EA045833B1 - COMPOUND USED AS KINASE INHIBITOR AND ITS USE - Google Patents

Description

Данное изобретение относится к технической области медицины, в частности, к соединению, используемому в качестве ингибитора киназы, способу его получения и использованию для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных киназой, таких как ROS1, NTRK, ALK и т.д.This invention relates to the technical field of medicine, in particular to a compound used as a kinase inhibitor, a method for its production and use for producing a drug for the treatment of kinase-mediated diseases such as ROS1, NTRK, ALK, etc.

Уровень техникиState of the art

Семейство тропомиозин-рецепторной киназы (TRK) относится к трансмембранным рецепторным тирозинкиназам (RTK), которые участвуют в регуляции роста и поддержания функций синапсов, формировании и развитии памяти, а также защите нейронов от повреждений и т.д. в нервной системе млекопитающих. Киназа TRK - это своего рода рецептор фактора роста нерва. Ее семейство состоит из тропомиозин-родственной киназы A (TRKA), тропомиозин-родственной киназы В (TRK В) и тропомиозинродственной киназы С (TRK С), которые являются высокогомологичными и кодируются генами NTRK 1, NTRK 2 и NTRK 3, соответственно. Полная киназа TRK состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена. Как и другие RTK, внеклеточный домен киназы TRK связывается с соответствующими лигандами для образования димера, который может вызывать аутофосфорилирование внутриклеточного домена киназы TRK, чтобы активировать его киназную активность и дополнительно активировать нисходящий путь передачи сигнала. Киназа TRK влияет на пролиферацию, дифференцировку, метаболизм и апоптоз клеток через нисходящие пути, такие как Ras/MAPK, PI3K/AKT и PLC γ. Когда ген NTRK является слитым или мутированным, внеклеточный рецептор изменяется или устраняется (Greco, A. et. al, Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 6118; Oncogene 1998, 16, 809), но слитый или мутированный белок TRK находится в состоянии высокоактивированной киназной активности без связывания лиганда, что может непрерывно активировать нисходящий путь передачи сигнала, вызывая нарушение регуляции нисходящего сигнального пути киназы TRK, индуцируя пролиферацию клеток и способствуя возникновению и развитию опухоли. Слияние генов NTRK происходит при различных плотных опухолях у взрослых и детей, включая рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, немелкоклеточный рак легкого, папиллярный рак щитовидной железы, шпицеподобную меланому, глиому, различные саркомы и т.д. В распространенных формах рака, таких как немелкоклеточный рак легкого и рак толстой и прямой кишки, частота слияния гена NTRK ниже, примерно 1-3%, но при некоторых редких формах рака, таких как инфантильная фибросаркома и секреторный рак молочной железы, частота слияния гена NTRK может достигать более 90%. Самый первый слитый белок TPM3-TRKA был обнаружен в клетках рака толстой кишки. Позже у клинических пациентов с различными опухолями, такими как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, папиллярный рак щитовидной железы, шпицеподобная меланома, глиома и т.д. было обнаружено больше типов слитых белков NTRK, таких как CD74-NTRKA, MPRIP-NTEKA, QKI-NTRKB, ETV6-NTRKC, BTBI-NTRKC и т.д. Таким образом, в последние годы слитый белок NTRK стал эффективной противораковой мишенью, которой уделяют повышенное внимание в ходе исследований и разработки противораковых препаратов. По мере дальнейшего понимания функций киназы TRK, в последние годы было обнаружено больше типов слитых белков TRK и типов мутаций (Russo, M. et. A1. Cancer Discovery, 2016, 6, 36; Drilon, A. et. A1, Annals of Oncology, 2016, 27, 920), поэтому имеется необходимость безотлагательной разработки новых ингибиторов NTRK с более высокой активностью и более широким клиническим эффектом, позволяющих решить проблемы лечения опухолей, вызванные слиянием или мутацией этого белка NTRK.The tropomyosin receptor kinase (TRK) family belongs to transmembrane receptor tyrosine kinases (RTKs), which are involved in regulating the growth and maintenance of synapse functions, memory formation and development, as well as protecting neurons from damage, etc. in the mammalian nervous system. TRK kinase is a kind of nerve growth factor receptor. Its family consists of tropomyosin-related kinase A (TRKA), tropomyosin-related kinase B (TRK B), and tropomyosin-related kinase C (TRK C), which are highly homologous and encoded by the NTRK 1, NTRK 2, and NTRK 3 genes, respectively. The complete TRK kinase consists of an extracellular domain, a transmembrane domain, and an intracellular domain. Like other RTKs, the extracellular domain of TRK kinase binds to appropriate ligands to form a dimer, which can cause autophosphorylation of the intracellular domain of TRK kinase to activate its kinase activity and further activate the downstream signal transduction pathway. TRK kinase influences cell proliferation, differentiation, metabolism and apoptosis through downstream pathways such as Ras/MAPK, PI3K/AKT and PLC γ. When the NTRK gene is fused or mutated, the extracellular receptor is altered or eliminated (Greco, A. et. al, Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 6118; Oncogene 1998, 16, 809), but the fusion or mutated TRK protein is in state of highly activated kinase activity without ligand binding, which can continuously activate the downstream signal transduction pathway, causing dysregulation of the downstream TRK kinase signaling pathway, inducing cell proliferation and promoting tumor initiation and development. NTRK gene fusions occur in a variety of solid tumors in adults and children, including breast cancer, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, papillary thyroid cancer, Spitz-like melanoma, glioma, various sarcomas, etc. In common forms of cancer, such as non-small cell lung cancer and colorectal cancer, the frequency of NTRK gene fusion is lower, approximately 1-3%, but in some rare forms of cancer, such as infantile fibrosarcoma and secretory breast cancer, the frequency of NTRK gene fusion is can reach more than 90%. The very first TPM3-TRKA fusion protein was discovered in colon cancer cells. Later in clinical patients with various tumors such as breast cancer, non-small cell lung cancer, papillary thyroid cancer, Spitz-like melanoma, glioma, etc. More types of NTRK fusion proteins have been discovered, such as CD74-NTRKA, MPRIP-NTEKA, QKI-NTRKB, ETV6-NTRKC, BTBI-NTRKC, etc. Thus, in recent years, NTRK fusion protein has become an effective anticancer target that has received increased attention in the research and development of anticancer drugs. As TRK kinase functions are further understood, more types of TRK fusion proteins and types of mutations have been discovered in recent years (Russo, M. et. A1. Cancer Discovery, 2016, 6, 36; Drilon, A. et. A1, Annals of Oncology , 2016, 27, 920), therefore, there is an urgent need to develop new NTRK inhibitors with higher activity and broader clinical effect to solve the problems of treating tumors caused by fusion or mutation of this NTRK protein.

ROS1 (онкоген 1 c-ros рецепторной киназы) представляет собой тирозиновую протеинкиназу, кодируемую в организме человека протоонкогеном ROS1. Он расположен на хромосоме 6q22. 1 и относится к гену тирозинкиназы рецептора инсулина. Он состоит из активной области внутриклеточной тирозинкиназы, трансмембранной области и внеклеточной области, и кодирует химерный белок с тирозинкиназной активностью. Базовая структура состоит из внеклеточной N-концевой области связывания лиганда (аминокислота 1-1861), трансмембранной области (аминокислоты 1862-1882) и внутриклеточной С-концевой области активной тирозинкиназы (аминокислоты 1883-2347), состоящей из 464 аминокислот. Когда ген ROS1 перестраивается, внеклеточная область теряется, а трансмембранная область и внутриклеточная область тирозинкиназы сохраняются. Сайты перестройки встречаются, в основном, в экзонах 32-36 гена ROS1. Мутация гена ROS1 встречается, в основном, у пациентов с раком легких, и доля таких пациентов составляет 1-2%. В случаях немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) ген ROS1 в основном сливается с SLC34A2 и CD74 и непрерывно активирует область тирозинкиназы ROS1 и нисходящие пути передачи сигналов JAK/STAT, PI3K/AKT, RAS/MAPK, вызывая, таким образом, возникновение опухоли. В большом количестве литературных источников и клинической практикой доказано, что заболевания, вызванные избыточной активацией ROS1, особенно рак, можно лечить путем ингибирования активности мутированного гена ROS1 киназы. В настоящее время на рынке представлены ЛС кризотиниб и энтротиниб, предназначенные для лечения ROSI-позитивного немелкоклеточного рака легкого, причем оба они относятся к первому поколению низкомолекулярных ингибиторов ROS1. Однако во время лечения кризотинибом или энтротинибом резистентность к лекарственным средствам и прогрессирование заболевания наступают примерно через 15 месяцев. Среди пациентов с лекарственной резистентностью наиболее распространенной мутацией, устойчивой к лекарственным средствам, является мутация фронта раство- 1 045833 рителя, такая как G2032R. Для пациентов с лекарственной резистентностью терапевтические препараты в настоящее время на рынке отсутствуют. Соответственно, имеется настоятельная необходимость разработать для клинического лечения новые ингибиторы против ROS1, особенно новые ингибиторы ROS1, которые устойчивы к ингибиторам ROS1 первого поколения, таким как кризотиниб или энтротиниб.ROS1 (c-ros receptor kinase oncogene 1) is a tyrosine protein kinase encoded in humans by the ROS1 proto-oncogene. It is located on chromosome 6q22. 1 and refers to the insulin receptor tyrosine kinase gene. It consists of an intracellular tyrosine kinase active region, a transmembrane region and an extracellular region, and encodes a chimeric protein with tyrosine kinase activity. The basic structure consists of an extracellular N-terminal ligand binding region (amino acids 1-1861), a transmembrane region (amino acids 1862-1882), and an intracellular C-terminal active tyrosine kinase region (amino acids 1883-2347), consisting of 464 amino acids. When the ROS1 gene is rearranged, the extracellular region is lost, but the transmembrane region and intracellular tyrosine kinase region are retained. Rearrangement sites occur mainly in exons 32-36 of the ROS1 gene. The ROS1 gene mutation occurs mainly in patients with lung cancer, and the proportion of such patients is 1-2%. In cases of non-small cell lung cancer (NSCLC), the ROS1 gene mainly fuses with SLC34A2 and CD74 and continuously activates the ROS1 tyrosine kinase region and downstream signaling pathways JAK/STAT, PI3K/AKT, RAS/MAPK, thereby causing tumor initiation. A large number of literature sources and clinical practice have proven that diseases caused by excessive activation of ROS1, especially cancer, can be treated by inhibiting the activity of the mutated ROS1 kinase gene. Crizotinib and entrotinib are currently on the market for the treatment of ROSI-positive non-small cell lung cancer, both of which are first-generation small-molecule ROS1 inhibitors. However, during treatment with crizotinib or entrotinib, drug resistance and disease progression occur after approximately 15 months. Among drug-resistant patients, the most common drug-resistant mutation is a solvent front mutation such as G2032R. There are no therapeutic drugs currently on the market for drug-resistant patients. Accordingly, there is an urgent need to develop novel anti-ROS1 inhibitors for clinical treatment, especially novel ROS1 inhibitors that are resistant to first-generation ROS1 inhibitors such as crizotinib or entrotinib.

У 2-5% пациентов немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) представляет собой перестройки киназы анапластической лимфомы (ALK), рецепторной протеинтирозинфосфокиназы в надсемействе рецепторов инсулина. Сначала ALK была обнаружена в форме активированного слитого онкогена в анапластической крупноклеточной лимфоме, а затем, в ходе дальнейших исследований, обнаружили слитую форму ALK при различных раковых заболеваниях, включая системную дисплазию, воспалительную миофибробластную карциному, немелкоклеточный рак легкого и т.д. Мутация и аномальная активность ALK при различных раковых заболеваниях сделали ее мишенью лекарственного средства для лечения ALKположительных раковых заболеваний. В настоящее время на рынке имеется множество ингибиторов ALK-киназы. При клиническом применении этих лекарственных средств у пациентов появляются мутации лекарственной резистентности. Если возникает G1202R и другие мутации лекарственной резистентности, эти ЛС теряют свою эффективность.In 2-5% of patients, non-small cell lung cancer (NSCLC) presents with rearrangements of anaplastic lymphoma kinase (ALK), a receptor protein tyrosine phosphokinase in the insulin receptor superfamily. ALK was first discovered as an activated fusion oncogene in anaplastic large cell lymphoma, and then, with further research, ALK fusion was discovered in various cancers, including systemic dysplasia, inflammatory myofibroblastic carcinoma, non-small cell lung cancer, etc. Mutation and abnormal activity of ALK in various cancers have made it a drug target for the treatment of ALK-positive cancers. There are currently many ALK kinase inhibitors on the market. When these drugs are used clinically, drug resistance mutations appear in patients. If G1202R and other drug resistance mutations occur, these drugs lose their effectiveness.

В последние годы, с дальнейшим пониманием роли ROS1, NTRK, ALK и других киназ, а также с увеличением числа клинических пациентов с лекарственной резистентностью, имеется настоятельная необходимость разработать новые ингибиторы тирозинкиназы с более высокой активностью и более широким клиническим эффектом, чтобы разрешить проблемы лечения опухолей, вызванных слиянием или мутацией ROS1, NTRK, ALK и других киназ.In recent years, with further understanding of the role of ROS1, NTRK, ALK and other kinases, as well as the increasing number of clinical patients with drug resistance, there is an urgent need to develop new tyrosine kinase inhibitors with higher activity and broader clinical effect to solve the problems of tumor treatment caused by fusion or mutation of ROS1, NTRK, ALK and other kinases.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Данное изобретение предлагает новый эффективный ингибитор киназ широкого спектра действия, способный одновременно воздействовать на канцерогенные белки, такие как NTRK, ALK и/или ROS1.This invention provides a new, effective, broad-spectrum kinase inhibitor capable of simultaneously targeting carcinogenic proteins such as NTRK, ALK and/or ROS1.

Согласно первому объекту настоящего изобретения предложено соединение, представленное формулой I, или его таутомер, или его мезомер, его рацемат и смесь его мезомера и рацемата, или его энантиомер, его диастереомер и смесь его энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение:According to a first aspect of the present invention, there is provided a compound represented by Formula I, or a tautomer thereof, or a mesomer thereof, a racemate thereof and a mixture of a mesomer and a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof and a mixture of an enantiomer and a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or deuterated compound:

в формуле I:in formula I:

А представляет собойA represents

где X независимо выбран из группы, состоящей из NR6, О, CR1R2, S, S(O) или S(O)₂;where X is independently selected from the group consisting of NR6, O, CR1R2, S, S(O) or S(O) ₂ ;

В выбрано из группы, состоящей из моноциклического ароматического углеводорода, бициклического ароматического углеводорода, моноциклического гетероароматического углеводорода или бициклического гетероароматического углеводорода, в котором Н на любом атоме углерода В может быть замещен следующими заместителями: галоген, гидрокси, аминогруппа, цианогруппа, ацил, сложный эфир, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, циклоалкокси, арил, гетероарил, монозамещенный или полизамещенный алкил, монозамещенный или полизамещенный алкокси, монозамещенный или полизамещенный циклоалкил, монозамещенный или полизамещенный циклоалкокси, монозамещенный или полизамещенный арил, монозамещенный или полизамещенный гетероарил; такие заместители монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного алкокси, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного циклоалкокси, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, арила и гетероарила;B is selected from the group consisting of a monocyclic aromatic hydrocarbon, a bicyclic aromatic hydrocarbon, a monocyclic heteroaromatic hydrocarbon or a bicyclic heteroaromatic hydrocarbon, in which the H on any carbon atom B may be replaced by the following substituents: halogen, hydroxy, amino group, cyano group, acyl, ester, alkyl, cycloalkyl, alkylamino, alkoxy, cycloalkoxy, aryl, heteroaryl, monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted alkoxy, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkoxy, monosubstituted or polysubstituted aryl, monosubstituted or polysubstituted heteroaryl; such monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted alkoxy, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkoxy, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl substituents are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino group, cyano group, hydroxyl, acyl, ester, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, aryl and heteroaryl;

С независимо представляет собойC independently represents

, где Y независимо выбран из группы, состоящей из О, NRA или CR1R2, ^ιΛΛΛ/ представляет Z-образную или Е-образную структуру;where Y is independently selected from the group consisting of O, NRA or CR1R2, ^ιΛΛΛ/ represents a Z-shaped or E-shaped structure;

где R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, алкокси, циклоалкила, арила, гетероарила, мо- 2 045833 нозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного алкокси, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила, монозамещенного или полизамещенного гетероарила; такие заместители монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного алкокси, монозамещенного или полизамещен ного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, арила и гетероарила; или R1 и R2 вместе с присоединенным к ним атомом С образуют замещенный или незамещенный 3-7-членный циклоалкан, азациклоалкан, оксациклоалкан или тиоциклоалкан; где замещенный означает замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, ацила, сложного эфира, сульфонила и сульфинила;wherein R1 and R2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxy, acyl, ester, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, mono- or poly-alkyl, mono- or poly-alkoxy , monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl, monosubstituted or polysubstituted heteroaryl; such substituents of monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted alkoxy, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino group, cyano group, hydroxyl, acyl, ester, alkyl , haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, aryl and heteroaryl; or R1 and R2 together with the C atom attached thereto form a substituted or unsubstituted 3-7 membered cycloalkane, azacycloalkane, oxacycloalkane or thiocycloalkane; where substituted means substituted with one or more groups selected from the group consisting of alkyl, acyl, ester, sulfonyl and sulfinyl;

R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, аминогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного алкокси, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила; такие заместители монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного алкокси, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, арила и гетероарила;R ₃ and R ₄ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, hydroxy, acyl, ester, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted alkoxy, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl; such monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted alkoxy, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino group, cyano group, hydroxy, acyl, ester, alkyl, haloalkyl , cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, aryl and heteroaryl;

или R₃ и R4 вместе с присоединенным к ним атомом С образуют замещенный или незамещенный 37-членный циклоалкан, азациклоалкан, оксациклоалкан или тиоциклоалкан или оксо (=O); или RA и R4 вместе с присоединенным к ним атомом образуют замещенный или незамещенный 3-7-членный циклоалкан, азациклоалкан, оксациклоалкан или тиоциклоалкан; или R₃ сливается с Y для образования замещенного или незамещенного 3-7-членного циклоалкана, азациклоалкана, оксациклоалкана или тиоциклоалкана; где замещенный означает замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, ацила, сложного эфира, сульфонила и сульфинила;or R ₃ and R 4 together with the C atom attached thereto form a substituted or unsubstituted 37-membered cycloalkane, azacycloalkane, oxacycloalkane or thiocycloalkane or oxo (=O); or RA and R4 together with the atom attached thereto form a substituted or unsubstituted 3-7 membered cycloalkane, azacycloalkane, oxacycloalkane or thiocycloalkane; or R ₃ is fused with Y to form a substituted or unsubstituted 3-7 membered cycloalkane, azacycloalkane, oxacycloalkane or thiocycloalkane; where substituted means substituted with one or more groups selected from the group consisting of alkyl, acyl, ester, sulfonyl and sulfinyl;

Z1, Z₂, Z3, Z₄, Z₅, Z6 и Z₇ каждый независимо выбран из группы, состоящей из N, CR5 и NR6;Z1, _Z2 , Z3, _Z4 , _Z5 , Z6 and _Z7 are each independently selected from the group consisting of N, CR5 and NR6;

R₅ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, ацила, сложного эфира, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила; такие заместители монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, арила и гетероарила;R ₅ is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxyl, acyl, ester, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl, and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl; such monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, hydroxy, acyl, ester, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalk la, alkoxy , haloalkoxy, aryl and heteroaryl;

R₆ и R_A каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, ацила, сложного эфира, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила; такие заместители монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галоге налкокси, арила и гетероарила.R ₆ and R _A are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxyl, acyl, ester, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl; such monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, hydroxy, acyl, ester, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalk la, alkoxy , halo-alkoxy, aryl and heteroaryl.

R₁ R₂ ~ Хл^хА *R ₁ R ₂ ~ Chl^xA *

В другом предпочтительном варианте осуществления А представляет собой ⁴ , где * обозначает хиральный центр; R1, R2 и X представляют собой то, что указано выше.In another preferred embodiment, A is ⁴ , where * denotes a chiral center; R1, R2 and X are as above.

RiRi

В другом предпочтительном варианте осуществления А представляет собой т· , где * обозначает конфигурацию R, R1, R2 и X представляют собой то, что указано выше.In another preferred embodiment, A is m, where * denotes the configuration R, R1, R2 and X are as defined above.

В другом предпочтительном варианте осуществления X представляет собой NH или О.In another preferred embodiment, X is NH or O.

В другом предпочтительном варианте осуществления R1 и R2 представляют собой независимо каж дый Н, алкил, галогеналкил или циклоалкил.In another preferred embodiment, R1 and R2 are each independently H, alkyl, haloalkyl or cycloalkyl.

В другом предпочтительном варианте осуществления С выбран из группы, состоящей изIn another preferred embodiment, C is selected from the group consisting of

- 3 045833 где- 3 045833 where

Z представляет собой О;Z represents O;

R1, R2, R₃, R4 и RA представляют собой то, что указано выше.R1, R2, _R3 , R4 and RA are as above.

В другом предпочтительном варианте осуществления С представляет собойIn another preferred embodiment, C is

R1, R2, R₃, R4 и RA представляют собой то, что указано выше, или R1 и R4 слиты вместе с атомами С, присоединенными к ним для образования замещенного или незамещенного 3-7-членного циклоалкана, азациклоалкана, оксациклоалкана или тиоциклоалкана, где замещенный означает замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, ацила, сложного эфира, сульфонила и сульфинила.R1, R2, _R3 , R4 and RA are as defined above, or R1 and R4 are fused together with C atoms attached thereto to form a substituted or unsubstituted 3-7 membered cycloalkane, azacycloalkane, oxacycloalkane or thiocycloalkane, where substituted means substituted with one or more groups selected from the group consisting of alkyl, acyl, ester, sulfonyl and sulfinyl.

В другом предпочтительном варианте осуществления С представляет собойIn another preferred embodiment, C is

R₃, R4 и RA представляют собой то, что указано выше, или R₃ и R₄ слиты вместе с атомами С, присоединенными к ним для образования замещенного или незамещенного 3-7-членного циклоалкана, азациклоалкана, оксациклоалкана или тиоциклоалкана, где замещенный означает замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, ацила, сложного эфира, сульфонила и сульфинила.R ₃ , R 4 and RA are as defined above, or R ₃ and R ₄ are fused together with C atoms attached thereto to form a substituted or unsubstituted 3-7 membered cycloalkane, azacycloalkane, oxacycloalkane or thiocycloalkane, where substituted means substituted with one or more groups selected from the group consisting of alkyl, acyl, ester, sulfonyl and sulfinyl.

В другом предпочтительном варианте осуществления фрагментIn another preferred embodiment, the fragment

собойyourself

• представляет• is

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение, представленное формулой I, или его таутомер, или его мезомер, его рацемат и смесь его мезомера и рацемата, или его энантиомер, его диастереомер и смесь его энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение:In another preferred embodiment, the compound represented by Formula I, or a tautomer thereof, or a mesomer thereof, a racemate thereof and a mixture of a mesomer and a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof and a mixture of an enantiomer and a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound:

^-^Ζ4^- ^Ζ 4

Ζγ /—х ^Z5 \Ζγ /—x ^Z 5 \

CiOW ^Zl CiOW ^Zl

С у ί ^в )C y ί ⁱⁿ )

I в формуле I:I in formula I:

R₁ R2R ₁ R2

А представляет собой , где X представляет собой NR6, О, CR1R2, S, S(O) или S(O)₂;A is where X is NR6, O, CR1R2, S, S(O) or S(O) ₂ ;

В необязательно выбран из группы, состоящей из моноциклического ароматического углеводорода, бициклического ароматического углеводорода, моноциклического гетероароматического углеводорода и бициклического гетероароматического углеводорода, где Н на любом атоме углерода В может быть замещен следующими заместителями: галоген, гидроксил, аминогруппа, цианогруппа, сложный эфир, алкил, галогеналкил, алкиламино, алкокси, арил или гетероарил;B is optionally selected from the group consisting of a monocyclic aromatic hydrocarbon, a bicyclic aromatic hydrocarbon, a monocyclic heteroaromatic hydrocarbon, and a bicyclic heteroaromatic hydrocarbon, wherein H on any carbon atom B may be substituted with the following substituents: halogen, hydroxyl, amino, cyano, ester, alkyl, haloalkyl, alkylamino, alkoxy, aryl or heteroaryl;

y=^Nv^R’y= ^N v ^R '

С,WITH,

R RR R

С выбран из ⁴ или 4 , где R1, R2, R₃, R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, арила, гетероарила, монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или поли замещенного арила, монозамещенного или полизамещенного гетероарила; заместители монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенно- 4 045833 го или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, арила и гетероарила,C is selected from ⁴ or 4 wherein R1, R2, _R3 , R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxyl, acyl, ester, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, aryl, heteroaryl , monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl, monosubstituted or polysubstituted heteroaryl; the substituents of monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl are independently selected from the group consisting of halogen, amino group, cyano group, hydroxy, acyl, ester, alkyl, haloalkyl, cyclo alkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, aryl and heteroaryl,

R1 и R2, R2 и R₃, R₃ и R4 или R1 и R4 могут быть соединены с образованием 3-7-членного циклоалкана, азациклоалкана, оксациклоалкана или тиоциклоалкана;R1 and R2, R2 and _R3 , _R3 and R4, or R1 and R4 can be combined to form a 3-7 membered cycloalkane, azacycloalkane, oxacycloalkane or thiocycloalkane;

Z1, Z₂, Z3, Z₄, Z5, Z6 и Z₇ каждый независимо выбран из N, CR5 или NR6;Z1, _Z2 , Z3, _Z4 , Z5, Z6 and _Z7 are each independently selected from N, CR5 or NR6;

R₅ и R6 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, ацила, сложного эфира, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила; такие заместители монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, арила и гетероарила. _R5 and R6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxyl, acyl, ester, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl, and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl; such monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, hydroxy, acyl, ester, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalk la, alkoxy , haloalkoxy, aryl and heteroaryl.

В другом предпочтительном варианте осуществления указанное соединение или его таутомер, или его мезомер, его рацемат и смесь его мезомера и рацемата, или его энантиомер, его диастереомер и смесь его энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение:In another preferred embodiment, said compound or a tautomer thereof, or a mesomer thereof, a racemate thereof and a mixture of a mesomer and a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof and a mixture of an enantiomer and a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof:

в формуле II:in formula II:

* обозначает хиральный центр;* denotes chiral center;

X выбран из NR6, О, CR1R2, S, S(O) или S(O)₂;X is selected from NR6, O, CR1R2, S, S(O) or S(O) ₂ ;

R1 и R₂ являются разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, алкила и галогеналкила;R1 and _R2 are different and independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl and haloalkyl;

R₆ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и монозамещенного или полизамещенного алкила, при этом заместитель монозамещенного или полизамещенного алкила независимо выбран из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила. циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, арила и гетероарила;R ₆ is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, and monosubstituted or polysubstituted alkyl, wherein the monosubstituted or polysubstituted alkyl substituent is independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, hydroxy, acyl, ester, alkyl, haloalkyl. cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, aryl and heteroaryl;

В, С, Z1, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z6 и Z₇ представляют собой то, что указано выше.B, C, _Z1 , _Z2 , Z3, _Z4 , _Z5 , Z6 and _Z7 are as above.

В другом предпочтительном варианте осуществления все из Z1, Z4 и Z5 представляют собой N.In another preferred embodiment, Z1, Z4 and Z5 are all N.

В другом предпочтительном варианте осуществления все из Z₂, Z₄ и Z6 представляют собой N.In another preferred embodiment, _Z2 , _Z4 and Z6 are all N.

В другом предпочтительном варианте осуществления все из Z₂, Z3, Z₄ и Z6 представляют собой N.In another preferred embodiment, _Z2 , Z3, _Z4 and Z6 are all N.

В другом предпочтительном варианте осуществления все из Z₃, Z6 и Z₇ представляют собой CR5, где R₅ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, ацила, сложного эфира, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила; такие заместители монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, арила и гетероарила; предпочтительно R5 представляет собой Н или галоген.In another preferred embodiment, Z ₃ , Z 6 and Z ₇ are all CR5, wherein R ₅ is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxyl, acyl, ester, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl , monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl; such monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, hydroxy, acyl, ester, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalk la, alkoxy , haloalkoxy, aryl and heteroaryl; preferably R5 is H or halogen.

В другом предпочтительном варианте осуществления указанное соединение или его таутомер, или его мезомер, его рацемат и смесь его мезомера и рацемата, или его энантиомер, его диастереомер и смесь его энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение, где В независимо выбран из группы, состоящей изIn another preferred embodiment, said compound or a tautomer thereof, or a mesomer thereof, a racemate thereof and a mixture of a mesomer and a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof and a mixture of an enantiomer and a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof, wherein B independently selected from a group consisting of

- 5 045833- 5 045833

где ---- является одинарной связью или двойной связью;where ---- is a single bond or double bond;

Z₈ и Z₉ каждый независимо выбран из CR11 или N;Z ₈ and Z ₉ are each independently selected from CR11 or N;

Р независимо выбран из О, NH или S;P is independently selected from O, NH or S;

когда ---- является двойной связью, Q независимо выбран из CR11 или N; когда является одинарной связью, Q независимо выбран из О, S, CR11R12 или NH;when ---- is a double bond, Q is independently selected from CR11 or N; when a single bond, Q is independently selected from O, S, CR11R12 or NH;

R₇ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, циклоалкила, алкокси, арила, гетероарила, монозаме щенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного алкокси, монозамещен ного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила; такие заместители монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного алкокси, монозамещенного или полизамещенного цик лоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, арила и гетероарила;R ₇ is each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino group, cyano group, hydroxy, acyl, ester, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted alkoxy, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl; Such deputies of moneted or polycolous alkyl, a monolted or polycolous alkoxy, a monosaean or polycolous cycs, a monolted or polymeal arilail and moneted or polymealized heteroarils are independently selected from a group consisting of a deerium, halogen, aminogroup, cyanogroup, hydroxide, aziles, acilae, acil th air, alkyla , haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, aryl and heteroaryl;

R11 и R12 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, гидрокси, галогена, аминогруппы, цианогруппы, ацила, алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси;R11 and R12 are each independently selected from the group consisting of H, hydroxy, halogen, amino, cyano, acyl, alkyl, haloalkyl, alkoxy and haloalkoxy;

е представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.e represents 0, 1, 2, 3 or 4.

В другом предпочтительном варианте осуществления В независимо выбран из группы, состоящей изIn another preferred embodiment, B is independently selected from the group consisting of

где Z₈ и Z₉ каждый независимо выбран из CR11 или N;where Z ₈ and Z ₉ are each independently selected from CR11 or N;

R₇ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, циклоалкила, алкокси, арила, гетероарила, мо нозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного алкокси, моно замещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила; такие заместители монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного алкокси, монозамещенного или полизамещен ного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила независимо выбраны из дейтерия, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, арила и гетероарила;R ₇ is each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxy, acyl, ester, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted alkoxy, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl; such substituents of monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted alkoxy, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl are independently selected from deuterium, halogen, amino group, cyano group, hydroxy, acyl, ester, alkyl, haloalkyl , cycloalkyl , halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, aryl and heteroaryl;

R11 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, гидрокси, галогена, аминогруппы, циа ногруппы, ацила, алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси;R11 is each independently selected from the group consisting of H, hydroxy, halogen, amino, cyano, acyl, alkyl, haloalkyl, alkoxy and haloalkoxy;

е представляет собой 0, 1 или 2;e represents 0, 1 or 2;

Р, Q и представляют собой то, что указано выше.P, Q and are as stated above.

В другом предпочтительном варианте осуществления В независимо представляет собойIn another preferred embodiment, B is independently

, где Z₉ представляет собой CR11 или N;where Z ₉ represents CR11 or N;

каждый R₇ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианоeach R ₇ is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano

- 6 045833 группы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, циклоалкила, алкокси, арила, гетероарила, монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного алкокси, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила; такие заместители монозамещенного или полизамещенного алкила, монозамещенного или полизамещенного алкокси, монозамещенного или полизамещенного циклоалкила, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного гетероарила независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, арила и гетероарила;- 6 045833 groups, hydroxy, acyl, ester, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted alkoxy, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl; such monosubstituted or polysubstituted alkyl, monosubstituted or polysubstituted alkoxy, monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted heteroaryl substituents are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino group, cyano group, hydroxyl, acyl, ester, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, aryl and heteroaryl;

каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гидрокси, галогена, аминогруппы, цианогруппы, ацила, алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси;each R11 is independently selected from the group consisting of H, hydroxy, halogen, amino, cyano, acyl, alkyl, haloalkyl, alkoxy and haloalkoxy;

е представляет собой 0, 1 или 2.e represents 0, 1 or 2.

В другом предпочтительном варианте осуществления указанное соединение или его таутомер, или его мезомер, его рацемат и смесь его мезомера и рацемата, или его энантиомер, его диастереомер и смесь его энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение, где С представляет собой ч , где R: и R4 представляют собой то, что указано выше.In another preferred embodiment, said compound or a tautomer thereof, or a mesomer thereof, a racemate thereof and a mixture of a mesomer and a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof and a mixture of an enantiomer and a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof, wherein C represents h, where R: and R4 are as above.

В другом предпочтительном варианте осуществления R₃ и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, монозамещенного или полизамещенного алкила и монозамещенного или полизамещенного циклоалкила; такие заместители монозамещенного или полизамещенного алкила и монозамещенного или полизамещенного циклоалкила независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси и галогеналкокси.In another preferred embodiment, R ₃ and R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxyl, acyl, ester, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, monosubstituted or polysubstituted alkyl, and monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl; such monosubstituted or polysubstituted alkyl and monosubstituted or polysubstituted cycloalkyl substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino group, cyano group, hydroxy, acyl, ester, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy and haloalkoxy.

