EA045339B1 - CRYSTALINE AND SALT FORMS OF ORGANIC COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents

Description

Родственные заявкиRelated applications

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США №This application claims priority to U.S. Provisional Patent Application No.

62/784,083, поданной 21 декабря 2018; предварительной заявки на патент США № 62/791,571, поданной января 2019; и предварительной заявки на патент США № 62/882,712, поданной 5 августа 2019, описание каждой из которых включено посредством ссылки во всей полноте.62/784,083, filed December 21, 2018; US Provisional Patent Application No. 62/791,571, filed January 2019; and U.S. Provisional Patent Application No. 62/882,712, filed August 5, 2019, the description of each of which is incorporated by reference in its entirety.

Уровень техникиState of the art

Дигидрооротатдегидрогеназа (DHODH) представляет собой фермент, который катализирует один из этапов пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов de novo. Он катализирует единственную реакцию окисления/восстановления в этом пути, которая представляет собой стадию превращения DHO (дигидрооротата) в оротат с помощью кофактора флавина и акцептора электронов. Было обнаружено, что ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы находят более широкое применение в качестве химиотерапевтических агентов.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) is an enzyme that catalyzes one step of the de novo pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway. It catalyzes the only oxidation/reduction reaction in the pathway, which is the step of converting DHO (dihydroorotate) to orotate using the flavin cofactor and electron acceptor. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors have been found to be increasingly used as chemotherapeutic agents.

-метил-5-(2'-метил-[1,1 '-бифенил] -ил)-1H-бензо[d] [ 1,2,3]триазол-7-карбоновая кислота, далее также названная Соединение 1 (структурная формула показана ниже), характеризуется как ингибитор DHODH. См., например, публикацию международной заявки на патент № WO 2014/128669 и патент США № 9,630,932, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.-methyl-5-(2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-yl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-7-carboxylic acid, hereinafter also named Compound 1 (structural formula shown below) is characterized as a DHODH inhibitor. See, for example, International Patent Application Publication No. WO 2014/128669 and US Patent No. 9,630,932, the contents of which are incorporated herein by reference.

Соединение 1 было разработано для лечения состояний и расстройств, на которые благоприятно воздействует ингибирование DHODH, таких как, но не ограничиваясь ими, солидный рак, гематологический рак, вирусно-опосредованные заболевания, отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориаз, аутоиммунные заболевания и воспалительные расстройства. Учитывая его терапевтические преимущества и большие перспективы для лечения множества различных заболеваний, существует потребность в разработке альтернативных форм Соединения 1, чтобы облегчить выделение, производство и разработку составов для различных путей введения, а также для повышения стабильности при хранении.Compound 1 was developed for the treatment of conditions and disorders that benefit from DHODH inhibition, such as, but not limited to, solid cancers, hematologic cancers, viral-mediated diseases, transplant rejection, rheumatoid arthritis, psoriasis, autoimmune diseases, and inflammatory disorders. Given its therapeutic benefits and great promise for the treatment of many different diseases, there is a need to develop alternative forms of Compound 1 to facilitate isolation, production and formulation for different routes of administration, as well as to improve storage stability.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Как более подробно описано в следующих абзацах, в настоящее время было обнаружено, что Трис соль соединения 1 имеет превосходные свойства по сравнению со свободной кислотой и другими солевыми формами соединения. Также было обнаружено, что форма С Трис соли превосходит другие формы Трис соли.As described in more detail in the following paragraphs, the Tris salt of compound 1 has now been found to have superior properties compared to the free acid and other salt forms of the compound. Form C of Tris salt has also been found to be superior to other forms of Tris salt.

Во время скриннинговых исследований, описанных в настоящем документе, оценивают более 50 разных солей соединения 1, которые включают 10 противоионов и пять разных растворителей. Идентифицируют 12 разных кристаллических форм (см. табл. 8). Из этих кристаллических солевых форм, Трис солевая форма была идентифицирована как превосходная. Более конкретно, форма A Трис соли и форма С Трис соли соединения 1 выделялись как ведущие кристаллические солевые формы с острыми пиками ПРД (см. пример 3, таблица 8 и фиг. 6). Хорошая кристалличность лекарственного вещества обычно приводит к лучшей физической и химической стабильности и, следовательно, является желательной характеристикой активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Кроме того, данные термогравиметрического анализа (ТГА) отражают незначительную потерю массы формы A Трис соли и формы С Трис соли соединения 1 (см. табл. 9), что указывает на минимальные остаточные растворители и полиморф ангидрата, которые часто предпочтительны над сольватированными/гидратированными формами для разработки пероральной твердой дозированной формы. Данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для формы A Трис соли и формы С Трис соли соединения 1 (см. табл. 9) также показывают один острый эндотерм плавления до разложения, что указывает на низкую вероятность полиморфных изменений и низкую вероятность трансформации фаз, которые часто нежелательны с точки зрения физической стабильности АФИ.The screening studies described herein evaluate more than 50 different salts of Compound 1, which include 10 counterions and five different solvents. Twelve different crystalline forms have been identified (see Table 8). Of these crystalline salt forms, the Tris salt form has been identified as superior. More specifically, Tris salt form A and Tris salt form C of compound 1 stood out as the leading crystalline salt forms with sharp PDP peaks (see Example 3, Table 8 and FIG. 6). Good crystallinity of a drug substance generally results in better physical and chemical stability and is therefore a desirable characteristic of an active pharmaceutical ingredient (API). In addition, thermogravimetric analysis (TGA) data reflect negligible mass loss of Form A Tris salt and Form C Tris salt of compound 1 (see Table 9), indicating minimal residual solvents and anhydrate polymorph that are often favored over solvated/hydrated forms for the development of an oral solid dosage form. Differential scanning calorimetry (DSC) data for Tris salt form A and Tris salt form C of compound 1 (see Table 9) also show one sharp melting endotherm before decomposition, indicating a low probability of polymorphic changes and a low probability of phase transformations, which often undesirable from the point of view of the physical stability of the API.

Сравнение Формы A Трис соли и формы С Трис соли соединения 1, исследования термодинамической стабильности с применением конкурентных экспериментов в суспензии показывает, что форма С Трис соли более термодинамически стабильна (см. пример 5). Кроме того, форма С Трис соли соединения 1 также была найдена менее гигроскопичной, чем его форма A Трис соли, что делает ее более легко разлагаемой в растворителях во время разработки состава.Comparison of Form A Tris salt and Form C Tris salt of compound 1, thermodynamic stability studies using competition experiments in suspension shows that Form C Tris salt is more thermodynamically stable (see Example 5). In addition, the C Tris salt form of compound 1 was also found to be less hygroscopic than its A Tris salt form, making it more easily degradable in solvents during formulation development.

- 1 045339- 1 045339

При сравнении фармакокинетических свойств свободной кислоты и Трис соли соединения 1, Трис соль явно превосходит в отношении достижения более высокой максимальной концентрации (т.е., более высокой C_max) за более короткий период времени (т.е., более низкий T_max) (см. пример 8 и таблицу 13). Хотя исходные формы свободной кислоты, имеющие низкую кристалличность и чистоту, демонстрируют сопоставимую концентрацию с Трис солью, как указано значениями ППК (см. табл. 13 и фиг. 10A), такие высокие значения ППК не могут быть воспроизведены с практически конечной формой свободной кислоты, имеющей улучшенную кристалличность и чистоту, несмотря на уменьшение размера частиц (см. табл. 13 и фиг. 10B).When comparing the pharmacokinetic properties of the free acid and the Tris salt of compound 1, the Tris salt is clearly superior in terms of achieving a higher maximum concentration (i.e., higher _Cmax ) in a shorter period of time (i.e., lower _Tmax ) (see example 8 and table 13). Although the starting forms of the free acid, having low crystallinity and purity, show comparable concentrations to the Tris salt, as indicated by the AUC values (see Table 13 and Fig. 10A), such high AUC values cannot be reproduced with the substantially final form of the free acid. having improved crystallinity and purity despite the reduction in particle size (see Table 13 and FIG. 10B).

ФК данные показывают, что Трис соль соединения 1 показывает превосходную концентрацию, а также более быструю и высокую абсорбцию по сравнению с формой свободной кислоты. Относительно чистый профиль ДСК с острым эндотермом плавления для формы С Трис соли соединения 1, в сочетании с превосходными термодинамическими свойствами и низкой гигроксикопичностью, что является показателем надежных свойств твердого состояния данной конкретной солевой формы с точки зрения физической стабильности и пригодности для разработки пероральной твердой дозированной формы.PK data indicate that the Tris salt of Compound 1 exhibits superior concentration as well as faster and higher absorption compared to the free acid form. A relatively clean DSC profile with a sharp melting endotherm for Tris Salt Form C of Compound 1, coupled with excellent thermodynamic properties and low hygroxicity, is indicative of the robust solid state properties of this particular salt form in terms of physical stability and suitability for the development of an oral solid dosage form .

В настоящем документе предоставлены трис(гидроксиметил)аминометановая соль, натриевая соль и кристаллические формы соединения, названного в настоящем документе соединением 1.Provided herein are tris(hydroxymethyl)aminomethane salt, sodium salt, and crystalline forms of the compound referred to herein as Compound 1.

Также в настоящем документе предоставлены фармацевтические композиции, содержащие трис(гидроксиметил)аминометановую (Трис) соль, натриевую соль и другие фармацевтически приемлемые соли соединения 1 и кристаллические формы, способы их получения и их применение для лечения состояний, включающих, но не ограниченных ими, состояниями, которые получат пользу от ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH).Also provided herein are pharmaceutical compositions containing tris(hydroxymethyl)aminomethane (Tris) salt, sodium salt and other pharmaceutically acceptable salts of Compound 1 and crystalline forms, methods for their preparation and their use for the treatment of conditions including, but not limited to, who will benefit from dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibition.

Также в настоящем документе предоставлены твердые дисперсии, содержащие соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, Трис соль соединения 1 или натриевую соль соединения 1 и один или более полимеров. Также в настоящем документе представлены фармацевтические композиции, содержащие эти твердые дисперсии, способы их производства и их применение для лечения состояний, включая, но не ограничиваясь ими, состояния, которые получат пользу от ингибирования DHODH.Also provided herein are solid dispersions containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Tris salt of Compound 1 or sodium salt of Compound 1 and one or more polymers. Also provided herein are pharmaceutical compositions containing these solid dispersions, methods for producing them, and their use for treating conditions, including, but not limited to, conditions that would benefit from inhibition of DHODH.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

На фиг. 1 показана ПРД для форм A, B, C и D соединения 1.In fig. Figure 1 shows the PDP for forms A, B, C and D of compound 1.

На фиг. 2A показана ПРД для кристаллической формы A соединения 1.In fig. 2A shows the PRD for crystalline form A of compound 1.

На фиг. 2B представлен список пиков ПРД для кристаллической формы A соединения 1.In fig. 2B provides a list of PRD peaks for crystalline form A of compound 1.

На фиг. 2C показана объединенная термограмма ДСК и термограмма ТГА для кристаллической формы A соединения 1.In fig. Figure 2C shows a combined DSC thermogram and TGA thermogram for crystalline form A of compound 1.

На фиг. 3A показана ПРД для кристаллической формы B соединения 1.In fig. 3A shows the PRD for crystalline form B of compound 1.

На фиг. 3B представлен список пиков ПРД для кристаллической формы B соединения 1.In fig. 3B is a list of PRD peaks for crystalline form B of compound 1.

На фиг. 3C показана объединенная термограмма ДСК и термограмма ТГА для кристаллической формы B соединения 1.In fig. 3C shows a combined DSC thermogram and TGA thermogram for crystalline form B of compound 1.

На фиг. 4A показана ПРД для кристаллической формы C соединения 1.In fig. 4A shows the PRD for crystalline form C of compound 1.

На фиг. 4B представлен список пиков ПРД для кристаллической формы C соединения 1.In fig. 4B is a list of PRD peaks for crystalline form C of compound 1.

На фиг. 4C показана объединенная термограмма ДСК и термограмма ТГА для кристаллической формы C соединения 1.In fig. Figure 4C shows a combined DSC thermogram and TGA thermogram for crystalline form C of compound 1.

На фиг. 5A показана ПРД для кристаллической формы D соединения 1.In fig. 5A shows the PRD for crystalline form D of compound 1.

На фиг. 5B представлен список пиков ПРД для кристаллической формы D соединения 1.In fig. 5B is a list of PRD peaks for crystalline form D of compound 1.

На фиг. 5C показана объединенная термограмма ДСК и термограмма ТГА для кристаллической формы D соединения 1.In fig. 5C shows a combined DSC thermogram and TGA thermogram for crystalline form D of compound 1.

На фиг. 6 показано наложение рентгеновских порошковых дифрактограмм (ПРД) для 3 кристаллических форм трис(гидроксиметил)аминометановой (Трис) соли соединения 1.In fig. Figure 6 shows an overlay of X-ray powder diffraction (XRD) patterns for 3 crystalline forms of the tris(hydroxymethyl)aminomethane (Tris) salt of compound 1.

На фиг. 7A показана ПРД для кристаллической формы A Трис соли соединения 1.In fig. 7A shows the PRD for the Tris salt crystal Form A of Compound 1.

На фиг. 7B представлен список пиков ПРД для кристаллической формы A Трис соли соединения 1.In fig. 7B is a list of PRD peaks for the Tris salt form A crystal of compound 1.

На Фиг.7С показана объединенная термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термограмма термогравиметрического анализа (ТГА) для кристаллической формы A Трис соли соединения 1.Figure 7C shows a combined differential scanning calorimetry (DSC) thermogram and thermogravimetric analysis (TGA) thermogram for the Tris salt form A crystalline of compound 1.

На фиг. 7D изображен 1H ЯМР спектр для кристаллической формы A Трис соли соединения 1.In fig. 7D depicts the 1H NMR spectrum for the Tris salt crystal form A of compound 1.

На фиг. 8A показана ПРД для кристаллической формы B Трис соли соединения 1.In fig. 8A shows the PRD for the Tris salt form B crystal of compound 1.

На фиг. 8B представлен список пиков ПРД для кристаллической формы B Трис соли соединения 1.In fig. 8B is a list of PRD peaks for the Tris salt form B crystal of compound 1.

На фиг. 8C показана объединенная термограмма ДСК и термограмма ТГА для кристаллической формы B Трис соли соединения 1.In fig. 8C shows a combined DSC thermogram and TGA thermogram for the Tris salt form B crystalline of compound 1.

На фиг. 8D показан 1H ЯМР спектр для кристаллической формы B Трис соли соединения 1.In fig. 8D shows the 1H NMR spectrum for the Tris salt form B crystal of compound 1.

На фиг. 9A показана ПРД для кристаллической формы C Трис соли соединения 1.In fig. 9A shows the PRD for the Tris salt form C crystalline of compound 1.

На фиг. 9B представлен список пиков ПРД для кристаллической формы C Трис соли соединения 1.In fig. 9B provides a list of PRD peaks for the Tris salt form C crystalline of compound 1.

На фиг. 9C показана объединенная термограмма ДСК и термограмма ТГА для кристаллической формы C Трис соли соединения 1.In fig. 9C shows a combined DSC thermogram and TGA thermogram for the C Tris salt crystalline form of compound 1.

- 2 045339- 2 045339

На фиг. 10A изображены фармакокинетические (ФК) профили образцов свободной кислоты соединения 1 (партия A и партия B) и образца Трис соли соединения 1 (партия F).In fig. 10A depicts the pharmacokinetic (PK) profiles of the free acid samples of Compound 1 (Lot A and Lot B) and the Tris salt sample of Compound 1 (Lot F).

На фиг. 10B изображены фармакокинетические (ФК) профили образцов свободной кислоты соединения 1 (партия C, партия D, партия E) и образца Трис соли соединения 1 (партия F).In fig. 10B depicts the pharmacokinetic (PK) profiles of the free acid samples of Compound 1 (Lot C, Lot D, Lot E) and the Tris salt sample of Compound 1 (Lot F).

Подробное описаниеDetailed description

ОпределенияDefinitions

При использовании отдельно, термины Форма A, Форма B, Форма C, и Форма D, при описании соединения 1, относится к кристаллическим формам A, B, C и D соединения 1, соответственно. Дополнительно, термины Форма A, Форма B и Форма C, при описании трис(гидроксиметил) аминометановой (Трис) соли соединения 1, относятся к кристаллическим формам A, B и C трис(гидроксиметил)аминометановой соли соединения 1, соответственно. Термины Форма A, кристаллическая форма A, относящиеся либо к кристаллической форме A соединения 1, либо Трис соли соединения 1, применяются взаимозаменяемо. Также, Форма B и кристаллическая форма B и Форма C и кристаллическая форма C, относящиеся либо к кристаллической форме B, либо к форме C соединения 1 или Трис соли соединения 1 соответственно, а также Форма D и кристаллическая форма D, относящиеся к кристаллической форме D соединения 1, применяются взаимозаменяемо.When used alone, the terms Form A, Form B, Form C, and Form D, when describing Compound 1, refer to the crystalline Forms A, B, C, and D of Compound 1, respectively. Additionally, the terms Form A, Form B and Form C, when describing the tris(hydroxymethyl)aminomethane (Tris) salt of Compound 1, refer to the crystalline Forms A, B and C of the tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1, respectively. The terms Form A, crystalline form A, referring to either the crystalline form A of compound 1 or the Tris salt of compound 1, are used interchangeably. Also, Form B and crystalline Form B and Form C and crystalline Form C, referring to either crystalline Form B or Form C of Compound 1 or Tris salt of Compound 1, respectively, and Form D and crystalline Form D, referring to crystalline Form D connections 1 are used interchangeably.

Термин аморфное означает твердое вещество, которое присутствует в некристаллическом состоянии или форме. Аморфные твердые вещества имеют неупорядоченное расположение молекул и поэтому не имеют различимой кристаллической решетки или элементарной ячейки и, следовательно, не имеют определяемого дальнего порядка. Упорядочение твердых веществ в твердом состоянии может быть определено стандартными методами, известными в данной области техники, например, с помощью порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) или дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК). Аморфные твердые вещества также можно отличить от кристаллических твердых веществ, например, с помощью двойного лучепреломления с использованием микроскопии в поляризованном свете.The term amorphous means a solid that is present in a non-crystalline state or form. Amorphous solids have a disordered arrangement of molecules and therefore have no discernible crystal lattice or unit cell and therefore have no detectable long-range order. The ordering of solids in the solid state can be determined by standard methods known in the art, for example, using powder x-ray diffraction (XRD) or differential scanning calorimetry (DSC). Amorphous solids can also be distinguished from crystalline solids, for example by birefringence using polarized light microscopy.

В общем, соединение 1 может содержать одну или более примесей в любых количествах. В некоторых вариантах осуществления термин примеси относится к химическим примесям, таким как, например, побочные продукты реакции. В этой заявке это также может быть названо химической чистотой. В других вариантах осуществления, термин примеси относятся к другим твердым формам соединения 1 или их солям. В таких вариантах осуществления, другие твердые формы соединения 1 или их соли включают аморфную или другие кристаллические формы. В настоящем документе, термин по существу аморфное относится к формам и композициям аморфного соединения 1, которые не содержат примеси и/или кристаллические формы соединения 1 (включая кристаллические соли соединения 1) в конкретной массовой доле. Конкретные массовые доли включают 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% или любые доли между 60% и 100% не содержащие примеси и/или кристаллические формы соединения 1. В некоторых вариантах осуществления, по существу аморфное относится к свободной форме или солевой форме соединения 1, которая на, по меньшей мере, 90% чистая. В других вариантах осуществления, по существу аморфное относится к свободной форме или солевой форме соединения 1, которая, по меньшей мере, 80% чистая. В других вариантах осуществления, термин по существу аморфное относится к свободной форме или солевой форме, которая, по меньшей мере, 70% чистая. В других вариантах осуществления, по существу аморфное относится к композиции, содержащей соединение 1, имеющее менее чем примерно 30%, имеющее менее чем примерно 20%, менее чем примерно 15%, менее чем примерно 10%, менее чем примерно 5% или менее чем примерно 1% кристаллического соединения 1.In general, Compound 1 may contain one or more impurities in any amount. In some embodiments, the term impurities refers to chemical impurities, such as, for example, reaction byproducts. In this application it may also be referred to as chemical purity. In other embodiments, the term impurities refers to other solid forms of Compound 1 or salts thereof. In such embodiments, other solid forms of Compound 1 or salts thereof include amorphous or other crystalline forms. As used herein, the term substantially amorphous refers to forms and compositions of amorphous Compound 1 that do not contain impurities and/or crystalline forms of Compound 1 (including crystalline salts of Compound 1) at a particular mass fraction. Specific mass fractions include 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% or any proportion between 60% and 100% free from impurities and/or crystalline forms of Compound 1. In some embodiments, substantially amorphous refers to the free form or salt form of Compound 1 that is at least 90% pure. In other embodiments, substantially amorphous refers to the free form or salt form of Compound 1 that is at least 80% pure. In other embodiments, the term substantially amorphous refers to the free form or salt form that is at least 70% pure. In other embodiments, substantially amorphous refers to a composition comprising Compound 1 having less than about 30%, having less than about 20%, less than about 15%, less than about 10%, less than about 5%, or less than approximately 1% crystalline compound 1.

В настоящем документе, кристаллическое относится к твердой форме соединения 1 или Трис соли соединения 1, в которой в позициях атомов существует дальний атомный порядок. Кристаллическая природа твердого вещества может быть подтверждена, например, исследованием порошковой рентгеновской дифрактограммы. Если ПРД показывает резкие пики интенсивности в ПРД, то соединение кристаллическое. Твердая форма соединения 1 или трис соль соединения 1, которая является кристаллической, представляет собой твердое вещество, которое является полностью кристаллическим или частично кристаллическим, и включает твердые вещества, которые являются, по меньшей мере, на 80% кристаллическими, на 85% кристаллическими, на 90% кристаллическими, на 95% кристаллическими и на 99% кристаллическими, по массе. В отличие от аморфного твердого вещества, которое было определено выше, кристаллические твердые вещества имеют упорядоченное расположение молекул, которое обладает различимой кристаллической решеткой или элементарной ячейкой и, следовательно, имеет определяемый дальний порядок. В некоторых вариантах осуществления, по существу кристаллическое относится к твердой форме соединения 1 или к Трис соли соединения 1, которая является, по меньшей мере, на 80% кристаллической. В других вариантах осуществления, по существу кристаллическое относится к твердой форме, которая является, по меньшей мере, на 90% кристаллической.As used herein, crystalline refers to the solid form of Compound 1 or the Tris salt of Compound 1 in which long-range atomic order exists at atomic positions. The crystalline nature of a solid can be confirmed, for example, by examining a powder X-ray diffraction pattern. If the PRD shows sharp intensity peaks in the PRD, then the compound is crystalline. A solid form of Compound 1 or a tris salt of Compound 1 that is crystalline is a solid that is completely crystalline or partially crystalline, and includes solids that are at least 80% crystalline, 85% crystalline, 90% crystalline, 95% crystalline and 99% crystalline, by weight. Unlike an amorphous solid, which was defined above, crystalline solids have an ordered arrangement of molecules that has a distinguishable crystal lattice or unit cell and therefore has detectable long-range order. In some embodiments, substantially crystalline refers to the solid form of Compound 1 or the Tris salt of Compound 1 that is at least 80% crystalline. In other embodiments, substantially crystalline refers to a solid form that is at least 90% crystalline.

В настоящем документе термин химическая чистота относится к степени, в которой описаннаяAs used herein, the term chemical purity refers to the degree to which the described

- 3 045339 форма свободна от материалов, имеющих другие химические структуры. Химическая чистота соединения в описанных кристаллических формах означает массу соединения, деленную на сумму массы соединения плюс продукты/примеси, имеющие другие химические структуры, умноженную на 100%, т.е. массовую долю. В одном варианте осуществления, соединение в описанной кристаллической форме имеет химическую чистоту, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 99% по массе.- 3 045339 form is free from materials having other chemical structures. The chemical purity of a compound in the described crystalline forms means the mass of the compound divided by the sum of the mass of the compound plus products/impurities having other chemical structures multiplied by 100%, i.e. mass fraction. In one embodiment, the compound in the described crystalline form has a chemical purity of at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95%, or at least 99% by weight.

Термин сольват относится к кристаллическому соединению 1 или к кристаллической Трис соли соединения 1, где стехиометрическое или не стехиометрическое количество растворителя или смеси растворителей включено в кристаллическую структуру.The term solvate refers to a crystalline compound 1 or a crystalline Tris salt of compound 1, wherein a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent or mixture of solvents is included in the crystal structure.

Термин гидрат относится к кристаллическому соединению 1 или кристаллической Трис соли соединения 1, где стехиометрическое или не стехиометрическое количество воды включено в кристаллическую структуру. Гидрат является сольватом, где растворителем, включенным в кристаллическую структуру, является вода. Термин безводное при использовании по отношению к соединению означает по существу отсутствие растворителя, включенного в кристаллическую структуру, например, менее 0,1% по массе, как определено анализом Карла Фишера. Безводное соединение названо в настоящем документе как ангидрат.The term hydrate refers to a crystalline compound 1 or a crystalline Tris salt of compound 1, wherein a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water is included in the crystal structure. A hydrate is a solvate where the solvent included in the crystal structure is water. The term anhydrous, when used with respect to a compound, means substantially no solvent included in the crystal structure, for example, less than 0.1% by weight, as determined by Karl Fischer analysis. The anhydrous compound is referred to herein as an anhydrate.

В настоящем документе, термин основной пик относится к трем наиболее интенсивным пикам на рентгенограмме ПРД, или к пикам, имеющим, по меньшей мере, 50% из 100% относительной интенсивности наиболее интенсивного пика.As used herein, the term major peak refers to the three most intense peaks in the XRD pattern, or the peaks having at least 50% of 100% of the relative intensity of the most intense peak.

Одна кристаллическая форма соединения 1 или Трис соль соединения 1 означает, что 1-метил-5-(2'метил-[1,1 '-бифенил] -ил)-1H-бензо[d] [ 1,2,3]триазол-7-карбоновая кислота или 1 -метил-5 -(2'-метил-[ 1,1'бифенил]-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-7-карбоксилат, Трис соль, присутствует в виде одного кристалла или множества кристаллов, где каждый кристалл имеет одинаковую кристаллическую форму (т.е., форма A, B, C или D для свободной кислоты или форма A, B или C для Трис соли). Когда кристаллическая форма определяется как определенная доля одной конкретной кристаллической формы соединения, остаток состоит из аморфной формы и/или кристаллических форм, отличных от одной или более конкретных форм, которые указаны. В одном варианте осуществления, кристаллической формой является на, по меньшей мере, 60% единственной кристаллической формой, по меньшей мере, 70% единственной кристаллической формой, по меньшей мере, 80% единственной кристаллической формой, по меньшей мере, 90% единственной кристаллической формой, по меньшей мере, 95% единственной кристаллической формой, или, по меньшей мере, 99% единственной кристаллической формой по массе. Массовая доля конкретной кристаллической формы определяется путем деления массы конкретной кристаллической формы на общую массу конкретного кристалла плюс массу других присутствующих кристаллических форм плюс массу имеющейся аморфной формы, умноженную на 100%.One crystalline form of compound 1 or Tris salt of compound 1 means 1-methyl-5-(2'methyl-[1,1'-biphenyl]-yl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazole -7-carboxylic acid or 1-methyl-5-(2'-methyl-[1,1'biphenyl]-yl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-7-carboxylate, Tris salt , is present in the form of a single crystal or multiple crystals, where each crystal has the same crystalline form (ie, Form A, B, C or D for the free acid or Form A, B or C for the Tris salt). When a crystalline form is defined as a certain proportion of one specific crystalline form of a compound, the remainder consists of the amorphous form and/or crystalline forms other than one or more of the specific forms that are specified. In one embodiment, the crystalline form is at least 60% single crystalline, at least 70% single crystalline, at least 80% single crystalline, at least 90% single crystalline, at least 95% single crystalline form, or at least 99% single crystalline form by weight. The mass fraction of a particular crystalline form is determined by dividing the mass of the particular crystalline form by the total mass of the particular crystal plus the mass of other crystalline forms present plus the mass of the amorphous form present multiplied by 100%.

Значения 2-тэта порошковых рентгенограмм для кристаллических форм, описанных в настоящем документе, могут незначительно варьироваться от инструмента к инструменту и также зависят от вариаций при получении образца и вариаций от партии к партии. Поэтому, если не указано иное, ПРД и/или значения пиков 2-тэта, перечисленные в настоящем документе, не должны рассматриваться как абсолютные, и могут варьироваться на ±0,2 градуса. Значения 2-тэта, представленные в настоящем документе, получают с применением облучения Cu Kα1.The 2-theta values of X-ray powder diffraction patterns for the crystal forms described herein may vary slightly from instrument to instrument and are also subject to variations in sample preparation and lot-to-lot variations. Therefore, unless otherwise noted, the PDPs and/or 2-theta peak values listed herein should not be considered absolute and may vary by ±0.2 degrees. The 2-theta values presented herein are obtained using Cu Kα1 irradiation.

Значения температуры, например, для пиковых температур ДСК и температур начала разложения ДСК в настоящем документе могут незначительно варьироваться от инструмента к инструменту и также зависят от вариаций при получении образца, скорости повышения температуры в течение эксперимента, вариаций продукта от партии к партии и других факторов окружающей среды. Поэтому, если не указано иное, значения температуры, перечисленные в настоящем документе, не должны рассматриваться как абсолютные, и могут варьироваться на ±5 градусов.Temperature values, for example, for DSC peak temperatures and DSC decomposition onset temperatures herein may vary slightly from instrument to instrument and are also dependent on variations in sample receipt, rate of temperature increase during the experiment, batch-to-batch product variations, and other environmental factors. environment. Therefore, unless otherwise noted, temperatures listed herein should not be considered absolute and may vary by ±5 degrees.

По существу такая же ПРД или порошковая рентгенограмма по существу аналогичная определенному чертежу означает, что для целей сравнения присутствует, по меньшей мере, 90% пиков. Также понятно, что целей сравнения позволительна некоторая вариабельность в положениях пика 2-тэта от показанных, например, ±0,2 градусов. Должно быть понятно, что если после выражения характеризуется пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2θ (±0,2°) следует список положений пика 2-тэта, ±0,2 градуса применяется в каждому и любому из перечисленных положений пиков.Substantially the same PXRD or X-ray powder diffraction pattern substantially similar to a particular drawing means that at least 90% of the peaks are present for comparison purposes. It is also understood that for purposes of comparison, some variability in 2-theta peak positions from those shown is allowed, eg ±0.2 degrees. It should be understood that if the expression is characterized by X-ray diffraction peaks at 2θ angles (±0.2°) followed by a list of 2-theta peak positions, ±0.2 degrees applies at each and any of the listed peak positions.

Терапевтически эффективное количество кристаллической формы соединения 1 или кристаллической Трис соли формы соединения 1 или соли соединения 1 (например, не кристаллической или аморфной или частично кристаллической Трис соли или Na соли соединения 1), в настоящем документе, является количеством, достаточным для получения терапевтической пользы в лечении состояния или задержке или минимизации одного или более симптомов, связанных с состоянием. Термин терапевтически эффективное количество и эффективное количество применяются взаимозаменяемо. В одном аспекте, терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического или активного агента, отдельно или в комбинации с другими терапиями, которое дает терапевтическую пользу в лечении состояния. Термины терапевтический агент иA therapeutically effective amount of a crystalline form of Compound 1 or a crystalline Tris salt form of Compound 1 or a salt of Compound 1 (e.g., a non-crystalline or amorphous or partially crystalline Tris salt or Na salt of Compound 1), as used herein, is an amount sufficient to obtain a therapeutic benefit in treating a condition or delaying or minimizing one or more symptoms associated with the condition. The terms therapeutically effective amount and effective amount are used interchangeably. In one aspect, a therapeutically effective amount of a compound means an amount of a therapeutic or active agent, alone or in combination with other therapies, that provides a therapeutic benefit in treating a condition. The terms therapeutic agent and

- 4 045339 активный агент применяются взаимозаменяемо. Термин терапевтически эффективное количество может охватывать количество, которое улучшает общую терапию, снижает или позволяет избежать симптомов, признаков или причин состояния и/или улучшает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента. В определенных вариантах осуществления, терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для того, чтобы вызывать терапевтические эффекты при лечении рака (включая солидные опухоли и гематологические раки как далее описано в настоящем документе), вирус-опосредованные заболевания, отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориаз, аутоиммунное заболевание или воспалительное заболевание. В определенных вариантах осуществления, терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для вызова терапевтических эффектов при лечении рака (включая солидные опухоли и гематологические раки как далее описано в настоящем документе), вирус-опосредованные заболевания, отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориаз, аутоиммунное заболевание или воспалительное заболевание, где состояние отвечает на ингибирование дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH). В определенных вариантах осуществления, терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для регулирования уровней DHODH, такое, которое улучшает общую терапию, снижает или позволяет избежать симптомов, признаков или причин состояния и/или улучшает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента. Терапевтически эффективное количество соединения в общем составляет от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки, и особенно предпочтительно, в интервале от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, действительное количество в сутки для взрослого млекопитающего, весящего 70 кг, обычно составляет от 70 до 700 мг, где это количество может вводиться в виде индивидуальной дозы в сутки или обычно в виде серии частичных доз (такой как, например, две, три, четыре, пять или шесть) в сутки, так, что общая суточная доза остается такой же.- 4 045339 active agent are used interchangeably. The term therapeutically effective amount can encompass an amount that improves overall therapy, reduces or avoids symptoms, signs or causes of a condition, and/or improves the therapeutic effectiveness of another therapeutic agent. In certain embodiments, a therapeutically effective amount is an amount sufficient to produce therapeutic effects in the treatment of cancer (including solid tumors and hematologic cancers as further described herein), virus-mediated diseases, transplant rejection, rheumatoid arthritis, psoriasis, autoimmune disease or inflammatory disease. In certain embodiments, a therapeutically effective amount is an amount sufficient to produce therapeutic effects in the treatment of cancer (including solid tumors and hematologic cancers as further described herein), virus-mediated diseases, transplant rejection, rheumatoid arthritis, psoriasis, autoimmune disease, or an inflammatory disease where the condition responds to inhibition of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH). In certain embodiments, a therapeutically effective amount is an amount sufficient to regulate DHODH levels, such that it improves overall therapy, reduces or avoids symptoms, signs or causes of a condition, and/or improves the therapeutic efficacy of another therapeutic agent. A therapeutically effective amount of the compound is generally from 0.1 to 100 mg/kg body weight of the recipient (mammalian) per day, and is particularly preferably in the range from 1 to 10 mg/kg body weight per day. Thus, the actual amount per day for an adult mammal weighing 70 kg is usually from 70 to 700 mg, where this amount may be administered as an individual dose per day or usually as a series of partial doses (such as, for example, two, three , four, five or six) per day, so that the total daily dose remains the same.

Термины лечение, лечить и лечащий относятся к обращению вспять, облегчению, уменьшению вероятности развития или подавлению прогрессирования заболевания или расстройства или одного или более их симптомов, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, лечение может вводиться после развития одного или более симптомов, т.е. терапевтическое лечение. В других вариантах осуществления, лечение может вводиться при отсутствии симптомов. Например, лечение может вводиться подверженному риску индивиду до появления симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов подверженности), т.е. профилактическое лечение. Лечение также может продолжаться после исчезновения симптомов, например, чтобы снизить вероятность или отсрочить их повторение.The terms treatment, treat and treating refer to reversing, alleviating, reducing the likelihood of developing or suppressing the progression of a disease or disorder or one or more symptoms thereof, as described herein. In some embodiments, treatment may be administered after the development of one or more symptoms, i.e. therapeutic treatment. In other embodiments, treatment may be administered in the absence of symptoms. For example, treatment may be administered to an at-risk individual prior to the onset of symptoms (eg, in light of symptom history and/or in light of genetic or other exposure factors), i.e. preventive treatment. Treatment may also be continued after symptoms have disappeared, for example to reduce the likelihood or delay their recurrence.

В настоящем документе термины субъект и пациент могут использоваться как взаимозаменяемые и означают млекопитающее, нуждающееся в лечении, например, домашних животных (например, собак, кошек и подобных), сельскохозяйственных животных (например, коров, свиней, лошадей, овец, коз и подобных) и лабораторных животных (например, крыс, мышей, морских свинок и подобных). Обычно субъектом является человек, нуждающийся в лечении. В определенных вариантах осуществления, термин субъект относится к субъекту-человеку, нуждающемуся в лечении заболевания. Термин субъект относится к человеку, нуждающемуся в лечении через ингибирование DHODH. В некоторых вариантах осуществления, термин субъект относится к взрослому человеку старше 18 лет, нуждающемуся в лечении заболевания. В определенных вариантах осуществления, термин субъект относится к ребенку не старше 18 лет, нуждающемуся в лечении заболевания.As used herein, the terms subject and patient may be used interchangeably to mean a mammal in need of treatment, e.g., domestic animals (e.g., dogs, cats, and the like), farm animals (e.g., cows, pigs, horses, sheep, goats, and the like) and laboratory animals (eg rats, mice, guinea pigs and the like). Typically the subject is a person in need of treatment. In certain embodiments, the term subject refers to a human subject in need of treatment for a disease. The term subject refers to a person in need of treatment through DHODH inhibition. In some embodiments, the term subject refers to an adult over 18 years of age in need of treatment for a disease. In certain embodiments, the term subject refers to a child under 18 years of age in need of treatment for a medical condition.

Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к нетоксичному носителю, адъюванту или носителю, который не оказывает отрицательного воздействия на фармакологическую активность соединения, с которым он составлен, и который также безопасен для использования человеком.The term pharmaceutically acceptable carrier refers to a non-toxic carrier, adjuvant or carrier that does not adversely affect the pharmacological activity of the compound with which it is formulated and that is also safe for human use.

Термин фармацевтически приемлемый эксципиент относится к веществу или веществам, которые помогают введению активного агента субъекту, например, изменяя стабильность активного агента или изменяя абсорбцию субъектом при введении. Фармацевтически приемлемый эксципиент обычно не оказывает значительного вредного токсикологического воздействия на пациента.The term pharmaceutically acceptable excipient refers to a substance or substances that assist in the administration of an active agent to a subject, for example, by altering the stability of the active agent or altering absorption by the subject upon administration. The pharmaceutically acceptable excipient generally does not cause significant adverse toxicological effects to the patient.

