EA043779B1

EA043779B1 - STAT3 INHIBITORS

Info

Publication number: EA043779B1
Application number: EA202092295
Authority: EA
Inventors: София Де Ачаваль Вид; Уилльям Е. Баута; Уилльям Р.Дж. Кантрелл; Дэвид Джон Твэарди
Original assignee: Тварди Терапьютикс, Инк.; Бэйлор Колледж Оф Медисин
Priority date: 2018-04-19
Filing date: 2019-04-18
Publication date: 2023-06-22

Description

Перекрестные ссылки на связанные заявкиCross references to related applications

По настоящей заявке испрашивается преимущество и приоритет по Предварительной Заявке США No. 62/659,872, поданной 19 апреля 2018 года, и Предварительной Заявке США No. 62/793,491, поданной 17 января 2019 года, содержание которых настоящим включено посредством ссылки в полном объеме.This application claims benefit and priority to U.S. Provisional Application No. 62/659,872, filed April 19, 2018, and U.S. Provisional Application No. 62/793,491, filed January 17, 2019, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

Включение посредством ссылкиIncorporation by reference

Все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящем документе, включены посредством ссылки в полном объеме для того, чтобы более полно описать состояние области техники, известное специалистам на дату изобретения, описанного в настоящем документе.All patents, patent applications and publications cited herein are incorporated by reference in their entirety in order to more fully describe the state of the art known to those skilled in the art on the date of the invention described herein.

Область изобретенияField of invention

Изобретение относится в целом к области фармацевтической науки. Более конкретно, изобретение относится к соединениям и композициям, используемым в качестве фармацевтических препаратов для ингибирования STAT3. Более конкретно, изобретение относится к соединениям и их применению в способах лечения таких состояний, как рак, хроническое воспаление и фиброз.The invention relates generally to the field of pharmaceutical science. More particularly, the invention relates to compounds and compositions useful as pharmaceuticals for inhibiting STAT3. More particularly, the invention relates to the compounds and their use in methods of treating conditions such as cancer, chronic inflammation and fibrosis.

Уровень техникиState of the art

Переносчик сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3) является одним из семи членов семейства белков STAT, которые являются сигнальными промежуточными звеньями, опосредующими действие многих цитокинов и факторов роста. Кроме того, STAT3 является онкогеном. См. Bromberg, J.F., et al., STAT3 as an oncogene, CELL, 1998, 295-303; опубликованная поправка появляется в CELL, 1999 Oct. 15, 1999(2), 239. STAT3 конститутивно активен при многих различных видах рака, включая предстательной железы, молочной железы, легкого, плоскоклеточную карциному головы и шеи, множественную миелому, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярные карциномы и лейкоз из больших зернистых лимфоцитов. Кроме того, исследования ксенотрансплантата опухоли человека на мышах неоднократно демонстрировали, что нацеливание STAT3 либо генетически, либо фармакологически приводит к снижению роста опухоли и улучшению выживаемости животных за счет индукции апоптоза в опухолевых клетках, ингибирования ангиогенеза и усиления противоопухолевой иммуноопосредованной цитотоксичности. См., напр., Redell, M.S., et al., Targeting transcription factors in cancer: Challenges and evolving strategies, DRUG DISCOVERY TODAY, TECHNOLOGIES, 2006 3(3): 261-267; Kato, T., et al., Proteolytic Conversion of STAT3 {alpha} to STAT3 {gamma} in Human Neutrophils: Role of Granule derived Serine Proteases, J. BIOL. CHEM., 2004, 279(30): 31076-31080; Dunn, G.P., et al., Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape, NAT. IMMUNOL., 2002, 3(11): 991-998. Таким образом, STAT3 был идентифицирован как потенциальная мишень для разработки лекарственных средств для лечения видов рака.Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is one of seven members of the STAT family of proteins, which are signaling intermediates that mediate the actions of many cytokines and growth factors. In addition, STAT3 is an oncogene. See Bromberg, J.F., et al., STAT3 as an oncogene, CELL, 1998, 295-303; published amendment appears in CELL, 1999 Oct. 15, 1999(2), 239. STAT3 is constitutively active in many different cancers, including prostate, breast, lung, squamous cell carcinoma of the head and neck, multiple myeloma, colon cancer, hepatocellular carcinomas and large granular lymphocyte leukemia. In addition, human tumor xenograft studies in mice have repeatedly demonstrated that targeting STAT3 either genetically or pharmacologically results in reduced tumor growth and improved animal survival by inducing apoptosis in tumor cells, inhibiting angiogenesis, and enhancing antitumor immune-mediated cytotoxicity. See, for example, Redell, M.S., et al., Targeting transcription factors in cancer: Challenges and evolving strategies, DRUG DISCOVERY TODAY, TECHNOLOGIES, 2006 3(3): 261-267; Kato, T., et al., Proteolytic Conversion of STAT3 {alpha} to STAT3 {gamma} in Human Neutrophils: Role of Granule-derived Serine Proteases, J. BIOL. CHEM., 2004, 279(30): 31076-31080; Dunn, G.P., et al., Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape, NAT. IMMUNOL., 2002, 3(11): 991-998. Thus, STAT3 has been identified as a potential target for drug development to treat cancer types.

Мышечное истощение представляет собой изнурительное осложнение катаболических состояний, включая хроническую болезнь почек (CKD), виды диабета, рак или серьезные инфекции. У мышей с CKD ингибирование миостатина снижало циркулирующие уровни IL-6 и TNFa, что указывает на связь между воспалением и мышечным истощением, как сообщалось в клинических исследованиях. См. Carrero, J.J., et al., Muscle atrophy, inflammation and clinical outcome in incident and prevalent dialysis patients, CLIN. NUTR., 2008, 27, 557-564. Было обнаружено, что STAT3 активируется семейством цитокинов IL-6, что позволяет предположить, что путь STAT3 может быть связан с потерей мышечной массы. См. Hirano, T., et al., Signaling mechanisms through gp 130: a model of the cytokine system, CYTOKINE GROWTH FACTOR REV., 1997, 8, 241-252.Muscle wasting is a debilitating complication of catabolic conditions, including chronic kidney disease (CKD), types of diabetes, cancer, or serious infections. In CKD mice, myostatin inhibition reduced circulating levels of IL-6 and TNFa, suggesting a link between inflammation and muscle wasting as reported in clinical studies. See Carrero, J.J., et al., Muscle atrophy, inflammation and clinical outcome in incident and prevalent dialysis patients, CLIN. NUTR., 2008, 27, 557-564. STAT3 was found to be activated by the IL-6 family of cytokines, suggesting that the STAT3 pathway may be associated with muscle loss. See Hirano, T., et al., Signaling mechanisms through gp 130: a model of the cytokine system, CYTOKINE GROWTH FACTOR REV., 1997, 8, 241-252.

