EA044998B1 - METHODS FOR OBTAINING AND USING PDE9 INHIBITORS - Google Patents

Description

Область техникиField of technology

Настоящее изобретение относится к ингибиторам специфической в отношении циклического гуанилатмонофосфата (cGMP, цГМФ) фосфодиэстеразы 9 типа (в дальнейшем именуемым как ингибиторы PDE9).The present invention relates to cyclic guanylate monophosphate (cGMP)-specific phosphodiesterase type 9 inhibitors (hereinafter referred to as PDE9 inhibitors).

Уровень техникиState of the art

Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство ферментов, расщепляющих циклические нуклеотиды и тем самым регулирующих клеточные уровни вторичных мессенджеров по всему организму. PDE представляют собой привлекательные мишени лекарственных средств, что подтверждается рядом соединений, которые были представлены для клинических испытаний и на рынке, соответственно. PDE кодируются 21 геном, которые функционально разделены на 11 семейств, различающихся по кинетическим свойствам, селективности субстрата, экспрессии, характеру локализации, активации, факторам регуляции и чувствительности к ингибиторам. Функцией PDE является разложение циклических нуклеотидмонофосфатов, циклического аденозинмонофосфата (сАМР) и/или гуанозинмонофосфата (cGMP), которые являются важными внутриклеточными медиаторами, участвующими в многочисленных жизненно важных процессах, включая в себя контроль синаптической передачи и сокращение и расслабление гладких мышц.Phosphodiesterases (PDEs) are a family of enzymes that cleave cyclic nucleotides and thereby regulate cellular levels of second messengers throughout the body. PDEs are attractive drug targets, as demonstrated by the number of compounds that have been introduced into clinical trials and into the market, respectively. PDEs are encoded by 21 genes, which are functionally divided into 11 families, differing in kinetic properties, substrate selectivity, expression, localization patterns, activation, regulatory factors and sensitivity to inhibitors. The function of PDE is to degrade cyclic nucleotide monophosphates, cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and/or guanosine monophosphate (cGMP), which are important intracellular transmitters involved in numerous vital processes, including the control of synaptic transmission and smooth muscle contraction and relaxation.

PDE9 является специфическим по отношению к cGMP (Km для сАМР больше чем в 1000 раз выше, чем Km для cGMP) и предположительно играет ключевую роль в регулировании содержания cGMP, поскольку у него самый низкий Km среди PDE для этого нуклеотида. PDE9 экспрессируется во всем головном мозге на низких уровнях с потенциалом регуляции базального cGMP.PDE9 is specific for cGMP (the Km for cAMP is more than 1000-fold higher than the Km for cGMP) and is thought to play a key role in regulating cGMP content because it has the lowest Km among the PDEs for this nucleotide. PDE9 is expressed throughout the brain at low levels with the potential to regulate basal cGMP.

В международной патентной публикации WO 2012/040230 раскрыты ингибиторы PDE9 с имидазотриазиноновыми каркасами для применения в качестве лекарственного средства при лечении ассоциированных с PDE9 заболеваний, включая в себя расстройства ЦНС и нейродегенеративные расстройства.International patent publication WO 2012/040230 discloses PDE9 inhibitors with imidazotriazinone scaffolds for use as a medicament in the treatment of PDE9-associated diseases, including CNS disorders and neurodegenerative disorders.

Как в международной патентной публикации WO 2008/139293, так и в международной патентной публикации WO 2010/084438 раскрыты амино-гетероциклические соединения, которые представляют собой ингибиторы PDE9, и их применение в лечении нейродегенеративных и когнитивных расстройств.Both international patent publication WO 2008/139293 and international patent publication WO 2010/084438 disclose amino-heterocyclic compounds that are PDE9 inhibitors and their use in the treatment of neurodegenerative and cognitive disorders.

На периферии экспрессия PDE9 является самой высокой в клетках предстательной железы, кишечника, почек и кроветворных клеток, что обеспечивает терапевтический потенциал при различных показаниях, не связанных с ЦНС.In the periphery, PDE9 expression is highest in prostate, intestinal, kidney, and hematopoietic cells, providing therapeutic potential for a variety of non-CNS indications.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Настоящее изобретение относится к способам получения и применения ингибиторов PDE9, которые, как было показано, характеризуются низким проникновением через гематоэнцефалический барьер, и, таким образом, могут являться особенно применимыми для лечения таких периферических заболеваний, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН), дисфункция эпителия мочевыводящих путей, эректильная дисфункция, сахарный диабет 2 типа и серповидноклеточная болезнь (SCD). Кроме того, ингибиторы PDE9 согласно настоящему изобретению являются значительно более сильными ингибиторами PDE9, чем ингибиторами PDE1. Эта селективность ингибирования PDE является важной, поскольку PDE1 экспрессируется в сердце и яичках, и считается, что ингибирование этих изоформ PDE1 является потенциальной причиной сердечно-сосудистых и репродуктивных побочных эффектов.The present invention relates to methods for the preparation and use of PDE9 inhibitors, which have been shown to have low penetration across the blood-brain barrier, and thus may be particularly useful for the treatment of peripheral diseases such as benign prostatic hyperplasia (BPH), epithelial dysfunction urinary tract, erectile dysfunction, type 2 diabetes and sickle cell disease (SCD). In addition, the PDE9 inhibitors of the present invention are significantly more potent PDE9 inhibitors than PDE1 inhibitors. This selectivity of PDE inhibition is important because PDE1 is expressed in the heart and testis, and inhibition of these PDE1 isoforms is thought to be a potential cause of cardiovascular and reproductive side effects.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

I. Соединения согласно настоящему изобретению.I. Compounds according to the present invention.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предусмотрено ингибирующее PDE9 соединение или ингибитор PDE9, которые можно использовать для лечения серповидноклеточной болезни (SCD). Было показано, что ингибиторы PDE9 согласно настоящему изобретению характеризуются низким проникновением через гематоэнцефалический барьер, и, таким образом, могут являться особенно применимыми для лечения периферических заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН), дисфункция эпителия мочевыводящих путей, эректильная дисфункция, сахарный диабет 2 типа и серповидноклеточная болезнь (SCD). Кроме того, ингибиторы PDE9 согласно настоящему изобретению являются значительно более сильными ингибиторами PDE9, чем ингибиторами PDE1. Эта селективность ингибирования PDE является важной, поскольку PDE1 экспрессируется в сердце и яичках, и считается, что ингибирование этих изоформ PDE1 является потенциальной причиной сердечнососудистых и репродуктивных побочных эффектов.According to one aspect of the present invention, there is provided a PDE9 inhibitory compound or PDE9 inhibitor that can be used to treat sickle cell disease (SCD). The PDE9 inhibitors of the present invention have been shown to have low penetration of the blood-brain barrier, and thus may be particularly useful for the treatment of peripheral diseases such as benign prostatic hyperplasia (BPH), urinary tract epithelial dysfunction, erectile dysfunction, diabetes mellitus Type 2 and sickle cell disease (SCD). In addition, the PDE9 inhibitors of the present invention are significantly more potent PDE9 inhibitors than PDE1 inhibitors. This selectivity of PDE inhibition is important because PDE1 is expressed in the heart and testis, and inhibition of these PDE1 isoforms is thought to be a potential cause of cardiovascular and reproductive side effects.

Ингибиторы PDE9.PDE9 inhibitors.

В контексте настоящего изобретения соединение считается ингибитором PDE9, если количество, необходимое для достижения уровня IC₅₀ любой из трех изоформ PDE9, составляет 10 мкмоль или меньше, предпочтительно меньше чем 9 мкмоль, например, 8 мкмоль или меньше, например, 7 мкмоль или меньше, например, 6 мкмоль или меньше, например, 5 мкмоль или меньше, например, 4 мкмоль илиIn the context of the present invention, a compound is considered a PDE9 inhibitor if the amount required to achieve the IC ₅₀ level of any of the three PDE9 isoforms is 10 µM or less, preferably less than 9 µM, for example 8 µM or less, for example 7 µM or less, for example, 6 µmol or less, for example 5 µmol or less, for example 4 µmol or

- 1 044998 меньше, например, 3 мкмоль или меньше, более предпочтительно 2 мкмоль или меньше, например, 1 мкмоль или меньше, в частности 500 мМ или меньше. Согласно предпочтительным вариантам осуществления необходимое количество ингибитора PDE9, необходимое для достижения уровня IC₅₀ PDE9, составляет 400 нМ или меньше, например, 300 нМ или меньше, 200 нМ или меньше, 100 нМ или меньше или даже 80 нМ или меньше, например, 50 нМ или меньше, например, 25 нМ или меньше.- 1 044998 less, for example 3 µmol or less, more preferably 2 µmol or less, for example 1 µmol or less, in particular 500 mM or less. In preferred embodiments, the required amount of PDE9 inhibitor required to achieve the IC ₅₀ level of PDE9 is 400 nM or less, such as 300 nM or less, 200 nM or less, 100 nM or less, or even 80 nM or less, such as 50 nM or less, for example 25 nM or less.

В настоящем изобретении обозначения IC₅₀ и IC₅₀ используют взаимозаменяемо.In the present invention, the designations IC ₅₀ and IC ₅₀ are used interchangeably.

Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор PDE9 согласно настоящему изобретению характеризуется низким проникновением через гематоэнцефалический барьер или его отсутствием. Например, соотношение концентрации ингибитора PDE9 согласно настоящему изобретению в головном мозге к его концентрации в плазме (соотношение головной мозг/плазма) может составлять меньше чем около 0,50, около 0,40, около 0,30, около 0,20, около 0,10, около 0,05, около 0,04, около 0,03, около 0,02 или около 0,01. Соотношение головной мозг/плазма можно измерить через 30 мин или 120 мин после введения ингибитора PDE9.In some embodiments, the PDE9 inhibitor of the present invention has low or no penetration of the blood-brain barrier. For example, the ratio of the concentration of a PDE9 inhibitor of the present invention in the brain to its concentration in the plasma (brain/plasma ratio) may be less than about 0.50, about 0.40, about 0.30, about 0.20, about 0 ,10, about 0.05, about 0.04, about 0.03, about 0.02 or about 0.01. The brain/plasma ratio can be measured 30 min or 120 min after PDE9 inhibitor administration.

Изомерные формы.Isomeric forms.

Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат один или несколько хиральных центров, ссылка на любое из соединений, если не указано иное, будет охватывать энантиомерно или диастереомерно чистое соединение, а также смеси энантиомеров или диастереомеров в любом соотношении.When the compounds of the present invention contain one or more chiral centers, reference to any of the compounds, unless otherwise indicated, will cover the enantiomerically or diastereomerically pure compound, as well as mixtures of enantiomers or diastereomers in any ratio.

Согласно одному варианту осуществления ингибирующие PDE9 соединения согласно настоящему изобретению, которые используют для лечения серповидноклеточной болезни, содержат имидазопиразиноновый каркас. Они могут характеризоваться структурой (I) (также называются соединениями согласно формуле (I))In one embodiment, the PDE9 inhibitory compounds of the present invention that are used to treat sickle cell disease contain an imidazopyrazinone scaffold. They may be characterized by structure (I) (also called compounds according to formula (I))

ОR.OR.

.14.14

ININ

HiHi

К A li₄ K A li ₄

Ν'Ν'

4(ΐ) где R2 циклизуется либо с R1, либо с R₃, где R1, R2 и R₃ представляют собой следующее:4(ΐ) where R2 cyclizes with either R1 or _R3 , where R1, R2 and _R3 are the following:

R1, если он циклизован с R2, представляет собойR1, if cyclized with R2, is

I --С — R7I --C - R7

I н где R7 выбран из группы, состоящей из Н, -CH3, -С2Н5 и -C₃CH₇, где * обозначает точку циклизации, и R1, когда он не циклизован, выбран из группы, состоящей из нI n where R7 is selected from the group consisting of H, -CH3, -C2H5 and -C ₃ CH ₇ , where * denotes the cyclization point, and R1, when not cyclized, is selected from the group consisting of n

I —с—шI —s—sh

I Ни ^н где R7 выбран из группы, состоящей из Н, -CH3, -С2Н5, и -С₃Н₇ R2 представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из я| *II ^Wherein R7 is selected from the group consisting of H, -CH3, -C2H5, and -C ₃ H ₇ R2 is a compound selected from the group consisting of i| *I

R12—С—С—R8—С—R8R12—С—С—R8—С—R8

I III II

НН „ н и, где R8 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -CH3, -С2Н5 и -С₃Н₇ где * обозначает точку циклизации, и R₃, если он циклизован с R2, представляет собойHH „ n and where R8 and R12 are independently selected from the group consisting of H, -CH3, -C2H5 and -C ₃ H ₇ where * denotes the cyclization point, and R ₃ , if cyclized with R2, represents

где * обозначает точку циклизации, и где R9 выбран из группы, состоящей из следующего: Н, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, замещенный С3-С6 циклоалкил, C6-C10 арил, замещенный C6C₁₀ арил, C3-C9 гетероарил, замещенный С₃-С₉ гетероарил, C1-C6 алкоксигруппа, замещенная C1-C6 алкоксигруппа, разветвленная С3-С6 алкоксигруппа, C3-C6 циклоалкоксигруппа, замещенная C3-C9 циклоалкоксигруппа, C6-C10 арилоксигруппа, замещенная C6-C10 арилоксигруппа, C3-C9 гетероарилоксигруппа, замещенная C3-C9 гетероарилоксигруппа; иwhere * denotes the cyclization point, and where R9 is selected from the group consisting of the following: H, C1-C6 alkyl, substituted C1-C6 alkyl, branched C3-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, substituted C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl, substituted C6C ₁₀ aryl, C3-C9 heteroaryl, substituted C ₃ -C ₉ heteroaryl, C1-C6 alkoxy group, substituted C1-C6 alkoxy group, branched C3-C6 alkoxy group, C3-C6 cycloalkoxy group, substituted C3-C9 cycloalkoxy group, C6- C10 aryloxy group, substituted C6-C10 aryloxy group, C3-C9 heteroaryloxy group, substituted C3-C9 heteroaryloxy group; And

R₃, когда он не циклизован, представляет собой _R3 , when not cyclized, is

- 2 044998- 2 044998

где R10 выбран из группы, состоящей из Н, -CH3 и -С2Н5; иwhere R10 is selected from the group consisting of H, -CH3 and -C2H5; And

R11 выбран из группы, состоящей из следующего: С₆-Сю арил, замещенный С₆-С₁₀ арил, C3-C9 гетероарил, замещенный C3-C9 гетероарил;R11 is selected from the group consisting of the following: C ₆ -Cu aryl, substituted C ₆ -C ₁₀ aryl, C3-C9 heteroaryl, substituted C3-C9 heteroaryl;

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, -CH3, -С2Н5, -С3Н7, -CF3, -CN, F и Cl;R ₄ is selected from the group consisting of hydrogen, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CF3, -CN, F and Cl;

R5 выбран из группы, состоящей из следующего: C₆-Cio арил, замещенный C₆-Cio арил, C3-C9 гетероарил, замещенный C3-C9 гетероарил, C3-C6 гетероциклил, замещенный C3-C6 гетероциклил, C3-C6 циклоалкил и замещенный C3-C6 циклоалкил;R5 is selected from the group consisting of the following: _C6 -Cio aryl, substituted _C6 -Cio aryl, C3-C9 heteroaryl, substituted C3-C9 heteroaryl, C3-C6 heterocyclyl, substituted C3-C6 heterocyclyl, C3-C6 cycloalkyl and substituted C3-C6 cycloalkyl;

R6 выбран из группы, состоящей из водорода, F, Cl, CN, -CH3, -С2Н5, -C3H7 и -CF3;R6 is selected from the group consisting of hydrogen, F, Cl, CN, -CH3, -C2H5, -C3H7 and -CF3;

А отсутствует или -CH2-;A is missing or -CH2-;

и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и их полиморфные формы.and their tautomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts and polymorphic forms thereof.

Неограничивающие примеры ингибирующих PDE9 соединений согласно формуле (I) раскрыты в международной патентной публикации WO 2013/053690, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.Non-limiting examples of PDE9 inhibitory compounds according to formula (I) are disclosed in international patent publication WO 2013/053690, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

Например, ингибитор PDE9 с имидазопиразиноновым каркасом можно выбрать из группы, состоящей из следующего:For example, a PDE9 inhibitor with an imidazopyrazinone framework can be selected from the group consisting of the following:

РЗ (ряцемят) (соединение РЗ) в рацемической форме и в энантиомерно обогащенной или чистой форме.RZ (Ryacemyat) (RZ compound) in racemic form and in enantiomerically enriched or pure form.

Согласно другому варианту осуществления ингибирующие PDE9 соединения согласно настоящему изобретению, которые используют для лечения серповидноклеточной болезни, содержат имидазотриазиноновый каркас. Они могут характеризоваться структурой (II) (также называются соединениями согласно формуле (II))In another embodiment, the PDE9 inhibitory compounds of the present invention, which are used to treat sickle cell disease, contain an imidazotriazinone scaffold. They may be characterized by structure (II) (also called compounds according to formula (II))

- 3 044998- 3 044998

где R2 циклизуется либо с R1, либо с R3, где R1, R2 и R3 представляют собой следующее: R1, если он циклизован с R2, представляет собойwhere R2 is cyclized with either R1 or R3, where R1, R2 and R3 are the following: R1, if cyclized with R2, is

где R6 выбран из группы, состоящей из Н, -CH3, -С2Н5 и -C3H7, где * обозначает точку циклизации, и R1, когда он не циклизован, выбран из группы, состоящей из нwhere R6 is selected from the group consisting of H, -CH3, -C2H5 and -C3H7, where * denotes the cyclization point, and R1, when not cyclized, is selected from the group consisting of n

II

--С —R6--C --R6

II

Ни ^н , где R6 выбран из группы, состоящей из Н, -CH3, -С2Н5 и -C₃H₇ R2 представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из ^Nin where R6 is selected from the group consisting of H, -CH3, -C2H5 and -C ₃ H ₇ R2 is a compound selected from the group consisting of

I I II I I

R11 — С--С —R7 — С —R7R11 - C--C -R7 - C -R7

I I II I I

Н И и ^н , где R7 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -CH3, -С2Н5 и -С₃Н₇ где * обозначает точку циклизации, и R3, если он циклизован с R2, представляет собойH I i ⁿ where R7 and R11 are independently selected from the group consisting of H, -CH3, -C2H5 and -C ₃ H ₇ where * denotes the cyclization point, and R3, if cyclized with R2, represents

Hz —СН-—с I R8 где * обозначает точку циклизации, и где R8 выбран из группы, состоящей из следующего: Н, C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, разветвленный C3-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, замещенный С3-С6 циклоалкил, C6-C10 арил, замещенный C6C₁₀ арил, C3-C9 гетероарил, замещенный С₃-С₉ гетероарил, C1-C6 алкоксигруппа, замещенная C1-C6 алкоксигруппа, разветвленная С3-С6 алкоксигруппа, C3-C6 циклоалкоксигруппа, замещенная C3-C6 циклоалкоксигруппа, C6-C10 арилоксигруппа, замещенная C6-C10 арилоксигруппа, C3-C9 гетероарилоксигруппа, замещенная C3-C9 гетероарилоксигруппа; иHz —CH——c I R8 where * denotes the cyclization point, and where R8 is selected from the group consisting of the following: H, C1-C6 alkyl, substituted C1-C6 alkyl, branched C3-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, substituted C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl, substituted C6C ₁₀ aryl, C3-C9 heteroaryl, substituted _C3 - _C9 heteroaryl, C1-C6 alkoxy group, substituted C1-C6 alkoxy group, branched C3-C6 alkoxy group, C3-C6 cycloalkoxy group, C3-C6 substituted cycloalkoxy group, C6-C10 aryloxy group, C6-C10 substituted aryloxy group, C3-C9 heteroaryloxy group, C3-C9 substituted heteroaryloxy group; And

R3, когда он не циклизован, представляет собойR3, when not cyclized, is

R9 ^H^R10 где R9 выбран из группы, состоящей из Н, -CH3 и -С2Н5; иR9 ^H^R10 where R9 is selected from the group consisting of H, -CH3 and -C2H5; And

R10 выбран из группы, состоящей из следующего: C6-C10 арил, замещенный С₆-С₁₀ арил, C3-C9 гетероарил, замещенный C₃-C₉ гетероарил;R10 is selected from the group consisting of the following: C6-C10 aryl, substituted C ₆ -C ₁₀ aryl, C3-C9 heteroaryl, substituted C ₃ -C ₉ heteroaryl;

R4 выбран из группы, состоящей из следующего: C6-C10 арил, замещенный C6-C10 арил, C3-C9 гетероарил, замещенный C3-C9 гетероарил, C3-C6 гетероциклил, замещенный C3-C6 гетероциклил, C3-C6 циклоалкил и замещенный C3-C6 циклоалкил;R4 is selected from the group consisting of the following: C6-C10 aryl, substituted C6-C10 aryl, C3-C9 heteroaryl, substituted C3-C9 heteroaryl, C3-C6 heterocyclyl, substituted C3-C6 heterocyclyl, C3-C6 cycloalkyl and substituted C3- C6 cycloalkyl;

R5 выбран из группы, состоящей из водорода, F, Cl, CN, -CH3, -С2Н5, -C₃H₇ и -CF3;R5 is selected from the group consisting of hydrogen, F, Cl, CN, -CH3, -C2H5, -C ₃ H ₇ and -CF3;

А отсутствует или -CH2-, и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и их полиморфные формы.And there is no or -CH2-, and their tautomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts and their polymorphic forms.

Неограничивающие примеры ингибиторов PDE9 согласно формуле (II) раскрыты в международной патентной публикации WO 2013/110768, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.Non-limiting examples of PDE9 inhibitors according to formula (II) are disclosed in international patent publication WO 2013/110768, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

Например, ингибитор PDE9 с имидазотриазиноновым каркасом может представлять собойFor example, a PDE9 inhibitor with an imidazotriazinone framework may be

- 4 044998- 4 044998

Неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения.Non-limiting embodiments of the present invention.

В табл. 1 перечислены примеры соединений согласно настоящему изобретению и соответствующие определенные значения IC50 (нМ). Кроме того, представлена концентрация соединений в плазме и головном мозге, определенная, как описано в разделе Проникновение через гематоэнцефалический барьер. Каждое из соединений составляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретению:In table 1 lists examples of compounds of the present invention and the corresponding IC50 (nM) values determined. In addition, the plasma and brain concentrations of compounds determined as described in the section Blood-Brain Barrier Penetration are presented. Each of the connections constitutes a separate embodiment of the present invention:

Таблица 1Table 1

Примеры соединений согласно настоящему изобретению, значения IC50 и концентрация в плазме/головном мозгеExamples of compounds of the present invention, IC50 values and plasma/brain concentrations

Соединение Compound IC50 PDE9 (нМ) IC50 PDE9 (nM) IC50 PDE1 (нМ) IC50 PDE1 (nM) Концентрация в плазме через 30 минут и 120 минут (нг/мл) Plasma concentration after 30 minutes and 120 minutes (ng/ml) Концентрация в головном мозге через 30 минут и 120 минут (нг/мл) Concentration in the brain after 30 minutes and 120 minutes (ng/ml) Соотношение головной мозг/плазма через 30 минут и 120 минут Brain/plasma ratio at 30 minutes and 120 minutes Соединение (Р1) Connection (P1) 42 42 45090 45090 30 мин.: 719 120 мин.: 86 30 min: 719 120 min: 86 30 мин.:42 120 мин.: 7 30 min:42 120 min: 7 0,06 0,08 0.06 0.08 Соединение(Р2) Connection(P2) 36 36 5283 5283 30 мин.: 715 120 мин.: 11 30 min: 715 120 min: 11 Ниже предела обнаружения Below detection limit Не рассчитывается (концентрация в головном мозге ниже предела обнаружения) Not calculated (brain concentration below detection limit) Соединение(РЗ, энантиомер 1, т.е. Р3.1) Compound (R3, enantiomer 1, i.e. P3.1) 10 10 3000 3000 30 мин.: 1620 120 мин.: 226 30 min: 1620 120 min: 226 30 мин.: 67 120 мин.:7 30 min: 67 120 min:7 0,04 0,03 0.04 0.03 Соединение(Р4) Connection(P4) 10 10 1009 1009 30 мин.: 3380 120 мин. 352 30 min: 3380 120 min. 352 30 мин.: 125 120 мин.: 15 30 min: 125 120 min: 15 0,04 0,04 0.04 0.04 НС ’1 1 | И Га О Эталонное соединение, раскрытое в WO2008/139293 (AF27873 или PF04447943) NS '1 1 | AND Ga O Reference compound disclosed in WO2008/139293 (AF27873 or PF04447943) 70 70 2500 2500 30 мин.: 1230 120 мин.: 529 30 min: 1230 120 min: 529 30 мин.: 500 120 мин.: 215 30 min: 500 120 min: 215 0,41 0,41 0.41 0.41

II. Фармацевтическая композиция.II. Pharmaceutical composition.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество любого из соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного из конThe present invention further provides a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of any of the compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of one of the con

- 5 044998 кретных соединений, раскрытых в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.- 5044998 specific compounds disclosed herein, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Фармацевтически приемлемые соли.Pharmaceutically acceptable salts.

Настоящее изобретение также предусматривает соли соединений, как правило, фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают в себя фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты включают в себя соли неорганических кислот, а также органических кислот.The present invention also provides salts of the compounds, typically pharmaceutically acceptable salts. Such salts include pharmaceutically acceptable acid addition salts. Acid addition salts include salts of inorganic acids as well as organic acids.

Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают в себя соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и тому подобное. Типичные примеры подходящих органических кислот включают в себя следующее: муравьиная, уксусная, трихлоруксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензойная, коричная, лимонная, фумаровая, гликолевая, итаконовая, молочная, метансульфоновая, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, щавелевая, пикриновая, пировиноградная, салициловая, янтарная, метансульфоновая, этансульфоновая, винная, аскорбиновая, памовая, бисметиленсалициловая, этандисульфоновая, глюконовая, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, ЭДТА, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая кислоты, теофиллин-уксусные кислоты, а также 8галотеофиллины, например 8-бромтеофиллин и тому подобное. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганических или органических кислот включают в себя фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Berge S.M et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, содержание которое включено в настоящий документ посредством ссылки.Typical examples of suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, sulfamic acid, nitric acid and the like. Typical examples of suitable organic acids include the following: formic, acetic, trichloroacetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, cinnamic, citric, fumaric, glycolic, itaconic, lactic, methanesulfonic, maleic, malic, malonic, mandelic, oxalic, picric, pyruvic, sali- acetic acids, as well as 8haloteophyllines, for example 8-bromotheophylline and the like. Additional examples of pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts include the pharmaceutically acceptable salts listed in Berge S.M et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, the contents of which are incorporated herein by reference.

Более того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам для целей настоящего изобретения.Moreover, the compounds of the present invention may exist in unsolvated as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like. Generally, solvated forms are considered equivalent to non-solvated forms for purposes of the present invention.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами, в однократной или многократных дозах. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно составить с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными адъювантами и вспомогательными веществами в соответствии с общепринятыми техниками, такими как раскрытые в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22-е изд., Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.The compounds of the present invention may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients, in single or multiple doses. The pharmaceutical compositions of the present invention can be formulated with pharmaceutically acceptable carriers or diluents, as well as any other known adjuvants and excipients in accordance with conventional techniques, such as those disclosed in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed., Gennaro , Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.

