EA045738B1

EA045738B1 - COMBINATION OF SMALL MOLECULAR CD-47 INHIBITORS WITH OTHER ANTI-CANCER AGENTS

Info

Publication number: EA045738B1
Application number: EA202190776
Authority: EA
Inventors: Муралидхара Рамачандра; Поттайил Говиндан Наир САСИКУМАР; Гириш Чандраппа Дагинакатте; Киран Айтал Балкудру
Original assignee: Ориджен Онколоджи Лимитед
Priority date: 2018-11-08
Filing date: 2019-11-08
Publication date: 2023-12-21

Description

Область техникиField of technology

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей маломолекулярные ингибиторы пути CD-47-SIRPa и один или более агентов, способных стимулировать рецепторы, такие как активирующие рецепторы Fc (FcR) или другие профагоцитарные рецепторы.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing small molecule inhibitors of the CD-47-SIRPa pathway and one or more agents capable of stimulating receptors, such as activating Fc receptors (FcR) or other prophagocytic receptors.

Уровень техникиState of the art

Установлено, что ось CD47/SIRPa является ключевым регулятором активации миелоидных клеток и служит иммунной контрольной точкой для фагоцитоза, опосредованного макрофагами. По причине его частой повышающей регуляции при некоторых типах рака, CD47 связан с уклонением от иммунитета и прогрессированием рака. CD47 регулирует фагоцитоз, главным образом, посредством взаимодействий с SIRP1a, экспрессируемым макрофагами. Было показано, что блокирование SIRP1a/CD47 значительно усиливает фагоцитоз опухолевых клеток и созревание дендритных клеток для улучшенного представления антигена, что приводит к существенному улучшению противоопухолевых ответов в доклинических моделях рака (М. P. Chao et al. Curr Opin Immunol. 2012 (2): 225-232). Нарушение взаимодействия CD47SIRPa в настоящее время рассматривают в качестве терапевтической стратегии для борьбы с раком совместно с применением моноклональных антител, нацеленных на CD47 или SIRPa, и сконструированных рецепторов-ловушек.The CD47/SIRPa axis has been identified as a key regulator of myeloid cell activation and serves as an immune checkpoint for macrophage-mediated phagocytosis. Because of its frequent upregulation in some types of cancer, CD47 is associated with immune evasion and cancer progression. CD47 regulates phagocytosis mainly through interactions with SIRP1a expressed by macrophages. Blocking SIRP1a/CD47 has been shown to significantly enhance tumor cell phagocytosis and dendritic cell maturation for improved antigen presentation, leading to significantly improved antitumor responses in preclinical cancer models (M. P. Chao et al. Curr Opin Immunol. 2012 (2) : 225-232). Disruption of the CD47SIRPa interaction is currently being considered as a therapeutic strategy to combat cancer, together with the use of monoclonal antibodies targeting CD47 or SIRPa and engineered decoy receptors.

CD47 экспрессируется практически всеми незлокачественными клетками, и блокирование CD47 или снижение экспрессии CD47, или изменения распределения в мембране могут служить маркерами старых или поврежденных клеток, в частности, красных кровяных телец (RBC). В качестве альтернативы, блокирование SIRPa также позволяет поглощать мишени, фагоцитоз которых обычно не происходит, в случае клеток, в которых также присутствуют префагоцитарные сигналы. CD47 представляет собой экспрессируемый в больших количествах трансмембранный гликопротеин, содержащий один Igподобный домен и пять трансмембранных областей, который действует в качестве клеточного лиганда для SIRPa, связывание с которым происходит опосредованно через NH₂-концевой V-подобный домен в SIRPa. SIRPa экспрессируется, главным образом, на поверхности миелоидных клеток, включая макрофаги, гранулоциты, миелоидные дендритные клетки (DC), тучные клетки и их предшественники, включая гемопоэтические стволовые клетки.CD47 is expressed by virtually all non-malignant cells, and blocking CD47 or reducing CD47 expression, or changes in membrane distribution, can serve as markers of old or damaged cells, particularly red blood cells (RBCs). Alternatively, blocking SIRPa also allows the engulfment of targets that are not normally phagocytosed, in the case of cells in which prephagocytic signals are also present. CD47 is a highly expressed transmembrane glycoprotein containing one Ig-like domain and five transmembrane regions that acts as a cellular ligand for SIRPa, binding to which occurs indirectly through the NH ₂ -terminal V-like domain of SIRPa. SIRPa is expressed primarily on the surface of myeloid cells, including macrophages, granulocytes, myeloid dendritic cells (DCs), mast cells and their progenitors, including hematopoietic stem cells.

Конститутивная повышающая регуляция CD47 также наблюдается при ряде раковых заболеваний, таких как неходжкинская лимфома (НХЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), рак молочной железы, толстой кишки, глиобластома, глиома, рак яичника, мочевого пузыря и предстательной железы, и т.д. Повышенная экспрессия CD47 в опухолевых клетках способствует их эффективному уклонению от иммунного надзора и уничтожения клетками врожденного иммунитета. Тем не менее, при большинстве типов опухолей блокирование взаимодействия CD47-SIRPa в качестве единственного эффекта может и не индуцировать значительный фагоцитоз и противоопухолевый иммунитет, что делает необходимым комбинирование с другими терапевтическими агентами. Сопутствующее вовлечение активирующих рецепторов, таких как рецепторы Fc (FcR), или других профагоцитарных рецепторов (которые, в целом, называют сигналами съешь меня) может быть необходимо для обеспечения максимального потенциального эффекта блокирования пути CD-47-SIPRa.Constitutive up-regulation of CD47 is also observed in a number of cancers, such as non-Hodgkin's lymphoma (NHL), acute myeloid leukemia (AML), breast, colon, glioblastoma, glioma, ovarian, bladder and prostate cancer, etc. . Increased expression of CD47 in tumor cells contributes to their effective evasion of immune surveillance and destruction by innate immune cells. However, in most tumor types, blocking the CD47-SIRPa interaction as a single effect may not induce significant phagocytosis and antitumor immunity, necessitating combination with other therapeutic agents. Concomitant engagement of activating receptors such as Fc receptors (FcRs) or other prophagocytic receptors (collectively referred to as eat me signals) may be necessary to provide the maximum potential effect of blocking the CD-47-SIPRa pathway.

Роль вовлечения профагоцитарных рецепторов подтверждается неэффективным индуцированием фагоцитоза при блокировании взаимодействия CD47-SIRPa как фрагментами F(ab) к CD47, так и одноцепочечными вариабельными фрагментами CD-47, либо белками SIRPa, не содержащими область Fc. При вовлечении активирующих профагоцитарных рецепторов, которое безусловно происходит в случае применения блокирующих антител к CD47, содержащих Fc-область, блокирование CD47-SIRPa может более эффективно индуцировать фагоцитоз. Комбинирование агентов, блокирующих CD47-SIRPa, с терапевтическими антителами (содержащими Fc), нацеленными на опухолевые антигены, стимулирует активирующие рецепторы Fc (FcR), что обеспечивает эффективный фагоцитоз. Fc-область терапевтического антитела, нацеленного на опухолевых антиген, также индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ), что также повышает терапевтическую эффективность. Таким образом, антитела, выбранные из группы, состоящей из ритуксимаба, герцептина, трастузумаба, алемтузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба и панитумумаба, даратумумаба, благодаря нацеленному воздействию на опухоль и АЗКЦ, могут более эффективно индуцировать фагоцитоз.The role of prophagocytic receptor engagement is supported by the ineffective induction of phagocytosis when the CD47-SIRPa interaction is blocked by either CD47 F(ab) fragments, CD-47 single-chain variable fragments, or SIRPa proteins lacking the Fc region. When activating prophagocytic receptors are involved, which certainly occurs with anti-CD47 blocking antibodies containing the Fc region, blocking CD47-SIRPa may more effectively induce phagocytosis. Combining CD47-SIRPa blocking agents with therapeutic antibodies (containing Fc) targeting tumor antigens stimulates activating Fc receptors (FcRs), allowing efficient phagocytosis. The Fc region of a therapeutic antibody targeting a tumor antigen also induces antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), which also enhances therapeutic efficacy. Thus, antibodies selected from the group consisting of rituximab, Herceptin, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab and panitumumab, daratumumab, due to targeting the tumor and ADCC, can more effectively induce phagocytosis.

В более ранних подходах для нарушения взаимодействия CD47-SIRPa применяли моноклональные антитела, нацеленные на CD47 или SIRPa, и сконструированные рецепторы-ловушки, гибридизированные с фрагментом Fc. Тем не менее, проблема этого подхода заключается в том, что CD47 экспрессируется в больших количествах как в гемопоэтических, так и в негемопоэтических нормальных клетках. Таким образом, агенты, блокирующие CD47-SIRPa, содержащие Fc-область, помимо опухолевых клеток также могут воздействовать и на множество нормальных клеток, что в результате может приводить и кEarlier approaches to disrupt the CD47-SIRPa interaction used monoclonal antibodies targeting CD47 or SIRPa and engineered decoy receptors hybridized to an Fc fragment. However, a problem with this approach is that CD47 is expressed at high levels in both hematopoietic and non-hematopoietic normal cells. Thus, agents that block CD47-SIRPa containing the Fc region, in addition to tumor cells, can also affect many normal cells, which may result in

- 1 045738 их уничтожению макрофагами. Взаимодействие блокирующих антител с нормальными клетками рассматривают в качестве основной проблемы, связанной с безопасностью, которая может вызывать анемию, тромбоцитопению и лейкопению. Указанные агенты также могут воздействовать на солидные ткани, богатые макрофагами, такие как печень, легкие и головной мозг. Таким образом, в идеальном случае можно блокировать взаимодействие CD47-SIRPa агентами, не содержащими Fc-область, такими как малые молекулы, пептиды, фрагменты Fab и т.д., и активировать при этом профагоцитарные рецепторы в опухолевых клетках соответствующими комбинациями для эффективного индуцирования фагоцитоза опухолевых клеток.- 1 045738 their destruction by macrophages. The interaction of blocking antibodies with normal cells is considered a major safety concern, which can cause anemia, thrombocytopenia and leukopenia. These agents can also target solid tissues rich in macrophages, such as the liver, lungs and brain. Thus, ideally, one can block the CD47-SIRPa interaction with agents that do not contain an Fc region, such as small molecules, peptides, Fab fragments, etc., while activating prophagocytic receptors in tumor cells with appropriate combinations to effectively induce phagocytosis tumor cells.

Сообщается, что помимо рецепторов Fc ряд других профагоцитарных рецепторов также способствует поглощению опухолевых клеток в ответ на блокирование CD47-SIRPa путем индуцирования фагоцитоза. Они включают рецепторы SLAMF7, Мас-1, кальретикулина и, вероятно, еще не идентифицированные рецепторы. Линии В-клеточных опухолей, такие как Raji и другие линии диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, экспрессируют SLAMF7 и задействованы при индуцировании профагоцитарных сигналов во время блокирования CD47-SIRPa.In addition to Fc receptors, a number of other prophagocytic receptors have also been reported to promote tumor cell engulfment in response to CD47-SIRPa blockade by inducing phagocytosis. These include the SLAMF7, Mac-1, calreticulin, and probably as yet unidentified receptors. B cell tumor lines such as Raji and other diffuse large B cell lymphoma lines express SLAMF7 and are involved in inducing prophagocytic signals during CD47-SIRPa blockade.

Терапевтические агенты, о которых известно, что они активируют профагоцитарные рецепторы, таким образом, также являются идеальными партнерами для применения в комбинации с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, для обеспечения эффективного фагоцитоза. Указанные агенты включают ингибиторы протеасомы (бортезомиб, иксазомиб и карфилзомиб), антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, идарубицин, митоксантрон), оксалиплатин, циклофосфамид, блеомицин, вориностат, паклитаксел, 5-фторурацил, цитарабин, лекарственные средства, ингибирующие BRAF (дабрафениб, вемурафениб), ингибиторы PI3K, доцетаксел, митомицин С, сорафениб, тамоксифен и онколитические вирусы.Therapeutic agents known to activate prophagocytic receptors are thus also ideal partners to use in combination with CD47-SIRPa blocking agents to promote efficient phagocytosis. These agents include proteasoma inhibitors (Bortesomib, Ixazomib and Carphylsomibe), anthracyclina (doxorubicin, epirubicin, dowenorubicin, Idarubicin, mitoxalplatin, oxaliplatin, cyclophosphamide, Bleomycin, Warrinostat, Paclitaxel, 5-fluorescp bin, drugs inhibiting BRAF (dabrafenib, vemurafenib), PI3K inhibitors, docetaxel, mitomycin C, sorafenib, tamoxifen and oncolytic viruses.

Помимо конкретных агентов, о которых известно, что они воздействуют на сигналы съешь меня, и другие агенты, включая абиратерона ацетат, афатиниб, алдеслейкин, алдеслейкин, алемтузумаб, анастрозол, акситиниб, белиностат, бендамустин, бикалутамид, блинатумомаб, босутиниб, брентуксимаб, бусульфан, кабазитаксел, капецитабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, церитиниб, клофарабин, кризотиниб, дакарбазин, дактиномицин, дазатиниб, дегареликс, денилейкин, деносумаб, энзалутамид, эрибулин, эрлотиниб, эверолимус, эксеместан, эксеместан, флударабин, фулвестрант, гефитиниб, госерелин, ибритумомаб, иматиниб, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, лапатиниб, леналидомид, летрозол, лейковорин, леупролид, ломустин, мехлорэтамин, мегестрол, неларабин, нилотиниб, ниволумаб, олапариб, омацетаксин, палбоциклиб, памидронат, панитумумаб, панобиностат, пазопаниб, пэгаспаргазу, пембролизумаб, пеметрексед динатрия, пертузумаб, плериксафор, помалидомид, понатиниб, пралатрексат, прокарбазин, радий 223, рамуцирумаб, регорафениб, rIFNa-2b, ромидепсин, сунитиниб, темозоломид, темсиролимус, тиотепа, тозитумомаб, траметиниб, винорелбин, метотрексат, ибрутиниб, афлиберцепт, торемифен, винбластин, винкристин, иделалисиб, меркаптопурин и талидомид, потенциально могут воздействовать на сигнальный путь съешь меня при комбинировании с агентами, блокирующими CD-47-SIRPa.In addition to specific agents known to affect eat me signals, other agents include abiraterone acetate, afatinib, aldesleukin, aldesleukin, alemtuzumab, anastrozole, axitinib, belinostat, bendamustine, bicalutamide, blinatumomab, bosutinib, brentuximab, busulfan, cabazitaxel, capecitabine, carboplatin, carfilzomib, carmustine, ceritinib, clofarabine, crizotinib, dacarbazine, dactinomycin, dasatinib, degarelix, denileukin, denosumab, enzalutamide, eribulin, erlotinib, everolimus, exemestane, exemestane, fludarabine, fulvestrant, gefi tinib, goserelin, ibritumomab, imatinib, ipilimumab, irinotecan, ixabepilone, lapatinib, lenalidomide, letrozole, leucovorin, leuprolide, lomustine, mechlorethamine, megestrol, nelarabine, nilotinib, nivolumab, olaparib, omacetaxine, palbociclib, pamidronate, panitumumab, panobinostat, pazopanib, p egaspargase, pembrolizumab, pemetrexed disodium , pertuzumab, plerixafor, pomalidomide, ponatinib, pralatrexate, procarbazine, radium 223, ramucirumab, regorafenib, rIFNa-2b, romidepsin, sunitinib, temozolomide, temsirolimus, thiotepa, tositumomab, trametinib, vinorelbine, methotrexate, ibrutinib , aflibercept, toremifene, vinblastine, vincristine, idelalisib, mercaptopurine and thalidomide may potentially affect the eat me signaling pathway when combined with CD-47-SIRPa blocking agents.

Помимо терапевтических агентов, упомянутых выше, другие методы лечения, которые применяют для терапии рака и также активируют про фагоцитарные рецепторы, таким образом, можно комбинировать с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, для обеспечения эффективного фагоцитоза. Они включают фотодинамическую терапию на основе гиперицина (Нур-ФДТ), лучевую терапию, высокое гидростатическое давление, ФДГ на основе фотофрина и ФДГ на основе ацетата бенгальского розового.In addition to the therapeutic agents mentioned above, other therapies that are used for cancer therapy and also activate prophagocytic receptors can thus be combined with CD47-SIRPa blocking agents to promote effective phagocytosis. These include hypericin-based photodynamic therapy (Hur-PDT), radiation therapy, high hydrostatic pressure, Photofrin-based FDG, and rose bengal acetate-based FDG.