В другом предпочтительном варианте осуществления R₃ и R4 вместе с атомом С, присоединенным к ним, образуют замещенный или незамещенный 3-7-членный циклоалкан, азациклоалкан, оксациклоалкан или оксо (=O); где замещенный означает замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, ацила, сложного эфира, сульфонила и сульфинила.In another preferred embodiment, R ₃ and R 4 together with the C atom attached thereto form a substituted or unsubstituted 3-7 membered cycloalkane, azacycloalkane, oxacycloalkane or oxo (=O); where substituted means substituted with one or more groups selected from the group consisting of alkyl, acyl, ester, sulfonyl and sulfinyl.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение, представленное формулой I, или его таутомер, или его мезомер, его рацемат и смесь его мезомера и рацемата, или его энантиомер, его диастереомер и смесь его энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение имеют одну или несколько характеристик, выбранных из группы, состоящей из:In another preferred embodiment, the compound represented by Formula I, or a tautomer thereof, or a mesomer thereof, a racemate thereof and a mixture of a mesomer and a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof and a mixture of an enantiomer and a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated connection have one or more characteristics selected from the group consisting of:

Ri R2Ri R2

А представляет собой X , где X является NH или О; R1 и R₂ каждый независимо является Н, алкилом или галогеналкилом;A represents X, where X is NH or O; R1 and _R2 are each independently H, alkyl or haloalkyl;

В независимо представляет собой ^{Zs или е 7} , где Z9 представляет собой CR11 или N;B independently represents ^{Zs or e 7} where Z9 represents CR11 or N;

каждый R₇ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, ацила, алкила, циклоалкила, алкокси, монозамещенного или полизамещенного алкила и монозамещенного или полизамещенного алкокси; необязательно, такой заместитель монозамещенного или полизамещенного алкила и монозамещенного или полизамещенного алкокси независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси и галогеналкокси;each R ₇ is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, acyl, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, monosubstituted or polysubstituted alkyl, and monosubstituted or polysubstituted alkoxy; optionally, such monosubstituted or polysubstituted alkyl and monosubstituted or polysubstituted alkoxy substituent is independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino group, cyano group, hydroxy, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy and haloalkoxy;

каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси;each R11 is independently selected from the group consisting of H, hydroxyl, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy and haloalkoxy;

е представляет собой 0, 1 или 2;e represents 0, 1 or 2;

С независимо представляет собой ^R4 , предпочтительно С является ^R4 , где Y выбран из группы, состоящей из О и CR1R2; R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, монозамещенного или полизамещенного алкила, фенила, пиридила, монозамещенного или полизамещенного фенила и монозамещенного или полизамещенного пиридила; или R₃ и R₄ вместе с атомом С, присоединенным к ним, образуют замещенный или незамещенный 3-8-членный циклоалкил или гетероциклил, при этом замещенный означает замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкокси, сложного эфира и сульфонила;C is independently ^R4 , preferably C is ^R4 , wherein Y is selected from the group consisting of O and CR1R2; R ₃ and R ₄ are each independently selected from the group consisting of H, alkyl, monosubstituted or polysubstituted alkyl, phenyl, pyridyl, monosubstituted or polysubstituted phenyl and monosubstituted or polysubstituted pyridyl; or R ₃ and R ₄ together with a C atom attached thereto form a substituted or unsubstituted 3-8 membered cycloalkyl or heterocyclyl, wherein substituted means substituted by one or more groups selected from the group consisting of halogen, alkoxy, ester and sulfonyl;

- 7 045833- 7 045833

Z1, Z2, Z₃, Z₄, Z₅, Z6 и Z7 каждый независимо представляет собой N или CR5, где R5 выбран из группы, состоящей из Н и галогена.Z1, Z2, _Z3 , _Z4 , _Z5 , Z6 and Z7 are each independently N or CR5, where R5 is selected from the group consisting of H and halogen.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение по формуле I или его таутомер, или его мезомер, его рацемат и смесь его мезомера и рацемата, или его энантиомер, его диастереомер и смесь его энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение имеет структуру, показанную в формуле III:In another preferred embodiment, a compound of formula I, or a tautomer thereof, or a mesomer thereof, a racemate thereof and a mixture of a mesomer and a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof and a mixture of an enantiomer and a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof has structure shown in formula III:

гдеWhere

В, X, Y, R1, R2, R3 и R4 представляют собой то, что указано выше.B, X, Y, R1, R2, R3 and R4 are as above.

В другом предпочтительном варианте осуществления А, В, С, Z1, Z2, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆ и Z7 представляют собой конкретную группу, соответствующую каждому конкретному соединению в примере.In another preferred embodiment, A, B, C, Z1, Z2, _Z3 , _Z4 , _Z5 , _Z6 and Z7 represent a specific group corresponding to each specific compound in the example.

В другом предпочтительном варианте осуществления указанное соединение или его таутомер, или его мезомер, его рацемат и смесь его мезомера и рацемата, или его энантиомер, его диастереомер и смесь его энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение, где соединение, представленное формулой I, необязательно выбрано из следующих соединений:In another preferred embodiment, said compound or a tautomer thereof, or a mesomer thereof, a racemate thereof and a mixture of a mesomer and a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof and a mixture of an enantiomer and a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof, wherein the compound represented by formula I is optionally selected from the following compounds:

- 8 045833- 8 045833

- 9 045833- 9 045833

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение, представленное формулой I, выбрано из соединения, показанного в примере настоящего изобретения.In another preferred embodiment, the compound represented by Formula I is selected from the compound exemplified by the present invention.

Во втором объекте настоящего изобретения предложена фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I, где такая фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль неорганической кислоты или соль органической кислоты, где соль неорганической кислоты выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, гидройодата, сульфата, бисульфата, нитрата, фосфата и кислого фосфата; соль органической кислоты выбрана из формиата, ацетата, трифторацетата, пропионата, пирувата, гидроксиацетата, оксалата, малоната, фумарата, малеата, лактата, малата, цитрата, тартрата, метансульфоната, этансульфоната, гидроксиэтансульфоната, бензолсульфоната, салицилата, пикрата, глутамата, аскорбата, камфората, сульфоната камфоры.In a second aspect, the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt of a compound of Formula I, wherein the pharmaceutically acceptable salt is an inorganic acid salt or an organic acid salt, wherein the inorganic acid salt is selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodate, sulfate, bisulfate, nitrate, phosphate and acid phosphate; organic acid salt selected from formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, pyruvate, hydroxyacetate, oxalate, malonate, fumarate, maleate, lactate, malate, citrate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, salicylate, picrate, glutamate, ascorbate, camphor ata , camphor sulfonate.

В третьем объекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по первому объекту или его таутомера, или его мезомера, его рацемата и смеси его мезомера и рацемата, или его энантиомера, его диастереомера и смеси его энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или его дейтерированного соединения, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей.In a third aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound of the first aspect, or a tautomer thereof, or a mesomer thereof, a racemate thereof and a mixture of a mesomer and a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof and a mixture of an enantiomer and a diastereomer thereof, or a pharmaceutically an acceptable salt, or a deuterated compound thereof; and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.

В четвертом объекте настоящего изобретения предложено использование соединения по первому аспекту, или его таутомера, или мезомера, рацемата и смеси мезомера и рацемата, или его энантиомера, диастереомера и смеси энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или его дейтерированного соединения, или фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой I, для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с патологическими характеристиками, опосредованными ROS1, NTRK и ALK, и т.д.The fourth aspect of the present invention provides the use of a compound of the first aspect, or a tautomer thereof, or a mesomer, a racemate and a mixture of a mesomer and a racemate, or an enantiomer, a diastereomer and a mixture of an enantiomer and a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof, or a pharmaceutical a composition containing a compound represented by formula I for the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of diseases associated with pathological characteristics mediated by ROS1, NTRK and ALK, etc.

В другом предпочтительном варианте осуществления заболевания, связанные с патологическими характеристиками, опосредованными ROS1, NTRK и ALK и т.д., включают в себя рак, саркому и боль.In another preferred embodiment, diseases associated with pathological characteristics mediated by ROS1, NTRK and ALK, etc. include cancer, sarcoma and pain.

В другом предпочтительном варианте осуществления рак представляет собой любое заболевание из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака легких, рака желудка, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака мозга, рака кожи, рака полости рта, рака простаты, рака костей, рака почки, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака печени, рака фаллопиевой трубы, опухоли брюшины, меланомы, глиомы, глиобластомы, рака головы и шеи, нефромы сосцевидного отростка, лейкемии, лимфомы, миеломы и опухоли щитовидной железы.In another preferred embodiment, the cancer is any of breast cancer, cervical cancer, colon cancer, lung cancer, stomach cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, brain cancer, skin cancer, oral cancer, prostate cancer, bone cancer, kidney cancer, ovarian cancer, bladder cancer, liver cancer, fallopian tube cancer, peritoneal tumor, melanoma, glioma, glioblastoma, head and neck cancer, mastoid nephroma, leukemia, lymphoma, myeloma and thyroid tumor.

- 10 045833- 10 045833

Фармацевтическая композиция, предложенная в данном изобретении, может быть изготовлена в виде лекарственной формы, подходящей для применения. Эти лекарственные формы включают в себя те, которые подходят для перорального, ректального, местного, интраорального и другого непарентерального введения (например, подкожного, внутримышечного, внутривенного и т.д.).The pharmaceutical composition proposed in this invention can be formulated into a dosage form suitable for use. These dosage forms include those suitable for oral, rectal, topical, intraoral and other non-parenteral administration (eg, subcutaneous, intramuscular, intravenous, etc.).

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена, количественно определена и введена в соответствии с техническими условиями практической медицины. Эффективное количество соединения для введения зависит от таких факторов, как конкретное состояние, подлежащее лечению, пациент, подлежащий лечению, причина такого состояния, цель лекарственного средства и способ его введения.The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated, quantified and administered in accordance with the technical conditions of practical medicine. The effective amount of compound to administer depends on factors such as the particular condition being treated, the patient being treated, the cause of the condition, the purpose of the drug, and the route of administration.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

После обширной и глубокой проработки изобретатель настоящего изобретения неожиданно обнаружил новое соединение, обладающее превосходной ингибирующей активностью против ROS1, NTRK и ALK и их лекарственно-устойчивых мутаций, особенно против лекарственно-устойчивых мутаций, и обладающее лучшими фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, а также более низкими токсическими и побочными эффектами. Это соединение имеет потенциал для разработки эффективного лекарственного средства для пациентов с лекарственной устойчивостью, что крайне необходимо в клинической практике.After extensive and in-depth research, the inventor of the present invention unexpectedly discovered a new compound having excellent inhibitory activity against ROS1, NTRK and ALK and their drug-resistant mutations, especially against drug-resistant mutations, and having better pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, as well as lower toxicity. and side effects. This compound has the potential to develop an effective drug for drug-resistant patients, which is highly needed in clinical practice.

ТерминыTerms

Если не указано иное, следующие термины, используемые в данной заявке (включая описание и формулу изобретения), имеют приведенные ниже определения.Unless otherwise specified, the following terms used in this application (including the description and claims) have the definitions given below.

Алкил относится к одновалентной линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода, состоящей только из атомов углерода и водорода. Алкил предпочтительно представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, то есть алкил C1С₆, более предпочтительно, алкил С1-С4. Примеры алкила включают в себя, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, амил, n-гексил, октил и додецил и т.д. В настоящем изобретении также предполагается, что алкил включает в себя дейтерированный алкил, примеры которого включают в себя, но не ограничиваются ими, CD₃, CD2CD3 и CD₂CD₂CD₃.Alkyl refers to a monovalent linear or branched saturated hydrocarbon group containing from 1 to 12 carbon atoms, consisting only of carbon and hydrogen atoms. Alkyl is preferably an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, that is, a _C1C6 alkyl, more preferably a C1-C4 alkyl. Examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, amyl, n-hexyl, octyl and dodecyl, etc. The present invention also contemplates that alkyl includes deuterated alkyl, examples of which include, but are not limited to, CD ₃ , CD2CD3 and CD ₂ CD ₂ CD ₃ .

Алкокси относится к формуле -OR или -R'-OR, где R представляет собой алкил, как определено в данном описании, a R' представляет собой алкилен. Примеры алкокси включают в себя, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси, -CH2O-CH3, -СН₂СН₂-О-СН₃, -СН₂-О-СН₂СН₃ и т.п.Alkoxy refers to the formula -OR or -R'-OR, where R is alkyl as defined herein and R' is alkylene. Examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, t-butoxy, -CH2O-CH3, _{-CH2CH2 -} O- _CH3 , _-CH2 - _O - _CH2CH3 , etc. P.

Галоген (гало) относится к заместителю фтор, хлор, бром или йод.Halogen (halo) refers to the substituent fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Галогеналкил относится к алкилу, как определено в данном документе, в котором один или несколько атомов водорода заменены одинаковыми или разными галогенами. Указанный галогеналкил предпочтительно представляет собой галогенированный алкил С₁-С₆, более предпочтительно - галогенированный алкил С1-С₄. Примеры галогенированного алкила включают в себя - CH₂Cl, -CH₂CF₃, - CH₂CCl₃ и перфторалкил (например, -CF₃-, -CF2CF3) и т.д.Haloalkyl refers to an alkyl, as defined herein, in which one or more hydrogen atoms are replaced by the same or different halogens. Said haloalkyl is preferably a halogenated C ₁ -C ₆ alkyl, more preferably a halogenated C 1 -C ₄ alkyl. Examples of halogenated alkyl include -CH ₂ Cl, -CH ₂ CF ₃ , -CH ₂ CCl ₃ and perfluoroalkyl (for example, -CF ₃ -, -CF2CF3), etc.

Галогеналкокси относится к формуле -OR, где R представляет собой галогенированный алкил, как определено в данном документе. Примеры галогеналкокси включают в себя, но не ограничиваются ими, трифторметокси, дифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси и т.д.Haloalkoxy refers to the formula -OR, where R is a halogenated alkyl as defined herein. Examples of haloalkoxy include, but are not limited to, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and 2,2,2-trifluoroethoxy, etc.

Циклоалкил относится к одновалентной насыщенной карбоциклической группе, состоящей из моно- или бициклического кольца, имеющего в кольце 3-12 (С₃-С₁₂), предпочтительно 3-10 (С₃-С₁₀), более предпочтительно 3-6 (С₃-С₆) атомов. Циклоалкил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидроксил, алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, аминогруппу, моноалкиламино или диалкиламино. Примеры циклоалкила включают в себя, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и т.д.Cycloalkyl refers to a monovalent saturated carbocyclic group consisting of a mono- or bicyclic ring having 3-12 (C ₃ -C ₁₂ ), preferably 3-10 (C ₃ -C ₁₀ ), more preferably 3-6 (C ₃ -C ₆ ) atoms. Cycloalkyl may optionally be substituted with one or more substituents, wherein each substituent is independently hydroxyl, alkyl, alkoxy, halogen, haloalkyl, amino, monoalkylamino or dialkylamino. Examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, etc.

Циклоалкокси относится к формуле -OR, где R представляет собой циклоалкил, как определено в данном документе. Примеры циклоалкилокси включают в себя циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси и т.д.Cycloalkoxy refers to the formula -OR, where R is cycloalkyl, as defined herein. Examples of cycloalkyloxy include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy, etc.

Ацил относится к формуле -C(O)R, где R представляет собой алкил или алкиламино, как определено в данном документе. Ацил предпочтительно представляет собой -C(O)C1-C₆ алкил, -C(O)NH₂, -C(O)NHC1-C₆ алкил, -C(O)N(C₁-C₆ алкил)₂, более предпочтительно -С(О)С1-С₃ алкил, -C(O)NH₂, -C(O)NHC1-C₃ алкил, -C(O)N(C1-C₃ алкил)₂, примеры ацила включают в себя ацетил, n-пропионил, изопропионил, n-бутирил, изобутирил, трет-бутирил, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ и -C(O)N(CH)₃)₂, и т.д.Acyl refers to the formula -C(O)R, where R is alkyl or alkylamino as defined herein. Acyl is preferably -C(O)C1- _C6 alkyl, -C(O) _NH2 , -C(O)NHC1- _C6 alkyl, -C(O)N( _C1 - _C6 alkyl) ₂ , more preferably -C(O)C1- _C3 alkyl, -C(O) _NH2 , -C(O)NHC1- _C3 alkyl, -C(O)N(C1- _C3 alkyl) ₂ , examples of acyl include includes acetyl, n-propionyl, isopropionyl, n-butyryl, isobutyryl, tert-butyryl, -C(O)NH ₂ , -C(O)NHCH ₃ and -C(O)N(CH) ₃ ) ₂ , and etc.

Алкиламино относится к формуле -NRaRb, где Ra и Rb являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой Н или алкил, как определено в данном документе.Alkylamino refers to the formula -NRaRb, where Ra and Rb are the same or different, and each independently represents H or alkyl, as defined herein.

Сложный эфир относится к формуле -C(O)OR, где R представляет собой алкил, как определено в данном документе. Сложный эфир предпочтительно представляет собой -C(O)OC1-C₆ алкил, более предпочтительно -C(O)OC1-C₄ алкил, примеры сложного эфира включают в себя -С(О)ОМе, -C(O)OEt и -С(О)О-С(СН3)3, и т.д.An ester refers to the formula -C(O)OR, where R is alkyl as defined herein. The ester is preferably -C(O)OC1-C ₆ alkyl, more preferably -C(O)OC1-C ₄ alkyl, examples of the ester include -C(O)OMe, -C(O)OEt and - C(O)O-C(CH3)3, etc.

Сульфонил относится к формуле -S(O)₂-R, где R представляет собой алкил, как определено в данном документе. Сульфонил предпочтительно представляет собой -S(O)₂-C1-C₆ алкил, иллюстративно соSulfonyl refers to the formula -S(O) ₂ -R, where R is alkyl, as defined herein. The sulfonyl is preferably -S(O) ₂ -C1-C ₆ alkyl, illustratively with

- 11 045833 держит -S(O)2-Me и -S(O)2-Et, и т.д.- 11 045833 holds -S(O)2-Me and -S(O)2-Et, etc.

Сульфинил относится к формуле -SO-R, где R представляет собой алкил, как определено в данном документе. Сульфинил предпочтительно представляет собой -SO-C₁-C₆ алкил, иллюстративно содержитSulfinyl refers to the formula -SO-R, where R is alkyl, as defined herein. Sulfinyl is preferably -SO-C ₁ -C ₆ alkyl, illustratively containing

-SO-Me и -SO-Et, и т.д.-SO-Me and -SO-Et, etc.

Алкилтио относится к формуле -SRa, где R представляет собой Н или алкил, как определено в данном документе.Alkylthio refers to the formula -SRa, where R represents H or alkyl, as defined herein.

Циклоалкиламино относится к формуле -NRaRb, где Ra представляет собой Н, алкил, как определено в данном документе, или циклоалкил, как определено в данном документе, a Rb представляет собой циклоалкил, как определено в данном документе; или Ra и Rb вместе с атомами N, присоединенными к ним, образуют 3-6-членную N-содержащую гетероциклическую группу, такую как тетрагидропирролил.Cycloalkylamino refers to the formula -NRaRb, wherein Ra is H, alkyl as defined herein, or cycloalkyl as defined herein, and Rb is cycloalkyl as defined herein; or Ra and Rb together with the N atoms attached thereto form a 3-6 membered N-containing heterocyclic group such as tetrahydropyrrolyl.

Гетероциклил относится к полностью насыщенной или частично ненасыщенной циклической группе (включая, но не ограничиваясь, например, 3-7-членную моноциклическую, 6-11-членную бициклическую или 8-16-членную трициклическую систему), в которой по крайней мере один гетероатом присутствует в кольце, имеющем по меньшей мере один атом углерода. Каждое гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом, имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода или серы, где атомы азота или серы могут быть окисленными или атомы азота могут быть кватернизованными. Гетероциклоалкил означает полностью насыщенный гетероциклил. Гетероциклил может быть присоединен к остатку любого гетероатома или атому углерода кольца или кольцевой молекулы. Типичные моноциклические гетероциклилы включают в себя, но не ограничиваются ими, азетиди нил, пирролидил, оксетанил, пиразолинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофурил, пиперидил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидил, 2-оксопирролидил, гексагидроазепинил, 4-пиперидон, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, 1,3-диоксан и тетрагидро1,1-диокситиенил и др. Полициклический гетероциклил включает в себя спиро, конденсированные и мостиковые гетероциклилы. Участвующие спиро, конденсированные и мостиковые гетероциклилы необязательно связаны с другими группами одинарной связью или дополнительно конденсированы с другими циклоалкилом, гетероциклилом, арилом и гетероарилом посредством любых двух или более атомов кольца.Heterocyclyl refers to a fully saturated or partially unsaturated cyclic group (including but not limited to, for example, a 3-7 membered monocyclic, 6-11 membered bicyclic or 8-16 membered tricyclic system) in which at least one heteroatom is present in a ring having at least one carbon atom. Each heteroatom-containing heterocyclic ring has 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur atoms, where the nitrogen or sulfur atoms may be oxidized or the nitrogen atoms may be quaternized. Heterocycloalkyl means fully saturated heterocyclyl. The heterocyclyl may be attached to any heteroatom residue or carbon atom of the ring or ring molecule. Representative monocyclic heterocyclyls include, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidyl, 2-oxopyrrolidyl , hexahydroazepinyl, 4-piperidone, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholinyl sulfone, 1,3-dioxane and tetrahydro1,1-dioxythienyl, etc. Polycyclic heterocyclyl includes spiro, fused and bridged heterocyclyls. The spiro, fused and bridged heterocyclyls involved are optionally linked to other groups by a single bond or are further fused to other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups via any two or more ring atoms.

Арил относится к ароматическим циклическим углеводородным группам с 1-5 кольцами, особенно моноциклическим и бициклическим группам. Любое ароматическое кольцо, имеющее два или более ароматических кольца (бициклическое и т.д.), причем такие ароматические кольца арила могут быть связаны одинарной связью (такой как бифенил) или конденсированы (такие как нафталин, антрацен и др.). Арил предпочтительно представляет собой С₆-С₁₂ арил и относится к ароматической циклической углеводородной группе, содержащей 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 кольцевых атомов углерода. Примеры арила (особенно моноциклических и бициклических групп) включают в себя, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил или нафтил. Арил может быть конденсирован с гетероциклическими группами через одинарную связь или любые два соседних кольцевых атома С, например: бензотетрагидрофуранил, бензо тетрагидропиранил, бензодиоксанил иAryl refers to aromatic cyclic hydrocarbon groups with 1-5 rings, especially monocyclic and bicyclic groups. Any aromatic ring having two or more aromatic rings (bicyclic, etc.), such aromatic aryl rings may be single bonded (such as biphenyl) or fused (such as naphthalene, anthracene, etc.). Aryl is preferably C ₆ -C ₁₂ aryl and refers to an aromatic cyclic hydrocarbon group containing 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 ring carbon atoms. Examples of aryl (especially monocyclic and bicyclic groups) include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, or naphthyl. Aryl can be fused to heterocyclic groups through a single bond or any two adjacent C ring atoms, for example: benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydropyranyl, benzodioxanyl and

и т.д.etc.

Гетероарил относится к моноциклическому, бициклическому или трициклическому ароматическому кольцу, содержащему от 5 до 12 кольцевых атомов (5-12-членному), и содержащему, по меньшей мере, 1 (например, 1, 2 или 3) кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С. Должно быть очевидно, что точка соединения гетероарила должна быть расположена на гетероароматическом кольце. Гетероарил предпочтительно имеет 5-8 кольцевых атомов (5-8-членный), более предпочтительно 5-6 кольцевых атомов (5-6-членный). Примеры гетероарила включают в себя, но не ограничиваются ими, имидазолил, аоксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хиназинил, нафтиридинил, птерридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил и акридинил и т.д.Heteroaryl refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring containing from 5 to 12 ring atoms (5-12 membered), and containing at least 1 (for example, 1, 2 or 3) ring heteroatoms selected from N, O or S, with the remaining ring atoms being C. It should be obvious that the heteroaryl junction point must be located on the heteroaromatic ring. Heteroaryl preferably has 5-8 ring atoms (5-8 membered), more preferably 5-6 ring atoms (5-6 membered). Примеры гетероарила включают в себя, но не ограничиваются ими, имидазолил, аоксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиопиранил , benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzopyranyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, triazinyl, quinoxalinyl, purinyl, quinazolinyl, quinazinyl, naphthyridinyl, pterridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl and acridinyl, etc.

Полизамещенный означает замещенный двумя или более заместителями.Polysubstituted means substituted with two or more substituents.

В данном изобретении, если не указано иное, алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и другие группы включают в себя замещенный алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и т.д., такими заместителями, как (но не ограничиваясь ими) галоген, гидроксил, цианогруппа, ацил, сульфонил, сложный эфир, сульфинил, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, ацил, сложный эфир и т.д.In this invention, unless otherwise indicated, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and other groups include substituted alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, etc., with substituents such as (but without limitation) halogen, hydroxyl, cyano, acyl, sulfonyl, ester, sulfinyl, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, acyl, ester, etc.

Дейтерированное соединение относится к соединению, полученному заменой в соединении одного атома водорода (Н) или нескольких атомов водорода (Н) атомами дейтерия (D).A deuterated compound refers to a compound obtained by replacing one hydrogen atom (H) or more hydrogen atoms (H) in a compound with deuterium (D) atoms.

Активный ингредиентActive Ingredient

Используемые в данном документе термины соединение по данному изобретению или активныеAs used herein, the terms compound of this invention or active

- 12 045833 ингредиенты по данному изобретению применяются как взаимозаменяемые и относятся к соединению формулы I, или его таутомеру, или мезомеру, рацемату и смеси мезомера и рацемата, или его энантиомеру, диастереомеру и смеси энантиомера и диастереомера, или их фармацевтически приемлемой соли или его дейтерированному соединению.- 12 045833 the ingredients of this invention are used interchangeably and refer to a compound of formula I, or a tautomer thereof, or a mesomer, a racemate and a mixture of a mesomer and a racemate, or an enantiomer thereof, a diastereomer and a mixture of an enantiomer and a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or deuterated connection.

Соединение по формуле I или его таутомер, или его мезомер, его рацемат и смесь его мезомера и рацемата, или его энантиомер, его диастереомер и смесь его энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение имеет следующую структуру:The compound of formula I or its tautomer, or its mesomer, its racemate and a mixture of its mesomer and racemate, or its enantiomer, its diastereomer and a mixture of its enantiomer and diastereomer, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound has the following structure:

I где А, В, С, Z1, Z₂, Z₃, Z₄, Z5, Z6 и Z₇ представляют собой то, что указано выше.I where A, B, C, Z1, Z ₂ , Z ₃ , Z ₄ , Z5, Z6 and Z ₇ are as above.

Предпочтительно, соединение по формуле I или его таутомер, или его мезомер, его рацемат и смесь его мезомера и рацемата, или его энантиомер, его диастереомер и смесь его энантиомера и диастереомера, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение имеет структуру, представленную формулой III:Preferably, the compound of formula I or its tautomer, or its mesomer, its racemate and a mixture of its mesomer and racemate, or its enantiomer, its diastereomer and a mixture of its enantiomer and diastereomer, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound has the structure represented by formula III:

R3R3

III где В, X, Y, R1, R₂, R3 и R4 представляют собой то, что указано выше.III wherein B, X, Y, R1, _R2 , R3 and R4 are as above.

Соль, которую может образовывать соединение по настоящему изобретению, также входит вы объем настоящего изобретения. Если не указано иное, подразумевается, что соединение по настоящему изобретению включает в себя его соль. Используемый в данном документе термин соль относится к соли, образованной в форме кислой или основной из неорганических или органических кислоты и основания. Кроме того, когда соединение по настоящему изобретению содержит фрагмент основания, который включает в себя, но не ограничивается ими, пиридин или имидазол, когда он содержит фрагмент кислоты, который включает в себя, но не ограничивается этим, карбоновую кислоту. Цвиттер-ион, который может образовывать внутреннюю соль, включен в объем термина соль. Фармацевтически приемлемая (т.е. нетоксичная, физиологически приемлемая) соль является предпочтительной, хотя другие соли также полезны и могут быть использованы, например, на этапах разделения или очистки процесса получения. Соединение по настоящему изобретению может образовывать соль, например, соединение I вступает в реакцию с определенным количеством (например, эквивалентным количеством) кислоты или основания и осаждается в среде или лиофилизируется в водном растворе.The salt that the compound of the present invention can form is also within the scope of the present invention. Unless otherwise indicated, the compound of the present invention is intended to include a salt thereof. As used herein, the term salt refers to a salt formed in the acidic or basic form of an inorganic or organic acid and base. In addition, when the compound of the present invention contains a base moiety, which includes, but is not limited to, pyridine or imidazole, when it contains an acid moiety, which includes, but is not limited to, a carboxylic acid. A zwitter ion that can form an internal salt is included within the scope of the term salt. A pharmaceutically acceptable (ie, non-toxic, physiologically acceptable) salt is preferred, although other salts are also useful and may be used, for example, in the separation or purification steps of the preparation process. The compound of the present invention can form a salt, for example, Compound I reacts with a certain amount (eg, an equivalent amount) of an acid or base and is precipitated in a medium or lyophilized in an aqueous solution.

Фрагмент основания, содержащийся в соединениях по настоящему изобретению, включает в себя, но не ограничивается ими, амины или кольца пиридина или имидазола, которые могут образовывать соль с органической или неорганической кислотой. Типовые кислоты, которые могут образовывать соли, включают в себя гидрохлорид, гидробромид, гидройодат, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат и кислый фосфат; соль органической кислоты выбрана из формиата, ацетата, трифторацетата, пропионата, пирувата, гидроксиацетата, оксалата, малоната, фумарата, малеата, лактата, малата, цитрата, тартрата, метансульфоната, этансульфоната, гидроксиэтансульфоната, бензолсульфоната, салицилата, пикрата, глутамата, аскорбата, камфората, сульфоната камфоры и др.The base moiety contained in the compounds of the present invention includes, but is not limited to, amines or pyridine or imidazole rings, which can form a salt with an organic or inorganic acid. Typical acids that can form salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodate, sulfate, bisulfate, nitrate, phosphate and acid phosphate; organic acid salt selected from formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, pyruvate, hydroxyacetate, oxalate, malonate, fumarate, maleate, lactate, malate, citrate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, salicylate, picrate, glutamate, ascorbate, camphor ata , camphor sulfonate, etc.

Кислотные фрагменты, которые могут содержаться в некоторых соединениях по настоящему изобретению, включают в себя, но не ограничиваются ими, карбоновые кислоты, которые могут образовывать соли с различными органическими или неорганическими основаниями. Соль, образованная типовым основанием, включает в себя соль аммония, соль щелочного металла (такого как натрий, литий и калий), соль щелочноземельного металла (такого как кальций и магний) и соль, образованную органическими основаниями (такими как органические амины), такими как бензатин, дициклогексиламин, гидрабамин (соль, образованная с N,N-6uc (дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил-D-глюканамин, N-метил-Dглюкоамид, трет-бутиламин и соль, образованная с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и др. Основные азотсодержащие группы могут образовывать четвертичные аммониевые соли с галогенидами, такие как низкомолекулярные алкилгалогениды (такие как хлориды, бромиды и йодиды метила, этила, пропила и бутила), диалкилсульфаты (такие как диметил, диэтил, дибутил и дипентил сульфаты), длин- 13 045833 ноцепочечные галогениды (такие как хлориды, бромиды и йодиды децила, додецила, тетрадецила и тетрадецил), аралкилгалогениды (такие как бромиды бензила и фенила) и т.д.Acidic moieties that may be present in some of the compounds of the present invention include, but are not limited to, carboxylic acids, which can form salts with various organic or inorganic bases. The salt formed by a typical base includes ammonium salt, alkali metal salt (such as sodium, lithium and potassium), alkaline earth metal salt (such as calcium and magnesium) and salt formed by organic bases (such as organic amines) such as benzathine, dicyclohexylamine, hydrabamine (salt formed with N,N-6uc(dehydroabiethyl)ethylenediamine), N-methyl-D-glucanamine, N-methyl-Dglucoamide, tert-butylamine and salt formed with amino acids such as arginine, lysine etc. Basic nitrogen-containing groups can form quaternary ammonium salts with halides, such as low molecular weight alkyl halides (such as chlorides, bromides and iodides of methyl, ethyl, propyl and butyl), dialkyl sulfates (such as dimethyl, diethyl, dibutyl and dipentyl sulfates), long - 13 045833 non-chain halides (such as chlorides, bromides and iodides of decyl, dodecyl, tetradecyl and tetradecyl), aralkyl halides (such as benzyl and phenyl bromides), etc.

Пролекарственное средство и сольват соединения по настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Термин пролекарственное средство в настоящем документе относится к соединению, полученному в результате химического преобразования метаболического или химического процесса для получения соединения, соли или сольвата по настоящему изобретению для лечения ассоциированного заболевания. Соединения по настоящему изобретению включают в себя сольваты, такие как гидраты.The prodrug and solvate of the compound of the present invention are also included within the scope of the present invention. The term prodrug as used herein refers to a compound obtained by chemical transformation of a metabolic or chemical process to produce a compound, salt or solvate of the present invention for the treatment of an associated disease. The compounds of the present invention include solvates such as hydrates.

Соединение, соль или сольват по настоящему изобретению могут присутствовать в таутомерных формах, таких как амид и иминоэфир. Все эти таутомеры являются частью настоящего изобретения.The compound, salt or solvate of the present invention may be present in tautomeric forms such as amide and imino ester. All of these tautomers are part of the present invention.

Стереизомеры всех соединений (например, те асимметричные атомы углерода, которые могут присутствовать из-за различных замещений), включают их энантиомерные формы и неэнантиомерные формы, все они принадлежат объему защиты настоящего изобретения. Независимый стереоизомер в настоящем изобретении может не сосуществовать с другими изомерами (например, как чистый или практически чистый оптический изомер с особой активностью), или может являться смесью (например, рацематом), или смесью, образованной со всеми другими стереоизомерами или их частью. Хиральный центр по настоящему изобретению имеет две конфигурации S или R, которые определены Международным союзом теоретической и прикладной химии (IUPAC) в 1974 году. Рацемизированная форма может быть решена физическими способами, такими как фракционная кристаллизация или разделительная кристаллизация путем превращения в диастереомеры, или разделения с помощью хиральной колоночной хроматографии. Индивидуальный оптический изомер может быть получен из рацемата соответствующими способами, включая, но не ограничиваясь ими, обычные способы, такие как перекристаллизация после высаливания с оптически активными кислотами.Stereisomers of all compounds (eg, those asymmetric carbon atoms that may be present due to various substitutions) include their enantiomeric forms and non-enantiomeric forms, all of which are within the scope of the present invention. The independent stereoisomer in the present invention may not coexist with other isomers (eg, as a pure or substantially pure optical isomer with particular activity), or may be a mixture (eg, a racemate), or a mixture formed with all or part of the other stereoisomers. The chiral center of the present invention has two configurations, S or R, as defined by the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) in 1974. The racemized form can be resolved by physical methods such as fractional crystallization or particulate crystallization by conversion to diastereomers, or separation by chiral column chromatography. The individual optical isomer can be prepared from the racemate by appropriate methods, including, but not limited to, conventional methods such as recrystallization after salting out with optically active acids.

