)

Лимфома из клеток мантийной зоны (MCL)Mantle cell lymphoma (MCL)

В-клеточная лимфома из клеток краевой зоны (MZBCL)Marginal zone cell lymphoma (MZBCL)

Лимфома Беркитта (BL)Burkitt's lymphoma (BL)

Лимфоплазмацитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема [WM]).Lymphoplasmacytic lymphoma (Waldenström macroglobulinemia [WM]).

ЦелиGoals

Основные цели:Basic goals:

Оценить безопасность и переносимость, а также определить, при необходимости, максимальную переносимую дозу (МПД) ADCx19 у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной НХЛ, происходящей из В-клеточной линии (1 часть).Assess the safety and tolerability, and determine, if appropriate, the maximum tolerated dose (MTD) of ADCx19 in patients with relapsed or refractory B-cell lineage-derived NHL (Part 1).

Определить рекомендуемую(ые) дозу(ы) ADCx19 для 2 части (расширение).Determine the recommended dose(s) of ADCx19 for part 2 (extension).

Оценить безопасность и переносимость ADCx19 во 2 части (расширение) при уровне (уровнях) дозы, рекомендованном(ых) в 1 части.Assess the safety and tolerability of ADCx19 in 2 parts (extension) at the dose level(s) recommended in 1 part.

Дополнительные цели:Additional goals:

Оценить клиническую активность ADCx19, измеренную по общей частоте ответа (ORR), длительности ответа (DOR), выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и общей выживаемости (OS).To evaluate the clinical activity of ADCx19 as measured by overall response rate (ORR), duration of response (DOR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS).

Охарактеризовать фармакокинетический (ФК) профиль ADCx19 (общее антитело; соотношение лекарственного средства и антитела [DAR]>0), ПБД-конъюгированного антитела (DAR>1) и свободной действующей группы.Characterize the pharmacokinetic (PK) profile of ADCx19 (total antibody; drug-to-antibody ratio [DAR] >0), PBD-conjugated antibody (DAR>1), and free active moiety.

Оценить антитела к лекарственному средству (ADA) в крови до, во время и после лечения с применением ADCx19.Assess anti-drug antibodies (ADA) in the blood before, during and after treatment with ADCx19.

Оценка эффективностиEfficiency mark

Оценки заболевания будут проведены в течение 6 дней до 1 дня 3 и 5 циклов, а впоследствии в каждом третьем цикле (т. е. 8, 11, 14 циклы и т. д.) до прогрессирования заболевания или более часто при наличии клинических показаний. Те же самые способы для выявления очагов заболевания, которые применяли при скрининге, следует применять единообразно для всех последующих оценок. Если имеется положительный результат ПЭТ-КТ, последующие диагностические КТ и МРТ не нужны, за исключением наличия клинических показаний. ПЭТ-КТ не требуется, если результаты ПЭТ-КТ-обследования при скрининге были отрицательными.Disease assessments will be performed within 6 days prior to day 1 of cycles 3 and 5, and every third cycle thereafter (i.e., cycles 8, 11, 14, etc.) until disease progression or more frequently as clinically indicated. The same methods for identifying disease sites that were used in screening should be used consistently for all subsequent assessments. If there is a positive PET-CT result, subsequent diagnostic CT and MRI are not necessary unless clinically indicated. PET-CT is not required if the results of the PET-CT examination at screening were negative.

Для пациентов, у которых частота дозирования уменьшена и которые придерживаются 6For patients whose dosing frequency is reduced and who adhere to 6

- 55 046290 недельного графика, оценки заболевания должны проводиться приблизительно через 6 недель и 12 недель после 1 дня 1 цикла, а затем по меньшей мере каждые 12 недель. Понятно, что для уточнения стадии заболевания у этих пациентов будет окно ±6 дней.- 55 046290 weekly schedule, disease assessments should be carried out approximately 6 weeks and 12 weeks after 1 day of 1 cycle, and then at least every 12 weeks. It is clear that these patients will have a window of ±6 days to clarify the stage of the disease.

Ответ пациента на лечение будет определяться Исследователем как полный ответ (CR), частичный ответ (PR), стабильное заболевание (SD) или прогрессирующее заболевание (PD) на основании критериев классификации Лугано от 2014 г.Patient response to treatment will be determined by the Investigator as complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD) or progressive disease (PD) based on the 2014 Lugano classification criteria.

Оценка ФКFC assessment

Профиль ФК ADCT-402 (общее антитело; DAR>0), ПБД-конъюгированного антитела (DAR>1) и свободной действующей группы SG3199 будет оцениваться с применением оценок, полученных с помощью сертифицированных биоаналитических методов. Профиль ФК будет включать определение стандартных параметров ФК (например, максимальной концентрации [С_макс.], времени до достижения Смакс. [Тмакс.]).The PK profile of ADCT-402 (total antibody; DAR>0), PBD-conjugated antibody (DAR>1) and free active moiety of SG3199 will be assessed using estimates obtained using validated bioanalytical methods. The PK profile will include the determination of standard PK parameters (eg, maximum concentration [ _Cmax ], time to Cmax [Tmax]).

Следующие фармакодинамические и другие поисковые оценки будут выполнены в различные мо менты времени в исследовании:The following pharmacodynamic and other exploratory assessments will be performed at various time points in the study:

Иммуногистохимия (архивная опухолевая ткань или биопсии опухоли, полученные перед лечением у пациентов, давших согласие) для оценки экспрессии белка CD19.Immunohistochemistry (archived tumor tissue or tumor biopsies obtained before treatment from consenting patients) to assess CD19 protein expression.

Уровень ADA к ADCx 19 в сыворотке.Serum ADA to ADCx 19 level.

Анализ периферических популяций БКК и экспрессии панели CD-маркеров (CD19, CD20, CD21, CD22) до, во время и после лечения с применением ADCx 19 (только для США).Analysis of peripheral BCC populations and expression of a panel of CD markers (CD19, CD20, CD21, CD22) before, during and after treatment with ADCx 19 (US only).

Будут определены сывороточные концентрации ADCx 19 и свободной действующей группы. Также будет измерен интервал QTc.Serum concentrations of ADCx 19 and free active moiety will be determined. The QTc interval will also be measured.

Оценка безопасностиSecurity assessment

Безопасность будет оцениваться на основании оценки нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ (СПЯ), прекращения лечения из-за НЯ, ограничивающей (их) дозу токсичности(ей) (ОДТ), периодических записей электрокардиограммы (ЭКГ) с 12 отведениями, физических обследований, измерений жизненно важных функций, показателя общего состояния по шкале ECOG, гематологии, коагуляционной панели, теста на беременность (для женщин, способных к деторождению) и результатов анализа мочи, полученных в различные моменты времени в течение исследования. Нежелательные явления будут классифицированы в соответствии с СТСАЕ, версия 4.0 (v4.03, опубликовано 14 июня 2010 г.; публикация NIH № 09-5410).Safety will be assessed based on assessment of adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), discontinuation of treatment due to AEs, dose-limiting toxicity(s) (DLT), periodic 12-lead electrocardiogram (ECG) recordings, physical examinations , vital sign measurements, ECOG performance status, hematology, coagulation panel, pregnancy test (for women of childbearing potential), and urinalysis results obtained at various time points during the study. Adverse events will be graded according to CTCAE version 4.0 (v4.03, published June 14, 2010; NIH Publication No. 09-5410).

Дозировка продукта и способ введенияProduct dosage and route of administration

ADCx19 представляет собой стерильный состав, содержащий ПБД-конъюгированное гуманизированное моноклональное антитело IgG1 (DAR>1), гуманизированное моноклональное антитело IgG1 (DAR=0) и SG3249. Он поставляется в виде заранее изготовленного состава в стеклянных одноразовых флаконах объемом 10 мл, содержащих приблизительно 16 мг ADCx19 на флакон (доставляемый объем 3,2 мл, с дополнительным переполнением 0,3 мл при 5 мг/мл).ADCx19 is a sterile formulation containing PBD-conjugated humanized IgG1 monoclonal antibody (DAR>1), humanized IgG1 monoclonal antibody (DAR=0) and SG3249. It is supplied as a preformulated formulation in 10 mL single-use glass vials containing approximately 16 mg of ADCx19 per vial (3.2 mL delivered volume, with an additional 0.3 mL overfill at 5 mg/mL).

Пациенты получат 1-часовую внутривенную (в/в) инфузию ADCx 19 в 1 день 1 цикла. Если ADCx 19 хорошо переносится после первой инфузии, у этого пациента длительность инфузии может быть сокращена до 30 мин для последующих циклов по усмотрению Исследователя.Patients will receive a 1-hour intravenous (IV) infusion of ADCx 19 on day 1 of cycle 1. If ADCx 19 is well tolerated after the first infusion, in that patient the infusion duration may be reduced to 30 minutes for subsequent cycles at the discretion of the Investigator.

Дизайн повышения дозыDose escalation design

В 1 части пациентам будет назначено лечение с применением повышающихся доз ADCT-402 в соответствии с дизайном исследования 3+3. Первоначальная доза ADCT-402 составит 15 мкг/кг (1 уровень дозы), а наивысшая допустимая доза составит 300 мкг/кг.In Part 1, patients will be treated with escalating doses of ADCT-402 in a 3+3 study design. The initial dose of ADCT-402 will be 15 mcg/kg (dose level 1), and the highest tolerated dose will be 300 mcg/kg.

Дополнительные оцениваемые уровни дозы и графики включают следующие:Additional dose levels and schedules evaluated include the following:

A. 120 мкг/кг: дозирование каждые 3 недели в течение 2 циклов. Пациенты, имеющие по меньшей мере SD после второго цикла, продолжают лечение при уменьшенной дозе 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после инфузии 2 цикла.A. 120 mcg/kg: dosing every 3 weeks for 2 cycles. Patients who have at least SD after the second cycle continue treatment at a reduced dose of 60 mcg/kg every 6 weeks, starting 6 weeks after the 2nd cycle infusion.