Фиброз представляет собой патологический процесс, включающий накопление избыточного внеклеточного матрикса в тканях, приводящее к повреждению тканей и дисфункции органов, которые могут прогрессировать до органной недостаточности и смерти. При системном склерозе, идиопатическом фиброзном заболевании, триггером считается аутоиммунный ответ, который приводит к повреждению тканей, выработке факторов роста, провоспалительных и про-фиброзных цитокинов и накоплению миофибробластов. Двумя потенциальными источниками миофибробластов являются дифференцировка локальных фибробластов и процесс перехода эпителия в мезенхиму (EMT). IL-6 представляет собой провоспалительный и профибротический цитокин, который все чаще признается важным медиатором фиброза, который может способствовать накоплению миофибробластов. После включения своего рецептора IL-6 сигнализирует через STAT3. Таким образом, STAT3 представляет собой потенциально важный белок для лечения фиброза.Fibrosis is a pathological process involving the accumulation of excess extracellular matrix in tissues, leading to tissue damage and organ dysfunction, which can progress to organ failure and death. In systemic sclerosis, an idiopathic fibrotic disease, the trigger is thought to be an autoimmune response that leads to tissue damage, production of growth factors, proinflammatory and profibrotic cytokines, and accumulation of myofibroblasts. Two potential sources of myofibroblasts are local fibroblast differentiation and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). IL-6 is a proinflammatory and profibrotic cytokine that is increasingly recognized as an important mediator of fibrosis that may promote myofibroblast accumulation. Once its receptor is turned on, IL-6 signals through STAT3. Thus, STAT3 is a potentially important protein for the treatment of fibrosis.

Астма.Asthma.

Астма поражает 10% населения во всем мире, и ее распространенность растет в течение последнего десятилетия. См. Akinbami LJ, Moorman JE, Bailey C, Zahran HS, King M, Johnson CA, et al., Trends in asthma prevalence, health care use, and mortality in the United States, 2001-e2010, NCHS DATA BRIEF, NO 94, HYATTSVILLE, MD: NATIONAL CENTER FOR HEALTH STATISTICS, 2012. Астма представляет собой гетерогенное заболевание с множественными вариантами, наиболее широко известным из которых является фенотип Th2, характеризующийся атопией, эозинофилией и реактивностью на стероиды. См., напр., Fahy J.V., Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies, PROC AM THORAC SOC 2009, 6(3) 256-9; Wenzel S.E., Asthma: defining of the persistent adult phenotypes, LANCET 2006, 368(9537): 804-13; Lin T, Poon AH, Hamid Q., Asthma phenotypes and endotypes, CURR OPIN PUML MED. 2013, 19(1): 18-23. Однако вплоть до 10% пациентов имеют фенотип Th17 астмы, которыйAsthma affects 10% of the population worldwide and its prevalence has been increasing over the last decade. See Akinbami LJ, Moorman JE, Bailey C, Zahran HS, King M, Johnson CA, et al., Trends in asthma prevalence, health care use, and mortality in the United States, 2001-e2010, NCHS DATA BRIEF, NO 94 , HYATTSVILLE, MD: NATIONAL CENTER FOR HEALTH STATISTICS, 2012. Asthma is a heterogeneous disease with multiple variants, the most widely recognized of which is the Th2 phenotype, characterized by atopy, eosinophilia, and steroid responsiveness. See, for example, Fahy J.V., Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies, PROC AM THORAC SOC 2009, 6(3) 256-9; Wenzel S.E., Asthma: defining of the persistent adult phenotypes, LANCET 2006, 368(9537): 804-13; Lin T, Poon AH, Hamid Q., Asthma phenotypes and endotypes, CURR OPIN PUML MED. 2013, 19(1): 18-23. However, up to 10% of patients have a Th17 asthma phenotype, which

- 1 043779 не является атопическим, нейтрофильным и резистентным к стероидам (Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions, AM J RESPIR CRIT CARE MED 2000;162(6):2341-51; Al-Ramili W, Prefontaine D, Chouiali F, Martin JG, Olivenstein R, Lemiere C, et al., T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma, J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2009; 123(5): 1185-7; McKinley L, Alcorn JF, Peterson A, Dupont RB, Kapadia S, Logar A, et al., Th17 cells mediate steroid-resistant airway inflammation and airway hyperresponsiveness in mice, J IMMUNOL 2008;181(6):4089-97); что приводит к росту заболеваемости и смертности из-за отсутствия эффективных способов лечения. Al-Ramili W, Prefontaine D, Chouiali F, Martin JG, Olivenstein R, Lemiere C, et al., T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma, J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2009, 123(5): 1185-7; Newcomb dC, Peebles RS Jr. Th-17 mediated inflammation in asthma, CURR OPIN IMMUNOL 2013;25(6):755-60. Для этой подгруппы пациентов явно необходимы альтернативные терапевтические подходы.- 1 043779 is non-atopic, neutrophilic and steroid-resistant (Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions, AM J RESPIR CRIT CARE MED 2000;162(6):2341-51; Al- Ramili W, Prefontaine D, Chouiali F, Martin JG, Olivenstein R, Lemiere C, et al., T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma, J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2009;123 (5): 1185-7; McKinley L, Alcorn JF, Peterson A, Dupont RB, Kapadia S, Logar A, et al., Th17 cells mediate steroid-resistant airway inflammation and airway hyperresponsiveness in mice, J IMMUNOL 2008;181( 6):4089-97); which leads to increased morbidity and mortality due to the lack of effective treatments. Al-Ramili W, Prefontaine D, Chouiali F, Martin JG, Olivenstein R, Lemiere C, et al., T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma, J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2009 , 123(5): 1185-7; Newcomb dC, Peebles RS Jr. Th-17 mediated inflammation in asthma, CURR OPIN IMMUNOL 2013;25(6):755-60. Alternative therapeutic approaches are clearly needed for this subgroup of patients.