Массовое содержание соединения по настоящему изобретению, полученного путем подготовки, разделения и очистки, в свою очередь, равно или больше 90%, например, равно или больше 95%, равно или больше 99% (высокоочищенное соединение), и перечислены в текстовом описании. Кроме того, высокоочищенное соединение по настоящему изобретению является частью настоящего изобретения.The mass content of the compound of the present invention obtained by preparation, separation and purification is, in turn, equal to or greater than 90%, for example, equal to or greater than 95%, equal to or greater than 99% (highly purified compound), and are listed in the text description. Moreover, the highly purified compound of the present invention is part of the present invention.

Все конфигурационные изомеры соединения по настоящему изобретению входят в объем, будь то в смеси, чистой или высокоочищенной форме. Определение соединения по настоящему изобретению включает в себя цис (Z) и транс (Е) олефиновые изомеры и цис- и транс- карбоциклические и гетероциклические изомеры.All configurational isomers of the compound of the present invention are included, whether in mixture, pure or highly purified form. The definition of a compound of the present invention includes cis (Z) and trans (E) olefin isomers and cis and trans carbocyclic and heterocyclic isomers.

Во всем описании группы и заместители могут быть выбраны так, чтобы обеспечить стабильные фрагменты и соединения.Throughout the specification, groups and substituents may be selected to provide stable moieties and compounds.

Определенные функциональные группы и определения химических терминов подробно описаны ниже. Для целей настоящего изобретения химические элементы согласованы с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Определение конкретной функциональной группы также описано в этом документе. Кроме того, основные принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность, описаны в работе Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.Specific functional groups and definitions of chemical terms are described in detail below. For the purposes of the present invention, the chemical elements are consistent with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, ^75th Ed. The definition of a specific functional group is also described in this document. In addition, the basic principles of organic chemistry, as well as specific functional groups and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все соединения, включая их циси транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, изомеры (D)-типа, изомеры (L)-типа, рацемические смеси и другие смеси. Кроме того, асимметричный атом углерода может представлять собой заместитель, такой как алкил. Все изомеры и их смеси включены в настоящее изобретение.Some compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms. The present invention covers all compounds, including their cisi-trans isomers, R- and S-enantiomers, diastereomers, (D)-type isomers, (L)-type isomers, racemic mixtures and other mixtures. In addition, the asymmetric carbon atom may represent a substituent such as alkyl. All isomers and mixtures thereof are included in the present invention.

Согласно настоящему изобретению смеси изомеров могут содержать изомеры в различных соотношениях. Например, смеси только с двумя изомерами могут иметь следующие комбинации: 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 или 100:0, все соотношения изомеров входят в объем настоящего изобретения. Аналогичные соотношения, понятные специалистам в данной области, и соотношения для смесей более сложных изомеров также входят в объем настоящего изобретения.According to the present invention, mixtures of isomers may contain isomers in different proportions. For example, mixtures with only two isomers can have the following combinations: 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99: 1 or 100:0, all isomer ratios are within the scope of the present invention. Similar ratios, which will be understood by those skilled in the art, and ratios for mixtures of more complex isomers are also included within the scope of the present invention.

Данное изобретение также включает в себя меченые изотопами соединения, которые описаны в настоящем документе как эквивалент исходных соединений. Однако на практике это обычно происходит, когда один или несколько атомов заменяют атомами с другим атомным весом или массовым числом. Примеры изотопов соединения, которые могут быть перечислены в настоящем изобретении, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ⁿC, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl. Соединение или энантиомер, диастереомер, изомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват, причем такое соединение, содержащее изотопы или другие изотопы атома, указанного выше соединения, все находятся в пределах объема изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению с меченым изотопом, таким как радиоактивные изотопы ³Н и 14The present invention also includes isotopically labeled compounds that are described herein as equivalent to the parent compounds. However, in practice this usually occurs when one or more atoms are replaced by atoms of a different atomic weight or mass number. Examples of isotopes of a compound that can be listed in the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as ^2H , ^3H , ^13C , ^nC , ^14C , ¹⁵ N, ¹⁸ O, ¹⁷ O, ³¹ P, ³² P, ³⁵ S, ¹⁸ F and ³⁶ Cl. A compound or enantiomer, diastereomer, isomer or pharmaceutically acceptable salt or solvate, such compound containing isotopes or other isotopes of an atom of the above compound, are all within the scope of the invention. Some compounds of the present invention with a labeled isotope, such as the radioactive isotopes ³ H and 14

С, также включены и являются полезными в экспериментах по распределению лекарственных средств и субстратов в тканях. Предпочтительным выбором являются тритий (³Н) и углерод-14 (¹⁴С), которые относительно легко получить и обнаружить. Кроме того, при определенных методиках лечения более тяC are also included and are useful in tissue distribution experiments of drugs and substrates. The preferred choices are tritium ( ^3H ) and carbon-14 ( ^14C ), which are relatively easy to obtain and detect. In addition, with certain treatment methods, more

- 14 045833 желые изотопы-заместители, такие как дейтерий, то есть ²Н, имеют преимущества из-за своей хорошей метаболической стабильности, такой как увеличенный период полураспада или уменьшенная дозировка in vivo, и, таким образом, могут являться предпочтительными в определенных ситуациях. Соединения с меченым изотопом могут быть получены обычными способами, путем выполнения замещения легко доступными мечеными изотопами в неизотопных реагентах, и могут быть получены с применением описанной схемы, показанной в примере.- 14 045833 yellow substituent isotopes such as deuterium, i.e. ² H, have advantages due to their good metabolic stability, such as increased half-life or reduced dosage in vivo, and thus may be preferred in certain situations. Isotopically labeled compounds can be prepared by conventional methods by performing substitution with readily available labeled isotopes in non-isotopic reagents, and can be prepared using the described scheme shown in the example.

Если требуется разработать синтез конкретного энантиомера соединения по настоящему изобретению, его можно получить асимметричным синтезом или как производное с хиральным адъювантом, разделив полученную диастереомерную смесь и удалив хиральный адъювант для получения чистого энантиомера. Кроме того, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминокислота, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная группа, для получения чистого энантиомера может быть образована соль диастереомера с подходящими оптически активными кислотами или основаниями, которые могут быть разделены с помощью обычных способов, такие как кристаллизация или хроматография.If the synthesis of a particular enantiomer of a compound of the present invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatized with a chiral adjuvant by resolving the resulting diastereomeric mixture and removing the chiral adjuvant to obtain the pure enantiomer. In addition, if the molecule contains a basic functional group, such as an amino acid, or an acidic functional group, such as a carboxyl group, a salt of the diastereomer can be formed with suitable optically active acids or bases, which can be separated using conventional methods, to obtain the pure enantiomer. such as crystallization or chromatography.

Как описано в настоящем документе, соединение по настоящему изобретению может быть замещено любым числом заместителей или функциональных групп для расширения его объема. В целом, независимо от того, появляется ли термин замещенный до термина необязательный или после него, общая формула, которая включает в себя заместители в соединении по настоящему изобретению, означает замещение указанного структурного заместителя водородным радикалом. Когда несколько участков в конкретной структуре заменены несколькими конкретными заместителями, каждый участок заместителей может быть одинаковым или различным. Используемый в данном документе термин замещенный включает в себя все замещения, которые позволяют замещать органические соединения. В широком смысле допустимые заместители включают в себя нециклические, циклические, разветвленные, неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические соединения, ароматические кольца и неароматические органические соединения. Например, в настоящем изобретении гетероатомный азот, его валентное состояние может быть дополнено водородным заместителем или любым разрешенным органическим соединением, описанным выше. Кроме того, данное изобретение непреднамеренно ограничено замещенными органическими соединениями. В настоящем изобретении полагается, что комбинация заместителей и вариабельных групп оказывает положительное влияние при лечении заболеваний в виде стабильных соединений. Применяемый в настоящем документе термин стабильный относится к стабильному соединению, которого достаточно для поддержания целостности структуры соединения в течение достаточно длительного времени, предпочтительно в течение достаточно длительного времени, которое, таким образом, используется для указанных выше целей.As described herein, a compound of the present invention may be substituted with any number of substituents or functional groups to expand its scope. In general, whether the term substituted appears before or after the term optional, the general formula that includes substituents in a compound of the present invention means the substitution of a hydrogen radical for said structural substituent. When several sites in a particular structure are replaced by several specific substituents, each site of substituents may be the same or different. As used herein, the term substituted includes all substitutions that allow the substitution of organic compounds. In a broad sense, acceptable substituents include non-cyclic, cyclic, branched, straight-chain, carbocyclic and heterocyclic compounds, aromatic rings and non-aromatic organic compounds. For example, in the present invention, heteroatomic nitrogen, its valence state may be supplemented with a hydrogen substituent or any permitted organic compound described above. Moreover, the present invention is unintentionally limited to substituted organic compounds. The present invention believes that the combination of substituents and variable groups has a beneficial effect in the treatment of diseases in the form of stable compounds. As used herein, the term stable refers to a stable compound that is sufficient to maintain the integrity of the structure of the compound for a sufficiently long time, preferably for a sufficiently long time, which is thus used for the above purposes.

Метаболиты соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные средства, которые in vivo могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, также включены в формулу изобретения.Metabolites of the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs, which in vivo can be converted into the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts, are also included in the claims.

Способ полученияMethod of obtaining

Соединение по данному изобретению может быть успешно получено путем необязательного объединения различных способов синтеза, приведенных в данном описании или известных в данной области, причем такое объединение может быть легко осуществлено квалифицированным специалистом в той области, к которой относится данное изобретение.The compound of this invention can be advantageously prepared by optionally combining various synthetic methods described herein or known in the art, which combination can be readily accomplished by one skilled in the art to which this invention relates.

Обычно в процессе получения каждую реакцию, как правило, проводят в инертном растворителе при температуре от -60°С до 100°С, предпочтительно от -60°С до 80°С. Время реакции обычно составляет 0,1-60 ч, предпочтительно 0,5-48 ч.Typically, during the preparation process, each reaction is generally carried out in an inert solvent at a temperature of -60°C to 100°C, preferably -60°C to 80°C. The reaction time is usually 0.1-60 hours, preferably 0.5-48 hours.

- 15 045833- 15 045833

Предпочтительный маршрут синтеза имеет следующий вид:The preferred synthesis route is as follows:

маршрут 1route 1

маршрут 2route 2

маршрут 3 где Z представляет собой О; R представляет собой алкил С1-С6;route 3 where Z represents O; R represents C1-C6 alkyl;

А, В, С, Z1, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, Z₆, Z₇, R₃, R4 и RA представляют собой то, что указано выше;A, B, C, Z1, _Z2 , _Z3 , _Z4 , _Z5 , _Z6 , _Z7 , _R3 , R4 and RA are as above;

где в маршруте 1: (1) соединение 1 и соединение 2 подвергают реакции нуклеофильного замещения в инертном растворителе (таком как этанол и метанол) под действием основания (такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, триэтиламин, пиридин и т.д.) с образованием соединения 3; (2) соединение 3 вступает в реакцию с гидрохлоридом гидроксиламина в инертном растворителе (таком как этанол и метанол) под действием основания (такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, триэтиламин, пиридин и т.д.) с образованием соединения 4; (3) соединение 4 вступает в реакцию с диметоксиацетонидом в инертном растворителе (например, 1,2-дихлорэтане и/или ледяной уксусной кислоте) с образованием конечного продукта 5.where in route 1: (1) compound 1 and compound 2 are subjected to a nucleophilic substitution reaction in an inert solvent (such as ethanol and methanol) under the action of a base (such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, pyridine, etc. ) with the formation of compound 3; (2) compound 3 reacts with hydroxylamine hydrochloride in an inert solvent (such as ethanol and methanol) under the action of a base (such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, pyridine, etc.) to form compound 4; (3) compound 4 reacts with dimethoxyacetonide in an inert solvent (e.g. 1,2-dichloroethane and/or glacial acetic acid) to form the final product 5.

в маршруте 2: (1) соединение 1 и соединение 2 подвергают реакции нуклеофильного замещения в инертном растворителе (таком как этанол и метанол) под действием основания (такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, триэтиламин, пиридин и т.д.) с образованием соединения 3; (2) соединение 3 вступает в реакцию с гидрохлоридом гидроксиламина в инертном растворителе (таком как этанол и метанол) под действием основания (такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, триэтиламин, пиридин и т.д.) с образованием соединения 4; (3) соединение 4 вступает в реакцию с диметоксиацетонидом в инертном растворителе (например, 1,2-дихлорэтане и/или ледяной уксусной кислоте) с образованием конечного продукта 5.in route 2: (1) compound 1 and compound 2 are subjected to a nucleophilic substitution reaction in an inert solvent (such as ethanol and methanol) under the action of a base (such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, pyridine, etc.) to form compound 3; (2) compound 3 reacts with hydroxylamine hydrochloride in an inert solvent (such as ethanol and methanol) under the action of a base (such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, pyridine, etc.) to form compound 4; (3) compound 4 reacts with dimethoxyacetonide in an inert solvent (e.g. 1,2-dichloroethane and/or glacial acetic acid) to form the final product 5.

в маршруте 3: (1) соединение 1 и соединение 2 подвергают реакции нуклеофильного замещения в инертном растворителе (таком как толуол) под действием основания (такого как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.д.) с получением соединения 3; (2) соединение 3 вступает в реакцию сin route 3: (1) compound 1 and compound 2 are subjected to a nucleophilic substitution reaction in an inert solvent (such as toluene) under the action of a base (such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, potassium carbonate cesium, potassium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.) to obtain compound 3; (2) compound 3 reacts with

в присутствии триметилалюминия в инертном растворителе (таком как толуол) для получения конечного продукта 4.in the presence of trimethylaluminum in an inert solvent (such as toluene) to obtain the final product 4.

Исходные материалы по настоящему изобретению известны и имеются в коммерческом доступе или могут быть синтезированы в соответствии с литературными источниками, опубликованными в данной области.The starting materials of the present invention are known and commercially available or can be synthesized according to literature published in the art.

Фармацевтическая композиция и способ введенияPharmaceutical composition and method of administration

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяют для предотвращения и/или лечения следующих заболеваний: воспаление, рак, сердечнососудистые заболевания, инфекция, иммунологические заболевания, нарушения обмена веществ.The pharmaceutical compositions of the present invention are used for the prevention and/or treatment of the following diseases: inflammation, cancer, cardiovascular diseases, infection, immunological diseases, metabolic disorders.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другими лекарственными средствами, которые, как известно, излечивают или улучшают подобные состояния. При введении в сочетании, введение первоначального лекарственного средства может оставаться неизменным, в то время как соединение по настоящему изобретению может быть введено одновременно или последовательно. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько известных лекарственныхThe compounds of the present invention can be used in combination with other drugs that are known to treat or improve such conditions. When administered in combination, the administration of the original drug may remain unchanged while the compound of the present invention may be administered simultaneously or sequentially. Pharmaceutical composition containing one or more known medicinal

- 16 045833 средств и соединение по настоящему изобретению, может быть предпочтительной при введении в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами. Комбинация лекарственных средств также включает в себя введение соединения по настоящему изобретению и одного или нескольких других известных лекарственных средств с наложением по времени. Когда соединение по настоящему изобретению комбинируют с другим одним или несколькими лекарственными средствами, доза соединения по настоящему изобретению или известного лекарственного средства может быть ниже, чем доза при их индивидуальном применении.- 16 045833 agents and compounds of the present invention may be preferred when administered in combination with one or more other drugs. The drug combination also includes administration of a compound of the present invention and one or more other known drugs over time. When a compound of the present invention is combined with one or more other drugs, the dose of the compound of the present invention or the known drug may be lower than the dose when administered alone.

Лекарственные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают в себя (но не ограничиваются ими): инъекцию, таблетку, капсулу, аэрозоль, суппозиторий, оболочку, пилюлю, жидкую мазь для наружного применения, форму с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением или наносостав.Dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to: injection, tablet, capsule, aerosol, suppository, coating, pill, topical liquid ointment, controlled release or sustained release form, or nanoformulation.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель в безопасном и эффективном количестве. Где безопасное и эффективное количество означает количество соединения, достаточное для значительного улучшения состояния без возникновения серьезных побочных эффектов. Как правило, фармацевтическая композиция содержит 1-2000 мг соединения по настоящему изобретению на дозу и, предпочтительно, содержит 10-1000 мг соединения по настоящему изобретению на дозу. Предпочтительно, одна доза представляет собой капсулу или пилюлю.The pharmaceutical composition of the present invention contains a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier in a safe and effective amount. Where a safe and effective amount means an amount of a compound sufficient to produce significant improvement in the condition without causing serious side effects. Typically, the pharmaceutical composition contains 1-2000 mg of a compound of the present invention per dose, and preferably contains 10-1000 mg of a compound of the present invention per dose. Preferably, one dose is a capsule or pill.

Фармацевтически приемлемый носитель относится к одному или нескольким совместимым твердым или жидким наполнителям или гелевым веществам, которые подходят для применения на человеке и должны быть достаточно чистыми и иметь достаточно низкий уровень токсичности. Совместимый в настоящем документе относится к каждому компоненту композиции, который может быть смешан с соединением по настоящему изобретению и которые могут быть смешаны друг с другом без заметного снижения эффективности данного соединения. Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают в себя целлюлозу и ее производные (такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза натрия, ацетат целлюлозы и т.д.), желатин, тальк, твердое смазывающее вещество (такое как стеариновая кислота, стеарат магния), сульфат кальция, растительное масло (такое как соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т.д.), полиол (например, пропиленгликоль, глицерин, маннит, сорбит и т.д.), эмульгатор (например, Tween®), смачивающий агент (например, лаурилсульфат натрия), краситель, ароматизатор, стабилизатор, антиоксидант, консервант, апирогенную воду и т.д.A pharmaceutically acceptable carrier refers to one or more compatible solid or liquid excipients or gel materials that are suitable for use in humans and must be of sufficient purity and have a sufficiently low level of toxicity. Compatible herein refers to each component of the composition that can be mixed with a compound of the present invention and that can be mixed with each other without noticeably reducing the effectiveness of the compound. Examples of the pharmaceutically acceptable carrier include cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricant (such as stearic acid, magnesium stearate), calcium sulfate, vegetable oil (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyol (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifier (such as Tween®), wetting agent (e.g. sodium lauryl sulfate), color, flavor, stabilizer, antioxidant, preservative, pyrogen-free water, etc.

Какие-либо специальные ограничения режима введения для соединения или фармацевтических композиций по настоящему изобретению отсутствуют, а типовой режим введения включает в себя (но не ограничивается ими): пероральный, внутриопухолевый, ректальный, парентеральный (внутривенный, внутримышечный или подкожный), а также местное применение.There are no special restrictions on the mode of administration for the compound or pharmaceutical compositions of the present invention, and typical mode of administration includes, but is not limited to: oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical application .

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В этих твердых лекарственных формах активные соединения смешаны с, по меньшей мере, с одним обычным инертным наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или смешаны с любым из следующих компонентов: (а) наполнители или вещества для улучшения совместимости, такие как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующие, такие как гидроксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; (с) увлажнитель, такой как глицерин; (d) разрыхлитель, такой как агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия; (е) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; (f) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; (g) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (з) адсорбенты, например каолин; и (i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия или их смеси. В капсулах, таблетках и пилюлях лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In these solid dosage forms, the active compounds are mixed with at least one conventional excipient (or carrier) such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with any of the following: (a) excipients or compatibilizers such as such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders such as hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) a humectant such as glycerin; (d) a disintegrant such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates and sodium carbonate; (e) dissolution retarding agents such as paraffin; (f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; (g) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; (h) adsorbents, for example kaolin; and (i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof. Capsules, tablets and pills dosage forms may also contain buffering agents.

Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли со сладкой оболочкой, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с применением материалов для покрытия и оболочки, таких как кишечнорастворимые оболочки и любые другие материалы, известные в данной области техники. Они могут содержать агент, придающий непрозрачность. Высвобождение активных соединений или соединений в композициях может происходить в замедленном режиме в заданном участке пищеварительного тракта. Примеры заливочных компонентов включают в себя полимеры и воски. При необходимости, активные соединения и один или несколько вышеперечисленных вспомогательных веществ могут образовывать микрокапсулы.Solid dosage forms such as tablets, lozenges, capsules, pills and granules can be prepared using coating and coating materials such as enteric coatings and any other materials known in the art. They may contain an opaque agent. Release of the active compounds or compounds in the compositions may occur in a slow manner at a given site in the digestive tract. Examples of potting components include polymers and waxes. If necessary, the active compounds and one or more of the above excipients can form microcapsules.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы могут содержать любые обычные инертные разбавители, такие как вода или другие растворители, ожижающие агенты и эмульгаторы, известные в данной области, такие как этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид, а также масло, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло или их комбинация.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and tinctures. In addition to the active compounds, liquid dosage forms may contain any of the usual inert diluents, such as water or other solvents, fluidizing agents and emulsifiers known in the art, such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1,3-butanediol , dimethylformamide, as well as oil, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a combination thereof.

- 17 045833- 17 045833

Кроме этих инертных разбавителей композиция может также содержать добавки, таких как смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подслащивающие агенты, ароматизаторы и отдушки.In addition to these inert diluents, the composition may also contain additives such as wetting agents, emulsifiers, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and flavoring agents.

В дополнение к активным соединениям суспензия может содержать суспендирующий агент, например, этоксилированный изооктадеканол, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метанол-алюминий и агар или их комбинацию.In addition to the active compounds, the suspension may contain a suspending agent, for example, ethoxylated isooctadecanol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, methanol-aluminum and agar, or a combination thereof.

Композиции для парентеральной инъекции могут включать в себя физиологически приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки, которые могут быть повторно растворены в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Подходящие водные и неводные носители, разбавители, растворители или наполнители включают в себя воду, этанол, многоатомные спирты и любые их подходящие смеси.Compositions for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders that can be reconstituted into sterile injectable solutions or dispersions. Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols, and any suitable mixtures thereof.

Лекарственные формы для местного применения соединений по настоящему изобретению включают в себя мази, порошки, пластыри, аэрозоль и ингаляционные средства. При необходимости активные ингредиенты в стерильных условиях смешивают с физиологически приемлемыми носителями и любыми консервантами, буферами или пропеллентом, которые могут потребоваться.Dosage forms for topical administration of the compounds of the present invention include ointments, powders, patches, aerosols and inhalants. If necessary, the active ingredients are mixed under sterile conditions with physiologically acceptable carriers and any preservatives, buffers or propellant that may be required.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в сочетании с другими лечебными средствами или терапевтическими лекарственными средствами.The compounds of the present invention can be administered alone or in combination with other therapeutic agents or therapeutic drugs.

При применении фармацевтических композиций безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению вводят нуждающемуся в этом млекопитающему (например, человеку), при этом доза введения представляет собой фармацевтически эффективную дозу. Для человека весом 60 кг суточная доза обычно составляет 1-2000 мг, предпочтительно 10-1000 мг. Конечно, конкретная доза также должна зависеть от различных факторов, таких как способ введения, состояние здоровья пациента, оценка которых относится к компетенции опытного врача.In the use of pharmaceutical compositions, a safe and effective amount of a compound of the present invention is administered to a mammal (eg, a human) in need thereof, the dose of administration being a pharmaceutically effective dose. For a person weighing 60 kg, the daily dose is usually 1-2000 mg, preferably 10-1000 mg. Of course, the specific dosage will also depend on various factors, such as the route of administration, the health status of the patient, the assessment of which is within the competence of an experienced physician.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения фармацевтической композиции, содержащий этап смешивания фармацевтически приемлемого носителя с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, стереоизомером, сольватом или пролекарственным средством с формированием, таким образом, фармацевтической композиции.The present invention also provides a method for preparing a pharmaceutical composition, comprising the step of mixing a pharmaceutically acceptable carrier with a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, thereby forming a pharmaceutical composition.

В данном изобретении также предложен способ лечения, содержащий этап введения соединения или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сольвата или пролекарственного средства, или введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту, для селективного ингибирования мутаций слияния и мутаций устойчивости к лекарственным средствам РОС1, НТРК и АЛК и др.The present invention also provides a method of treatment comprising the step of administering a compound or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, or administering a pharmaceutical composition of the present invention to a subject in need thereof, to selectively inhibit fusion mutations and POC1 drug resistance mutations, NTRK and ALC, etc.

Данное изобретение обладает следующими основными преимуществами:This invention has the following main advantages:

(1) соединение по настоящему изобретению обладает хорошей способностью ингибировать ROS1, NTRK и ALK киназы, особенно превосходной активностью в отношении устойчивых к лекарственным средствам мутаций этих мишеней;(1) the compound of the present invention has good ability to inhibit ROS1, NTRK and ALK kinases, especially excellent activity against drug-resistant mutations of these targets;

(2) соединение по настоящему изобретению обладает лучшими фармакодинамическими, фармакокинетическими свойствами и меньшими токсическими и побочными эффектами;(2) the compound of the present invention has better pharmacodynamic, pharmacokinetic properties and less toxic and side effects;

(3) соединение по настоящему изобретению имеет большой потенциал с точки зрения разработки эффективного лекарственного средства для пациентов с лекарственной устойчивостью, в котором в настоящее время имеется настоятельная потребность в клинической практике.(3) the compound of the present invention has great potential in terms of developing an effective drug for drug-resistant patients, which is currently in urgent need in clinical practice.

Техническое решение по настоящему изобретению будет дополнительно описано ниже, но без ограничения объема защиты настоящего изобретения.The technical solution of the present invention will be further described below, but without limiting the scope of protection of the present invention.

Ниже приведены некоторые конкретные примеры для разъяснения. Пример 1.Below are some specific examples for clarification. Example 1.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: колба на 100 мл с одной горловиной, конденсационная трубка, защита аргоном. Соединение 1 взвешивали (5,2 г) и добавляли метанол (50 мл) и тетрагидрофуран (25 мл), темпе ратуру повышали до 60°С под защитой аргона, медленно добавляли по каплям раствор (приготовленный самостоятельно) метоксида натрия 1 моль/л в метаноле (32 мл), завершали через 1 час, а затем перемешивали в течение ночи при 60°С. На следующий день растворитель выпаривали, для экстракции добав- 18 045833 ляли воду и этилацетат, а затем снова экстрагировали с помощью этилацетата. Органические фазы объединяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 4,21 г маслянистого продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,48 (d, J = 1,0 Гц, 1Н), 7,31 (dd, J = 9,2, 8,2 Гц, 1Н), 6,88 (dd, J =(1) Synthesis of compound 2: 100 ml single neck flask, condensation tube, argon protection. Compound 1 was weighed (5.2 g) and methanol (50 ml) and tetrahydrofuran (25 ml) were added, the temperature was raised to 60°C under the protection of argon, a solution (prepared independently) of 1 mol/l sodium methoxide in methanol (32 ml), completed after 1 hour, and then stirred overnight at 60°C. The next day, the solvent was evaporated, water and ethyl acetate were added for extraction, and then extracted again with ethyl acetate. The organic phases were combined, dried, evaporated and purified by column chromatography to give 4.21 g of an oily product. ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.2, 8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J =

9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H).9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).

(2) Синтез соединения 3: Колбу на 250 мл с одной горловиной и герметичной конденсационной трубкой, упомянутой выше, заполняли соединением 2 (4,01 г), (R)-трет-бутилсульфинамидом (3,87 г, 1,5 экв.), тетраэтилтитанатом (9,73 г, 2,0 экв.) и тетрагидрофураном (100 мл), перемешивали в течение ночи при 80°С и охлаждали на следующий день. Для экстракции добавляли большое количество насыщенного рассола и этилацетата, водную фазу снова экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией для получения 4,73 г маслянистого продукта, % ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,93 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 9,1, 8,4 Гц, 1Н), 6,85 (dd, J = 9,2, 3,9 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).(2) Synthesis of Compound 3: A 250 ml single-neck flask with a sealed condensation tube mentioned above was filled with Compound 2 (4.01 g), (R)-tert-butylsulfinamide (3.87 g, 1.5 eq. ), tetraethyltitanate (9.73 g, 2.0 eq.) and tetrahydrofuran (100 ml), stirred overnight at 80°C and cooled the next day. A large amount of saturated brine and ethyl acetate were added for extraction, and the aqueous phase was again extracted with dichloromethane. The organic phases were combined, dried, evaporated and purified by column chromatography to give 4.73 g of oily product, % NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.93 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1 , 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).

(3) Синтез соединения 4: соединение 3 (4,73 г) и тетрагидрофуран (200 мл) добавляли в колбу на 250 мл с тремя горловинами, с защитой аргоном, и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем охлаждали до -10°С, затем добавляли 3 моль/л метилмагнийхлорид (25 мл, 3 экв.) в тетрагидрофуране, медленно повышали температуру реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. На следующий день мониторинг с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) показывал, что реакция завершилась. Для экстракции добавляли воду и этилацетат, а затем снова экстрагировали с помощью этилацетата. Органические фазы объединяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 4,525 г твердого продукта. % ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,01 (td, J = 9,2, 8,4 Гц, 1Н), 6,76 (ddd, J = 9,1, 6,9, 4,1 Гц, 1H), 5,33-4,39 (m, 2H), 3,87 (d, J = 6,2 Гц, 3Н), 1,57 (dd, J = 56,9, 7,0 Гц, 3Н), 1,17 (d, J = 28,1 Гц, 9Н).(3) Synthesis of Compound 4: Compound 3 (4.73 g) and tetrahydrofuran (200 ml) were added to a 250 ml three-neck flask protected with argon, and stirred at room temperature for 10 minutes, then cooled to -10 °C, then add 3 mol/L methylmagnesium chloride (25 ml, 3 equiv.) in tetrahydrofuran, slowly raise the temperature of the reaction mixture to room temperature and stir overnight. The next day, thin layer chromatography (TLC) monitoring showed that the reaction was complete. Water and ethyl acetate were added for extraction and then extracted again with ethyl acetate. The organic phases were combined, dried, evaporated and purified by column chromatography to give 4.525 g of solid. % NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.01 (td, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 9.1, 6.9, 4.1 Hz , 1H), 5.33-4.39 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.57 (dd, J = 56.9, 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 28.1 Hz, 9H).

(4) Синтез соединения 5: соединение 4 (4,525 г) и соляную кислоту/диоксан (150 мл) добавляли в колбу на 500 мл с одной горловиной. Перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, с помощью ТСХ осуществляли мониторинг того, что сырье полностью вступило в реакцию. Растворитель выпаривали непосредственно, добавляли воду и затем доводили показатель рН до 9-10 с помощью водного раствора карбоната натрия. Экстрагировали этилацетатом, экстрагировали дважды, затем высушивали и концентрировали с получением 2,86 г бледно-желтого маслянистого продукта.(4) Synthesis of Compound 5: Compound 4 (4.525 g) and hydrochloric acid/dioxane (150 ml) were added to a 500 ml single-neck flask. Stir at room temperature for 4 hours, using TLC to monitor that the raw material has completely reacted. The solvent was evaporated directly, water was added and then the pH was adjusted to 9-10 with an aqueous sodium carbonate solution. Extract with ethyl acetate, extract twice, then dry and concentrate to give 2.86 g of a pale yellow oil.

(5) Синтез соединения 6: соединение 5 (1,06 г), 5-хлорпиразолопиримидин-3-карбонитрил (0,93 г, 1,0 экв.), этанол (60 мл) и триэтиламин (1,581 г, 3,0 экв.) добавляли в колбу на 100 мл с одной горловиной, соединенную с конденсационной трубкой, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин под защитой газообразного аргона, а затем осуществляли реакцию в течение ночи при 55 °С. На следующий день, когда мониторинг с помощью ТСХ показывал, что реакция завершилась, была выполнена фильтрация с непосредственным отсасыванием с получением 0,93 г порошкообразного твердого продукта. % ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,57 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,46 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,26 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 7,02 (dd, J = 9,2, 4,3 Гц, 1H), 6,59 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,82 (q, J = 7,1 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,2 Гц, 3Н).(5) Synthesis of compound 6: compound 5 (1.06 g), 5-chloropyrazolopyrimidine-3-carbonitrile (0.93 g, 1.0 eq), ethanol (60 ml) and triethylamine (1.581 g, 3.0 eq.) was added to a 100 mL single-neck flask connected to a condensation tube, then stirred at room temperature for 10 min under the protection of argon gas, and then reacted overnight at 55 °C. The next day, when TLC monitoring indicated that the reaction was complete, direct suction filtration was performed to obtain 0.93 g of a powdery solid. % NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 5.82 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

(6) Синтез соединения 7: соединение 6 (0,93 г), безводный карбонат калия (1,12 г, 3 экв.), гидрохлорид гидроксиламина (0,563 г, 3 экв.), этанол (40 мл) и диоксан (20 мл) добавляли в колбу на 100 мл с одной горловиной и проводили реакцию в течение ночи при 80°С. На следующий день мониторинг с помощью ТСХ показывал, что реакция завершилась. Растворитель выпаривали непосредственно, добавляли воду и этилацетат. Водную фазу один раз экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 0,411 г чистого продукта, % ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,02 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,13 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,26 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 7,04 (dd, J = 9,2, 4,3 Гц, 1H), 6,44 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,89-5,61 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,54 (d, J = 7,2 Гц, 3Н).(6) Synthesis of compound 7: compound 6 (0.93 g), anhydrous potassium carbonate (1.12 g, 3 equiv), hydroxylamine hydrochloride (0.563 g, 3 equiv), ethanol (40 ml) and dioxane (20 ml) was added to a 100 ml single neck flask and reacted overnight at 80°C. The next day, TLC monitoring showed that the reaction was complete. The solvent was evaporated directly and water and ethyl acetate were added. The aqueous phase was extracted once with dichloromethane. The organic phases were combined, dried, evaporated and purified by column chromatography to give 0.411 g of pure product, % NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89-5.61 (m, 3H), 3.87 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

Синтез соединения.Synthesis of the compound.