Фармацевтические композиции можно специально составить для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, пульмонарный, местный (включая в себя трансбуккальный и подъязычный), трансдермальный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включая в себя подкожный, внутримышечный, интратекальный внутривенный и внутрикожный) пути. Следует понимать, что путь будет зависеть от общего состояния здоровья и возраста субъекта, подлежащего лечению, природы состояния, подлежащего лечению, и активного ингредиента.The pharmaceutical compositions may be specifically formulated for administration by any suitable route, such as oral, rectal, nasal, pulmonary, topical (including buccal and sublingual), transdermal, intracisternal, intraperitoneal, vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intrathecal intravenous and intradermal) routes. It should be understood that the route will depend on the general health and age of the subject being treated, the nature of the condition being treated, and the active ingredient.

Фармацевтические композиции для перорального введения включают в себя твердые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. При необходимости композиции можно получить с такими покрытиями, как энтеросолюбильные покрытия, или их можно составить так, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного ингредиента, такое как замедленное или пролонгированное высвобождение, в соответствии со способами, хорошо известными в настоящей области техники. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.Pharmaceutical compositions for oral administration include solid dosage forms such as capsules, tablets, dragees, pills, lozenges, powders and granules. If desired, the compositions can be formulated with coatings such as enteric coatings, or they can be formulated to provide controlled release of the active ingredient, such as sustained or sustained release, according to methods well known in the art. Liquid dosage forms for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают в себя стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, которые необходимо развести в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях перед использованием. Другие подходящие формы введения включают в себя без ограничения суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, средства для ингаляции, дермальные пластыри и имплантаты.Pharmaceutical compositions for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous injectable solutions, dispersions, suspensions or emulsions, as well as sterile powders, which must be reconstituted in sterile injectable solutions or dispersions before use. Other suitable forms of administration include, but are not limited to, suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants, dermal patches and implants.

Типичные пероральные дозировки находятся в диапазоне от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела в день. Типичные пероральные дозы также находятся в диапазоне от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела в день. Типичные пероральные дозы дополнительно находятся в диапазоне от около 0,05 до около 10 мг/кг массы тела в день. Пероральные дозировки, как правило, вводят в одной или нескольких дозах, как правило, от одной до трех доз в день. Точная дозировка будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы тела и общего состояния здоровья субъекта, которого лечат, природы и тяжести состояния, которое лечат, и любых сопутствующих заболеваний, которые лечат, и других факторов, очевидных для специалистов в настоящей области техники.Typical oral dosages range from about 0.001 to about 100 mg/kg body weight per day. Typical oral doses also range from about 0.01 to about 50 mg/kg body weight per day. Typical oral doses further range from about 0.05 to about 10 mg/kg body weight per day. Oral dosages are typically administered in one or more doses, typically one to three doses per day. The exact dosage will depend on the frequency and route of administration, sex, age, body weight and general health of the subject being treated, the nature and severity of the condition being treated and any concomitant diseases being treated, and other factors apparent to those skilled in the art. field of technology.

Составы также могут присутствовать в единичной лекарственной форме с помощью способов, известных специалистам в настоящей области техники. В иллюстративных целях типичная единичная лекарственная форма для перорального введения может содержать от около 0,01 до около 1000 мг, от около 0,05 до около 500 мг или от около 0,5 до около 200 мг.The compositions may also be present in unit dosage form using methods known to those skilled in the art. For illustrative purposes, a typical oral dosage unit may contain from about 0.01 to about 1000 mg, from about 0.05 to about 500 mg, or from about 0.5 to about 200 mg.

Для парентеральных путей, таких как внутривенное, интратекальное, внутримышечное и сходноеFor parenteral routes such as intravenous, intrathecal, intramuscular and similar

- 6 044998 введение, типичные дозы составляют порядка половины дозы, используемой для перорального введения.- 6 044998 administration, typical doses are on the order of half the dose used for oral administration.

Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, предусматривающему смешивание терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения соединение, используемое в вышеупомянутом способе, представляет собой одно из конкретных соединений, раскрытых в разделе Экспериментальная часть в настоящем документе.The present invention also provides a method for preparing a pharmaceutical composition comprising mixing a therapeutically effective amount of a compound of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent. According to an embodiment of the present invention, the compound used in the above method is one of the specific compounds disclosed in the Experimental Section herein.

Соединения согласно настоящему изобретению, как правило, используют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Такие соли получают общепринятым способом путем обработки раствора или суспензии соединения согласно настоящему изобретению молярным эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Типичные примеры подходящих органических и неорганических кислот описаны выше.The compounds of the present invention are generally used as the free substance or as a pharmaceutically acceptable salt thereof. Such salts are prepared in a conventional manner by treating a solution or suspension of a compound of the present invention with a molar equivalent of a pharmaceutically acceptable acid. Typical examples of suitable organic and inorganic acids are described above.

Для парентерального введения можно использовать растворы соединений согласно настоящему изобретению в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Соединения согласно настоящему изобретению можно легко включить в известные стерильные водные среды с использованием стандартных техник, известных специалистам в настоящей области техники.For parenteral administration, solutions of the compounds of the present invention in sterile aqueous solution, aqueous propylene glycol, aqueous vitamin E, or sesame or peanut oil can be used. Such aqueous solutions should be suitably buffered, if necessary, and the liquid diluent first rendered isotonic with sufficient saline or glucose. Aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. The compounds of the present invention can be readily incorporated into known sterile aqueous media using standard techniques known to those skilled in the art.

Подходящие фармацевтические носители включают в себя инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают в себя лактозу, фарфоровую глину, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкильные эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают в себя без ограничения сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Аналогично, носитель или разбавитель может включать в себя любой материал с замедленным высвобождением, известный в настоящей области техники, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, полученные путем объединения соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя, затем легко вводят в различных лекарственных формах, подходящих для раскрытых путей введения. Композиции можно без труда представить в единичной лекарственной форме способами, известными в области фармации.Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or excipients, sterile aqueous solutions and various organic solvents. Examples of solid carriers include lactose, china clay, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, agar, pectin, gum acacia, magnesium stearate, stearic acid and lower alkyl cellulose ethers. Examples of liquid carriers include, but are not limited to, syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines, polyoxyethylene and water. Likewise, the carrier or diluent may include any sustained release material known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or mixed with a wax. Pharmaceutical compositions prepared by combining the compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier are then readily administered in a variety of dosage forms suitable for the disclosed routes of administration. The compositions can be readily presented in unit dosage form by methods known in the art of pharmacy.

Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента и необязательно подходящее вспомогательное вещество. Кроме того, перорально доступные составы могут находиться в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-вмасле.The compositions of the present invention suitable for oral administration may be presented in discrete units such as capsules or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient and optionally a suitable excipient. In addition, orally available formulations may be in the form of a powder or granules, a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion.

Если твердый носитель используют для перорального введения, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или пеллета, или он может быть в форме троше или лепешки. Количество твердого носителя будет широко варьироваться, но будет находиться в диапазоне от около 25 мг до около 1 г на единицу дозирования. Если используют жидкий носитель, препарат может находиться в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.If a solid carrier is used for oral administration, the preparation may be tabletted, placed in a hard gelatin capsule in powder or pellet form, or it may be in the form of a trochette or lozenge. The amount of solid carrier will vary widely, but will range from about 25 mg to about 1 g per dosage unit. If a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, emulsion, soft gelatin capsule, or sterile injectable liquid such as an aqueous or non-aqueous liquid suspension or solution.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получить общепринятыми в настоящей области техники способами. Например, таблетки можно получить путем смешивания активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и последующего прессования смеси в общепринятой таблетировочной машине для получения таблеток. Примеры адъювантов или разбавителей содержат следующее: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, камеди и тому подобное. Любые другие адъюванты или добавки, обычно используемые для таких целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т. д., можно использовать при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.The pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared by methods conventional in the art. For example, tablets can be prepared by mixing the active ingredient with conventional adjuvants and/or diluents and then compressing the mixture in a conventional tablet press to produce tablets. Examples of adjuvants or diluents include the following: corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums and the like. Any other adjuvants or additives commonly used for such purposes, such as colors, flavors, preservatives, etc., may be used provided they are compatible with the active ingredients.

Фармацевтические композиции могут содержать по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% по массе ингибиторов PDE9 согласно настоящему изобретению.The pharmaceutical compositions may contain at least 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 or 90% by weight of the PDE9 inhibitors of the present invention.

Согласно одному варианту осуществления фармацевтическую композицию, содержащую соединения согласно настоящему изобретению, используют в комбинации с дополнительным активным средством, таким как HU (гидроксимочевина).According to one embodiment, a pharmaceutical composition containing the compounds of the present invention is used in combination with an additional active agent, such as HU (hydroxyurea).

III. Способы применения соединений согласно настоящему изобретению.III. Methods of using the compounds of the present invention.

PDE9 экспрессируется специфически в кроветворной системе человека, включая в себя нейтрофилы, ретикулоциты, эритроидные и эритролейкемические клетки. Кроме того, у пациентов с серповидноклеточной болезнью (SCD) наблюдается выраженное и значительное повышение экспрессии PDE9 в ретикулоцитах и нейтрофилах по сравнению со здоровыми индивидуумами (Almeida et al., Br J. Haematol.PDE9 is expressed specifically in the human hematopoietic system, including neutrophils, reticulocytes, erythroid and erythroleukemic cells. In addition, patients with sickle cell disease (SCD) exhibit a marked and significant increase in PDE9 expression in reticulocytes and neutrophils compared to healthy individuals (Almeida et al., Br J. Haematol.

- 7 044998- 7 044998

2008 Sep; 142(5):836-44). Факты дополнительно демонстрируют связь между PDE9 и клеточной адгезией, поскольку фармакологическое ингибирование PDE9 уменьшает проявление повышенных адгезивных свойств нейтрофилов SCD (Miguel et al., Inflamm Res. 2011 Jul; 60(7):633-42). Было показано, что механизм, с помощью которого ингибирование PDE9 уменьшает клеточную адгезию, опосредуется повышенным содержанием cGMP и сниженной экспрессией молекул эндотелиальной адгезии. Важно, что в модели SCD на животных снижение уровня клеточной адгезии, опосредованное ингибитором PDE9, имело функциональный эффект увеличения выживаемости клеток. В дополнение к демонстрации снижения клеточной адгезии, сравнимого с действием гидроксимочевины (HU), ингибирование PDE9 привело к увеличению продукции фетального не серповидного гемоглобина (HbF), что уменьшило клеточную концентрацию аномального гемоглобина (HbS) в эритроцитах (RBC), что привело к снижению полимеризация аномального гемоглобина и связанных с этим последствий. Важность увеличения HbF в лечении SCD подтверждается результатами крупных исследований, таких как Совместное исследование серповидноклеточной болезни, а также исследованиями в различных группах пациентов за пределами США, показывающими, что HbF является одним из наиболее важных модификаторов этого заболевания (Alsultan et al., Am J Hematol., 88(6):531-2 (2013)), а также данные, показывающие, что модификаторы HbF улучшают другие гематологические параметры (Akinsheye, Blood, 118(1): 19-27 (2011)). Наконец, Almeida и коллеги продемонстрировали, что лечение с помощью HU в комбинации с ингибированием PDE9 в модели SCD на мышах приводит к дополнительному благоприятному усилению эффектов HU, повышающих содержание cGMP (Almeida et al., Blood. 2012 Oct 4;120(14):2879-88). В заключение следует отметить, что ингибирование PDE9 может модулировать как экспрессию продукции фетального гемоглобина, так и снижение клеточной адгезии, причем оба эти механизма являются ключевыми для лечения SCD.2008 Sep; 142(5):836-44). Evidence further demonstrates a link between PDE9 and cell adhesion, as pharmacological inhibition of PDE9 reduces the expression of increased adhesive properties of SCD neutrophils (Miguel et al., Inflamm Res. 2011 Jul; 60(7):633-42). The mechanism by which PDE9 inhibition reduces cell adhesion has been shown to be mediated by increased cGMP and decreased expression of endothelial adhesion molecules. Importantly, in an animal model of SCD, PDE9 inhibitor-mediated reduction in cell adhesion had the functional effect of increasing cell survival. In addition to demonstrating a reduction in cell adhesion comparable to the effects of hydroxyurea (HU), inhibition of PDE9 resulted in increased production of fetal non-sickle hemoglobin (HbF), which decreased the cellular concentration of abnormal hemoglobin (HbS) in red blood cells (RBCs), resulting in decreased polymerization abnormal hemoglobin and associated consequences. The importance of increasing HbF in the treatment of SCD is supported by the results of large studies such as the Sickle Cell Disease Collaborative Study, as well as studies in various patient groups outside the United States showing that HbF is one of the most important modifiers of this disease (Alsultan et al., Am J Hematol ., 88(6):531-2 (2013)), as well as data showing that HbF modifiers improve other hematological parameters (Akinsheye, Blood, 118(1): 19-27 (2011)). Finally, Almeida and colleagues demonstrated that treatment with HU in combination with PDE9 inhibition in a mouse model of SCD resulted in an additional beneficial enhancement of the cGMP-elevating effects of HU (Almeida et al., Blood. 2012 Oct 4;120(14): 2879-88). In conclusion, inhibition of PDE9 can modulate both the expression of fetal hemoglobin production and the reduction of cell adhesion, both of which are key mechanisms for the treatment of SCD.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предусмотрены способы применения ингибиторов PDE9 согласно настоящему изобретению и фармацевтических композиций, содержащих ингибиторы PDE9 согласно настоящему изобретению.According to one aspect of the present invention, methods of using the PDE9 inhibitors of the present invention and pharmaceutical compositions containing the PDE9 inhibitors of the present invention are provided.

Ингибиторы PDE9 согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения серповидноклеточной болезни или любого заболевания и/или симптома, связанного с серповидноклеточной болезнью, таких как анемия, болезнь серповидного гемоглобина (SC), бета-талассемия (бета-плюс талассемия и бета-ноль талассемия), вазоокклюзивный криз, приступы боли (кризис серповидных клеток), криз секвестрации селезенки, острый грудной синдром, апластический криз, гемолитический криз, долговременная боль, бактериальные инфекции и инсульт.The PDE9 inhibitors of the present invention can be used to treat sickle cell disease or any disease and/or symptom associated with sickle cell disease, such as anemia, sickle hemoglobin (SC) disease, beta thalassemia (beta plus thalassemia and beta zero thalassemia), vaso-occlusive crisis, attacks of pain (sickle cell crisis), splenic sequestration crisis, acute chest syndrome, aplastic crisis, hemolytic crisis, long-term pain, bacterial infections and stroke.

Согласно одному варианту осуществления ингибиторы PDE9 согласно настоящему изобретению используют для лечения бета-талассемии у субъекта и/или для увеличения уровня гемоглобина у субъекта.In one embodiment, the PDE9 inhibitors of the present invention are used to treat beta thalassemia in a subject and/or to increase hemoglobin levels in the subject.

Согласно другому варианту осуществления ингибиторы PDE9 согласно настоящему изобретению используют для увеличения содержания cGMP в клетке или в плазме субъекта, причем субъект характеризуется наличием серповидноклеточной болезни. Клетка без ограничения может представлять собой эритроциты и/или лейкоциты. Содержание cGMP может быть увеличено по меньшей мере на 50%, 100%, 150%, в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза, в 5 раз, в 10 раз, в 15 раз, в 20 раз или в 25 раз.In another embodiment, the PDE9 inhibitors of the present invention are used to increase the cGMP content in the cell or plasma of a subject, wherein the subject has sickle cell disease. The cell may, without limitation, be erythrocytes and/or leukocytes. The cGMP content can be increased by at least 50%, 100%, 150%, 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 10 times, 15 times, 20 times or 25 times.

Согласно другому варианту осуществления ингибиторы PDE9 согласно настоящему изобретению используют для увеличения количества положительных в отношении фетального гемоглобина (HbF) эритроцитов у субъекта, причем субъект характеризуется наличием серповидноклеточной болезни. Количества HbF-положительных эритроцитов увеличивается по меньшей мере на 50%, 100%, 150%, в 2, в 3, в 4, в 5, в 10, в 15, в 20 раз или в 25 раз.In another embodiment, the PDE9 inhibitors of the present invention are used to increase the number of fetal hemoglobin (HbF) positive red blood cells in a subject, wherein the subject has sickle cell disease. The number of HbF-positive red blood cells increases by at least 50%, 100%, 150%, 2-fold, 3-fold, 4-fold, 5-fold, 10-fold, 15-fold, 20-fold, or 25-fold.

Согласно другому варианту осуществления ингибиторы PDE9 согласно настоящему изобретению используют для снижения количества серповидных эритроцитов в процентах (% серповидных RBC), стаза в процентах (% стаза), общего билирубина или общего количества лейкоцитов у субъекта, причем субъект характеризуется наличием серповидноклеточной болезни. % серповидных RBC, % стаза, общий билирубин, общее количество лейкоцитов или масса селезенки уменьшаются по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 70%.In another embodiment, the PDE9 inhibitors of the present invention are used to reduce the percent sickled red blood cell count (% sickled RBC), percent stasis (% stasis), total bilirubin, or total white blood cell count in a subject, wherein the subject is characterized by the presence of sickle cell disease. Sickle RBC %, stasis %, total bilirubin, total white blood cell count, or spleen weight decrease by at least 10, 20, 30, 40, 50, 60, or 70%.

Содержание cGMP можно измерить любым подходящим способом, известным в настоящей области техники, таким как ферментный иммуноанализ.The cGMP content can be measured by any suitable method known in the art, such as an enzyme immunoassay.

HbF-положительные клетки в контексте настоящего описания означают эритроциты с HbF. HbFположительные клетки можно измерить в образце крови любым подходящим способом, известным в настоящей области техники, таким как электрофорез и/или колориметрические способы.HbF-positive cells in the context of the present description means red blood cells with HbF. HbF positive cells can be measured in a blood sample by any suitable method known in the art, such as electrophoresis and/or colorimetric methods.

Используемый в настоящем документе термин серповидные эритроциты означают эритроциты с полулунной или серповидной формой. Количество серповидных эритроцитов в % можно измерить в образце крови любым подходящим способом, известным в настоящей области техники.As used herein, the term sickle erythrocytes means erythrocytes with a crescent or crescent shape. The % sickled red blood cell count can be measured in a blood sample by any suitable method known in the art.

Используемый в настоящем документе термин стаз или микрососудистый стаз представляет собой серьезное замедление или полное прекращение кровотока или лимфотока через сосуды. Стаз в % представляет собой количество статических (без потока) венул, деленное на количество венул с потоком, умноженное на 100. Стаз в % можно измерить любым подходящим способом, известным в настоящейAs used herein, the term stasis or microvascular stasis is a severe slowing or complete cessation of blood or lymph flow through the vessels. % stasis is the number of static (no flow) venules divided by the number of venules with flow multiplied by 100. % stasis can be measured by any suitable method known in the art.

- 8 044998 области техники.- 8 044998 field of technology.

Используемый в настоящем документе термин общий билирубин означает как неконъюгированный, так и конъюгированный билирубин. Общие уровни билирубина можно измерить в образце крови любым подходящим способом, известным в настоящей области техники.As used herein, the term total bilirubin refers to both unconjugated and conjugated bilirubin. Total bilirubin levels can be measured in a blood sample by any suitable method known in the art.

Используемое в настоящем документе общее количество лейкоцитов или общее содержание лейкоцитов представляет собой анализ крови, который измеряет количество лейкоцитов в организме. Его можно измерить в образце крови любым подходящим способом, известным в настоящей области техники.As used herein, total white blood cell count or total white blood cell count is a blood test that measures the number of white blood cells in the body. It can be measured in a blood sample by any suitable method known in the art.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусмотрены способы применения ингибитора PDE9 согласно настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним другим активным средством. Их можно вводить одновременно или последовательно. Они могут присутствовать в виде смеси для одновременного введения или могут присутствовать в отдельных контейнерах для последовательного введения.According to another aspect of the present invention, methods are provided for using a PDE9 inhibitor of the present invention in combination with at least one other active agent. They can be administered simultaneously or sequentially. They may be present as a mixture for simultaneous administration or may be present in separate containers for sequential administration.

Используемый в настоящем документе термин одновременное введение конкретно не ограничен и означает, что ингибитор PDE9 согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно другое активное средство вводят по существу одновременно, например, в виде смеси или непосредственно друг за другом.As used herein, the term simultaneous administration is not particularly limited and means that the PDE9 inhibitor of the present invention and at least one other active agent are administered substantially simultaneously, for example, as a mixture or immediately after each other.

Используемый в настоящем документе термин последовательное введение конкретно не ограничен и означает, что ингибитор PDE9 согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно другое активное средство вводят не одновременно, а один за другим, или в группах с определенным интервалом времени между введениями. Интервал времени может быть одинаковым или различным между соответствующими введениями ингибитора PDE9 согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одного другого активного средства и может быть выбран, например, в диапазоне от 2 мин до 96 ч, от 1 до 7 дней или одна, две или три недели. Как правило, интервал времени между введениями может составлять от нескольких минут до часов, например, в диапазоне от 2 мин до 72 ч, от 30 мин до 24 ч или от 1 часа до 12 ч. Дополнительные примеры включают в себя временные интервалы в диапазоне от 24 до 96 ч, от 12 до 36 ч, от 8 до 24 ч и от 6 до 12 ч.As used herein, the term sequential administration is not particularly limited and means that the PDE9 inhibitor of the present invention and at least one other active agent are administered not simultaneously, but one after the other, or in groups with a certain time interval between administrations. The time interval may be the same or different between the respective administrations of the PDE9 inhibitor of the present invention and at least one other active agent and may be selected, for example, from 2 minutes to 96 hours, from 1 to 7 days, or one, two or three weeks. Typically, the time interval between administrations can range from several minutes to hours, for example, ranging from 2 minutes to 72 hours, from 30 minutes to 24 hours, or from 1 hour to 12 hours. Additional examples include time intervals ranging from 24 to 96 hours, from 12 to 36 hours, from 8 to 24 hours and from 6 to 12 hours.

Молярное соотношение ингибитора PDE9 согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одного другого активного средства конкретно не ограничено. Например, когда ингибитор PDE9 согласно настоящему изобретению и одно другое активное средство комбинируют в композиции, их молярное соотношение может находиться в диапазоне от 1:500 до 500:1, или от 1:100 до 100:1, или от 1:50 до 50:1, или от 1:20 до 20:1, или от 1:5 до 5:1, или 1:1. Аналогичные молярные соотношения применимы, когда ингибитор PDE9 согласно настоящему изобретению и два или больше других активных средств комбинируют в композиции. Ингибитор PDE9 согласно настоящему изобретению может содержать заданную молярную массу в %, составляющую от около 1 до 10%, или от около 10 до около 20%, или от около 20 до около 30%, или от около 30 до 40%, или от около 40 до 50%, или от около 50 до 60%, или от около 60 до 70%, или от около 70 до 80%, или от около 80 до 90%, или от около 90 до 99% композиции.The molar ratio of the PDE9 inhibitor according to the present invention and at least one other active agent is not particularly limited. For example, when the PDE9 inhibitor of the present invention and one other active agent are combined in a composition, their molar ratio may be in the range of 1:500 to 500:1, or 1:100 to 100:1, or 1:50 to 50 :1, or from 1:20 to 20:1, or from 1:5 to 5:1, or 1:1. Similar molar ratios apply when the PDE9 inhibitor of the present invention and two or more other active agents are combined in a composition. The PDE9 inhibitor of the present invention may contain a predetermined molar mass % of from about 1 to 10%, or from about 10 to about 20%, or from about 20 to about 30%, or from about 30 to 40%, or from about 40 to 50%, or from about 50 to 60%, or from about 60 to 70%, or from about 70 to 80%, or from about 80 to 90%, or from about 90 to 99% of the composition.

Другое активное средство может представлять собой другой ингибитор PDE9 согласно настоящему изобретению или HU. Другое активное средство также может представлять собой антибиотик, такой как пенициллин, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAIDS), такое как диклофенак или напроксен, обезболивающее, такое как опиоид, или фолиевую кислоту.The other active agent may be another PDE9 inhibitor of the present invention or HU. The other active agent may also be an antibiotic such as penicillin, a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAIDS) such as diclofenac or naproxen, a pain reliever such as an opioid, or folic acid.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предусмотрены способы применения ингибитора PDE9 согласно настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одной другой терапией, такой как без ограничения переливание крови, трансплантация костного мозга или генная терапия.According to yet another aspect of the present invention, methods are provided for using a PDE9 inhibitor of the present invention in combination with at least one other therapy, such as, but not limited to, blood transfusion, bone marrow transplant, or gene therapy.

IV. Наборы и устройства.IV. Kits and devices.

Согласно настоящему изобретению предусмотрено множество наборов и устройств для удобного и/или эффективного осуществления способов согласно настоящему изобретению. Как правило, наборы содержат достаточное количество и/или число компонентов, чтобы позволить пользователю выполнить несколько процедур лечения субъекта(ов) и/или выполнить несколько экспериментов.According to the present invention, a variety of kits and devices are provided for conveniently and/or effectively carrying out the methods of the present invention. Typically, kits contain a sufficient quantity and/or number of components to allow the user to perform multiple treatments on a subject(s) and/or perform multiple experiments.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к наборам для лечения серповидноклеточной болезни, содержащим соединение-ингибитор PDE9 согласно настоящему изобретению или комбинацию соединений-ингибиторов PDE9 согласно настоящему изобретению, необязательно в комбинации с любыми другими активными средствами, такими как HU, антибиотик, такой как пенициллин, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAIDS), такой как диклофенак или напроксен, обезболивающее лекарственное средство, такое как опиоид, или фолиевая кислота.In one embodiment, the present invention provides kits for the treatment of sickle cell disease comprising a PDE9 inhibitor compound of the present invention or a combination of PDE9 inhibitor compounds of the present invention, optionally in combination with any other active agents such as HU, an antibiotic such as penicillin , a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAIDS) such as diclofenac or naproxen, a pain reliever such as an opioid, or folic acid.

Набор может дополнительно содержать упаковку и инструкции и/или средство доставки для формирования композиции состава. Средство доставки может содержать физиологический раствор, забуференный раствор или любое средство доставки, раскрытое в настоящем документе. Количество каждого компонента может варьироваться для обеспечения однородных, воспроизводимых солевых растворов с более высокой концентрацией или простых буферных составов. Компоненты также можно варьировать, чтобы повысить стабильность соединений-ингибиторов PDE9 в буферном растворе в течение определенного периода времени и/или при различных условиях.The kit may further comprise packaging and instructions and/or delivery means for forming a formulation composition. The delivery vehicle may comprise saline, buffered solution, or any delivery vehicle disclosed herein. The amount of each component can be varied to provide uniform, reproducible higher concentration saline solutions or simple buffer formulations. The components can also be varied to increase the stability of the PDE9 inhibitor compounds in the buffer solution over a period of time and/or under different conditions.

