EA046106B1 - USE OF AN mGluR5 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF TOLERANCE TO OPIOID ANALGESICS - Google Patents

USE OF AN mGluR5 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF TOLERANCE TO OPIOID ANALGESICS Download PDF

Info

Publication number
EA046106B1
EA046106B1 EA202191812 EA046106B1 EA 046106 B1 EA046106 B1 EA 046106B1 EA 202191812 EA202191812 EA 202191812 EA 046106 B1 EA046106 B1 EA 046106B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
opioid
chronic pain
pharmaceutically acceptable
tolerance
mglur5 antagonist
Prior art date
Application number
EA202191812
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Ричард Карл Эльсиарио Дольмеч
Фабрицио ГАСПАРИНИ
Бальтазар Гомес-Манкилла
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA046106B1 publication Critical patent/EA046106B1/en

Links

Description

Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates

Настоящее изобретение относится к применению антагониста mGluR5 для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.The present invention relates to the use of an mGluR5 antagonist for the treatment of opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain.

Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Лечение боли представляет собой основную задачу здравоохранения, которая требует тщательного соблюдения баланса между обезболиванием и ассоциированными с этим нежелательными явлениями. В Европе одна пятая часть популяции страдает от хронической боли. Кроме того, увеличивается количество случаев заболеваний, ассоциированных с болью, и, более того, степень купирования боли, составляющая более 50%, отмечается только в диапазоне от одной трети до двух третей популяции пациентов с хронической болью (Trends in Neurosciences, 2014, Vol. 37, No. 3, 146).Pain management is a major healthcare challenge that requires a careful balance between pain relief and associated adverse events. In Europe, one fifth of the population suffers from chronic pain. In addition, the incidence of pain-associated diseases is increasing, and, furthermore, pain relief rates of more than 50% are observed in only one-third to two-thirds of the chronic pain patient population (Trends in Neurosciences, 2014, Vol. 37, No. 3, 146).

Опиоидные средства, такие как морфин, представляют собой сильнодействующие анальгетики, применяемые для лечения хронической боли в диапазоне от умеренной до высокой интенсивности, обусловленной незлокачественным или злокачественным (т.е. онкологическим) источником. Однако, несмотря на то, что в медицинских руководствах рекомендуется использование терапии с применением опиоидных средств для ведения пациентов с болью, связанной с онкологическими заболеваниями, их применение для долговременного лечения боли незлокачественного происхождения является спорным, в частности, по причине многочисленных нежелательных явлений, ассоциированных с этим (например, тошноты, рвоты, зуда, сонливости, нарушения когнитивных функций или сухости полости рта), развития толерантности к анальгетикам и, более того, рисков передозировки или развития нарушения, связанного с употреблением опиоидных средств. Как указано в руководствах по назначению опиоидных средств при хронической боли CDC (Центров по контролю и профилактике заболеваний министерства здравоохранения и социального обеспечения США) от 2016 года, за период с 1999 года по 2014 год в Соединенных Штатах Америки более 165000 человек умерло от передозировки, связанной с приемом опиоидных обезболивающих средств.Opioid drugs, such as morphine, are potent analgesics used to treat chronic pain of moderate to severe intensity due to non-malignant or malignant (ie, cancer) sources. However, although medical guidelines recommend the use of opioid therapy for the management of patients with cancer-related pain, their use for the long-term treatment of non-malignant pain is controversial, in particular due to the numerous adverse events associated with these (eg, nausea, vomiting, itching, drowsiness, cognitive impairment or dry mouth), the development of tolerance to analgesics and, furthermore, the risks of overdose or the development of opioid use disorder. According to the CDC's 2016 opioid prescribing guidelines for chronic pain, more than 165,000 people died from drug-related overdoses between 1999 and 2014 in the United States. with taking opioid painkillers.

Толерантность к опиоидным анальгетикам представляет собой широко известное фармакологическое явление, ассоциированное с терапией с применением опиоидных средств, основной биологический механизм действия которых все еще мало изучен (International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2004, Vol. 42, No. 4, 191). Данное явление характеризуется снижением эффективности анальгетика с течением времени и, таким образом, необходимостью в повышении дозы опиоидного средства с целью сохранения обезболивающего эффекта. По мере повышения дозы опиоидного средства также повышается возможность развития побочных эффектов (например, угнетения дыхательной функции, седативного эффекта, головокружения, зуда, тошноты, рвоты, запора, иммунологической и гормональной дисфункции), а также риск передозировки. Согласно докладу CDC 1) прием доз, равных 50 MME/сутки или больше, повышает риск передозировки в по меньшей мере два раза по сравнению с риском при приеме дозы менее 20 MME/сутки; 2) согласно национальной репрезентативной выборке пациентов с хронической болью Администрации по охране здоровья ветеранов, получавших опиоидные средства в период 2004-2209 гг., пациентам, которые умерли от передозировки, были назначены дозы, составлявшие в среднем 98 MME/сутки. В настоящее время не существует средства для лечения, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли. Поиск видов фармакотерапии для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, таким образом, представляет собой острую потребность в области медицины и основную клиническую задачу. Лечение толерантности к морфину осуществляли, например, с применением ибудиласта, миноциклина, фторцитрата, пропентофиллина, однако, применение данных лекарственных средств было ассоциировано с развитием значимых нежелательных явлений. Соответственно, существует потребность в определении новых терапевтических средств, которые можно использовать для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, в частности, лекарственных средств, обладающих способностью устранять установленную толерантность, более конкретно, без повышения частоты развития нежелательных явлений.Tolerance to opioid analgesics is a well-known pharmacological phenomenon associated with opioid therapy, the underlying biological mechanism of action of which is still poorly understood (International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2004, Vol. 42, No. 4, 191). This phenomenon is characterized by a decrease in the effectiveness of the analgesic over time and, thus, the need to increase the dose of the opioid in order to maintain the analgesic effect. As the dose of an opioid drug increases, the potential for side effects (eg, respiratory depression, sedation, dizziness, pruritus, nausea, vomiting, constipation, immunological and hormonal dysfunction) and the risk of overdose also increases. According to the CDC report: 1) taking doses equal to 50 MME/day or greater increases the risk of overdose by at least twofold compared with the risk of taking a dose less than 20 MME/day; 2) In a nationally representative sample of Veterans Health Administration chronic pain patients treated with opioids between 2004 and 2209, patients who died of overdose were prescribed doses that averaged 98 MME/day. There is currently no treatment available to reverse opioid analgesic tolerance associated with long-term opioid use for chronic pain. Finding pharmacotherapies to treat opioid analgesic tolerance thus represents a pressing need in the medical field and a major clinical challenge. Treatment of morphine tolerance has been carried out, for example, with the use of ibudilast, minocycline, fluorocitrate, propentofylline, however, the use of these drugs has been associated with the development of significant adverse events. Accordingly, there is a need to identify new therapeutic agents that can be used to treat tolerance to opioid analgesics, in particular, drugs that have the ability to reverse established tolerance, more specifically, without increasing the incidence of adverse events.

Краткое описание настоящего изобретенияBrief Description of the Present Invention

Настоящее изобретение относится к применению антагониста mGluR5, например, как определено в данном документе, при лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли;The present invention relates to the use of an mGluR5 antagonist, for example as defined herein, in the treatment of opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioids for chronic pain;

при лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом лечение устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам;in the treatment of tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, wherein the treatment eliminates tolerance to opioid analgesics;

при лечении, направленном на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли;in treatment aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids for chronic pain;

при лечении, направленном на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли;in treatment aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain;

- 1 046106 при лечении хронической боли, направленном на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли;- 1 046106 in the treatment of chronic pain, aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain;

при лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, направленном на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли;in the treatment of tolerance to opioid analgesics, aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain;

при лечении, направленном на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, где доза опиоидного средства [например, суточная доза опиоидного средства; например, доза, составляющая более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическая суточная доза другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки), например, составляющая от 60 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическая суточная доза другого опиоидного средства (например, гидрокодона или оксикодона), до 100 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическая суточная доза другого опиоидного средства (например, гидрокодона или оксикодона )], которую вводят пациенту, снижается (например, на 50% или больше, например, на 70% или больше, например, на 90% или больше), и обезболивающий эффект опиоидного средства (т.е. эффект, достигнутый ранее с применением более высокой дозы опиоидного средства) сохраняется.in treatment aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, where the dose of the opioid drug [eg, daily dose of the opioid drug; e.g., a dose greater than 50 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid (i.e., morphine milligram equivalents MME/day), e.g., greater than 60 mg oral morphine/day, or the equianalgesic daily dose of another opioid (eg, hydrocodone or oxycodone), up to 100 mg oral morphine/day, or the equianalgesic daily dose of another opioid (eg, hydrocodone or oxycodone) administered to the patient is reduced (eg, by 50% or more, e.g., 70% or more, e.g., 90% or more), and the analgesic effect of the opioid (ie, the effect previously achieved with a higher dose of the opioid) is maintained.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

На фиг. 1 показано: влияние соединения (III) на латентный период до облизывания задней лапы.In fig. Figure 1 shows: the effect of compound (III) on the latency period before licking the hind paw.

На фиг. 2 показано: влияние соединения (I) на латентный период до облизывания задней лапы.In fig. 2 shows: the effect of compound (I) on the latency to lick the hind paw.

На фиг. 3 показано: влияние соединения (II) на латентный период до облизывания задней лапы.In fig. Figure 3 shows: the effect of compound (II) on the latency period before licking the hind paw.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Было обнаружено, что мавоглурант может являться идеальным кандидатом для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом он характеризуется терапевтическими преимуществами, такими как одно или несколько из следующего:It has been found that mavoglurant may be an ideal candidate for the treatment of opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioids for chronic pain, and is characterized by therapeutic benefits such as one or more of the following:

i) он устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам, ассоциированную с длительным применением опиоидного средства, например, по сравнению с плацебо: например, по сравнению с плацебо он снижает потребление опиоидных средств [например, приводит к снижению, составляющему 50% или больше от исходного потребления опиоидных средств в сутки или в неделю, например, снижению, составляющему 70% или больше, например, снижению, составляющему 90% или больше; например, согласно оценке с помощью биомаркеров метаболитов опиоидных средств или согласно оценке с применением информации о приеме опиоидного средства от самого пациента (например, с применением Дневника приема опиоидного средства для самостоятельного заполнения на основе ретроспективной хронологической шкалы; например, Sobell LC, et al., в The reliability of the timeline followback method applied to drug, cigarette, and cannabis use. Статья представлена на 30-ом ежегодном собрании Ассоциации развития поведенческой терапии, Нью-Йорк, Нью-Йорк, ноябрь 1996 года), с сохранением обезболивающего эффекта;i) it reverses opioid analgesic tolerance associated with long-term opioid use, e.g., compared to placebo: e.g., compared to placebo, it reduces opioid consumption [e.g., results in a reduction of 50% or more of baseline opioid consumption funds per day or per week, for example, a reduction of 70% or more, for example, a reduction of 90% or more; for example, as assessed using biomarkers of opioid metabolites or as assessed using self-reported opioid use information (eg, using a self-administered Opioid Diary based on a retrospective timeline; e.g., Sobell LC, et al., in The reliability of the timeline followback method applied to drug, cigarette, and cannabis use (Paper presented at the 30th Annual Meeting of the Association for the Advancement of Behavioral Therapy, New York, New York, November 1996), with retention of analgesic effect;

ii) он снижает потребление опиоидных средств с сохранением обезболивающего эффекта, при этом устраняется или снижается выраженность (например, одного или нескольких) симптомов синдрома отмены, ассоциированных с расстройством, связанным с употреблением опиоидных средств, например, по сравнению с плацебо, например, согласно оценке с применением Клинической шкалы оценки синдрома отмены опиатов (COWS; например, в Wesson DR, et al., в Journal of Psychoactive Drugs, 2003, Apr-Jun; 35(2): 253-9);ii) it reduces opioid use while maintaining analgesic effects and eliminates or reduces (e.g., one or more) withdrawal symptoms associated with opioid use disorder, e.g., compared with placebo, e.g., as assessed using the Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS; eg, Wesson DR, et al., in Journal of Psychoactive Drugs, 2003, Apr-Jun; 35(2): 253-9);

iii) он снижает потребление опиоидных средств с сохранением обезболивающего эффекта, при этом устраняется или снижается выраженность (например, одного или нескольких) симптомов патологического влечения, ассоциированных с применением опиоидных средств, например, по сравнению с плацебо, например, согласно оценке с применением Шкалы оценки патологического влечения к опиоидным средствам (OCS; например, в McHugh RK et al., Drug and Alcohol Dependency, 2014, Dec 1; 145: 121-6);iii) it reduces opioid consumption while maintaining analgesic effects and eliminates or reduces (e.g., one or more) opioid-associated craving symptoms, e.g., compared to placebo, e.g., as assessed using a rating scale opioid craving (OCS; eg, McHugh RK et al., Drug and Alcohol Dependency, 2014, Dec 1; 145: 121-6);

iv) он снижает потребление опиоидных средств с сохранением обезболивающего эффекта, при этом устраняется или снижается выраженность (например, одного или нескольких) побочных эффектов, ассоциированных с применением опиоидных средств, например, по сравнению с плацебо, например, согласно оценке с применением инструмента для оценки побочных эффектов при применении опиоидных средств (nOsE; например, в Smith H.S., et al., Med Clin North Am., 2007, 91(2):213-228);iv) it reduces opioid consumption while maintaining analgesic effects and eliminates or reduces (e.g., one or more) opioid-associated side effects, e.g., compared with placebo, e.g., as assessed using an assessment tool opioid side effects (nOsE; eg, Smith H.S., et al., Med Clin North Am., 2007, 91(2):213-228);

v) он устраняет или снижает (например, снижение составляет 10% или больше, например, снижение составляет 30% или больше) интенсивность, продолжительность или частоту одного или нескольких из нежелательных явлений, ассоциированных с длительным применением опиоидных средств (например, угнетения дыхательной функции, седативного эффекта, головокружения, зуда, тошноты, рвоты, запора), например, по сравнению с плацебо;v) it eliminates or reduces (e.g., a reduction of 10% or more; e.g., a reduction of 30% or more) the intensity, duration, or frequency of one or more of the adverse events associated with long-term use of opioids (e.g., respiratory depression, sedation, dizziness, itching, nausea, vomiting, constipation), for example, compared with placebo;

vi) он снижает риск передозировки опиоидными средствами, ассоциированный с длительным применением опиоидных средств, например, согласно оценке с применением Шкалы оценки седативногоvi) it reduces the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids, for example, as assessed using the Sedation Rating Scale

- 2 046106 эффекта, индуцированного опиоидными средствами, Пазеро (POSS; например, в Pasero C, McCaffery M. Pain Assessment and Pharmacologic Management. Сент-Луис: Mosby/Elsevier; 2011. Section IV, Opioid Analgesics; p.277-622), например, по сравнению с плацебо;- 2 046106 Pasero Opioid Induced Effect (POSS; e.g. in Pasero C, McCaffery M. Pain Assessment and Pharmacologic Management. St. Louis: Mosby/Elsevier; 2011. Section IV, Opioid Analgesics; p.277-622) , for example, compared to placebo;

vii) он улучшает общее функциональное состояние, например, согласно оценке с применением Шкалы общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I) (Psychiatry, 2007, 4(7): 28-37), например, по сравнению с плацебо;vii) it improves overall functional status, for example, as assessed using the Clinical Global Impression of Illness Severity (CGI-S) and Improvement (CGI-I) Scale (Psychiatry, 2007, 4(7): 28-37), for example , compared to placebo;

viii) он характеризуется благоприятным терапевтическим профилем, таким как благоприятный профиль безопасности или метаболический профиль, например, благоприятный профиль в отношении нецелевых эффектов, психиатрических нежелательных явлений, токсичности (например, генотоксичности) или нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (например, показателей кровяного давления, частоты сердечных сокращений, электрокардиографии).viii) it is characterized by a favorable therapeutic profile, such as a favorable safety profile or a metabolic profile, for example, a favorable profile with respect to off-target effects, psychiatric adverse events, toxicity (for example, genotoxicity) or cardiovascular adverse events (for example, blood parameters). pressure, heart rate, electrocardiography).

Варианты осуществления настоящего изобретения описаны в данном документе ниже.Embodiments of the present invention are described herein below.

Варианты осуществления (a).Embodiments (a).

Вариант осуществления 1a. Антагонист mGluR5 для применения при лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 1a. An mGluR5 antagonist for use in the treatment of opioid analgesic tolerance associated with long-term opioid use for chronic pain.

Вариант осуществления 2a. Антагонист mGluR5 для применения при лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом лечение устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам.Embodiment 2a. An mGluR5 antagonist for use in the treatment of opioid analgesic tolerance associated with long-term opioid use for chronic pain, wherein the treatment reverses opioid analgesic tolerance.

Вариант осуществления 3a. Антагонист mGluR5 для применения в устранении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 3a. An mGluR5 antagonist for use in eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 4a. Антагонист mGluR5 для применения в лечении, направленном на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 4a. An mGluR5 antagonist for use in treatment aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 5a. Антагонист mGluR5 для применения при лечении хронической боли, направленном на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 5a. An mGluR5 antagonist for use in the treatment of chronic pain, aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain.

Вариант осуществления 6a. Антагонист mGluR5 для применения при лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, направленном на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 6a. An mGluR5 antagonist for use in the treatment of opioid analgesic tolerance, aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 7a. Антагонист mGluR5 для применения при снижении потребления опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 7a. An mGluR5 antagonist for use in reducing opioid use in chronic pain.

Вариант осуществления 8a. Антагонист mGluR5 для применения при устранении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, где доза опиоидного средства [например, суточная доза опиоидного средства], которую вводят пациенту, снижается (например, на 50% или больше, например, на 70% или больше, например, на 90% или больше), и обезболивающий эффект опиоидного средства (т.е. достигнутый ранее с применением более высокой дозы опиоидного средства) сохраняется.Embodiment 8a. An mGluR5 antagonist for use in reversing opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioids for chronic pain, where the dose of the opioid [e.g., daily dose of the opioid] administered to the patient is reduced (e.g., by 50% or more, e.g. 70% or greater, e.g., 90% or greater), and the analgesic effect of the opioid (i.e., previously achieved with a higher dose of the opioid) is maintained.

Вариант осуществления 9a. Антагонист mGluR5 для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки), например, пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства.Embodiment 9a. An mGluR5 antagonist for use according to any of the preceding embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to a patient receiving a dose of an opioid agent that is greater than 50 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid agent (i.e., the number of milligram equivalents of morphine MME/day), for example, a patient receiving an opioid dose of 60 mg to 100 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid.

Вариант осуществления 10a. Антагонист mGluR5 для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль ассоциирована с травмой (например, раной, ожогом или переломом) или заболеванием (например, диабетом, рассеянным склерозом, артритом, аутоиммунным заболеванием или инфекцией).Embodiment 10a. An mGluR5 antagonist for use as in any of the preceding embodiments, wherein chronic pain is associated with injury (eg, wound, burn, or fracture) or disease (eg, diabetes, multiple sclerosis, arthritis, autoimmune disease, or infection).

Вариант осуществления 11a. Антагонист mGluR5 для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль незлокачественного происхождения.Embodiment 11a. An mGluR5 antagonist for use as in any of the preceding embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain of non-malignant origin.

Вариант осуществления 12a. Антагонист mGluR5 для применения по варианту осуществления 11a, где хроническая боль незлокачественного происхождения представляет собой хроническую боль в спине, такую как хроническая боль в нижней части спины, например, с предшествующим хирургическим вмешательством на позвоночнике или без него.Embodiment 12a. An mGluR5 antagonist for use in embodiment 11a, wherein the non-malignant chronic pain is chronic back pain, such as chronic low back pain, for example, with or without prior spinal surgery.

Вариант осуществления 13a. Антагонист mGluR5 для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пожилому пациенту.Embodiment 13a. An mGluR5 antagonist for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to an elderly patient.

Вариант осуществления 14a. Антагонист mGluR5 для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль, обусловленную послеоперационной невропатией.Embodiment 14a. An mGluR5 antagonist for use as in any of the preceding embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain due to postoperative neuropathy.

- 3 046106- 3 046106

Вариант осуществления 15a. Антагонист mGluR5 для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением; в частности, в форме с модифицированным высвобождением.Embodiment 15a. An mGluR5 antagonist for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an immediate release form or a modified release form; particularly in a modified release form.

Вариант осуществления 16a. Антагонист mGluR5 для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме фармацевтической композиции, дополнительно содержащей по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Embodiment 16a. An mGluR5 antagonist for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in the form of a pharmaceutical composition further comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Вариант осуществления 17a. Антагонист mGluR5 для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.Embodiment 17a. An mGluR5 antagonist for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in combination with one or more additional pharmaceutical active ingredients.

Вариант осуществления 18a. Антагонист mGluR5 для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 выбран из группы, состоящей из соединения (I), соединения (II) и соединения (III); или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.Embodiment 18a. An mGluR5 antagonist for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is selected from the group consisting of compound (I), compound (II) and compound (III); or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 19a. Антагонист mGluR5 для применения по варианту осуществления 18a, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 19a. An mGluR5 antagonist for use in embodiment 18a, wherein the mGluR5 antagonist is compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 20a. Антагонист mGluR5 для применения по варианту осуществления 19a, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 50 мг/b.i.d до 200 мг/b.i.d, в частности, 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d или 200 мг/b.i.d., например, 200 мг/b.i.d.Embodiment 20a. An mGluR5 antagonist for use according to embodiment 19a, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount of 50 mg/b.i.d. to 200 mg/b.i.d., in particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d. or 200 mg/b.i.d., for example 200 mg /b.i.d.

Вариант осуществления 21a. Антагонист mGluR5 для применения по варианту осуществления 18a, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 21a. An mGluR5 antagonist for use in embodiment 18a, wherein the mGluR5 antagonist is compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 22a. Антагонист mGluR5 для применения по варианту осуществления 21a, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки.Embodiment 22a. An mGluR5 antagonist for use in embodiment 21a, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount ranging from 1 mg/day to 100 mg/day.

Вариант осуществления 23a. Антагонист mGluR5 для применения по варианту осуществления 18a, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 23a. An mGluR5 antagonist for use in embodiment 18a, wherein the mGluR5 antagonist is compound (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 24a. Комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и опиоидное средство.Embodiment 24a. Combination containing an mGluR5 antagonist and an opioid agent.

Вариант осуществления 25a. Комбинация по варианту осуществления 24a, где опиоидное средство выбрано из группы, состоящей из альфаметилфентанила, альфентанила, бупренорфина, буторфанола, кодеина, диацетилморфина, дигидрокодеина, дигидроэторфина, дигидроморфина, этилморфина, эторфина, фентанила, гидрокодона, гидроморфона, L-ацетилметадола, леворфанола, метадона, меперидина, морфина, никоморфина, норметадона, нороксикодона, норморфина, норлеворфанола, оксикодона, оксиморфона, феназоцина, пропоксифена, ремифентанила, трамадола, тебаина, тапентадола, леворфанола, суфентанила, пентазоцина, карфентанила, охмфентанила, нокаина, кетобемидона, аллилпродина, продина, декстропропоксифена, декстроморамида, безитрамида, пиритрамида, дипипанона, лоперамида, дифеноксилата, налбуфина, левометорфы, дезоцина, лефетамина и тилдина; в частности, опиоидное средство выбрано из группы, состоящей из гидрокодона и оксикодона.Embodiment 25a. The combination of embodiment 24a, wherein the opioid agent is selected from the group consisting of alphamethylfentanyl, alfentanyl, buprenorphine, butorphanol, codeine, diacetylmorphine, dihydrocodeine, dihydroetorphine, dihydromorphine, ethylmorphine, etorphine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, L-acetylmethadol, levorphanol, methadone , meperidine, morphine, nicomorphine, normethadone, noroxycodone, normorphine, norlevorphanol, oxycodone, oxymorphone, phenazocine, propoxyphene, remifentanil, tramadol, thebaine, tapentadol, levorphanol, sufentanil, pentazocine, carfentanil, ohmfentanil, nocaine, ketobemidone, allylprodine, prodine, dextropropoxyphene , dextromoramide, bezitramide, piritramide, dipipanone, loperamide, diphenoxylate, nalbuphine, levometorfa, dezocine, lefetamine and tildin; in particular, the opioid agent is selected from the group consisting of hydrocodone and oxycodone.