Пример 1: добавляли соединение 7 (0,411 г), диметоксиацетонид (0,457 г, 4 экв.), 1,2-дихлорэтан (15 мл) и ледяную уксусную кислоту (7,5 мл), перемешивали при 80°С в течение 4 часов, после чего мониторинг с помощью ТСХ показывал, что реакция была завершена. Растворитель выпаривали непосредственно, затем для экстракции добавляли воду и дихлорметан, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 170 мг конечного продукта. % ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,25-8,12 (m, 2Н), 7,05 (dd, J = 9,1, 8,2 Гц, 1H), 6,80 (dd, J = 9,1, 4,0 Гц, 1H), 6,08 (t, J = 30,1 Гц, 4H), 3,91 (s, 2H), 1,58 (t, J = 5,8 Гц, 8H).Example 1: Add compound 7 (0.411 g), dimethoxyacetonide (0.457 g, 4 eq.), 1,2-dichloroethane (15 ml) and glacial acetic acid (7.5 ml), stir at 80°C for 4 hours , after which TLC monitoring indicated that the reaction was complete. The solvent was evaporated directly, then water and dichloromethane were added for extraction, dried, evaporated and purified by column chromatography to obtain 170 mg of the final product. % NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.25-8.12 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 9.1, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 30.1 Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 1.58 (t, J = 5.8 Hz , 8H).

Пример 2.Example 2.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

- 19 045833- 19 045833

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: Колбу на 500 мл с тремя горловинами соединяли с термометром и конденсационной трубкой, с защитой газообразным аргоном. Соединение 1 взвешивали (14,77 г) и добавляли метанол (200 мл) и тетрагидрофуран (85 мл), температуру повышали до 60°С под защитой аргона, медленно добавляли по каплям раствор (приготовленный самостоятельно) метоксида натрия 1 моль/л в ме таноле (85 мл), завершив добавление через 1 час. Затем перемешивали в течение ночи при 60°С. На следующий день растворитель выпаривали, для экстракции добавляли воду и этилацетат, а затем снова экстрагировали с помощью этилацетата для получения 12 г маслянистого продукта.(1) Synthesis of compound 2: A 500 ml three-neck flask was connected to a thermometer and a condensation tube, protected by argon gas. Compound 1 was weighed (14.77 g) and methanol (200 ml) and tetrahydrofuran (85 ml) were added, the temperature was raised to 60°C under the protection of argon, a solution (prepared independently) of sodium methoxide 1 mol/l in me was slowly added dropwise tanol (85 ml), completing the addition after 1 hour. Then stirred overnight at 60°C. The next day, the solvent was evaporated, water and ethyl acetate were added for extraction, and then extracted again with ethyl acetate to obtain 12 g of an oily product.

(2) Синтез соединения 3: в колбу на 500 мл с одной горловиной и герметичной конденсационной трубкой, упомянутой выше, заполняли соединением 2 (12 г), (R)-трет-бутилсульфинамидом (19,52 г, 2,5 экв.), тетраэтилтитанатом (36,8 г, 2,5 экв.) и тетрагидрофураном (300 мл). Перемешивали в течение ночи при 80°С и охлаждали на следующий день. Для экстракции добавляли большое количество насыщенного рассола и этилацетата, водную фазу снова экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 3,0 г маслянистого продукта.(2) Synthesis of Compound 3: A 500 ml single-neck flask with a sealed condensation tube mentioned above was filled with Compound 2 (12 g), (R)-tert-butylsulfinamide (19.52 g, 2.5 eq.) , tetraethyltitanate (36.8 g, 2.5 eq.) and tetrahydrofuran (300 ml). Stir overnight at 80°C and cool the next day. A large amount of saturated brine and ethyl acetate were added for extraction, and the aqueous phase was again extracted with dichloromethane. The organic phases were combined, dried, evaporated and purified by column chromatography to give 3.0 g of an oily product.

(3) Синтез соединения 4: соединение 3 (3,0 г) и тетрагидрофуран (200 мл) добавляли в колбу на 500 мл с одной горловиной и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут под защитой аргона, затем охлаждали до -60°С с помощью сухого льда и добавляли боргидрид натрия (1,2 г, 3,0 экв.). Медленно повышали температуру реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. На следующий день мониторинг с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) показывал, что реакция завершилась. Для экстракции добавляли воду и этилацетат, а затем снова экстрагировали еще раз с помощью этилацетата. Органические фазы объединяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 2,25 г маслянистого продукта.(3) Synthesis of compound 4: compound 3 (3.0 g) and tetrahydrofuran (200 ml) were added to a 500 ml single-neck flask and stirred at room temperature for 10 minutes under argon protection, then cooled to -60°C with dry ice and sodium borohydride (1.2 g, 3.0 eq.) was added. Slowly raise the temperature of the reaction mixture to room temperature and stir overnight. The next day, thin layer chromatography (TLC) monitoring showed that the reaction was complete. Water and ethyl acetate were added for extraction and then extracted again with ethyl acetate. The organic phases were combined, dried, evaporated and purified by column chromatography to give 2.25 g of an oily product.

(4) Синтез соединения 5: соединение 4 (2,25 г) и соляную кислоту/диоксан (50 мл) добавляли в колбу на 100 мл с одной горловиной, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, осуществляли мониторинг того, что сырье полностью вступило в реакцию. Растворитель выпаривали непосредственно, добавляли воду и затем доводили показатель рН до 9-10 с помощью водного раствора карбоната натрия. Экстрагировали этилацетатом дважды, затем высушивали и концентрировали с получением 1,8 г бледно-желтого маслянистого продукта.(4) Synthesis of Compound 5: Compound 4 (2.25 g) and hydrochloric acid/dioxane (50 ml) were added to a 100 ml single-neck flask, stirred at room temperature for 4 hours, monitoring that the raw materials were completely came into reaction. The solvent was evaporated directly, water was added and then the pH was adjusted to 9-10 with an aqueous sodium carbonate solution. Extract with ethyl acetate twice, then dry and concentrate to give 1.8 g of a pale yellow oily product.

(5) Синтез соединения 6: соединение 5 (0,92 г), 5-хлорпиразолопиримидин-3-карбонитрил (0,81 г, 1,1 экв.), этанол (40 мл) и триэтиламин (1,25 г, 3,0 экв.) добавляли в колбу на 100 мл с одной горловиной, соединенную с конденсационной трубкой, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин под защитой газообразного аргона, а затем осуществляли реакцию в течение ночи при 55°С. На следующий день, когда мониторинг с помощью ТСХ показывал, что реакция завершилась, выполняли непосредственное испарение, а для экстрагирования добавляли воду и этилацетат. Органические фазы объединяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 0,95 г маслянистого продукта.(5) Synthesis of compound 6: compound 5 (0.92 g), 5-chloropyrazolopyrimidine-3-carbonitrile (0.81 g, 1.1 equiv.), ethanol (40 ml) and triethylamine (1.25 g, 3 .0 eq.) was added to a 100 mL single-neck flask connected to a condensation tube, then stirred at room temperature for 10 min under the protection of argon gas, and then reacted overnight at 55 °C. The next day, when TLC monitoring indicated that the reaction was complete, direct evaporation was performed and water and ethyl acetate were added for extraction. The organic phases were combined, dried, evaporated and purified by column chromatography to give 0.95 g of an oily product.

(6) Синтез соединения 7: соединение 6 (0,95 г), безводный карбонат калия (0,8 г, 2 экв.), гидрохлорид гидроксиламина (0,4 г, 2 экв.), этанол (40 мл) и диоксан (20 мл) добавляли в колбу на 100 мл с одной горловиной. Осуществляли реакцию в течение ночи при 80°С, и на следующий день мониторинг с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) показал, что реакция завершилась. Растворитель выпаривали непосредственно, для экстракции добавляли воду и этилацетат, а водную фазу еще раз экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 0,4 г чистого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,02 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 8,23 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,20 (ddd, J = 11,1, 9,2, 5,2 Гц, 1Н), 6,98 (td, J = 9,6, 3,8 Гц, 1Н), 6,40 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,78 (d, J = 11,3 Гц, 2Н), 5,55-5,33 (m, 1H), 3,91 (d, J = 1,7 Гц, 3Н), 1,59 (d, J = 7,1 Гц, 3Н).(6) Synthesis of compound 7: compound 6 (0.95 g), anhydrous potassium carbonate (0.8 g, 2 eq.), hydroxylamine hydrochloride (0.4 g, 2 eq.), ethanol (40 ml) and dioxane (20 ml) was added to a 100 ml single neck flask. The reaction was carried out overnight at 80°C, and the next day monitoring using thin layer chromatography (TLC) showed that the reaction was complete. The solvent was evaporated directly, water and ethyl acetate were added for extraction, and the aqueous phase was extracted again with dichloromethane. The organic phases were combined, dried, evaporated and purified by column chromatography to obtain 0.4 g of pure product. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.20 (ddd, J = 11.1, 9.2, 5.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 9.6, 3.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.55-5.33 (m, 1H), 3, 91 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

Синтез соединения.Synthesis of the compound.

Пример 2: добавляли соединение 7 (0,3 г), диметоксиацетонид (0,345 г, 4 экв.), 1,2-дихлорэтан (10 мл) и ледяную уксусную кислоту (7,5 мл), перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Мониторинг с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) показывал, что реакция завершилась. Растворитель выпа- 20 045833 ривали непосредственно, затем добавляли воду и дихлорметан. Далее сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 130 мг конечного продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,97 (ddd, J = 10,8, 9,2, 5,3 Гц, 1H), 6,75 (td, J = 9,4, 3,7 Гц, 1H), 6,34 (s, 1H),Example 2: Add compound 7 (0.3 g), dimethoxyacetonide (0.345 g, 4 eq.), 1,2-dichloroethane (10 ml) and glacial acetic acid (7.5 ml), stir at 80°C for 4 hours. Monitoring using thin layer chromatography (TLC) showed that the reaction was complete. The solvent was evaporated directly, then water and dichloromethane were added. It was then dried, evaporated and purified by column chromatography to obtain 130 mg of the final product. 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 10.8, 9.2 , 5.3 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H),

6,06 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 5,79-5,59 (m, 2H), 4,03 (d, J = 1,8 Гц, 2H), 1,72-1,64 (m, 5H), 1,60 (s, 3H).6.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.79-5.59 (m, 2H), 4.03 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.72-1 .64 (m, 5H), 1.60 (s, 3H).

Пример 3.Example 3.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: колбу на 500 мл с тремя горловинами соединяли с термометром и конденсационной трубкой, с защитой газообразным аргоном. Соединение 1 (9,65 г) взвешивали, добавляли дихлорметан (350 мл) и р-толуолсульфонилхлорид (23,84 г, 1,3 экв.), температуру снижали до 0°С под защитой аргона, медленно по каплям добавляли триэтиламин (29,24 г, 3,0 экв.) и заканчивали такое добавление через 10 мин, а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день добавляли воду и дихлорметан и еще раз экстрагировали с помощью дихлорметана, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией для получения 20 г продукта.(1) Synthesis of Compound 2: A 500 mL three-neck flask was connected to a thermometer and a condensation tube, protected by argon gas. Compound 1 (9.65 g) was weighed, dichloromethane (350 ml) and p-toluenesulfonyl chloride (23.84 g, 1.3 eq.) were added, the temperature was reduced to 0°C under argon, triethylamine (29) was added slowly dropwise .24 g, 3.0 eq.) and this addition was completed after 10 minutes and then stirred overnight at room temperature. The next day, water and dichloromethane were added and extracted again with dichloromethane, dried, evaporated and purified by column chromatography to obtain 20 g of product.

(2) Синтез соединения 4: колбу на 500 мл с тремя горловинами соединяли с термометром и конденсационной трубкой, с защитой газообразным аргоном. Соединение 2 (20 г) взвешивали, добавляли N,Nдиметилформамид (350 мл) и соединение 3 (12,13 г, 1 экв.), и добавляли безводный карбонат калия (54,33 г, 5 экв.). В атмосфере аргона температуру повышали до 60°С и перемешивали в течение ночи. На следующий день добавляли воду и этилацетат, еще раз экстрагировали с помощью этилового эфира, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией для получения 13 г маслянистого продукта. Выход: 70,3%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCF) δ 7,51 (dd, J = 8,8, 3,3 Гц, 1H), 7,19 (ddd, J = 9,0, 7,2, 3,3 Гц, 1H), 6,88 (dd, J = 9,0, 3,9 Гц, 1H), 4,43 (q, J = 7,9 Гц, 2H), 2,63 (s, 3Н).(2) Synthesis of Compound 4: A 500 mL three-neck flask was connected to a thermometer and a condensation tube, protected by argon gas. Compound 2 (20 g) was weighed, N,Ndimethylformamide (350 ml) and Compound 3 (12.13 g, 1 eq) were added, and anhydrous potassium carbonate (54.33 g, 5 eq) was added. Under argon, the temperature was raised to 60°C and stirred overnight. The next day, water and ethyl acetate were added, extracted again with ethyl ether, dried, evaporated and purified by column chromatography to obtain 13 g of an oily product. Yield: 70.3%. ^1H NMR (400 MHz, CDCF) δ 7.51 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.0, 7.2, 3.3 Hz , 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H).

(3) Синтез соединения 5: в колбу на 500 мл с одной горловиной с герметичной конденсационной трубкой, упомянутой выше, добавляли соединение 4 (13 г), (R)-трет-бутилсульфинамид (13,33 г, 1,5 экв.), тетраэтилтитанат (25,13 г, 2,0 экв.) и тетрагидрофуран (300 мл), перемешивали в течение ночи при температуре 80°С и охлаждали на следующий день. Для экстракции добавляли большое количество насыщенного рассола и этилацетата, водную фазу еще раз экстрагировали с помощью дихлорметана, затем органические фазы объединяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 9,6 г маслянистого продукта, выход: 51,6%.(3) Synthesis of compound 5: Compound 4 (13 g), (R)-tert-butylsulfinamide (13.33 g, 1.5 eq.) was added to a 500 ml single-neck flask with a sealed condenser tube mentioned above. , tetraethyl titanate (25.13 g, 2.0 eq.) and tetrahydrofuran (300 ml), were stirred overnight at 80°C and cooled the next day. A large amount of saturated brine and ethyl acetate were added for extraction, the aqueous phase was extracted again with dichloromethane, then the organic phases were combined, dried, evaporated and purified by column chromatography to obtain 9.6 g of an oily product, yield: 51.6%.

(4) Синтез соединения 6: соединение 5 (9,6 г) и тетрагидрофуран (150 мл) добавляли в колбу на 250 мл с одной горловиной и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут под защитой аргона, затем охлаждали до -60°С с помощью сухого льда и добавляли боргидрид натрия (3,23 г, 3 экв.). Медленно повышали температуру реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. На следующий день осуществляли мониторинг с помощью ТСХ. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, и еще раз экстрагировали с помощью этилацетата. Органические фазы объединяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 0,9 г маслянистого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,05 (dd, J = 8,8, 3,1 Гц, 1H), 6,94 (ddd, J = 8,9, 7,7, 3,1 Гц, 1H), 6,78 (dd, J = 9,0, 4,3 Гц, 1H), 4,67 (p, J = 6,8 Гц, 1H), 4,47-4,32 (m, 2H), 3,79 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,21 (s, 9H).(4) Synthesis of compound 6: compound 5 (9.6 g) and tetrahydrofuran (150 ml) were added to a 250 ml single-neck flask and stirred at room temperature for 10 minutes under argon protection, then cooled to -60°C with dry ice and sodium borohydride (3.23 g, 3 eq.) was added. Slowly raise the temperature of the reaction mixture to room temperature and stir overnight. The next day, monitoring was carried out using TLC. Saturated aqueous ammonium chloride and ethyl acetate were added and extracted again with ethyl acetate. The organic phases were combined, dried, evaporated and purified by column chromatography to give 0.9 g of an oily product. 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.05 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.9, 7.7, 3.1 Hz , 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 4.67 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).

(5) Синтез соединения 7: соединение 6 (0,9 г) и соляную кислоту/диоксан (50 мл) добавляли в колбу на 100 мл с одной горловиной, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, с помощью ТСХ осуществляли мониторинг того, что исходные материалы полностью вступили в реакцию. Растворитель выпаривали непосредственно для получения 0,865 г бледно-желтого твердого вещества.(5) Synthesis of Compound 7: Compound 6 (0.9 g) and hydrochloric acid/dioxane (50 ml) were added to a 100 ml single-neck flask, stirred at room temperature for 4 hours, monitored by TLC to determine whether that the starting materials have fully reacted. The solvent was evaporated directly to obtain 0.865 g of a pale yellow solid.

(6) Синтез соединения 9: соединение 7 (0,865 г), 5-хлорпиразолопиримидин-3-карбонитрил (0,562 г, 1 экв.), этанол (40 мл) и триэтиламин (0,96 г, 3 экв.) добавляли в колбу на 100 мл с одной горловиной. Ее присоединяли к конденсационной трубке с защитой аргоном, перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем проводили реакцию в течение ночи при 55°С. На следующий день после непосредственного выпаривания добавляли воду и этилацетат для экстракции, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией для получения 0,988 г маслянистого продукта.(6) Synthesis of Compound 9: Compound 7 (0.865 g), 5-chloropyrazolopyrimidine-3-carbonitrile (0.562 g, 1 equiv), ethanol (40 ml) and triethylamine (0.96 g, 3 equiv) were added to the flask 100 ml with one neck. It was connected to an argon-protected condensation tube, stirred at room temperature for 10 minutes, and then reacted overnight at 55°C. The next day, after direct evaporation, water and ethyl acetate were added for extraction, dried, evaporated and purified by column chromatography to obtain 0.988 g of an oily product.

(7) Синтез соединения 10: соединение 9 (0,988 г), безводный карбонат калия (1,08 г, 3 экв.), гидрохлорид гидроксиламина (0,544 г, 3 экв.), этанол (40 мл) и диоксан (20 мл) добавляли в колбу на 100 мл с одной горловиной и проводили реакцию в течение ночи при 80°С. На следующий день осуществляли(7) Synthesis of compound 10: compound 9 (0.988 g), anhydrous potassium carbonate (1.08 g, 3 eq.), hydroxylamine hydrochloride (0.544 g, 3 eq.), ethanol (40 ml) and dioxane (20 ml) was added to a 100 ml single neck flask and reacted overnight at 80°C. The next day they carried out

- 21 045833 мониторинг с помощью ТСХ. Растворитель выпаривали непосредственно, для экстракции добавляли воду и этилацетат, а водную фазу еще раз экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 0,65 г чистого продукта, выход: 60,5%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,00 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 38,2, 7,8 Гц, 1Н), 8,28 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 33,3 Гц, 1H), 7,18-7,02 (m, 3Н), 6,47 (dd, J = 77,2, 7,8 Гц, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,445,27 (m, 1H), 5,08-4,74 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,9 Гц, 3Н).- 21 045833 monitoring using TLC. The solvent was evaporated directly, water and ethyl acetate were added for extraction, and the aqueous phase was extracted again with dichloromethane. The organic phases were combined, dried, evaporated and purified by column chromatography to obtain 0.65 g of pure product, yield: 60.5%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 38.2, 7.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.5 Hz , 1H), 7.92 (d, J = 33.3 Hz, 1H), 7.18-7.02 (m, 3H), 6.47 (dd, J = 77.2, 7.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.445.27 (m, 1H), 5.08-4.74 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Синтез соединения.Synthesis of the compound.

Пример 3: в реакционную колбу добавляли соединение 10 (0,65 г), диметоксиацетонид (0,656 г, экв.), 1,2-дихлорэтан (15 мл) и ледяную уксусную кислоту (7,5 мл) и перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Растворитель выпаривали непосредственно, для экстракции добавляли воду и дихлорметан, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 180 мг конечного продукта. Чистота ВЭЖХ составляла 99%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,29-8,10 (m, 2Н), 7,03 (dd, J = 8,6, 2,9 Гц, 1Н), 7,006,92 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 9,0, 4,2 Гц, 1H), 6,08 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,51 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,53-4,29 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).Example 3: Compound 10 (0.65 g), dimethoxyacetonide (0.656 g, eq.), 1,2-dichloroethane (15 ml) and glacial acetic acid (7.5 ml) were added to the reaction flask and stirred at 80°C within 4 hours. The solvent was evaporated directly, water and dichloromethane were added for extraction, evaporated and purified by column chromatography to obtain 180 mg of the final product. HPLC purity was 99%. 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.29-8.10 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.006.92 (m, 1H ), 6.83 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.53-4.29 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).

Пример 4.Example 4.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: соединение 1 (6,6 г, 42,8 ммоль, 1 экв.) растворяли в растворе ацетонитрила (100 мл), CD₃OTS (9,72 г, 51,4 ммоль, 1,2 экв.) и K₂CO₃ (8,88 г, 64,2 ммоль, 1,5 экв.) и в течение 12 ч осуществляли реакцию при 80°С. После того, как исходные материалы прореагировали полностью, для экстракции добавляли воду и этилацетат, и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем такую органическую фазу выпаривали с получением соединения 2 (7,0 г, 40,9 ммоль, выход 95,5%).(1) Synthesis of compound 2: compound 1 (6.6 g, 42.8 mmol, 1 eq.) was dissolved in a solution of acetonitrile (100 ml), CD ₃ OTS (9.72 g, 51.4 mmol, 1.2 eq.) and K ₂ CO ₃ (8.88 g, 64.2 mmol, 1.5 eq.) and reacted for 12 hours at 80°C. After the starting materials had reacted completely, water and ethyl acetate were added for extraction and washed with brine three times. The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, then the organic phase was evaporated to give compound 2 (7.0 g, 40.9 mmol, 95.5% yield).

(2) Синтез соединения 3: соединение 2 (6,0 г, 35,1 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 60 мл раствора сухого тетрагидрофурана (ТГФ), добавляли (R)-(+)-трет-бутилсульфинамид (8,5 г, 70,1 ммоль, 2 экв.) и Ti (OEt)₄(16,0 г, 70,1 ммоль, 2 экв.) и в течение 12 часов осуществляли реакцию при 70°С. После того, как исходные материалы прореагировали полностью, для экстракции добавляли воду и этилацетат и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем такую органическую фазу выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 4:1) для получения соединения 3 (8,0 г, 29,1 ммоль, выход 83,2%).(2) Synthesis of compound 3: compound 2 (6.0 g, 35.1 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in 60 ml of dry tetrahydrofuran (THF) solution, (R)-(+)-tert-butylsulfinamide was added ( 8.5 g, 70.1 mmol, 2 eq.) and Ti (OEt) ₄ (16.0 g, 70.1 mmol, 2 eq.) and reacted for 12 hours at 70°C. After the starting materials had reacted completely, water and ethyl acetate were added for extraction and washed with brine three times. The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, then the organic phase was evaporated and purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1) to give compound 3 (8.0 g, 29.1 mmol, 83.2% yield). .

(3) Синтез соединения 4: соединение 3 (3,0 г, 10,9 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 30 мл раствора сухого ТГФ, добавляли NaBH₄ (1,24 г, 32,8 ммоль, 3 экв.) при -50°С и продолжали реакцию в течение 4 ч при -50°С. После того, как сырье полностью прореагировало, для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагировали с помощью этилацетата и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 8:1) для получения соединения 4 (1 г, 3,62 ммоль, выход 33,1%).(3) Synthesis of compound 4: compound 3 (3.0 g, 10.9 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in 30 ml of dry THF solution, NaBH ₄ (1.24 g, 32.8 mmol, 3 eq.) was added .) at -50°C and continued the reaction for 4 hours at -50°C. After the raw material had completely reacted, saturated aqueous ammonium chloride was added to quench the reaction, extracted with ethyl acetate, and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated and purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 8:1) to give compound 4 (1 g, 3.62 mmol, 33.1% yield).

(4) Синтез соединения 5: К соединению 4 (1,0 г, 3,62 ммоль, 1 экв.) на ледяной бане добавляли 4 моль/л гидрохлорида диоксана (10 мл) и продолжали реакцию при 0°С в течение 1 ч. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, экстрагировали с помощью этилацетата и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали для получения соединения 5 (0,5 г, желтая маслянистая жидкость, выход: 80,2%).(4) Synthesis of compound 5: To compound 4 (1.0 g, 3.62 mmol, 1 eq.) was added 4 mol/L dioxane hydrochloride (10 ml) in an ice bath, and the reaction was continued at 0°C for 1 hour After the starting materials were completely reacted, saturated aqueous sodium carbonate was added to quench the reaction, extracted with ethyl acetate, and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated to obtain compound 5 (0.5 g, yellow oily liquid, yield: 80.2%).

(5) Синтез соединения 6: соединение 5 (500 мг, 2,9 ммоль, 1 экв.) растворяли в этаноле (8 мл), а затем добавляли соединение 5а (622 мг, 3,48 ммоль, 1,2 экв.) и триэтиламин (881 мг, 8,71 ммоль, 2 экв.). Затем температуру повышали до 60°С, чтобы реакция протекала в течение 2 часов. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, растворитель выпаривали, а остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 2:1) для получения соединения 6 (0,75 г, 2,39 ммоль, выход 82,2%).(5) Synthesis of compound 6: compound 5 (500 mg, 2.9 mmol, 1 eq.) was dissolved in ethanol (8 ml), and then compound 5a (622 mg, 3.48 mmol, 1.2 eq.) was added. and triethylamine (881 mg, 8.71 mmol, 2 eq.). The temperature was then raised to 60°C to allow the reaction to proceed for 2 hours. After the starting materials were completely reacted, the solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 2:1) to give compound 6 (0.75 g, 2.39 mmol, 82.2% yield).

Масс-спектрометрия (MS): 300 (М + Н +).Mass spectrometry (MS): 300 (M + H +).

(6) Синтез соединения 7: соединение 6 (700 мг, 2,23 ммоль, 1 экв.) растворяли в этаноле (10 мл), за(6) Synthesis of compound 7: compound 6 (700 mg, 2.23 mmol, 1 eq.) was dissolved in ethanol (10 ml), for

- 22 045833 тем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (310 мг, 4,45 ммоль, 2 экв.) и карбонат калия (616 мг, 4,45 ммоль, 2 экв.), затем температуру реакции повышали до 80°С для протекания реакции в течение 12 ч. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, для экстракции добавляли воду и этилацетат и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали и очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1) для получения соединения 7 (700 мг, 2,02 ммоль, выход 90,5%).- 22 045833 then hydroxylamine hydrochloride (310 mg, 4.45 mmol, 2 eq.) and potassium carbonate (616 mg, 4.45 mmol, 2 eq.) were added, then the reaction temperature was increased to 80 ° C to allow the reaction to proceed for 12 hours After the starting materials were completely reacted, water and ethyl acetate were added for extraction and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated and purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1) to give compound 7 (700 mg, 2.02 mmol, 90.5% yield).

Синтез соединения.Synthesis of the compound.

Пример 4: соединение 7 (400 мг, 1,15 ммоль, 1 экв.) растворяли в 5 мл уксусной кислоты и 1,2дихлорэтане (5 мл), а затем добавляли 2,2-диметоксипропан (480 мг, 4,61 ммоль, 4 экв.) и температуру повышали до 80°С для протекания реакции в течение 2 часов. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, для экстракции добавляли этилацетат и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 0:1) для получения соединения Примера 4 (300 мг, твердое вещество белого цвета, 0,77 ммоль, выход: 67,2%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,8, 3,3 Гц, 1Н), 6,95 - 6,88 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 8,8, 4,4 Гц, 1H), 6,17 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,86 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,9 Гц, 3H), 1,44 (s, 3H).Example 4: Compound 7 (400 mg, 1.15 mmol, 1 eq.) was dissolved in 5 ml acetic acid and 1,2dichloroethane (5 ml), and then 2,2-dimethoxypropane (480 mg, 4.61 mmol, 4 eq.) and the temperature was raised to 80°C to allow the reaction to proceed for 2 hours. After the starting materials were completely reacted, saturated aqueous sodium carbonate was added to quench the reaction, ethyl acetate was added for extraction, and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated and purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 0:1) to obtain the compound of Example 4 (300 mg, white solid, 0.77 mmol, yield: 67.2%). 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.4 Hz , 1H), 5.95 (s, 1H), 5.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz , 3H), 1.44 (s, 3H).

Пример 5.Example 5.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

nh₂oh.hcinh ₂ oh.hci

K₂CO₃, EtOH 80°C, 12hK ₂ CO ₃ , EtOH 80°C, 12h

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: соединение 1 (8 г, 32,6 ммоль, 1 экв.) растворяли в растворе сухого ТГФ (60 мл) и по каплям добавляли раствор метилбромида магния (21 мл, 65,2 ммоль, 3 моль/л, 2 экв.) при(1) Synthesis of compound 2: compound 1 (8 g, 32.6 mmol, 1 eq.) was dissolved in a solution of dry THF (60 ml) and a solution of magnesium methyl bromide (21 ml, 65.2 mmol, 3 mol) was added dropwise l, 2 eq.) at

70°С. После завершения добавления реакцию продолжали в течение 2 часов. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагировали с помощью этилацетата и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 4:1) для получения соединения 2 (2 г, твердое вещество желтого цвета, выход 23,5%).70°C. After addition was complete, the reaction was continued for 2 hours. After the starting materials were completely reacted, saturated aqueous ammonium chloride was added to quench the reaction, extracted with ethyl acetate, and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated and purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1) to give compound 2 (2 g, yellow solid, 23.5% yield).

(2) Синтез соединения 3: к соединению 2 (1,5 г, 5,74 ммоль, 1 экв.) на ледяной бане добавляли 4 моль/л гидрохлорида диоксана (10 мл) и проводили реакцию при 0°С в течение 1 часа. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, экстрагировали с помощью этилацетата и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические фазы выпаривали для получения соединения 3 (0,8 г, желтая маслянистая жидкость, выход: 88,7%).(2) Synthesis of compound 3: 4 mol/L dioxane hydrochloride (10 ml) was added to compound 2 (1.5 g, 5.74 mmol, 1 eq.) in an ice bath and reacted at 0°C for 1 hour . After the starting materials were completely reacted, saturated aqueous sodium carbonate was added to quench the reaction, extracted with ethyl acetate, and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phases were evaporated to obtain compound 3 (0.8 g, yellow oily liquid, yield: 88.7%).

(3) Синтез соединения 4: соединение 3 (200 мг, 1,27 ммоль, 1 экв.) растворяли в этаноле (4 мл), а затем добавляли соединение 3а (272 мг, 1,53 ммоль, 1,2 экв.) и триэтиламин (257 мг, 2,55 ммоль, 2 экв.). Затем температуру повышали до 55°С, чтобы реакция протекала в течение 2 часов. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, растворитель выпаривали, а остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 2:1) для получения соединения 4 (150 мг, твердое вещество белого цвета, выход 39,4%). Масс-спектрометрия (MS): 300 (М + Н +).(3) Synthesis of compound 4: compound 3 (200 mg, 1.27 mmol, 1 eq.) was dissolved in ethanol (4 ml), and then compound 3a (272 mg, 1.53 mmol, 1.2 eq.) was added. and triethylamine (257 mg, 2.55 mmol, 2 eq.). The temperature was then raised to 55°C to allow the reaction to proceed for 2 hours. After the starting materials were completely reacted, the solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 2:1) to obtain compound 4 (150 mg, white solid, 39.4% yield). Mass spectrometry (MS): 300 (M + H +).

(4) Синтез соединения 5: соединение 4 (150 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) растворяли в этаноле (2 мл), затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (70 мг, 1,0 ммоль, 2 экв.) и карбонат калия (138 мг, 1,0 ммоль, 2 экв.), затем температуру реакции повышали до 80°С для протекания реакции в течение 12 часов. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, для экстракции добавляли воду и этилацетат и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали и очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1) для получения соединения 5 (50 мг, маслянистая жидкость коричневого цвета, выход 30,0%).(4) Synthesis of compound 5: compound 4 (150 mg, 0.5 mmol, 1 eq.) was dissolved in ethanol (2 ml), then hydroxylamine hydrochloride (70 mg, 1.0 mmol, 2 eq.) and potassium carbonate were added (138 mg, 1.0 mmol, 2 eq.), then the reaction temperature was raised to 80°C to allow the reaction to proceed for 12 hours. After the starting materials were completely reacted, water and ethyl acetate were added for extraction and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated and purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1) to obtain compound 5 (50 mg, brown oily liquid, 30.0% yield).

Синтез соединения.Synthesis of the compound.

Пример 5: соединение 5 (50 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) растворяли в уксусной кислоте (0,5 мл) и 1,2дихлорэтане (0,5 мл), а затем добавляли соединение 5а (62 мг, 0,6 ммоль, 4 экв.). Затем температуру реакции повышали до 80°С для протекания реакции в течение 2 часов. После того, как исходные материа- 23 045833 лы полностью прореагировали, для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, экстрагировали с помощью этилацетата и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 0:1) для получения Примера 5 (20 мг, твердое вещество белого цвета, выход 35,7%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,09 - 6,99 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,16 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,55 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 5,38 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3Н). Масс-спектрометрия (MS): 373 (M + H +).Example 5: Compound 5 (50 mg, 0.15 mmol, 1 eq.) was dissolved in acetic acid (0.5 ml) and 1,2dichloroethane (0.5 ml), and then compound 5a (62 mg, 0.5 ml) was added 6 mmol, 4 eq.). The reaction temperature was then raised to 80°C to allow the reaction to proceed for 2 hours. After the starting materials had completely reacted, saturated aqueous sodium carbonate was added to quench the reaction, extracted with ethyl acetate, and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated and purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 0:1) to give Example 5 (20 mg, white solid, 35.7% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6, 92 (m, 1H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5, 38 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.50 (s, 3H). Mass spectrometry (MS): 373 (M+H+).

Пример 6.Example 6.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

Пример 6Example 6

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: соединение 1а (10 г, 92,5 ммоль, 1 экв.) и соединение 1 (17,3 г, 97,1 ммоль, 1,05 экв.) растворяли в 200 мл этанола, добавляли EtONa (8,81 г, 129,5 ммоль, 1,4 экв.), температуру повышали до 80°С для протекания реакции в течение 12 часов. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, растворитель выпаривали, добавляли воду, показатель рН доводили до 2-3 с помощью 1 моль/л HCl, осаждали осадок. Осадок фильтровали и сушили для получения соединения 2 (14 г, 72,12 ммоль, выход 66,8%).(1) Synthesis of compound 2: compound 1a (10 g, 92.5 mmol, 1 eq.) and compound 1 (17.3 g, 97.1 mmol, 1.05 eq.) were dissolved in 200 ml of ethanol, EtONa was added (8.81 g, 129.5 mmol, 1.4 eq.), the temperature was raised to 80°C to allow the reaction to proceed for 12 hours. After the starting materials had completely reacted, the solvent was evaporated, water was added, the pH was adjusted to 2-3 with 1 mol/L HCl, and the precipitate was precipitated. The precipitate was filtered and dried to give compound 2 (14 g, 72.12 mmol, 66.8% yield).

