EA044031B1 - Стабильная композиция каннабиноида - Google Patents
Стабильная композиция каннабиноида Download PDFInfo
- Publication number
- EA044031B1 EA044031B1 EA202090173 EA044031B1 EA 044031 B1 EA044031 B1 EA 044031B1 EA 202090173 EA202090173 EA 202090173 EA 044031 B1 EA044031 B1 EA 044031B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cannabidiol
- composition
- poloxamer
- cannabinoid
- temperature
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 92
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 53
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 48
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 48
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 48
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 45
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims description 40
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 22
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 20
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 15
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 9
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 claims description 8
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 claims description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 7
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 2R-gamma-tocotrienol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N alpha-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(/CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)\C)(C)CCc2c1C RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 claims description 4
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 claims description 4
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- FGYKUFVNYVMTAM-UHFFFAOYSA-N (R)-2,5,8-trimethyl-2-(4,8,12-trimethyl-trideca-3t,7t,11-trienyl)-chroman-6-ol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C FGYKUFVNYVMTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 2R-delta-tocotrienol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGYKUFVNYVMTAM-YMCDKREISA-N beta-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c2c(c(C)c1)O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CC2 FGYKUFVNYVMTAM-YMCDKREISA-N 0.000 claims description 2
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N delta-tocotrienol Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCOC1(C)CCc2cc(O)cc(C)c2O1)C)C)C BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGYKUFVNYVMTAM-MUUNZHRXSA-N epsilon-Tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C FGYKUFVNYVMTAM-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N gamma-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CCc2c1 OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N 0.000 claims description 2
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- RZFHLOLGZPDCHJ-XZXLULOTSA-N α-Tocotrienol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C RZFHLOLGZPDCHJ-XZXLULOTSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 235000019145 α-tocotrienol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011730 α-tocotrienol Substances 0.000 claims description 2
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 235000019151 β-tocotrienol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011723 β-tocotrienol Substances 0.000 claims description 2
- FGYKUFVNYVMTAM-WAZJVIJMSA-N β-tocotrienol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C FGYKUFVNYVMTAM-WAZJVIJMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019150 γ-tocotrienol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011722 γ-tocotrienol Substances 0.000 claims description 2
- OTXNTMVVOOBZCV-WAZJVIJMSA-N γ-tocotrienol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-WAZJVIJMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 235000019144 δ-tocotrienol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011729 δ-tocotrienol Substances 0.000 claims description 2
- ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N δ-tocotrienol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 claims 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims 1
- 239000012780 transparent material Substances 0.000 claims 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 12
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 5
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 3
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 3
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 2
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 2
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- -1 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 2
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 241000490050 Eleutherococcus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000241413 Propolis Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 229940106134 krill oil Drugs 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим липофильные биологически активные соединения, такие как каннабиноид, в которых каннабиноид стабилизирован против окисления и/или фотохимического разложения.
Предшествующий уровень техники
Фармацевтические составы (лекарственные формы) позволяют активным ингредиентам проникать в организм и достигать целевых тканей, чтобы они смогли оказать там предполагаемое воздействие. В тех случаях, когда активный ингредиент требуется вводить определенным способом, особое внимание следует уделять физико-химическим свойствам активного ингредиента и содержащего его состава (лекарственной формы).
Так, например, поглощение активного ингредиента кишечным трактом при пероральном способе введения, т.е. способность проникать в системный кровоток, в значительной степени зависит от устойчивости активного ингредиента к воздействию кислот (желудочного сока), ферментативному расщеплению (например, под действием панкреатических ферментов) и растворимости в воде.
В свою очередь, поглощение через кожу зависит от способности активного ингредиента проникать сквозь верхний слой кожи, состоящий из верхнего эпидермиса с его кожными клетками и волокнами без кровеносных и лимфатических сосудов, и нижнюю дерму в подкожную среду с ее кровеносными сосудами.
В кишечном тракте под влиянием солей желчных кислот, обладающих амфифильными свойствами, липофильные соединения становятся водорастворимыми. При помощи солей желчных кислот липофильные соединения заключаются в небольшие структуры круглой формы, так называемые мицеллы, которые состоят из внутреннего липофильного и наружного водорастворимого фрагментов и благодаря этому могут сделать изначально нерастворимые в воде липофильные ингредиенты водорастворимыми.