Переносчик сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3) необходим для развития лимфоцитов Th17 и выработки цитокинов, а его активация связана с развитием воспаления дыхательных путей. Harris TJ, Grosso JF, Yen H, Xin H, Kortylewski M, Albesiano E, et al., Cutting edge: an in vivo requirement for STAT3 signaling in Th17 development and Th17-dependent autoimmunity, J IMMUNOL 2007, 179(7):4333-7; Zhou L, Ivanov II, Spolski R, Min R, Shenderov K, Egawa T, et al., IL-6 programs T(H)-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways, NAT IMMUNOL 2007, 8(9):967-74. После активации STAT3 рекрутируется в активированные цитокинами рецепторные комплексы и фосфорилируется в Tyr (Y) 705. Фосфотирозилированный (p) STAT3 гомодимеризуется посредством реципрокальных взаимодействий SH2-pY705, транслоцируется в ядро и связывается с промоторами для транскрипционной активации генов, которые управляют дифференцировкой Th17 и продукцией множественных цитокинов. Sakaguchi M, Oka M, Iwasaki T, Fukami Y, Nishigori C, Role and regulation of STAT3 phosphorylation at Ser727 in melanocytes and melanoma cells, J INVEST DERMATOL 2012;132(7):1877-85; Darnell JE Jr., STATs and gene regulation, SCIENCE 1997, 227(5332):1630-5. Активация STAT3 также участвует в продукции цитокинов Th2 (Doganci A, Eigenbrod T, Krug N, De Sanctis GT, Hausding M, Erpenbeck VJ, et al., The IL-6R alpha chain controls lung CD4+CD25+ Treg development and function during allergic airway inflammation in vivo, J CLIN INVEST 2005, 115(2):313-25; Finotto S, Eigenbrod T, Karwot R, Boross I, Doganci A, Ito H, et al., Local blockade of IL-6R signaling induces lung CD4+ T cell apoptosis in a murine model of asthma via regulatory T cells, INT, IMMUNOL., 2007, 19(6):685-93; Simeone-Penney MC, Svergnini M, Tu P, Homer RJ, Mariana TJ, Cohn L, et al., Airway epithelial STAT3 is required for allergic inflammation in a murine model of asthma, J. IMMUNOL. 2007, 178(10):6191-9; Stritesky Gl, Muthukrishnan R, Sehra S, Goswami R, Pham D, Travers J, et al., The transcription factor STAT3 is required for T helper 2 cell development, IMMUNITY 2011, 34(l):39-49), что делает его привлекательной мишенью для лечения астмы.Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is required for Th17 lymphocyte development and cytokine production, and its activation is associated with the development of airway inflammation. Harris TJ, Grosso JF, Yen H, Xin H, Kortylewski M, Albesiano E, et al., Cutting edge: an in vivo requirement for STAT3 signaling in Th17 development and Th17-dependent autoimmunity, J IMMUNOL 2007, 179(7): 4333-7; Zhou L, Ivanov II, Spolski R, Min R, Shenderov K, Egawa T, et al., IL-6 programs T(H)-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways, NAT IMMUNOL 2007, 8(9):967-74. Upon activation, STAT3 is recruited to cytokine-activated receptor complexes and phosphorylated at Tyr(Y)705. Phosphotyrosylated (p)STAT3 homodimerizes through reciprocal SH2-pY705 interactions, translocates into the nucleus, and binds to promoters to transcriptionally activate genes that drive Th17 differentiation and production of multiple cytokines. Sakaguchi M, Oka M, Iwasaki T, Fukami Y, Nishigori C, Role and regulation of STAT3 phosphorylation at Ser727 in melanocytes and melanoma cells, J INVEST DERMATOL 2012;132(7):1877-85; Darnell JE Jr., STATs and gene regulation, SCIENCE 1997, 227(5332):1630-5. STAT3 activation is also involved in the production of Th2 cytokines (Doganci A, Eigenbrod T, Krug N, De Sanctis GT, Hausding M, Erpenbeck VJ, et al., The IL-6R alpha chain controls lung CD4+CD25+ Treg development and function during allergic airway inflammation in vivo, J CLIN INVEST 2005, 115(2):313-25; Finotto S, Eigenbrod T, Karwot R, Boross I, Doganci A, Ito H, et al., Local blockade of IL-6R signaling induces lung CD4+ T cell apoptosis in a murine model of asthma via regulatory T cells, INT, IMMUNOL., 2007, 19(6):685-93; Simeone-Penney MC, Svergnini M, Tu P, Homer RJ, Mariana TJ, Cohn L, et al., Airway epithelial STAT3 is required for allergic inflammation in a murine model of asthma, J. IMMUNOL. 2007, 178(10):6191-9; Stritesky Gl, Muthukrishnan R, Sehra S, Goswami R, Pham D, Travers J, et al., The transcription factor STAT3 is required for T helper 2 cell development, IMMUNITY 2011, 34(l):39-49), making it an attractive target for the treatment of asthma.

Анафилаксия.Anaphylaxis.