Тем не менее, существует неудовлетворенная потребность в комбинировании маломолекулярных ингибиторов пути CD-47-SIRPa с агентами, которые могут стимулировать активирующие рецепторы, такие как рецепторы Fc (FcR) или другие профагоцитарные рецепторы, или в комбинировании с другими методами лечения, которые применяют в терапии рака для активации профагоцитарных рецепторов для обеспечения максимального потенциала блокирования пути CD-47-SIRPa.However, there is an unmet need for combining small molecule inhibitors of the CD-47-SIRPa pathway with agents that can stimulate activating receptors, such as Fc receptors (FcR) or other prophagocytic receptors, or in combination with other therapies that are used in therapy cancer to activate prophagocytic receptors to provide maximum potential for blocking the CD-47-SIRPa pathway.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

В настоящем изобретении предложена композиция, содержащая маломолекулярные ингибиторы пути CD-47-SIRPa совместно с агентами, которые стимулируют активирующие рецепторы, такие как рецепторы Fc (FcR) или другие профагоцитарные рецепторы, или применяемая в комбинации с другими методами лечения, которые применяют в терапии рака для активации профагоцитарных рецепторов для обеспечения максимального потенциала блокирования пути CD-47-SIRPa.The present invention provides a composition containing small molecule inhibitors of the CD-47-SIRPa pathway together with agents that stimulate activating receptors, such as Fc receptors (FcR) or other prophagocytic receptors, or used in combination with other therapies that are used in cancer therapy to activate prophagocytic receptors to provide maximum potential for blocking the CD-47-SIRPa pathway.

Согласно одному из аспектов изобретения в настоящем документе предложена композиция, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, где агент, блокирующий CD-47-SIRPa, представляет собой малую молекулу, представленную соединением формулы (I)According to one aspect of the invention, provided herein is a composition comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents, wherein the CD-47-SIRPa blocking agent is a small molecule represented by a compound of formula (I)

(|)(|)

- 2 045738 или его фармацевтически приемлемой солью, или амидом, или сложным эфиром, или стереоизомером; где- 2 045738 or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof; Where

Ra представляет собой водород;Ra represents hydrogen;

R1 представляет собой водород, -(CH₂)₂CONH₂, -(СН₂)₂СООН, -(CH₂)3NHC(=NH)NH₂, -(CH₂)₄NH₂,R1 represents hydrogen, -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH ₂ )3NHC(=NH)NH ₂ , -(CH ₂ ) ₄ NH ₂ ,

-CH₂CONH₂, -СН₂-арил или -СН₂-гетероарил или-CH ₂ CONH ₂ , -CH ₂ -aryl or -CH ₂ -heteroaryl or

Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;Ra and R1, together with the atoms to which they are attached, form a pyrrolidine ring;

R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-арил или -СН₂-гетероарил;R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aryl or _-CH2- heteroaryl;

R_b представляет собой водород иR _b represents hydrogen and

R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил илиR3 is hydrogen, -CH2-aryl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 or -CH2-heteroaryl or

R_b и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R _b and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, у которого нарушена регуляция пути CD47, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или амида или сложного эфира, или стереоизомера, в комбинации с одним или более противораковыми аген тами.According to another aspect, the present invention provides a method of treating a subject who has dysregulation of the CD47 pathway, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof, in combinations with one or more anticancer agents.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или нарушений, опосредованных CD47, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или амида, или сложного эфира, или стереоизомера, в комбинации с одним или более противораковыми агентами.According to another aspect of the present invention, there is provided a method of treating diseases or disorders mediated by CD47, comprising administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof in combination with one or more anticancer agents.

Согласно дополнительному аспекту изобретения в настоящем документе предложена комбинация, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, где маломолекулярный агент, блокирующий CD-47-SIRPa, представлен соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью или амидом, или сложным эфиром, или стереоизомером; гдеAccording to a further aspect of the invention, provided herein is a combination comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anti-cancer agents, wherein the small molecule CD-47-SIRPa blocking agent is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or amide thereof, or an ester or stereoisomer; Where

R_a представляет собой водород и R₁ представляет собой водород, -(CH₂)₂CONH₂, -(СН₂)₂СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;R _a is hydrogen and R ₁ is hydrogen, -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, - CH2-aryl or -CH2-heteroaryl or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;

R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-арил или -СН2-гетероарил;R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aryl or -CH2-heteroaryl;

R_b представляет собой водород и R3 представляет собой водород, -СН₂-арил, -(CH₂)3NHC(=NH)NH₂, -(CH₂)₂CONH₂, -(CH₂)₂COOH, -(CH₂)₄NH₂ или -СН₂-гетероарил или R_b и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R _b is hydrogen and R3 is hydrogen, -CH ₂ -aryl, -(CH ₂ )3NHC(=NH)NH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH ₂ ) ₄ NH ₂ or -CH ₂ -heteroaryl or R _b and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

Фиг. 1 - усиленный фагоцитоз клеток лимфомы при применении соединения 3 и соединения 6 в комбинации с антителом к CD20;Fig. 1 - enhanced phagocytosis of lymphoma cells when using compound 3 and compound 6 in combination with an antibody to CD20;

фиг. 2 - усиленный фагоцитоз клеток множественной миеломы при применении соединения 3 и соединения 6 в комбинации с бортезомибом;fig. 2 - enhanced phagocytosis of multiple myeloma cells when using compound 3 and compound 6 in combination with bortezomib;

фиг. 3 - противоопухолевая эффективность соединения 6 при отдельном применении и в комбинации с антителом к PD-L1 мыши у мышей с опухолью А20fig. 3 - antitumor efficacy of compound 6 when used alone and in combination with an antibody to mouse PD-L1 in mice with A20 tumor

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Каждый вариант реализации предложен для объяснения изобретения, но не ограничения изобретения. Действительно, специалистам в данной области техники будет понятно, что можно проводить разнообразные модификации и изменения соединений, композиций и способов, описанных в настоящем документе, не выходя за рамки объема и сущности изобретения. Например, отличительные признаки, проиллюстрированные или описанные как часть одного варианта реализации, могут быть применены в другом варианте реализации с образованием еще одного дополнительного варианта реализации. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает указанные модификации и изменения и их эквиваленты. Другие задачи, отличительные признаки и аспекты настоящего изобретения описаны в последующем подробном описании или станут очевидными после его изучения. Специалисту в данной области техники следует понимать, что настоящее обсуждение приведено для описания исключительно примеров вариантов реализации, и его не следует рассматривать как ограничивающее более широкие аспекты настоящего изобретения.Each embodiment is provided to explain the invention, but not to limit the invention. Indeed, those skilled in the art will appreciate that various modifications and variations can be made to the compounds, compositions and methods described herein without departing from the scope and spirit of the invention. For example, features illustrated or described as part of one embodiment may be applied to another embodiment to form yet another additional embodiment. Thus, the present invention is intended to include the above modifications and changes and their equivalents. Other objects, features and aspects of the present invention will be described in the following detailed description or will become apparent upon examination thereof. It should be understood by one skilled in the art that the present discussion is provided to describe exemplary embodiments only and should not be construed as limiting the broader aspects of the present invention.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов; где агент, блокирующий CD47-SIRPa, представлен соединением формулы (I)In certain embodiments, the present invention provides a composition comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents; wherein the CD47-SIRPa blocking agent is a compound of formula (I)

- 3 045738- 3 045738

или его фармацевтически приемлемой солью или амидом, или сложным эфиром, или стереоизомером; гдеor a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; Where

Ra представляет собой водород и R₁ представляет собой водород, -(CH2)₂CONH2, -(СН₂)₂СООН, -(CH2)₃NHC(=NH)NH2, -(CH₂)₄NH₂, -CH2CONH2, -СН₂-арил или -СН₂-гетероарил или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;Ra is hydrogen and R ₁ is hydrogen, -(CH2) ₂ CONH2, -(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH2) ₃ NHC(=NH)NH2, -(CH ₂ ) ₄ NH ₂ , -CH2CONH2, -CH ₂ -aryl or -CH ₂ -heteroaryl or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;

R_b представляет собой водород и R3 представляет собой водород, -СН₂-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил или R_b и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R _b is hydrogen and R3 is hydrogen, _-CH2- aryl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 or -CH2-heteroaryl or R _b and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации противораковый агент представляет собой химиотерапевтический агент или иммуномодулирующий агент.In certain embodiments, the anticancer agent is a chemotherapeutic agent or an immunomodulatory agent.

В определенных вариантах реализации конкретные партнеры по комбинации, представляющие интерес, для применения совместно с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, включают терапевтические антитела, нацеленные на опухолевые антигены, которые стимулируют активирующие рецепторы Fc (FcR), что обеспечивает эффективный фагоцитоз. В определенных вариантах реализации конкретные партнеры по комбинации, представляющие интерес, включают терапевтические антитела, которые стимулируют фагоцитоз, опосредованный рецептором Fc. Таким образом, антитела, выбранные из группы, состоящей из агентов, которые могут индуцировать эффективный фагоцитоз, включают антитела к CD20, например, ритуксимаб, тиуксетан, тозитумомаб и т.д., и указанная комбинация имеет конкретное применение в лечении неходжкинских В-клеточных лимфом и хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). Комбинация с антителом к CD22, например, эпратузумабом и т.д., имеет конкретное применение в лечении В-клеточного лейкоза и волосатоклеточного лейкоза. Комбинация с антителом к CD52, например, алемтузумабом и т.д., имеет конкретное применение в лечении В-клеточного и Т-клеточного лейкоза, включая без ограничений хронический лимфоцитарный лейкоз. Комбинация с антителом к CD33, например, гемтузумабом озогамицином и т.д., имеет конкретное применение в лечении миелоидного лейкоза, такого как острый миелогенный лейкоз. Комбинация с трастузумабом имеет конкретное применение в лечении рака молочной железы. Комбинация с бевацизумабом имеет конкретное применение в лечении определенного типа опухоли головного мозга и определенных типов раковых заболеваний почки, легкого, толстой кишки, прямой кишки, шейки матки, яичника или фаллопиевой трубы. Комбинация с цетуксимабом имеет конкретное применение в лечении рака толстой кишки и рака головы и шеи. Комбинация с панитумумабом имеет конкретное применение в лечении колоректального рака. Комбинация с даратумумабом имеет конкретное применение в лечении множественной миеломы. Другая комбинация, представляющая интерес для лечения миелогенных лейкозов, включает без ограничений антитело к CD96, антитело к CD44 и антитело к CD123.In certain embodiments, specific combination partners of interest for use with CD47-SIRPa blocking agents include therapeutic antibodies targeting tumor antigens that stimulate activating Fc receptors (FcRs) to allow efficient phagocytosis. In certain embodiments, specific combination partners of interest include therapeutic antibodies that stimulate Fc receptor-mediated phagocytosis. Thus, antibodies selected from the group consisting of agents that can induce effective phagocytosis include anti-CD20 antibodies, for example, rituximab, tiuxetan, tositumomab, etc., and the said combination has particular use in the treatment of non-Hodgkin B cell lymphomas and chronic lymphocytic leukemia (CLL). Combination with anti-CD22 antibody, eg epratuzumab, etc., has specific application in the treatment of B-cell leukemia and hairy cell leukemia. Combination with an anti-CD52 antibody, eg, alemtuzumab, etc., has particular use in the treatment of B-cell and T-cell leukemia, including but not limited to chronic lymphocytic leukemia. Combination with an anti-CD33 antibody such as gemtuzumab ozogamicin, etc. has particular use in the treatment of myeloid leukemia such as acute myelogenous leukemia. The combination with trastuzumab has specific use in the treatment of breast cancer. The combination with bevacizumab has specific use in the treatment of a certain type of brain tumor and certain types of cancers of the kidney, lung, colon, rectum, cervix, ovary or fallopian tube. The combination with cetuximab has specific use in the treatment of colon cancer and head and neck cancer. The combination with panitumumab has specific application in the treatment of colorectal cancer. The combination with daratumumab has specific use in the treatment of multiple myeloma. Another combination of interest for the treatment of myelogenous leukemia includes, but is not limited to, an anti-CD96 antibody, an anti-CD44 antibody, and an anti-CD123 antibody.

В определенных предпочтительных вариантах реализации рецепторы Fc (FcR) включают рецепторы Fc-гамма (FcyR).In certain preferred embodiments, Fc receptors (FcRs) include Fc gamma receptors (FcyRs).

Другие терапевтические антитела, представляющие интерес для комбинирования с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, включают, но не ограничиваются указанными, офатумумаб в случае хронического лимфоцитарного лейкоза, обинутузумаб в случае фолликулярной лимфомы, алемтузумаб в случае В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, ибритумомаб тиуксетан в случае В-клеточных неходжкинских лимфом, динутуксимаб в случае нейробластомы и нецитумумаб в случае рака легкого.Other therapeutic antibodies of interest for combination with CD47-SIRPa blocking agents include, but are not limited to, ofatumumab for chronic lymphocytic leukemia, obinutuzumab for follicular lymphoma, alemtuzumab for B-cell chronic lymphocytic leukemia, ibritumomab tiuxetan for B-cell non-Hodgkin's lymphomas, dinutuximab for neuroblastoma and necitumumab for lung cancer.

В определенных вариантах реализации противораковый агент представляет собой антитело к CD20, такое как ритуксимаб, тиуксетан, тозитумомаб.In certain embodiments, the anticancer agent is an anti-CD20 antibody, such as rituximab, tiuxetan, tositumomab.

В определенных вариантах реализации терапевтические агенты, о которых известно, что они активируют профагоцитарные рецепторы, таким образом, также являются идеальными партнерами для применения в комбинации с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, для обеспечения эффективного фагоцитоза. Указанные агенты включают ингибиторы протеасомы (бортезомиб, иксазомиб и карфилзомиб), антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, идарубицин, митоксантрон), оксалиплатин, циклофосфамид, блеомицин, вориностат, паклитаксел, 5-фторурацил, цитарабин, лекарственные средства, ингибирующие BRAF (дабрафениб, вемурафениб), ингибиторы PI3K, доцетаксел, митомицин С, сорафениб и тамоксифен; или их комбинацию.In certain embodiments, therapeutic agents known to activate prophagocytic receptors are thus also ideal partners for use in combination with CD47-SIRPa blocking agents to promote efficient phagocytosis. These agents include proteasoma inhibitors (Bortesomib, Ixazomib and Carphylsomibe), anthracyclina (doxorubicin, epirubicin, dowenorubicin, Idarubicin, mitoxalplatin, oxaliplatin, cyclophosphamide, Bleomycin, Warrinostat, Paclitaxel, 5-fluorescp bin, drugs inhibiting BRAF (dabrafenib, vemurafenib), PI3K inhibitors, docetaxel, mitomycin C, sorafenib and tamoxifen; or a combination thereof.

В определенных вариантах реализации противораковый агент представляет собой ингибитор протеасомы.In certain embodiments, the anticancer agent is a proteasome inhibitor.

В определенных вариантах реализации противораковый агент представляет собой бортезомиб, иксазомиб или карфилзомиб или их аналог, или производное.In certain embodiments, the anticancer agent is bortezomib, ixazomib, or carfilzomib, or an analog or derivative thereof.

В определенных вариантах реализации, помимо конкретных агентов, о которых известно, что ониIn certain embodiments, in addition to specific agents known to

- 4 045738 воздействуют на сигналы съешь меня, и другие агенты, включая абиратерона ацетат, афатиниб, алдеслейкин, алдеслейкин, алемтузумаб, анастрозол, акситиниб, белиностат, бендамустин, бикалутамид, блинатумомаб, босутиниб, брентуксимаб, бусульфан, кабазитаксел, капецитабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, церитиниб, клофарабин, кризотиниб, дакарбазин, дактиномицин, дазатиниб, дегареликс, денилейкин, деносумаб, энзалутамид, эрибулин, эрлотиниб, эверолимус, эксеместан, эксеместан, флударабин, фулвестрант, гефитиниб, госерелин, ибритумомаб, иматиниб, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, лапатиниб, леналидомид, летрозол, лейковорин, леупролид, ломустин, мехлорэтамин, мегестрол, неларабин, нилотиниб, ниволумаб, олапариб, омацетаксин, палбоциклиб, памидронат, панитумумаб, панобиностат, пазопаниб, пэгаспаргазу, пембролизумаб, пеметрексед динатрия, пертузумаб, плериксафор, помалидомид, понатиниб, пралатрексат, прокарбазин, радий 223, рамуцирумаб, регорафениб, rIFNa-2b, ромидепсин, сунитиниб, темозоломид, темсиролимус, тиотепа, тозитумомаб, траметиниб, винорелбин, метотрексат, ибрутиниб, афлиберцепт, торемифен, винбластин, винкристин, иделалисиб, меркаптопурин и талидомид, потенциально могут воздействовать на сигнальный путь съешь меня при комбинировании с агентами, блокирующими CD-47-SIRPa.- 4 045738 affect eat me signals, and other agents, including abiraterone acetate, afatinib, aldesleukin, aldesleukin, alemtuzumab, anastrozole, axitinib, belinostat, bendamustine, bicalutamide, blinatumomab, bosutinib, brentuximab, busulfan, cabazitaxel, capecitabine, carboplat in, carfilzomib , carmustine, ceritinib, clofarabine, crizotinib, dacarbazine, dactinomycin, dasatinib, degarelix, denileukin, denosumab, enzalutamide, eribulin, erlotinib, everolimus, exemestane, exemestane, fludarabine, fulvestrant, gefitinib, goserelin, ibritumomab, imatinib, ipil imumab, irinotecan, ixabepilone , lapatinib, lenalidomide, letrozole, leucovorin, leuprolide, lomustine, mechlorethamine, megestrol, nelarabine, nilotinib, nivolumab, olaparib, omacetaxine, palbociclib, pamidronate, panitumumab, panobinostat, pazopanib, pegaspargase, pembrolizumab, pemetrexed dinate ria, pertuzumab, plerixafor, pomalidomide, ponatinib, pralatrexate, procarbazine, radium 223, ramucirumab, regorafenib, rIFNa-2b, romidepsin, sunitinib, temozolomide, temsirolimus, thiotepa, tositumomab, trametinib, vinorelbine, methotrexate, ibrutinib, aflibercept, toremifene, vinblastine, vin Christine, idelalisib, mercaptopurine and thalidomide , may potentially affect the eat me signaling pathway when combined with CD-47-SIRPa blocking agents.