B. 150 мкг/кг: дозирование каждые 3 недели в течение 2 циклов. Пациенты, имеющие по меньшей мере SD после второго цикла, продолжают лечение при уменьшенной дозе 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после инфузии 2 цикла.B. 150 mcg/kg: dosing every 3 weeks for 2 cycles. Patients who have at least SD after the second cycle continue treatment at a reduced dose of 60 mcg/kg every 6 weeks, starting 6 weeks after the 2nd cycle infusion.

C. 200 мкг/кг: дозирование каждые 6 недель в течение 2 циклов. Пациенты, имеющие по меньшей мере SD через 6 недель после второго цикла, продолжают лечение при уменьшенной дозе 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после инфузии 2 цикла.C. 200 mcg/kg: dosing every 6 weeks for 2 cycles. Patients with at least SD 6 weeks after cycle 2 continue treatment at a reduced dose of 60 mcg/kg every 6 weeks starting 6 weeks after cycle 2 infusion.

D. 200 мкг/кг: дозирование каждые 6 недель. Пациенты, имеющие по меньшей мере SD через 6 недель после 1 цикла, продолжают лечение при уменьшенной дозе 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после инфузии 1 цикла.D. 200 mcg/kg: dosing every 6 weeks. Patients with at least SD at 6 weeks after 1 cycle continue treatment at a reduced dose of 60 mcg/kg every 6 weeks starting 6 weeks after the 1 cycle infusion.

E. 150 мкг/кг: дозирование каждые 3 недели в течение 2 циклов. Пациенты, имеющие по меньшей мере SD после второго цикла, продолжают лечение при уменьшенной дозе 60 мкг/кг каждые 6 недель, начиная через 6 недель после инфузии 2 цикла.E. 150 mcg/kg: dosing every 3 weeks for 2 cycles. Patients who have at least SD after the second cycle continue treatment at a reduced dose of 60 mcg/kg every 6 weeks, starting 6 weeks after the 2nd cycle infusion.

Первый пациент, зачисленный в исследование при 15 мкг/кг (1 уровень дозы), должен находиться под наблюдением в течение 7 дней для контроля развития НЯ до начала лечения второго пациента в исThe first patient enrolled in the study at 15 mcg/kg (dose level 1) should be monitored for 7 days to monitor for the development of AEs before starting treatment of the second patient in the study.

- 56 046290 следовании. Период наблюдения ОДТ для повышения дозы составляет 1 цикл.- 56 046290 following. The ODT observation period for dose escalation is 1 cycle.

Для каждого уровня дозы, если ни один из первых 3 пациентов при этом уровне не испытывает ОДТ, новые пациенты могут быть зачислены при следующем более высоком уровне дозы. Если 1 из 3 пациентов испытывает ОДТ, до 3 дополнительных пациентов должны получить лечение при этом же уровне дозы. Если ни один из 3 дополнительных пациентов при этом уровне дозы не испытывает ОДТ, новые пациенты затем могут быть зачислены при следующем более высоком уровне дозы. Однако, если 1 или более из 3 дополнительных пациентов испытывают ОДТ, дополнительные пациенты не должны начинать лечение при этом уровне дозы, и предшествующая доза определяется как МПД. Таким образом, МПД определяется как самый высокий уровень дозы, при котором ни один из первых 3 пациентов, получивших лечение, не испытывает ОДТ или не более чем 1 из первых 6 пациентов, получивших лечение, испытывает ОДТ.For each dose level, if none of the first 3 patients at that level experience ODT, new patients can be enrolled at the next higher dose level. If 1 in 3 patients experiences ODT, up to 3 additional patients should be treated at the same dose level. If none of the 3 additional patients at that dose level experience ODT, new patients can then be enrolled at the next higher dose level. However, if 1 or more of 3 additional patients experience an ODT, the additional patients should not begin treatment at that dose level and the previous dose is defined as the MTD. Thus, the MTD is defined as the highest dose level at which none of the first 3 patients treated experience an ODT or no more than 1 of the first 6 patients treated experience an ODT.

В исследовании будут постоянно контролировать безопасность и преждевременное прекращение лечения для успешного определения МПД.The study will continuously monitor safety and early treatment discontinuation to successfully determine IVD.

Дизайн расширения когорты установленной дозыDefined Dose Cohort Expansion Design

Во 2 части (расширение) пациентам будет назначен уровень (уровни) дозы и/или схема(ы) ADCT402, определенные в 1 части, на основании меняющихся данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике.In Part 2 (Extension), patients will be assigned to the dose level(s) and/or regimen(s) of ADCT402 identified in Part 1 based on evolving safety, efficacy, and pharmacokinetic data.

Популяция в расширении 2 части может быть ограничена конкретными гистологическими видами на основании как признаков активности, так и безопасности, наблюдаемых в 1 части.The population in the Part 2 extension may be restricted to specific histological species based on both the activity and safety signatures observed in Part 1.

Кроме того, уровни доз и графики, оцененные во 2 части, могут включать схемы А, В, С и D, описанные для 1 части выше.Additionally, the dose levels and schedules assessed in Part 2 may include schedules A, B, C, and D described for Part 1 above.

Пример 3: краткий обзор исследований безопасности и эффективности лечения ADCx19Example 3: Summary of Studies on the Safety and Efficacy of ADCx19 Treatment

Дизайн исследованияStudy design

Концентрации ПБД-конъюгированного антитела в сыворотке определяли с использованием сертифицированного электрохемилюминесцентного иммуноанализа. Данные анализировали с помощью методологии популяционной ФК с использованием NONMEM (версия 7.3, условная оценка первого порядка).Serum concentrations of PBD-conjugated antibody were determined using a validated electrochemiluminescent immunoassay. Data were analyzed using population PK methodology using NONMEM (version 7.3, first-order conditional estimator).

В основном анализе ФК использовали подход с логарифмическим преобразованием обеих частей уравнения с 2-компартментной открытой моделью и скоростью инфузии нулевого порядка. Значения площади под кривой (AUC) оценивали на основании байесовских апостериорных прогнозов для отдельных пациентов.The main PK analysis used a logarithmic transformation approach on both sides of the equation with a 2-compartment open model and a zero-order infusion rate. Area under the curve (AUC) values were estimated from Bayesian posterior predictions for individual patients.

Оценивали влияние различных ковариатных факторов на изменчивость ФК, включая возраст, пол, расу, площадь поверхности тела (BSA), индекс массы тела, массу, альбумин, аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, билирубин, клиренс креатинина и гемоглобин (Hb).The influence of various covariates on FC variability was assessed, including age, sex, race, body surface area (BSA), body mass index, weight, albumin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, bilirubin, creatinine clearance, and hemoglobin (Hb).

Тенденции ФК воздействия с максимальной степенью тяжести ранних (1 цикл) и более поздних (все циклы) НЯВЛ для НЯВЛ любой степени тяжести, анемии, тромбоцитов, нейтрофилов, гемоглобина, усталости, отека и плеврального выпота были изучены в графической форме.PK trends for maximum severity early (1 cycle) and later (all cycles) TEAEs for all grade TEAEs, anemia, platelets, neutrophils, hemoglobin, fatigue, edema, and pleural effusion were examined graphically.

Наблюдаемые тенденции количественно оценивали с помощью логистической регрессии, связывающей вероятность следующих двоичных переменных исхода с AUC и демографическими факторами (возраст, пол, масса, BSA и максимальный статус по шкале Восточной объединенной группы онкологов):Observed trends were quantified using logistic regression relating the likelihood of the following binary outcome variables to AUC and demographic factors (age, sex, weight, BSA, and peak Eastern Cooperative Oncology Group status):

НЯВЛ с максимальной степенью тяжести >3, снижение количества тромбоцитов >3 степени тяжести, отек или плевральный выпот >1 степени тяжести.TEAEs with a maximum severity of >3, decreased platelet count >3 severity, swelling or pleural effusion >1 severity.

Ассоциации дозы и ФК с максимальным изменением относительно исходного размера опухоли определяли для выявления потенциальных взаимосвязей между воздействием и активностью (по меньшей мере 50% снижение; полный ответ и частичный ответ).Dose-PK associations with maximum change from baseline tumor size were determined to identify potential relationships between exposure and activity (at least 50% reduction; complete response and partial response).

Результатыresults

Характеристики пациентовPatient characteristics

Данные для 77 пациентов (53 мужчины, 24 женщины), включающие 1138 наблюдений, включали в модель популяционной ФК.Data from 77 patients (53 men, 24 women), comprising 1138 observations, were included in the population PK model.

Конечная модель популяционной ФКFinal population PK model

Параметры конечной модели популяционной ФК представлены в табл. ниже.The parameters of the final population PK model are presented in Table. below.

Наблюдали сильную корреляцию между наблюдаемой и расчетной концентрациями лекарственного средства в сыворотке.A strong correlation was observed between observed and estimated serum drug concentrations.

Воздействие и ассоциированная величина изменчивости между субъектами увеличивались с увеличением дозы. Наблюдаемые значения периода полувыведения в конечной фазе были длительными, но умеренно изменчивыми.Exposure and the associated magnitude of between-subject variability increased with increasing dose. Observed terminal phase half-lives were long but moderately variable.

При повторном дозировании наблюдали умеренное накопление лекарственного средства.Moderate drug accumulation was observed upon repeated dosing.

BSA значительно влиял на объем распределения.BSA had a significant effect on volume of distribution.

Другие значимые ковариаты не были выявлены.No other significant covariates were identified.