Несмотря на значительное бремя экзематозных заболеваний кожи и повышение как общего, так и аллергенспецифического сывороточного IgE, клиническая пищевая аллергия и анафилаксия заметно снижаются у пациентов с аутосомно-доминантным синдромом гипер-IgE (AD-HIES), вызванным мутациями STAT3. Тучные клетки с подавленным STAT3 нормально не дегранулируют за счет дефекта сигнализации проксимальных FcεRI. Siegel, A. M. et al. Diminished allergic disease in patients with STAT3 mutations reveals a role for STAT3 signaling in mast cell degranulation, THE JOURnAl OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY, 132, 1388-1396, doi:10.1016/j.jaci.2013.08.045 (2013). Учитывая, что зависимый от STAT3 цитокин IL-6 может привести к пропотеванию жидкости из сосудов (Wei, L. H. et al., The role of IL-6 trans-signaling in vascular leakage: implications for ovarian hyperstimulation syndrome in a murine model, THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 98, E472-484, doi:10.1210/jc.2012-3462 (2013)) и сигнализирование STAT3 участвует в динамике щелевых контактов Guy, S., Geletu, M., Arulanandam, R. & Raptis, L., Stat3 and gap junctions in normal and lung cancer cells, CANCERS 6, 646-662, doi:10.3390/cancers6020646 (2014)), нарушение функции STAT3 может также защитить от эндотелиальной проницаемости при анафилаксии. Индуцированная гистамином анафилаксия была притуплена у мышей AD-HIES с мутантным STAT3 и у мышей дикого типа, подвергнутых низкомолекулярному ингибированию STAT3. Аналогично, гистаминовые реакции кожи на уколы были снижены у пациентов с AD-HIES. Эндотелиальные клетки сосудов пупочной вены человека (HUVEC), полученные от пациентов с AD-HIES или получавших ингибитор STAT3, не смогли должным образом сигнализировать через Src или подавлять белки адгезионных контактов сосудистого эндотелия (VE)Кадгерин и β-катенина. Снижение экспрессии мишени STAT3 mir17-92 в AD-HIES HUVECS было связано с увеличением PTEN, который ингибирует Src, и E2F1, который регулирует клеточную динамику βкатенина. Таким образом, зависимая от STAT3 транскрипционная активность регулирует критические компоненты для архитектурной и функциональной динамики эндотелиальных контактов и проницаемости. Длительная функциональная абляция STAT3 предотвращает вызванное сосудистым медиатором растворение адгезионных контактов и предполагает, что клинические условия избыточной сосудистой проницаемости, такие как анафилаксия, могут быть модулированы с помощью ингибирования малыхDespite the significant burden of eczematous skin diseases and increases in both total and allergen-specific serum IgE, clinical food allergy and anaphylaxis are markedly reduced in patients with autosomal dominant hyper-IgE syndrome (AD-HIES) caused by STAT3 mutations. STAT3-suppressed mast cells do not degranulate normally due to defective proximal FcεRI signaling. Siegel, A. M. et al. Diminished allergic disease in patients with STAT3 mutations reveals a role for STAT3 signaling in mast cell degranulation, THE JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY, 132, 1388-1396, doi:10.1016/j.jaci.2013.08.045 (2013). Given that the STAT3-dependent cytokine IL-6 can lead to vascular leakage (Wei, L.H. et al., The role of IL-6 trans-signaling in vascular leakage: implications for ovarian hyperstimulation syndrome in a murine model, THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 98, E472-484, doi:10.1210/jc.2012-3462 (2013)) and STAT3 signaling is involved in gap junction dynamics Guy, S., Geletu, M., Arulanandam, R. & Raptis, L., Stat3 and gap junctions in normal and lung cancer cells, CANCERS 6, 646-662, doi:10.3390/cancers6020646 (2014)), disruption of STAT3 function may also protect against endothelial permeability in anaphylaxis. Histamine-induced anaphylaxis was blunted in STAT3 mutant AD-HIES mice and in wild-type mice treated with small molecule STAT3 inhibition. Likewise, skin histamine responses to pricks were reduced in patients with AD-HIES. Human umbilical vein vascular endothelial cells (HUVECs) derived from patients with AD-HIES or treated with a STAT3 inhibitor failed to properly signal through Src or downregulate the vascular endothelial junction (VE) proteins Cadherin and β-catenin. Decreased expression of the STAT3 target mir17-92 in AD-HIES HUVECS was associated with increases in PTEN, which inhibits Src, and E2F1, which regulates cellular βcatenin dynamics. Thus, STAT3-dependent transcriptional activity regulates critical components for the architectural and functional dynamics of endothelial junctions and permeability. Long-term functional ablation of STAT3 prevents vascular mediator-induced junctional dissolution and suggests that clinical conditions of excessive vascular permeability, such as anaphylaxis, may be modulated by inhibition of small

- 2 043779 молекул STAT3.- 2,043,779 STAT3 molecules.