В этом описании фармацевтически приемлемой солью является фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая кислотная или основная соль соединения, описанная в настоящем документе. Типовые фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли аммония, водорастворимые и водонерастворимые соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, кальций, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавуляриат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фиунарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, миндалят, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, Nметилглюкаминаммониевая соль, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метенбис-2-гидрокси-3-нафтоат, эинбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосаликулят,In this specification, a pharmaceutically acceptable salt is a pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid or basic salt of a compound described herein. Typical pharmaceutically acceptable salts include, for example, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, water-soluble and water-insoluble salts such as acetate, amsonate (4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonate), benzenesulfonate, benzonate, bicarbonate, bisulfate , bitartrate, borate, bromide, butyrate, calcium, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, citrate, clavularate, dihydrochloride, edetate, edisilate, estolate, esylate, fiunarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycollylarsanilate, hexafluorophosphate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucate, napsylate, nitrate, Nmethylglucamine ammonium salt, 3-hydroxy-2-naphthoate, oleate, oxalate , palmitate, pamoate (1,1-methenbis-2-hydroxy-3-naphthoate, einbonate), pantothenate, phosphate/diphosphate, picrate, polygalacturonate, propionate, p-toluenesulfonate, salicylate, stearate, subacetate, succinate, sulfate, sulfosaliculate,

- 5 045339 сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Фармацевтически приемлемая соль может иметь в своей структуре более одного заряженного атома. В этом случае фармацевтически приемлемая соль может иметь более противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.- 5 045339 suramate, tannate, tartrate, theoclate, tosylate, triethiodide and valerate. A pharmaceutically acceptable salt may have more than one charged atom in its structure. In this case, the pharmaceutically acceptable salt may have more counterions. Thus, a pharmaceutically acceptable salt may have one or more charged atoms and/or one or more counterions.

В настоящем документе термины примерно и приблизительно при использовании в сочетании с числовым значением или диапазоном значений, используемые для характеризации конкретной кристаллической формы, аморфной формы или смеси соединений, означают, что значение или диапазон значений может отличаться в той степени, которая считается разумной для специалиста в данной области техники при описании конкретной кристаллической формы, аморфной формы или их смеси.As used herein, the terms approximately and approximately, when used in conjunction with a numerical value or range of values used to characterize a particular crystalline form, amorphous form, or mixture of compounds, mean that the value or range of values may differ to the extent considered reasonable by one skilled in the art. the art when describing a particular crystalline form, an amorphous form, or a mixture thereof.

В настоящем документе % мас./мас. используется для обозначения массовых долей в процентах от общей массы, которые используются в качестве основы для расчета весовых долей отдельного компонента. Например, для объемной композиции, % мас./мас. отдельного компонента можно рассчитать как долю от общей массы всех компонентов основной композиции. В качестве другого примера, для единственной пероральной дозированной формы, % мас./мас. отдельного компонента можно рассчитать как долю от общей массы всех компонентов разовой пероральной дозированной формы. Например, когда разовая пероральная дозированная форма представляет собой капсулу, общая масса может быть общей массой всех компонентов капсулы.In this document, % wt./wt. is used to indicate mass fractions as a percentage of the total mass, which are used as a basis for calculating the weight fractions of an individual component. For example, for a bulk composition, % wt./wt. of an individual component can be calculated as a proportion of the total mass of all components of the main composition. As another example, for a single oral dosage form, % w/w. of an individual component can be calculated as a proportion of the total weight of all components of a single oral dosage form. For example, when the unit oral dosage form is a capsule, the total weight may be the total weight of all components of the capsule.

Термин внутригранульные эксципиенты относятся к ингредиентам, которые включены в состав до гранулирования, т.е., ингредиентам, которые локализованы внутри гранульной структуры.The term intragranular excipients refers to ingredients that are included in the composition prior to granulation, ie, ingredients that are localized within the granular structure.

Термин внегранульные эксципиенты относится к ингредиентам, которые включены после гранулирования, т.е., ингредиентам, которые расположены вне гранулированной структуры.The term extragranular excipients refers to ingredients that are included after granulation, ie, ingredients that are located outside the granular structure.

В настоящем документе, единственная форма включает множественные ссылки, если контекст явно не диктует иное. Например, термин внутригранульный эксципиент включает один или более внутригранульных эксципиентов.As used herein, a single form includes multiple references unless the context clearly dictates otherwise. For example, the term intragranular excipient includes one or more intragranular excipients.

СоединенияConnections

Трис(гидроксиметил)аминометановые соли соединения 1Tris(hydroxymethyl)aminomethane salts of compound 1

В первом варианте осуществления, настоящее описание относится к трис(гидроксиметил) аминометановой (Трис) соли соединения, представленного формулой:In a first embodiment, the present description relates to the tris(hydroxymethyl) aminomethane (Tris) salt of the compound represented by the formula:

Во втором варианте осуществления, по меньшей мере, на 80% по массе Трис соль в соответствии с первым вариантом осуществления является кристаллической. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, на 99% по массе Трис соль в соответствии с первым вариантом осуществления является кристаллической.In the second embodiment, at least 80% by weight of the Tris salt according to the first embodiment is crystalline. In another embodiment, at least 85%, at least 90%, at least 95%, or at least 99% by weight of the Tris salt according to the first embodiment is crystalline.

В третьем варианте осуществления, Трис соль в соответствии со вторым вариантом осуществления, по меньшей мере, на 60% единственная кристаллическая форма, по меньшей мере, на 70% единственная кристаллическая форма, по меньшей мере, на 80% единственная кристаллическая форма, по меньшей мере, на 90% единственная кристаллическая форма, по меньшей мере, на 95% единственная кристаллическая форма или, по меньшей мере, на 99% единственная кристаллическая форма по массе.In a third embodiment, the Tris salt according to the second embodiment is at least 60% single crystalline, at least 70% single crystalline, at least 80% single crystalline, at least , 90% single crystalline form, at least 95% single crystalline form, or at least 99% single crystalline form by weight.

В четвертом варианте осуществления, Трис соль в соответствии с любым из первого, второго и третьего вариантов осуществления, имеет химическую чистоту, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95% или, по меньшей мере, 99% по массе.In a fourth embodiment, the Tris salt according to any of the first, second and third embodiments has a chemical purity of at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90 %, at least 95% or at least 99% by weight.

В пятом варианте осуществления, Трис соль в соответствии с любым из первого, второго, третьего и четвертого вариантов осуществления является ангидратом.In the fifth embodiment, the Tris salt according to any of the first, second, third and fourth embodiments is an anhydrate.

В шестом варианте осуществления, Трис соль в соответствии с любым из первого, второго, третьего, четвертого и пятого вариантов осуществления является кристаллической формой A, которая характеризуется пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2θ (±0,2°) 4,4°, 15,6° и 18,9°.In the sixth embodiment, the Tris salt according to any of the first, second, third, fourth and fifth embodiments is crystalline Form A, which is characterized by X-ray diffraction peaks at 2θ angles (±0.2°) 4.4°, 15. 6° and 18.9°.

В седьмом варианте осуществления, Трис соль в соответствии с любым из первого, второго, третьего, четвертого и пятого вариантов осуществления является кристаллической формой A характеризующейся основными пиками рентгеновской порошковой дифракции при углах 2θ (± 0,2°) 4,4°, 15,6° и 18,9°.In the seventh embodiment, the Tris salt according to any of the first, second, third, fourth and fifth embodiments is crystalline Form A characterized by major X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 4.4°, 15. 6° and 18.9°.

- 6 045339- 6 045339

В восьмом варианте осуществления, кристаллическая форма A в соответствии с любым из шестого и седьмого вариантов осуществления дополнительно характеризуется пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2θ (± 0,2°) 11,5°, 16,4°, 19,6° и 25,5°.In the eighth embodiment, crystalline Form A according to any of the sixth and seventh embodiments is further characterized by X-ray diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 11.5°, 16.4°, 19.6° and 25. 5°.

В девятом варианте осуществления, кристаллическая форма A в соответствии с любым из шестого, седьмого и восьмого вариантов осуществления дополнительно характеризуется, по меньшей мере, одним из пиков порошковой рентгеновской дифракции при углах 2θ (± 0,2°) выбранных из 8,7°, 15,2°, 18,6°, 21,4° и 25,1°.In the ninth embodiment, crystalline Form A according to any of the sixth, seventh and eighth embodiments is further characterized by at least one of powder X-ray diffraction peaks at angles of 2θ (±0.2°) selected from 8.7°, 15.2°, 18.6°, 21.4° and 25.1°.

В десятом варианте осуществления, кристаллическая форма A в соответствии с любым из шестого, седьмого, восьмого и девятого вариантов осуществления характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу, аналогичной фиг. 7A и ПРД пикам, перечисленным на фиг. 7B.In the tenth embodiment, crystalline Form A according to any of the sixth, seventh, eighth and ninth embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 7A and PRD to the peaks listed in FIG. 7B.

В одиннадцатом варианте осуществления, кристаллическая форма A в соответствии с любым из шестого, седьмого, восьмого и девятого вариантов осуществления характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) содержащей эндотермическую пиковую температуру при примерно 202,0°C ± 2°C (см. фиг. 7C).In an eleventh embodiment, crystalline Form A according to any of the sixth, seventh, eighth and ninth embodiments is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram containing an endothermic peak temperature at about 202.0°C ± 2°C (see FIG. 7C).

В двенадцатом варианте осуществления, кристаллическая форма A в соответствии с любым из шестого, седьмого, восьмого и девятого вариантов осуществления характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (ТГА), содержащей потерю массы примерно 2,8% вплоть до примерно 150°C (см. фиг. 7C)In a twelfth embodiment, crystalline Form A according to any of the sixth, seventh, eighth and ninth embodiments is characterized by a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram containing a mass loss of about 2.8% up to about 150°C (see FIG. 7C )

В тринадцатом варианте осуществления, Трис соль в соответствии с любым из первого, второго, третьего, четвертого и пятого вариантов осуществления является кристаллической формой B, которая характеризуется пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2θ (± 0,2°) 6,0°, 7,0° и 7,2°. Пики порошковой рентгеновской дифракции при углах 2θ (± 0,2°) 6,0°, 7,0° и 7,2° в одном варианте осуществления являются основными пиками.In the thirteenth embodiment, the Tris salt according to any of the first, second, third, fourth and fifth embodiments is crystalline Form B, which is characterized by X-ray diffraction pattern peaks at 2θ angles (±0.2°) 6.0°, 7. 0° and 7.2°. Powder X-ray diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 6.0°, 7.0° and 7.2° are in one embodiment the main peaks.

В четырнадцатом варианте осуществления, кристаллическая форма B в соответствии с тринадцатым вариантом осуществления дополнительно характеризуется по меньшей мере, одним пиком порошковой рентгеновской дифракции при углах 2θ (± 0,2°) выбранных из 9,3° и 12,5°.In the fourteenth embodiment, the crystalline Form B according to the thirteenth embodiment is further characterized by at least one powder X-ray diffraction peak at 2θ angles (±0.2°) selected from 9.3° and 12.5°.

В пятнадцатом варианте осуществления, кристаллическая форма B в соответствии с любым из тринадцатого и четырнадцатого вариантов осуществления дополнительно характеризуется, по меньшей мере, одним из пиков порошковой рентгеновской дифракции при углах 2θ (± 0,2°) выбранных из 15,6° и 19,0°.In the fifteenth embodiment, crystalline Form B according to any of the thirteenth and fourteenth embodiments is further characterized by at least one of powder X-ray diffraction peaks at angles 2θ (±0.2°) selected from 15.6° and 19. 0°.

В шестнадцатом варианте осуществления, кристаллическая форма B в соответствии с любым из тринадцатого, четырнадцатого и пятнадцатого вариантов осуществления характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу, аналогичной фиг. 8A и ПРД пикам, перечисленным на фиг. 8B.In the sixteenth embodiment, crystalline Form B according to any of the thirteenth, fourteenth and fifteenth embodiments has an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 8A and PRD to the peaks listed in FIG. 8B.

В семнадцатом варианте осуществления, кристаллическая форма B в соответствии с любым из тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого и шестнадцатого вариантов осуществления характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) содержащей перекрывающиеся эндо-/экзотермические пиковые температуры при примерно 129,9°C ± 2°C и эндотермическую пиковую температуру при примерно 205,8°C ± 2°C (см. фиг. 8C).In a seventeenth embodiment, crystalline Form B according to any of the thirteenth, fourteenth, fifteenth and sixteenth embodiments is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising overlapping endo/exothermic peak temperatures at about 129.9°C ± 2°C and endothermic peak temperature at approximately 205.8°C ± 2°C (see Fig. 8C).

В восемнадцатом варианте осуществления, кристаллическая форма B в соответствии с любым из тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого и семнадцатого вариантов осуществления характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (ТГА) содержащей потерю массы примерно 10,8% вплоть до примерно 190°C (см. фиг. 8C).In the eighteenth embodiment, crystalline Form B according to any of the thirteenth, fourteenth, fifteenth, sixteenth and seventeenth embodiments is characterized by a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram containing a mass loss of about 10.8% up to about 190°C (see FIG. 8C).

В девятнадцатом варианте осуществления, Трис соль в соответствии с любым из первого, второго, третьего, четвертого и пятого вариантов осуществления является кристаллической формой C, которая характеризуется пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2θ (± 0,2°) 4,5°, 13,5° и 18,0°.In the nineteenth embodiment, the Tris salt according to any of the first, second, third, fourth and fifth embodiments is a crystalline Form C, which is characterized by X-ray diffraction pattern peaks at 2θ (±0.2°) angles of 4.5°, 13. 5° and 18.0°.

В двадцатом варианте осуществления, Трис соль в соответствии с любым из первого, второго, третьего, четвертого и пятого вариантов осуществления является кристаллической формой C, характеризующейся основными пиками рентгеновской порошковой дифракции при углах 2θ (± 0,2°) 4,5°, 13,5° и 18,0°.In the twentieth embodiment, the Tris salt according to any of the first, second, third, fourth and fifth embodiments is a crystalline Form C characterized by major X-ray powder diffraction peaks at angles 2θ (±0.2°) 4.5°, 13 .5° and 18.0°.

В двадцать первом варианте осуществления, кристаллическая форма C в соответствии с любым из девятнадцатого и двадцатого вариантов осуществления дополнительно характеризуется, по меньшей мере, одним пиком порошковой рентгеновской дифракции углах 2θ (± 0,2°) выбранных из 14,3°, 18,3° и 23,5°.In the twenty-first embodiment, the crystalline form C according to any of the nineteenth and twentieth embodiments is further characterized by at least one powder X-ray diffraction peak at angles 2θ (±0.2°) selected from 14.3°, 18.3 ° and 23.5°.

В двадцать втором варианте осуществления, кристаллическая форма C в соответствии с любым из девятнадцатого, двадцатого и двадцать первого вариантов осуществления дополнительно характеризуется, по меньшей мере, одним из пиков порошковой рентгеновской дифракции при углах 2θ (± 0,2°) выбранных из 16,3°, 19,0°, 21,2°, 21,4°, 22,5° и 22,8°.In the twenty-second embodiment, crystalline Form C according to any of the nineteenth, twentieth and twenty-first embodiments is further characterized by at least one of powder X-ray diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles selected from 16.3 °, 19.0°, 21.2°, 21.4°, 22.5° and 22.8°.

В двадцать третьем варианте осуществления, кристаллическая форма C в соответствии с любым из девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого и двадцать второго вариантов осуществления характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу, аналогичной фиг. 9A и ПРД пикам, перечисленным на фиг. 9B.In the twenty-third embodiment, crystalline Form C according to any of the nineteenth, twentieth, twenty-first and twenty-second embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 9A and PRD to the peaks listed in FIG. 9B.

В двадцать четвертом варианте осуществления, кристаллическая форма C в соответствии с любымIn the twenty-fourth embodiment, crystalline Form C according to any

- 7 045339 из девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго и двадцать третьего вариантов осуществления характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) содержащей эндотермический пик при температуре примерно 196,9°C ± 2°C (см. фиг. 9C).- 7 045339 of the nineteenth, twentieth, twenty-first, twenty-second and twenty-third embodiments is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram containing an endothermic peak at a temperature of approximately 196.9°C ± 2°C (see Fig. 9C).

В двадцать пятом варианте осуществления, кристаллическая форма C в соответствии с любым из девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего и двадцать четвертого вариантов осуществления характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (ТГА) содержащей потерю массы примерно 1,2% вплоть до примерно 150°C (см. фиг. 9C).In the twenty-fifth embodiment, crystalline Form C according to any of the nineteenth, twentieth, twenty-first, twenty-second, twenty-third and twenty-fourth embodiments is characterized by a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram containing a mass loss of about 1.2% up to about 150 °C (see Fig. 9C).

В двадцать шестом варианте осуществления, настоящее описание относится к натриевой соли соединения, представленного формулой:In the twenty-sixth embodiment, the present description relates to the sodium salt of the compound represented by the formula:

Натриевая соль соединения 1 предпочтительно является твердым веществом или твердой кристаллической формой.The sodium salt of Compound 1 is preferably a solid or solid crystalline form.

В двадцать седьмом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения, представленного формулой:In a twenty-seventh embodiment, the present invention provides a crystalline form of the compound represented by the formula:

В двадцать восьмом варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с двадцать седьмым вариантом осуществления является ангидратом.In the twenty-eighth embodiment, the crystalline form according to the twenty-seventh embodiment is an anhydrate.

В двадцать девятом варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с двадцать седьмым вариантом осуществления является сольватом.In the twenty-ninth embodiment, the crystalline form according to the twenty-seventh embodiment is a solvate.

В тридцатом варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с любым из двадцать седьмого и двадцать восьмого вариантов осуществления является кристаллической формой A, которая характеризуется пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2θ (± 0,2°) 5,8°, 11,6° и 12,8°.In the thirtieth embodiment, the crystal form according to any of the twenty-seventh and twenty-eighth embodiments is crystal form A, which is characterized by X-ray diffraction pattern peaks at 2θ angles (±0.2°) of 5.8°, 11.6° and 12 ,8°.

В тридцать первом варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с любым из двадцать седьмого и двадцать восьмого вариантов осуществления является кристаллической формой A, характеризующейся основными пиками рентгеновской порошковой дифракции при углах 2θ (± 0,2°) 5,8°, 11,6° и 12,8°.In the thirty-first embodiment, the crystal form according to any of the twenty-seventh and twenty-eighth embodiments is crystal form A characterized by X-ray powder diffraction main peaks at 2θ angles (±0.2°) of 5.8°, 11.6° and 12.8°.

В тридцать втором варианте осуществления, кристаллическая форма A в соответствии с любым из тридцатого и тридцать первого вариантов осуществления дополнительно характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при угле 2θ (± 0,2°) 8,1° и 16,9°.In the thirty-second embodiment, the crystalline Form A according to any of the thirtieth and thirty-first embodiments is further characterized by powder X-ray diffraction peaks at a 2θ angle (±0.2°) of 8.1° and 16.9°.

В тридцать третьем варианте осуществления, кристаллическая форма A в соответствии с любым из тридцатого, тридцать первого и тридцать второго вариантов осуществления дополнительно характеризуется, по меньшей мере, одним из пиков порошковой рентгеновской дифракции при углах 2θ (± 0,2°) выбранных из 11,4°, 18,4°, 21,9°, 24,6°, 24,9° и 25,1°.In the thirty-third embodiment, crystalline Form A according to any of the thirtieth, thirty-first and thirty-second embodiments is further characterized by at least one of 2θ (±0.2°) powder X-ray diffraction peaks selected from 11, 4°, 18.4°, 21.9°, 24.6°, 24.9° and 25.1°.

В тридцать четвертом варианте осуществления, кристаллическая форма A в соответствии с любым из тридцатого, тридцать первого, тридцать второго и тридцать третьего вариантов осуществления характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу, аналогичной фиг. 2A и ПРД пикам, перечисленным на фиг. 2B.In the thirty-fourth embodiment, crystalline Form A according to any of the thirtieth, thirty-first, thirty-second and thirty-third embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 2A and PRD to the peaks listed in FIG. 2B.

В тридцать пятом варианте осуществления, кристаллическая форма A в соответствии с любым из тридцатого, тридцать первого, тридцать второго, тридцать третьего и тридцать четвертого вариантов осуществления характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)In the thirty-fifth embodiment, crystalline Form A according to any of the thirtieth, thirty-first, thirty-second, thirty-third and thirty-fourth embodiments is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram.

- 8 045339 содержащей пиковые температуры при примерно 212,1°C ± 2°C (экзотермическая) и 328,9°C ± 2°C (эндотермическая) (см. фиг. 2C).- 8 045339 containing peak temperatures at approximately 212.1°C ± 2°C (exothermic) and 328.9°C ± 2°C (endothermic) (see Fig. 2C).

В тридцать шестом варианте осуществления, кристаллическая форма A в соответствии с любым из тридцатого, тридцать первого, тридцать второго, тридцать третьего, тридцать четвертого и тридцать пятого вариантов осуществления характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (ТГА) содержащей потерю массы примерно 1,0% вплоть до примерно 200°C (см. фиг. 2C).In the thirty-sixth embodiment, crystalline Form A according to any of the thirtieth, thirty-first, thirty-second, thirty-third, thirty-fourth and thirty-fifth embodiments is characterized by a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram containing a mass loss of about 1.0% up to about 200°C (see Fig. 2C).

В тридцать седьмом варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с любым из двадцать седьмого и двадцать восьмого вариантов осуществления является кристаллической формой B и характеризуется пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2θ (± 0,2°) 6,5°, 12,9° и 25,1°.In the thirty-seventh embodiment, the crystalline form according to any of the twenty-seventh and twenty-eighth embodiments is crystalline Form B and is characterized by X-ray diffraction peaks at 2θ angles (±0.2°) of 6.5°, 12.9° and 25 ,1°.

В тридцать восьмом варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с любым из двадцать седьмого и двадцать восьмого вариантов осуществления является кристаллической формой B характеризующейся основными пиками рентгеновской порошковой дифракции при углах 2θ (± 0,2°) 6,5°, 12,9° и 25,1°.In the thirty-eighth embodiment, the crystalline form according to any of the twenty-seventh and twenty-eighth embodiments is crystalline Form B characterized by major X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 6.5°, 12.9° and 25.1°.

В тридцать девятом варианте осуществления, кристаллическая форма B в соответствии с любым из тридцать седьмого и тридцать восьмого вариантов осуществления дополнительно характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при угле 2θ (± 0,2°) 13,1° и 15,7°.In the thirty-ninth embodiment, the crystalline Form B according to any of the thirty-seventh and thirty-eighth embodiments is further characterized by powder X-ray diffraction peaks at a 2θ angle (±0.2°) of 13.1° and 15.7°.

В сороковом варианте осуществления, кристаллическая форма B в соответствии с любым из тридцать седьмого, тридцать восьмого и тридцать девятого вариантов осуществления дополнительно характеризуется, по меньшей мере, одним из пиков порошковой рентгеновской дифракции при углах 2θ (± 0,2°) выбранных из 8,5°, 11,1°, 11,4°, 17,3°, 20,5°, 21,9° и 25,9°.In the fortieth embodiment, crystalline Form B according to any of the thirty-seventh, thirty-eighth and thirty-ninth embodiments is further characterized by at least one of 2θ (±0.2°) powder X-ray diffraction peaks selected from 8. 5°, 11.1°, 11.4°, 17.3°, 20.5°, 21.9° and 25.9°.

В сорок первом варианте осуществления, кристаллическая форма B в соответствии с любым из тридцать седьмого, тридцать восьмого, тридцать девятого и сорокового вариантов осуществления характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу, аналогичной фиг. 3A и ПРД пикам, перечисленным на фиг. 3B.In the forty-first embodiment, crystalline Form B according to any of the thirty-seventh, thirty-eighth, thirty-ninth and forty embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 3A and PRD to the peaks listed in FIG. 3B.

В сорок втором варианте осуществления, кристаллическая форма B в соответствии с любым из тридцать седьмого, тридцать восьмого, тридцать девятого, сорокового и сорок первого вариантов осуществления характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) содержащей эндотермический пик при температуре примерно 325,6°C ± 2°C (см. фиг. 3C).In the forty-second embodiment, crystalline Form B according to any of the thirty-seventh, thirty-eighth, thirty-ninth, forty and forty-first embodiments is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram containing an endothermic peak at a temperature of about 325.6°C ± 2 °C (see Fig. 3C).

В сорок третьем варианте осуществления, кристаллическая форма B в соответствии с любым из тридцать седьмого, тридцать восьмого, тридцать девятого, сорокового, сорок первого и сорок второго вариантов осуществления характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (ТГА) содержащей потерю массы примерно 2,9% вплоть до примерно 200°C (см. фиг. 3C).In the forty-third embodiment, crystalline Form B according to any of the thirty-seventh, thirty-eighth, thirty-ninth, forty, forty-first and forty-second embodiments is characterized by a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram containing a mass loss of about 2.9% up to about 200°C (see Fig. 3C).

В сорок четвертом варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с любым из двадцать седьмого и двадцать восьмого вариантов осуществления является кристаллической формой C, которая характеризуется пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2θ (± 0,2°) 5,7°, 11,4° и 25,0°.In the forty-fourth embodiment, the crystalline form according to any of the twenty-seventh and twenty-eighth embodiments is the C crystalline form, which is characterized by X-ray diffraction pattern peaks at 2θ angles (±0.2°) of 5.7°, 11.4° and 25.0°.

В сорок пятом варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с любым из двадцать седьмого, двадцать восьмого и двадцать девятого вариантов осуществления является кристаллической формой C, характеризующейся основными пиками рентгеновской порошковой дифракции при углах 2θ (± 0,2°) 5,7°, 11,4° и 25,0°.In the forty-fifth embodiment, the crystalline form according to any of the twenty-seventh, twenty-eighth and twenty-ninth embodiments is a crystalline form C characterized by major X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 5.7°, 11 ,4° and 25.0°.

В сорок шестом варианте осуществления, кристаллическая форма C в соответствии с любым из сорок четвертого и сорок пятого вариантов осуществления дополнительно характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при угле 2θ (± 0,2°) 3,2°, 17,4° и 18,4°.In the forty-sixth embodiment, crystalline Form C according to any of the forty-fourth and forty-fifth embodiments is further characterized by powder X-ray diffraction peaks at a 2θ angle (±0.2°) of 3.2°, 17.4° and 18.4 °.

В сорок седьмом варианте осуществления, кристаллическая форма C в соответствии с любым из сорок четвертого, сорок пятого и сорок шестого вариантов осуществления дополнительно характеризуется, по меньшей мере, одним пиком порошковой рентгеновской дифракции углах 2θ (± 0,2°) выбранных из 12,8°, 16,2°, 19,0°, 27,5° и 31,7°.In the forty-seventh embodiment, crystalline Form C according to any of the forty-fourth, forty-fifth and forty-sixth embodiments is further characterized by at least one powder X-ray diffraction peak at angles 2θ (±0.2°) selected from 12.8 °, 16.2°, 19.0°, 27.5° and 31.7°.

В сорок восьмом варианте осуществления, кристаллическая форма C в соответствии с любым из сорок четвертого, сорок пятого, сорок шестого и сорок седьмого вариантов осуществления характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу, аналогичной фиг. 4A и ПРД пикам, перечисленным на фиг. 4B.In the forty-eighth embodiment, crystalline Form C according to any of the forty-four, forty-fifth, forty-sixth and forty-seventh embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 4A and PRD to the peaks listed in FIG. 4B.

В сорок девятом варианте осуществления, кристаллическая форма C в соответствии с любым из сорок четвертого, сорок пятого, сорок шестого, сорок седьмого и сорок восьмого вариантов осуществления характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) содержащей эндотермический пик при температуре примерно 326,1°C ± 2°C (см. фиг. 4C).In the forty-ninth embodiment, crystalline Form C according to any of the forty-four, forty-fifth, forty-sixth, forty-seventh and forty-eighth embodiments is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram containing an endothermic peak at a temperature of about 326.1°C ± 2°C (see Fig. 4C).

В пятидесятом варианте осуществления, кристаллическая форма C в соответствии с любым из сорок четвертого, сорок пятого, сорок шестого, сорок седьмого, сорок восьмого и сорок девятого вариантов осуществления характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (ТГА) содержащей потерю массы примерно 3,6% вплоть до примерно 200°C (см. фиг. 4C).In a fiftieth embodiment, crystalline Form C according to any of the forty-four, forty-fifth, forty-sixth, forty-seventh, forty-eighth and forty-ninth embodiments is characterized by a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram containing a mass loss of about 3.6% up to about 200°C (see Fig. 4C).

В пятьдесят первом варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с любым из двадцать седьмого и двадцать восьмого вариантов осуществления является кристаллической формой D и характеризуется пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2θ (± 0,2°) 5,9°, 11,9° и 17,1°.In the fifty-first embodiment, the crystalline form according to any of the twenty-seventh and twenty-eighth embodiments is crystalline form D and is characterized by X-ray diffraction pattern peaks at 2θ (±0.2°) angles of 5.9°, 11.9° and 17 ,1°.

В пятьдесят втором варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с любым изIn the fifty-second embodiment, a crystalline form according to any one of

- 9 045339 двадцать седьмого, двадцать восьмого и двадцать девятого вариантов осуществления является кристаллической формой D характеризующейся основными пиками рентгеновской порошковой дифракции при углах 2θ (± 0,2°)5,9°, 11,9° и 17,1°.- 9 045339 of the twenty-seventh, twenty-eighth and twenty-ninth embodiments is crystalline Form D characterized by major X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 5.9°, 11.9° and 17.1°.

В пятьдесят третьем варианте осуществления, кристаллическая форма D в соответствии с любым из пятьдесят первого и пятьдесят второго вариантов осуществления дополнительно характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при угле 2θ (± 0,2°) 11,2° и 23,3°.In the fifty-third embodiment, crystalline Form D according to any of the fifty-first and fifty-second embodiments is further characterized by powder X-ray diffraction peaks at a 2θ angle (±0.2°) of 11.2° and 23.3°.

В пятьдесят четвертом варианте осуществления, кристаллическая форма D в соответствии с любым из пятьдесят первого, пятьдесят второго и пятьдесят третьего вариантов осуществления дополнительно характеризуется, по меньшей мере, одним пиком порошковой рентгеновской дифракции углах 2θ (± 0,2°) выбранных из 12,7°, 13,4°, 18,8°, 19,7°, 20,8°, 22,0°, 22,5°, 22,7° и 24,6°.In the fifty-fourth embodiment, crystalline Form D according to any of the fifty-first, fifty-second and fifty-third embodiments is further characterized by at least one powder X-ray diffraction peak at angles 2θ (±0.2°) selected from 12.7 °, 13.4°, 18.8°, 19.7°, 20.8°, 22.0°, 22.5°, 22.7° and 24.6°.

В пятьдесят пятом варианте осуществления, кристаллическая форма D в соответствии с любым из пятьдесят первого, пятьдесят второго, пятьдесят третьего и пятьдесят четвертого вариантов осуществления характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу, аналогичной фиг. 5A и ПРД пикам, перечисленным на фиг. 5B.In the fifty-fifth embodiment, crystalline Form D according to any of the fifty-first, fifty-second, fifty-third and fifty-fourth embodiments is characterized by an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to FIG. 5A and PRD to the peaks listed in FIG. 5B.

В пятьдесят шестом варианте осуществления, кристаллическая форма D в соответствии с любым из пятьдесят первого, пятьдесят второго, пятьдесят третьего, пятьдесят четвертого и пятьдесят пятого вариантов осуществления характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотермический пик при температуре примерно 329,4°C ± 2°C (см. фиг. 5C).In a fifty-sixth embodiment, crystalline Form D according to any of the fifty-first, fifty-second, fifty-third, fifty-fourth and fifty-fifth embodiments is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram containing an endothermic peak at a temperature of about 329.4°C ± 2°C (see Fig. 5C).

В пятьдесят седьмом варианте осуществления, кристаллическая форма D в соответствии с любым из пятьдесят первого, пятьдесят второго, пятьдесят третьего, пятьдесят четвертого, пятьдесят пятого и пятьдесят шестого вариантов осуществления характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (ТГА) содержащей потерю массы примерно 1,0% вплоть до примерно 200°C (см. фиг. 5C).In a fifty-seventh embodiment, crystalline Form D according to any of the fifty-first, fifty-second, fifty-third, fifty-fourth, fifty-fifth, and fifty-sixth embodiments is characterized by a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram containing a mass loss of about 1.0% up to approximately 200°C (see Fig. 5C).

В пятьдесят восьмом варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с любым из двадцать седьмого - пятьдесят седьмого вариантов осуществления, по меньшей мере, на 60% единственная кристаллическая форма, по меньшей мере, на 70% единственная кристаллическая форма, по меньшей мере, на 80% единственная кристаллическая форма, по меньшей мере, на 90% единственная кристаллическая форма, по меньшей мере, на 95% единственная кристаллическая форма, или, по меньшей мере, на 99% единственная кристаллическая форма по массе.In the fifty-eighth embodiment, the crystalline form according to any of the twenty-seventh to fifty-seventh embodiments is at least 60% single crystalline, at least 70% single crystalline, at least 80% single crystalline. single crystalline form, at least 90% single crystalline form, at least 95% single crystalline form, or at least 99% single crystalline form by weight.

В пятьдесят девятом варианте осуществления, кристаллическая форма в соответствии с любым из двадцать седьмого - пятьдесят восьмого вариантов осуществления имеет химическую чистоту, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95% или, по меньшей мере, 99% по массе.In the fifty-ninth embodiment, the crystalline form according to any of the twenty-seventh to fifty-eighth embodiments has a chemical purity of at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90 %, at least 95% or at least 99% by weight.

Другим вариантом осуществления изобретения является соединение 1 или Трис соль соединения 1 в аморфной форме.Another embodiment of the invention is Compound 1 or the Tris salt of Compound 1 in amorphous form.

Композиции и введениеCompositions and introduction

В настоящем документе представлены фармацевтические композиции, содержащие: i) Трис соль соединения 1, например, в аморфной форме или в одной из описанных кристаллических форм Трис соли; или ii) одну из описанных кристаллических форм соединения 1; или iii) аморфную форму соединения 1; или iv) натриевую соль соединения 1; или v) фармацевтически приемлемую соль соединения 1 и фармацевтически приемлем носитель. Также представлены фармацевтические композиции, содержащие: i) Трис соль соединения 1, например, в аморфной форме или в одной из описанных кристаллических форм Трис соли; или ii) одну из описанных кристаллических форм соединения 1; или iii) аморфную форму соединения 1; или iv) натриевую соль соединения 1; или v) фармацевтически приемлемую соль соединения 1, в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. Также представлены фармацевтические композиции, содержащие: i) Трис соль соединения 1, например, в аморфной форме или в одной из описанных кристаллических форм Трис соли; или ii) одну из описанных кристаллических форм соединения 1; или iii) аморфную форму соединения 1; или iv) натриевую соль соединения 1; или v) фармацевтически приемлемую соль соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. Также представлены композиции, содержащие: i) Трис соль соединения 1, например, в аморфной форме или в одной из описанных кристаллических форм Трис соли; или ii) одну из описанных кристаллических форм соединения 1; или iii) аморфную форму соединения 1; или iv) натриевую соль соединения 1; или v) фармацевтически приемлемую соль соединения 1 как часть твердой дисперсии. В некоторых вариантах осуществления, такие композиции содержат аморфную твердую дисперсию. В других вариантах осуществления такие композиции содержат по существу аморфную твердую дисперсию. В других вариантах осуществления, такие композиции содержат частично кристаллическую твердую дисперсию. В других вариантах осуществления, такие композиции содержат по существу кристаллическую твердую дисперсию. Также представлены фармацевтические композиции, содержащие: i) Трис соль соединения 1, например, в аморфной форме или в одной из описанных кристаллических форм Трис соли; или ii) одну из описанных кристаллических форм соединения 1; или iii) аморфную форму соединения 1; или iv) натриевую соль соединения 1 или v) фармацевтически приемлемую соль, как часть твердой дисперсии иProvided herein are pharmaceutical compositions containing: i) a Tris salt of Compound 1, for example, in amorphous form or in one of the described Tris salt crystalline forms; or ii) one of the described crystalline forms of compound 1; or iii) an amorphous form of compound 1; or iv) the sodium salt of compound 1; or v) a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Also provided are pharmaceutical compositions containing: i) a Tris salt of compound 1, for example, in amorphous form or in one of the described Tris salt crystalline forms; or ii) one of the described crystalline forms of compound 1; or iii) an amorphous form of compound 1; or iv) the sodium salt of compound 1; or v) a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients. Also provided are pharmaceutical compositions containing: i) a Tris salt of compound 1, for example, in amorphous form or in one of the described Tris salt crystalline forms; or ii) one of the described crystalline forms of compound 1; or iii) an amorphous form of compound 1; or iv) the sodium salt of compound 1; or v) a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients and one or more extragranular excipients. Also provided are compositions containing: i) a Tris salt of compound 1, for example, in amorphous form or in one of the described Tris salt crystalline forms; or ii) one of the described crystalline forms of compound 1; or iii) an amorphous form of compound 1; or iv) the sodium salt of compound 1; or v) a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 as part of a solid dispersion. In some embodiments, such compositions comprise an amorphous solid dispersion. In other embodiments, such compositions comprise a substantially amorphous solid dispersion. In other embodiments, such compositions contain a partially crystalline solid dispersion. In other embodiments, such compositions comprise a substantially crystalline solid dispersion. Also provided are pharmaceutical compositions containing: i) a Tris salt of compound 1, for example, in amorphous form or in one of the described Tris salt crystalline forms; or ii) one of the described crystalline forms of compound 1; or iii) an amorphous form of compound 1; or iv) the sodium salt of compound 1 or v) a pharmaceutically acceptable salt, as part of a solid dispersion and

- 10 045339 один или более фармацевтически приемлемых носителей. Подходящие фармацевтические композиции описаны в патенте США № 9,360,932 и ниже.- 10 045339 one or more pharmaceutically acceptable carriers. Suitable pharmaceutical compositions are described in US Pat. No. 9,360,932 et seq.

Композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, через слизистые оболочки или в составе офтальмологического препарата. Термин парентерально, используемый в настоящем документе, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные инъекции или методы инфузии. В одном из аспектов фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании, вводят перорально в перорально приемлемой дозированной форме, включая, но не ограничиваясь, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы.The compositions described herein may be administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, transmucosally, or as part of an ophthalmic preparation. The term parenteral as used herein includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrathoracic, intrathecal, intrahepatic, intralesional, and intracranial injection or infusion methods. In one aspect, the pharmaceutical compositions provided herein are administered orally in an orally acceptable dosage form, including, but not limited to, capsules, tablets, emulsions and aqueous suspensions, dispersions and solutions.

Количество представленной кристаллической формы или аморфной формы, которая может быть объединена с носителями для получения композиции в стандартной дозированной форме, будет варьироваться в зависимости от субъекта, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. Например, конкретная дозировка и схема лечения для любого конкретного субъекта будет зависеть от множества факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, заключение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, которое лечат. Количество представленной кристаллической формы в композиции также будет зависеть от конкретной формы (например, формы A, B, C, D кристаллической формы соединения 1 или формы A, B, C кристаллической формы Трис соли соединения 1) в составе. В одном аспекте, представленная композиция может быть составлена таким образом, чтобы эквивалент дозировки составлял от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела/сутки соединения 1.The amount of crystalline form or amorphous form present that can be combined with carriers to obtain the composition in unit dosage form will vary depending on the subject being treated and the particular route of administration. For example, the specific dosage and treatment regimen for any particular subject will depend on a variety of factors, including age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, rate of elimination, combination of drugs, the judgment of the treating physician, and the severity of the particular disease being treated. are being treated. The amount of crystalline form present in the composition will also depend on the specific form (eg, Form A, B, C, D crystalline form of compound 1 or Form A, B, C crystalline form of Tris salt of compound 1) in the composition. In one aspect, the present composition can be formulated such that the dosage equivalent is from about 0.001 to about 100 mg/kg body weight/day of Compound 1.

В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит: i) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль; ii) разбавитель; iii) разрыхлитель; и iv) смазывающий агент. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит: i) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль; ii) разбавитель; iii) разрыхлитель; iv) связующий агент; v) поверхностно-активное вещество; vi) глидант; и vii) смазывающий агент. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит: i) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль; ii) разбавитель; iii) разрыхлитель; iv) связующий агент; и v) смазывающий агент. В таких композициях, соединение 1 может быть представлено в виде, например: i) одной из описанных кристаллических форм соединения 1; или ii) аморфной формы соединения 1 или iii) в виде их смеси. В других вариантах осуществления таких композиций, соединение 1 может быть представлено в виде Трис соли соединения 1, например: i) в аморфной форме; или ii) в одной из описанных кристаллических форм Трис соли или iii) в виде их смеси. В других вариантах осуществления таких фармацевтических композиций, соединение 1 может быть представлено в не солевой форме или в виде Трис солевой форме или в виде их смеси. В одном аспекте, фармацевтическая композиция имеет форму капсулы. В другом аспекте, фармацевтическая композиция имеет форму таблетки.In one embodiment, the pharmaceutical composition contains: i) compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; ii) diluent; iii) baking powder; and iv) a lubricating agent. In another embodiment, the pharmaceutical composition contains: i) compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; ii) diluent; iii) baking powder; iv) binding agent; v) surfactant; vi) glidant; and vii) a lubricating agent. In another embodiment, the pharmaceutical composition contains: i) compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; ii) diluent; iii) baking powder; iv) binding agent; and v) a lubricating agent. In such compositions, Compound 1 may be present in the form of, for example: i) one of the described crystalline forms of Compound 1; or ii) an amorphous form of compound 1 or iii) as a mixture thereof. In other embodiments of such compositions, Compound 1 may be presented as a Tris salt of Compound 1, for example: i) in amorphous form; or ii) in one of the described Tris salt crystalline forms or iii) as a mixture thereof. In other embodiments of such pharmaceutical compositions, Compound 1 may be presented in a non-salt form or a Tris salt form or a mixture thereof. In one aspect, the pharmaceutical composition is in the form of a capsule. In another aspect, the pharmaceutical composition is in the form of a tablet.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция является композицией для капсулы, содержащей кристаллическую форму соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму A соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму B соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму C соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму D соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов.In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a capsule composition containing a crystalline form of Compound 1 as an active agent and one or more granular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form A of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form B of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form C of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form D of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтической композицией является композиция для капсулы, содержащая кристаллическую форму соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму A соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму B соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму C соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму D соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов.In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a capsule composition containing a crystalline form of Compound 1 as an active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form A of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form B of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form C of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form D of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтической композицией является композиция для капсулы, содержащая Трис соль соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, активным агентом, применяемым вIn certain embodiments, the pharmaceutical composition is a capsule composition containing the Tris salt of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the active agent used in

- 11 045339 композиции для капсулы, является одна из описанных кристаллических форм Трис соли соединения 1. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму A Трис соли в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму B Трис соли в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму С Трис соли в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов.- 11 045339 capsule composition is one of the described crystalline forms of the Tris salt of Compound 1. In one embodiment, the capsule composition contains Tris salt Form A as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form B Tris salt as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form C Tris salt as the active agent and one or more intragranular excipients.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтической композицией является композиция для капсулы, содержащая Трис соль соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, активным агентом, применяемым в композиции для капсулы, является одна из описанных кристаллических форм Трис соли соединения 1. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму A Трис соли в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму В Трис соли в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для капсулы содержит форму С Трис соли в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов.In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a capsule composition containing the Tris salt of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the active agent used in the capsule composition is one of the described Tris salt crystalline forms of Compound 1. In one embodiment, the capsule composition contains Tris salt Form A as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form B Tris salt as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the capsule composition contains Form C Tris salt as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтической композицией является композиция для капсулы, содержащая натриевую соль соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В определенных вариантах осуществления, фармацевтической композицией является композиция для капсулы, содержащая натриевую соль соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов.In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a capsule composition containing the sodium salt of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients. In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a capsule composition containing the sodium salt of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтической композицией является композиция для таблетки, содержащая кристаллическую форму соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму A соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму B соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму C соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму D соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов.In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a tablet composition containing a crystalline form of Compound 1 as an active agent and one or more granular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Form A of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Compound 1 Form B as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Form C of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Form D of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтической композицией является композиция для таблетки, содержащая кристаллическую форму соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму A соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму B соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму C соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму D соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов.In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a tablet composition containing a crystalline form of Compound 1 as an active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Form A of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Form B of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Form C of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Form D of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтической композицией является композиция для таблетки, содержащая Трис соль соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, активным агентом, применяемым в композиции для таблетки, является одна из описанных кристаллических форм Трис соли соединения 1. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму A Трис соли в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму В Трис соли в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму С Трис соли в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов.In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a tablet composition containing the Tris salt of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the active agent used in the tablet composition is one of the disclosed Tris salt crystalline forms of Compound 1. In one embodiment, the tablet composition contains Tris salt Form A as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Form B Tris salt as the active agent and one or more intragranular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Form C Tris salt as the active agent and one or more intragranular excipients.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтической композицией является композиция для таблетки, содержащая Трис соль соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, активным агентом, применяемым в композиции для таблетки, является одна из описанных кристаллических форм Трис соли соединения 1. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму A Трис соли в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму В Трис соли в качестве активного агента,In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a tablet composition containing the Tris salt of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the active agent used in the tablet composition is one of the described Tris salt crystalline forms of Compound 1. In one embodiment, the tablet composition contains Tris salt Form A as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Form B Tris salt as the active agent,

- 12 045339 один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В одном варианте осуществления, композиция для таблетки содержит форму С Трис соли в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов.- 12 045339 one or more intragranular excipients and one or more extragranular excipients. In one embodiment, the tablet composition contains Form C Tris salt as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтической композицией является композиция для таблетки, содержащая натриевую соль соединения 1 в качестве активного агента и один или более внутригранульных эксципиентов. В определенных вариантах осуществления, фармацевтической композицией является композиция для таблетки, содержащая натриевую соль соединения 1 в качестве активного агента, один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов.In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a tablet composition containing the sodium salt of Compound 1 as the active agent and one or more intragranular excipients. In certain embodiments, the pharmaceutical composition is a tablet composition containing the sodium salt of Compound 1 as the active agent, one or more intragranular excipients, and one or more extragranular excipients.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 10% до примерно 90% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции (например, от примерно 20% мас./мас. до примерно 80% мас./мас.; от примерно 30% мас./мас. до примерно 70% мас./мас.; от примерно 40% мас./мас. до примерно 60% мас./мас.; или от примерно 10% до 20% мас./мас.).In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein contains Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of from about 10% to about 90% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition (for example, from about 20% by weight). wt. to about 80% wt./wt., from about 30% wt./wt. to about 70% wt./wt., from about 40% wt./wt. to about 60% wt./wt.; or from about 10% to 20% w/w).

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 15% до примерно 65%; от примерно 45% до примерно 65%; или от примерно 15% до примерно 17% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, содержат соединение 1 или Трис соль соединения 1 в количестве примерно 16%, примерно 45%, примерно 54%, или примерно 60% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, содержат соединение 1 или Трис соль соединения 1 в количестве примерно 45%, примерно 46%, примерно 47%, примерно 48%, примерно 49%, примерно 50%, примерно 51%, примерно 52%, примерно 53%, примерно 54%, примерно 55%, примерно 56%, примерно 57%, примерно 58%, примерно 59%, примерно 60%, примерно 61%, примерно 62%, примерно 63%, примерно 64% или примерно 65% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, Трис солью соединения 1 является форма С Трис соли.In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein contains Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of from about 15% to about 65%; from about 45% to about 65%; or from about 15% to about 17% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein contain Compound 1 or the Tris salt of Compound 1 in an amount of about 16%, about 45%, about 54%, or about 60% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein contain Compound 1 or the Tris salt of Compound 1 in an amount of about 45%, about 46%, about 47%, about 48%, about 49%, about 50%, about 51% , approximately 52%, approximately 53%, approximately 54%, approximately 55%, approximately 56%, approximately 57%, approximately 58%, approximately 59%, approximately 60%, approximately 61%, approximately 62%, approximately 63%, approximately 64% or about 65% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the Tris salt of Compound 1 is Tris salt form C.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут содержать один или более внутригранульных эксципиентов и один или более внегранульных эксципиентов. В определенных вариантах осуществления, внутригранульные эксципиенты содержат разбавитель, разрыхлитель, связующий агент, поверхностно-активное вещество, глидант и смазывающий агент. В определенных вариантах осуществления, внутригранульные эксципиенты содержат разбавитель, разрыхлитель, связующий агент, поверхностно-активное вещество и смазывающий агент. В определенных вариантах осуществления, внутригранульные эксципиенты содержат разбавитель, разрыхлитель, связующий агент, глидант и смазывающий агент. В определенных вариантах осуществления, внутригранульные эксципиенты содержат разбавитель, разрыхлитель, связующий агент и смазывающий агент. В определенных вариантах осуществления, внутригранульные эксципиенты содержат разбавитель, разрыхлитель и смазывающий агент. В определенных вариантах осуществления, внегранульные эксципиенты содержат глидант и смазывающий агент. В определенных вариантах осуществления, внегранульные эксципиенты содержат глидант. В определенных вариантах осуществления, внегранульные эксципиенты содержат смазывающий агент. В определенных вариантах осуществления, внегранульные эксципиенты не применяют. В других вариантах осуществления, внутригранульные или внегранульные эксципиенты не применяют.In certain embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein may contain one or more intragranular excipients and one or more extragranular excipients. In certain embodiments, intragranular excipients contain a diluent, a disintegrant, a binding agent, a surfactant, a glidant, and a lubricant. In certain embodiments, intragranular excipients contain a diluent, a disintegrant, a binding agent, a surfactant, and a lubricant. In certain embodiments, intragranular excipients contain a diluent, a disintegrant, a binding agent, a glidant, and a lubricant. In certain embodiments, intragranular excipients contain a diluent, a disintegrant, a binding agent, and a lubricant. In certain embodiments, intragranular excipients contain a diluent, a disintegrant, and a lubricant. In certain embodiments, the extragranular excipients contain a glidant and a lubricant. In certain embodiments, the extragranular excipients contain a glidant. In certain embodiments, the extragranular excipients contain a lubricant. In certain embodiments, extragranular excipients are not used. In other embodiments, intragranular or extragranular excipients are not used.

1. Внутригранульные эксципиенты1. Intragranular excipients

В одном варианте осуществления, фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, содержат один или более внутригранульных эксципиентов, выбранных из разбавителя, разрыхлителя, связующего агента, поверхностно-активного вещества, глиданта и смазывающего агента.In one embodiment, the pharmaceutical compositions provided herein contain one or more intragranular excipients selected from a diluent, a disintegrant, a binder, a surfactant, a glidant, and a lubricant.

Разбавителями являются эксципиенты, используемые в фармацевтических составах в различных количествах для увеличения массы и улучшения текучести, растворимости, однородности содержимого, инкапсуляции, прессуемости, уменьшения липкости и придания стабильности. Следует понимать, что в настоящем документе, если прямо не указано иное, термины разбавитель(и), наполнитель(и) или объемообразующий агент(ы) применяются взаимозаменяемо. Примеры разбавителей включают карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, дикальцийфосфат, сульфат кальция, гидрофосфат кальция, фосфат натрия, лактозу, сахарозу, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, сорбит, инозит, хлорид натрия, крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, сахарную пудру, этилцеллюлозу, изомальт и их смеси. В некоторых вариантах осуществления, разбавителями являются крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и маннит и их смеси. В некоторых вариантах осуществления, разбавителями являются дикальцийфосфат, крахмал, лактоза, изомальт и их смеси. В некоторыхDiluents are excipients used in pharmaceutical formulations in varying quantities to increase bulk and improve flow, solubility, content uniformity, encapsulation, compressibility, reduce tack and impart stability. It should be understood that in this document, unless expressly stated otherwise, the terms diluent(s), filler(s) or bulking agent(s) are used interchangeably. Examples of diluents include calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, hydrogen calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, sucrose, cellulose, microcrystalline cellulose, kaolin, mannitol, sorbitol, inositol, sodium chloride, starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, powdered sugar, ethylcellulose, isomalt and mixtures thereof. In some embodiments, the diluents are starch, partially pregelatinized starch, microcrystalline cellulose and mannitol, and mixtures thereof. In some embodiments, the diluents are dicalcium phosphate, starch, lactose, isomalt, and mixtures thereof. In some

- 13 045339 вариантах осуществления, разбавителями являются микрокристаллическая целлюлоза и маннит и их смеси. В некоторых вариантах осуществления, разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза.- 13 045339 embodiments, the diluents are microcrystalline cellulose and mannitol and mixtures thereof. In some embodiments, the diluent is microcrystalline cellulose.

В некоторых вариантах осуществления, разбавителем является маннит. В некоторых вариантах осуществления, разбавителем является крахмал. В некоторых вариантах осуществления, разбавителем является частично прежелатинизированный крахмал.In some embodiments, the diluent is mannitol. In some embodiments, the diluent is starch. In some embodiments, the diluent is partially pregelatinized starch.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит разбавитель (или один или более разбавителей) в количестве примерно от 5 до примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции (например, от примерно 10% мас./мас. до примерно 75% мас./мас.; от примерно 15% мас./мас. до примерно 70% мас./мас.; от примерно 25% мас./мас. до примерно 65% мас./мас.; от примерно 30% мас./мас. до примерно 60% мас./мас.; от примерно 35% мас./мас. до примерно 55% мас./мас.; от примерно 40% мас./мас. до примерно 50% мас./мас.). В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит разбавитель (или один или более разбавителей) в количестве от примерно 5% до примерно 15%; примерно 5% до примерно 45%; примерно 25% до примерно 45%; или от примерно 25% до примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит разбавитель (или один или более разбавителей) в количестве примерно 5%, примерно 6%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 15%, примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 37%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 45%, примерно 50%, примерно 55%, примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 78%, примерно 79%, или примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains a diluent (or one or more diluents) in an amount of from about 5 to about 80% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition (for example, from about 10% w/w to about 75% wt./wt.; from about 15% wt./wt. to about 70% wt./wt.; from about 25% wt./wt. to about 65% wt./wt.; from about 30% wt./wt. /wt. to about 60% wt./wt., from about 35% wt./wt. to about 55% wt./wt., from about 40% wt./wt. to about 50% wt./wt. ). In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains a diluent (or one or more diluents) in an amount of from about 5% to about 15%; about 5% to about 45%; about 25% to about 45%; or from about 25% to about 80% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains a diluent (or one or more diluents) in an amount of about 5%, about 6%, about 8%, about 9%, about 10%, about 11%, about 15%, about 20%, approximately 21%, approximately 22%, approximately 23%, approximately 24%, approximately 25%, approximately 27%, approximately 28%, approximately 30%, approximately 31%, approximately 32%, approximately 33%, approximately 34%, approximately 35 %, approximately 37%, approximately 40%, approximately 41%, approximately 42%, approximately 45%, approximately 50%, approximately 55%, approximately 60%, approximately 65%, approximately 70%, approximately 75%, approximately 78%, about 79%, or about 80% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от примерно 5% до примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции, например, от примерно 5% до примерно 15%, от примерно 20% до примерно 40%, или от примерно 20% до примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, примерно 15%, примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 37%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 45%, примерно 50%, примерно 55%, примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 78%, примерно 79%, или примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains microcrystalline cellulose in an amount of from about 5% to about 80% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, for example, from about 5% to about 15%, from about 20% to about 40%, or from about 20% to about 80% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains microcrystalline cellulose in an amount of about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, about 10%, about 11%, about 12%, about 13%, about 14 %, approximately 15%, approximately 20%, approximately 21%, approximately 22%, approximately 23%, approximately 24%, approximately 25%, approximately 27%, approximately 28%, approximately 30%, approximately 31%, approximately 32%, approximately 33%, approximately 34%, approximately 35%, approximately 37%, approximately 40%, approximately 41%, approximately 42%, approximately 45%, approximately 50%, approximately 55%, approximately 60%, approximately 65%, approximately 70 %, about 75%, about 78%, about 79%, or about 80% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит маннит в количестве от примерно 5% до 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции, например, от примерно 5% до примерно 15%, от примерно 20% до примерно 40%, или от примерно 20% до примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит маннит в количестве примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, или примерно 15%, примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 37%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 45%, примерно 50%, примерно 55%, примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 78%, примерно 79%, или примерно 80%по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains mannitol in an amount of from about 5% to 80% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, such as from about 5% to about 15%, from about 20% to about 40%, or from from about 20% to about 80% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains mannitol in an amount of about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, about 10%, about 11%, about 12%, about 13%, about 14% , or about 15%, about 20%, about 21%, about 22%, about 23%, about 24%, about 25%, about 27%, about 28%, about 30%, about 31%, about 32%, approximately 33%, approximately 34%, approximately 35%, approximately 37%, approximately 40%, approximately 41%, approximately 42%, approximately 45%, approximately 50%, approximately 55%, approximately 60%, approximately 65%, approximately 70 %, about 75%, about 78%, about 79%, or about 80% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит крахмал в количестве примерно 5% до примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции, например, от примерно 5% до примерно 15%, от примерно 20% до примерно 40%, или от примерно 20% до примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит крахмал в количестве примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, или примерно 15%, примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 37%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 45%, примерно 50%, примерно 55%, примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 78%, примерно 79%, или примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains starch in an amount of about 5% to about 80% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, such as from about 5% to about 15%, from about 20% to about 40%, or from from about 20% to about 80% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains starch in an amount of about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, about 10%, about 11%, about 12%, about 13%, about 14% , or about 15%, about 20%, about 21%, about 22%, about 23%, about 24%, about 25%, about 27%, about 28%, about 30%, about 31%, about 32%, approximately 33%, approximately 34%, approximately 35%, approximately 37%, approximately 40%, approximately 41%, approximately 42%, approximately 45%, approximately 50%, approximately 55%, approximately 60%, approximately 65%, approximately 70 %, about 75%, about 78%, about 79%, or about 80% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит частично прежелатинизированный крахмал в количестве от примерно 5% до примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции, например, от примерно 5% до примерно 15%, от примерноIn certain embodiments, the pharmaceutical composition contains partially pregelatinized starch in an amount of from about 5% to about 80% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, for example, from about 5% to about 15%, from about

- 14 045339- 14 045339

20% до примерно 40%, или от примерно 20% до примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит частично прежелатинизированный крахмал в количестве примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, или примерно 15%, примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 37%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 45%, примерно 50%, примерно 55%, примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 78%, примерно 79%, или примерно 80% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.20% to about 40%, or from about 20% to about 80% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains partially pregelatinized starch in an amount of about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, about 10%, about 11%, about 12%, about 13%, about 14%, or approximately 15%, approximately 20%, approximately 21%, approximately 22%, approximately 23%, approximately 24%, approximately 25%, approximately 27%, approximately 28%, approximately 30%, approximately 31%, approximately 32 %, approximately 33%, approximately 34%, approximately 35%, approximately 37%, approximately 40%, approximately 41%, approximately 42%, approximately 45%, approximately 50%, approximately 55%, approximately 60%, approximately 65%, about 70%, about 75%, about 78%, about 79%, or about 80% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

Разрыхлители являются эксципиентами, которые используют для улучшения разрыхления фармацевтического препарата, более конкретно, они являются эксципиентами, добавляемыми для разрыхления капсулы или таблетки путем абсорбции жидкости в организме после введения, набухания и, таким образом, облегчения высвобождения активного ингредиента. В определенных вариантах осуществления количество разрыхлителей в капсулах и таблетках, представленных в настоящем документе, выбрано таким образом, чтобы скорость распада и/или скорость растворения капсулы или таблетки находились в желаемом диапазоне. В определенных вариантах осуществления, количество разрыхлителя в капсуле или таблетке составляет примерно 10% по массе или меньше в расчете на общую массу капсулы или таблетки.Disintegrants are excipients that are used to improve the disintegration of a pharmaceutical preparation, more specifically, they are excipients added to disintegrate a capsule or tablet by absorbing fluid into the body after administration, swelling and thereby facilitating the release of the active ingredient. In certain embodiments, the amount of disintegrants in the capsules and tablets provided herein is selected such that the disintegration rate and/or dissolution rate of the capsule or tablet is within the desired range. In certain embodiments, the amount of disintegrant in the capsule or tablet is about 10% by weight or less, based on the total weight of the capsule or tablet.

Типовые разрыхлители включают крахмал картофельный, крахмал кукурузный, тапиоковый крахмал, гликолят крахмал натрия, глины, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, мякоть цитрусовых, агар, бентонит, целлюлозу и изделия из древесины, натуральную губку, катионообменные смолы, карбонат кальция, силикаты, карбонат натрия, поперечно-сшитый поли(винилпирролидон) (кросповидон), крахмалкарбоксиметил натрия (крахмалгликолят натрия), карбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (кроскармеллозу), метилцеллюлозу, прежелатинизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллический крахмал, водонерастворимый крахмал, карбоксиметилцеллюлозу кальция, алюмосиликат магния (Veegum), лаурилсульфат натрия, соединения четвертичного аммония и их смеси. В одном варианте осуществления, разрыхлитель содержит кросповидон, крахмалгликолят натрия, кроскармеллозу натрия и их смеси. В одном варианте осуществления, разрыхлителем является кросповидон. В одном варианте осуществления, разрыхлителем является крахмалгликолят натрия. В одном варианте осуществления, разрыхлителем является кроскармеллоза натрия.Typical disintegrants include potato starch, corn starch, tapioca starch, sodium starch glycolate, clays, alginic acid, guar gum, citrus pulp, agar, bentonite, cellulose and wood products, natural sponge, cation exchange resins, calcium carbonate, silicates, sodium carbonate , cross-linked poly(vinylpyrrolidone) (crospovidone), sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), carboxymethylcellulose, cross-linked sodium carboxymethylcellulose (croscarmellose), methylcellulose, pregelatinized starch (starch 1500), microcrystalline starch, water-insoluble starch, calcium carboxymethylcellulose, mag aluminosilicate nia (Veegum), sodium lauryl sulfate, quaternary ammonium compounds and mixtures thereof. In one embodiment, the disintegrant contains crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, and mixtures thereof. In one embodiment, the disintegrant is crospovidone. In one embodiment, the leavening agent is sodium starch glycolate. In one embodiment, the leavening agent is croscarmellose sodium.

В определенных вариантах осуществления, количество разрыхлителя в фармацевтической композиции составляет от примерно 0,5% до примерно 8%, например, от примерно 0,5% до примерно 5% или от примерно 2% до примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, количество разрыхлителя в фармацевтической композиции составляет от примерно 2% до примерно 4% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, разрыхлитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 3% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, разрыхлитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 4% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, разрыхлитель присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the amount of disintegrant in the pharmaceutical composition is from about 0.5% to about 8%, such as from about 0.5% to about 5%, or from about 2% to about 5% by weight based on total weight pharmaceutical composition. In one embodiment, the amount of disintegrant in the pharmaceutical composition is from about 2% to about 4% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the disintegrant is present in the pharmaceutical composition in an amount of about 3% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the disintegrant is present in the pharmaceutical composition in an amount of about 4% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the disintegrant is present in the pharmaceutical composition in an amount of about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит кросповидон в количестве от примерно 0,5% до примерно 8%, например от примерно 0,5% до примерно 5% или примерно 2% до примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит кросповидон в количестве примерно 2% до примерно 4% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит кросповидон в количестве примерно 3% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит кросповидон в количестве примерно 4% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит кросповидон в количестве примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains crospovidone in an amount of from about 0.5% to about 8%, such as from about 0.5% to about 5%, or about 2% to about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition . In one embodiment, the pharmaceutical composition contains crospovidone in an amount of about 2% to about 4% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains crospovidone in an amount of about 3% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains crospovidone in an amount of about 4% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains crospovidone in an amount of about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит крахмалгликолят натрия в количестве от примерно 0,5% до примерно 8%, например, от примерно 0,5% до примерно 5% или примерно 2% до примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит крахмалгликолят натрия в количестве примерно 2% до примерно 4% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит крахмалгликолят натрия в количестве примерно 3% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композицияIn certain embodiments, the pharmaceutical composition contains sodium starch glycolate in an amount of from about 0.5% to about 8%, such as from about 0.5% to about 5%, or about 2% to about 5% by weight based on total weight pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains sodium starch glycolate in an amount of about 2% to about 4% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains sodium starch glycolate in an amount of about 3% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition

- 15 045339 содержит крахмалгликолят натрия в количестве примерно 4% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит крахмалгликолят натрия в количестве примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.- 15 045339 contains sodium starch glycolate in an amount of approximately 4% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains sodium starch glycolate in an amount of about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит кроскармеллозу натрия в количестве от примерно 0,5% до примерно 8%, например, от примерно 0,5% до примерно 5% или примерно 2% до примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит кроскармеллозу натрия в количестве примерно 2% до примерно 4% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит кроскармеллозу натрия в количестве примерно 3% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит кроскармеллозу натрия в количестве примерно 4% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит кроскармеллозу натрия в количестве примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains croscarmellose sodium in an amount of from about 0.5% to about 8%, such as from about 0.5% to about 5%, or about 2% to about 5%, by weight based on total weight pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains croscarmellose sodium in an amount of about 2% to about 4% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains croscarmellose sodium in an amount of about 3% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains croscarmellose sodium in an amount of about 4% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains croscarmellose sodium in an amount of about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

Связующие агенты классифицируются как эксципиенты, которые придают связуемость, необходимую для изготовления твердых пероральных дозированных форм. Количество связующего агента в таблетках или капсулах, представленных в настоящем документе, варьируется в зависимости, например, от типа связующих агентов (таких свойств, как молекулярная масса, растворимость и вязкость), типа и количества других эксципиентов, типа и количества композиции и ее дозированной формы и состава (способа гранулирования и способа таблетирования).Binding agents are classified as excipients that provide the bindability necessary for the manufacture of solid oral dosage forms. The amount of binding agent in the tablets or capsules provided herein varies depending, for example, on the type of binding agents (properties such as molecular weight, solubility and viscosity), the type and amount of other excipients, the type and amount of the composition and its dosage form and composition (granulation method and tableting method).

Типовые связующие агенты включают гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, ацетат сукцинат гипромеллозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксиэтилкрахмал, повидон, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал и их смеси. В одном варианте осуществления связующий агент содержит гипромеллозу, повидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон/винилацетат (PVPVA), сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) и их смеси. В одном варианте осуществления, связующий агент содержит гипромеллозу. В одном варианте осуществления, связующий агент содержит повидон (PVPK-30). В одном варианте осуществления, связующий агент содержит метилцеллюлозу. В одном варианте осуществления, связующий агент содержит гидроксипропилцеллюлозу. В одном варианте осуществления, связующий агент содержит поливинилпирролидон/винилацетат (PVPVA). В одном варианте осуществления, связующий агент содержит ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).Typical binders include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hypromellose acetate succinate, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxyethyl starch, povidone, corn starch, potato starch, rice starch, and mixtures thereof. In one embodiment, the binding agent contains hypromellose, povidone, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate (PVPVA), hydroxypropylmethylcellulose succinate (HPMCAS), and mixtures thereof. In one embodiment, the binding agent contains hypromellose. In one embodiment, the binding agent contains povidone (PVPK-30). In one embodiment, the binding agent contains methylcellulose. In one embodiment, the binding agent contains hydroxypropylcellulose. In one embodiment, the coupling agent comprises polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate (PVPVA). In one embodiment, the coupling agent comprises hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS).

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит связующий агент в количестве от примерно 0,5% до примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит связующий агент в количестве от примерно 0,5% до примерно 5%, от примерно 2% до примерно 8%, или от примерно 2% до примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит связующий агент в количестве примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, или примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains a binding agent in an amount of from about 0.5% to about 10% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains a binding agent in an amount of from about 0.5% to about 5%, from about 2% to about 8%, or from about 2% to about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition . In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains a binding agent in an amount of about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, or about 10% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит гипромеллозу в количестве от примерно 0,5% до примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит гипромеллозу в количестве от примерно 0,5% до примерно 5%, от примерно 2% до примерно 8%, или от примерно 2% до примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит гипромеллозу в количестве примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, или примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains hypromellose in an amount of from about 0.5% to about 10% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains hypromellose in an amount of from about 0.5% to about 5%, from about 2% to about 8%, or from about 2% to about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains hypromellose in an amount of about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, or about 10 % by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит повидон в количестве от примерно 0,5% до примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит повидон в количестве от примерно 0,5% до примерно 5%, от примерно 2% до примерно 8%, или от примерно 2% до примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит повидон в количестве примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, или примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains povidone in an amount of from about 0.5% to about 10% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains povidone in an amount of from about 0.5% to about 5%, from about 2% to about 8%, or from about 2% to about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains povidone in an amount of about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, or about 10 % by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержитIn certain embodiments, the pharmaceutical composition contains

- 16 045339 метилцеллюлозу в количестве от примерно 0,5% до примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит метилцеллюлозу в количестве от примерно 0,5% до примерно 5%, от примерно 2% до примерно 8%, или от примерно 2% до примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит метилцеллюлозу в количестве примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, или примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.- 16 045339 methylcellulose in an amount of from about 0.5% to about 10% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains methylcellulose in an amount of from about 0.5% to about 5%, from about 2% to about 8%, or from about 2% to about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains methylcellulose in an amount of about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, or about 10 % by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит гидроксипропилцеллюлозу в количестве от примерно 0,5% до примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит гидроксипропилцеллюлозу в количестве от примерно 0,5% до примерно 5%, от примерно 2% до примерно 8%, или от примерно 2% до примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит гидроксипропилцеллюлозу в количестве примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, или примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains hydroxypropylcellulose in an amount of from about 0.5% to about 10% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains hydroxypropylcellulose in an amount of from about 0.5% to about 5%, from about 2% to about 8%, or from about 2% to about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains hydroxypropylcellulose in an amount of about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, or about 10 % by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит поливинилпирролидон/винилацетат (PVPVA) в количестве от примерно 0,5% до примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит PVPVA в количестве от примерно 0,5% до примерно 5%, от примерно 2% до примерно 8%, или от примерно 2% до примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит PVPVA в количестве примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, или примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate (PVPVA) in an amount of from about 0.5% to about 10% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains PVPVA in an amount of from about 0.5% to about 5%, from about 2% to about 8%, or from about 2% to about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains PVPVA in an amount of about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, or about 10 % by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) в количестве от примерно 0,5% до примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит HPMCAS в количестве от примерно 0,5% до примерно 5%, от примерно 2% до примерно 8%, или от примерно 2% до примерно 5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит HPMCAS в количестве примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, или примерно 10% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) in an amount of from about 0.5% to about 10% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains HPMCAS in an amount of from about 0.5% to about 5%, from about 2% to about 8%, or from about 2% to about 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains HPMCAS in an amount of about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, or about 10 % by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция также включает глидант, который является эксципиентом, используемым в твердых пероральных дозированных формах для увеличения текучести порошка. Типовые глиданты включают диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, трехосновный фосфат кальция, стеарат магния, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, тальк, крахмал и их смеси. В некоторых вариантах осуществления, глидантом является коллоидный диоксид кремния, крахмал и тальк. В одном варианте осуществления, глидантом является коллоидный диоксид кремния. В одном варианте осуществления, глидантом является крахмал. В одном варианте осуществления, глидантом является тальк.In certain embodiments, the pharmaceutical composition also includes a glidant, which is an excipient used in solid oral dosage forms to increase the flowability of the powder. Typical glidants include silicon dioxide, colloidal silicon dioxide, tribasic calcium phosphate, magnesium stearate, magnesium trisilicate, powdered cellulose, talc, starch, and mixtures thereof. In some embodiments, the glidant is colloidal silica, starch, and talc. In one embodiment, the glidant is colloidal silica. In one embodiment, the glidant is starch. In one embodiment, the glidant is talc.

В определенных вариантах осуществления, глидант присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, количество глиданта составляет от примерно 0,1% до примерно 1%, от примерно 0,25% до примерно 1,5%, или от примерно 0,5% до примерно 1,0% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, количество глиданта составляет примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, или примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the glidant is present in an amount of from about 0.1% to about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the amount of glidant is from about 0.1% to about 1%, from about 0.25% to about 1.5%, or from about 0.5% to about 1.0% by weight based on total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the amount of glidant is about 0.5%, about 0.75%, about 1%, or about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит коллоидный диоксид кремния в количестве от примерно 0,1% до примерно 2%; от примерно 0,1% до примерно 1%, от примерно 0,25% до примерно 1,5%; или от примерно 0,5% до примерно 1,0% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит коллоидный диоксид кремния в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, или примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains colloidal silica in an amount of from about 0.1% to about 2%; from about 0.1% to about 1%, from about 0.25% to about 1.5%; or from about 0.5% to about 1.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains colloidal silica in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, or about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит крахмал в количестве от примерно 0,1% до примерно 2%; от примерно 0,1% до примерно 1%, от примерно 0,25% до примерно 1,5%; или от примерно 0,5% до примерно 1,0% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит крахмал в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, или примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains starch in an amount of from about 0.1% to about 2%; from about 0.1% to about 1%, from about 0.25% to about 1.5%; or from about 0.5% to about 1.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains starch in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, or about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

- 17 045339- 17 045339

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит тальк в количестве от примерно 0,1% до примерно 2%; от примерно 0,1% до примерно 1%, от примерно 0,25% до примерно 1,5%; или от примерно 0,5% до примерно 1,0% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит тальк во внутригранульных эксципиентах в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, или примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains talc in an amount of from about 0.1% to about 2%; from about 0.1% to about 1%, from about 0.25% to about 1.5%; or from about 0.5% to about 1.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains talc in intragranular excipients in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, or about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция также включает смазывающий агент, который является эксципиентом, который уменьшает трение между частицами и прилипание/адгезию к пуансонам и матрицам таблеток. Примеры смазывающих агентов включают стеарат магния (растительный сорт), стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат сахарозы, стеариновую кислоту, диоксид кремния, тальк, солод, глицерилбегенат, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, поливиниловый спирт, лаурилсульфат магния и их смеси. В определенных вариантах осуществления, смазывающим агентом является стеарилфумарат натрия, стеарат магния, тальк, диоксид кремния, стеариновая кислота и глицерилбегенат. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является стеарилфумарат натрия. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является стеарат магния. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является тальк. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является диоксид кремния. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является стеариновая кислота. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является глицерилбегенат.In some embodiments, the pharmaceutical composition also includes a lubricant, which is an excipient that reduces interparticle friction and adhesion to punches and tablet dies. Examples of lubricants include magnesium stearate (vegetable grade), calcium stearate, zinc stearate, sucrose stearate, stearic acid, silicon dioxide, talc, malt, glyceryl behenate, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine, lauryl sulfate magnesium, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, polyvinyl alcohol, magnesium lauryl sulfate and mixtures thereof. In certain embodiments, the lubricant is sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, talc, silica, stearic acid, and glyceryl behenate. In one embodiment, the lubricant is sodium stearyl fumarate. In one embodiment, the lubricant is magnesium stearate. In one embodiment, the lubricant is talc. In one embodiment, the lubricant is silica. In one embodiment, the lubricant is stearic acid. In one embodiment, the lubricant is glyceryl behenate.