- 57 046290- 57 046290

Параметр (единицы) Parameter (units) Типичное значение Typical value SE (KB%) SE (KB%) CL (л/ч) CL (l/h) 0,0155 0.0155 15,5 15.5 Vc (л) Vc (l) 4,37 4.37 2,1 2.1 Q (л/ч) Q (l/h) 0,0322 0.0322 36 36 Ур(л) Ur(l) 5,41 5.41 37 37 Остаточная ошибка (КВ%) Residual error (RR%) 41,8 41.8 0,5 0.5 SHARE SHARE 0,102 0.102 31 31 Влияние BSA на Vc Effect of BSA on Vc 1,69 1.69 5,2 5.2 Влияние BSA на Vp Effect of BSA on Vp 7,86 7.86 21,4 21.4 IIV CL IIV CL 81,9 81.9 17,6 17.6 IIV QI IIV QI 177 177 H,4 H,4 IIV Vp IIV Vp 144 144 12,6 12.6

BSA, площадь поверхности тела; CL, системный клиренс; KB, коэффициент вариации; IIV, изменчивость соответствующего фармакокинетического термина между индивидуумами; Q1, межкомпартментный клиренс; SE, стандартная ошибка; Vc, центральный объем распределения; Vp, периферический объем распределения.BSA, body surface area; CL, systemic clearance; KB, coefficient of variation; IIV, interindividual variability of the corresponding pharmacokinetic term; Q1, intercompartmental clearance; SE, standard error; Vc, central volume of distribution; Vp, peripheral volume of distribution.

Взаимосвязь между воздействием и безопасностьюRelationship between exposure and safety

Увеличение воздействия (AUC) ПБД-конъюгированного антитела было ассоциировано с вероятностью снижения количества тромбоцитов >3 степени тяжести в 1 цикле (р=0,0067) и любым НЯВЛ >3 степени тяжести в течение 1 цикла и всех циклов (оба; р=0,031) (см. табл. ниже). Для любого НЯВЛ >3 степени тяжести мужчины, по-видимому, были более чувствительными, чем женщины. Наблюдали видимую тенденцию увеличения AUC с вероятностью отека или плеврального выпота >1 степени тяжести.Increased exposure (AUC) to PBB-conjugated antibody was associated with the likelihood of a platelet count >grade 3 decline in cycle 1 (p=0.0067) and any grade 3 TEAE in cycle 1 and all cycles (both; p=0.031 ) (see table below). For any grade 3 TEAE, men appeared to be more sensitive than women. There was a visible trend toward increased AUC with the likelihood of grade 1 edema or pleural effusion.

Выявленные потенциальные взаимосвязи Potential Relationships Identified Параметры модели Model parameters Дозовая когорта (мкг/кг) Dose cohort (µg/kg) 15 15 30 thirty 60 60 90 90 120 120 200 200 Медианная предсказанная AUC (мкг-ч/л)^а Median predicted AUC (μg-h/L) ^a 14820 14820 31850 31850 68060 68060 124100 124100 245400 245400 517000 517000 р-значение^ь p-value ^b Средняя предсказанная вероятность Average predicted probability Снижение кол-ва тромбоцитов >3 степени тяжести 1 цикл^с Decrease in platelet count >3 severity level 1 cycle ^s AUC 1 цикл AUC 1 cycle 0,0067 0.0067 0,006 0.006 0,006 0.006 0,007 0.007 0,011 0.011 0,023 0.023 0,11 0.11 Снижение кол-ва тромбоцитов >3 степени тяжести все циклы Decrease in platelet count >3 degrees of severity all cycles Среднее знач. AUC Average AUC 0,068 0.068 0,086 0.086 0,089 0.089 0,093 0.093 0,10 0.10 0,12 0.12 0,18 0.18 Отек/плевральный выпот >1 степени тяжести все циклы Edema/pleural effusion >grade 1 all cycles Среднее знач. AUC Average AUC 0,18 0.18 0,18 0.18 0,18 0.18 0,19 0.19 0,21 0.21 0,24 0.24 0,33 0.33 НЯВЛ >3 степени тяжести 1 цикл^с NEAE >grade 3 severity 1 cycle ^s AUC 1 цикл AUC 1 cycle 0,031 0.031 0,074 0.074 0,078 0.078 0,086 0.086 0,10 0.10 0,14 0.14 0,26 0.26 НЯВЛ >3 степени тяжести все циклы NEVE >grade 3 all cycles Среднее знач. AUC, пол=М Average AUC, gender=M 0,031 0.031 0,49 0.49 0,49 0.49 0,50 0.50 0,53 0.53 0,57 0.57 0,66 0.66 НЯВЛ >3 степени тяжести все циклы NEVE >grade 3 all cycles Среднее знач. AUC, пол=Ж Average AUC, gender=F 0,031 0.031 0,25 0.25 0,26 0.26 0,27 0.27 0,28 0.28 0,32 0.32 0,41 0.41

Взаимосвязь между воздействием и эффективностьюRelationship between impact and effectiveness

Увеличение дозы ADCx19 было достоверно ассоциировано с увеличением вероятности объективного ответа (р=0,0439).Increasing ADCx19 dose was significantly associated with increasing likelihood of objective response (p=0.0439).

Увеличение воздействия (AUC) ПБД-конъюгированного антитела было достоверно ассоциировано с увеличением вероятности объективного ответа (р=0,0292).Increased exposure (AUC) to PBB-conjugated antibody was significantly associated with increased likelihood of objective response (p=0.0292).

Выводыconclusions

Профиль ФК ПБД-конъюгированного антитела после введения ADCx19 описывали с использованием линейной 2-компартментной модели.The PK profile of PBD-conjugated antibody after administration of ADCx19 was described using a linear 2-compartment model.

BSA представлял собой значимую ковариату объема распределения.BSA was a significant covariate of volume of distribution.

Наблюдали достоверные положительные корреляции между воздействием ПБД-конъюгированного антитела (AUC) и частотой НЯВЛ >3 степени тяжести (1 цикл и все циклы) и снижением количества тромбоцитов >3 степени тяжести в 1 цикле:Significant positive correlations were observed between PBB-conjugated antibody exposure (AUC) and the incidence of grade 3 TEAEs (cycle 1 and all cycles) and platelet count reduction grade 3 in cycle 1:

Частота НЯВЛ >3 степени тяжести была выше при длительных дозах; ограничение количества водимых циклов позволит контролировать частоту серьезных нежелательных явлений.The incidence of grade 3 TEAEs was higher with longer doses; Limiting the number of cycles administered will help control the incidence of serious adverse events.

Мужчины могут быть более чувствительными к серьезным нежелательным явлениям, чем женщины.Men may be more sensitive to serious adverse events than women.

- 58 046290- 58 046290

Наблюдали значимую тенденцию между AUC и отеком или плевральным выпотом >1 степени тяжести.A significant trend was observed between AUC and grade 1 edema or pleural effusion.

Промежуточная оценка эффективности указывала на достоверные взаимосвязи доза-ответ и воздействие-ответ для ADCx 19 при введении по графику q3w.The interim efficacy evaluation indicated significant dose-response and exposure-response relationships for ADCx 19 when administered on the q3w schedule.

Пример 4: эффективность лечения ADCx 19 в ксенотрансплантатной модели на мышах in vivoExample 4: Efficacy of ADCx 19 Treatment in a Xenograft Mouse Model in Vivo

Подкожная модель Ramos-e222Subcutaneous model Ramos-e222

Самки мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (Fox Chase SCID®, C.B-17/IcrPrkdcscid, Charles River) были в возрасте восьми недель с диапазоном массы тела (BW) от 17,5 до 25,6 г в 1 день исследования.Female severe combined immunodeficiency mice (Fox Chase SCID®, C.B-17/IcrPrkdcscid, Charles River) were eight weeks old with a body weight (BW) range of 17.5 to 25.6 g on day 1 of the study.

В день имплантации опухоли клетки Ramos собирали в течение логарифмической фазы размножения и ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере (ФСБ). Ксенотрансплантаты инициировали путем подкожной имплантации 1 x 10⁷ клеток Ramos (0,1 мл суспензии) в правый бок каждого испытываемого животного, и опухоли контролировали, когда их объемы приближались к целевому диапазону от 100 до 150 мм³. Опухоли измеряли с помощью штангенциркулей в двух измерениях, и объем рассчитывали с использованием формулы:On the day of tumor implantation, Ramos cells were harvested during log phase expansion and resuspended in phosphate-buffered saline (PBS). Xenografts were initiated by subcutaneous implantation of 1 x 10 ⁷ Ramos cells (0.1 ml suspension) into the right flank of each test animal, and tumors were monitored when their volumes approached the target range of 100 to 150 mm ³ . Tumors were measured using calipers in two dimensions and the volume was calculated using the formula:

Объем опухоли (mm³)=w2x1/2 где w=ширина и Ндлина опухоли в мм.Tumor volume (mm ³ )=w2x1/2 where w=width and length of tumor in mm.

Массу опухоли можно оценить с допущением, что 1 мг эквивалентен 1 мм³ объема опухоли.Tumor weight can be estimated with the assumption that 1 mg is equivalent to 1 mm ³ tumor volume.

