EA044397B1 - CRYSTAL FORM 6-(CYCLOPANCARBOXAMIDO)-4-((2-METOXY-3-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHENYL)AMINO)-N-(METHYL-d3)PYRIDAZINE -3-CARBOXAMIDE - Google Patents
CRYSTAL FORM 6-(CYCLOPANCARBOXAMIDO)-4-((2-METOXY-3-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHENYL)AMINO)-N-(METHYL-d3)PYRIDAZINE -3-CARBOXAMIDE Download PDFInfo
- Publication number
- EA044397B1 EA044397B1 EA201992300 EA044397B1 EA 044397 B1 EA044397 B1 EA 044397B1 EA 201992300 EA201992300 EA 201992300 EA 044397 B1 EA044397 B1 EA 044397B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- suspension
- methyl
- temperature
- crystalline form
- Prior art date
Links
- DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=N1 DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 5
- BZZKEPGENYLQSC-FIBGUPNXSA-N 6-(cyclopropanecarbonylamino)-4-[2-methoxy-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)anilino]-N-(trideuteriomethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=CC(=C(N=N1)C(=O)NC([2H])([2H])[2H])NC1=C(C(=CC=C1)C1=NN(C=N1)C)OC BZZKEPGENYLQSC-FIBGUPNXSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- RSFOTOSOKJMMCB-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-methylformamide Chemical compound CN(N)C=O RSFOTOSOKJMMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBLKXICHZUDRD-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropanecarbonylamino)-4-[2-methoxy-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)anilino]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(NC2=C(N=NC(NC(=O)C3CC3)=C2)C(O)=O)C=CC=C1C1=NN(C)C=N1 KVBLKXICHZUDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMVBKFNYOMTBPE-FIBGUPNXSA-N 6-chloro-4-[2-methoxy-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)anilino]-N-(trideuteriomethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])NC(=O)c1nnc(Cl)cc1Nc1cccc(-c2ncn(C)n2)c1OC WMVBKFNYOMTBPE-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940123371 Tyrosine kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 imide hydrochloride Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000373 single-crystal X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJAPTORLZMDPGU-UHFFFAOYSA-N thiolane 1,1-dioxide;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.O=S1(=O)CCCC1 VJAPTORLZMDPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000002460 vibrational spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 62/478789, поданной марта 2017 г., содержание которой полностью включено в настоящее изобретение посредством отсылки.This application claims benefit from US Provisional Application No. 62/478,789, filed March 2017, the contents of which are incorporated by reference in their entirety.
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение, в общем, относится к кристаллической форме 6(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метилd3)пиридазин-3 -карбоксамида.The present invention generally relates to the crystalline form of 6(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N -(methyld 3 )pyridazine-3-carboxamide.
Сведения о предшествующем уровне техникиInformation about the prior art
Соединение, 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3 -(1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил) амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид, имеет структуру, представленную формулой (I)Compound, 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 ) pyridazine-3-carboxamide, has the structure represented by formula (I)
СН3 CH 3
и в данном описании именуется Соединение (I). Соединение (I) раскрыто как пример 52 в патенте США № 9505748 В2, право на который принадлежит заявителю данной заявки. В патенте США № 9505748 В2 также раскрываются способы терапии с применением соединения (I).and is referred to herein as Compound (I). Compound (I) is disclosed as Example 52 in US Pat. No. 9,505,748 B2, assigned to the applicant of this application. US Pat. No. 9,505,748 B2 also discloses methods of therapy using compound (I).
Соединение (I) является ингибитором Tyk2, применяемым в настоящее время в клинических испытаниях, связанных с терапией аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний, таких как псориаз, псориатический артрит, волчанка, волчаночный нефрит, синдром Шёгрена (Съёгрена), воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона и анкилозирующий спондилит.Compound (I) is a Tyk2 inhibitor currently used in clinical trials related to the therapy of autoimmune and autoinflammatory diseases such as psoriasis, psoriatic arthritis, lupus, lupus nephritis, Sjögren's syndrome, inflammatory bowel disease, Crohn's disease and ankylosing spondylitis
При осуществлении синтеза химического соединения, предназначенного для фармацевтического применения, необходимо выделять и очищать соединение по завершении процесса получения и перед последующей обработкой с целью предоставить соединение в лекарственной форме. Стадии выделения и очистки, которые могут представлять собой совместные или отдельные последовательные стадии, дают соединение в виде очищенного твёрдого вещества с минимальной потерей в выходе в процессе отделения от других компонентов реакционной смеси и/или в процессе очистки с целью удаления примесей из выделенного образца соединения.When synthesizing a chemical compound intended for pharmaceutical use, it is necessary to isolate and purify the compound after completion of the preparation process and before subsequent processing to provide the compound in dosage form. The isolation and purification steps, which may be combined or separate sequential steps, provide the compound as a purified solid with minimal loss in yield during separation from other components of the reaction mixture and/or through a purification process to remove impurities from the isolated sample of the compound.
Желательно обеспечить твёрдую форму, которую можно воспроизводимо получать на стадиях выделения и/или очистки.It is desirable to provide a solid form that can be reproducibly obtained through isolation and/or purification steps.
Также желательно также выделять очищенное соединение в твёрдой форме, которая является физически и химически устойчивой в различных условиях хранения, например, при различной температуре и влажности.It is also desirable to also isolate the purified compound in a solid form that is physically and chemically stable under various storage conditions, for example, at different temperatures and humidity.
При этом желательно также получать соединение в твёрдой форме, которая поддаётся дополнительной обработке, например, при которой она может превращаться в другие твёрдые формы, такие как аморфная форма.It is also desirable to obtain the compound in a solid form that is amenable to further processing, for example, in which it can be converted into other solid forms, such as an amorphous form.
Помимо этого желательно получать соединение в твёрдой форме, которая обладает достаточной растворимостью в растворителях/растворах, что позволяет получать другие твёрдые формы.In addition, it is desirable to obtain the compound in a solid form that has sufficient solubility in solvents/solutions to allow the preparation of other solid forms.
Заявители открыли кристаллическую форму Соединения (I), которая, неожиданно, представляет собой Соединение (I) в твёрдой форме, физически и химически устойчивой при различных условиях хранения.Applicants have discovered a crystalline form of Compound (I), which, surprisingly, is Compound (I) in solid form, physically and chemically stable under various storage conditions.
Таким образом, Заявители получили кристаллическую форму Соединения (I), которая, неожиданно, представляет собой Соединение (I) в твёрдой форме, физически и химически устойчивой при различных условиях хранения, и поддаётся дополнительной обработке, например, при которой она может превращаться в другие твёрдые формы, такие как аморфная форма.Thus, Applicants have obtained a crystalline form of Compound (I) which, surprisingly, is Compound (I) in solid form, physically and chemically stable under various storage conditions, and amenable to further processing, for example, in which it can be converted into other solids forms such as amorphous form.
Таким образом, Заявители получили кристаллическую форму Соединения (I), которая, неожиданно, представляет собой Соединение (I) в твёрдой форме, физически и химически устойчивой при различных условиях хранения, поддаётся дополнительной обработке, например, при которой она может превращаться в другие твёрдые формы, такие как аморфная форма, и обладает достаточной растворимостью в растворителях/растворах, позволяющей получать другие твёрдые формы.Thus, Applicants have obtained a crystalline form of Compound (I), which, surprisingly, is Compound (I) in solid form, physically and chemically stable under various storage conditions, amenable to further processing, for example, in which it can be converted into other solid forms , such as the amorphous form, and has sufficient solubility in solvents/solutions to allow the preparation of other solid forms.
Настоящее изобретение также относится к другим важным аспектам.The present invention also relates to other important aspects.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В настоящем изобретении предусматривается кристаллическая Форма А Соединения (I). Название, употребляемое в настоящей заявке для того, чтобы охарактеризовать конкретную форму, например, Форма А и т.д., не следует рассматривать как ограничивающее по отношению к любому другому веществу, обладающему сходными или идентичными физическими и химическими характеристиками, скорее следует понимать, что это название является лишь обозначением, которое следует толковать согласно информации о характерных признаках, также представленной в настоящей заявке.The present invention provides crystalline Form A of Compound (I). The name used herein to describe a particular form, e.g., Form A, etc., is not to be construed as limiting to any other substance having similar or identical physical and chemical characteristics, but rather it is to be understood that this name is a designation only and should be interpreted in accordance with the characteristic information also provided in this application.
- 1 044397- 1 044397
Краткое описание фигурBrief description of the figures
На фиг. 1 показана полученная порошковая рентгеновская дифрактограмма (CuKa, λ = 1.54178 А при Т = 25°С) кристаллической Формы А Соединения (I).In fig. Figure 1 shows the resulting powder X-ray diffraction pattern (CuKa, λ = 1.54178 A at T = 25°C) of crystalline Form A of Compound (I).
На фиг. 2 показана термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической Формы А Соединения (I).In fig. 2 shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of crystalline Form A of Compound (I).
На фиг. 3 показана термограмма термогравиметрического анализа (TGA) Формы А Соединения (I).In fig. 3 shows a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram of Form A of Compound (I).
На фиг. 4 показана изотерма сорбции влаги для Формы А Соединения (I), измеренная при 25°С.In fig. 4 shows the moisture sorption isotherm for Form A of Compound (I), measured at 25°C.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияInformation confirming the possibility of implementing the invention
Средние специалисты в данной области быстрее поймут особенности и преимущества изобретения, прочитав нижеприведённое подробное описание. Следует понимать, что некоторые отличительные признаки изобретения, которые, для лучшего понимания, описаны выше и ниже применительно к отдельным вариантам, можно также объединять с образованием единого варианта. Наоборот, различные отличительные признаки изобретения, которые для краткости описаны применительно к одному варианту, можно также объединять с тем, чтобы образовать его подкомбинации.Those of ordinary skill in the art will more readily understand the features and advantages of the invention by reading the following detailed description. It should be understood that certain features of the invention, which, for better understanding, are described above and below in relation to individual embodiments, can also be combined to form a single embodiment. Conversely, various features of the invention, which for brevity are described in relation to one embodiment, can also be combined to form subcombinations thereof.
Названия, применяемые в настоящей заявке для характеристики конкретной формы, например, Форма А и т.д., являются лишь обозначениями, которые следует толковать согласно информации о характерных признаках, представленной в настоящей заявке, и не следует ограничивать, дабы исключить любое другое вещество, обладающее сходными или идентичными физическими и химическими характеристиками.The names used in this application to describe a particular form, e.g., Form A, etc., are designations only and are to be construed in accordance with the characteristic information provided herein and should not be limited to the exclusion of any other substance having similar or identical physical and chemical characteristics.