В других вариантах реализации помимо терапевтических агентов, упомянутых выше, другие методы лечения, которые применяют для терапии рака и также активируют профагоцитарные рецепторы, таким образом, можно комбинировать с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, для обеспечения эффективного фагоцитоза. Они включают фотодинамическую терапию на основе гиперицина (Нур-ФДТ), лучевую терапию, высокое гидростатическое давление, ФДТ на основе фотофрина и ФДТ на основе ацетата бенгальского розового.In other embodiments, in addition to the therapeutic agents mentioned above, other therapies that are used for cancer therapy and also activate prophagocytic receptors, thus, can be combined with CD47-SIRPa blocking agents to promote effective phagocytosis. These include hypericin-based photodynamic therapy (Hur-PDT), radiation therapy, high hydrostatic pressure, Photofrin-based PDT, and rose bengal acetate-based PDT.

В определенных вариантах реализации химиотерапевтический агент представляет собой абареликс, алдеслейкин, алитретиноин, аллопуринол, алтретамин, триоксид мышьяка, аспарагиназу, азацитидин, бексаротен, барицитиниб, бортезомиб, бусульфан для внутривенного введения, бусульфан для перорального введения, калустерон, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, далтепарин натрия, децитабин, дифтитокс, дисульфирам, дексразоксан, дромостанолона пропионат, экулизумаб, эстрамустин, этопозида фосфат, этопозид, фентанила цитрат, филграстим, флоксуридин, гемцитабин, гистрелина ацетат, фосфамид, интерферон альфа 2а, лапатиниба дитозилат, левамизол, маризомиб, мехлорэтамин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, митотан, нандролона фенпропионат, нофетумомаб, опрозомиб, пэгфилграстим, пентостатин, пипоброман, пликамицин, прокарбазин, хинакрин, расбуриказу, руксолитиниб, рукапариб, стрептозоцин, тенипозид, тестолактон, талидомид, тиогуанин, топотекан, торемифен, третиноин, урациловый иприт, валрубицин, винбластин, винкристин, нирапариб, велипариб, талазопариб или золедронат.In certain embodiments, the chemotherapy agent is abarelix, aldesleukin, alitretinoin, allopurinol, altretamine, arsenic trioxide, asparaginase, azacitidine, bexarotene, baricitinib, bortezomib, intravenous busulfan, oral busulfan, calusterone, cetuximab, chlorambucil, cisplatin, cladribine , dalteparin sodium, decitabine, diftitox, disulfiram, dexrazoxane, dromostanolone propionate, eculizumab, estramustine, etoposide phosphate, etoposide, fentanyl citrate, filgrastim, floxuridine, gemcitabine, histrelin acetate, phosphamide, interferon alfa 2a, lapatinib ditosylate, levamisole, marizomib, mechlorethamine , melphalan, mercaptopurine, methotrexate, methoxalen, mitotane, nandrolone phenpropionate, nofetumomab, oprosomib, pegfilgrastim, pentostatin, pipobromane, plicamycin, procarbazine, quinacrine, rasburicase, ruxolitinib, rucaparib, streptozocin, teniposide, testolactone, thalidom id, thioguanine, topotecan, toremifene, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastine, vincristine, niraparib, veliparib, talazoparib, or zoledronate.

В определенных вариантах реализации противораковый агент представляет собой иммуномодулирующий агент. В дополнительных вариантах реализации иммуномодулирующий агент представляет собой костимуляторную или коингибиторную молекулу, такую как CTLA-4 (например, ипилимумаб), 41ВВ (например, урелумаб и утомилумаб), антитела к PD-1 и PD-L1 (например, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и камрелизумаб), антитела к цитокинам (IL-10, TGF-бета), антитела к TIM-3, антитела к LAG3, антитела к В7Н3, антитела к В7Н4 и антитела к В7Н6; или их комбинацию.In certain embodiments, the anticancer agent is an immunomodulatory agent. In additional embodiments, the immunomodulatory agent is a costimulatory or coinhibitory molecule, such as CTLA-4 (e.g., ipilimumab), 41BB (e.g., urelumab and utomilumab), anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies (e.g., nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab , durvalumab and camrelizumab), anti-cytokine antibodies (IL-10, TGF-beta), anti-TIM-3 antibodies, anti-LAG3 antibodies, anti-B7H3 antibodies, anti-B7H4 antibodies and anti-B7H6 antibodies; or a combination thereof.

В некоторых вариантах реализации изобретения вводят два или более агентов, блокирующих CD47SIRPa, представленных соединениями формулы (I). В некоторых вариантах реализации агенты, блокирующие CD47-SIRPa, вводят более одного раза.In some embodiments, two or more CD47SIRPa blocking agents represented by compounds of formula (I) are administered. In some embodiments, CD47-SIRPa blocking agents are administered more than once.

В определенных вариантах реализации агент, блокирующий CD47-SIRPa, представляет собой агент, который блокирует взаимодействие между CD47 и SIRPa. В определенных вариантах реализации блокирование взаимодействия между CD47 и SIRPa индуцирует фагоцитоз опухолевых клеток, экспрессирующих CD47, макрофагами.In certain embodiments, the CD47-SIRPa blocking agent is an agent that blocks the interaction between CD47 and SIRPa. In certain embodiments, blocking the interaction between CD47 and SIRPa induces phagocytosis of tumor cells expressing CD47 by macrophages.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая одновременно маломолекулярный агент, блокирующий CD47-SIRPa, такой как описанное соединение формулы (I), и ингибитор протеасомы. В определенных вариантах реализации ингибитор протеасомы представляет собой бортезомиб, иксазомиб или карфилзомиб, или их аналоги, или производные.In certain embodiments, the present invention provides a composition comprising both a small molecule CD47-SIRPa blocking agent, such as a compound of formula (I) as described, and a proteasome inhibitor. In certain embodiments, the proteasome inhibitor is bortezomib, ixazomib, or carfilzomib, or analogs or derivatives thereof.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой водород, -(CH₂)₂CONH₂, -(СН₂)₂СООН, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-фенил или -СН₂-имидазолил.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (I), wherein R1 is hydrogen, -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH ₂ ) ₃ NHC(=NH)NH ₂ , -(CH ₂ ) ₄ NH ₂ , -CH ₂ -phenyl or -CH ₂ -imidazolyl.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой -(CH₂)₂CONH₂, -(СН₂)₂СООН, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂ или -(CH₂)₄NH₂.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (I), wherein R1 is -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH ₂ ) ₃ NHC(=NH)NH ₂ or -( CH ₂ ) ₄ NH ₂ .

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой -(CH₂)₂CONH₂ или -(СН₂)₂СООН.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (I), wherein R1 is -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ or -(CH ₂ ) ₂ COOH.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, the provided composition comprises a compound of formula (I) wherein R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-phenyl, or -CH2- imidazolyl.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R₂ представляет собой водород, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂ или -(СН₂)₂СООН.In certain embodiments, the proposed composition comprises a compound of formula (I) wherein R ₂ is hydrogen, -(CH ₂ ) ₃ NHC(=NH)NH ₂ or -(CH ₂ ) ₂ COOH.

- 5 045738- 5 045738

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой водород, -(CH2)₂CONH2 или -(СН₂)₂СООН.In certain embodiments, the proposed composition comprises a compound of formula (I) wherein R2 is hydrogen, -(CH2) _2CONH2 , or -( _CH2 ) _2COOH .

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R3 представляет собой водород, -СН₂-фенил, -(CH2)₃NHC(=NH)NH2, -(CH₂)₂CONH₂,In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (I), wherein R3 is hydrogen, _-CH2 -phenyl, -(CH2) _3NHC (=NH)NH2, -( _CH2 ) _2CONH2 _,

-(СН₂)₂СООН, -(CH₂)₄NH₂ или -СН₂-имидазолил.-(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH ₂ ) ₄ NH ₂ or -CH ₂ -imidazolyl.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, the provided composition comprises a compound of formula (I) wherein R3 is hydrogen, -CH2-phenyl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, or -(CH2 )4NH2.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), гдеIn certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (I), wherein

Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH₂)₂CONH₂, -(СН₂)₂СООН, (CH2)₃NHC(=NH)NH2, -(CH₂)₄NH₂, -CH2CONH2, -СН₂-фенил или -СН₂-имидазолил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;Ra represents hydrogen; and R1 is hydrogen, -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, (CH2) ₃ NHC(=NH)NH2, -(CH ₂ ) ₄ NH ₂ , -CH2CONH2, -CH ₂ - phenyl or -CH ₂ -imidazolyl; or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;

R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -СН₂-имидазолил;R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-phenyl or _-CH2- imidazolyl;

Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН₂-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; and R3 is hydrogen, -CH2 _- phenyl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 or -CH2-imidazolyl or Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер; где R₁, R_a и R₂ такие, как определено для соединения формулы (I).In certain embodiments, the proposed composition comprises a compound of formula (I), which is a compound of formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof; where R ₁ , R _a and R ₂ are as defined for the compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IA), где R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, the provided composition comprises a compound of formula (IA) wherein R1 is hydrogen, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2 -phenyl or -CH2-imidazolyl.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IA), где R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2фенил или -СН₂-имидазолил.In certain embodiments, the provided composition comprises a compound of formula (IA) wherein R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2phenyl, or _-CH2- imidazolyl .

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IA), где R_a представляет собой водород; и R₁ представляет собой водород, -(CH₂)₂CONH₂, -(СН₂)₂СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил; R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IA), wherein R _a represents hydrogen; and R ₁ is hydrogen, -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-phenyl or -CH2-imidazolyl ; R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-phenyl or -CH2-imidazolyl.

В другом варианте реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IA), где R_a представляет собой водород; и R₁ представляет собой -(CH₂)₂CONH₂, -(CH₂)₂COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2. R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH₂)₂COOH, -СН₂-фенил или -СН₂-имидазолил.In another embodiment, the proposed composition includes a compound of formula (IA), where R _a represents hydrogen; and R ₁ is -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 or -(CH2)4NH2. R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -( _CH2 ) _2COOH , -CH2 _- phenyl or _-CH2- imidazolyl.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), выбранное изIn certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) selected from

- 6 045738- 6 045738

или их фармацевтически приемлемых солей, или амидов, или сложных эфиров, или стереоизомеров.or pharmaceutically acceptable salts, or amides, or esters, or stereoisomers thereof.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IA), которое также может быть изображено с указанием абсолютной стереохимии какIn certain embodiments, the provided composition includes a compound of formula (IA), which may also be represented by its absolute stereochemistry as

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (III)In certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) that is a compound of formula (III)

или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер, где R1, R_a, Rb и R₃ такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof, wherein R1, _Ra , Rb and _R3 are as defined for the compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R1 представляет собой водород, -(CH^CON^, -(СН^СООН, -(CH2)₃NHC(=NH)NH2, -(C^NH или -СН₂фенил.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R1 is hydrogen, -(CH^CON^, -(CH^COOH, -(CH2) ₃ NHC(=NH)NH2, -(C^NH or -CH ₂ phenyl .

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R₁представляет собой -(CH₂)₂CONH₂ или -(СН₂)₂СООН.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R ₁ is -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ or -(CH ₂ ) ₂ COOH.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R₃представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R ₃ is hydrogen, -CH2-phenyl, -(CH2)2CONH2, or -(CH2)2COOH.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R₃представляет собой водород или -СН₂-фенил.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R ₃ represents hydrogen or -CH ₂ -phenyl.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IB), где Rb представляет собой водород.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IB) wherein Rb represents hydrogen.

В определенных вариантах реализации в формуле (IB) R_b и R₃ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments of formula (IB), R _b and R ₃ together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IB), где R1 представляет собой -(CH₂)₂CONH₂ или -(СН₂)₂СООН; R_b представляет собой водород и R₃представляет собой водород или -СН₂-фенил или R_b и R₃ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IB), wherein R1 is -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ or -(CH ₂ ) ₂ COOH; R _b is hydrogen and R ₃ is hydrogen or -CH ₂ -phenyl or R _b and R ₃ together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где соединение выбрано изIn certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I), wherein the compound is selected from

или их фармацевтически приемлемых солей, или амидов, или сложных эфиров, или стереоизоме ров.or pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (IC)In certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) that is a compound of formula (IC)

или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер, где R1, R_a, R₃ и R_b такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof, wherein R1, _Ra , _R3 and _Rb are as defined for a compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R1 is -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, or -(CH2)4NH2.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R₁представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(CH2)3NHC(=NH)NH2.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R ₁ is -(CH2)2CONH2 or -(CH2)3NHC(=NH)NH2.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IC), где R_a представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IC) R_a и R₁ In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IC), wherein R _a represents hydrogen. In certain embodiments, in formula (IC), R _a and R ₁

- 8 045738 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.- 8 045738 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R₃ представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)₃NHC(=NH)NH2 или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R ₃ is hydrogen, -CH2-phenyl, -(CH2) ₃ NHC(=NH)NH2, or -CH2-imidazolyl.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IC), где Rb представляет собой водород.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IC) wherein Rb is hydrogen.

В определенных вариантах реализации в формуле (IC) Rb и R₃ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments of formula (IC), Rb and R ₃ together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В другом варианте реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IC), где Ra представляет собой водород и R1 представляет собой -(CH2)₂CONH2, -(CH2)₃NHC(=NH)NH2 или -(CH₂)₄NH₂; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо; и Rb представляет собой водород; и R₃ представляет собой -СН₂-фенил, -(CH2)₃NHC(=NH)NH2 или -СН₂-имидазолил; или R_b и R₃ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирро лидиновое кольцо.In another embodiment, the proposed composition includes a compound of formula (IC) wherein Ra is hydrogen and R1 is -(CH2) ₂ CONH2, -(CH2) ₃ NHC(=NH)NH2 or -(CH ₂ ) ₄ NH ₂ ; or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring; and Rb represents hydrogen; and R ₃ is -CH ₂ -phenyl, -(CH2) ₃ NHC(=NH)NH2 or -CH ₂ -imidazolyl; or R _b and R ₃ together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (ID)In certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) that is a compound of formula (ID)

или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер; где R1, Ra, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof; where R1, Ra, R3 and Rb are as defined for the compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R1 представляет собой -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -CH2CONH2.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R1 is -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, or -CH2CONH2.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R₃представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R ₃ is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 or -(CH2)4NH2.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (ID), где Rb представляет собой водород.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (ID) wherein Rb is hydrogen.

В определенных вариантах реализации в формуле (ID) Rb и R₃ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments of formula (ID), Rb and R ₃ together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В другом варианте реализации предложенная композиция включает соединение формулы (ID), где R1 представляет собой -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -CH2CONH2; Rb представляет собой водород и R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2 или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In another embodiment, the proposed composition includes a compound of formula (ID), where R1 represents -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 or -CH2CONH2; Rb is hydrogen and R3 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 or -(CH2)4NH2 or Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

- 9 045738- 9 045738

или их фармацевтически приемлемых солей, или амидов, или сложных эфиров, или стереоизомеров. В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (IE)or pharmaceutically acceptable salts, or amides, or esters, or stereoisomers thereof. In certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) that is a compound of formula (IE)

или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер, где R2, R3 и R_b такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof, wherein R2, R3 and R _b are as defined for a compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R2 представляет собой водород или -(CH2)₃NHC(=NH)NH2.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R2 is hydrogen or -(CH2) ₃ NHC(=NH)NH2.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IE), где Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, the provided composition comprises a compound of formula (IE) wherein Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В другом варианте реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IE), где R2 представляет собой водород или -(CH2)₃NHC(=NH)NH2; R_b и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо. В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (IF)In another embodiment, the proposed composition includes a compound of formula (IE), where R2 represents hydrogen or -(CH2) ₃ NHC(=NH)NH2; R _b and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring. In certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) that is a compound of formula (IF)

ΟγΝΗ₂ ΟγΝΗ ₂

S r₂ о r₃ S r ₂ o r ₃

Η₂ΚΓ>< ^N N ^COOHΗ ₂ ΚΓ>< ^N N ^COOH

N-ό ^H (IF) или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер; где R₂, R₃ и R_b такие, как определено для соединения формулы (I).N-ό ^H (IF) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R ₂ , R ₃ and R _b are as defined for the compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R2 представляет собой водород, -СН₂-фенил, -(CH2)₃NHC(=NH)NH2 или -(СН₂)₂СООН.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R2 is hydrogen, _-CH2 -phenyl, -(CH2) _3NHC (=NH)NH2, or -( _CH2 ) _2COOH .

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R3 представляет собой -СН₂-фенил, -(CH₂)₂CONH₂ или -(СН₂)₂СООН.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R3 is -CH ₂ -phenyl, -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ or -(CH ₂ ) ₂ COOH.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IF), где R_b представляет собой водород.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IF), wherein R _b represents hydrogen.