(2) Синтез соединения 3: соединение 2 (14 г, 72,12 ммоль, 1 экв.) добавляли к POCl₃ (100 мл) и проводили реакцию при 100°С в течение 12 часов. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, растворитель выпаривали, а остаток очищали колоночной хроматографией с получением соединения 3 (2,2 г, 9,52 ммоль, выход 13,2%).(2) Synthesis of compound 3: compound 2 (14 g, 72.12 mmol, 1 eq.) was added to POCl ₃ (100 ml) and reacted at 100°C for 12 hours. After the starting materials were completely reacted, the solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography to give compound 3 (2.2 g, 9.52 mmol, 13.2% yield).

(3) Синтез соединения 4: соединение 3 (2,2 г, 9,52 ммоль, 1 экв.) растворяли в этаноле (42 мл), тетрагидрофуране (14 мл) и воде (28 мл), затем добавляли Zn в порошке (3,11 г, 47,6 ммоль, 5 экв.) и NH₄Cl (2,04 г, 38,1 ммоль, 4 экв.), затем проводили реакцию при 20°С в течение 10 минут. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, для экстракции добавляли воду и этилацетат и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали и очищали колоночной хроматографией для получения соединения 4 (1,0 г, 5,09 ммоль, выход 53,4%).(3) Synthesis of compound 4: compound 3 (2.2 g, 9.52 mmol, 1 eq.) was dissolved in ethanol (42 ml), tetrahydrofuran (14 ml) and water (28 ml), then Zn powder was added ( 3.11 g, 47.6 mmol, 5 eq.) and NH ₄ Cl (2.04 g, 38.1 mmol, 4 eq.), then reacted at 20°C for 10 minutes. After the starting materials were completely reacted, water and ethyl acetate were added for extraction and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated and purified by column chromatography to give compound 4 (1.0 g, 5.09 mmol, 53.4% yield).

(4) Синтез соединения 5: соединение 4а (500 мг, 3,22 ммоль, 1 экв.) растворяли в этаноле (6 мл), затем добавляли соединение 4 (696 мг, 3,54 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламин (978 мг, 9,67 ммоль, 3 экв.). Температуру повышали до 60°С, чтобы реакция протекала в течение 2 часов. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, растворитель выпаривали, остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 2:1) для получения соединения 5 (600 мг, твердое вещество белого цвета, выход 59,0%).(4) Synthesis of compound 5: compound 4a (500 mg, 3.22 mmol, 1 eq.) was dissolved in ethanol (6 ml), then compound 4 (696 mg, 3.54 mmol, 1.1 eq.) was added and triethylamine (978 mg, 9.67 mmol, 3 eq.). The temperature was raised to 60°C to allow the reaction to proceed for 2 hours. After the starting materials were completely reacted, the solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 2:1) to obtain compound 5 (600 mg, white solid, 59.0% yield).

(5) Синтез соединения 6: соединение 5 (600 мг, 1,9 ммоль, 1 экв.) растворяли в 6 мл ацетонитрила, затем добавляли CD3OT (432 мг, 2,28 ммоль, 1,2 экв.) и карбонат калия (395 мг, 2,85 ммоль, 2 экв.), затем нагревали до 80°С для протекания реакции в течение 2 часов. После того, как исходные материалы прореагировали полностью, для экстракции добавляли воду и этилацетат, и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали и очищали колоночной хроматографией для получения соединения 6 (400 мг, 1,2 ммоль, выход 63,2%).(5) Synthesis of compound 6: compound 5 (600 mg, 1.9 mmol, 1 eq.) was dissolved in 6 ml of acetonitrile, then CD3OT (432 mg, 2.28 mmol, 1.2 eq.) and potassium carbonate ( 395 mg, 2.85 mmol, 2 eq.), then heated to 80°C to react for 2 hours. After the starting materials had reacted completely, water and ethyl acetate were added for extraction and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated and purified by column chromatography to give compound 6 (400 mg, 1.2 mmol, 63.2% yield).

(6) Синтез соединения 7: соединение 6 (250 мг, 0,75 ммоль, 1 экв.) растворяли в этаноле (5 мл), затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (105 мг, 1,5 ммоль, 2 экв.) и карбонат калия (208 мг, 1,5 ммоль, 2 экв.), затем температуру реакции повышали до 80°С для протекания реакции в течение 12 ч. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, для экстракции добавляли воду и этилацетат и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали и очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1) для получения соединения 7 (250 мг, маслянистая жидкость коричневого цвета, выход 91,0%).(6) Synthesis of compound 7: compound 6 (250 mg, 0.75 mmol, 1 eq.) was dissolved in ethanol (5 ml), then hydroxylamine hydrochloride (105 mg, 1.5 mmol, 2 eq.) and potassium carbonate were added (208 mg, 1.5 mmol, 2 eq.), then the reaction temperature was raised to 80°C to allow the reaction to proceed for 12 hours. After the starting materials were completely reacted, water and ethyl acetate were added for extraction and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated and purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1) to obtain compound 7 (250 mg, brown oily liquid, 91.0% yield).

Синтез соединения/Synthesis of compound/

Пример 6: соединение 7 (250 мг, 0,68 ммоль, 1 экв.) растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и 1,2дихлорэтане (2 мл), затем добавляли соединение 7а (285 мг, 2,74 ммоль, 4 экв.), температуру повышали до 80°С для протекания реакции в течение 2 часов. После того, как исходные материалы полностью прореагировали, для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, для экс- 24 045833 тракции добавляли этилацетат и трижды промывали рассолом. Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 0:1) для получения примера 6 (50 мг, твердое вещество белого цвета, выход 18,0%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,27 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 5,87 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 1,62 (m, 6H), 1,44 (s, 3H).Example 6: compound 7 (250 mg, 0.68 mmol, 1 eq.) was dissolved in acetic acid (2 ml) and 1,2dichloroethane (2 ml), then compound 7a (285 mg, 2.74 mmol, 4 eq.) was added .), the temperature was raised to 80°C to allow the reaction to proceed for 2 hours. After the starting materials had completely reacted, saturated aqueous sodium carbonate was added to quench the reaction, ethyl acetate was added for extraction, and washed with brine three times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated and purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 0:1) to give Example 6 (50 mg, white solid, 18.0% yield). ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.88 (m , 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.44 (s, 3H).

Пример 7.Example 7.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: 6 г соединения 1 и триэтиламин (4,97 г, 1,2 экв.) растворяли в дихлорметане в колбе на 100 мл с тремя горловинами и медленно добавляли ацетилхлорид (3,86 г, 1,2 экв.) при тем пературе 0°С. Мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. Выполнили экстракцию водой и этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 7 г соединения 2. Газовая хроматография -Масс-спектрометрия (GC-MS): показатель [М] составлял 188.(1) Synthesis of compound 2: 6 g of compound 1 and triethylamine (4.97 g, 1.2 eq) were dissolved in dichloromethane in a 100 ml three-neck flask and acetyl chloride (3.86 g, 1.2 eq) was added slowly .) at a temperature of 0°C. The reaction was monitored until completion by TLC. Extraction was performed with water and ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated and purified by column chromatography to obtain 7 g of compound 2. Gas chromatography-Mass spectrometry (GC-MS): [M] was 188.

(2) Синтез соединения 3: соединение 2 (7 г) и трихлорид алюминия (14,86 г, 3 экв.) добавляли в круглодонную колбу на 100 мл, температуру повышали до 160°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Мониторинг с помощью ТСХ показывал, что реакция завершилась. Добавляли соляную кислоту (6 моль/л), экстрагировали с помощью этилацетата, сушили над безводным сульфатом натрия, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 6,16 г соединения 3. Газовая хроматография -Масс-спектрометрия (GC-MS): показатель [М] составлял 188.(2) Synthesis of Compound 3: Compound 2 (7 g) and aluminum trichloride (14.86 g, 3 eq.) were added to a 100 ml round bottom flask, the temperature was raised to 160°C, and the reaction mixture was stirred for 1 hour. Monitoring by TLC indicated that the reaction was complete. Hydrochloric acid (6 mol/L) was added, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated and purified by column chromatography to give 6.16 g of compound 3. Gas Chromatography-Mass Spectrometry (GC-MS): [M] ] was 188.

(3) Синтез соединения 4: соединение 3 (2 г) и карбонат калия (7,3 г, 5 экв.) растворяли в ацетоне в круглодонной колбе на 100 мл, добавляли метилиодид (7,5 г, 5 экв.) с перемешиванием, температуру повышали до 60°С, а мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. Выполняли экстракцию этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 2,05 г соединения 4. Жидкостная хроматография -Масс-спектрометрия (LC-MS): показатель [М+1] составлял 203.(3) Synthesis of compound 4: compound 3 (2 g) and potassium carbonate (7.3 g, 5 eq.) were dissolved in acetone in a 100 ml round bottom flask, methyl iodide (7.5 g, 5 eq.) was added with stirring , the temperature was raised to 60°C, and the reaction was monitored until completion using TLC. Extraction was performed with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated and purified by column chromatography to obtain 2.05 g of compound 4. Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS): [M+1] was 203.

(4) Синтез соединения 5: соединение 4 (2,05 г) и R-трет-бутилсульфинамид (2,42 г, 2 экв.) растворяли в безводном тетрагидрофуране в круглодонной колбе на 100 мл, добавляли этилтитанат (4,56 г, 2 экв.) с перемешиванием, а температуру повышали до 60°С. Мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. Добавляли воду, фильтровали с отсасыванием, экстрагировали с помощью этилацетата, выпаривали и разделяли с помощью колоночной хроматографии для получения 2,63 г соединения 5. Жидкостная хроматография - Масс-спектрометрия (LC-MS): показатель [М+1] составлял 306.(4) Synthesis of Compound 5: Compound 4 (2.05 g) and R-tert-butylsulfinamide (2.42 g, 2 eq.) were dissolved in anhydrous tetrahydrofuran in a 100 ml round bottom flask, ethyl titanate (4.56 g, 2 eq.) with stirring, and the temperature was raised to 60°C. The reaction was monitored until completion by TLC. Water was added, suction filtered, extracted with ethyl acetate, evaporated and separated by column chromatography to give 2.63 g of compound 5. Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS): [M+1] was 306.

(5) Синтез соединения 6: соединение 5 (2,63 г) растворяли в безводном тетрагидрофуране в колбе на 100 мл с тремя горловинами, добавляли боргидрид натрия (0,98 г, 3 экв.) при -50°С, а мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. После гашения реакции с помощью водного раствора хлорида аммония осуществляли экстрагирование этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией с получением 1,76 г соединения 6. Жидкостная хроматография - Масс-спектрометрия (LC-MS): показатель [М +1] составлял 308.(5) Synthesis of compound 6: compound 5 (2.63 g) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran in a 100 ml three-neck flask, sodium borohydride (0.98 g, 3 eq.) was added at -50°C, and the reaction was monitored until completion was carried out using TLC. After quenching the reaction with an aqueous ammonium chloride solution, extraction was carried out with ethyl acetate. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and purified by column chromatography to obtain 1.76 g of compound 6. Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS): [M+1] was 308.

(6) Синтез соединения 7: соединение 6 (1,76 г) добавляли в круглодонную колбу на 100 мл, а затем добавляли гидрохлорид диоксана (10 мл). После перемешивания в течение 1 ч мониторинг с помощью ТСХ показал, что реакция завершилась. С помощью фильтрации с отсасыванием получали фильтровальный кек соединения 7 массой 1,1 г.(6) Synthesis of Compound 7: Compound 6 (1.76 g) was added to a 100 ml round bottom flask, and then dioxane hydrochloride (10 ml) was added. After stirring for 1 hour, monitoring by TLC indicated that the reaction was complete. Suction filtration yielded a filter cake of compound 7 weighing 1.1 g.

(7) Синтез соединения 8: соединение 7 (1,1 г) и 5-хлор-3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин (0,98 г, 1,2 экв.) растворяли в абсолютном этаноле в круглодонной колбе объемом 100 мл, затем по каплям и с перемешиванием добавляли триэтиламин (1,8 г, 4 экв.). Температуру повышали до 60°С, а мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. Растворитель выпаривали и экстрагировали с помощью воды и этилацетата. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией для получения 1,35 г соединения 8. Жидкостная хроматография - Массспектрометрия (LC-MS): показатель [М+1] составлял 346.(7) Synthesis of compound 8: compound 7 (1.1 g) and 5-chloro-3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidine (0.98 g, 1.2 eq.) were dissolved in absolute ethanol in a round bottom flask volume of 100 ml, then triethylamine (1.8 g, 4 eq.) was added dropwise and with stirring. The temperature was raised to 60°C and the reaction was monitored until completion by TLC. The solvent was evaporated and extracted with water and ethyl acetate. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and purified by column chromatography to obtain 1.35 g of compound 8. Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS): [M+1] was 346.

(8) Синтез соединения 9: соединение 8 (1,35 г), гидрохлорид гидроксиламина (1 г, 4 экв.), карбонат калия (2 г, 4 экв.) и этанол (10 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл. Температуру повышали до 80°С, а мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. Растворитель высушивали в центробежной сушилке и экстрагировали с помощью воды и этилацетата. Органическую(8) Synthesis of Compound 9: Compound 8 (1.35 g), hydroxylamine hydrochloride (1 g, 4 equiv), potassium carbonate (2 g, 4 equiv) and ethanol (10 ml) were added to a 100 ml round bottom flask . The temperature was raised to 80°C and the reaction was monitored until completion by TLC. The solvent was dried in a spin dryer and extracted with water and ethyl acetate. Organic

- 25 045833 фазу сушили над безводным сульфатом натрия и отделяли с помощью колоночной хроматографии для получения 0,73 г соединения 9. Жидкостная хроматография - Масс-спектрометрия (LC-MS): показатель- 25 045833 phase was dried over anhydrous sodium sulfate and separated by column chromatography to obtain 0.73 g of compound 9. Liquid chromatography - Mass spectrometry (LC-MS): indicator

[М+1] составлял 379.[M+1] was 379.

Синтез примера 7: соединение 9 (0,73 г) растворяли в уксусной кислоте (4 мл) и 1,2-дихлорэтане (4 мл) в круглодонной колбе на 100 мл. Добавляли 2,2-диметоксипропан (1 г, 5 экв.) с перемешиванием, затем температуру повышали до 80°С. Мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. Для экстракции добавляли водный раствор карбоната натрия и этилацетата, органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 0,36 г соединения Примера 8. Жидкостная хроматография - Масс-спектрометрия (LC-MS): [М+1] = 419. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,14 (dd, J = 7,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,07 (dt, J = 7,9, 3,9 Гц, 1H), 7,01 (dd, J = 7,4, 2,6 Гц, 1H), 6,33 - 6,21 (m, 2H), 5,58 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,62 - 1,55 (m, 6H).Synthesis of Example 7: Compound 9 (0.73 g) was dissolved in acetic acid (4 ml) and 1,2-dichloroethane (4 ml) in a 100 ml round bottom flask. 2,2-Dimethoxypropane (1 g, 5 eq.) was added with stirring, then the temperature was raised to 80°C. The reaction was monitored until completion by TLC. An aqueous solution of sodium carbonate and ethyl acetate was added for extraction, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and separated by column chromatography to obtain 0.36 g of the compound of Example 8. Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS): [M+1] = 419. ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.14 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.07 (dt, J = 7.9, 3.9 Hz , 1H), 7.01 (dd, J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 6.33 - 6.21 (m, 2H), 5.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 6H).

Пример 8.Example 8.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: трет-бутоксид натрия (0,07 г, 1,5 экв.) растворяли в 5 мл толуола, добавляли соединение 1 (0,1 г, 1 экв.) при 0°С, а через 5 мин добавляли в реакционную систему соединение Г (этил 5-клопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат) (0,13 г, 1,2 экв.). Температуру постепенно повышали до комнатной для протекания реакции в течение 2 часов. Когда мониторинг с помощью ТСХ показывал, что реакция завершена, реакцию гасили раствором хлорида аммония, экстрагировали с помощью этилацетата и сушили, образцы смешивали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,1 г соединения 2 при выходе 50%.(1) Synthesis of compound 2: sodium tert-butoxide (0.07 g, 1.5 eq.) was dissolved in 5 ml of toluene, compound 1 (0.1 g, 1 eq.) was added at 0°C, and after 5 min, compound D (ethyl 5-clopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate) (0.13 g, 1.2 eq.) was added to the reaction system. The temperature was gradually raised to room temperature to allow the reaction to proceed for 2 hours. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, the reaction was quenched with ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate and dried, the samples were mixed and purified by column chromatography to obtain 0.1 g of compound 2 in 50% yield.

Синтез соединения.Synthesis of the compound.

Пример 8: 1,2-диамино-2-метилпропан (1,5 экв.) растворяли в сухом толуоле (3 мл). Триметилалюминий (5 экв.) добавляли по каплям при 0°С под защитой аргона, а затем температуру повышали до комнатной для протекания реакции в течение 2 часов. Затем при температуре 0°С по каплям добавляли соединение 2 (0,1 г, 1 экв.) в толуоле (3 мл). После реакции в течение 30 минут температуру повышали до 80°С для протекания реакции в течение 3 часов. Мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. Реакцию гасили метанолом, доводили уровень рН до 8-9, экстрагировали с помощью этилацетата и сушили. 20 мг продукта получали путем разделения на планшете для получения с выходом 20%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,54 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,9, 7,9 Гц, 1H), 6,71 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 6,61 (q, J = 6,8 Гц, 1H), 3,71 (dd, J = 27,5, 10,7 Гц, 2Н), 1,86 (d, J = 6,9 Гц, 3Н), 1,58 (d, J = 4,4 Гц, 6Н).Example 8: 1,2-diamino-2-methylpropane (1.5 eq.) was dissolved in dry toluene (3 ml). Trimethylaluminum (5 eq.) was added dropwise at 0°C under argon protection, and then the temperature was raised to room temperature to allow the reaction to proceed for 2 hours. Compound 2 (0.1 g, 1 eq) in toluene (3 ml) was then added dropwise at 0°C. After reacting for 30 minutes, the temperature was raised to 80°C to allow the reaction to proceed for 3 hours. The reaction was monitored until completion by TLC. The reaction was quenched with methanol, adjusted to pH 8-9, extracted with ethyl acetate and dried. 20 mg of product was obtained by plate separation to obtain a yield of 20%. 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.54 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7, 13 (dd, J = 8.9, 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 27.5, 10.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 4.4 Hz, 6H ).

Пример 9.Example 9.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: трет-бутоксид натрия (0,35 г, 1,5 экв.) растворяли в 25 мл толуола, добавляли соединение 1 (0,5 г, 1 экв.) при 0°С, а через 5 мин добавляли в реакционную систему соединение 1' (0,51 г, 1,2 экв.). Температуру постепенно повышали до комнатной для протекания реакции в течение 2 ч. Мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. Реакцию гасили раствором хлорида аммония, экстрагировали с помощью этилацетата и сушили, образцы смешивали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,7 г соединения 2 при выходе 83%.(1) Synthesis of compound 2: sodium tert-butoxide (0.35 g, 1.5 eq.) was dissolved in 25 ml of toluene, compound 1 (0.5 g, 1 eq.) was added at 0°C, and after 5 min, compound 1' (0.51 g, 1.2 eq.) was added to the reaction system. The temperature was gradually raised to room temperature to allow the reaction to proceed over 2 hours. The reaction was monitored until completion by TLC. The reaction was quenched with ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate and dried, the samples were mixed and purified by column chromatography to obtain 0.7 g of compound 2 in 83% yield.

(2) Синтез соединения 3: соединение 2 (0,7 г, 1 экв.), гидроксиламина гидрохлорид (0,28 г, 2 экв.) и карбонат калия (0,56 г, 2 экв.) последовательно добавляли в абсолютный этанол (7 мл) и проводили реакцию в течение ночи при 80°С. После завершения реакции для экстракции и сушки добавляли воду и этилацетат, образцы смешивали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,3 г продукта при выходе 39,5%. Жидкостная хроматография - Масс-спектрометрия (LC-MS): (384,0; 386,0).(2) Synthesis of compound 3: compound 2 (0.7 g, 1 eq.), hydroxylamine hydrochloride (0.28 g, 2 eq.) and potassium carbonate (0.56 g, 2 eq.) were added sequentially to absolute ethanol (7 ml) and reacted overnight at 80°C. After completion of the reaction, water and ethyl acetate were added for extraction and drying, the samples were mixed and purified by column chromatography to obtain 0.3 g of product in a yield of 39.5%. Liquid Chromatography - Mass Spectrometry (LC-MS): (384.0; 386.0).

Синтез соединения.Synthesis of the compound.

Пример 9: соединение 3 (0,1 г, 1 экв.) и 2,2-диметоксипропан (0,11 г, 4 экв.) добавляли в уксусную кислоту (4 мл) и осуществляли реакцию в течение ночи при 50°С. После завершения реакции смесь подщелачивали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью этилацетата, сушили, образцы смешивали и очищали колоночной хроматографией с получением 0,07 г продукта при выходе 63,6%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,43 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 8,0 Гц,Example 9: Compound 3 (0.1 g, 1 eq.) and 2,2-dimethoxypropane (0.11 g, 4 eq.) were added to acetic acid (4 ml) and reacted overnight at 50°C. After completion of the reaction, the mixture was made alkaline with sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, dried, the samples were mixed and purified by column chromatography to obtain 0.07 g of product in a yield of 63.6%. 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7, 07 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz,

- 26 045833- 26 045833

1H), 6,59 (q, J = 6,9 Гц, 1Н), 6,49 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 5,61 (s, 1H), 1,81 (d, J = 6,9 Гц, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).1H), 6.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 1.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).

Пример 10.Example 10.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: соединение 1 (5 г, 1 экв.) растворяли в ТГФ (50 мл), добавляли R-третбутилсульфинамид (7,25 г, 2 экв.), затем в реакционную систему добавляли тетраэтилтитанат (13,75 г, 2 экв.) и проводили реакцию в течение ночи при 60°С. Мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. Образцы смешивали и очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=10:1-5:1) для получения 4,3 г соединения 2 при выходе 53,7%.(1) Synthesis of Compound 2: Compound 1 (5 g, 1 eq.) was dissolved in THF (50 ml), R-tert-butylsulfinamide (7.25 g, 2 eq.) was added, then tetraethyl titanate (13.75 g, 2 eq.) and reacted overnight at 60°C. The reaction was monitored until completion by TLC. The samples were mixed and purified by column chromatography (PE:EA=10:1-5:1) to obtain 4.3 g of compound 2 in a yield of 53.7%.

(2) Синтез соединения 3: соединение 2 (4,4 г, 1 экв.) растворяли в ТГФ (35 мл), порциями добавляли боргидрид натрия (1,85 г, 3 экв.) при -50°С, а затем температуру постепенно повышали до комнатной для протекания реакции в течение 5 часов. После завершения реакции для экстракции добавляли воду и этилацетат, образцы смешивали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 2,6 г + 1 г соединения 3 (содержащего его диастереомеры) при выходе 59,1%.(2) Synthesis of compound 3: compound 2 (4.4 g, 1 eq.) was dissolved in THF (35 ml), sodium borohydride (1.85 g, 3 eq.) was added portionwise at -50°C, and then temperature gradually increased to room temperature to allow the reaction to proceed for 5 hours. After completion of the reaction, water and ethyl acetate were added for extraction, the samples were mixed and purified by column chromatography to obtain 2.6 g + 1 g of compound 3 (containing its diastereomers) in a yield of 59.1%.

(3) Синтез соединения 4: соединение 3 (0,8 г, 1 экв.) добавляли к 8 мл 4 моль/л гидрохлорида диоксана, реакцию проводили в течение 4 часов при комнатной температуре. Мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. Для доведения уровня рН до 9-10 добавляли раствор карбоната натрия, экстрагировали с помощью этилацетата, сушили и выпаривали с получением 0,5 г соединения 4 при выходе 98%.(3) Synthesis of Compound 4: Compound 3 (0.8 g, 1 eq.) was added to 8 ml of 4 mol/L dioxane hydrochloride, and the reaction was carried out for 4 hours at room temperature. The reaction was monitored until completion by TLC. Sodium carbonate solution was added to adjust the pH to 9-10, extracted with ethyl acetate, dried and evaporated to give 0.5 g of compound 4 in 98% yield.

(4) Синтез соединения 5: соединение 4 (0,5 г, 1 экв.) добавляли в 15 мл абсолютного этанола, затем добавляли 5-клопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-циано (0,58 г, 1,1 экв.) и триэтиламин (0,9 г, 3 экв.) и проводили реакцию в течение ночи при 60°С. Мониторинг реакции до ее завершения осуществляли с помощью ТСХ. Добавляли петролейный эфир (ПЭ) и фильтровали для получения 0,4 г продукта при выходе 43,5%.(4) Synthesis of compound 5: compound 4 (0.5 g, 1 eq.) was added to 15 ml of absolute ethanol, then 5-clopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-cyano (0.58 g, 1 eq.) was added .1 eq.) and triethylamine (0.9 g, 3 eq.) and reacted overnight at 60°C. The reaction was monitored until completion by TLC. Petroleum ether (PE) was added and filtered to obtain 0.4 g of product in a yield of 43.5%.

(5) Синтез соединения 6: соединение 5 (0,4 г, 1 экв.), гидрохлорид гидроксиламина (0,18 г, 2 экв.) и карбонат калия (0,36 г, 2 экв.) последовательно добавляли в смесь абсолютный этанол:диоксан = 2:1 (15 мл) и проводили реакцию в течение ночи при 80°С. После завершения реакции добавляли воду и этилацетат для экстракции, сушили, образцы смешивали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,4 г продукта при выходе 91%.(5) Synthesis of compound 6: compound 5 (0.4 g, 1 eq.), hydroxylamine hydrochloride (0.18 g, 2 eq.) and potassium carbonate (0.36 g, 2 eq.) were successively added to the mixture. ethanol:dioxane = 2:1 (15 ml) and reacted overnight at 80°C. After completion of the reaction, water and ethyl acetate were added for extraction, dried, and the samples were mixed and purified by column chromatography to obtain 0.4 g of product in 91% yield.

Синтез соединения.Synthesis of the compound.

Пример 10: соединение 6 (0,2 г, 1 экв.) и 2,2-диметоксипропан (0,25 г, 4 экв.) добавляли в смешанный растворитель (6 мл) уксусная кислота : 1,2-дихлорэтан =1:1, и проводили реакцию при температуре 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь подщелачивали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью этилацетата, высушивали, а образцы смешивали и очищали колоночной хроматографией с получением 0,13 г продукта при выходе 59,1%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,19 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 6,92 (m, J = 13,3, 8,8, 3,7 Гц, 3Н), 6,09 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,91 (s, 3Н), 1,62 (s, 3Н), 1,56 (d, J =6,7Гц, 6Н).Example 10: Compound 6 (0.2 g, 1 eq.) and 2,2-dimethoxypropane (0.25 g, 4 eq.) were added to a mixed solvent (6 ml) acetic acid: 1,2-dichloroethane = 1: 1, and reacted at 80°C for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was made basic with sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, dried, and the samples were mixed and purified by column chromatography to obtain 0.13 g of product in a yield of 59.1 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (m, J = 13.3, 8.8, 3.7 Hz, 3H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H ), 1.62 (s, 3H), 1.56 (d, J =6.7Hz, 6H).

Пример 11.Example 11.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: к соединению 1 (1,0 г, 1,5 экв.) добавляли 10 мл безводного этанола, затем(1) Synthesis of compound 2: 10 ml of anhydrous ethanol was added to compound 1 (1.0 g, 1.5 eq.), then

- 27 045833- 27 045833

INT-1 (947 мг, 1,0 экв.) и TEA (1,6 мл, 3,0 экв.), соответственно. После замены азотом реакцию проводили в течение 18 часов при 60°С. Мониторинг с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) показывал, что реакция завершилась. Затем этанол выпаривали. Затем в реакционную систему для экстракции добавляли воду (50 мл) и добавляли этилацетат (ЭА) (50 мл Х3). Фазы этилацетата объединяли, высушивали путем добавления безводного сульфата натрия, фильтровали, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 1,1 г соединения 2 (выход 86%).INT-1 (947 mg, 1.0 eq.) and TEA (1.6 ml, 3.0 eq.), respectively. After replacing with nitrogen, the reaction was carried out for 18 hours at 60°C. Monitoring using thin layer chromatography (TLC) showed that the reaction was complete. Then the ethanol was evaporated. Then water (50 ml) was added to the extraction reaction system and ethyl acetate (EA) (50 ml X3) was added. The ethyl acetate phases were combined, dried by adding anhydrous sodium sulfate, filtered, evaporated and purified by column chromatography to give 1.1 g of compound 2 (86% yield).

(2) Синтез соединения 3: в колбу объемом 150 мл с тремя горловинами добавляли 50 мл толуола, охлаждали до температуры -10~0°С, затем продували толуол аммиаком до насыщения. При 0°С по каплям добавляли триметилалюминий (12,4 мл, 4,5 экв.), после добавления перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем охлаждали до 0°С, по каплям добавляли соединение 2 (1,1 г, 1,0 экв.) в толуоле, и повышали температуру до 80°С для протекания реакции в течение 18 часов после добавления. После того, как мониторинг с помощью ТСХ показывал, что реакция завершилась, фильтровали и промывали кек этилацетатом, а фильтрат собирали. В фильтрат добавляли воду, жидкость отделяли, органическую фазу собирали, добавляли безводный сульфат натрия для высушивания, фильтровали, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 600 мг соединения 3 (выход 51%).(2) Synthesis of compound 3: 50 ml of toluene was added to a 150 ml three-neck flask, cooled to a temperature of -10~0°C, then purged with ammonia to the toluene until saturated. At 0° C., trimethylaluminum (12.4 mL, 4.5 eq.) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Then cooled to 0°C, added dropwise compound 2 (1.1 g, 1.0 eq.) in toluene, and raised the temperature to 80°C to allow the reaction to proceed within 18 hours after addition. Once TLC monitoring indicated the reaction was complete, the cake was filtered and washed with ethyl acetate and the filtrate was collected. Water was added to the filtrate, the liquid was separated, the organic phase was collected, anhydrous sodium sulfate was added to dry, filtered, evaporated and purified by column chromatography to obtain 600 mg of compound 3 (51% yield).

(3) Синтез соединения 4: оксихлорид фосфора (10 мл) добавляли к соединению 3 (600 мг, 1,0 экв.), перемешивали в течение 5 часов при 80°С, а завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Оксихлорид фосфора выпаривали, затем доводили рН до 7-8 с помощью водного раствора бикарбоната натрия, затем для экстракции и разделения добавляли этилацетат (40x3). Фазы ЭА объединяли, для высушивания добавляли безводный сульфат натрия, фильтровали, выпаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии для получения 120 мг соединения 4 (выход 21%).(3) Synthesis of compound 4: Phosphorus oxychloride (10 ml) was added to compound 3 (600 mg, 1.0 eq.), stirred for 5 hours at 80°C, and the completion of the reaction was monitored by TLC. The phosphorus oxychloride was evaporated, then the pH was adjusted to 7-8 with aqueous sodium bicarbonate, then ethyl acetate (40x3) was added for extraction and separation. The EA phases were combined, anhydrous sodium sulfate was added to drying, filtered, evaporated and purified by column chromatography to obtain 120 mg of compound 4 (21% yield).

(4) Синтез соединения 5: абсолютный этанол (3 мл) и 1,4-диоксан (3 мл) добавляли к соединению 4 (80 мг, 1,0 экв.), затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (42,6 мг, 2,0 экв.) и карбонат калия (85 мг, 2 экв.) и заменяли газообразным азотом, реакция протекала при 80°С в течение 16 часов. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, продукт фильтровали, выпаривали и очищали колоночной хроматографией непосредственно для получения 70 мг соединения 5 (выход 79%).(4) Synthesis of compound 5: absolute ethanol (3 ml) and 1,4-dioxane (3 ml) were added to compound 4 (80 mg, 1.0 eq.), then hydroxylamine hydrochloride (42.6 mg, 2.0 eq) was added 0 eq.) and potassium carbonate (85 mg, 2 eq.) and replaced with nitrogen gas, the reaction proceeded at 80°C for 16 hours. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, the product was filtered, evaporated and purified by column chromatography directly to obtain 70 mg of compound 5 (79% yield).

Синтез.Synthesis.

Пример 11:1 мл ледяной уксусной кислоты и 1,2-дихлорэтан (1 мл) добавляли к соединению 5 (70 мг, 1,0 экв.), затем добавляли 2,2-диметоксипропан (81 мг, 4 экв.) и заменяли газообразным азотом, реакция протекала при 80°С в течение 1 часа. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, растворитель выпаривали, затем в систему добавляли водный раствор бикарбоната натрия, рН доводили до 7~8, а затем для экстракции добавляли ЭА (10 мл Х3) . Фазы ЭА объединяли, добавляли безводный сульфат натрия для высушивания, фильтровали, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 15 мг продукта (выход 19%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,91 (d, J = 7,4 Гц, 1H),Example 11: 1 mL of glacial acetic acid and 1,2-dichloroethane (1 mL) were added to compound 5 (70 mg, 1.0 eq.), then 2,2-dimethoxypropane (81 mg, 4 eq.) was added and replaced nitrogen gas, the reaction proceeded at 80°C for 1 hour. When TLC monitoring showed that the reaction was complete, the solvent was evaporated, then aqueous sodium bicarbonate was added to the system, the pH was adjusted to 7~8, and then EA (10 ml X3) was added for extraction. The EA phases were combined, anhydrous sodium sulfate was added to dry, filtered, evaporated and purified by column chromatography to give 15 mg of product (19% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H),

7,02 - 6,82 (m, 3Н), 5,84 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,24 - 5,13 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (t, J = 6,7 Гц, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,7 Гц, 6Н).7.02 - 6.82 (m, 3H), 5.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 1H) , 4.93 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

Пример 12.Example 12.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

F O'F O'

Пример 12Example 12

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: к соединению 1 (15 г, 1,0 экв.) добавляли BAST (23 г, 1,5 экв.), заменяли газообразным азотом и реакция протекала при 70°С в течение 18 часов. Когда мониторинг ТСХ показывал, что исходные материалы израсходованы, в реакционную систему для экстракции добавляли воду (100 мл), а затем эфир (100 мл), собирали эфирную фазу, затем для промывки и разделения добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты. Затем для промывки и разделения добавляли водный раствор бикарбоната натрия и один раз для промывки добавляли рассол, затем органическую фазу собирали и высушивали, эфир выпаривали при низкой температуре и очищали колоночной хроматографией с использованием чистого петролейного эфира для получения 9,6 г соединения 2 (выход 58%).(1) Synthesis of Compound 2: BAST (23 g, 1.5 equiv) was added to Compound 1 (15 g, 1.0 eq), replaced with nitrogen gas, and the reaction proceeded at 70°C for 18 hours. When TLC monitoring indicated that the starting materials were consumed, water (100 mL) followed by ether (100 mL) was added to the extraction reaction system, the ether phase was collected, and then 10% aqueous citric acid was added for washing and separation. Aqueous sodium bicarbonate was then added to wash and separate and brine was added once to wash, then the organic phase was collected and dried, the ether was evaporated at low temperature and purified by column chromatography using pure petroleum ether to give 9.6 g of compound 2 (yield 58 %).