Вариант осуществления 26a. Комбинация по варианту осуществления 24a или варианту осуществления 25a, содержащая по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из антидепрессанта (например, трициклического антидепрессанта, такого как амитриптилин, нортриптилин, доксепин, дезипрамин, имипрамин, протриптилин, тримипрамин, кломипрамин), ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, дулоксетина, венлафаксина, десвенлафаксина, милнаципрана, левомилнаципрана), ингибитора обратного захвата серотонина (например, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флувоксамина, циталопрама, эсциталопрама, вилазодона, вортиоксетина), противосудорожного средства (например, габапентина, прегабалина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенитоина, ламотриджина, тиагабина, лакосамида, топирамата, леветирацетама, окскарбазепина, зонисамида), нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID; такого как напроксен, ибупрофен, мелоксикам, диклофенак, фенопрофен, флурбипрофен, дифлунисал, этодолак, набуметон, кетопрофен, пироксикам, сулиндак, толметин, кеторолак, мефенамовая кислота, оксапрозин), ингибитора протонной помпы (например, омепразола, пантопразола, лансопразола, декслансопразола, эзомепразола, рабепразола), антагониста H2рецептора (например, фамотидина, низатидина, ранитидина, циметидина), ингибитора NMDA (например, кетамина, амантадина, мематина), NO-NSAID, селективного ингибитора COX-2, агониста каннабиноидного рецептора, донора оксида азота, агониста бета-адренергического рецептора, агониста альфа-2-рецептора, селективного антагониста простаноидного рецептора, местного анестетика (например, капсаицина, лидокаина), антагониста пуринергического P2-рецептора, агониста нейронного никотинового рецептора, антагониста кальциевых каналов, блокатора натриевых каналов (например, мексилетина, флекаинида), миметика супероксиддисмутазы, ингибитора p38 MAP-киназы, агониста TRPVl, антагониста глицинового рецептора, кортикостероида и ацетаминофена.Embodiment 26a. The combination of Embodiment 24a or Embodiment 25a, comprising at least one additional active ingredient selected from the group consisting of an antidepressant (e.g., a tricyclic antidepressant such as amitriptyline, nortriptyline, doxepin, desipramine, imipramine, protriptyline, trimipramine, clomipramine) , serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor (eg, duloxetine, venlafaxine, desvenlafaxine, milnacipran, levomilnacipran), serotonin reuptake inhibitor (eg, fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxetine), anticonvulsant (eg, gabapentin, pregabalin, carbamazepine, valproic acid, phenytoin, lamotrigine, tiagabine, lacosamide, topiramate, levetiracetam, oxcarbazepine, zonisamide), non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID; such as naproxen, ibuprofen, meloxicam, diclofenac, fenoprofen, flurbiprofen, diflunisal, etodolac , nabomethumon, ketoprofen, pyroxics, Sulindak, Tolmetin, ketorolac, mephenamic acid, oxaprosine), proton pump inhibitor (for example, omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, dexlaxoprazole, esomeprazole, rabepperpperpepprazole), antagonist H2 REGURE (for example, Famotidin, Nizatidin, Nizatidin, Nizatidin, Nizatidin, Nizatidin, Nizatidin, Nizatidine, Nizatidine, Nizatidin, Nizatidine, Nizatidine, Nizatidine, Nizatidine, Nizatidin, Nizatidin, Nizatidin, Nizatidin. Dina, Tsimetidin ), NMDA inhibitor (eg, ketamine, amantadine, mematine), NO-NSAID, selective COX-2 inhibitor, cannabinoid receptor agonist, nitric oxide donor, beta-adrenergic receptor agonist, alpha-2 receptor agonist, selective prostanoid receptor antagonist, local anesthetic (eg, capsaicin, lidocaine), purinergic P2 receptor antagonist, neural nicotinic receptor agonist, calcium channel antagonist, sodium channel blocker (eg, mexiletine, flecainide), superoxide dismutase mimetic, p38 MAP kinase inhibitor, TRPV1 agonist, glycine antagonist receptor, corticosteroid and acetaminophen.

Вариант осуществления 27a. Комбинация по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 выбран из группы, состоящей из соединения (I), соединения (II) и соединения (III); или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.Embodiment 27a. The combination according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is selected from the group consisting of compound (I), compound (II) and compound (III); or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 28a. Комбинация по варианту осуществления 27a, где антагонист mGluR5Embodiment 28a. The combination of embodiment 27a, wherein the mGluR5 antagonist

- 4 046106 представляет собой соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль.- 4 046106 represents compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 29a. Комбинация по варианту осуществления 27a, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 29a. The combination of embodiment 27a, wherein the mGluR5 antagonist is compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 30a. Комбинация по варианту осуществления 27a, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 30a. The combination of embodiment 27a, wherein the mGluR5 antagonist is compound (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Варианты осуществления (b).Embodiments (b).

Вариант осуществления 1b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 1b. A pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in the treatment of tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 2b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом лечение устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам.Embodiment 2b. A pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in the treatment of tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, wherein the treatment eliminates tolerance to opioid analgesics.

Вариант осуществления 3b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при устранении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 3b. A pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 4b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при лечении, направленном на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 4b. A pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in treatment aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 5b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при лечении хронической боли, направленном на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств.Embodiment 5b. A pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in the treatment of chronic pain aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids.

Вариант осуществления 6b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, направленном на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 6b. A pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in the treatment of tolerance to opioid analgesics, aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 7b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при снижении потребления опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 7b. A pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in reducing the consumption of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 8b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения при устранении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, где доза опиоидного средства [например, суточная доза опиоидного средства], которую вводят пациенту, снижается (например, на 50% или больше, например, на 70% или больше, например, на 90% или больше), и обезболивающий эффект опиоидного средства (т.е. достигнутый ранее с применением более высокой дозы опиоидного средства) сохраняется.Embodiment 8b. A pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids for chronic pain, wherein the dose of the opioid [e.g., daily dose of the opioid] administered patient is reduced (e.g., 50% or more, e.g., 70% or more, e.g., 90% or more), and the analgesic effect of the opioid (i.e., previously achieved with a higher dose of the opioid) is maintained .

Вариант осуществления 9b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки), например, пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства.Embodiment 9b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use according to any of the preceding embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to a patient receiving a dose of an opioid agent that is greater than 50 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose dose of another opioid agent (i.e., morphine milligram equivalents MME/day), for example, to a patient receiving an opioid dose of 60 mg to 100 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid agent.

Вариант осуществления 10b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль ассоциирована с травмой (например, раной, ожогом или переломом) или заболеванием (например, диабетом, рассеянным склерозом, артритом, аутоиммунным заболеванием или инфекцией).Embodiment 10b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use according to any of the preceding embodiments, wherein chronic pain is associated with injury (e.g., wound, burn, or fracture) or disease (e.g., diabetes, multiple sclerosis, arthritis, autoimmune disease or infection).

Вариант осуществления 11b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль незлокачественного происхождения.Embodiment 11b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain of non-malignant origin.

Вариант осуществления 12b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по варианту осуществления 11b, где хроническая боль незлокачественного происхождения представляетEmbodiment 12b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in embodiment 11b, wherein chronic pain of non-malignant origin is

- 5 046106 собой хроническую боль в спине, такую как хроническая боль в нижней части спины, например, с предшествующим хирургическим вмешательством на позвоночнике или без него.- 5 046106 is chronic back pain, such as chronic low back pain, for example, with or without previous spinal surgery.

Вариант осуществления 13b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пожилому пациенту.Embodiment 13b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to an elderly patient.

Вариант осуществления 14b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль, обусловленную послеоперационной невропатией.Embodiment 14b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain due to postoperative neuropathy.

Вариант осуществления 15b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением; в частности, в форме с модифицированным высвобождением.Embodiment 15b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an immediate release form or a modified release form; particularly in a modified release form.

Вариант осуществления 16b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.Embodiment 16b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient, for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in combination with one or more additional pharmaceutical active ingredients.

Вариант осуществления 17b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 выбран из группы, состоящей из соединения (I), соединения (II) и соединения (III); или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.Embodiment 17b. A pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is selected from the group consisting of compound (I), compound (II) and compound (III); or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 18b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по варианту осуществления 17b, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 18b. A pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in embodiment 17b, wherein the mGluR5 antagonist is compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 19b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по варианту осуществления 18b, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности, 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., например, 200 мг/b.i.d.Embodiment 19b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in embodiment 18b, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount of between 50 mg/b.i.d. up to 200 mg/b.i.d., in particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d. or 200 mg/b.i.d., e.g. 200 mg/b.i.d.

Вариант осуществления 20b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по варианту осуществления 17b, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 20b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in embodiment 17b, wherein the mGluR5 antagonist is compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 21b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по варианту осуществления 20b, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки.Embodiment 21b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in embodiment 20b, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount ranging from 1 mg/day to 100 mg/day.

Вариант осуществления 22b. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для применения по варианту осуществления 17b, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 22b. A pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in embodiment 17b, wherein the mGluR5 antagonist is compound (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Варианты осуществления (c).Embodiments (c).

Вариант осуществления 1c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 1c. A pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in the treatment of opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 2c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения в лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом лечение устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам.Embodiment 2c. A pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in the treatment of opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, wherein the treatment eliminates tolerance to opioid analgesics.

Вариант осуществления 3c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при устранении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 3c. A pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 4c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при лечении, направленном на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 4c. A pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for use in treatment aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 5c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и поEmbodiment 5c. Pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and

- 6 046106 меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при лечении хронической боли, направленном на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств.- 6 046106 at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in the treatment of chronic pain aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids.

Вариант осуществления 6c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при лечении толерантности к опиоидным анальгетикам, направленном на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 6c. A pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in the treatment of tolerance to opioid analgesics, aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 7c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при снижении потребления опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 7c. A pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for use in reducing the consumption of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 8c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения при устранении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, где доза опиоидного средства [например, суточная доза опиоидного средства], которую вводят пациенту, снижается (например, на 50% или больше, например, на 70% или больше, например, на 90% или больше), и обезболивающий эффект опиоидного средства (т.е. достигнутый ранее с применением более высокой дозы опиоидного средства) сохраняется.Embodiment 8c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in reversing opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioids for chronic pain, wherein the dose of the opioid [e.g., daily dose of the opioid] administered patient is reduced (e.g., 50% or more, e.g., 70% or more, e.g., 90% or more), and the analgesic effect of the opioid (i.e., previously achieved with a higher dose of the opioid) is maintained .

Вариант осуществления 9c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки), например, пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства.Embodiment 9c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use according to any of the preceding embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to a patient receiving a dose of an opioid agent that is greater than 50 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose dose of another opioid agent (i.e., morphine milligram equivalents MME/day), for example, to a patient receiving an opioid dose of 60 mg to 100 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid agent.

Вариант осуществления 10c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль ассоциирована с травмой (например, раной, ожогом или переломом) или заболеванием (например, диабетом, рассеянным склерозом, артритом, аутоиммунным заболеванием или инфекцией).Embodiment 10c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use as in any of the preceding embodiments, wherein chronic pain is associated with injury (e.g., wound, burn, or fracture) or disease (e.g., diabetes, multiple sclerosis, arthritis, autoimmune disease or infection).

Вариант осуществления 11c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль незлокачественного происхождения.Embodiment 11c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain of non-malignant origin.

Вариант осуществления 12c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по варианту осуществления 11b, где хроническая боль незлокачественного происхождения представляет собой хроническую боль в спине, такую как хроническая боль в нижней части спины, например, с предшествующим хирургическим вмешательством на позвоночнике или без него.Embodiment 12c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in embodiment 11b, wherein the chronic pain of non-malignant origin is chronic back pain, such as chronic low back pain, for example with prior surgery with or without the spine.

Вариант осуществления 13c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пожилому пациенту.Embodiment 13c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to an elderly patient.

Вариант осуществления 14c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль, обусловленную послеоперационной невропатией.Embodiment 14c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain due to postoperative neuropathy.

Вариант осуществления 15c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением; в частности, в форме с модифицированным высвобождением.Embodiment 15c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an immediate release form or a modified release form; particularly in a modified release form.

Вариант осуществления 16c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 выбран из группы, состоящей из соединения (I), соединения (II) и соединения (III); или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.Embodiment 16c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is selected from the group consisting of compound (I), compound (II) and compound (III); or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 17c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по варианту осуществления 16c, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 17c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in embodiment 16c, wherein the mGluR5 antagonist is compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 18c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и поEmbodiment 18c. Pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and

- 7 046106 меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по варианту осуществления 17c, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 50 мг/b.i.d. до 200 мг/b.i.d., в частности, 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d. или 200 мг/b.i.d., например, 200 мг/b.i.d.- 7 046106 at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in embodiment 17c, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount of from 50 mg/b.i.d. up to 200 mg/b.i.d., in particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d. or 200 mg/b.i.d., e.g. 200 mg/b.i.d.

Вариант осуществления 19c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по варианту осуществления 16c, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 19c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in embodiment 16c, wherein the mGluR5 antagonist is compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 20c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по варианту осуществления 19c, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки.Embodiment 20c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in embodiment 19c, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount ranging from 1 mg/day to 100 mg/day.

Вариант осуществления 21c. Фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для применения по варианту осуществления 16c, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 21c. A pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, for use in embodiment 16c, wherein the mGluR5 antagonist is compound (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Варианты осуществления (d).Embodiments (d).

Вариант осуществления 1d. Способ лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества антагониста mGluR5.Embodiment 1d. A method of treating opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an effective amount of an mGluR5 antagonist.

Вариант осуществления 2d. Способ лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом лечение устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества антагониста mGluR5.Embodiment 2d. A method of treating opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioid medications for chronic pain, wherein the treatment reverses opioid analgesic tolerance in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an effective amount of an mGluR5 antagonist.

Вариант осуществления 3d. Способ лечения для устранения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества антагониста mGluR5.Embodiment 3d. A method of treatment for eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an effective amount of an mGluR5 antagonist.

Вариант осуществления 4d. Способ лечения, направленный на снижения риска передозировки опиоидными анальгетиками, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества антагониста mGluR5.Embodiment 4d. A method of treatment aimed at reducing the risk of opioid analgesic overdose associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an effective amount of an mGluR5 antagonist.

Вариант осуществления 5d. Способ лечения хронической боли, направленный на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества антагониста mGluR5.Embodiment 5d. A method of treating chronic pain aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an effective amount of an mGluR5 antagonist.

Вариант осуществления 6d. Способ лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, направленный на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества антагониста mGluR5.Embodiment 6d. A method of treating opioid analgesic tolerance aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an effective amount of an mGluR5 antagonist.

Вариант осуществления 7d. Способ лечения для снижения потребления опиоидных средств при хронической боли у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества антагониста mGluR5.Embodiment 7d. A method of treatment for reducing the consumption of opioids for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an effective amount of an mGluR5 antagonist.

Вариант осуществления 8d. Способ лечения для устранения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества антагониста mGluR5, посредством чего доза опиоидного средства [например, суточная доза опиоидного средства], которую вводят пациенту, снижается (например, на 50% или больше, например, на 70% или больше, например, на 90% или больше), и обезболивающий эффект опиоидного средства (т.е. достигнутый ранее с применением более высокой дозы опиоидного средства) сохраняется.Embodiment 8d. A method of treatment for eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid agents for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an effective amount of an mGluR5 antagonist, whereby a dose of the opioid agent [e.g., a daily dose of the opioid agent] that administered to a patient is reduced (eg, by 50% or more, e.g., 70% or more, e.g., 90% or more), and the analgesic effect of the opioid (i.e., previously achieved with a higher dose of the opioid) is saved.

Вариант осуществления 9d. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки), например, пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства.Embodiment 9d. The method of any of the preceding embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to a patient receiving a dose of an opioid agent that is greater than 50 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid agent (i.e., the number of morphine milligram equivalents MME/day ), for example, a patient receiving a dose of 60 mg to 100 mg oral morphine/day of an opioid, or an equianalgesic daily dose of another opioid.

Вариант осуществления 10d. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль ассоциирована с травмой (например, раной, ожогом или переломом) или заболеванием (например, диабетом, рассеянным склерозом, артритом, аутоиммунным заболеванием или инфекцией).Embodiment 10d. The method of any of the preceding embodiments, wherein the chronic pain is associated with an injury (eg, a wound, burn, or fracture) or a disease (eg, diabetes, multiple sclerosis, arthritis, an autoimmune disease, or infection).

Вариант осуществления 11d. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль незлокачественного происхождения.Embodiment 11d. The method according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain of non-malignant origin.

Вариант осуществления 12d. Способ по варианту осуществления 11d, где хроническая больEmbodiment 12d. The method of embodiment 11d, wherein chronic pain

- 8 046106 незлокачественного происхождения представляет собой хроническую боль в спине, такую как хроническая боль в нижней части спины, например, с предшествующим хирургическим вмешательством на позвоночнике или без него.- 8 046106 of non-malignant origin is chronic back pain, such as chronic low back pain, for example, with or without previous spinal surgery.

Вариант осуществления 13d. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пожилому пациенту.Embodiment 13d. The method according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to an elderly patient.

Вариант осуществления 14d. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль, обусловленную послеоперационной невропатией.Embodiment 14d. The method according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain due to postoperative neuropathy.

Вариант осуществления 15d. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением; в частности, в форме с модифицированным высвобождением.Embodiment 15d. The method according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an immediate release form or in a modified release form; particularly in a modified release form.

Вариант осуществления 16d. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме фармацевтической композиции, дополнительно содержащей по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Embodiment 16d. The method according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in the form of a pharmaceutical composition further containing at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Вариант осуществления 17d. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.Embodiment 17d. The method according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in combination with one or more additional pharmaceutical active ingredients.

Вариант осуществления 18d. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 выбран из группы, состоящей из соединения (I), соединения (II) и соединения (III); или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.Embodiment 18d. The method according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is selected from the group consisting of compound (I), compound (II) and compound (III); or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 19d. Способ по варианту осуществления 18d, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 19d. The method of embodiment 18d, wherein the mGluR5 antagonist is compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 20d. Способ по варианту осуществления 19d, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 50 мг/b.i.d до 200 мг/b.i.d, в частности, 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d или 200 мг/b.i.d., например, 200 мг/b.i.d.Embodiment 20d. The method according to embodiment 19d, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount of 50 mg/b.i.d. to 200 mg/b.i.d., in particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d. or 200 mg/b.i.d., for example 200 mg/b.i.d.

Вариант осуществления 21d. Способ по варианту осуществления 18d, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 21d. The method of embodiment 18d, wherein the mGluR5 antagonist is compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 22d. Способ по варианту осуществления 21d, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки.Embodiment 22d. The method of embodiment 21d, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount ranging from 1 mg/day to 100 mg/day.

Вариант осуществления 23d. Способ по варианту осуществления 18d, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 23d. The method of embodiment 18d, wherein the mGluR5 antagonist is compound (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Варианты осуществления (e).Embodiments (e).

Вариант осуществления 1e. Способ лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Embodiment 1e. A method of treating opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical composition containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Вариант осуществления 2e. Способ лечения толерантности к опиоидным анальгетикам ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом лечение устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Embodiment 2e. A method of treating opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, wherein the treatment eliminates opioid analgesic tolerance in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical composition containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutical acceptable excipient.

Вариант осуществления 3e. Способ лечения для устранения толерантности к опиоидным анальгетикам ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Embodiment 3e. A method of treatment for eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical composition containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Вариант осуществления 4e. Способ лечения, направленный на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Embodiment 4e. A method of treatment aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical composition containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Вариант осуществления 5e. Способ лечения хронической боли, направленный на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Embodiment 5e. A method of treating chronic pain aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical composition containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Вариант осуществления 6e. Способ лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, направленный на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективноеEmbodiment 6e. A method of treating opioid analgesic tolerance aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical composition containing an effective

- 9 046106 количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.- 9 046106 an amount of an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Вариант осуществления 7e. Способ лечения для снижения потребления опиоидных средств при хронической боли у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Embodiment 7e. A method of treatment for reducing the consumption of opioids for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical composition containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Вариант осуществления 8e. Способ лечения для устранения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, посредством чего доза опиоидного средства [например, суточная доза опиоидного средства], которую вводят пациенту, снижается (например, на 50% или больше, например, на 70% или больше, например, на 90% или больше), и обезболивающий эффект опиоидного средства (т.е. достигнутый ранее с применением более высокой дозы опиоидного средства) сохраняется.Embodiment 8e. A method of treatment for eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical composition containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient, whereby the dose of opioid agent [e.g., daily dose of opioid agent] administered to the patient is reduced (e.g., 50% or more, e.g., 70% or more, e.g., 90% or more), and the analgesic effect of the opioid agent (t i.e. previously achieved using a higher dose of the opioid) is maintained.

Вариант осуществления 9e. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки), например, пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства.Embodiment 9e. The method of any of the preceding embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to a patient receiving a dose of an opioid agent that is greater than 50 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid agent (i.e., the number of morphine milligram equivalents MME/day ), for example, a patient receiving a dose of 60 mg to 100 mg oral morphine/day of an opioid, or an equianalgesic daily dose of another opioid.

Вариант осуществления 10e Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль ассоциирована с травмой (например, раной, ожогом или переломом) или заболеванием (например, диабетом, рассеянным склерозом, артритом, аутоиммунным заболеванием или инфекцией).Embodiment 10e The method as in any of the preceding embodiments, wherein the chronic pain is associated with an injury (eg, a wound, burn, or fracture) or a disease (eg, diabetes, multiple sclerosis, arthritis, an autoimmune disease, or infection).

Вариант осуществления 11e. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль незлокачественного происхождения.Embodiment 11e. The method according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain of non-malignant origin.

Вариант осуществления 12e. Способ по варианту осуществления 11e, где хроническая боль незлокачественного происхождения представляет собой хроническую боль в спине, такую как хроническая боль в нижней части спины, например, с предшествующим хирургическим вмешательством на позвоночнике или без него.Embodiment 12e. The method of embodiment 11e, wherein the non-malignant chronic pain is chronic back pain, such as chronic low back pain, for example, with or without prior spinal surgery.

Вариант осуществления 13e. Антагонист mGluR5 для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пожилому пациенту.Embodiment 13e. An mGluR5 antagonist for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to an elderly patient.

Вариант осуществления 14e. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль, обусловленную послеоперационной невропатией.Embodiment 14e. The method according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain due to postoperative neuropathy.

Вариант осуществления 15e. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением; в частности, в форме с модифицированным высвобождением.Embodiment 15e. The method according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an immediate release form or in a modified release form; particularly in a modified release form.

Вариант осуществления 16e. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.Embodiment 16e. The method according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in combination with one or more additional pharmaceutical active ingredients.

Вариант осуществления 17e. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 выбран из группы, состоящей из соединения (I), соединения (II) и соединения (III); или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.Embodiment 17e. The method according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is selected from the group consisting of compound (I), compound (II) and compound (III); or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 18e. Способ по варианту осуществления 17e, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 18e. The method of embodiment 17e, wherein the mGluR5 antagonist is compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 19e. Способ по варианту осуществления 18e, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 50 мг/b.i.d до 200 мг/b.i.d, в частности, 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d или 200 мг/b.i.d., например, 200 мг/b.i.d.Embodiment 19e. The method of embodiment 18e, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount of 50 mg/b.i.d. to 200 mg/b.i.d., in particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d. or 200 mg/b.i.d., for example 200 mg/b.i.d.

Вариант осуществления 20e. Способ по варианту осуществления 17e, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 20e. The method of embodiment 17e, wherein the mGluR5 antagonist is compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 21e. Способ по варианту осуществления 20e, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки.Embodiment 21e. The method of embodiment 20e, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount ranging from 1 mg/day to 100 mg/day.

Вариант осуществления 22e. Способ по варианту осуществления 17e, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 22e. The method of embodiment 17e, wherein the mGluR5 antagonist is compound (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Варианты осуществления (f).Embodiments (f).

Вариант осуществления 1f. Способ лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.Embodiment 1f. A method of treating opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical combination containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient.

Вариант осуществления 2f. Способ лечения толерантности к опиоидным анальгетикам,Embodiment 2f. Method for treating tolerance to opioid analgesics,

- 10 046106 ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом лечение устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.- 10 046106 associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, wherein the treatment reverses tolerance to opioid analgesics, in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical combination containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient .

Вариант осуществления 3f. Способ лечения для устранения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.Embodiment 3f. A method of treatment for eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical combination containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient.

Вариант осуществления 4f. Способ, направленный на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.Embodiment 4f. A method aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical combination containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient.

Вариант осуществления 5f. Способ лечения хронической боли, направленный на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.Embodiment 5f. A method of treating chronic pain aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical combination containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient.

Вариант осуществления 6f. Способ лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, направленный на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.Embodiment 6f. A method of treating opioid analgesic tolerance aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical combination containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient.

Вариант осуществления 7f. Способ лечения для снижения потребления опиоидных средств при хронической боли у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент.Embodiment 7f. A method of treatment for reducing the consumption of opioids for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical combination containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient.