Однако эндогенные процессы обладают относительно низкой эффективностью. Чаще всего они нуждаются в стимуляции высвобождения солей желчных кислот из желчного пузыря самим липофильным соединением и стимуляции путем одновременного приема пищи. Эффективность зависит от регулярной моторики кишечного тракта для контактирования ингредиентов с солями желчных кислот с образованием эмульсии, а также от количества солей желчных кислот, которые могут высвобождаться.
Обычно этот процесс увеличивает усвоение липофильных соединений до от 5 до 15% биодоступности, что является достаточным для обеспечения потребностей здоровых молодых людей. Однако в случае больных или пожилых людей для достижения требуемого действия активного ингредиента или для поддержания здоровья и хорошего самочувствия может быть недостаточно регулярных процессов, например, из-за гиповитаминозов витаминов A, D, Е и K и других незаменимых факторов, таких как убихинол/убихинон или незаменимые жирные кислоты. Кроме того, натуральные экстракты фруктов или овощей, часто содержащие липофильные или смолообразные нестабильные компоненты, могут уже не усваиваться.
Различные способы эмульгирования таких ингредиентов описаны в литературе и используются на протяжении многих лет. Однако такие эмульсии также могут иметь низкую эффективность из-за их нестабильности в кишечном тракте, где эмульсия может разрушаться вследствие разбавления ниже критической концентрации мицеллообразования, что делает мицеллярные композиции нестабильными.
Упомянутые выше проблемы еще более усугубляются в случае жидких или гелеобразных составов, которые в большинстве случаев имеют недостаточный срок хранения, поскольку разложение эмульгируемого ингредиента при воздействии света или кислорода дополнительно снижает пригодность ингредиентов эмульсии по сравнению с твердыми формами, такими как пастилки или капсулы.
Каннабиноиды проявляют низкую растворимость и стабильность в водных растворах, и поэтому их часто готовят в виде масляных растворов либо в виде растворов в органических растворителях, не подходящих для приема внутрь или местного применения. Будучи приготовленными в виде масляных растворов или растворов в органических растворителях, каннабиноиды подвергаются окислительному и фотохимическому разложениям, что достаточно быстро становится аналитически определимым.
Таким образом, существует необходимость в разработке рецептур (составов) нестабильных при иных обстоятельствах липофильных активных ингредиентов, которые бы имели улучшенную стабильность ингредиента при прохождении через желудочно-кишечный тракт и которые бы, кроме того, демонстрировали очень хороший срок хранения, в особенности, при воздействии излучения, колебаний температуры и/или солнечного света.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению композиции и способ получения таких композиций обеспечивают средство для приготовления рецептуры активных ингредиентов, в частности липофильных или смолистых активных ингредиентов, таких как каннабиноиды, таким образом, чтобы они были легко доступны по всему объему желудочно-кишечного тракта с высокой эффективностью и, кроме того, обладали повышенной устойчивостью против светового и/или термического разложения по сравнению с композициями в соответствии с современным уровнем техники, путем инкапсуляции каннабиноида в композитных мицеллах на основе полоксамера и токоферолоподобных соединений. Это позволяет получать
- 1 044031 составы (лекарственные формы), которые можно хранить в условиях окружающей среды без особых предосторожностей, необходимых для композиций в соответствии с современным уровнем техники. В частности, составы (лекарственные формы) не требуют хранения при охлаждении и/или в темноте.
Таким образом, согласно первому аспекту настоящее изобретение предлагает композицию, содержащую липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, в частности фитоканнабиноид или синтетический каннабиноид, где каннабиноид стабилизирован против окисления и/или фотохимического разложения, отличающуюся тем, что композиция содержит мицеллярный раствор мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя в водном растворе, где мицеллы полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя инкапсулируют липофильное биологически активное соединение и где неводный неалкоксилированный растворитель представляет собой токоферол или токотриенол.
Массовое соотношение между полоксамером и неводным неалкоксилированным растворителем составляет от 9:1 до 39:1, и композиция дополнительно включает глицерин в количестве до 10 мас.%.