- 9 044998- 9 044998

Настоящее изобретение относится к устройствам, которые могут включать в себя соединенияингибиторы PDE9 согласно настоящему изобретению. Эти устройства содержатся в стабильном составе, доступном для немедленной доставки нуждающемуся в этом субъекту, такому как пациент-человек с серповидноклеточной анемией или бета-талассемией.The present invention relates to devices that may include the PDE9 inhibitor compounds of the present invention. These devices are contained in a stable formulation available for immediate delivery to a subject in need, such as a human patient with sickle cell disease or beta thalassemia.

Неограничивающие примеры устройств включают в себя насос, катетер, иглу, трансдермальный пластырь, устройство для ольфакторной доставки под давлением, устройства для ионтофореза, многослойные микрофлюидные устройства. Устройства можно применять для доставки соединенийингибиторов PDE9 согласно настоящему изобретению в соответствии с однократным, многократным или раздельным режимом введения доз. Устройства можно применять для доставки соединений-ингибиторов PDE9 согласно настоящему изобретению через биологическую ткань, внутрикожно, подкожно или внутримышечно. Дополнительные примеры устройств, подходящих для доставки соединений-ингибиторов PDE9, включают в себя без ограничения медицинское устройство для внутрипузырной доставки лекарственного средства, раскрытое в международной патентной публикации WO 2014036555, стеклянную бутылку, изготовленную из стекла I типа, раскрытую в патентной публикации США № 20080108697, устройство для элюирования лекарственного средства, содержащее пленку, изготовленную из разлагаемого полимера и активного средства, как описано в патентной публикации США № 20140308336, инфузионное устройство, содержащее инъекционный микронасос, или контейнер, содержащий фармацевтически стабильный препарат активного средства, как раскрыто в патенте США № 5716988, имплантируемое устройство, содержащее резервуар и направляемый по каналу элемент, гидравлически соединенный с резервуаром, как раскрыто в международной патентной публикации WO 2015023557, биосовместимое устройство для доставки лекарственных средств на основе полых волокон с одним или несколькими слоями, как раскрыто в публикации США № 20090220612, имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства, включающее в себя удлиненное гибкое устройство с корпусом, образующим резервуар, который содержит лекарственное средство в твердой или полутвердой форме, как раскрыто в международной патентной публикации WO 2013170069, биоразрушаемое имплантируемое устройство, раскрытое в патенте США № 7326421, причем полное содержание каждого из патентных документов включено в настоящий документ посредством ссылки.Non-limiting examples of devices include pump, catheter, needle, transdermal patch, pressurized olfactory delivery device, iontophoresis devices, multilayer microfluidic devices. The devices can be used to deliver the PDE9 inhibitor compounds of the present invention according to a single, multiple or split dosing regimen. The devices can be used to deliver the PDE9 inhibitor compounds of the present invention through biological tissue, intradermally, subcutaneously or intramuscularly. Additional examples of devices suitable for delivering PDE9 inhibitor compounds include, but are not limited to, a medical device for intravesical drug delivery disclosed in International Patent Publication WO 2014036555, a glass bottle made of Type I glass disclosed in US Patent Publication No. 20080108697, a drug elution device comprising a film made of a degradable polymer and an active agent as disclosed in US Patent Publication No. 20140308336, an infusion device containing an injection micropump, or a container containing a pharmaceutically stable formulation of an active agent as disclosed in US Patent No. 5,716,988 , an implantable device comprising a reservoir and a channel-guided member fluidly coupled to the reservoir, as disclosed in International Patent Publication WO 2015023557, a biocompatible hollow fiber drug delivery device with one or more layers, as disclosed in US Publication No. 20090220612, an implantable drug delivery device including an elongate flexible device with a housing defining a reservoir that contains a drug in solid or semi-solid form as disclosed in International Patent Publication WO 2013170069, a bioerodible implantable device disclosed in US Pat. No. 7,326,421, wherein The entire contents of each of the patent documents are incorporated herein by reference.

V. Определения.V. Definitions.

Используемые в настоящем документе формы единственного числа следует понимать как означающие по меньшей мере один, если не указано иное.The singular forms used herein should be understood to mean at least one, unless otherwise indicated.

Используемую в настоящем документе фразу и/или следует понимать как означающую один или оба из элементов, соединенных таким образом, т.е. элементов, которые в одном случае присутствуют совместно, а в других случаях - раздельно. Необязательно могут присутствовать другие элементы, отличные от элементов, специально обозначенных в условии и/или, независимо от того, связаны они или не связаны с теми элементами, которые конкретно определены, если явно не указано иное. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, ссылка на A и/или B при использовании в сочетании с неограничивающей формулировкой, такой как содержащий, может относится, согласно одному варианту осуществления, к A без B (необязательно включая в себя элементы, отличные от B); согласно другому варианту осуществления к B без A (необязательно включая в себя элементы, отличные от А); согласно еще одному варианту осуществления к A и B (необязательно включая в себя другие элементы).As used herein, the phrase and/or should be understood to mean one or both of the elements so connected, i.e. elements that in one case are present together, and in other cases - separately. Optionally, other elements may be present other than those specifically identified in the condition and/or, whether or not related to those elements specifically identified, unless explicitly stated otherwise. Thus, as a non-limiting example, a reference to A and/or B, when used in conjunction with non-limiting language such as containing, may refer, according to one embodiment, to A without B (optionally including elements other than B) ; according to another embodiment, to B without A (optionally including elements other than A); according to yet another embodiment, to A and B (optionally including other elements).

Используемый в настоящем документе термин или следует понимать как имеющий то же значение, что и и/или, как определено выше. Например, при разделении элементов в перечне или или и/или должны интерпретироваться как включающие, т.е. включение по меньшей мере одного, но также включая в себя один, из ряда или перечня элементов, и необязательно дополнительные не перечисленные элементы. Только термины, четко обозначенные как противоположные, такие как только один из или точно один из, или, когда в формуле изобретения используется состоящий из, будут относиться к включению ровно одного элемента из ряда или перечня элементов.As used herein, the term or should be understood to have the same meaning as and/or as defined above. For example, when separating items in a list, either or and/or should be interpreted as inclusive, i.e. including at least one, but also including one, of a number or list of elements, and optionally additional elements not listed. Only terms clearly designated as opposites, such as only one of or exactly one of, or when consisting of are used in a claim, will refer to the inclusion of exactly one element from a series or list of elements.

Как правило, используемый в настоящем документе термин или должен толковаться только как указывающий на исключительные альтернативы (т.е. один или другой, но не оба), когда ему предшествуют термины исключительности, такие как любой, один из, только один из или точно один из. Состоящий по существу из при использовании в формуле изобретения имеет свое обычное значение, используемое в области патентного права.Generally, as used herein, the term or should be construed only to indicate exclusive alternatives (i.e., one or the other, but not both) when preceded by exclusivity terms such as any, one of, only one of, or exactly one from. Consisting essentially of when used in a claim has its ordinary meaning as used in the field of patent law.

Используемое в настоящем документе выражение по меньшей мере один в отношении перечня из одного или нескольких элементов следует понимать как означающее по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или нескольких элементов в перечне элементов, но не обязательно включая в себя по меньшей мере один из каждого элемента, конкретно указанного в перечне элементов, и не исключая любые комбинации элементов в перечне элементов. Это определение также допускает, что необязательно могут присутствовать элементы, отличные от элементов, конкретно определенных в перечне элементов, к которым относится фраза по меньшей мере один, независимо от того, связаны они или не связаны с теми элементами, которые конкретно определены.As used herein, the expression at least one with respect to a list of one or more elements should be understood to mean at least one element selected from any one or more elements in the list of elements, but not necessarily including at least one of each element specifically identified in the list of elements, and without excluding any combination of elements in the list of elements. This definition also allows that elements other than those specifically defined in the list of elements to which the phrase at least one refers may optionally be present, whether or not related to those elements specifically identified.

Таким образом, в качестве неограничивающего примера, по меньшей мере один из А и В (или, что эквивалентно, по меньшей мере один из А или В или эквивалентно по меньшей мере один из АThus, by way of non-limiting example, at least one of A and B (or equivalently at least one of A or B or equivalently at least one of A

- 10 044998 и/или В) согласно одному варианту осуществления может относиться по меньшей мере к одному, необязательно включая в себя более одного, А, без присутствия В (и необязательно включая в себя элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления, по меньшей мере, к одному, необязательно включая в себя более одного, В, без присутствия А (и необязательно включая в себя элементы, отличные от А); согласно еще одному варианту осуществления, по меньшей мере, к одному, необязательно включая в себя более одного, А и, по меньшей мере, одному, необязательно включая в себя более одного, В (и необязательно включая в себя другие элементы); и т.п.- 10 044998 and/or B) in one embodiment may refer to at least one, optionally including more than one, A, without the presence of B (and optionally including elements other than B); in another embodiment, to at least one, optionally including more than one, B, without the presence of A (and optionally including elements other than A); according to yet another embodiment, to at least one, optionally including more than one, A and at least one, optionally including more than one, B (and optionally including other elements); and so on.

Используемые в настоящем документе все переходные фразы, такие как содержащий, включая в себя, несущий, характеризующийся, включающий в себя и т.п., следует понимать как неограничивающие, т.е. которые означают включая в себя без ограничения.As used herein, all transitional phrases such as containing, including, carrying, characterized, including, etc. are to be understood as non-limiting, i.e. which mean including without limitation.

Только переходные фразы состоящий из и состоящий по существу из должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами, соответственно, как изложено в Руководстве по проведению патентной экспертизы Патентного ведомства США.Only the transition phrases consisting of and essentially consisting of must be closed or semi-closed transition phrases, respectively, as set forth in the US Patent Examination Manual.

Используемый в настоящем документе термин субъект или пациент относится к любому млекопитающему (например, человеку), такому как млекопитающее, которое может являться предрасположенным к заболеванию или нарушению, например, опухолеобразованию или раку. Примеры включают в себя человека, примата, не являющегося человеком, корову, лошадь, свинью, овцу, козу, собаку, кошку или грызуна, такого как мышь, крыса, хомяк или морская свинка. Согласно различным вариантам осуществления субъект относится к субъекту, который был или будет объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Например, субъект может являться субъектом, у которого диагностирован рак или иным образом известно, что у него рак, или субъектом, выбранным для лечения, наблюдения или эксперимента на основе известного рака у субъекта.As used herein, the term subject or patient refers to any mammal (eg, human), such as a mammal that may be susceptible to a disease or disorder, such as a tumor or cancer. Examples include human, non-human primate, cow, horse, pig, sheep, goat, dog, cat, or rodent such as a mouse, rat, hamster, or guinea pig. In various embodiments, subject refers to a subject who has been or will be the subject of treatment, observation, or experiment. For example, the subject may be a subject who has been diagnosed with or otherwise known to have cancer, or a subject selected for treatment, observation, or experimentation based on the subject's known cancer.

Используемый здесь термин лечение или осуществление лечения относится к уменьшению интенсивности заболевания или нарушения или по меньшей мере одного его признака или симптома. Лечение или осуществление лечения может относиться к снижению прогрессирования заболевания или нарушения, которое определяется, например, стабилизацией по меньшей мере одного признака или симптома или снижением скорости прогрессирования, определяемой по снижению скорости прогрессирования хотя бы одного признака или симптома. Согласно другому варианту осуществления лечение или осуществление лечения относится к задержке начала заболевания или нарушения.As used herein, the term treating or providing treatment refers to reducing the intensity of a disease or disorder or at least one sign or symptom thereof. Treating or administering a treatment may relate to reducing the progression of a disease or disorder, as defined by, for example, stabilizing at least one sign or symptom, or reducing the rate of progression, as defined by reducing the rate of progression of at least one sign or symptom. In another embodiment, treating or administering a treatment relates to delaying the onset of a disease or disorder.

Используемый в настоящем документе термин профилактика или предотвращение относится к снижению риска приобретения или наличия признака или симптома данного заболевания или нарушения, т.е. к профилактическому лечению.As used herein, the term prophylaxis or prevention refers to reducing the risk of acquiring or having a sign or symptom of a given disease or disorder, i.e. to preventive treatment.

Используемая в настоящем документе фраза терапевтически эффективное количество означает то количество соединения, материала или композиции, содержащих соединение согласно настоящему изобретению, которое является эффективным для достижения требуемого терапевтического эффекта. Соответственно, терапевтически эффективное количество лечит или предотвращает заболевание или нарушение, например, уменьшает интенсивность по меньшей мере одного признака или симптома нарушения. Согласно различным вариантам осуществления заболевание или нарушение представляет собой рак.As used herein, the phrase therapeutically effective amount means that amount of a compound, material or composition containing a compound of the present invention that is effective to achieve the desired therapeutic effect. Accordingly, a therapeutically effective amount treats or prevents a disease or disorder, for example, reduces the intensity of at least one sign or symptom of the disorder. In various embodiments, the disease or disorder is cancer.

Тире (-), которое не находится между двумя буквами или символами, используют, чтобы указать точку присоединения для заместителя. Например, -CONH2 присоединяется через атом углерода (С).A dash (-) that is not between two letters or symbols is used to indicate the attachment point for a substituent. For example, -CONH2 is added via a carbon atom (C).

Под термином необязательный или необязательно подразумевается, что описанное ниже событие или обстоятельство может происходить или не происходить, и что описание включает в себя случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых это не происходит. Например, необязательно замещенный арил охватывает как арил, так и замещенный арил, как определено в настоящем документе.The term optional or optional implies that the event or circumstance described below may or may not occur and that the description includes cases in which the event or circumstance occurs and cases in which it does not occur. For example, optionally substituted aryl includes both aryl and substituted aryl as defined herein.

Специалистам в настоящей области техники должно быть понятно, что в отношении любой группы, содержащей один или несколько заместителей, такие группы не предназначены для введения какоголибо замещения или паттернов замещения, которые являются стерически невыполнимыми, синтетически неосуществимыми и/или по своей природе неустойчивыми.Those skilled in the art will appreciate that with respect to any group containing one or more substituents, such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically infeasible, synthetically infeasible, and/or inherently unstable.

Используемый в настоящем документе термин алкил относится к насыщенному неразветвленному или разветвленному углеводороду, такому как неразветвленная или разветвленная группа из 1-22, 1-8, 1-6 или 1-4 атомов углерода, которая в настоящем документе называется (С1-С₂₂)алкил, (С1-С₈)алкил, (С1-С₆)алкил и (С1-С₄)алкил соответственно. Типичные алкильные группы включают в себя без ограничения метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2этил-1-бутил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.As used herein, the term alkyl refers to a saturated straight or branched hydrocarbon, such as a straight or branched group of 1-22, 1-8, 1-6 or 1-4 carbon atoms, which is referred to herein as (C1- _C22 ) alkyl, (C1- _C8 )alkyl, (C1- _C6 )alkyl and (C1- _C4 )alkyl, respectively. Typical alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl- 3-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl 3-methyl-2 -pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2ethyl-1-butyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl , hexyl, heptyl and octyl.

Используемый в настоящем документе термин алкенил относится к ненасыщенному неразветвленному или разветвленному углеводороду, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь (показанную, например, как =), такому как неразветвленная или разветвленная группа из 2- 22, 2-8, 2-6 или 2-4 атомов углерода, которая в настоящем документе называется (С₂-С₂₂)алкенил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₆)алкенил и (С₂-С₄)алкенил, соответственно. Типичные алкенильные группы вклюAs used herein, the term alkenyl refers to an unsaturated straight or branched hydrocarbon containing at least one carbon-carbon double bond (shown, for example, as =), such as a straight or branched group of 2-22, 2-8, 2- 6 or 2-4 carbon atoms, which is herein referred to as (C ₂ -C ₂₂ )alkenyl, (C ₂ -C ₈ )alkenyl, (C ₂ -C ₆ )alkenyl and (C ₂ -C ₄ )alkenyl, respectively . Typical alkenyl groups include

- 11 044998 чают в себя без ограничения винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил и 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил.- 11 044998 includes, without limitation, vinyl, allyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl, 2-ethylhexenyl, 2-propyl-2-butenyl and 4-(2-methyl-3-butene)-pentenyl.

Используемый в настоящем документе термин алкинил относится к ненасыщенному неразветвленному или разветвленному углеводороду, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь (показанную, например, как =), такому как неразветвленная или разветвленная группа из 2-22, 2-8, 2-6, 2-4 атомов углерода, которая в настоящем документе называется (С₂-С₂₂)алкинил, (С₂С₈)алкинил, (C₂-C₆)алкинил и (С₂-С₄)алкинил соответственно. Типичные алкинильные группы включают в себя без ограничения этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1бутинил, 4-пропил-2-пентинил и 4-бутил-2-гексинил.As used herein, the term alkynyl refers to an unsaturated straight or branched hydrocarbon containing at least one carbon-carbon triple bond (shown, for example, as =), such as a straight or branched group of 2-22, 2-8, 2- 6, 2-4 carbon atoms, which is herein referred to as (C ₂ -C ₂₂ )alkynyl, (C ₂ -C ₈ )alkynyl, (C ₂ -C ₆ )alkynyl and (C ₂ -C ₄ )alkynyl, respectively. Typical alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, methylpropynyl, 4-methyl-1-butynyl, 4-propyl-2-pentynyl, and 4-butyl-2-hexynyl.

Используемый в настоящем документе термин циклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной моноциклической, бициклической, другой мультициклической или мостиковой циклической углеводородной группе.As used herein, the term cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated monocyclic, bicyclic, other multicyclic or bridged cyclic hydrocarbon group.

Циклоалкильная группа может содержать 3-22, 3-12 или 3-8 атомов углерода кольца, которая в настоящем документе называется (С₃-С₂₂)циклоалкил, (С₃-С₁₂)циклоалкил или (С₃-С₈)циклоалкил соответственно. Циклоалкильная группа также может содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных связей или углерод-углеродных тройных связей.A cycloalkyl group may contain 3-22, 3-12 or 3-8 ring carbon atoms, which is herein referred to as (C ₃ -C ₂₂ )cycloalkyl, (C ₃ -C ₁₂ )cycloalkyl or (C ₃ -C ₈ )cycloalkyl respectively. A cycloalkyl group may also contain one or more carbon-carbon double bonds or carbon-carbon triple bonds.

Иллюстративные моноциклические циклоалкильные группы включают в себя без ограничения циклопентаны (циклопентилы), циклопентены (циклопентенилы), циклогексаны (циклогексилы), циклогексен (циклогексенилы), циклогептаны (циклогептилы), циклогептены (циклогептенилы), циклооктаны (циклооктилы), циклооктены (циклооктенилы), циклононаны (циклононилы), циклононены (циклононенилы), циклодеканы (циклодецилы), циклодецены (циклодеценилы), циклоундеканы (циклоундецилы), циклоундецены (циклоундеценилы), циклододеканы (циклододецилы) и циклододецены (циклододеценилы). Другие иллюстративные циклоалкильные группы, включая в себя бициклические, мультициклические и мостиковые циклические группы, включают в себя без ограничения бициклобутаны (бициклобутилы), бициклопентаны (бициклопентилы), бициклогексаны (бициклогексилы), бициклогептаны (бициклогептилы, включая в себя бицикло[2,2,1]гептаны (бицикло[2,2,1]гептилы) и бицикло[3,2,0]гептаны (бицикло[3,2,0]гептилы)), бициклоокатны (бициклооктилы, включая в себя октагидропентален (октагидропенталенил), бицикло[3,2,1]октан (бицикло[3,2,1]октил) и бицикло[2,2,2]октан (бицикло[2,2,2]октил)) и адамантаны (адамантилы). Циклоалкильные группы могут быть конденсированы с другими циклоалкильными насыщенными или ненасыщенными, арильными или гетероциклильными группами.Exemplary monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentanes (cyclopentyls), cyclopentenes (cyclopentenyls), cyclohexanes (cyclohexyls), cyclohexene (cyclohexenyls), cycloheptanes (cycloheptyls), cycloheptenes (cycloheptenyls), cyclooctanes (cyclooctyls), cyclooctenes (cyclooctenyls), cyclononanes (cyclononyls), cyclononenes (cyclononenyls), cyclodecanes (cyclodecyls), cyclodecenes (cyclodecenyls), cycloundecanes (cycloundecyls), cycloundecenes (cycloundecyls), cyclododecanes (cyclododecyls) and cyclododecenes (cyclododecyls). Other illustrative cycloalkyl groups, including bicyclic, multicyclic and bridged cyclic groups, include, but are not limited to, bicyclobutanes (bicyclobutyls), bicyclopentanes (bicyclopentyls), bicyclohexanes (bicyclohexyls), bicycloheptanes (bicycloheptyls, including bicyclo[2,2,1 ]heptanes (bicyclo[2,2,1]heptyls) and bicyclo[3,2,0]heptanes (bicyclo[3,2,0]heptyls)), bicyclooctyls (bicyclooctyls, including octahydropentalene (octahydropentalenyl), bicyclo[ 3,2,1]octane (bicyclo[3,2,1]octyl) and bicyclo[2,2,2]octane (bicyclo[2,2,2]octyl)) and adamantanes (adamantyls). Cycloalkyl groups may be fused with other cycloalkyl, saturated or unsaturated, aryl or heterocyclyl groups.

Используемый в настоящем документе термин арил относится к моно-, би- или другой мультикарбоциклической ароматической кольцевой системе. Арил может содержать 6-22, 6-18, 6-14 или 6-10 атомов углерода, что обозначается в настоящем документе как (С₆-С₂₂)арил, (С₆-С₁₈)арил, (С₆-С₁₄)арил или (C₆-C₁₀)арил соответственно. Арильная группа может быть необязательно конденсирована с одним или несколькими кольцами, выбранными из арилов, циклоалкилов и гетероциклилов. Используемый в настоящем документе термин бициклический арил относится к арильной группе, конденсированной с другим ароматическим или неароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Иллюстративные арильные группы включают в себя без ограничения фенил, толил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и нафтил, а также бензоконденсированные карбоциклические фрагменты, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил. Иллюстративные арильные группы также включают в себя без ограничения моноциклическую ароматическую кольцевую систему, в которой кольцо содержит 6 атомов углерода, которая в настоящем документе называется (С₆)арил или фенил. Фенильная группа также может быть конденсирована с циклогексановым или циклопентановым кольцом с образованием другого арила.As used herein, the term aryl refers to a mono-, bi-, or other multi-carbocyclic aromatic ring system. Aryl may contain 6-22, 6-18, 6-14 or 6-10 carbon atoms, referred to herein as (C ₆ -C ₂₂ )aryl, (C ₆ -C ₁₈ )aryl, (C ₆ -C ₁₄ )aryl or (C ₆ -C ₁₀ )aryl, respectively. The aryl group may optionally be fused to one or more rings selected from aryls, cycloalkyls and heterocyclyls. As used herein, the term bicyclic aryl refers to an aryl group fused to another aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring. Exemplary aryl groups include, but are not limited to, phenyl, tolyl, anthracenyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl, and naphthyl, as well as benzofused carbocyclic moieties such as 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl. Exemplary aryl groups also include, without limitation, a monocyclic aromatic ring system in which the ring contains 6 carbon atoms, which is referred to herein as (C ₆ )aryl or phenyl. A phenyl group can also be fused to a cyclohexane or cyclopentane ring to form another aryl.

Используемый в настоящем документе термин арилалкил относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере один арильный заместитель (например, -арил-алкил-). Иллюстративные арилалкильные группы включают в себя без ограничения арилалкилы, содержащие моноциклическую ароматическую кольцевую систему, где кольцо содержит 6 атомов углерода, которая называется в настоящем документе (С₆)арилалкил. Используемый в настоящем документе термин бензил относится к группе CH₂-фенил.As used herein, the term arylalkyl refers to an alkyl group containing at least one aryl substituent (eg, -aryl-alkyl-). Exemplary arylalkyl groups include, but are not limited to, arylalkyls containing a monocyclic aromatic ring system where the ring contains 6 carbon atoms, referred to herein as (C ₆ )arylalkyl. As used herein, the term benzyl refers to the CH ₂ -phenyl group.

Термин гетероалкил относится к алкильной группе, как описано в настоящем документе, в которой один или несколько атомов углерода замещены гетероатомом. Подходящие гетероатомы включают в себя кислород, серу, азот, фосфор и тому подобное. Примеры гетероалкильных групп включают в себя без ограничения алкоксигруппу, аминогруппу, тиоэфирную группу и тому подобное.The term heteroalkyl refers to an alkyl group, as described herein, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom. Suitable heteroatoms include oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus and the like. Examples of heteroalkyl groups include, but are not limited to, an alkoxy group, an amino group, a thioether group and the like.

Термины гетероалкенил и гетероалкинил относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможному замещению гетероалкилам, описанным выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно.The terms heteroalkenyl and heteroalkynyl refer to unsaturated aliphatic groups similar in length and possible substitution to the heteroalkyls described above, but which contain at least one double or triple bond, respectively.

Термин гетероцикл относится к циклическим группам, содержащим по меньшей мере один гетероатом в качестве атома кольца, в некоторых случаях от 1 до 3 гетероатомов в качестве атомов кольца, а остальная часть атомов кольца представляет собой атомы углерода. Подходящие гетероатомы включают в себя кислород, серу, азот, фосфор и тому подобное. В некоторых случаях гетероцикл может представлять собой 3-10-членные кольцевые структуры или 3-7-членные кольца, кольцевые структуры которых включают в себя от одного до четырех гетероатомов. Термин гетероцикл может включать в себя гетеThe term heterocycle refers to cyclic groups containing at least one heteroatom as a ring atom, in some cases 1 to 3 heteroatoms as ring atoms, and the remainder of the ring atoms are carbon atoms. Suitable heteroatoms include oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus and the like. In some cases, the heterocycle may be 3-10 membered ring structures or 3-7 membered ring structures, the ring structures of which include from one to four heteroatoms. The term heterocycle may include hete

- 12 044998 роарильные группы, насыщенные гетероциклы (например, циклогетероалкильные) группы или их комбинации. Гетероцикл может являться насыщенной молекулой или может содержать одну или несколько двойных связей. В некоторых случаях гетероцикл представляет собой азотный гетероцикл, где по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере один атом азота. Гетероциклы могут быть конденсированы с другими кольцами с образованием полициклического гетероцикла. Таким образом, гетероциклы также включают в себя бициклические, трициклические и тетрациклические группы, в которых любое из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из арилов, циклоалкилов и гетероциклов. Гетероцикл также может быть конденсирован со спироциклической группой.- 12 044998 roaryl groups, saturated heterocycles (for example, cycloheteroalkyl) groups or combinations thereof. The heterocycle may be a saturated molecule or may contain one or more double bonds. In some cases, the heterocycle is a nitrogen heterocycle, wherein at least one ring contains at least one nitrogen atom. Heterocycles can be fused with other rings to form a polycyclic heterocycle. Thus, heterocycles also include bicyclic, tricyclic and tetracyclic groups in which any of the above heterocyclic rings is fused to one or two rings independently selected from aryls, cycloalkyls and heterocycles. The heterocycle can also be fused to a spirocyclic group.