Вариант осуществления 8f. Способ лечения для устранения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество антагониста mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, посредством чего доза опиоидного средства [например, суточная доза опиоидного средства], которую вводят пациенту, снижается (например, на 50% или больше, например, на 70% или больше, например, на 90% или больше), и обезболивающий эффект опиоидного средства (т.е. достигнутый ранее с применением более высокой дозы опиоидного средства) сохраняется.Embodiment 8f. A method of treatment for eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a pharmaceutical combination containing an effective amount of an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient, whereby the dose of opioid agent [e.g., daily dose of opioid agent] administered to the patient is reduced (e.g., 50% or more, e.g., 70% or more, e.g., 90% or more), and the analgesic effect of the opioid agent (t i.e. previously achieved using a higher dose of the opioid) is maintained.

Вариант осуществления 9f. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки), например, пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства.Embodiment 9f. The method of any of the preceding embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to a patient receiving a dose of an opioid agent that is greater than 50 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid agent (i.e., the number of morphine milligram equivalents MME/day ), for example, a patient receiving a dose of 60 mg to 100 mg oral morphine/day of an opioid, or an equianalgesic daily dose of another opioid.

Вариант осуществления 10f. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль ассоциирована с травмой (например, раной, ожогом или переломом) или заболеванием (например, диабетом, рассеянным склерозом, артритом, аутоиммунным заболеванием или инфекцией).Embodiment 10f. The method of any of the preceding embodiments, wherein the chronic pain is associated with an injury (eg, a wound, burn, or fracture) or a disease (eg, diabetes, multiple sclerosis, arthritis, an autoimmune disease, or infection).

Вариант осуществления 11f. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль незлокачественного происхождения.Embodiment 11f. The method according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain of non-malignant origin.

Вариант осуществления 12f. Способ по варианту осуществления 11f, где хроническая боль незлокачественного происхождения представляет собой хроническую боль в спине, такую как хроническая боль в нижней части спины, например, с предшествующим хирургическим вмешательством на позвоночнике или без него.Embodiment 12f. The method of embodiment 11f, wherein the non-malignant chronic pain is chronic back pain, such as chronic low back pain, for example, with or without prior spinal surgery.

Вариант осуществления 13f. Антагонист mGluR5 для применения по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пожилому пациенту.Embodiment 13f. An mGluR5 antagonist for use according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to an elderly patient.

Вариант осуществления 14f. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль, обусловленную послеоперационной невропатией.Embodiment 14f. The method according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain due to postoperative neuropathy.

Вариант осуществления 15f. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением; в частности, в форме с модифицированным высвобождением.Embodiment 15f. The method according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an immediate release form or in a modified release form; particularly in a modified release form.

- 11 046106- 11 046106

Вариант осуществления 16f. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 выбран из группы, состоящей из соединения (I), соединения (II) и соединения (III); или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.Embodiment 16f. The method according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is selected from the group consisting of compound (I), compound (II) and compound (III); or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 17f. Способ по варианту осуществления 16f, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 17f. The method of embodiment 16f, wherein the mGluR5 antagonist is compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 18f. Способ по варианту осуществления 17f, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 50 мг/b.i.d до 200 мг/b.i.d, в частности, 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d или 200 мг/b.i.d., например, 200 мг/b.i.d.Embodiment 18f. Method according to embodiment 17f, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount ranging from 50 mg/b.i.d. to 200 mg/b.i.d., in particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d. or 200 mg/b.i.d., for example 200 mg/b.i.d.

Вариант осуществления 19f. Способ по варианту осуществления 16f, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 19f. The method of embodiment 16f, wherein the mGluR5 antagonist is compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 20f. Способ по варианту осуществления 19f, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки.Embodiment 20f. The method of embodiment 19f, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount ranging from 1 mg/day to 100 mg/day.

Вариант осуществления 21f. Способ по варианту осуществления 16f, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 21f. The method of embodiment 16f, wherein the mGluR5 antagonist is compound (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Варианты осуществления (g).Embodiments (g).

Вариант осуществления 1g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 1g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicinal product for the treatment of opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain.

Вариант осуществления 2g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом лечение устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам.Embodiment 2g. Use of an mGluR5 antagonist to formulate a medicinal product for the treatment of opioid analgesic tolerance associated with long-term opioid use for chronic pain, wherein the treatment reverses opioid analgesic tolerance.

Вариант осуществления 3g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 3g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicinal product for treatment aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain.

Вариант осуществления 4g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 4g. Use of an mGluR5 antagonist to formulate a medicinal product for treatment aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 5g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата для лечения хронической боли, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств.Embodiment 5g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicinal product for the treatment of chronic pain aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids.

Вариант осуществления 6g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, направленного на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 6g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicinal product for the treatment of tolerance to opioid analgesics, aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 7g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на снижение потребления опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 7g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicinal product for treatment aimed at reducing opioid use in chronic pain.

Вариант осуществления 8g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, где доза опиоидного средства [например, суточная доза опиоидного средства], которую вводят пациенту, снижается (например, на 50% или больше, например, на 70% или больше, например, на 90% или больше), и обезболивающий эффект опиоидного средства (т.е. достигнутый ранее с применением более высокой дозы опиоидного средства) сохраняется.Embodiment 8g. The use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicinal product for treatment aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, where the dose of the opioid drug [e.g., the daily dose of the opioid drug] administered to the patient is reduced (for example, by 50% or more, e.g., 70% or more, e.g., 90% or more), and the analgesic effect of the opioid (i.e., previously achieved with a higher dose of the opioid) is maintained.

Вариант осуществления 9g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводится пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки), например, пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства.Embodiment 9g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicinal product according to any of the preceding embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to a patient receiving a dose of an opioid agent that is greater than 50 mg of oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid agent (i.e., number of milligrams) -morphine equivalents MME/day), for example, a patient receiving an opioid dose of 60 mg to 100 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid.

Вариант осуществления 10g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль ассоциирована с травмой (например, раной, ожогом или переломом) или заболеванием (например, диабетом, рассеянным склерозом, артритом, аутоиммунным заболеванием или инфекцией).Embodiment 10g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicament according to any of the preceding embodiments, wherein chronic pain is associated with injury (eg, a wound, burn, or fracture) or disease (eg, diabetes, multiple sclerosis, arthritis, autoimmune disease, or infection).

Вариант осуществления 11g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль незлокачественного происхождения.Embodiment 11g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is non-malignant chronic pain.

Вариант осуществления 12g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 11g, где хроническая боль незлокачественного происхождения представляет собой хроническую боль в спине, такую как хроническая боль в нижней части спины,Embodiment 12g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicament according to embodiment 11g, wherein the chronic pain of non-malignant origin is chronic back pain, such as chronic low back pain,

- 12 046106 например, с предшествующим хирургическим вмешательством на позвоночнике или без него.- 12 046106 for example, with or without previous spinal surgery.

Вариант осуществления 13g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пожилому пациенту.Embodiment 13g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to an elderly patient.

Вариант осуществления 14g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль, обусловленную послеоперационной невропатией.Embodiment 14g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain due to post-operative neuropathy.

Вариант осуществления 15g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением; в частности, в форме с модифицированным высвобождением.Embodiment 15g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an immediate release form or a modified release form; particularly in a modified release form.

Вариант осуществления 16g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме фармацевтической композиции, дополнительно содержащей по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Embodiment 16g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicinal product according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in the form of a pharmaceutical composition further containing at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Вариант осуществления 17g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.Embodiment 17g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in combination with one or more additional pharmaceutical active ingredients.

Вариант осуществления 18g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 выбран из группы, состоящей из соединения (I), соединения (II) и соединения (III); или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.Embodiment 18g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicinal product according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is selected from the group consisting of compound (I), compound (II) and compound (III); or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 19g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 18g, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 19g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicament according to Embodiment 18g, wherein the mGluR5 antagonist is compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 20g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 19g, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 50 мг/b.i.d до 200 мг/b.i.d, в частности, 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d или 200 мг/b.i.d., например, 200 мг/b.i.d.Embodiment 20g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 19g, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount of 50 mg/b.i.d. to 200 mg/b.i.d., in particular 50 mg/b.i.d., 100 mg/b.i.d. or 200 mg/b.i.d., for example , 200 mg/b.i.d.

Вариант осуществления 21g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 18g, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 21g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicament according to Embodiment 18g, wherein the mGluR5 antagonist is compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 22g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 21g, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки.Embodiment 22g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicament according to Embodiment 21g, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount ranging from 1 mg/day to 100 mg/day.

Вариант осуществления 23g. Применение антагониста mGluR5 для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 18g, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 23g. Use of an mGluR5 antagonist for the manufacture of a medicament according to Embodiment 18g, wherein the mGluR5 antagonist is compound (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Варианты осуществления (h).Embodiments (h).

Вариант осуществления 1h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 1h. The use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product for the treatment of tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 2h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом лечение устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам.Embodiment 2h. The use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product for the treatment of tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, wherein the treatment eliminates tolerance to opioid analgesics.

Вариант осуществления 3h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 3h. The use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product for treatment aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 4h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 4h. The use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product for treatment aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 5h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения хронической боли, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидныхEmbodiment 5h. Application of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product for the treatment of chronic pain, aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids.

- 13 046106 средств.- 13 046106 funds.

Вариант осуществления 6h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, направленного на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 6h. The use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product for the treatment of tolerance to opioid analgesics, aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 7h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на снижение потребления опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 7h. The use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product for treatment aimed at reducing the consumption of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 8h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, где доза опиоидного средства [например, суточная доза опиоидного средства], которую вводят пациенту, снижается (например, на 50% или больше, например, на 70% или больше, например, на 90% или больше), и обезболивающий эффект опиоидного средства (т.е. достигнутый ранее с применением более высокой дозы опиоидного средства) сохраняется.Embodiment 8h. The use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product for treatment aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, where the dose of the opioid drug [for example, daily dose of opioid] administered to the patient is reduced (e.g., 50% or more, e.g., 70% or more, e.g., 90% or more), and the analgesic effect of the opioid (i.e., previously achieved with higher dose of opioid) is maintained.

Вариант осуществления 9h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводится пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки), например, пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства.Embodiment 9h. Use of a pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to a patient receiving a dose of an opioid agent of more than 50 mg of oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid drug (i.e., the number of morphine milligram equivalents MME/day), for example, a patient receiving a dose of an opioid drug ranging from 60 mg to 100 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid drug.

Вариант осуществления 10h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль ассоциирована с травмой (например, раной, ожогом или переломом) или заболеванием (например, диабетом, рассеянным склерозом, артритом, аутоиммунным заболеванием или инфекцией).Embodiment 10h. Use of a pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein chronic pain is associated with injury (e.g., wound, burn, or fracture) or disease (e.g., diabetes, multiple sclerosis, arthritis, autoimmune disease or infection).

Вариант осуществления 11h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль незлокачественного происхождения.Embodiment 11h. Use of a pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is a chronic pain of non-malignant origin.

Вариант осуществления 12h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 11h, где хроническая боль незлокачественного происхождения представляет собой хроническую боль в спине, такую как хроническая боль в нижней части спины, например, с предшествующим хирургическим вмешательством на позвоночнике или без него.Embodiment 12h. Use of a pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicament according to embodiment 11h, wherein the chronic pain of non-malignant origin is chronic back pain, such as chronic low back pain, e.g. previous spinal surgery or without it.

Вариант осуществления 13h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пожилому пациенту.Embodiment 13h. Use of a pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to an elderly patient.

Вариант осуществления 14h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль, обусловленную послеоперационной невропатией.Embodiment 14h. Use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain due to postoperative neuropathy.

Вариант осуществления 15h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением; в частности, в форме с модифицированным высвобождением.Embodiment 15h. Use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an immediate release form or a modified release form; particularly in a modified release form.

Вариант осуществления 16h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими активными ингредиентами.Embodiment 16h. Use of a pharmaceutical composition comprising an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in combination with one or more additional pharmaceutical active ingredients.

Вариант осуществления 17h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, дляEmbodiment 17h. The use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for

- 14 046106 изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 выбран из группы, состоящей из соединения (I), соединения (II) и соединения (III); или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.- 14 046106 manufacturing a medicinal product according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is selected from the group consisting of compound (I), compound (II) and compound (III); or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 18h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 17h, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 18h. Use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 17h, wherein the mGluR5 antagonist is compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 19h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 18h, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 50 мг/b.i.d до 200 мг/b.i.d, в частности, 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d или 200 мг/b.i.d., например, 200 мг/b.i.d.Embodiment 19h. Use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 18h, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount ranging from 50 mg/b.i.d to 200 mg/b.i.d, in particular 50 mg /b.i.d., 100 mg/b.i.d. or 200 mg/b.i.d., e.g. 200 mg/b.i.d.

Вариант осуществления 20h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 17h, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 20h. Use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 17h, wherein the mGluR5 antagonist is compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 21h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 20h, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки.Embodiment 21h. Use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 20h, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount ranging from 1 mg/day to 100 mg/day.

Вариант осуществления 22h. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 17h, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 22h. Use of a pharmaceutical composition containing an mGluR5 antagonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 17h, wherein the mGluR5 antagonist is compound (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Варианты осуществления (j).Embodiments (j).

Вариант осуществления 1j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 1j. The use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product for the treatment of tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain.

Вариант осуществления 2j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом лечение устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам.Embodiment 2j. The use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product for the treatment of tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, wherein the treatment eliminates tolerance to opioid analgesics.

Вариант осуществления 3j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 3j. The use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product for treatment aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 4j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на снижение риска передозировки опиоидными средствами, связанного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 4j. The use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product for treatment aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 5j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения хронической боли, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств.Embodiment 5j. The use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product for the treatment of chronic pain aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids.

Вариант осуществления 6j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, направленного на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 6j. The use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product for the treatment of tolerance to opioid analgesics, aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 7j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на снижение потребления опиоидных средств при хронической боли.Embodiment 7j. The use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product for treatment aimed at reducing the consumption of opioids for chronic pain.

Вариант осуществления 8j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата для лечения, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств приEmbodiment 8j. The use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product for treatment aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for

- 15 046106 хронической боли, где доза опиоидного средства [например, суточная доза опиоидного средства], которую вводят пациенту, снижается (например, на 50% или больше, например, на 70% или больше, например, на 90% или больше), и обезболивающий эффект опиоидного средства (т. е. достигнутый ранее с применением более высокой дозы опиоидного средства) сохраняется.- 15 046106 chronic pain, where the dose of the opioid agent [for example, the daily dose of the opioid drug] administered to the patient is reduced (for example, by 50% or more, for example, by 70% or more, for example, by 90% or more), and the analgesic effect of the opioid (i.e., previously achieved with a higher dose of the opioid) is maintained.

Вариант осуществления 9j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводится пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки), например, пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства.Embodiment 9j. Use of a pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to a patient receiving a dose of an opioid agent of more than 50 mg of oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid drug (i.e., the number of morphine milligram equivalents MME/day), for example, a patient receiving a dose of an opioid drug ranging from 60 mg to 100 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid drug.

Вариант осуществления 10j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль ассоциирована с травмой (например, раной, ожогом или переломом) или заболеванием (например, диабетом, рассеянным склерозом, артритом, аутоиммунным заболеванием или инфекцией).Embodiment 10j. Use of a pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein chronic pain is associated with injury (eg, wound, burn or fracture) or disease (eg, diabetes, multiple sclerosis, arthritis, autoimmune disease or infection).

Вариант осуществления 11j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль незлокачественного происхождения.Embodiment 11j. Use of a pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain of non-malignant origin.

Вариант осуществления 12j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 11j, где хроническая боль незлокачественного происхождения представляет собой хроническую боль в спине, такую как хроническая боль в нижней части спины, например, с предшествующим хирургическим вмешательством на позвоночнике или без него.Embodiment 12j. Use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 11j, wherein the chronic pain of non-malignant origin is chronic back pain, such as chronic low back pain, e.g. previous spinal surgery or without it.

Вариант осуществления 13j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят пожилому пациенту.Embodiment 13j. Use of a pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered to an elderly patient.

Вариант осуществления 14j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где хроническая боль представляет собой хроническую боль, обусловленную послеоперационной невропатией.Embodiment 14j. Use of a pharmaceutical combination comprising an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicament according to any of the previous embodiments, wherein the chronic pain is chronic pain due to post-operative neuropathy.

Вариант осуществления 15j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 вводят в форме с немедленным высвобождением или в форме с модифицированным высвобождением; в частности, в форме с модифицированным высвобождением.Embodiment 15j. Use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an immediate release form or a modified release form; particularly in a modified release form.

Вариант осуществления 16j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист mGluR5 выбран из группы, состоящей из соединения (I), соединения (II) и соединения (III); или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.Embodiment 16j. Use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product according to any of the previous embodiments, wherein the mGluR5 antagonist is selected from the group consisting of compound (I), compound (II) and compound (III ); or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 17j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 16j, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 17j. Use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 16j, wherein the mGluR5 antagonist is compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 18j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 17j, где антагонист mGluR5 вводят в количестве, составляющем от 50 мг/b.i.d до 200 мг/b.i.d, в частности, 50 мг/b.i.d., 100 мг/b.i.d или 200 мг/b.i.d., например, 200 мг/b.i.d.Embodiment 18j. Use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 17j, wherein the mGluR5 antagonist is administered in an amount ranging from 50 mg/b.i.d to 200 mg/b.i.d, in particular 50 mg /b.i.d., 100 mg/b.i.d. or 200 mg/b.i.d., e.g. 200 mg/b.i.d.

Вариант осуществления 19j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по вариант осуществления 16j, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 19j. Use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 16j, wherein the mGluR5 antagonist is a compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Вариант осуществления 20j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 19j, где антагонист mGluR5 вводят вEmbodiment 20j. Use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 19j, wherein the mGluR5 antagonist is administered into

- 16 046106 количестве, составляющем от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки.- 16 046106 in an amount ranging from 1 mg/day to 100 mg/day.

Вариант осуществления 21j. Применение фармацевтической комбинации, содержащей антагонист mGluR5 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический активный ингредиент, для изготовления лекарственного препарата по варианту осуществления 16j, где антагонист mGluR5 представляет собой соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль.Embodiment 21j. Use of a pharmaceutical combination containing an mGluR5 antagonist and at least one additional pharmaceutical active ingredient for the manufacture of a medicinal product according to embodiment 16j, wherein the mGluR5 antagonist is a compound (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Общие термины.General terms.

Термин опиоидное средство или опиоидный анальгетик, используемый в данном документе, относится как к природным (опиаты), так и к синтетическим (опиоидные средства) формам, а также природным или синтетическим смешанным агонистам/антагонистам опиоидных рецепторов, и включает без ограничения альфаметилфентанил, альфентанил, бупренорфин, буторфанол, кодеин, диацетилморфин, дигидрокодеин, дигидроэторфин, дигидроморфин, этилморфин, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, L-ацетилметадол, леворфанол, метадон, меперидин, морфин, никоморфин, норметадон, нороксикодон, норморфин, норлеворфанол, оксикодон, оксиморфон, феназоцин, пропоксифен, ремифентанил, трамадол, тебаин, тапентадол, леворфанол, суфентанил, пентазоцин, карфентанил, охмфентанил, нокаин, кетобемидон, аллилпродин, продин, декстропропоксифен, декстроморамид, безитрамид, пиритрамид, дипипанон, лоперамид, дифеноксилат, налбуфин, левометорфа, дезоцин, лефетамин и тилдин. В одном варианте осуществления опиоидное средство выбрано из группы, состоящей из морфина, гидрокодона, оксикодона и кодеина; в частности, опиоидное средство выбрано из группы, состоящей из гидрокодона и оксикодона. В одном варианте осуществления опиоидное средство представляет собой гидрокодон. В другом варианте осуществления опиоидное средство представляет собой оксикодон.The term opioid drug or opioid analgesic as used herein refers to both natural (opiate) and synthetic (opioid) forms, as well as natural or synthetic mixed opioid receptor agonists/antagonists, and includes, without limitation, alphamethylfentanyl, alfentanil, buprenorphine, butorphanol, codeine, diacetylmorphine, dihydrocodeine, dihydroetorphine, dihydromorphine, ethylmorphine, etorphine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, L-acetylmethadol, levorphanol, methadone, meperidine, morphine, nicomorphine, normethadone, noroxycodone, normorphine, norlevorphanol, oxycodone, oxymorph he, phenazocine, propoxyphene, remifentanil, tramadol, thebaine, tapentadol, levorphanol, sufentanil, pentazocine, carfentanil, ohmfentanil, nocaine, ketobemidone, allylprodine, prodine, dextropropoxyphene, dextromoramide, bezitramide, piritramide, dipipanone, loperamide, diphenoxylate, nalbuphine, levo etorfa, dezocin, lefetamine and tildin. In one embodiment, the opioid agent is selected from the group consisting of morphine, hydrocodone, oxycodone and codeine; in particular, the opioid agent is selected from the group consisting of hydrocodone and oxycodone. In one embodiment, the opioid agent is hydrocodone. In another embodiment, the opioid agent is oxycodone.

Термин длительное применение опиоидных средств или длительное применение опиоидного средства, используемый в данном документе, относится к лечению/терапии с применением опиоидных средств (например, ежедневно), продолжающимся более 6 месяцев, где опиоидное средство является таким, например, как определено в данном документе. В одном варианте осуществления длительное применение опиоидных средств относится к длительному применению альфаметилфентанила, длительному применению альфентанила, длительному применению бупренорфина, длительному применению буторфанола, длительному применению кодеина, длительному применению диацетилморфина, длительному применению дигидрокодеина, длительному применению дигидроэторфина, длительному применению дигидроморфина, длительному применению этилморфина, длительному применению эторфина, длительному применению фентанила, длительному применению гидрокодона, длительному применению гидроморфона, длительному применению L-ацетилметадола, длительному применению леворфанола, длительному применению метадона, длительному применению меперидина, длительному применению морфина, длительному применению никоморфина, длительному применению норметадона, длительному применению нороксикодона, длительному применению норморфина, длительному применению норлеворфанола, длительному применению оксикодона, длительному применению оксиморфона, длительному применению феназоцина, длительному применению пропоксифена, длительному применению ремифентанила, длительному применению трамадола, длительному применению тебаина, длительному применению тапентадола, длительному применению леворфанола, длительному применению суфентанила, длительному применению пентазоцина, длительному применению карфентанила, длительному применению охмфентанила, длительному применению нокаина, длительному применению кетобемидона, длительному применению аллилпродина, длительному применению продина, длительному применению декстропропоксифена, длительному применению декстроморамида, длительному применению безитрамида, длительному применению пиритрамида, длительному применению дипипанона, длительному применению лоперамида, длительному применению дифеноксилата, длительному применению налбуфина, длительному применению левометорфы, длительному применению дезоцина, длительному применению лефетамина и длительному применению тилдина; где термин длительный в каждом случае относится к применению (например, ежедневному), продолжающемуся более 6 месяцев. В другом варианте осуществления длительное применение опиоидных средств относится к длительному применению морфина, длительному применению гидрокодона, длительному применению оксикодона или длительному применению кодеина, в одном варианте осуществления - длительному применению гидрокодона, в другом варианте осуществления - длительному применению оксикодона; где термин длительный в каждом случае относится к применению (например, ежедневному), продолжающемуся более 6 месяцев.The term long-term use of opioids or long-term use of an opioid as used herein refers to treatment/therapy using opioids (eg, daily) lasting more than 6 months, where the opioid is, for example, as defined herein. In one embodiment, long-term opioid use refers to long-term use of alphamethylfentanyl, long-term use of alfentanil, long-term use of buprenorphine, long-term use of butorphanol, long-term use of codeine, long-term use of diacetylmorphine, long-term use of dihydrocodeine, long-term use of dihydroetorphine, long-term use of dihydromorphine, long-term use of Iu ethylmorphine, long-term use of etorphine, long-term use of fentanyl, long-term use of hydrocodone, long-term use of hydromorphone, long-term use of L-acetylmethadol, long-term use of levorphanol, long-term use of methadone, long-term use of meperidine, long-term use of morphine, long-term use of nicomorphine, long-term use of normethadone, long-term use of noroxycodone, long-term use of normorphine, long-term use of norlevorphanol, long-term use of oxycodone, long-term use of oxymorphone, long-term use of phenazocine, long-term use of propoxyphene, long-term use of remifentanil, long-term use of tramadol, long-term use of thebaine, long-term use of tapentadol, long-term use of levorphan ola, long-term use of sufentanil, long-term use pentazocine, long-term use of carfentanil, long-term use of ohmfentanil, long-term use of nocaine, long-term use of ketobemidone, long-term use of allylprodine, long-term use of prodine, long-term use of dextropropoxyphene, long-term use of dextromoramide, long-term use of bezitramide, long-term use of pyritramide, long-term use of dipipanone, long-term use of loperamide, long-term use of diphenoxylate, long-term use of nalbuphine, long-term use of levometorfa, long-term use of dezocine, long-term use of lefetamine and long-term use of tildin; wherein the term long-term in each case refers to use (eg, daily) lasting more than 6 months. In another embodiment, long-term opioid use refers to long-term use of morphine, long-term use of hydrocodone, long-term use of oxycodone, or long-term use of codeine, in one embodiment long-term use of hydrocodone, in another embodiment long-term use of oxycodone; wherein the term long-term in each case refers to use (eg, daily) lasting more than 6 months.