Таким образом, согласно втором аспекту настоящее изобретение предлагает способ стабилизации липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид, в частности фитоканнабиноид или синтетический каннабиноид, против окисления и/или фотохимического разложения, включающий стадии в следующем порядке:
a) нагревание полоксамера до первой температуры, такой, чтобы образовался расплав полоксамера;
b) добавление неводного неалкоксилированного растворителя в расплав полоксамера и перемешивание таким образом, чтобы растворить неводный неалкоксилированный растворитель в расплаве полоксамера, и формирование посредством этого первой гомогенной жидкой смеси, поддерживая температуру первой гомогенной жидкой смеси в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера;
c) добавление каннабиноида в первую гомогенную жидкую смесь и перемешивание таким образом, чтобы растворить каннабиноид в первой гомогенной жидкой смеси, и формирование посредством этого второй гомогенной жидкой смеси, поддерживая температуру второй гомогенной жидкой смеси в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера;
d) добавление водного раствора карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, во вторую гомогенную жидкую смесь, где температура водного раствора карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, лежит в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера, и перемешивание таким образом, чтобы образовался мицеллярный раствор мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя, инкапсулирующих каннабиноид, в водном растворе карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп;
e) снижение температуры мицеллярного раствора до температуры ниже температуры плавления полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя.
Массовое соотношение между полоксамером и неводным неалкоксилированным растворителем составляет от 9:1 до 39:1, и композиция дополнительно включает глицерин в количестве до 10 мас.%.
Таким образом, согласно третьему аспекту настоящее изобретение предлагает фармацевтический состав (лекарственную форму), включающий композицию в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.
Дополнительные варианты осуществления изобретения изложены в зависимых пунктах формулы изобретения.
Краткое описание графических материалов
Далее описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения со ссылкой на графические материалы, которые предназначены для иллюстрации настоящих предпочтительных вариантов осуществления изобретения, а не для его ограничения.
На фиг. 1а представлены две хроматограммы раствора каннабидиола (CBD, от англ. cannabidiol), одна из которых была получена в день приготовления раствора (день 0, сплошная линия), а вторая - через 275 дней после приготовления (пунктирная линия); в течение этого времени раствор хранили при комнатной температуре и подвергали воздействию естественного света.
На фиг. 1b представлены две хроматограммы стабилизированной композиции каннабидиола (CBD) согласно настоящему изобретению, при этом одна хроматограмма была получена в день приготовления композиции (день 0, сплошная линия), а вторая - через 275 дней после приготовления (пунктирная линия); в течение этого времени композицию хранили при комнатной температуре и подвергали воздействию естественного света.
На фиг. 2а показаны две серии измерения содержания каннабидиола (CBD) в зависимости от времени, в мкг/мл, в растворе каннабидиола (CBD), защищенном от воздействия света (ромбы), и в растворе каннабидиола (CBD), подвергнутом воздействию света (квадраты).
На фиг. 2b показаны две серии измерения содержания каннабидиола (CBD) в зависимости от времени, в мкг/мл, в стабилизированной композиции каннабидиола (CBD) согласно настоящему изобрете- 2 044031 нию, защищенной от воздействия света (ромбы), и в растворе каннабидиола (CBD), подвергнутом воздействию света (квадраты).
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Следует понимать, что соединения, используемые в композиции, в частности липофильное биологически активное соединение, полоксамеры, неводный неалкоксилированный растворитель и другие, могут быть фармацевтически приемлемого качества, т.е. фармацевтически приемлемыми.
Следует также понимать, что в способе согласно настоящему изобретению на стадиях с a) по d) или е) образующиеся расплавы и смеси жидкостей или гелей обрабатывают путем перемешивания расплавов, жидкостей или гелей таким образом, чтобы обеспечить тщательное перемешивание и образование гомогенных растворов или смесей.
Таким образом, согласно первому аспекту настоящее изобретение предлагает стабилизированную композицию, содержащую липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, в частности фитоканнабиноид или синтетический каннабиноид, где липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, стабилизировано против окисления и/или фотохимического разложения, отличающуюся тем, что композиция содержит мицеллярный раствор мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя в водном растворе, где мицеллы полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя инкапсулируют липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, и где неводный неалкоксилированный растворитель представляет собой токоферол или токотриенол.
Массовое соотношение между полоксамером и неводным неалкоксилированным растворителем составляет от 9:1 до 39:1, и композиция дополнительно включает глицерин в количестве до 10 мас.%.
Композиция согласно настоящему изобретению может иметь форму жидкости или геля, содержащего мицеллярный раствор мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя в водном растворе, где мицеллы полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя инкапсулируют липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид. Инкапсуляция липофильного биологически активного соединения в мицеллах, с одной стороны, помогает повысить растворимость липофильного биологически активного соединения в водных средах, а с другой стороны, помогает стабилизировать липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, против разложения, при этом не требуется никаких дополнительных органических растворителей для увеличения содержания липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид.