Определения, представленные в настоящем описании, являются приоритетными перед определениями, представленными в любом патенте, любой патентной заявке и/или в опубликованной патентной заявке, включённых в настоящее изобретение посредством отсылки.The definitions set forth herein supersede the definitions set forth in any patent, any patent application, and/or published patent application incorporated herein by reference.
Все числовые величины, выражающие количества ингредиентов, весовые проценты, температуры и т.д., которым предшествует слово около, следует понимать лишь как приблизительные величины, поэтому небольшие вариации выше и ниже заявленной величины можно применять, получая по существу такие же результаты, что и в случае заявленной величины. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, которым предшествует слово около, являются приближёнными значениями, которые могут меняться в зависимости от заданных свойств, которые хотят получить. Во всяком случае, а не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов объёмом формулы изобретения, каждый числовой параметр по меньшей мере следует рассматривать с учётом сообщаемых в литературе значащих цифр и применяя обычные методы округления.All numerical values expressing quantities of ingredients, weight percentages, temperatures, etc., which are preceded by the word about, are to be understood as approximate values only, so slight variations above and below the stated value can be applied, obtaining essentially the same results as in the case of the declared value. Accordingly, unless otherwise noted, numerical parameters preceded by the word about are approximate values that may vary depending on the specified properties desired. In any case, and not as an attempt to limit the application of the doctrine of equivalents to the scope of the claims, each numerical parameter should at least be considered in the light of the significant figures reported in the literature and applying normal rounding techniques.
Все измерения проводятся с учётом ошибки эксперимента и в соответствии с сущностью изобретения.All measurements are carried out taking into account the experimental error and in accordance with the essence of the invention.
В контексте настоящей заявки термин полиморфы относится к кристаллическим формам, имеющим одинаковую химическую структуру, но различное пространственное расположение молекул и/или ионов, образующих кристаллы.As used herein, the term polymorphs refers to crystalline forms having the same chemical structure but a different spatial arrangement of the molecules and/or ions forming the crystals.
В контексте настоящей заявки термин аморфный относится к твёрдой форме молекулы и/или иона, которая не является кристаллической. Аморфное твёрдое вещество не демонстрирует характерную рентгенограмму с резкими максимумами.As used herein, the term amorphous refers to the solid form of a molecule and/or ion that is not crystalline. An amorphous solid does not exhibit the characteristic X-ray diffraction pattern with sharp peaks.
В контексте настоящей заявки выражение по существу чистый в применении к кристаллической форме означает соединение, имеющее степень чистоты больше 90 вес.%, включая больше 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, и 99 вес.%, а также включая степень чистоты, равную около 100 вес.% Соединения (I), относительно веса соединения. Остальной материал содержит другую(ие) форму(ы) соединения и/или примеси, образующиеся в ходе реакции и/или при обработке, в процессе получения. Например, можно полагать, что кристаллическая форма Соединения (I) является по существу чистой в том плане, что его степень чистоты больше 90 вес.%, при определении способами, которые в данное время известны и являются общепринятыми в уровне техники, при этом остальные менее чем 10 вес,% материала содержат аморфную и/или другую(ие) форму(ы) Соединения (I) и/или примеси, образующиеся в процессе реакции и/или при обработке.As used herein, the expression substantially pure, when applied to crystalline form, means a compound having a purity greater than 90 wt.%, including greater than 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, and 99 wt.% and also including a purity of about 100% by weight of Compound (I), based on the weight of the compound. The remaining material contains other form(s) of the compound and/or impurities formed during the reaction and/or processing during production. For example, the crystalline form of Compound (I) may be believed to be substantially pure in that its degree of purity is greater than 90% by weight, when determined by methods currently known and generally accepted in the art, with others being less than less than 10 wt.% of the material contains amorphous and/or other form(s) of Compound (I) and/or impurities formed during the reaction and/or processing.
В контексте настоящей заявки порошковая рентгеновская дифрактограмма (PXRD), содержащая несколько пиков из указанной группы пиков, предназначена для включения PXRD, имеющих дополнительные пики, которые не входят в указанную группу пиков. Например, PXRD, содержащая четыре или более, предпочтительно, пять или более, значений 2θ, выбранных из: А, В, С, D, E, F, G и Н, предназначена для включения PXRD, имеющей: (а) четыре или более, предпочтительно, пять или более, значений 2θ, выбранных из А, В, С, D, E, F, G и Н; и (b) ноль или более пиков, которые не являются ни одним из пиков А, В, С, D, E, F, G и Н.As used herein, a powder X-ray diffraction (PXRD) pattern containing multiple peaks from a specified group of peaks is intended to include PXRD having additional peaks that are not included in the specified group of peaks. For example, a PXRD containing four or more, preferably five or more, 2θ values selected from: A, B, C, D, E, F, G and H is intended to include a PXRD having: (a) four or more preferably five or more 2θ values selected from A, B, C, D, E, F, G and H; and (b) zero or more peaks that are not one of Peaks A, B, C, D, E, F, G, and H.
Присутствие примесей, образующихся в процессе реакции и/или при обработке, можно определять аналитическими методами, известными в уровне техники, например, такими как хроматография, спектроскопия ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрия и/или инфракрасная спектроскопия.The presence of impurities generated during the reaction and/or processing can be determined by analytical methods known in the art, such as chromatography, nuclear magnetic resonance spectroscopy, mass spectrometry and/or infrared spectroscopy.
В контексте настоящей заявки параметр элементарной ячейки молекулы на элементарную ячейку относится к числу молекул Соединения (I) в элементарной ячейке.In the context of the present application, the molecular unit cell parameter per unit cell refers to the number of molecules of Compound (I) in the unit cell.
- 2 044397- 2 044397
Форма А примера (I).Form A of example (I).
Согласно одному варианту Соединение (I) предусматривается в виде кристаллического материала, представляющего собой Форму А. Кристаллическая Форма А Соединения (I) представляет собой чистую кристаллическую форму.In one embodiment, Compound (I) is provided as a crystalline material that is Form A. Crystalline Form A of Compound (I) is a pure crystalline form.
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) характеризуется параметрами элементарной ячейки, приблизительно равными следующим:In one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) has unit cell parameters approximately equal to the following:
а = 8.90 ± 0.05 А b = 10.48 ± 0.05 А с = 11.34 ± 0.05 А а = 96.7 ± 0.5° р = 90.8 ± 0.5° γ = 100.4 ± 0.5°a = 8.90 ± 0.05 A b = 10.48 ± 0.05 A c = 11.34 ± 0.05 A a = 96.7 ± 0.5° p = 90.8 ± 0.5° γ = 100.4 ± 0.5°
Пространственная группа: Р-1Space group: R-1
Молекулы на элементарную ячейку (Z): 2Molecules per unit cell (Z): 2
Объём элементарной ячейки = 1032 ± 10 А3 Unit cell volume = 1032 ± 10 A 3
Расчётная плотность 1.369 г/см3, где параметры элементарной ячейки Формы А Соединения (I) определяют при температуре около 25°С.The calculated density is 1.369 g/cm 3 , where the unit cell parameters of Form A of Compound (I) are determined at a temperature of about 25°C.
Таблица 1. Форма А Соединения (I) Выбранные значения угла 2Θ PXRD (CuKa λ= 1.5418 А)Table 1. Form A Connections (I) Selected angle values 2Θ PXRD (CuKa λ= 1.5418 A)
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значений 2Θ (CuKa λ=1.5418 А), выбранных из: 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; и 20.4±0.2, причём снятие PXRD Формы А проводят при температуре около 25°С;In one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) is characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing four or more 2Θ values (CuKa λ=1.5418 A) selected from: 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; and 20.4±0.2, and the removal of PXRD Form A is carried out at a temperature of about 25°C;
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2Θ (CuKa λ=1.5418 А), выбранных из 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2 и 20.4±0.2, причём снятие PXRD Формы А проводят при температуре около 25°С;In one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) is characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing five or more 2Θ values (CuKa λ=1.5418 A) selected from 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2 and 20.4±0.2, and the removal of PXRD Form A is carried out at a temperature of about 25°C;
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей шесть или более значений 2Θ (CuKa λ=1.5418 А), выбранных из 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2 и 20.4±0.2, причём снятие PXRD Формы А проводят при температуре около 25°С;In one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) is characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing six or more 2Θ values (CuKa λ=1.5418 A) selected from 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2 and 20.4±0.2, and the removal of PXRD Form A is carried out at a temperature of about 25°C;
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей значения 2Θ (CuKa λ=1.5418 А) при 10.1±0.2 и 15.8±0.2; и три или более значений 2Θ (CuKa λ=1.5418 А), выбранных из 7.8±0.2; 8.7±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2 и 19.3±0.2, причём снятие PXRD Формы А проводят при температуре около 25°С.According to one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) is characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing 2Θ (CuKa λ=1.5418 A) values at 10.1±0.2 and 15.8±0.2; and three or more values of 2Θ (CuKa λ=1.5418 A) selected from 7.8±0.2; 8.7±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2 and 19.3±0.2, and the removal of PXRD Form A is carried out at a temperature of about 25°C.
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) характеризуется (i) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей значения 2Θ (CuKa λ=1.5418 А) при 10.1±0.2 и 15.8±0.2; снятой при температуре около 25°С; и (ii) эндотермой в интервале от 264 до 269°С.In one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) is characterized by (i) a powder X-ray diffraction pattern containing 2Θ (CuKa λ=1.5418 A) values at 10.1±0.2 and 15.8±0.2; taken at a temperature of about 25°C; and (ii) an endotherm in the range from 264 to 269°C.
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) характеризуется наблюдаемой порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу такой, какая показана на фиг. 1.In one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) is characterized by an observable powder x-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG. 1.
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) характеризуется эндотермой в интервале от 264 до 269°С.In one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) exhibits an endotherm in the range of 264 to 269°C.
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу такой, какая показана на фиг. 2.In one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram substantially as shown in FIG. 2.
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) характеризуется (i) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей значения 2Θ (CuKa λ=1.5418 А) при 10.1±0.2 и 15.8±0.2; снятой при температуре около 25°С; и (ii) термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу соответствующей термограмме, показанной на фиг. 2.In one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) is characterized by (i) a powder X-ray diffraction pattern containing 2Θ (CuKa λ=1.5418 A) values at 10.1±0.2 and 15.8±0.2; taken at a temperature of about 25°C; and (ii) a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram substantially corresponding to the thermogram shown in FIG. 2.
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA), показывающей потерю в весе менее 0.2% от веса образцаIn one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) is characterized by a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram indicating a weight loss of less than 0.2% of the sample weight
- 3 044397- 3 044397
Формы А, при нагревании до температуры около 150°С.Form A, when heated to a temperature of about 150°C.