В определенных вариантах реализации в формуле (IF) R_b и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments of formula (IF), R _b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IF), где R2 представляет собой водород, -СН₂-фенил, -(CH2)₃NHC(=NH)NH2 или -(СН₂)₂СООН; R_b представляет собой водород и R₃ представляет собой -СН₂-фенил, -(CH₂)₂CONH₂ или -(СН₂)₂СООН или R_b и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, the proposed composition comprises a compound of formula (IF) wherein R2 is hydrogen, _-CH2 -phenyl, -(CH2) _3NHC (=NH)NH2, or -( _CH2 ) _2COOH ; R _b is hydrogen and R ₃ is -CH ₂ -phenyl, -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ or -(CH ₂ ) ₂ COOH or R _b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

- 10 045738- 10 045738

В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где соединение выбрано изIn certain embodiments, the proposed composition includes a compound, wherein the compound is selected from

Соединение Compound Структура Structure 1 1 nh₂ Ч Ч о °-уон N-Ο ^Н L-У ;nh ₂ H Ch o °-uon N-Ο ^N L-U; 2 2 hn^nh₂ HN. О^ОН Ч Ч о °уон Ν-0 ^Н L-У ;hn^nh ₂ HN. O^OH CH o °uon Ν-0 ^N L-U; 3 3 ΗΝ^ΝΗ₂ О^ОН ΗΝ Ч Ч О °уон N-0 ^Н ;ΗΝ^ΝΗ ₂ O^OH ΗΝ H H O °uon N-0 ^H ;

- 11 045738- 11 045738

- 12 045738- 12 045738

- 13 045738- 13 045738

В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к композиции, содержащей агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, для применения в качестве лекарственного средства, где агент, блокирующий CD47-SIRPa, представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер, такое(ой), как описано в настоящем документе; и противораковый агент представляет собой химиотерапевтический агент или иммуномодулирующий агент, такой как описано в настоящем документе.In certain embodiments, the present invention provides a composition containing a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents, for use as a drug, wherein the CD47-SIRPa blocking agent is a compound of formula (I) or a pharmaceutical thereof an acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer, such as described herein; and the anticancer agent is a chemotherapeutic agent or an immunomodulatory agent such as those described herein.

В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к композиции, содержащей агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов и фармацевтически приемлемый носитель, где агент, блокирующий CD47-SIRPa, представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер, такое(ой), как описано в настоящем документе; и противораковый агент представляет собой химиотерапевтический агент или иммуномодулирующий агент, такой как описано в настоящем документе.In certain embodiments, the present invention provides a composition comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the CD47-SIRPa blocking agent is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an amide, or ester, or stereoisomer, such as described herein; and the anticancer agent is a chemotherapeutic agent or an immunomodulatory agent such as those described herein.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена комбинация, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов; где агент, блокирующий CD47-SIRPa, представлен соединением формулы (I)In certain embodiments, the present invention provides a combination comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents; wherein the CD47-SIRPa blocking agent is a compound of formula (I)

- 14 045738 или его фармацевтически приемлемой солью или амидом, или сложным эфиром, или стереоизомером; где- 14 045738 or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; Where

Ra представляет собой водород; и R₁ представляет собой водород, -(CH2)₂CONH2, -(СН₂)₂СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;Ra represents hydrogen; and R ₁ is hydrogen, -(CH2) ₂ CONH2, -(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-aryl or -CH2- heteroaryl or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;

Rb представляет собой водород и R3 представляет собой водород, -СН₂-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb is hydrogen and R3 is hydrogen, _-CH2- aryl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 or -CH2-heteroaryl or Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации комбинация согласно настоящему изобретению содержит агент, блокирующий CD47-SIRPa, представленный соединением формулы (I), и ингибитор протеасомы.In certain embodiments, the combination of the present invention comprises a CD47-SIRPa blocking agent represented by a compound of formula (I) and a proteasome inhibitor.

В определенных вариантах реализации комбинация согласно настоящему изобретению содержит агент, блокирующий CD47-SIRPa, представленный соединением формулы (I), и антитело к CD-20.In certain embodiments, the combination of the present invention comprises a CD47-SIRPa blocking agent represented by a compound of formula (I) and an anti-CD-20 antibody.

В определенных вариантах реализации комбинация согласно настоящему изобретению содержит агент, блокирующий CD47-SIRPa, представленный соединением формулы (IA), (IB), (IC), (ID), (III) или (IF).In certain embodiments, the combination of the present invention contains a CD47-SIRPa blocking agent represented by a compound of formula (IA), (IB), (IC), (ID), (III) or (IF).

В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения рака у субъекта с нарушенной регуляцией пути CD47, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества агентов, блокирующих CD47-SIRPa, в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более противораковых агентов; где агенты, блокирующие CD47-SIRPa, представлены соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, или амидом, или сложным эфиром, или стереоизоме ром;In certain embodiments, the present invention provides a method of treating cancer in a subject with dysregulated CD47 pathway, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of CD47-SIRPa blocking agents in combination with a therapeutically effective amount of one or more anticancer agents; wherein the CD47-SIRPa blocking agents are represented by a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof;

гдеWhere

R_a представляет собой водород; и R₁ представляет собой водород, -(CH₂)₂CONH₂, -(СН₂)₂СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо; R₂ представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-арил или -СН2-гетероарил; Rb представляет собой водород; и R₃ представляет собой водород, -СН₂-арил, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, - (CH₂)₂CONH₂, -(CH₂)₂COOH, -(CH₂)₄NH₂ или -СН₂-гетероарил; или R_b и R₃ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R _a represents hydrogen; and R ₁ is hydrogen, -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-aryl or - CH2-heteroaryl; or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring; R ₂ represents hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aryl or -CH2-heteroaryl; Rb represents hydrogen; and R ₃ is hydrogen, -CH ₂ -aryl, -(CH ₂ ) ₃ NHC(=NH)NH ₂ , - (CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, -(CH ₂ ) ₄ NH ₂ or -CH ₂ -heteroaryl; or R _b and R ₃ together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации субъект с нарушенной регуляцией пути CD47 представляет собой субъекта, у которого имеются клетки CD47+, связанные с заболеванием. В определенных вариантах реализации клетки CD47+, связанные с заболеванием, представляют собой раковые клетки CD47+.In certain embodiments, a CD47 pathway dysregulated subject is a subject that has disease-associated CD47+ cells. In certain embodiments, the disease-associated CD47+ cells are CD47+ cancer cells.

В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу, где лечение одним или более противораковыми агентами проводят до, во время или после лечения соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.In certain embodiments, the present invention provides a method wherein treatment with one or more anticancer agents is administered before, during, or after treatment with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения или задержки прогрессирования заболеваний или нарушений, опосредованных путем CD47, у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества агента, блокирующего путь CD47-SIRPa, в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более противораковых агентов; где агент, блокирующий путь CD47-SIRPa, представлен соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, или амидом, или сложным эфиром, или стереоизоме ром где Ra представляет собой водород и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо; R₂ представляет собой водород, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, - (CH₂)₂CONH₂, -(CH₂)₂COOH, -СН₂-арил или -СН₂-гетероарил; R_b представляет собой водород и R₃ представляет собой водород, -СН₂-арил, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, -(CH₂)₂CONH₂, -(CH₂)₂COOH, -(CH₂)₄NH₂ или -СН₂-гетероарил или R_b и R₃ совместно с атомами, к которым они присое- 15 045738 динены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, the present invention provides a method of treating or delaying the progression of diseases or disorders mediated by the CD47 pathway in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an agent that blocks the CD47-SIRPa pathway, in combination with a therapeutically effective amount of one or more anticancer agents; wherein the CD47-SIRPa pathway blocking agent is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof wherein Ra is hydrogen and R1 is hydrogen, -(CH2)2CONH2, -( CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-aryl or -CH2-heteroaryl or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring; R ₂ is hydrogen, -(CH ₂ ) ₃ NHC(=NH)NH ₂ , - (CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, -CH ₂ -aryl or -CH ₂ -heteroaryl; R _b is hydrogen and R ₃ is hydrogen, -CH ₂ -aryl, -(CH ₂ ) ₃ NHC(=NH)NH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ CONH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ COOH, - (CH ₂ ) ₄ NH ₂ or -CH ₂ -heteroaryl or R _b and R ₃ together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.

В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу, где заболевание или нарушение, опосредованное путем CD47-SIRPa, представляет собой рак.In certain embodiments, the present invention provides a method wherein the disease or disorder mediated by the CD47-SIRPa pathway is cancer.

В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу, где заболевание или нарушение, опосредованное путем CD47, представляет собой атеросклероз.In certain embodiments, the present invention provides a method wherein the disease or disorder mediated by the CD47 pathway is atherosclerosis.

В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу, где заболевание или нарушение, опосредованное путем CD47, представляет собой рассеянный склероз.In certain embodiments, the present invention provides a method wherein the disease or disorder mediated by the CD47 pathway is multiple sclerosis.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединения, такие как описаны в настоящем документе, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.In certain embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition containing compounds such as those described herein, optionally in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено применение композиции, содержащей агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, таких как описано в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения рака у субъекта с нарушенной регуляцией пути CD47.In certain embodiments, the present invention provides the use of a composition comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents, such as those described herein, to produce a medicament for the treatment of cancer in a subject with dysregulated CD47 pathway.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен набор, содержащий композицию, такую как описано в настоящем документе, и вкладыш, содержащий инструкции по введению лекарственного средства для лечения субъекта с нарушенной регуляцией пути CD47.In certain embodiments, the present invention provides a kit comprising a composition such as described herein and an insert containing instructions for administering a medicament for treating a subject with CD47 pathway dysregulation.

В настоящем изобретении также предложены способы получения составов описанных соединений для фармацевтического введения.The present invention also provides methods for preparing the disclosed compounds for pharmaceutical administration.

Композиции и способы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения индивидуума, нуждающегося в этом. В определенных вариантах реализации индивидуум представляет собой млекопитающее, такое как человек, или млекопитающее, не являющееся человеком. При введении животному, такому как человек, композицию предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте реализации, если указанные фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, в частности, для инвазивных способов введения (т.е. способов, таких как инъекция или имплантация, при которых требуется преодоление эпителиального барьера для транспорта или диффузии), водный раствор является апирогенным или по существу апирогенным. Вспомогательные вещества могут быть выбраны, например, для задержки высвобождения агента или селективного направленного действия на одну или более клеток, тканей или органов. Фармацевтическая композиция может присутствовать в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула (включая вскрываемую капсулу и желатиновую капсулу), гранула, лиофилизат для перерастворения, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, инъекция и т.д. Композиция может также присутствовать в системе чрескожной доставки, например, в кожном пластыре. Композиция также может присутствовать в растворе, подходящем для местного введения, таком как глазные капли.The compositions and methods of the present invention can be used to treat an individual in need thereof. In certain embodiments, the individual is a mammal, such as a human, or a non-human mammal. When administered to an animal, such as a human, the composition is preferably administered in the form of a pharmaceutical composition containing, for example, a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. In a preferred embodiment, if said pharmaceutical compositions are intended for administration to humans, in particular for invasive routes of administration (i.e. routes such as injection or implantation that require overcoming an epithelial barrier for transport or diffusion), the aqueous solution is pyrogen-free or substantially pyrogen-free. Excipients may be selected, for example, to delay the release of the agent or to selectively target one or more cells, tissues or organs. The pharmaceutical composition may be present in unit dosage form such as tablet, capsule (including break-open capsule and gelatin capsule), granule, lyophilisate for reconstitution, powder, solution, syrup, suppository, injection, etc. The composition may also be present in a transdermal delivery system, for example, in a skin patch. The composition may also be present in a solution suitable for topical administration, such as eye drops.

Фармацевтически приемлемый носитель может содержать физиологически приемлемые агенты, действие которых, например, заключается в стабилизации, повышении растворимости или повышении всасывания соединения. Указанные физиологически приемлемые агенты включают, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатообразующие агенты, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы или вспомогательные вещества. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемый агент, зависит, например, от способа введения композиции. Препарат фармацевтической композиции может представлять собой само эмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства или самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства. Фармацевтическая композиция (препарат) также может представлять собой липосому или другую полимерную матрицу, в которую включено, например, соединение согласно изобретению. Липосомы, которые, например, содержат фосфолипиды или другие липиды, представляют собой нетоксичные физиологически приемлемые и метаболизируемые носители, которые относительно просто получать и вводить.The pharmaceutically acceptable carrier may contain physiologically acceptable agents which act, for example, to stabilize, increase solubility or enhance absorption of the compound. Said physiologically acceptable agents include, for example, carbohydrates such as glucose, sucrose or dextrans, antioxidants such as ascorbic acid or glutathione, chelating agents, low molecular weight proteins or other stabilizers or excipients. The choice of a pharmaceutically acceptable carrier, including a physiologically acceptable agent, depends, for example, on the route of administration of the composition. The pharmaceutical composition formulation may be a self-emulsifying drug delivery system or a self-microemulsifying drug delivery system. The pharmaceutical composition (drug) may also be a liposome or other polymer matrix into which, for example, a compound of the invention is included. Liposomes, which, for example, contain phospholipids or other lipids, are non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable carriers that are relatively easy to prepare and administer.

Агенты в композиции вводят одновременно, т.е. каждый агент вводят с интервалом примерно 45 дней, 30 дней, 15 дней, 7 дней, 3 дней, 2 дня, 1 день или по существу одновременно относительно введения другого(их) агента(ов) в комбинации. Агенты можно рассматривать в качестве применяемых в комбинации, если схема введения является такой, что в сыворотке присутствует терапевтический уровень обоих агентов.The agents in the composition are introduced simultaneously, i.e. each agent is administered at an interval of approximately 45 days, 30 days, 15 days, 7 days, 3 days, 2 days, 1 day, or substantially simultaneously with the administration of the other agent(s) in the combination. Agents may be considered for use in combination if the schedule of administration is such that therapeutic levels of both agents are present in the serum.

В определенных вариантах реализации при введении каждая доза агента, блокирующего CD47SIRPa, и противоракового(ых) агента(ов) в комбинации составляет от примерно 0,0001 до 100 мг/кг, а чаще от 0,01 до 50 мг/кг массы тела пациента. Например, дозировки могут составлять 1 мг/кг массы тела, 10 мг/кг массы тела или 30 мг/кг массы тела или находиться в диапазоне 1-50 мг/кг. Дозировку можно регулировать с учетом молекулярной массы агента, блокирующего CD47-SIRPa, или противоракового агента согласно описанию и можно понижать относительно дозировки, требуемой для монотерапии с применением каждого агента из комбинации по отдельности. Пример режима лечения включает введение каждый день, два раза в неделю, раз в неделю раз в две недели, раз в месяц и т.д.In certain embodiments, when administered, each dose of the CD47SIRPa blocking agent and anticancer agent(s) in combination is from about 0.0001 to 100 mg/kg, and more typically from 0.01 to 50 mg/kg of the patient's body weight . For example, dosages may be 1 mg/kg body weight, 10 mg/kg body weight, or 30 mg/kg body weight, or be in the range of 1-50 mg/kg. The dosage may be adjusted based on the molecular weight of the CD47-SIRPa blocking agent or anticancer agent as described and may be reduced relative to the dosage required for monotherapy using each agent of the combination alone. An example treatment regimen includes administration every day, twice a week, once a week, once every two weeks, once a month, etc.

- 16 045738- 16 045738

Фразу фармацевтически приемлемый используют в настоящем документе для описания соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках обоснованного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных, не вызывая чрезмерную токсичность, раздражение, аллергический ответ или другую проблему или осложнение, и имеют приемлемое отношение польза/риск.The phrase pharmaceutically acceptable is used herein to describe compounds, materials, compositions and/or dosage forms that, within the bounds of reasonable medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without causing excessive toxicity, irritation, allergic response or other problem or complication and have an acceptable benefit/risk ratio.

Фраза фармацевтически приемлемый носитель в настоящем документе обозначает фармацевтически приемлемый(ую) материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующее вещество. Каждый носитель должен быть приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и безвредности для пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут выступать в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах.The phrase pharmaceutically acceptable carrier as used herein means a pharmaceutically acceptable material, composition or excipient, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or encapsulating agent. Each carrier must be acceptable in terms of compatibility with the other ingredients of the formulation and harmlessness to the patient. Some examples of materials that can act as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyhydric alcohols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline solution; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffer solutions; and (21) other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical formulations.

Фармацевтическая композиция (препарат) может быть введена субъекту любым из ряда способов введения, включая, например, пероральный (например, в жидких лекарственных формах, таких как водные или неводные растворы или суспензии, таблетках, капсулах (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), болюсах, порошках, гранулах, пастах для нанесения на язык); всасывание через слизистую оболочку полости рта (например, подъязьино); анальный, ректальный или внутривагинальный (например, в виде пессария, крема или пенки); парентеральный (включая внутримышечный, внутривенный, подкожный или интратекальный, например, в виде стерильного раствора или суспензии); интраназальный; интраперитонеальный; подкожный; чрескожный (например, в виде пластыря, нанесенного на кожу) и местный (например, в виде крема, мази или распыляемого состава, нанесенного на кожу, или в виде глазных капель). Соединение также может быть включено в состав, подходящий для ингаляции. В определенных вариантах реализации соединение может быть просто растворено или суспендировано в стерильной воде.The pharmaceutical composition (drug) may be administered to a subject by any of a number of routes of administration, including, for example, oral (for example, in liquid dosage forms such as aqueous or non-aqueous solutions or suspensions, tablets, capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), boluses , powders, granules, pastes for application to the tongue); absorption through the mucous membrane of the oral cavity (for example, subhyoid); anal, rectal or intravaginal (for example, in the form of a pessary, cream or foam); parenteral (including intramuscular, intravenous, subcutaneous or intrathecal, for example, as a sterile solution or suspension); intranasal; intraperitoneal; subcutaneous; transdermal (eg, as a patch applied to the skin) and topical (eg, as a cream, ointment, or spray applied to the skin, or as eye drops). The compound may also be included in a composition suitable for inhalation. In certain embodiments, the compound may be simply dissolved or suspended in sterile water.