В композиции по настоящему изобретению липофильное биологически активное соединение может быть выбрано из липофильных биологически активных соединений, выделенных из растений или животных и, в частности, из липофильных биологически активных соединений, чувствительных к свету. Сюда входят такие соединения, как липофильные витамины, такие как витамин А, флавоноиды, каннабиноиды, убихинол/убихинон, фитостерины, фитоэстрогены, полифенолы, антоцианины, омега-3 жирные кислоты, каротиноиды, такие как лютеин, астаксантин, бета-каротин. В качестве альтернативы липофильное биологически активное соединение может представлять собой активный фармацевтический ингредиент. В частности, липофильное биологически активное соединение может быть выбрано из каннабиноидов, таких как каннабидиол или тетрагидроканнабинол. Каннабидиол (CBD) является одним из по меньшей мере 113 активных каннабиноидов, обнаруженных в конопле. Он является основным фитоканнабиноидом, его доля в растительном экстракте может достигать 40%, при этом считается, что он имеет широкий спектр потенциальных медицинских применений исходя из клинических отчетов, показывающих отсутствие у него побочных эффектов, в частности отсутствие аддиктивного потенциала. Общеизвестен тот факт, что каннабидиол особенно нестабилен при воздействии света и/или тепла, поэтому его хранят в виде твердого кристаллического вещества, так как растворы не могут храниться дольше нескольких дней. Кроме того, каннабидиол умеренно растворим в водных растворах, поэтому его растворимость и, следовательно, биодоступность, могут быть увеличены с помощью получения мицеллярного раствора мицелл, инкапсулирующих каннабидиол, в водном растворе. То же самое можно сказать и относительно тетрагидроканнабинола.
Согласно предпочтительному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению неводный неалкоксилированный растворитель представляет собой токоферол, такой как альфа-, бета-, гамма- или дельта-токоферол, или токотриенол, такой как альфа-, бета-, гамма- или дельта-токотриенол. Токоферол и токотриенол свободно доступны в коммерческих целях из таких источников, как растительные масла, орехи и семена. Помимо того что они способствуют образованию мицелл, являющихся особенно стабильными, некоторые из токоферолов и/или токотриенолов, пригодных для настоящего изобретения, к тому же обладают активностью витамина Е. Не желая быть связанными соответствием какой-либо конкретной теории, полагают, что использование токоферолов, которые по структуре сходны с каннабиноидами, в частности, в сочетании с одним или более полоксамерами обеспечивает эффект стабилизации, наблюдаемый в композициях по настоящему изобретению.
Согласно предпочтительному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, присутствует в количестве от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, относительно общей массы композиции.
- 3 044031
Согласно предпочтительному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, присутствует в количестве от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, относительно общей массы композиции, а полоксамер и неводный неалкоксилированный растворитель могут присутствовать в количестве от 10 до 80 мас.%, предпочтительно от 15 до 25 мас.%, относительно общей массы композиции, при этом остаток образован водным раствором, предпочтительно водным раствором карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп.
Хотя композиция согласно настоящему изобретению может содержать липофильные биологически активные соединения в количестве от 0,1 до 10 мас.% относительно общей массы композиции, количество каннабиноидов обычно составляет от 0,1 до 3 мас.%, количество масла криля и/или астаксантина обычно составляет от 0,1 до 6,5 мас.%, количество растительного экстракта гравиола обычно составляет от 0,1 до 8 мас.%, количество растительного экстракта куркумы обычно составляет от 0,5 до 4 мас.%, количество убихинона обычно составляет от 0,1 до 5 мас.%, а количество прополиса и растительного экстракта элеутерококка обычно составляет от 0,1 до 4 мас.%.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, в композиции по настоящему изобретению водный раствор может быть образован водным раствором карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, или ее соли. В частности, водный раствор карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, или ее соли может дополнительно содержать одну или более карбоновых кислот, имеющих одну карбоксильную группу, или ее соль. Примерами подходящих карбоновых кислот, содержащих две или более карбоксильных групп, или их солей являются такие кислоты, как трехосновные карбоновые кислоты, как, например, лимонная кислота или ее моно-, ди- и тройные соли.