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) имеет термограмму термогравиметрического анализа (TGA), по существу такую, какая показана на фиг. 3.In one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) has a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram substantially as shown in FIG. 3.
Согласно одному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) имеет изотерму сорбции влаги, по существу такую, какая показана на фиг. 4.In one embodiment, crystalline Form A of Compound (I) has a moisture sorption isotherm substantially as shown in FIG. 4.
Согласно ещё одному дополнительному варианту кристаллическая Форма А Соединения (I) является по существу чистой.According to yet another embodiment, crystalline Form A of Compound (I) is substantially pure.
Согласно другому варианту кристаллическая форма Соединения (I) состоит по существу из Формы А. Кристаллическая форма этого варианта может содержать по меньшей мере около 90 вес.%, предпочтительно по меньшей мере около 95 вес.% и более предпочтительно по меньшей мере около 99 вес.%, от веса кристаллической формы, Формы А Соединения (I).In another embodiment, the crystalline form of Compound (I) consists essentially of Form A. The crystalline form of this embodiment may contain at least about 90 wt.%, preferably at least about 95 wt.%, and more preferably at least about 99 wt. %, by weight of the crystalline form, Form A of Compound (I).
Один вариант предусматривает композицию, содержащую 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2метокси-3-(1-метил-Ш-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метuл-d3)пиридазин-3-кαрбоксамид, причём по меньшей мере 95 вес.%, предпочтительно по меньшей мере 97 вес.% и более предпочтительно по меньшей мере 99 вес.% указанного 6-(циклоnропанкαрбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метuл-1H-1,2,4-триазол-3ил)фенuл)амино)-N-(метuл-d3)пuридазин-3-кαрбоксамида находится в кристаллической Форме А.One embodiment provides a composition containing 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2methoxy-3-(1-methyl-III-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3 )pyridazine-3-carboxamide, wherein at least 95 wt.%, preferably at least 97 wt.% and more preferably at least 99 wt.% of said 6-(cyclopropancarboxamido)-4-((2-methoxy-3 -(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide is in crystalline Form A.
Кристаллические формы можно получать различными методами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, возгонку, выращивание из расплава, твердофазное превращение из другой фазы, кристаллизацию из сверхкритического флюида и струйное распыление. Методы кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из смеси с растворителем включают, например, выпаривание растворителя, понижение температуры смеси растворителей, внесение кристалла для затравки в пересыщенный раствор молекулы и/или соли смеси с растворителем, лиофильную сушку смеси с растворителем и добавление антирастворителей (противорастворителей) к смеси с растворителем. Для получения кристаллических форм, включая полиморфы, можно использовать высокопроизводительные методы кристаллизации.Crystalline forms can be obtained by various methods, including, for example, crystallization or recrystallization from a suitable solvent, sublimation, melt growth, solid phase transformation from another phase, crystallization from a supercritical fluid, and jet atomization. Methods for crystallizing or recrystallizing crystalline forms from a solvent mixture include, for example, evaporating the solvent, lowering the temperature of the solvent mixture, seeding a supersaturated solution of the molecule and/or salt of the solvent mixture, freeze-drying the solvent mixture, and adding antisolvents to mixtures with solvent. High-throughput crystallization techniques can be used to obtain crystalline forms, including polymorphs.
Кристаллы лекарственных веществ, включая полиморфы, способы получения и определение характеристик кристаллов лекарственных веществ обсуждаются в книге Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).Drug crystals, including polymorphs, methods of preparation, and characterization of drug crystals are discussed in Solid-State Chemistry of Drugs, SR Byrn, RR Pfeiffer and JG Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).
Для методов кристаллизации, в которых применяют растворитель, выбор растворителя или растворителей обычно зависит от одного или более факторов, таких как растворимость соединения, метод кристаллизации и давление паров растворителя. Можно применять комбинации растворителей, например, можно солюбилизировать в первом растворителе, получая раствор, с последующим добавлением антирастворителя для того, чтобы понизить растворимость соединения в растворе и обеспечить возможность образования кристаллов. Антирастворитель представляет собой растворитель, в котором соединение имеет низкую растворимость.For crystallization methods that use a solvent, the choice of solvent or solvents generally depends on one or more factors, such as the solubility of the compound, the method of crystallization, and the vapor pressure of the solvent. Combinations of solvents can be used, for example solubilizing in a first solvent to form a solution, followed by the addition of an antisolvent to reduce the solubility of the compound in the solution and allow crystal formation. An antisolvent is a solvent in which a compound has low solubility.
В одном способе получения кристаллов соединение суспендируют и/или перемешивают в подходящем растворителе, обеспечить суспензию, которую можно нагревать для того, чтобы содействовать растворению. В контексте настоящей заявки термин суспензия означает насыщенный раствор соединения, который может также содержать дополнительное количество соединения, чтобы получить гетерогенную смесь соединения и растворителя при данной температуре.In one method of preparing crystals, the compound is suspended and/or stirred in a suitable solvent to provide a suspension that can be heated to promote dissolution. As used herein, the term suspension means a saturated solution of a compound, which may also contain an additional amount of compound to obtain a heterogeneous mixture of compound and solvent at a given temperature.
Кристаллы-затравки можно добавлять к любой смеси для кристаллизации для того, чтобы инициировать кристаллизацию. Затравки можно применять для того, чтобы контролировать рост конкретного полиморфа или контролировать гранулометрический состав кристаллического продукта. Следовательно, расчёт количества необходимых затравок зависит от размера предоставляемой затравки и нужного размера средней частицы продукта согласно описанию, например, в публикации Programmed Cooling of Batch Crystallizers, J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369- 377. Обычно затравки малого размера требуются для того, чтобы эффективно контролировать рост кристаллов в партии. Затравку малого размера можно получать с помощью просеивания, измельчения или микронизации крупных кристаллов или с помощью микрокристаллизации из растворов. Следует проявлять осторожность, чтобы измельчение или микронизация кристаллов не приводили в результате к какому-либо изменению степени кристалличности заданной формы кристалла (т.е. переходу в аморфную форму или в другой полиморф).Seed crystals can be added to any crystallization mixture to initiate crystallization. Seeds can be used to control the growth of a particular polymorph or to control the particle size distribution of a crystalline product. Therefore, the calculation of the number of seeds required depends on the size of the seed provided and the desired average particle size of the product as described, for example, in the publication Programmed Cooling of Batch Crystallizers, J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Typically, small seeds are required to effectively control crystal growth in a batch. Small-sized seeds can be obtained by sieving, grinding or micronizing large crystals or by microcrystallization from solutions. Care must be taken to ensure that grinding or micronizing the crystals does not result in any change in the degree of crystallinity of the given crystal form (ie, conversion to an amorphous form or other polymorph).
Охлаждённую кристаллизационную смесь можно фильтровать в вакууме и выделенные твёрдые вещества можно промывать подходящим растворителем, таким как холодный растворитель для перекристаллизации, и сушить в токе азота, получая нужную кристаллическую форму. Выделенные твёрдые вещества можно анализировать подходящим спектроскопическим или аналитическим методом, таким как твердотельный ядерный магнитный резонанс, дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая рентгеновская дифракция или т.п., чтобы гарантировать образование предпочтительной кристаллической формы продукта. Практический выход полученной в результате кристаллической формы обычно составляет более приблизительно 70 вес.%, предпочтительно более 90 вес.% от веса соединения, изначально использованного в процессе кристаллизации. При необходимости продукт может быть измельчён на или пропущен через сетчатое сито для удаления комков.The cooled crystallization mixture can be vacuum filtered and the isolated solids can be washed with a suitable solvent, such as cold recrystallization solvent, and dried under a stream of nitrogen to obtain the desired crystalline form. The isolated solids can be analyzed by a suitable spectroscopic or analytical method, such as solid state nuclear magnetic resonance, differential scanning calorimetry, powder x-ray diffraction, or the like, to ensure formation of the preferred crystalline form of the product. The practical yield of the resulting crystalline form is typically greater than about 70 weight percent, preferably greater than 90 weight percent, of the weight of the compound originally used in the crystallization process. If necessary, the product can be crushed or passed through a mesh sieve to remove lumps.
- 4 044397- 4 044397
Кристаллические формы можно получать непосредственно из реакционной среды на конечной стадии получения Соединения (I). Это можно осуществлять, например, применяя на конечной стадии процесса растворитель или смесь растворителей, из которых может кристаллизоваться Соединение (I). Или же, в качестве альтернативы, кристаллические формы можно получать методами перегонки или добавления растворителя. Растворители, подходящие для этой цели, включают, например, указанные выше неполярные растворители и полярные растворители, включая протонные полярные растворители, такие как спирты, и апротонные полярные растворители, такие как кетоны.Crystalline forms can be obtained directly from the reaction medium at the final stage of preparation of Compound (I). This can be done, for example, by using at the final stage of the process a solvent or mixture of solvents from which Compound (I) can crystallize. Or, alternatively, crystalline forms can be obtained by distillation or solvent addition methods. Solvents suitable for this purpose include, for example, the above non-polar solvents and polar solvents, including protic polar solvents such as alcohols and aprotic polar solvents such as ketones.
Присутствие более чем одного полиморфа в образце можно определять такими методами, как порошковая рентгеновская дифракция (PXRD) или твердотельная спектроскопия ядерного магнитного резонанса. Например, присутствие дополнительных пиков при сравнении экспериментально полученной дифрактограммы PXRD с моделированной дифрактограммой PXRD может указывать на наличие более одного полиморфа в образце. Моделированную PXRD можно рассчитать исходя из данных рентгеноструктурного анализа монокристалла. См. публикацию Smith D.K., A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns'' Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963).The presence of more than one polymorph in a sample can be determined by methods such as powder X-ray diffraction (PXRD) or solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy. For example, the presence of additional peaks when comparing an experimentally obtained PXRD diffraction pattern with a simulated PXRD diffraction pattern may indicate the presence of more than one polymorph in the sample. The simulated PXRD can be calculated from single crystal X-ray diffraction data. See Smith D.K., A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns'' Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963).