В определенных вариантах осуществления, смазывающий агент присутствует в количестве от примерно 0,25% до примерно 3% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, количество связывающего агента составляет от примерно 0,5% до примерно 2% или от примерно 0,75% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, количество связывающего агента составляет примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the lubricant is present in an amount of from about 0.25% to about 3% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the amount of binding agent is from about 0.5% to about 2%, or from about 0.75% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the amount of binding agent is about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or about 2% by weight in based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеарилфумарат натрия в количестве от примерно 0,25% до примерно 3%; от примерно 0,5% до примерно 2%; или от примерно 0,75% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеарилфумарат натрия в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains sodium stearyl fumarate in an amount of from about 0.25% to about 3%; from about 0.5% to about 2%; or from about 0.75% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains sodium stearyl fumarate in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or about 2% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеарат магния в количестве от примерно 0,25% до примерно 3%; от примерно 0,5% до примерно 2%; или от примерно 0,75% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеарат магния в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains magnesium stearate in an amount of from about 0.25% to about 3%; from about 0.5% to about 2%; or from about 0.75% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains magnesium stearate in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or about 2% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит тальк в количестве от примерно 0,25% до примерно 3%; от примерно 0,5% до примерно 2%; или от примерно 0,75% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит тальк в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains talc in an amount of from about 0.25% to about 3%; from about 0.5% to about 2%; or from about 0.75% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains talc in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or about 2% by weight. weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит диоксид кремния в количестве от примерно 0,25% до примерно 3%; от примерно 0,5% до примерно 2%; или от примерно 0,75% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит диоксид кремния в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains silica in an amount of from about 0.25% to about 3%; from about 0.5% to about 2%; or from about 0.75% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains silica in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or about 2% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеариновую кислоту в количестве от примерно 0,25% до примерно 3%; от примерно 0,5% до примерно 2%; или от примерно 0,75% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеариновую кислоту в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains stearic acid in an amount of from about 0.25% to about 3%; from about 0.5% to about 2%; or from about 0.75% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains stearic acid in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or about 2% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит глицерилбегенат в количестве от примерно 0,25% до примерно 3%; от примерно 0,5% до примерно 2%; или от примерно 0,75% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтическойIn certain embodiments, the pharmaceutical composition contains glyceryl behenate in an amount of from about 0.25% to about 3%; from about 0.5% to about 2%; or from about 0.75% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical

- 18 045339 композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит глицерилбегенат в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.- 18 045339 compositions. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains glyceryl behenate in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or about 2% by weight. weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

Поверхностно-активные вещества или смачивающие агенты являются эксципиентами, улучшающими смачивающие свойства и помогающими солюбилизации активного агента. Типовые поверхностно-активные вещества и смачивающие агенты включают лаурилсульфат натрия (SLS), витамин E или его производное (например, витамин E TPGS), докузат натрия, додецилсульфат натрия, полисорбаты (такие как Tween 20 и Tween 80), полоксамеры (такие как Poloxamer 335 и Poloxamer 407), глицерилмоноолеат, Span 65, Span 25, Capryol 90, сополимеры плюроника (например, Pluronic F108, Pluronic P-123) и их смеси. В некоторых вариантах осуществления, поверхностно-активным веществом является лаурилсульфат натрия, полоксамеры, сополимеры плюроника и полисорбаты. В одном варианте осуществления, поверхностно-активным веществом является лаурилсульфат натрия. В одном варианте осуществления, поверхностно-активным веществом является полоксамер. В одном варианте осуществления, поверхностно-активным веществом является сополимер плюроника. В одном варианте осуществления, поверхностно-активным веществом является полисорбат.Surfactants or wetting agents are excipients that improve wetting properties and help solubilize the active agent. Typical surfactants and wetting agents include sodium lauryl sulfate (SLS), vitamin E or its derivative (eg, vitamin E TPGS), sodium docusate, sodium dodecyl sulfate, polysorbates (such as Tween 20 and Tween 80), poloxamers (such as Poloxamer 335 and Poloxamer 407), glyceryl monooleate, Span 65, Span 25, Capryol 90, Pluronic copolymers (e.g. Pluronic F108, Pluronic P-123) and mixtures thereof. In some embodiments, the surfactant is sodium lauryl sulfate, poloxamers, Pluronic copolymers, and polysorbates. In one embodiment, the surfactant is sodium lauryl sulfate. In one embodiment, the surfactant is a poloxamer. In one embodiment, the surfactant is a Pluronic copolymer. In one embodiment, the surfactant is a polysorbate.

В определенных вариантах осуществления, поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 3% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, количество поверхностно-активного вещества составляет от примерно 0,5% до примерно 1,5% или от примерно 1% до примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, поверхностно-активное вещество присутствует в количестве примерно 0,5%, примерно 1%, примерно 1,5%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the surfactant is present in an amount of from about 0.1% to about 3% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the amount of surfactant is from about 0.5% to about 1.5%, or from about 1% to about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the surfactant is present in an amount of about 0.5%, about 1%, about 1.5%, or about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит лаурилсульфат натрия в количестве от примерно 0,1% до примерно 3% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит лаурилсульфат натрия в количестве примерно 0,5% до примерно 1,5% или примерно 1% до примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит лаурилсульфат натрия в количестве примерно 0,5%, примерно 1%, примерно 1,5%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains sodium lauryl sulfate in an amount of from about 0.1% to about 3% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains sodium lauryl sulfate in an amount of about 0.5% to about 1.5% or about 1% to about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains sodium lauryl sulfate in an amount of about 0.5%, about 1%, about 1.5%, or about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит полоксамер в количестве от примерно 0,1% до примерно 3% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит полоксамер в количестве примерно 0,5% до примерно 1,5% или примерно 1% до примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит полоксамер в количестве примерно 0,5%, примерно 1%, примерно 1,5%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains poloxamer in an amount of from about 0.1% to about 3% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains poloxamer in an amount of about 0.5% to about 1.5% or about 1% to about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains poloxamer in an amount of about 0.5%, about 1%, about 1.5%, or about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит сополимер плюроника в количестве от примерно 0,1% до примерно 3% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит сополимер плюроника в количестве примерно 0,5% до примерно 1,5% или примерно 1% до примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит сополимер плюроника в количестве примерно 0,5%, примерно 1%, примерно 1,5%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains a Pluronic copolymer in an amount of from about 0.1% to about 3% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains a Pluronic copolymer in an amount of about 0.5% to about 1.5% or about 1% to about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a Pluronic copolymer in an amount of about 0.5%, about 1%, about 1.5%, or about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит полисорбат в количестве от примерно 0,1% до примерно 3% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит полисорбат в количестве примерно 0,5% до примерно 1,5% или примерно 1% до примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит полисорбат в количестве примерно 0,5%, примерно 1%, примерно 1,5%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains polysorbate in an amount of from about 0.1% to about 3% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains polysorbate in an amount of about 0.5% to about 1.5% or about 1% to about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains polysorbate in an amount of about 0.5%, about 1%, about 1.5%, or about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут также содержать один или более дополнительных фармацевтически приемлемых внутригранульных эксципиентов, отличных от вышеупомянутых эксципиентов. Примеры таких дополнительных эксципиентов включают, но не ограничены ими, усилители растворимости, стабилизаторы, регуляторы pH, покрывающие агенты и пигменты.The pharmaceutical compositions provided herein may also contain one or more additional pharmaceutically acceptable intragranular excipients other than the aforementioned excipients. Examples of such additional excipients include, but are not limited to, solubility enhancers, stabilizers, pH adjusters, coating agents and pigments.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции в настоящем документе представлены в форме таблеток и могут содержать покрывающий агент, такой как, например, поливиниловый спирт.In certain embodiments, the pharmaceutical compositions herein are in tablet form and may contain a coating agent, such as, for example, polyvinyl alcohol.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции в настоящем документеIn certain embodiments, the pharmaceutical compositions herein

- 19 045339 представлены в форме таблеток и могут содержать пигмент, такой как, например, диоксид титана.- 19 045339 are presented in the form of tablets and may contain a pigment such as, for example, titanium dioxide.

2. Внегранульные эксципиенты2. Extragranular excipients

В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, содержат один или более внегранульных эксципиентов выбранных из глиданта и смазывающего агента.In certain embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein contain one or more extragranular excipients selected from a glidant and a lubricant.

В определенных вариантах осуществления, глидантом, применяемым во внегранульных эксципиентах, является коллоидный диоксид кремния, крахмал и тальк. В одном варианте осуществления, глидантом является коллоидный диоксид кремния. В одном варианте осуществления, глидантом является крахмал. В одном варианте осуществления, глидантом является тальк.In certain embodiments, the glidant used in the extragranular excipients is fumed silica, starch, and talc. In one embodiment, the glidant is colloidal silica. In one embodiment, the glidant is starch. In one embodiment, the glidant is talc.

В некоторых вариантах осуществления, глидант присутствует во внегранульных эксципиентах в количестве от примерно 0,1% до примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, количество глиданта во внегранульных эксципиентах составляет от примерно 0,1% до примерно 1%, от примерно 0,25% до примерно 1,5%, или от примерно 0,5% до примерно 1,0% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, количество глиданта во внегранульных эксципиентах составляет примерно 0,5%, примерно 0,75%, или примерно 1% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In some embodiments, the glidant is present in the extragranular excipients in an amount of from about 0.1% to about 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the amount of glidant in the extragranular excipients is from about 0.1% to about 1%, from about 0.25% to about 1.5%, or from about 0.5% to about 1.0% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the amount of glidant in the extragranular excipients is about 0.5%, about 0.75%, or about 1% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит коллоидный диоксид кремния во внегранульных эксципиентах в количестве от примерно 0,1% до примерно 2%; от примерно 0,1% до примерно 1%, от примерно 0,25% до примерно 1,5%; или от примерно 0,5% до примерно 1,0% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит коллоидный диоксид кремния во внегранульных эксципиентах в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, или примерно 1% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains colloidal silica in extragranular excipients in an amount of from about 0.1% to about 2%; from about 0.1% to about 1%, from about 0.25% to about 1.5%; or from about 0.5% to about 1.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains colloidal silica in extragranular excipients in an amount of about 0.5%, about 0.75%, or about 1% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит крахмал во внегранульных эксципиентах в количестве от примерно 0,1% до примерно 2%; от примерно 0,1% до примерно 1%, от примерно 0,25% до примерно 1,5%; или от примерно 0,5% до примерно 1,0% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит крахмал во внегранульных эксципиентах в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, или примерно 1% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains starch in extragranular excipients in an amount of from about 0.1% to about 2%; from about 0.1% to about 1%, from about 0.25% to about 1.5%; or from about 0.5% to about 1.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains starch in extragranular excipients in an amount of about 0.5%, about 0.75%, or about 1% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит тальк во внегранульных эксципиентах в количестве от примерно 0,1% до примерно 2%; от примерно 0,1% до примерно 1%, от примерно 0,25% до примерно 1,5%; или от примерно 0,5% до примерно 1,0% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит тальк во внегранульных эксципиентах в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, или примерно 1% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains talc in extragranular excipients in an amount of from about 0.1% to about 2%; from about 0.1% to about 1%, from about 0.25% to about 1.5%; or from about 0.5% to about 1.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In one embodiment, the pharmaceutical composition contains talc in extragranular excipients in an amount of about 0.5%, about 0.75%, or about 1% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, смазывающим агентом, применяемым во внегранульных эксципиентах, является стеарилфумарат натрия, стеарат магния, тальк, диоксид кремния, стеариновая кислота и глицерилбегенат. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является стеарилфумарат натрия. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является стеарат магния. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является тальк. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является диоксид кремния. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является стеариновая кислота. В одном варианте осуществления, смазывающим агентом является глицерилбегенат.In certain embodiments, the lubricant used in the extragranular excipients is sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, talc, silica, stearic acid, and glyceryl behenate. In one embodiment, the lubricant is sodium stearyl fumarate. In one embodiment, the lubricant is magnesium stearate. In one embodiment, the lubricant is talc. In one embodiment, the lubricant is silica. In one embodiment, the lubricant is stearic acid. In one embodiment, the lubricant is glyceryl behenate.

В определенных вариантах осуществления, смазывающий агент присутствует во внегранульных эксципиентах в количестве от примерно 0,25% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, количество смазывающего агента во внегранульных эксципиентах составляет примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, или примерно 1,5%по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the lubricant is present in the extragranular excipients in an amount of from about 0.25% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the amount of lubricant in the extragranular excipients is about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, or about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеарилфумарат натрия во внегранульных эксципиентах в количестве от примерно 0,25% до примерно 1,5%по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеарилфумарат натрия во внегранульных эксципиентах в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, или примерно 1,5%по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains sodium stearyl fumarate in extragranular excipients in an amount of from about 0.25% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains sodium stearyl fumarate in extragranular excipients in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, or about 1.5% by weight based on total weight pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеарат магния во внегранульных эксципиентах в количестве от примерно 0,25% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеарат магния во внегранульных эксципиентах в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, илиIn certain embodiments, the pharmaceutical composition contains magnesium stearate in extragranular excipients in an amount of from about 0.25% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains magnesium stearate in extragranular excipients in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or

- 20 045339 примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.- 20 045339 approximately 2% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит тальк во внегранульных эксципиентах в количестве от примерно 0,25% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит тальк во внегранульных эксципиентах в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains talc in extragranular excipients in an amount of from about 0.25% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains talc in extragranular excipients in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or about 2% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит диоксид кремния во внегранульных эксципиентах в количестве от примерно 0,25% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит диоксид кремния во внегранульных эксципиентах в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains silica in extragranular excipients in an amount of from about 0.25% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains silica in extragranular excipients in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or about 2% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеариновую кислоту во внегранульных эксципиентах в количестве от примерно 0,25% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит стеариновую кислоту во внегранульных эксципиентах в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains stearic acid in extragranular excipients in an amount of from about 0.25% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains stearic acid in extragranular excipients in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or about 2% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит глицерилбегенат во внегранульных эксципиентах в количестве от примерно 0,25% до примерно 1,5% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит глицерилбегенат во внегранульных эксципиентах в количестве примерно 0,5%, примерно 0,75%, примерно 1%, примерно 1,25%, примерно 1,5%, примерно 1,75%, или примерно 2% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains glyceryl behenate in extragranular excipients in an amount of from about 0.25% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains glyceryl behenate in extragranular excipients in an amount of about 0.5%, about 0.75%, about 1%, about 1.25%, about 1.5%, about 1.75%, or about 2% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут содержать различные внегранульные эксципиенты, кроме вышеупомянутых эксципиентов, которые являются фармацевтически приемлемыми и используются в качестве эксципиентов. Примеры других эксципиентов включают, но не ограничиваются ими, разбавители, разрыхлители, красители, покрывающие агенты и ароматизаторы.The pharmaceutical compositions provided herein may contain various extragranular excipients other than the above-mentioned excipients that are pharmaceutically acceptable and useful as excipients. Examples of other excipients include, but are not limited to, diluents, disintegrants, colorants, coating agents and flavoring agents.

3. Фармацевтические композиции3. Pharmaceutical compositions

В определенных вариантах осуществления, соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль составляет от примерно 10% мас./мас. до примерно 20% мас./мас. фармацевтической композиции, разбавитель(и) составляют от примерно 76,5% мас./мас. до примерно 83% мас./мас. фармацевтической композиции, разрыхлитель составляет от примерно 3% мас./мас. до примерно 5% мас./мас. фармацевтической композиции и смазывающий агент составляет от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. фармацевтической композиции, тем самым составляя в общем 100% по массе композиции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемой солью соединения 1 является Трис соль.In certain embodiments, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from about 10% wt./wt. up to about 20% w/w pharmaceutical composition, the diluent(s) comprise from about 76.5% wt./wt. to about 83% w/w. pharmaceutical composition, the disintegrant is from about 3% wt./wt. to about 5% w/w. pharmaceutical composition and lubricant is from about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. pharmaceutical composition, thereby accounting for a total of 100% by weight of the composition. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 is a Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль составляют от примерно 48% мас./мас. до примерно 60% мас./мас. фармацевтической композиции, разбавитель(и) составляют от примерно 37,5% мас./мас. до примерно 44% мас./мас. фармацевтической композиции, разрыхлитель составляет от примерно 2% мас./мас. до примерно 6% мас./мас. фармацевтической композиции и смазывающий агент составляет от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. фармацевтической композиции, тем самым составляя в общем 100% по массе композиции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемой солью соединения 1 является Трис соль.In some embodiments, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises from about 48% w/w. up to about 60% w/w. pharmaceutical composition, the diluent(s) comprise from about 37.5% wt./wt. to about 44% w/w. pharmaceutical composition, the disintegrant is from about 2% wt./wt. to about 6% w/w. pharmaceutical composition and lubricant is from about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. pharmaceutical composition, thereby accounting for a total of 100% by weight of the composition. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 is a Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль составляют от примерно 36% мас./мас. до примерно 54% мас./мас. фармацевтической композиции, разбавитель(и) составляют от примерно 40,5% мас./мас. до примерно 45% мас./мас. фармацевтической композиции, разрыхлитель составляет от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. фармацевтической композиции, связующий агент составляют от примерно 2% мас./мас. до примерно 8% мас./мас. фармацевтической композиции, поверхностно-активное вещество составляет от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 3% мас./мас. фармацевтической композиции, глидант составляет от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. фармацевтической композиции и смазывающий агент составляет от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. фармацевтической композиции, тем самым составляя в общем 100% по массе композиции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемой солью соединения 1 является Трис соль.In some embodiments, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises from about 36% w/w. to about 54% w/w. pharmaceutical composition, the diluent(s) comprise from about 40.5% wt./wt. up to about 45% w/w. pharmaceutical composition, the disintegrant is from about 2% wt./wt. to about 4% w/w. pharmaceutical composition, the binding agent is from about 2% wt./wt. to about 8% w/w. pharmaceutical composition, the surfactant is from about 0.5% wt./wt. to about 3% w/w. pharmaceutical composition, the glidant is from about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. pharmaceutical composition and lubricant is from about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. pharmaceutical composition, thereby accounting for a total of 100% by weight of the composition. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 is a Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль составляют от примерно 42% мас./мас. до примерно 63% мас./мас. фармацевтической композиции, разбавитель(и) составляют от примерно 32,5% мас./мас. до примерно 38% мас./мас. фармацевтическойIn some embodiments, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises from about 42% w/w. to about 63% w/w. pharmaceutical composition, the diluent(s) comprise from about 32.5% wt./wt. to about 38% w/w. pharmaceutical

- 21 045339 композиции, разрыхлитель составляет от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. фармацевтической композиции, связующий агент составляют от примерно 2% мас./мас. до примерно 8% мас./мас. фармацевтической композиции, поверхностно-активное вещество составляет от примерно 0% мас./мас. до примерно 2% мас./мас. фармацевтической композиции, глидант составляет от примерно 0% мас./мас. до примерно 3% мас./мас. фармацевтической композиции и смазывающий агент составляет от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 3,0% мас./мас. фармацевтической композиции, тем самым составляя в общем 100% по массе композиции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемой солью соединения 1 является Трис соль.- 21 045339 compositions, the leavening agent is from about 2% wt./wt. to about 4% w/w. pharmaceutical composition, the binding agent is from about 2% wt./wt. to about 8% w/w. pharmaceutical composition, the surfactant is from about 0% wt./wt. to about 2% w/w. pharmaceutical composition, the glidant is from about 0% wt./wt. to about 3% w/w. pharmaceutical composition and lubricant is from about 0.5% wt./wt. to about 3.0% w/w. pharmaceutical composition, thereby accounting for a total of 100% by weight of the composition. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 is a Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль составляют от примерно 47% мас./мас. до примерно 70% мас./мас. фармацевтической композиции, разбавитель(и) составляют от примерно 26,5% мас./мас. до примерно 32% мас./мас. фармацевтической композиции, разрыхлитель составляет от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. фармацевтической композиции, связующий агент составляют от примерно 1% мас./мас. до примерно 9% мас./мас. фармацевтической композиции, поверхностно-активное вещество составляет от примерно 0% мас./мас. до примерно 2% мас./мас. фармацевтической композиции, глидант составляет от примерно 0% мас./мас. до примерно 3% мас./мас. фармацевтической композиции, смазывающий агент составляет от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 3,0% мас./мас. фармацевтической композиции, тем самым составляя в общем 100% по массе композиции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемой солью соединения 1 является Трис соль.In some embodiments, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises from about 47% w/w. up to about 70% w/w pharmaceutical composition, the diluent(s) comprise from about 26.5% wt./wt. to about 32% w/w. pharmaceutical composition, the disintegrant is from about 2% wt./wt. to about 4% w/w. pharmaceutical composition, the binding agent is from about 1% wt./wt. to about 9% w/w. pharmaceutical composition, the surfactant is from about 0% wt./wt. to about 2% w/w. pharmaceutical composition, the glidant is from about 0% wt./wt. to about 3% w/w. pharmaceutical composition, the lubricant is from about 0.5% wt./wt. to about 3.0% w/w. pharmaceutical composition, thereby accounting for a total of 100% by weight of the composition. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 is a Tris salt.

В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит внутригранульную часть и внегранульную часть. В некоторых вариантах осуществления, внутригранульная часть фармацевтической композиции по заявке содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, разбавитель, разрыхлитель, связующий агент, поверхностноактивное вещество, глидант и смазывающий агент. В некоторых вариантах осуществления, внегранульная часть фармацевтической композиции заявки содержит дополнительное количество глиданта и смазывающего агента.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains an intragranular portion and an extragranular portion. In some embodiments, the intragranular portion of the pharmaceutical composition herein contains Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a diluent, a disintegrant, a binder, a surfactant, a glidant, and a lubricant. In some embodiments, the extragranular portion of the pharmaceutical composition of the application contains an additional amount of glidant and lubricant.

В некоторых вариантах осуществления, внутригранульная часть фармацевтической композиции по заявке содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, разбавитель, разрыхлитель, связующий агент и смазывающий агент. В некоторых вариантах осуществления, внегранульная часть фармацевтической композиции по заявке содержит дополнительное количество смазывающего агента.In some embodiments, the intragranular portion of the pharmaceutical composition herein contains Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a diluent, a disintegrant, a binding agent, and a lubricant. In some embodiments, the extragranular portion of the pharmaceutical composition provided contains an additional amount of lubricant.

В некоторых вариантах осуществления, внутригранульная часть фармацевтической композиции по заявке содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, разбавитель, разрыхлитель и смазывающий агент. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция не содержит внегранульную часть.In some embodiments, the intragranular portion of the pharmaceutical composition herein contains Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a diluent, a disintegrant, and a lubricant. In some embodiments, the pharmaceutical composition does not contain an extragranular portion.

В некоторых вариантах осуществления, внутригранульная часть фармацевтической композиции по заявке содержит: Соединение 1 или Трис соль соединения 1 в количестве от примерно 37% мас./мас. до примерно 50% мас./мас. фармацевтической композиции, разбавитель (или одни или более разбавителей) в количестве от примерно 41% мас./мас. до примерно 45% мас./мас. фармацевтической композиции, разрыхлитель в количестве от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. фармацевтической композиции, связующий агент в количестве от примерно 2% мас./мас. до примерно 8% мас./мас. фармацевтической композиции, поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 3% мас./мас. фармацевтической композиции, глидант в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции и смазывающий агент в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции.In some embodiments, the intragranular portion of the pharmaceutical composition according to the application contains: Compound 1 or Tris salt of Compound 1 in an amount of from about 37% wt./wt. up to about 50% w/w pharmaceutical composition, a diluent (or one or more diluents) in an amount of from about 41% wt./wt. up to about 45% w/w. pharmaceutical composition, disintegrant in an amount of about 2% wt./wt. to about 4% w/w. pharmaceutical composition, a binding agent in an amount of about 2% wt./wt. to about 8% w/w. pharmaceutical composition, surfactant in an amount of from about 0.5% wt./wt. to about 3% w/w. pharmaceutical composition, glidant in an amount of about 0.5% wt./wt. to about 1.5% w/w. pharmaceutical composition and a lubricant in an amount of about 0.5% wt./wt. to about 1.5% w/w. pharmaceutical composition.

В некоторых вариантах осуществления, внутригранульная часть фармацевтической композиции содержит: Соединение 1 или Трис соль соединения 1 в количестве от примерно 42% мас./мас. до примерно 63% мас./мас. фармацевтической композиции, разбавитель (или одни или более разбавителей) в количестве от примерно 32% мас./мас. до примерно 38% мас./мас. фармацевтической композиции, разрыхлитель в количестве от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. фармацевтической композиции, связующий агент в количестве от примерно 2% мас./мас. до примерно 8% мас./мас. фармацевтической композиции, поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 0% мас./мас. до примерно 2% мас./мас. фармацевтической композиции, глидант в количестве от примерно 0% мас./мас. до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции и смазывающий агент в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции.In some embodiments, the intragranular portion of the pharmaceutical composition contains: Compound 1 or a Tris salt of Compound 1 in an amount of from about 42% w/w. to about 63% w/w. pharmaceutical composition, a diluent (or one or more diluents) in an amount of from about 32% wt./wt. to about 38% w/w. pharmaceutical composition, disintegrant in an amount of about 2% wt./wt. to about 4% w/w. pharmaceutical composition, a binding agent in an amount of about 2% wt./wt. to about 8% w/w. pharmaceutical composition, surfactant in an amount of from about 0% wt./wt. to about 2% w/w. pharmaceutical composition, glidant in an amount of from about 0% wt./wt. to about 1.5% w/w. pharmaceutical composition and a lubricant in an amount of from about 0.5% wt./wt. to about 1.5% w/w. pharmaceutical composition.

В некоторых вариантах осуществления, внутригранульная часть фармацевтической композиции содержит: Соединение 1 или Трис соль соединения 1 в количестве от примерно 51% мас./мас. до примерно 68% мас./мас. фармацевтической композиции, разбавитель (или одни или более разбавителей) в количестве от примерно 26% мас./мас. до примерно 32% мас./мас. фармацевтической композиции, разрыхлитель в количестве от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. фармацевтической композиции, связующий агент в количестве от примерно 1% мас./мас. до примерно 9% мас./мас. фармацевтической композиции, поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 0% мас./мас. до примерно 2% мас./мас. фармацевтической композиции, глидант в количестве от примерно 0%In some embodiments, the intragranular portion of the pharmaceutical composition contains: Compound 1 or a Tris salt of Compound 1 in an amount of from about 51% w/w. to about 68% w/w. pharmaceutical composition, a diluent (or one or more diluents) in an amount of from about 26% wt./wt. to about 32% w/w. pharmaceutical composition, disintegrant in an amount of about 2% wt./wt. to about 4% w/w. pharmaceutical composition, a binding agent in an amount of about 1% wt./wt. to about 9% w/w. pharmaceutical composition, surfactant in an amount of from about 0% wt./wt. to about 2% w/w. pharmaceutical composition, glidant in an amount of from about 0%

- 22 045339 мас./мас. до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции, смазывающий агент в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. фармацевтической композиции.- 22 045339 wt./wt. to about 1.5% w/w. pharmaceutical composition, lubricant in an amount of about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. pharmaceutical composition.

В некоторых вариантах осуществления, внегранульная часть фармацевтической композиции содержит: дополнительное количество глиданта в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 1% мас./мас. фармацевтической композиции и дополнительное количество смазывающего агента в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, внегранульная часть фармацевтической композиции содержит дополнительное количество смазывающий агент в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 1,5% мас./мас. фармацевтической композиции.In some embodiments, the extragranular portion of the pharmaceutical composition contains: an additional amount of glidant in an amount of from about 0.5% wt./wt. to about 1% w/w. pharmaceutical composition and an additional amount of lubricant in an amount of about 0.5% wt./wt. to about 1.5% w/w. pharmaceutical composition. In some embodiments, the extragranular portion of the pharmaceutical composition contains an additional amount of lubricant in an amount of from about 0.5% w/w. to about 1.5% w/w. pharmaceutical composition.

4. Твердые дисперсии4. Solid dispersions

Фармацевтические композиции, содержащие твердую дисперсию терапевтически активного соединения в матрице, могут обеспечивать улучшенные химические и физические свойства и могут быть получены формования гомогенного раствора или расплава терапевтически активного соединения и материала матрицы с последующим отверждением смеси путем охлаждения или удаления растворителя. Такие твердые дисперсии терапевтически активных соединений часто демонстрируют повышенную биодоступность при пероральном введении по сравнению с пероральными композициями, содержащими не диспергированное соединение.Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a therapeutically active compound in a matrix can provide improved chemical and physical properties and can be prepared by forming a homogeneous solution or melt of the therapeutically active compound and matrix material and then solidifying the mixture by cooling or removing the solvent. Such solid dispersions of therapeutically active compounds often exhibit increased oral bioavailability compared to oral compositions containing the non-dispersed compound.

В настоящем документе термин дисперсия относится к дисперсной системе, в которой одно вещество (диспергированная фаза) распределено, в виде дискретных единиц, во втором веществе (диспергирующая среда или носитель). Обычно диспергированные фазы могут быть твердыми веществами, жидкостями или газами. В случае твердой дисперсии, диспергированная и диспергирующая фазы являются твердыми веществами.As used herein, the term dispersion refers to a dispersed system in which one substance (the dispersed phase) is distributed, as discrete units, in a second substance (the dispersant medium or carrier). Typically, the dispersed phases can be solids, liquids or gases. In the case of a solid dispersion, the dispersed and dispersant phases are solids.

В настоящем документе термин аморфная твердая дисперсия обычно относится к твердой дисперсии двух или более компонентов, обычно терапевтически активного соединения и полимера (или множества полимеров), но, возможно, содержащих другие компоненты, такие как поверхностноактивные вещества или другие фармацевтические эксципиенты, где терапевтически активное соединение находится в аморфной фазе. В некоторых вариантах осуществления аморфная твердая дисперсия включает полимер(ы) (и необязательно поверхностно-активные вещества), составляющие диспергированную фазу, и терапевтически активное соединение составляет диспергирующую среду.As used herein, the term amorphous solid dispersion generally refers to a solid dispersion of two or more components, typically a therapeutically active compound and a polymer (or plurality of polymers), but possibly containing other components such as surfactants or other pharmaceutical excipients, wherein the therapeutically active compound is in the amorphous phase. In some embodiments, the amorphous solid dispersion includes polymer(s) (and optionally surfactants) constituting the dispersed phase, and the therapeutically active compound constitutes the dispersant medium.

В настоящем документе, термин аморфная твердая дисперсия обычно относится к твердой дисперсии двух или более компонентов, обычно терапевтически активного соединения и полимера (или множества полимеров), но, возможно, содержащих другие компоненты, такие как поверхностноактивные вещества или другие фармацевтические эксципиенты, где терапевтически активное соединение находится в аморфной фазе. В некоторых вариантах осуществления, аморфная твердая дисперсия включает полимер(ы) (и необязательно поверхностно-активные вещества), составляющие диспергированную фазу, и терапевтически активное соединение составляет диспергирующую среду. В некоторых вариантах осуществления аморфная твердая дисперсия включает полимер(ы) (и необязательно поверхностно-активное вещество), составляющие диспергирующую среду, и терапевтически активное соединение составляет диспергированную фазу. В некоторых вариантах осуществления терапевтически активное соединение является по существу аморфным. В других вариантах осуществления терапевтически активное соединение является кристаллической структурой.As used herein, the term amorphous solid dispersion generally refers to a solid dispersion of two or more components, typically a therapeutically active compound and a polymer (or plurality of polymers), but possibly containing other components such as surfactants or other pharmaceutical excipients, wherein the therapeutically active the compound is in the amorphous phase. In some embodiments, the amorphous solid dispersion includes polymer(s) (and optionally surfactants) constituting the dispersed phase, and the therapeutically active compound constitutes the dispersant medium. In some embodiments, the amorphous solid dispersion includes polymer(s) (and optionally a surfactant) constituting the dispersion medium, and the therapeutically active compound constitutes the dispersed phase. In some embodiments, the therapeutically active compound is substantially amorphous. In other embodiments, the therapeutically active compound is a crystalline structure.

В некоторых вариантах осуществления аморфная твердая дисперсия включает полимер(ы) (и необязательно поверхностно-активное вещество), составляющие диспергирующую среду, и терапевтически активное соединение, составляющее диспергированную фазу. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически активное соединение по существу является аморфным. В других вариантах осуществления терапевтически активное соединение по существу является кристаллическим.In some embodiments, the amorphous solid dispersion includes polymer(s) (and optionally a surfactant) constituting the dispersion medium and a therapeutically active compound constituting the dispersed phase. In some embodiments, the therapeutically active compound is substantially amorphous. In other embodiments, the therapeutically active compound is substantially crystalline.

В некоторых вариантах осуществления, твердая дисперсия содержит соединение 1, или фармацевтически приемлемую соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевую соль соединения 1, и один или более полимеров. В некоторых вариантах осуществления, твердая дисперсия содержит соединение 1, или фармацевтически приемлемую соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевую соль соединения 1, один или более полимеров и один или более поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах осуществления, твердая дисперсия содержит соединение 1 или фармацевтически приемлемую соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевую соль соединения 1 и один полимер. В некоторых вариантах осуществления, твердая дисперсия содержит соединение 1, или фармацевтически приемлемую соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевую соль соединения 1, один полимер и поверхностно-активное вещество. В определенных вариантах осуществления, свободную форму соединения 1 применяют в твердой дисперсии. В других вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую соль соединения 1 применяют в твердой дисперсии. В определенных вариантах осуществления, фармацевтически приемлемой солью соединения 1, применяемой в твердой дисперсии, является Трис соль соединения 1. В других вариантах осуществления, фармацевтически приемлемой солью соединения 1, применяемой в твердой дисперсии, является натриевая соль соединения 1.In some embodiments, the solid dispersion contains Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1, and one or more polymers. In some embodiments, the solid dispersion contains Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1, one or more polymers, and one or more surfactants. In some embodiments, the solid dispersion contains Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1, and one polymer. In some embodiments, the solid dispersion contains Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1, one polymer, and a surfactant. In certain embodiments, the free form of Compound 1 is used in a solid dispersion. In other embodiments, a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 is used in a solid dispersion. In certain embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 used in the solid dispersion is the Tris salt of Compound 1. In other embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 used in the solid dispersion is the sodium salt of Compound 1.

- 23 045339- 23 045339

В некоторых вариантах осуществления, полимер выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), фталата гидроксипропилметил целлюлозы (HPMCP), гидроксипропилцеллюлозы (HPC), этилцеллюлозы, фталата ацетата целлюлозы и поливинилпирролидона (PVP) и их смесей. В некоторых вариантах осуществления, полимером является полимер на основе целлюлозы, такой как HPMC, HPMCAS, HPC и этилцеллюлоза. В других вариантах осуществления, полимером является HPMCAS.In some embodiments, the polymer is selected from hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropylcellulose (HPC), ethylcellulose, cellulose acetate phthalate and polyvinylpyrrolidone (PVP), and mixtures thereof. In some embodiments, the polymer is a cellulose-based polymer such as HPMC, HPMCAS, HPC, and ethylcellulose. In other embodiments, the polymer is HPMCAS.

В некоторых вариантах осуществления, полимер присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 10% мас./мас. до 90% мас./мас. (например, от примерно 20% мас./мас. до примерно 80% мас./мас.; от примерно 30% мас./мас. до примерно 70% мас./мас.; от примерно 40% мас./мас. до примерно 60% мас./мас.; или от примерно 15% мас./мас. до примерно 35% мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления, полимер (или один или более полимеров) присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 10% мас./мас. до примерно 80% мас./мас., например от примерно 30% мас./мас. до примерно 75% мас./мас., или от примерно 40% мас./мас. до примерно 65% мас./мас., или от примерно 45% мас./мас. до примерно 55% мас./мас., например, примерно 46% мас./мас., примерно 47% мас./мас., примерно 48% мас./мас., примерно 49% мас./мас., примерно 50% мас./мас., примерно 51% мас./мас., примерно 52% мас./мас., примерно 53% мас./мас., или примерно 54% мас./мас. В некоторых вариантах осуществления, полимер (или один или более полимеров) присутствует в твердой дисперсии в количестве примерно 48% мас./мас., примерно 48,5% мас./мас., примерно 49% мас./мас., примерно 49,5% мас./мас., примерно 50% мас./мас., примерно 50,5% мас./мас., примерно 51% мас./мас., примерно 51,5% мас./мас., примерно 52% мас./мас. или примерно 52,5% мас./мас..In some embodiments, the polymer is present in the solid dispersion in an amount of from about 10% w/w. up to 90% w/w (e.g., from about 20% w/w to about 80% w/w; from about 30% w/w to about 70% w/w; from about 40% w/w to about 60% w/w; or from about 15% w/w to about 35% w/w). In some embodiments, the polymer (or one or more polymers) is present in the solid dispersion in an amount of from about 10% w/w. to about 80% w/w, for example from about 30% w/w. to about 75% wt./wt., or from about 40% wt./wt. to about 65% wt./wt., or from about 45% wt./wt. to about 55% w/w, for example, about 46% w/w, about 47% w/w, about 48% w/w, about 49% w/w, about 50 % w/w, about 51% w/w, about 52% w/w, about 53% w/w, or about 54% w/w. In some embodiments, the polymer (or one or more polymers) is present in the solid dispersion in an amount of about 48% w/w, about 48.5% w/w, about 49% w/w, about 49 .5% w/w, about 50% w/w, about 50.5% w/w, about 51% w/w, about 51.5% w/w, about 52% w/w or approximately 52.5% w/w.