Согласно предпочтительному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению композиция может содержать смесь полоксамеров, такую как, например, смесь полоксамера, имеющего более высокую молекулярную массу, и полоксамера, имеющего более низкую молекулярную массу, где полоксамер, имеющий более высокую молекулярную массу, присутствует в массовом отношении от 2:1 до 1:1, таком, как, например, приблизительно 4:1, относительно неводного неалкоксилированного растворителя.
Согласно предпочтительному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению массовое соотношение между полоксамером и неводным неалкоксилированным растворителем составляет от 9:1 до 199:1 и предпочтительно составляет от 9:1 до 39:1. Такое соотношение позволяет образовывать стабильные композитные мицеллы полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя, которые в дальнейшем обеспечивают хорошую биодоступность липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид. Например, в случае когда неводный неалкоксилированный растворитель является токоферолом, массовое соотношение между полоксамером и токоферолом может находиться в пределах указанного выше диапазона, как, например, приблизительно 9:1, 14:1, 19:1.
Согласно второму аспекту настоящее изобретение предлагает способ стабилизации липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид, в частности фитоканнабиноид или синтетический каннабиноид, против окисления и/или фотохимического разложения, включающий стадии в следующем порядке:
a) нагревание полоксамера до первой температуры, такой, чтобы образовался расплав полоксамера;
b) добавление неводного неалкоксилированного растворителя в расплав полоксамера и перемешивание таким образом, чтобы растворить неводный неалкоксилированный растворитель в расплаве полоксамера, и формирование посредством этого первой гомогенной жидкой смеси, поддерживая температуру при первом перемешивании первой гомогенной жидкой смеси в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура при первом перемешивании соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера;
c) добавление липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид, в первую гомогенную жидкую смесь и перемешивание таким образом, чтобы растворить липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, в первой гомогенной жидкой смеси, и формирование посредством этого второй гомогенной жидкой смеси, поддерживая температуру при втором перемешивании второй гомогенной жидкой смеси в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура при втором перемешивании соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера;
d) добавление водного раствора карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, во вторую гомогенную жидкую смесь, где температура при третьем перемешивании водного раствора карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, лежит в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура при третьем перемешивании соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера, и перемешивание таким образом, чтобы образовался мицеллярный раствор мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя, инкапсулирующих каннабиноид, в водном растворе карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп;
e) снижение температуры мицеллярного раствора до температуры ниже температуры плавления по-
- 4 044031 локсамера и неводного неалкоксилированного растворителя.
Неводный неалкоксилированный растворитель представляет собой токоферол или токотриенол, причем массовое соотношение между полоксамером и неводным неалкоксилированным растворителем составляет от 9:1 до 39:1, и композиция дополнительно включает многоатомный спирт, представляющий собой глицерин, в количестве до 10 мас.%.
Таким образом, липофильные биологически активные соединения могут быть защищены от окисления и/или фотохимического разложения путем стабилизации их в форме мицеллярного раствора мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя, инкапсулирующих липофильные биологически активные соединения, в водном растворе. Стабилизированные таким образом липофильные биологически активные соединения демонстрируют хороший срок хранения при комнатной температуре, а также позволяют устранить необходимость присутствия в контейнере, в котором хранятся стабилизированные липофильные биологически активные соединения, защитного газа. Качественность мицеллообразования в большинстве случаев можно проверить с помощью визуального осмотра. Если композиция выглядит оптически прозрачной (в отличие от мутной), вероятно, произошло образование соответствующих мицелл. Независимо от изложенного выше, мицеллы, образованные в соответствии с настоящим изобретением, должны иметь средний диаметр менее 100 нм и, предпочтительно, иметь средний диаметр от 10 до 60 нм при измерении методом динамического рассеяния света (англ. DLS).
Способ стабилизации липофильного биологически активного соединения согласно настоящему изобретению может осуществляться в подходящих емкостях, оборудованных средствами поддержания температурного режима и перемешивающими устройствами, такими как, например, магнитная мешалка.
Согласно предпочтительному варианту осуществления способа стабилизации липофильного биологически активного соединения стадию е) снижения температуры мицеллярного раствора до температуры ниже температуры плавления полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя можно проводить параллельно со стадией d) и, в частности, после добавления водного раствора карбоновой кислоты и одновременно с последующим подэтапом перемешивания.
Согласно третьему аспекту настоящее изобретение также предлагает фармацевтический состав (лекарственную форму), включающий в себя композицию в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения. Фармацевтический состав может быть выбран предпочтительно, но не исключительно из составов для местного или перорального применения.