Форма А Соединения (I) может быть охарактеризована различными методами, работа с которыми хорошо известна средним специалистам в данной области техники. Формы можно характеризовать и различать, применяя рентгеноструктурный анализ монокристалла, который основан на измерении параметров элементарной ячейки монокристалла при фиксированной температуре анализа. Подробное описание элементарных ячеек представлено в Практическом руководстве Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3, которое вводится в настоящее изобретение посредством отсылки. Альтернативный способ определения характеристик кристаллической структуры представляет собой порошковую рентгеновскую дифракцию, в которой дифрактограмма сравнивается с моделированным профилем, соответствующим чистому порошковому материалу, причём оба анализа осуществляют при одной и той же температуре анализа, и измерения для заявленной формы представлены в виде ряда значений 2Θ (обычно четыре или более).Form A of Compound (I) can be characterized by various methods, which are well known to those of ordinary skill in the art. Shapes can be characterized and differentiated using single crystal X-ray diffraction, which is based on measuring the unit cell parameters of a single crystal at a fixed analysis temperature. A detailed description of unit cells is presented in Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3, which is incorporated herein by reference. An alternative method for characterizing crystal structure is powder x-ray diffraction, in which the diffraction pattern is compared with a simulated profile corresponding to the pure powder material, both analyzes are performed at the same analysis temperature, and the measurements for the claimed form are presented as a series of 2Θ values (usually four or more).
Можно применять другой способ определения характеристик формы, такой как твердотельная спектроскопия ядерного магнитного резонанса, (ssNMR), дифференциальная сканирующая калориметрия, термический анализ и колебательная спектроскопия. Эти параметры можно также использовать в сочетании для того, чтобы охарактеризовать заявленную форму.Another shape characterization technique such as solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy (ssNMR), differential scanning calorimetry, thermal analysis and vibrational spectroscopy can be used. These parameters can also be used in combination to characterize the claimed form.
ПолезностьUtility
Кристаллическую Форму А Соединения (I) можно применять для отделения Соединения (I) от других компонентов по завершении процесса синтеза; и/или для очистки Соединения (I) с помощью одной или нескольких стадий кристаллизации. Стадии выделения и очистки можно объединять или осуществлять в виде отдельных стадий процесса.Crystalline Form A of Compound (I) can be used to separate Compound (I) from other components after completion of the synthesis process; and/or to purify Compound (I) using one or more crystallization steps. The isolation and purification steps can be combined or carried out as separate process steps.
Пример.Example.
Далее изобретение описывается с помощью нижеследующего рабочего примера(ов), который представляет собой предпочтительный вариант изобретения. Все температуры даются в градусах Цельсия (°С), если не указано иное. Эти примеры являются скорее иллюстративными, нежели ограничивающими, и следует понимать, что могут быть другие варианты, которые соответствуют сущности и объёму изобретения, определяемыми в прилагаемой формуле изобретения.The invention is further described using the following working example(s), which represent a preferred embodiment of the invention. All temperatures are given in degrees Celsius (°C) unless otherwise noted. These examples are illustrative rather than limiting, and it is understood that there may be other variations that fall within the spirit and scope of the invention as defined in the appended claims.
Для упрощения использования в настоящей заявке могут использоваться следующие сокращения.For ease of use, the following abbreviations may be used throughout this application.
СокращенияAbbreviations
- 5 044397- 5 044397
Пример 1. Получение кристаллической Формы А Соединения (I)Example 1: Preparation of Crystalline Form A of Compound (I)
6-Хлор-4-((2-метоксu-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пuрuдазин-3карбоксамид (1.2 г) растворяли в 40 мл диоксана, используя роторный испаритель и ультразвук. Продували газообразным азотом в течение 5 мин и добавляли 0.6 г циклопропанкарбоксамида, 0.3 г Pd2(dba)3, 0.3 г XANTPHOS и 2.1 г Cs2CO3, всё ещё продолжая пропускать азот. Реакционную смесь нагревали до 130°С, затем фильтровали и выпаривали для удаления диоксана. Добавляли метанол и DCM для растворения продукта, после этого добавляли целит. Вещество сушили и очищали с помощью ISCO, элюируя чистым этилацетатом, и конечный продукт полученный из колонки, представляет собой Соединение (I) в виде кристаллической Формы А (чистота 100%).6-Chloro-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3carboxamide ( 1.2 g) was dissolved in 40 ml of dioxane using a rotary evaporator and ultrasound. Purge with nitrogen gas for 5 min and add 0.6 g of cyclopropanecarboxamide, 0.3 g of Pd 2 (dba) 3 , 0.3 g of XANTPHOS and 2.1 g of Cs 2 CO 3 , still continuing to pass nitrogen. The reaction mixture was heated to 130°C, then filtered and evaporated to remove dioxane. Methanol and DCM were added to dissolve the product, followed by the addition of celite. The material was dried and purified by ISCO, eluting with pure ethyl acetate, and the final product obtained from the column was Compound (I) as crystalline Form A (100% purity).
Пример 2. Получение кристаллической Формы А Соединения (I)Example 2: Preparation of Crystalline Form A of Compound (I)
Получали раствор, перемешивая 2 г Соединения (I) в 143 мл THF и 7 мл воды при комнатной температуре (25°С) до полного растворения Соединения (I). Раствор фильтровали через фильтр тонкой очистки при комнатной температуре, а затем сушили в течение ночи с использованием SpeedVac. Полученное твёрдое вещество суспендировали в 12 мл EtOAc при 60°С и образовавшуюся суспензию подвергали старению при 60°С в течение ночи. Суспензию фильтровали и сырой осадок на фильтре промывали с помощью 5 мл EtOAc. Сырой осадок на фильтре сушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре в интервале 50-60°С, получали 1.5 г Соединения (I) в Форме А (чистота 98.3%).A solution was prepared by stirring 2 g of Compound (I) in 143 ml of THF and 7 ml of water at room temperature (25°C) until Compound (I) was completely dissolved. The solution was filtered through a fine filter at room temperature and then dried overnight using a SpeedVac. The resulting solid was suspended in 12 ml EtOAc at 60°C and the resulting suspension was aged at 60°C overnight. The suspension was filtered and the crude filter cake was washed with 5 ml EtOAc. The crude filter cake was dried in a vacuum oven at a temperature in the range of 50-60°C to obtain 1.5 g of Compound (I) in Form A (purity 98.3%).
Пример 3. Получение кристаллической Формы А Соединения (I)Example 3 Preparation of Crystalline Form A of Compound (I)
Готовили раствор, добавляя 1.9 г 1-метилимидазола, 17 мл ACN, 3.3 г (2Н3)метанамина, 17.0 г гемицинковой соли 6-циклопропанамидо-4- {[2-метокси-3 -(1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил]амино} пиридазин-3-карбоновой кислоты, 17 мл ACN и 8.5 мл NMP в 34 мл NMP. Полученный раствор нагревали до 65°С. После выдержвания при 65°С в течение 1 ч для начала реакции в раствор загружали 3.3 г HOBt и 10.3 г EDC HCl. Для завершения реакции раствор выдерживали в течение 15 мин и затем добавляли 17 мл ACN. Свежеполученную суспензию подвергали старению при 65°С в течение 30 мин, после чего добавляли 17 мл воды и 51 мл ACN. Суспензию охлаждали до -10°С в течение 2 ч, затем подвергали старению в течение 12 ч. Холодную суспензию отфильтровывали и кристаллическое твёрдое вещество промывали смесью 2:1 вода:ACN, 51 мл, а затем 51 мл ACN. Осадок на фильтре сушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре в интервале 50-100°С, получали Соединение (I) в Форме А.A solution was prepared by adding 1.9 g of 1-methylimidazole, 17 ml of ACN, 3.3 g of ( 2H3 )methanamine, 17.0 g of hemicinc salt of 6- cyclopropanamido -4-{[2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1, 2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino}pyridazine-3-carboxylic acid, 17 ml ACN and 8.5 ml NMP in 34 ml NMP. The resulting solution was heated to 65°C. After holding at 65°C for 1 hour, 3.3 g of HOBt and 10.3 g of EDC HCl were loaded into the solution to start the reaction. To complete the reaction, the solution was kept for 15 min and then 17 ml of ACN was added. The freshly obtained suspension was aged at 65°C for 30 min, after which 17 ml of water and 51 ml of ACN were added. The suspension was cooled to -10°C for 2 hours, then aged for 12 hours. The cold suspension was filtered and the crystalline solid was washed with a 2:1 mixture of water:ACN, 51 ml, and then 51 ml ACN. The filter cake was dried in a vacuum oven at a temperature in the range of 50-100°C to obtain Compound (I) in Form A.
Пример 4. Получение кристаллической Формы А Соединения (I)Example 4 Preparation of Crystalline Form A of Compound (I)
Раствор получали при перемешивании 10 г Соединения (I) в 55 мл NMP и нагревании полученной суспензии до 70°С до полной солюбилизации Соединения (I). Полученный раствор подавали на фильтр тонкой очистки при температуре раствора в интервале 62.5-85°С. Фильтрат нагревали до 70°С и затем к фильтрату добавляли 30 мл IPA. Затем фильтрат снова нагревали до 70°С и в этот момент добавляли 1 вес.% кристаллов Соединения (I) для затравки. Свежеполученную суспензию подвергали старению при 70°С в течение 1 ч, после чего в суспензию в течение 1 ч загружали 60 мл IPA. Суспензию охлаждали до -10°С в течение 3.5 ч. Охлаждённую суспензию подвергали старению при -10°С в течение 12 ч. Эту холодную суспензию отфильтровывали и кристаллическое твёрдое вещество промывали 2 х 40 мл IPA. Влажный остаток на фильтре сушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре в интервале 50- 6 044397A solution was prepared by stirring 10 g of Compound (I) in 55 ml of NMP and heating the resulting suspension to 70°C until Compound (I) was completely solubilized. The resulting solution was fed to a fine filter at a solution temperature in the range of 62.5-85°C. The filtrate was heated to 70°C and then 30 ml of IPA was added to the filtrate. The filtrate was then heated again to 70° C. at which point 1 wt.% crystals of Compound (I) were added to seed. The freshly obtained suspension was aged at 70°C for 1 hour, after which 60 ml of IPA was loaded into the suspension for 1 hour. The suspension was cooled to -10°C for 3.5 hours. The cooled suspension was aged at -10°C for 12 hours. This cold suspension was filtered and the crystalline solid was washed with 2 x 40 ml IPA. The wet residue on the filter was dried in a vacuum drying cabinet at a temperature in the range of 50-6 044397
100°С, получая 8.5 г Соединения (I) в виде Формы А (АР чистота > 99.9).100°C, yielding 8.5 g of Compound (I) as Form A (AP purity > 99.9).
Синтез 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3 -(1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамидаSynthesis of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3 -(1 -methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine -3-carboxamide
Стадия 1: Получение Соединения 2 о онStage 1: Obtaining Compound 2
V 'ΌΗ 30ChrLAV 'ΌΗ 3 0ChrLA
Сульфолан ТолуолSulfolane Toluene
О ClAbout Cl
LtOLtO
22
В облицованный стеклом реактор загружали толуол (0.26 кг), сульфолан (3.4 кг), Соединение 1 (1.0 кг) и POCl3 (2.7 кг). Смесь охлаждали до 0°С. Загружали триэтиламин (0.89 кг) и полученную сырую смесь нагревали до 65°С и выдерживали до завершения реакции. Реакционную массу охлаждали до 5°С.A glass lined reactor was charged with toluene (0.26 kg), sulfolane (3.4 kg), Compound 1 (1.0 kg) and POCl 3 (2.7 kg). The mixture was cooled to 0°C. Triethylamine (0.89 kg) was charged and the resulting crude mixture was heated to 65°C and maintained until the reaction was complete. The reaction mass was cooled to 5°C.