Составы для удобства могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество каждого активного ингредиента в композиции, который может быть объединен с веществом-носителем для получения лекарственной формы для однократного введения, может быть разным в зависимости от пациента, которого лечат, конкретного способа введения. Количество каждого активного ингредиента в композиции, который может быть объединен с веществом-носителем для получения лекарственной формы для однократного введения, в целом, представляет собой количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. В целом, в пересчете на сто процентов указанное количество составляет от примерно 1 до примерно 99% в каждого активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30%.The compositions may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any methods well known in the pharmaceutical field. The amount of each active ingredient in the composition that can be combined with a carrier substance to form a single dose dosage form may vary depending on the patient being treated and the particular route of administration. The amount of each active ingredient in the composition that can be combined with a carrier substance to form a single dose dosage form generally represents the amount of the compound that provides a therapeutic effect. In general, on a hundred percent basis, the amount is from about 1 to about 99% of each active ingredient, preferably from about 5 to about 70%, most preferably from about 10 to about 30%.

Способы получения указанных составов или композиций включают стадию объединения предложенной композиции с носителем и, необязательно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного объединения соединения согласно настоящему изобретению с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями или с обоими указанными видами носителей и, при необходимости, последующего придания формы продукту.Methods for preparing said formulations or compositions include the step of combining the proposed composition with a carrier and, optionally, one or more auxiliary ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and thoroughly combining the compound of the present invention with liquid carriers or finely divided solid carriers or both and, if necessary, then shaping the product.

Составы согласно изобретению, подходящие для перорального введения, могут иметь форму капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), крахмальных капсул, пилюль, таблеток, леденцов (в которых используется ароматизированная основа, как правило, сахароза и аравийская камедь или трагакант), лиофилов, порошков, гранул или раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или эликсира, или сиропа, или пастилок (в которых используется инертная основа, такая как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь) и/или растворов для полоскания рта и т.д., каждый(ая) из которых содержит предварительно определенное количество композиции согласно настоящему изобретению в качестве активной комбинации. Композиции также могут быть введены в виде болюса, кашки или пасты.The compositions of the invention suitable for oral administration may take the form of capsules (including pop capsules and gelatin capsules), starch capsules, pills, tablets, lozenges (which use a flavored base, typically sucrose and acacia or tragacanth), lyophiles, powders, granules or solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid or oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion or elixir or syrup or lozenge (using an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum acacia) and/or mouthwashes, etc., each of which contains a predetermined amount of the composition according to the present invention as an active combination. The compositions may also be administered as a bolus, porridge or paste.

Для получения твердых лекарственных форм для перорального введения (капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблеток, пилюль, драже, порошков, гранул и т.д.) композицию, такую как описано, смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или с любым из следующего: (1) наполнителями или объемообразующими агентами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или крем- 17 045738 ниевая кислота; (2) связывающими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) смачивающими веществами, такими как глицерин; (4) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; (5) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин; (6) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммонийные соединения; (7) увлажнителями, такими как, например, цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (8) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; (10) комплексообразующими агентами, такими как модифицированные и немодифицированные циклодекстрины; и (11) красителями. В случае капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции схожего типа также можно применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением вспомогательных веществ, таких как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.д.To prepare solid dosage forms for oral administration (capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.), a composition such as described is mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers such as as sodium citrate or dicalcium phosphate, and/or with any of the following: (1) fillers or bulking agents such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; (2) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and/or gum arabic; (3) wetting agents such as glycerin; (4) disintegrants such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; (5) dissolution retarding agents such as paraffin; (6) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; (7) humectants such as, for example, cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (8) absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof; (10) complexing agents such as modified and unmodified cyclodextrins; and (11) dyes. In the case of capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also contain buffering agents. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugars, high molecular weight polyethylene glycols, etc.

Таблетка может быть получена путем прессования или формования необязательно совместно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связывающего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмала гликолята или поперечно сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящем аппарате смеси порошкового соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.A tablet may be prepared by compression or molding, optionally in conjunction with one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be prepared using a binder (eg, gelatin or hydroxypropyl methylcellulose), lubricant, inert diluent, preservative, disintegrant (eg, sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethylcellulose), surfactant or dispersing agent. Molded tablets can be prepared by molding in a suitable apparatus a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), пилюли и гранулы, могут необязательно содержать насечки или могут быть получены совместно с покрытиями или оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических составов. Они также могут быть получены с возможностью медленного или контролируемого высвобождения объединенных в них активных ингредиентов с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в разных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрованием через фильтр, удерживающий бактерии, или включением стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Указанные композиции также могут необязательно содержать замутнители и могут представлять собой композиции, которые высвобождают активный(ые) ингредиенты(ы) только или предпочтительно в определенном участке желудочнокишечного тракта необязательно с задержкой. Примеры заливочных композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. Активные ингредиенты также могут присутствовать в микроинкапсулированной форме, при необходимости, совместно с одним или более описанными выше вспомогательными веществами.Tablets and other solid dosage forms of pharmaceutical compositions, such as dragees, capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), pills and granules, may optionally be scored or may be formulated with coatings or shells, such as enteric coatings and other coatings, well known in the field of obtaining pharmaceutical compositions. They can also be formulated to provide slow or controlled release of the active ingredients incorporated therein, using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in varying proportions to provide the desired release profile, other polymer matrices, liposomes and/or microspheres. They can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions that can be dissolved in sterile water or some other sterile injection medium immediately before use. These compositions may also optionally contain opacifiers and may be compositions that release the active ingredient(s) only or preferentially in a specific area of the gastrointestinal tract, optionally with a delay. Examples of potting compositions that can be used include polymeric materials and waxes. The active ingredients may also be present in microencapsulated form, optionally together with one or more of the excipients described above.

Жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, лиофилы для перерастворения, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных ингредиентов жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, циклодекстрины и их производные, агенты, повышающие растворимость, и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси.Liquid dosage forms suitable for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, resolubilizers, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active ingredients, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, cyclodextrins and their derivatives, solubility enhancing agents, and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate , ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed, peanut, corn, germ, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters , and mixtures thereof.

Помимо инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусоароматические добавки, красители, ароматизаторы и консерванты.In addition to inert diluents, oral compositions may also include adjuvants such as humectants, emulsifiers and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, colors, flavorings and preservatives.

Суспензии, помимо активных ингредиентов, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.Suspensions, in addition to the active ingredients, may contain suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth and mixtures thereof.

Составы фармацевтических композиций для ректального, внутривагинального или уретрального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен смешением одного или более активных ингредиентов предложенной композиции с одним или более подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, содержащими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, таким образом, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активные ингредиенты.Formulations of pharmaceutical compositions for rectal, intravaginal or urethral administration can be presented in the form of a suppository, which can be prepared by mixing one or more active ingredients of the proposed composition with one or more suitable non-irritating excipients or carriers containing, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, wax for suppositories or salicylate, and which are solid at room temperature but liquid at body temperature and thus melt in the rectum or vaginal cavity and release the active ingredients.

Составы фармацевтических композиций для введения в полость рта могут быть представлены в ви- 18 045738 де жидкости для полоскания полости рта или перорального распыляемого состава, или пероральной мази.Formulations of pharmaceutical compositions for administration to the oral cavity may be presented as a mouthwash or an oral spray formulation or an oral ointment.

В качестве альтернативы или в дополнение, композиции могут быть получены с возможностью доставки через катетер, стент, проволочный интродьюсер или другое внутрипросветное устройство. Применение указанных устройств может быть особенно эффективным для доставки в мочевой пузырь, мочеиспускательный канал, мочеточник, прямую кишку или кишечник.Alternatively or in addition, the compositions may be formulated for delivery via a catheter, stent, sheath wire, or other intraluminal device. The use of these devices may be particularly effective for delivery to the bladder, urethra, ureter, rectum or intestines.

Составы, подходящие для внутривагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или распыляемые составы, содержащие известные носители, считающиеся пригодными в данной области техники.Formulations suitable for intravaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing known carriers considered suitable in the art.

Лекарственные формы для местного или чрескожного введения включают порошки, распыляемые составы, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляционные препараты. Активные соединения могут быть смешаны в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или вытеснителями, которые могут потребоваться.Dosage forms for topical or transdermal administration include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants. The active compounds may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any preservatives, buffers or excipients that may be required.

Мази, пасты, кремы и гели помимо активного соединения могут содержать вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.Ointments, pastes, creams and gels, in addition to the active compound, may contain excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or their mixtures.

Порошки и распыляемые составы могут содержать помимо активного соединения вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси указанных веществ. Распыляемые составы могут дополнительно содержать стандартные вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.Powders and spray formulations may contain, in addition to the active compound, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprayable formulations may additionally contain standard propellants such as chlorofluorocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.

Чрескожные пластыри обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку соединения согласно настоящему изобретению в организм. Указанные лекарственные формы могут быть получены растворением или диспергированием активного соединения в подходящей среде. Также можно применять усилители всасывания для повышения прохождения соединения через кожу. Скорость этого прохождения можно контролировать, либо обеспечивая контролирующую скорость мембрану, либо диспергируя соединение в полимерной матрице или геле.Transdermal patches have the additional benefit of providing controlled delivery of the compound of the present invention to the body. Said dosage forms can be prepared by dissolving or dispersing the active compound in a suitable medium. Absorption enhancers can also be used to increase the passage of the compound through the skin. The rate of this passage can be controlled either by providing a rate-controlled membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.

Фразы парентеральное введение и вводимый парентерально в настоящем документе обозначают способы введения, отличные от кишечного и местного введения, которые проводят, как правило, путем инъекции, и включают без ограничений внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, внутриорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.The phrases parenteral administration and parenterally administered as used herein refer to routes of administration other than intestinal and topical administration, which are typically by injection, and include, but are not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal , transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrathoracic injection and infusion.

Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, содержат одно или более активных соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые непосредственно перед применением можно перерастворять с получением стерильных инъекционных растворов или дисперсий, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого потребителя, или суспендирующие агенты или загустители.Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration contain one or more active compounds in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions or sterile powders, which can be reconstituted immediately before use to obtain sterile injectable solutions or dispersions, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, solutes that make the composition isotonic with the blood of the intended user, or suspending agents or thickeners.

Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно применять в фармацевтических композициях согласно изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и подходящие для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, с использованием материалов покрытий, таких как лецитин, сохраняя требуемый размер частиц в случае дисперсий, а также с использованием поверхностноактивных веществ.Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that can be used in the pharmaceutical compositions of the invention include water, ethanol, polyols (such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and suitable mixtures thereof, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. The required fluidity can be maintained, for example, by using coating materials such as lecithin, maintaining the required particle size in the case of dispersions, and also by using surfactants.

Указанные композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено путем включения разных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.д. Также было бы желательным включение в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.д. Кроме того, пролонгирование всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть обеспечено путем включения агентов, которые задерживают всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.These compositions may also contain adjuvants such as preservatives, humectants, emulsifiers and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be achieved by including various antibacterial and antifungal agents, such as paraben, chlorobutanol, phenol sorbic acid, etc. It would also be desirable to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride, etc. in the compositions. In addition, prolongation of absorption of the injectable pharmaceutical form can be achieved by including agents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.

В некоторых случаях для продления действия лекарственного средства желательно следует замедлить всасывание лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто с использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего низкую растворимость в воде. Скорость всасывания лекарственного средства в этом случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, всасывание вводимой парентерально лекарственной формы задерживают путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном на- 19 045738 полнителе.In some cases, to prolong the effect of the drug, it is advisable to slow down the absorption of the drug after subcutaneous or intramuscular injection. This can be achieved by using a liquid suspension of a crystalline or amorphous substance having low solubility in water. The rate of absorption of the drug in this case depends on the rate of its dissolution, which, in turn, may depend on the crystal size and crystalline form. Alternatively, absorption of a parenterally administered dosage form is delayed by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.

Инъекционные формы депо получают путем образования матриц биоразлагаемых полимеров, таких как полилактид-полигликолид, микроинкапсулированных предложенными соединениями. В зависимости отношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно контролировать высвобождение лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные составы депо также получают путем заключения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.Injectable depot forms are prepared by forming matrices of biodegradable polymers, such as polylactide-polyglycolide, microencapsulated with the proposed compounds. Depending on the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer used, drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Injectable depot formulations are also prepared by enclosing the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

Способы введения также могут быть обеспечены с применением перезаряжаемых или биоразлагаемых устройств. В последние годы были разработаны и испытаны in vivo разные полимерные устройства с замедленным высвобождением для контролируемой доставки лекарственных средств, включая белковые биофармацевтические препараты. Ряд биосовместимых полимеров (включая гидрогели), включая как биоразлагаемые, так и неразлагаемые полимеры, можно применять для получения имплантата для замедленного высвобождения соединений из предложенной композиции в конкретном целевом участке.Methods of administration may also be provided using rechargeable or biodegradable devices. In recent years, various sustained-release polymer devices have been developed and tested in vivo for controlled drug delivery, including protein biopharmaceuticals. A number of biocompatible polymers (including hydrogels), including both biodegradable and non-biodegradable polymers, can be used to form an implant for sustained release of the compounds of the present composition at a specific target site.

Фактическую дозировку активных ингредиентов в фармацевтических композициях можно изменять таким образом, чтобы получать количество активного ингредиента, которое эффективно обеспечивает желательный терапевтический ответ для конкретного пациента, композиции и способа введения и не является токсичным для пациента.The actual dosage of the active ingredients in the pharmaceutical compositions can be adjusted to provide an amount of the active ingredient that is effective in providing the desired therapeutic response for the particular patient, composition, and route of administration and is not toxic to the patient.

Выбранная дозировка зависит от ряда факторов, включая активность конкретной применяемой комбинации соединений или их сложных эфиров, солей или амидов, способ введения, время введения, скорость выведения конкретного(ых) применяемого(ых) соединения(ий), продолжительность лечения, применение других лекарственных средств, соединений и/или материалов в комбинации с конкретным(и) применяемым(и) соединением(ями), возраст, пол, массу тела, состояние, общее состояние здоровья и анамнез пациента, которого лечат, и схожие факторы, хорошо известные в области медицины.The dosage chosen depends on a number of factors, including the potency of the particular combination of compounds or their esters, salts or amides used, route of administration, time of administration, rate of elimination of the particular compound(s) used, duration of treatment, use of other drugs , compounds and/or materials in combination with the particular compound(s) used, age, sex, body weight, condition, general health and medical history of the patient being treated, and similar factors well known in the medical field .

В целом, подходящая суточная доза активного соединения, применяемого в композициях и способах согласно изобретению, представляет собой такое количество соединения, которое соответствует наименьшей дозе, эффективно обеспечивающей терапевтический эффект. Указанная эффективная доза, в общем случае, зависит от факторов, описанных выше.In general, a suitable daily dose of the active compound used in the compositions and methods of the invention is that amount of the compound that corresponds to the lowest dose that effectively produces a therapeutic effect. The effective dose indicated will generally depend on the factors described above.

Пациент, получающий указанное лечение, представляет собой любое животное, нуждающееся в этом, включая приматов, в частности, человека, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; и домашнюю птицу и домашних животных, в целом.The patient receiving said treatment is any animal in need thereof, including primates, particularly humans, and other mammals such as horses, cattle, pigs and sheep; and poultry and domestic animals in general.

В композициях также могут присутствовать увлажнители, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезионные агенты, агенты покрытия, подсластители, вкусоароматические добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.The compositions may also contain humectants, emulsifiers and lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, coating agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives and antioxidants.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.д.; (2) растворимые в маслах антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.д.; и (3) агенты, образующие хелаты с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДГА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.д.Examples of pharmaceutically acceptable antioxidants include: (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc.; (2) oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol, etc.; and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDHA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, etc.