В некоторых вариантах осуществления, соединение 1, или фармацевтически приемлемая соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевая соль соединения 1 присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 10% мас./мас. и 90% мас./мас. (например, от примерно 20% мас./мас. до примерно 80% мас./мас.; от примерно 30% мас./мас. до примерно 70% мас./мас.; от примерно 40% мас./мас. до примерно 60% мас./мас.; или от примерно 15% мас./мас. до примерно 35% мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления, соединение 1, или фармацевтически приемлемая соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевая соль соединения 1 присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 10% мас./мас. до примерно 80% мас./мас., например от примерно 30% мас./мас. до примерно 75% мас./мас., или от примерно 40% мас./мас. до примерно 65% мас./мас., или от примерно 45% мас./мас. до примерно 55% мас./мас., например, примерно 46% мас./мас., примерно 47% мас./мас., примерно 48% мас./мас., примерно 49% мас./мас., примерно 50% мас./мас., примерно 51% мас./мас., примерно 52% мас./мас., примерно 53% мас./мас., примерно 54% мас./мас. или примерно 60% мас./мас. В некоторых вариантах осуществления, соединение 1, или фармацевтически приемлемая соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевая соль соединения 1 присутствует в аморфной твердой дисперсии в количестве примерно 48% мас./мас., примерно 48,5% мас./мас., примерно 49% мас./мас., примерно 49,5% мас./мас., примерно 50% мас./мас., примерно 50,5% мас./мас., примерно 51% мас./мас., примерно 51,5% мас./мас., примерно 52% мас./мас. или примерно 52,5% мас./мас.In some embodiments, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1 is present in the solid dispersion in an amount of from about 10% w/w. and 90% w/w (e.g., from about 20% w/w to about 80% w/w; from about 30% w/w to about 70% w/w; from about 40% w/w to about 60% w/w; or from about 15% w/w to about 35% w/w). In some embodiments, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1 is present in the solid dispersion in an amount of from about 10% w/w. to about 80% w/w, for example from about 30% w/w. to about 75% wt./wt., or from about 40% wt./wt. to about 65% wt./wt., or from about 45% wt./wt. to about 55% w/w, for example, about 46% w/w, about 47% w/w, about 48% w/w, about 49% w/w, about 50 % w/w, about 51% w/w, about 52% w/w, about 53% w/w, about 54% w/w. or approximately 60% w/w. In some embodiments, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1 is present in the amorphous solid dispersion in an amount of about 48% w/w, about 48.5% w/w wt., about 49% wt./wt., about 49.5% wt./wt., about 50% wt./wt., about 50.5% wt./wt., about 51% wt./wt. ., approximately 51.5% w/w, approximately 52% w/w. or about 52.5% w/w.

В некоторых вариантах осуществления, твердая дисперсия дополнительно содержит поверхностноактивное вещество. В некоторых вариантах осуществления, поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия (SLS), витамина E или его производного (например, витамина E TPGS), докузата натрия, додецилсульфата натрия, полисорбатов (таких как Tween 20 и Tween 80), полоксамеров (таких как Poloxamer 335 и Poloxamer 407), глицерилмоноолеата, Span 65, Span 25, Capryol 90, сополимеров плюроника (например, Pluronic F108, Pluronic P-123) и их смесей. В некоторых вариантах осуществления, поверхностно-активным веществом является SLS. В других вариантах осуществления, поверхностноактивным веществом является витамин E или его производное (например, витамин E TPGS).In some embodiments, the solid dispersion further contains a surfactant. In some embodiments, the surfactant is selected from sodium lauryl sulfate (SLS), vitamin E or a derivative thereof (eg, vitamin E TPGS), sodium docusate, sodium dodecyl sulfate, polysorbates (such as Tween 20 and Tween 80), poloxamers (such as Poloxamer 335 and Poloxamer 407), glyceryl monooleate, Span 65, Span 25, Capryol 90, Pluronic copolymers (for example, Pluronic F108, Pluronic P-123) and mixtures thereof. In some embodiments, the surfactant is SLS. In other embodiments, the surfactant is vitamin E or a derivative thereof (eg, vitamin E TPGS).

В некоторых вариантах осуществления, поверхностно-активное вещество присутствует в твердой дисперсии в количестве от примерно 0,1% мас./мас. до примерно 10% мас./мас., например от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2% мас./мас., или от примерно 1% мас./мас. до примерно 3% мас./мас., от примерно 1% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. или от примерно 1% мас./мас. до примерно 5% мас./мас. В некоторых вариантах осуществления, поверхностно-активное вещество присутствует в твердой дисперсии в количестве примерно 0,1% мас./мас., примерно 0,2% мас./мас., примерно 0,3% мас./мас., примерно 0,4% мас./мас., примерно 0,5% мас./мас., примерно 0,6% мас./мас., примерно 0,7% мас./мас., примерно 0,8% мас./мас., примерно 0,9% мас./мас. или примерно 1% мас./мас. В некоторых вариантах осуществления, поверхностно-активное вещество присутствует в твердой дисперсии в количестве примерно 0,5% мас./мас., примерно 1% мас./мас., примерно 1,5% мас./мас., примерно 2% мас./мас., примерно 2,5% мас./мас., примерно 3% мас./мас., примерно 3,5% мас./мас., примерно 4% мас./мас., примерно 4,5% мас./мас. или примерно 5% мас./мас..In some embodiments, the surfactant is present in the solid dispersion in an amount of from about 0.1% w/w. to about 10% w/w, for example from about 0.5% w/w. to about 2% w/w, or from about 1% w/w. to about 3% w/w, from about 1% w/w. to about 4% w/w. or from about 1% w/w. to about 5% w/w. In some embodiments, the surfactant is present in the solid dispersion in an amount of about 0.1% w/w, about 0.2% w/w, about 0.3% w/w, about 0 .4% w/w, about 0.5% w/w, about 0.6% w/w, about 0.7% w/w, about 0.8% w/w wt., approximately 0.9% wt./wt. or about 1% w/w. In some embodiments, the surfactant is present in the solid dispersion in an amount of about 0.5% w/w, about 1% w/w, about 1.5% w/w, about 2% w/w ./wt., about 2.5% wt./wt., about 3% wt./wt., about 3.5% wt./wt., about 4% wt./wt., about 4.5% wt./wt. or approximately 5% w/w.

В некоторых вариантах осуществления, твердая дисперсия содержит соединение 1, или фармацевтически приемлемую соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевую соль соединения 1 и HPMCAS. В некоторых вариантах осуществления, твердая дисперсия состоит по существу из соединения 1, или фармацевтически приемлемой соли соединения 1, или Трис соли соединения 1, или натриевой соли соединения 1 и HPMCAS. В некоторых вариантах осуществления,In some embodiments, the solid dispersion contains Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1, and HPMCAS. In some embodiments, the solid dispersion consists essentially of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1, and HPMCAS. In some embodiments,

- 24 045339 твердая дисперсия состоит из соединения 1, или фармацевтически приемлемой соли соединения 1, или Трис соли соединения 1, или натриевой соли соединения 1 и HPMCAS. В некоторых вариантах осуществления, соединение 1, или фармацевтически приемлемая соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевая соль соединения 1 и HPMCAS присутствуют в массовом отношении от примерно 3:1 до примерно 1:3, или от примерно 2:1 до примерно 1:2, или от примерно 1,5:1 до примерно 1:1,5. В некоторых вариантах осуществления, соединение 1, или фармацевтически приемлемая соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевая соль соединения 1 и HPMCAS присутствуют в массовом отношении примерно 1:1.- 24 045339 solid dispersion consists of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or Tris salt of Compound 1, or sodium salt of Compound 1 and HPMCAS. In some embodiments, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or the Tris salt of Compound 1, or the sodium salt of Compound 1, and HPMCAS are present in a weight ratio of from about 3:1 to about 1:3, or from about 2:1 to about 1:2, or about 1.5:1 to about 1:1.5. In some embodiments, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or the Tris salt of Compound 1, or the sodium salt of Compound 1, and HPMCAS are present in a weight ratio of about 1:1.

В другом аспекте, описание относится к способу получения твердой дисперсии соединения 1, или фармацевтически приемлемой соли соединения 1, или Трис соли соединения 1, или натриевой соли соединения 1.In another aspect, the description relates to a method for preparing a solid dispersion of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1.

В некоторых вариантах осуществления, способ включает сушку распылением смеси, содержащей соединение 1, или фармацевтически приемлемую соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевую соль соединения 1, полимер и подходящий растворитель или смесь растворителей.In some embodiments, the method includes spray-drying a mixture containing Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1, a polymer, and a suitable solvent or mixture of solvents.

В некоторых вариантах осуществления растворителем является летучий растворитель (например, метиленхлорид, ацетон, метанол, этанол, хлороформ, тетрагидрофуран (ТГФ) или их смесь). В некоторых вариантах осуществления, растворителем является ацетон.In some embodiments, the solvent is a volatile solvent (eg, methylene chloride, acetone, methanol, ethanol, chloroform, tetrahydrofuran (THF), or a mixture thereof). In some embodiments, the solvent is acetone.

В некоторых вариантах осуществления, соединение 1, или фармацевтически приемлемая соль соединения 1, или Трис соль соединения 1, или натриевая соль соединения 1 могут применяться в качестве исходного материала в процессе сушки распылением для получения твердой дисперсии. В некоторых вариантах осуществления, одна из кристаллических форм, описанных в настоящем документе, может применяться в качестве исходного материала в процессе сушки распылением.In some embodiments, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt of Compound 1, or a Tris salt of Compound 1, or a sodium salt of Compound 1 can be used as a starting material in a spray drying process to produce a solid dispersion. In some embodiments, one of the crystalline forms described herein may be used as a starting material in a spray drying process.

Сушка распылением включает распыление жидкого раствора, содержащего, например, твердое вещество и растворитель или смесь растворителей, и удаление растворителя или смеси растворителей. Распыление может быть выполнено, например, через двухлоточную форсунку, нагнетательную или электрозвуковую форсунку, или на вращающемся диске. Для удаления растворителя или смеси растворителей может потребоваться последующий этап сушки, такой как сушка на поддоне, сушка в псевдоожиженном слое (например, от примерно комнатной температуры до примерно 100°C), вакуумная сушка, микроволновая сушка, сушка во вращающемся барабане или двухконусная вакуумная сушка (например, от примерно комнатной температуры до примерно 200°C). Методики и способы сушки распылением могут быть найдены в Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); и Marshall Atomization and Spray-Drying 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).Spray drying involves spraying a liquid solution containing, for example, a solid and a solvent or mixture of solvents, and removing the solvent or mixture of solvents. Spraying can be carried out, for example, through a two-tray nozzle, a pressure or sonic nozzle, or on a rotating disk. To remove the solvent or solvent mixture, a subsequent drying step may be required, such as pan drying, fluid bed drying (e.g., from about room temperature to about 100°C), vacuum drying, microwave drying, rotary drum drying, or double-cone vacuum drying. (eg, from about room temperature to about 200°C). Spray drying techniques and methods can be found in Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); and Marshall Atomization and Spray-Drying 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).

5. Типовые капсульные составы5. Typical capsule formulations

Составы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых или гидроксипропилметилцеллюлозных (ГПМЦ) капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, таким как, например, карбонат кальция, фосфат кальция или их смеси, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивается с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.Oral formulations may also be presented as hard gelatin or hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) capsules, where the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as, for example, calcium carbonate, calcium phosphate, or mixtures thereof, or as soft gelatin capsules, where the active ingredient is mixed with water or an oily medium such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

В некоторых вариантах осуществления, композиция для капсулы, представленная в настоящем документе, содержит от примерно 10% мас./мас. до примерно 20% мас./мас. Трис соли соединения 1 в расчете на общую массу капсулы и эксципиенты, содержащие разбавитель (или одни или более разбавителей) в количестве от примерно 76,5% мас./мас. до примерно 83% мас./мас. от капсулы, разрыхлитель в количестве от примерно 3% мас./мас. до примерно 5% мас./мас. от капсулы, и смазывающий агент в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. от капсулы, все в расчете на общую массу капсулы. В одном варианте осуществления, Трис соль содержит форму С Трис соли.In some embodiments, the capsule composition provided herein contains from about 10% w/w. up to about 20% w/w. Tris salts of compound 1 based on the total weight of the capsule and excipients containing a diluent (or one or more diluents) in an amount of from about 76.5% wt./wt. to about 83% w/w. from the capsule, leavening agent in an amount of about 3% wt./wt. to about 5% w/w. from the capsule, and a lubricant in an amount of from about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. from the capsule, all based on the total mass of the capsule. In one embodiment, the Tris salt contains Form C Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, композиция для капсулы, представленная в настоящем документе, содержит от примерно 48% мас./мас. до примерно 60% мас./мас. Трис соли соединения 1 в расчете на общую массу капсулы, и эксципиенты, содержащие разбавитель (или одни или более разбавителей) в количестве от примерно 37,5% мас./мас. до примерно 44% мас./мас. от капсулы, разрыхлитель в количестве от примерно 2% мас./мас. до примерно 6% мас./мас. от капсулы и смазывающий агент в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. от капсулы. В одном варианте осуществления, Трис соль содержит форму С Трис соли.In some embodiments, the capsule composition provided herein contains from about 48% w/w. up to about 60% w/w. Tris salts of compound 1 based on the total weight of the capsule, and excipients containing a diluent (or one or more diluents) in an amount of from about 37.5% wt./wt. to about 44% w/w. from the capsule, leavening agent in an amount of about 2% wt./wt. to about 6% w/w. from the capsule and a lubricant in an amount of about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. from the capsule. In one embodiment, the Tris salt contains Form C Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, композиция для капсулы, представленная в настоящем документе, содержит от примерно 37% мас./мас. до примерно 50% мас./мас. Трис соли соединения 1 в расчете на общую массу капсулы; внутригранульные эксципиенты, содержащие от примерно 41% мас./мас. до примерно 45% мас./мас. разбавителя(ей), от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. разрыхлителя, от примерно 2% мас./мас. до примерно 8% мас./мас. связующего агента, от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 3% мас./мас. поверхностно-активного вещества, от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. глиданта и от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. смазывающего агента; и внегранульные эксципиенты, содержащие от примерно 0,5% мас./мас. доIn some embodiments, the capsule composition provided herein contains from about 37% w/w. up to about 50% w/w Tris salts of compound 1 based on the total weight of the capsule; intragranular excipients containing from about 41% wt./wt. up to about 45% w/w. diluent(s), from about 2% w/w. to about 4% w/w. baking powder, from about 2% w/w. to about 8% w/w. binding agent, from about 0.5% w/w. to about 3% w/w. surfactant, from about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. glidant and from about 0.5% w/w. to about 2.0% w/w. lubricating agent; and extragranular excipients containing from about 0.5% wt./wt. before

- 25 045339 примерно 2,0% мас./мас. глиданта и от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас.- 25 045339 approximately 2.0% w/w. glidant and from about 0.5% w/w. to about 2.0% w/w.

смазывающего агента, все в расчете на общую массу капсулы. В одном варианте осуществления, Трис соль содержит форму С Трис соли.lubricating agent, all based on the total mass of the capsule. In one embodiment, the Tris salt contains Form C Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, композиция для капсулы, представленная в настоящем документе, содержит от примерно 42% мас./мас. до примерно 63% мас./мас. Трис соли соединения 1 в расчете на общую массу капсулы; внутригранульные эксципиенты, содержащие от примерно 32% мас./мас. до примерно 38% мас./мас. разбавителя(ей), от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. разрыхлителя, от примерно 2% мас./мас. до примерно 8% мас./мас. связующего агента, от примерно 0% мас./мас. до примерно 2% мас./мас. поверхностно-активного вещества, от примерно 0% мас./мас. до примерно 3,0% мас./мас. глиданта и от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 3,0% мас./мас. смазывающего агента; и внегранульные эксципиенты, содержащие от примерно 0% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. глиданта и от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. смазывающего агента, все в расчете на общую массу капсулы. В одном варианте осуществления, Трис соль содержит форму С Трис соли.In some embodiments, the capsule composition provided herein contains from about 42% w/w. to about 63% w/w. Tris salts of compound 1 based on the total weight of the capsule; intragranular excipients containing from about 32% wt./wt. to about 38% w/w. diluent(s), from about 2% w/w. to about 4% w/w. baking powder, from about 2% w/w. to about 8% w/w. binding agent, from about 0% w/w. to about 2% w/w. surfactant, from about 0% wt./wt. to about 3.0% w/w. glidant and from about 0.5% w/w. to about 3.0% w/w. lubricating agent; and extragranular excipients containing from about 0% wt./wt. to about 2.0% w/w. glidant and from about 0.5% w/w. to about 2.0% w/w. lubricating agent, all based on the total mass of the capsule. In one embodiment, the Tris salt contains Form C Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, композиция для капсулы, представленная в настоящем документе, содержит от примерно 51% мас./мас. до примерно 68% мас./мас. Трис соли соединения 1 в расчете на общую массу капсулы; внутригранульные эксципиенты, содержащие от примерно 26% мас./мас. до примерно 32% мас./мас. разбавителя(ей), от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. разрыхлителя, от примерно 1% мас./мас. до примерно 9% мас./мас. связующего агента, от примерно 0% мас./мас. до примерно 2% мас./мас. поверхностно-активного вещества, от примерно 0% мас./мас. до примерно 3,0% мас./мас. глиданта, от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 3,0% мас./мас. смазывающего агента; и внегранульные эксципиенты, содержащие от примерно 0% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. глиданта и от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. смазывающего агента, все в расчете на общую массу капсулы. В одном варианте осуществления, Трис соль содержит форму С Трис соли.In some embodiments, the capsule composition provided herein contains from about 51% wt./wt. to about 68% w/w. Tris salts of compound 1 based on the total weight of the capsule; intragranular excipients containing from about 26% wt./wt. to about 32% w/w. diluent(s), from about 2% w/w. to about 4% w/w. baking powder, from about 1% w/w. to about 9% w/w. binding agent, from about 0% w/w. to about 2% w/w. surfactant, from about 0% wt./wt. to about 3.0% w/w. glidant, from about 0.5% w/w. to about 3.0% w/w. lubricating agent; and extragranular excipients containing from about 0% wt./wt. to about 2.0% w/w. glidant and from about 0.5% w/w. to about 2.0% w/w. lubricating agent, all based on the total mass of the capsule. In one embodiment, the Tris salt contains Form C Tris salt.

6. Типовые таблетированные составы6. Typical tablet formulations

Для таблетированных композиций может применяться Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые используются для производства таблеток. Примеры таких эксципиентов включают, без ограничения, разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция, фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например, кукурузный крахмал, или альгиновую кислоту; связующие агенты, например крахмал, желатин или аравийскую камедь и смазывающий агент, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или они могут быть покрыты известными способами нанесения покрытия для замедления распада и абсорбции в желудочнокишечном тракте и, таким образом, для обеспечения длительного терапевтического действия в течение желаемого периода времени. Например, может применяться замедляющий материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.For tablet compositions, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in admixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients used for the manufacture of tablets. Examples of such excipients include, but are not limited to, diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate, sodium phosphate; granulating agents and disintegrants, such as corn starch or alginic acid; binding agents, such as starch, gelatin or gum acacia; and a lubricating agent, such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or they may be coated by known coating methods to retard disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thus provide prolonged therapeutic effect over the desired period of time. For example, a retarding material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used.

В определенных вариантах осуществления, таблетка является таблеткой с покрытием. В определенных вариантах осуществления, покрытие является пленочным покрытием. В определенных вариантах осуществления, покрывающим агентом является Opadry II. В определенных вариантах осуществления, покрывающий агент содержит поливиниловый спирт.In certain embodiments, the tablet is a coated tablet. In certain embodiments, the coating is a film coating. In certain embodiments, the coating agent is Opadry II. In certain embodiments, the coating agent comprises polyvinyl alcohol.

Можно использовать любой традиционный способ получения таблетки, например, можно использовать способы, описанные в фармакопеях, таких как Фармакопея США и Европейская фармакопея.Any conventional method for preparing a tablet may be used, for example, methods described in pharmacopoeias such as the US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia may be used.

В некоторых вариантах осуществления, композиция для таблетки, представленная в настоящем документе, содержит от примерно 10% мас./мас. до примерно 20% мас./мас. Трис соли соединения 1 в расчете на общую массу таблетки, и эксципиенты, содержащие разбавитель (или одни или более разбавителей) в количестве от примерно 76,5% мас./мас. до примерно 83% мас./мас. таблетки, разрыхлитель в количестве от примерно 3% мас./мас. до примерно 5% мас./мас. таблетки и смазывающий агент в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. таблетки, все в расчете на общую массу таблетки. В одном варианте осуществления, Трис соль содержит форму С Трис соли.In some embodiments, the tablet composition provided herein contains from about 10% w/w. up to about 20% w/w. Tris salts of compound 1 based on the total weight of the tablet, and excipients containing a diluent (or one or more diluents) in an amount of from about 76.5% wt./wt. to about 83% w/w. tablets, baking powder in an amount of about 3% w/w. to about 5% w/w. tablets and a lubricant in an amount of from about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. tablets, all based on the total weight of the tablet. In one embodiment, the Tris salt contains Form C Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, композиция для таблетки, представленная в настоящем документе, содержит от примерно 48% мас./мас. до примерно 60% мас./мас. Трис соли соединения 1 в расчете на общую массу таблетки и эксципиенты, содержащие разбавитель (или одни или более разбавителей) в количестве от примерно 37,5% мас./мас. до примерно 44% мас./мас. таблетки, разрыхлитель в количестве от примерно 2% мас./мас. до примерно 6% мас./мас. таблетки и смазывающий агент в количестве от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. таблетки. В одном варианте осуществления, Трис соль содержит форму С Трис соли.In some embodiments, the tablet composition provided herein contains from about 48% wt./wt. up to about 60% w/w. Tris salts of compound 1 based on the total weight of the tablet and excipients containing a diluent (or one or more diluents) in an amount of from about 37.5% wt./wt. to about 44% w/w. tablets, baking powder in an amount of about 2% w/w. to about 6% w/w. tablets and a lubricant in an amount of from about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. pills. In one embodiment, the Tris salt contains Form C Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, композиция для таблетки, представленная в настоящем документе, содержит примерно 37% мас./мас. до примерно 50% мас./мас. Трис соли соединения 1 в расчете на общую массу таблетки; внутригранульные эксципиенты, содержащие от примерно 41%In some embodiments, the tablet composition provided herein contains approximately 37% w/w. up to about 50% w/w Tris salts of compound 1 based on the total weight of the tablet; intragranular excipients containing from about 41%

- 26 045339 мас./мас. до примерно 45% мас./мас. разбавителя(ей), от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. разрыхлителя, от примерно 2% мас./мас. до примерно 8% мас./мас. связующего агента, от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 3% мас./мас. поверхностно-активного вещества, от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. глиданта и от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. смазывающего агента; и внегранульные эксципиенты, содержащие от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. глиданта и от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. смазывающего агента, все в расчете на общую массу таблетки. В одном варианте осуществления, Трис соль содержит форму С Трис соли.- 26 045339 wt./wt. up to about 45% w/w. diluent(s), from about 2% w/w. to about 4% w/w. baking powder, from about 2% w/w. to about 8% w/w. binding agent, from about 0.5% w/w. to about 3% w/w. surfactant, from about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. glidant and from about 0.5% w/w. to about 2.0% w/w. lubricating agent; and extragranular excipients containing from about 0.5% wt./wt. to about 2.0% w/w. glidant and from about 0.5% w/w. to about 2.0% w/w. lubricating agent, all based on the total weight of the tablet. In one embodiment, the Tris salt contains Form C Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, композиция для таблетки, представленная в настоящем документе, содержит от примерно 42% мас./мас. до примерно 63% мас./мас. Трис соли соединения 1 в расчете на общую массу таблетки; внутригранульные эксципиенты, содержащие от примерно 32% мас./мас. до примерно 38% мас./мас. разбавителя(ей), от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. разрыхлителя, от примерно 2% мас./мас. до примерно 8% мас./мас. связующего агента, от примерно 0% мас./мас. до примерно 2% мас./мас. поверхностно-активного вещества, от примерно 0% мас./мас. до примерно 3,0% мас./мас. глиданта и от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 3,0% мас./мас. смазывающего агента; и внегранульные эксципиенты, содержащие от примерно 0% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. глиданта и от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. смазывающего агента, все в расчете на общую массу таблетки. В одном варианте осуществления, Трис соль содержит форму С Трис соли.In some embodiments, the tablet composition provided herein contains from about 42% wt./wt. to about 63% w/w. Tris salts of compound 1 based on the total weight of the tablet; intragranular excipients containing from about 32% wt./wt. to about 38% w/w. diluent(s), from about 2% w/w. to about 4% w/w. baking powder, from about 2% w/w. to about 8% w/w. binding agent, from about 0% w/w. to about 2% w/w. surfactant, from about 0% wt./wt. to about 3.0% w/w. glidant and from about 0.5% w/w. to about 3.0% w/w. lubricating agent; and extragranular excipients containing from about 0% wt./wt. to about 2.0% w/w. glidant and from about 0.5% w/w. to about 2.0% w/w. lubricating agent, all based on the total weight of the tablet. In one embodiment, the Tris salt contains Form C Tris salt.

В некоторых вариантах осуществления, композиция для таблетки, представленная в настоящем документе, содержит от примерно 51% мас./мас. до примерно 68% мас./мас. Трис соли соединения 1 в расчете на общую массу таблетки; внутригранульные эксципиенты, содержащие от примерно 26% мас./мас. до примерно 32% мас./мас. разбавителя(ей), от примерно 2% мас./мас. до примерно 4% мас./мас. разрыхлителя, от примерно 1% мас./мас. до примерно 9% мас./мас. связующего агента, от примерно 0% мас./мас. до примерно 2% мас./мас. поверхностно-активного вещества, от примерно 0% мас./мас. до примерно 3,0% мас./мас. глиданта, от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 3,0% мас./мас. смазывающего агента; и внегранульные эксципиенты, содержащие от примерно 0% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. глиданта и от примерно 0,5% мас./мас. до примерно 2,0% мас./мас. смазывающего агента, все в расчете на общую массу таблетки. В одном варианте осуществления, Трис соль содержит форму С Трис соли.In some embodiments, the tablet composition provided herein contains from about 51% wt./wt. to about 68% w/w. Tris salts of compound 1 based on the total weight of the tablet; intragranular excipients containing from about 26% wt./wt. to about 32% w/w. diluent(s), from about 2% w/w. to about 4% w/w. baking powder, from about 1% w/w. to about 9% w/w. binding agent, from about 0% w/w. to about 2% w/w. surfactant, from about 0% wt./wt. to about 3.0% w/w. glidant, from about 0.5% w/w. to about 3.0% w/w. lubricating agent; and extragranular excipients containing from about 0% wt./wt. to about 2.0% w/w. glidant and from about 0.5% w/w. to about 2.0% w/w. lubricating agent, all based on the total weight of the tablet. In one embodiment, the Tris salt contains Form C Tris salt.

7. Другие составы7. Other formulations

Для водных суспензий, соединение по настоящему изобретению смешивают с эксципиентами, подходящими для поддержания стабильной суспензии. Примеры таких эксципиентов включают, без ограничения, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь.For aqueous suspensions, the compound of the present invention is mixed with excipients suitable to maintain a stable suspension. Examples of such excipients include, but are not limited to, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia.

Пероральные суспензии также могут содержать диспергирующие или смачивающие агенты, такие как существующий в природе фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеаратом, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанолом, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеата полиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.Oral suspensions may also contain dispersing or wetting agents such as a naturally occurring phosphatide, such as lecithin, or alkylene oxide condensates with fatty acids, such as polyoxyethylene stearate, or ethylene oxide condensates with long chain aliphatic alcohols, such as heptadecaethyleneoxycetanol, or ethylene oxide condensates with partial esters derived from fatty acids and hexitol, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents, such as sucrose or saccharin.

Масляные суспензии могут быть составлены суспендированием соединения по настоящему изобретению в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт.Oily suspensions can be formulated by suspending a compound of the present invention in a vegetable oil, such as peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. Oily suspensions may contain a thickening agent such as beeswax, paraffin wax or cetyl alcohol.

Подсластители, такие как указанные выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для получения приятных на вкус пероральных препаратов. Эти композиции могут быть сохранены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.Sweeteners, such as those mentioned above, and flavorings may be added to produce palatable oral preparations. These compositions can be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии добавлением воды, можно составлять смешиванием соединения по настоящему изобретению с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов упомянуты выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например, подсластители, ароматизаторы и красители.Dispersible powders and granules suitable for preparing an aqueous suspension by adding water can be formulated by mixing a compound of the present invention with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. Examples of suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are mentioned above. Additional excipients, such as sweeteners, flavors and colors, may also be present.

Фармацевтические композиции по настоящему описанию также могут быть в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например, оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например, жидким парафином и их смесями. Подходящими эмульгаторами могут быть существующие в природе камеди, например, аравийскаяThe pharmaceutical compositions herein may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase may be a vegetable oil, such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil, such as liquid paraffin and mixtures thereof. Suitable emulsifiers may include naturally occurring gums, such as acacia

- 27 045339 камедь или трагакантовая камедь, существующие в природе фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин и сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и гексита, ангидриды, например, сорбитанмонолеат и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, монолеатом полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.- 27 045339 gum or gum tragacanth, naturally occurring phosphatides, for example soybeans, lecithin and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol, anhydrides, for example sorbitan monooleate and condensation products of these partial esters with ethylene oxide, for example monoleate polyoxyethylene sorbitan. Emulsions may also contain sweeteners and flavorings.

Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы могут также содержать мягчитель, консервант и ароматизатор и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных инъекционных препаратов, водной суспензии или масляной суспензии. Эта суспензия может быть составлена по методикам, известным в данной области техники, с использованием одного из нескольких подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моноили диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при приготовлении инъекционных препаратов.Syrups and elixirs may be formulated with sweeteners such as glycerin, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a softener, preservative and flavoring agent and coloring agents. Pharmaceutical compositions may be in the form of sterile injectable preparations, an aqueous suspension or an oily suspension. This suspension can be formulated according to techniques known in the art, using one of several suitable dispersing or wetting agents and suspending agents that have been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, a solution in 1,3-butanediol. Acceptable vehicles and solvents that may be used include mannitol, water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are commonly used as a solvent or suspending medium. Any soft, fixed oil can be used for this purpose, including synthetic mono or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.

Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения препарата. Эти композиции могут быть приготовлены смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими материалами являются масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at normal temperatures but liquid at rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug. Such materials are cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.

Композиции для парентерального введения вводят в стерильной среде. В зависимости от используемого носителя и концентрации лекарственного средства в составе, парентеральный состав может быть либо суспензией, либо раствором, содержащим растворенное лекарственное средство. К парентеральным композициям также можно добавлять адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты.Compositions for parenteral administration are administered in a sterile environment. Depending on the carrier used and the concentration of drug in the formulation, the parenteral formulation may be either a suspension or a solution containing the drug dissolved. Adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffering agents can also be added to parenteral compositions.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой жидкий состав, содержащий натриевую соль соединения 1, которая подходит для перорального или парентерального введения. Обычно жидкий состав является водным. Для перорального введения могут быть добавлены определенные подсластители и/или ароматизаторы и/или красители.Another embodiment of the invention is a liquid formulation containing the sodium salt of Compound 1, which is suitable for oral or parenteral administration. Typically the liquid composition is aqueous. For oral administration, certain sweeteners and/or flavorings and/or colors may be added.

Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами для получения стандартной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от пациента, которого лечат, и конкретного способа введения. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит от примерно 10 мг до примерно 1500 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли (в расчете на массу свободной формы соединения 1, за исключением массы любого конформера, образователя соли, воды для гидратации, растворителя для сольватации и подобных) В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит от примерно 90 мг до примерно 240 мг; от примерно 100 мг до примерно 240 мг; от примерно 10 мг до примерно 500 мг; или от примерно 10 мг до примерно 1000 мг соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 110 мг, примерно 120 мг, примерно 125 мг, примерно 130 мг, примерно 140 мг, примерно 150 мг, примерно 160 мг, примерно 170 мг, примерно 175 мг, примерно 180 мг, примерно 190 мг, примерно 200 мг, примерно 210 мг, примерно 220 мг, примерно 225 мг, примерно 230 мг, примерно 240 мг, примерно 250 мг, примерно 260 мг, примерно 270 мг, примерно 275 мг, примерно 280 мг, примерно 290 мг или примерно 300 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит примерно 350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг, примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг, примерно 900 мг, примерно 950 мг, примерно 1000 мг, примерно 1050 мг, примерно 1100 мг, примерно 1150 мг, примерно 1200 мг, примерно 1250 мг, примерно 1300 мг, примерно 1350 мг, примерно 1400 мг, или примерно 1450 мг или примерно 1500 мг. В определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция имеет форму перорально приемлемой дозированной формы, такой как, например, капсула, и содержит примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 110 мг, примерно 120 мг, примерно 125 мг, примерно 130 мг, примерно 140 мг, примерно 150 мг, примерно 160 мг, примерно 170 мг, примерно 175 мг, примерно 180 мг, примерно 190 мг, примерно 200 мг, примерно 210 мг, примерно 220 мг, примерно 225 мг, примерно 230 мг, примерно 240 мг, примерно 250 мг, примерно 260 мг, примерно 270 мг, примерно 275 мг, примерно 280 мг, примерно 290 мг или примерноThe amount of active ingredient that can be combined with one or more pharmaceutical excipients to form a unit dosage form will vary depending on the patient being treated and the particular route of administration. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains from about 10 mg to about 1500 mg of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the weight of the free form of Compound 1, excluding the weight of any conformer, salt former, water for hydration, solvent for solvation, and similar) In some embodiments, the pharmaceutical composition contains from about 90 mg to about 240 mg; from about 100 mg to about 240 mg; from about 10 mg to about 500 mg; or from about 10 mg to about 1000 mg of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 110 mg, about 120 mg, about 125 mg, about 130 mg, about 140 mg, about 150 mg, about 160 mg, about 170 mg, about 175 mg, about 180 mg, about 190 mg, about 200 mg, about 210 mg, about 220 mg, about 225 mg, about 230 mg, about 240 mg, about 250 mg, about 260 mg, about 270 mg, about 275 mg, about 280 mg, about 290 mg, or about 300 mg of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains about 350 mg, about 400 mg, about 450 mg, about 500 mg, about 550 mg, about 600 mg, about 650 mg, about 700 mg, about 750 mg, about 800 mg, about 850 mg, about 900 mg, about 950 mg, about 1000 mg, about 1050 mg, about 1100 mg, about 1150 mg, about 1200 mg, about 1250 mg, about 1300 mg, about 1350 mg, about 1400 mg, or about 1450 mg or approximately 1500 mg. In certain embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of an orally acceptable dosage form, such as, for example, a capsule, and contains about 50 mg, about 75 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 110 mg, about 120 mg, about 125 mg , about 130 mg, about 140 mg, about 150 mg, about 160 mg, about 170 mg, about 175 mg, about 180 mg, about 190 mg, about 200 mg, about 210 mg, about 220 mg, about 225 mg, about 230 mg, about 240 mg, about 250 mg, about 260 mg, about 270 mg, about 275 mg, about 280 mg, about 290 mg or about

- 28 045339- 28 045339

300 мг Трис соли соединения 1.300 mg Tris salt of compound 1.

Способы лечения, применения для производства лекарственного средства, соли или кристаллические формы для применения в лечении заболевания.Methods of treatment, uses for the production of a medicinal product, salts or crystalline forms for use in the treatment of a disease.

В одном аспекте, кристаллическая и аморфная формы, описанные в настоящем документе, и их фармацевтические композиции являются ингибиторами DHODH (но не ограничены этим) и обычно используются для лечения первопричинного заболевания DHODH. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль соединения 1, описанная в следующих абзацах, включает любые Трис соли в соответствии с первым - двадцать пятым вариантами осуществления, описанными выше. Кристаллическая форма соединения 1, описанная в следующих абзацах, включает любую кристаллическую Форму в соответствии с любым из двадцать седьмого - пятьдесят девятого вариантов осуществления, описанных выше.In one aspect, the crystalline and amorphous forms described herein and the pharmaceutical compositions thereof are (but are not limited to) DHODH inhibitors and are typically used to treat the underlying disease of DHODH. The tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1 described in the following paragraphs includes any Tris salts according to the first to twenty-fifth embodiments described above. The crystalline form of compound 1 described in the following paragraphs includes any crystalline Form according to any of the twenty-seventh to fifty-ninth embodiments described above.

В одном аспекте, настоящее описание относится к способу лечения рака у субъекта, включающего введение субъекту эффективного количества трис(гидроксиметил)аминометановой соли соединения 1, натриевой соли соединения 1, кристаллической формы соединения 1 или их фармацевтической композиции. В другом аспекте, настоящее описание относится к применению трис(гидроксиметил) аминометановой соли соединения 1, натриевой соли соединения 1, кристаллической формы соединения 1 или их фармацевтической композиции для производства лекарственного средства для лечения рака. В еще одном аспекте, настоящее описание относится к трис(гидроксиметил)аминометановой соли соединения 1, натриевой соли соединения 1, кристаллической формы соединения 1 или их фармацевтической композиции для лечения рака.In one aspect, the present disclosure relates to a method of treating cancer in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of a tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1, a sodium salt of Compound 1, a crystalline form of Compound 1, or a pharmaceutical composition thereof. In another aspect, the present disclosure relates to the use of a tris(hydroxymethyl) aminomethane salt of Compound 1, a sodium salt of Compound 1, a crystalline form of Compound 1, or a pharmaceutical composition thereof for the production of a medicament for the treatment of cancer. In yet another aspect, the present disclosure relates to a tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1, a sodium salt of Compound 1, a crystalline form of Compound 1, or a pharmaceutical composition thereof for the treatment of cancer.