После дегрануляции тучных клеток медиаторы, такие как гистамин, фактор активации тромбоцитов (PAF) и тромбин, воздействуют на целевой сосудистый эндотелий с увеличением синтеза оксида азота (Palmer, R. M., Ferrige, A. G. & Moncada, S., Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor, NATURE 327, 524-526, doi: 10.1038/327524a0 (1987)), выпуском внутриклеточного кальция (Valone, F. H. & Johnson, B., Modulation of platelet-activating-factor-induced calcium influx and intracellular calcium release in platelets by phorbol esters, THE BIOCHEMICAL JOURNAL, 247, 669-674 (1987); Kotlikoff, M. I., Murray, R. K. & Reynolds, E. E., Histamine-induced calcium release and phorbol antagonism in cultured airway smooth muscle cells, THE AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY 253, C561-566 (1987)) и пропотеванием сосудов, что приводит к симптомом гиперчувствительности немедленного типа (Kaliner, M., Sigler, R., Summers, R. & Shelhamer, J. H., Effects of infused histamine: analysis of the effects of H-1 and H-2 histamine receptor antagonists on cardiovascular and pulmonary responses, THE JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY, 68, 365-371 (1981); Kirsch, C. M., Brokaw, J. J., Prow, D. M. & White, G. W., Mechanism of platelet activating factor-induced vascular leakage in the rat trachea, EXPERIMENTAL LUNG RESEARCH, 18, 447-459 (1992)). Эндотелиальные адгезионные контакты регулируют пропотевание сосудов и формируются кадгерином VE, связанным его цитоплазматическим хвостом с внутриклеточными якорями, такими как альфа-катенин, β-катенин и плакоглобин (Andriopoulou, P., Navarro, P., Zanetti, A., Lampugnani, M. G. & Dejana, E., Histamine induces tyrosine phosphorylation of endothelial cell-to-cell adherens junctions, ARTERIOSCLEROSIS, THROMBOSIS, AND VASCULAR BIOLOGY, 19, 2286-2297 (1999)). Проницаемость сосудов может быть достигнута путем отсоединения кадгерина VE от β-катенина через Src/Yes киназ-зависимый механизм (Wallez, Y. et al., Src kinase phosphorylates vascular endothelial-cadherin in response to vascular endothelial growth factor: identification of tyrosine 685 as the unique target site, ONCOGENE 26, 1067-1077, doi: 10.1038/sj.one. 1209855 (2007); Weis, S., Cui, J., Barnes, L.&Cheresh,D., Endothelial barrier disruption by VEGF-mediated Src activity potentiates tumor cell extravasation and metastasis, THE JOURNAL OF CELL BIOLOGY 167, 223-229, doi:10.1083/jcb.200408130 (2004)).Following mast cell degranulation, mediators such as histamine, platelet activating factor (PAF) and thrombin act on the target vascular endothelium to increase nitric oxide synthesis (Palmer, R. M., Ferrige, A. G. & Moncada, S., Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor, NATURE 327, 524-526, doi: 10.1038/327524a0 (1987)), release of intracellular calcium (Valone, F. H. & Johnson, B., Modulation of platelet-activating-factor-induced calcium influx and intracalcium cellular release in platelets by phorbol esters, THE BIOCHEMICAL JOURNAL, 247, 669-674 (1987); Kotlikoff, M. I., Murray, R. K. & Reynolds, E. E., Histamine-induced calcium release and phorbol antagonism in cultured airway smooth cells muscle, THE AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY 253, C561-566 (1987)) and vascular sweating, which leads to symptoms of immediate hypersensitivity (Kaliner, M., Sigler, R., Summers, R. & Shelhamer, J. H., Effects of infused histamine: analysis of the effects of H-1 and H-2 histamine receptor antagonists on cardiovascular and pulmonary responses, THE JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY, 68, 365-371 (1981); Kirsch, C. M., Brokaw, J. J., Prow, D. M. & White, G. W., Mechanism of platelet activating factor-induced vascular leakage in the rat trachea, EXPERIMENTAL LUNG RESEARCH, 18, 447-459 (1992). Endothelial adhesive junctions regulate vascular leakage and are formed by VE cadherin bound by its cytoplasmic tail to intracellular anchors such as alpha-catenin, β-catenin and plakoglobin (Andriopoulou, P., Navarro, P., Zanetti, A., Lampugnani, M. G. & Dejana, E., Histamine induces tyrosine phosphorylation of endothelial cell-to-cell adherens junctions, ARTERIOSCLEROSIS, THROMBOSIS, AND VASCULAR BIOLOGY, 19, 2286-2297 (1999). Vascular permeability can be achieved by uncoupling cadherin VE from β-catenin through a Src/Yes kinase-dependent mechanism (Wallez, Y. et al., Src kinase phosphorylates vascular endothelial-cadherin in response to vascular endothelial growth factor: identification of tyrosine 685 as the unique target site, ONCOGENE 26, 1067-1077, doi: 10.1038/sj.one.1209855 (2007); Weis, S., Cui, J., Barnes, L. & Cheresh, D., Endothelial barrier disruption by VEGF- mediated Src activity potentiates tumor cell extravasation and metastasis, THE JOURNAL OF CELL BIOLOGY 167, 223-229, doi:10.1083/jcb.200408130 (2004)).

Сигнализация STAT3 была вовлечена в межклеточную коммуникацию щелевого контакта, индуцированное IL-6 и IL11 пропотевание сосудов, отрицательную регуляцию конкомитанта кадгерина VE с фосфорилированием STAT3 и зависимую от STAT3/mir17-92/E2F1 регуляцию ядерной транслокации и транскрипционной активности β-катенина. См., напр., Wei, L. H. et al., The role of IL-6 trans-signaling in vascular leakage: implications for ovarian hyperstimulation syndrome in a murine model, THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM 98, E472-484, doi:10.1210/jc.2012-3462 (2013); Guy, S., Geletu, M., Arulanandam, R. & Raptis, L., Stat3 and gap junctions in normal and lung cancer cells, CANCERS 6, 646-662, doi:10.3390/cancers6020646 (2014); Snyder-Talkington, B. N., Schwegler-Berry, D., Castranova, V., Qian, Y. & Guo, N. L., Multi-walled carbon nanotubes induce human microvascular endothelial cellular effects in an alveolar-capillary co-culture with small airway epithelial cells, PARTICLE AND FIBRE TOXICOLOGY 10, 35, doi: 10.1186/1743-8977-10-35 (2013); Dai, B. et al., STAT3 mediates resistance to MEK inhibitor through microRNA miR-17, CANCER RESEARCH 71, 3658-3668, doi:10.1158/00085472.CAN-10-3647 (2011); van Haaften, G. & Agami, R., Tumorigenicity of the miR-17-92 cluster distilled, GENES & DEVELOPMENT 24, 1-4, doi:10.1101/gad.1887110 (2010); Kawada, M. et al., Signal transducers and activators of transcription 3 activation is involved in nuclear accumulation of beta-catenin in colorectal cancer, CANCER RESEARCH 66, 2913-2917, doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-3460 (2006); Mahboubi, K., Biedermann, B. C., Carroll, J. M. & Pober, J. S., IL-11 activates human endothelial cells to resist immune-mediated injury, JOURNAL OF IMMUNOLOGY 164, 3837-3846 (2000). Таким образом, ингибирование STAT3, как ожидается, снизит проницаемость сосудов в условиях анафилаксии.STAT3 signaling has been implicated in gap junction intercellular communication, IL-6 and IL11-induced vascular sweating, negative regulation of concomitant VE cadherin with STAT3 phosphorylation, and STAT3/mir17-92/E2F1-dependent regulation of nuclear translocation and β-catenin transcriptional activity. See, e.g., Wei, L. H. et al., The role of IL-6 trans-signaling in vascular leakage: implications for ovarian hyperstimulation syndrome in a murine model, THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM 98, E472-484, doi :10.1210/jc.2012-3462 (2013); Guy, S., Geletu, M., Arulanandam, R. & Raptis, L., Stat3 and gap junctions in normal and lung cancer cells, CANCERS 6, 646-662, doi:10.3390/cancers6020646 (2014); Snyder-Talkington, B. N., Schwegler-Berry, D., Castranova, V., Qian, Y. & Guo, N. L., Multi-walled carbon nanotubes induce human microvascular endothelial cellular effects in an alveolar-capillary co-culture with small airway epithelial cells, PARTICLE AND FIBER TOXICOLOGY 10, 35, doi: 10.1186/1743-8977-10-35 (2013); Dai, B. et al., STAT3 mediates resistance to MEK inhibitor through microRNA miR-17, CANCER RESEARCH 71, 3658-3668, doi:10.1158/00085472.CAN-10-3647 (2011); van Haaften, G. & Agami, R., Tumorigenicity of the miR-17-92 cluster distilled, GENES & DEVELOPMENT 24, 1-4, doi:10.1101/gad.1887110 (2010); Kawada, M. et al., Signal transducers and activators of transcription 3 activation is involved in nuclear accumulation of beta-catenin in colorectal cancer, CANCER RESEARCH 66, 2913-2917, doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-3460 (2006); Mahboubi, K., Biedermann, B. C., Carroll, J. M. & Pober, J. S., IL-11 activates human endothelial cells to resist immune-mediated injury, JOURNAL OF IMMUNOLOGY 164, 3837-3846 (2000). Thus, inhibition of STAT3 is expected to reduce vascular permeability in the setting of anaphylaxis.