В частности, когда композиция представлена в виде состава (лекарственной формы) для перорального применения, композиция может использоваться как таковая либо может быть скомбинирована с другими вспомогательными веществами, такими как, например, вкусоароматические добавки, противоокислители и т.д. Состав для перорального применения может иметь форму жидкости или сиропа, геля или инкапсулированного геля. Если композиция представлена в виде состава для местного применения, она может использоваться как таковая либо может быть скомбинирована с другими вспомогательными веществами, такими как, например, масло или, как правило, смягчающие средства, стабилизаторы и т.д. Состав для местного применения может представлять собой крем, гель, жидкую мазь (линимент) или бальзам, лосьон или мазь и т.д. Согласно альтернативному варианту осуществления состав для местного применения, включающий композицию, представляет собой трансдермальный пластырь с липофильным биологически активным соединением, таким как каннабиноид, предпочтительно непрерывно высвобождающий липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, через кожу и в кровоток, т.е. представляет собой трансдермальный пластырь, обеспечивающий замедленное высвобождение липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид.
Композиция в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения может применяться для уменьшения окисления и/или фотохимического разложения липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид. Таким образом, композиция может быть использована для получения липофильных биологически активных соединений, таких как каннабиноид, где липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, стабилизировано в мицелле, образованной из полоксамера и токоферола, и где соединение защищено от воздействия излучения, в особенности естественного света, и фотоокисления.
Композиция в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения может применяться в фармацевтическом составе, таком как, например, состав для местного или перорального применения.
Другие варианты осуществления изобретения изложены в зависимых пунктах формулы изобретения.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример.
В химическом стакане объединяли 4 мас. ч. первого полоксамера (коммерчески доступного из компании BASF, Германия, под товарным знаком Kolliphor® P 188) и 16 мас. ч. второго полоксамера (коммерчески доступного из компании BASF, Германия, под товарным знаком Kolliphor® P 407) и нагревали при температуре в диапазоне от 70 до 80°С до образования первого бесцветного и прозрачного расплава. Затем к первому расплаву добавляли 1 мас. ч. DL-альфа-токоферола (коммерчески доступного из компании BASF, Германия), поддерживая температуру в диапазоне от 70 до 80°С до образования второго про-
Claims (6)
- зрачного расплава желтоватого цвета. После этого во второй расплав добавляли 1 мас. ч. каннабидиола в виде натурального экстракта, поддерживая температуру в диапазоне от 70 до 80°С до растворения каннабидиола и образования третьего прозрачного расплава. Затем 88 мас. ч. водного раствора, содержащего 0,1 мас. ч. сорбата калия и 0,05 мас. ч. лимонной кислоты, предварительно нагревали до температуры в диапазоне от 70 до 80°С и добавляли при перемешивании в третий расплав таким образом, чтобы диспергировать воду внутри третьего расплава с образованием прозрачного материала бледно-желтого цвета, который затем охлаждали до температуры 4°С и получали стабилизированную композицию, содержащую каннабидиол.В качестве сравнительной композиции каннабидиола использовали раствор каннабидиола, содержащий 1 мас.% каннабидиола в смеси ацетонитрил:вода (1:1).Затем обе композиции анализировали при помощи ОФ-ВЭЖХ (англ. RP-HPLC, reverse-phase high performance liquid chromatography - обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография) в 0-й день и еще раз после 275 дней воздействия естественного света при комнатной температуре. Как можно видеть на фиг. 1а, площадь под пиком, соответствующим каннадибиолу (CBD), в растворе каннабидиола практически исчезла через 275 дней (пунктирная линия), тогда как на фиг. 1b можно видеть, что в стабилизированной композиции площадь под пиком, соответствующим каннабидиолу (CBD), уменьшилась приблизительно на 45% (пунктирная линия). Таким образом, это указывает на то, что стабилизированные композиции каннабидиола имеют пониженную тенденцию к разложению каннабидиола по сравнению с растворами органических растворителей.Кроме того, раствор каннабидиола, содержащий 1 мас.