Гетероциклы включают в себя, например, тиофен, бензотиофен, тиантрен, фуран, тетрагидрофуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксатиин, пиррол, дигидропиррол, пирролидин, имидазол, пиразол, пиразин, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, триазол, тетразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, оксазин, пиперидин, гомопиперидин (гексаметиленимин), пиперазин (например, N-метилпиперазин), морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны, другие их насыщенные и/или ненасыщенные производные и тому подобное.Heterocycles include, for example, thiophene, benzothiophene, tianthrene, furan, tetrahydrofuran, pyran, isobenzofuran, chromene, xanthene, phenoxathiine, pyrrole, dihydropyrrole, pyrrolidine, imidazole, pyrazole, pyrazine, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine , indolysine, isoindole, indole, indazole, purine, quinolysine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, phenanthridine, acridine, pyrimidine . , sultams, sultones, their other saturated and/or unsaturated derivatives and the like.

В некоторых случаях гетероцикл может быть связан с соединением через гетероатомный атом кольца (например, азот). В некоторых случаях гетероцикл может быть связан с соединением через углеродный атом кольца. В некоторых случаях гетероцикл представляет собой пиридин, имидазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, акридин, акридин-9-амин, бипиридин, нафтиридин, хинолин, изохинолин, бензохинолин, бензоизохинолин, фенантридин-1,9-диамин или тому подобное.In some cases, the heterocycle may be linked to the compound through a heteroatomic ring atom (eg nitrogen). In some cases, the heterocycle may be linked to the compound through a ring carbon atom. In some cases, the heterocycle is pyridine, imidazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, acridine, acridine-9-amine, bipyridine, naphthyridine, quinoline, isoquinoline, benzoquinoline, benzoisoquinoline, phenanthridine-1,9-diamine or the like.

Используемый в настоящем документе термин гетероароматическая группа или гетероарил относится к моно-, би- или мультициклической ароматической кольцевой системе, содержащей один или несколько гетероатомов, например, 1-3 гетероатома, таких как азот, кислород и сера. Гетероарилы также могут быть конденсированы с неароматическими кольцами. Согласно различным вариантам осуществления используемый в настоящем документе термин гетероароматическая группа или гетероарил, за исключением случаев, где указано иное, представляет собой стабильную 5-7-членную моноциклическую, стабильную 9-10-членную конденсированную бициклическую или стабильную 12-14-членную конденсированную трициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит ароматическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере один азот находится в ароматическом кольце.As used herein, the term heteroaromatic group or heteroaryl refers to a mono-, bi- or multicyclic aromatic ring system containing one or more heteroatoms, for example 1-3 heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur. Heteroaryls can also be fused to non-aromatic rings. In various embodiments, the term heteroaromatic group or heteroaryl, as used herein, unless otherwise noted, is a stable 5-7 membered monocyclic, a stable 9-10 membered fused bicyclic, or a stable 12-14 membered fused tricyclic heterocyclic. a ring system that contains an aromatic ring that contains at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O, and S. In some embodiments, at least one nitrogen is present on the aromatic ring.

Гетероароматические группы или гетероарилы могут включать в себя без ограничения моноциклическое ароматическое кольцо, где кольцо содержит 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатома, что в настоящем документе называется (С₂-С₅)гетероарил. Иллюстративные примеры моноциклической гетероароматической группы (или гетероарила) включают в себя без ограничения пиридин (пиридинил), пиридазин (пиридазинил), пиримидин (пиримидил), пиразин (пиразил), триазин (триазинил), пиррол (пирролил), пиразол (пиразолил), имидазол (имидазолил), (1,2,3) - и (1,2,4)-триазол ((1,2,3)- и (1,2,4)-триазолил), пиразин (пиразинил), пиримидин (пиримидинил), тетразол (тетразолил), фуран (фурил), тиофен (тиенил), изоксазол (изоксазолил), тиазол (тиазолил), изоксазол (изоксазолил) и оксазол (оксазолил).Heteroaromatic groups or heteroaryls can include, without limitation, a monocyclic aromatic ring, where the ring contains 2-5 carbon atoms and 1-3 heteroatoms, which is herein referred to as (C ₂ -C ₅ )heteroaryl. Illustrative examples of a monocyclic heteroaromatic group (or heteroaryl) include, but are not limited to, pyridine (pyridinyl), pyridazine (pyridazinyl), pyrimidine (pyrimidyl), pyrazine (pyrazyl), triazine (triazinyl), pyrrole (pyrrolyl), pyrazole (pyrazolyl), imidazole (imidazolyl), (1,2,3)-and (1,2,4)-triazole ((1,2,3)-and (1,2,4)-triazolyl), pyrazine (pyrazinyl), pyrimidine ( pyrimidinyl), tetrazole (tetrazolyl), furan (furyl), thiophene (thienyl), isoxazole (isoxazolyl), thiazole (thiazolyl), isoxazole (isoxazolyl) and oxazole (oxazolyl).

Используемый в настоящем документе термин бициклическая гетероароматическая группа или бициклический гетероарил относится к гетероарильной группе, конденсированной с другим ароматическим или неароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Иллюстративные бициклические гетероароматические группы или гетероарилы включают в себя без ограничения 5,6- или 6,6-конденсированные системы, где одно или оба кольца содержат гетероатомы. Термин бициклическая гетероароматическая группа или бициклический гетероарил также охватывает восстановленные или частично восстановленные формы конденсированной ароматической системы, где одно или оба кольца содержат гетероатомы кольца. Кольцевая система может содержать вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы.As used herein, the term bicyclic heteroaromatic group or bicyclic heteroaryl refers to a heteroaryl group fused to another aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring. Exemplary bicyclic heteroaromatic groups or heteroaryls include, but are not limited to, 5,6- or 6,6-fused systems where one or both rings contain heteroatoms. The term bicyclic heteroaromatic group or bicyclic heteroaryl also covers reduced or partially reduced forms of a fused aromatic system where one or both rings contain ring heteroatoms. The ring system may contain up to three heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur.

Иллюстративные бициклические гетероароматические группы (или гетероарилы) включают в себя без ограничения хиназолин (хиназолинил), бензоксазол (бензоксазолил), бензотиофен (бензотиофенил), бензоксазол (бензоксазолил), бензизоксазол (бензизоксазолил), бензимидазол (бензимидазолил), бензотиазол (бензотиазолил), бензофуран (бензофуранил), бензизотиазол (бензизотиазолил), индол (индолил), индазол (индазолил), индолизин (индолизинил), хинолин (хинолинил), изохинолин (изохинолинил), нафтиридин (нафтиридил), фталазин (фталазинил), фталазин (фталазинил), птеридин (птеридинил), пурин (пуринил), бензолтриазол (бензотриазолил) бензофуран (бензофуранил). Согласно некоторым вариантам осуществления бициклическая гетероароматическая группа (или бициклический гетероарил) выбрана из следующего: хиназолин (хиназолинил), бензимидазол (бензимидазолил), бензотиазол (бензотиазолил), индол (индолил), хинолин (хинолинил), изохинолин (изохинолинил) и фталазин (фталазинил). Согласно некоторым вариантам осуществления бициклическая гетероароматическая группа (или бициклическийExemplary bicyclic heteroaromatic groups (or heteroaryls) include, but are not limited to, quinazoline (quinazolinyl), benzoxazole (benzoxazolyl), benzothiophene (benzothiophenyl), benzoxazole (benzoxazolyl), benzisoxazole (benzisoxazolyl), benzimidazole (benzimidazolyl), benzothiazole (benzothiazolyl), benzofuran ( benzofuranyl), benzisothiazole (benzisothiazolyl), indole (indolyl), indazole (indazolyl), indolysine (indolizinyl), quinoline (quinolinyl), isoquinoline (isoquinolinyl), naphthyridine (naphthyridyl), phthalazine (phthalazinyl), phthalazine (phthalazinyl), pteridine ( pteridinyl), purine (purinyl), benzenetriazole (benzotriazolyl) benzofuran (benzofuranyl). In some embodiments, the bicyclic heteroaromatic group (or bicyclic heteroaryl) is selected from the following: quinazoline (quinazolinyl), benzimidazole (benzimidazolyl), benzothiazole (benzothiazolyl), indole (indolyl), quinoline (quinolinyl), isoquinoline (isoquinolinyl), and phthalazine (phthalazinyl) . In some embodiments, the bicyclic heteroaromatic group (or bicyclic

- 13 044998 гетероарил) представляет собой хинолин (хинолинил) или изохинолин (изохинолинил).- 13 044998 heteroaryl) is quinoline (quinolinyl) or isoquinoline (isoquinolinyl).

Используемый в настоящем документе термин трициклическая гетероароматическая группа или трициклический гетероарил относится к бициклической гетероарильной группе, конденсированной с другим ароматическим или неароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Термин трициклическая гетероароматическая группа или трициклический гетероарил также охватывает восстановленные или частично восстановленные формы конденсированной ароматической системы, где одно или оба кольца содержат гетероатомы кольца. Каждое из колец в трициклической гетероароматической группе (трициклическом гетероариле) может содержать до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы.As used herein, the term tricyclic heteroaromatic group or tricyclic heteroaryl refers to a bicyclic heteroaryl group fused to another aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring. The term tricyclic heteroaromatic group or tricyclic heteroaryl also covers reduced or partially reduced forms of a fused aromatic system where one or both rings contain ring heteroatoms. Each of the rings in a tricyclic heteroaromatic group (tricyclic heteroaryl) may contain up to three heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur.

Иллюстративные трициклические гетероароматические группы (или гетероарилы) включают в себя без ограничения акридин (акридинил), 9Н-пиридо[3,4-Ь]индол (9Н-пиридо[3,4-Ь]индолил), фенантридин (фенантридинил), пиридо[1,2-a]бензимидазол (пиридо[1,2-a]бензимидазолил) и пиридо[1,2-b]индазол (пиридо [ 1,2-a] индазолил).Exemplary tricyclic heteroaromatic groups (or heteroaryls) include, but are not limited to, acridine (acridinyl), 9H-pyrido[3,4-b]indole (9H-pyrido[3,4-b]indolyl), phenanthridine (phenanthridinyl), pyrido[ 1,2-a]benzimidazole (pyrido[1,2-a]benzimidazolyl) and pyrido[1,2-b]indazole (pyrido[1,2-a]indazolyl).

Используемый в настоящем документе термин алкоксигруппа относится к алкильной группе, прикрепленной к кислороду (-O-алкил-). Алкокси группы также включают в себя алкенильную группу, прикрепленную к кислороду (алкенилоксигруппа) или алкинильную группу, прикрепленную к кислороду (алкинилоксигруппа). Иллюстративные алкоксигруппы включают в себя без ограничения группы с алкильной, алкенильной или алкинильной группой с 1-22, 1-8 или 1-6 атомами углерода, которые в настоящем документе называются (C₁-С₂₂)алкоксигруппа, (С1-С₈)алкоксигруппа или (С1-С₆)алкоксигруппа соответственно. Иллюстративные алкоксигруппы включают в себя без ограничения метокси- и этоксигруппу.As used herein, the term alkoxy group refers to an alkyl group attached to oxygen (-O-alkyl-). Alkoxy groups also include an alkenyl group attached to oxygen (alkenyloxy group) or an alkynyl group attached to oxygen (alkynyloxy group). Exemplary alkoxy groups include, but are not limited to, those with an alkyl, alkenyl, or alkynyl group of 1-22, 1-8, or 1-6 carbon atoms, which are referred to herein as a (C ₁ -C ₂₂ )alkoxy group, (C 1 -C ₈ ) alkoxy group or (C1-C ₆ )alkoxy group, respectively. Exemplary alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy and ethoxy.

Используемый в настоящем документе термин циклоалкоксигруппа относится к циклоалкильной группе, прикрепленной к кислороду.As used herein, the term cycloalkoxy group refers to a cycloalkyl group attached to oxygen.

Используемый в настоящем документе термин арилоксигруппа или ароксигруппа относится к арильной группе, прикрепленной к атому кислорода. Иллюстративные арилоксигруппы включают в себя без ограничения арилоксигруппы с моноциклической ароматической кольцевой системой, где кольцо содержит 6 атомов углерода, что в настоящем документе называется (С₆)арилоксигруппа. Используемый в настоящем документе термин арилалкоксигруппа относится к арилалкильной группе, прикрепленной к атому кислорода. Иллюстративная ариалкильная группа представляет собой бензилоксигруппу.As used herein, the term aryloxy group or aroxy group refers to an aryl group attached to an oxygen atom. Exemplary aryloxy groups include, but are not limited to, aryloxy groups with a monocyclic aromatic ring system where the ring contains 6 carbon atoms, referred to herein as a (C ₆ )aryloxy group. As used herein, the term arylalkoxy group refers to an arylalkyl group attached to an oxygen atom. An exemplary arialkyl group is a benzyloxy group.

Используемый в настоящем документе термин амин или аминогруппа относится как к незамещенным, так и замещенным аминам, например, NR_aR_bR_b', где R_a, R_b и R_b независимо выбраны из следующего: алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, карбамат, циклоалкил, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил и водород, и по меньшей мере один из R_a, R_b и R_b' не является водородом. Амин или аминогруппа могут быть прикреплены к исходной молекулярной группе через азот. Амин или аминогруппа также могут являться циклическими, например, любые два из R_a, R_b и R_b' могут быть объединены вместе и/или с N с образованием 3 - 12-членного кольца (например, морфолино или пиперидинил). Термин аминогруппа также включает в себя соответствующую четвертичную аммониевую соль любой аминогруппы. Иллюстративные амины включают в себя алкиламин, где по меньшей мере один из R_a, R_b или R_b' представляет собой алкильную группу или циклоалкиламин, где по меньшей мере один из R_a, R_b или R_b' представляет собой циклоалкильную группу.As used herein, the term amine or amino group refers to both unsubstituted and substituted amines, for example, NR _a R _b R _b ', where R _a , R _b and R _b are independently selected from the following: alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, carbamate, cycloalkyl, haloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl and hydrogen, and at least one of Ra, _Rb and _Rb ' _is not hydrogen. An amine or amino group can be attached to the parent molecular group via nitrogen. The amine or amino group may also be cyclic, for example, any two of R _a , R _b and R _b ' may be combined together and/or with N to form a 3 to 12 membered ring (eg morpholino or piperidinyl). The term amino group also includes the corresponding quaternary ammonium salt of any amino group. Exemplary amines include an alkylamine, wherein at least one of Ra, _{Rb ,} or _Rb ' is an alkyl group, or a cycloalkylamine, wherein at least one of Ra, _{Rb ,} or _Rb ' is a cycloalkyl group.

Используемый в настоящем документе термин амииак относится к NH3.As used herein, the term ammonia refers to NH3.

Используемый в настоящем документе термин альдегид или формил относится к -СНО.As used herein, the term aldehyde or formyl refers to -CHO.

Используемый в настоящем документе термин ацил относится к карбонильному радикалу, прикрепленному к алкилу, алкенилу, алкинилу, циклоалкилу, гетероцицилу, арилу или гетероарилу. Иллюстративные ацильные группы включают в себя без ограничения ацетил, формил, пропионил, бензоил и тому подобное.As used herein, the term acyl refers to a carbonyl radical attached to an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl. Exemplary acyl groups include, but are not limited to, acetyl, formyl, propionyl, benzoyl and the like.

Используемый в настоящем документе термин амид относится к форме -NRcC(O)(Rd)- или C(O)NRcRe, где каждый из R_c, R_d и Re независимо выбран из алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, галогеналкила, гетероарила, гетероциклила и водорода. Амид может быть прикреплен к другой группе через углерод, азот, R_c, Rd или R_e. Амид также может являться циклическим, например, Rc и R_e, могут быть объединены с образованием 3 - 12-членного кольца, такого как 3 - 10-членное кольцо или 5- или 6-членное кольцо. Термин амид охватывает такие группы, как сульфонамид, мочевина, уреидо, карбамат, карбаминовая кислота и их циклические варианты. Термин амид также включает в себя амидную группу, прикрепленную к карбоксигруппе, например, -амид-СООН или соли, такие как -амид-COONa.As used herein, the term amide refers to the form -NRcC(O)(Rd)- or C(O)NRcRe, wherein _Rc , _Rd and Re are each independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, haloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl and hydrogen. The amide can be attached to another group via carbon, nitrogen, _Rc , Rd or _Re . The amide may also be cyclic, for example, Rc and _Re can be combined to form a 3 to 12 membered ring, such as a 3 to 10 membered ring, or a 5 or 6 membered ring. The term amide covers groups such as sulfonamide, urea, ureido, carbamate, carbamic acid and cyclic variants thereof. The term amide also includes an amide group attached to a carboxy group, such as -amide-COOH or salts such as -amide-COONa.

Используемый в настоящем документе термин арилтиогруппа относится к арильной группе, прикрепленной к атому серы. Иллюстративные арилтиогруппы включают в себя без ограничения арилтиогруппы с моноциклической ароматической кольцевой системой, где кольцо содержит 6 атомов углерода, что в настоящем документе называется (С₆)арилтиогруппа.As used herein, the term arylthio group refers to an aryl group attached to a sulfur atom. Exemplary arylthio groups include, but are not limited to, arylthio groups with a monocyclic aromatic ring system where the ring contains 6 carbon atoms, referred to herein as a (C ₆ )arylthio group.

Используемый в настоящем документе термин арилсульфонил относится к арильной группе, прикрепленной к сульфонильной группе, например, -S(O)₂-арил-. Иллюстративные арилсульфонильные группы включают в себя без ограничения арилсульфонилы с моноциклической ароматической кольцевойAs used herein, the term arylsulfonyl refers to an aryl group attached to a sulfonyl group, for example, -S(O) ₂ -aryl-. Exemplary arylsulfonyl groups include, but are not limited to, arylsulfonyls with a monocyclic aromatic ring

- 14 044998 системой, где кольцо содержит 6 атомов углерода, что в настоящем документе называется (С₆)арилсульфонил.- 14 044998 system, where the ring contains 6 carbon atoms, which is herein called (C ₆ )arylsulfonyl.

Используемый в настоящем документе термин карбамат относится к форме -RfOC(O)N(Rg)-, RfOC(O)N(Rg)R_h- или -OC(O)NRgR_h, где каждый из R_f, Rg и R_h независимо выбран из алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, галогеналкила, гетероарила, гетероциклила и водорода. Иллюстративные карбаматы включают в себя без ограничения арилкарбаматы или гетероарилкарбаматы (например, где по меньшей мере один из R_f, Rg и R_h независимо выбран из арила или гетероарила, например, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила).As used herein, the term carbamate refers to the form -RfOC(O)N(Rg)-, RfOC(O)N(Rg)R _h - or -OC(O)NRgR _h , where each of _Rf , Rg and _Rh independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, haloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl and hydrogen. Exemplary carbamates include, without limitation, aryl carbamates or heteroaryl carbamates (eg, wherein at least one of _Rf , Rg, and _Rh is independently selected from aryl or heteroaryl, eg, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl).

Используемый в настоящем документе термин карбонил относится к -С(О)-.As used herein, the term carbonyl refers to -C(O)-.

Используемый в настоящем документе термин карбоксигруппа или карбоксилат относится к RjCOOH или его соответствующим карбоксилатным солям (например, Rj-COONa), где Rj может быть независимо выбран из алкоксигруппы, арилоксигруппы, алкила, алкенила, алкинила, амида, аминогруппы, арила, арилалкила, циклоалкила, эфира, галогеналкила, гетероарила и гетероциклила. Иллюстративные карбоксигруппы включают в себя без ограничения алкилкарбоксигруппу, где Rj представляет собой алкил, такой как -О-С(О)-алкил. Иллюстративные карбоксигруппы также включают в себя арил или гетероарилкарбоксигруппу, например, где Rj представляет собой арил, такой как фенил и толил, или гетероарильную группу, такую как пиридин, пиридазин, пирмидин и пиразин. Термин карбокси также включает в себя карбоксикарбонил, например, карбоксигруппу, прикрепленную к карбонильной группе, например -С(О)-СООН или соли, такие как -C(O)-COONa.As used herein, the term carboxy or carboxylate refers to RjCOOH or its corresponding carboxylate salts (e.g., Rj-COONa), wherein Rj may be independently selected from alkoxy, aryloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amide, amino, aryl, arylalkyl, cycloalkyl , ether, haloalkyl, heteroaryl and heterocyclyl. Exemplary carboxy groups include, but are not limited to, an alkylcarboxy group, wherein Rj is alkyl, such as -O-C(O)-alkyl. Exemplary carboxy groups also include an aryl or heteroarylcarboxy group, for example, where Rj is an aryl group such as phenyl and tolyl, or a heteroaryl group such as pyridine, pyridazine, pyrmidine and pyrazine. The term carboxy also includes carboxycarbonyl, for example, a carboxy group attached to a carbonyl group, such as -C(O)-COOH or salts such as -C(O)-COONa.

Используемый в настоящем документе термин дикарбоновая кислота относится к группе, содержащей по меньшей мере две группы карбоновых кислот, такие как насыщенные и ненасыщенные углеводородные дикарбоновые кислоты и их соли. Иллюстративные дикарбоновые кислоты включают в себя алкилдикарбоновые кислоты. Дикарбоновые кислоты включают в себя без ограничения янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, субериновую кислоту, себациновую кислоту, азелаиновую кислоту, малеиновую кислоту, фталевую кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, (+)/(-)-яблочную кислоту, (+)/(-)-винную кислоту, изофталевую кислоту и терефталевую кислоту. Дикарбоновые кислоты дополнительно включают в себя их производные карбоновых кислот, такие как ангидриды, имиды, гидразиды (например, янтарный ангидрид и сукцинимид).As used herein, the term dicarboxylic acid refers to a group containing at least two carboxylic acid groups, such as saturated and unsaturated hydrocarbon dicarboxylic acids and salts thereof. Exemplary dicarboxylic acids include alkyl dicarboxylic acids. Dicarboxylic acids include, but are not limited to, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, suberic acid, sebacic acid, azelaic acid, maleic acid, phthalic acid, aspartic acid, glutamic acid, malonic acid, fumaric acid, (+)/(-) -malic acid, (+)/(-)-tartaric acid, isophthalic acid and terephthalic acid. Dicarboxylic acids further include their carboxylic acid derivatives such as anhydrides, imides, hydrazides (eg, succinic anhydride and succinimide).

Используемый в настоящем документе термин цианогруппа относится к -CN.As used herein, the term cyano group refers to -CN.

Термин сложный эфир относится к структуре -С(О)О-, -С(О)О-К₁-, -RjC(O)O-R₁- или -RjC(O)O-, где О не связан с водородом, и Ri и Rj можно независимо выбрать из алкоксигруппы, арилоксигруппы, алкила, алкенила, алкинила, амида, аминогруппы, арила, арилалкила, циклоалкила, простого эфира, галогеналкила, гетероарила и гетероциклила. Ri может представлять собой водород, но Rj не может являться водородом. Сложный эфир может являться циклическим, например, атом углерода и Rj, атом кислорода и Ri или Ri и Rj могут быть объединены с образованием 3 -12-членного кольца. Иллюстративные сложные эфиры включают в себя без ограничения алкильные сложные эфиры, где по меньшей мере один из Ri или Rj представляет собой алкил, такие как -О-С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил- и -алкил-С(О)-О-алкил-. Иллюстративные сложные эфиры также включают в себя арильные или гетероарильные сложные эфиры, например, где по меньшей мере один из R₁ или Rj представляет собой арильную группу, такую как фенил или толил, или гетероарильную группу, такую как пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин, такой как сложный эфир никотината. Иллюстративные сложные эфиры также включают в себя обратные сложные эфиры со структурой -RjC(O)O-, где кислород связан с исходной молекулой. Иллюстративные обратные сложные эфиры включают в себя сукцинат, D-аргининат, L-аргининат, L-лизинат и D-лизинат. Сложные эфиры также включают в себя ангидриды и галогенангидриды карбоновых кислот.The term ester refers to the structure -C(O)O-, -C(O)O-K ₁ -, -RjC(O)OR ₁ - or -RjC(O)O-, where O is not bonded to hydrogen, and Ri and Rj can be independently selected from alkoxy, aryloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amide, amino, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, ether, haloalkyl, heteroaryl and heterocyclyl. Ri may be hydrogen, but Rj cannot be hydrogen. The ester may be cyclic, for example, a carbon atom and Rj, an oxygen atom and Ri, or Ri and Rj may be combined to form a 3-12 membered ring. Exemplary esters include, but are not limited to, alkyl esters where at least one of Ri or Rj is alkyl, such as -O-C(O)-alkyl, -C(O)-O-alkyl- and -alkyl -C(O)-O-alkyl-. Exemplary esters also include aryl or heteroaryl esters, for example, where at least one of R ₁ or Rj is an aryl group such as phenyl or tolyl, or a heteroaryl group such as pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine, such as nicotinate ester. Exemplary esters also include reverse esters with the structure -RjC(O)O-, where the oxygen is bonded to the parent molecule. Exemplary reverse esters include succinate, D-argininate, L-argininate, L-lysinate and D-lysinate. Esters also include carboxylic acid anhydrides and acid halides.

Термин простой эфир относится к структуре -R_kO-Rl-, где R_k и Rl могут независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил и эфир. Простой эфир может быть прикреплен к родительской молекулярной группе через R_k или R1. Иллюстративные простые эфиры включают в себя без ограничения алкоксиалкильные и алкоксиарильные группы. Простые эфиры также включают в себя простые полиэфиры, например, где один или оба из R_k и R_l представляют собой простые эфиры.The term ether refers to the structure -R _k O-Rl-, where R _k and Rl can independently be alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl and ether. An ether may be attached to the parent molecular group via _Rk or R1. Exemplary ethers include, but are not limited to, alkoxyalkyl and alkoxyaryl groups. Ethers also include polyethers, for example, where one or both of R _k and R _l are ethers.

Используемые в настоящем документе термины гало или галоген или галогенид относятся к F, Cl, Br или I.As used herein, the terms halo or halogen or halide refer to F, Cl, Br or I.

Используемый в настоящем документе термин галогеналкил относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена. Галогеналкилы также включают в себя алкенильные или алкинильные группы, замещенные одним или несколькими атомами галогена.As used herein, the term haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogen atoms. Haloalkyl also includes alkenyl or alkynyl groups substituted with one or more halogen atoms.

Используемые в настоящем документе термины гидроксигруппа и гидроксил относятся к -ОН.As used herein, the terms hydroxy and hydroxyl refer to -OH.

Используемый в настоящем документе термин гидроксиалкил относится к гидроксигруппе, прикрепленной к алкильной группе.As used herein, the term hydroxyalkyl refers to a hydroxy group attached to an alkyl group.

Используемый в настоящем документе термин гидроксиарил относится к гидроксигруппе, прикрепленной к арильной группе.As used herein, the term hydroxyaryl refers to a hydroxy group attached to an aryl group.

Используемый в настоящем документе термин кетон относится к структуре -C(O)-Rm (такой какAs used herein, the term ketone refers to the structure -C(O)-Rm (such as

- 15 044998 ацетил, -С(О)СН₃) или -Rm-C(O)-R_n-. Кетон может быть прикреплен к другой группе через Rm или R_n. Rm или R_n могут представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил или арил, или R_m или R_n могут быть объединены с образованием, например, 3 - 12-членного кольца.- 15 044998 acetyl, -C(O)CH ₃ ) or -Rm-C(O)-R _n -. The ketone may be attached to another group via Rm or _Rn . Rm or _Rn may be alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl or aryl, or _Rm or _Rn may be combined to form, for example, a 3 to 12 membered ring.