Термин длительное применение опиоидных средств при хронической боли, используемый в данном документе, подразумевает длительное применение опиоидных средств, как определено в данном документе, пациентом с хронической болью. Термин лицо, длительно применяющее опиоидные средства относится к пациенту с хронической болью, получающему опиоидные средства (например, ежедневно), как определено в данном документе, в течение более 6 месяцев.The term long-term use of opioids for chronic pain as used herein means long-term use of opioids, as defined herein, by a patient with chronic pain. The term long-term opioid user refers to a patient with chronic pain receiving opioid medications (eg, daily), as defined herein, for more than 6 months.

Термин лечение с применением опиоидных средств или терапия с применением опиоидных средств, используемый в данном документе, относится к лечению, направленному на лечениеThe term opioid-assisted treatment or opioid-assisted therapy as used herein refers to treatment aimed at treating

- 17 046106 хронической боли с применением опиоидного средства, например, как определено в данном документе [см., например, Межведомственное руководство по назначению опиоидных средств при боли, 3-е издание, опубликованное в июне 2015 года, или Руководство по назначению опиоидных средств при хронической боли Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), опубликованное в 2016 году, или в The Journal of Pain, 2009, 10(2), 113-130; полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки].- 17 046106 chronic pain with the use of an opioid, for example, as defined herein [see, for example, Interagency Guidelines for Prescribing Opioid Drugs for Pain, 3rd Edition, published June 2015, or Guidelines for Prescribing Opioid Drugs for Pain chronic pain from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), published in 2016, or in The Journal of Pain, 2009, 10(2), 113-130; the entire contents of which are incorporated herein by reference].

Термин толерантность, используемый в данном документе, следует понимать, например, в соответствии с определением, представленным Национальным институтом по вопросам злоупотребления наркотиками (NIDA), а именно как состояние, при котором организм пациента больше не реагирует на лекарственное средство, и для достижения эффекта необходима более высокая доза (например, более высокая суточная доза). Толерантность, таким образом, представляет собой явление в организме, развивающееся с течением времени, при котором один или несколько эффектов лекарственного средства снижаются при повторяющемся применении в той же дозе, и для достижения результатов требуется более высокая доза (например, присутствует необходимость повышения дозировки для сохранения обезболивающего эффекта).The term tolerance as used herein should be understood, for example, in accordance with the definition provided by the National Institute on Drug Abuse (NIDA), namely as a condition in which the patient's body no longer responds to a drug and requires higher dose (eg, higher daily dose). Tolerance, therefore, is a phenomenon in the body that develops over time in which one or more of the effects of a drug are reduced with repeated use at the same dose, and a higher dose is required to achieve results (for example, there is a need to increase the dosage to maintain analgesic effect).

Термин толерантность к опиоидным средствам или толерантность к опиоидным анальгетикам, используемый в данном документе, относится к длительному применению опиоидного средства, которое приводит к постепенному повышению дозы (например, повышению суточной дозы) опиоидного средства для сохранения обезболивающего эффекта. Оценка наличия толерантности может быть осуществлена, например, согласно шкале оценки PEG [т.е. оценка интенсивности боли (P), получения удовольствия от жизни (E), общей активности (G); шкала PEG продемонстрировала чувствительность в отношении изменения и различия между пациентами с улучшением в отношении боли и без него; например, в http://mytopcare.org/wp-content/uploads/2013/06/PEG-Pain-Screening-Tool1.pdf, Krebs EE, et. al. in J. Gen. Intern. Med, 2009, 24, 733-8]. В одном варианте осуществления толерантность к опиоидным анальгетикам выбрана из группы, состоящей из толерантности к анальгетику альфаметилфентанилу, толерантности к анальгетику альфентанилу, толерантности к анальгетику бупренорфину, толерантности к анальгетику буторфанолу, толерантности к анальгетику кодеину, толерантности к анальгетику диацетилморфину, толерантности к анальгетику дигидрокодеину, толерантности к анальгетику дигидроэторфину, толерантности к анальгетику дигидроморфину, толерантности к анальгетику этилморфину, толерантности к анальгетику эторфину, толерантности к анальгетику фентанилу, толерантности к анальгетику гидрокодону, толерантности к анальгетику гидроморфону, толерантности к анальгетику L-ацетилметадолу, толерантности к анальгетику леворфанолу, толерантности к анальгетику метадону, толерантности к анальгетику меперидину, толерантности к анальгетику морфину, толерантности к анальгетику никоморфину, толерантности к анальгетику норметадону, толерантности к анальгетику нороксикодону, толерантности к анальгетику норморфину, толерантности к анальгетику норлеворфанолу, толерантности к анальгетику оксикодону, толерантности к анальгетику оксиморфону, толерантности к анальгетику феназоцину, толерантности к анальгетику пропоксифену, толерантности к анальгетику ремифентанилу, толерантности к анальгетику трамадолу, толерантности к анальгетику тебаину, толерантности к анальгетику тапентадолу, толерантности к анальгетику леворфанолу, толерантности к анальгетику суфентанилу, толерантности к анальгетику пентазоцину, толерантности к анальгетику карфентанилу, толерантности к анальгетику охмфентанилу, толерантности к анальгетику нокаину, толерантности к анальгетику кетобемидону, толерантности к анальгетику аллилпродину, толерантности к анальгетику продину, толерантности к анальгетику декстропропоксифену, толерантности к анальгетику декстроморамиду, толерантности к анальгетику бензитрамиду, толерантности к анальгетику пиритрамиду, толерантности к анальгетику дипипанону, толерантности к анальгетику лоперамиду, толерантности к анальгетику дифеноксилату, толерантности к анальгетику налбуфину, толерантности к анальгетику левометорфе, толерантности к анальгетику дезоцину, толерантности к анальгетику лефетамину и толерантности к анальгетику тилдину. В другом варианте осуществления толерантность к опиоидным анальгетикам выбрана из группы, состоящей из толерантности к анальгетику морфину, толерантности к анальгетику гидрокодону, толерантности к анальгетику оксикодону и толерантности к анальгетику кодеину; в частности, выбрана из группы, состоящей из толерантности к анальгетику гидрокодону и толерантности к анальгетику оксикодону; в одном варианте осуществления - толерантности к анальгетику гидрокодону; в другом варианте осуществления - толерантности к анальгетику оксикодону.The term opioid tolerance or opioid analgesic tolerance as used herein refers to long-term use of an opioid that results in a gradual increase in dose (eg, increased daily dose) of the opioid to maintain analgesic effect. Assessment of the presence of tolerance can be carried out, for example, according to the PEG rating scale [i.e. assessment of pain intensity (P), enjoyment of life (E), general activity (G); the PEG score demonstrated sensitivity to change and differences between patients with and without pain improvement; for example, in http://mytopcare.org/wp-content/uploads/2013/06/PEG-Pain-Screening-Tool1.pdf, Krebs EE, et. al. in J.Gen. Intern. Med, 2009, 24, 733-8]. In one embodiment, the opioid analgesic tolerance is selected from the group consisting of the analgesic tolerance alphamethylfentanyl, the analgesic tolerance alfentanil, the analgesic tolerance buprenorphine, the analgesic tolerance butorphanol, the analgesic tolerance codeine, the analgesic tolerance diacetylmorphine, the analgesic tolerance dihydrocodeine tolerance to the analgesic dihydroetorphine, tolerance to the analgesic dihydromorphine, tolerance to the analgesic ethylmorphine, tolerance to the analgesic etorphine, tolerance to the analgesic fentanyl, tolerance to the analgesic hydrocodone, tolerance to the analgesic hydromorphone, tolerance to the analgesic L-acetylmethadol, tolerance to an algesic levorphanol, tolerance to the analgesic methadone , tolerance to the analgesic meperidine, tolerance to the analgesic morphine, tolerance to the analgesic nicomorphine, tolerance to the analgesic normethadone, tolerance to the analgesic noroxycodone, tolerance to the analgesic normorphine, tolerance to the analgesic norlevorphanol, tolerance to the analgesic oxycodone, tolerance tolerance to the analgesic oxymorphone, tolerance to the analgesic phenazocine , tolerance to the analgesic propoxyphene, tolerance to the analgesic remifentanil, tolerance to the analgesic tramadol, tolerance to the analgesic thebaine, tolerance to the analgesic tapentadol, tolerance to the analgesic levorphanol, tolerance to the analgesic sufentanil, tolerance to the analgesic pentazocine, tolerance tolerance to the analgesic carfentanil, tolerance to the analgesic ohmphentanil , tolerance to the analgesic nocaine, tolerance to the analgesic ketobemidon, tolerance to the analgesic allylprodine, tolerance to the analgesic prodine, tolerance to the analgesic dextropropoxyphene, tolerance to the analgesic dextromoramide, tolerance to the analgesic benzitramide, tolerance to the analgesic piritram du, tolerance to the analgesic dipipanone, tolerance to the analgesic loperamide , tolerance to the analgesic diphenoxylate, tolerance to the analgesic nalbuphine, tolerance to the analgesic levometorphe, tolerance to the analgesic dezocine, tolerance to the analgesic lefetamine and tolerance to the analgesic tildin. In another embodiment, the opioid analgesic tolerance is selected from the group consisting of morphine analgesic tolerance, hydrocodone analgesic tolerance, oxycodone analgesic tolerance, and codeine analgesic tolerance; in particular, selected from the group consisting of tolerance to the analgesic hydrocodone and tolerance to the analgesic oxycodone; in one embodiment, tolerance to the analgesic hydrocodone; in another embodiment, tolerance to the analgesic oxycodone.

Термин устранять толерантность к опиоидным анальгетикам, ассоциированную с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам, ассоциированную с длительным применением опиоидных средств при хронической боли или устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, используемый в данном документе, подразумевает устранение существующей (т.е. установленной) толерантности к опиоидным анальгетикам, как определено в данном документе, у пациента с хронической болью, который является лицом, длительно применяющим опиоидные средства, как определено в данном документе. В частности,The term reversing opioid analgesic tolerance associated with long-term opioid use for chronic pain, reversing opioid analgesic tolerance associated with long-term opioid use for chronic pain or reversing opioid analgesic tolerance associated with long-term opioid use for chronic pain, used as used herein, refers to the reversal of existing (ie, established) tolerance to opioid analgesics, as defined herein, in a chronic pain patient who is a long-term opioid user, as defined herein. In particular,

- 18 046106 это относится к способности активного ингредиента, такого как антагонист mGluR5, например, как определено в данном документе, снижать дозу опиоидного средства [например, суточную дозу опиоидного средства, например, составляющую более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки)], которую вводят пациенту с хронической болью [например, приводить к снижению, составляющему 50% или больше от исходного потребления опиоидных средств в сутки или в неделю, например, снижению, составляющему 70% или больше, например, снижению, составляющему 90% или больше; например, согласно оценке с помощью биомаркеров метаболитов опиоидных средств или согласно оценке с применением информации о приеме опиоидного средства от самого пациента (например, с применением Дневника приема опиоидного средства для самостоятельного заполнения на основе ретроспективной хронологической шкалы)] и сохранять обезболивающий эффект (т.е. сохранять обезболивающий эффект, достигнутый ранее с применением более высокой дозы, например, более высокой суточной дозы, указанного опиоидного средства). Оценка снижения потребления опиоидных средств может осуществляться, например, с помощью биомаркеров метаболитов опиоидных средств или с применением информации о приеме опиоидного средства от самого пациента.- 18 046106 this refers to the ability of an active ingredient, such as an mGluR5 antagonist, for example as defined herein, to reduce the dose of an opioid [for example, a daily dose of an opioid, for example, greater than 50 mg oral morphine/day, or equianalgesic daily dose of another opioid (i.e., number of morphine milligram equivalents MME/day)] administered to a patient with chronic pain [eg, result in a reduction of 50% or more of baseline opioid intake per day or per week, for example, a reduction of 70% or more, for example, a reduction of 90% or more; e.g., as assessed using biomarkers of opioid metabolites or as assessed using patient-reported opioid use (eg, using a self-administered Opioid Diary based on a retrospective timeline)] and maintain analgesic effect (i.e. maintain the analgesic effect previously achieved with a higher dose, for example a higher daily dose, of the indicated opioid). Assessing reductions in opioid use can be achieved, for example, using biomarkers of opioid metabolites or using patient-reported opioid use.

Термин шкала оценки PEG, используемый в данном документе, относится к трехкомпонентной шкале оценки PEG (т.е., как определено, например, в http://mytopcare.org/wpcontent/uploads/2013/06/PEG-Pain-Screening-Tool1.pdf, Krebs EE, et. al. in J. Gen. Intern. Med, 2009, 24, 7338, включенной в данный документ посредством ссылки). Указанная шкала представляет собой клиническое интервью, состоящее из 3 компонентов, в ходе которого осуществляют i) оценку усредненной интенсивности боли (P) по шкале от 1 до 10, ii) оценку влияния на получение удовольствия от жизни (E) по шкале от 1 до 10 и iii) оценку влияния на общую активность по шкале от 1 до 10. Указанная шкала демонстрирует чувствительность в отношении изменения и помогает находить различия между субъектами с улучшением в отношении боли и без него.The term PEG rating scale used in this document refers to the three-part PEG rating scale (i.e., as defined, for example, in http://mytopcare.org/wpcontent/uploads/2013/06/PEG-Pain-Screening- Tool1.pdf, Krebs EE, et al. in J. Gen. Intern. Med, 2009, 24, 7338, incorporated herein by reference). This scale is a clinical interview consisting of 3 components, during which i) an assessment of the average intensity of pain (P) on a scale from 1 to 10, ii) an assessment of the impact on enjoyment of life (E) on a scale from 1 to 10 and iii) assessing the effect on overall activity on a scale of 1 to 10. This scale demonstrates sensitivity to change and helps detect differences between subjects with and without improvement in pain.

В частности, термин для применения при устранении толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, используемый в данном документе, подразумевает для применения при лечении, направленном на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли или для применения в способе лечения, направленном на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.In particular, the term for use in reversing tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids for chronic pain, as used herein, is intended to be used for use in treatment aimed at reversing tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids for chronic pain. pain or for use in a treatment method aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain.

Термин эквианальгетическая доза другого опиоидного средства, используемый в данном документе, подразумевает число миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки, согласно расчету, например, в соответствии с руководством Центров по контролю и профилактике заболеваний министерства здравоохранения и социального обеспечения США (например, см. https://www.cdc.gov/drugoverdose/pdf/calculating_total_daily_dose-a.pdf; полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки), посредством чего дозу, эквивалентную дозе морфина, рассчитывают с применением следующих коэффициентов преобразования._________________The term equianalgesic dose of another opioid as used herein refers to the number of morphine milligram equivalents MME/day as calculated, for example, according to the US Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention guidance (for example, see https: //www.cdc.gov/drugoverdose/pdf/calculating_total_daily_dose-a.pdf; the entire contents of which are incorporated herein by reference), whereby the morphine equivalent dose is calculated using the following conversion factors._________________

ОПИОИДНОЕ СРЕДСТВО (дозы в мг/сутки, если не указано иное) OPIOID MEDICATION (doses in mg/day unless otherwise stated) КОЭФФИЦИЕНТ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ CONVERSION RATIO Кодеин Codeine 0,15 0.15 Фентанил для трансдермального применения (в мкг/час) Fentanyl for transdermal use (in mcg/hour) 2,4 2.4 Гидрокодон Hydrocodone 1 1 Гидроморфон Hydromorphone 4 4 Метадон Methadone 1-20 мг/сутки 1-20 mg/day 4 4 21-40 мг/сутки 21-40 mg/day 8 8 41-60 мг/сутки 41-60 mg/day 10 10 >61-80 мг/сутки >61-80 mg/day 12 12 Оксикодон Oxycodone 1,5 1.5 Оксиморфон Oxymorphone 3 3 Морфин Morphine 1 1

Таким образом, 50 MME/сутки соответствует, например, 50 мг гидрокодона, 33 мг оксикодона или 12 мг метадона в сутки; и 90 MME/сутки соответствует, например, 90 мг гидрокодона, 60 мг оксикодона или приблизительно 20 мг метадона в сутки.Thus, 50 MME/day corresponds to, for example, 50 mg hydrocodone, 33 mg oxycodone or 12 mg methadone per day; and 90 MME/day corresponds to, for example, 90 mg hydrocodone, 60 mg oxycodone, or approximately 20 mg methadone per day.

Термин MME относится к дозе, эквивалентной дозе морфина, в миллиграммах.The term MME refers to the dose equivalent to that of morphine, in milligrams.

Термин снижать риск передозировки опиоидными средствами, ассоциированный с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, используемый в данном документе, подразумевает снижение риска передозировки, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств, у пациента с хронической болью. Оценка риска передозировки может бытьThe term reduce the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain as used herein means reducing the risk of overdose associated with long-term use of opioid drugs in a patient with chronic pain. Assessing the risk of overdose can be

- 19 046106 осуществлена, например, согласно Шкале оценки седативного эффекта, индуцированного опиоидными средствами, Пазеро (POSS; например, в Pasero C, McCaffery M. Pain Assessment and Pharmacologic Management. Сент-Луис: Mosby/Elsevier; 2011. Section IV, Opioid Analgesics; p.277-622), например, по сравнению с плацебо.- 19 046106 carried out, for example, according to the Pasero Opioid Sedation Scale (POSS; for example, in Pasero C, McCaffery M. Pain Assessment and Pharmacologic Management. St. Louis: Mosby/Elsevier; 2011. Section IV, Opioid Analgesics; p.277-622), for example, compared with placebo.

Термин снижать потребление опиоидных средств при хронической боли, снижает потребление опиоидных средств при хронической боли или снижение потребления опиоидных средств при хронической боли, используемый в данном документе, как используется в данном документе, относится к снижению потребления опиоидных средств у пациента с хронической болью. В одном варианте осуществления указанный термин также подразумевает снижение дозы опиоидного средства (например, снижение суточной дозы опиоидного средства), которую вводят пациенту с хронической болью, который является лицом, длительно применяющим опиоидные средства, как определено в данном документе. В другом варианте осуществления, указанный термин также подразумевает понижение статуса заболевания, связанного с применением опиоидных средств (например, от средней степени до легкой степени в соответствии с диагностическими критериями DMS-V для расстройства, связанного с употреблением опиоидных средств). В частности, снижение потребления опиоидных средств у пациента с хронической болью сопровождается сохранением обезболивающего эффекта.The term reduce opioid intake for chronic pain, reduce opioid intake for chronic pain, or reduce opioid intake for chronic pain, as used herein, as used herein, refers to reducing the intake of opioid medications in a patient with chronic pain. In one embodiment, the term also refers to a dose reduction of an opioid agent (eg, a decrease in the daily dose of an opioid agent) administered to a chronic pain patient who is a long-term opioid user, as defined herein. In another embodiment, the term also implies a reduction in opioid use disorder status (eg, moderate to mild according to DMS-V diagnostic criteria for opioid use disorder). In particular, reducing the consumption of opioids in a patient with chronic pain is accompanied by preservation of the analgesic effect.

В частности, снижение потребления опиоидных средств при хронической боли или снижение потребления опиоидных средств у пациента с хронической болью относится к снижению дозы опиоидного средства, составляющему 50% от исходной дозы опиоидного средства, например, к снижению дозы опиоидного средства, составляющему 50% от исходной дозы опиоидного средства, при исходной дозе опиоидного средства, составляющей от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки или эквианальгетической суточной дозе другого опиоидного средства; например, к снижению дозы опиоидного средства, составляющему 50% от исходной дозы опиоидного средства в течение 5 недель, например, к снижению дозы опиоидного средства, составляющему 50%, в течение 5 недель по сравнению с исходной дозой опиоидного средства, при этом исходная доза опиоидного средства составляет от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства.Specifically, reducing the use of opioids for chronic pain or reducing the use of opioids in a patient with chronic pain refers to a reduction in the dose of the opioid that is 50% of the original dose of the opioid, e.g., a reduction in the dose of the opioid that is 50% of the original dose an opioid drug, with an initial dose of an opioid drug ranging from 60 mg to 100 mg oral morphine/day or an equianalgesic daily dose of another opioid drug; e.g., a dose reduction of an opioid that is 50% of the initial opioid dose over 5 weeks, e.g., a 50% reduction in opioid dose over a 5-week period compared to the initial opioid dose, with the initial opioid dose drug is 60 mg to 100 mg oral morphine/day or an equianalgesic daily dose of another opioid drug.

В частности, термин доза опиоидного средства, используемый в данном документе, относится к суточной дозе опиоидного средства. Термин суточная доза опиоидного средства, используемый в данном документе, относится к мг морфина для перорального применения/сутки или эквианальгетической суточной дозе другого опиоидного средства (т.е. числу миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки). В одном варианте осуществления суточная доза опиоидного средства составляет, например, более 50 мг морфина для перорального применения/сутки или эквианальгетической суточной дозы другого опиоидного средства (т.е. числа миллиграмм-эквивалентов морфина MME/сутки), например, от 60 мг морфина для перорального применения/сутки или эквианальгетической суточной дозы другого опиоидного средства (например, гидрокодона или оксикодона) до 100 мг морфина для перорального применения/сутки или эквианальгетической суточной дозы другого опиоидного средства (например, гидрокодона или оксикодона).In particular, the term opioid dose as used herein refers to the daily dose of the opioid. The term daily dose of an opioid as used herein refers to oral morphine mg/day or an equianalgesic daily dose of another opioid (ie, morphine milligram equivalents MME/day). In one embodiment, the daily dose of the opioid agent is, for example, greater than 50 mg of oral morphine/day or the equianalgesic daily dose of another opioid agent (i.e., the number of morphine milligram equivalents MME/day), for example, from 60 mg of morphine for up to 100 mg oral morphine/day or equianalgesic daily dose of another opioid (eg, hydrocodone or oxycodone).

В частности, суточная доза опиоидного средства, которую вводят пациенту с хронической болью, снижается на 50% или больше, например, снижается на 70% или больше, например, на 90% или больше. В другом варианте осуществления суточная доза опиоидного средства, которую вводят пациенту с хронической болью, снижается на 50% в течение 5 недель, например, снижение дозы опиоидного средства составляет 50% в течение 5 недель по сравнению с исходной дозой опиоидного средства, при этом исходная доза опиоидного средства составляет от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства. Оценку снижения дозы опиоидного средства осуществляют, например, с помощью биомаркеров метаболитов опиоидных средств или согласно оценке с применением информации о приеме опиоидного средства от самого пациента (например, с применением Дневника приема опиоидного средства для самостоятельного заполнения на основе ретроспективной хронологической шкалы)].Specifically, the daily dose of an opioid administered to a patient with chronic pain is reduced by 50% or more, for example, reduced by 70% or more, such as by 90% or more. In another embodiment, the daily dose of an opioid administered to a patient with chronic pain is reduced by 50% over 5 weeks, e.g., the dose reduction of the opioid is 50% over 5 weeks compared to the initial dose of the opioid, wherein the initial dose of an opioid is 60 mg to 100 mg oral morphine/day or an equianalgesic daily dose of another opioid. Opioid tapering is assessed, for example, using biomarkers of opioid metabolites or as assessed using patient-reported opioid use (eg, using a self-administered Opioid Diary based on a retrospective timeline)].

В частности, термин для применения при снижении потребления опиоидных средств при хронической боли, используемый в данном документе, подразумевает для применения при лечении, направленном на снижение потребления опиоидных средств при хронической боли или для применения в способе лечения, направленном на снижение потребления опиоидных средств при хронической боли.In particular, the term for use in reducing the use of opioids for chronic pain as used herein means for use in a treatment aimed at reducing the use of opioids in chronic pain or for use in a method of treatment aimed at reducing the use of opioids in chronic pain. pain.

В частности, термин для применения в осуществлении снижения потребления опиоидных средств при хронической боли, используемый в данном документе, подразумевает для применения при лечении для снижения потребления опиоидных средств при хронической боли или для применения в способе лечения для снижения потребления опиоидных средств при хронической боли.In particular, the term for use in reducing the consumption of opioids for chronic pain as used herein is meant for use in a treatment for reducing the consumption of opioids for chronic pain or for use in a method of treatment for reducing the consumption of opioids for chronic pain.