Через тринадцать дней после имплантации опухоли, обозначено как 1 день исследования, животных сортировали по группам, каждая из которых состояла из десяти мышей с индивидуальными объемами опухолей в диапазоне от 108 до 172 мм³ и групповыми средними объемами опухолей 120 мм³. Все агенты вводили внутривенно (в/в) путем инъекции в хвостовую вену один раз в 1 день в объеме дозирования 0,2 мл на 20 г массы тела (10 мл/кг) в пересчете на массу тела каждого отдельного животного. Опухоли измеряли с использованием штангенциркулей два раза в неделю, и каждое животное подвергали эвтаназии, когда опухоль у него достигала конечного объема 2000 мм³ или в конце исследования, в зависимости от того, что наступило раньше.Thirteen days after tumor implantation, designated study day 1, animals were sorted into groups, each consisting of ten mice with individual tumor volumes ranging from 108 to 172 mm ³ and group average tumor volumes of 120 mm ³ . All agents were administered intravenously (IV) by injection into the tail vein once every 1 day at a dosage volume of 0.2 ml per 20 g body weight (10 ml/kg) based on the body weight of each individual animal. Tumors were measured using calipers twice a week, and each animal was euthanized when its tumor reached a final tumor volume of 2000 mm ³ or at the end of the study, whichever came first.

В одной группе животных 1 мг/кг ADCx 19 вводили в виде однократной дозы в 1 день (qdxl).In one group of animals, 1 mg/kg ADCx 19 was administered as a single dose on day 1 (qdxl).

В двух других группах такую же дозу ADCx 19 вводили в виде 3 фракционированных доз, т.е. 3 дозы по 0,33 мг/кг каждая. В одной группе дозы вводили с интервалами в 1 неделю (qwkx3), во второй группе дозы вводили с интервалами в 4 дня (q4dx3).In the other two groups, the same dose of ADCx 19 was administered in 3 fractionated doses, i.e. 3 doses of 0.33 mg/kg each. In one group, doses were administered at 1-week intervals (qwkx3), in the second group, doses were administered at 4-day intervals (q4dx3).

Наблюдали, что в обеих группах, получавших фракционированную дозу, размер опухоли неуклонно увеличивался с -20 дня. Напротив, в группе, получавшей однократную дозу в 1 день, значительная масса опухоли не наблюдалась до конца исследования (см. фиг. 2).In both fractionated dose groups, tumor size was observed to increase steadily from day -20. In contrast, in the group receiving a single dose on day 1, significant tumor burden was not observed until the end of the study (see Fig. 2).

Модель инокуляции опухолевых клеток NALM-6NALM-6 Tumor Cell Inoculation Model

В-клеточный лейкоз человека NALM-6 применяли в качестве внутривенной ксенотрансплантатной модели. Культуру NALM-6 на 12 пассаже применяли для инокуляции опухолевых клеток. Жизнеспособность инокулированных клеток была 90%.Human B-cell leukemia NALM-6 was used as an intravenous xenograft model. The NALM-6 culture at passage 12 was used to inoculate tumor cells. The viability of inoculated cells was 90%.

Взрослые самки мышей линии NOG были в возрасте 5-8 недель и имели среднюю массу тела 17,2 г в начале эксперимента. После 7-дневного акклиматизационного периода каждой самке мыши линии NOG в/в инокулировали 1x107 опухолевых клеток из пассажа in vitro (0 день).Adult female NOG mice were 5-8 weeks old and had an average body weight of 17.2 g at the start of the experiment. After a 7-day acclimation period, each female NOG mouse was inoculated intravenously with 1x107 tumor cells from the in vitro passage (day 0).

Лечение начинали на третий день после инокуляции NALM-6. Массу тела измеряли три раза в неделю, и у всех животных ежедневно проверяли общее состояние здоровья.Treatment began on the third day after NALM-6 inoculation. Body weight was measured three times a week, and all animals were checked daily for general health.

Отдельных мышей умерщвляли и проводили вскрытие, если развился паралич задних конечностей и/или масса тела уменьшилась на >20%. Исследование завершали на 90 день.Individual mice were sacrificed and necropsied if hindlimb paralysis developed and/or body weight decreased >20%. The study was completed on day 90.

В одной группе животных 1 мг/кг ADCx 19 вводили в виде однократной дозы в 1 день (qdxl).In one group of animals, 1 mg/kg ADCx 19 was administered as a single dose on day 1 (qdxl).

В другой группе такую же дозу ADCx 19 вводили в виде 3 фракционированных доз, т.е. 3 дозы по 0,33 мг/кг каждая, вводимых с интервалами в 4 дня (q4dx3).In the other group, the same dose of ADCx 19 was administered in 3 fractionated doses, i.e. 3 doses of 0.33 mg/kg each, administered at 4-day intervals (q4dx3).

В группе, получавшей фракционированную дозу, к концу исследования наблюдали летальные исходы для некоторых особей. Напротив, в группе, получавшей однократную дозу в 1 день, летальные исходы не наблюдали до конца исследования (см. фиг. 3).In the fractionated dose group, some individuals were fatal at the end of the study. In contrast, in the group receiving a single dose on day 1, no deaths were observed until the end of the study (see Fig. 3).

Пример 5: фармакокинетика ADCx 19 у пациентов с ОЛЛExample 5: Pharmacokinetics of ADCx 19 in Patients with ALL

ADCx19 вводили 19 пациентам с рецидивирующими или рефрактерными острыми лимф областными лейкозами, происходящими из В-клеточной линии (В-ОЛЛ), составляющим 3 дозовые когорты (15, 30 и 60 мкг/кг), используя 3-недельный цикл лечения с введением однократной дозы в 1 день.ADCx19 was administered to 19 patients with relapsed or refractory B-cell lineage-derived acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) in 3 dose cohorts (15, 30 and 60 μg/kg) using a 3-week single-dose treatment cycle in 1 day.

Предварительная фармакокинетическая (ФК) информация от 7 пациентов (n=4 при 15 мкг/кг; n=2 при 30 мкг/кг; n=1 при 60 мкг/кг) указывает на изменчивость между пациентами. Для большинства пациентов концентрации были в области нижнего предела количественного определения, и параметры ФК не поддавались определению. У этих пациентов быстрый клиренс лекарственного средства наблюдали на ранних этапах временной динамики. У пациентов, которые проявили CR, более медленный клиренс, по сравнению с другими, был очевидным ко 2 циклу лечения.Preliminary pharmacokinetic (PK) information from 7 patients (n=4 at 15 mcg/kg; n=2 at 30 mcg/kg; n=1 at 60 mcg/kg) indicates inter-patient variability. For most patients, concentrations were in the lower limit of quantitation region and PK parameters were undetectable. In these patients, rapid drug clearance was observed early in the time course. In patients who exhibited CR, slower clearance compared with others was evident by cycle 2 of treatment.

Полный протокол клинического исследования для 3-недельного цикла лечения однократной дозой,Complete clinical study protocol for a 3-week single dose treatment cycle,

- 59 046290 вводимой в 1 день, общедоступен на www.clinicaltrials.gov с уникальным идентификатором ClinicalTrials.gov: NCT02669264 (обновлено 21 февраля 2017 года).- 59 046290 administered in 1 day, publicly available at www.clinicaltrials.gov with ClinicalTrials.gov unique identifier: NCT02669264 (updated February 21, 2017).

Пример 6: краткий обзор протокола фракционированного дозированияExample 6: Brief Overview of the Fractionated Dosing Protocol

ПоказаниеIndication

Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом, происходящим из В-клеточной линии (В-ОЛЛ), у которых любая стандартная терапия была неэффективной или которые не переносят ее; или для которых недоступны другие варианты лечения.Patients with relapsed or refractory B-cell lineage-derived acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) who have failed or are intolerant of any standard therapy; or for which other treatment options are not available.

ЦелиGoals

Основные цели:Basic goals:

Оценить безопасность и переносимость, а также определить максимальную переносимую дозу (МПД) ADCx 19 у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным В-ОЛЛ (1 часть).To evaluate the safety and tolerability and determine the maximum tolerated dose (MTD) of ADCx 19 in patients with relapsed or refractory B-ALL (Part 1).

Определить рекомендуемую дозу ADCx 19 для 2 части (расширение).Determine the recommended dose of ADCx 19 for part 2 (extension).

Оценить безопасность и переносимость ADCx 19 во 2 части (расширение) при уровне дозы, рекомендованном в 1 части.Assess the safety and tolerability of ADCx 19 in 2 parts (extension) at the dose level recommended in 1 part.

Дополнительные цели:Additional goals:

Дополнительные цели для 1 части и 2 части исследования:Additional objectives for Part 1 and Part 2 of the study:

Оценить клиническую активность ADCx19, основываясь на ответе пациента на лечение (полный ответ [CR], CR с неполным восстановлением количества форменных элементов крови [CRi], частичный ответ [PR], прогрессирующее заболевание [PD], отсутствие ответа [NR]) и на определении общей частоты ответа (ORR), длительности ответа (DOR), общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS).Assess the clinical activity of ADCx19 based on patient response to treatment (complete response [CR], CR with incomplete cell count recovery [CRi], partial response [PR], progressive disease [PD], no response [NR]) and on determining overall response rate (ORR), duration of response (DOR), overall survival (OS) and progression-free survival (PFS).

Охарактеризовать фармакокинетический (ФК) профиль ADCx 19 (общее антитело, соотношение лекарственного средства и антитела [DAR]>0), ПБД-конъюгированного антитела (DAR>1) и свободной действующей группы.Characterize the pharmacokinetic (PK) profile of ADCx 19 (total antibody, drug-to-antibody ratio [DAR]>0), PBD-conjugated antibody (DAR>1), and free active moiety.

Оценить антитела к лекарственному средству (ADA) к ADCx 19 в крови до, во время и после лечения с применением ADCx19.Assess anti-ADCx 19 drug antibodies (ADA) in the blood before, during and after treatment with ADCx19.

Оценка эффективностиEfficiency mark

Оценка ответа на лечение с применением ADCx19 будет основана на образцах костного мозга (аспират или биопсия, если аспират не может быть получен). Активность ADCx 19 будет оцениваться на основании оценки Исследователем ответа пациента на ADCx 19 как CR, CRi, PR, PD или NR, определенные в настоящей заявке.Assessment of response to treatment with ADCx19 will be based on bone marrow samples (aspirate or biopsy if aspirate cannot be obtained). The activity of ADCx 19 will be assessed based on the Investigator's assessment of the patient's response to ADCx 19 as CR, CRi, PR, PD or NR as defined herein.