(2) Синтез соединения 3: безводный ТГФ (50 мл) добавляли к соединению 2 (5 г), охлаждали до -78°С, затем медленно по каплям добавляли n-BuLi (10,08 мл, 1,2 экв.), в течение 1 часа после добавления перемешивали при низкой температуре. Затем по каплям добавляли INT-1 (1,6 г, 1,2 экв.) в ТГФ, и реакция протекала в течение 1 ч при температуре после добавления. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, в реакционную систему для гашения добавляли водный раствор хлорида аммония, затем для экстракции добавляли ЭА. Фазы ЭА собирали, высушивали над безводным сульфатом(2) Synthesis of Compound 3: Anhydrous THF (50 ml) was added to Compound 2 (5 g), cooled to -78°C, then n-BuLi (10.08 ml, 1.2 eq.) was slowly added dropwise. stirred at low temperature for 1 hour after addition. INT-1 (1.6 g, 1.2 eq) in THF was then added dropwise and the reaction proceeded for 1 h at post-addition temperature. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, aqueous ammonium chloride was added to the reaction system for quenching, followed by EA for extraction. EA phases were collected, dried over anhydrous sulfate

- 28 045833 натрия, фильтровали, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 680 мг соединения 3 (выход 16%).- 28 045833 sodium, filtered, evaporated and purified by column chromatography to obtain 680 mg of compound 3 (yield 16%).

(3) Синтез соединения 4: соединение 3 (680 мг, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (8 мл), затем добавляли R-трет-бутилсульфинамид (814,6 мг, 2 экв.), а затем -тетраэтилтитанат (1,56 г, 2 экв.) и проводили реакцию при 60°С в течение 2 часов. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, реакционный раствор вылили в воду, твердые вещества осаждали, фильтровали, фильтрат собирали, экстрагировали водой и ЭА, фазу ЭА собирали, высушивали над безводным сульфатом натрия, выпаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 900 мг соединения 4 (выход 87%).(3) Synthesis of compound 4: compound 3 (680 mg, 1.0 eq.) was dissolved in anhydrous THF (8 ml), then R-tert-butylsulfinamide (814.6 mg, 2 eq.) was added, followed by -tetraethyl titanate (1.56 g, 2 eq.) and reacted at 60°C for 2 hours. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, the reaction solution was poured into water, the solids precipitated, filtered, the filtrate was collected, extracted with water and EA, the EA phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated and purified by column chromatography to give 900 mg compound 4 (yield 87%).

(4) Синтез соединения 5: соединение 4 (900 мг, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (10 мл), охлаждали до 50°С, порциями добавляли боргидрид натрия (224 мг, 2 экв.), а затем температуру постепенно повышали до комнатной в течение 2 часов. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, в реакционную систему добавляли воду, затем для экстракции добавляли ЭА (30 мл Х3), собирали фазу ЭА, добавляли безводный сульфат натрия для высушивания, выпаривали и очищали колоночной хроматографией для получения 115 мг соединения 5 (выход 12,7%).(4) Synthesis of compound 5: compound 4 (900 mg, 1.0 eq.) was dissolved in THF (10 ml), cooled to 50°C, sodium borohydride (224 mg, 2 eq.) was added in portions, and then the temperature gradually raised to room temperature over 2 hours. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, water was added to the reaction system, then EA (30 mL X3) was added for extraction, the EA phase was collected, anhydrous sodium sulfate was added to dry, evaporated and purified by column chromatography to obtain 115 mg of compound 5 (yield 12.7%).

(5) Синтез соединения 6: гидрохлорид диоксана (2 мл) добавляли к соединению 5 (115 мг, 1,0 экв.), и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, растворитель удаляли. Для корректировки показателя рН до 7-8 добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем для экстракции многократно добавляли дихлорметан и метанол. Органические фазы собирали, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали для получения 80 мг соединения 6 (выход 95%).(5) Synthesis of compound 6: Dioxane hydrochloride (2 ml) was added to compound 5 (115 mg, 1.0 eq.), and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, the solvent was removed. To adjust the pH to 7-8, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, then dichloromethane and methanol were repeatedly added for extraction. The organic phases were collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to obtain 80 mg of compound 6 (95% yield).

(6) Синтез соединения 7: к соединению 6 (80 мг, 1,0 экв.) добавляли безводный этанол (10 мл), а затем - INT-2 (84 мг, 1,1 экв.) и TEA (0,17 мл, 3,0 экв.), соответственно. После замены азотом реакцию проводили в течение 18 ч при 60°С. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, этанол испаряли. Затем в реакционную систему для экстракции добавляли воду и ЭА (10 мл Х3). Фазы этилацетата объединяли, высушивали путем добавления безводного сульфата натрия, фильтровали, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 120 мг соединения 7 (выход 88%).(6) Synthesis of compound 7: Anhydrous ethanol (10 ml) was added to compound 6 (80 mg, 1.0 eq.), followed by INT-2 (84 mg, 1.1 eq.) and TEA (0.17 ml, 3.0 eq.), respectively. After replacement with nitrogen, the reaction was carried out for 18 h at 60°C. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, the ethanol was evaporated. Then water and EA (10 ml X3) were added to the reaction system for extraction. The ethyl acetate phases were combined, dried by adding anhydrous sodium sulfate, filtered, evaporated and purified by column chromatography to give 120 mg of compound 7 (88% yield).

(4) Синтез соединения 8: абсолютный этанол (1,2 мл) и 1,4-диоксан (0,4 мл) добавляли к соединению 4 (120 мг, 1,0 экв.), затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (63,9 мг, 2,0 экв.) и карбонат калия (127,5 мг, 2,0 экв.) и заменяли газообразным азотом, реакция протекала при 80°С в течение 16 ч. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, продукт фильтровали, выпаривали и очищали колоночной хроматографией непосредственно для получения 100 мг соединения 8 (выход 76%).(4) Synthesis of compound 8: absolute ethanol (1.2 ml) and 1,4-dioxane (0.4 ml) were added to compound 4 (120 mg, 1.0 eq.), then hydroxylamine hydrochloride (63.9 mg, 2.0 eq.) and potassium carbonate (127.5 mg, 2.0 eq.) and replaced with nitrogen gas, the reaction proceeded at 80°C for 16 hours. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, the product was filtered , evaporated and purified by column chromatography directly to obtain 100 mg of compound 8 (76% yield).

Синтез.Synthesis.

Пример 12: ледяную уксусную кислоту (1 мл) и 1,2-дихлорэтан (1 мл) добавляли к соединению 8 (100 мг, 1,0 экв.), затем добавляли 2,2-диметоксипропан (112 мг, 4 экв.) и заменяли газообразным азотом, реакция протекала при 80°С в течение 1 часа. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, растворитель выпаривали, затем в систему добавляли водный раствор бикарбоната натрия, рН доводили до 7~8, а затем для экстракции добавляли ЭА (20 мл Х3). Фазы ЭА объединяли, для высушивания добавляли безводный сульфат натрия, фильтровали, выпаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии для получения 40 мг продукта примера 14 (выход 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 6,13 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,87 (t, J = 18,2 Гц, 3H), 1,67 - 1,58 (m, 6H), 1,53 (s, 3H).Example 12: Glacial acetic acid (1 ml) and 1,2-dichloroethane (1 ml) were added to compound 8 (100 mg, 1.0 eq.), then 2,2-dimethoxypropane (112 mg, 4 eq.) was added and replaced with nitrogen gas, the reaction proceeded at 80°C for 1 hour. When TLC monitoring showed that the reaction was complete, the solvent was evaporated, then aqueous sodium bicarbonate was added to the system, the pH was adjusted to 7~8, and then EA (20 ml X3) was added for extraction. The EA phases were combined, anhydrous sodium sulfate was added to drying, filtered, evaporated and purified by column chromatography to give 40 mg of the product of Example 14 (36% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5, 49 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.87 (t, J = 18.2 Hz, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 6H), 1.53 (s , 3H).

Пример 13.Example 13.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

2 3 42 3 4

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: соединение 1 (3 г, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (10 мл), затем добавляли R-трет-бутилсульфинамид (4,17 г, 2,0 экв.), а затем -тетраэтилтитанат (7,86 г, 2,0 экв.) и прово дили реакцию при 60°С в течение 2 часов. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, реакционный раствор выливали в воду, осаждали твердые вещества, фильтровали, фильтрат собрали и экстрагировали водой и ЭА (150 мг Х3). Фазы ЭА собирали, высушивали над безводным сульфатом натрия, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 3,8 г соединения 2 (выход 97%).(1) Synthesis of compound 2: compound 1 (3 g, 1.0 eq.) was dissolved in anhydrous THF (10 ml), then R-tert-butylsulfinamide (4.17 g, 2.0 eq.) was added, and then -tetraethyltitanate (7.86 g, 2.0 eq.) and reacted at 60°C for 2 hours. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, the reaction solution was poured into water, the solids precipitated, filtered, and the filtrate was collected and extracted with water and EA (150 mg X3). The EA phases were collected, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated and purified by column chromatography to give 3.8 g of compound 2 (97% yield).

- 29 045833 (2) Синтез соединения 3: соединение 2 (3,8 г, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (40 мл), охлаждали до 50°С, порциями добавляли боргидрид натрия (1,04 г, 2,0 экв.), а затем температуру постепенно повышали до комнатной для протекания реакции в течение 2 часов. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, в реакционную систему добавляли воду, затем для экстракции добавляли ЭА (100 мл Х3). Фазу ЭА собирали, для высушивания добавляли безводный сульфат натрия, фильтровали, выпаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии для получения 1,2 г соединения 3 (выход 31%).- 29 045833 (2) Synthesis of compound 3: compound 2 (3.8 g, 1.0 eq.) was dissolved in THF (40 ml), cooled to 50°C, sodium borohydride (1.04 g, 2.0 eq.) was added in portions 0 eq.), and then the temperature was gradually raised to room temperature to allow the reaction to proceed for 2 hours. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, water was added to the reaction system, then EA (100 mL X3) was added for extraction. The EA phase was collected, anhydrous sodium sulfate was added to drying, filtered, evaporated and purified by column chromatography to give 1.2 g of compound 3 (31% yield).

(3) Синтез соединения 4: гидрохлорид диоксана добавляли к соединению 3 (1,2 г, 1,0 экв.) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, растворитель удаляли. Для корректировки показателя рН до 7-8 добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем для экстракции многократно добавляли дихлорметан и метанол. Органические фазы собирали, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали для получения 700 мг соединения 4 (выход 93%).(3) Synthesis of compound 4: Dioxane hydrochloride was added to compound 3 (1.2 g, 1.0 eq.) and reacted at room temperature for 2 hours. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, the solvent was removed. To adjust the pH to 7-8, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, then dichloromethane and methanol were repeatedly added for extraction. The organic phases were collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to obtain 700 mg of compound 4 (93% yield).

(4) Синтез соединения 5: К соединению 4 (700 мг, 1,0 экв.) добавляли 10 мл безводного этанола, затем INT-1 (783 мг, 1,1 экв.) и TEA (1,2 мл, 3,0 экв.), соответственно. После замены азотом реакцию проводили в течение 18 часов при 60°С. Мониторинг с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) показывал, что реакция завершилась. Затем этанол выпаривали. Затем в реакционную систему для экстракции добавляли воду и ЭА (50 мл Х3). Фазы ЭА объединяли, высушивали путем добавления безводного сульфата натрия, фильтровали, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 900 мг соединения 5 (выход 71%).(4) Synthesis of compound 5: To compound 4 (700 mg, 1.0 eq.) was added 10 ml of anhydrous ethanol, followed by INT-1 (783 mg, 1.1 eq.) and TEA (1.2 ml, 3. 0 eq.), respectively. After replacing with nitrogen, the reaction was carried out for 18 hours at 60°C. Monitoring using thin layer chromatography (TLC) showed that the reaction was complete. Then the ethanol was evaporated. Then water and EA (50 ml X3) were added to the reaction system for extraction. The EA phases were combined, dried by adding anhydrous sodium sulfate, filtered, evaporated and purified by column chromatography to give 900 mg of compound 5 (71% yield).

(4) Синтез соединения 6: абсолютный этанол (8 мл) и 1,4-диоксан (4 мл) добавляли к соединению 5 (900 мг, 1,0 экв.), затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (394,6 мг, 2,0 экв.) и карбонат калия (783,6 мг, 2,0 экв.) и заменяли газообразным азотом, реакция протекала при 80°С в течение 16 часов. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, продукт фильтровали, выпаривали и очищали колоночной хроматографией непосредственно для получения 730 мг соединения 6 (выход 74%).(4) Synthesis of compound 6: absolute ethanol (8 ml) and 1,4-dioxane (4 ml) were added to compound 5 (900 mg, 1.0 eq.), then hydroxylamine hydrochloride (394.6 mg, 2.0 eq) was added 0 eq.) and potassium carbonate (783.6 mg, 2.0 eq.) and replaced with nitrogen gas, the reaction proceeded at 80°C for 16 hours. When TLC monitoring indicated that the reaction was complete, the product was filtered, evaporated and purified by column chromatography directly to obtain 730 mg of compound 6 (74% yield).

Синтез.Synthesis.

Пример 13: ледяную уксусную кислоту (7 мл) и 1,2-дихлорэтан (7 мл) добавляли к соединению 8 (700 мг, 1,0 экв.), затем добавляли 2,2-диметоксипропан (832 мг, 4,0 экв.) и заменяли газообразным азотом, реакция протекала при 80°С в течение 1 часа. Когда мониторинг ТСХ показывал, что реакция завершилась, растворитель выпаривали, затем в систему добавляли водный раствор бикарбоната натрия, рН доводили до 7~8, а затем для экстракции добавляли ЭА (30 мл Х3). Фазы ЭА объединяли, добавляли безводный сульфат натрия для высушивания, фильтровали, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с получением 42 мг продукта (выход 5%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,23 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 8,3, 4,9 Гц, 2H), 6,17 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,60 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 5,49 5,37 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,0 Гц, 6H), 1,51 (s, 3H).Example 13: Glacial acetic acid (7 ml) and 1,2-dichloroethane (7 ml) were added to compound 8 (700 mg, 1.0 eq), then 2,2-dimethoxypropane (832 mg, 4.0 eq) was added .) and replaced with nitrogen gas, the reaction proceeded at 80°C for 1 hour. When TLC monitoring showed that the reaction was complete, the solvent was evaporated, then aqueous sodium bicarbonate was added to the system, the pH was adjusted to 7~8, and then EA (30 ml X3) was added for extraction. The EA phases were combined, anhydrous sodium sulfate was added to dry, filtered, evaporated and purified by column chromatography to obtain 42 mg of product (5% yield). ^1H NMR (400 MHz, _CDCl3 ) δ 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 4, 9 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.49 5.37 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.51 (s, 3H).

Пример 14.Example 14.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: 10 г соединения 1 и MsCl (7,1 г, 1,3 экв.) растворяли с помощью толуольного растворителя в круглодонной колбе объемом 250 мл, затем добавляли триэтиламин (7,3 г, 1,5 экв.) в качестве основания и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 4 часов. Мониторинг с помощью ТСХ показывал, что реакция завершилась. Органическую фазу экстрагировали, высушивали, выпаривали и очищали колоночной хроматографией с применением петролейный эфир:этилацетат (10:1) для получения 13,1 г бледно-желтой жидкости соединения 2.(1) Synthesis of compound 2: 10 g of compound 1 and MsCl (7.1 g, 1.3 eq) were dissolved with toluene solvent in a 250 ml round bottom flask, then triethylamine (7.3 g, 1.5 eq) was added .) as a base and reacted at room temperature for 4 hours. Monitoring by TLC indicated that the reaction was complete. The organic phase was extracted, dried, evaporated and purified by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (10:1) to obtain 13.1 g of a pale yellow liquid of compound 2.

(2) Синтез соединения 3: соединение 2 (13 г) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл, добавляли ДМФА (60 мл) в качестве растворителя, а затем - NaN₃ (5,9 г, 2,0 экв.), реакцию проводили при 50°С в течение 3,5 часа, а завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Выполняли экстракцию с применением воды и этилацетата, органическую фазу высушивали и выпаривали. Очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (10: 1) для получения 10,2 г соединения 3.(2) Synthesis of Compound 3: Compound 2 (13 g) was placed in a 100 ml round bottom flask, DMF (60 ml) was added as a solvent, followed by NaN ₃ (5.9 g, 2.0 eq.), reaction was carried out at 50°C for 3.5 hours, and the completion of the reaction was monitored by TLC. Extraction was carried out using water and ethyl acetate, the organic phase was dried and evaporated. Purify by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (10:1) to obtain 10.2 g of compound 3.

(3) Синтез соединения 4: соединение 3 (10,2 г) помещали в круглодонную колбу на 250 мл. Этанол(3) Synthesis of Compound 4: Compound 3 (10.2 g) was placed in a 250 ml round bottom flask. Ethanol

- 30 045833 (102 мл) и воду (34 мл) (3: 1) добавляли в качестве смешанного растворителя, затем добавляли Zn (3,7 г,- 30 045833 (102 ml) and water (34 ml) (3:1) was added as a mixed solvent, then Zn (3.7 g,

1,3 экв.) и NH₄Cl (5,85 г, 2,5 экв.), кипятили с обратным холодильником до 80°С в течение 6 часов, и осуществляли контроль реакции до ее завершения. Органическую фазу фильтровали, экстрагировали с помощью этилацетата, высушивали и выпаривали. Очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (10: 1) для получения 7,3 г соединения 4.1.3 eq.) and NH ₄ Cl (5.85 g, 2.5 eq.), reflux to 80°C for 6 hours, and monitor the reaction until completion. The organic phase was filtered, extracted with ethyl acetate, dried and evaporated. Purify by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (10:1) to obtain 7.3 g of compound 4.

(4) Синтез соединения 5: соединение 4 (1,5 г) помещали в круглодонную колбу на 100 мл, затем добавляли соединение а (1,56 г, 1,2 экв.), триэтиламин (3 мл, 3 экв.) и этанол (50 мл) в качестве растворителя, кипятили с обратным холодильником, осуществляли мониторинг реакции и ее завершение примерно через 2 часа. Небольшое количество этанола выпаривали, для экстракции добавляли воду и этилацетат. Далее очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (3:1) для получения 2,1 г соединения 5.(4) Synthesis of compound 5: compound 4 (1.5 g) was placed in a 100 ml round bottom flask, then compound a (1.56 g, 1.2 eq), triethylamine (3 ml, 3 eq) and ethanol (50 ml) as solvent, refluxed, and the reaction was monitored and completed after about 2 hours. A small amount of ethanol was evaporated, and water and ethyl acetate were added for extraction. Purify further by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (3:1) to obtain 2.1 g of compound 5.

(5) Синтез соединения 6: соединение 5 (1,0 г) помещали в круглодонную колбу на 100 мл, затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,12 г, 5,6 экв.) и безводный карбонат калия (2,2 г, 5,6 экв.), затем добавляли этанол (50 мл) в качестве растворителя и кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение ночи, и осуществляли мониторинг реакции и ее завершение. Небольшое количество этанола выпаривали, для экстракции добавляли воду и этилацетат. Далее очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (3:1) для получения 0,6 г соединения 6.(5) Synthesis of Compound 6: Compound 5 (1.0 g) was placed in a 100 mL round bottom flask, then hydroxylamine hydrochloride (1.12 g, 5.6 eq) and anhydrous potassium carbonate (2.2 g, 5 eq) were added .6 eq.), then ethanol (50 ml) was added as a solvent and refluxed at 80° C. overnight, and the reaction was monitored for completion. A small amount of ethanol was evaporated, and water and ethyl acetate were added for extraction. Purify further by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (3:1) to obtain 0.6 g of compound 6.

Синтез.Synthesis.

Пример 14: соединение 6 (0,2 г) взвешивали в круглодонной колбе на 50 мл, затем добавляли 2,2диметоксипропан (0,22 г, 4 экв.), 1,2-дихлорэтан (4 мл) и уксусную кислоту (4 мл) в виде смешанного растворителя, кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 2 часов, и осуществляли мониторинг реакции и ее завершение. Для нейтрализации уксусной кислоты в реакционную систему добавляли небольшое количество воды и насыщенный бикарбонат натрия, затем экстрагировали с помощью дихлорметана. Далее очищали колоночной хроматографией с применением смеси дихлорметан : метанол (30: 1) для получения 66 мг конечного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 8,59 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 8,55 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,52 (brs, 1H), 7,40 (t, J = 8,7 Гц, 1H), 6,51 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,65-5,59 (m, 1H),1,59 (d, J = 7,2 Гц, 3H),1,48 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).Example 14: Compound 6 (0.2 g) was weighed into a 50 ml round bottom flask, then 2,2dimethoxypropane (0.22 g, 4 eq), 1,2-dichloroethane (4 ml) and acetic acid (4 ml) were added ) as a mixed solvent, refluxed at 80°C for 2 hours, and the reaction was monitored for completion. To neutralize the acetic acid, a small amount of water and saturated sodium bicarbonate were added to the reaction system, then extracted with dichloromethane. It was further purified by column chromatography using dichloromethane:methanol (30:1) to obtain 66 mg of final compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H) , 7.52 (brs, 1H), 7.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.65-5.59 ( m, 1H),1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H),1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).

Пример 15.Example 15.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

уксусная Пример 15vinegar Example 15

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: в круглодонную колбу на 100 мл добавляли ДМФА (20 мл) в качестве реакционного растворителя, затем температуру снижали до 0°С, медленно добавляли NaH (1,71 г, 2,5 экв., 42,9 ммоль) и снижали температуру в течение примерно 30 мин после добавления. Порциями добавляли 2-хлор-5-фторникотиновую кислоту (3 г, 17,1 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры для протекания реакции в течение 4 ч, затем температуру повышали до 75°С и в течение ночи получали соединение 2, которое использовали на следующим этапе без дополнительной очистки.(1) Synthesis of Compound 2: Add DMF (20 mL) as reaction solvent to a 100 mL round bottom flask, then lower the temperature to 0°C, slowly add NaH (1.71 g, 2.5 eq., 42.9 mmol) and lowered the temperature within approximately 30 min after addition. 2-Chloro-5-fluoronicotinic acid (3 g, 17.1 mmol) was added in portions, then the reaction mixture was warmed to room temperature to react for 4 hours, then the temperature was raised to 75°C to give compound 2 overnight. which was used in the next step without further purification.

(2) Синтез соединения 3: воспользовавшись соединением 2 в качестве основы, по каплям добавляли йодэтан (4,01 г, 1,5 экв., 25,7 ммоль), а затем через полчаса реакцию останавливали. Сначала выпариванием удаляли большое количество ДМФА, а затем экстрагировали с помощью этилацетата, высушивали над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (20: 1) для получения 1,3 г соединения 3.(2) Synthesis of Compound 3: Using Compound 2 as a base, iodoethane (4.01 g, 1.5 eq, 25.7 mmol) was added dropwise, and then the reaction was stopped after half an hour. First, a large amount of DMF was removed by evaporation and then extracted with ethyl acetate and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated and purified by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (20:1) to obtain 1.3 g of compound 3.

(3) Синтез соединения 4: соединение 3 (1,3 г, 4,87 ммоль) помещали в колбу на 100 мл с тремя горловинами, в атмосфере азота добавляли дихлорметан (DCM) (20 мл) в качестве растворителя, затем температуру понижали до -78°С. После стабилизации по каплям добавляли DIBAL-H (3,4 мл, 1,05 экв., 5,11 ммоль) и поддерживали температуру на уровне -78°С в течение примерно 1 часа. Мониторинг реакции осуществляли до ее завершения. Для гашения реакции с получением нерастворимого твердого вещества добавляли воду и метанол, затем добавляли небольшое количество раствора NaOH, и твердое вещество исчезало. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM, высушивали над Na2SO4. Растворитель выпаривали и очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (20: 1) для получения 0,63 г соединения 4.(3) Synthesis of Compound 4: Compound 3 (1.3 g, 4.87 mmol) was placed in a 100 ml three-neck flask, dichloromethane (DCM) (20 ml) was added as a solvent under nitrogen atmosphere, then the temperature was lowered to -78°C. Once stabilized, DIBAL-H (3.4 mL, 1.05 eq, 5.11 mmol) was added dropwise and the temperature was maintained at -78°C for approximately 1 hour. The reaction was monitored until completion. Water and methanol were added to quench the reaction to produce an insoluble solid, then a small amount of NaOH solution was added and the solid disappeared. The reaction mixture was extracted with DCM and dried over Na2SO4. The solvent was evaporated and purified by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (20:1) to obtain 0.63 g of compound 4.

(4) Синтез соединения 5: соединение 4 (0,63 г, 2,8 ммоль) помещали в круглодонную колбу на 100 мл, в качестве растворителя добавляли этилацетат (10 мл), затем добавляли 2-иодоксибензойную кислоту (IBX) (1,88 г, 2,4 экв., 6,72 ммоль) и проводили реакцию при 80°С. Реакция завершилась при-(4) Synthesis of Compound 5: Compound 4 (0.63 g, 2.8 mmol) was placed in a 100 ml round bottom flask, ethyl acetate (10 ml) was added as a solvent, then 2-iodoxybenzoic acid (IBX) (1, 88 g, 2.4 eq., 6.72 mmol) and reacted at 80°C. The reaction was completed when

- 31 045833 мерно через 2 часа. Затем реакционную смесь фильтровали с отсасыванием через воронку с песчаным стержнем и промывали этилацетатом. Фильтрат собирали и концентрировали выпариванием с получением- 31 045833 approximately in 2 hours. The reaction mixture was then filtered with suction through a sand funnel and washed with ethyl acetate. The filtrate was collected and concentrated by evaporation to give

0,35 г соединения 5. Молекулярная масса на пике масс-спектра, показанного массой жидкости, была на 18 больше, чем у соединения, что означало связывание одной воды и не влияло на следующую реакцию.0.35 g of compound 5. The molecular weight at the peak of the mass spectrum shown by the mass of the liquid was 18 greater than that of the compound, which meant binding of water alone and did not affect the following reaction.

(5) Синтез соединения 6: соединение 5 (0,35 г, 1,57 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 100 мл, затем взвешивали в круглодонной колбе (R)-трет-бугилсульфинамид (0,29 г, 1,5 экв., 2,35 ммоль) и карбонат цезия (0,36 г, 0,7 экв., 1,1 ммоль) , добавляли в качестве реакционного растворителя дихлорметан (10 мл) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение примерно 2 часов. Реакция завершалась примерно через 2 часа, для экстракции добавляли дихлорметан и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (10:1) для получения 0,6 г соединения 6.(5) Synthesis of Compound 6: Compound 5 (0.35 g, 1.57 mmol) was added to a 100 mL round bottom flask, then weighed into the round bottom flask (R)-tert-bugylsulfinamide (0.29 g, 1.5 eq. ., 2.35 mmol) and cesium carbonate (0.36 g, 0.7 eq., 1.1 mmol), dichloromethane (10 ml) was added as a reaction solvent, and the reaction was carried out at room temperature for about 2 hours. The reaction was completed after approximately 2 hours, dichloromethane was added for extraction and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated and purified by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (10:1) to obtain 0.6 g of compound 6.

(6) Синтез соединения 7: соединение 6 (0,6 г, 1,84 ммоль) помещали в колбу на 100 мл с тремя горловинами, в качестве реакционного растворителя добавляли безводный ТГФ (10 мл) и температуру снижали до -20°С под защитой азота. После того, как устанавливалась постоянная температура, медленно по каплям добавляли метилбромид магния (2,2 мл, 1,2 экв., 2,21 ммоль) в тетрагидрофуране, а затем повышали температуру для протекания реакции. После протекания реакции в течение ночи оставалось большое количество исходного материала, и затем добавляли метилбромид магния в растворе тетрагидрофурана (2,2 мл). После того, как температура возвращалась к комнатной температуре, осуществляли мониторинг реакции и ее завершение. Для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Затем выполняли экстракцию с помощью этилацетата, высушивали над Na2SO4. Растворитель выпаривали и очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (1,5:1) для получения 0,2 г соединения 7.(6) Synthesis of Compound 7: Compound 6 (0.6 g, 1.84 mmol) was placed in a 100 mL three-neck flask, anhydrous THF (10 mL) was added as the reaction solvent, and the temperature was reduced to -20 °C under nitrogen protection. Once the temperature was constant, magnesium methyl bromide (2.2 mL, 1.2 eq, 2.21 mmol) in tetrahydrofuran was slowly added dropwise and then the temperature was increased to allow the reaction to proceed. After allowing the reaction to proceed overnight, a large amount of starting material remained, and then magnesium methyl bromide in tetrahydrofuran solution (2.2 ml) was added. Once the temperature returned to room temperature, the reaction was monitored for completion. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to quench the reaction. Then extraction was performed with ethyl acetate and dried over Na2SO4. The solvent was evaporated and purified by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (1.5:1) to obtain 0.2 g of compound 7.

(7) Синтез соединения 8: соединение 7 (0,2 г, 0,3 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 50 мл, добавляли HCl/1,4-диоксан (3 мл) и метанол (3 мл). Реакцию завершали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа, для нейтрализации реакции добавляли раствор NaHCO₃, а затем для экстракции добавляли этилацетат и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали для получения 0,1 г соединения 8.(7) Synthesis of Compound 8: Compound 7 (0.2 g, 0.3 mmol) was added to a 50 mL round bottom flask, HCl/1,4-dioxane (3 mL) and methanol (3 mL) were added. The reaction was completed at room temperature for about 1 hour, NaHCO ₃ solution was added to neutralize the reaction, and then ethyl acetate was added for extraction and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated to obtain 0.1 g of compound 8.

(8) Синтез соединения 9: соединение 8 (0,1 г, 0,42 ммоль) помещали в круглодонную колбу на 50 мл, затем добавляли 5-хлор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил (90 мг, 1,2 экв, 0,51 ммоль), триэтиламин (0,13 г, 3 экв.) и этанол (10 мл) в качестве растворителя, кипятили с обратным холодильником и осуществляли мониторинг реакции и ее завершение примерно через 2 часа. Небольшое количество этанола выпаривали, для экстракции добавляли воду и этилацетат. Далее очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (3: 1) для получения 55 мг соединения 9.(8) Synthesis of Compound 9: Compound 8 (0.1 g, 0.42 mmol) was placed in a 50 mL round bottom flask, then 5-chloro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile (90 mg) was added , 1.2 equiv, 0.51 mmol), triethylamine (0.13 g, 3 equiv) and ethanol (10 ml) as solvent, reflux and monitor the reaction for completion after approximately 2 hours. A small amount of ethanol was evaporated, and water and ethyl acetate were added for extraction. Next, purify by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (3:1) to obtain 55 mg of compound 9.

(9) Синтез соединения 10: соединение 9 (55 мг, 0,15 ммоль) помещали в круглодонную колбу на 50 мл, затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (56 мг, 5,6 экв.) и безводный карбонат калия (113 мг, 5,6 экв.), затем добавляли этанол (5 мл) в качестве растворителя, кипятили с обратным холодильником при 80°С, и осуществляли мониторинг реакции и ее завершение. Небольшое количество этанола выпаривали, для экстракции добавляли воду и этилацетат. Далее очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (3:1) для получения 41 мг соединения 10.(9) Synthesis of Compound 10: Compound 9 (55 mg, 0.15 mmol) was placed in a 50 mL round bottom flask, then hydroxylamine hydrochloride (56 mg, 5.6 eq.) and anhydrous potassium carbonate (113 mg, 5.6 eq.) were added. 6 eq.), then ethanol (5 ml) was added as a solvent, refluxed at 80°C, and the reaction was monitored and completed. A small amount of ethanol was evaporated, and water and ethyl acetate were added for extraction. Next, purify by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (3:1) to obtain 41 mg of compound 10.

(10) Синтез.(10) Synthesis.

Пример 15: соединение 10 (41 мг, 0,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу на 50 мл, затем добавляли 2,2-диметоксипропан (61,95 мг, 6 экв, 0,6 ммоль), 1,2-дихлорэтан (2 мл) и уксусную кислоту (2 мл) в виде смешанного растворителя, кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 2 часов и осуществляли мониторинг реакции и ее завершение. Для нейтрализации уксусной кислоты в реакционную систему добавляли небольшое количество воды и насыщенный бикарбонат натрия, затем экстрагировали с помощью дихлорметана. Далее очищали колоночной хроматографией с применением смеси дихлорметан : метанол (30:1) для получения 15 мг конечного соединения.Example 15: Compound 10 (41 mg, 0.1 mmol) was placed in a 50 mL round bottom flask, then 2,2-dimethoxypropane (61.95 mg, 6 eq, 0.6 mmol), 1,2-dichloroethane ( 2 ml) and acetic acid (2 ml) as a mixed solvent, refluxed at 80°C for 2 hours and monitored the reaction and its completion. To neutralize the acetic acid, a small amount of water and saturated sodium bicarbonate were added to the reaction system, then extracted with dichloromethane. It was further purified by column chromatography using dichloromethane:methanol (30:1) to obtain 15 mg of the final compound.

Пример 16.Example 16.

Маршрут синтезирования:Synthesis route:

Этапы реакции.Reaction stages.