В определенных вариантах реализации композиция, описанная в настоящем документе, усиливает фагоцитарную активность макрофагов в отношении раковой клетки, например, клетки ОМЛ. В других вариантах реализации фагоцитарная активность усиливается, например, на 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%, по сравнению с макрофагами в отсутствие композиции, описанной в настоящем документе.In certain embodiments, the composition described herein enhances the phagocytic activity of macrophages against a cancer cell, such as an AML cell. In other embodiments, phagocytic activity is increased, for example, by 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%, compared to macrophages in the absence of compositions described herein.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены применения композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства.In certain embodiments, the present invention provides uses of the composition of the present invention for the preparation of a medicament.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены применения композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, например, для лечения рака.In certain embodiments, the present invention provides uses of the composition of the present invention for the preparation of a medicament, for example, for the treatment of cancer.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения рака, где способ включает введение композиции согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, субъекту, нуждающемуся в этом.In certain embodiments, the present invention provides methods for treating cancer, wherein the method comprises administering a composition of the present invention, for example, in a therapeutically effective amount, to a subject in need thereof.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы подавления роста опухолевых клеток и/или метастазов путем введения композиции согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, субъекту, нуждающемуся в этом.In certain embodiments, the present invention provides methods for inhibiting the growth of tumor cells and/or metastases by administering a composition of the present invention, for example, in a therapeutically effective amount, to a subject in need thereof.

Типовые опухолевые клетки включают клетки рака, включая, но не ограничиваясь указанными, меланому, рак почки, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки и рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную злокачественную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак области анального отверстия, рак желудка, рак яичка, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному наружных женских половых органов, болезнь Ходжкина, неходжкинTypical tumor cells include cancer cells, including, but not limited to, melanoma, kidney cancer, prostate cancer, breast cancer, colon and lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or intraocular malignant melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, testicular cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, carcinoma of the external female genitalia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin

- 20 045738 скую лимфому, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак пениса, хронические или острые лейкозы, включая острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, детские солидные опухоли, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, карциному почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), первичную лимфому ЦНС, ангиогенез опухоли, опухоль позвоночника, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, саркому Капоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, Т-клеточную лимфому, В-клеточные лимфомы, миелопролиферативное нарушение/новообразование (MPDS); миелодиспластический синдром; гигантоклеточную миелому, миелому тяжелых цепей, миелому легких цепей и миелому Бенс-Джонса, раковые заболевания, вызванные факторами окружающей среды, включая рак, вызванный асбестозом (например, мезотелиому) и комбинации указанных раковых заболеваний.- 20 045738 lymphoma, esophageal cancer, small intestinal cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, chronic or acute leukemia, including acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, childhood solid tumors, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureteral cancer, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) neoplasms, non-small cell lung cancer (NSCLC) , primary CNS lymphoma, tumor angiogenesis, spinal tumor, brainstem glioma, pituitary adenoma, Kaposi's sarcoma, epidermoid carcinoma, squamous cell carcinoma, T-cell lymphoma, B-cell lymphomas, myeloproliferative disorder/neoplasm (MPDS); myelodysplastic syndrome; giant cell myeloma, heavy chain myeloma, light chain myeloma and Bence Jones myeloma, cancers caused by environmental factors, including cancers caused by asbestosis (eg, mesothelioma) and combinations of these cancers.

Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение является общепризнанным в данной области техники и включает введение хозяину одной или более предложенных композиций. Лечение, если его проводят до клинических проявлений нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), при этом лечение, если его проводят после проявления нежелательного состояния, является терапевтическим (т.е. оно предназначено для снижения, ослабления или стабилизации существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).The term treatment includes prophylactic and/or therapeutic treatment. The term prophylactic or therapeutic treatment is generally recognized in the art and includes the administration of one or more of the proposed compositions to the host. Treatment, if given before clinical manifestations of an undesirable condition (e.g., a disease or other undesirable condition in the host animal), is prophylactic (i.e., it protects the owner from developing the undesirable condition), while treatment, if given after the manifestation of the undesirable condition , is therapeutic (i.e. it is intended to reduce, attenuate or stabilize an existing unwanted condition or its side effects).

В настоящем документе термин соединение(я) включает соединения формулы (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (III), (IF) и их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры.As used herein, the term compound(s) includes compounds of formula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (III), (IF) and pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof.

Термин арил в настоящем документе включает замещенные или незамещенные ароматические группы из одного кольца, в которых каждый атом в кольце представляет собой углерод. Предпочтительно, кольцо представляет собой 5-7-членное кольцо, более предпочтительно 6-членное кольцо. Термин арил также включает полициклические системы колец, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, а, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен и т.д. Предпочтительно термин арил включает фенил.The term aryl as used herein includes substituted or unsubstituted single-ring aromatic groups in which each atom in the ring is a carbon. Preferably, the ring is a 5-7 membered ring, more preferably a 6 membered ring. The term aryl also includes polycyclic ring systems containing two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms are common to two adjacent rings, at least one of the rings is aromatic and, for example, the other cyclic rings may be cycloalkyls , cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls and/or heterocyclyls. Aryl groups include benzene, naphthalene, phenanthrene, etc. Preferably, the term aryl includes phenyl.

Термин гетероарил включает замещенные или незамещенные ароматические структуры из одного кольца, предпочтительно 5-7-членные кольца, более предпочтительно 5-6-членные кольца, кольцевые структуры которых включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно один или два гетероатома. Термины гетероарил и гетарил также включают полициклические системы колец, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, индол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, бензимидазол, пиримидин и т.д. Гетероарильная группа может быть замещена по одному или более положениям, если это допускается валентностью, любыми необязательными заместителями, описанными в настоящем документе. Предпочтительно, термин гетероарил включает имидазолил и индолил.The term heteroaryl includes substituted or unsubstituted aromatic single ring structures, preferably 5 to 7 membered rings, more preferably 5 to 6 membered rings, the ring structures of which include at least one heteroatom, preferably one to four heteroatoms, more preferably one or two heteroatoms. The terms heteroaryl and hetaryl also include polycyclic ring systems containing two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms are shared by two adjacent rings, where at least one of the rings is heteroaromatic, for example, the other cyclic rings may be cycloalkyls , cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls and/or heterocyclyls. Heteroaryl groups include, for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, indole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4- thiadiazole, benzimidazole, pyrimidine, etc. The heteroaryl group may be substituted at one or more positions, as valence allows, by any of the optional substituents described herein. Preferably, the term heteroaryl includes imidazolyl and indolyl.

В настоящем документе терапевтическое средство, которое предотвращает нарушение или состояние, относится к соединению, которое в статистической выборке снижает число случаев нарушения или состояния в выборке после лечения по сравнению с контрольной выборкой без лечения или задерживает проявление или снижает тяжесть одного или более симптомов нарушения или состояния по сравнению с контрольной выборкой без лечения.As used herein, a therapeutic agent that prevents a disorder or condition refers to a compound that, in a statistical sample, reduces the incidence of a disorder or condition in a post-treatment sample compared to a control sample without treatment, or delays the onset or reduces the severity of one or more symptoms of a disorder or condition compared to a control sample without treatment.

В настоящем документе фраза задержка прогрессирования относится к процедурами или применениям, которые предназначены для временной задержки развития заболевания или симптомов заболевания (включая временную задержку появления или возникновения по меньшей мере одного симптома конкретного заболевания).As used herein, the phrase delayed progression refers to procedures or applications that are intended to temporarily delay the development of a disease or symptoms of a disease (including temporarily delaying the onset or occurrence of at least one symptom of a particular disease).

- 21 045738- 21 045738

Предполагается, что термин пролекарство включает соединения, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты согласно настоящему изобретению (например, в соединение формулы (I)). Общим способом получения пролекарства является включение одного или более выбранных фрагментов, которые гидролизуются в физиологических условиях и высвобождают целевую молекулу. В других вариантах реализации пролекарство превращается в результате ферментной активности животного-хозяина. Например, сложные эфиры или карбонаты (например, сложные эфиры или карбонаты спиртов или карбоновых кислот) являются предпочтительными пролекарствами согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации некоторые или все соединения формулы (I) в составе, представленном выше, могут быть заменены на соответствующее подходящее пролекарство, например, где гидроксил в исходном соединении присутствует в виде сложного эфира или карбоната, или группа карбоновой кислоты в исходном соединении присутствует в виде сложного эфира.The term prodrug is intended to include compounds that, under physiological conditions, are converted into therapeutically active agents of the present invention (eg, a compound of formula (I)). A common method for preparing a prodrug is to include one or more selected moieties that hydrolyze under physiological conditions and release the target molecule. In other embodiments, the prodrug is converted by enzymatic activity of the host animal. For example, esters or carbonates (eg, esters or carbonates of alcohols or carboxylic acids) are preferred prodrugs of the present invention. In certain embodiments, some or all of the compounds of formula (I) in the composition presented above may be replaced by a corresponding suitable prodrug, for example, where the hydroxyl in the parent compound is present as an ester or carbonate, or the carboxylic acid group in the parent compound is present in ester form.

В настоящем документе термины содержать или содержащий, в общем случае, используются во включительном значении, то есть, допускают наличие одного или более дополнительных (неуказанных) отличительных признаков или компонентов.As used herein, the terms contain or containing are generally used in an inclusive sense, that is, to permit the presence of one or more additional (unspecified) features or components.

В настоящем документе термин включающий, а также другие формы, такие как включать, включает и включая, являются неограничивающими.As used herein, the term including, as well as other forms such as include, includes and including, are non-limiting.

В настоящем документе термин заболевание или нарушение относится к патологическому состоянию в организме, вызванному причинами или состояниями, включая, но не ограничиваясь указанными, инфекции, приобретенные состояния, генетические состояния, и характеризующемуся симптомами, позволяющими идентифицировать его.As used herein, the term disease or disorder refers to a pathological condition in the body caused by causes or conditions, including, but not limited to, infections, acquired conditions, genetic conditions, and characterized by symptoms that allow its identification.

В настоящем документе пациент или субъект, или индивидуум, которого лечат, включает человека и животных, не являющихся человеком, включая млекопитающих. Млекопитающие включают приматов, таких как человек, шимпанзе, гориллы и обезьяны; домашних животных, таких как собаки, лошади, кошки, свиньи, козы, коровы; и грызунов, таких как мыши, крысы, хомяки и песчанки.As used herein, the patient or subject or individual being treated includes humans and non-human animals, including mammals. Mammals include primates such as humans, chimpanzees, gorillas and monkeys; domestic animals such as dogs, horses, cats, pigs, goats, cows; and rodents such as mice, rats, hamsters and gerbils.

Термин клетки CD47+, связанные с заболеванием обозначает клетки, имеющие фенотип CD47+ и связанные с заболеванием. В одном из вариантов реализации клетки CD47+, связанные с заболеванием, представляют собой раковые клетки.The term disease-associated CD47+ cells refers to cells that have a CD47+ phenotype and are associated with a disease. In one embodiment, the disease-associated CD47+ cells are cancer cells.

Термин CD47+ используют в отношении фенотипа клеток, которые являются мишенями для связывания предложенным агентом, блокирующим CD47-SIRPa. Клетки, имеющие статус CD47+, могут быть идентифицированы путем проточной цитометрии с использованием антитела к CD47 в качестве аффинного лиганда. Антитела к CD47, меченные соответствующим образом, коммерчески доступны для указанного применения (например, антительный продукт клона В6Н12 доступен в Santa Cruz Biotechnology). Клетки, которые исследуют на наличие фенотипа CD47, могут включать стандартные образцы для биопсии опухолей, включая, в частности, образцы крови, взятые у субъекта, у которого подозревается наличие эндогенных раковых клеток CD47+. Клетки CD47, связанные с заболеванием, представляющие особый интерес в качестве мишеней для терапии предложенными комбинациями лекарственных средств, представляют собой клетки с повышенной экспрессией CD47. Указанные клетки CD47+, как правило, представляют собой клетки, связанные с заболеванием, и предоставляют CD47 на поверхности с плотностью, превышающей обычную плотность CD47 для клеток данного типа. Повышенная экспрессия CD47 может быть разной для разных типов клеток, но в настоящем документе подразумевается, что она относится к любому уровню CD47, который при определении, например, путем проточной цитометрии или иммуноокрашивания, или анализа экспрессии генов и т.д., превышает уровень, который может быть измерен в здоровой соответствующей клетке, имеющей фенотип CD47, который является нормой для данного типа клеток.The term CD47+ is used to refer to the phenotype of cells that are targets for binding by the proposed CD47-SIRPa blocking agent. Cells that have CD47+ status can be identified by flow cytometry using an anti-CD47 antibody as an affinity ligand. Appropriately labeled anti-CD47 antibodies are commercially available for this use (eg, clone B6H12 antibody product is available from Santa Cruz Biotechnology). The cells that are tested for the presence of the CD47 phenotype may include standard tumor biopsy samples, including, but not limited to, blood samples obtained from a subject suspected of having endogenous CD47+ cancer cells. Disease-associated CD47 cells of particular interest as targets for therapy with the proposed drug combinations are those with increased expression of CD47. These CD47+ cells are typically disease associated cells and present CD47 on the surface at a density greater than the normal CD47 density for that cell type. Increased CD47 expression may vary between cell types, but is intended herein to refer to any level of CD47 that, when determined, for example, by flow cytometry or immunostaining or gene expression analysis, etc., exceeds the level which can be measured in a healthy matched cell having the CD47 phenotype that is normal for that cell type.

Настоящее изобретение включает композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе, и их применение в композициях и способах согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации предложенные соли включают, но не ограничиваются указанными, соли алкил-, диалкил-, триалкил- или тетраалкиламмония. В определенных вариантах реализации предложенные соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются указанными, соли L-аргинина, бенэтамина, бензатина, бетаина, гидроксида кальция, холина, деанола, диэтаноламина, диэтиламина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина, гидрабамина, Ш-имидазола, лития, L-лизина, магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, калия, 1(2-гидроксиэтил)пирролидина, натрия, триэтаноламина, трометамина и цинка. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли Na, Ca, K, Mg, Zn или других металлов.The present invention includes compositions containing pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein and their use in the compositions and methods of the present invention. In certain embodiments, the provided salts include, but are not limited to, alkyl, dialkyl, trialkyl, or tetraalkylammonium salts. In certain embodiments, the proposed salts of the invention include, but are not limited to, salts of L-arginine, benethamine, benzathine, betaine, calcium hydroxide, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, 2-(diethylamino)ethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N- methylglucamine, hydrabamine, N-imidazole, lithium, L-lysine, magnesium, 4-(2-hydroxyethyl)morpholine, piperazine, potassium, 1(2-hydroxyethyl)pyrrolidine, sodium, triethanolamine, tromethamine and zinc. In certain embodiments, the contemplated salts of the invention include, but are not limited to, Na, Ca, K, Mg, Zn, or other metal salts.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты также могут существовать в виде разных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и т.д. Также можно получать смеси указанных сольватов. Источником образования указанного сольвата может являться использование кристаллизационного растворителя, использование для получения или кристаллизации растворителя, имеющего характерные свойства, или внесение затравки в указанный растворитель.Pharmaceutically acceptable acid addition salts may also exist as various solvates, for example with water, methanol, ethanol, dimethylformamide, etc. It is also possible to obtain mixtures of these solvates. The source of formation of the specified solvate may be the use of a crystallization solvent, the use of a solvent having characteristic properties for the production or crystallization, or the introduction of a seed into the specified solvent.

Предполагается, что в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль включает все соли, известные и применяемые в области фармацевтических препаратов. Фармацевтически приемAs used herein, the term pharmaceutically acceptable salt is intended to include all salts known and used in the pharmaceutical art. Pharmaceutical intake

- 22 045738 лемые соли включают, но не ограничиваются указанными, соли аминов, включая, но не ограничиваясь указанными, хлорпрокаин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, 1-пара-хлорбензил2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, включая, но не ограничиваясь указанными, литий, калий и натрий; соли щелочно-земельных металлов, включая, но не ограничиваясь указанными, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, включая, но не ограничиваясь указанным, цинк; и соли других металлов, включая, но не ограничиваясь указанными, гидрофосфат натрия и фосфат динатрия; и также включая, но не ограничиваясь указанными, соли минеральных кислот, включая, но не ограничиваясь указанными, гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, включая, но не ограничиваясь указанными, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камзилат, мукат, карбонат, нафзилат, бромид, хлорид, нитрат, клавуланат, соль N-метилглюкамина, цитрат, соль аммония, дигидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдизилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликоллиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, соль гидрабамина, сукцинат, гидробромид, таннат, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафтоат, теоклат, йодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат и валерат, которые можно применять в лекарственной форме для модификации растворимости или характеристик гидролиза или можно применять в составах с замедленным высвобождением или составах пролекарств. Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и другие типовых фармацевтически приемлемых солей более подробно описано в Berg et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977).- 22 045738 salts include, but are not limited to, amine salts, including, but not limited to, chloroprocaine, choline, N,N-dibenzylethylenediamine, ammonia, diethanolamine and other hydroxyalkylamines, ethylenediamine, N-methylglucamine, procaine, N-benzylphenethylamine , 1-para-chlorobenzyl2-pyrrolidin-1'-ylmethylbenzimidazole, diethylamine and other alkylamines, piperazine and tris(hydroxymethyl)aminomethane; alkali metal salts including, but not limited to, lithium, potassium and sodium; alkaline earth metal salts including, but not limited to, barium, calcium and magnesium; transition metal salts including, but not limited to, zinc; and salts of other metals, including, but not limited to, sodium hydrogen phosphate and disodium phosphate; and also including, but not limited to, salts of mineral acids, including, but not limited to, hydrochlorides and sulfates; and salts of organic acids, including, but not limited to, acetates, lactates, malates, tartrates, citrates, ascorbates, succinates, butyrates, valerates and fumarates. Examples of pharmaceutically acceptable salts include acetate, lactobionate, benzenesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maleate, bisulfate, mandelate, bitartrate, mesylate, borate, methyl bromide, methyl nitrate, calcium edetate, methyl sulfate, camsylate, mucate, carbonate, nafsylate, bromide, chloride, nitrate, clavulanate, N-methylglucamine salt, citrate, ammonium salt, dihydrochloride, oleate, edetate, oxalate, edisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, esylate, pantothenate, fumarate, phosphate/diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate , salicylate, glutamate, stearate, glycollarsanilate, sulfate, hexylresorcinate, subacetate, hydrabamine salt, succinate, hydrobromide, tannate, hydrochloride, tartrate, hydroxynafthoate, theoclate, iodide, tosylate, isothionate, triethiodide, lactate, panoate and valerate, which can be used in dosage form to modify solubility or hydrolysis characteristics or can be used in sustained release or prodrug formulations. The preparation of the pharmaceutically acceptable salts described above and other exemplary pharmaceutically acceptable salts are described in more detail in Berg et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977).