Оценка ФКFC assessment

Профиль ФК ADCx 19 (общее антитело; DAR>0), ПБД-конъюгированного антитела (DAR>1) и свободной действующей группы будет оцениваться централизованно в 1 и 2 циклах. Профиль ФК будет включать определение стандартных параметров ФК (например, максимальной концентрации [С_макс.], времени до достижения Смакс. [Тмакс.]).The PK profile of ADCx 19 (total antibody; DAR>0), PBD-conjugated antibody (DAR>1) and free active moiety will be assessed centrally in cycles 1 and 2. The PK profile will include the determination of standard PK parameters (eg, maximum concentration [ _Cmax ], time to Cmax [Tmax]).

Следующие фармакодинамические (ФД) и другие поисковые оценки будут выполнены в различных временных точках исследования:The following pharmacodynamic (PD) and other exploratory assessments will be performed at various time points in the study:

Оценка с помощью проточной цитометрии экспрессии CD19 и других CD-маркеров в мононуклеарных клетках (MNC), выделенных из аспирата костного мозга и цельной крови (WB), ретроспективно испытанной центральной лабораторией в образцах, полученных до лечения ADCx 19.Flow cytometric assessment of the expression of CD19 and other CD markers in mononuclear cells (MNC) isolated from bone marrow aspirate and whole blood (WB) retrospectively tested by a central laboratory in samples obtained before ADCx 19 treatment.

Уровень ADA к ADCx 19 в сыворотке до, во время и после лечения с применением ADCx 19.Serum ADA to ADCx 19 levels before, during and after treatment with ADCx 19.

Анализ периферических популяций БКК и экспрессии панели CD-маркеров (например, CD19, CD20, CD21, CD22) в цельной крови до, во время и после лечения с применением ADCx19 (1 и 2 циклы) с помощью проточной цитометрии.Analysis of peripheral BCC populations and expression of a panel of CD markers (eg, CD19, CD20, CD21, CD22) in whole blood before, during, and after treatment with ADCx19 (cycles 1 and 2) using flow cytometry.

Сывороточные концентрации ADCx 19 и свободной действующей группы, интервал QTc.Serum concentrations of ADCx 19 and free active group, QTc interval.

Измерение минимального остаточного заболевания (МОЗ) в костном мозге с помощью проточной цитометрии.Measurement of minimal residual disease (MRD) in bone marrow using flow cytometry.

Оценка безопасностиSecurity assessment

Безопасность будет оцениваться на основании НЯ, серьезных НЯ (СНЯ), прекращения лечения изза НЯ, ОДТ (определенной в настоящей заявке), измерений цитокинов в сыворотке, периодических записей электрокардиограммы (ЭКГ) с 12 отведениями, физических обследований, измерений жизненно важных функций, показателя общего состояния по шкале ECOG, гематологии, биохимии, коагуляционной панели, теста на беременность (для женщин, способных к деторождению) и результатов анализа мочи. Нежелательные явления будут классифицированы в соответствии с СТСАЕ, версия 4.0 (v4.03, опубликовано 14 июня 2010 г.; публикация NIH № 09-5410).Safety will be assessed based on AEs, serious AEs (SAEs), treatment discontinuation due to AEs, ODT (defined herein), serum cytokine measurements, periodic 12-lead electrocardiogram (ECG) recordings, physical examinations, vital signs measurements, ECOG performance status, hematology, biochemistry, coagulation panel, pregnancy test (for women of childbearing potential) and urinalysis results. Adverse events will be graded according to CTCAE version 4.0 (v4.03, published June 14, 2010; NIH Publication No. 09-5410).

Дозировка продукта и способ введенияProduct dosage and route of administration

ADCx 19 представляет собой стерильный состав, содержащий ПБД-конъюгированное гуманизированное моноклональное антитело IgG1 (DAR>1), гуманизированное моноклональное антитело IgG1 (DAR=0) и SG3249. Он обеспечен в виде заранее изготовленного состава в одноразовых стеклянныхADCx 19 is a sterile formulation containing PBD-conjugated humanized IgG1 monoclonal antibody (DAR>1), humanized IgG1 monoclonal antibody (DAR=0) and SG3249. It is provided as a pre-formulated formulation in disposable glass containers

- 60 046290 флаконах объемом 10 мл, содержащих приблизительно 16 мг ADCx 19 на флакон (доставляемый объем 3,2 мл, с дополнительным переполнением 0,3 мл при 5 мг/мл).- 60 046290 10 mL vials containing approximately 16 mg of ADCx 19 per vial (3.2 mL delivered volume, with an additional 0.3 mL overfill at 5 mg/mL).

Пациенты получат 1-часовую внутривенную (в/в) инфузию ADCx 19 в 1 день 1 цикла. Если ADCx 19 хорошо переносится после первой инфузии, то для этого пациента длительность инфузии может быть сокращена до 30 мин для последующих циклов по усмотрению Исследователя.Patients will receive a 1-hour intravenous (IV) infusion of ADCx 19 on day 1 of cycle 1. If ADCx 19 is well tolerated after the first infusion, then for that patient the infusion duration may be reduced to 30 minutes for subsequent cycles at the discretion of the Investigator.

График введения исследуемого продукта представлен далее:The schedule for administration of the study product is presented below:

Пациенты получат ADCx 19 (еженедельно [QW]) в 1, 8 и 15 дни каждого 3-недельного (21дневного) цикла лечения.Patients will receive ADCx 19 (weekly [QW]) on days 1, 8, and 15 of each 3-week (21-day) treatment cycle.

Пациент будет придерживаться одного и того же графика лечения на всем протяжении исследования.The patient will adhere to the same treatment schedule throughout the study.

Как только пациент достигнет CR/CRi, частота или доза могут быть скорректированы DESC на основании новых данных по безопасности, эффективности и профилю ФК.Once the patient reaches CR/CRi, frequency or dose may be adjusted by DESC based on new safety, efficacy, and PK profile data.

В исследовании будет проводиться непрерывный контроль новых данных по безопасности, эффективности и/или профилю ФК, и DESC определит целесообразность поддержания графика QW, возврата к графику один раз каждые 3 недели (Q3W) или испытания других схем дозирования.The study will continuously monitor new safety, efficacy, and/or PK profile data, and DESC will determine whether maintaining the QW schedule, returning to the once every 3 weeks (Q3W) schedule, or testing other dosing regimens is appropriate.

Дизайн повышения дозыDose escalation design

Повышение дозы (1 часть) будет проводиться по схеме 3+3. Первоначальная доза ADCx 19 составит 15 мкг/кг (1 уровень дозы), а наивысшая допустимая доза составит 600 мкг/кг.The dose increase (1 part) will be carried out according to the 3+3 scheme. The initial dose of ADCx 19 will be 15 mcg/kg (dose level 1) and the highest tolerated dose will be 600 mcg/kg.

Период наблюдения за ОДТ для повышения дозы составит 1 цикл. Пациентов будут зачислять последовательно для каждого уровня дозы.The observation period for ODT for dose escalation will be 1 cycle. Patients will be enrolled sequentially at each dose level.

Для каждого уровня дозы, если ни один из первых 3 пациентов при этом уровне не испытывает ОДТ, новые пациенты могут быть зачислены при следующем более высоком уровне дозы. Если 1 из 3 пациентов испытывает ОДТ, до 3 дополнительных пациентов должны получить лечение при этом же уровне дозы. Если ни один из 3 дополнительных пациентов при таком уровне дозы не испытывает ОДТ, новые пациенты могут быть зачислены при следующем более высоком уровне дозы. Однако, если 1 или более из 3 дополнительных пациентов испытывают ОДТ, то дополнительные пациенты не должны начинать лечение при этом уровне дозы, и предшествующая доза определяется как МПД. Таким образом, МПД определяется как самый высокий уровень дозы, при котором ни один из первых 3 пациентов, получивших лечение, не испытывает ОДТ или не более чем 1 из первых 6 пациентов, получивших лечение, испытывает ОДТ.For each dose level, if none of the first 3 patients at that level experience ODT, new patients can be enrolled at the next higher dose level. If 1 in 3 patients experiences ODT, up to 3 additional patients should be treated at the same dose level. If none of the 3 additional patients at that dose level experience ODT, new patients can be enrolled at the next higher dose level. However, if 1 or more of 3 additional patients experience an ODT, then the additional patients should not begin treatment at that dose level and the previous dose is defined as the MTD. Thus, the MTD is defined as the highest dose level at which none of the first 3 patients treated experience an ODT or no more than 1 of the first 6 patients treated experience an ODT.

Во время 1 части Руководящий комитет по повышению дозы (DESC) может расширить зачисление при дозах ниже текущего уровня дозы как часть способа повышения дозы. Дополнительные пациенты могут быть добавлены только при более низком уровне дозы при условии, что по меньшей мере 1 пациент достиг PR (или лучшего ответа). В общей сложности не более 10 пациентов могут получать лечение при любом уровне дозы, за исключением случая, когда >3 из 10 пациентов достигли PR или лучшего ответа.During Part 1, the Dose Escalation Steering Committee (DESC) may expand enrollment at doses below the current dose level as part of the dose escalation pathway. Additional patients can only be added at a lower dose level if at least 1 patient has achieved a PR (or best response). A total of no more than 10 patients may be treated at any dose level unless >3 of 10 patients achieve a PR or better response.