Используемый в настоящем документе термин сложный моноэфир относится к аналогу дикарбоновой кислоты, в котором одна из карбоновых кислот функционализирована как сложный эфир, а другая карбоновая кислота представляет собой свободную карбоновую кислоту или соль карбоновой кислоты. Примеры сложных моноэфиров включают в себя без ограничения сложные моноэфиры янтарной кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, субериновой кислоты, себациновой кислоты, азелаиновой кислоты, щавелевой и малеиновой кислот.As used herein, the term monoester refers to a dicarboxylic acid analogue in which one of the carboxylic acids is functionalized as an ester and the other carboxylic acid is a free carboxylic acid or a salt of the carboxylic acid. Examples of monoesters include, but are not limited to, monoesters of succinic acid, glutaric acid, adipic acid, suberic acid, sebacic acid, azelaic acid, oxalic acid and maleic acid.

Используемый в настоящем документе термин нитрогруппа относится к -NO2.As used herein, the term nitro group refers to -NO2.

Используемый в настоящем документе термин нитрат относится к NO3-.As used herein, the term nitrate refers to NO3-.

Используемый в настоящем документе термин перфторалкил относится к алкильной группе, в которой все атомы водорода замещены атомами фтора. Иллюстративные перфторалкильные группы включают в себя без ограничения C1-C₅ перфторалкил, такой как трифторметил.As used herein, the term perfluoroalkyl refers to an alkyl group in which all hydrogen atoms are replaced by fluorine atoms. Exemplary perfluoroalkyl groups include, but are not limited to, C1- _C5 perfluoroalkyl such as trifluoromethyl.

Используемый в настоящем документе термин перфторциклоалкил относится к циклоалкильной группе, в которой все атомы водорода замещены атомами фтора.As used herein, the term perfluorocycloalkyl refers to a cycloalkyl group in which all hydrogen atoms are replaced by fluorine atoms.

Используемый в настоящем документе термин перфторалкоксигруппа относится к алкоксигруппе, в которой все атомы водорода замещены атомами фтора.As used herein, the term perfluoroalkoxy group refers to an alkoxy group in which all hydrogen atoms are replaced by fluorine atoms.

Используемый в настоящем документе термин фосфат относится к структуре -ОР(О)О₂ ^2-, RoOP(O)O2²’, -OP(O)(ORq)O^- или -RoOP(O)(ORp)C·, где каждый из Ro, Rp и R_q независимо может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил или водород.As used herein, the term phosphate refers to the structure -OP(O)O ₂ ^2- , RoOP(O)O2 ² ', -OP(O)(ORq)O ^- or -RoOP(O)(ORp)C·, where Ro, Rp and _Rq may each independently be alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl or hydrogen.

Используемый в настоящем документе термин сульфид относится к структуре -RqS-, где Rq может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил. Сульфид может являться циклическим, например, образуя 3 - 12-членное кольцо. Используемый в настоящем документе термин алкилсульфид относится к алкильной группе, прикрепленной к атому серы.As used herein, the term sulfide refers to the structure -RqS-, where Rq can be alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, haloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl. The sulfide may be cyclic, for example forming a 3 to 12 membered ring. As used herein, the term alkyl sulfide refers to an alkyl group attached to a sulfur atom.

Используемый в настоящем документе термин сульфинил относится к структуре -S(O)O- R_rS(O)O-, -R_rS(O)OR_s- или -S(O)OR_s- где R_r и Rs могут представлять собой алкил, алкенил, арил, арилалкил, циклоалкил, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил. Иллюстративные сульфинильные группы включают в себя без ограничения алкилсульфинилы, в которых по меньшей мере один из R_r или R_s представляет собой алкил, алкенил или алкинил.As used herein, the term sulfinyl refers to the structure -S(O)O- R _r S(O)O-, -R _r S(O)OR _s - or -S(O)OR _s - where R _r and Rs can be alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, haloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxyl. Exemplary sulfinyl groups include, but are not limited to, alkylsulfinyls in which at least one of R _r or R _s is alkyl, alkenyl, or alkynyl.

Используемый в настоящем документе термин сульфонамид относится к структуре -(Rt)-N-S(O)2R_v- или -Rt(R_u)N-S(O)2-R_v, где Rt, R_u и R_v может представлять собой, например, водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил и гетероциклил. Иллюстративные сульфонамиды включают в себя алкилсульфонамиды (например, где Rv представляет собой алкил), арилсульфонамиды (например, где Rv представляет собой арил), циклоалкилсульфонамиды (например, где Rv представляет собой циклоалкил) и гетероциклилсульфонамиды (например, где Rv представляет собой гетероциклил).As used herein, the term sulfonamide refers to the structure -(Rt)-NS(O)2R _v - or -Rt(R _u )NS(O)2-R _v , where Rt, R _u and R _v can be, for example , hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl and heterocyclyl. Exemplary sulfonamides include alkylsulfonamides (eg, where Rv is alkyl), arylsulfonamides (eg, where Rv is aryl), cycloalkylsulfonamides (eg, where Rv is cycloalkyl), and heterocyclylsulfonamides (eg, where Rv is heterocyclyl).

Используемый в настоящем документе термин сульфонат относится к соли или сложному эфиру сульфоновой кислоты. Термин сульфоновая кислота относится к R_wSO₃H, где R_w представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил или гетероциклил (например, алкилсульфонил). Используемый в настоящем документе термин сульфонил относится к структуре R_xSO2-, где R_x может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил и гетероциклил (например, алкилсульфонил). Используемый в настоящем документе термин алкилсульфонил относится к алкильной группе, прикрепленной к сульфонильной группе.As used herein, the term sulfonate refers to a salt or ester of a sulfonic acid. The term sulfonic acid refers to R _w SO ₃ H, where R _w is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl or heterocyclyl (eg, alkylsulfonyl). As used herein, the term sulfonyl refers to the structure R _x SO2-, where R _x can be alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl and heterocyclyl (eg, alkylsulfonyl). As used herein, the term alkylsulfonyl refers to an alkyl group attached to a sulfonyl group.

Алкилсульфонильные группы могут необязательно содержать алкенильные или алкинильные группы.Alkylsulfonyl groups may optionally contain alkenyl or alkynyl groups.

Используемый в настоящем документе термин сульфонат относится к R_wSO₃ ^-, где R_w представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гидроксил, алкоксигруппу, ароксигруппу или аралкоксигруппу, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила арила, гетероарил, алкоксигруппы, ароксигруппы или аралкоксигруппы необязательно является замещенным. Неограничивающие примеры включают в себя трифлат (также известный как трифторметансульфонат, CF₃SO₃ ^-), бензолсульфонат, тозилат (также известный как толуолсульфонат) и тому подобное.As used herein, the term sulfonate refers to R _w SO ₃ ^- where R _w is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, hydroxyl, alkoxy, aroxy or aralkoxy, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl is aryl , heteroaryl, alkoxy, aroxy or aralkoxy is optionally substituted. Non-limiting examples include triflate (also known as trifluoromethanesulfonate, CF ₃ SO ₃ ^- ), benzenesulfonate, tosylate (also known as toluenesulfonate) and the like.

Термин тиокетон относится к структуре -R_y-C(S)-R_z-. Кетон может быть прикреплен к другой группе через R_y или R_z. R_y или R_z может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил или арил, или R_y или R_z могут быть объединены с образованием кольца, например, 3 - 12членного кольца.The term thioketone refers to the structure -R _y -C(S)-R _z -. The ketone may be attached to another group via R _y or R _z . R _y or R _z may be alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl or aryl, or R _y or R _z may be combined to form a ring, for example a 3 to 12 membered ring.

Каждая из вышеуказанных групп может являться необязательно замещенной. Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин замещенный включает в себя все допустимые заместители органических соединений, причем допустимый относится к химическим правилам валентности, известным специалистам в настоящей области техники. Следует понимать, что замещенный также включает в себя то, что замещение приводит к стабильному соединению, например, которое самопроизвольно не подвергается трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, отщепление и т.д. ВEach of the above groups may be optionally substituted. As used herein, the term substituted is intended to include all valid substituents for organic compounds, with valid referring to the chemical rules of valence known to those skilled in the art. It should be understood that substituted also includes that the substitution results in a stable compound, for example, that does not spontaneously undergo transformation such as rearrangement, cyclization, elimination, etc. IN

- 16 044998 некоторых случаях замещенный может, как правило, относиться к замене водорода заместителем, как описано в настоящем документе. Тем не менее, используемый в настоящем документе термин замещенный не охватывает замену и/или изменение функциональной группы, с помощью которой идентифицируют молекулу, например, так что замещенная функциональная группа становится посредством замены другой функциональной группой. Например, замещенная фенильная группа должна по-прежнему включать фенильный фрагмент и не может быть модифицирована путем замещения, в этом определении, чтобы стать, например, пиридиновым кольцом.- 16 044998 in some cases, substituted may generally refer to the replacement of hydrogen with a substituent, as described herein. However, as used herein, the term substituted does not cover replacement and/or modification of the functional group by which the molecule is identified, for example, such that a substituted functional group becomes, by substitution, another functional group. For example, a substituted phenyl group must still include a phenyl moiety and cannot be modified by substitution, in this definition, to become, for example, a pyridine ring.

В широком аспекте допустимые заместители включают в себя ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные заместители включают в себя, например, описанные в настоящем документе. Допустимые заместители могут быть одним или несколькими и одинаковыми или разными для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут содержать водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в настоящем документе, которые удовлетворяют валентности гетероатомов.In broad terms, acceptable substituents include acyclic and cyclic, branched and straight-chain, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. Exemplary substituents include, for example, those described herein. Acceptable substituents may be one or more and may be the same or different for the respective organic compounds. For purposes of the present invention, heteroatoms, such as nitrogen, may contain hydrogen substituents and/or any permissible substituents of the organic compounds described herein that satisfy the valency of the heteroatoms.

Согласно различным вариантам осуществления заместитель выбран из следующего: алкоксигруппа, арилоксигруппа, алкил, алкенил, алкинил, амид, аминогруппа, арил, арилалкил, карбамат, карбоксигруппа, цианогруппа, циклоалкил, сложный эфир, простой эфир, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, кетон, нитро, фосфат, сульфид, сульфинил, сульфонил, сульфокислота, сульфонамид и тиокетон, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими подходящими заместителями. Согласно некоторым вариантам осуществления заместитель выбран из следующего: алкоксигруппа, арилоксигруппа, алкил, алкенил, алкинил, амид, аминогруппа, арил, арилалкил, карбамат, карбоксигруппа, циклоалкил, сложный эфир, простой эфир, формил, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, кетон, фосфат, сульфид, сульфинил, сульфонил, сульфокислота, сульфонамид и тиокетон, где каждый из следующего: алкоксигруппа, арилоксигруппа, алкил, алкенил, алкинил, амид, аминогруппа, арил, арилалкил, карбамат, карбоксигруппа, циклоалкил, сложный эфир, простой эфир, формил, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, кетон, фосфат, сульфид, сульфинил, сульфонил, сульфокислота, сульфонамид и тиокетон, может быть дополнительно замещен одним или несколькими подходящими заместителями.In various embodiments, the substituent is selected from the following: alkoxy, aryloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amide, amino, aryl, arylalkyl, carbamate, carboxy, cyano, cycloalkyl, ester, ether, formyl, halogen, haloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl , hydroxyl, ketone, nitro, phosphate, sulfide, sulfinyl, sulfonyl, sulfonic acid, sulfonamide and thioketone, each of which is optionally substituted with one or more suitable substituents. In some embodiments, the substituent is selected from the following: alkoxy, aryloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amide, amino, aryl, arylalkyl, carbamate, carboxy, cycloalkyl, ester, ether, formyl, haloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, ketone, phosphate , sulfide, sulfinyl, sulfonyl, sulfonic acid, sulfonamide and thioketone, wherein each of the following: alkoxy, aryloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amide, amino, aryl, arylalkyl, carbamate, carboxy, cycloalkyl, ester, ether, formyl, haloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, ketone, phosphate, sulfide, sulfinyl, sulfonyl, sulfonic acid, sulfonamide and thioketone, may be further substituted with one or more suitable substituents.

Примеры заместителей включают в себя без ограничения следующее: галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, алкоксил, аминогруппа, нитрогруппа, сульфгидрил, имино, амидогруппа, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтиогруппа, сульфонил, сульфонамидогруппа, кетон, альдегид, тиокетон, сложный эфир, гетероциклил, -CN, арил, арилоксигруппа, пергалогеналкокси, аралкоксигруппа, гетероарил, гетероарилоксигруппа, гетероарилалкил, гетероаралкокси, азидогруппа, алкилтиогруппа, оксогруппа, ацилалкил, карбоксигруппа, сложные эфиры, карбоксамидо, ацилоксигруппа, аминоалкил, алкиламиноарил, алкиларил, алкиламиноалкил, алкоксиарил, ариламиногруппа, аралкиламиногруппа, алкилсульфонил, карбоксамидоалкиларил, карбоксамидоарил, гидроксиалкил, галогеналкил, алкиламиноалкилкарбоксигруппа, аминокарбоксамидоалкил, цианогруппа, алкоксиалкил, пергалогеналкил, арилалкилоксиалкил и тому подобное. Согласно некоторым вариантам осуществления заместитель выбран из цианогруппы, галогена, гидроксила и нитрогруппы.Examples of substituents include, without limitation, the following: halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxy, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio group, sulfonyl, sulfonamido group, ketone, aldehyde, thioketone, ester, heterocyclyl, -CN, aryl, aryloxy group, perhaloalkoxy, aralkoxy group, heteroaryl, heteroaryloxy group, heteroarylalkyl, heteroaralkoxy, azido group, alkylthio group, oxo group, acylalkyl, carboxy group, esters, carboxamido , acyloxy group, aminoalkyl, alkylaminoaryl, alkylaryl, alkylaminoalkyl, alkoxyaryl, arylamino group, aralkylamino group, alkylsulfonyl, carboxamidoalkylaryl, carboxamidoaryl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkylaminoalkylcarboxygroup, aminocarboxamidoalkyl, cyano group , alkoxyalkyl, perhaloalkyl, arylalkyloxyalkyl and the like. In some embodiments, the substituent is selected from cyano, halogen, hydroxyl, and nitro.

В качестве неограничивающего примера согласно различным вариантам осуществления, в которых один из R_a, Rb и R_b в NR_aR_bR_b, который называется в настоящем документе амин или аминогруппа, выбран из следующего: алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил, каждый из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и гетероциклила независимо может необязательно являться замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующего: алкоксигруппа, арилоксигруппа, алкил, алкенил, алкинил, амид, аминогруппа, арил, арилалкил, карбамат, карбоксигруппа, циклоалкил, сложный эфир, простой эфир, формил, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, кетон, фосфат, сульфид, сульфинил, сульфонил, сульфокислота, сульфонамид и тиокетон, где каждый из следующего: алкоксигруппа, арилоксигруппа, алкил, алкенил, алкинил, амид, аминогруппа, арил, арилалкил, карбамат, карбоксигруппа, циклоалкил, сложный эфир, простой эфир, формил, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, кетон, фосфат, сульфид, сульфинил, сульфонил, сульфокислота, сульфонамид и тиокетон, может дополнительно являться замещенным одним или несколькими подходящими заместителями. Согласно некоторым вариантам осуществления, в которых амин представляет собой алкиламин или циклоалкиламин, алкил или циклоалкил может являться замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующего: алкоксигруппа, арилоксигруппа, алкил, алкенил, алкинил, амид, аминогруппа, арил, арилалкил, карбамат, карбоксигруппа, цианогруппа, циклоалкил, сложный эфир, простой эфир, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, кетон, нитрогруппа, фосфат, сульфид, сульфинил, сульфонил, сульфокислота, сульфонамид и тиокетон. Согласно некоторым вариантам осуществления, в которых амин представляет собой алкиламин или циклоалкиламин, алкил или циклоалкил может являться замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из аминогруппы, карбоксигруппы, цианогруппы и гидроксила. Например, алкил или циклоалкил в алкиламине или циклоалкиламине замещен аминоBy way of non-limiting example, according to various embodiments in which one of R _a , Rb and R _b in NR _a R _b R _b , which is referred to herein as an amine or amino group, is selected from the following: alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and heterocyclyl , each of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and heterocyclyl may independently be optionally substituted with one or more substituents, each independently selected from the following: alkoxy, aryloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amide, amino, aryl, arylalkyl, carbamate, carboxy, cycloalkyl, ester, ether, formyl, haloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, ketone, phosphate, sulfide, sulfinyl, sulfonyl, sulfonic acid, sulfonamide and thioketone, where each of the following: alkoxy, aryloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amide , amino, aryl, arylalkyl, carbamate, carboxy, cycloalkyl, ester, ether, formyl, haloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, ketone, phosphate, sulfide, sulfinyl, sulfonyl, sulfonic acid, sulfonamide and thioketone, may further be substituted by one or more suitable substituents. In some embodiments in which the amine is an alkylamine or cycloalkylamine, the alkyl or cycloalkyl may be substituted with one or more substituents, each independently selected from the following: alkoxy, aryloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amide, amino, aryl, arylalkyl , carbamate, carboxy, cyano, cycloalkyl, ester, ether, formyl, halogen, haloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxyl, ketone, nitro, phosphate, sulfide, sulfinyl, sulfonyl, sulfonic acid, sulfonamide and thioketone. In some embodiments in which the amine is an alkylamine or cycloalkylamine, the alkyl or cycloalkyl may be substituted with one or more substituents, each independently selected from amino, carboxy, cyano, and hydroxyl. For example, the alkyl or cycloalkyl in an alkylamine or cycloalkylamine is substituted with amino

- 17 044998 группой, образуя диамин.- 17 044998 group, forming a diamine.

Используемый в настоящем документе термин подходящий заместитель относится к группе, которая не сводит на нет синтетическую или фармацевтическую полезность соединений согласно настоящему изобретению или промежуточных соединений, применимых для их получения. Примеры подходящих заместителей включают в себя без ограничения: (С1-С22), (C1-C₈), (C₁-C₆) или (С₁-С₄) алкил, алкенил или алкинил; (С6-С22), (C6-Cis), (Сб-См) или (C6-C10) арил; (С₂-С₂1), (С2-С17), (С2-С13) или (С₂-С₉) гетероарил; (С₃-С₂₂), (С₃-С₁₂) или (С₃-С₈) циклоалкил; (С1-С₂₂), (C1-C₈), (C1-C6) или (С1-С₄) алкоксигруппа; (С₆С₂₂), (С₆-С₁₈), (С₆-С₁₄) или (C₆-C₁₀)арилоксигруппа; -CN; -ОН; оксогруппа; галоген; карбоксигруппа; аминогруппа, такая как -NH((C₁-C₂₂), (C₁-C₈), (C1-C₆) или (C₁-C₄)алкил), -N((C₁-C₂₂), (C₁-C₈), (C1-C₆) или (C₁C₄) алкил)₂, -NH((С₆)арил) или -N((C₆-Cl₀)арил)2; формил; кетоны, такие как -CO((C₁-C₂₂), (C1-C₈), (C1-C₆) или (С1-С₄)алкил), -СО(((C₆-C₁₀)арил)сложные эфиры, такие как -CO₂((C₁-C₂₂), (C1-C₈), (C1-C6), или (С1С₄)алкил) и -СО2((C₆-C₁₀)арил). Специалист в настоящей области техники может легко выбрать подходящий заместитель на основании стабильности, а также фармакологической и синтетической активности соединения согласно настоящему изобретению.As used herein, the term suitable substituent refers to a group that does not detract from the synthetic or pharmaceutical utility of the compounds of the present invention or intermediates useful in their preparation. Examples of suitable substituents include, without limitation: (C1-C22), (C1- _C8 ), ( _C1 - _C6 ) or ( _C1 - _C4 ) alkyl, alkenyl or alkynyl; (C6-C22), (C6-Cis), (Sb-Sm) or (C6-C10) aryl; (C ₂ -C ₂ 1), (C2-C17), (C2-C13) or (C ₂ -C ₉ ) heteroaryl; (C ₃ -C ₂₂ ), (C ₃ -C ₁₂ ) or (C ₃ -C ₈ ) cycloalkyl; (C1- _C22 ), (C1- _C8 ), (C1-C6) or (C1- _C4 ) alkoxy group; (C ₆ C ₂₂ ), (C ₆ -C ₁₈ ), (C ₆ -C ₁₄ ) or (C ₆ -C ₁₀ )aryloxy group; -CN; -HE; oxo group; halogen; carboxy group; an amino group such as -NH((C ₁ -C ₂₂ ), (C ₁ -C ₈ ), (C1 -C ₆ ) or (C ₁ -C ₄ )alkyl), -N((C ₁ -C ₂₂ ) , (C ₁ -C ₈ ), (C1-C ₆ ) or (C ₁ C ₄ ) alkyl) ₂ , -NH((C ₆ )aryl) or -N((C ₆ -Cl ₀ )aryl)2; formed; ketones such as -CO((C ₁ -C ₂₂ ), (C1-C ₈ ), (C1-C ₆ ) or (C1-C ₄ )alkyl), -CO(((C ₆ -C ₁₀ )aryl )esters such as _-CO2 (( _C1 - _C22 ), (C1- _C8 ), (C1-C6), or ( _C1C4 )alkyl) and -CO2(( _C6 - _C10 )aryl A person skilled in the art can easily select a suitable substituent based on the stability as well as the pharmacological and synthetic activity of the compound of the present invention.

Если не указано иное, химические группы включают в себя их соответствующие одновалентные, двухвалентные, трехвалентные и четырехвалентные группы. Например, метил включает в себя однован С лентный метил (-CH3), двухвалентный метил (-СН2-, метилил), трехвалентный метил ( ) и четырехI —с— валентный метил ( ' )Unless otherwise stated, chemical groups include their respective monovalent, divalent, trivalent and tetravalent groups. For example, methyl includes monovalent methyl (-CH3), divalent methyl (-CH2-, methylyl), trivalent methyl ( ) and tetravalent methyl ( ' )

Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и другие свойства или параметры, используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как изменяемые во всех случаях термином приблизительно. Соответственно, если не указано иное, следует понимать, что числовые параметры, изложенные в следующем описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приблизительными. По крайней мере, и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов к объему формулы изобретения, числовые параметры следует читать в свете количества сообщаемых значащих разрядов числа и применения обычных методов округления. Например, термин приблизительно может охватывать отклонения на ±10, ±5, ±2, ±1, ±0,5 или ±0,1% от числового значения числа, которое термин приблизительно модифицирует. Согласно различным вариантам осуществления термин приблизительно охватывает отклонения на ±5, ±2, ±1 или ±0,5% от числового значения числа. Согласно различным вариантам осуществления термин приблизительно охватывает отклонения, составляющие ±5, ±2 или ±1% от числового значения числа. Согласно различным вариантам осуществления термин приблизительно охватывает отклонения, составляющие ±5% от числового значения числа. Согласно различным вариантам осуществления термин приблизительно охватывает отклонения, составляющие ±2% от числового значения числа. Согласно различным вариантам осуществления термин приблизительно охватывает отклонения, составляющие ±1% от числового значения числа.Unless otherwise indicated, all numbers expressing quantities of ingredients, reaction conditions and other properties or parameters used in the description and claims are to be understood in all cases to be defined as approximately. Accordingly, unless otherwise indicated, it should be understood that the numerical parameters set forth in the following description and the accompanying claims are approximate. At the very least, and not as an attempt to limit the application of the doctrine of equivalents to the scope of the claims, the numerical parameters should be read in light of the number of significant digits of the number reported and the application of normal rounding techniques. For example, the term approximately may cover deviations of ±10, ±5, ±2, ±1, ±0.5, or ±0.1% from the numerical value of the number that the term approximately modifies. In various embodiments, the term approximately covers deviations of ±5, ±2, ±1, or ±0.5% from the numerical value of the number. In various embodiments, the term approximately covers deviations of ±5, ±2, or ±1% of the numerical value of the number. In various embodiments, the term approximately covers deviations of ±5% of the numerical value of the number. In various embodiments, the term approximately covers deviations of ±2% of the numerical value of the number. In various embodiments, the term approximately covers deviations of ±1% of the numerical value of the number.

Все числовые диапазоны в настоящем документе включают в себя все числовые значения и диапазоны всех числовых значений в указанном диапазоне числовых значений. В качестве неограничивающего примера (C1-C6) алкилы также включают в себя любой из C1, С₂, С₃, С₄, C₅, С₆, (С1-С2), (C1-C3), (C1-C4), (C1-C5), (C2-C3), (С2-С4), (С2-С5), (С2-С6), (С3-С4), (Сз-С5), (Сз-С6), (С4-С5), (С4-С6) и (С5-С6) алкилов.All numeric ranges herein include all numeric values and ranges of all numeric values within the specified numeric value range. By way of non-limiting example, (C1-C6) alkyls also include any of C1, _C2 , _C3 , _C4 , _C5 , _C6 , (C1-C2), (C1-C3), (C1-C4) , (C1-C5), (C2-C3), (C2-C4), (C2-C5), (C2-C6), (C3-C4), (C3-C5), (C3-C6), ( C4-C5), (C4-C6) and (C5-C6) alkyls.

Кроме того, хотя числовые диапазоны и параметры, представляющие широкий объем настоящего изобретения, являются приблизительными значениями, как обсуждалось выше, числовые значения, изложенные в разделе Примеры, сообщаются настолько точно, насколько это возможно. Однако следует понимать, что такие числовые значения по своей природе содержат определенные ошибки, возникающие из-за измерительного оборудования и/или измерительной техники.In addition, although the numerical ranges and parameters representing the broad scope of the present invention are approximate values, as discussed above, the numerical values set forth in the Examples section are reported as accurately as possible. However, it should be understood that such numerical values inherently contain certain errors resulting from measuring equipment and/or measurement technology.