Термин хроническая боль, используемый в данном документе, подразумевает, как определено, например, в Справочнике по ведению пациентов с хронической болью Американской ассоциации хронической боли (ACPA), изданном в 2017 году, именно непрерывную или рецидивирующую боль, продолжающуюся сверх обычной продолжительности течения острого заболевания или травмы илиThe term chronic pain as used herein means, as defined, for example, in the 2017 American Chronic Pain Association (ACPA) Guide to the Management of Chronic Pain, continuous or recurrent pain lasting beyond the normal duration of an acute illness. or injury or

- 20 046106 более 6 месяцев, и которая неблагоприятно влияет на самочувствие индивидуума. Как правило, по патофизиологии (функциональным изменениям, ассоциированным с заболеванием или травмой или являющимся их результатом) хроническую боль подразделяют на ноцицептивную (опосредованную длительным повреждением ткани), нейропатическую (возникшую в результате повреждения головного мозга, спинного мозга или периферических нервов) или их смесь. Термин при хронической боли, используемый в данном документе, может подразумевать совершение действия пациентом с хронической болью или принадлежность пациенту с хронической болью.- 20 046106 for more than 6 months, and which adversely affects the well-being of the individual. Typically, based on pathophysiology (functional changes associated with or resulting from disease or injury), chronic pain is classified as nociceptive (mediated by long-term tissue damage), neuropathic (resulting from injury to the brain, spinal cord, or peripheral nerves), or a mixture of both. The term chronic pain as used herein may imply an action performed by a patient with chronic pain or belonging to a patient with chronic pain.

Термин хроническая боль незлокачественного происхождения, используемый в данном документе, относится к хронической боли, не связанной с раком, которая включает, например, постгерпетическую невралгию, дегенеративное заболевание суставов (DJD; остеоартрит), диабетическую нейропатию, боль при невроме, боль центрального происхождения, симпатическую дистрофию, хроническую скелетно-мышечную боль, мигрень, фибромиалгию, ревматоидный артрит, стеноз спинномозгового канала и боль в нижней части спины. В частности, хроническая боль незлокачественного происхождения относится к хронической боли, обусловленной послеоперационной невропатией. В другом варианте осуществления хроническая боль незлокачественного происхождения относится к боли в спине, такой как хроническая боль в нижней части спины. Термин боль в нижней части спины или хроническая боль в нижней части спины, используемый в данном документе, относится к боли, которая персистирует в течение 12 недель или больше даже после лечения изначальной травмы или основной причины острой боли в нижней части спины (например, см., например, Основанное на доказательных данных руководство по диагностике и лечению боли в нижней части спины Американского общества изучения спинного мозга (NASS), опубликованное в 2016 году; или Руководство по оценке и ведению пациентов с болью в нижней части спины: обзор доказательных данных, R. Chou, L. Hoyt Huffman, Американское общество по изучению боли).The term non-malignant chronic pain as used herein refers to chronic pain not associated with cancer, which includes, for example, postherpetic neuralgia, degenerative joint disease (DJD; osteoarthritis), diabetic neuropathy, neuroma pain, central pain, sympathetic dystrophy, chronic musculoskeletal pain, migraine, fibromyalgia, rheumatoid arthritis, spinal stenosis and low back pain. In particular, non-malignant chronic pain refers to chronic pain due to postoperative neuropathy. In another embodiment, non-malignant chronic pain refers to back pain, such as chronic low back pain. The term low back pain or chronic low back pain as used herein refers to pain that persists for 12 weeks or more even after treatment of the original injury or underlying cause of acute low back pain (for example, see , for example, the American Spinal Society (NASS) Evidence-Based Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Low Back Pain, published in 2016; or the Guidelines for the Evaluation and Management of Patients with Low Back Pain: Review of the Evidence, R Chou, L. Hoyt Huffman, American Pain Society).

Термин хроническая боль злокачественного происхождения, используемый в данном документе, относится к хронической боли, обусловленной раком (например, виды хронического болевого синдрома, как описано в Приложении E Межведомственного руководства по назначению опиоидных средств при боли, 3-е издание, опубликованном в июне 2015 года, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки).The term chronic pain of malignant origin as used in this document refers to chronic pain due to cancer (eg, types of chronic pain syndromes as described in Appendix E of the Interagency Guidelines for Prescribing Opioid Treatments for Pain, 3rd edition, published June 2015 , the entire contents of which are incorporated herein by reference).

Используемые в данном документе термины лечить, осуществлять лечение или лечение в отношении любого заболевания или нарушения относятся в одном варианте осуществления к уменьшению интенсивности проявлений заболевания или нарушения (т.е. замедлению, или остановке, или снижению степени развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления термины лечить, осуществлять лечение или лечение относятся к облегчению или уменьшению интенсивности проявлений по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления термины лечить, осуществлять лечение или лечение относятся к модулированию заболевания или нарушения либо физически (например, стабилизация явного симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо с помощью и того, и другого. В одном варианте осуществления термин способ лечения, используемый в данном документе, относится к способу лечить.As used herein, the terms treat, treat, or cure any disease or disorder refer in one embodiment to reducing the severity of the disease or disorder (i.e., slowing, stopping, or reducing the progression of a disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, the terms treat, treat, or cure refer to alleviating or decreasing the severity of at least one physical parameter, including those that may not be felt by the patient. In yet another embodiment, the terms treat, treat, or cure refer to modulating a disease or disorder either physically (eg, stabilizing an overt symptom), physiologically (eg, stabilizing a physical parameter), or both. In one embodiment, the term treatment method as used herein refers to a method of treating.

Термин пожилой пациент, используемый в данном документе, относится к пациенту в возрасте шестидесяти пяти лет или старше.The term elderly patient as used in this document refers to a patient who is sixty-five years of age or older.

Как используется в данном документе, bid, b.i.d или b.i.d. относится к приему дважды (два раза) в сутки (например, 200 мг b.i.d=400 мг/сутки), например, приему утром и вечером (например, с интервалом, составляющим примерно 12 часов).As used herein, bid, b.i.d or b.i.d. refers to twice daily dosing (eg, 200 mg b.i.d=400 mg/day), eg, morning and evening dosing (eg, approximately 12 hours apart).

Термин пациент, используемый в данном документе, относится к субъекту, который поражен заболеванием и будет получать положительный эффект от лечения. Термин пациент, страдающий от хронической боли или пациент с хронической болью, используемый в данном документе, относится субъекту с хронической болью (т.е. у которого была диагностирована хроническая боль, как определено в данном документе). В одном варианте осуществления термин пациент относится субъекту, у которого была диагностирована хроническая боль, как определено в данном документе, который является лицом, длительно применяющим опиоидные средства, и является зависимым от приема опиоидных средств (т.е. у которого развиваются симптомы синдрома отмены при прекращении приема опиоидных средств, но который не удовлетворяет критериям DSM-V для расстройства, связанного с употреблением опиоидных средств). В другом варианте осуществления термин пациент относится к субъекту, у которого была диагностирована хроническая боль, как определено в данном документе, который удовлетворяет критериям DSM-V для расстройства, связанного с употреблением опиоидных средств, легкой или средней степени тяжести.The term patient as used herein refers to a subject who is affected by a disease and will benefit from treatment. The term chronic pain patient or chronic pain patient as used herein refers to a subject with chronic pain (ie, who has been diagnosed with chronic pain as defined herein). In one embodiment, the term patient refers to a subject who has been diagnosed with chronic pain, as defined herein, who is a long-term user of opioid drugs and is dependent on the use of opioid drugs (i.e., who develops withdrawal symptoms when cessation of opioid use but who does not meet DSM-V criteria for opioid use disorder). In another embodiment, the term patient refers to a subject who has been diagnosed with chronic pain, as defined herein, who meets DSM-V criteria for mild to moderate opioid use disorder.

Применяемый в данном документе термин субъект относится к организму млекопитающего, предпочтительно к человеку (мужчине или женщине).As used herein, the term subject refers to a mammalian organism, preferably a human (male or female).

Как используется в данном документе, субъект нуждается в лечении в том случае, если такой субъект (пациент) будет получать положительный результат от такого лечения с биологической,As used herein, a subject requires treatment if such subject (patient) will benefit from such treatment with a biological,

- 21 046106 медицинской точки зрения или с точки зрения качества жизни.- 21 046106 from a medical point of view or from a quality of life point of view.

Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например уменьшение интенсивности симптомов, облегчение состояния и т.д.The term "therapeutically effective amount of a compound of the present invention" refers to the amount of a compound of the present invention that will produce a biological or medical response in a subject, such as a reduction in the intensity of symptoms, alleviation of a condition, etc.

Термин расстройство, связанное с употреблением опиоидных средств или OUD, используемый в данном документе, относится к критериям DSM-5 для расстройства, связанного с употреблением опиоидных средств (т.е. в соответствии с Руководством по диагностике и статистическому учету психических расстройств. 5-е издание, Вашингтон, округ Колумбия: Американская ассоциация психиатров, 2013 год; полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки), которое может быть разделено на следующие три категории: легкой степени (т.е. присутствует от 2 до 3 симптомов, определенных относительно критериев DSM-5), средней степени (т.е. присутствует от 4 до 5 симптомов, определенных относительно критериев DSM-5) и тяжелой степени (т.е. присутствует 6 или более симптомов, определенных относительно критериев DSM-5). Таким образом, используемый в данном документе термин расстройство, связанное с употреблением опиоидных средств определяется как проблемный характер употребления опиоидных средств, приводящий к клинически значимому нарушению или дистрессу, устанавливаемым согласно по меньшей мере двум из нижеперечисленных признаков, возникающих в течение 12-месячного периода.The term opioid use disorder or OUD as used in this document refers to the DSM-5 criteria for opioid use disorder (i.e., the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th publication, Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013; the entire contents of which are incorporated herein by reference), which can be divided into the following three categories: mild (i.e., there are 2 to 3 symptoms, defined relatively DSM-5 criteria), moderate (i.e., 4 to 5 symptoms defined relative to DSM-5 criteria are present), and severe (i.e., 6 or more symptoms defined relative to DSM-5 criteria are present). Thus, as used herein, the term opioid use disorder is defined as a problematic pattern of opioid use resulting in clinically significant impairment or distress, as defined by at least two of the following, occurring over a 12-month period.

1) Опиоидные средства часто принимают в больших количествах или в течение более продолжительного периода, чем предполагалось.1) Opioid medications are often taken in larger quantities or for a longer period than intended.

2) Существует постоянное желание или неудачные попытки сократить или контролировать употребление опиоидных средств.2) There is a persistent desire or unsuccessful attempts to reduce or control opioid use.

3) Большое количество времени тратится на действия, необходимые для получения опиоидных средств, употребление опиоидных средств или восстановление от их воздействий.3) A large amount of time is spent on activities necessary to obtain opioid medications, use opioid medications, or recover from their effects.

4) Тяга, или сильное желание, или позывы к употреблению опиоидных средств.4) Craving, or strong desire, or urge to use opioid drugs.

5) Периодическое употребление опиоидных средств приводит к неспособности выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома.5) Occasional opioid use results in inability to perform basic responsibilities at work, school, or home.

6) Продолжение употребления опиоидных средств несмотря на постоянные или периодические социальные или межличностные проблемы, обусловленные или усугубленные воздействиями опиоидных средств.6) Continued use of opioid drugs despite persistent or recurrent social or interpersonal problems caused or aggravated by the effects of opioid drugs.

7) Важная социальная, профессиональная или оздоровительная деятельность упускаются или ограничиваются из-за употребления опиоидных средств.7) Important social, occupational, or recreational activities are missed or limited due to opioid use.

8) Периодическое употребление опиоидных средств в ситуациях, в которых они физически опасны.8) Periodic use of opioids in situations in which they are physically dangerous.

9) Употребление опиоидных средств продолжается несмотря на знание о наличии постоянной или периодической физической или психологической проблемы, которая, возможно, была обусловлена или усугублена опиоидными средствами.9) Opioid drug use continues despite knowledge of the presence of an ongoing or recurrent physical or psychological problem that may have been caused or aggravated by opioid drugs.

10) Толерантность, как определено согласно одному из следующего: a) потребность в значительно увеличенных количествах опиоидных средств для достижения интоксикации или необходимого эффекта; b) значительно уменьшенный эффект при продолжительном применении одинакового количества опиоидных средств.10) Tolerance, as defined by one of the following: a) the need for significantly increased amounts of opioid drugs to achieve intoxication or the desired effect; b) significantly reduced effect with prolonged use of the same amount of opioid drugs.

11) Синдром отмены, установленный согласно любому из следующего.11) Withdrawal syndrome as defined by any of the following.

a) Наличие характерного синдрома отмены опиоидных средств (относится к критериям A и B перечня критериев синдрома отмены опиоидных средств согласно DSM-5).a) Presence of a characteristic opioid withdrawal syndrome (applies to criteria A and B of the DSM-5 opioid withdrawal syndrome criteria list).

b) Опиоидные средства (или близкородственное вещество) принимают для ослабления или избегания синдрома отмены.b) An opioid (or closely related substance) is taken to relieve or avoid withdrawal symptoms.

Термин фармацевтическая композиция определен в данном документе для обозначения смеси или раствора, содержащих по меньшей мере один активный ингредиент или терапевтическое средство, подлежащее введению субъекту, с целью лечения конкретного состояния (т.е. заболевания, расстройства или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических симптомов), поражающего субъекта.The term pharmaceutical composition is defined herein to mean a mixture or solution containing at least one active ingredient or therapeutic agent to be administered to a subject for the purpose of treating a specific condition (i.e., disease, disorder or condition, or at least one of their clinical symptoms) affecting the subject.

Шкала оценки патологического влечения к опиоидным средствам (OCS) представляет собой модификацию Шкалы оценки патологического влечения к кокаину и представляет собой короткий 3компонентный опросник, который применяют для оценки чувства влечения во время употребления опиоидных средств. 3-компонентная шкала включает визуальную аналоговую шкалу от 1 до 10 и применяется для установления степени влечения лица, применяющего опиоидные средства, к опиату; выраженности желания лица, применяющего опиоидные средства, принять опиат в предыдущие сутки; и наличия у лица, применяющего опиоидные средства, желания принять опиоидные средства в то же время в течение текущих суток. На основе ответов по шкале от 1 до 10 для трех компонентов каждое повышение на один балл было ассоциировано с 17% повышением вероятности употребления опиоидных средств в течение следующей недели (например, McHugh RK et al., в Assessing craving and its relationship to subsequent prescription opioid use among treatment-seeking prescription opioid dependent patients, Drug and Alcohol Dependency, 2014, Dec 1; 145: 121-6).The Opioid Craving Scale (OCS), a modification of the Cocaine Craving Scale, is a short, 3-item questionnaire used to assess cravings during opioid use. The 3-item scale includes a visual analogue scale from 1 to 10 and is used to determine the degree to which an opioid user is craving an opiate; the severity of the desire of the person using opioid drugs to take an opiate in the previous day; and whether the person using opioid drugs has a desire to take opioid drugs at the same time during the current day. Based on responses on a scale of 1 to 10 for the three components, each one-point increase was associated with a 17% increase in the likelihood of opioid use in the following week (eg, McHugh RK et al., in Assessing craving and its relationship to subsequent opioid prescription use among treatment-seeking prescription opioid dependent patients, Drug and Alcohol Dependency, 2014, Dec 1; 145: 121-6).

Клиническая шкала оценки синдрома отмены опиатов (COWS) состоит из 11-компонентной шкалы,The Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS) consists of an 11-item scale,

- 22 046106 которую заполняет врач, и применяется для оценки более часто встречающихся признаков и симптомов синдрома отмены опиатов и повторной оценки данных симптомов через определенный период времени (например, Wesson DR, et al., в Journal of Psychoactive Drugs, 2003, Apr-Jun; 35(2): 253-9). Суммарное количество баллов для всей 11-компонентной шкалы может помогать врачам в осуществлении оценки стадии или тяжести синдрома отмены опиатов, который испытывает лицо, применяющее опиаты, а также позволяет получить представление о степени физической зависимости от опиата.- 22 046106 which is completed by a physician and is used to assess more commonly encountered signs and symptoms of opiate withdrawal and to reassess these symptoms over a period of time (eg, Wesson DR, et al., in Journal of Psychoactive Drugs, 2003, Apr-Jun ; 35(2): 253-9). The total score for the entire 11-item scale can help clinicians assess the stage or severity of opiate withdrawal experienced by an opiate user, as well as provide insight into the degree of physical dependence on the opiate.

Инструмент для оценки побочных эффектов при применении опиоидных средств (NOSE) (например, в Smith H.S., et al., Med Clin North Am., 2007, 91(2):213-228) представляет собой 10компонентную шкалу оценки часто встречающихся побочных эффектов, специфических для применения опиатов. Каждый побочный эффект представлен в виде аналоговой шкалы от 0 до 10, где ноль обозначает отсутствие побочного эффекта и 10 обозначает побочный эффект, выраженный настолько, насколько лицо, применяющее опиаты, может себе представить.The Opioid Side Effects Evaluation (NOSE) tool (eg, in Smith H.S., et al., Med Clin North Am., 2007, 91(2):213-228) is a 10-item scale assessing commonly encountered side effects. specific for the use of opiates. Each side effect is presented on an analog scale from 0 to 10, with zero indicating no side effect and 10 indicating a side effect as severe as the opiate user could imagine.

Цифровая рейтинговая шкала (NRS; например, в Childs J.D., et al., Spine, 2005; 30:1331-4).) позволяет осуществлять оценку интенсивности боли по шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (худшая боль, которую можно представить).The Numeric Rating Scale (NRS; eg, Childs J.D., et al., Spine, 2005; 30:1331-4) allows pain intensity to be rated on a scale from 0 (no pain) to 10 (worst pain imaginable). ).

Шкала оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета (C-SSRS; например, в Posner K et al., Am. J. Psychiatry; 2011, 168:1266-1277) представляет собой шкалу оценки суицидальных настроений и поведения для оценки риска совершения суицида.The Columbia Suicidality Rating Scale (C-SSRS; eg, Posner K et al., Am. J. Psychiatry; 2011, 168:1266–1277) is a suicidal ideation and behavior scale to assess risk for suicide.

Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностноактивные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства для обеспечения изотоничности, замедляющие абсорбцию средства, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подслащивающие средства, ароматизирующие средства, красители и т.п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd Ed. Mack Printing Company, 2013, pp. 1049-1070). За исключением случаев, когда какой-либо традиционный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, в терапевтических или фармацевтических композициях предполагается его применение.As used herein, the term pharmaceutically acceptable excipient includes all possible solvents, dispersion media, coatings, surfactants, antioxidants, preservatives (e.g., antibacterial agents, antifungals), isotonicity agents, absorption retardants, salts, preservatives, drug stabilizers agents, binders, auxiliaries, disintegrating agents, lubricants, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, etc. and combinations thereof, which will be known to those skilled in the art (see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 22 nd Ed. Mack Printing Company, 2013, pp. 1049-1070). Unless any conventional carrier is incompatible with the active ingredient, its use is contemplated in therapeutic or pharmaceutical compositions.

Термины лекарственное средство, активное вещество, активный ингредиент, фармацевтически активный ингредиент, активное средство или терапевтическое средство следует понимать как означающие соединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности, соединения типа, указанного в данном документе.The terms drug, active substance, active ingredient, pharmaceutically active ingredient, active agent or therapeutic agent are to be understood to mean a compound in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, particularly a compound of the type set forth herein.

Термин комбинация или фармацевтическая комбинация относится либо к фиксированной комбинации в виде одной стандартной лекарственной формы (например, капсулы или таблетки), либо к нефиксированной комбинации, либо к набору из частей для комбинированного введения, в котором соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации (например, другое лекарственное средство, определяемое в данном документе, также называемое дополнительным фармацевтическим активным ингредиентом, терапевтическим средством или совместно применяемым средством) могут вводиться независимо в одно и то же время или по отдельности в пределах временных интервалов, в частности, когда данные временные интервалы дают возможность партнерам по комбинации проявлять объединенный, например, синергический, эффект. Термины совместное введение или комбинированное введение или им подобные, используемые в данном документе, подразумеваются как охватывающие введение выбранного партнера по комбинации одному субъекту, нуждающемуся в этом (например, пациенту), и предполагают включение схем лечения, в которых средства не обязательно вводят одним и тем же путем введения или в одно и то же время. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации, вводят пациенту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение по настоящему изобретению и один или несколько партнеров по комбинации, вводят пациенту в виде отдельных объектов либо одновременно, либо последовательно без конкретных ограничений по времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента.The term combination or pharmaceutical combination refers to either a fixed combination in the form of a single unit dosage form (for example, a capsule or tablet), or a non-fixed combination, or a set of parts for combined administration, in which a compound of the present invention and one or more partners combinations (e.g., another drug as defined herein, also referred to as an additional pharmaceutical active ingredient, therapeutic agent, or co-administered agent) may be administered independently at the same time or separately within time intervals, particularly when the given time intervals intervals allow the combination partners to exhibit a combined, eg synergistic, effect. The terms co-administration or combination administration or the like as used herein are intended to encompass the administration of a selected combination partner to a single subject in need thereof (eg, a patient) and are intended to include treatment regimens in which the agents are not necessarily administered in the same manner. the same way of administration or at the same time. The term fixed combination means that the active ingredients, eg, a compound of the present invention and one or more combination partners, are administered to a patient simultaneously in the form of a single entity or dose. The term "unfixed combination" means that the active ingredients, for example, a compound of the present invention and one or more combination partners, are administered to a patient as separate entities, either simultaneously or sequentially without specific time restrictions, where such administration provides therapeutically effective levels of the two compounds in the patient's body.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно с помощью того же или отличающегося пути введения или совместно в составе одной и той же фармацевтической композиции, что и другие средства. В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или различными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в средство комбинированной терапии: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под наблюдением врача) незадолго до введения; (iii) самими пациентами, например, во времяThe compound of the present invention can be administered separately through the same or different route of administration or together in the same pharmaceutical composition as other agents. In the combination therapies of the present invention, the compound of the present invention and the other therapeutic agent may be manufactured and/or formulated by the same or different manufacturers. Moreover, a compound of the present invention and another therapeutic agent may be combined into a combination therapy: (i) before the combination product reaches physicians (eg, in the case of a kit containing a compound of the present invention and another therapeutic agent); (ii) by the physicians themselves (or under the supervision of a physician) shortly before administration; (iii) by the patients themselves, for example during

- 23 046106 последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.- 23 046106 sequential administration of a compound of the present invention and another therapeutic agent.

В частности, ссылка на комбинацию с дополнительным активным средством, как используется в данном документе (например, в любом из вариантов осуществления, приведенных выше в данном документе, или в любом из пунктов формулы изобретения, приведенных ниже в данном документе), относится, например, к комбинации с по меньшей мере одним дополнительным активным средством, например, выбранным из группы, состоящей из антидепрессанта (например, трициклического антидепрессанта, такого как амитриптилин, нортриптилин, доксепин, дезипрамин, имипрамин, протриптилин, тримипрамин, кломипрамин), ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, дулоксетина, венлафаксина, десвенлафаксина, милнаципрана, левомилнаципрана), ингибитора обратного захвата серотонина (например, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флувоксамина, циталопрама, эсциталопрама, вилазодона, вортиоксетина), противосудорожного средства (например, габапентина, прегабалина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенитоина, ламотриджина, тиагабина, лакосамида, топирамата, леветирацетама, окскарбазепина, зонисамида), нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID; такого как напроксен, ибупрофен, мелоксикам, диклофенак, фенопрофен, флурбипрофен, дифлунисал, этодолак, набуметон, кетопрофен, пироксикам, сулиндак, толметин, кеторолак, мефенамовая кислота, оксапрозин), ингибитора протонной помпы (например, омепразола, пантопразола, лансопразола, декслансопразола, эзомепразола, рабепразола), антагониста Ю-рецептора (например, фамотидина, низатидина, ранитидина, циметидина), ингибитора NMDA (например, кетамина, амантадина, мематина), NO-NSAID, селективного ингибитора COX-2, агониста каннабиноидного рецептора, донора оксида азота, агониста бета-адренергического рецептора, агониста альфа-2-рецептора, селективного антагониста простаноидного рецептора, местного анестетика (например, капсаицина, лидокаина), антагониста пуринергического P2-рецептора, агониста нейронного никотинового рецептора, антагониста кальциевых каналов, блокатора натриевых каналов (например, мексилетина, флекаинида), миметика супероксиддисмутазы, ингибитора p38 MAP-киназы, агониста TRPVl, антагониста глицинового рецептора, кортикостероида и ацетаминофена; или их фармацевтически приемлемых солей.In particular, reference to a combination with an additional active agent as used herein (for example, in any of the embodiments set forth above herein or in any of the claims set forth below herein) refers to, for example, to combination with at least one additional active agent, for example selected from the group consisting of an antidepressant (for example, a tricyclic antidepressant such as amitriptyline, nortriptyline, doxepin, desipramine, imipramine, protriptyline, trimipramine, clomipramine), a serotonin reuptake inhibitor, and norepinephrine (eg, duloxetine, venlafaxine, desvenlafaxine, milnacipran, levomilnacipran), serotonin reuptake inhibitor (eg, fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxetine), anticonvulsant (eg, gabapentin, pregabalin, carbamazine) Epina, valproic acid, phenytoin, lamotrigine, tiagabine, lacosamide, topiramate, levetiracetam, oxcarbazepine, zonisamide), non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID; such as naproxen, ibuprofen, meloxicam, diclofenac, fenoprofen, flurbiprofen, diflunisal, etodolac, nabumetone, ketoprofen, piroxicam, sulindac, tolmetin, ketorolac, mefenamic acid, oxaprozin), proton pump inhibitor (eg, omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, esomeprazole, rabeprazole), I-receptor antagonist (eg, famotidine, nizatidine, ranitidine, cimetidine), NMDA inhibitor (eg, ketamine, amantadine, mematine), NO-NSAID, selective COX-2 inhibitor, cannabinoid receptor agonist, nitric oxide donor , beta-adrenergic receptor agonist, alpha-2 receptor agonist, selective prostanoid receptor antagonist, local anesthetic (eg, capsaicin, lidocaine), purinergic P2 receptor antagonist, neural nicotinic receptor agonist, calcium channel antagonist, sodium channel blocker (eg, mexiletine, flecainide), superoxide dismutase mimetic, p38 MAP kinase inhibitor, TRPVl agonist, glycine receptor antagonist, corticosteroid and acetaminophen; or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Термин форма с немедленным высвобождением относится к фармацевтической композиции, предназначенной для высвобождения активного вещества непосредственно при введении in vivo.The term immediate release form refers to a pharmaceutical composition intended to release the active substance directly upon administration in vivo.