В некоторых вариантах осуществления, рак включает солидную опухоль. В некоторых вариантах осуществления, рак выбран из рака легких, рака груди, трижды отрицательного рака груди, меланомы, глиобластомы, рака простаты, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака костей, рака головы или шеи, рака кожи, кожного или внутриглазного злокачественного эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака пищевода, рак тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, солидных опухолей детского возраста, рака почки или мочеточника, карциномы почечной лоханки, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), опухолевого ангиогенеза, опухоли оси позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидного рака, плоскоклеточного рака, рака, вызванного окружающей средой и PTEN мутантного рака. В некоторых вариантах осуществления, рак выбран из рака желчных путей или рака фатерова соска, немелкоклеточного рака легкого, бронхоальвеолярной карциномы, рака печени, рака яичников и рака верхних отделов пищеварительного тракта. В другом варианте осуществления, раком является гематологический рак. В одном варианте осуществления, гематологический рак выбран из миеломы, лимфомы и лейкоза. В одном варианте осуществления, гематологический рак выбран из острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы, Bпролимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, фолликулярной лимфомы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, анапластической крупноклеточной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, первичной лимфомы ЦНС и Т-клеточной лимфомы; в одном варианте осуществления, гематологический рак выбран из резистентного к химиотерапии острого миелоидного лейкоза, резистентного к цитарабину острого миелоидного лейкоза, острого моноцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, B-клеточной лимфомы, диффузной смешанной клеточной лимфомы, миелодиспластического синдрома, миелодиспластического/миелопролиферативного новообразования, первичной эффузионной лимфомы, эритролейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического моноцитарного лейкоза, двойной диффузной В-крупноклеточной лимфомы и тройной диффузной Вкрупноклеточной лимфомы. В одном варианте осуществления, гематологический рак выбран из ангиоиммунобластной лимфомы, лимфомы Беркитта, Беркитт-подобной лимфомы, бластной NKклеточной лимфомы, кожной Т-клеточной лимфомы, лимфобластной лимфомы, MALT-лимфомы, Bкрупноклеточной лимфомы средостения, узловой B-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны, малой лимфоцитарной лимфомы, лимфомы щитовидной железы, фолликулярной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, эссенциальной тромбоцитемии, хронического идиопатического миелофиброза и истинной полицитемии.In some embodiments, the cancer includes a solid tumor. In some embodiments, the cancer is selected from lung cancer, breast cancer, triple negative breast cancer, melanoma, glioblastoma, prostate cancer, colon cancer, pancreatic cancer, bone cancer, head or neck cancer, skin cancer, cutaneous or intraocular endometrial cancer , cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, childhood solid tumors, cancer kidney or ureter, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) neoplasm, tumor angiogenesis, spinal axis tumor, brainstem glioma, pituitary adenoma, Kaposi's sarcoma, epidermoid carcinoma, squamous cell carcinoma, environmentally induced carcinoma, and PTEN mutant carcinoma. In some embodiments, the cancer is selected from biliary tract or papilla cancer, non-small cell lung cancer, bronchoalveolar carcinoma, liver cancer, ovarian cancer, and upper gastrointestinal cancer. In another embodiment, the cancer is a hematologic cancer. In one embodiment, the hematologic cancer is selected from myeloma, lymphoma, and leukemia. In one embodiment, the hematologic cancer is selected from acute myeloid leukemia, multiple myeloma, Bprolymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, anaplastic large cell intramural lymphoma, mantle cell lymphoma, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, primary CNS lymphoma and T-cell lymphoma; in one embodiment, the hematologic cancer is selected from chemotherapy-resistant acute myeloid leukemia, cytarabine-resistant acute myeloid leukemia, acute monocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, diffuse mixed cell lymphoma, myelodysplastic syndrome, myelodysplastic/myeloproliferative erative neoplasm, primary effusion lymphoma, erythroleukemia, chronic myeloid leukemia, chronic monocytic leukemia, double diffuse large B-cell lymphoma and triple diffuse large B-cell lymphoma. In one embodiment, the hematologic cancer is selected from angioimmunoblastic lymphoma, Burkitt's lymphoma, Burkitt-like lymphoma, blastic NK cell lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, lymphoblastic lymphoma, MALT lymphoma, mediastinal large cell lymphoma, nodal marginal cell B-cell lymphoma zones , small lymphocytic lymphoma, thyroid lymphoma, follicular lymphoma, Waldenström's macroglobulinemia, essential thrombocythemia, chronic idiopathic myelofibrosis and polycythemia vera.

В дополнительном аспекте, настоящее описание относится к способу лечения рака у субъекта, где рак отвечает на ингибирование дигидрооротатдегидрогеназы, включающему введение субъекту эффективного количества трис(гидроксиметил)аминометановой соли соединения 1 (или одной из его описанных кристаллических форм), натриевой соли соединения 1, кристаллической формы соединения 1 или их фармацевтических композиций. В другом аспекте, настоящее изобретение относится к применению трис(гидроксиметил)аминометановой соли соединения 1, натриевой соли соединения 1, кристаллической формы соединения 1 или их фармацевтических композиций для производства лекарственного средства для лечения рака, где рак отвечает на ингибирование дигидрооротатдегидрогеназы. В еще одном аспекте, настоящее описание относится к трис(гидроксиметил)аминометановой соли соединения 1, натриевой соли соединения 1, кристаллическойIn a further aspect, the present disclosure relates to a method of treating cancer in a subject where the cancer responds to inhibition of dihydroorotate dehydrogenase, comprising administering to the subject an effective amount of the tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1 (or one of its described crystalline forms), the sodium salt of Compound 1, crystalline forms of compound 1 or pharmaceutical compositions thereof. In another aspect, the present invention relates to the use of a tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1, a sodium salt of Compound 1, a crystalline form of Compound 1, or pharmaceutical compositions thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, wherein the cancer responds to inhibition of dihydroorotate dehydrogenase. In yet another aspect, the present disclosure relates to the tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1, the sodium salt of Compound 1, crystalline

- 29 045339 форме соединения 1 или их фармацевтической композиции для лечения рака, где рак отвечает на ингибирование дигидрооротатдегидрогеназы. В одном варианте осуществления, рак может быть выбран из списка раков, представленного выше.- 29 045339 form of compound 1 or a pharmaceutical composition thereof for the treatment of cancer, where the cancer responds to inhibition of dihydroorotate dehydrogenase. In one embodiment, the cancer may be selected from the list of cancers presented above.

В дополнительном аспекте, настоящее описание относится к способу лечения состояния или заболевания, выбранного из вирус-опосредованного заболевания, отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориаза, аутоиммунного заболевания или воспалительного расстройства у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества трис(гидроксиметил) аминометановой соли соединения 1 (или одной из его описанных кристаллических форм), натриевой соли соединения 1, кристаллической формы соединения 1 или их фармацевтической композиции. В другом аспекте, настоящее описание относится к применению трис(гидроксиметил)аминометановой соли соединения 1, натриевой соли соединения 1, кристаллической формы соединения 1 или их фармацевтической композиции для производства лекарственного средства для лечения состояния или заболевания, выбранного из вирус-опосредованного заболевания, отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориаза, аутоиммунного заболевания или воспалительного расстройства. В еще одном аспекте, настоящее описание относится к трис(гидроксиметил)аминометановой соли соединения 1, натриевой соли соединения 1, кристаллической формы соединения 1 или их фармацевтической композиции для лечения состояния или заболевания, выбранных из вирус-опосредованного заболевания, отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориаза, аутоиммунного заболевания или воспалительного расстройства.In a further aspect, the present disclosure relates to a method of treating a condition or disease selected from a virus-mediated disease, transplant rejection, rheumatoid arthritis, psoriasis, an autoimmune disease, or an inflammatory disorder in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of the tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1 (or one of its described crystalline forms), a sodium salt of Compound 1, a crystalline form of Compound 1, or a pharmaceutical composition thereof. In another aspect, the present disclosure relates to the use of a tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1, a sodium salt of Compound 1, a crystalline form of Compound 1, or a pharmaceutical composition thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a condition or disease selected from a virus-mediated disease, transplant rejection , rheumatoid arthritis, psoriasis, autoimmune disease or inflammatory disorder. In yet another aspect, the present disclosure relates to a tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1, a sodium salt of Compound 1, a crystalline form of Compound 1, or a pharmaceutical composition thereof for the treatment of a condition or disease selected from a virus-mediated disease, transplant rejection, rheumatoid arthritis, psoriasis, autoimmune disease or inflammatory disorder.

В другом аспекте, настоящее описание относится к способу ингибирования роста и/или метастазов опухолевых клеток у субъекта, где опухолевые клетки отвечают за ингибирование дигидрооротатдегидрогеназы, включающему введение субъекту эффективного количества трис(гидроксиметил)аминометановой соли соединения 1 (или одной из его описанных кристаллических форм), натриевой соли соединения 1, кристаллической формы соединения 1 или их фармацевтической композиции.In another aspect, the present disclosure relates to a method of inhibiting the growth and/or metastasis of tumor cells in a subject, wherein the tumor cells are responsible for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase, comprising administering to the subject an effective amount of the tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1 (or one of its disclosed crystalline forms) , a sodium salt of Compound 1, a crystalline form of Compound 1, or a pharmaceutical composition thereof.

В другом аспекте, настоящее описание относится к способу ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы у субъекта, где опухолевые клетки отвечают на ингибирование дигидрооротатдегидрогеназы, включающему введение субъекту эффективного количества трис(гидроксиметил)аминометановой соли соединения 1 (или одной из его описанных кристаллических форм), натриевой соли соединения 1, кристаллической формы соединения 1 или их фармацевтической композиции.In another aspect, the present disclosure relates to a method of inhibiting dihydroorotate dehydrogenase in a subject, wherein tumor cells respond to inhibition of dihydroorotate dehydrogenase, comprising administering to the subject an effective amount of the tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of Compound 1 (or one of the described crystalline forms thereof), the sodium salt of Compound 1, crystalline form of compound 1 or a pharmaceutical composition thereof.

Другим вариантом осуществления по изобретению является способ лечения субъекта, страдающего раком, соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью. Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представлена в виде i) Трис соли (например, в аморфной форме или в одной из описанных кристаллических форм); ii) натриевой соль соединения 1; iii) одной из описанных кристаллических форм соединения 1; или iv) аморфной формы соединения 1. Раком, подвергаемым лечению, является гематологический рак, выбранный из миеломы, лимфомы, лейкоза, такого как острый миелоидный лейкоз (AML), хронического миелопролиферативного заболевания, моноклональной гаммопатии неясного значения, миелодиспластического синдрома, амилоидоза и миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований; миеломой, подвергаемой лечению, является множественная миелома, амилоидоз, плазмоцитома, моноклональная гаммопатия неясного значения, бессимптомная миелома, симптоматическая миелома и болезнь Калера; лимфомой, подвергаемой лечению, является анапластическая крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта, Беркитт-подобная лимфома, кожная Т-клеточная лимфома, диффузная B-крупноклеточная лимфома, диффузная B-крупноклеточная лимфома, лимфобластная лимфома, MALT-лимфома, B-крупноклеточная лимфома средостения, узловая B-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны, малая лимфоцитарная лимфома, лимфома щитовидной железы и макроглобулинемия Вальденстрема; хроническим миелопролиферативным заболеванием, подвергаемым лечению, является эссенциальная тромбоцитемия, хронический идиопатический миелофиброз и истинная полицитемия; и лейкоз, который лечат, выбирают из острого миелоидного лейкоза (AML), волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза и хронического лимфобластного лейкоза.Another embodiment of the invention is a method of treating a subject suffering from cancer with Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably presented as i) a Tris salt (eg, in amorphous form or in one of the described crystalline forms); ii) sodium salt of compound 1; iii) one of the described crystalline forms of compound 1; or iv) an amorphous form of compound 1. The cancer treated is a hematological cancer selected from myeloma, lymphoma, leukemia such as acute myeloid leukemia (AML), chronic myeloproliferative disease, monoclonal gammopathy of unknown significance, myelodysplastic syndrome, amyloidosis and myelodysplastic/ myeloproliferative neoplasms; the myeloma treated is multiple myeloma, amyloidosis, plasmacytoma, monoclonal gammopathy of undetermined significance, asymptomatic myeloma, symptomatic myeloma and Kahler's disease; The lymphoma undergoing treatment is anoplastic large-cell lymphoma, berkitt lymphoma, berkit-like lymphoma, skin T-cell lymphoma, diffuse b-circuit lymphoma, diffuse b-circuit lymphoma, lymphobid lymphoma, malt-lymphoma, b-circle lymphom Mediary Foma, nodal B-cell marginal zone lymphoma, small lymphocytic lymphoma, thyroid lymphoma and Waldenström macroglobulinemia; the chronic myeloproliferative diseases treated are essential thrombocythemia, chronic idiopathic myelofibrosis and polycythemia vera; and the leukemia to be treated is selected from acute myeloid leukemia (AML), hairy cell leukemia, acute lymphoblastic leukemia and chronic lymphoblastic leukemia.

В еще одном аспекте, настоящее описание относится к способу лечения рака у субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления, соединение 1 или его фармацевтически приемлемой солью является трис(гидроксиметил)аминометановая (Трис) соль соединения 1, как описано в настоящем документе (включая все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе), натриевая соль соединения 1, как описано в настоящем документе, или свободная кислота Соединения 1 (включая все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе), где реализована одна из схем дозирования, описанных в следующем абзаце. В одном варианте осуществления, субъекта лечат введением эффективного количества кристаллической Трис соли Соединения 1 субъекту. В одном конкретном варианте осуществления, кристаллическая Трис соль является кристаллической формой СIn yet another aspect, the present disclosure relates to a method of treating cancer in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the tris(hydroxymethyl)aminomethane (Tris) salt of Compound 1 as described herein (including all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein), sodium a salt of Compound 1 as described herein, or a free acid of Compound 1 (including all partially crystalline or crystalline forms of Compound 1 free acid described herein), wherein one of the dosage regimens described in the following paragraph is implemented. In one embodiment, the subject is treated by administering an effective amount of a crystalline Tris salt of Compound 1 to the subject. In one specific embodiment, the crystalline Tris salt is crystalline Form C

- 30 045339- 30 045339

Трис соли, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления, субъекта лечат введением эффективного количества кристаллической формы свободной кислоты соединения 1 субъекту.Tris salts as described herein. In another embodiment, the subject is treated by administering an effective amount of the free acid crystalline form of Compound 1 to the subject.

В одном варианте осуществления, схема дозирования для способа лечения рака, описанного в предыдущих параграфах, включает введение эффективного количества соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) один раз в неделю в течение одного или более 28-дневных или 4-недельных циклов.In one embodiment, the dosage regimen for the method of treating cancer described in the preceding paragraphs includes administration of an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( for example, the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline Tris salts of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) once weekly for one or more 28-day or 4-week cycles.

В одном варианте осуществления, схема дозирования для способа лечения рака, описанного в предыдущих параграфах, включает введение эффективного количества соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) в течение периода от 2 до 5 дней каждую неделю, где 1 цикл терапии определяется как 4 последовательных недели лечения.In one embodiment, the dosage regimen for the method of treating cancer described in the preceding paragraphs includes administration of an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( for example, the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) for a period of 2 to 5 days each week, where 1 cycle of therapy is defined as 4 consecutive weeks of treatment.

В одном варианте осуществления, схема дозирования для способа лечения рака, описанного в предыдущих параграфах, включает введение эффективного количества соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) в течение от 2 до 4 последовательных дней, с последующим 3-5-дневным перерывом каждую неделю, в течение одного или более 28-дневных или 4-недельных циклов.In one embodiment, the dosage regimen for the method of treating cancer described in the preceding paragraphs includes administration of an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( for example, the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) for 2 to 4 consecutive days, followed by a 3-5 day break every week, for one or more 28-day or 4-week cycles.

В одном варианте осуществления, схема дозирования для способа лечения рака, описанного в предыдущих параграфах, включает введение эффективного количества соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) в течение 2 последовательных дней, с последующим 5-дневным перерывом каждую неделю, в течение одного или более 28-дневных или 4-недельных циклов.In one embodiment, the dosage regimen for the method of treating cancer described in the preceding paragraphs includes administration of an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( for example, the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) for 2 consecutive days, followed by a 5-day break each week, for one or more 28-day or 4-week cycles.

В одном варианте осуществления, схема дозирования для способа лечения рака, описанного в предыдущих параграфах, включает введение эффективного количества соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) в течение 3 последовательных дней, с последующим 4-дневным перерывом каждую неделю, в течение одного или более 28-дневных или 4-недельных циклов.In one embodiment, the dosage regimen for the method of treating cancer described in the preceding paragraphs includes administration of an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( for example, the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) for 3 consecutive days, followed by a 4-day break each week, for one or more 28-day or 4-week cycles.

В одном варианте осуществления, схема дозирования для способа лечения рака, описанного в предыдущих параграфах, включает введение эффективного количества соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) в течение 4 последовательных дней, с последующим 3-дневным перерывом каждую неделю, в течение одного или более 28-дневных или 4-недельных циклов.In one embodiment, the dosage regimen for the method of treating cancer described in the preceding paragraphs includes administration of an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( for example, the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) for 4 consecutive days, followed by a 3-day break each week, for one or more 28-day or 4-week cycles.

В одном варианте осуществления, схема дозирования для способа лечения рака, описанного в предыдущих параграфах, включает введение эффективного количества соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) в течение от 2 до 4 последовательных дней, с последующим 3-5 -дневным перерывом каждую неделю, в течение одного или более 28-дневных или 4-недельных циклов, где количество последовательных дней лечения повышают, в течение, по меньшей мере, одной из недель 28-дневного или 4-недельного цикла. В другом варианте осуществления, схема дозирования для способа лечения рака, описанного в предыдущих параграфах, включает введение эффективного количества соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободнойIn one embodiment, the dosage regimen for the method of treating cancer described in the preceding paragraphs includes administration of an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( for example, the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) for 2 to 4 consecutive days, followed by a 3-5 day break each week, for one or more 28-day or 4-week cycles, where the number of consecutive days of treatment is increased, for at least one of the weeks of the 28-day or 4-week cycle. In another embodiment, the dosage regimen for the method of treating cancer described in the preceding paragraphs includes administering an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the free

- 31 045339 кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) в течение от 2 до 4 последовательных дней, с последующим 3-5-дневным перерывом каждую неделю, в течение одного или более 28-дневных или 4-недельных циклов, где количество последовательных дней лечения снижают, в течение, по меньшей мере, одной из недель 28-дневного или 4-недельного цикла.- 31 045339 acids of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1 ) for 2 to 4 consecutive days, followed by a 3-5 day break each week, for one or more 28-day or 4-week cycles, where the number of consecutive days of treatment is reduced, for at least one from weeks of a 28-day or 4-week cycle.

В другом варианте осуществления, эффективное количество соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) вводят субъекту в течение 2 последовательных дней, с последующим 5-дневным перерывом в течение первой недели 28-дневного или 4-недельного цикла, где количество последовательных дней лечения повышают в течение, по меньшей мере, одной из недель 28-дневного или 4-недельного цикла. В другом варианте осуществления, эффективное количество соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) вводят субъекту в течение 2 последовательных дней, с последующим 5-дневным перерывом в течение первой недели 28-дневного или 4-недельного цикла, где количество последовательных дней лечения снижают в течение, по меньшей мере, одной из недель 28-дневного или 4-недельного цикла.In another embodiment, an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Tris salts of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) are administered to a subject for 2 consecutive days, followed by a 5-day rest period during the first week of a 28-day or 4-week cycle, where the number of consecutive days treatments are increased during at least one week of a 28-day or 4-week cycle. In another embodiment, an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Tris salts of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) are administered to a subject for 2 consecutive days, followed by a 5-day rest period during the first week of a 28-day or 4-week cycle, where the number of consecutive days treatment is reduced during at least one week of a 28-day or 4-week cycle.

В другом варианте осуществления, эффективное количество соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) вводят субъекту в течение 3 последовательных дней, с последующим 4-дневным перерывом в течение первой недели 28-дневного или 4-недельного цикла, где количество последовательных дней лечения повышают в течение, по меньшей мере, одной из недель 28-дневного или 4-недельного цикла. В другом варианте осуществления, эффективное количество соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) вводят субъекту в течение 3 последовательных дней, с последующим 4-дневным перерывом в течение первой недели 28-дневного или 4-недельного цикла, где количество последовательных дней лечения снижают в течение, по меньшей мере, одной из недель 28-дневного или 4-недельного цикла.In another embodiment, an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Tris salts of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) are administered to a subject for 3 consecutive days, followed by a 4-day rest period during the first week of a 28-day or 4-week cycle, where the number of consecutive days treatments are increased during at least one week of a 28-day or 4-week cycle. In another embodiment, an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Tris salts of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) are administered to a subject for 3 consecutive days, followed by a 4-day rest period during the first week of a 28-day or 4-week cycle, where the number of consecutive days treatment is reduced during at least one week of a 28-day or 4-week cycle.

В другом варианте осуществления, эффективное количество соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) вводят субъекту в течение 4 последовательных дней, с последующим 3-дневным перерывом в течение первой недели 28-дневного или 4-недельного цикла, где количество последовательных дней лечения повышают в течение, по меньшей мере, одной из недель 28-дневного или 4-недельного цикла. В другом варианте осуществления, эффективное количество соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например, Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) вводят субъекту в течение 4 последовательных дней, с последующим 3-дневным перерывом в течение первой недели 28-дневного или 4-недельного цикла, где количество последовательных дней лечения снижают в течение, по меньшей мере, одной из недель 28-дневного или 4-недельного цикла.In another embodiment, an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Tris salts of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) are administered to a subject for 4 consecutive days, followed by a 3-day rest period during the first week of a 28-day or 4-week cycle, where the number of consecutive days treatments are increased during at least one week of a 28-day or 4-week cycle. In another embodiment, an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., Tris salts of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) are administered to a subject for 4 consecutive days, followed by a 3-day rest period during the first week of a 28-day or 4-week cycle, where the number of consecutive days treatment is reduced during at least one week of a 28-day or 4-week cycle.

В одном варианте осуществления, схема дозирования для способа лечения рака, описанного в предыдущих параграфах, включает введение эффективного количества соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) перорально. В одном варианте осуществления, эффективное количество соединенияIn one embodiment, the dosage regimen for the method of treating cancer described in the preceding paragraphs includes administration of an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( for example, the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) orally. In one embodiment, an effective amount of the compound

- 32 045339 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) вводят в виде пероральной капсулы. В другом варианте осуществления, эффективное количество соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) вводят в виде пероральной таблетки.- 32 045339 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the free acid of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (for example, the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 , described herein, or the sodium salt of compound 1) is administered as an oral capsule. In another embodiment, an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein or the sodium salt of Compound 1) are administered as an oral tablet.

В одном варианте осуществления, схема дозирования для способа лечения рака, описанного в предыдущих параграфах, включает введение эффективного количество соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) один раз в сутки (QD). В другом варианте осуществления, схема дозирования для способа лечения рака, описанного в предыдущих параграфах, включает введение эффективного количества соединения 1 (включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы свободной кислоты соединения 1, описанные в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли (например Трис соли соединения 1, включая аморфную форму и все частично кристаллические или кристаллические формы Трис соли соединения 1, описанные в настоящем документе, или натриевой соли соединения 1) два раза в сутки (BID).In one embodiment, the dosage regimen for the method of treating cancer described in the preceding paragraphs includes administration of an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( for example, the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) once daily (QD). In another embodiment, the dosage regimen for the method of treating cancer described in the preceding paragraphs includes administration of an effective amount of Compound 1 (including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline free acid forms of Compound 1 described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( for example, the Tris salt of Compound 1, including the amorphous form and all partially crystalline or crystalline forms of the Tris salt of Compound 1 described herein, or the sodium salt of Compound 1) twice daily (BID).

В одном варианте осуществления, рак, который лечат способом, описанным в двух предшествующих параграфах, выбран из списков солидных опухолей и гематологических раков, представленных в настоящем документе. В одном варианте осуществления, раком является неходжкинская лимфома или лимфома Ходжкина. В одном конкретном варианте осуществления, лечимый субъект принадлежит к субпопуляции пациентов с неходжкинской лимфомой или лимфомой Ходжкина, где неходжкинская лимфома или лимфома Ходжкина прогрессирует, несмотря на предыдущее лечение, и для которых недоступна дополнительная эффективная (лечебная или увеличивающая продолжительность жизни) стандартная терапия. Другими словами, субъект, которого лечат, принадлежит к субпопуляции резистентной или рефрактерной неходжкинская лимфомы или лимфомы Ходжкина. В одном варианте осуществления, стандартной лечебной терапией является высокодозированная химиотерапия и трансплантация аутологичных стволовых клеток (HD-ASCT). В одном варианте осуществления, неходжкинская лимфома или лимфома Ходжкина рецидивирует у пациента после HD-ASCT. Другими словами, субъект, которого лечат, принадлежит к субпопуляции рецидивирующей неходжкинской лимфомы или лимфомы Ходжкина (например, рецидивирующей после HD-ASCT). В другом варианте осуществления, субъект не подходит для HD-ASCT. В другом варианте осуществления, у субъекта был отказ от HD-ASCT.In one embodiment, the cancer being treated by the method described in the two preceding paragraphs is selected from the lists of solid tumors and hematologic cancers presented herein. In one embodiment, the cancer is non-Hodgkin's lymphoma or Hodgkin's lymphoma. In one specific embodiment, the subject being treated belongs to a subpopulation of patients with non-Hodgkin's lymphoma or Hodgkin's lymphoma, where the non-Hodgkin's lymphoma or Hodgkin's lymphoma has progressed despite previous treatment, and for whom no additional effective (curative or lifespan-prolonging) standard therapy is available. In other words, the subject being treated belongs to a subpopulation of resistant or refractory non-Hodgkin lymphoma or Hodgkin lymphoma. In one embodiment, the standard treatment therapy is high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation (HD-ASCT). In one embodiment, non-Hodgkin's lymphoma or Hodgkin's lymphoma recurs in a patient after HD-ASCT. In other words, the subject being treated belongs to a subpopulation of relapsed non-Hodgkin's lymphoma or Hodgkin's lymphoma (eg, relapsed after HD-ASCT). In another embodiment, the subject is not suitable for HD-ASCT. In another embodiment, the subject had an HD-ASCT refusal.

В одном варианте осуществления, лимфомой в соответствии с настоящим описанием является:In one embodiment, a lymphoma as defined herein is:

а) новообразование из зрелых B-клеток;a) neoplasm from mature B cells;

b) новообразование из зрелых T- и NK-клеток;b) neoplasm from mature T and NK cells;

с) лимфома Ходжкина;c) Hodgkin's lymphoma;

d) связанное с иммунодефицитом лимфопролиферативное расстройство.d) immunodeficiency-related lymphoproliferative disorder.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не предназначены для ограничения.The invention is illustrated by the following examples, which are not intended to be limiting.

ПримерыExamples

Как показано в примерах ниже, кристаллическую и аморфную формы получают в соответствии со следующими общими методами.As shown in the examples below, crystalline and amorphous forms are prepared in accordance with the following general methods.

Пример 1 - Сокращения, растворы, инструменты, синтез соединения 1Example 1 - Abbreviations, solutions, tools, synthesis of compound 1

Типовые применяемые сокращения показаны ниже.Typical abbreviations used are shown below.

Таблица 1Table 1

СокращенияAbbreviations

РастворителиSolvents

Наименование Name Сокращение Reduction Изопропиловый спирт Isopropyl alcohol ИПС IPS Ацетонитрил Acetonitrile АЦН ACN Дихлорметан Dichloromethane ДХМ DXM Диметилсульфоксид Dimethyl sulfoxide ДМСО DMSO

- 33 045339- 33 045339

Этанол Ethanol EtOH EtOH Этилацетат Ethyl acetate EtOAc EtOAc Изопропилацетат Isopropyl acetate IPAc IPAc Метанол Methanol MeOH MeOH Метилизо бутилкето н Methyl iso butyl keto n МИБК MIBK Метил трет-Бутиловый эфир Methyl tert-Butyl ether МТБЭ MTBE 2-Метилтетрагидрофуран 2-Methyltetrahydrofuran 2-MeТГФ 2-MeTHF N-Метилпирролидон N-Methylpyrrolidone NMP NMP N,N-Диметилформамид N,N-Dimethylformamide ДМФ DMF трет-Бутилметиловый эфир tert-Butyl methyl ether MtBE MtBE Тетрагидрофуран Tetrahydrofuran ТГФ THF Трихлорметан Trichloromethane CHCl₃ CHCl ₃ Трифторуксусная кислота Trifluoroacetic acid ТФК TFC

Единицы Units Наименование Name Сокращение Reduction Цельсий Celsius C C Градусы Degrees ° ° Эквиваленты Equivalents экв. eq. Грамм Gram г G Час Hour ч h Кельвин Kelvin K K Литры Liters л l Миллиграммы Milligrams мг mg Миллилитры Milliliters мл ml Минута Minute мин min Секунда Second сек sec объем volume об. about. Ватт Watt В IN масса weight масс. wt.

РастворыSolutions

FaSSGF/SGF (имитация желудочного сока в состоянии натощак)FaSSGF/SGF (simulated gastric juice in fasting state)

Взвешивают 100 мг хлорида натрия в 50 мл мерной колбе. Добавляют подходящий объем очищенной воды и обрабатывают ультразвуком до полного растворения всех твердых веществ. Добавляют достаточное количество очищенной воды, близкое к целевому объему, и доводят до pH 1,6. Взвешивают 3 мг FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF порошка в мерной колбе и обрабатывают ультразвуком до полного растворения порошка. Разводят до целевого объема очищенной водой и тщательно смешивают.Weigh 100 mg of sodium chloride into a 50 ml volumetric flask. Add an appropriate volume of purified water and sonicate until all solids are completely dissolved. Add sufficient purified water close to the target volume and adjust to pH 1.6. Weigh 3 mg of FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF powder in a volumetric flask and sonicate until the powder is completely dissolved. Dilute to the target volume with purified water and mix thoroughly.

FaSSIF (имитация кишечного сока в состоянии натощак)FaSSIF (simulated intestinal juice in the fasted state)

Взвешивают 0,170 г одноосновного фосфата натрия, 0,021 г гидроксида натрия и 0,31 г хлорида натрия в 50 мл мерной колбе. Добавляют подходящий объем очищенной воды и обрабатывают ультразвуком до полного растворения всех твердых веществ. Добавляют достаточное количество очищенной воды, близкое к целевому объему, и доводят до pH 6,5. Взвешивают 110 мг FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF порошка в мерной колбе и обрабатывают ультразвуком до полного растворения порошка. Разводят до целевого объема очищенной водой и тщательно смешивают.Weigh 0.170 g of monobasic sodium phosphate, 0.021 g of sodium hydroxide and 0.31 g of sodium chloride into a 50 ml volumetric flask. Add an appropriate volume of purified water and sonicate until all solids are completely dissolved. Add sufficient purified water close to the target volume and adjust to pH 6.5. Weigh 110 mg of FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF powder in a volumetric flask and sonicate until the powder is completely dissolved. Dilute to the target volume with purified water and mix thoroughly.

FeSSIF (имитация кишечного сока в состоянии сытости)FeSSIF (simulated intestinal juice in the fed state)

Взвешивают 0,41 мл ледяной уксусной кислоты, 0,202 г гидроксида натрия и 0,594 г хлорида натрия в 50 мл мерной колбе. Добавляют подходящий объем очищенной воды и обрабатывают ультразвуком до полного растворения всех твердых веществ. Добавляют достаточное количество очищенной воды, близкое к целевому объему, и доводят до pH 5,0. Взвешивают 560 мг FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF порошка в мерной колбе и обрабатывают ультразвуком до полного растворения порошка. Разводят до целевого объема очищенной водой и тщательно смешивают.Weigh 0.41 ml of glacial acetic acid, 0.202 g of sodium hydroxide and 0.594 g of sodium chloride into a 50 ml volumetric flask. Add an appropriate volume of purified water and sonicate until all solids are completely dissolved. Add sufficient purified water close to the target volume and adjust to pH 5.0. Weigh 560 mg of FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF powder in a volumetric flask and sonicate until the powder is completely dissolved. Dilute to the target volume with purified water and mix thoroughly.

ПРДPRD

- 34 045339- 34 045339

Данные ПРД собирают с применением рентгеновского порошкового дифрактометра PANalyticalXRD data is collected using a PANalytical X-ray powder diffractometer

X'Pert³. Образец распределяют в середине Si держателя с нулевым фоном. Параметры ПРД перечислены в табл. 2.X'Pert ³ . The sample is distributed in the middle of the Si holder with zero background. The PRD parameters are listed in table. 2.

Таблица 2 Параметры ПРДTable 2 PRD parameters

Параметры Options Режим отражения Reflection mode Режим отражения Reflection mode Модель Model X' Pert3 X' Pert3 X' Pert3 X' Pert3 Длина рентгеновской волны X-ray wavelength Cu, ka, Kal (A): 1,540598, Ka2 (A): 1,544426 Соотношение интенсивности Ka2/Ka1: 0,50 Cu, ka, Kal (A): 1.540598, Ka2(A): 1.544426 Intensity ratio Ka2/Ka1: 0.50 Cu, ka, Kal (A): 1,540598, Ka2 (A): 1,544426 Соотношение интенсивности Ka2/Ka1: 0,50 Cu, ka, Kal (A): 1.540598, Ka2(A): 1.544426 Intensity ratio Ka2/Ka1: 0.50 Уставки рентгеновской трубки X-ray tube settings 45 кВ, 40 мА 45 kV, 40 mA 45 кВ, 40 мА 45 kV, 40 mA Щель расходимости Divergence slot 1/8° 1/8° 1/8° 1/8° Режим сканирования Scan mode Непрерывный Continuous Непрерывный Continuous Диапазон сканирования (°2TH) Scan Range(°2TH) 3°-40° 3°-40° 3°-40° 3°-40° Время шага сканирования (с) Scan step time (s) 45,390 45,390 46,665 46,665 Размер шага (°2TH) Step Size(°2TH) 0,0263 0.0263 0,0263 0.0263 Время тестирования (с) Test time (s) ~5 мин ~5 min ~5 мин ~5 min

ТГА и ДСКTGA and DSC

Данные ТГА собирают с применением TA Q500/Q5000 ТГА от TA Instruments, и ДСК проводят с применением TA Q200/Q2000 ДСК от TA Instruments. Подробные параметры перечислены в табл. 3.TGA data is collected using a TA Q500/Q5000 TGA from TA Instruments, and DSC is performed using a TA Q200/Q2000 DSC from TA Instruments. Detailed parameters are listed in table. 3.

Таблица 3 Параметры для ТГА и ДСКTable 3 Parameters for TGA and DSC

Параметры Options ТГА TGA ДСК DSK Способ Way Линейный Linear Линейный Linear Кювета для образцов Sample cuvette Алюминиевая, открытая Aluminum, open Алюминиевая, гофрированная Aluminum, corrugated Температура Temperature КТ - желаемая температура CT - desired temperature 25°C - желаемая температура 25°C - desired temperature Скорость нагревания Heating rate 10°С/мин 10°C/min 10°С/мин 10°C/min Продувающий газ Purge gas N2 N2 N2 N2

ДСПChipboard

ДСП измеряют через SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic. Относительную влажность при 25°C калибруют по точке расплывания LiCl, Mg(NO₃)₂ и KCl. Параметры теста ДСП перечислены в табл. 4.Chipboards are measured via SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic. Relative humidity at 25°C is calibrated using the spreading point of LiCl, Mg(NO ₃ ) ₂ and KCl. The chipboard test parameters are listed in table. 4.

Таблица 4 Параметры ДСПTable 4 Chipboard parameters

Параметры Options ДСП Chipboard Температура Temperature 25°C 25°C Размер образца Sample size 10 ~ 20 мг 10~20mg Газ и скорость потока Gas and flow rate N2, 200 мл/мин N2, 200 ml/min dm/dt dm/dt 0,002%/мин 0.002%/min Мин. длительности стабильности dm/dt Min. duration of stability dm/dt 10 мин 10 min Макс. время уравновешивания Max. equilibration time 180 мин 180 min

- 35 045339- 35 045339

Интервал ОВ RH interval 0% ОВ до 95% ОВ 0% RH to 95% RH Размер шага ОВ OB step size 10% ОВ от 0% ОВ до 90% ОВ 5% ОВ от 90% ОВ до 95% ОВ 10% RH from 0% RH to 90% RH 5% RH from 90% RH to 95% RH

ВЭЖХHPLC

Применяют Agilent 1260 ВЭЖХ с датчиком DAD, и подробные условия хроматографии для анализа растворимости перечислены в табл. 5.An Agilent 1260 HPLC with DAD probe is used, and detailed chromatographic conditions for solubility analysis are listed in Table. 5.

Таблица 5Table 5

Условия хроматографии для анализа растворимостиChromatography conditions for solubility analysis

Тип анализа Type of analysis Растворимость Solubility ВЭЖХ HPLC Agilent 1260 и датчиком DAD Agilent 1260 and DAD sensor Колонка Column Kinetex 5 мкм EVO C18, 150x4,6 мм, 5 мкм Kinetex 5 µm EVO C18, 150x4.6 mm, 5 µm Подвижная фаза Mobile phase A: 0,05% H3PO4 в H₂OA: 0.05% H3PO4 in _H2O B: 0,05% H₃PO4 в АЦНB: 0.05% H ₃ PO4 in ACN Таблица градиента Gradient table Время(мин) Time(min) %В %IN 0,0 0.0 50 50 1,0 1.0 50 50 10,0 10.0 80 80 12,0 12.0 80 80 12,1 12.1 50 50 16,0 16.0 50 50 Время прогона Run time 16,0 мин 16.0 min Время перерыва Break time 0,0 мин 0.0 min Скорость потока Flow rate 1,0 мл/мин 1.0 ml/min Объем впрыска Injection volume 5 мкл 5 µl Длина волны определения Determination wavelength УФ при 254 нм UV at 254 nm Температура колонки Column temperature 40°C 40°C Температура пробоотборника Sampler temperature 37°C 37°C Разбавитель Diluent АЦН:Н₂О (об./об., 1:1)ACN:H ₂ O (v/v, 1:1)

H ЯМР раствораH NMR solution

1H ЯМР раствора проводят на Bruker 400M NMR Spectrometer с применением ДМСО-d₆.1H NMR of the solution was carried out on a Bruker 400M NMR Spectrometer using DMSO-d ₆ .

Синтез соединения 1Synthesis of compound 1

Синтез не кристаллического соединения 1, т.е., не кристаллической свободной кислоты уже описан в публикации международной заявки на патент № WO 2014/128669 и патенте США № 9,630,932.The synthesis of the non-crystalline compound 1, i.e., the non-crystalline free acid, is already described in International Patent Application Publication No. WO 2014/128669 and US Patent No. 9,630,932.

Дополнительные способы синтеза не кристаллического соединения 1 описаны на схемах 1 и 2.Additional methods for the synthesis of non-crystalline compound 1 are described in Schemes 1 and 2.