В отдельный реактор загружали воду (7.5 кг) и охлаждали до 5°С. Реакционную массу медленно добавляли в воду, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. Дополнительное количество воды (0.5 кг) использовали для промывки реактора и облегчения переноса продукта реакции. Полученную смесь перемешивали при 5°С в течение 3 ч, затем экстрагировали три раза с помощью МТВЕ (3 х 4.5 кг). Объединённые органические слои последовательно промывали водным буферным раствором с рН 7 (5.0 л/кг, 15 вес.% KH2PO4/K2HPO4) и водой (2.5 кг). Сырой продукт перегоняли в вакууме до получения полного объёма, равного приблизительно 3 л/кг. Добавляли ACN (2 х 6.3 кг) с последующими дополнительными стадиями перегонки до получения полного объёма -3 л/кг. Сырой продукт охлаждали до 20°С, получая Соединение 2 в виде 30-36 вес.% раствора с выходом 90-95%.Water (7.5 kg) was loaded into a separate reactor and cooled to 5°C. The reaction mass was slowly added to water, maintaining the internal temperature below 5°C. An additional amount of water (0.5 kg) was used to flush the reactor and facilitate transfer of the reaction product. The resulting mixture was stirred at 5°C for 3 hours, then extracted three times with MTBE (3 x 4.5 kg). The combined organic layers were washed successively with an aqueous buffer solution with pH 7 (5.0 L/kg, 15 wt.% KH2PO4/K2HPO4) and water (2.5 kg). The crude product was distilled under vacuum to obtain a total volume of approximately 3 l/kg. ACN (2 x 6.3 kg) was added followed by additional distillation steps until the total volume was -3 L/kg. The crude product was cooled to 20°C, obtaining Compound 2 as a 30-36 wt.% solution with a yield of 90-95%.
Стадия 2: Получение Соединения 3Step 2: Preparation of Compound 3
ЕЮEY
LiBr DIPLALiBr DIPLA
Вода, MeCiNiWater, MeCiNi
LiOLiO
О CIAbout CI
ClCl
В облицованный стеклом реактор при 25°С загружали ACN (2.7 кг), бромид лития (1.18 кг) и воду (0.65 кг). Добавляли неочищенный раствор Соединения 2, полученный как описано выше (ключевой компонент реакции), с последующим добавлением DIPEA (1.82 кг). Полученную суспензию перемешивали при 25 °С до полного завершения реакции. Продукт выделяли фильтрацией. Неочищенное твёрдое вещество промывали ACN (1.6 кг). Остаток на фильтре сушили в вакууме при 45°С. Выделяли Соединение 3 с АР 98 и выходом, равным 83%.ACN (2.7 kg), lithium bromide (1.18 kg) and water (0.65 kg) were charged into a glass-lined reactor at 25°C. The crude solution of Compound 2 prepared as described above (key component of the reaction) was added, followed by the addition of DIPEA (1.82 kg). The resulting suspension was stirred at 25 °C until the reaction was complete. The product was isolated by filtration. The crude solid was washed with ACN (1.6 kg). The filter residue was dried in vacuum at 45°C. Compound 3 was isolated with an AP of 98 and a yield of 83%.
Стадия 3: Получение Соединения 8Step 3: Preparation of Compound 8
,.O..,.O..
H?NH ? N
Me оMe about
J мJ m
ClCl
UOOCUOOC
ΖΝϋΑο, о NH вода, 2-пропанол _ „ A. ,Α °CΖΝϋΑο, о NH water, 2-propanol _ „ A. ,Α °C
N” 'CiN"'Ci
В облицованный стеклом реактор при 25°С загружали воду (6.0 кг, 6.0 л/кг) и Соединение 7 (1.0 кг). Добавляли дигидрат ацетата цинка (1.08 кг, 1.0 экв.) с последующим добавлением Соединения 3 (1.28 кг, 1.20 экв). Внутреннюю поверхность реактора промывали 2-пропанолом (0.79 кг, 1.0 л/кг) и водой (1.50 кг, 1.50 л/кг). Полученный гомогенный раствор нагревали до 65°С и выдерживали до завершения реакции. Добавляли воду (7.0 кг, 7.0 л/кг) и охлаждали сырую смесь до 20°С и выдерживали в течение 30 мин. Полученный продукт выделяли фильтрацией. Неочищенное твёрдое вещество промывали последовательно водой (6.0 кг, 6.0 л/кг), водой (6.0 кг, 6.0 л/кг), THF (5.3 кг, 6.0 л/кг) и THF (5.3 кг, 6.0 л/кг). Остаток на фильтре сушили в вакууме при 70°С. Соединение 8 выделяли с АР 98 и с выходом 94%.Water (6.0 kg, 6.0 L/kg) and Compound 7 (1.0 kg) were charged into a glass-lined reactor at 25°C. Zinc acetate dihydrate (1.08 kg, 1.0 eq) was added followed by Compound 3 (1.28 kg, 1.20 eq). The inner surface of the reactor was washed with 2-propanol (0.79 kg, 1.0 L/kg) and water (1.50 kg, 1.50 L/kg). The resulting homogeneous solution was heated to 65°C and kept until the reaction was completed. Water (7.0 kg, 7.0 L/kg) was added and the crude mixture was cooled to 20°C and held for 30 min. The resulting product was isolated by filtration. The crude solid was washed sequentially with water (6.0 kg, 6.0 L/kg), water (6.0 kg, 6.0 L/kg), THF (5.3 kg, 6.0 L/kg) and THF (5.3 kg, 6.0 L/kg). The filter residue was dried in vacuum at 70°C. Compound 8 was isolated with an AR of 98 and a yield of 94%.
Стадия 4: Получение Соединения 9Step 4: Preparation of Compound 9
HNHN
AA
MeOMeO
оO
Н..Л Ν>ΓN..L Ν >Γ
ЖС К/XL ίΐ г % FiWCXh);ZhS K/XL ίΐ g % FiWCXh);
1.0 »π. % SI-JQ09-11.0 "π. %SI-JQ09-1
В л/кг толуола л,чг аиетзиифилаIn l/kg toluene l, hg aietziifil
71¾71¾
ZrfO.SL ,ς—N A , t-JZrfO.SL ,ς—N A ,t-J
Ms Cl.Ms Cl.
О НМ”About NM"
I А hf оI A hf o
к нk n
aa
II
- 7 044397- 7 044397
Отдельный облицованный стеклом реактор продували азотом. Загружали толуол (0.87 кг, 1.0 л/кг) и MeCN (0.79 кг, 1.0 л/кг) с последующим добавлением (2R)-1-[1R)-1-[бис(1,1-диметилэтил)фосфино]этил]-2-(дициклогексилфосфино)ферроцена (Josiphos SL-009-01) (14.1 г, 1.0 мол.%) и ацетата палладия (2.9 г, 0.5 мол.%). Внутреннюю поверхность реактора промывали толуолом (0.43 кг, 0.5 л/кг). Полученный предварительно раствор катализатора хранили в атмосфере азота до дальнейшего использования.A separate glass-lined reactor was purged with nitrogen. Toluene (0.87 kg, 1.0 L/kg) and MeCN (0.79 kg, 1.0 L/kg) were charged, followed by the addition of (2R)-1-[1R)-1-[bis(1,1-dimethylethyl)phosphino]ethyl] -2-(dicyclohexylphosphino)ferrocene (Josiphos SL-009-01) (14.1 g, 1.0 mol.%) and palladium acetate (2.9 g, 0.5 mol.%). The inner surface of the reactor was washed with toluene (0.43 kg, 0.5 l/kg). The pre-obtained catalyst solution was stored in a nitrogen atmosphere until further use.
Толуол (3.46 кг, 4.0 л/кг) и ACN (1.57 кг, 2.0 л/кг) при 20°С загружали в облицованный стеклом реактор, продутый азотом. Добавляли Соединение 8 (1.00 кг) с последующим добавлением DBU (0.39 кг, 1.00 экв.). Облицовку реактора промывали толуолом (0.43 кг, 0.5 л/кг). К реакционной смеси добавляли Соединение 10 (0.54 кг, 2.5 экв) и K2CO3 (325 меш, 0.70 кг, 2.0 экв) с последующим добавлением толуола (1.30 кг, 1.5 л/кг) и ACN (0.79 кг, 1.0 л/кг). Полученный предварительно раствор катализатора помещали в реакционную смесь, которую затем нагревали до 75°С и перемешивали до завершения реакции.Toluene (3.46 kg, 4.0 L/kg) and ACN (1.57 kg, 2.0 L/kg) were charged into a glass-lined reactor purged with nitrogen at 20°C. Compound 8 (1.00 kg) was added followed by DBU (0.39 kg, 1.00 eq.). The reactor lining was washed with toluene (0.43 kg, 0.5 l/kg). Compound 10 (0.54 kg, 2.5 eq) and K 2 CO 3 (325 mesh, 0.70 kg, 2.0 eq) were added to the reaction mixture, followed by the addition of toluene (1.30 kg, 1.5 L/kg) and ACN (0.79 kg, 1.0 L/kg). kg). The previously obtained catalyst solution was placed into the reaction mixture, which was then heated to 75°C and stirred until the reaction was completed.