Термин стереоизомеры относится к любым энантиомерам, диастереоизомерам или геометрическим изомерам, например, соединений, описанных в настоящем документе. Если указанные соединения являются хиральными, то они могут существовать в рацемической или оптически активной форме. Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений согласно изобретению может быть разной, то применение соединений, обогащенных одним из энантиомеров, может быть желательным. В этих случаях конечных продукт или даже промежуточные вещества могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими средствами, известными специалистам в данной области техники, или же могут применяться как таковые в синтезе. В случае рацемических аминов диастереомеры получают из смеси путем приведения во взаимодействие с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как R- и S-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот (например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина) или разных оптически активных камфорсульфокислот. Кроме того, предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с использованием оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводов или превращенных в хиральные вещества метакрилатных полимеров, иммобилизованных на силикагеле).The term stereoisomers refers to any enantiomers, diastereoisomers or geometric isomers, for example, of the compounds described herein. If these compounds are chiral, they may exist in a racemic or optically active form. Since the pharmaceutical activity of racemates or stereoisomers of the compounds of the invention may vary, the use of compounds enriched in one of the enantiomers may be desirable. In these cases, the final product or even intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical means known to those skilled in the art, or can be used as such in the synthesis. In the case of racemic amines, diastereomers are obtained from the mixture by reaction with an optically active resolving agent. Examples of suitable resolving agents are optically active acids such as the R- and S-forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (for example N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline ) or various optically active camphorsulfonic acids. In addition, chromatographic separation of enantiomers using an optically active resolving agent (eg, dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other carbohydrate derivatives or chiral methacrylate polymers immobilized on silica gel) is preferred.

Термин сложный эфир в настоящем документе относится к группе -C(O)OR₁₁, где R11 представляет собой гидрокарбильную группу.The term ester as used herein refers to the group -C(O)OR ₁₁ where R11 represents a hydrocarbyl group.

Термин амид в настоящем документе относится к группе -C(O)NH₂.The term amide as used herein refers to the group -C(O)NH ₂ .

В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, могут представлять собой рацематы. В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть обогащены одним из энантиомеров. Например, соединение, описанное в настоящем изобретении, может иметь э.и. более 30%, э.и. 40%, э.и. 50%, э.и. 60%, э.и. 70%, э.и. 80%, э.и. 90% или даже э.и. 95% или более. В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, могут иметь более одного стереоцентра. В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть обогащены одним или более диастереомерами. Например, соединение, описанное в настоящем изобретении, может иметь д.и. более 30%, д.и. 40%, д.и. 50%, д.и. 60%, д.и. 70%, д.и. 80%, д.и. 90% или даже д.и. 95% или более.In certain embodiments, the compounds described in the present invention may be racemates. In certain embodiments, the compounds described in the present invention may be enriched in one of the enantiomers. For example, the compound described in the present invention may have ee. more than 30%, e.i. 40%, e.i. 50%, e.i. 60%, e.i. 70%, e.i. 80%, e.i. 90% or even e.i. 95% or more. In certain embodiments, the compounds described in the present invention may have more than one stereocenter. In certain embodiments, the compounds described in the present invention may be enriched in one or more diastereomers. For example, the compound described in the present invention may have a d.i. more than 30%, d.i. 40%, d.i. 50%, d.i. 60%, d.i. 70%, d.i. 80%, d.i. 90% or even d.i. 95% or more.

Термин субъект включает млекопитающих (в частности, человека) и других животных, таких как домашние животные (например, комнатные животные, включая кошек и собак) и неодомашненные животные (такие как дикие животные).The term subject includes mammals (particularly humans) and other animals such as domestic animals (eg, pets, including cats and dogs) and non-domesticated animals (such as wild animals).

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая маломолекулярные ингибиторы пути CD-47-SIRPa совместно с агентами, которые могут активировать рецепторы, такие как рецепторы Fc (FcR) или профагоцитарные рецепторы, или другие методы лечения, которые применяют в терапии рака для активации профагоцитарных рецепторов для обеспечения максимального потенциала блокирования пути CD-47-SIRPa.In certain embodiments, the present invention provides a composition comprising small molecule inhibitors of the CD-47-SIRPa pathway together with agents that can activate receptors, such as Fc receptors (FcR) or prophagocytic receptors, or other therapies that are used in cancer therapy to activation of prophagocytic receptors to provide maximum potential for blocking the CD-47-SIRPa pathway.

- 23 045738- 23 045738

Пример 1.Example 1.

Способы синтеза для получения соединений, описанных в настоящем изобретении, описаны в находящейся также на рассмотрении предварительной заявке на патент Индии 201841001438, поданной 12 января 2018 г., которая была изменена на заявку РСТ/IB 2019/050219, содержание которых включено в настоящий документ во всей полноте посредством ссылок.Synthetic methods for preparing the compounds described in the present invention are described in the also pending Indian Provisional Patent Application 201841001438, filed on January 12, 2018, which was amended to PCT/IB Application 2019/050219, the contents of which are incorporated herein into in its entirety by reference.

Биологический пример:Biological example:

Реагенты DPBS (Gibco), RPMI 1640 С HEPES И L-GLN-500 ML (Lonza), рекомбинантный М-КСФ человека (R&D Systems), моноклоналыюе антитело к CD47 (B6H12), функциональное антитело (Ebioscience), изотипный контроль, IgG1 каппа мыши, функциональный (Ebioscience), Vacutainer (адаптер Луер для взятия нескольких образцов) (BD), Vacutainer (гепарин натрия (NH) 158 единиц USP, пробирки для сбора крови (BD), Histopaque (плотность-1,077 г/мл) (SIGMA 1077), раствор трипанового синего (SIGMA-T8154), гемоцитометр (Bright line-SIGMA Z359629), набор для инфузии в вену волосистой части головы (JMS), буфер для диссоциации клеток (Gibco), 48-луночные стерильные планшеты с плоским дном лунок (Corning), клетки Raji, экспрессирующие люциферазу (созданы в лабораторных условиях путем трансфекции гена люциферазы в клетки Raji) люминометр, гигромицин В (Invitrogen), система для исследования люциферазы Bright Glo (Promega), 96-луночный планшет, полистирольный, высокопроизводительный, с белыми лунками с плоским дном (Sigma CLS3912), антитело к CD20 человека (Invivogen hcd20-mab1), бортезомиб (Selleckchem, S1013)Reagents DPBS (Gibco), RPMI 1640 C HEPES AND L-GLN-500 ML (Lonza), recombinant human M-CSF (R&D Systems), monoclonal antibody to CD47 (B6H12), functional antibody (Ebioscience), isotype control, IgG1 kappa mouse, functional (Ebioscience), Vacutainer (Luer adapter for multiple collections) (BD), Vacutainer (sodium heparin (NH) 158 USP units, blood collection tubes (BD), Histopaque (density - 1.077 g/ml) (SIGMA 1077), trypan blue solution (SIGMA-T8154), hemocytometer (Bright line-SIGMA Z359629), scalp vein infusion kit (JMS), cell dissociation buffer (Gibco), 48-well sterile flat-bottom plates (Corning), Luciferase Expressing Raji Cells (created in vitro by transfecting the luciferase gene into Raji cells) Luminometer, Hygromycin B (Invitrogen), Bright Glo Luciferase Assay System (Promega), 96-well plate, polystyrene, high throughput, with flat-bottomed white wells (Sigma CLS3912), anti-human CD20 (Invivogen hcd20-mab1), bortezomib (Selleckchem, S1013)

Пример 2. Исследование фагоцитоза на основе люциферазыExample 2: Luciferase-Based Phagocytosis Assay

Проводили исследование фагоцитоза in vitro для оценки способности исследуемых соединений усиливать фагоцитарную активность макрофагов. Выделяли моноциты из крови здоровых доноров и выращивали в течение 6-8 дней с использованием 10% среды RPMI (мемориальный институт РозуэллПарк) и рекомбинантного человеческого М-КСФ для дифференцировки в макрофаги. Заменяли среду через день. После дифференцировки собирали налипшие макрофаги путем осторожного соскабливания и выращивали в 10% RPMI в течение ночи при плотности 0,1 млн клеток на лунку в 48-луночном планшете для тканевых культур. Одновременно с этим выращивали клетки Raji (клеточная линия лимфомы), экспрессирующие люциферазу, в 10% среде RPMI с 100 мкг/мл гигромицина В в колбе для тканевых культур. В день фагоцитоза выдерживали макрофаги в бессывороточной среде в течение 2 ч. Инкубировали 0,4 млн клеток Raji, экспрессирующих люциферазу, на лунку совместно с антителом к CD47 человека или изотипным контролем, мышиным антителом IgG1 K или с выбранными соединениями согласно настоящему изобретению в разных концентрациях по отдельности или в комбинации с антителом к CD20 человека в бессывороточной среде в течение 30 мин при 37°С и добавляли в соответствующие лунки 48-луночного планшета с высеянными макрофагами. Через 2 ч дважды промывали клетки ФБР и в каждую лунку добавляли по 100 мкл бессывороточной RPMI. Кроме того, в каждую лунку добавляли 50 мкл реагента Bright Glow, после чего перемешивали клетки и инкубировали в течение 5 мин без доступа света. Анализировали люминесценцию на анализаторе планшетов после переноса содержимого каждой лунки в белый планшет. Интенсивность люминесценции указывала на уровень фагоцитоза. Каждое экспериментальное условие исследовали в двух повторностях. Результаты приведены на фиг. 1.An in vitro phagocytosis study was conducted to evaluate the ability of the test compounds to enhance the phagocytic activity of macrophages. Monocytes were isolated from the blood of healthy donors and grown for 6-8 days using 10% RPMI medium (Roswell Park Memorial Institute) and recombinant human M-CSF to differentiate into macrophages. The medium was replaced every other day. Following differentiation, adherent macrophages were collected by gentle scraping and grown in 10% RPMI overnight at a density of 0.1 million cells per well in a 48-well tissue culture plate. At the same time, Raji cells (a lymphoma cell line) expressing luciferase were grown in 10% RPMI medium with 100 μg/ml hygromycin B in a tissue culture flask. On the day of phagocytosis, macrophages were kept in serum-free medium for 2 hours. 0.4 million luciferase-expressing Raji cells per well were incubated with anti-human CD47 antibody or isotype control, mouse IgG1 K antibody, or selected compounds of the present invention at various concentrations alone or in combination with anti-human CD20 antibody in serum-free medium for 30 min at 37°C and added to the appropriate wells of a 48-well plate containing seeded macrophages. After 2 h, the cells were washed twice with PBS, and 100 μl of serum-free RPMI was added to each well. In addition, 50 μl of Bright Glow reagent was added to each well, after which the cells were mixed and incubated for 5 min without access to light. Luminescence was analyzed on a plate analyzer after transferring the contents of each well into a white plate. The intensity of luminescence indicated the level of phagocytosis. Each experimental condition was studied in duplicate. The results are shown in Fig. 1.

Результаты на фиг. 1 показывают, что обработка опухолевых клеток антителом к CD20 человека приводит к значительному усилению фагоцитоза по сравнению с применением только соединения, блокирующего CD47-SIRPa.The results in Fig. 1 show that treatment of tumor cells with an anti-human CD20 antibody results in a significant increase in phagocytosis compared with the use of a CD47-SIRPa blocking compound alone.

Пример 3. Исследование фагоцитоза макрофагами человека для оценки соединений в комбинации с бортезомибомExample 3 Human Macrophage Phagocytosis Study to Evaluate Compounds in Combination with Bortezomib

Проводили исследование фагоцитоза in vitro для оценки способности исследуемых соединений усиливать фагоцитарную активность макрофагов. Выделяли моноциты из крови здоровых доноров и выращивали в течение 6-8 дней с использованием полной среды RPMI (мемориальный институт РозуэллПарк), дополненной 20 нг/мл рекомбинантных М-КСФ человека, для дифференцировки их в макрофаги.An in vitro phagocytosis study was conducted to evaluate the ability of the test compounds to enhance the phagocytic activity of macrophages. Monocytes were isolated from the blood of healthy donors and grown for 6-8 days using complete RPMI medium (Roswell Park Memorial Institute) supplemented with 20 ng/ml recombinant human M-CSF to differentiate them into macrophages.

Заменяли среду через день. Одновременно с этим выращивали клетки Н929 в полной среде RPMI и обрабатывали 10 нМ бортезомибом в течение 48 ч. Прекращали доступ макрофагов к питательным веществам, выдерживая их в течение 2 ч в бессывороточной RPMI. Высеивали окрашенные CFSE, обработанные/необработанные бортезомибом клетки Н929 (клеточная линия множественной миеломы) с плотностью 0,2x106 клеток/лунка в 96-луночный планшет с низким уровнем связывания клеток и обрабатывали очищенным антителом В6Н12 к CD47 человека (5 мкг/мл)/изотипным контролем, мышиным антителом IgG1 К (5 мкг/мл)/выбранными соединениями согласно настоящему изобретению в разных концентрациях в бессывороточной среде в течение 30 мин при 37°С. Добавляли макрофаги, которым прекращали доступ к сыворотке, к клеткам Н929 при отношении 1:4 (макрофаги:клетки Н929) и инкубировали в течение 2 ч при 37°С. Окрашивали клетки в каждой лунке АРС к CD11b человека в течение 30 мин при 4°С без доступа света, после чего фиксировали их и проводили анализ FACS. Клетки с положительным статусом FITC и АРС рассматривали как клетки Н929, фагоцитированные макрофагами. Данные, полученные на FACSVerse, анализировали при помощи программного обеспечения Flow Jo. Результаты приведены на фиг. 2The medium was replaced every other day. At the same time, H929 cells were grown in complete RPMI medium and treated with 10 nM bortezomib for 48 hours. Access of macrophages to nutrients was stopped by keeping them in serum-free RPMI for 2 hours. CFSE-stained, bortezomib-treated/untreated H929 cells (multiple myeloma cell line) were seeded at a density of 0.2 x 106 cells/well in a 96-well low cell binding plate and treated with purified anti-human CD47 antibody B6H12 (5 μg/ml)/isotype control, mouse IgG1 K antibody (5 μg/ml)/selected compounds according to the present invention at different concentrations in serum-free medium for 30 minutes at 37°C. Serum-deprived macrophages were added to H929 cells at a ratio of 1:4 (macrophages:H929 cells) and incubated for 2 h at 37°C. Cells in each well were stained with human CD11b APC for 30 min at 4°C without light, after which they were fixed and FACS analysis was performed. FITC and APC positive cells were considered as H929 cells phagocytosed by macrophages. Data obtained from FACSVerse were analyzed using Flow Jo software. The results are shown in Fig. 2

- 24 045738- 24 045738

Результаты на фиг. 2 показывают, что обработка опухолевых клеток ингибиторами протеасомы (бортезомибом) приводит к значительному усилению фагоцитоза по сравнению с применением только соединения, блокирующего CD47-SIRPa.The results in Fig. 2 show that treatment of tumor cells with proteasome inhibitors (bortezomib) leads to a significant increase in phagocytosis compared to the use of a CD47-SIRPa blocking compound alone.

Пример 4. Исследование эффективности соединения 6 в комбинации с антителом к PD-L1 в сингенной модели лимфомы А20Example 4. Study of the effectiveness of compound 6 in combination with an antibody to PD-L1 in a syngeneic model of A20 lymphoma

В данном исследовании эффективности в сингенной модели лимфомы А20 использовали самок мышей Balb/c (BALB/cAnNTac) (возрастом 6-8 недель), выведенных в лаборатории. Животных маркировали индивидуальными пометками на хвосте и выдерживали в клетках с прикрепленными идентификационными картами, на которых был указан код исследования, даты проведения эксперимента, пол и число животных. Во время эксперимента животных взвешивали ежедневно. Клеточную линию А20 (линия В-клеточной лимфомы, полученная из спонтанных новообразований из ретикулярных клеток, обнаруженных у старой мыши BALB/cAnN) приобретали в АТСС.Laboratory bred female Balb/c (BALB/cAnNTac) mice (6-8 weeks old) were used in this efficacy study in the syngeneic A20 lymphoma model. Animals were individually marked on the tail and kept in cages with identification cards attached, which indicated the study code, dates of the experiment, sex and number of animals. During the experiment, animals were weighed daily. The A20 cell line (a B-cell lymphoma line derived from spontaneous reticular cell neoplasms found in an aged BALB/cAnN mouse) was purchased from ATCC.