- 36 045339- 36 045339

Схема 1Scheme 1

S1S1

S2S2

n-Bul_in-Bul_i

В(СнРг)з, -8СГСV(SnRg)z, -8СГС

Стадия 1Stage 1

MeNH₂*HCIMeNH ₂ *HCI

K₂CO_{3 K2CO3 _}

EtOA /Н₂ОEtOA/H ₂ O

Стадия 2Stage 2

Fe , НОАсFe, NOAc

МеОЧMeoch

Стадия 3 СО₂Мб/Stage 3 CO ₂ Mb/

NaNO; rS^N··NaNO; rS ^N ··

N водн. HCl Λ Hr ΝN aq. HCl Λ Hr Ν

S6S6

Схема 2Scheme 2

Татразамещенное ароматическое S3 синтезируют по более ранним прецедентам, начиная с S1. См. публикацию заявки на международный патент № WO2012/142513 и Chi-Linh et al., J. Agricultural & Food Chem. 2016, 64(18) 3533, дополнительная информация, страница S7. S3 аминируют нуклеофильным ароматическим замещением хлоридной группы метиламином в присутствии водного основания и этилацетата с получением S4. Нитро функциональную группу в S4 восстанавливают либо с железом в присутствии кислоты (такой как уксусная кислота), с палладием на угле (с или без ванадия), либо сTatra-substituted aromatic S3 is synthesized according to earlier precedents, starting with S1. See International Patent Application Publication No. WO2012/142513 and Chi-Linh et al., J. Agricultural & Food Chem. 2016, 64(18) 3533, additional information, page S7. S3 is aminated by nucleophilic aromatic substitution of the chloride group with methylamine in the presence of an aqueous base and ethyl acetate to give S4. The nitro function in S4 is reduced either with iron in the presence of an acid (such as acetic acid), with palladium on carbon (with or without vanadium), or with

- 37 045339 палладием на угле. В некоторых случаях, применение палладия на угле вызывает деброминирование.- 37 045339 palladium on carbon. In some cases, the use of palladium on coal causes debromination.

Промежуточный диамин (S5) может применяться непосредственно на следующей стадии, как показано на схеме 1, и может быть выделен в виде соли (HCl или H2SO₄) как показано на схеме 2. S5, в виде либо свободного основания или соли, превращают в бромтриазол S6 взаимодействием с нитритом натрия в водном хлороводороде.The diamine intermediate (S5) can be used directly in the next step as shown in Scheme 1, and can be isolated as a salt (HCl or _H2SO4 ) as shown in Scheme 2. S5, as either the free base or salt, is converted to bromotriazole S6 by reaction with sodium nitrite in aqueous hydrogen chloride.

Параллельно, 2-метилбороновую кислоту (S7) сочетают с 4-йодбромбензолом (S8) в условиях сочетания Сузуки с получением бифенила S9. Бромид в S9 меняют на функциональную группу бороновой кислоты через низкотемпературный обмен литий-галоген и реакцию с триизопропилборатом (S10).In parallel, 2-methylboronic acid (S7) is coupled with 4-iodobromobenzene (S8) under Suzuki coupling conditions to produce biphenyl S9. The bromide in S9 is exchanged for a boronic acid functional group through low temperature lithium-halogen exchange and reaction with triisopropyl borate (S10).

Раствор бромтриазола (S6) и бороновой кислоты (S10) в толуоле сочетают с условиях Pd-катализа в присутствии водного карбоната калия (сочетание Сузуки) с получением S11. Метиловый эфир в S11 гидролизуют до карбоновой кислоты с водным гидроксидом натрия в метаноле с получением свободной кислоты соединения 1.A solution of bromotriazole (S6) and boronic acid (S10) in toluene is combined under Pd-catalysis conditions in the presence of aqueous potassium carbonate (Suzuki coupling) to give S11. The methyl ester in S11 is hydrolyzed to the carboxylic acid with aqueous sodium hydroxide in methanol to give the free acid of compound 1.

Пример 2 - Аморфная твердая дисперсия соединения 1Example 2 - Amorphous Solid Dispersion of Compound 1

Соединение 1 и ацетат сукцинат гипромеллозы-MG (ацетат сукцината гипромеллозы, сорт MG, Shin-Etsu Chemical Co.) (HPMCAS) (50%/50%, мас./мас.) взвешивают и растворяют в метаноле и сушат распылением на Buchi B-290 с получением твердой дисперсии аморфного Соединения 1 и сукцината ацетата гипромеллозы (HPMCAS). Параметры сушки распылением включают азот в качестве высушивающего газа, температура на входе примерно от 80°C до 95°C, температура на выходе примерно от 37°C до 45°C, концентрация распыляемого раствора примерно 15% мас./мас. Аморфную твердую дисперсию затем сушат в вакуумной печи в течение от 12 до 18 часов при 40°C и затем подвергают скринингу. Аморфная твердая дисперсия может быть упакована в двойные полиэтиленовые пакеты с витой нейлоновой стяжкой и размещают в контейнер из полиэтилена высокой плотности (HDPE) содержащий осушитель и хранят при 2-8°C до следующей стадии обработки.Compound 1 and hypromellose acetate succinate-MG (Hypromellose acetate succinate, grade MG, Shin-Etsu Chemical Co.) (HPMCAS) (50%/50%, w/w) were weighed and dissolved in methanol and spray dried on Buchi B -290 to obtain a solid dispersion of amorphous Compound 1 and hypromellose acetate succinate (HPMCAS). Spray drying parameters include nitrogen as drying gas, inlet temperature of about 80°C to 95°C, outlet temperature of about 37°C to 45°C, spray solution concentration of about 15% w/w. The amorphous solid dispersion is then dried in a vacuum oven for 12 to 18 hours at 40°C and then screened. The amorphous solid dispersion can be packaged in double polyethylene bags with twisted nylon ties and placed in a high density polyethylene (HDPE) container containing a desiccant and stored at 2-8°C until the next processing step.

Пример 3 - Скрининг полиморфа и соли соединения 1Example 3 - Screening of Polymorph and Salt of Compound 1

Полиморфный скринингPolymorphic screening

Всего 74 эксперимента с полиморфным скринингом проводят разными способами кристаллизации из раствора и перехода твердого вещества, как перечислено в таблице 6. Выделенные твердые вещества характеризуют с применением ПРД, ТГА и ДСК (см. табл. 7) и результаты сравнения с образцом на фиг. 2 показывают, что было получено четыре разных кристаллических формы.A total of 74 polymorph screening experiments are carried out using different crystallization from solution and solid transfer methods, as listed in Table 6. The isolated solids are characterized using PRD, TGA and DSC (see Table 7) and the results are compared with the sample in FIG. 2 show that four different crystalline forms were obtained.

Таблица 6Table 6

Сущность экспериментов полиморфного скрининга свободной кислоты соединения 1Summary of polymorphic screening experiments for the free acid of compound 1

Способы Methods Количество экспериментов Number of experiments Идентифицированные твердые формы Identified solid forms Добавление антирастворителя Adding Antisolvent 10 10 Свободная кислота форма C Free acid form C Медленное выпаривание Slow evaporation 3 3 Свободная кислота форма C Free acid form C Медленное охлаждение Slow cooling 5 5 Свободная кислота форма C Free acid form C Суспензия при КТ Suspension at CT 20 20 Свободная кислота форма A/B/C/D Free acid form A/B/C/D Суспензия при 50°C Suspension at 50°C 10 10 Свободная кислота форма B/C/D Free acid form B/C/D Диффузия твердое тело-газ Solid-gas diffusion 10 10 Свободная кислота форма A/C Free acid form A/C Диффузия жидкость-газ Liquid-gas diffusion 7 7 Свободная кислота форма A/C Free acid form A/C Вызванная полимером кристаллизация Polymer-induced crystallization 6 6 Свободная кислота форма C Free acid form C Ручное измельчение Manual grinding 3 3 Свободная кислота форма A Free acid form A Всего Total 74 74 Свободная кислота форма A/B/C/D Free acid form A/B/C/D

Таблица 7Table 7

Сущность характеризации твердого состояния свободной кислоты форм A/B/C/DEssence of solid state characterization of free acid forms A/B/C/D

Кристаллическая форма Crystal form Потеря массы в ТГА (% мас.) Weight loss in TGA (wt.%) Тепловое событие в ДСК (температура начала разложения, °C) Thermal event in DSC (decomposition onset temperature, °C) Идентификация Identification Свободная форма Тип A Free form Type A 1,0 1.0 212,1**, 326,8 212.1**, 326.8 Безводная форма Anhydrous form Свободная форма Тип B Free form Type B 2,9 2.9 321,9 321.9 Безводная форма Anhydrous form

- 38 045339- 38 045339

Свободная форма Тип C Free form Type C 3,6* 3.6* 322,5 322.5 Безводная форма Anhydrous form Свободная форма Тип D Free form Type D 1,0 1.0 286,7, 327,4 286.7, 327.4 Безводная форма Anhydrous form

*: При нагревании до 150°C свободной формы типа C, не наблюдается никакого изменения твердой формы с пониженной потерей массы 2,3%. **: Экзотермический пик, пиковая температура.*: When free form type C is heated to 150°C, no change in solid form is observed with a reduced mass loss of 2.3%. **: Exothermic peak, peak temperature.

Характеризация идентифицированных кристаллических форм свободной кислоты соединения 1Characterization of identified free acid crystalline forms of compound 1

Типовой образец каждой идентифицированной формы (Формы A/B/C/D) характеризуют с применением ТГА и ДСК. Эксперименты с нагреванием также проводят для изучения отношения между разными формами.A representative sample of each identified form (Forms A/B/C/D) is characterized using TGA and DSC. Heating experiments are also carried out to study the relationship between different shapes.

Свободная кислота форма AFree acid form A

ПРД свободной кислоты форма A показана на фиг. 2A, и список пиков показан на фиг. 2B. ТГА/ДСК кривые на фиг. 3C показывают потерю массы 1,0% вплоть до 200°C и слабый экзотерм при 212,1°C (пиковая температура) перед острым эндотермом при 326,8°C (температура начала разложения). Нагревание показывает отсутствие изменения формы для свободной кислоты формы A после нагревания до 150°C и последующего охлаждения до условий окружающей среды. Форма A превращается в Форму B после нагревания до 220°C. Основываясь на низкой потере массы по ТГА и результатов эксперимента с нагреванием, свободная форма Типа A предположительно является безводной формой.The PRD of free acid form A is shown in FIG. 2A, and the list of peaks is shown in FIG. 2B. TGA/DSC curves in Fig. 3C show a mass loss of 1.0% up to 200°C and a weak exotherm at 212.1°C (peak temperature) before a sharp endotherm at 326.8°C (decomposition onset temperature). Heating shows no shape change for the free acid Form A after heating to 150°C and subsequent cooling to ambient conditions. Form A turns into Form B after heating to 220°C. Based on the low mass loss by TGA and the results of the heating experiment, the free form of Type A is presumably the anhydrous form.

Свободная кислота форма BFree acid form B

Свободная кислота форма B может быть получена в экспериментах с нагреванием и суспендированием при КТ/5О°С. Свободную кислоту форму B получают нагреванием исходной свободной кислоты формы A до 220°C с последующим охлаждением до условий окружающей среды, и ПРД показана на фиг. 3A, где список пиков показан на фиг. 3B и ТГА/ДСК кривые на фиг. 3C показывают потерю массы 2,9% вплоть до 200°C и единственный острый эндотерм при 321,9 °C (температура начала разложения). Объединяя способ получения (превращение из безводной свободной кислоты формы A) и чистых кривых ТГА/ДСК, свободная кислота форма B предположительно является гигроскопической безводной формой.Free acid form B can be prepared by heating and suspension experiments at RT/50°C. Free acid form B is prepared by heating the starting free acid form A to 220° C. followed by cooling to ambient conditions, and the PDP is shown in FIG. 3A, where the list of peaks is shown in FIG. 3B and TGA/DSC curves in FIG. 3C show a mass loss of 2.9% up to 200°C and a single acute endotherm at 321.9°C (decomposition onset temperature). By combining the preparation method (conversion from the anhydrous free acid form A) and the pure TGA/DSC curves, the free acid form B is presumed to be the hygroscopic anhydrous form.

Свободная кислота форма CFree acid form C

Свободная кислота форма C может быть получена добавлением антирастворителя, выпариванием, медленным охлаждением и суспендированием и т.д. Свободную кислоту форму C получают суспендированием исходного Соединения 1 в 1,4-дииоксане при КТ в течение ~2 дней, ПРД показана на фиг. 4A и соответствующий список пиков показан на фиг. 4B. ТГА/ДСК кривые на фиг. 4C показывают потерю массы 3,6% вплоть до 200°C и единственный острый эндотерм при 322,5°C (температура начала разложения). Нагревание показало отсутствие изменение формы для свободной кислоты формы C после нагревания до 150°C, и она превращает в Форму B после нагревания до 300°C. Характеризацию ТГА затем проводят для нагретой свободной кислоты формы C и наблюдают снижение потери массы ТГА (от 3,6% до 2,3% вплоть до 200°C). На основе ТГА/ДСК и результатом эксперимента с нагреванием, свободная кислота формы C предположительно является гигроскопической безводной формой.Free acid form C can be obtained by adding an antisolvent, evaporation, slow cooling and suspension, etc. Free acid Form C is prepared by suspending the starting Compound 1 in 1,4-diioxane at RT for ~2 days, the RTD is shown in FIG. 4A and the corresponding peak list is shown in FIG. 4B. TGA/DSC curves in Fig. 4C show a mass loss of 3.6% up to 200°C and a single acute endotherm at 322.5°C (decomposition onset temperature). Heating showed no shape change for the free acid Form C after heating to 150°C, and it converted to Form B after heating to 300°C. TGA characterization is then performed on the heated form C free acid and a decrease in TGA mass loss is observed (from 3.6% to 2.3% up to 200°C). Based on TGA/DSC and the result of the heating experiment, the free acid form C is believed to be the hygroscopic anhydrous form.

Свободная кислота форма DFree acid form D

Свободная кислота форма D может быть получена суспендированием во множестве систем растворителей. Свободную кислоту форма D получают суспендированием исходного Соединения 1 в EtOAc при КТ в течение ~7 дней, и ПРД показана на фиг. 5A, с соответствующим списком пика, показанным на фиг. 5B. ТГА/ДСК кривые на фиг. 5C показывают потерю массы 1,0% вплоть до 200°C и слабый эндотерм при 286,7°C (температура начала разложения) перед острым эндотермом при 327,4°C (температура начала разложения). Нагревание показало превращение свободной кислоты формы D в Форму B после нагревания до 305°C. На основе низкой потери массы по ТГА и экспериментов с нагреванием, свободная кислота форма D предположительно является безводной формой.Free acid form D can be prepared by suspension in a variety of solvent systems. Free acid form D is prepared by suspending the starting Compound 1 in EtOAc at RT for ~7 days, and the PSD is shown in FIG. 5A, with the corresponding peak list shown in FIG. 5B. TGA/DSC curves in Fig. 5C shows a mass loss of 1.0% up to 200°C and a weak endotherm at 286.7°C (decomposition onset temperature) before a sharp endotherm at 327.4°C (decomposition onset temperature). Heating showed conversion of the free acid Form D to Form B after heating to 305°C. Based on the low mass loss by TGA and heating experiments, the free acid form D is presumed to be the anhydrous form.

Исследование термодинамической стабильностиThermodynamic stability study

Для исследования и сравнения термодинамической стабильности идентифицированных четырех кристаллических форм соединения 1 (свободная кислота форма A/B/C/D), проводят две стадии экспериментов сравнения суспензий, из которых первая предназначена для исследования безводной системы растворителе, и вторая стадия для систем растворителей с разной активностью воды (aw).To study and compare the thermodynamic stability of the identified four crystalline forms of compound 1 (free acid form A/B/C/D), two stages of suspension comparison experiments are carried out, the first of which is designed to study an anhydrous solvent system, and the second stage for solvent systems with different water activity (aw).

На первой стадии, ~2 мг каждой твердой формы (свободная кислота форма A/B/C/D) сначала физически смешивают, затем добавляют 0,5 мл растворителя для получения суспензии. При разных условиях суспендирования, небольшое количество твердого вещества выделяют после ~7 дней для проведения ПРД. Согласно характеризации ПРД, свободная кислота форма A/B/C превращается в Форму D после суспендирования при КТ, 50°C и 70°C, показывая, что форма D является более термодинамически стабильной, чем Форма A/B/C при температуре от КТ до 70°C.In the first step, ~2 mg of each solid form (free acid form A/B/C/D) is first physically mixed, then 0.5 mL of solvent is added to form a suspension. Under different suspension conditions, a small amount of solid is recovered after ~7 days for PRD. According to PRD characterization, the free acid Form A/B/C is converted to Form D after suspension at RT, 50°C and 70°C, showing that Form D is more thermodynamically stable than Form A/B/C at temperatures from RT up to 70°C.

Для дальнейшего изучения влияния содержания воды на соотношение превращения применяют шесть условий с различными активностями воды и температурами. Приблизительно 2 мг каждой твердой формы (свободная кислота форма A/B/C/D) смешивают и суспендируют в 1,0 мл соответствующих систем растворителей. После суспензии в течение ~1 месяца, твердые вещества выделяют для ПРД.To further study the effect of water content on the conversion ratio, six conditions with different water activities and temperatures are applied. Approximately 2 mg of each solid form (free acid form A/B/C/D) is mixed and suspended in 1.0 ml of the appropriate solvent systems. After suspension for ~1 month, the solids are isolated for PRD.

- 39 045339- 39 045339

Согласно характеризации ПРД, свободная кислота форма A/B/C превращается в Форму D после суспендирования при КТ, 50°C и 70°C, показывая, что форма D более стабильна, чем Форма A/B/C в смесях растворителей с различной активностью воды. (a_w: 0~1).According to PRD characterization, the free acid Form A/B/C is converted to Form D after suspension at RT, 50°C and 70°C, showing that Form D is more stable than Form A/B/C in solvent mixtures with different activities water. (a _w : 0~1).

Скрининг солиSalt screening

Для скрининга соли применяют опосредованную растворителем реакцию кристаллизации. Всего проводят 55 скрининговых экспериментов с солью, включая 10 противоионов и пять различных растворителей, а также пять контрольных экспериментов. Конкретные методики экспериментов описаны следующим образом:For salt screening, a solvent-mediated crystallization reaction is used. A total of 55 salt screening experiments are carried out, including 10 counterions and five different solvents, as well as five control experiments. Specific experimental procedures are described as follows:

Взвешивают ~15 мг свободной формы Тип A и молярный эквивалент противоионов в каждой пробирке для ВЭЖХ;Weigh ~15 mg of Type A free form and molar equivalent counterions into each HPLC tube;

Добавляют 0,5~1,0 мл соответствующего растворителя для получения суспензии или раствора;Add 0.5~1.0ml of appropriate solvent to obtain a suspension or solution;

Перемешивают смеси магнитной мешалкой (~1000 об/мин.) при КТ (25±3)°C в течение ~2 дней;Stir the mixture with a magnetic stirrer (~1000 rpm) at RT (25±3)°C for ~2 days;

Выделяют оставшиеся твердые вещества центрифугированием (10000 об/мин, 2 мин);Isolate the remaining solids by centrifugation (10,000 rpm, 2 min);

Характеризуются твердые вещества ПРД после сушки при 50°C в течение ~2 часов.PRD solids are characterized after drying at 50°C for ~2 hours.

Как суммировано в таблице 8, было идентифицировано 12 потенциальных солевых пиков, включая пять пиков соли Na (Тип A~E), три пика соли Ca (Тип A~C), один пик соли Mg (Тип A), два пика Трис соли (Формы A и B) и один пик соли бетаина (Тип A) (выделены жирным шрифтом в таблице 8). Характеризация в твердом состоянии идентифицированных солевых пиков описана в табл. 9.As summarized in Table 8, 12 potential salt peaks were identified, including five Na salt peaks (Type A~E), three Ca salt peaks (Type A~C), one Mg salt peak (Type A), two Tris salt peaks (Type A~C). Forms A and B) and one betaine salt peak (Type A) (shown in bold in Table 8). The solid state characterization of the identified salt peaks is described in Table. 9.

Таблица 8Table 8

Сущность результатов скрининга соли для Соединения 1Summary of salt screening results for Compound 1

№ No. Противо ион Anti ion A EtOH A EtOH B ацетон B acetone C ТГФ C THF D 1,4-диоксан D 1,4-dioxane E АЦН/вода (9/1, об./об.) E ACN/water (9/1, v/v) 1 1 NaOH NaOH Na соль Тип B* (Чистая) Na salt Type B* (Pure) Na соль Тип C* (Чистая) Na salt Type C* (Pure) Na соль Тип D* (Чистая) Na salt Type D* (Pure) свободная форма Тип A+D* (Чистая) free form Type A+D* (Pure) Na соль Тип E* (Чистая) Na salt Type E* (Pure) 2 2 Ca(OH)2 Ca(OH)2 Ca соль Тип A Ca salt Type A Ca соль Тип A Ca salt Type A Ca соль Тип A Ca salt Type A Ca соль Тип B Ca salt Type B Ca соль Тип C Ca salt Type C 3 3 Mg(OH)2 Mg(OH)2 свободная форма Тип C +Mg(OH)2 free form Type C +Mg(OH)2 свободная форма Тип C +Mg(OH)2 free form Type C +Mg(OH)2 Mg соль Тип A Mg salt Type A Mg соль Тип B +Mg(OH)2 Mg salt Type B +Mg(OH)2 Mg соль Тип A Mg salt Type A 4 4 NH₄OH _NH4OH свободная форма Тип B+C free form Type B+C свободная форма Тип B free form Type B свободная форма Тип C* free form Type C* свободная форма Тип B free form Type B свободная кислота форма B free acid form B 5 5 трис tris Форма В Трис соли Form B Tris salt Форма A Трис соли Form A Tris salt Форма A Трис соли Form A Tris salt Форма A Трис соли Form A Tris salt свободная кислота форма C free acid form C 6 6 аргинин arginine аморфное* amorphous* слабая кристалличность (аморфное) weak crystallinity (amorphous) аморфное* amorphous* слабая кристалличность (аморфное) weak crystallinity (amorphous) аморфное* amorphous* 7 7 лизин lysine свободная форма Тип A free form Type A свободная форма Тип A free form Type A свободная форма Тип C free form Type C свободная форма Тип A free form Type A свободная кислота форма C free acid form C 8 8 холин choline свободная форма Тип B+C free form Type B+C свободная форма Тип C free form Type C свободная форма Тип C free form Type C свободная форма Тип C free form Type C свободная кислота форма B free acid form B 9 9 бетаин betaine свободная форма Тип B+C free form Type B+C свободная форма Тип B+C free form Type B+C соль бетаина Тип A betaine salt Type A соль бетаина Тип A betaine salt Type A свободная кислота форма B free acid form B 10 10 меглумин meglumine аморфное* amorphous* свободная форма Тип C free form Type C аморфное* amorphous* свободная форма Тип C free form Type C аморфное* amorphous* 11 eleven нет No свободная форма Тип B+C free form Type B+C свободная форма Тип B+C free form Type B+C свободная форма Тип B+C free form Type B+C свободная форма Тип C free form Type C свободная кислота форма B+C free acid form B+C

*: Чистый раствор получают после суспендирования при КТ или 5°C с последующим переносом для выпаривания при КТ для выделения какого-либо твердого вещества.*: A clear solution is obtained after suspension at RT or 5°C followed by transfer to evaporation at RT to release any solid.

Таблица 9Table 9

Сущность характеризации разных потенциальных солевых пиковEssence of Characterization of Different Potential Salt Peaks

Солевые пики Salt peaks Потеря массы в ТГА (% мас.) Weight loss in TGA (wt.%) Тепловое событие в (температура пика, °C) Thermal event in (peak temperature, °C)

- 40 045339- 40 045339

Солевые пики Salt peaks Потеря массы в ТГА (% мас.) Weight loss in TGA (wt.%) Тепловое событие в (температура пика, °C) Thermal event in (peak temperature, °C) Na соль Тип A** Na salt Type A** 10,2%, вплоть до 150°C 10.2%, up to 150°C 113,9 113.9 Na соль Тип B Na salt Type B 10,3%, вплоть до 150°C 10.3%, up to 150°C 84,6, 110,8, 143,5 84.6, 110.8, 143.5 Na соль Тип C Na salt Type C Н/Д N/A Н/Д N/A Na соль Тип D Na salt Type D н/Д n/a н/Д n/a Na соль Тип E Na salt Type E 22,1%, вплоть до 200°C 22.1%, up to 200°C 113,7 113.7 Ca соль Тип A Ca salt Type A 10,2, вплоть до 200°C 10.2, up to 200°C 94,5, 153,8, 199,4, 231,5 94.5, 153.8, 199.4, 231.5 Ca соль Тип B Ca salt Type B Н/Д N/A Н/Д N/A Ca соль Тип C Ca salt Type C н/Д n/a н/Д n/a Mg соль Тип A Mg salt Type A 8,7, вплоть до 200°C 8.7, up to 200°C 120,8, 214,0 120.8, 214.0 Форма A Трис соли¹ Form A Tris salt ¹ 1,0, вплоть до 150°C 1.0, up to 150°C 196,3* 196.3* Форма A Трис соли² Form A Tris salt ² 2,8, вплоть до 150°C 2.8, up to 150°C 202,0 (см. фиг. 7C) 202.0 (see Fig. 7C) Форма В Трис соли Form B Tris salt 10,8, вплоть до 190°C 10.8, up to 190°C 129,9, 205,8 (см. фиг. 8C) 129.9, 205.8 (see Fig. 8C) Форма С Трис соли Tris Salt Form C 1,2, вплоть до 150°C 1.2, up to 150°C 196,9 (см. фиг. 9C) 196.9 (see Fig. 9C) Соль бетаина Тип A Betaine Salt Type A 9,1, вплоть до 100°C 9.1, up to 100°C 124,2 124.2

¹ Эту форму A Трис соли получают в виде ~15 мг партии во время скрининга соли с применением описанной выше методики. ² Эту форму A Трис соли повторно получают в виде ~200,7 мг партии. ¹ This Form A Tris salt is prepared as a ~15 mg batch during salt screening using the procedure described above. ² This Form A Tris salt is re-produced as a ~200.7 mg batch.

* : Температура начала разложения.* : Decomposition start temperature.

* *: Na соль Тип A получают вызванным влажностью превращением для аморфной соли Na. Н/Д: Из-за слабой кристалличности, наблюдаемой для выделенного твердого вещества, никакую дальнейшую характеризацию не проводят.* *: Na salt Type A is obtained by moisture-induced transformation for amorphous Na salt. N/A: Due to the weak crystallinity observed for the isolated solid, no further characterization is performed.

Пример 4 - Полиморфный скрининг и характеризация формы A Трис соли, формы В Трис соли и формы С Трис соли соединения 1Example 4 - Polymorphic Screening and Characterization of Form A Tris Salt, Form B Tris Salt, and Form C Tris Salt of Compound 1

Полиморфный скринингPolymorphic screening

Всего 107 эксперимента с полиморфным скринингом проводят с применением 11 способов кристаллизации из раствора и перехода твердого вещества, и с применением Трис соли соединения 1 и свободной кислоты соединения 1, как перечислено в таблице 10. Всего 105 экспериментов дают твердые вещества для ПРД характеризации. Никаких новых форм не получено для свободной кислоты в добавление к кристаллической свободной кислоте Формам A/B/C/D, которые были идентифицированы в примере 3. Новую кристаллическую Форму C получают для Трис соли, в добавление к кристаллическим Трис солям Форм A/B, которые были идентифицированы в примере 3. Выделенные твердые вещества характеризуют с применением ПРД, ТГА и ДСК (см. табл. 9), и результаты сравнения с образцом на фиг. 6 показали, что получены три разных кристаллических формы.A total of 107 polymorph screening experiments were conducted using 11 solution crystallization and solid transfer methods, and using the Tris salt of compound 1 and the free acid of compound 1, as listed in Table 10. A total of 105 experiments yielded solids for PRD characterization. No new forms were obtained for the free acid in addition to the crystalline free acid Forms A/B/C/D that were identified in Example 3. A new crystalline Form C was obtained for the Tris salt, in addition to the crystalline Tris salts of Form A/B. which were identified in Example 3. The isolated solids were characterized using PXRD, TGA and DSC (see Table 9), and the results were compared with the sample in FIG. 6 showed that three different crystalline forms were obtained.

Таблица 10Table 10

Сущность экспериментов полиморфного скрининга свободной кислоты соединения 1 и Трис соли соединения 1Summary of polymorphic screening experiments for the free acid of compound 1 and the Tris salt of compound 1

Способы Methods Исходный материал Raw material Количество экспериментов Number of experiments Полученные твердые формы Resulting solid forms Добавление антираство рителя Adding Antisolvent Трис соль Tris salt 18 18 Форма A Трис соли/C; Форма A Трис соли+C; Форма С Трис соли+ Свободная кислота форма C/D; Свободная кислота форма C Form A Tris salt/C; Form A Tris salts+C; Form C Tris salts+ Free acid form C/D; Free acid form C Обратное добавление антираство рителя Reverse addition of antisolvent Трис соль Tris salt 10 10 Форма С Трис соли; Форма С Трис соли+ Свободная кислота форма C; Свободная кислота форма C Form C Tris salt; Form C Tris salts+ Free acid form C; Free acid form C

- 41 045339- 41 045339

Диффузия твердое вещество-пар Solid-vapor diffusion Трис соль Tris salt 9 9 Форма С Трис соли Tris Salt Form C Диффузия жидкость-пар Liquid-vapor diffusion Трис соль Tris salt 12 12 Форма В Трис соли/C; Форма A Трис соли+C; Форма С Трис соли+ Свободная кислота форма C; Свободная кислота форма B+C; Form B Tris salt/C; Form A Tris salts+C; Form C Tris salts+ Free acid form C; Free acid form B+C; Медленное выпаривание Slow evaporation Трис соль Tris salt 8 8 Форма A Трис соли/B/C Свободная кислота форма B/C Form A Tris salts/B/C Free acid form B/C Медленное охлаждение Slow cooling Трис соль Tris salt 8 8 Форма A Трис соли Форма A Трис соли/С+ Свободная кислота форма C; Форма A Трис соли+С+ Свободная кислота форма C Свободная кислота форма C Form A Tris salts Form A Tris salts/C+ Free acid form C; Form A Tris salts+C+ Free acid form C Free acid form C Суспендиро вание при КТ (25±3°C) Suspension at CT (25±3°C) Трис соль Tris salt 20 20 Форма С Трис соли; Форма С Трис соли+ Свободная кислота форма B/D; Form C Tris salt; Form C Tris salts+ Free acid form B/D; Суспендиро вание при 50°C Suspending at 50°C Трис соль Tris salt 12 12 Форма С Трис соли; Форма С Трис соли+ Свободная кислота форма B/D; Form C Tris salt; Form C Tris salts+ Free acid form B/D; Кристаллиза ция, вызванная полимером Crystallization caused by polymer Трис соль Tris salt 4 4 Форма A Трис соли; Форма В Трис соли+C; Свободная форма форма C; Свободная форма форма B+C Form A Tris salt; Form B Tris salts+C; Free form form C; Free form form B+C Реактивная кристаллиза ция Reactive crystallization Свободная кислота; Трис соль Free acid; Tris salt 4 4 Форма С Трис соли; Форма С Трис соли+Свободная кислота форма D Form C Tris salt; Form C Tris salts + Free acid form D Сольвотерми ческий Solvothermal Свободная кислота; Трис соль Free acid; Tris salt 2 2 Форма С Трис соли Форма С Трис соли+ Свободная кислота форма B/D Form C Tris salts Form C Tris salts+ Free acid form B/D Всего Total / / 107 107 Форма A Трис соли/B/C Свободная кислота форма B/C/D Form A Tris salts/B/C Free acid form B/C/D

Характеризация идентифицированных кристаллических форм Трис соли Соединения 1Characterization of identified crystalline forms of Tris salt of Compound 1

Типовой образец каждой идентифицированной формы (Формы A/B/C) характеризуют с применением ПРД, ТГА и ДСК. Эксперименты с нагреванием также проводят для изучения отношения между разными формами.A representative sample of each identified form (Forms A/B/C) is characterized using PRD, TGA and DSC. Heating experiments are also carried out to study the relationship between different shapes.

Форма A Трис солиForm A Tris salt

Форму A Трис соли получают суспендированием свободной кислоты форма A с Трис в ацетоне при КТ в течение ~2 дней. ПРД показана на фиг. 7A, с соответствующим списком пиков, показанным на фиг. 7B. ТГА/ДСК кривые на фиг. 7C показывают потерю массы 2,8% вплоть до 150°C и острый эндотерм при 198,6°C (температура начала разложения). На основе результатов 1H ЯМР на фиг. 7D, стехиометрию Формы A Трис соли определяют как 1,0:1,1 (Свободная кислота/Трис).Form A Tris salts are prepared by suspending the free acid Form A with Tris in acetone at RT for ~2 days. The PRD is shown in Fig. 7A, with the corresponding peak list shown in FIG. 7B. TGA/DSC curves in Fig. 7C shows a mass loss of 2.8% up to 150°C and an acute endotherm at 198.6°C (decomposition onset temperature). Based on the 1H NMR results in FIG. 7D, the stoichiometry of Form A Tris salt is determined to be 1.0:1.1 (Free Acid/Tris).

Форма В Трис солиForm B Tris salt

Форму В Трис соли получают суспендированием свободной кислоты форма A с Трис в EtOH при КТ в течение ~2 дней. ПРД показана на фиг. 8A, с соответствующим списком пиков, показанным на фиг. 8B. ТГА/ДСК кривые на фиг. 8C показали двухстадийную потерю массы 10,8% вплоть до 190°C и перекрывающийся эндо-/экзотерм при 125,3°C (температура начала разложения) перед острым эндотермом при 201,4°C (температура начала разложения). Форма В Трис соли превращается в Форму A Трис соли после нагревания до 150°C с последующим охлаждением до условий окружающей среды. На основе результатов 1H ЯМР на фиг. 8D, стехиометрию Трис соли Типа B определяют как 1,0:1,0 (Свободная кислота/Трис).Tris salt Form B is prepared by suspending the free acid of Form A with Tris in EtOH at RT for ~2 days. The PRD is shown in Fig. 8A, with the corresponding peak list shown in FIG. 8B. TGA/DSC curves in Fig. 8C showed a two-stage mass loss of 10.8% up to 190°C and an overlapping endo/exotherm at 125.3°C (decomposition onset temperature) before an acute endotherm at 201.4°C (decomposition onset temperature). Form B Tris salt is converted to Form A Tris salt after heating to 150°C followed by cooling to ambient conditions. Based on the 1H NMR results in FIG. 8D, the stoichiometry of Type B Tris salt is determined to be 1.0:1.0 (Free Acid/Tris).

Форма С Трис солиTris Salt Form C

Форму С Трис соли получают суспендированием свободной кислоты форма соединения 1 с Трис вForm C Tris salt is prepared by suspending the free acid form of compound 1 with Tris in

- 42 045339- 42 045339

ДМСО при КТ в течение ~2 дней. Полученную суспензию нагревают до 100°C и перемешивают в течение 30 мин, после чего реакция превращается в чистый раствор. Реакционный раствор затем охлаждают до КТ, и при КТ твердое вещество не образуется. Затем медленно добавляют 320 мл EtOH к реакционному раствору, затем перемешивают в течение 30 мин при КТ. Эту стадию повторяют. После второго добавления EtOH и перемешивания, образуется твердое вещество. Реакционную смесь, содержащую образовавшееся твердое вещество перемешивают в течение ночи при 20-25°C, затем фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают 2 χ 320 мл EtOH и сушат в вакууме при 50°C с получением белого твердого вещества. Затем добавляют 150 мл EtOH, и белое твердое вещество и суспензию механически перемешивают при 65°C в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждают до КТ в течение примерно часа и перемешивают при КТ в течение 3 ч, затем фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают 2 χ 32 мл EtOH и сушат в вакууме при 50°C в течение 20 ч с получением 29,8 г беловатого или белого порошка. Затем 150 мл EtOH добавляют к белому твердому веществу, и суспензию механически перемешивают при 65°C в течение 4 ч. В качестве следующей и конечной стадии очистки, полученное беловатый/белый порошок повторно растворяют в ДМСО (45 мл) при 100°C в течение более 15 мин. Затем раствор охлаждают до 45°C, затем по каплям добавляют EtOH (500 мл). Реакционная смесь становится мутной после добавления 150 мл EtOH. Полученную суспензию перемешивают в течение 20 ч при 25~30°C, затем фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают 2 χ 100 мл EtOH. Полученную Трис соль растирают в течение 5 ч при 70°C в 20 об. EtOH, затем охлаждают до 25-30°C в течение более 2 ч и перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. Эту процедуру повторяют три раза, затем получают 28 г Формы С Трис соли в виде беловатого твердого вещества. ПРД Формы С Трис соли показана на фиг. 9A, с соответствующим списком пиков, показанным на фиг. 9B. ТГА/ДСК кривые на фиг. 9C показывают потерю массы 1,2% вплоть до 150°C и острый эндотерм при 193,1°C (температура начала разложения) с пиком при 196,9°C. Стехиометрию подтверждают как 1,00:1,02 (Свободная кислота/Трис) по 1H ЯМР (данные не показаны).DMSO at RT for ~2 days. The resulting suspension is heated to 100°C and stirred for 30 minutes, after which the reaction turns into a clear solution. The reaction solution is then cooled to RT and no solid is formed at RT. Then, 320 ml of EtOH was slowly added to the reaction solution, then stirred for 30 min at RT. This stage is repeated. After a second addition of EtOH and stirring, a solid forms. The reaction mixture containing the resulting solid is stirred overnight at 20-25°C, then filtered. The filter cake is washed with 2 x 320 ml EtOH and dried in vacuo at 50°C to obtain a white solid. 150 ml of EtOH are then added and the white solid and suspension are mechanically stirred at 65°C for 4 hours. The reaction solution is cooled to RT over about an hour and stirred at RT for 3 hours, then filtered. The filter cake was washed with 2 x 32 ml EtOH and dried in vacuo at 50°C for 20 hours to obtain 29.8 g of an off-white or white powder. 150 ml of EtOH is then added to the white solid and the suspension is mechanically stirred at 65°C for 4 hours. As the next and final purification step, the resulting whitish/white powder is redissolved in DMSO (45 ml) at 100°C for more than 15 min. The solution is then cooled to 45°C before EtOH (500 ml) is added dropwise. The reaction mixture becomes cloudy after adding 150 ml EtOH. The resulting suspension is stirred for 20 hours at 25~30°C, then filtered. The filter cake is washed with 2 x 100 ml EtOH. The resulting Tris salt is ground for 5 hours at 70°C in 20 vol. EtOH, then cooled to 25-30°C over 2 hours and stirred at the same temperature for 3 hours. This procedure is repeated three times, then 28 g of Form C Tris salt are obtained as an off-white solid. The PRD of Tris salt Form C is shown in FIG. 9A, with the corresponding peak list shown in FIG. 9B. TGA/DSC curves in Fig. 9C shows a mass loss of 1.2% up to 150°C and an acute endotherm at 193.1°C (decomposition onset temperature) with a peak at 196.9°C. The stoichiometry was confirmed as 1.00:1.02 (Free Acid/Tris) by 1H NMR (data not shown).