Перечень сокращений и терминовList of abbreviations and terms

1Н-ЯМР: протонная ядерная магнитно-резонансная спектроскопия;1H-NMR: proton nuclear magnetic resonance spectroscopy;

ADME: поглощение, распределение, метаболизм и выведение;ADME: absorption, distribution, metabolism and excretion;

АЕ: нежелательное явление;AE: adverse event;

AUC_0-24: площадь под кривой концентрация-время от 0 до 24 ч после введения дозы;AUC _0-24 : area under the concentration-time curve from 0 to 24 hours after dosing;

ВВВ: гематоэнцефалический барьер;BBB: blood-brain barrier;

C_max: максимальная концентрация в плазме; _Cmax : maximum plasma concentration;

cGMP: циклический гуанозинмонофосфат;cGMP: cyclic guanosine monophosphate;

DMSO: диметилсульфоксид;DMSO: dimethyl sulfoxide;

DSFC: камеры спинных кожных складок;DSFC: dorsal skin fold chambers;

F-клетки: клетки крови с фетальным гемоглобином;F cells: blood cells with fetal hemoglobin;

FIH: впервые на человеке;FIH: first in human;

FTIR: ИК-спектроскопия с Фурье-преобразованием;FTIR: Fourier transform infrared spectroscopy;

ГХ: газовая хроматография;GC: gas chromatography;

НВВ: бета-субъединица гемоглобина;HBB: hemoglobin beta subunit;

- 18 044998- 18 044998

HbF: фетальный гемоглобин;HbF: fetal hemoglobin;

HBG: ген гамма-глобина;HBG: gamma globin gene;

HbS: серповидный гемоглобин;HbS: sickle hemoglobin;

hERG: ген специфических калиевых каналов сердца человека;hERG: human cardiac specific potassium channel gene;

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография;HPLC: high performance liquid chromatography;

HU: гидроксимочевина;HU: hydroxyurea;

IC: ингибирующая концентрация;IC: inhibitory concentration;

IC₅₀: половина минимальной ингибирующей концентрации;IC ₅₀ : half the minimum inhibitory concentration;

ICAM-1: молекула межклеточной адгезии-1;ICAM-1: intercellular adhesion molecule-1;

ICH: Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека;ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Medicinal Products for Human Use;

ICP-MS: масс-спектроскопия с индуктивно-связанной плазмой;ICP-MS: inductively coupled plasma mass spectroscopy;

IV: внутривенное;IV: intravenous;

MAD: многократная нарастающая доза;MAD: multiple ascending dose;

MTD: максимально переносимая доза;MTD: maximum tolerated dose;

NO: оксид азота;NO: nitric oxide;

NOAEL: наибольшая доза без наблюдаемых нежелательных эффектов;NOAEL: highest dose without observed adverse effects;

PD: фармакодинамический;PD: pharmacodynamic;

PDE9: сложный фосфодиэфир-9;PDE9: phosphodiester-9;

PEG: полиэтиленгликоль;PEG: polyethylene glycol;

PIC: порошок в капсуле;PIC: powder in capsule;

PK: фармакокинетический(фармакокинетика);PK: pharmacokinetic(pharmacokinetics);

PKG: протеинкиназа G;PKG: protein kinase G;

RBC: эритроцит;RBC: red blood cell;

RH: относительная влажность;RH: relative humidity;

SCD: серповидноклеточная болезнь;SCD: sickle cell disease;

SD: стандартное отклонение;SD: standard deviation;

SEM: стандартная ошибка среднего;SEM: standard error of the mean;

sGC: растворимая гуанилилциклаза;sGC: soluble guanylyl cyclase;

t1/2: период полувыведения;t1/2: half-life;

TK: токсикокинетический;TK: toxicokinetic;

T_max: время достижения максимальной концентрации; _Tmax : time to reach maximum concentration;

VOC: вазоокклюзивный криз;VOC: vaso-occlusive crisis;

WBC: лейкоцит;WBC: white blood cell;

мас./мас.%: процентное содержание по массе.w/w%: percentage by weight.

ПримерыExamples

Следует понимать, что следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения настоящего изобретения. Различные другие примеры и модификации вышеприведенного описания и примеров станут очевидны для специалиста в настоящей области техники после прочтения настоящего изобретения без отступления от сущности и объема настоящего изобретения, и предполагается, что все такие примеры или модификации будут включены в объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации и патенты, на которые приведены ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.It should be understood that the following examples are intended to illustrate and not limit the present invention. Various other examples and modifications of the foregoing description and examples will become apparent to one skilled in the art upon reading the present invention without departing from the spirit and scope of the present invention, and all such examples or modifications are intended to be included within the scope of the appended claims. All publications and patents referenced herein are incorporated herein by reference in their entirety.

Пример 1. Синтез соединения Р3.1.Example 1. Synthesis of compound P3.1.

Перечень сокращений.List of abbreviations.

- 19 044998- 19 044998

водн. aq. водный water NBS N.B.S. N-бромсукцинимид N-bromosuccinimide Вос Vos mpem-бутоксикарбонил mpem-butoxycarbonyl °C °C градусы Цельсия degrees Celsius CDI CDI А,А-карбонилдиимидазол A,A-carbonyldiimidazole 5н 5n слабопольный химический сдвиг в м.д. от тетраметилсилана downfield chemical shift in ppm from tetramethylsilane DCM DCM дихлорметан dichloromethane DEAD DEAD диэтил азодикарбоксилат diethyl azodicarboxylate Dppf Dppf бис(дифенилфосфино)ферроцен bis(diphenylphosphino)ferrocene DIPEA DIPEA А,А-диизопропилэтиламин A,A-diisopropylethylamine DMF DMF Ν,Ν - диметил ф ормамид Ν,Ν - dimethyl formamide ЭКВ. EQ. эквивалент equivalent ESI ESI электрораспылительная ионизация electrospray ionization Et Et этил ethyl EtOAc EtOAc этилацетат ethyl acetate г G грамм(ы) gram(s) ВЭЖХ HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография high performance liquid chromatography 4 4 часы watch Гц Hz герцы hertz J J постоянная взаимодействия (в ЯМР-спектрометрии) interaction constant (in NMR spectrometry) LCMS LCMS жидкостная хроматография/масс-спектрометрия liquid chromatography/mass spectrometry LiHMDS LiHMDS литийбис(триметилсилил)амид lithium bis(trimethylsilyl)amide MK MK микро micro m m мультиплет (спектральный); метр(ы); милли multiplet (spectral); meter(s); Milli M⁺ M ⁺ ион молекулы газа-носителя carrier gas molecule ion Me Me метил methyl MeCN MeCN ацетонитрил acetonitrile MeOH MeOH метанол methanol МГц MHz мегагерц megahertz

- 20 044998 мин минута(ы) мл миллилитр- 20 044998 min minute(s) ml milliliter

MS масс-спектрометрияMS mass spectrometry

МТВЕ метил-отреот-бутиловый эфирMTBE methyl otreot butyl ether

и. нормальный (эквиваленты на литр)And. normal (equivalents per liter)

NaOH гидроксид натрияNaOH sodium hydroxide

NBS N-бромсукцинимид нм нанометр(ы)NBS N-bromosuccinimide nm nanometer(s)

ЯМР ядерный магнитный резонансNMR nuclear magnetic resonance

РЕ петролейный эфир, точка кипения: 60 ~ 90 °CPE petroleum ether, boiling point: 60 ~ 90 °C

к.т. комнатная температура s синглет (спектральный) t триплет (спектральный)k.t. room temperature s singlet (spectral) t triplet (spectral)

Т температураT temperature

TEA триэтиламинTEA triethylamine

TFA трифторуксусная кислотаTFA trifluoroacetic acid

THF тетрагидрофуранTHF tetrahydrofuran

ТСХ тонкослойная хроматографияTLC thin layer chromatography

TMS тетраметилсиланTMS tetramethylsilane

TMS-C1 триметилсилилхлоридTMS-C1 trimethylsilyl chloride

Tol толуолTol toluene

Соединения согласно настоящему изобретению можно получить с помощью способов, раскрытых в международной патентной публикации WO 2013/053690, WO 2013/110768 и/или международной патентной публикации WO 2017/005786. Альтернативно, соединение Р3.1, S,S энантиомер Р3, можно синтезировать с помощью способа, представленного в настоящем документе. оThe compounds of the present invention can be prepared using the methods disclosed in international patent publication WO 2013/053690, WO 2013/110768 and/or international patent publication WO 2017/005786. Alternatively, compound P3.1, the S,S enantiomer of P3, can be synthesized using the method presented herein. O

Соединение Р3.1 (Химическое название: 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин3 -ил] -3 -тетрагидропиран-4-ил-7Н-имидазо[ 1,5-а] пиразин-8-он или (3 S,4S)-6-(4-метил-1 -пиримидин-2илметил-пирролидин-3-ил)-3-(тетрагидро-пиран-4-ил)-7Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-он)Compound P3.1 (Chemical name: 6-[(3S,4S)-4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin3 -yl]-3-tetrahydropyran-4-yl-7H-imidazo[1.5 -a] pyrazin-8-one or (3 S,4S)-6-(4-methyl-1-pyrimidin-2ylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-7H- imidazo[1,5-a]pyrazin-8-one)

Способ синтеза, представленный в настоящем изобретении, не предусматривает хирального хроматографического разделения какого-либо промежуточного соединения или конечного продукта, и способ также не предусматривает разделение рацемической формы конечного продукта. Используемое в настоящем документе хиральное хроматографическое разделение означает способ или технику разделения рацемических соединений на их энантиомеры. Примеры хирального хроматографического разделения включают в себя хиральную хроматографию, такую как хиральная ВЭЖХ, хроматография с псевдодвижущимся слоем (ПДС) или хиральная сверхкритическая жидкостная хроматография (СЖХ). Хиральная хроматография, такая как хиральная ВЭЖХ, при использовании для определения хиральной чистоты в этом отношении не считается хиральным хроматографическим разделением.The synthesis method presented in the present invention does not involve chiral chromatographic separation of any intermediate or final product, nor does the method involve separation of the racemic form of the final product. As used herein, chiral chromatographic separation means a method or technique for separating racemic compounds into their enantiomers. Examples of chiral chromatographic separation include chiral chromatography such as chiral HPLC, pseudo moving bed chromatography (MPL), or chiral supercritical liquid chromatography (SLC). Chiral chromatography, such as chiral HPLC, when used to determine chiral purity is not considered a chiral chromatographic separation in this regard.

Согласно некоторым вариантам осуществления способ синтеза, представленный В настоящем изобретении, предусматривает разделение рацемической смеси промежуточного соединения на основе образования диастереомерной соли. Диастереомерные соли промежуточного соединения можно разделить на основании их различной растворимости. Согласно некоторым вариантам осуществления используют способы отмывки и/или фильтрации. Хиральное хроматографическое разделение не используют для разделения диастереомерных солей.In some embodiments, the synthetic method provided by the present invention involves resolving a racemic mixture of an intermediate based on the formation of a diastereomeric salt. The diastereomeric salts of the intermediate can be separated based on their different solubilities. In some embodiments, washing and/or filtration methods are used. Chiral chromatographic separation is not used to separate diastereomeric salts.

Согласно некоторым вариантам осуществления в способе синтеза, представленном В настоящем изобретении, используют хиральную кислоту. Хиральная кислота реагирует с рацемической смесьюIn some embodiments, the synthesis method provided by the present invention uses a chiral acid. A chiral acid reacts with a racemic mixture

- 21 044998 промежуточного соединения с образованием диастереомерных солей, которые можно разделить, например, в зависимости от их растворимости, без использования какого-либо хирального хроматографического разделения. Например, рацемическая смесь промежуточного соединения 2 (Rac-2) может реагировать с хиральной кислотой с образованием твердого промежуточного соединения, содержащего только транс-форму 2 (S,S-2). Неограничивающие примеры хиральных кислот включают в себя следующее: (+)2,3-дибензоил-D-винная кислота >99,0% (Т), дибензоил-Ь-винная кислота 98%, (-)-О,О'-ди-п-толуоил-Ьвинная кислота 97%, (+)-О,О'-ди-п-толуоил-О-винная кислота, (+)-О,О'-ди-пивалоил-D-винная кислота, (-)-О,О'-ди-пивалоил-D-винная кислота, D-(-)-винная кислота, Ь-(+)-винная кислота, (4R)-2-гидрокси-5,5диметил-4-фенил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксид 98%, Ь-(-)-яблочная кислота 97%, D-(+)-яблочная кислота, (R)-(-)-миндальнαя кислота, (S)-(+)-миндальнaя кислота, (R)-(-)-α-метоксифенилуксусная кислота, (S)-(+)-α-метоксифенилуксусная кислота, (R)-(+)-α-метокси-α-трифторметилфенилуксусная кислота, (S)-(-)-α-метокси-α-(трифторметил)фенилуkсусная кислота, (R)-(-)-2-фенилпропионовαя кислота, (S)-(+)2-фенилпропионовая кислота, (R)-1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота >97,0% (сумма энантиомеров, ГХ), (S)-1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота >97,0% (сумма энантиомеров, ГХ), (R)-(-)-1,1'бинафтил-2,2'-диилгидрофосфат >98%, (S)-(+)-1,1'-бинαфтил-2,2'-диилгидрофосфαт 97%, (1S)-(+)-3бромкамфор-10-сульфокислота, гидрат 98%, (1R)-(+)-кaмфановaя кислота 98%, (1S)-(-)-камфановaя кислота 98%, (1R,3S)-(+)-камфорнaя кислота 99%, (1S,3R)-(-)-камфорнaя кислота 99%, (1R)-(-)-10камфорсульфокислота 98%, (1S)-(+)-10-камфорсульфокислота 99%, (R)-(-)-5-оксо-2тетрагидрофуранкарбоновая кислота, (S)-(+)-5-оксо-2-тетрагидрофуранкарбоновая кислота, D-(-)-хинная кислота. Специалист в настоящей области техники может выполнить любой подходящий способ, известный в настоящей области техники, для скрининга и выбора хиральной кислоты, которая дает хороший химический выход и высокую стереохимическую чистоту. Согласно одному варианту осуществления в способе синтеза, представленном В настоящем изобретении, используют (+)-О,О-дибензоил-О-винную кислоту.- 21 044998 intermediate to form diastereomeric salts, which can be separated, for example, depending on their solubility, without the use of any chiral chromatographic separation. For example, a racemic mixture of intermediate 2 (Rac-2) can react with a chiral acid to form a solid intermediate containing only the trans form 2 (S,S-2). Non-limiting examples of chiral acids include the following: (+)2,3-dibenzoyl-D-tartaric acid >99.0% (T), dibenzoyl-L-tartaric acid 98%, (-)-O,O'-di -p-toluoyl-tartaric acid 97%, (+)-O,O'-di-p-toluoyl-O-tartaric acid, (+)-O,O'-di-pivaloyl-D-tartaric acid, (- )-O,O'-di-pivaloyl-D-tartaric acid, D-(-)-tartaric acid, L-(+)-tartaric acid, (4R)-2-hydroxy-5,5dimethyl-4-phenyl- 1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxide 98%, L-(-)-malic acid 97%, D-(+)-malic acid, (R)-(-)-mandelic acid, (S)-( +)-mandelic acid, (R)-(-)-α-methoxyphenylacetic acid, (S)-(+)-α-methoxyphenylacetic acid, (R)-(+)-α-methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid, ( S)-(-)-α-methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylacetic acid, (R)-(-)-2-phenylpropionic acid, (S)-(+)2-phenylpropionic acid, (R)-1, 4-benzodioxane-2-carboxylic acid >97.0% (sum of enantiomers, GC), (S)-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid >97.0% (sum of enantiomers, GC), (R)- (-)-1,1'binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphate >98%, (S)-(+)-1,1'-binαphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphate 97%, (1S)-(+ )-3bromocamphor-10-sulfonic acid, hydrate 98%, (1R)-(+)-camphanic acid 98%, (1S)-(-)-camphanic acid 98%, (1R,3S)-(+)-camphoric acid 99%, (1S,3R)-(-)-camphoric acid 99%, (1R)-(-)-10-camphorsulfonic acid 98%, (1S)-(+)-10-camphorsulfonic acid 99%, (R)-(- )-5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid, (S)-(+)-5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid, D-(-)-quinic acid. One skilled in the art can perform any suitable method known in the art to screen and select a chiral acid that gives good chemical yield and high stereochemical purity. According to one embodiment, the synthesis method presented in the present invention uses (+)-O,O-dibenzoyl-O-tartaric acid.

Выход соединения Р3.1 составляет по меньшей мере около 50%, около 60%, около 70%, около 80% или около 90%. Используемый в настоящем документе выход означает отношение фактической массы продукта к теоретической массе продукта, рассчитанной по количеству исходных материалов реакции. Например, выход соединения Р3.1, синтезированного из промежуточного соединения 12, представляет собой фактическую массу соединения Р3.1, деленную на теоретическую массу соединения Р3.1, рассчитанную из количества промежуточного соединения 12.The yield of compound P3.1 is at least about 50%, about 60%, about 70%, about 80%, or about 90%. As used herein, yield means the ratio of the actual mass of the product to the theoretical mass of the product calculated from the amount of starting materials in the reaction. For example, the yield of compound P3.1 synthesized from intermediate 12 is the actual mass of compound P3.1 divided by the theoretical mass of compound P3.1 calculated from the amount of intermediate 12.

Хиральная чистота соединения Р3.1 составляет выше около 95,0%, около 96,0%, около 97,0%, около 98,0%, около 99,0%, около 99,5%, около 99,8% или около 99,9%. Хиральную чистоту соединения Р3.1 рассчитывают как количество чистого (S,S) энантиомера, деленное на общее количество всех энантиомеров. Хиральную чистоту можно измерить с использованием любой подходящей техники, например, хиральной ВЭЖХ, поляриметра или реагентов для хирального ЯМР-сдвига.The chiral purity of compound P3.1 is greater than about 95.0%, about 96.0%, about 97.0%, about 98.0%, about 99.0%, about 99.5%, about 99.8%, or about 99.9%. The chiral purity of compound P3.1 is calculated as the amount of pure (S,S) enantiomer divided by the total amount of all enantiomers. Chiral purity can be measured using any suitable technique, such as chiral HPLC, polarimeter, or chiral NMR shift reagents.

Чистота соединения Р3.1 составляет выше около 95,0%, около 96,0%, около 97,0%, около 98,0%, около 99,0%, около 99,5%, около 99,8% или около 99,9%. Чистоту соединения Р3.1 рассчитывают как количество соединения Р3.1, деленное на общее количество продукта, включая в себя все примеси. Чистоту соединения Р3.1 можно определить любым подходящим способом, таким как ВЭЖХ, ГХ (газовая хроматография), определение массы или ЯМР.The purity of compound P3.1 is above about 95.0%, about 96.0%, about 97.0%, about 98.0%, about 99.0%, about 99.5%, about 99.8% or about 99.9%. The purity of a P3.1 compound is calculated as the amount of P3.1 compound divided by the total amount of product, including all impurities. The purity of compound P3.1 can be determined by any suitable method, such as HPLC, GC (gas chromatography), mass determination or NMR.

Соединение Р3.1, полученное способом синтеза, раскрытым в настоящем изобретении, по существу не содержит примесей. Примеси могут включать в себя химические примеси и/или физические примеси. Химические примеси могут включать в себя исходные материалы, промежуточные соединения, растворители, реагенты и/или любой побочный продукт. Содержание примесей может составлять меньше чем около 5%, около 2%, около 1%, около 0,5%, около 0,2% или около 0,1%.Compound P3.1 obtained by the synthesis method disclosed in the present invention is substantially free of impurities. Impurities may include chemical impurities and/or physical impurities. Chemical impurities may include starting materials, intermediates, solvents, reagents and/or any by-product. The impurity content may be less than about 5%, about 2%, about 1%, about 0.5%, about 0.2%, or about 0.1%.

Синтез соединения Р3.1 (также называемого (S,S)-P3) проходит следующие стадии. Стадии не предусматривают хиральное хроматографическое разделение промежуточных соединений Rac-2, (S,S)-2, (S,S)-3, (S,S)-4, (S,S)-10, (S,S)-11, (S,S)-12 или конечного продукта Р3.1.The synthesis of compound P3.1 (also called (S,S)-P3) goes through the following steps. The steps do not involve chiral chromatographic separation of intermediates Rac-2, (S,S)-2, (S,S)-3, (S,S)-4, (S,S)-10, (S,S)- 11, (S,S)-12 or the final product P3.1.

Синтез промежуточного соединения (S,S)-4:Synthesis of intermediate (S,S)-4:

- 22 044998 (S,S)-3- 22 044998 (S,S)-3

N·^ ВосN·^ Vos

Промежуточное соединение (S,S)-4 оIntermediate (S,S)-4 o

JL XIJL XI

Не разделеныNot separated

Синтез промежуточного соединения 9:Synthesis of intermediate 9:

Синтез конечного соединения Р3.1:Synthesis of final compound P3.1:

Промежуточное соединение (S,S)-4 (s,sptoIntermediate connection (S,S)-4 (s,spto

- 23 044998- 23 044998

Рацемический этиловый сложный эфир транс-1-бензил-4-метил-пирролидин-3-карбоновой кислоты (1)Racemic trans-1-benzyl-4-methyl-pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester (1)

Раствор сложного этилового эфира бут-2-еноевой кислоты (125 г, 1,10 моль) в толуоле (1700 г) получали при 20°С в атмосфере азота и добавляли TFA (7,68 г, 0,068 моль), поддерживая температуру ниже 25°С. Соединение 1 (200 г, 0,84 моль) добавляли по каплям, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 35°С (наблюдали экзотермическую реакцию) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 2-5 ч, поддерживая температуру в пределах 25-35°С. Почти полное потребление 1 подтверждали с помощью ВЭЖХ (критерий: соотношение 1:2 должно составлять меньше чем 3%), после чего добавляли АсОН (5,60 г, 0,093 моль), поддерживая температуру реакции в диапазоне 10-35°С и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30-60 мин при комнатной температуре. Добавляли 10% раствор карбоната натрия (200 г), поддерживая температуру реакции в диапазоне 10-35°С, и полученную смесь перемешивали в течение 1-3 ч при комнатной температуре. Фазам давали возможность разделиться, органический слой отделяли и выпаривали до около 400-600 г, поддерживая температуру ниже 70°С, с получением на выходе раствор 2 в толуоле, который анализировали с помощью ВЭЖХ. Выходы, как правило, находились в диапазоне 55-85%.A solution of but-2-enoic acid ethyl ester (125 g, 1.10 mol) in toluene (1700 g) was prepared at 20°C under nitrogen and TFA (7.68 g, 0.068 mol) was added, maintaining the temperature below 25 °C. Compound 1 (200 g, 0.84 mol) was added dropwise, maintaining the temperature of the reaction mixture below 35°C (an exothermic reaction was observed) and then the reaction mixture was stirred for 2-5 hours, maintaining the temperature between 25-35°C. Almost complete consumption of 1 was confirmed by HPLC (criterion: 1:2 ratio should be less than 3%), after which AcOH (5.60 g, 0.093 mol) was added, maintaining the reaction temperature in the range of 10-35°C and then reaction the mixture was stirred for 30-60 minutes at room temperature. 10% sodium carbonate solution (200 g) was added, maintaining the reaction temperature in the range of 10-35°C, and the resulting mixture was stirred for 1-3 hours at room temperature. The phases were allowed to separate, the organic layer was separated and evaporated to about 400-600 g, maintaining the temperature below 70°C, leaving a solution of 2 in toluene, which was analyzed by HPLC. Yields were typically in the range of 55-85%.

Сложный этиловый эфир (3S,4S)-транс-1-бензил-4-метил-пирролидин-3-карбоновой кислоты (S,S)(2)Ethyl ester (3S,4S)-trans-1-benzyl-4-methyl-pyrrolidine-3-carboxylic acid (S,S)(2)

4-Метилпентан-2-он (640 г) загружали в реактор при комнатной температуре и перемешивали, в то время как раствор 2 в толуоле (100 г, 0,404 моль) из предыдущей стадии добавляли в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривали до общей массы, составляющей 200-300 г, поддерживая температуру ниже 65°С, и затем добавляли 4-метилпентан-2-он (160 г), а затем добавляли (-)-дибензоил-L-винную кислоту (94,1 г, (0,263 моль) и полученную реакционную смесь нагревали до 65-75°С и перемешивали при этой температуре в течение 1-2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 25-30°С в течение 5 ч и затем перемешивали при 25-30°С в течение 3-5 ч. Твердое вещество отфильтровывали и осадок на фильтре промывали 4-метилпентан-2-оном (80 г). Фильтрат загружали в реактор и добавляли 10% водный карбонат натрия (150 г). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 ч, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 4-метилпентан-2-оном (40,5 г). Объединенные органические фазы промывали водой (100 г); в этот момент образец анализировали с помощью ВЭЖХ, чтобы подтвердить, что содержание (-)-дибензоил-L-винной кислоты не превышало 0,5%. Органическую фазу затем обрабатывали (+)-дибензоил-D-винной кислотой (86,7 г, 0,242 моль) в атмосфере азота и полученную реакционную смесь нагревали до 65-75°С и выдерживали при этой температуре при перемешивании в течение 1-2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 25-30°С в течение 3 ч и перемешивали при 25-30°С в течение 35 ч. Твердое вещество отфильтровывали и осадок промывали 4-метилпентан-2-оном (80 г). В этот мо4-Methylpentan-2-one (640 g) was charged to the reactor at room temperature and stirred while a solution of 2 in toluene (100 g, 0.404 mol) from the previous step was added under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was evaporated to a total mass of 200-300 g, maintaining the temperature below 65°C, and then 4-methylpentan-2-one (160 g) was added, followed by (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid (94 .1 g (0.263 mol) and the resulting reaction mixture was heated to 65-75°C and stirred at this temperature for 1-2 hours. Then the reaction mixture was cooled to 25-30°C for 5 hours and then stirred at 25 -30°C for 3-5 hours. The solid was filtered and the filter cake was washed with 4-methylpentan-2-one (80 g). The filtrate was loaded into the reactor and 10% aqueous sodium carbonate (150 g) was added. The resulting reaction mixture stirred for 1-2 hours, the phases were separated and the aqueous phase was extracted with 4-methylpentan-2-one (40.5 g).The combined organic phases were washed with water (100 g), at which point the sample was analyzed by HPLC to confirm that the content of (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid did not exceed 0.5%.The organic phase was then treated with (+)-dibenzoyl-D-tartaric acid (86.7 g, 0.242 mol) under a nitrogen atmosphere and the resulting reaction mixture was heated to 65-75°C and kept at this temperature with stirring for 1-2 hours. Then the reaction mixture was cooled to 25-30°C for 3 hours and stirred at 25-30°C for 35 hours. The solid was filtered and the precipitate was washed with 4-methylpentan-2-one (80 g). This mo

- 24 044998 мент выделенное твердое вещество анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ, чтобы подтвердить, была ли хиральная чистота (S,S)-2 выше 99,5% перед продолжением.- 24 044998 ment the isolated solid was analyzed by chiral HPLC to confirm whether the chiral purity of (S,S)-2 was greater than 99.5% before proceeding.

Если хиральная чистота составляла менее 99,5%, выполняли следующую процедуру: в реактор загружали этанол (400 г), добавляли выделенное твердое вещество и полученную реакционную смесь нагревали до 70-78°С и перемешивали при этой температуре в течение 1-4 ч. Полученный раствор охлаждали до 20-25°С в течение 5-10 ч и перемешивали при 20-25°С в течение 1-5 ч. Твердое вещество отфильтровывали, осадок отфильтровывали, промывали EtOH и сушили. В этот момент выделенное твердое вещество анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ, чтобы подтвердить, была ли хиральная чистота (S,S)-2 выше 99,5% перед продолжением. Если хиральная чистота была ниже 99,5%, повторяли перекристаллизацию из EtOH.If the chiral purity was less than 99.5%, the following procedure was performed: ethanol (400 g) was charged into the reactor, the isolated solid was added, and the resulting reaction mixture was heated to 70-78°C and stirred at this temperature for 1-4 hours. The resulting solution was cooled to 20-25°C for 5-10 hours and stirred at 20-25°C for 1-5 hours. The solid was filtered off, the precipitate was filtered off, washed with EtOH and dried. At this point, the isolated solid was analyzed by chiral HPLC to confirm whether the chiral purity of (S,S)-2 was greater than 99.5% before proceeding. If the chiral purity was below 99.5%, recrystallization from EtOH was repeated.