Во время расширения когорты установленной дозы пациенты будут находиться под наблюдением для оценки безопасности с применением тех же критериев ОДТ, которые применяли в течение повышения дозы. Если в течение периода лечения >30% пациентов испытывают явления, связанные с безопасностью, которые соответствовали бы критериям, которые определяют ОДТ в фазе повышения дозы исследования, зачисление в расширенную(ые) когорту(ы) может быть приостановлено, а данные исследования изучены для определения того, следует ли оценить дополнительное наблюдение или другое действие (например, другие уровни дозы) перед дальнейшим зачислением.During the dose expansion cohort, patients will be monitored for safety using the same ODT criteria used during dose expansion. If, during the treatment period, >30% of patients experience safety events that would meet the criteria that would define an ODT in the dose escalation phase of the study, enrollment in the expansion cohort(s) may be suspended and study data reviewed to determine whether additional observation or other action (eg, different dose levels) should be assessed before further enrollment.

Пример 7: краткий обзор исследований безопасности и эффективности лечения ADCx 19Example 7: Summary of Studies on the Safety and Efficacy of ADCx 19 Treatments

Дизайн исследованияStudy design

Открытое многоцентровое исследование фазы I с повышением дозы (1 часть) и расширением когорты установленной дозы (2 часть) у пациентов с R/R В-ОЛЛ, проводимое в США.A Phase I, open-label, multicenter, dose-escalation (Part 1) and dose-expansion (Part 2) cohort study in patients with R/R B-ALL, conducted in the United States.

В 1 части пациентам назначают лечение в соответствии с дизайном повышения дозы 3+3 для определения максимальной переносимой дозы (МПД). Первоначальная доза ADCx19 составляла 15 мкг/кг (1 уровень дозы). ADCx19 вводят внутривенно в 1 день каждого 21-дневного цикла для пациентов, которых лечат каждые 3 недели, и в 1, 8 и 15 дни для пациентов, которым назначена еженедельная схема дозирования.In part 1, patients are treated according to a 3+3 dose escalation design to determine the maximum tolerated dose (MTD). The initial dose of ADCx19 was 15 mcg/kg (1 dose level). ADCx19 is administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle for patients treated every 3 weeks, and on days 1, 8, and 15 for patients prescribed a weekly dosing schedule.

Во 2 части дополнительно будут оценивать безопасность, переносимость, ФК и клиническую активность ADCx19 в дозе, рекомендованной в 1 части. Полный ответ определяется как достижение каждого из следующих:Part 2 will further evaluate the safety, tolerability, PK and clinical activity of ADCx19 at the dose recommended in Part 1. A complete response is defined as achieving each of the following:

Формула костного мозга, показывающая <5% бластных клеток;Bone marrow formula showing <5% blast cells;

Абсолютное количество нейтрофилов >1,0x104 и количество тромбоцитов >100x104;Absolute neutrophil count >1.0x104 and platelet count >100x104;

Отсутствие экстрамедуллярного заболевания;Absence of extramedullary disease;

Пациент не зависит от переливаний красных клеток крови.The patient is not dependent on red blood cell transfusions.

- 61 046290- 61 046290

Основные критерии включения пациентов Main criteria for patient inclusion Основные критерии исключения пациентов Main patient exclusion criteria Пациенты в возрасте от 12 лет и старше с R/R В-ОЛЛ, у которых любая стандартная терапия была неэффективной или которые не переносят ее; или для которых недоступны другие варианты лечения Patients aged 12 years and older with R/R B-ALL who have failed or cannot tolerate any standard therapy; or for which other treatment options are not available Известный активный лейкоз или лейкоз/лимфома Беркитта центральной нервной системы Known active leukemia or leukemia/Burkitt's lymphoma of the central nervous system Показатель общего состояния по шкале ECOG от 0 до 2 General condition indicator on the ECOG scale from 0 to 2 Аутологичная или аллогенная трансплантация в течение 60 дней до скрининга или активное заболевание «трансплантат против хозяина» Autologous or allogeneic transplantation within 60 days before screening or active graft-versus-host disease Количество белых клеток крови <15000 клеток/мкл до 1 дня White blood cell count <15,000 cells/µl up to 1 day Обширное хирургическое вмешательство, химиотерапия, системная терапия или лучевая терапия в течение 14 дней до 1 дня лечения Major surgery, chemotherapy, systemic therapy, or radiation therapy within 14 days before 1 day of treatment Активное аутоиммунное заболевание Active autoimmune disease

Результатыresults

Характеристики пациентовPatient characteristics

По состоянию на 30 октября 2017 года 29 пациентов (18 мужчин, 11 женщин) с В-ОЛЛ получили лечение ADCx19.As of October 30, 2017, 29 patients (18 men, 11 women) with B-ALL were treated with ADCx19.

Медиана предшествующих видов химиотерапии, которые получили пациенты, составила 2 (мин, макс.) (1, 12). Одиннадцать (37,9%) пациентов ранее перенесли трансплантацию аллогенных стволовых клеток. Ограничивающую дозу токсичность (ОДТ) не наблюдали до самой высокой оцениваемой дозы 150 мкг/кг один раз каждые 3 недели (q3w). Когорты, которые получили лечение совсем недавно, получали ADCx19 в дозе 50 мкг/кг один раз в неделю.The median prior chemotherapy received by patients was 2 (min, max) (1, 12). Eleven (37.9%) patients had previously undergone allogeneic stem cell transplantation. No dose-limiting toxicity (DLT) was observed until the highest dose assessed, 150 μg/kg once every 3 weeks (q3w). The most recently treated cohorts received ADCx19 at a dose of 50 μg/kg once weekly.

Данные ФКFC data

Данные ФК показывают, что концентрации ПБД-конъюгированного антитела и общего антитела ниже количественно измеримых уровней 5,0 и 20 нг/л, соответственно, задолго до окончания 21дневного цикла лечения (см. фиг. 4). Концентрации димера ПБД были в значительной степени ниже измеримых уровней на всем протяжении временной динамики, что оправдывает переход на еженедельное дозирование.PK data show that concentrations of PBB-conjugated antibody and total antibody are below quantifiable levels of 5.0 and 20 ng/L, respectively, well before the end of the 21-day treatment cycle (see Fig. 4). PBB dimer concentrations were largely below measurable levels throughout the time course, justifying a change to weekly dosing.

Данные по безопасностиSafety Data

Не наблюдали ОДТ. 28/29 (96,6%) пациентов сообщили о нежелательных явлениях, возникших после начала лечения (НЯВЛ), при этом в общей сложности было 265 НЯВЛ. Двенадцать (41,4%) пациентов сообщили о нежелательных явлениях, которые, как считается, возможно или вероятно связаны с ADCx19. Наиболее распространенными НЯВЛ были:No ODT was observed. 28/29 (96.6%) patients reported treatment-emergent adverse events (TEAEs), for a total of 265 TEAEs. Twelve (41.4%) patients reported adverse events considered possibly or probably related to ADCx19. The most common TEAEs were:

Тошнота (n=9);Nausea (n=9);

Усталость (n=7);Fatigue (n=7);

Фебрильная нейтропения (n=7);Febrile neutropenia (n=7);

Головная боль (n=7).Headache (n=7).

НЯВЛ >3 степени тяжести были зарегистрированы у 24/29 (82,8%) пациентов, наиболее распространенными из них были фебрильная нейтропения (n=7) и снижение количества нейтрофилов (n=4) (см. табл. ниже).Grade 3 TEAEs were reported in 24/29 (82.8%) patients, the most common being febrile neutropenia (n=7) and decreased neutrophil count (n=4) (see table below).

Два пациента испытали НЯВЛ с летальными исходами (инфекция легких и сепсис), оба из дозовой группы 120 мкг/кг q3w. Четыре пациента испытали НЯВЛ, которые привели к отсрочке или уменьшению дозы, но ни одно НЯВЛ не привело к отмене лечения. Случаи печеночной токсичности были зарегистрированы у 7 пациентов, которые привели к отсрочке дозы у 1 пациента (вследствие гипербилирубинемии). Четыре пациента испытали явления печеночной токсичности 3 степени тяжести, в том числе в течение 1 цикла; все они были обратимыми (медиана [диапазон] продолжительности: 11,5 [5-36] дней) и не были связаны с вено-окклюзионной болезнью. Имели место 3 реакции, связанные с инфузией, включая по 1 случаю реакции, связанной с инфузией, 2 степени тяжести и синдрома высвобождения цитокинов, а также 1 случай тахикардии 1 степени тяжести.Two patients experienced fatal TEAEs (lung infection and sepsis), both in the 120 mcg/kg q3w dose group. Four patients experienced TEAEs that led to dose delays or reductions, but no TEAEs resulted in treatment discontinuation. Cases of liver toxicity were reported in 7 patients, which led to dose delay in 1 patient (due to hyperbilirubinemia). Four patients experienced grade 3 liver toxicity events, including within 1 cycle; all were reversible (median [range] duration: 11.5 [5–36] days) and were not associated with veno-occlusive disease. There were 3 infusion-related reactions, including 1 each of grade 2 infusion-related reactions and cytokine release syndrome, and 1 case of grade 1 tachycardia.

МПД еще не была достигнута.The MTD has not yet been reached.