% каннабидиола в смеси ацетонитрил:вода (1:1), и стабилизированную композицию помещали в емкость с защитой от света и выдерживали при комнатной температуре в течение 275 дней в ходе следующего эксперимента, в котором измеряли концентрацию каннабидиола. Как можно видеть на фиг. 2а, отсутствие светового воздействия привело к значительному снижению разложения каннабидиола в образце раствора каннабидиола, содержащего 1 мас.% каннабидиола (ромбы), по сравнению со случаем, когда идентичный образец был подвергнут воздействию света (квадраты). В отличие от этого, как видно на фиг. 2b, разница в разложении каннабидиола была менее заметной в случае стабилизированной композиции, где неэкспонированный образец (ромбы) и экспонированные образцы (квадраты) изменялись меньше, что дополнительно указывает на то, что в основе разложения каннабидиола в анализируемых образцах лежит фотохимическое разложение и/или фотоокисление и что стабилизация посредством мицеллообразования уменьшает фотохимическое разложение каннабидиола.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Композиция, содержащая каннабиноид, для уменьшения окисления и/или фотохимического разложения этого каннабиноида, где каннабиноид стабилизирован против окисления и/или фотохимического разложения, отличающаяся тем, что композиция содержит мицеллярный раствор мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя в водном растворе, где мицеллы полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя инкапсулируют каннабиноид и где массовое соотношение между полоксамером и неводным неалкоксилированным растворителем составляет от 9:1 до 39:1, при этом композиция дополнительно включает глицерин в количестве до 10 мас.%, причем неводный неалкоксилированный растворитель представляет собой токоферол или токотриенол.
- 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что каннабиноид представляет собой каннабидиол или тетрагидроканнабинол.
- 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что неводный неалкоксилированный растворитель представляет собой альфа-, бета-, гамма- или дельта-токоферол или токотриенол, представляющий собой альфа-, бета-, гамма- или дельта-токотриенол.
- 4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что каннабиноид присутствует в количестве от 0,1 до 2 мас.% относительно общей массы композиции.
- 5. Лекарственная форма, включающая композицию по любому из предшествующих пунктов, где лекарственная форма представляет собой лекарственную форму для перорального или местного применения.
- 6. Способ стабилизации каннабиноида против окисления и/или фотохимического разложения, включающий стадии в следующем порядке:a) нагревание полоксамера до первой температуры, такой, чтобы образовался расплав полоксамера;b) добавление неводного неалкоксилированного растворителя в расплав полоксамера и перемешивание таким образом, чтобы растворить неводный неалкоксилированный растворитель в расплаве полоксамера, и формирование посредством этого первой гомогенной жидкой смеси, поддерживая температуру при первом перемешивании первой гомогенной жидкой смеси в диапазоне, соответствующем 10°С выше или ниже первой температуры, при условии, что температура при первом перемешивании соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера;с) добавление каннабиноида в первую гомогенную жидкую смесь и перемешивание таким образом,-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17180383.6 | 2017-07-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044031B1 true EA044031B1 (ru) | 2023-07-19 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7336438B2 (ja) | 安定なカンナビノイド組成物 | |
KR102448642B1 (ko) | 칸나비노이드의 희석 제형 및 이의 제조 방법 | |
JP4463551B2 (ja) | 改良された生物学的利用能を有する製剤における高分子量で親油性で経口摂取可能な生物活性物質 | |
US6300377B1 (en) | Coenzyme Q products exhibiting high dissolution qualities | |
AU2018296679B2 (en) | Stable cannabinoid compositions | |
US20050238675A1 (en) | Water-soluble formulations of fat soluble vitamins and pharmaceutical agents and their applications | |
AU2018100110A4 (en) | Ubiquinone And Ubiquinol Compositions, And Methods Relating Thereto | |
AU2004277951A1 (en) | Solubilized CoQ-10 | |
EA044031B1 (ru) | Стабильная композиция каннабиноида | |
AU2018296678B2 (en) | Stable cannabinoid compositions | |
US20220287929A1 (en) | Skin care product and method for its production | |
RU2303036C2 (ru) | Солюбилизат из аскорбиновой кислоты и эмульгатора, смесь солюбилизатов, способ изготовления солюбилизата и его применение (варианты) | |
US20240252464A1 (en) | A self-emulsifying drug delivery formulation with improved oral bioavailability of lipophilic compound | |
US20120156286A1 (en) | Compositions and methods for increased delivery of coenzyme q10 | |
KR102555510B1 (ko) | 코큐텐을 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물 | |
WO2024010441A1 (en) | A self-emulsifying drug delivery formulation with improved oral bioavailability of lipophilic compound |