Сырой продукт реакции охлаждали до 20°С. Медленно в течение 1 ч добавляли водный раствор уксусной кислоты (50 об.%, 4.0 кг, 4.0 л/кг). Затем добавляли ледяную уксусную кислоту (10.5 кг, 10.0 л/кг). Полученный гомогенный раствор промывали дважды гептаном (2 х 3.42 кг, 2 х 5.0 л/кг). Нижний водный слой собирали и перемещали в чистый реактор. Добавляли воду (5.0 кг, 5.0 л/кг) с последующим добавлением затравочных кристаллов Соединения 9 (0.01 кг, 1.0 вес.%). Полученную суспензию подвергали старению в течение 2 ч при 20°С. Добавляли дополнительное количество воды (2.0 кг, 2.0 л/кг) и суспензию подвергали старению в течение 6 ч. Полученный продукт выделяли фильтрованием. Сырой остаток на фильтре промывали водным раствором ACN (50 об.%, 4.5 кг, 5.0 л/кг) с последующим добавлением ACN (3.9 кг, 5.0 л/кг). Этот остаток сушили в вакууме при 65°С. Соединение 9 выделяли с АР 98.5 и с выходом 84%.The crude reaction product was cooled to 20°C. An aqueous solution of acetic acid (50 vol.%, 4.0 kg, 4.0 l/kg) was added slowly over 1 h. Glacial acetic acid (10.5 kg, 10.0 L/kg) was then added. The resulting homogeneous solution was washed twice with heptane (2 x 3.42 kg, 2 x 5.0 l/kg). The lower aqueous layer was collected and transferred to a clean reactor. Water (5.0 kg, 5.0 L/kg) was added followed by the addition of Compound 9 seeds (0.01 kg, 1.0 wt%). The resulting suspension was aged for 2 hours at 20°C. Additional water (2.0 kg, 2.0 L/kg) was added and the suspension was aged for 6 hours. The resulting product was isolated by filtration. The crude filter residue was washed with an aqueous solution of ACN (50 vol.%, 4.5 kg, 5.0 L/kg) followed by the addition of ACN (3.9 kg, 5.0 L/kg). This residue was dried in vacuum at 65°C. Compound 9 was isolated with an AP of 98.5 and a yield of 84%.
Стадия 5: Получение Соединения (I)Stage 5: Obtaining Compound (I)
В облицованный стеклом реактор загружали NMP (2.06 кг, 2.0 л/кг) и ACN (0.78 кг, 1.0 л/кг) и перемешивали при 20°С. В реакционную смесь загружали смесь N-метилимидазола (0.13 кг, 0.7 экв.), Соединения 13 (0.17 кг, 1.2 экв.) и Соединения 9 (1.00 кг). Эту смесь нагревали до 65°С и выдерживали до получения гомогенного состояния. Затем в реакционную смесь добавляли 20 % влажного HOBt (0.17 кг, 0.5 экв.) с последующим добавлением EDC HCl (0.54 кг, 1.4 экв.). Реактор промывали ACN (0.78 кг, 1.0 л/кг), затем реакционную смесь выдерживали при 65°С до завершения реакции. Реакцию останавливали, добавляя воду (1.0 кг, 1 л/кг), затем смесь разбавляли ACN (3.0 кг, 3 л/кг). Эту реакционную смесь выдерживали при 65 °С в течение 1 ч перед охлаждением до 0°С и выдерживали ещё в течение 12 ч при 0°С. Полученный продукт выделяли фильтрацией. Влажный остаток на фильтре промывали смесью 2:1 вода: ACN (2.8 кг, 3 л/кг), затем ACN (2.4 кг, 3 л/кг), перед тем, как сушить в высоком вакууме при 65°С. Соединение I выделяли со степенью чистоты > 99.5% и с выходом 91%.A glass-lined reactor was charged with NMP (2.06 kg, 2.0 L/kg) and ACN (0.78 kg, 1.0 L/kg) and stirred at 20°C. The reaction mixture was charged with a mixture of N-methylimidazole (0.13 kg, 0.7 eq.), Compound 13 (0.17 kg, 1.2 eq.) and Compound 9 (1.00 kg). This mixture was heated to 65°C and kept until a homogeneous state was obtained. 20% wet HOBt (0.17 kg, 0.5 eq.) was then added to the reaction mixture, followed by EDC HCl (0.54 kg, 1.4 eq.). The reactor was washed with ACN (0.78 kg, 1.0 L/kg), then the reaction mixture was kept at 65°C until the reaction was complete. The reaction was stopped by adding water (1.0 kg, 1 L/kg), then the mixture was diluted with ACN (3.0 kg, 3 L/kg). This reaction mixture was kept at 65°C for 1 hour before cooling to 0°C and held for an additional 12 hours at 0°C. The resulting product was isolated by filtration. The wet filter cake was washed with a 2:1 mixture of water:ACN (2.8 kg, 3 L/kg), then ACN (2.4 kg, 3 L/kg), before being dried under high vacuum at 65°C. Compound I was isolated with a purity >99.5% and a yield of 91%.
В облицованный стеклом реактор загружали NMP (6.2 кг, 6.0 л/кг) и Соединение I (1.0 кг). Реакционную смесь нагревали до 70°С с образованием бледно-жёлтого раствора, который потом переносили, фильтруя через фильтр тонкой очистки, в чистый сосуд при 70°С. Добавляли 2-пропанол (2.4 кг, 3 л/кг) с последующим добавлением затравочных кристаллов Соединения I (0.005 кг, 0.005 кг/кг). После выдерживания в течение 1 ч загружали дополнительно 2-пропанол (4.8 кг, 6 л/кг) в течение 2 ч (3 л/кг/ч). Суспензию выдерживали в течение 1 ч при 70°С, медленно охлаждали до 0°С и подвергали старению ещё в течение 12 ч при 0°С. Продукт выделяли фильтрацией. Влажный остаток на фильтре промывали 2пропанолом (2 х 3.1 кг, 2 х 4 л/кг), а затем сушили в высоком вакууме при 65°С. Соединение I выделяли со степенью чистоты > 99.9 % и с выходом 83%.The glass lined reactor was charged with NMP (6.2 kg, 6.0 L/kg) and Compound I (1.0 kg). The reaction mixture was heated to 70°C to form a pale yellow solution, which was then transferred, filtered through a fine filter, into a clean vessel at 70°C. 2-propanol (2.4 kg, 3 L/kg) was added followed by the addition of Compound I seeds (0.005 kg, 0.005 kg/kg). After standing for 1 hour, additional 2-propanol (4.8 kg, 6 L/kg) was added over 2 hours (3 L/kg/h). The suspension was kept for 1 hour at 70°C, slowly cooled to 0°C and aged for another 12 hours at 0°C. The product was isolated by filtration. The wet filter residue was washed with 2-propanol (2 x 3.1 kg, 2 x 4 l/kg) and then dried in a high vacuum at 65°C. Compound I was isolated with a purity >99.9% and a yield of 83%.
Получение Соединения 7.Preparation of Compound 7.
Стадия 1: Получение N-метил-N-формилгидразина о о Н2>н * нА0Ме ---- hAn,CH3 + МеОН ме nh2 Step 1: Preparation of N-methyl-N-formylhydrazine o o H2 > n * n A 0Me ---- h A n ,CH 3 + MeOH me nh 2
В облицованный стеклом реактор загружали метанол (1.6 кг/кг, 2.0 л/кг) и метилгидразин (1 кг) при 0°С. По каплям добавляли метилформиат (0.57 кг/кг, 1.1 экв.). Сырую смесь нагревали до 20°С и выдерживали ещё в течение 6 ч. Сырой продукт перегоняли в вакууме до получения полного объёма, равного приблизительно 0.5 л/кг. С целью азеотропной сушки осуществляли пятикратную процедуру добавле- 8 044397 ния/отгонки растворителя с 2-MeTHF (5 х 3.6 кг/кг). Сырой продукт охлаждали до 20°С. К-метил-Хформилгидразин выделяли в виде 89-90 вес.% раствора с выходом 89-91%.Methanol (1.6 kg/kg, 2.0 L/kg) and methylhydrazine (1 kg) were charged into a glass-lined reactor at 0°C. Methyl formate (0.57 kg/kg, 1.1 eq.) was added dropwise. The crude mixture was heated to 20°C and held for a further 6 hours. The crude product was distilled under vacuum until the total volume was approximately 0.5 L/kg. For the purpose of azeotropic drying, a five-fold procedure of adding/distilling the solvent with 2-MeTHF (5 x 3.6 kg/kg) was carried out. The crude product was cooled to 20°C. K-methyl-Chformylhydrazine was isolated in the form of an 89-90 wt.% solution with a yield of 89-91%.
Стадия 2: Получение Соединения 5 о/ h2n. A rN.Step 2: Preparation of Compound 5 o/ h 2 n. A r N .
CN Ν Ην^,ΝCN Ν Ην^,Ν
MeCL X. MeΥMeCL X. Me Υ
О * aSO*as
Αχ KOt-BuΑχKOt-Bu
В облицованный стеклом реактор загружали калия трет-бутоксид (1.5 кг/кг, 2.4 экв) и THF (12.2 кг/кг) при 0°С. Медленно добавляли смесь Соединения 4 (1.0 кг), N-мeтил-N-формилгидразина (1.0 кг/кг, 2.30 экв.) и THF (5.3 кг/кг, 6.0 л/кг). Внутреннюю облицовку реактора промывали THF (0.5 кг/кг). Реакционную смесь выдерживали при 0°С до завершения реакции. Добавляли воду (5.0 кг/кг) и полученную смесь выдерживали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до 40°С и выдерживали ещё в течение 30 мин. Полученные слои разделяли и выгружали водный слой. Органический слой промывали рассолом (15 вес.%, 5.7 кг/кг), а затем перегоняли в вакууме до получения полного объёма, равного приблизительно 5 л/кг. С целью азеотропной сушки осуществляли четырёхкратную процедуру добавления/отгонки растворителя с этилацетатом (4х 10 л/кг). Сырой продукт охлаждали до 20°С. Добавляли серную кислоту (0.66 кг/кг, 1.10 экв.) и перемешивали суспензию в течение 2-3 ч. Продукт выделяли фильтрацией. Остаток на фильтре последовательно промывали этилацетатом (2х6.5 л/кг) и гептаном (8 л/кг) и сушили в вакууме при 45°С. Соединение 5 выделяли с АР 99 и с выходом 83%.Potassium tert-butoxide (1.5 kg/kg, 2.4 equiv) and THF (12.2 kg/kg) were charged into a glass-lined reactor at 0°C. A mixture of Compound 4 (1.0 kg), N-methyl-N-formylhydrazine (1.0 kg/kg, 2.30 eq.) and THF (5.3 kg/kg, 6.0 L/kg) was slowly added. The inner lining of the reactor was washed with THF (0.5 kg/kg). The reaction mixture was kept at 0°C until the reaction was completed. Water (5.0 kg/kg) was added and the resulting mixture was kept at 0°C for 30 min, heated to 40°C and kept for another 30 min. The resulting layers were separated and the aqueous layer was discharged. The organic layer was washed with brine (15 wt%, 5.7 kg/kg) and then distilled in vacuo to a total volume of approximately 5 L/kg. For the purpose of azeotropic drying, a four-fold procedure of adding/distilling the solvent with ethyl acetate (4x 10 l/kg) was carried out. The crude product was cooled to 20°C. Sulfuric acid (0.66 kg/kg, 1.10 eq.) was added and the suspension was stirred for 2-3 hours. The product was isolated by filtration. The filter residue was successively washed with ethyl acetate (2x6.5 l/kg) and heptane (8 l/kg) and dried in vacuum at 45°C. Compound 5 was isolated with an AP of 99 and a yield of 83%.