(1) Синтез соединения 2: соединение 1 (5 г, 32,5 ммоль) добавляли в колбу на 250 мл с тремя горловинами. В качестве реакционного растворителя добавляли смесь ацетонитрила и воды (1:1) (100 мл). Температуру понижали до -78°С под защитой азота. В процессе охлаждения при -50°С реакционная сис(1) Synthesis of Compound 2: Compound 1 (5 g, 32.5 mmol) was added to a 250 ml three-neck flask. A mixture of acetonitrile and water (1:1) (100 ml) was added as the reaction solvent. The temperature was lowered to -78°C under nitrogen protection. During cooling at -50°C, the reaction system

- 32 045833 тема смерзалась до монолитного состояния. Затем медленно по каплям добавляли диэтилбромфторметилфосфонат (17,3 г, 2 экв., 65 ммоль). После добавления температуру повышали до комнатной и перемешивали в течение примерно 4 ч. После осуществления мониторинга и завершения реакции, для экстракции добавляли этилацетат и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (19: 1) для получения 5,6 г соединения 2, которое не имело пика поглощения в масс-спектре.- 32 045833 the topic froze to a monolithic state. Diethyl bromofluoromethylphosphonate (17.3 g, 2 eq., 65 mmol) was then added slowly dropwise. After addition, the temperature was raised to room temperature and stirred for approximately 4 hours. After monitoring and completion of the reaction, ethyl acetate was added for extraction and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated and purified by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (19:1) to obtain 5.6 g of compound 2, which had no absorption peak in the mass spectrum.

(2) Синтез соединения 3: соединение 2 (3,04 г, 14,9 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 100 мл, затем добавляли (R)-трет-бутилсульфинамид (3,62 г, 2 экв., 29,8 ммоль) и тетраэтилтитанат (8,5 г, 2,5 экв., 37,3 ммоль). В качестве реакционного растворителя использовали безводный ТГФ (20 мл), а реакцию проводили при температуре 80°С в течение около 4 часов. После осуществления мониторинга и завершения реакции, после добавления воды, фильтрования через целит, промывки с последующим экстрагированием с помощью этилацетата и высушивания над Na₂SO₄, в реакционной системе образовывалось большое количество твердого вещества. Растворитель выпаривали и очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (4:1) для получения 4,827 г соединения 3.(2) Synthesis of Compound 3: Compound 2 (3.04 g, 14.9 mmol) was added to a 100 ml round bottom flask, then (R)-tert-butylsulfinamide (3.62 g, 2 eq, 29.8 mmol) and tetraethyl titanate (8.5 g, 2.5 eq., 37.3 mmol). Anhydrous THF (20 ml) was used as the reaction solvent, and the reaction was carried out at 80°C for about 4 hours. After monitoring and completion of the reaction, after adding water, filtering through celite, washing followed by extraction with ethyl acetate and drying over Na ₂ SO ₄ , a large amount of solid was formed in the reaction system. The solvent was evaporated and purified by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (4:1) to obtain 4.827 g of compound 3.

(3) Синтез соединения 4: соединение 3 (4,827 г, 15,7 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 100 мл, в качестве растворителя использовали безводный метанол (10 мл), и медленно добавляли на ледяной бане боргидрид натрия (1,487 г, 2,5 экв., 39,3 ммоль). После добавления температуру повышали и перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции для экстракции медленно добавляли воду и этилацетат, высушивали над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (1,5:1) для получения 1,82 г соединения 4.(3) Synthesis of Compound 4: Compound 3 (4.827 g, 15.7 mmol) was added to a 100 mL round bottom flask, anhydrous methanol (10 mL) was used as the solvent, and sodium borohydride (1.487 g, 2 .5 eq., 39.3 mmol). After addition, the temperature was raised and stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, water and ethyl acetate were slowly added for extraction and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated and purified by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (1.5:1) to obtain 1.82 g of compound 4.

(4) Синтез соединения 5: соединение 4 (1,82 г, 0,3 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 100 мл, а затем добавляли HCl/1,4-диоксан (5 мл) и метанол (5 мл). Реакцию завершали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа, для нейтрализации реакции добавляли раствор NaHCO₃, а затем для экстракции добавляли этилацетат и высушивали над Na2SO4. Растворитель выпаривали для получения 1,4 г соединения 6.(4) Synthesis of Compound 5: Compound 4 (1.82 g, 0.3 mmol) was added to a 100 mL round bottom flask, and then HCl/1,4-dioxane (5 mL) and methanol (5 mL) were added. The reaction was completed at room temperature for about 1 hour, NaHCO ₃ solution was added to neutralize the reaction, and then ethyl acetate was added for extraction and dried over Na2SO4. The solvent was evaporated to obtain 1.4 g of compound 6.

(5) Синтез соединения 6: соединение 5 (0,5 г, 2,44 ммоль) помещали в круглодонную колбу на 50 мл, затем добавляли 5-хлор-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил (0,52 г, 1,2 экв, 2,93 ммоль), триэтиламин (0,65 мл, 2 экв.) и этанол (10 мл) в качестве растворителя, кипятили с обратным холодильником и осуществляли мониторинг реакции и ее завершение примерно через 2 ч. Небольшое количество этанола выпаривали, для экстракции добавляли воду и этилацетат. Далее очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир : этилацетат (3:1) для получения 0,53 г соединения 6.(5) Synthesis of Compound 6: Compound 5 (0.5 g, 2.44 mmol) was placed in a 50 mL round bottom flask, then 5-chloro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile (0. 52 g, 1.2 equiv, 2.93 mmol), triethylamine (0.65 ml, 2 equiv) and ethanol (10 ml) as solvent, reflux and monitor the reaction for completion after approximately 2 hours A small amount of ethanol was evaporated, and water and ethyl acetate were added for extraction. Purify further by column chromatography using petroleum ether:ethyl acetate (3:1) to obtain 0.53 g of compound 6.

(6) Синтез соединения 7: соединение 6 (0,53 г, 1,53 ммоль) помещали в круглодонную колбу на 50 мл, затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,59 г, 5,6 экв.) и безводный карбонат калия (1,18 г, 5,6 экв.), затем добавляли этанол (10 мл) в качестве растворителя, кипятили с обратным холодильником при 80°С, и осуществляли мониторинг реакции и ее завершение. Небольшое количество этанола выпаривали, для экстракции добавляли воду и этилацетат. Далее очищали колоночной хроматографией с применением смеси дихлорметан : метанол (30:1) для получения 420 мг соединения 7.(6) Synthesis of Compound 7: Compound 6 (0.53 g, 1.53 mmol) was placed in a 50 mL round bottom flask, then hydroxylamine hydrochloride (0.59 g, 5.6 eq) and anhydrous potassium carbonate (1) were added .18 g, 5.6 eq.), then ethanol (10 ml) was added as solvent, refluxed at 80° C., and the reaction was monitored for completion. A small amount of ethanol was evaporated, and water and ethyl acetate were added for extraction. Next, purify by column chromatography using dichloromethane:methanol (30:1) to obtain 420 mg of compound 7.

Синтез.Synthesis.

Пример 16: соединение 7 (420 мг, 1,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу на 50 мл, затем добавляли 2,2-диметоксипропан (0,46 г, 4 экв, 4,44 ммоль), 1,2-дихлорэтан (3 мл) и уксусную кислоту (3 мл) в виде смешанного растворителя, кипятили с обратным холодильником при 80°С и осуществляли мониторинг реакции и ее завершение. Для нейтрализации уксусной кислоты в реакционную систему добавляли небольшое количество воды и насыщенный бикарбонат натрия, затем экстрагировали с помощью дихлорметана. Далее очищали колоночной хроматографией с применением смеси дихлорметан:метанол (30:1) для получения 26 мг конечного соединения.Example 16: Compound 7 (420 mg, 1.1 mmol) was placed in a 50 mL round bottom flask, then 2,2-dimethoxypropane (0.46 g, 4 eq, 4.44 mmol), 1,2-dichloroethane ( 3 ml) and acetic acid (3 ml) as a mixed solvent, refluxed at 80°C and the reaction was monitored for completion. To neutralize the acetic acid, a small amount of water and saturated sodium bicarbonate were added to the reaction system, then extracted with dichloromethane. It was further purified by column chromatography using dichloromethane:methanol (30:1) to obtain 26 mg of final compound.

Примеры 1-16 сведены в табл. 1-1 ниже.Examples 1-16 are summarized in table. 1-1 below.

- 33 045833- 33 045833

Таблица 1-1Table 1-1

Последовательный номер Serial number Структурная формула Structural formula Данные, характеризующие соединения (MS/H ЯМР) Compound characterization data (MS/H NMR) Пример 1 Example 1 Cl f ί^^Ν'^Ν\) II ^H Αν ΗΝ 1 ¹ ΥCl f ί^ ^Ν ' ^Ν \) II ^H Αν ΗΝ 1 ¹ Υ Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,25-8,12 (m, 2H), 7,05 (dd,/=9,1, 8,2 Гц, 1H), 6,80 (dd, J = 9,1, 4,0 Гц, 1H), 6,08 (t, J = 30,1 Гц, 4H), 3,91 (s, 2H), 1,58 (t, J = 5,8 Гц, 8H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.25-8.12 (m, 2H), 7.05 (dd,/=9.1, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 30.1 Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 1.58 (t, J = 5.8 Hz, 8H). Пример 2 Example 2 Y^N'^N\\ LA ^H Ln ^HNy Пример 2 yVY ^N ' ^N \\ LA ^H Ln ^HN y Example 2 yV Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,97 (ddd, J = 10,8, 9,2, 5,3 Гц, 1H), 6,75 (td, J = 9,4, 3,7 Гц, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,06 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 5,79-5,59 (m, 2H), 4,03 (d, J= 1,8 Гц, 2H), 1,72-1,64 (m, 5H), 1,60 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 10.8, 9.2, 5.3 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.79-5.59 (m, 2H), 4.03 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 5H), 1.60 (s , 3H). Пример 3 Example 3 ^{F N} ^x ^^O^CF₃ n/ Пример 3 θ \ ^FN ^x ^^O^CF ₃ n/ Example 3 θ \ Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,29-8,10 (m, 2H), 7,03 (dd, J= 8,6, 2,9 Гц, 1H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 9,0, 4,2 Гц, 1H), 6,08 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,51 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,534,29 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.29-8.10 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.00-6.92 ( m, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.534.29 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H ), 1.47 (s, 3H). Пример 4 Example 4 . YⁿA ^{f N} ^^x Xn O' ³ ΗΝ 1 aV° Пример 4. Y ⁿ A ^{f N} ^^x Xn O' ³ ΗΝ 1 aV° Example 4 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,17 (d,/=7,6 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 6,98 (dd, / = 8,8, 3,3 Гц, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 1H), 6,86 (dd, / = 8,8, 4,4 Гц, 1H), 6,17 (d, /= 6,4 Гц, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,86 (d,/= 5,4 Гц, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,54 (d, /= 6,9 Гц, 3H), 1,44 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.17 (d, / = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.98 (dd, / = 8.8, 3.3 Hz , 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.86 (dd, / = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.17 (d, / = 6.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.86 (d, /= 5.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (d, /= 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H).

- 34 045833- 34 045833

Пример 5 Example 5 7%¾ \-0 Пример 5 /X 7%¾ \-0 Example 5/X Ή ЯМР (400 МГц, CDCh)5 8,21 (d, 7=7,6 Гц, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 7,09 - 6,99 (m, 2Н), 6,92 (m, 1Н), 6,16 (d, J = Ίβ Гц, 1Н), 5,94 (s, 1H), 5,55 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 5,38 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3H). Массспектрометрия (MS): 373 (M + H +). Ή NMR (400 MHz, CDCh)5 8.21 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.16 (d, J = Ίβ Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.38 (m , 1H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.50 (s, 3H). Mass Spectrometry (MS): 373 (M+H+). Пример 6 Example 6 CD₃ Пример 6CD ₃ Example 6 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,27 (d, 7=5,6 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 5,87 (d, 7= 6,0 Гц, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 1,62 (m, 6H), 1,44 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.27 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.88 (m, 1H ), 5.87 (d, 7= 6.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.44 (s , 3H). Пример 7 Example 7 Cl 1 Д° Пример 7 Cl 1 D° Example 7 Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 8,14 (dd, 7 = 7,7, 1,9 Гц, 2H), 7,07 (dt, 7=7,9, 3,9 Гц, 1H), 7,01 (dd, 7= 7,4, 2,6 Гц, 1H), 6,33 - 6,21 (m, 2H), 5,58 (d, 7= 5,7 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,62 - 1,55 (m, 6H).Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.14 (dd, 7 = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.07 (dt, 7 = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, 7= 7.4, 2.6 Hz, 1H), 6.33 - 6.21 (m, 2H), 5.58 (d, 7= 5.7 Hz, 1H), 3 .98 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 6H). Пример 8 Example 8 ^^с| <т Пример 8 \^ ^s| <t Example 8\ Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 9,54 (s, 1H), 8,63 (d, 7 =7,5 Гц, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,13 (dd, 7= 8,9, 7,9 Гц, 1H), 6,71 (d, 7= 7,5 Гц, 1H), 6,61 (q, 7= 6,8 Гц, 1H), 3,71 (dd, 7= 27,5, 10,7 Гц, 2H), 1,86 (d, 7=6,9 Гц, 3H), 1,58 (d, 7= 4,4 Гц, 6H).Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 9.54 (s, 1H), 8.63 (d, 7 =7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7, 13 (dd, 7= 8.9, 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, 7= 7.5 Hz, 1H), 6.61 (q, 7= 6.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, 7= 27.5, 10.7 Hz, 2H), 1.86 (d, 7= 6.9 Hz, 3H), 1.58 (d, 7= 4.4 Hz, 6H ). Пример 9 Example 9 \^о Пример 9 ' \^o Example 9' Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,43 (d, 7=7,5 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,07 (dd, 7= 8,8, 8,0 Гц, 1H), 6,59 (q, 7= 6,9 Гц, 1H), 6,49 (d, 7= 7,5 Гц, 1H), 5,61 (s, 1H), 1,81 (d, 7 = 6,9 Гц, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.43 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.07 (dd, 7= 8.8, 8.0 Hz, 1H), 6.59 (q, 7= 6.9 Hz, 1H), 6.49 (d, 7= 7.5 Hz, 1H), 5 .61 (s, 1H), 1.81 (d, 7 = 6.9 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).

- 35 045833- 35 045833

Пример 10 Example 10 1 οχ Пример 10 ' 1 οχ Example 10' Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 8,19 (d, 7=7,8 Гц, 2H), 6,92 (m, J = 13,3, 8,8, 3,7 Гц, 3H), 6,09 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,56 (d, J= 6,7 Гц, 6H).Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.19 (d, 7=7.8 Hz, 2H), 6.92 (m, J = 13.3, 8.8, 3.7 Hz, 3H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H ), 1.62 (s, 3H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 6H). Пример 11 Example 11 хАА 1 Οχ^- Пример 11xAA 1 Οχ ^- Example 11 Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃)5 7,91 (d, 7=7,4 Гц, 1H), 7,02 - 6,82 (m, 3H), 5,84 (d, 7=7,3 Гц, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,24 5,13 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (t, 7= 6,7 Гц, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,53 (d, 7= 6,7 Гц, 6H).Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ )5 7.91 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.82 (m, 3H), 5.84 (d, 7=7.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.24 5.13 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (t, 7= 6.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (d, 7= 6.7 Hz, 6H). Пример 12 Example 12 F ЬАу Пример 12 F bау Example 12 Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃)6 8,21 (d, 7=7,6 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,50 (d, 7= 7,0 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 6,13 (d, 7= 7,6 Гц, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,87 (t, 7= 18,2 Гц, 3H), 1,67 - 1,58 (m, 6H), 1,53 (s, 3H).Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ )6 8.21 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (d, 7= 7.0 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 6.13 (d, 7= 7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5, 49 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.87 (t, 7= 18.2 Hz, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 6H), 1.53 (s , 3H). Пример 13 Example 13 F 'оД~ Пример 13 F 'oD~ Example 13 Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 8,23 (d, 7=7,6 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,85 (dd, 7= 8,3, 4,9 Гц, 2H), 6,17 (d, 7= 7,6 Гц, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,60 (d, 7= 5,6 Гц, 1H), 5,49 - 5,37 (m, 1H), 1,60 (d, 7 = 7,0 Гц, 6H), 1,51 (s, 3H).Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.23 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.85 (dd, 7= 8.3, 4.9 Hz, 2H), 6.17 (d, 7= 7.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.60 (d, 7= 5.6 Hz, 1H), 5.49 - 5.37 (m, 1H), 1.60 (d, 7 = 7.0 Hz, 6H), 1.51 (s, 3H). Пример 14 Example 14 ci ΑνΑ О ^н Xn HN 1 V⁰ Пример 14 /\ci ΑνΑ O ⁿ Xn HN 1 V ⁰ Example 14 /\ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 8,59(d, 7 = 6,0 Гц, 1H), 8,55(d, 7 = 7,6 Гц, 1H), 7,97(s,lH), 7,52(brs, 1H), 7,40(t, 7 = 8,7 Гц, 1H), 6,51(d, 7 = 7,6 Гц, 1H), 5,655,59(m, lH),l,59(d, 7 = 7,2 Гц, 3H),l,48(s,3H), l,39(s,3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.59(d, 7 = 6.0 Hz, 1H), 8.55(d, 7 = 7.6 Hz, 1H), 7.97(s,lH) , 7.52(brs, 1H), 7.40(t, 7 = 8.7 Hz, 1H), 6.51(d, 7 = 7.6 Hz, 1H), 5.655.59(m, lH) ,l,59(d, 7 = 7.2 Hz, 3H),l,48(s,3H), l,39(s,3H). Пример 15 Example 15 nA 0 Ay Пример 15 nA 0 Ay Example 15 [M + H]⁺ 454,1[M+H] ^+454.1 Пример 16 Example 16 χύΑτ 1 oA~ F F ^x Пример 16χύΑτ 1 oA~ FF ^x Example 16 [M + H]⁺ 421,1[M+H] ^+421.1

- 36 045833- 36 045833

Между тем, со ссылкой на приведенные выше примеры, были синтезированы примеры 17-83, как подробно описано в табл. 1-2.Meanwhile, with reference to the above examples, Examples 17 to 83 were synthesized as detailed in Table. 1-2.

Таблица 1-2Table 1-2

Пример Example Структурная формула соединения Structural formula connections Данные, характеризующие соединения (MS/Η ЯМР) Compound characterization data (MS/Η NMR) 17 17 u, - у» CF₃ 0^-u, - y» CF ₃ 0^- Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,30 - 8,16 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,12 (dd, J= 8,8, 3,1 Гц, 1H), 7,00 (ddd, J = 9,0, 7,5, 3,1 Гц, 1H), 6,12 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,38 (m„ 2H), 1,60 (m, 3H), 1,57 (m, 6H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.30 - 8.16 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (dd, J= 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 9.0, 7.5, 3.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s , 1H), 5.38 (m„2H), 1.60 (m, 3H), 1.57 (m, 6H). 18 18 ΙΑ, A I -- CF₃ O^\~ΙΑ, AI -- CF ₃ O^\~ 'H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,28 - 8,11 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,12 (dd, J= 8,8, 3,0 Гц, 1H), 7,06 - 6,96 (m, 1H), 6,13 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 1,69 1,53 (m, 9H). 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.28 - 8.11 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.12 (dd, J= 8.8, 3.0 Hz, 1H ), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 5 .37 (s, 1H), 1.69 1.53 (m, 9H). 19 19 I f^^NA HN ДI f^ ^N A HN D Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,18 (dd, J = 7,6, 1,1 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 7,8, 3,0 Гц, 1H), 6,86 (dd, J = 8,9, 4,4 Гц, 1H), 6,12 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,66 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 3,90 (d, J = 2,8 Гц, 3H), 1,64 (m, 2H), 1,55 (m, 6H), 1,41 (m, 2H), 1,00 (t, 7=7,4 Гц, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.18 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H) , 6.91 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 6 ,9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1, 64 (m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.41 (m, 2H), 1.00 (t, 7=7.4 Hz, 3H).

- 37 045833- 37 045833

20 20 z-O R LL. ΖΙξ z-O R LL. ΖΙξ Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,27 (d, J= 5,6 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 6,91 6,85 (m, 1H), 5,85 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,36 (p, J = 6,8 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,62 (m, 6H), 1,44 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.27 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.91 6.85 (m, 1H), 5.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.36 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.62 (m, 6H), 1.44 (s, 3H). 21 21 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,18 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,85 (dd, J= 8,8, 3,2 Гц, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8,3,2 Гц, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,11 (d, Д=7,6Гц, 1H), 5,61 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (d, J= 6,8 Гц, 3H), 1,57 (s, 3H) Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz , 1H), 6.79 (dd, J = 8.8,3.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.11 (d, D=7.6Hz, 1H), 5, 61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6 .8 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H) 22 22 χά·⁰^χά ⁰ ^ Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,87 (dd, J= 8,8, 3,2 Гц, 1H), 6,78 (dd, J= 8,8, 3,2 Гц, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,14 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,80 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,2 Гц, 6H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.17 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz , 1H), 6.78 (dd, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5 .80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.68 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 6H). 23 23 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,21 (d, J = Ίβ Гц, 1Н), 8,16 (s, 1H), 7,53 (dd, J= 8,8, 5,2 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 9,2, 3,2 Гц, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,28 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 6,12 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,39 - 5,28 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,8 Гц, 3H), 1,43 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.21 (d, J = Ίβ Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H ), 7.13 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H). 24 24 A ' Л? 4° X A 'L? 4° X 'H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,23 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,54 (dd, J= 8,8, 5,2 Гц, 1H), 7,10 (dd, J =9,2, 3,2 Гц, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,21 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 5,71 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 5,34 (s, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,8 Гц, 4H), 1,43 (s, 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J =9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.43(s)

- 38 045833- 38 045833

3Η). 3Η). 25 25 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,19 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,32 (dd, J= 8,8, 5,2 Гц, 2H), 7,04 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 6,14 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,57 (d, J= 4,4 Гц, 1H), 4,99 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,2 Гц, 3H),1,41 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz , 2H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.57 (d , J= 4.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s , 3H). 26 26 ΗΝ ι ΗΝ ι ДЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,18 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 6,22 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 5,83 (d, J = 5,6 Гц, 2H), 5,47 (s, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,56 (d, J= 6,8 Гц, 3H), 1,42 (s, 3H). DNMR (400 MHz, CDCh) δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H). 27 27 V=^€5,V= ^€ 5, ЛЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,21 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,23 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 5,86 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,01 4,90 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Гц, 3H), 1,39 (s, 3H). LENR (400 MHz, CDCh) δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.71 ( m, 1H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.01 4 .90 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H). 28 28 ζ-Ο // V— 4_=χ —/ ο οζ-Ο // V— 4 _=χ —/ ο ο ЛЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,14 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 7,24 (dd, J = 8,1, 2,9 Гц, 1H), 6,13 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 5,72 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,17 - 5,04 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,9 Гц, 3H), 1,33 (s, 3H). LENR (400 MHz, CDCh) δ 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7 .24 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 5.62 (s, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6 .9 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H). 29 29 ο— Ο )— Αζ ъ \sJH Ά η Ο-ζ ο— Ο )— Αζ ъ \sJH Ά η Ο-ζ ДЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,15 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 6,87 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 6,83 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 3,0 Гц, 1H), 6,10 (d, J= 7,5 Гц, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,69 (t, J = 10,1 Гц, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,55 (d, Д=6,8Гц, 3H), 1,47 (s, 3H). DNMR (400 MHz, CDCh) δ 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3, 0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H) , 5.69 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (d, D=6.8Hz, 3H), 1.47 (s, 3H).

- 39 045833- 39 045833

- 40 045833- 40 045833

35 35 ίι ¹ Д°ίι ¹ D° ^ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,14 (dd, J = 7,7, 1,9 Гц, 2H), 7,07 (dt, J = 7,9, 3,9 Гц, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,49 (d, J = 45,3 Гц, 1H), 6,32 - 6,19 (m, 2H), 5,58 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,61 1,56 (m, 6H). ^NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.14 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.07 (dt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 7 .03 - 6.99 (m, 1H), 6.49 (d, J = 45.3 Hz, 1H), 6.32 - 6.19 (m, 2H), 5.58 (d, J = 5 .7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.61 1.56 (m, 6H). 36 36 Cl 1 Cl 1 'H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,18 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,03 (dd, J= 7,7, 3,0 Гц, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7, 3,1 Гц, 1H), 6,14 (t, J = 4,9 Гц, 2H), 5,76 (d, J= 6,4 Гц, 1H), 5,62 - 5,50 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,60 - 1,56 (m, 6H). 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 6.98 ( dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 5.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5, 62 - 5.50 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.60 - 1.56 (m, 6H). 37 37 ci CD₃ ci CD ₃ Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,15 (d, J= 7,5 Гц, 2H), 7,03 7,01 (m, 2H), 6,25 - 6,23 (m, 3H), 5,57 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,58 (d, J= 7,0 Гц, 6H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.15 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.03 7.01 (m, 2H), 6.25 - 6.23 (m, 3H), 5.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 6H). 38 38 ci CD₃ ci CD ₃ Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,16 (m, 2Η), 7,03 (s, 1Н), 7,01 7,00 (m, 1H), 6,19 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 6,08 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 5,62 - 5,51 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,60- 1,56 (m, 6H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.16 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.01 7.00 (m, 1H), 6.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.62 - 5.51 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.60 - 1.56 (m, 6H). 39 39 _α ХЛ₀ ^{H 1} zY° _α HL ₀ ^{H 1} zY° Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,19 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,07 (d, J = 9,3 Гц, 1H), 6,93 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 6,16 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,78 (d, J= 6,1 Гц, 1H), 5,29 5,20 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Гц, 3H), 1,45 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.78 (d, J = 6 ,1 Hz, 1H), 5.29 5.20 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H). 40 40 о Ц —о )..... Ъ 'Λ // ^ o-z o Ts —o )...... Ъ 'Λ // ^ o-z Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,20 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,06 (d, J = 9,3 Гц, 1H), 6,93 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 6,13 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,66 (d, J= 6,3 Гц, 1H), 5,28 5,18 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,54 (d, J= 6,9 Гц, 3H), 1,46 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.66 (d, J = 6 ,3 Hz, 1H), 5.28 5.18 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H). 41 41 1 '° \~ 1 '°\~ Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,19 (d, J= 7,7 Гц, 2H), 6,94 (m, 3H), 6,09 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,56 (d, J= 3,4 Гц, 6H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.19 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.94 (m, 3H), 6.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.56 (d , J= 3.4 Hz, 6H).

- 41 045833- 41 045833

- 42 045833- 42 045833

5,34 (s, 1H), 3,87 (t, J = 7,3 Гц, 3H), 1,95 (d, J = 12,4 Гц, 3H), 1,61 (dd, J = 11,8, 6,8 Гц, 3H). 5.34 (s, 1H), 3.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.95 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.61 (dd, J = 11 ,8, 6.8 Hz, 3H). 49 49 ¹ 0 X^N. Вос ¹ 0 X^N. Vos Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,17 (dd, J = 19,6, 6,8 Гц, 2H), 7,05 6,77 (m, ЗН), 6,15 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,62 (t, J= 9,1 Гц, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 - 3,17 (m, 4H), 2,13 - 1,62 (m, 4H), 1,48 (d, J= 17,8 Гц, 9H), 1,26 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.17 (dd, J = 19.6, 6.8 Hz, 2H), 7.05 6.77 (m, ZN), 6.15 (d, J = 6 ,6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.62 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.17 (m, 4H), 2.13 - 1.62 (m, 4H), 1.48 (d, J= 17.8 Hz, 9H), 1.26 (s, 3H) . 50 50 ЩЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,25 - 8,16 (m, 2H), 6,98 - 6,82 (m, 3H), 6,08 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,20 - 4,01 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Гц, 6H). NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.25 - 8.16 (m, 2H), 6.98 - 6.82 (m, 3H), 6.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1 .58 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 6H). 51 51 '° '° Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,26 - 8,13 (m, 2H), 6,98 - 6,81 (m, ЗН), 6,05 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,59 (dt, J = 12,1, 6,0 Гц, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,41 (d, J = 6,1 Гц, ЗН), 1,36 (d, J = 6,0 Гц, ЗН). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.26 - 8.13 (m, 2H), 6.98 - 6.81 (m, ZN), 6.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 5.87 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1, 62 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, ZN), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, ZN). 52 52 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,21 (d, J = 6,8 Гц, 2H), 7,22 (dd, J = 8,5, 5,8 Гц, 1H), 7,07 (dd, J = 10,0, 2,7 Гц, 1H), 6,94 (td, J= 8,3, 2,7 Гц, 1H), 6,06 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,28 (d, J= 19,7 Гц, 2H), 2,88 - 2,66 (m, 2H), 1,59 (d, J = 7,5 Гц, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,6 Гц, ЗН). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.07 (dd , J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.62 (s, 1H), 5.28 (d, J= 19.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.66 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, ZN). 53 53 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,22 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,88 (dd, J= 6,0, 3,6 Гц, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,35 (ddd, J = 20,2, 9,5, 2,5 Гц, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 1,71 (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,22 (d, J = 31,4 Гц,6Н). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.88 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz , 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.35 (ddd, J = 20.2, 9.5, 2.5 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 1.71 (d, J = 6.6 Hz, ZH), 1.22 (d, J = 31.4 Hz, 6H). 54 54 w.CQ Uk ^H А™ Th ^N' A—w.CQ Uk ^H А™ Th ^N ' A— Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,24 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,88 (dd, J= 6,0, 3,6 Гц, 1H), 7,59 (dd, J = 6,4, 3,3 Гц, 2H), 7,35 (ddd, J = 23,9, 9,5, 2,5 Гц, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,60 (d, J= 4,1 Гц, 1H), 5,16 (s, 1H), 1,72 (d, J = 6,9 Гц, ЗН), 1,22 (d, J = Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.88 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz , 1H), 7.59 (dd, J = 6.4, 3.3 Hz, 2H), 7.35 (ddd, J = 23.9, 9.5, 2.5 Hz, 2H), 6, 24 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.60 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 1.72 (d, J = 6 .9 Hz, ZN), 1.22 (d, J =

- 43 045833- 43 045833

32,7 Гц, 6Н).____________________ Ή ЯМР (400 МГц, СН₃С1) δ: 8,20 (d, J = Ίβ Гц, 1Η), 8,16 (s,lH), 6,94 (t,J = 10,7 Гц, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,14 (d, J = Гц, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,61 (d,J= 5,9 Гц, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,86 (s,3H), 3,75 (s, 3H), 3,393,31 (m, 2H), 2,08 (d, J= 12,6 Гц, 1H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Гц, 3H).32.7 Hz, 6H).____________________ Ή NMR (400 MHz, CH ₃ C1) δ: 8.20 (d, J = Ίβ Hz, 1H), 8.16 (s,lH), 6.94 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.14 (d, J = Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.61 (d, J = 5 .9 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.393.31 (m, 2H ), 2.08 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.54 (d, J = 6, 8 Hz, 3H).

Ή ЯМР (400 МГц, СН₃С1) δ: 8,21 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,17 (s,lH), 6,93 (t,J = 9,3 Гц, 2H), 6,85 (d, J = 3,4 Гц, 1H), 6,12 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,20- 4,10 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,39-3,27 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,91 (d, J = 11,5 Гц, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Гц, 3H), 1,33-1,28 (m, 3H), _______________Ή NMR (400 MHz, CH ₃ C1) δ: 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s,lH), 6.93 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1, 58 (s, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.28 (m, 3H), _______________

Ή ЯМР (400 МГц, СНзС1) δ: 8,21 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,15 (s,lH), 6,94 (d,J = 6,7 Гц, 3H), 6,15 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85- 3,81 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,22-2,18 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 2H), 1,54 (d, J = 6,8 Гц, 2H), 1,41 (d, J = 9,2 Гц, _ [M + H]⁺ 414,2Ή NMR (400 MHz, СН3С1) δ: 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s,lH), 6.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 6.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.84 (s, 3H) , 2.22-2.18 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 9.2 Hz, _ [M + H] ⁺ 414.2

[M + H]⁺ 405,1[M+H] ^+405.1

- 44 045833- 44 045833

60 60 Ул 0-0 у— cJ¹ IZ ъ Ά // ^ ο-ζUl 0-0 y— cJ ¹ IZ ъ Ά // ^ ο-ζ [Μ + Η]⁺ 440,1[Μ + Η] ⁺ 440.1 61 61 'ДД_г 'DD _g [Μ + Η]⁺ 414,2[Μ + Η] ⁺ 414.2 62 62 дуд dud [Μ + Η]⁺ 406,2[Μ + Η] ⁺ 406.2 63 63 ύΆ-^Ч ΗΝ^ '° \~ ύΆ-^Ч ΗΝ^ '° \~ [Μ + Η]⁺ 412,2[Μ + Η] ⁺ 412.2 64 64 Кн /Ν^ 0\ Kn /Ν^ 0\ [Μ + Η]⁺ 426,2[Μ + Η] ⁺ 426.2 65 65 хдд xdd [Μ + Η]⁺ 371,2[Μ + Η] ⁺ 371.2 66 66 νΠΧΡ θλ⁷ νΠΧΡ θλ ⁷ [Μ + Η]⁺ 415,2[Μ + Η] ⁺ 415.2 67 67 χύ·°:1 χύ·°:1 [Μ + Η]⁺ 355,1[Μ + Η] ⁺ 355.1 68 68 тУЛД оД TULD OD [Μ + Η]⁺ 371,1[Μ + Η] ⁺ 371.1

- 45 045833- 45 045833

69 69 x / z—< 7¹ * \ °x/z—< 7 ¹ * \ ° [Μ + Н]⁺ 399,2[Μ + H] ⁺ 399.2 70 70 [Μ + Н]⁺ 405,1/407,1[Μ + H] ⁺ 405.1/407.1 71 71 [Μ + Н]⁺ 386,1[Μ + H] ⁺ 386.1 72 72 [Μ + Н]⁺ 407,2[Μ + H] ⁺ 407.2 73 73 'θ^~ 'θ^~ [Μ + Н]⁺ 439,1[Μ + H] ⁺ 439.1 74 74 [Μ + Н]⁺ 399,2[Μ + H] ⁺ 399.2 75 75 OEZ ' ъ OEZ ' ъ [Μ + Н]⁺ 400,2[Μ + N] ⁺ 400.2 76 76 i Γ^ΝΛ VvV< ?тi Γ ^Ν Λ VvV< ?т [Μ + Н]⁺ 429,2[Μ + H] ⁺ 429.2 77 77 у. С гЦ / И JU о u. S gc / i JU o [Μ + Н]⁺ 443,2[Μ + H] ⁺ 443.2

- 46 045833- 46 045833

78 78 I ^{F Ν} Λ? оЛдI ^{F Ν} Λ? OLD [Μ + Η]⁺ 386,2[Μ + Η] ⁺ 386.2 79 79 I Α^ΝΑ LA Anh Ύ ΝΗ Ν 1 ° \~ 0I Α ^Ν Α LA Anh Ύ ΝΗ Ν 1 ° \~ 0 [Μ + Η]⁺ 411,1[Μ + Η] ⁺ 411.1 80 80 I Α^ΝΑ Άϊ Ν А 11 ^Η >ΝΗ \ 0 ^Ν 1 οI Α ^Ν Α Άϊ Ν A 11 ^Η >ΝΗ \ 0 ^Ν 1 ο [Μ + Η]⁺ 411,1[Μ + Η] ⁺ 411.1 81 81 ΙΖ У— \ ο ъ Ά // Ο-ζ ΙΖ У— \ο ъ Ά // Ο-ζ [Μ + Η]⁺ 385,2[Μ + Η] ⁺ 385.2 82 82 LA_kl^ X ν Ν Ν ΗΝ ι нLA _kl ^ X ν Ν Ν ΗΝ ι n [Μ + Η]⁺ 386,2[Μ + Η] ⁺ 386.2 83 83 ι LA >ΝΗ Υ ΝΗ Ν Γ У ОАД ι LA >ΝΗ Υ ΝΗ Ν Γ At OAD [Μ + Η]⁺ 397,2[Μ + Η] ⁺ 397.2

Пример 84. Пример 25 и их энантиомеры.Example 84. Example 25 and their enantiomers.