Дополнительные методики, которые могут применяться для получения формы С Трис соли описаны ниже. Четыре грамма свободной кислоты соединения 1 суспендируют с 1,5 г Трис в 10 мл ДМСО при КТ. Реакционный раствор охлаждают до примерно 30°C и добавляют 20 мл EtOH. 10 мг Формы A Трис соли загружают и перемешивают в течение 5 мин с получением мутного раствора. Смесь перемешивают в течение 2 ч и разбавляют 60 мл EtOH с получением суспензии. Суспензию перемешивают при 28-32°C в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают 2 χ 20 мл EtOH и сушат с получением Формы С Трис соли в виде беловатого твердого вещества.Additional techniques that can be used to obtain Form C Tris salts are described below. Four grams of compound 1 free acid is suspended with 1.5 g Tris in 10 ml DMSO at RT. The reaction solution is cooled to approximately 30°C and 20 ml of EtOH is added. 10 mg of Form A Tris salts are charged and stirred for 5 minutes to obtain a cloudy solution. The mixture is stirred for 2 hours and diluted with 60 ml EtOH to obtain a suspension. The suspension is stirred at 28-32°C overnight. The solid is collected by filtration, washed with 2 x 20 ml EtOH and dried to give Tris salt Form C as an off-white solid.

Свободную кислоту соединения 1 и 1,05 экв. Трис смешивают в 2,5 об. ДМСО в колбе. Смесь нагревают до ~100°C и перемешивают в течение от 0,5 до 1 ч с получением чистого раствора. Раствор охлаждают до 60-70°C и медленно разбавляют дополнительными объемами EtOH (может варьироваться от 5-15 об.). Затравочные кристаллы формы С Трис соли добавляют, затем медленно загружают дополнительный объем EtOH (может варьироваться от 5-15 об.) в течение 2 часов. Смесь перемешивают в течение 16-24 ч при 60-70°C и охлаждают до 20-30°C. Смесь перемешивают при 20-30°C в течение 2-4 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают EtOH и сушат при 40-50°C в течение 8-12 ч в вакууме с получением Формы С Трис соли в виде беловатого твердого вещества.Free acid of compound 1 and 1.05 eq. Tris is mixed at 2.5 vol. DMSO in flask. The mixture is heated to ~100°C and stirred for 0.5 to 1 hour to obtain a clear solution. The solution is cooled to 60-70°C and slowly diluted with additional volumes of EtOH (can vary from 5-15 vol). Form C Tris salt seed crystals are added, then additional volume of EtOH (can range from 5-15 vol) is slowly charged over 2 hours. The mixture is stirred for 16-24 hours at 60-70°C and cooled to 20-30°C. The mixture is stirred at 20-30°C for 2-4 hours. The solid is collected by filtration, washed with EtOH and dried at 40-50°C for 8-12 hours in vacuum to obtain Form C Tris salt as an off-white solid.

Пример 5 - Исследования термодинамической стабильности пи сравнении формы A Трис соли и формы С Трис солиExample 5 - Thermodynamic stability studies comparing Form A Tris salt and Form C Tris salt

Отношения термодинамической стабильности Трис соли форм A и C исследуют через конкурентные эксперименты в суспензии в 2 технологических систем растворителей, ДМСО/EtOH (1:8, об./об.) и EtOH в 4 температурных условиях (5^oC/КТ/50^oC/75^oC). Проводят две стадии конкурентных экспериментов в суспензии, из которых первая стадия включает температуру в качестве переменной, и на второй стадии применяют свежее открытые реагенты для минимизации эффекта абсорбированной влаги. Типовые методики экспериментов описаны ниже.The thermodynamic stability relationships of Tris salts forms A and C are examined through competition experiments in suspension in 2 solvent systems, DMSO/EtOH (1:8, v/v) and EtOH at 4 temperature conditions (5 ^o C/RT/50 ^o C/75 ^o C). Two stages of suspension competition experiments are carried out, of which the first stage includes temperature as a variable, and the second stage uses freshly discovered reagents to minimize the effect of absorbed moisture. Typical experimental procedures are described below.

Примерно 5-10 мг кристаллической формы С Трис соли сначала растворяют в ~1,0 мл соответствующего растворителя с получением почти насыщенного раствора при соответствующей температуре (способ уравновешивания: магнитное перемешивание, ~1000 об/мин, ~2 ч). Затем ~15 мг каждой формы (кристаллической Трис соли форм A и C) физически смешивают, затем добавляют почти насыщенный раствор с получением суспензии. Суспензию затем перемешивают (~1000 об/мин) при соответствующей температуре в течение 7 дней (небольшое количество твердого вещества берут в качестве образца на 2 день на второй стадии экспериментов). Полученное твердое вещество выделяют центрифугированием (10000 об/мин, 2 мин) и тестируют ПРД для подтверждения формы.Approximately 5-10 mg of crystalline form C Tris salt is first dissolved in ~1.0 ml of the appropriate solvent to obtain an almost saturated solution at the appropriate temperature (equilibration method: magnetic stirring, ~1000 rpm, ~2 h). Then ~15 mg of each form (crystalline Tris salt forms A and C) are physically mixed, then a nearly saturated solution is added to form a suspension. The suspension is then stirred (~1000 rpm) at the appropriate temperature for 7 days (a small amount of solid is taken as a sample on day 2 in the second stage of experiments). The resulting solid was isolated by centrifugation (10,000 rpm, 2 min) and tested by PRD to confirm the shape.

Показано, что форма A Трис соли превращается в форму С Трис соли, показывая, что форма С Трис соли термодинамически более стабильна при температуре от 5°C до 50°C.Tris salt form A is shown to convert to Tris salt form C, showing that Tris salt form C is thermodynamically more stable between 5°C and 50°C.

Пример 6 - Исследования кинетической растворимости для сравнения свободной кислоты формы D, формы A Трис соли и формы С Трис солиExample 6 - Kinetic Solubility Studies Comparing Free Acid Form D, Form A Tris Salt and Form C Tris Salt

Кинетическую растворимость формы A Трис соли и свободной кислоты формы D измеряют в трех биорелевантных средах (SGF, FaSSIF и FeSSIF) при 37°C. Подробно, ~30 мг твердого вещества суспендируют в 4,0 мл каждой среды изначально и уравновешивают встряхиванием (500 об/мин) приThe kinetic solubility of Tris salt form A and free acid form D was measured in three biorelevant media (SGF, FaSSIF and FeSSIF) at 37°C. In detail, ~30 mg of solid is suspended in 4.0 ml of each medium initially and equilibrated by shaking (500 rpm) at

- 43 045339- 43 045339

37°С. Приблизительно 0,8 мл суспензии экстрагируют в каждый момент времени 15/30/60/120 мин и 2437°C. Approximately 0.8 ml of suspension is extracted at each time point 15/30/60/120 min and 24

ч. Супернатант и осадок разделяют центрифугированием (10000 об/мин, -3 мин), затем концентрацией (ВЭЖХ) и pH измерение для супернатанта и соответствующих твердых форм характеризуют ПРД.h. The supernatant and sediment are separated by centrifugation (10,000 rpm, -3 min), then the concentration (HPLC) and pH measurements for the supernatant and the corresponding solid forms characterize the PRD.

Как показывают данные, суммированные в таблице 11, растворимость свободной кислоты формы D измеряют как 3-8 мкг/мо в FaSSIF и FeSSIF и <1 мкг/мл в SGF. По сравнению со свободной кислотой формы D, улучшенную растворимость наблюдают для формы А Трис соли во всех SGF/FaSSIF/FeSSIF средах во время уравновешивания (>100 мкг/мл за 24 часа). В то же время, изменение pH наблюдают в трех средах, в частности в SGF (pH 1,8) изменение до 7,4 (за 24 ч), что может вызвать улучшение растворимости, так как эта свободная форма демонстрирует кислотность в водной фазе.As shown by the data summarized in Table 11, the solubility of the free acid of Form D is measured as 3-8 μg/mo in FaSSIF and FeSSIF and <1 μg/ml in SGF. Compared to the free acid of Form D, improved solubility was observed for Tris salt Form A in all SGF/FaSSIF/FeSSIF media during equilibration (>100 μg/ml at 24 hours). At the same time, a change in pH is observed in the three media, in particular in SGF (pH 1.8) a change of up to 7.4 (over 24 h), which may cause an improvement in solubility since this free form exhibits acidity in the aqueous phase.

Таблица 11Table 11

Сущность данных кинетической растворимости Свободной кислоты формы D и формы А Трис соли в SGF/FaSSIF/FeSSIFSummary of Kinetic Solubility Data for Free Acid Form D and Form A Tris Salt in SGF/FaSSIF/FeSSIF

Среда Wednesday Твердое вещество (ID образца) Solid (sample ID) Растворимость (мкг/мл) Solubility (µg/ml) pH pH 15 мин 15 minutes 30 мин 30 min 60 мин 60 min 120 мин 120 min 24 ч 24 hours нет No 15 мин 15 minutes 30 ми и 30 mi and 60 ми и 60 mi and 120 ми и 120 mi and 24 ч 24 hours SGF SGF Свободная кислота форма D Free acid form D 0,13 0.13 0,11 0.11 0,14 0.14 0,13 0.13 0,18 0.18 1,8 1.8 2,0 2.0 2,1 2.1 2,1 2.1 2,1 2.1 2,2 2.2 Форма А Трис соли Form A Tris salt 60 60 94 94 100 100 н/д n/a НО BUT 1,8 1.8 6,6 6.6 7,2 7.2 7,3 7.3 7,4 7.4 7,4 7.4 FaSSIF FaSSIF Свободная кислота форма D Free acid form D 3,8 3.8 4,3 4.3 4,8 4.8 5,0 5.0 4,8 4.8 6,5 6.5 6,4 6.4 6,5 6.5 6,5 6.5 6,5 6.5 6,4 6.4 Форма А Трис соли Form A Tris salt 490 490 260 260 200 200 170 170 130 130 6,5 6.5 7,5 7.5 7,5 7.5 7,5 7.5 7,5 7.5 7,5 7.5 FeSSIF FeSSIF Свободная кислота форма D Free acid form D 5,6 5.6 7,3 7.3 5,9 5.9 7,7 7.7 6,4 6.4 5,0 5.0 5,0 5.0 5,0 5.0 5,0 5.0 5,0 5.0 5,0 5.0 Форма А Трис соли Form A Tris salt 160 160 200 200 290 290 81 81 120 120 5,0 5.0 5,4 5.4 5,5 5.5 5,5 5.5 5,5 5.5 5,5 5.5

Благодаря термодинамической стабильности Трис соли формы С, проводят дальнейшую оценку, включая кинетическую растворимость в трех биорелевантных средах (FaSSGF/FaSSIF/FeSSIF) и П₂О при 37°С. Также обнаружено, что растворимость формы С Трис соли также значительно выше, чем растворимость свободной кислоты и по сравнению с формой А Трис соли в имитированной среде кишечника, отражающей состояние голодания и сытости (FaSSIF и FeSSIF), при постепенном снижении концентрации АФИ, определенной в FaSSIF/FeSSIF/H₂O (FaSSIF: от 0,39 мг/мл до 0,17 мг/мл; FeSSIF: от 0,33 мг/мл до 0,04 мг/мл; Н₂О: от 0,81 мг/мл до 0,40 мг/мл).Due to the thermodynamic stability of Tris salt Form C, further evaluation was carried out including kinetic solubility in three biorelevant media (FaSSGF/FaSSIF/FeSSIF) and P ₂ O at 37°C. It was also found that the solubility of Tris salt form C was also significantly higher than the solubility of the free acid and compared to Tris salt form A in simulated fasted and fed intestinal environments (FaSSIF and FeSSIF), with a gradual decrease in the API concentration determined in FaSSIF /FeSSIF/H ₂ O (FaSSIF: from 0.39 mg/ml to 0.17 mg/ml; FeSSIF: from 0.33 mg/ml to 0.04 mg/ml; H ₂ O: from 0.81 mg /ml to 0.40 mg/ml).

Таблица 12Table 12

Сущность данных кинетической растворимости формы С Трис соли в SGF/FaSSIF/FeSSIFSummary of kinetic solubility data for form C Tris salt in SGF/FaSSIF/FeSSIF

Среда Wednesday Растворимость (мкг/мл)** Solubility (µg/ml)** pH pH 15 мин 15 minutes 30 мин 30 min 1 ч 1 hour 2ч 2h 24 ч 24 hours 15 мин 15 minutes 30 мин 30 min 1 ч 1 hour 2ч 2h 24 ч 24 hours FaSSGF FaSSGF <по <by <по <by <по <by <по <by <ПО <software 3,0 3.0 3,1 3.1 4,0 4.0 4,1 4.1 3,1 3.1 FaSSIF FaSSIF 390 390 320 320 250 250 220 220 170 170 7,7 7.7 7,8 7.8 7,8 7.8 7,8 7.8 7,9 7.9 FeSSIF FeSSIF 330* 330* 270* 270* 50 50 40 40 40 40 5,5* 5.5* 5,6* 5.6* 5,6 5.6 5,6 5.6 5,6 5.6 Н₂ОH ₂ O 810 810 820 820 720 720 750 750 400 400 8,9 8.9 9,0 9.0 9,0 9.0 9,0 9.0 9,2 9.2

* : Выпадение осадка происходи во время ВЭЖХ/pH тестирования (образцы для ВЭЖХ теста разбавляют до прозрачности).* : Precipitation occurs during HPLC/pH testing (samples for HPLC testing are diluted until clear).

Пример 7 - Исследования гигроскопичности для сравнения свободной кислоты формы D, формы А Трис соли и формы С Трис солиExample 7 - Hygroscopicity Studies Comparing Free Acid Form D, Form A Tris Salt and Form C Tris Salt

Для оценки гигроскопичности свободной кислоты формы D, формы А Трис соли и формы С Трис соли соединения 1 данные динамической сорбции паров (ДСП) каждого образца собирают при температуре 25°С. Поглощение влаги -5% мае. наблюдают как для свободной формы Типа D, так и для формы А Трис соли при изменении влажности от 0% до 80% при 25°С. Форма С Трис соли была менее гигроскопичной, при том же диапазоне влажности наблюдают только -0,04% мае. поглощения влаги. Твердая форма осталась в виде Формы С Трис соли после испытания ДСП, что подтверждено ПРДTo evaluate the hygroscopicity of the free acid Form D, Form A Tris salt, and Form C Tris salt of compound 1, dynamic vapor sorption (DVA) data for each sample were collected at 25°C. Moisture absorption -5% wt. observed for both free form Type D and form A Tris salts when humidity changes from 0% to 80% at 25°C. Form C Tris salt was less hygroscopic, with only -0.04% wt observed over the same humidity range. moisture absorption. The solid form remained as Form C Tris salt after the EAF test, which was confirmed by the PRD

-44045339 (данные не показаны).-44045339 (data not shown).

Пример 8 - Исследования фармакокинетики для сравнения свободной кислоты и Трис солиExample 8 - Pharmacokinetic Studies Comparing Free Acid and Tris Salt

Целью фармакокинетических (ФК) исследований является определение фармакокинетики разных форм соединения 1 у интактных крыс Sprague Dawley после перорального (ПО) введения. Коротко, более партий свободной кислоты соединения 1 из разных производственных партий (кристалличность не тестирована) и имеющих разное распределение частиц по размерам и Трис соли соединения 1 (кристалличность не тестирована) были составлены с 0,5% (мас./об.) метилцеллюлозы и 0,2% (об./об.) Tween 80 в воде в концентрации 100 мг/мл. Пищу и воду дают всем животным ad libitum, и Соединение 1 или форму С Трис соли соединения вводят перорально в дозе 100 мг/кг (100 мл/кг). Приблизительно 110 мкл цельной крови собирают из хвостовой вены перед введением и через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа после введения в пробирки, содержащие антикоагулянт K₂EDTA, обрабатывают для получения плазмы и хранят при приблизительно -70°C до анализа. Концентрации активного фармацевтического ингредиента в образцах плазмы определяют количественно с использованием непроверенного способа жидкостной хроматографии в тандеме с масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Фармакокинетический анализ индивидуальных данных концентрации в плазме проводят с использованием WinNonlin® (версия 6,4; Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA). Фармакокинетические параметры оценивают с применением некомпартментного способа внесосудистых моделей. Площадь под кривой зависимости концентрации от времени (ППК) рассчитывают по линейному правилу трапеций. Для расчета ФК параметров были исключены концентрации AG-636, которые были ниже предела количественного определения (ПКО) в конечной фазе. Концентрации, которые были <80% от НПКО, были обозначены как ПКО.The purpose of pharmacokinetic (PK) studies is to determine the pharmacokinetics of different forms of compound 1 in intact Sprague Dawley rats after oral (PO) administration. Briefly, more batches of Compound 1 free acid from different production batches (crystallinity not tested) and having different particle size distributions and Tris salts of Compound 1 (crystallinity not tested) were formulated with 0.5% (w/v) methylcellulose and 0.2% (v/v) Tween 80 in water at a concentration of 100 mg/ml. Food and water are provided to all animals ad libitum, and Compound 1 or Tris salt Form C is administered orally at a dose of 100 mg/kg (100 ml/kg). Approximately 110 μl of whole blood is collected from the tail vein before administration and at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 and 24 hours after administration into tubes containing the anticoagulant K ₂ EDTA, processed to obtain plasma and stored at approximately -70°C until analysis. Active pharmaceutical ingredient concentrations in plasma samples are quantified using an unvalidated liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method. Pharmacokinetic analysis of individual plasma concentration data was performed using WinNonlin® (version 6.4; Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA). Pharmacokinetic parameters are assessed using a non-compartmental method in extravascular models. The area under the concentration-time curve (AUC) is calculated using the linear trapezoidal rule. To calculate PK parameters, concentrations of AG-636 that were below the limit of quantitation (LOQ) in the final phase were excluded. Concentrations that were <80% of the LLOQ were designated as LOQ.

Результаты ФК экспериментов с использованием самцов крыс SD суммированы в таблицах 13 ниже, и ФК профиль как для Трис соль, так и для свободного основания соединения 1 показан на фиг. 10A-10B. Среди оцениваемых форм свободной кислоты, партия A и партия B достигли одного из самых высоких концентраций, как можно видеть на фиг. 10А. Однако партия A и партия B были ранними партиями свободной кислоты соединения 1, которые имели только частично кристаллическую структуру и характеризовались присутствием больших количеств остаточных органических растворителей и, следовательно, не подходили для использования для разработки состава. Более того, партия A и партия B были получены процессами, которые не считались подходящими для крупномасштабного синтеза.The results of PK experiments using male SD rats are summarized in Tables 13 below, and the PK profile for both the Tris salt and the free base of Compound 1 is shown in FIG. 10A-10B. Among the free acid forms evaluated, Batch A and Batch B achieved some of the highest concentrations, as can be seen in FIG. 10A. However, Batch A and Batch B were early batches of compound 1 free acid that had only a partially crystalline structure and were characterized by the presence of large amounts of residual organic solvents and were therefore not suitable for use in formulation development. Moreover, Batch A and Batch B were prepared by processes that were not considered suitable for large-scale synthesis.

Следовательно, чтобы идентифицировать конечную форму, которая будет давать такие же концентрации, как партии A и B, новая свободная форма соединения 1 с лучшей кристалличностью и приемлемыми уровнями остаточных растворителей была синтезирована с помощью улучшенного процесса. Эта новая свободная форма соединения 1 была также синтезирована с различным распределением частиц по размерам, в виде партии C, партии D и партии E, как обобщено в таблице 13, чтобы оценить эффективность уменьшения размера частиц на концентрацию свободной формы в исследованиях ФК. К сожалению, ни одна из партии C, партии D и партии E не продемонстрировала эквивалентной концентрации, наблюдаемой ранее, несмотря на повышенную кристалличность и чистоту (см. Фиг. 10B).Therefore, to identify a final form that would produce the same concentrations as batches A and B, a new free form of compound 1 with better crystallinity and acceptable levels of residual solvents was synthesized using an improved process. This new free form of Compound 1 was also synthesized with different particle size distributions as Batch C, Batch D, and Batch E, as summarized in Table 13, to evaluate the effectiveness of particle size reduction on free form concentration in PK studies. Unfortunately, none of Batch C, Batch D, and Batch E showed equivalent concentrations to those previously observed, despite the increased crystallinity and purity (see Figure 10B).

В общем и согласно таблице 13, T_max и C_max Трис соли соединения 1, которые, соответственно, показывают время, при котором достигается максимальная концентрация АФИ и саму максимальную концентрацию АФИ, явно превосходят соответствующие параметры, наблюдаемые в свободной кислоте. Более конкретно, более быструю абсорбцию более высоких максимальных концентраций АФИ можно наблюдать для Трис соли по сравнению со свободной кислотой, что показано низкими значениями T_max и более высокими значениями C_max. Примечательно, что даже при сравнении Трис соли с наилучшей партией свободной кислоты партии B, T_max в ~2 раза ниже и C_max в ~1,5 раза выше. Основываясь на in vivo ФК данных, ожидается, что in vitro растворимость и/или скорость растворения Трис соли будет значительно выше.In general and according to Table 13, the _Tmax and _Cmax of the Tris salt of Compound 1, which respectively indicate the time at which the maximum API concentration is reached and the maximum API concentration itself, are clearly superior to the corresponding parameters observed in the free acid. More specifically, faster absorption of higher maximum API concentrations can be observed for the Tris salt compared to the free acid, as shown by lower _Tmax values and higher _Cmax values. It is noteworthy that even when comparing the Tris salt with the best free acid lot of lot B, the T _max is ~2 times lower and the C _max is ~1.5 times higher. Based on in vivo PK data, the in vitro solubility and/or dissolution rate of Tris salt is expected to be significantly higher.

Таблица 13Table 13

ФК параметры свободной кислоты и Трис соли соединения 1PK parameters of free acid and Tris salt of compound 1

ФК параметры FC parameters т ^х maxt ^x max с max With max ^ППК 0-24 ч ^PPK 0-24 h ^ППК 0 - / ^PPK 0 - / Единица Unit ч h нг/мл ng/ml ч*нг/мл h*ng/ml ч*нг/мл h*ng/ml партия A (свободная кислота, Партия 1) batch A (free acid, Batch 1) Среднее Average 1,00 1.00 17900 17900 62100 62100 62300 62300 СО CO 0,00 0.00 1610 1610 8940 8940 9030 9030 CV (%) CV (%) 0,00 0.00 8,96 8.96 14,4 14.4 14,5 14.5 партия B (свободная кислота, Партия 2) batch B (free acid, Batch 2) Среднее Average 0,25 0.25 29400 29400 63000 63000 63500 63500 СО CO 0,00 0.00 5370 5370 559 559 871 871 CV(%) CV(%) 0,00 0.00 18,3 18.3 0,89 0.89 1,37 1.37 партия C batch C Среднее Average 2,17 2.17 2720 2720 12300 12300 12300 12300

- 45 045339- 45 045339

(свободная кислота, Партия 3, PSD: D90 <332,4 мкм) (free acid, Batch 3, PSD: D90 <332.4 µm) СО CO 1,76 1.76 542 542 3930 3930 3930 3930 CV(%) CV(%) 81,0 81.0 19,9 19.9 32,1 32.1 32,0 32.0 партия D (свободная кислота, Партия 4, PSD: D90 <50,9 мкм) Batch D (Free Acid, Batch 4, PSD: D90 <50.9 µm) Среднее Average 3,00 3.00 1950 1950 12100 12100 12300 12300 СО CO 1,73 1.73 195 195 2410 2410 2350 2350 CV(%) CV(%) 57,7 57.7 10,0 10.0 20,0 20.0 19,1 19.1 партия Е (свободная кислота, Партия 5, PSD: D90 <135,3 мкм) Batch E (free acid, Batch 5, PSD: D90 <135.3 µm) Среднее Average 2,00 2.00 1110 1110 3740 3740 3810 3810 SD SD 0,00 0.00 363 363 691 691 698 698 CV(%) CV(%) 0,00 0.00 32,8 32.8 18,5 18.5 18,4 18.4 партия F (Трис соль) batch F (Tris sol) Среднее Average 0,14 0.14 39100 39100 63300 63300 64100 64100 SD SD 0,10 0.10 5440 5440 1460 1460 ИЗО ISO CV(%) CV(%) 69,5 69.5 13,9 13.9 2,31 2.31 1,76 1.76

Пример 9 - Капсульная композицияExample 9 - Capsule Composition

Капсулы с дозой 10 мг (эквивалент в свободной форме) могут быть приготовлены, как описано в таблице А, с использованием процесса сухого гранулирования и процесса прямого инкапсулирования.Capsules with a dose of 10 mg (free form equivalent) can be prepared as described in Table A using the dry granulation process and the direct encapsulation process.

Таблица А Композиция состава партииTable A Composition of the batch

Взвешенная композиция (% мас./мас.) Weighted composition (% w/w) Компонент Component Капсула А Capsule A Капсула В Capsule B Трис соль соединения 1 Tris salt of compound 1 15,9% 15.9% 15,9% 15.9% Разбавитель Diluent 78,1% 78.1% 79,6% 79.6% Разрыхлитель Baking powder 5% 5% 3% 3% Смазывающий агент Lubricant 1% 1% 1,5% 1.5% Всего (%) Total (%) 100% 100% 100% 100%

Капсулы с дозой 50, 100 и 125 мг (эквивалент в свободной форме) могут быть приготовлены, как описано в табл. В, с использованием процесса сухого гранулирования и процесса прямого инкапсулирования.Capsules with a dose of 50, 100 and 125 mg (free form equivalent) can be prepared as described in Table. B, using dry granulation process and direct encapsulation process.

Таблица В Композиция состава партииTable B Composition of the batch

Взвешенная композиция (% мас./мас.) Weighted composition (% w/w) Компонент Component Капсула С Capsule C Капсула D Capsule D Трис соль соединения 1 Tris salt of compound 1 54% 54% 54% 54% Разбавитель Diluent 40% 40% 41,5% 41.5% Разрыхлитель Baking powder 5% 5% 3% 3% Смазывающий агент Lubricant 1% 1% 1,5% 1.5% Всего (%) Total (%) 100% 100% 100% 100%

Капсулы с дозой 100 и 125 мг (эквивалент в свободной форме) могут быть приготовлены, как описано в табл. С и D, с использованием процесса сухого гранулирования и прямого инкапсулирования, описанного ниже.Capsules with a dose of 100 and 125 mg (free form equivalent) can be prepared as described in Table. C and D, using the dry granulation and direct encapsulation process described below.

Таблица С: Композиция состава партииTable C: Composition of the batch

Взвешенная композиция (% мас./мас.) Weighted composition (% w/w) Компонент Component Капсула Е Capsule E Капсула F Capsule F Капсула G Capsule G Капсула Н Capsule N Внутригранульные Intragranular Трис соль соединения 1 Tris salt of compound 1 45% 45% 54% 54% 54% 54% 54% 54% Разбавитель Diluent 32% 32% 34% 34% 23,5% 23.5% 28% 28% Разбавитель Diluent 11% eleven% н/д n/a 10% 10% 9% 9% Разрыхлитель Baking powder 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% Связывающий агент Binding agent 5% 5% 5% 5% 8% 8% 2% 2% Поверхностноактивное вещество Surface-active substance 1% 1% 1% 1% 0% 0% 1% 1% Глидант Glidant 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% 0% 0% 0,75% 0.75% Смазывающий агент Lubricant 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% Внегранульные Extragranular Глидант Glidant 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% 0% 0% 0,75% 0.75% Смазывающий агент Lubricant 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% Всего Total 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%

-46045339-46045339

Таблица DTable D

Композиция состава партииParty composition

Взвешенная композиция (% мас./мас.) Weighted composition (% w/w) Компонент Component Капсула I Capsule I Капсула J Capsule J Капсула K Capsule K Капсула L Capsule L Капсула M Capsule M Капсула N Capsule N Внутригрануль ные Intragranular Трис соль соединения 1 Tris salt connection 1 60% 60% 60% 60% 60% 60% 60% 60% 60% 60% 60% 60% Разбавитель Diluent 28% 28% 27,5% 27.5% 22% 22% 21,6% 21.6% 23% 23% 22,6% 22.6% Разбавитель Diluent Н/Д N/A Н/Д N/A 5,5% 5.5% 5,4% 5.4% 8% 8% 7,9% 7.9% Разрыхлитель Baking powder 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% Связывающий агент Binding agent 5% 5% 5% 5% 8% 8% 8% 8% 2% 2% 2% 2% Поверхностноактивное вещество Surface-active substance 1% 1% 1% 1% 0% 0% 0% 0% 1% 1% 1% 1% Глидант Glidant 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% 0% 0% 0% 0% 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% Смазывающий агент Lubricant 0,75% 0.75% 1,5% 1.5% 0,75% 0.75% 1,5% 1.5% 0,75% 0.75% 1,5% 1.5% Внегранульные Extragranular Глидант Glidant 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% 0% 0% 0% 0% 0,75% 0.75% 0,75% 0.75% Смазывающий агент Lubricant 0,75% 0.75% 0,5% 0.5% 0,75% 0.75% 0,5% 0.5% 0,75% 0.75% 0,5% 0.5% Всего Total 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%

Трис соль соединения 1 и эксципиенты, перечисленные в таблицах C и D, взвешивают и просеивают для смешивания. Трис соль соединения 1 и внутригранульные ингредиенты (разбавитель(и), разрыхлитель, связывающий агент, поверхностно-активное вещество, глидант и агент) смешивают в подходящем блендере. Внутригранульную смесь уплотняют валиком (Капсулы E, F, H, I, J, M и N), и уплотненный материал сортируют по размеру для получения гранул. Для капсул K и L внутригранульную смесь гранулируют, и гранулированную смесь сортируют по размеру.Tris salt of Compound 1 and the excipients listed in Tables C and D are weighed and sieved for mixing. The Tris salt of Compound 1 and intragranular ingredients (diluent(s), disintegrant, binding agent, surfactant, glidant and agent) are mixed in a suitable blender. The intragranular mixture is compacted with a roller (Capsules E, F, H, I, J, M and N) and the compacted material is sorted by size to produce granules. For capsules K and L, the intragranular mixture is granulated and the granular mixture is sorted by size.

Внегранульные ингредиенты (глидант и смазывающий агент) взвешивают и просеивают для смешивания. Внегранульные ингредиенты и измельченные гранулы просеивают и затем добавляют в подходящий блендер и перемешивают.The extragranular ingredients (glidant and lubricant) are weighed and sieved for mixing. The extra-granular ingredients and crushed granules are sifted and then added to a suitable blender and blended.

Затем смешанные материалы инкапсулируют в капсулы 1 размера, вручную заполняя капсулы. Капсулы хранят в условиях окружающей среды (15-25°C).The mixed materials are then encapsulated into size 1 capsules by manually filling the capsules. Capsules are stored under ambient conditions (15-25°C).

Хотя был описан ряд вариантов осуществления, объем этого описания должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера. Содержание всех ссылок (включая литературные ссылки, выданные патенты, опубликованные заявки на патенты и одновременно рассматриваемые заявки на патенты), цитируемые в данной заявке, явным образом включены в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, обычно известное среднему специалисту в данной области техники.Although a number of embodiments have been described, the scope of this description should be determined by the appended claims and not by the specific embodiments that have been presented by way of example. The contents of all references (including literary references, issued patents, published patent applications and pending patent applications) cited in this application are expressly incorporated herein by reference in their entirety. Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly known to one of ordinary skill in the art.

--

Claims (14)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль соединения, представленного формулой соединения 1:1. Tris(hydroxymethyl)aminomethane salt of the compound represented by the formula of compound 1: 2. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль по п.1, где соль является ангидратом.2. Tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to claim 1, where the salt is an anhydrate. 3. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль по любому из пп.1 и 2, где соль, являющаяся кристаллической формой А, характеризуется пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2Θ (±0,2°) 4,4°, 15,6° и 18,9°.3. Tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to any one of claims 1 and 2, where the salt, which is crystalline form A, is characterized by X-ray diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 4.4°, 15.6° and 18 ,9°. 4. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль по п.3, где кристаллическая форма А дополнительно характеризуется пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2θ (±0,2°) 11,5°, 16,4°, 19,6° и 25,5°.4. Tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to claim 3, wherein crystalline form A is further characterized by X-ray diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 11.5°, 16.4°, 19.6° and 25.5 °. 5. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль по любому из пп.3 и 4, где кристаллическая форма А дополнительно характеризуется по меньшей мере одним из пиков порошковой рентгеновской дифракции при углах 29 (±0,2°), выбранных из 8,7°, 15,2°, 18,6°, 21,4° и 25,1°.5. Tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to any one of claims 3 and 4, wherein crystalline form A is further characterized by at least one of powder X-ray diffraction peaks at angles of 29 (±0.2°) selected from 8.7°, 15.2°, 18.6°, 21.4° and 25.1°. 6. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль по любому из пп.1 и 2, где кристаллическая форма является кристаллической формой В, характеризующейся пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2θ (±0,2°) 6,0°, 7,0° и 7,2°.6. Tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to any one of claims 1 and 2, wherein the crystalline form is crystalline form B characterized by X-ray diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 6.0°, 7.0° and 7 ,2°. 7. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль по п.6, где кристаллическая форма В дополнительно характеризуется по меньшей мере одним пиком порошковой рентгеновской дифракции углах 2θ (±0,2°) выбранных из 9,3° и 12,5°.7. Tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to claim 6, wherein crystalline form B is further characterized by at least one powder X-ray diffraction peak at 2θ angles (±0.2°) selected from 9.3° and 12.5°. 8. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль по любому из пп.6 и 7, где кристаллическая форма В дополнительно характеризуется по меньшей мере одним из пиков порошковой рентгеновской дифракции при углах 2θ (±0,2°), выбранных из 15,6° и 19,0°.8. Tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to any one of claims 6 and 7, wherein crystalline form B is further characterized by at least one of powder X-ray diffraction peaks at angles 2θ (±0.2°) selected from 15.6° and 19.0°. 9. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль по любому из пп.1 и 2, где кристаллическая форма является кристаллической формой С, характеризующейся пиками рентгеновской дифрактограммы при углах 2Θ (±0,2°) 4,5°, 13,5° и 18,0°.9. Tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to any one of claims 1 and 2, wherein the crystalline form is crystalline form C, characterized by X-ray diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 4.5°, 13.5° and 18 ,0°. 10. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль по п.9, где кристаллическая форма С дополнительно характеризуется по меньшей мере одним пиком порошковой рентгеновской дифракции при углах 2θ (±0,2°), выбранных из 14,3°, 18,3° и 23,5°.10. Tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to claim 9, wherein crystalline form C is further characterized by at least one powder X-ray diffraction peak at angles 2θ (±0.2°) selected from 14.3°, 18.3° and 23.5°. 11. Трис(гидроксиметил)аминометановая соль по любому из пп.9 и 10, где кристаллическая форма С дополнительно характеризуется по меньшей мере одним из пиков порошковой рентгеновской дифракции при углах 2θ (±0,2°), выбранных из 16,3°, 19,0°, 21,2°, 22,5° и 22,8°.11. Tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to any one of claims 9 and 10, wherein crystalline form C is further characterized by at least one of powder X-ray diffraction peaks at angles 2θ (±0.2°) selected from 16.3°, 19.0°, 21.2°, 22.5° and 22.8°. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая трис(гидроксиметил)аминометановую соль по любому из пп.1-11 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.12. A pharmaceutical composition containing the tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to any one of claims 1 to 11 and one or more pharmaceutically acceptable excipients. 13. Применение трис(гидроксиметил)аминометановой соли по любому из пп.1-11 или фармацевтической композиции по п.12 для производства лекарственного средства для лечения рака, где трис(гидроксиметил)аминометановая соль или фармацевтическая композиция необязательно объединена с дополнительным терапевтическим агентом.13. Use of a tris(hydroxymethyl)aminomethane salt according to any one of claims 1 to 11 or a pharmaceutical composition according to claim 12 for the production of a medicament for the treatment of cancer, wherein the tris(hydroxymethyl)aminomethane salt or pharmaceutical composition is optionally combined with an additional therapeutic agent. 14. Применение по п.13, где рак выбран из:14. Use according to claim 13, wherein the cancer is selected from: рака легких, рака груди, трижды отрицательного рака груди, меланомы, глиобластомы, рака простаты, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака костей, рака головы или шеи, рака кожи, кожного или внутриглазного злокачественного эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака пищевода, рак тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, солидных опухолей детского возраста, рака почки или мочеточника, карциномы почечной лоханки, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), опухолевого ангиогенеза, опухоли оси позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидного рака, плоскоклеточного рака, рака, вызванного окружающей средой, и PTEN мутантного рака; и рака желчных путей или рака фатерова соска, немелкоклеточного рака легкого, бронхоальвеолярной карциномы, рака печени, рака яичников и рака верхних отделов пищеварительного тракта.lung cancer, breast cancer, triple negative breast cancer, melanoma, glioblastoma, prostate cancer, colon cancer, pancreatic cancer, bone cancer, head or neck cancer, skin cancer, cutaneous or intraocular endometrial malignancy, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small bowel cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, solid tumors of childhood, kidney or ureter cancer, renal pelvis carcinoma, central nervous system (CNS) neoplasms, tumor angiogenesis, spinal axis tumors, brainstem gliomas, pituitary adenomas, Kaposi's sarcomas, epidermoid carcinomas, squamous cell carcinomas, environmental cancers, and PTEN mutant cancers; and biliary tract or papilla cancer, non-small cell lung cancer, bronchoalveolar carcinoma, liver cancer, ovarian cancer and upper gastrointestinal cancer. --