Воспалительное заболевания кишечника (IBD).Inflammatory bowel disease (IBD).

IBD проявляется либо язвенным колитом (UC), либо болезнью Крона (CD). Этиология UC и CD не установлена, хотя несколько генов были вовлечены в качестве факторов риска IBD в общегеномных ассоциативных исследованиях (GWAS), включая ATG16L, NOD2/CARD15, IBD5, CTLA4, TNFSF15, JAK2, STAT3, IL23R и ORMDL3, которые включают противомикробные пептиды, врожденную и адаптивную функцию иммунных клеток, клетки Th17, регуляторные T-клетки (Treg) и цитокины (фактор некроза опухоли, интерлейкины 17, 23, 12, 22 и IL-6). Многие из этих цитокинов служат лигандами для рецепторов клеточной поверхности, которые активируют STAT3. Было продемонстрировано, что STAT3 в трех клеточных линиях - миелоидные клетки, энтероциты и T-клетки - способствовали колиту у мышей и людей (Takeda K, Clausen BE, Kaisho T, et al., Enhanced Th1 activity and development of chronic enterocolitis in mice devoid of Stat3 in macrophages and neutrophils, IMMUNITY 1999, 10:39-49; Atreya R, Mudter J, Finotto S, et al., Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: evidence in crohn disease and experimental colitis in vivo, NAT MED 2000, 6:583-8; Suzuki A, Hanada T, Mitsuyama K, et al., CIS3/SOCS3/SSI3 plays a negative regulatory role in STAT3 activation and intestinal inflammation, J. EXP. MED. 2001, 193:471-81), но с контрастными эффектами. С одной стороны, генетическая делеция STAT3 в миелоидных клетках (нейтрофилах и макрофагах) или энтероцитах приIBD manifests as either ulcerative colitis (UC) or Crohn's disease (CD). The etiology of UC and CD is unknown, although several genes have been implicated as risk factors for IBD in genome-wide association studies (GWAS), including ATG16L, NOD2/CARD15, IBD5, CTLA4, TNFSF15, JAK2, STAT3, IL23R, and ORMDL3, which include antimicrobial peptides , innate and adaptive immune cell function, Th17 cells, regulatory T cells (Treg) and cytokines (tumor necrosis factor, interleukins 17, 23, 12, 22 and IL-6). Many of these cytokines serve as ligands for cell surface receptors that activate STAT3. STAT3 in three cell lines—myeloid cells, enterocytes, and T cells—has been demonstrated to contribute to colitis in mice and humans (Takeda K, Clausen BE, Kaisho T, et al., Enhanced Th1 activity and development of chronic enterocolitis in mice devoid of Stat3 in macrophages and neutrophils, IMMUNITY 1999, 10:39-49; Atreya R, Mudter J, Finotto S, et al., Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: evidence in crohn disease and experimental colitis in vivo, NAT MED 2000, 6:583-8; Suzuki A, Hanada T, Mitsuyama K, et al., CIS3/SOCS3/SSI3 plays a negative regulatory role in STAT3 activation and intestinal inflammation, J. EXP MED 2001, 193:471-81), but with contrasting effects. On the one hand, genetic deletion of STAT3 in myeloid cells (neutrophils and macrophages) or enterocytes with

- 3 043779 водила к хроническому мышиному колиту или делала мышей более восприимчивыми к экспериментальному колиту соответственно. Pickert G, Neufert C, Leppkes M, et al., STAT3 links IL-22 signaling in intestinal epithelial cells to mucosal wound healing, THE JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, 2009, 206:1465-72. Таким образом, STAT3 в миелоидных клетках и энтероцитах, по-видимому, защищает от колита. С другой стороны, более поздние исследования на мышах показали, что STAT3 в инфильтрирующих CD4+ T-клетках предотвращает их апоптоз, что способствует хроническому воспалению кишечника (обзор в Atreya R, Neurath MF, Signaling molecules: the pathogenic role of the IL-6/STAT-3 trans signaling pathway in intestinal inflammation and in colonic cancer, CURR DRUG TARGETS 2008, 9:369-74), указывая на то, что активация STAT3 в T-клетках необходима для хронического колита.- 3 043779 led to chronic murine colitis or made mice more susceptible to experimental colitis, respectively. Pickert G, Neufert C, Leppkes M, et al., STAT3 links IL-22 signaling in intestinal epithelial cells to mucosal wound healing, THE JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, 2009, 206:1465-72. Thus, STAT3 in myeloid cells and enterocytes appears to protect against colitis. On the other hand, more recent studies in mice have shown that STAT3 in infiltrating CD4+ T cells prevents their apoptosis, which contributes to chronic intestinal inflammation (reviewed in Atreya R, Neurath MF, Signaling molecules: the pathogenic role of the IL-6/STAT -3 trans signaling pathway in intestinal inflammation and in colonic cancer, CURR DRUG TARGETS 2008, 9:369-74), indicating that activation of STAT3 in T cells is required for chronic colitis.