НЯВЛ >3 степени тяжести, представленные по предпочтительному термину (набор данных для анализа безопасности; доза в мкг/кг):TEAEs >grade 3 reported by preferred term (safety analysis data set; dose in mcg/kg):

- 62 046290- 62 046290

НЯВЛ (>3 степени тяжести) NEVL (>3 severity) q3w q3w qw qw Всего Total 15 (п=5) 15 (n=5) 30 (п=7) 30 (n=7) 60 (п=3) 60 (n=3) 90 (п=4) 90 (n=4) 120 (п=5) 120 (n=5) 150 (п=4) 150 (n=4) 50 (п=1) 50 (n=1) (N=29) (N=29) НЯВЛ >3 степени тяжести, о которых сообщили >10% пациентов, η (%) TEAEs >Grade 3 reported in >10% patients, η (%) 5 (100) 5 (100) 4 (57,1) 4 (57.1) (ЮО) (South Ossetia) 3 (75,0) 3 (75.0) 5(100) 5(100) 4(100) 4(100) 0 0 24 (82,8) 24 (82.8) Фебрильная нейтропения Febrile neutropenia 0 0 1 (14,3) 1 (14.3) 1 (33,3) 1 (33.3) 2 (50,0) 2 (50.0) 1 (20,0) 1 (20.0) 2 (50,0) 2 (50.0) 0 0 7(24,1) 7(24.1) Снижение кол-ва нейтрофилов Decrease in the number of neutrophils 1 (20,0) 1 (20.0) 2 (28,6) 2 (28.6) 0 0 0 0 1 (20,0) 1 (20.0) 0 0 0 0 4(13,8) 4(13.8) Боль в области живота Abdominal pain 0 0 1 (14,3) 1 (14.3) 0 0 1 (25,0) 1 (25.0) 0 0 1 (25,0) 1 (25.0) 0 0 3 (10,3) 3 (10.3) Бактеремия Bacteremia 0 0 0 0 0 0 2 (50,0) 2 (50.0) 1 (20,0) 1 (20.0) 0 0 0 0 3 (10,3) 3 (10.3) Инфекция легких Lung infection 0 0 1 (14,3) 1 (14.3) 1 (33,3) 1 (33.3) 0 0 1 (20,0) 1 (20.0) 0 0 0 0 3 (10,3) 3 (10.3) Сепсис Sepsis 0 0 2 (28,6) 2 (28.6) 0 0 0 0 1 (20,0) 1 (20.0) 0 0 0 0 3 (10,3) 3 (10.3)

Данные по эффективностиEfficiency data

Два пациента достигли полного ответа без минимального остаточного заболевания (МОЗ) при дозе 30 мкг/кг и 120 мкг/кг q3w после 5 и 2 циклов лечения, соответственно.Two patients achieved complete responses without minimal residual disease (MRD) at 30 μg/kg and 120 μg/kg q3w after 5 and 2 cycles of treatment, respectively.

Оба пациента с ответами ранее получали блинатумомаб.Both patients with responses had previously received blinatumomab.

Третий пациент достиг полного ответа с положительным МОЗ при дозе 150 мкг/кг q3w.The third patient achieved a complete response with a positive MHR at a dose of 150 μg/kg q3w.

Четвертый пациент достиг полного ответа костного мозга с неполным ответом по количеству форменных элементов крови и прогрессированием экстрамедуллярного заболевания при дозе 150 мкг/кг q3w.The fourth patient achieved a complete bone marrow response with incomplete blood cell count response and progression of extramedullary disease at 150 mcg/kg q3w.

Выводыconclusions

В этом исследовании I фазы у пациентов с R/R В-ОЛЛ ADCx19 в качестве единственного агента хорошо переносился без ОДТ и показал 2 МОЗ-отрицательные полные ремиссии в популяции, получившей интенсивное предварительное лечение.In this phase I study in patients with R/R B-ALL, ADCx19 as a single agent was well tolerated without ODT and showed 2 MOH-negative complete remissions in the heavily pretreated population.

Повышение дозы будет продолжено, чтобы установить МПД для еженедельной схемы.Dose escalation will continue to establish the MTD for the weekly regimen.

Фаза расширения когорты для установленной дозы во второй части исследования запланирована для дальнейшей оценки переносимости, безопасности, ФК и активности ADCx19.A fixed-dose cohort expansion phase in the second part of the study is planned to further evaluate the tolerability, safety, PK, and activity of ADCx19.