Когда средний объем опухоли достигал примерно 75 мм³, случайным образом распределяли животных с учетом объема опухоли по четырем группам (от G1 до G4) по двенадцать животных (N = 12) в каждой и вводили носитель, соединение 6, антитело к PD-L1 мыши и комбинацию соединения 6 и антитела к PD-L1 мыши, как указано ниже: .___________________________________________________When the mean tumor volume reached approximately 75 mm ³ , animals were randomized based on tumor volume into four groups (G1 to G4) of twelve animals (N = 12) each and administered vehicle, compound 6, anti-mouse PD-L1 antibody and a combination of compound 6 and anti-mouse PD-L1 antibody as follows: ._________________________________________________

Группа Group Соединение Compound Доза Dose Частота Frequency Способ Way Объем дозы Dose volume G1 G1 Носитель, контроль Carrier, control 0 мг/кг 0 mg/kg Два раза в день (bid) Twice a day (bid) Пероральный Oral 10 мл/кг 10 ml/kg G2 G2 Соединение 6 Connection 6 30 мг/кг 30 mg/kg Два раза в день (bid) Twice a day (bid) Пероральный Oral 10 мл/кг 10 ml/kg G3 G3 Антитело к PD- L1 мыши (клон 10F.9G2) Antibody to PD- Mouse L1 (clone 10F.9G2) 200 мкг/животное 200 mcg/animal В 1 день, 3 день, 6 день и 9 день On day 1, day 3, day 6 and day 9 и.п. i.p. 100 мкл/мышь 100 µl/mouse G4 G4 Соединение 6 + антитело к PDL1 мыши (клон 10F.9G2) Compound 6 + anti-mouse PDL1 antibody (clone 10F.9G2) 30 мг/кг + 200 мкг/животное 30 mg/kg + 200 µg/animal Два раза в день (bid) + в 1 день, 3 день, 6 день и 9 день Twice a day (bid) + on day 1, day 3, day 6 and day 9 Пероральный, и.п. Oral, i.p. 10 мл/кг, 100 мкл/мышь 10 ml/kg, 100 µl/mouse

Продолжали лечение в течение 21 дня, оценивали общую эффективность и переносимость за указанный период на основании изменений объема опухоли и массы тела, наблюдаемых в период лечения.Treatment was continued for 21 days, and overall efficacy and tolerability were assessed over this period based on changes in tumor volume and body weight observed during the treatment period.

Отмечали массу тела отдельных животных перед введением соединения 6 в течение всего периода эксперимента. Отслеживали смертность/тяжесть заболевания животных раз в день в течение всего периода эксперимента, а также проверяли клинические признаки раз в день в течение всего периода эксперимента. Измеряли объем опухоли у животных во всех группах лечения три раза в неделю (раз в 2-3 дня) при помощи цифровых штангенциркулей Vernier. В качестве показателя эффективности вычисляли значения % Т (лечение)/С(контроль) и % TGI (% подавления роста опухоли). Построение графиков и статистический анализ проводили при помощи GraphPad Prism®, версия 7.0. Для анализа данных об объеме опухоли проводили статистическое сравнение на 18 день во всех группах при помощи однофакторного ANOVA с использованием критерия множественных сравнений Даннетта. Оценку результатов всех анализов и сравнений проводили на уровне 5% (р<0,05). Значение р менее 0,05 рассматривали как значимое. Результаты и статистические данные приведены ниже в таблице.The body weight of individual animals was recorded before administration of Compound 6 throughout the entire experimental period. Animal mortality/severity was monitored once daily throughout the experimental period, and clinical signs were monitored once daily throughout the experimental period. Tumor volume was measured in animals in all treatment groups three times a week (every 2-3 days) using Vernier digital calipers. As an indicator of effectiveness, the values of % T (treatment)/C (control) and % TGI (% tumor growth inhibition) were calculated. Graphing and statistical analysis were performed using GraphPad Prism®, version 7.0. To analyze tumor volume data, statistical comparisons were performed at day 18 across all groups using one-way ANOVA using Dunnett's multiple comparison test. The results of all analyzes and comparisons were assessed at the 5% level (p<0.05). A p value less than 0.05 was considered significant. The results and statistics are shown in the table below.

Группа Group Соединение Compound Доза Dose % TGI %TGI G1 G1 Носитель, контроль Carrier, control 0 мг/кг (bid) 0 mg/kg (bid) - - G2 G2 Соединение 6 Connection 6 30 мг/кг (bid) 30 mg/kg (bid) 72* 72* G3 G3 Антитело kPD-LI мыши Mouse kPD-LI antibody 200 мкг/животное 200 mcg/animal 41 41 G4 G4 Соединение 6 + антитело к PD-L1 мыши Compound 6 + anti-mouse PD-L1 antibody 30 мг/кг (bid) + 200 мкг/животное 30 mg/kg (bid) + 200 mcg/animal

Однофакторный ANOVA, критерий множественных сравнений Даннетта: *-р<0,05, ***-р<0,001; TGI -подавление роста опухоли;One-way ANOVA, Dunnett's multiple comparison test: *-p<0.05, ***-p<0.001; TGI - tumor growth inhibition;

Соединение 6 в дозе 30 мг/кг bid при применении как в качестве единственного агента, так и в комбинации с антителом к PD-L1, хорошо переносилось в отсутствие каких-либо клинических признаков, связанных с лечением, и смертности, что указывало на превосходную переносимость исследуемых агентов во вводимых дозировках. В конце периода лечения для соединения 6, вводимого отдельно в дозе 30 мг/кг, антитела к PD-L1 мыши, вводимого отдельно, и соединения 6 в комбинации с антителом к PD-L1 мыши, были показаны значения подавления роста опухоли (TGI) 72%, 41% и 90% соответственно. Влияние лечения на кинетику роста опухоли графически представлено на фиг. 3.Compound 6 at a dose of 30 mg/kg bid, when used either as a single agent or in combination with an anti-PD-L1 antibody, was well tolerated with no treatment-related clinical signs or mortality, indicating excellent tolerability study agents in administered dosages. At the end of the treatment period, Compound 6 administered alone at 30 mg/kg, anti-mouse PD-L1 alone, and Compound 6 in combination with anti-mouse PD-L1 showed tumor growth inhibition (TGI) values 72 %, 41% and 90% respectively. The effect of treatment on tumor growth kinetics is graphically presented in FIG. 3.

Кроме того, было замечено, что соединение 6 в комбинации с антителом к PD-L1 мыши приводило к значительно усиленному подавлению роста опухоли, а также к более продолжительному ответу по сравнению со способами лечения агентами по отдельности. У 5 из 11 животных, которых лечили комби- 25 045738 нацией соединения 6 и антитела к PD-L1 мыши, наблюдали полную регрессию опухоли. Подавление роста опухоли, наблюдаемое при лечении только соединением 6 и комбинацией соединения 6 с антителом к PD-L1 мыши, было статистически значимым.In addition, it was observed that Compound 6 in combination with an anti-mouse PD-L1 antibody resulted in significantly enhanced tumor growth suppression as well as a more durable response compared to treatments with the agents alone. Complete tumor regression was observed in 5 of 11 animals treated with the combination of compound 6 and anti-mouse PD-L1 antibodies. The suppression of tumor growth observed with treatment with compound 6 alone and the combination of compound 6 with anti-mouse PD-L1 antibody was statistically significant.

Claims

1. Фармацевтическая композиция, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, где агент, блокирующий CD47-SIRPa, выбран из1. A pharmaceutical composition containing a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anti-cancer agents, where the CD47-SIRPa blocking agent is selected from

- 26 045738- 26 045738

- 27 045738- 27 045738

или фармацевтически приемлемой соли или амида или стереоизомера указанного соединения.or a pharmaceutically acceptable salt or amide or stereoisomer of the said compound.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный противораковый агент представляет собой химиотерапевтический агент, иммуномодулирующий агент или терапевтическое антитело, нацеленное на опухолевые антигены, которые стимулируют активирующие рецепторы Fc (FcR).2. The composition of claim 1, wherein said anticancer agent is a chemotherapeutic agent, an immunomodulatory agent, or a therapeutic antibody targeting tumor antigens that stimulate activating Fc receptors (FcRs).

3. Композиция по любому из пп.1, 2, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой антитело из группы антител, способных эффективно индуцировать фагоцитоз, включающую антитело к CD20 (ритуксимаб, тиуксетан, тозитумомаб).3. The composition according to any one of claims 1, 2, characterized in that said antibody is an antibody from the group of antibodies capable of effectively inducing phagocytosis, including an antibody to CD20 (rituximab, tiuxetan, tositumomab).

4. Композиция по любому из пп.1, 2, отличающаяся тем, что указанный химиотерапевтический агент представляет собой азацитидин или ингибитор протеасомы (бортезомиб, иксазомиб и карфилзомиб).4. The composition according to any one of claims 1, 2, characterized in that said chemotherapeutic agent is azacitidine or a proteasome inhibitor (bortezomib, ixazomib and carfilzomib).

5. Композиция по любому из пп.1, 2, отличающаяся тем, что указанный иммуномодулирующий агент представляет собой костимуляторную или коингибиторную молекулу, включая антитела к PD-1 и PD-L1 (например, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и камрелизумаб).5. The composition according to any one of claims 1, 2, characterized in that said immunomodulatory agent is a costimulatory or coinhibitory molecule, including antibodies to PD-1 and PD-L1 (for example, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab and camrelizumab).

6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что указанный агент, блокирующий CD47SIRPa, представляет собой агент, который блокирует взаимодействие между CD47 и SIRPa, что обеспечивает индуцирование фагоцитоза опухолевых клеток, экспрессирующих CD47, макрофагами.6. The composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that said CD47SIRPa blocking agent is an agent that blocks the interaction between CD47 and SIRPa, thereby inducing phagocytosis of tumor cells expressing CD47 by macrophages.

7. Способ лечения рака, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества агента, блокирующего CD47-SIRPa по п.1, в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более противораковых агентов.7. A method of treating cancer, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the CD47-SIRPa blocking agent of claim 1 in combination with a therapeutically effective amount of one or more anticancer agents.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что рак выбран из меланомы, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака толстой кишки и рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной злокачественной меланомы, рака матки, рака яичника, рака прямой кишки, рака области анального отверстия, рака желудка, рака яичка, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы наружных женских половых органов, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака мочеиспускательного канала, рака пениса, хронических или острых лейкозов, включая острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, детских солидных опухолей, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, карциномы почечной лоханки, новообразований в центральной нервной системе (ЦНС), немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), первичной лимфомы ЦНС, ангиогенеза опухоли, опухоли позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидного рака, плоскоклеточного рака, Т-клеточной лимфомы, В-клеточных лимфом, миелопролиферативного нарушения/новообразования (MPDS); миелодиспластического синдрома; гигантоклеточной миеломы, миеломы тяжелых цепей, миеломы легких цепей и миеломы Бенс-Джонса, множественной миеломы, раковых заболеваний, вызванных факторами окружающей среды, включая рак, вызванный асбестозом (например, мезотелиому), и комбинаций указанных раковых заболеваний.8. The method according to claim 7, characterized in that the cancer is selected from melanoma, kidney cancer, prostate cancer, breast cancer, colon and lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head or neck cancer, cutaneous or intraocular malignant melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, testicular cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, carcinoma of the external female genitalia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, chronic or acute leukemia, including acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, childhood solid tumors, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureteral cancer, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) neoplasms, non-small cell lung cancer (NSCLC), primary lymphoma CNS, tumor angiogenesis, spinal tumor, brainstem glioma, pituitary adenoma, Kaposi's sarcoma, epidermoid carcinoma, squamous cell carcinoma, T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, myeloproliferative disorder/neoplasm (MPDS); myelodysplastic syndrome; giant cell myeloma, heavy chain myeloma, light chain myeloma and Bence Jones myeloma, multiple myeloma, cancers caused by environmental factors, including cancers caused by asbestosis (eg, mesothelioma), and combinations of these cancers.

9. Способ по любому из пп.7, 8, отличающийся тем, что рак выбран из рака прямой кишки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы наружных женских половых органов, Т-клеточной лимфомы, В-клеточных лимфом, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, хронических или острых лейкозов, включая острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфоцитарной лимфомы, карциномы почечной лоханки, первичной лимфомы ЦНС, гигантоклеточной миеломы, миеломы тяжелых цепей, миеломы легких цепей и миеломы Бенс-Джонса, множественной миеломы.9. The method according to any one of claims 7, 8, characterized in that the cancer is selected from rectal cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, carcinoma of the external female genitalia, T-cell lymphoma, B- cellular lymphomas, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, chronic or acute leukemia, including acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, lymphocytic lymphoma, renal pelvic carcinoma, primary central nervous system lymphoma , giant cell myeloma, myeloma heavy chain myeloma, light chain myeloma and Bence Jones myeloma, multiple myeloma.

10. Фармацевтическая комбинация, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, где указанный агент, блокирующий CD47-SIRPa, выбран из10. A pharmaceutical combination containing a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anti-cancer agents, wherein said CD47-SIRPa blocking agent is selected from

- 28 045738- 28 045738

Соединение СтруктураCompound Structure

1 м / I ¹ Р Р _А Y.u/ Z IZ 7 >° о1 m / I ¹ Р Р _А Yu/ Z IZ 7 >° о

2 х Z у--/ И ¹ Р Р ЗЛ >° о I2 x Z y--/ I ¹ R R ZL >° o I

3 hn^nh₂О^ОН ΗΝ. Ч Ч о °γοκ ΥΥΫιΑ N-Ο ^Н '-У ;3 hn^nh ₂ O^OH ΗΝ. Ch Ch o °γοκ ΥΥΫιΑ N-Ο ^N '-U;

4 /—/ Z \ / т Zi=\ ¹ Р Р о~Р _ У|/ z IZ I? >=° о т4 /—/ Z \ / t Zi=\ ¹ Р Р o~Р _ У|/ z IZ I? >=° about t

5 О 0^0 °+ ZI Р Р¹\' Z о I5 О 0^0 °+ ZI Р Р ¹ \' Z о I

6 o^nh₂ Ч о ^о-уон η₂ν%·^ν^ΑνΑ Ν-0 ^Μ <У .6 o^nh ₂ C o ^o -uon η ₂ ν%· ^ν ^ΑνΑ Ν-0 ^Μ <U .

7 ην^νη₂ ΗΝ. О^ОН к к JU й-ό ^{н н} S ;7 ην^νη ₂ ΗΝ. O^OH k k JU й-ό ^{n n} S;

8 ΗΝγΝΗ₂О^ОН С\^ Ν Ν-0^ОН7 й н л н N-ο ^{Н Н} о ;8 ΗΝγΝΗ ₂ O^OH C\^ Ν Ν-0 ^OH 7 yn l n N-ο ^{N H} o;

9 ΗΝγΝΗ₂ ΜΗ Ο^ΝΗ₂ΗΝ Νπ2 η ι О^Ч + О Ч „VvVaV N-0 ^{М М} О ;9 ΗΝγΝΗ ₂ ΜΗ Ο^ΝΗ ₂ ΗΝ Νπ2 η ι О^Ч + О Х „VvVaV N-0 ^{М М} О;

10 ΗΝγΝΗ₂ o^nh₂hn_x \ \ о Р и к|АЛ«/\ЛыА/>н h₂n X Ν Ν γ Ν-0 ^{Η Η} 0 ;10 ΗΝγΝΗ ₂ o^nh ₂ hn _x \ \ o R and k|AL«/\LyA/>n h ₂ n X Ν Ν γ Ν-0 ^{Η Η} 0 ;

И ΗΝγΝΗ₂ ΗΝ O^NHs 4 ^-0 ν-o' nnS;And ΗΝγΝΗ ₂ ΗΝ O^NHs 4 ^-0 ν-o'nnS;

- 29 045738- 29 045738

- 30 045738- 30 045738

11. Фармацевтическая композиция, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, где указанный агент, блокирующий CD47-SIRPa, представляет собой11. A pharmaceutical composition containing a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anti-cancer agents, wherein said CD47-SIRPa blocking agent is

12. Фармацевтическая композиция, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, где агент, блокирующий CD47-SIRPa, представляет собой12. A pharmaceutical composition containing a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents, where the CD47-SIRPa blocking agent is

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11, 12, отличающаяся тем, что противораковый агент выбран из антитела к CD20 (ритуксимаб, тиуксетан, тозитумомаб), азацитидина, ингибитора протеасомы (бортезомиб, иксазомиб и карфилзомиб), антитела к PD-1 и PD-L1 (например, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и камрелизумаб).13. Pharmaceutical composition according to any one of claims 11, 12, characterized in that the anticancer agent is selected from an anti-CD20 antibody (rituximab, tiuxetan, tositumomab), azacitidine, a proteasome inhibitor (bortezomib, ixazomib and carfilzomib), an anti-PD-1 antibody and PD-L1 (eg, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, and camrelizumab).

14. Способ лечения рака, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количест ва агента, блокирующего CD47-SIRPa, по любому из пп.11, 12 в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более противораковых агентов.14. A method of treating cancer, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a CD47-SIRPa blocking agent according to any one of claims 11, 12 in combination with a therapeutically effective amount of one or more anticancer agents.