Результаты наших исследований, изучающих эффекты модуляции активности STAT3 генетически или фармакологически на двух мышиных моделях IBD - натриевая соль декстрана (DSS; модель UC) и тринитробензойная кислота (TNBS; модель CD), показывают, что чистый эффект STAT3 во всех клетках и тканях заключается в стимулировании развития IBD. В дополнение к нашим результатам на мышах, другие группы показали, что уровни активированного STAT3 (pY-STAT3) были непосредственно коррелированы со степенью воспаления в тканях кишечника у людей с IBD. Musso A, Dentelli P, Carlino A, et al., Signal transducers and activators of transcription 3 signaling pathway: an essential mediator of inflammatory bowel disease and other forms of intestinal inflammation, INFLAMM BOWEL DIS., 2005,11:91-8; Mudter J, Weigmann B, Bartsch B, et al., Activation pattern of signal transducers and activators of transcription (STAT) factors in inflammatory bowel diseases, AM J GASTROENTEROL, 2005, 100:64-72; Mitsuyama K, Matsumoto S, Masuda J, et al., Therapeutic strategies for targeting the IL-6/STAT3 cytokine signaling pathway in inflammatory bowel disease, ANTICANCER RESEARCH 2007, 27:3749-56. Таким образом, таргетирование STAT3 может представлять собой эффективное средство лечения пациентов с IBD, рефрактерных к современным стандартам медицинской помощи.The results of our studies examining the effects of modulating STAT3 activity genetically or pharmacologically in two mouse models of IBD—dextran sodium salt (DSS; UC model) and trinitrobenzoic acid (TNBS; CD model)—show that the net effect of STAT3 in all cells and tissues is stimulating the development of IBD. In addition to our results in mice, other groups have shown that levels of activated STAT3 (pY-STAT3) were directly correlated with the degree of inflammation in intestinal tissues of people with IBD. Musso A, Dentelli P, Carlino A, et al., Signal transducers and activators of transcription 3 signaling pathway: an essential mediator of inflammatory bowel disease and other forms of intestinal inflammation, INFLAMM BOWEL DIS., 2005,11:91-8; Mudter J, Weigmann B, Bartsch B, et al., Activation pattern of signal transducers and activators of transcription (STAT) factors in inflammatory bowel diseases, AM J GASTROENTEROL, 2005, 100:64-72; Mitsuyama K, Matsumoto S, Masuda J, et al., Therapeutic strategies for targeting the IL-6/STAT3 cytokine signaling pathway in inflammatory bowel disease, ANTICANCER RESEARCH 2007, 27:3749-56. Thus, targeting STAT3 may represent an effective treatment for patients with IBD refractory to current standards of care.

Поэтому по-прежнему существует необходимость в разработке новых соединений и способов модуляции или ингибирования активности STAT3.Therefore, there continues to be a need to develop new compounds and methods to modulate or inhibit STAT3 activity.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

В одном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы IIIIn one aspect of the invention there is provided a pharmaceutical composition containing a compound of Formula III

или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

В другом аспекте изобретения предложено применение указанной фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, путем ингибирования переносчика сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3).Another aspect of the invention provides the use of said pharmaceutical composition for treating a hyperproliferative disease or disorder in a subject in need thereof by inhibiting signal transporter and activator of transcription 3 (STAT3).

В некоторых вариантах выполнения гиперпролиферативное заболевание выбирается из группы, состоящей из рака головы и шеи, рака легкого, рака печени, рака молочной железы, рака кожи, рака почек, рака яичек, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака желудка, метастатической меланомы, рака предстательной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака костей, рака селезенки, рака желчного пузыря, рака головного мозга, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака анального канала, рака предстательной железы, множественной миеломы, посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, рестеноза, миелодиспластического синдрома, лейкоза и лимфомы.In some embodiments, the hyperproliferative disease is selected from the group consisting of head and neck cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer, skin cancer, kidney cancer, testicular cancer, colon cancer, rectal cancer, gastric cancer, metastatic melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, bone cancer, spleen cancer, gallbladder cancer, brain cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, anal cancer, prostate cancer, multiple myeloma, post-transplant lymphoproliferative disease, restenosis, myelodysplastic syndrome, leukemia and lymphoma.

В еще одном аспекте изобретения предложено применение указанной фармацевтической композиции для лечения фиброза у субъекта, нуждающегося в этом, путем ингибирования переносчика сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3).Another aspect of the invention provides the use of said pharmaceutical composition for treating fibrosis in a subject in need thereof by inhibiting signal transporter and activator of transcription 3 (STAT3).

В некоторых вариантах выполнения фиброз связан с заболеванием или расстройством, выбранным из группы, состоящей из легочного фиброза, фиброза костного мозга, фиброза кишечника, фиброза поджелудочной железы, фиброза суставов, фиброза печени, фиброза забрюшинного пространства, миелофиброза, кожного фиброза, неалкогольной жировой болезни печени, стеатогепатита и системного склероза.In some embodiments, the fibrosis is associated with a disease or disorder selected from the group consisting of pulmonary fibrosis, bone marrow fibrosis, intestinal fibrosis, pancreatic fibrosis, joint fibrosis, liver fibrosis, retroperitoneal fibrosis, myelofibrosis, cutaneous fibrosis, non-alcoholic fatty liver disease , steatohepatitis and systemic sclerosis.

В другом аспекте изобретения предложено применение указанной фармацевтической композиции для лечения воспалительного заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, путем ингибирования переносчика сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3).Another aspect of the invention provides the use of said pharmaceutical composition for treating an inflammatory disease or disorder in a subject in need thereof by inhibiting signal transporter and activator of transcription 3 (STAT3).