Стадия 3: Получение Соединения 6Step 3: Preparation of Compound 6
В облицованный стеклом реактор при 0-5°С загружали концентрированную серную кислоту (4.5 кг/кг) и Соединение 5 (1.0 кг). По каплям добавляли азотную кислоту (68 вес.%, 0.35 кг/кг, 1.2 экв.). Смесь перемешивали при 0-5°С до завершения реакции.Concentrated sulfuric acid (4.5 kg/kg) and Compound 5 (1.0 kg) were charged into a glass-lined reactor at 0-5°C. Nitric acid (68 wt.%, 0.35 kg/kg, 1.2 eq.) was added dropwise. The mixture was stirred at 0-5°C until the reaction was completed.
В отдельном реакторе тщательно перемешивали воду (12 кг/кг) и метанол (6.5 кг/кг, 8.3 л/кг) при 20°С. Нитрующую смесь медленно подавали в смесь метанола и воды. Внутреннюю облицовку реактора промывали метанолом (0.5 кг/кг). Сырой продукт нагревали до 40-45°С. Медленно добавляли водный раствор гидроксида аммония (25 вес.%, 7.4 кг/кг). Полученную суспензию охлаждали до 20°С и перемешивали в течение 3 ч. Продукт выделяли фильтрацией. Остаток на фильтре промывали водой (2х6 л/кг) и сушили в вакууме при 45°С. Соединение 6 выделяли с АР 99 и с выходом 95%.In a separate reactor, water (12 kg/kg) and methanol (6.5 kg/kg, 8.3 l/kg) were thoroughly mixed at 20°C. The nitrating mixture was slowly fed into a mixture of methanol and water. The inner lining of the reactor was washed with methanol (0.5 kg/kg). The crude product was heated to 40-45°C. An aqueous solution of ammonium hydroxide (25 wt.%, 7.4 kg/kg) was slowly added. The resulting suspension was cooled to 20°C and stirred for 3 hours. The product was isolated by filtration. The filter residue was washed with water (2x6 l/kg) and dried in vacuum at 45°C. Compound 6 was isolated with an AP of 99 and a yield of 95%.
Стадия 4: Получение Соединения 7Step 4: Preparation of Compound 7
77
В реактор высокого давления, продутый азотом, загружали метанол (8.0 кг/кг) и Соединение 6 (1.0 кг). При полном исключении кислорода из сферы реакции добавляли бикарбонат натрия (0.6 кг/кг, 2.0 экв.) и Pd/C (загрузка 10%, влажность 50%, 0.02 кг/кг). Повышали в реакторе давление с помощью водорода (41-46 ф/дюйм2) и реакционную смесь выдерживали при 20°С в течение 6 ч, затем нагревали до 45°С и выдерживали до завершения реакции. Реактор продували азотом и сырой реакционный продукт отфильтровывали для удаления Pd/C. Для облегчения переноса продукта применяли метанол (5 кг/кг). Объединённые фильтраты перегоняли в вакууме до получения полного объёма, равного приблизительно 2.5 л/кг. Добавляли воду (10 кг/кг) и сырой продукт перегоняли в вакууме до получения полного объёма, равного приблизительно 2.5 л/кг. Полученный сырой продукт нагревали до 70°С. Добавляли рассол (25 вес.%, 9.0 кг/кг) и полученный сырой продукт перемешивали в течение 6 ч при 70°С. После охлаждения до 0°С сырой продукт снова перемешивали в течение 6 ч. Продукт выделяли фильтрацией. Остаток на фильтре промывали рассолом (предварительно охлаждённым до 0°С, 25 вес.%, 2.0 кг/кг) и сушили в вакууме при 45°С. Соединение 7 выделяли с АР 99 и с выходом 88%.A high pressure reactor purged with nitrogen was charged with methanol (8.0 kg/kg) and Compound 6 (1.0 kg). When oxygen was completely excluded from the reaction sphere, sodium bicarbonate (0.6 kg/kg, 2.0 eq.) and Pd/C (10% load, 50% humidity, 0.02 kg/kg) were added. The reactor was pressurized with hydrogen (41-46 psi ) and the reaction mixture was held at 20°C for 6 hours, then heated to 45°C until the reaction was complete. The reactor was purged with nitrogen and the crude reaction product was filtered to remove Pd/C. Methanol (5 kg/kg) was used to facilitate product transfer. The combined filtrates were distilled under vacuum to a total volume of approximately 2.5 L/kg. Water (10 kg/kg) was added and the crude product was distilled under vacuum to a total volume of approximately 2.5 L/kg. The resulting crude product was heated to 70°C. Brine (25 wt.%, 9.0 kg/kg) was added and the resulting crude product was stirred for 6 hours at 70°C. After cooling to 0°C, the crude product was stirred again for 6 hours. The product was isolated by filtration. The filter residue was washed with brine (pre-cooled to 0°C, 25 wt.%, 2.0 kg/kg) and dried in vacuum at 45°C. Compound 7 was isolated with an AP of 99 and a yield of 88%.
- 9 044397- 9 044397
Получение Соединения 13.Preparation of Compound 13.
Стадия 1: Получение Соединения 11 и Соединения 12 Na0H Step 1: Preparation of Compound 11 and Compound 12 Na0H
TsCI NaN(CHO)2 ,сн0 TsCI NaN(CHO) 2 , сн0
CD3OD -------- CD3OTs -------► D3C-NCD 3 OD -------- CD 3 OTs -------► D 3 CN
CHOCHO
1212
В облицованный стеклом реактор в атмосфере азота загружали воду (16.3 л/кг) и гидроксид натрия (3.3 кг, 3.0 экв.). Смесь перемешивали до полного растворения гидроксида натрия. Полученную смесь охлаждали до 0°С. Загружали d4-метαнол (1.0 кг) и THF (4.5 л/кг). В течение 2 ч добавляли раствор TsCl (6.3 кг, 1.2 экв.) в THF (6.3 кг, 7.1 л/кг). Смесь перемешивали при 0°С до полного завершения реакции. Реакционную смесь нагревали до 20°С. Разделяли слои. Собранный органический слой разбавляли МТВЕ (4.0 кг, 5.4 л/кг), промывали дважды рассолом (25 вес.%, 4.0 кг и затем 12 кг). Органический слой перегоняли в вакууме до получения полного объёма, равного приблизительно 10 л/кг. Для проведения азеотропной сушки проводили двукратную процедуру добавления/отгонки растворителя с ACN (2x10 л/кг). Полученный неочищенный продукт охлаждали до 20°С. Добавляли ACN (10.0 кг, 12.8 л/кг) и NaN(CHO)2 (3.3 кг, 1.2 экв.). Смесь нагревали до 65°С и перемешивали до завершения реакции. После охлаждения до 5°С смесь отфильтровывали и сырой остаток на фильтре дважды промывали ACN (2x2.5 кг, 2x3.2 л/кг). Объединённые фильтраты перегоняли в вакууме до получения общего объёма, равного приблизительно 3 л/кг. Полученный сырой продукт охлаждали до 20°С. Выделяли Соединение 12 в виде масла 80-85 вес.% с выходом 60-70%.Water (16.3 L/kg) and sodium hydroxide (3.3 kg, 3.0 eq.) were charged into a glass-lined reactor under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred until the sodium hydroxide was completely dissolved. The resulting mixture was cooled to 0°C. d 4 -methanol (1.0 kg) and THF (4.5 l/kg) were loaded. A solution of TsCl (6.3 kg, 1.2 eq.) in THF (6.3 kg, 7.1 L/kg) was added over 2 h. The mixture was stirred at 0°C until the reaction was complete. The reaction mixture was heated to 20°C. The layers were separated. The collected organic layer was diluted with MTBE (4.0 kg, 5.4 L/kg), washed twice with brine (25 wt.%, 4.0 kg and then 12 kg). The organic layer was distilled under vacuum until the total volume was approximately 10 L/kg. To carry out azeotropic drying, a double procedure of adding/distilling the solvent with ACN (2x10 l/kg) was carried out. The resulting crude product was cooled to 20°C. ACN (10.0 kg, 12.8 L/kg) and NaN(CHO) 2 (3.3 kg, 1.2 eq.) were added. The mixture was heated to 65°C and stirred until the reaction was complete. After cooling to 5°C, the mixture was filtered and the crude filter residue was washed twice with ACN (2x2.5 kg, 2x3.2 L/kg). The combined filtrates were distilled under vacuum to obtain a total volume of approximately 3 L/kg. The resulting crude product was cooled to 20°C. Compound 12 was isolated in the form of an oil of 80-85 wt.% with a yield of 60-70%.
Стадия 2: Получение Соединения 13Stage 2: Preparation of Compound 13
ICHO HCIICHO HCI
D3C-N ------ CD3NH2’HCID 3 CN ------ CD 3 NH 2 'HCI
СНОSNO
1313
В облицованный стеклом реактор загружали Соединение 12 (1.0 кг) и метанол (3.9 кг, 5.0 л/кг) при 20°С. Добавляли раствор HCl в IPA (нормальность 5-6, 4.5 кг, 1.5 экв.). Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали до завершения реакции. Медленно добавляли THF (10 кг, 11.2 л/кг) и охлаждали сырой продукт до 0°С в течение 2 ч с получением суспензии. Продукт выделяли фильтрацией. Остаток на фильтре промывали THF (3.7 кг, 4.1 л/кг) и сушили в вакууме при 45°С. Соединение 13 выделяли с выходом 80%.A glass-lined reactor was charged with Compound 12 (1.0 kg) and methanol (3.9 kg, 5.0 L/kg) at 20°C. A solution of HCl in IPA was added (normality 5-6, 4.5 kg, 1.5 eq). The resulting mixture was heated to 50°C and stirred until the reaction was completed. THF (10 kg, 11.2 L/kg) was added slowly and the crude product was cooled to 0° C. over 2 hours to obtain a suspension. The product was isolated by filtration. The filter residue was washed with THF (3.7 kg, 4.1 L/kg) and dried in vacuum at 45°C. Compound 13 was isolated in 80% yield.