Термин форма с модифицированным высвобождением относится к фармацевтической композиции, которая высвобождает активное вещество не сразу, а обеспечивая длительное, замедленное, непрерывное, постепенное, пролонгированное или пульсирующее высвобождение и, следовательно, изменяет уровни лекарственного средства в плазме крови по сравнению с формой с немедленным высвобождением. Термин форма с модифицированным высвобождением охватывает формы, которые описаны как форма с контролируемым высвобождением, форма с длительным высвобождением, форма с продолжительным высвобождением и форма пролонгированного действия; в частности форма с длительным высвобождением.The term modified-release form refers to a pharmaceutical composition that does not release the active substance immediately, but rather provides a sustained, delayed, continuous, gradual, extended or pulsatile release and therefore alters plasma drug levels compared to the immediate-release form. The term modified release form includes forms that are described as a controlled release form, an extended release form, an extended release form, and an extended release form; particularly the sustained release form.

Используемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие как форму единственного числа, так и форму множественного числа, если в данном документе не указано иное или это явно не противоречит контексту.As used herein, the singular form and similar terms used in the context of the present invention (in particular, in the context of the claims) should be construed to cover both the singular form and the plural form, unless otherwise specified herein. or it is clearly consistent with the context.

Использование всех возможных примеров или вводных слов перед примерами (например, такой как), предусмотренных в данном документе, предназначено исключительно для лучшего объяснения настоящего изобретения и не накладывает ограничения на объем настоящего изобретения, заявленного иным образом.The use of all possible examples or introductory words before examples (eg, such) provided herein is intended solely to better explain the present invention and does not limit the scope of the present invention as otherwise claimed.

Используемое в данном документе соединение по настоящему изобретению, в качестве альтернативы называемое соединением (I), как используется в данном документе выше и ниже, представляет собой антагонист mGluR5 метиловый сложный эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-м-толилэтинил-октагидроиндол-1-карбоновой кислоты, также названный метиловым сложным эфиром (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси4-[2-(3-метилфенил)этинил]пергидроиндол-1-карбоновой кислоты, также известный как мавоглурант, формулы:The compound of the present invention as used herein, alternatively referred to as compound (I), as used herein above and below, is the mGluR5 antagonist methyl ester (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hydroxy- 4-m-Tolylethynyl-octahydroindole-1-carboxylic acid, also called (-)-(3aR,4S,7aR)-4-hydroxy4-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]perhydroindole-1-carboxylic acid methyl ester , also known as mavoglurant, formulas:

- 24 046106 который может быть получен, например, как описано в WO 2003/047581, например, в примере 1, или как описано в WO 2010/018154. В WO2003/047581, которая включена в данный документ посредством ссылки, также описаны его биологические данные in-vitro, как на странице 7. Используемый в данном документе мавоглурант относится к свободной форме. В частности, мавоглурант находится в свободной форме. Используемый в данном документе термин мавоглурант или его соль, такая как его фармацевтически приемлемая соль, как используется в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте любого из вариантов осуществления выше или ниже и пунктах формулы изобретения), таким образом, следует понимать как охватывающий как свободную форму, так и ее фармацевтически приемлемую соль, если в данном документе не указано иное.- 24 046106 which can be obtained, for example, as described in WO 2003/047581, for example in example 1, or as described in WO 2010/018154. WO2003/047581, which is incorporated herein by reference, also describes its in-vitro biological data as on page 7. The mavoglurant used herein is free form. In particular, mavoglurant is in free form. As used herein, the term mavoglurant or a salt thereof, such as a pharmaceutically acceptable salt thereof, as used in the context of the present invention (especially in the context of any of the embodiments above or below and the claims) is therefore to be understood to cover both the free form , and a pharmaceutically acceptable salt thereof, unless otherwise stated herein.

В одном варианте осуществления также подразумевается, что соединение (I) представлено меченными изотопами формами. Меченные изотопами соединения имеют структуру, изображенную с помощью формулы выше, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом с выбранными атомной массой или массовым числом. Изотопы, которые могут быть включены в соединение по настоящему изобретению, включают, например, изотопы водорода, а именно соединение формулыIn one embodiment, it is also contemplated that compound (I) is in isotopically labeled forms. Isotopically labeled compounds have the structure depicted by the formula above, except that one or more atoms are replaced by an atom of the chosen atomic mass or mass number. Isotopes that may be included in the compound of the present invention include, for example, isotopes of hydrogen, namely the compound of the formula

где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 и R23 независимо выбран из H или дейтерия; при условии, что в соединении присутствует по меньшей мере один атом дейтерия. В других вариантах осуществления в соединении присутствуют несколько атомов дейтерия. where each of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R 23 independently selected from H or deuterium; provided that at least one deuterium atom is present in the compound. In other embodiments, multiple deuterium atoms are present in the compound.

Как используется в данном документе, соединение по настоящему изобретению, в качестве альтернативы называемое соединением (II), как используется в данном документе выше и ниже, представляет собой антагонист mGluR5, известный как 9-циклопропил-10-фтор-2-(4-(метоксиметил)-Шимидазол-1-ил)-7,8-дигидро-[1,4]диазепино[7,1-a]изохинолин-5(4H)-он формулы:As used herein, the compound of the present invention, alternatively referred to as compound (II), as used herein above and below, is an mGluR5 antagonist known as 9-cyclopropyl-10-fluoro-2-(4-( methoxymethyl)-Shimidazol-1-yl)-7,8-dihydro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-one of the formula:

который может быть, например, получен, как описано в WO2014/030128, например, в примере 96-2, который включен в данный документ посредством ссылки, и в котором также описываются его биологические данные in-vitro, как на странице 203. Используемый в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте любого из вариантов осуществления, приведенных выше или ниже, и пунктов формулы изобретения) термин соединение (II) следует понимать как охватывающий как свободную форму, так и ее фармацевтически приемлемую соль, если в данном документе не указано иное.which can, for example, be prepared as described in WO2014/030128, for example in Example 96-2, which is incorporated herein by reference, and which also describes its in-vitro biological data, as on page 203. Used in In the context of the present invention (especially in the context of any of the embodiments given above or below and the claims), the term compound (II) should be understood to cover both the free form and its pharmaceutically acceptable salt, unless otherwise specified herein.

В одном варианте осуществления также подразумевается, что соединение (II) представлено меченными изотопами формами. Меченные изотопами соединения имеют структуру, изображенную сIn one embodiment, it is also contemplated that compound (II) is in isotopically labeled forms. Isotopically labeled compounds have the structure shown with

- 25 046106 помощью формулы выше, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом с выбранными атомной массой или массовым числом. Изотопы, которые могут быть включены в соединение по настоящему изобретению, включают, например, изотопы водорода, а именно соединение формулы- 25 046106 using the formula above, except that one or more atoms are replaced by an atom of the selected atomic mass or mass number. Isotopes that may be included in the compound of the present invention include, for example, isotopes of hydrogen, namely the compound of the formula

где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 и R21 независимо выбран из H или дейтерия; при условии, что в соединении присутствует по меньшей мере один атом дейтерия. В других вариантах осуществления в соединении присутствуют несколько атомов дейтерия. Меченные изотопами формы соединения (II) представляют собой, например: where each of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 , R17, R18, R19, R20 and R21 is independently selected from H or deuterium; provided that at least one deuterium atom is present in the compound. In other embodiments, multiple deuterium atoms are present in the compound. Isotopically labeled forms of compound (II) are, for example:

Как используется в данном документе, соединение по настоящему изобретению, в качестве альтернативы называемое соединением (III), как используется в данном документе выше и ниже, представляет собой антагонист mGluR5, известный как 2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин, также известный как MPEP, формулы:As used herein, the compound of the present invention, alternatively referred to as compound (III), as used herein above and below, is an mGluR5 antagonist known as 2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine, also known as MPEP formulas:

номер CAS которого 96206-92-7, и оно является коммерчески доступным. Используемый в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте любого из вариантов осуществления, приведенных выше или ниже, и пунктов формулы изобретения) термин соединение (III) следует понимать как охватывающий как свободную форму, так и ее фармацевтически приемлемую соль, если в данном документе не указано иное.whose CAS number is 96206-92-7 and is commercially available. As used in the context of the present invention (especially in the context of any of the embodiments given above or below and the claims), the term compound (III) should be understood to cover both the free form and its pharmaceutically acceptable salt, unless otherwise specified herein other.

В одном варианте осуществления также подразумевается, что соединение (III) представленоIn one embodiment, it is also contemplated that compound (III) is represented by

- 26 046106 меченными изотопами формами. Меченные изотопами соединения имеют структуру, изображенную с помощью формулы выше, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом с выбранными атомной массой или массовым числом. Изотопы, которые могут быть включены в соединение по настоящему изобретению, включают, например, изотопы водорода, а именно соединение формулы- 26 046106 isotope-labeled forms. Isotopically labeled compounds have the structure depicted by the formula above, except that one or more atoms are replaced by an atom of the chosen atomic mass or mass number. Isotopes that may be included in the compound of the present invention include, for example, isotopes of hydrogen, namely the compound of the formula

где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо выбран из H или дейтерия; при условии, что в соединении присутствует по меньшей мере один атом дейтерия. В других вариантах осуществления в соединении присутствуют несколько атомов дейтерия.wherein each of R1, R2, R3, R4 , R5, R6 , R7, R8 , R9 , R10 and R11 is independently selected from H or deuterium; provided that at least one deuterium atom is present in the compound. In other embodiments, multiple deuterium atoms are present in the compound.

Включение определенных изотопов, в частности, дейтерия (т.е. 2H или D), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической устойчивостью, например, увеличенным периодом полувыведения in vivo, или снижением требующейся дозы, или улучшением терапевтического индекса или переносимости. Подразумевается, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении по настоящему изобретению. Концентрацию дейтерия можно определить по коэффициенту изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин коэффициент изотопного обогащения означает отношение содержания изотопа к распространенности в природе указанного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению указан как дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение 52,5% дейтерия по каждому обозначенному атому дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (введение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (введение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (введение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (введение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (введение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (введение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (введение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (введение 99,5% дейтерия). Подразумевается, что термин коэффициент изотопного обогащения можно применять в отношении любого изотопа таким же образом, как описано для дейтерия.Inclusion of certain isotopes, particularly deuterium (i.e., 2H or D), may provide certain therapeutic benefits due to greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life, or reduced dosage requirement, or improved therapeutic index or tolerability. It is intended that deuterium in this context be considered as a substituent in the compound of the present invention. Deuterium concentration can be determined by the isotope enrichment coefficient. As used herein, the term isotope enrichment factor means the ratio of the abundance of an isotope to the natural abundance of that isotope. If the substituent in a compound of the present invention is specified as deuterium, then such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (incorporation of 52.5% deuterium for each designated deuterium atom), at least 4000 (incorporation of 60 % deuterium), at least 4500 (67.5% deuterium injection), at least 5000 (75% deuterium injection), at least 5500 (82.5% deuterium injection), at least 6000 (90% deuterium injection ), at least 6333.3 (95% deuterium injection), at least 6466.7 (97% deuterium injection), at least 6600 (99% deuterium injection) or at least 6633.3 (99.5 injection % deuterium). It is understood that the term isotope enrichment factor can be applied to any isotope in the same manner as described for deuterium.

Другие примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение по настоящему изобретению, включают отличные от дейтерия изотопы водорода, изотопы углерода, азота, кислорода и фтора, такие как 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F соответственно. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения, в состав которых включены один или несколько любых из вышеуказанных изотопов, в том числе, например, радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, или соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2H и 13C. Такие меченные изотопом соединения применимы в метаболических исследованиях (с применением 14C), исследованиях кинетических параметров реакций (например, с применением 2H или 3H), методиках выявления или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, 18F или меченое соединение может быть особенно востребованным для исследований способом PET или SPECT. Меченые изотопом соединения обычно можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или посредством способов, аналогичных таковым, описывающим получение соединения по настоящему изобретению с использованием подходящего меченого изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.Other examples of isotopes that may be included in the compound of the present invention include non-deuterium isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen and fluorine isotopes such as 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, respectively. Therefore, it should be understood that the present invention includes compounds that include one or more of any of the above isotopes, including, for example, radioactive isotopes such as 3 H and 14 C, or compounds that contain non-radioactive isotopes such as such as 2H and 13C . Such isotope-labeled compounds are useful in metabolic studies (using 14C ), reaction kinetic studies (for example, using 2H or 3H ), detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET ) or single photon emission computed tomography (SPECT), including tests of drug or substrate distribution in tissues, or in radiotherapy patients. In particular, the 18 F or labeled compound may be particularly useful for PET or SPECT studies. Isotope-labeled compounds can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art, or by methods similar to those describing the preparation of a compound of the present invention using a suitable isotope-labeled reagent in place of the unlabeled reagent previously used.

Используемые в данном документе термины свободная форма или свободные формы относятся к соединению в отличной от солевой форме, такой как основная свободная форма или кислотная свободная форма соответствующего соединения, например, соединений, указанных в данном документе [например, соединения (I), соединения (II), соединения (III) или дополнительного фармацевтического активного ингредиента, например, как определено в данном документе].As used herein, the terms free form or free forms refer to a compound in a form other than a salt form, such as the basic free form or the acidic free form of the corresponding compound, for example, the compounds described herein [eg, compound (I), compound (II ), compound (III) or an additional pharmaceutical active ingredient, for example, as defined herein].

Используемые в данном документе термины соль, соли или солевая форма относятся к соли присоединения кислоты или соли присоединения основания соответствующего соединения, например соединений, указанных в данном документе [например, соединения (I), соединения (II), соединения (III) или дополнительного фармацевтического активного ингредиента, например, как определено в данномAs used herein, the terms salt, salts or salt form refer to the acid addition salt or base addition salt of the corresponding compound, for example the compounds specified herein [for example, compound (I), compound (II), compound (III) or additional pharmaceutical active ingredient, for example as defined herein

- 27 046106 документе]. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными.- 27 046106 document]. Salts include, in particular, pharmaceutically acceptable salts. The term pharmaceutically acceptable salts refers to salts that retain the biological effectiveness and properties of the compounds and that are generally not biologically or otherwise undesirable.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed using inorganic acids and organic acids.

Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.Inorganic acids from which salts can be prepared include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.

Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.Organic acids from which salts can be prepared include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.

Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлы из столбцов I - XII периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получают с использованием натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли.Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, ammonium salts and metals from columns I to XII of the periodic table of elements. In certain embodiments, salts are prepared using sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc and copper; in particular, suitable salts include ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts.

Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like. Specific organic amines include isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine, and tromethamine.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы из основного или кислотного фрагмента с помощью традиционных химических способов. Обычно такие соли можно получать путем осуществления реакции форм свободной кислоты соединения со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и подобная соль Na, Ca, Mg или K) или путем осуществления реакции формы свободного основания соединения со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции, как правило, проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Как правило, желательно применять неводную среду, такую как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, при наличии соответствующей практической возможности. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd edition, Mack Publishing Company (2013); и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, 2011, 2nd edition).Pharmaceutically acceptable salts can be synthesized from the basic or acidic moiety using conventional chemical methods. Typically, such salts can be prepared by reacting the free acid form of the compound with a stoichiometric amount of a suitable base (such as a hydroxide, carbonate, bicarbonate and the like salt of Na, Ca, Mg or K) or by reacting the free base form of the compound with a stoichiometric amount of a suitable acid. Such reactions are typically carried out in water or an organic solvent or a mixture of both. In general, it is desirable to use a non-aqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile when practical. Listings of additional suitable salts can be found, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd edition, Mack Publishing Company (2013); and in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use of Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, 2011, 2nd edition).

Соединения, указанные в данном документе [например, соединение (I), соединение (II), соединение (III) или дополнительный фармацевтический активный ингредиент, например, как определено в данном документе] могут вводиться посредством традиционного пути введения, в частности, перорально, как, например, в форме таблеток или капсул, которые могут быть изготовлены в соответствии с фармацевтическими методиками, которые известны из уровня техники (например, в Remington Essentials of Pharmaceutics, 2013, 1st Edition, под редакцией Linda Felton, опубликованном Pharmaceutical Press 2012, ISBN 978 0 85711 105 0; в частности, глава 30), где фармацевтические вспомогательные вещества, например, являются такими, как описано в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2012, 7th Edition, под редакцией Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Walter G. Cook и Marian E. Fenton, ISBN 978 0 85711 027 5. В частности, в WO2014/199316 описаны составы, содержащие мавоглурант, в частности, составы на его основе с модифицированным высвобождением, и она включена в данный документ посредством ссылки, более конкретно, примеры, предпочтительные варианты осуществления и пункты формулы изобретения из нее.The compounds specified herein [e.g., compound (I), compound (II), compound (III), or an additional pharmaceutical active ingredient, e.g., as defined herein] can be administered via a conventional route of administration, particularly orally, such as , for example, in the form of tablets or capsules, which can be manufactured in accordance with pharmaceutical techniques that are known in the art (for example, in Remington Essentials of Pharmaceutics, 2013, 1 st Edition, edited by Linda Felton, published by Pharmaceutical Press 2012, ISBN 978 0 85711 105 0; in particular Chapter 30), wherein the pharmaceutical excipients, for example, are as described in the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2012, 7th Edition, edited by Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Walter G. Cook and Marian E. Fenton, ISBN 978 0 85711 027 5. In particular, WO2014/199316 describes formulations containing mavoglurant, in particular modified release formulations thereof, and is incorporated herein by reference, more specifically, examples, preferred embodiments and claims thereof.

Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может находиться в виде стандартной лекарственной формы (например, таблетки или капсулы), содержащей количество в диапазоне от 1 мг до 300 мг, в частности, от 1 мг до 200 мг, например, от 1 мг до 100 мг, соединения, указанного в данном документе (например, мавоглуранта), что означает количество свободной формы соединения, и, если применяют его соль, то количество будет соответствующим образом откорректировано. В частности, мавоглурант находится в свободной форме.The pharmaceutical composition or combination of the present invention may be in unit dosage form (eg tablets or capsules) containing an amount in the range of 1 mg to 300 mg, in particular 1 mg to 200 mg, for example 1 mg to 100 mg of a compound referred to herein (eg, mavoglurant), which means the amount of the free form of the compound and, if a salt is used, the amount will be adjusted accordingly. In particular, mavoglurant is in free form.

Для вышеуказанных путей применения/способов лечения подходящая доза может варьировать в зависимости от множества факторов, таких как, например, возраст, масса тела, пол, используемые путь введения или соль. Например, для пациентов с массой тела 50-70 кг показанная суточная доза составляет, например, 200 мг/b.i.d. мавоглуранта, или от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки соединения (II), что означает количество свободной формы, и, если применяют его соль, то количество будет соответствующим образом откорректировано.For the above routes/methods of treatment, the appropriate dose may vary depending on a variety of factors such as, for example, age, body weight, gender, route of administration or salt used. For example, for patients with a body weight of 50-70 kg, the indicated daily dose is, for example, 200 mg/b.i.d. mavoglurant, or from 1 mg/day to 100 mg/day of compound (II), which means the amount of the free form, and if its salt is used, the amount will be adjusted accordingly.

- 28 046106- 28 046106

Сокращения.Abbreviations.

°С=градусы Цельсия.°C=degrees Celsius.

bid=b.i.d=b.i.d. = дважды (два раза) в день.bid=b.i.d=b.i.d. = twice (twice) a day.

см=сантиметр.cm=centimeter.

DSM 5=Руководство по диагностике и статистическому учету психических расстройств, 5-ое издание.DSM 5=Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition.

i.p. =внутрибрюшинно.i.p. = intraperitoneal.

кг=килограмм.kg=kilogram.

мг=миллиграмм.mg=milligram.

Р.о.=внУтрь, перорально.P.O.=intra, orally.

PEG=o^h^ интенсивности боли (P), получения удовольствия от жизни (E), общей активности (G).PEG=o^h^ pain intensity (P), enjoyment of life (E), general activity (G).

МК5=Цифровая рейтинговая шкала.MK5=Digital rating scale.

TLFB-Opioid=Дневник приема опиоидного средства для самостоятельного заполнения на основе ретроспективной хронологической шкалы.TLFB-Opioid=Self-administered opioid diary based on retrospective timeline.

COWS=Клиническая шкала оценки синдрома отмены опиатов.COWS=Clinical Opiate Withdrawal Scale.

OCS=Шкала оценки патологического влечения к опиоидным средствам.OCS=Opioid Craving Scale.

NOSE=Инструмент для оценки побочных эффектов при применении опиоидных средств.NOSE=Opioid Side Effects Assessment Tool.

DSM-5=DMS-V=Руководство по диагностике и статистическому учету психических расстройств, 5-ое издание.DSM-5=DMS-V=Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition.

QTcF=интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика.QTcF=QT interval corrected by Frederick's formula.

QTcB=интервал QT, скорректированный по формуле Базетта.QTcB=QT interval corrected by Bazett's formula.

ECG=электрокардиограмма.ECG=electrocardiogram.

C-SSRS=Шкала оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета.C-SSRS=Columbia University Suicidality Rating Scale.

AST=аспартатаминотрансфераза.AST=aspartate aminotransferase.

ALT=аланинаминотрансфераза.ALT=alanine aminotransferase.

GGT=гамма-глутамилΊрансфераза.GGT=gamma glutamyl transferase.

ИЬ^верхняя граница нормы.Ub^upper limit of normal.

OUD=расстройство, связанное с употреблением опиоидных средств.OUD=opioid use disorder.

hCG=хорионический гонадотропин человека.hCG=human chorionic gonadotropin.

FDA=Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств.FDA=Food and Drug Administration.

QT=время между началом зубца Q и концом зубца T.QT=time between the start of the Q wave and the end of the T wave.

Зубец Т=положительное смещение после каждого комплекса QRS.T wave = positive displacement after each QRS complex.

Зубец ST=время между началом зубца S и концом зубца T.ST wave=time between the start of the S wave and the end of the T wave.

ПримерыExamples

Приведенные ниже примеры служат в качестве иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема. Термин соединение (I) (т.е. мавоглурант), используемый в контексте данных примеров, относится к свободной форме. Термин соединение (II) {т.е. 9-циклопропил-10-фтор-2-(4(метоксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)-7,8-дигидро-[1,4]диазепино[7,1-а]изохинолин-5(4Н)-он}, используемый в контексте данных примеров, относится к свободной форме. Термин соединение (III) (т.е. MPEP), используемый в контексте данных примеров, относится к свободной форме.The following examples serve to illustrate the present invention without limiting its scope. The term compound (I) (ie mavoglurant) as used in the context of these examples refers to the free form. The term compound (II) {i.e. 9-cyclopropyl-10-fluoro-2-(4(methoxymethyl)-1H-imidazol-1-yl)-7,8-dihydro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinoline-5(4H) -on} used in the context of these examples is free form. The term compound (III) (ie MPEP) as used in the context of these examples refers to the free form.

Пример 1. Тест толерантности к опиатам (с применением горячей пластины) у мышей.Example 1: Opiate Tolerance Test (Hot Plate) in Mice.

Способ, посредством которого выявляют толерантность к обезболивающему действию, соответствует способу, описанному Fernandes et al. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 297, 53-60, 1977).The method by which tolerance to analgesic action is determined corresponds to the method described by Fernandes et al. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 297, 53-60, 1977).