В реактор загружали 10% раствор карбоната натрия (400 г) и добавляли твердый осадок, а затем МТВЕ (488 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего фазы разделяли. Водную фазу загружали в реактор и добавляли МТВЕ (244 г). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего фазы разделяли. Объединенные органические фазы выпаривали до общей массы около 30-50 г при температуре ниже 40°С. (S,S)-2 выделяли в виде масла. Анализ ВЭЖХ показал, что выход находится в диапазоне 20-50%, а хиральная чистота превышает 99,5%.The reactor was charged with 10% sodium carbonate solution (400 g) and the solid precipitate was added, followed by MTBE (488 g). The mixture was stirred for 30 minutes, after which the phases were separated. The aqueous phase was charged into the reactor and MTBE (244 g) was added. The resulting mixture was stirred for 30 minutes, after which the phases were separated. The combined organic phases were evaporated to a total mass of about 30-50 g at a temperature below 40°C. (S,S)-2 was isolated as an oil. HPLC analysis showed that the yield was in the range of 20-50% and the chiral purity was greater than 99.5%.

Альтернативно, (S,S)-2 можно получить с помощью асимметричного ферментативного гидролиза. Никакую хиральную кислоту не использовали в этом альтернативном способе. Фермент селективно гидролизует сложный эфир только нежелательного энантиомера (R,R)-2; требуемый сложный эфир (S,S)-2 остается практически неизменным. Эта стадия заменит разделение с использованием хиральной кислоты. Схема синтеза приведена ниже. HLE обозначает лейкоцитарную эластазу человека, фермент сериновую протеазу. (R,R)-2, (S,S)-кислота и (R,R)-кислота являются побочными продуктами.Alternatively, (S,S)-2 can be prepared by asymmetric enzymatic hydrolysis. No chiral acid was used in this alternative method. The enzyme selectively hydrolyzes the ester of only the undesired enantiomer (R,R)-2; the required ester (S,S)-2 remains essentially unchanged. This step will replace the chiral acid separation. The synthesis scheme is shown below. HLE stands for human leukocyte elastase, a serine protease enzyme. (R,R)-2, (S,S)-acid and (R,R)-acid are by-products.

Условие реакции: для каждого флакона 10 мг Rac-2 растворяли в 0,1 мл МТВЕ, к чему добавляли около 5 мг фермента HLE и 1 мл буфера (pH 7). Такую смесь инкубировали при 23 (20-25)°С в течение 24 ч в орбитальном шейкере, затем экстрагировали 1 мл дихлорметана (DCM). Верхний слой (водную фазу) отбрасывали, а нижний слой (DCM-фазу) выпаривали потоком азота и представляли для анализа ВЭЖХ. Стадия экстракции удаляла кислотные побочные продукты. Сложные эфиры, (S,S)-2 и (R,R)-2, экстрагировали DCM из буферного раствора, в то время как побочные продукты кислоты оставались в водной фазе.Reaction condition: For each vial, 10 mg of Rac-2 was dissolved in 0.1 ml of MTBE, to which about 5 mg of HLE enzyme and 1 ml of buffer (pH 7) were added. This mixture was incubated at 23 (20-25)°C for 24 hours in an orbital shaker, then extracted with 1 ml of dichloromethane (DCM). The upper layer (aqueous phase) was discarded and the lower layer (DCM phase) was evaporated with a stream of nitrogen and submitted for HPLC analysis. The extraction step removed acidic by-products. The esters, (S,S)-2 and (R,R)-2, were extracted with DCM from the buffer solution while the acid by-products remained in the aqueous phase.

Испытали различные ферменты. Отношения между (S,S)-2 и (R,R)-2 измеряли и рассчитывали энантиомерный избыток (ее), ее представляет собой измерение чистоты, используемое для хиральных веществ. Он отражает степень, в которой образец содержит один энантиомер в большем количестве, по сравнению с другим.Various enzymes were tested. The ratios between (S,S)-2 and (R,R)-2 were measured and the enantiomeric excess (ee) was calculated, ee is a purity measurement used for chiral substances. It reflects the degree to which a sample contains more of one enantiomer than the other.

Условие Condition Результаты results Фермент Enzyme Источник Source ее her (R,R)-2 no сравнению c (S,S)-2 (R,R)-2 compared to (S,S)-2 Н009018 Н009018 Липаза В из Candida antarctica Lipase B from Candida antarctica 96,2% 96.2% 1,9 : 98,1 1.9: 98.1 Н609002 H609002 Novozym 435 Novozym 435 95,6% 95.6% 2,2 : 97,8 2.2: 97.8 Н709099 H709099 CaLB ImmoPlus CaLB ImmoPlus 94,4% 94.4% 2,8 : 97,2 2.8: 97.2 Н519077 H519077 Amano CES L-7 Amano CES L-7 91,2% 91.2% 4,4 : 95,6 4.4: 95.6 Н519055 H519055 Amano CES P-2 Amano CES P-2 85,0% 85.0% 7,5 : 92,5 7.5: 92.5

Ферменты с лучшими показателями ее дополнительно испытывали для подтверждения стереоспецифичности. Условия реакции: для каждого флакона смешать 500 мг Rac-2 с 10 мл буфера (pH=7) и 50 мг фермента. Такую смесь инкубировали при 23 (20-25)°С в течение 24 ч в орбитальном шейкере, затемEnzymes with the best performance were further tested to confirm stereospecificity. Reaction conditions: for each vial, mix 500 mg of Rac-2 with 10 ml of buffer (pH=7) and 50 mg of enzyme. This mixture was incubated at 23 (20-25)°C for 24 hours in an orbital shaker, then

- 25 044998 экстрагировали с помощью 2 мл DCM. Верхний слой (водную фазу) отбрасывали, а нижний слой (DCMфазу) выпаривали потоком азота и представляли для анализа ВЭЖХ. Лучшие ферменты давали стереоспецифичность (ее) >99%_________________________________________________________- 25 044998 was extracted with 2 ml DCM. The upper layer (aqueous phase) was discarded and the lower layer (DCM phase) was evaporated with a stream of nitrogen and submitted for HPLC analysis. The best enzymes gave stereospecificity(s) >99%__________________________________________________________

Условие Condition Результаты results Фермент Enzyme Источник Source ее her (R,R)-2 по сравнению c (S,S)-2 (R,R)-2 compared to (S,S)-2 Н609002 H609002 Novozym 435 Novozym 435 99,78% 99.78% 0,11 : 99,89 0.11: 99.89 Н009018 Н009018 Липаза В из Candida antarctica Lipase B from Candida antarctica 99,82% 99.82% 0,09: 99,91 0.09: 99.91 Н519077 H519077 Amano CES L-7 Amano CES L-7 99,82% 99.82% 0,09 : 99,91 0.09: 99.91 Н709099 H709099 CaLB ImmoPlus CaLB ImmoPlus 99,96% 99.96% 0,02 : 99,98 0.02: 99.98

Провели дополнительные испытания для получения более высокого выхода, например, путем уменьшения реакционного объема путем уменьшения загрузки буфера. Условия реакции: для каждого флакона смешать 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2 г Rac-2 с 2 мл буфера (pH 7) и 0,1х фермента. Такую смесь инкубировали при 23 (20-25)°С в течение 24 ч в орбитальном шейкере, затем растворяли до 20 мл с использованием EtOH. Смесь фильтровали и фильтрат подвергали ВЭЖХ-анализу ее и анализу. Хотя стереоспецифичность (ее) составляла > 99%, выход (in situ) был недостаточно высоким._______________Additional tests were carried out to obtain higher yields, for example by reducing the reaction volume by reducing the buffer loading. Reaction conditions: for each vial, mix 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2 g Rac-2 with 2 ml buffer (pH 7) and 0.1x enzyme. This mixture was incubated at 23 (20-25)°C for 24 hours in an orbital shaker, then dissolved to 20 ml using EtOH. The mixture was filtered and the filtrate was subjected to HPLC analysis and analysis. Although the stereospecificity was >99%, the yield (in situ) was not high enough._______________

Условие Condition Результаты results Буфер Buffer ее her Выход Exit 20 об. 20 rev. 100% 100% 35,8% 35.8% 10 об. 10 rev. 100% 100% 34,9% 34.9% 5 об. 5 rev. 99,8% 99.8% 36,0% 36.0% 2 об. 2 vol. 99,8% 99.8% 38,1% 38.1% 1 об. 1 rev. 94,1% 94.1% 46,7% 46.7%

Затем провели скрининг сорастворителя для лучшего выхода in situ.The cosolvent was then screened for better in situ yield.

МТВЕ заменили другими растворителями. Условия реакции: для каждого флакона 0,1 г Rac-2 растворяли в 0,1 мл сорастворителя, смешивая с 0,9 мл буфера (pH 7) и 10 мг фермента HLE. Такую смесь инкубировали при 23 (20-25)°С в течение 24 ч в орбитальном шейкере, затем растворяли до 5 мл с использованием EtOH. Смесь фильтровали и фильтрат подвергали анализу.MTBE was replaced by other solvents. Reaction conditions: For each vial, 0.1 g of Rac-2 was dissolved in 0.1 ml of cosolvent, mixed with 0.9 ml of buffer (pH 7) and 10 mg of HLE enzyme. This mixture was incubated at 23 (20-25)°C for 24 hours in an orbital shaker, then dissolved to 5 ml using EtOH. The mixture was filtered and the filtrate was analyzed.

Хотя стереоспецифичность была хорошей, выход (in situ) с использованием ферментативного гидролиза был недостаточно высоким (<40%), и сорастворитель не помогал улучшить выход. Следовательно, разрешение с использованием хиральной кислоты для получения (S,S)-2 является предпочтительным.Although stereospecificity was good, the yield (in situ) using enzymatic hydrolysis was not high enough (<40%) and the cosolvent did not help improve the yield. Therefore, resolution using a chiral acid to obtain (S,S)-2 is preferred.

1-трет-Бутиловый сложный эфир (3S,4S)-транс-4-метил-пирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты (S,S)-(3)1-tert-Butyl ester (3S,4S)-trans-4-methyl-pyrrolidine-1,3-dicarboxylic acid (S,S)-(3)

- 26 044998- 26 044998

THF (700 г) загружали в первичный реактор R1, который предварительно продували азотом. (S,S)-2 (100 г, 0,40 моль) добавляли при 20-25°С и реактор выпаривали и продували азотом три раза. Влажный Pd/C (10%, 10 г) добавляли в реактор при 20-25°С и реактор выпаривали и продували водородом три раза. Реакционную смесь подвергали гидрированию с перемешиванием при давлении 0,3-0,4 МПа и температуре 45-50°С в течение 10-18°С. В этот момент проводили анализ ВЭЖХ, чтобы убедиться, что осталось не более 0,2% исходного материала. Реакционную смесь фильтровали через пробку из целита (50100 г) и фильтр промывали THF (230 г). Объединенные фильтраты переносили во вторичный реактор R2 и охлаждали до 0-10°С. Boc₂O (90 г, 0,41 моль) загружали в реактор при 0-10°С и реакционную смесь нагревали до 20-30°С и перемешивали при этой температуре в течение 1-4 ч. В этот момент анализ ВЭЖХ подтвердил, что осталось не более 1% дебензилированного промежуточного соединения. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при температуре менее 45°С и THF (500 г) добавляли в реактор. Полученную реакционную смесь выпаривали в вакууме при температуре ниже 45°С с получением продукта (S,S)-3. Анализ ВЭЖХ подтвердил, что содержание воды составляло менее 1%. Выход, как прави ло, находился в диапазоне 80-95%.THF (700 g) was charged into the primary reactor R1, which was pre-flushed with nitrogen. (S,S)-2 (100 g, 0.40 mol) was added at 20-25°C and the reactor was evaporated and purged with nitrogen three times. Wet Pd/C (10%, 10 g) was added to the reactor at 20-25°C and the reactor was evaporated and purged with hydrogen three times. The reaction mixture was subjected to hydrogenation with stirring at a pressure of 0.3-0.4 MPa and a temperature of 45-50°C for 10-18°C. At this point, HPLC analysis was performed to ensure that no more than 0.2% of the starting material remained. The reaction mixture was filtered through a celite plug (50-100 g) and the filter was washed with THF (230 g). The combined filtrates were transferred to secondary reactor R2 and cooled to 0-10°C. Boc ₂ O (90 g, 0.41 mol) was charged to the reactor at 0-10°C and the reaction mixture was heated to 20-30°C and stirred at this temperature for 1-4 hours. At this point, HPLC analysis confirmed that that no more than 1% of the debenzylated intermediate remained. The reaction mixture was concentrated in vacuo at less than 45°C and THF (500 g) was added to the reactor. The resulting reaction mixture was evaporated in vacuo at a temperature below 45°C to obtain the product (S,S)-3. HPLC analysis confirmed that the water content was less than 1%. The yield was typically in the range of 80-95%.

трет-Бутиловый сложный эфир кислоты (3S,4S)-транс-3-(2-хлорацетил)-4-метил-пирролидин-1-карбоновойTert-Butyl ester of (3S,4S)-trans-3-(2-chloroacetyl)-4-methyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid

Хлорацетат натрия (68 г, 0,58 моль) загружали в реактор R1 на 5000 мл в атмосфере азота и добавляли сухой THF (890 г), а затем (S,S)-3 (100 г, 0,39 моль). Добавляли триэтиламин (58 г, 0,58 моль), после чего температуру доводили до интервала от -5 до 5°С. Хлорид трет-бутилмагния в THF (914 мл, 868,3 г, 4,0 экв.) добавляли по каплям в течение 1 ч, поддерживая реакцию в интервале температур от -5 до 5°С. Реакционную смесь нагревали до 5-10°С и перемешивали при этой температуре в течение 2-5 ч. В этот момент проводили анализ ВЭЖХ, чтобы убедиться, что расход исходного материала почти завершен. Температуру доводили до -5 - 5°С и реакцию гасили добавлением по каплям 15 мас./мас.% водного раствора хлорида аммония (2200 г - 2775 г) при температуре от -5 до 5°С. Температуру доводили до 0-5°С и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 ч, после чего ей давали постоять в течение 2-3 ч для разделения фаз. Водный слой переносили во второй реактор, R2, добавляли н-гептан (1000 мл) и реактор перемешивали при 0-5°С в течение 0,5-1 ч, после чего ему давали постоять в течение 0,5-1 ч. Водный слой отделяли. В первый реактор R1, содержащий раствор THF, загружали насыщенный водный раствор сульфата натрия (10 мас./мас.%, 100 г) при 0-5°С, реактор перемешивали в течение 0,5-1 ч при 05°С, после чего ему давали постоять в течение 0,5-1 ч при 0-5°С. Водный слой переносили во второй реактор R2 и органическую фазу в R1 концентрировали в вакууме до около 100-200 г при температуре ниже 30°С. В то же время второй реактор R2 перемешивали при 0-5°С в течение 0,5-1 ч, после чего ему давали постоять в течение 0,5-1 ч при 0-5°С. Водную фазу отделяли и органическую фазу переносили в R1. Добавляли насыщенный водн. сульфат натрия (10 мас./мас.%, 50-100 г) и реактор перемешивали при 0,5-1 ч при 0-5°С, после чего ему давали постоять в течение 0,5-1 ч при 0-5°С. Водную фазу отделяли и органическую фазу фильтровали через пробку сульфата натрия (50-100 г). Органический фильтрат выпаривали в вакууме при температуре ниже 30°С с получением продукта с выходом в диапазоне 60-100%.Sodium chloroacetate (68 g, 0.58 mol) was charged into a 5000 ml reactor R1 under nitrogen and dry THF (890 g) was added followed by (S,S)-3 (100 g, 0.39 mol). Triethylamine (58 g, 0.58 mol) was added and the temperature was adjusted to -5 to 5°C. Tert-Butylmagnesium chloride in THF (914 mL, 868.3 g, 4.0 eq.) was added dropwise over 1 hour, maintaining the reaction at -5 to 5°C. The reaction mixture was heated to 5-10°C and stirred at this temperature for 2-5 hours. At this point, HPLC analysis was performed to ensure that consumption of the starting material was almost complete. The temperature was brought to -5 to 5°C and the reaction was quenched by dropwise addition of a 15 wt/wt aqueous solution of ammonium chloride (2200 g to 2775 g) at a temperature of -5 to 5°C. The temperature was brought to 0-5°C and the resulting reaction mixture was stirred for 1-2 hours, after which it was allowed to stand for 2-3 hours to separate the phases. The aqueous layer was transferred to the second reactor, R2, n-heptane (1000 ml) was added and the reactor was stirred at 0-5°C for 0.5-1 hour, after which it was allowed to stand for 0.5-1 hour. the layer was separated. The first reactor R1 containing the THF solution was loaded with a saturated aqueous solution of sodium sulfate (10 wt./wt.%, 100 g) at 0-5°C, the reactor was stirred for 0.5-1 hour at 05°C, after after which he was allowed to stand for 0.5-1 hour at 0-5°C. The aqueous layer was transferred to a second reactor R2 and the organic phase in R1 was concentrated in vacuo to about 100-200 g at a temperature below 30°C. At the same time, the second reactor R2 was stirred at 0-5°C for 0.5-1 hour, after which it was allowed to stand for 0.5-1 hour at 0-5°C. The aqueous phase was separated and the organic phase was transferred to R1. Added saturated aq. sodium sulfate (10 w/w%, 50-100 g) and the reactor was stirred for 0.5-1 hour at 0-5°C, after which it was allowed to stand for 0.5-1 hour at 0-5 °C. The aqueous phase was separated and the organic phase was filtered through a plug of sodium sulfate (50-100 g). The organic filtrate was evaporated in vacuo at a temperature below 30°C to obtain a product with a yield in the range of 60-100%.

Т етрагидропиран-4-карбальдегид (6)T ethrahydropyran-4-carbaldehyde (6)

Сухой толуол (500 г) загружали в высушенный реактор в атмосфере азота и добавляли тетрагидропиран-4-карбонитрил 5 (100 г, 0,90 моль). Полученный раствор охлаждали до температуры от -5 до 5°С и по каплям добавляли раствор DIBAL-H в толуоле (1,0 М, 800 г, 1,0 моль) при температуре от -5°С до 5°С и полученную реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 -2 ч. Затем реакционную смесь нагревали до 20-25°С и перемешивали при этой температуре в течение 1-2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до -5 - 5°С и гасили добавлением по каплям раствора АсОН (195 г) в толуоле (180Dry toluene (500 g) was charged into a dried reactor under nitrogen atmosphere and tetrahydropyran-4-carbonitrile 5 (100 g, 0.90 mol) was added. The resulting solution was cooled to a temperature of -5 to 5°C and a solution of DIBAL-H in toluene (1.0 M, 800 g, 1.0 mol) was added dropwise at a temperature of -5°C to 5°C and the resulting reaction the mixture was stirred at this temperature for 1 - 2 hours. Then the reaction mixture was heated to 20-25 ° C and stirred at this temperature for 1-2 hours. Then the reaction mixture was cooled to -5 - 5 ° C and quenched by adding drops solution of AcOH (195 g) in toluene (180

- 27 044998- 27 044998

г) при -5 - 5°С (осторожно: экзотермическая реакция, выделение газа). 25% раствор тетрагидрата тартрата натрия (1000 г) медленно добавляли при температуре от -5 до 5°С (осторожно: экзотермическая реакция, выделение газа). Реакционной смеси давали нагреться до 20-25°С и перемешивали при этой температуре в течение 8-16 ч. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали EtOAc (по 900 мл каждый) при 20-25°С. Два экстракта EtOAc объединяли с исходной органической фазой и объединенные органические фазы выпаривали в вакууме до около 100-200 г с получением продукта 6. Продукт, как правило, выделяли с выходом, составляющим 50-80%.d) at -5 - 5°C (caution: exothermic reaction, gas evolution). A 25% solution of sodium tartrate tetrahydrate (1000 g) was added slowly at -5 to 5°C (caution: exothermic reaction, gas evolution). The reaction mixture was allowed to warm to 20-25°C and stirred at this temperature for 8-16 hours. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with EtOAc (900 ml each) at 20-25°C. The two EtOAc extracts were combined with the starting organic phase and the combined organic phases were evaporated in vacuo to about 100-200 g to give product 6. The product was typically isolated in 50-80% yield.

2-Тетрагидропиран-4-ил-5-(трифторметил)-1Н-имидазол (7)2-Tetrahydropyran-4-yl-5-(trifluoromethyl)-1H-imidazole (7)

Воду (730 г) загружали в основной реактор R1 в атмосфере азота, а затем ацетат натрия (159 г, 1,94 моль) и 1,1-дибром-3,3,3-трифторацетон (260 г, 0,96 моль) добавляли по каплям, поддерживая температуру реакции в диапазоне 20-30°С. Затем реакционную смесь нагревали до 80-85°С и перемешивали при этой температуре в течение 1-2 ч, после чего ее охлаждали до 20-25°С. Соединение 6 (100 г, 0,88 моль) загружали во вторичный реактор R2, а затем медленно добавляли МеОН (1150 г) и 25% водный раствор аммиака (614 г, 4,38 моль), поддерживая температуру в диапазоне 15-30°С. Затем смесь в R1 добавляли по каплям к R2 в течение 2 ч при 15-30°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 18-24 ч. Затем реакционную смесь выпаривали в вакууме при температуре ниже 45°С до около 500800 г, после чего ее охлаждали до 25-30°С и при перемешивании загружали МТВЕ (100 г) с последующим добавлением гептанов (180 г); реакционную смесь перемешивали при 20-30°С в течение 2-3 ч, после чего ее фильтровали. Фильтр промывали водой (320 г) и гептанами (120 г).Water (730 g) was charged into main reactor R1 under nitrogen, followed by sodium acetate (159 g, 1.94 mol) and 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetone (260 g, 0.96 mol) was added dropwise, maintaining the reaction temperature in the range of 20-30°C. Then the reaction mixture was heated to 80-85°C and stirred at this temperature for 1-2 hours, after which it was cooled to 20-25°C. Compound 6 (100 g, 0.88 mol) was loaded into secondary reactor R2, and then MeOH (1150 g) and 25% aqueous ammonia (614 g, 4.38 mol) were added slowly, maintaining the temperature in the range of 15-30° WITH. The mixture in R1 was then added dropwise to R2 over 2 hours at 15-30°C. The reaction mixture was then stirred at 25-30°C for 18-24 hours. The reaction mixture was then evaporated in vacuum at a temperature below 45°C to about 500800 g, after which it was cooled to 25-30°C and MTBE was charged with stirring. 100 g) followed by the addition of heptanes (180 g); the reaction mixture was stirred at 20-30°C for 2-3 hours, after which it was filtered. The filter was washed with water (320 g) and heptanes (120 g).

В этот момент проводили анализ ВЭЖХ для подтверждения того, что чистота 7 была выше 96%. Осадок на фильтре сушили в вакууме при 40-45°С в течение 8-24 ч. В этот момент титрование по методу Карла-Фишера показало, что содержание воды составляло менее 0,5%. Соединение 7, как правило, выделяли с выходом, составляющим 50-80%. Чистота составляла больше чем 96%.At this point, HPLC analysis was performed to confirm that the purity of 7 was greater than 96%. The filter cake was dried in vacuum at 40-45°C for 8-24 hours. At this point, Karl-Fischer titration showed that the water content was less than 0.5%. Compound 7 was generally isolated in 50-80% yield. The purity was more than 96%.

Метил 2-тетрагидропиран-4-ил-1H-имидазол-5-карбоксилат (8)Methyl 2-tetrahydropyran-4-yl-1H-imidazol-5-carboxylate (8)

30% метоксид натрия в метаноле (245 г, 1,36 моль) загружали в основной реактор R1 в атмосфере азота и добавляли соединение 7 (100 г, 0,45 моль), а затем МеОН (590 г) и полученную реакционную смесь нагревали до 60-65°С и перемешивали в течение 5-10 часов, после чего охлаждали до 20-30°С; в этот момент анализ ВЭЖХ подтвердил, что содержание 7 составляло ниже 1%. Реакционную смесь фильтровали и фильтр промывали МеОН (170 г). Фильтраты загружали во вторичный реактор R2 в атмосфере азота и pH доводили до 5-6, добавляя по каплям АсОН (30 г) при температуре 0-10°С. Добавляли 150 г воды, поддерживая температуру в диапазоне от 0 до 10°С, после чего реакционную смесь нагревали до 30-35°С и перемешивали при этой температуре в течение 6-18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при температуре ниже 40°С около 200-300 г. Добавляли воду (200 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 ч при 15-25°С. Твердый гидрокарбонат натрия (45 г) добавляли при перемешивании до достижения pH 7-8 и реакционную смесь перемешивали при 15-25°С в течение 1-2 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (100 г) и сушили в вакууме при 4045°С в течение 18-24 ч. Титрование по Карлу-Фишеру подтвердило, что содержание воды составляло меньше чем 1%. Продукт 8, как правило, выделяли с выходом, составляющим 70-90%.30% sodium methoxide in methanol (245 g, 1.36 mol) was charged to the main reactor R1 under nitrogen atmosphere and compound 7 (100 g, 0.45 mol) was added followed by MeOH (590 g) and the resulting reaction mixture was heated to 60-65°C and stirred for 5-10 hours, after which it was cooled to 20-30°C; at this point HPLC analysis confirmed that the content of 7 was below 1%. The reaction mixture was filtered and the filter was washed with MeOH (170 g). The filtrates were loaded into the secondary reactor R2 under a nitrogen atmosphere and the pH was adjusted to 5-6 by adding AcOH (30 g) dropwise at a temperature of 0-10°C. 150 g of water were added, maintaining the temperature in the range from 0 to 10°C, after which the reaction mixture was heated to 30-35°C and stirred at this temperature for 6-18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuum at a temperature below 40°C about 200-300 g. Water (200 g) was added and the reaction mixture was stirred for 1-2 hours at 15-25°C. Solid sodium hydrogen carbonate (45 g) was added with stirring to achieve a pH of 7-8 and the reaction mixture was stirred at 15-25°C for 1-2 hours. The resulting solid was filtered, washed with water (100 g) and dried in vacuum at 4045 °C for 18-24 hours. Karl-Fischer titration confirmed that the water content was less than 1%. Product 8 was typically isolated in 70-90% yield.