Необязательная перекристаллизация Соединения 13Optional recrystallization of Compound 13
Метанол (5.6 кг, 8.3 л/кг) и Соединение 13 (1.0 кг) загружали в реактор, облицованный стеклом. Медленно добавляли DBU (0.1 кг). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Медленно добавляли THF (12.4 кг, 13.9 л/кг) и полученную суспензию подвергали старению в течение 2 ч. Продукт выделяли фильтрацией. Остаток на фильтре промывали THF (2.6 кг, 2.9 л/кг) и сушили в вакууме при 45°С. Соединение 13 выделяли с выходом 60% (1- порция). Маточный раствор перегоняли в вакууме до получения общего объёма, равного приблизительно 1 л/кг. Проводили двукратную процедуру добавления/отгонки растворителя с метанолом (2x2.8 кг, 2x3.6 л/кг) и раствор снова концентрировали до получения объёма ~ 1 л/кг. Охлаждали до 20°С. Добавляли THF (4.8 кг, 5.4 л/кг) и полученную суспензию подвергали старению в течение 2 ч. Полученный продукт выделяли фильтрацией. Остаток на фильтре промывали THF (1.0 кг) и сушили в вакууме при 45°С. Соединение 13 выделяли с выходом 25% (2я порция).Methanol (5.6 kg, 8.3 L/kg) and Compound 13 (1.0 kg) were charged into a glass lined reactor. DBU (0.1 kg) was added slowly. The reaction mixture was stirred for 1 hour. THF (12.4 kg, 13.9 L/kg) was added slowly and the resulting suspension was aged for 2 hours. The product was isolated by filtration. The filter residue was washed with THF (2.6 kg, 2.9 L/kg) and dried in vacuum at 45°C. Compound 13 was isolated in 60% yield (1 portion). The mother liquor was distilled under vacuum to obtain a total volume of approximately 1 L/kg. A two-fold procedure of adding/distilling the solvent with methanol (2x2.8 kg, 2x3.6 l/kg) was carried out and the solution was again concentrated to obtain a volume of ~ 1 l/kg. Cooled to 20°C. THF (4.8 kg, 5.4 L/kg) was added and the resulting suspension was aged for 2 hours. The resulting product was isolated by filtration. The filter residue was washed with THF (1.0 kg) and dried in vacuum at 45°C. Compound 13 was isolated in 25% yield ( 2nd portion).
Пример 5. Физическая и химическая стабильность Формы АExample 5 Physical and Chemical Stability of Form A
Соединения (I) Образцы микронизированной Формы А Соединения (I) хранили при различных условиях температуры и влажности в течение 4 недель. Физическую стабильность, характеризующуюся DSC, TGA и PXRD, измеряли на 2 и 4 неделе. В образцах, хранившихся в течение 4 недель, изменения физической формы не наблюдались. Данные, приведённые в табл. 2, показывают, что изменение химической стабильности образцов не были выявлены.Compounds (I) Micronized Form A samples of Compounds (I) were stored under various temperature and humidity conditions for 4 weeks. Physical stability, characterized by DSC, TGA and PXRD, was measured at 2 and 4 weeks. No changes in physical shape were observed in samples stored for 4 weeks. The data given in table. 2 show that no changes in the chemical stability of the samples were detected.
- 10 044397- 10 044397
Таблица 2table 2
Изотерма сорбции влаги для Формы А Соединения (I) показана на фиг. 4. Форма А Соединения (I) является негигроскопичной с увеличением веса менее 0.1 вес.% при относительной влажности между 25 и 75% при 25°С.The moisture sorption isotherm for Form A of Compound (I) is shown in FIG. 4. Form A of Compound (I) is non-hygroscopic with a weight gain of less than 0.1 wt.% at a relative humidity of between 25 and 75% at 25°C.
Результаты измерений показали, что Форма А Соединения (I) являлась негигроскопичным материалом, сохраняла хорошую активность, не обнаруживала значительного физического или химического разложения, и состав её примесей оставался неизменным при испытанных условиях температуры и влажности.The measurement results showed that Form A of Compound (I) was a non-hygroscopic material, maintained good activity, did not exhibit significant physical or chemical degradation, and its impurity composition remained unchanged under the tested temperature and humidity conditions.
Характеристики монокристалловCharacteristics of single crystals
Рентгеновские характеристики монокристаллов получали на дифрактометре Bruker Kappa, снабжённом детектором APEX II CCD и источником монохроматического рентгеновского CuKa излучения (λ = 1.54178 А) с микрофокусным вращающимся анодом MICROSTAR. Во время сбора данных монокристалл находился при комнатной температуре (около 25°С).X-ray characteristics of single crystals were obtained on a Bruker Kappa diffractometer equipped with an APEX II CCD detector and a source of monochromatic X-ray CuKa radiation (λ = 1.54178 A) with a MICROSTAR microfocus rotating anode. During data collection, the single crystal was at room temperature (about 25°C).
Конечные параметры элементарной ячейки определяли с использованием полного объёма данных. Разрешение структур проводили прямыми методами с уточнением структуры методом наименьших квадратов в полноматричном приближении, используя пакет компьютерных программ SHELXTL (G. M. Sheldrick, SHELXTL, Bruker AXS, Madison, WIUSA.). Уточнение структуры включало минимизацию функции, определяемой Σw(|Fo|-|Fc|)2, где w обозначает соответствующий весовой коэффициент на основе ошибок в наблюдавшихся значениях интенсивности, Fo обозначает структурный фактор на основе найденных величин для отражения, и Fc обозначает структурный фактор на основе расчётных величин для отражения. Соответствие модели уточнённой структуры кристаллов и экспериментальных данных рентгеноструктурного анализа оценивали, используя остаточные факторы R = Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo| и wR = [Σw(|Fo|-|Fc|)2 / Σw|Fo|]1/2. Разностные карты Фурье принимали во внимание на всех фазах уточнения. Все атомы, не являющиеся атомами водорода, уточняли с использованием параметров анизотропного теплового смещения. Атомы водорода обычно рассчитывали, используя идеализированную геометрию, заданные изотропные температурные факторы, и включали в расчёты структурных факторов с фиксированными параметрами.The final unit cell parameters were determined using the full data volume. The structures were resolved by direct methods with structure refinement by the least squares method in the full matrix approximation using the SHELXTL computer program package (GM Sheldrick, SHELXTL, Bruker AXS, Madison, WIUSA.). The structure refinement involved minimizing the function defined by Σw(|F o |-|F c |) 2 , where w denotes the appropriate weighting factor based on errors in the observed intensity values, Fo denotes the structure factor based on the values found for reflection, and Fc denotes the structure factor factor based on calculated values for reflection. The agreement between the model of the refined crystal structure and the experimental data of X-ray diffraction analysis was assessed using the residual factors R = Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo| and wR = [Σw(|Fo|-|Fc|) 2 / Σw|Fo|] 1/2 . Fourier difference maps were taken into account at all refinement phases. All non-hydrogen atoms were refined using anisotropic thermal displacement parameters. Hydrogen atoms were typically calculated using idealized geometries, specified isotropic temperature factors, and included in structure factor calculations with fixed parameters.
PXRDPXRD
Данные порошковой рентгеновской дифрактометрии (PXRD) получали на дифрактометре Bruker C2 GADDS с детектором Vantec-500. Использовали излучение CuKa (40 KB, 40 мА). Расстояние от образца до детектора было равно -0 см. Оптика падающего луча состояла из одного многослойного зеркала Gobel и коллиматора с оптической апертурой 0,3 мм. Образцы порошка помещали в запаянные стеклянные капилляры диаметром 1 мм или менее; капилляры вращались во время сбора данных. Данные собирали при 2<2Θ<35° при времени экспозиции образца по меньшей мере 1000 с. Полученные двумерные дифракционные линии интегрировали, получая традиционную одноразмерную дифрактограмму PXRD с размером шага 0.05° 2Θ в интервале от -2 до -30° 2θ.Powder X-ray diffractometry (PXRD) data were obtained on a Bruker C2 GADDS diffractometer with a Vantec-500 detector. CuKa radiation (40 KB, 40 mA) was used. The distance from the sample to the detector was equal to -0 cm. The incident beam optics consisted of one Gobel multilayer mirror and a collimator with an optical aperture of 0.3 mm. Powder samples were placed in sealed glass capillaries with a diameter of 1 mm or less; the capillaries were rotated during data acquisition. Data were collected at 2<2Θ<35° with sample exposure times of at least 1000 s. The resulting two-dimensional diffraction lines were integrated to obtain a conventional one-dimensional PXRD diffraction pattern with a step size of 0.05° 2Θ in the range from -2 to -30° 2θ.
DSCDSC
Данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) получали на приборе ТА Instruments™, модель Q2000. Образец (около 2-6 мг) взвешивали в алюминиевом тигле и записывали точные значения до сотой доли миллиграмма, и помещали в прибор DSC. Прибор продували газообразным азотом со скоростью 50 мл/мин. Данные определяли при температуре между комнатной и 300°С при скорости нагрева 10°С/мин. Строили график с эндотермическими пиками, направленными вниз.Differential scanning calorimetry (DSC) data were obtained on a TA Instruments™ model Q2000. The sample (about 2-6 mg) was weighed in an aluminum crucible and the exact values down to the hundredth of a milligram were recorded and placed into a DSC instrument. The device was purged with nitrogen gas at a rate of 50 ml/min. Data were determined at temperatures between room temperature and 300°C at a heating rate of 10°C/min. A graph was constructed with endothermic peaks directed downward.
TGA (открытый тигель)TGA (open cup)
Данные термического гравиметрического анализа получали на приборе ТА Instruments™, модель Q5000. Образец (около 10-30 мг) помещали в предварительно взвешенный платиновый тигель. Записывали точные значения веса образца до сотой доли миллиграмма. Печь промывали газообразным азотом со скоростью 100 мл/мин. Данные определяли при температуре между комнатной и 300°С при скорости нагрева 10°С/мин.Thermal gravimetric analysis data were obtained on a TA Instruments™ model Q5000. The sample (about 10-30 mg) was placed in a pre-weighed platinum crucible. The exact weight of the sample was recorded to the nearest hundredth of a milligram. The oven was flushed with nitrogen gas at a rate of 100 ml/min. Data were determined at temperatures between room temperature and 300°C at a heating rate of 10°C/min.
--
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/478,789 | 2017-03-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044397B1 true EA044397B1 (en) | 2023-08-24 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210371404A1 (en) | Crystal form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide | |
| US11613529B2 (en) | Crystalline form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-D3) pyridazine-3-carboxamide | |
| US20220235039A1 (en) | Crystalline salt forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyld3) pyridazine-3-carboxamide | |
| CA3022250A1 (en) | Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride | |
| AU2014286047B2 (en) | Crystalline forms of ponatinib hydrochloride | |
| US20220259183A1 (en) | Crystal form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide | |
| KR20230163469A (en) | 6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Crystal form of methyl-D3)pyridazine-3-carboxamide | |
| EA044397B1 (en) | CRYSTAL FORM 6-(CYCLOPANCARBOXAMIDO)-4-((2-METOXY-3-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHENYL)AMINO)-N-(METHYL-d3)PYRIDAZINE -3-CARBOXAMIDE | |
| KR20240050380A (en) | 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Crystal form of methyl-D3)pyridazine-3-carboxamide |