Мышей помещали на горячую металлическую пластину, температуру которой поддерживали на уровне 54°C, окруженную цилиндром из органического стекла (высота: 13 см; диаметр: 19 см) (Bioseb: модель PE34). Измеряли латентный период до первого облизывания задней лапы (максимальное значение: 30 секунд). Морфин (32 мг/кг i.p.) или среду-носитель вводили два раза в день в течение 6 дней (приблизительно в 9:00 и 15:00) и затем вводили морфин 8 мг/кг i.p. (или солевой раствор) за 30 минут до проведения теста в день 7 для оценки толерантности к морфину.Mice were placed on a hot metal plate maintained at 54°C, surrounded by a plexiglass cylinder (height: 13 cm; diameter: 19 cm) (Bioseb: model PE34). The latency to the first lick of the hind paw was measured (maximum value: 30 seconds). Morphine (32 mg/kg i.p.) or vehicle was administered twice daily for 6 days (at approximately 9:00 am and 3:00 pm) followed by morphine 8 mg/kg i.p. (or saline) 30 minutes before the Day 7 test to assess morphine tolerance.

Каждое тестируемое вещество подвергали оценке с применением 3 доз (1, 3 и 10 мг/кг для соединения (I) и 0,3, 1 и 3 мг/кг для соединения (II), которые вводили однократно p.o. мышам с толерантностью к морфину за 60 минут до проведения теста в день 7. В эксперимент включали соответствующие контрольные группы для оценки потенциального влияния тестируемых веществ на толерантность к морфину. Соединение (III) оценивали с применением 1 дозы (10 мг/кг), которую вводили при таких же условиях эксперимента и применяли в качестве вещества сравнения.Each test substance was evaluated using 3 doses (1, 3 and 10 mg/kg for compound (I) and 0.3, 1 and 3 mg/kg for compound (II) administered once p.o. to morphine-tolerant mice for 60 minutes prior to testing on Day 7. Appropriate control groups were included to evaluate the potential effect of test substances on morphine tolerance.Compound (III) was assessed using 1 dose (10 mg/kg) administered under the same experimental conditions and was used as a reference substance.

Исследовали 10 мышей на группу. Тестирование проводили в слепом режиме. Данные анализировали посредством сравнения групп, подвергавшихся обработке, с соответствующими контрольными группами с помощью непарного t-критерия Стьюдента.10 mice per group were studied. Testing was carried out in a blind mode. Data were analyzed by comparing treatment groups with matched control groups using an unpaired Student's t test.

Результаты.Results.

Соединение (III) (10 мг/кг), вводимое p.o. За 60 минут до проведения теста в день 7 у животных, получавших среду-носитель p.o. и морфин (32 мг/кг) i.p. два раза в день с дня 1 по день 6, в значительнойCompound (III) (10 mg/kg), administered p.o. 60 minutes before the test on day 7 in animals receiving carrier medium p.o. and morphine (32 mg/kg) i.p. twice daily from day 1 to day 6, largely

- 29 046106 степени увеличивался латентный период до облизывания задней лапы по сравнению с животными, получавшими морфин с дня 1 по день 6 (+32%, p <0,05) (фигура 1).- 29 046106 degree, the latency period to lick the hind paw increased compared to animals receiving morphine from day 1 to day 6 (+32%, p <0.05) (Figure 1).

Соединение (I) (1 мг/кг), вводимое p.o. За 60 минут до проведения теста в день 7 у животных, получавших среду-носитель p.o. и морфин (32 мг/кг) i.p. два раза в день с дня 1 по день 6, в значительной степени увеличивался латентный период до облизывания задней лапы по сравнению с животными, получавшими морфин с дня 1 по день 6 (+44%, p <0,01). Оно не обладало значительным эффектом при дозе 3 мг/кг или 10 мг/кг (фигура 2).Compound (I) (1 mg/kg) administered p.o. 60 minutes before the test on day 7 in animals receiving carrier medium p.o. and morphine (32 mg/kg) i.p. twice daily from day 1 to day 6, the latency to hind paw licking was significantly increased compared to animals receiving morphine from day 1 to day 6 (+44%, p < 0.01). It had no significant effect at 3 mg/kg or 10 mg/kg (Figure 2).

Соединение (II) (3 мг/кг), вводимое p.o. За 60 минут до проведения теста в день 7 у животных, получавших среду-носитель p.o. и морфин (32 мг/кг) i.p. два раза в день с дня 1 по день 6, в значительной степени увеличивался латентный период до облизывания задней лапы по сравнению с животными, получавшими морфин с дня 1 по день 6 (+38%, p <0,05). Оно имело сходную тенденцию при дозе 1 мг/кг (+37%, p=0,0555), однако не обладало эффектом при дозе 0,3 мг/кг (фигура 3).Compound (II) (3 mg/kg), administered p.o. 60 minutes before the test on day 7 in animals receiving carrier medium p.o. and morphine (32 mg/kg) i.p. twice daily from day 1 to day 6, the latency to hind paw licking was significantly increased compared to animals receiving morphine from day 1 to day 6 (+38%, p < 0.05). It had a similar trend at 1 mg/kg (+37%, p=0.0555), but had no effect at 0.3 mg/kg (Figure 3).

Вывод.Conclusion.

Данные результаты указывают на то, что соединение (I) (1 мг/кг), соединение (II) (3 мг/кг) и соединение (III) (10 мг/кг) при однократном введении p.o. в значительной степени снижают проявление толерантности к морфину.These results indicate that compound (I) (1 mg/kg), compound (II) (3 mg/kg) and compound (III) (10 mg/kg) when administered once p.o. significantly reduce the manifestation of tolerance to morphine.

Пример 2. Клиническое исследование [соединение (I)].Example 2 Clinical Study [Compound (I)].

Цель(цели) Goal(s) Конечная(конечные) точка(точки) Endpoint(s) Основная(основные) цель(цели) Main goal(s) Конечная(конечные) точка(точки) для основной(основных) цели(целей) End point(s) for main goal(s) • Оценка эффективности соединения (I) у пациентов с хронической болью в спине и послеоперационной болью в отношении достижения клинически значимого снижения потребления опиоидных средств. • To evaluate the effectiveness of Compound (I) in patients with chronic back pain and postoperative pain in achieving a clinically significant reduction in opioid consumption. • Доля пациентов с 50% снижением потребления с применением Дневника приема опиоидного средства для самостоятельного заполнения на основе ретроспективной хронологической шкалы (TLFB). • Proportion of patients with a 50% reduction in consumption using the self-administered Opioid Flow Diary based on a retrospective timeline (TLFB). Вторичная(вторичные) цель(цели) Secondary goal(s) Конечная(конечные) точка(точки) для вторичной(вторичных) цели(целей) End point(s) for secondary goal(s) • Суицидальность. • Suicidality. • Шкала оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета (C-SSRS). • Columbia Suicidal Severity Rating Scale (C-SSRS). • Изменение статуса в отношении боли. • Изменение статуса заболевания применительно к расстройству, связанному с употреблением опиоидных средств. • Нежелательные исходы расстройства, связанного с употреблением опиоидных средств. • Патологическое влечение, ассоциированное с применением опиоидных средств. • Симптомы отмены, ассоциированные с расстройством, связанным с употреблением опиоидных средств. • Оценка эффективности соединения (I) у пациентов с хронической болью в спине и послеоперационной болью в отношении достижения снижения потребления опиоидных средств. • Изменение показателей боли, активности и удовольствия. • Change in pain status. • Change in disease status for opioid use disorder. • Adverse outcomes of opioid use disorder. • Pathological attraction associated with the use of opioid drugs. • Withdrawal symptoms associated with opioid use disorder. • To evaluate the effectiveness of compound (I) in patients with chronic back pain and postoperative pain in achieving a reduction in opioid consumption. • Changes in pain, activity and pleasure. • Цифровая рейтинговая шкала (NRS). • Диагностические критерии DSM-5 для расстройства, связанного с употреблением опиоидных средств. • Инструмент для оценки побочных эффектов при применении опиоидных средств (NOSE). • Шкала оценки патологического влечения к опиоидным средствам (OCS). • Клиническая шкала оценки синдрома отмены опиатов (COWS). • Доля пациентов с 20% снижением потребления или 70% снижением потребления с применением Дневника приема опиоидного средства для самостоятельного заполнения на основе ретроспективной хронологической шкалы. • Шкала оценки боли, активности и удовольствия (PEG) • Numeric Rating Scale (NRS). • DSM-5 diagnostic criteria for opioid use disorder. • The Opioid Adverse Event Evaluation (NOSE) tool. • Opioid Craving Scale (OCS). • Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS). • Proportion of patients with a 20% reduction in consumption or a 70% reduction in consumption using the Self-Complete Opioid Diary based on a retrospective timeline. • Pain, activity and pleasure rating scale (PEG)

План исследования.Research plan.

Данное исследование представляет собой рандомизированное слепое для субъекта и исследователя плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами для оценки эффективности соединения (I) у 80 пациентов с хронической болью в спине и послеоперационной болью в отношении снижения потребления опиоидных средств (гидрокодон, оксикодон) у субъектов, которые применяли опиоидные средства менее двух лет. Исследование включает амбулаторные визиты в обычную для субъекта клинику по лечению боли и состоит из 3 периодов. Период скрининга с определением исходного уровня; период лечения с последующим периодом наблюдения после лечения. Общая продолжительность для субъекта может составлять не более 122 дней (примерно 4 месяца, включая период скрининга и определение исходного уровня) в зависимости от выбранной процентной доли снижения дозы опиоидного средства.This study is a randomized, subject- and investigator-blind, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the effectiveness of Compound (I) in 80 patients with chronic back pain and postoperative pain in reducing the consumption of opioids (hydrocodone, oxycodone) in subjects who used opioids for less than two years. The study includes outpatient visits to the subject's usual pain clinic and consists of 3 periods. Screening period with baseline determination; treatment period followed by a post-treatment observation period. The total duration for a subject may be no more than 122 days (approximately 4 months, including the screening period and baseline determination) depending on the selected percentage of opioid dose reduction.

Период скрининга/определения исходного уровня.Screening/baseline period.

Период скрининга/определения исходного уровня длится в течение 14 дней и состоит из следующего.The screening/baseline period lasts for 14 days and consists of the following.

- 30 046106- 30 046106

1. Получения информированного согласия.1. Obtaining informed consent.

2. Определения исходных диагностических критериев толерантности к опиоидным средствам с применением критериев DSM-V.2. Definition of initial diagnostic criteria for opioid tolerance using DSM-V criteria.

3. Оценки безопасности с помощью лабораторных показателей общего анализа крови/биохимического анализа крови, включая тест на беременность у субъектов-женщин в пременопаузе.3. Safety assessments using CBC/blood chemistry laboratory parameters, including pregnancy testing, in premenopausal female subjects.

4. Анамнеза, медицинского обследования и определения показателей жизненно важных функций, перечня принимаемых лекарственных средств и риска суицида.4. Anamnesis, medical examination and determination of vital signs, a list of medications taken and the risk of suicide.

Период лечения.Treatment period.

Субъектов, удовлетворяющих критериям пригодности, произвольным образом будут распределять либо в группу, получающую соединение (I), либо в соответствующую группу, получающую плацебо, в соотношении 1:1. Лечение с применением исследуемого лекарственного средства следует начинать в день 1, при этом общая продолжительность периода лечения будет составлять примерно 93 дня, в течение которых субъекты будут снижать дозу опиоидного средства на не менее чем 10% от исходной дозы в неделю после консультации с врачом, ответственным за проведение исследования. Субъектам будут подбирать дозу из диапазона 50 мг, 100 мг и 200 мг bid каждые 4 дня (см. табл. 1) с достижением общей суточной дозы 400 мг ко дню 12. Во время данной фазы подбора дозы за субъектами будет осуществляться наблюдение в отношении безопасности по мере повышения дозы исследуемого лекарственного средства, что будет включать визиты в день 1, 5 и 9 с целью обеспечения достижения субъектами поддерживающей дозы 400 мг в день без проблем, связанных с толерантностью.Subjects meeting the eligibility criteria will be randomly assigned to either the compound (I) group or the corresponding placebo group in a 1:1 ratio. Treatment with the study drug should begin on Day 1, with a total treatment period of approximately 93 days, during which subjects will reduce the dose of the opioid by at least 10% of the initial dose per week in consultation with the physician in charge. for conducting the research. Subjects will be dose titrated between 50 mg, 100 mg, and 200 mg bid every 4 days (see Table 1) to achieve a total daily dose of 400 mg by day 12. Subjects will be monitored for safety during this dose titration phase as the dose of study drug is increased, which will include visits on Days 1, 5, and 9 to ensure that subjects achieve the maintenance dose of 400 mg per day without issues related to tolerance.

Образцы для анализа PK будут отбирать перед введением дозы и через 4 ± 1 ч после введения дозы в день 13, 55 и 69 соответственно, и будут отбирать образец для анализа PK перед введением дозы в день 83. В день отбора образцов для анализа PK субъекты будут принимать дозу соединения (I) в месте проведения исследования, так как отбор образцов перед введением дозы должен осуществляться до введения дозы.Samples for PK analysis will be collected predose and 4 ± 1 h postdose on days 13, 55, and 69, respectively, and a sample will be collected for PK analysis predose on day 83. On the day of sample collection for PK analysis, subjects will administer a dose of Compound (I) at the study site, as pre-dose sampling must occur prior to dosing.

Таблица 1Table 1

График подбора дозы для соединения (I)Dosage schedule for compound (I)

День исследования Research day Доза средства для лечения Dose of treatment Общая суточная доза средства для лечения Total daily dose of treatment 1-4 1-4 50 мг соединения (I) плацебо bid 50 mg compound (I) placebo bid или 100 мг соединения (I) или плацебо в день or 100 mg of compound (I) or placebo per day 5-8 5-8 100 мг соединения (I) плацебо bid 100 mg compound (I) placebo bid или 200 мг соединения (I) или плацебо в день or 200 mg of compound (I) or placebo per day 9-12 9-12 200 мг соединения (I) плацебо bid 200 mg compound (I) placebo bid или 400 мг соединения (I) или плацебо в день or 400 mg of compound (I) or placebo per day После осуществления After implementation подбора дозы, составляющей не selection of a dose that is not более 400 мг в день, субъекты будут more than 400 mg per day, subjects will

продолжать прием суточной дозы 400 мг соединения (I) (200 мг b.i.d) или плацебо от дня 13 до дня 82. Во время данного периода субъекты будут снижать потребление опиоидных средств на не менее чем 10% в неделю после консультации с врачом, ответственным за проведение исследования, до достижения ими суточного потребления опиоидных средств, составляющего по меньшей мере 50% от их исходной дозы опиоидных средств в MME. Субъекты, которые не могут осуществлять снижение, могут продолжать принимать текущую дозу опиоидного средства, которой они достигли во время предыдущей недели исследования. Под руководством врача, ответственного за проведение исследования, субъекты могут снижать потребление опиоидных средств на более чем 50%. Субъекты могут также добиваться снижения потребления опиоидных средств с помощью использования альтернативных способов терапии. Однако применение марихуаны для обезболивания в рамках данного протокола не разрешено.continue taking a daily dose of 400 mg of Compound (I) (200 mg b.i.d) or placebo from Day 13 to Day 82. During this period, subjects will reduce their opioid use by at least 10% per week in consultation with the treating physician study until they achieve a daily opioid intake of at least 50% of their baseline opioid dose in the MME. Subjects who are unable to taper may continue to take the current dose of opioid they achieved during the previous study week. Under the guidance of the study physician, subjects can reduce their opioid use by more than 50%. Subjects may also seek to reduce their opioid use through the use of alternative therapies. However, the use of marijuana for pain relief is not permitted under this protocol.

День начала снижения дозы соединения (I) приходится на день 83, и завершение снижения дозы соединения (I) приходится на день 90. Снижение дозы опиоидного средства может продолжаться в течение поддерживающего периода введения доз соединения (I), что подразумевает консервативное снижение дозы опиоидного средства на 10% в неделю, или субъекты могут продолжать получать дозу опиоидного средства, которой они достигли за период снижения дозы опиоидного средства, в течение оставшегося поддерживающего периода и периода снижения дозы соединения (I). Протокол является гибким в отношении обеспечения для врача и пациентов возможности выбора уровня снижения потребления опиоидных средств, который лучше всего соответствует лечению субъекта и анамнезу заболевания. Однако схема лечения с применением соединения (I) не является гибкой и должна следовать графику проведения оценок для периода повышения дозы, поддерживающего периода и периода снижения дозы. Субъекты будут снижать их дозу исследуемого лекарственного средства (соединения (I) или плацебо), пока не достигнут последней дозы соединения (I) или плацебо (таблица 2). Субъекты будут продолжать прием дозы опиоидного средства, которой они достигли во время процесса снижения.The day the dose reduction of compound (I) begins is day 83, and the dose reduction of compound (I) is completed on day 90. The dose reduction of the opioid agent can continue during the maintenance dosing period of compound (I), which implies a conservative dose reduction of the opioid agent by 10% per week, or subjects may continue to receive the dose of opioid they achieved during the opioid taper period for the remainder of the maintenance period and the dose taper period of Compound (I). The protocol is flexible in allowing the physician and patients to select the level of opioid reduction that best matches the subject's treatment and medical history. However, the treatment regimen using Compound (I) is not flexible and must follow an evaluation schedule for a dose escalation period, a maintenance period, and a dose reduction period. Subjects will decrease their dose of study drug (compound (I) or placebo) until they reach the last dose of compound (I) or placebo (Table 2). Subjects will continue to take the dose of opioid they achieved during the taper process.

- 31 046106- 31 046106

Таблица 2table 2

День исследованияResearch day

График снижения дозы соединения (I)Dose reduction schedule for compound (I)

Доза средства для леченияDose of treatment

83-8683-86

87-9087-90

100 мг соединения (I) или плацебо b.i.d мг соединения (I) или плацебо b.i.d100 mg compound (I) or placebo b.i.d mg compound (I) or placebo b.i.d

Последующее наблюдение по завершении исследованияPost-study follow-up

Общая суточная доза средства для леченияTotal daily dose of treatment

200 мг соединения (I) или плацебо в день200 mg compound (I) or placebo per day

100 мг соединения (I) или плацебо в день100 mg compound (I) or placebo per day

Последующее наблюдение по завершении периода лечения.Follow-up at the end of the treatment period.

Субъекты будут возвращаться в клинику в день 97 для осуществления заключительного визита последующего наблюдения по завершении периода лечения. Субъекты должны будут снизить дозу исследуемого лекарственного средства до заключительного визита последующего наблюдения по завершении периода лечения.Subjects will return to the clinic on day 97 for a final follow-up visit at the end of the treatment period. Subjects will be required to taper their dose of study medication prior to the final follow-up visit at the end of the treatment period.

Введение доз в комбинации с форсированным снижением дозы опиоидного средства в ходе проведения исследования.Dosing in combination with a forced tapering of the opioid during the study.

С учетом того, что пациенты могут принимать различные опиоидные средства (гидрокодон и оксикодон) в разных дозах, дозы данных лекарственных препаратов должны быть переведены в эквивалентную дозу морфина (MED) и снижение дозы опиоидного средства следует осуществлять с использованием MED. С учетом того, что планы по снижению дозы опиоидного средства устанавливаются индивидуально для минимизации симптомов синдрома отмены опиоидных средств и одновременного максимального увеличения обезболивающего эффекта, по усмотрению исследователя снижение дозы будет осуществляться в соответствии с критериями, приведенными в Руководстве по снижению дозы опиоидных средств на уровне первичной медицинской помощи Оксфордского университета (версия 1.1, декабрь 2017 года), для справки см. табл. 3.Given that patients may be taking different opioid medications (hydrocodone and oxycodone) at different doses, doses of these medications should be converted to morphine equivalent dose (MED) and opioid dose reductions should be made using the MED. While opioid tapering plans are individualized to minimize symptoms of opioid withdrawal while maximizing analgesic effect, at the discretion of the investigator, dose reductions will be made in accordance with the criteria outlined in the Primary Opioid Tapering Guidelines. Oxford University Health Care (version 1.1, December 2017), for reference see table. 3.

Таблица 3Table 3

Иллюстративный график снижения дозы, подразумевающий снижение дозы опиоидного средства не менее чем на 10% в неделю, при исходной дозе, составляющей 100 MME _ ,т. Суточная эквивалентная дозаAn illustrative dose reduction schedule that involves reducing the opioid dose by at least 10% per week from a starting dose of 100 MME_, i.e. Daily equivalent dose

Дни периода исследования Общая суточная доза соединения (I) морфина (снижение на 10%)Days of the study period Total daily dose of compound (I) morphine (10% reduction)

1-4 1-4 100 мг в день 100 mg per day 100 100 5-8 5-8 200 мг в день 200 mg per day 100 100 9-12 9-12 400 мг в день 400 mg per day 100 100 13-19 об. 13-19 rev. 400 мг в день 400 mg per day 90-80 90-80 20-26 20-26 400 мг в день 400 mg per day 80-70 80-70 27-33 об. 27-33 rev. 400 мг в день 400 mg per day 70-60 70-60 34-40 34-40 400 мг в день 400 mg per day 60-50 60-50 41-47 об. 41-47 vol. 400 мг в день 400 mg per day 50-45 50-45 48-54 48-54 400 мг в день 400 mg per day 45-40 45-40 55-61 об. 55-61 rev. 400 мг в день 400 mg per day 40-35 40-35 62-68 62-68 400 мг в день 400 mg per day 35-30 35-30 69-75 об. 69-75 rev. 400 мг в день 400 mg per day 30-25 30-25 76-82 76-82 400 мг в день 400 mg per day Последняя достигнутая доза опиоидного средства Last dose of opioid achieved 83-86 об. 83-86 vol. 200 мг в день 200 mg per day Последняя достигнутая доза опиоидного средства Last dose of opioid achieved 87-90 87-90 100 мг в день 100 mg per day Последняя достигнутая доза опиоидного средства Last dose of opioid achieved 97 97 Последующее наблюдение по завершении исследования Post-study follow-up

Субъекты не обязаны снижать потребление опиоидных средств до нуля MME. Врач, ответственный за проведение исследования, и субъект должны определять точку остановки снижения дозы опиоидного средства.Subjects are not required to reduce their opioid intake to zero MME. The study physician and subject should determine the stopping point for opioid dose reduction.

Популяция.Population.

В исследование будет включено в общей сложности примерно 80 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет (включительно) с диагностированным расстройством, связанным с употреблением опиоидных средств.The study will enroll a total of approximately 80 patients aged 18 to 65 years (inclusive) with a diagnosed opioid use disorder.

Исследователь должен удостовериться, чтобы все субъекты, рассматриваемые для участия в исследовании, соответствовали следующим критериям пригодности. Никаких дополнительных критериев не должно использоваться исследователем для обеспечения того, чтобы исследуемаяThe investigator must ensure that all subjects considered for participation in the study meet the following eligibility criteria. No additional criteria should be used by the researcher to ensure that the subject being studied

- 32 046106 популяция была репрезентативной для всех субъектов, подходящих для участия в исследовании.- 32 046106 population was representative of all subjects eligible for the study.

Отбор субъектов осуществляется путем проверки всех критериев пригодности при скрининге и оценке снова на исходном этапе для гарантии того, что субъект остается пригодным для включения в исследование. Соответствующая запись (например, контрольный перечень) всех критериев пригодности должна храниться вместе с первичной документацией в исследовательском центре.Subject selection is accomplished by checking all eligibility criteria at screening and assessment again at baseline to ensure that the subject remains eligible for inclusion in the study. An appropriate record (eg, checklist) of all eligibility criteria should be kept with primary documentation at the study site.

Отклонение от любого критерия включения исключает субъекта от включения в исследование.Deviation from any inclusion criterion excludes the subject from inclusion in the study.

Критерии включения.Inclusion criteria.

Субъекты, подходящие для включения в данное исследование, должны соответствовать всем из следующих критериев.Subjects eligible for inclusion in this study must meet all of the following criteria.

1. Здоровые субъекты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет (включительно), которые могут предоставить письменное информированное согласие.1. Healthy male and female subjects aged 18 to 65 years (inclusive) who can provide written informed consent.

2. Способность свободно общаться с исследователем, понимать и выполнять требования исследования.2. Ability to communicate freely with the researcher, understand and comply with the requirements of the study.

3. Предполагаемые субъекты должны принимать опиоидные средства в соответствии с фиксированной схемой введения доз (например, bid).3. Prospective subjects must take opioid medications according to a fixed dosing schedule (eg, bid).

4. Задокументированные сведения о повышении доз опиоидных средств без снижения интенсивности боли или увеличении интенсивности боли при приеме того же количества лекарственного средства за по меньшей мере 4 недели до скрининга.4. Documented increase in opioid dose without decreasing pain intensity or increase in pain intensity while taking the same amount of medication at least 4 weeks before screening.

5. Субъекты должны характеризоваться хорошим состоянием здоровья, определяемым с помощью медицинской карты и медицинского обследования при скрининге.5. Subjects must be in good health as determined by medical record and physical examination at screening.

6. Субъекты с хронической болью в нижней части спины или хронической болью, обусловленной послеоперационной невропатией, присутствующей в течение более 6 месяцев после травмы или хирургического вмешательства, таких как, например, дорожно-транспортное происшествие, падение, спортивная травма, замена коленного или тазобедренного сустава, все из которых принимают дозу, эквивалентную 60-100 мг морфина. Могут быть включены субъекты с остеоартритом со степенью тяжести от легкой до средней.6. Subjects with chronic low back pain or chronic pain due to postoperative neuropathy present for more than 6 months after injury or surgery, such as, for example, a motor vehicle accident, fall, sports injury, knee or hip replacement , all of whom take a dose equivalent to 60-100 mg of morphine. Subjects with mild to moderate severity of osteoarthritis may be included.