Метил 4-бром-2-тетрагидропиран-4-ил-1H-имидазол-5-карбоксилат (9)Methyl 4-bromo-2-tetrahydropyran-4-yl-1H-imidazol-5-carboxylate (9)

- 28 044998- 28 044998

Дихлорметан (1330 г) загружали в первичный реактор R1 и в реактор загружали соединение 8 (100 г, 0,475 моль), а затем N-бромсукцинимид (84,7 г, 0,475 моль), поддерживая температуру в диапазоне 2025°С; затем реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1-5 ч; в этот момент анализ ВЭЖХ показал, что осталось меньше чем 1% соединения 8. Водный раствор карбоната натрия (10%) и сульфита натрия (0,3%) (1100 г) добавляли при температуре 20-25°С и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1-3 ч. Органическую (нижнюю) фазу переносили во вторичный реактор R2 и в R1 загружали дихлорметан (266 г) и перемешивали при 20-25°С в течение 0,5-2 ч. Нижний (органический) слой загружали в R2, а затем 10% раствор карбоната натрия (220 г) при 20-25°С и полученную смесь перемешивали в течение 20-25°С в течение 1-3 ч. Нижний (органический) слой переносили в R1 и дихлорметан (266 г) загружали в R2, который перемешивали при 20-25°С в течение 1-3 ч). Нижний (органический) слой переносили в R1, а затем в 10% водный раствор карбоната натрия (220 г). Полученную смесь перемешивали в течение 20-25°С в течение 1-3 ч, после чего нижний (органический) слой переносили в теперь пустой R2. R1 загружали дихлорметаном (266 г), реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1-3 ч и нижний (органический) слой переносили в R2. R2 концентрировали в вакууме до 100200 г при температуре ниже 40°С. Остаток охлаждали до 20-25°С и добавляли гептаны (200 г). Полученную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 3-12 ч и твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 40-45°С в течение 20-24 ч. Титрование по Карлу-Фишеру подтвердило, что содержание воды составляло меньше чем 0,5%. Выход 9, как правило, находился в диапазоне 70-100% трет-Бутиловый сложный эфир (3S,4S)-3-(1-бром-8-оксо-3-тетрагидропиран-4-ил)-7Н-имидазо[1,5а]пиразин-6-ил)-4-метил-пирролидин-1-карбоновой кислоты (S,S)-(10)Dichloromethane (1330 g) was charged to the primary reactor R1 and the reactor was charged with compound 8 (100 g, 0.475 mol) followed by N-bromosuccinimide (84.7 g, 0.475 mol), maintaining the temperature in the range of 2025°C; then the reaction mixture was stirred at 20-25°C for 1-5 hours; at this point, HPLC analysis indicated that less than 1% of compound 8 remained. An aqueous solution of sodium carbonate (10%) and sodium sulfite (0.3%) (1100 g) was added at 20-25°C and the reaction mixture was stirred at at this temperature for 1-3 hours. The organic (bottom) phase was transferred to the secondary reactor R2 and dichloromethane (266 g) was charged into R1 and stirred at 20-25°C for 0.5-2 hours. Bottom (organic) layer was loaded into R2, and then 10% sodium carbonate solution (220 g) at 20-25°C and the resulting mixture was stirred for 20-25°C for 1-3 hours. The bottom (organic) layer was transferred to R1 and dichloromethane ( 266 g) were loaded into R2, which was stirred at 20-25°C for 1-3 hours). The bottom (organic) layer was transferred to R1 and then to 10% aqueous sodium carbonate solution (220 g). The resulting mixture was stirred at 20-25°C for 1-3 hours, after which the lower (organic) layer was transferred to the now empty R2. R1 was charged with dichloromethane (266 g), the reaction mixture was stirred at 20-25°C for 1-3 hours and the lower (organic) layer was transferred to R2. R2 was concentrated in vacuo to 100200 g at a temperature below 40°C. The residue was cooled to 20-25°C and heptanes (200 g) were added. The resulting mixture was stirred at 20-25°C for 3-12 hours and the solid was filtered and dried in vacuum at 40-45°C for 20-24 hours. Karl-Fischer titration confirmed that the water content was less than 0 ,5%. Yield 9 was generally in the range of 70-100% tert-Butyl ester (3S,4S)-3-(1-bromo-8-oxo-3-tetrahydropyran-4-yl)-7H-imidazo[1, 5a]pyrazin-6-yl)-4-methyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid (S,S)-(10)

(S,SHO(S,SHO

NMP (516 г) загружали в первичный реактор R1 в атмосфере азота, а затем соединение 9 (100 г, 0,346 моль). Добавляли карбонат калия (72 г, 0,519 моль) и йодид калия (5,74 г, 0,035 моль) и полученную реакционную смесь охлаждали до -5 - 5°С при перемешивании. Соединение (S,S)-4 (109 г, 0,415 моль) растворяли в МТВЕ (152 г) и добавляли по каплям при -5°С - 5°С и перемешивали при этой температуре в течение 12-16 ч. Анализ ВЭЖХ в этот момент подтвердил, что содержание соединения 9 было ниже 1%. Диатомит (50-100 г) загружали в реактор и полученную смесь перемешивали при -5°С - 5°С в течение 1-2 ч и фильтровали. Фильтр промывали МТВЕ (152 г). Объединенные фильтраты переносили во вторичный реактор R2 и выпаривали в вакууме при температуре ниже 40°С до 500-600 г, а остаток охлаждали до 20-30°С. Ацетат аммония (107 г, 0,345 моль) добавляли при 10-30°С в атмосфере азота и полученную реакционную смесь нагревали до 100-110°С и перемешивали при этой температуре в течение 1216 ч. В этот момент реакционную смесь охлаждали до 20-30°С, и анализ ВЭЖХ подтвердил, что превращение нециклизованного в циклизованный продукт произошло (т.е. осталось меньше чем 1% нециклизованного промежуточного продукта). DCM (800 г) загружали в реакционную смесь при 20-30°С, а затем воду (1000 г) при 20-30°С. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5-1 ч и оставляли стоять в течение 0,5-1 ч. Нижний слой переносили в первичный реактор R1. DCM (400 г) загружали в R2 при 20-30°С, полученную смесь перемешивали в течение 0,5-1 ч и оставляли стоять в течение 0,5-1 ч. Нижний слой переносили в R1. Объединенные органические фазы в R1 обрабатывали 10% водн. раствора сульфата натрия (300 г) при 20-30°С и полученную смесь перемешивали в течение 0,5-1 ч и оставляли стоять в течение 0,5-1 ч. Верхний слой (водный) отбрасывали. 10% водн. раствор сульфата натрия (300 г) загружали в R1 при 20-30°С и полученную смесь перемешивали в течение 0,5-1 ч и оставляли стоять в течение 0,5-1 ч. Нижний (органический) слой переносили в теперь пустой вторичный реактор R2 и концентрировали до около 200-300 г в вакууме при температуре ниже 40°С. Воду (1500-2000 г) загружали в R1 и реакционную смесь в R2 добавляли по каплям при перемешивании при 20-30°С в течение 1 ч и полученную смесь перемешивали в течение 1-2 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (100 г). Изопропилацетат (440 г) загружали в первичный реактор R1 при 20-30°С и влажный осадок загружали также в R1. Полученную смесь нагревали до 50-60°С и перемешивали при этой температуре в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до 20-30°С, смесь фильтровали и фильтр промывали изопропилацетатом (100 г). Твердое вещество сушили при 40-45°С в течение 18-24 ч. Выход соединения (S,S)-10, как правило, находился в диапазоне 45-75%. Чистота составляла выше чем 96%.NMP (516 g) was charged to primary reactor R1 under nitrogen atmosphere, followed by compound 9 (100 g, 0.346 mol). Potassium carbonate (72 g, 0.519 mol) and potassium iodide (5.74 g, 0.035 mol) were added and the resulting reaction mixture was cooled to -5 - 5°C with stirring. Compound (S,S)-4 (109 g, 0.415 mol) was dissolved in MTBE (152 g) and added dropwise at -5°C to 5°C and stirred at this temperature for 12-16 hours. HPLC analysis this point confirmed that the content of compound 9 was below 1%. Diatomite (50-100 g) was loaded into the reactor and the resulting mixture was stirred at -5°C - 5°C for 1-2 hours and filtered. The filter was washed with MTBE (152 g). The combined filtrates were transferred to secondary reactor R2 and evaporated in vacuum at a temperature below 40°C to 500-600 g, and the residue was cooled to 20-30°C. Ammonium acetate (107 g, 0.345 mol) was added at 10-30°C under nitrogen and the resulting reaction mixture was heated to 100-110°C and stirred at this temperature for 1216 hours. At this point the reaction mixture was cooled to 20-30 °C, and HPLC analysis confirmed that conversion of the non-cyclized to cyclized product had occurred (ie, less than 1% of the non-cyclized intermediate remained). DCM (800 g) was loaded into the reaction mixture at 20-30°C, followed by water (1000 g) at 20-30°C. The resulting mixture was stirred for 0.5-1 hour and left to stand for 0.5-1 hour. The bottom layer was transferred to the primary reactor R1. DCM (400 g) was loaded into R2 at 20-30°C, the resulting mixture was stirred for 0.5-1 hour and left to stand for 0.5-1 hour. The bottom layer was transferred to R1. The combined organic phases in R1 were treated with 10% aq. sodium sulfate solution (300 g) at 20-30°C and the resulting mixture was stirred for 0.5-1 hour and left to stand for 0.5-1 hour. The top layer (aqueous) was discarded. 10% aq. sodium sulfate solution (300 g) was loaded into R1 at 20-30°C and the resulting mixture was stirred for 0.5-1 hour and left to stand for 0.5-1 hour. The bottom (organic) layer was transferred to the now empty secondary reactor R2 and concentrated to about 200-300 g in vacuo at a temperature below 40°C. Water (1500-2000 g) was loaded into R1 and the reaction mixture into R2 was added dropwise with stirring at 20-30°C for 1 hour and the resulting mixture was stirred for 1-2 hours. The solid was filtered and washed with water (100 g ). Isopropyl acetate (440 g) was loaded into the primary reactor R1 at 20-30°C and the wet sludge was also loaded into R1. The resulting mixture was heated to 50-60°C and stirred at this temperature for 24 hours. The resulting reaction mixture was cooled to 20-30°C, the mixture was filtered and the filter was washed with isopropyl acetate (100 g). The solid was dried at 40-45°C for 18-24 hours. The yield of compound (S,S)-10 was generally in the range of 45-75%. The purity was higher than 96%.

Гидрохлорид (3S,4S)-транс-6-(4-метил-пирролидин-3-ил)-3-(тетрагидро-пиран-4-ил)-7Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-она (3S,4S)-(12)(3S,4S)-trans-6-(4-methyl-pyrrolidin-3-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-7Nimidazo[1,5-a]pyrazin-8-one hydrochloride (3S ,4S)-(12)

- 29 044998- 29 044998

(3S,4S)-10 (100 г, 0,21 моль) загружали в первичный реактор R1 в атмосфере азота и добавляли МеОН (2400 г). Катализатор Pd/C (10%, 10 г) загружали в реактор в атмосфере азота и полученную реакционную смесь подвергали гидрированию (0,3-0,4 МПа) в течение 12-24 ч при 20-30°С. В этот момент проводили анализ ВЭЖХ, чтобы убедиться, что осталось меньше чем 1% исходного материала. Реакционную смесь фильтровали через целитовую прокладку (50-100 г) и целит промывали МеОН (200 г). Объединенные фильтраты загружали во вторичный реактор R2 и выпаривали в вакууме при температуре ниже 40°С до около 400 мл. Раствор HCl (30-35 г) в МеОН (200 г) загружали по каплям в реакционную смесь при температуре 0-10°С. Затем реакционную смесь нагревали до 20-25°С и перемешивали в течение 8-12 ч при этой температуре. Анализ ВЭЖХ на этой стадии служил для подтверждения того, что меньше чем 1% промежуточного соединения (3S,4S)-11 осталось в растворе. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при температуре ниже 40°С до объема, составляющего около 200-250 мл. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С и полученную реакционную смесь добавляли по каплям при перемешивании при 20-25°С к EtOAc (1800 г) и полученную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 12-18 ч. Твердое вещество отфильтровывали в атмосфере азота и промывали EtOAc (100 г). Твердое вещество сушили в потоке азота при 20-30°С в течение 18-24 ч. Выход (3S,4S)-12, как правило, находился в диапазоне 70100%.(3S,4S)-10 (100 g, 0.21 mol) was charged to primary reactor R1 under nitrogen and MeOH (2400 g) was added. The Pd/C catalyst (10%, 10 g) was loaded into the reactor under a nitrogen atmosphere and the resulting reaction mixture was subjected to hydrogenation (0.3-0.4 MPa) for 12-24 hours at 20-30°C. At this point, HPLC analysis was performed to ensure that less than 1% of the starting material remained. The reaction mixture was filtered through a celite pad (50-100 g) and the celite was washed with MeOH (200 g). The combined filtrates were loaded into secondary reactor R2 and evaporated in vacuo at a temperature below 40°C to about 400 ml. A solution of HCl (30-35 g) in MeOH (200 g) was loaded dropwise into the reaction mixture at a temperature of 0-10°C. Then the reaction mixture was heated to 20-25°C and stirred for 8-12 hours at this temperature. HPLC analysis at this stage served to confirm that less than 1% of intermediate (3S,4S)-11 remained in solution. The reaction mixture was concentrated in vacuo at a temperature below 40°C to a volume of about 200-250 ml. The reaction mixture was cooled to 20-25°C and the resulting reaction mixture was added dropwise with stirring at 20-25°C to EtOAc (1800 g) and the resulting mixture was stirred at 20-25°C for 12-18 hours. The solid was filtered off under nitrogen atmosphere and washed with EtOAc (100 g). The solid was dried under a stream of nitrogen at 20-30°C for 18-24 hours. The yield of (3S,4S)-12 was typically in the range of 70-100%.

(3S,4S)-транс-6-(4-Метил-1-пиримидин-2-илметил-пирролидин-3-ил)-3-(тетрагидро-пиран-4-ил)7Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-он (Р3.1)(3S,4S)-trans-6-(4-Methyl-1-pyrimidin-2-ylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)7H-imidazo[1,5-a ]pyrazin-8-one (P3.1)

(S.S) 12 ^rj·'(SS) 12 ^rj ·'

Дихлорметан (1330 г) загружали в первичный реактор R1 при комнатной температуре в атмосфере азота и добавляли соединение (S,S)-12 (100 г, 0,238 моль), а затем гидрохлорид 2-хлорметилпиримидина (47,2 г, 0,286 моль) и реакционную смесь охлаждали до 0-10°С при перемешивании. N,Nдиизопропилэтиламин (153 г, 1,19 моль) добавляли по каплям при температуре 0-10°С и реакционную смесь нагревали до 20-30°С и перемешивали при этой температуре в течение 44-48 ч. В этот момент проводили анализ ВЭЖХ, чтобы подтвердить, что осталось не более 5% (S,S)-12 (в случае, если это испытание не удалось, добавляли 3,9 г порции гидрохлорида 2-хлорметилпиримидина и реакционную смесь перемешивали еще в течение 48 ч при 20-30°С). К реакционной смеси добавляли воду (500 г) при 2030°С и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1-2 ч. Нижний слой переносили во вторичный реактор R2. Дихлорметан (266 г) загружали в R1 и смесь перемешивали в течение 1-2 ч при 20-30°С. Нижний слой переносили в R2, затем добавляли воду (200 г) и реакционную смесь охлаждали до 0-10°С. Реактор перемешивали, в то время как концентрированную HCl (около 80 г) добавляли по каплям при перемешивании при температуре 0-10°С до тех пор, пока pH реакционной смеси не достигал 2-4, после чего реакционную смесь перемешивали при 0-10°С в течение 1-2 ч. Перемешивание прекращали и фазам давали разделиться. Нижний слой загружали в теперь пустой R1, a затем загружали воду (100 г). R1 перемешивали в течение 1-2 ч при 0-10°С, после чего верхний слой переносили в R2. Реакционную смесь в R2 нагревали до 10-20°С и медленно добавляли карбонат натрия (50 г) (осторожно: выделение газа) при 10-20°С до достижения pH 8-9. DCM (266 г) загружали в R2 и реактор перемешивали при 10-30°С в течение 1-2 ч. Нижний (органический) слой переносили в R1. DCM (266 г) загружали в R2 и реактор перемешивали при 10-30°С в течение 1-2 ч. Нижний (органический) слой переносили в R1. DCM (266 г) загружали в R2 и реактор перемешивали при 10-30°С в течение 1-2 ч. Нижний (органический) слой переносили в R1. Смесь в R1 фильтровали через пробку сульфата натрия (50 г) в R2 и фильтр промывали DCM (133 г).Dichloromethane (1330 g) was charged to primary reactor R1 at room temperature under nitrogen atmosphere and compound (S,S)-12 (100 g, 0.238 mol) was added, followed by 2-chloromethylpyrimidine hydrochloride (47.2 g, 0.286 mol) and the reaction mixture was cooled to 0-10°C with stirring. N,Ndiisopropylethylamine (153 g, 1.19 mol) was added dropwise at 0-10°C and the reaction mixture was heated to 20-30°C and stirred at this temperature for 44-48 hours. HPLC analysis was performed at this point to confirm that no more than 5% (S,S)-12 remained (in case this test failed, a 3.9 g portion of 2-chloromethylpyrimidine hydrochloride was added and the reaction mixture was stirred for a further 48 hours at 20-30 °C). Water (500 g) was added to the reaction mixture at 2030° C. and the reaction mixture was stirred at this temperature for 1-2 hours. The bottom layer was transferred to the secondary reactor R2. Dichloromethane (266 g) was charged into R1 and the mixture was stirred for 1-2 hours at 20-30°C. The bottom layer was transferred to R2, then water (200 g) was added and the reaction mixture was cooled to 0-10°C. The reactor was stirred while concentrated HCl (about 80 g) was added dropwise with stirring at 0-10°C until the pH of the reaction mixture reached 2-4, after which the reaction mixture was stirred at 0-10°C C for 1-2 hours. Stirring was stopped and the phases were allowed to separate. The bottom layer was loaded into the now empty R1 and then water (100 g) was loaded. R1 was stirred for 1-2 hours at 0-10°C, after which the top layer was transferred to R2. The reaction mixture in R2 was heated to 10-20°C and sodium carbonate (50 g) was added slowly (caution: gas evolution) at 10-20°C until pH 8-9 was reached. DCM (266 g) was loaded into R2 and the reactor was stirred at 10-30°C for 1-2 hours. The bottom (organic) layer was transferred to R1. DCM (266 g) was loaded into R2 and the reactor was stirred at 10-30°C for 1-2 hours. The bottom (organic) layer was transferred to R1. DCM (266 g) was loaded into R2 and the reactor was stirred at 10-30°C for 1-2 hours. The bottom (organic) layer was transferred to R1. The mixture in R1 was filtered through a plug of sodium sulfate (50 g) in R2 and the filter was washed with DCM (133 g).

Объединенные органические фильтраты концентрировали в вакууме до около 266-400 г при температуре ниже 45°С. Изопропанол (600 г) загружали в R2 и полученную смесь концентрировали в вакууме при температуре ниже 45°С. Полученную смесь охлаждали до 20-30°С и добавляли затравочные криThe combined organic filtrates were concentrated in vacuo to about 266-400 g at temperatures below 45°C. Isopropanol (600 g) was loaded into R2 and the resulting mixture was concentrated in vacuo at a temperature below 45°C. The resulting mixture was cooled to 20-30°C and seed crystals were added

- 30 044998 сталлы (100 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1-4 ч при 20-30°С. Гептаны (100 г) загружали в реакционную смесь при 20-30°С, а затем загружали затравочные кристаллы (100 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1-4 ч при 20-30°С. Гептаны (300 г) загружали в реакционную смесь при 20-30°С и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 6-12 ч при 20-30°С. Твердое вещество отфильтровывали и промывали смесью изопропанол:гептаны (1:3, 100 г). Твердое вещество сушили в вакууме при 40-45°С в течение 18-24 ч. Анализ ВЭЖХ полученного твердого вещества подтвердил чистоту лучше, чем 97,5%. Выход (S,S)-P3.1, как правило, находился в диапазоне 50-80%.- 30 044998 steels (100 mg). The resulting reaction mixture was stirred for 1-4 hours at 20-30°C. Heptanes (100 g) were loaded into the reaction mixture at 20-30°C, and then seed crystals (100 mg) were loaded. The resulting reaction mixture was stirred for 1-4 hours at 20-30°C. Heptanes (300 g) were loaded into the reaction mixture at 20-30°C and the resulting reaction mixture was stirred for 6-12 hours at 20-30°C. The solid was filtered and washed with isopropanol:heptanes (1:3, 100 g). The solid was dried in vacuum at 40-45°C for 18-24 hours. HPLC analysis of the resulting solid confirmed a purity better than 97.5%. The yield of (S,S)-P3.1 was generally in the range of 50-80%.

Пример 2. Состав соединения Р3.1.Example 2. Composition of compound P3.1.

Провели исследование стабильности соединения Р3.1. Аликвоты образцов соединения Р3.1 помещали в полиэтиленовые пакеты с двойными стенками, которые прикрепляли, а затем запечатывали в алюминиевый пакет. Образцы хранили при температуре окружающей среды и при температуре 40-45°С (без контроля влажности), испытания проводили в течение 3-месячного периода. За время исследования не было никаких изменений во внешнем виде или чистоте материала ни при комнатной температуре, ни в условиях ускоренной деградации, что указывает на то, что лекарственное вещество не подвержено быстрому воздействию ускоренной температурной деградации.We conducted a stability study of compound P3.1. Aliquots of compound P3.1 samples were placed in double-walled plastic bags, which were secured and then sealed in an aluminum bag. Samples were stored at ambient temperature and at 40-45°C (no humidity control) and tested over a 3-month period. During the study, there were no changes in the appearance or purity of the material either at room temperature or under accelerated degradation conditions, indicating that the drug substance is not rapidly affected by accelerated temperature degradation.

В другом исследовании стабильности соединение Р3.1 растворяли в концентрации, составляющей около 40 мг/мл очищенной воды, и оценивали в отношении чистоты в течение 8 дней. Образцы хранили как в условиях холодильника, так и в условиях окружающей среды, и испытывали при T=0, 2-й и 8-й день. В ходе исследования не наблюдалось значительного изменения чистоты соединения или внешнего вида раствора.In another stability study, compound P3.1 was dissolved at a concentration of about 40 mg/ml purified water and assessed for purity over 8 days. Samples were stored under both refrigerated and ambient conditions and tested at T=0, day 2 and day 8. There was no significant change in the purity of the compound or the appearance of the solution during the study.

В еще одном исследовании стабильности дизайн исследования включает в себя хранение образцов при 25°С ± 2°С/60% относительной влажности (RH) ± 5% (RH), а также при 40°С ± 2°С/75% RH ± 5% RH. Образцы хранили в пакетах, сопоставимых с теми, которые используют для упаковки соединения Р3.1. Исследование предназначено для оценки стабильности соединения Р3.1 на срок вплоть до 6 месяцев при температуре ускоренной деградации и в течение 36 месяцев при определенной температуре хранения, составляющей 25°С.In another stability study, the study design included storing samples at 25°C ± 2°C/60% relative humidity (RH) ± 5% (RH), as well as at 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH. Samples were stored in bags comparable to those used to package compound P3.1. The study is designed to evaluate the stability of compound P3.1 for up to 6 months at the accelerated degradation temperature and for 36 months at a specified storage temperature of 25°C.

Упаковку соединения Р3.1 получают путем непосредственного заполнения соединением непрозрачных белых желатиновых капсул (порошок в капсуле, PIC). Связующие, объемообразующие средства или другие вспомогательные вещества не добавляют. Капсулы содержат от 10 до 100 мг соединения Р3.1.Compound P3.1 is packaged by directly filling the compound into opaque white gelatin capsules (powder in capsule, PIC). No binders, bulking agents or other excipients are added. Capsules contain from 10 to 100 mg of compound P3.1.

Упаковку подвергают мониторингу в исследовании стабильности от 6 до 36 месяцев. Условия включают в себя 25°С/60% относительной влажности и 40°С/75% относительной влажности (только 6 месяцев). Испытание предусматривает анализ внешнего вида, содержание анализируемых веществ и сопутствующих примесей, а также анализ растворения и влажности. Группу исследования при 5°С также включали, но не испытывали, если нет признаков нестабильности продукта в группе исследования при 25°С.The packaging is monitored in a stability study for 6 to 36 months. Conditions include 25°C/60% RH and 40°C/75% RH (6 months only). The test includes analysis of appearance, content of analytes and associated impurities, as well as dissolution and moisture analysis. The 5°C study group was also included but not tested unless there was evidence of product instability in the 25°C study group.

Альтернативно, лекарственную форму получают путем смешивания соединения Р3.1 с выбранными вспомогательными веществами. Вспомогательные вещества, которые можно использовать, приведены ниже в табл. 2:Alternatively, the dosage form is prepared by mixing compound P3.1 with selected excipients. Excipients that can be used are given in the table below. 2:

Таблица 2 Предлагаемые вспомогательные вещества для будущего производства лекарственного препаратаTable 2 Suggested excipients for future drug production

Вспомогательное вещество Excipient Цель Target Предварительно желатинизированный крахмал, NF Pre-gelatinized starch, NF Наполнитель, плацебо Vehicle, placebo Микрокристаллическая целлюлоза, NF Microcrystalline cellulose, NF Наполнитель, плацебо Vehicle, placebo Коллоидный диоксид кремния, NF Colloidal silicon dioxide, NF Вещество, способствующее скольжению Substance that promotes slipping Стеарат магния, NF (не крупного рогатого скота) Magnesium Stearate, NF (Non-Bovine) Смазывающее средство Lubricant

Claims (5)

1. Способ синтеза 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-3тетрагидропиран-4-ил-7Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-она (соединения Р3.1), причем способ не предусматривает хирального хроматографического разделения энантиомерных форм любого промежуточного соединения и конечного продукта, причем способ включает стадии:1. Method for the synthesis of 6-[(3S,4S)-4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3tetrahydropyran-4-yl-7H-imidazo[1,5-a]pyrazine -8-one (compound P3.1), wherein the method does not involve chiral chromatographic separation of the enantiomeric forms of any intermediate compound and the final product, and the method includes the steps of: А) синтез промежуточного соединения 4 по следующей схеме:A) synthesis of intermediate 4 according to the following scheme: - 31 044998- 31 044998 Пр о межуточное соединение (S,S)-4Intermediate connection (S,S)-4 В) синтез промежуточного соединения 9 по следующей схеме:B) synthesis of intermediate 9 according to the following scheme: и С) синтез соединения Р3.1 по следующей схеме:and C) synthesis of compound P3.1 according to the following scheme: Нчи'Nchi' Промежут очное соединен не (S,S>4Intermediate face-to-face connected not (S,S>4 MiiOOC Вг /=\ HN , ЫMiiOOC Br /=\ HN , S K^COi оK^COi o Промежуточное соединение 9Intermediate 9 - 32 044998- 32 044998 DIPEA. DCMDIPEA. DCM 2. Способ по п.1, в котором выход соединения Р3.1 составляет по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80 или по меньшей мере 90%.2. The method according to claim 1, in which the yield of compound P3.1 is at least 50, at least 60, at least 70, at least 80 or at least 90%. 3. Способ по п.1 или 2, в котором хиральная чистота соединения Р3.1 составляет выше 95,0, выше 96,0, выше 97,0, выше 98,0, выше 99,0, выше 99,5, выше 99,8 или выше 99,9%.3. The method according to claim 1 or 2, in which the chiral purity of compound P3.1 is higher than 95.0, higher than 96.0, higher than 97.0, higher than 98.0, higher than 99.0, higher than 99.5, higher 99.8 or above 99.9%. 4. Способ по одному из пп.1-3, в котором чистота соединения Р3.1 составляет выше 95,0, выше 96,0, выше 97,0, выше 98,0, выше 99,0, выше 99,5, выше 99,8 или выше 99,9%.4. The method according to one of claims 1-3, in which the purity of compound P3.1 is above 95.0, above 96.0, above 97.0, above 98.0, above 99.0, above 99.5, above 99.8 or above 99.9%. 5. Способ по одному из пи. 1-4, в котором содержание примесей составляет менее 5, менее 2, менее 1, менее 0,5, менее 0,2 или менее 0,1%.5. Method according to one of pi. 1-4, in which the impurity content is less than 5, less than 2, less than 1, less than 0.5, less than 0.2 or less than 0.1%.