Маршрут синтеза промежуточных хиральных аминных соединений:Route for the synthesis of chiral amine intermediates:

Синтез примера 84 относится к синтезу хирального аминного промежуточного соединения 4 в примере 12.Synthesis of Example 84 relates to the synthesis of chiral amine intermediate 4 in Example 12.

В качестве исходных материалов для получения имина использовали р-фторацетофенон и (R)-третбутилсульфинамид, который восстанавливали с помощью боргидрида натрия, а затем получали диастереомерную пару: соединение 3 и соединение 3'. Эти два соединения разделяли с помощью колоночнойThe starting materials for the preparation of the imine were p-fluoroacetophenone and (R)-tert-butylsulfinamide, which was reduced with sodium borohydride, and then a diastereomeric pair was obtained: compound 3 and compound 3'. These two compounds were separated using a column

- 47 045833 хроматографии, а затем удаляли трет-бутилсульфинильную группу для получения двух промежуточных хиральных аминных соединений с R- и S-конфигурацией. Два промежуточных хиральных аминных соединения вводили в реакцию отдельно для получения соединения примера 84, т.е. соединений R- (т.е.- 47 045833 chromatography, and then removing the tert-butylsulfinyl group to obtain two chiral amine intermediates with R- and S-configuration. The two chiral amine intermediates were reacted separately to give Example 84, i.e. R- compounds (i.e.

пример 25) и S-конфигурации. Эти два промежуточных хиральных аминных соединения смешивали для получения соединения примера 84, которое представляло собой рацемат.example 25) and S-configuration. These two chiral amine intermediates were mixed to give Example 84, which was a racemate.

Пример 85. Разрешение примера 48.Example 85. Resolution of Example 48.

(R/R) (R/S)(R/R) (R/S)

Два соединения разделяли путем получения жидкой фазы при следующих условиях разделения.The two compounds were separated by obtaining a liquid phase under the following separation conditions.

Приборы: Waters2525 & Waters2767; Колонка: Innoval ODS-2 (30 х 100 мм, 5 мкм); Расход: 15,0 мл/мин, длина волны обнаружения: 254 нм; Растворитель: Метанол, концентрация образца составляла 12 мг/мл; Объем впрыска: 0,5 мл, длительность задержки: 24 секунды; Пороговое значение: 20 000, график: 2,00, Мобильная фаза.Devices: Waters2525 &Waters2767; Column: Innoval ODS-2 (30 x 100 mm, 5 µm); Flow: 15.0 ml/min, detection wavelength: 254 nm; Solvent: Methanol, sample concentration was 12 mg/ml; Injection volume: 0.5 ml, delay duration: 24 seconds; Threshold: 20,000, graph: 2.00, Mobile phase.

А: вода (содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты), В; метанол.A: water (containing 0.1% trifluoroacetic acid), B; methanol

Программа градиента:_______________________________________________________Gradient program:_______________________________________________________________

t (мин) t (min) Фаза А Phase A Фаза В Phase B 0 0 41 41 59 59 22 22 41 41 59 59 25 25 10 10 90 90 27 27 10 10 90 90 28 28 41 41 59 59 30 thirty 41 41 59 59

Тестовый пример 1. Ингибирующая активность соединений по настоящему изобретению против ROS1, NTRK и ALK и их устойчивых к лекарственным средствам киназ.Test Example 1: Inhibitory activity of the compounds of the present invention against ROS1, NTRK and ALK and their drug-resistant kinases.

Ингибирование активности протеинкиназы соединениями осуществляли на экспериментальной платформе Radio-tagged HotSpot kinase разработанной в компании Reaction Biology Corporation. Приготовили свежий реакционный раствор (20 ммоль/л HEPES рН 7,5; 10 ммоль/л MgCl₂, 1 ммоль/л EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 ммоль/л Na₃VO4, 2 ммоль/л DTT, 1% ДМСО) содержащий соответствующие субстраты, затем в вышеупомянутый раствор добавляли кофактор и тестируемую киназу и аккуратно перемешивали. Для добавления раствора тестируемого соединения в ДМСО в каждую лунку применяли систему пипетирования Echo550 (в холостую контрольную группу добавляли соответствующий объем ДМСО), затем для запуска реакции добавляли 33Р-АТР (с конечной удельной активностью 0,01 мкКи/мкл). Реакционный раствор инкубировали при комнатной температуре в течение 120 мин. Инкубированный реакционный раствор переносили на бумагу для ионообменной хроматографии Р81 (Whatman # 3698-915), элюировали 0,75% раствором фосфорной кислоты и определяли количество радиоактивного фосфорилированного субстрата, оставшегося на бумаге для хроматографии.Inhibition of protein kinase activity by compounds was carried out on the experimental Radio-tagged HotSpot kinase platform developed at Reaction Biology Corporation. Prepare a fresh reaction solution (20 mmol/L HEPES pH 7.5; 10 mmol/L MgCl ₂ , 1 mmol/L EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mmol/L Na ₃ VO4, 2 mmol/L DTT, 1% DMSO) containing the appropriate substrates, then the cofactor and test kinase were added to the above solution and mixed gently. An Echo550 pipetting system was used to add a solution of test compound in DMSO to each well (an appropriate volume of DMSO was added to the blank control), then 33P-ATP (with a final specific activity of 0.01 μCi/μL) was added to initiate the reaction. The reaction solution was incubated at room temperature for 120 min. The incubated reaction solution was transferred to P81 ion exchange chromatography paper (Whatman #3698-915), eluted with 0.75% phosphoric acid, and the amount of radioactive phosphorylated substrate remaining on the chromatography paper was determined.

В табл. 2 приведен показатель IC₅₀ ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению против ROS1, NTRK и ALK и их устойчивых к лекарственным средствам киназ, где а<0,5 нмоль/л, 0,5 нмоль/л<В<5,0 нмоль/л, 5,0 нмоль/л<С<50 нмоль/л, 50 нмоль/л<D<500 нмоль/л, Е>500 нмоль/л.In table 2 shows the IC ₅₀ indicator of the inhibitory activity of the compounds of the present invention against ROS1, NTRK and ALK and their drug-resistant kinases, where a<0.5 nmol/L, 0.5 nmol/L<B<5.0 nmol/L , 5.0 nmol/l<C<50 nmol/l, 50 nmol/l<D<500 nmol/l, E>500 nmol/l.

- 48 045833- 48 045833

Таблица 2table 2

Прим ер Example ROS1 (1С₅₀/ нмол ь/л)ROS1 (1C ₅₀ / nmol l/l) ROS1 (G2032 R) (1С₅₀/н моль/л )ROS1 (G2032 R) (1C ₅₀ /n mol/l) TRK А (1С₅о/ нмол ь/л)TRK A (1C ₅ o/ nmol l/l) TRKA (G677 С) (1С₅₀/н моль/л )TRKA (G677 C) (1C ₅₀ /n mol/l) TRKA (G595 R) (1С₅₀/н моль/л )TRKA (G595 R) (1C ₅₀ /n mol/l) TRK В (1С₅о/ нмол ь/л)TRK B (1C ₅ o/ nmol l/l) TRK С (1С₅о/ нмол ь/л)TRK C (1C ₅ o/ nmol l/l) ALK (1С₅₀/ нмол ь/л)ALK (1C ₅₀ / nmol l/l) ALK (G1202 R) (1С₅₀/н моль/л )ALK (G1202 R) (1C ₅₀ /n mol/l) 4 4 А A А A А A С WITH С WITH А A А A В IN С WITH 5 5 А A А A В IN С WITH С WITH А A А A В IN С WITH 9 9 А A А A D D В IN А A D D 10 10 А A А A А A В IN В IN А A А A С WITH В IN 14 14 В IN В IN В IN С WITH С WITH В IN В IN С WITH 23 23 В IN В IN В IN С WITH С WITH В IN В IN С WITH 24 24 Е E 25 25 D D 25 раце мат 25 race mate D D 26 26 В IN В IN В IN В IN С WITH 27 27 в V В IN в V в V С WITH 28 28 А A А A А A С WITH В IN А A А A С WITH В IN 41 41 D D 42 42 В IN В IN В IN В IN С WITH 43 43 D D 44 44 В IN 45 45 С WITH 46 46 С WITH 47 47 D D 48 48 D D 50 50 А A А A В IN В IN В IN А A А A С WITH В IN 51 51 А A А A В IN С WITH С WITH А A А A С WITH В IN 52 52 А A В IN В IN D D С WITH В IN А A D D С WITH 55 55 А A А A В IN В IN А A А A 54 54 А A А A В IN В IN В IN А A 57 57 А A А A В IN В IN В IN А A 65 65 А A А A В IN В IN В IN А A 66 66 А A А A В IN В IN в V А A 67 67 В IN С WITH С WITH С WITH в V В IN 68 68 А A А A А A А A А A А A 69 69 А A А A А A А A А A А A 71 71 В IN В IN В IN В IN В IN В IN Стау росп орин Stau rosp orin 0,246 0.246 13,0 13.0 2,И 2,I 5,3 5.3 0,473 0.473 0,106 0.106

Тест активности киназы показывает, что ряд соединений по настоящему изобретению обладает хорошей ингибирующей активностью против ROS1, NTRK и ALK и их резистентных к лекарственным средствам мутаций, при этом особенно улучшена ингибирующая активность против устойчивых к лекарственным средствам мутаций.The kinase activity test shows that a number of compounds of the present invention have good inhibitory activity against ROS1, NTRK and ALK and their drug-resistant mutations, with particularly improved inhibitory activity against drug-resistant mutations.

Соединения по настоящему изобретению обладают лучшей ингибирующей активностью противThe compounds of the present invention have better inhibitory activity against

- 49 045833 одного или более из ROS1, NTRK и ALK и их устойчивых к лекарственным средствам мутаций, чем у клинически доступных в настоящее время лекарственных средств.- 49 045833 one or more of ROS1, NTRK and ALK and their drug-resistant mutations than currently clinically available drugs.

Большинство соединений по настоящему обладают лучшей или эквивалентной активностью против одного или более из ROS1, NTRK и ALK и их устойчивых к лекарственным средствам мутаций, чем у клинически доступных в настоящее время лекарственных средств.Most of the compounds presently have better or equivalent activity against one or more of ROS1, NTRK and ALK and their drug-resistant mutations than currently available clinical drugs.

Соединения по настоящему изобретению имеют большой потенциал для применения при лечении заболеваний, опосредованных ROS1, NTRK, ALK и т.п.The compounds of the present invention have great potential for use in the treatment of diseases mediated by ROS1, NTRK, ALK and the like.

Тестовый пример 2. Подавление пролиферации клеток с помощью соединений.Test Case 2: Inhibition of Cell Proliferation by Compounds.

Эксперимент по подавлению пролиферации клеток соединениями проводили в компании Hefei Zhongkeprecedo Biomedical Technology Co., Ltd. Сконструированную клеточную линию Ba/F3, стабильно трансфицированную различными генами киназ, выделяли с помощью среды RPMI 1640 (Biological Industries, Израиль) + 10% фетальной телячьей сыворотки (Biological Industries, Израиль) + 1% двойных антител (раствор пенициллина-стрептомицина, Coring, США) и культивировали два поколения. Брали суспензию клеток в логарифмической фазе роста и инокулировали 2000 клеток на лунку в 96-луночный планшет белого цвета для культивирования клеточной культуры (Corning 3917, Нью-Йорк, США) с объемом 95 мкл на лунку. В планшет клеточной культуры, содержащий 95 мкл суспензии клеток, добавляли 5 мкл 20-кратного раствора тестируемого соединения в ДМСО. В холостую контрольную группу добавляли соответствующий объем ДМСО, хорошо перемешивали, и выдерживали при 5% СО₂ в инкубаторе с температурой 37°С в течение 72 ч. Для определения жизнеспособности клеток применяли анализ CellTiter-Glo.The experiment to suppress cell proliferation with compounds was carried out at Hefei Zhongkeprecedo Biomedical Technology Co., Ltd. The engineered Ba/F3 cell line, stably transfected with various kinase genes, was isolated using RPMI 1640 medium (Biological Industries, Israel) + 10% fetal calf serum (Biological Industries, Israel) + 1% double antibodies (penicillin-streptomycin solution, Coring, USA) and cultivated for two generations. A suspension of cells in logarithmic growth phase was taken and 2000 cells per well were inoculated into a 96-well white cell culture plate (Corning 3917, New York, USA) with a volume of 95 μl per well. To a cell culture plate containing 95 μl of cell suspension, 5 μl of a 20× solution of the test compound in DMSO was added. An appropriate volume of DMSO was added to the blank control group, mixed well, and maintained at 5% CO ₂ in a 37°C incubator for 72 hours. CellTiter-Glo assay was used to determine cell viability.

В табл. 3 приведен показатель IC₅₀ ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению против ROS1, NTRK и ALK или их резистентных к лекарственным средствам мутантных сконструированных клеточных линий Ba/F3.In table 3 shows the IC ₅₀ of the inhibitory activity of the compounds of the present invention against ROS1, NTRK and ALK or their drug-resistant mutant engineered Ba/F3 cell lines.

Таблица 3Table 3

Прим ер Example Ba/F3CD74ROS1 (ICso/hmo ль/л) Ba/F3CD74ROS1 (ICso/hmo l/l) Ba/F3-CD74ROS1G2032R (1Сзо/нмоль/л ) Ba/F3-CD74ROS1G2032R (1Cso/nmol/l) Ba/F3LMNANTRK1 (ICso/hmo ль/л) Ba/F3LMNANTRK1 (ICso/hmo l/l) Ba/F3-LMNANTRK1-G595R (1С5о/нмоль/л) Ba/F3-LMNANTRK1-G595R (1C5o/nmol/l) Ba/F3-TELALK- G1202R (1Сзо/нмоль/ л) Ba/F3-TELALK- G1202R (1Cso/nmol/l) 1 1 457,9 457.9 2 2 112,6 112.6 3 3 2,8 2.8 10,3 10.3 2,1 2.1 з,з z, z 6 6 6,0 6.0 43,7 43.7 2,0 2.0 2,8 2.8 9 9 26,2 26.2 154,8 154.8 100,5 100.5 890,1 890.1 10 10 2,8 2.8 7,9 7.9 1,3 1.3 2,2 2.2 87,5 87.5 13 13 5,2 5.2 45,9 45.9 5,1 5.1 12,5 12.5 15 15 4,9 4.9 34,8 34.8 3,8 3.8 8,6 8.6 17 17 2,8 2.8 23,5 23.5 2,3 2.3 5,1 5.1 19 19 139,8 139.8 20 20 43,6 43.6 29 29 386,6 386.6 30 thirty 2,2 2.2 16,3 16.3 5,8 5.8 7,0 7.0 31 31 54,4 54.4 3,5 3.5 32 32 52,1 52.1 45,8 45.8 161,2 161.2 33 33 15,7 15.7 120,5 120.5 25,9 25.9 386,5 386.5 44 44 6,9 6.9 59,2 59.2 14,2 14.2 13,9 13.9 53 53 8,4 8.4 81,1 81.1 18,2 18.2 30,1 30.1 55 55 6,6 6.6 47,9 47.9 26,7 26.7 25,4 25.4 57 57 4,5 4.5 38,9 38.9 26,2 26.2 45,3 45.3 71 71 32,2 32.2 185 185 76,9 76.9 109,7 109.7

Тест клеточной активности показывает, что ряд соединений по настоящему изобретению обладает хорошей ингибирующей активностью против ROS1, NTRK и ALK и их резистентных к лекарственнымCellular activity test shows that a number of compounds of the present invention have good inhibitory activity against ROS1, NTRK and ALK and their drug-resistant

- 50 045833 средствам мутантных сконструированных клеточных линий Ba/F3, при этом особенно улучшена ингибирующая активность против устойчивых к лекарствам мутаций. Соединения по настоящему изобретению обладают хорошей ингибирующей активностью против ROS1, NTRK и ALK и их резистентных к лекарственным средствам мутантных сконструированных клеточных линий Ba/F3, a большинство соединений по настоящему изобретению обладают превосходной активностью против ROS1, NTRK и ALK и их резистентных к лекарственным средствам мутантных сконструированных клеточных линий Ba/F3, при этом они имеют большой потенциал применения для лечения заболеваний, опосредованных ROS1, NTRK, ALK и т.п.- 50 045833 means of mutant engineered Ba/F3 cell lines, with particularly improved inhibitory activity against drug-resistant mutations. The compounds of the present invention have good inhibitory activity against ROS1, NTRK and ALK and their drug-resistant mutant engineered Ba/F3 cell lines, and most of the compounds of the present invention have excellent activity against ROS1, NTRK and ALK and their drug-resistant mutant engineered Ba/F3 cell lines, and they have great potential for use in the treatment of diseases mediated by ROS1, NTRK, ALK, etc.

Вся литература, упомянутая в настоящей заявке, включена в настоящий документ посредством ссылки, как если бы она была включена посредством индивидуальной ссылки. Кроме того, следует понимать, что после изучения вышеприведенного описания специалистами в данной области техники могут быть внесены многочисленные изменения и модификации, и такие эквиваленты также попадают в объем, определяемый прилагаемой формулой изобретения.All literature referred to in this application is incorporated herein by reference as if incorporated by individual reference. It is further understood that numerous changes and modifications may be made upon examination of the foregoing description by those skilled in the art, and such equivalents also come within the scope of the appended claims.

Claims (11)

1. Соединение, представленное формулой I, или его рацемат, или его энантиомер, или его диастереомер, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение:1. The compound represented by formula I, or a racemate thereof, or an enantiomer thereof, or a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof: в формуле I:in formula I: ^R1 R₂ ^R 1 R ₂ ЭЧ, * ' YEC, * 'Y А представляет собой т· ^Λ , где * обозначает R-конфигурацию, и X независимо выбран из группы, состоящей из NR6, О, CR1R2, S, S(O) и S(O)₂;A represents m· ^Λ , where * denotes the R-configuration, and X is independently selected from the group consisting of NR6, O, CR1R2, S, S(O) and S(O) ₂ ; В выбрано из группы, состоящей из фенила, 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома т z₈ ^Z9<x4_R ) азота, и ;B is selected from the group consisting of phenyl, a 6-membered heteroaryl containing ₁ ^or 2 nitrogen atoms, and _; где Н на любом атоме углерода В необязательно замещен следующими заместителями: галоген, гидрокси, аминогруппа, цианогруппа, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкиламино, С1-С6 алкокси, монозамещенный или полизамещенный С₁-С₆ алкил и монозамещенный или полизамещенный С₁-С₆ алкокси; заместители монозамещенного или полизамещенного С₁-С₆ алкила и монозамещенного или полизамещенного С₁-С₆ алкокси независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галогеналкила, С₁-С₆ алкокси и С₁-С₆ галогеналкокси;where H on any carbon atom B is optionally substituted with the following substituents: halogen, hydroxy, amino group, cyano group, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkylamino, C1-C6 alkoxy, monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkyl and monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkoxy; the substituents of monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkyl and monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkoxy are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino group, cyano group, hydroxyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl , C ₁ -C ₆ alkoxy and C ₁ -C ₆ haloalkoxy; Z8 и Z₉ каждый независимо выбран из CR11 или N;Z8 and Z ₉ are each independently selected from CR11 or N; R₇ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ алкиламино, монозамещенного или полизамещенного С₁-С₆ алкила и монозамещенного или полизамещенного С₁-С₆ алкокси; заместители монозамещенного или полизамещенного С₁-С₆ алкила, монозамещенного или полизамещенного С₁-С₆ алкокси независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галогеналкила, С₁-С₆ алкокси и С₁-С₆ галогеналкокси;R ₇ is each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxy, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₁ -C ₆ alkylamino, monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkyl and monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkoxy; the substituents of monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkyl, monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkoxy are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino group, cyano group, hydroxy, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl , C ₁ -C ₆ alkoxy and C ₁ -C ₆ haloalkoxy; R11 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, гидрокси, галогена, аминогруппы, цианогруппы, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галогеналкила, С₁-С₆ алкокси и С₁-С₆ галогеналкокси;R11 is each independently selected from the group consisting of H, hydroxy, halogen, amino group, cyano group, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy and C ₁ -C ₆ haloalkoxy; е представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;e represents 0, 1, 2, 3 or 4; С независимо представляет собой ’ где Y независимо выбран из группы, состоящей изC independently represents ’ where Y is independently selected from the group consisting of О, NRa и CR1R2;O, NRa and CR1R2; где R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкокси, монозамещенного или полизамещенного С₁-С₆ алкила, монозамещенного или полизамещенногоwhere R1 and R2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkyl, monosubstituted or polysubstituted - 51 045833- 51 045833 С1-С6 алкокси; заместители монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкила и монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкокси независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, ацила, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкокси,C1-C6 alkoxy; the substituents of monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkyl and monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkoxy are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino group, cyano group, hydroxyl, acyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, С1-С6 галогеналкокси, С1-С₆ алкила;C1-C6 haloalkoxy, C1-C ₆ alkyl; R3 и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, аминогруппы, гидрокси, С1-С₆ алкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 азота, монозамещенного или полизамещенного С1-С₆ алкила, монозамещенного или полизамещенного С1-С₆ алкокси, монозамещенного или полизамещенного арила и монозамещенного или полизамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 азота; заместители монозамещенного или полизамещенного С₁-С₆ алкила, монозамещенного или полизамещенного С1-С₆ алкокси, монозамещенного или полизамещенного фенила и монозамещенного или полизамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота, независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, С₁-С₆ алкила, С1-С₆ галогеналкила, С1-С₆ алкокси и С1-С₆ галогеналкокси;R3 and _R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, hydroxy, C1- _C6 alkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogens, monosubstituted or polysubstituted C1- _C6 alkyl, monosubstituted or polysubstituted C1-C ₆ alkoxy, monosubstituted or polysubstituted aryl and monosubstituted or polysubstituted 5-6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogens; substituents of monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkyl, monosubstituted or polysubstituted C1 -C ₆ alkoxy, monosubstituted or polysubstituted phenyl and monosubstituted or polysubstituted 5-6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms, independently selected from the group consisting of halogen , amino groups, cyano groups, hydroxy, C ₁ -C ₆ alkyl, C1-C ₆ haloalkyl, C1-C ₆ alkoxy and C1-C ₆ haloalkoxy; или R3 и R| вместе с присоединенным к ним атомом С образуют замещенный или незамещенный 3-7-членный циклоалкан, замещенный или незамещенный 3-7-членный азациклоалкан, замещенный или незамещенный 3-7-членный оксациклоалкан или замещенный или незамещенный 3-7-членный тиоциклоалкан; где замещенный означает замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из С1-С₆ алкила, -C(O)C1-C₆ алкила, -C(O)OC1-C₆ алкила, -S(O)₂C1-C₆ алкила и -S(O)C1-C₆ алкила;or R3 and R| together with the C atom attached to them form a substituted or unsubstituted 3-7-membered cycloalkane, a substituted or unsubstituted 3-7-membered azacycloalkane, a substituted or unsubstituted 3-7-membered oxacycloalkane or a substituted or unsubstituted 3-7-membered thiocycloalkane; where substituted means substituted with one or more groups selected from the group consisting of C1- _C6 alkyl, -C(O)C1- _C6 alkyl, -C(O)OC1- _C6 alkyl, -S(O) _2C1 -C ₆ alkyl and -S(O)C1-C ₆ alkyl; фрагментfragment представляет собойrepresents ;; R₆ и R_a каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С₆ алкила, монозамещенного или полизамещенного С1-С₆ алкила; заместители монозамещенного или полизамещенного С1-С₆ алкила независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы и гидрокси, С1-С₆ алкила, С1-С₆ галогеналкила, С1-С₆ алкокси, С1-С₆ галогеналкокси.R ₆ and R _a are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1- _C6 alkyl, monosubstituted or polysubstituted C1- _C6 alkyl; The monosubstituted or polysubstituted C1- _C6 alkyl substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino group, cyano group and hydroxy, C1- _C6 alkyl, C1- _C6 haloalkyl, C1- _C6 alkoxy, C1- _C6 haloalkoxy. 2. Соединение формулы I по п.1, или его рацемат, или его энантиомер, его диастереомер, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение:2. A compound of formula I according to claim 1, or a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof: в формуле I:in formula I: А представляет собой О или S;A represents O or S; , где * обозначает R-конфигурацию и X представляет собой NR6,, where * denotes the R configuration and X represents NR6, В необязательно выбран из группы, состоящей из фенила, 6-членного гетероарила, содержащего 1B is optionally selected from the group consisting of phenyl, 6-membered heteroaryl containing 1 или 2 атома азота, и ; где Н на любом атоме углерода В необязательно замещен следующи ми заместителями: галоген, гидроксил, аминогруппа, цианогруппа С1-С₆ алкил, С1-С₆ галогеналкил, С1С₆ алкиламино и С1-С₆ алкокси;or 2 nitrogen atoms, and ; wherein H on any carbon atom B is optionally substituted with the following substituents: halogen, hydroxyl, amino, cyano, C1- _C6 alkyl, C1- _C6 haloalkyl, C1- _C6 alkylamino and C1- _C6 alkoxy; R₇ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, С1-С₆ алкила, С1-С₆ алкокси, С1-С₆ алкиламино, монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкила и монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкокси; заместители монозамещен ного или полизамещенного С₁-С₆ алкила, монозамещенного или полизамещенного С₁-С₆ алкокси независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, С₁-С₆ алкила, С1-С₆ галогеналкила, С1-С₆ алкокси и С1-С₆ галогеналкокси;R ₇ is each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxy, C1- _C6 alkyl, C1- _C6 alkoxy, C1- _C6 alkylamino, monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkyl, and monosubstituted or polysubstituted C1 -C6 alkoxy; the substituents of monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkyl, monosubstituted or polysubstituted C ₁ -C ₆ alkoxy are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino group, cyano group, hydroxy, C ₁ -C ₆ alkyl, C1 -C ₆ haloalkyl , C1-C ₆ alkoxy and C1-C ₆ haloalkoxy; е представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;e represents 0, 1, 2, 3 or 4; - 52 045833- 52 045833 С необязательно выбран изC optionally selected from , где R1, R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6 алкила;where R1, R2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C6 alkyl; R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкила и монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкокси; заместители монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкила и монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкокси независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси;R ₃ and R ₄ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkyl, and monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkoxy; the substituents of monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkyl and monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkoxy are independently selected from the group consisting of halogen, amino group, cyano group, hydroxy; или R₃ и R4 вместе с присоединенным к ним атомом С образуют замещенный или незамещенный 3-7-членный циклоалкан, замещенный или незамещенный 3-7-членный азациклоалкан, замещенный или незамещенный 3-7-членный оксациклоалкан или замещенный или незамещенный 3-7-членный тиоциклоалкан; где замещенный означает замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из С1-С6 алкила, -C(O)C1-C₆ алкила, -C(O)OC1-C₆ алкила, -S(O)2C1-C₆ алкила и -S(O)C1-C₆ алкила;or R ₃ and R 4 together with the C atom attached thereto form a substituted or unsubstituted 3-7-membered cycloalkane, a substituted or unsubstituted 3-7-membered azacycloalkane, a substituted or unsubstituted 3-7-membered oxacycloalkane, or a substituted or unsubstituted 3-7-membered member thiocycloalkane; where substituted means substituted with one or more groups selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, -C(O)C1- _C6 alkyl, -C(O)OC1- _C6 alkyl, -S(O)2C1-C ₆ alkyl and -S(O)C1-C ₆ alkyl; фрагментfragment представляет собойrepresents R6 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкила; где заместители монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкила независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси.R6 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkyl; wherein the monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkyl substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino group, cyano group, hydroxy. 3. Соединение по п.1, или его рацемат, или его энантиомер, его диастереомер, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение:3. A compound according to claim 1, or a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof: в формуле II:in formula II: * обозначает R-конфигурацию;* denotes R-configuration; X выбран из NR6 и О;X is selected from NR6 and O; R1 и R2 являются разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила и Ci-C₆ галогеналкила;R1 and R2 are different and independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl and Ci- _C6 haloalkyl; R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, и С1-С6 алкила;R6 is independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C6 alkyl; фрагментfragment представляет собойrepresents В и С представляют собой то, что указано в п.1.B and C are as specified in paragraph 1. 4. Соединение по п.1, или его рацемат, или его энантиомер, его диастереомер, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение, где В независимо выбрано из группы, состоящей из4. A compound according to claim 1, or a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof, wherein B is independently selected from the group consisting of , и Z₈ и Z9 каждый независимо выбран из CR1 1;, and Z ₈ and Z9 are each independently selected from CR1 1; каждый R₇ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидрокси, ацила, сложного эфира, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкила и монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкокси; заместители монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкила и монозамещенного или полизамещенного С1-С6 алкокси независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, С1-С6 алкокси и С1-С6 галогеналкокси;each R ₇ is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxy, acyl, ester, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkyl, and monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkoxy; the substituents of monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkyl and monosubstituted or polysubstituted C1-C6 alkoxy are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino group, cyano group, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, C1-C6 alkoxy and C1-C6 haloalkoxy; R11 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, гидрокси, галогена, аминогруппы, цианогруппы, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкокси и С1-С6 галогеналкокси;R11 is each independently selected from the group consisting of H, hydroxy, halogen, amino, cyano, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy and C1-C6 haloalkoxy; е представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.e represents 0, 1, 2, 3 or 4. 5. Соединение по п.1, или его рацемат, или его энантиомер, его диастереомер, или его фармацевти- 53 045833 чески приемлемая соль, или его дейтерированное соединение, где С представляет собой5. A compound according to claim 1, or a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof, wherein C is где R3 и R4 представляют собой то, что указано в п.1 формулы изобретения.where R3 and R4 represent what is specified in claim 1 of the claims. 6. Соединение, или его рацемат, или его энантиомер, его диастереомер, или его фармацевтически приемлемая соль, или его дейтерированное соединение, где соединение необязательно выбрано из следующих соединений:6. A compound, or a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof, wherein the compound is optionally selected from the following compounds: - 54 045833- 54 045833 7. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-6, где такая фармацевтически7. A pharmaceutically acceptable salt of a compound according to any one of claims 1 to 6, wherein such a pharmaceutically acceptable - 55 045833 приемлемая соль представляет собой соль неорганической кислоты или соль органической кислоты, где соль неорганической кислоты выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, гидройодата, сульфата, бисульфата, нитрата, фосфата и кислого фосфата; соль органической кислоты выбрана из формиата, ацетата, трифторацетата, пропионата, пирувата, гидроксиацетата, оксалата, малоната, фумарата, малеата, лактата, малата, цитрата, тартрата, метансульфоната, этансульфоната, гидроксиэтансульфоната, бензолсульфоната, салицилата, пикрата, глутамата, аскорбата, камфората, сульфоната камфоры.- 55 045833 an acceptable salt is an inorganic acid salt or an organic acid salt, wherein the inorganic acid salt is selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodate, sulfate, bisulfate, nitrate, phosphate and acid phosphate; organic acid salt selected from formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, pyruvate, hydroxyacetate, oxalate, malonate, fumarate, maleate, lactate, malate, citrate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, salicylate, picrate, glutamate, ascorbate, camphor ata , camphor sulfonate. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6, или его рацемат, или его энантиомер, его диастереомер, или его фармацевтически приемлемую соль, или его дейтерированное соединение и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей.8. A pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 6, or a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or fillers. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6, или его рацемата, или его энантиомера, его диастереомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или его дейтерированного соединения, или фармацевтической композиции по п.8 для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с патологическими характеристиками, опосредованными ROS1, NTRK и ALK.9. Use of a compound according to any one of claims 1 to 6, or a racemate thereof, or an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated compound thereof, or a pharmaceutical composition according to claim 8 for the preparation of a medicinal product for the prevention and/ or treating diseases associated with pathological characteristics mediated by ROS1, NTRK and ALK. 10. Применение по п.9, где заболевания, связанные с патологическими характеристиками, опосредованными ROS1, NTRK и ALK, выбраны из группы, включающей рак, саркому и боль.10. Use according to claim 9, wherein the diseases associated with pathological characteristics mediated by ROS1, NTRK and ALK are selected from the group consisting of cancer, sarcoma and pain. 11. Применение по п.10, где рак представляет собой любое заболевание из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака легких, рака желудка, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака мозга, рака кожи, рака полости рта, рака простаты, рака костей, рака почки, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака печени, рака фаллопиевой трубы, опухоли брюшины, меланомы, глиомы, глиобластомы, рака головы и шеи, нефромы сосцевидного отростка, лейкемии, лимфомы, миеломы и опухоли щитовидной железы.11. Use according to claim 10, wherein the cancer is any of breast cancer, cervical cancer, colon cancer, lung cancer, stomach cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, brain cancer, skin cancer, oral cancer , prostate cancer, bone cancer, kidney cancer, ovarian cancer, bladder cancer, liver cancer, fallopian tube cancer, peritoneal tumor, melanoma, glioma, glioblastoma, head and neck cancer, mastoid nephroma, leukemia, lymphoma, myeloma and thyroid tumor glands.