7. При скрининге оценку показателей жизненно важных функций (систолического и диастолического кровяного давления, частоты сердечных сокращений и частоты дыхания) будут осуществлять в положении сидя, и снова (при необходимости) в положении стоя. Показатели жизненно важных функций должны находиться в пределах нормы, определенной руководителем исследования.7. During screening, vital signs (systolic and diastolic blood pressure, heart rate and respiratory rate) will be assessed while sitting, and again (if necessary) while standing. Vital signs must be within normal limits as determined by the study director.

8. Пациенты с расстройством, связанным с употреблением опиоидных средств, легкой или средней степени в соответствии с диагностическими критериями DSM-5.8. Patients with mild to moderate opioid use disorder according to DSM-5 diagnostic criteria.

Критерии исключения.Exclusion criteria.

Субъекты, удовлетворяющие каким-либо из следующих критериев, не подходят для включения в данное исследование.Subjects meeting any of the following criteria are not eligible for inclusion in this study.

1. Субъект не может планировать какие-либо значительные проблемы, связанные с организацией передвижения или доступным временем для поездки в место исследования, или иметь какие-либо планы по переезду в течение следующих месяцев в место, которое сделало бы невозможным продолжение участия в исследовании.1. The subject may not have any significant problems with travel arrangements or available time to travel to the study site, or have any plans to move within the next few months to a location that would make it impossible to continue to participate in the study.

2. Субъекты не должны быть вовлечены в какие-либо нерешенные правовые проблемы, которые могут подвергать опасности продолжение или приводить к завершению исследования.2. Subjects should not be involved in any unresolved legal issues that could jeopardize the continuation or lead to termination of the study.

3. Иммунодефицитные заболевания в анамнезе согласно медицинской карте.3. History of immunodeficiency diseases according to the medical record.

4. Хронический гепатит B (HBV) или гепатит C (HCV) в анамнезе согласно медицинской карте.4. History of chronic hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV) according to the medical record.

5. Наличие на момент исследования или в анамнезе диагностированных отклонений ЭКГ от нормы, указывающих на значительный риск безопасности для субъектов, участвующих в исследовании, таких как следующие.5. Presence at the time of the study or a history of diagnosed ECG abnormalities indicating a significant safety risk for subjects participating in the study, such as the following.

Сопутствующие клинически значимые формы нарушения сердечного ритма, например, устойчивая желудочковая тахикардия и клинически значимая AV-блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора.Concomitant clinically significant forms of cardiac arrhythmia, such as sustained ventricular tachycardia and clinically significant second or third degree AV block without a pacemaker.

Наследственный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или сведения о двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии в семейном анамнезе.A history of hereditary long QT syndrome or a family history of torsade de pointes (TdP).

Частота сердечных сокращений в покое (медицинское обследование или ЭКГ в 12 отведениях) <60 уд./мин.Resting heart rate (physical examination or 12-lead ECG) <60 bpm.

QTcF в покое >450 мс (мужчины) или >460 мс (женщины) перед началом лечения [при скрининге].Resting QTcF >450 ms (men) or >460 ms (women) before treatment [at screening].

Примечание: если QTcB (по формуле Базетта) является единственной доступной корректировкой, осуществляемой аппаратом ЭКГ, исследователь должен рассчитать QTcF при скрининге и/или определении исходного уровня (соответственно) согласно инструкции в руководстве о порядке деятельности исследовательского центра.Note: If QTcB (Bazett's formula) is the only available adjustment by the ECG machine, the investigator should calculate QTcF at screening and/or baseline (as appropriate) according to the instructions in the site procedures manual.

Примечание: синусовая тахикардия, отклонение левой оси и неспецифические изменения зубца ST или T не являются исключающими.Note: Sinus tachycardia, left axis deviation, and nonspecific ST or T wave changes are not exclusive.

Применение средств, которые, как известно, продлевают интервал QT, если только они не могут быть отменены в течение всей продолжительности исследования.Use of drugs known to prolong the QT interval unless they can be discontinued for the duration of the study.

- 33 046106- 33 046106

6. Ответ да на пункт 4 или пункт 5 в разделе суицидальных мыслей C-SSRS, если данная мысль возникла в течение предыдущих 6 месяцев или да на любой пункт раздела суицидальное поведение, кроме несуицидальное самоповреждающее поведение (пункты также включены в раздел суицидальное поведение), если такое поведение возникало в течение последних 2 лет.6. Answer yes to item 4 or item 5 in the C-SSRS suicidal ideation section if the ideation occurred within the previous 6 months, or yes to any item in the suicidal behavior section except non-suicidal self-injurious behavior (items are also included in the suicidal behavior section), if such behavior occurred within the last 2 years.

7. Наличие диагностированного расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ (в соответствии с DSM-5), в отношении алкоголя или других стимуляторов, за исключением опиоидных средств, назначенных лечащим врачом.7. Having a diagnosed substance use disorder (DSM-5) for alcohol or other stimulants other than opioids as prescribed by your healthcare provider.

8. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может в значительной степени изменить поглощение, распределение, метаболизм или выведение лекарственных средств или которые могут подвергать опасности субъекта в случае участия в исследовании. Исследователь должен определить это при рассмотрении истории болезни субъекта и/или результатов клинических или лабораторных исследований, подтверждающих что-либо из следующего.8. Any surgical or medical condition that may significantly alter the absorption, distribution, metabolism or excretion of drugs or which may place the subject at risk if participating in the study. The investigator should determine this by reviewing the subject's medical history and/or clinical or laboratory findings that support any of the following.

Клинические лабораторные показатели (включающие AST, ALT, общий билирубин или креатинин), считающиеся клинически неприемлемыми для популяции OUD по мнению руководителя исследования при скрининге.Clinical laboratory values (including AST, ALT, total bilirubin, or creatinine) considered clinically inappropriate for the OUD population by the study director at screening.

Билирубин в сыворотке крови не должен превышать 1,5 x ULN.Serum bilirubin should not exceed 1.5 x ULN.

ALT, AST, GGT не должны превышать 3 x ULN.ALT, AST, GGT should not exceed 3 x ULN.

Примечание: в случае, если лабораторная оценка безопасности при скрининге выходит за пределы диапазона, указанного выше, оценка может быть осуществлена повторно один раз до рандомизации. Если повторное значение остается за пределами указанных диапазонов, субъект исключается из исследования.Note: If the screening laboratory safety assessment is outside the range specified above, the assessment may be repeated once before randomization. If the repeated value remains outside the specified ranges, the subject is excluded from the study.

9. Наличие в анамнезе повышенной чувствительности к любому исследуемому средству лечения, или к вспомогательным веществам, или к лекарственным средствам аналогичных химических классов.9. A history of hypersensitivity to any investigational treatment, or to excipients, or to drugs of similar chemical classes.

10. Наличие в анамнезе любого заболевания, состояния и употребления лекарственных средств, которые по мнению руководителя исследования или назначенного им лица могут искажать результаты исследования или создавать дополнительный риск при введении исследуемых средств субъекту или препятствовать успешному завершению исследования.10. A history of any disease, condition, or drug use that, in the opinion of the study director or designee, may distort the results of the study or create an additional risk when administering investigational drugs to the subject or interfere with the successful completion of the study.

11. Текущее и/или предшествующее лечение сопутствующими лекарственными средствами, которые являются сильными или умеренными индукторами/ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицином, кетоконазолом, ритонавиром, рифампицином и т.д.).11. Current and/or previous treatment with concomitant medications that are strong or moderate inducers/inhibitors of CYP3A4 (for example, clarithromycin, ketoconazole, ritonavir, rifampin, etc.).

Примечание: прием сопутствующих лекарственных средств, которые являются сильными или умеренными индукторами/ингибиторами CYP3A4, следовало прекратить по меньшей мере за пять (5) периодов полувыведения до первого введения дозы.Note: Concomitant medications that are strong or moderate CYP3A4 inducers/inhibitors should be discontinued at least five (5) half-lives prior to the first dose.

12. Требуется лечение любыми психоактивными лекарственными средствами, включая любые противосудорожные лекарственные средства (за исключением лекарственных средств, применяемых для кратковременного лечения бессонницы).12. Treatment with any psychoactive drugs is required, including any anticonvulsant drugs (except for drugs used for the short-term treatment of insomnia).

Примечание: SSRI разрешены, если они имеют соответствующую устойчивую дозу в течение по меньшей мере одного (1) месяца до введения дозы.Note: SSRIs are permitted if they are at an appropriate steady-state dose for at least one (1) month prior to dosing.

13. Наличие в анамнезе злокачественного новообразования любой системы органов (отличного от очаговой базальноклеточной карциномы кожи или рака шейки матки in-situ), которое подвергалось или не подвергалось лечению в течение последних 5 лет, независимо от наличия признака местного рецидива или метастазов.13. A history of malignancy of any organ system (other than focal basal cell carcinoma of the skin or cervical carcinoma in situ), which has or has not been treated within the last 5 years, regardless of the presence of evidence of local recurrence or metastasis.

14. Наличие в анамнезе или наличие сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания, такого как стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака, заболевание периферических сосудов.14. History or presence of cardiovascular or cerebrovascular disease such as angina, myocardial infarction, stroke, transient ischemic attack, peripheral vascular disease.

15. Сопутствующее применение средств, которые, как известно, продлевают интервал QT, если только они не могут быть отменены в течение всей продолжительности исследования.15. Concomitant use of drugs known to prolong the QT interval unless they can be discontinued for the duration of the study.

16. Порфирия в анамнезе.16. History of porphyria.

17. Женщины, способные к деторождению, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если они не используют высокоэффективные способы контрацепции во время введения доз и в течение 30 дней/недель после прекращения приема исследуемого лекарственного средства. Высокоэффективные способы контрацепции включают следующие.17. Women of childbearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant if they are not using a highly effective method of contraception during dosing and for 30 days/weeks after discontinuation of study drug. Highly effective methods of contraception include the following.

Полное воздержание от гетеросексуальных половых актов (если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный способы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми способами контрацепции.Complete abstinence from heterosexual sexual intercourse (if consistent with the subject's preferred and usual lifestyle). Intermittent abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods) and coitus interruptus are not acceptable methods of contraception.

Женская стерилизация (проведенная хирургическая двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее), полная гистерэктомия или перевязка маточных труб по меньшей мере за шесть недель до приема исследуемого лекарственного средства. В случае только овариэктомии, только если репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.Female sterilization (surgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy), total hysterectomy, or tubal ligation at least six weeks before study drug administration. In the case of oophorectomy only, only if the woman's reproductive status has been confirmed by subsequent assessment of hormone levels.

Мужская стерилизация (по меньшей мере за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов-женщин в исследовании вазэктомированный партнер мужского пола должен быть единственным партнеромMale sterilization (at least 6 months before screening). For female subjects in the study, the vasectomized male partner must be the only partner

- 34 046106 данного субъекта.- 34 046106 of this subject.

Барьерный способ контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или шеечный/вагинальный колпачки) со спермицидными пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальными суппозиториями; установка внутриматочной спирали (IUD) или внутриматочной системы (IUS).Barrier method of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vaginal caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/vaginal suppositories; installation of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS).

Примечание: гормональные контрацептивы, которые вводят посредством инъекции или имплантации или вводят перорально или трансдермально, не могут считаться эффективными способами контрацепции, если их прием осуществляют совместно с исследуемым лекарственным средством.Note: Hormonal contraceptives that are administered by injection or implantation, or administered orally or transdermally, may not be considered effective forms of contraception when co-administered with a study drug.

Женщины считаются достигшими постменопаузы и не имеющими способности к деторождению, если у них наблюдалась естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возраст, вазомоторные симптомы в анамнезе).Women are considered postmenopausal and nonfertile if they have had natural (spontaneous) amenorrhea for 12 months with an appropriate clinical profile (eg, age appropriate, history of vasomotor symptoms).

18. Беременные или кормящие грудью (лактирующие) женщины, при этом беременность определяется как состояние женщины после зачатия и длящееся до прекращения гестационного периода, подтвержденное положительным лабораторным тестом на hCG.18. Pregnant or breastfeeding (lactating) women, where pregnancy is defined as a woman’s condition after conception and lasting until the end of the gestational period, confirmed by a positive laboratory test for hCG.

19. Применение других экспериментальных лекарственных средств во время включения или в пределах 5 периодов полувыведения после включения или в пределах 30 дней, в зависимости от того, что дольше; или дольше, если это требуется местными нормативными актами.19. Use of other investigational medicinal products at the time of enrollment or within 5 half-lives of enrollment or within 30 days, whichever is longer; or longer if required by local regulations.

Группы лечения.Treatment groups.

Субъекты будут распределены в одну из 2 групп лечения в соотношении 1:1 при определении исходного уровня.Subjects will be allocated to one of 2 treatment groups in a 1:1 ratio at baseline.

Группа, получающая соединение (I): схема с повышением дозы b.i.d. с последующей схемой с фиксированной дозой b.i.d. и завершающаяся схемой со снижением дозы b.i.d. См. раздел План исследования для получения информации о схеме повышения дозы и снижения дозы (табл. 1 и 2).Group receiving compound (I): dose escalation regimen b.i.d. followed by a fixed dose b.i.d. and ending with a dose reduction regimen b.i.d. See Study Design for dose escalation and dose reduction design (Tables 1 and 2).

Группа плацебо: соответствующее плацебо.Placebo group: matched placebo.

Эффективность.Efficiency.

Будут определены показатели клинической эффективности (PEG, NRS и TLFB-Opioid). Кроме того, оценка областей, рекомендованных согласно Проекту руководства по снижению дозы опиоидных средств FDA, будет также осуществляться с помощью COWS, OCS и NOSE, и способа определения тяжести расстройства, связанного с употреблением опиоидных средств, согласно DSM-5.Clinical efficacy measures (PEG, NRS and TLFB-Opioid) will be determined. In addition, assessment of areas recommended by the FDA's Draft Opioid Tapering Guidelines will also be assessed using COWS, OCS and NOSE, and the DSM-5 Opioid Use Disorder Severity Assessment.

Анализ первичной(первичных) конечной(конечных) точки(точек).Analysis of the primary endpoint(s).

Цель исследования состоит в оценке эффективности соединения (I) в отношении снижения потребления опиоидных средств у пациентов с хронической болью в нижней части спины и послеоперационной болью, принимающих дозу, эквивалентную 60-100 мг морфина в день. Данную оценку будут осуществлять посредством измерения суточного потребления с помощью TLFB. Субъект, демонстрирующий снижение среднего показателя недельного потребления от исходного уровня до последней недели лечения, составляющее по меньшей мере 50%, будет считаться субъектом, отвечающим на лечение. Оценка PEG на исходном уровне, на неделе 4, 8 ив конце исследования предоставит сведения об ответе на лечение с течением времени.The purpose of the study is to evaluate the effectiveness of compound (I) in reducing opioid consumption in patients with chronic low back pain and postoperative pain taking a dose equivalent to 60-100 mg of morphine per day. This assessment will be carried out by measuring daily intake using TLFB. A subject demonstrating a reduction in average weekly intake from baseline to the last week of treatment of at least 50% will be considered a treatment responder. PEG assessments at baseline, weeks 4, 8, and the end of the study will provide information about treatment response over time.

Определение первичной(первичных) конечной(конечных) точки(точек).Determination of the primary endpoint(s).

Первичная конечная точка исследования представляет собой бинарную конечную точку (субъект, отвечающий на лечение/субъект, не отвечающий на лечение). Ответ определяют как снижение, составляющее по меньшей мере 50%, среднего показателя потребления от исходного уровня (неделя перед визитом исходного уровня и неделя, включающая визит исходного уровня) и до последней недели периода лечения с применением поддерживающей дозы (т.е. составляющей 200 мг bid, дни 76-82), если субъект завершает поддерживающий период лечения согласно протоколу или в любой из последних 7 дней периода лечения, если субъект прекращает лечение до дня 82.The primary endpoint of the study is a binary endpoint (subject responding to treatment/subject not responding to treatment). Response was defined as a reduction of at least 50% in mean intake from baseline (the week before the baseline visit and the week including the baseline visit) to the last week of the maintenance dose treatment period (i.e., 200 mg). bid, days 76-82) if the subject completes the protocol treatment maintenance period or on any of the last 7 days of the treatment period if the subject stops treatment before day 82.

Статистическая модель, гипотеза и способ анализа.Statistical model, hypothesis and method of analysis.

Предполагается, что число субъектов, отвечающих на лечение, в каждой группе лечения представляет собой случайную переменную, следующую биномиальному распределению Вш(п, pi) где ni представляет собой число субъектов в группе лечения i, и pi представляет собой истинную исходную долю субъектов, отвечающих на лечение I (i=1 для соединения (I), i=2 для плацебо).The number of subjects responding to treatment in each treatment group is assumed to be a random variable following the binomial distribution Bn(n, pi) where ni is the number of subjects in treatment group i and pi is the true baseline proportion of subjects responding to treatment treatment I (i=1 for compound (I), i=2 for placebo).

Исходя из неинформативных бета(1/3,1/3)-распределений априорных вероятностей для показателей частоты ответа на лечение pi и p2, апостериорная вероятность разницы между показателями частоты ответа на лечение будет использована для расчета Prob (р1-р2>0/данные) и Prob (р1-р2>0,2/данные).Based on the uninformative beta(1/3,1/3) prior probability distributions for treatment response rates pi and p 2 , the posterior probability of the difference between treatment response rates will be used to calculate Prob (p1-p 2 >0/ data) and Prob (р1- р2 >0.2/data).

Расчет размера выборки.Sample size calculation.

Первичная(первичные) конечная(конечные) точка(точки).Primary endpoint(s).

Размер выборки оценивают на основании вероятности успеха, т.е. того, что истинная разница между показателями частоты ответа для соединения (I) и плацебо составляет >0 с доверительным интервалом по меньшей мере 90% и составляет >20% с доверительным интервалом по меньшей мере 50% при проведении промежуточного анализа или при проведении окончательного анализа.The sample size is estimated based on the probability of success, i.e. that the true difference between the response rates for compound (I) and placebo is >0 with a confidence interval of at least 90% and is >20% with a confidence interval of at least 50% at the interim analysis or at the final analysis.

Критерии эффективности формулируют с точки зрения утверждений апостериорной вероятности в отношении разницы между показателями истинной частоты ответа на лечение Δ=ρ1-ρ2, где p1 обозначает истинную частоту ответа на лечение для пациентов, получавших соединение (I), и р2 обозначает исEfficacy criteria are formulated in terms of posterior probability statements regarding the difference between true treatment response rates Δ=ρ1-ρ2, where p1 denotes the true treatment response rate for patients treated with compound (I) and p2 denotes

--

Claims (15)

тинную частоту ответа на лечение для пациентов, получавших плацебо. Распределения апостериорной вероятности для обеих групп лечения рассчитывают с использованием стандартной модели биномиального распределения вероятности и сопряженного неинформативного бета-распределений априорных вероятностей Beta(a, a), где a=1/3 как для p1, так и для p2.tin response rate for patients receiving placebo. Posterior probability distributions for both treatment groups are calculated using the standard binomial probability distribution model and the conjugate uninformative beta prior probability distribution Beta(a, a), where a=1/3 for both p1 and p2. Критерии эффективности для принятия решения.Performance criteria for decision making. Правило принятия решения, применяемое при проведении окончательного анализа для заявления об эффективности, состоит из следующих двух утверждений, которые должны быть верны одновременно.The decision rule used in conducting the final analysis for an effectiveness claim consists of the following two statements, which must be true simultaneously. 1. Апостериорная вероятность для Δ > 0 составляет более 90%.1. The posterior probability for Δ > 0 is more than 90%. 2. Апостериорная вероятность для Δ > 0,20 составляет более 50%.2. The posterior probability for Δ > 0.20 is more than 50%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.1. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain. 2. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, при этом лечение устраняет толерантность к опиоидным анальгетикам.2. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of opioid analgesic tolerance associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, wherein the treatment reverses the opioid analgesic tolerance. 3. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для лечения, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.3. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treatment aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain. 4. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для лечения, направленного на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.4. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treatment aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain. 5. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для лечения хронической боли, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств.5. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of chronic pain aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioids. 6. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для лечения толерантности к опиоидным анальгетикам, направленного на снижение риска передозировки опиоидными средствами, ассоциированного с длительным применением опиоидных средств при хронической боли.6. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of tolerance to opioid analgesics, aimed at reducing the risk of opioid overdose associated with long-term use of opioids for chronic pain. 7. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для лечения, направленного на снижение потребления опиоидных средств при хронической боли.7. Use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treatment aimed at reducing the use of opioids for chronic pain. 8. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли для лечения, направленного на устранение толерантности к опиоидным анальгетикам, ассоциированной с длительным применением опиоидных средств при хронической боли, где доза опиоидного средства, которую вводят пациенту, снижается, и обезболивающий эффект опиоидного средства сохраняется.8. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treatment aimed at eliminating tolerance to opioid analgesics associated with long-term use of opioid drugs for chronic pain, where the dose of the opioid drug administered to the patient is reduced and the analgesic effect of the opioid drug is maintained. 9. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли по любому из предыдущих пунктов, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую более 50 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства, например, пациенту, получающему дозу опиоидного средства, составляющую от 60 мг до 100 мг морфина для перорального применения/сутки, или эквианальгетическую суточную дозу другого опиоидного средства.9. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the preceding claims, wherein mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient receiving a dose of an opioid agent that is greater than 50 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid agent, e.g. , a patient receiving an opioid dose of 60 mg to 100 mg oral morphine/day, or an equianalgesic daily dose of another opioid. 10. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли по любому из предыдущих пунктов, где хроническая боль ассоциирована с травмой или заболеванием.10. Use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the preceding claims, where chronic pain is associated with injury or disease. 11. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли по любому из предыдущих пунктов, где хроническая боль представляет собой хроническую боль незлокачественного происхождения.11. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the preceding claims, wherein the chronic pain is chronic pain of non-malignant origin. 12. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли по п.11, где хроническая боль незлокачественного происхождения представляет собой хроническую боль в спине, такую как хроническая боль в нижней части спины, например, с предшествующим хирургическим вмешательством на позвоночнике или без него.12. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, wherein the non-malignant chronic pain is chronic back pain, such as chronic low back pain, for example, with or without previous spinal surgery. 13. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли по любому из предыдущих пунктов, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят пожилому пациенту.13. Use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the preceding claims, wherein mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to an elderly patient. 14. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли по любому из предыдущих пунктов, где хроническая боль представляет собой хроническую боль, обусловленную послеоперационной невропатией.14. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the preceding claims, wherein the chronic pain is chronic pain due to postoperative neuropathy. 15. Применение мавоглуранта или его фармацевтически приемлемой соли по любому из предыдущих пунктов, где мавоглурант или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме фармацевтической композиции, дополнительно содержащей по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.15. The use of mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the preceding claims, wherein mavoglurant or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in the form of a pharmaceutical composition further containing at least one pharmaceutically acceptable excipient. --
EA202191812 2019-01-29 2020-01-28 USE OF AN mGluR5 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF TOLERANCE TO OPIOID ANALGESICS EA046106B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/798,415 2019-01-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA046106B1 true EA046106B1 (en) 2024-02-07

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11684619B2 (en) Ketamine or dextromethorphan formulations and methods of use
TWI326214B (en) Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders
JP6891385B2 (en) Treatment with Tradipitant
US9561249B2 (en) Pharmaceutical formulations of nitrite and uses thereof
KR20120000560A (en) Compositions and methods for extended therapy with aminopyridines
EP2311446A1 (en) Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain
JP2016074728A (en) Use of 4-aminopyridine to improve neurocognitive and/or neuropsychiatric impairment in patients with demyelinating and other nervous system disorders
KR20200035035A (en) Use of mabogluant for reducing ***e use or preventing recurrence of ***e
TW202313003A (en) Compositions and methods for the treatment of depression
AU2020215849B2 (en) The use of an mGluR5 antagonist for treating opioid analgesic tolerance
EA046106B1 (en) USE OF AN mGluR5 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF TOLERANCE TO OPIOID ANALGESICS
JP2020500915A (en) Phenytoin for local action for use in treating peripheral neuropathic pain
RU2804834C2 (en) Use of mavoglurant to reduce ***e intake or to prevent recurrent ***e intake
IsHak et al. Overview of approved psychiatric medications 2008-2023: A systematic review
KR20230041006A (en) MGLUR5 antagonist mavoglurant for use in the treatment of reducing opioid use
WO2023186808A1 (en) 5-meo-dtm for the treatment of bipolar disorder
WO2024102802A1 (en) Zelatriazin for the treatment of depression