Claims (36)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Способ лечения лимфомы у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту CD19-ADC (конъюгата антитело к CD19-лекарственное средство), при этом указанный CD19-ADC вводят субъекту в схеме с уменьшением дозы, включающей несколько циклов лечения, и при этом начальную дозу, составляющую от 140 до 160 мкг/кг CD19-ADC, вводят в первом и втором 3-недельном цикле лечения, и уменьшенную дозу, составляющую от 70 до 80 мкг/кг CD19-ADC, вводят в третьем и любых последующих 3-недельных циклах лечения;1. A method of treating lymphoma in a subject, the method comprising administering to the subject a CD19-ADC (an anti-CD19 antibody-drug conjugate), wherein said CD19-ADC is administered to the subject in a tapered dose regimen comprising multiple treatment cycles, and wherein an initial a dose of 140 to 160 μg/kg CD19-ADC is administered in the first and second 3-week treatment cycle, and a reduced dose of 70 to 80 μg/kg CD19-ADC is administered in the third and any subsequent 3-week cycles. treatment cycles; причем указанный CD19-ADC имеет химическую структуру:wherein said CD19-ADC has the chemical structure: где Ab представляет собой антитело к CD19, содержащее домен VH, имеющий последовательность SEQ ID NO: 2, и домен VL, имеющий последовательность SEQ ID NO: 8, и соотношение лекарственного средства и антитела (DAR) составляет от 1 до 8.wherein the Ab is an anti-CD19 antibody comprising a VH domain having the sequence SEQ ID NO: 2 and a VL domain having the sequence SEQ ID NO: 8, and a drug to antibody ratio (DAR) of 1 to 8. 2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что Ab содержит тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 13, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 14.2. The method according to claim 1, characterized in that the Ab contains a heavy chain having the sequence SEQ ID NO: 13, and a light chain having the sequence SEQ ID NO: 14. 3. Способ по любому предыдущему пункту, характеризующийся тем, что начальную дозу CD19ADC уменьшают не более двух раз в течение указанной схемы дозирования.3. The method of any of the preceding paragraphs, characterized in that the initial dose of CD19ADC is reduced no more than twice during the specified dosing regimen. 4. Способ по любому предыдущему пункту, характеризующийся тем, что начальную дозу CD19ADC уменьшают не более одного раза в течение указанной схемы дозирования.4. The method of any of the preceding claims, characterized in that the initial dose of CD19ADC is reduced no more than once during the specified dosing regimen. - 63 046290- 63 046290 5. Способ по п.1, характеризующийся тем, что 150 мкг/кг указанного CD19-ADC вводят в первом и втором 3-недельных циклах лечения, и 75 мкг/кг указанного CD19-ADC вводят в третьем и любом последующем 3-недельных циклах лечения.5. The method according to claim 1, characterized in that 150 μg/kg of said CD19-ADC is administered in the first and second 3-week treatment cycles, and 75 μg/kg of said CD19-ADC is administered in the third and any subsequent 3-week cycles treatment. 6. Способ по любому предыдущему пункту, характеризующийся тем, что указанный CD19-ADC вводят в виде однократной дозы.6. The method according to any of the preceding paragraphs, characterized in that said CD19-ADC is administered as a single dose. 7. Способ по любому предыдущему пункту, характеризующийся тем, что указанную дозу CD19ADC вводят в 1 день цикла лечения.7. The method of any of the preceding paragraphs, characterized in that said dose of CD19ADC is administered on day 1 of the treatment cycle. 8. Способ по любому предыдущему пункту, характеризующийся тем, что указанная лимфома диагностирована у указанного субъекта до начала лечения с применением указанного CD19-ADC.8. The method of any of the preceding claims, characterized in that said lymphoma is diagnosed in said subject prior to initiation of treatment with said CD19-ADC. 9. Способ по любому предыдущему пункту, характеризующийся тем, что указанный способ включает этап отбора субъекта для лечения на основании экспрессии CD19, в частности субъекта отбирают, если по меньшей мере 5% клеток новообразования экспрессируют CD19.9. The method according to any of the preceding claims, characterized in that the method includes the step of selecting a subject for treatment based on the expression of CD19, in particular the subject is selected if at least 5% of the cells of the neoplasm express CD19. 10. Способ по любому предыдущему пункту, характеризующийся тем, что указанная лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому, такую как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома (FL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), хроническая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ), макроглобулинемия Вальденстрема и В-клеточная лимфома из клеток краевой зоны (MZBL), или лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому, происходящую из Вклеточной линии (В-НХЛ).10. The method according to any of the preceding claims, characterized in that said lymphoma is a non-Hodgkin's lymphoma such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma ( CLL), Waldenström's macroglobulinemia and marginal zone B-cell lymphoma (MZBL), or lymphoma is non-Hodgkin's lymphoma originating from the B cell lineage (B-NHL). 11. Способ по любому предыдущему пункту, характеризующийся тем, что указанная лимфома является резистентной, рецидивирующей или рефрактерной.11. The method according to any of the previous paragraphs, characterized in that said lymphoma is resistant, relapsed or refractory. 12. Способ по любому предыдущему пункту, характеризующийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.12. The method according to any of the previous paragraphs, characterized in that said subject is a human. 13. Способ по любому предыдущему пункту, характеризующийся тем, что указанный CD19-ADC вводят внутривенно.13. The method according to any of the previous paragraphs, characterized in that said CD19-ADC is administered intravenously. 14. Способ по любому предыдущему пункту, также включающий введение химиотерапевтического агента в комбинации с указанным CD19-ADC.14. The method of any of the preceding claims, further comprising administering a chemotherapeutic agent in combination with said CD19-ADC. 15. Способ по п.14, характеризующийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор контрольной точки.15. The method of claim 14, wherein said chemotherapeutic agent is a checkpoint inhibitor. 16. Способ по п.14, характеризующийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой ибрутиниб, при этом необязательно ибрутиниб вводят одновременно с указанным CD19ADC, и/или ибрутиниб вводят в схеме дозирования с дозированием один раз в сутки (QD), при этом необязательно вводимая доза ибрутиниба составляет 560 мг/сутки, 420 мг/сутки или 280 мг/сутки, в частности 560 мг/сутки.16. The method of claim 14, wherein said chemotherapeutic agent is ibrutinib, wherein ibrutinib is optionally administered concomitantly with said CD19ADC, and/or ibrutinib is administered in a once daily (QD) dosing regimen, optionally the administered dose of ibrutinib is 560 mg/day, 420 mg/day or 280 mg/day, in particular 560 mg/day. 17. Способ по п.14, характеризующийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой дурвалумаб.17. The method of claim 14, characterized in that said chemotherapeutic agent is durvalumab. 18. Способ по п.17, характеризующийся тем, что дурвалумаб вводят одновременно с указанным CD19-ADC, и/или дурвалумаб вводят в схеме дозирования Q3W, при этом необязательно доза дурвалумаба составляет 1500 мг; при этом необязательно введение дурвалумаба продолжается после завершения лечения CD19-ADC, в частности, после завершения лечения CD19-ADC дурвалумаб вводят в схеме дозирования один раз каждые 4 недели (Q4W).18. The method according to claim 17, characterized in that durvalumab is administered simultaneously with said CD19-ADC, and/or durvalumab is administered in a Q3W dosing regimen, optionally the dose of durvalumab is 1500 mg; Optionally, administration of durvalumab continues after completion of CD19-ADC treatment, in particular, after completion of CD19-ADC treatment, durvalumab is administered in a dosing regimen once every 4 weeks (Q4W). 19. Способ по п.14, характеризующийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой ритуксимаб.19. The method according to claim 14, characterized in that said chemotherapeutic agent is rituximab. 20. Способ по п.19, характеризующийся тем, что ритуксимаб вводят одновременно с указанным CD19-ADC; и/или ритуксимаб вводят в схеме дозирования Q3W; при этом необязательно вводимая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м².20. The method according to claim 19, characterized in that rituximab is administered simultaneously with said CD19-ADC; and/or rituximab is administered in the Q3W dosing regimen; wherein the optionally administered dose of rituximab is 375 mg/m ² . 21. Способ по п.14, характеризующийся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой цитарабин.21. The method according to claim 14, characterized in that said chemotherapeutic agent is cytarabine. 22. Способ по п.21, характеризующийся тем, что цитарабин вводят одновременно с указанным CD19-ADC.22. The method according to claim 21, characterized in that cytarabine is administered simultaneously with said CD19-ADC. 23. Способ по любому из пп.21 или 22, характеризующийся тем, что указанный CD19-ADC вводят во 2 день каждого цикла лечения Q3W, и/или цитарабин вводят в схеме дозирования Q3W, и/или цитарабин вводят в виде 5 частичных доз, распределенных по одной частичной дозе на день, с 1 по 5 день каждого цикла, и/или каждая частичная доза цитарабина составляет 100 мг/м², приблизительно 200 мг/м², 300 мг/м² или 400 мг/м².23. The method according to any one of claims 21 or 22, characterized in that said CD19-ADC is administered on day 2 of each Q3W treatment cycle, and/or cytarabine is administered in the Q3W dosing regimen, and/or cytarabine is administered in 5 partial doses, distributed as one partial dose per day, from days 1 to 5 of each cycle, and/or each partial dose of cytarabine is 100 mg/m ² , approximately 200 mg/m ² , 300 mg/m ² or 400 mg/m ² . 24. Способ по любому из пп.21-23, характеризующийся тем, что цитарабин вводят в дополнительной комбинации с ритуксимабом.24. The method according to any one of claims 21-23, characterized in that cytarabine is administered in additional combination with rituximab. 25. Способ по п.14 или 15, характеризующийся тем, что указанный химиотерапевтический агент вводят субъекту до, одновременно или после указанного CD19-ADC.25. The method of claim 14 or 15, characterized in that said chemotherapeutic agent is administered to the subject before, simultaneously with, or after said CD19-ADC. 26. Способ по любому предыдущему пункту, характеризующийся тем, что указанный CD19-ADC вводят в комбинации со стероидом, при этом необязательно первую дозу стероида вводят в тот же день, как и указанный ADC, в частности, первую дозу стероида вводят по меньшей мере за 2 ч до указанного ADC.26. The method according to any previous claim, characterized in that said CD19-ADC is administered in combination with a steroid, wherein optionally the first dose of the steroid is administered on the same day as said ADC, in particular the first dose of the steroid is administered at least 2 hours before indicated ADC. - 64 046290- 64 046290 27. Способ по п.26, характеризующийся тем, что вторую дозу стероида вводят на следующий день после указанного ADC.27. The method of claim 26, characterized in that the second dose of the steroid is administered the day after said ADC. 28. Способ по п.26, характеризующийся тем, что первую дозу стероида вводят за день до указанного ADC, при этом необязательно вторую дозу стероида вводят в тот же день, как и указанный ADC, при этом необязательно вторую дозу стероида вводят по меньшей мере за 2 ч до указанного ADC, при этом в частности, третью дозу стероида вводят на следующий день после указанного ADC.28. The method of claim 26, wherein the first dose of steroid is administered on the day before said ADC, wherein optionally the second dose of steroid is administered on the same day as said ADC, wherein optionally the second dose of steroid is administered at least before 2 hours before the specified ADC, and in particular, the third dose of the steroid is administered the next day after the specified ADC. 29. Способ по любому из пп.26-27, характеризующийся тем, что указанный стероид или дозы стероида вводят только в сочетании с первым введением ADC в каждом цикле лечения.29. The method according to any one of claims 26-27, characterized in that said steroid or doses of steroid are administered only in combination with the first administration of an ADC in each treatment cycle. 30. Способ по любому из пп.26-29, характеризующийся тем, что указанный стероид вводят перорально.30. The method according to any one of claims 26-29, characterized in that said steroid is administered orally. 31. Способ по любому из пп.26-30, характеризующийся тем, что каждая доза стероида составляет 8 мг, или каждая доза стероида составляет 16 мг.31. The method according to any one of claims 26 to 30, characterized in that each dose of steroid is 8 mg, or each dose of steroid is 16 mg. 32. Способ по любому из пп.26-31, характеризующийся тем, что каждую дозу стероида вводят в виде двух равных частичных доз, при этом необязательно каждая частичная доза составляет 4 мг или 8 мг.32. The method according to any one of claims 26 to 31, characterized in that each dose of the steroid is administered in two equal partial doses, optionally each partial dose being 4 mg or 8 mg. 33. Способ по любому из пп.26-32, характеризующийся тем, что указанный стероид представляет собой дексаметазон, в частности, при этом 4 мг или 8 мг дексаметазона вводят перорально два раза в сутки: (i) за день до введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения, (ii) в день введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения, и (iii) на следующий день после введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения; или 4 мг или 8 мг дексаметазона вводят перорально два раза в сутки: (i) в день введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения, и (ii) на следующий день после введения ADC на 1 неделе, в 1 день цикла лечения.33. The method according to any one of claims 26 to 32, characterized in that said steroid is dexamethasone, in particular wherein 4 mg or 8 mg of dexamethasone is administered orally twice a day: (i) the day before the administration of the ADC for 1 week, on day 1 of the treatment cycle, (ii) on the day of administration of the ADC at week 1, on day 1 of the treatment cycle, and (iii) the day after administration of the ADC at week 1, on day 1 of the treatment cycle; or 4 mg or 8 mg dexamethasone administered orally twice daily: (i) on the day of administration of the Week 1 ADC, day 1 of the treatment cycle, and (ii) the day after administration of the Week 1 ADC, on day 1 of the treatment cycle . 34. Способ по п.33, характеризующийся тем, что дексаметазон вводят в день введения указанного ADC по меньшей мере за два часа до указанного ADC.34. The method according to claim 33, characterized in that dexamethasone is administered on the day of administration of said ADC at least two hours before said ADC. 35. Способ по п.34, характеризующийся тем, что дексаметазон вводят только в сочетании с первым введением ADC в каждом цикле лечения.35. The method according to claim 34, characterized in that dexamethasone is administered only in combination with the first administration of an ADC in each treatment cycle. 36. Применение фармацевтической композиции, содержащей CD19-ADC в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, для лечения лимфомы у субъекта, причем лечение включает введение CD19-ADC субъекту в схеме с уменьшением дозы, включающей несколько циклов лечения, и при этом начальную дозу, составляющую от 140 до 160 мкг/кг CD19-ADC, вводят в первом и втором 3-недельном цикле лечения, и уменьшенную дозу, составляющую от 70 до 80 мкг/кг CD19ADC, вводят в третьем и любых последующих 3-недельных циклах лечения, и указанный CD19-ADC имеет химическую структуру:36. The use of a pharmaceutical composition containing CD19-ADC in combination with a pharmaceutically acceptable excipient for the treatment of lymphoma in a subject, wherein the treatment comprises administering CD19-ADC to the subject in a dose-reducing regimen comprising multiple cycles of treatment, with an initial dose of 140 to 160 μg/kg CD19-ADC administered in the first and second 3-week treatment cycles, and a reduced dose of 70 to 80 μg/kg CD19ADC administered in the third and any subsequent 3-week treatment cycles, and the specified CD19-ADC has a chemical structure: где Ab представляет собой антитело к CD19, содержащее домен VH, имеющий последовательность SEQ ID NO: 2, и домен VL, имеющий последовательность SEQ ID NO: 8, a DAR составляет от 1 до 8.wherein the Ab is an anti-CD19 antibody comprising a VH domain having the sequence SEQ ID NO: 2 and a VL domain having the sequence SEQ ID NO: 8, and a DAR of 1 to 8.