В некоторых вариантах выполнения воспалительное заболевание или расстройство выбирается из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, псориаза, увеита,In some embodiments, the inflammatory disease or disorder is selected from the group consisting of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, psoriasis, uveitis,

- 4 043779 склерита, рассеянного склероза, панкреатита и астмы.- 4 043779 scleritis, multiple sclerosis, pancreatitis and asthma.

В еще одном аспекте изобретения предложено применение указанной фармацевтической композиции для лечения анафилаксии у субъекта, нуждающегося в этом, путем ингибирования переносчика сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3).Another aspect of the invention provides the use of said pharmaceutical composition for the treatment of anaphylaxis in a subject in need thereof by inhibiting signal transporter and activator of transcription 3 (STAT3).

Дальнейшее описание изобретенияFurther Description of the Invention

В одном аспекте в настоящем документе описаны соединения или их фармацевтически приемлемые соли, полезные в качестве модуляторов или ингибиторов STAT3, имеющие структуру Формулы IIn one aspect, described herein are compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof useful as STAT3 modulators or inhibitors having the structure of Formula I

Il ^³N.Il^ ^3N .

Ο Η H-(R₂)n₂ Ο Η H-(R ₂ )n ₂

I где различные заместители определены в одном или более вариантах выполнения в настоящем документе. Соединения, описанные в настоящем документе, модулируют (напр., ингибируют) STAT3 и, таким образом, могут быть полезны в качестве лечения одного или более расстройств, описанных в настоящем документе. Способы синтеза этих соединений также описаны в настоящем документе. Композиции и способы, описанные в настоящем документе, полезны для ингибирования STAT3 in vitro и in vivo. Такие композиции и способы таким образом полезны в ряде клинических применений, в том числе в качестве фармацевтических агентов и способов лечения расстройств или состояний, связанных с нежелательной активностью STAT3. Не ограничивающие примеры расстройств включают анафилаксию, мышечное истощение, мышечную слабость, кахексию, астму, язвенный колит, неалкогольную жировую болезнь печени, фиброз, стеатогепатит, кардиомиопатию Шагаса, склеродермию, гиперпролиферативное заболевание, вирусную инфекцию, миелодиспластический синдром, астму, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, увеит, склерит, рассеянный склероз, заболевания трансплантата против хозяина, панкреатит, легочный лимфангиолейомиоматоз, возрастную макулярную дегенерацию, амилоидоз, обусловленный болезнью Альцгеймера или другим нейродегенеративным заболеванием астроглиоз, и их комбинации.I wherein various substituents are defined in one or more embodiments herein. The compounds described herein modulate (eg, inhibit) STAT3 and thus may be useful as a treatment for one or more of the disorders described herein. Methods for the synthesis of these compounds are also described herein. The compositions and methods described herein are useful for inhibiting STAT3 in vitro and in vivo. Such compositions and methods are thus useful in a number of clinical applications, including as pharmaceutical agents and methods for treating disorders or conditions associated with undesirable STAT3 activity. Non-limiting examples of disorders include anaphylaxis, muscle wasting, muscle weakness, cachexia, asthma, ulcerative colitis, non-alcoholic fatty liver disease, fibrosis, steatohepatitis, Chagas cardiomyopathy, scleroderma, hyperproliferative disease, viral infection, myelodysplastic syndrome, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease , uveitis, scleritis, multiple sclerosis, graft-versus-host disease, pancreatitis, pulmonary lymphangioleiomyomatosis, age-related macular degeneration, amyloidosis due to Alzheimer's disease or other neurodegenerative disease astrogliosis, and combinations thereof.

В одном аспекте описано соединение Формулы IIn one aspect, a compound of Formula I is described

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR_aC(=O)NR_bRc, алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R1 is independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa , NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR _a C(=O)NR _b Rc, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocycle;

n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;n1 is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R₂ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR_aC(=O)NR_bR_c, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилоксил или необязательно замещенный гетероцикл;each R ₂ independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(= O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR _a C(=O)NR _b R _c , alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optional substituted aryloxy or optionally substituted heterocycle;

n₂ равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;n ₂ is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

R₃ представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, ORa, SRa, OC(=O)R_a, алкил, алкенил, циклоалкил или необязательно замещенный арил или гетероарил;R ₃ represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , ORa, SRa, OC(=O)R _a , alkyl, alkenyl, cycloalkyl or optionally substituted aryl or heteroaryl;

R4 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, ORa, SRa, NR_bRc, OC(=O)R_a, алкил, алкенил или циклоалкил;R4 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , ORa, SRa, NR _b Rc, OC(=O)R _a , alkyl, alkenyl or cycloalkyl;

каждый R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NRaC(=O)NRbRc, алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл;each R ₅ , R ₆ and R ₇ independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa , NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NRaC(=O)NRbRc, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocycle;

n₃ представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и каждый R_a, R_b и R_c независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалn ₃ represents 0, 1, 2, 3 or 4; and each R _a , R _b and R _c independently represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloal

- 5 043779 кенил, алкинил, гетероцикл или арил; или указанные R_b и R_c вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома. В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R1 независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a или SR_a.- 5 043779 kenyl, alkynyl, heterocycle or aryl; or said R _b and R _c together with the nitrogen atom to which they are bonded optionally form a heterocycle containing 1-4 heteroatoms. In any one or more embodiments of the invention described herein, each R1 independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a or SR _a .

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R1 независимо представляет собой C(=O)R_a, OC(=O)R_a, C(=O)OR_a, NR_aR_b, NR_bC(=O)R_a, C(=O)NR_bRc, NR_bC(=O)OR_a, OC(=O)NR_bR_c или NR_aC(=O)NR_bR_c.In any one or more embodiments described herein, each R1 is independently C(=O)R _a , OC(=O)R _a , C(=O)OR _a , NR _a R _b , NR _b C(=O)R _a , C(=O)NR _b Rc, NR _b C(=O)OR _a , OC(=O)NR _b R _c or NR _a C(=O)NR _b R _c .

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R1 независимо представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл.In any one or more embodiments described herein, each R1 independently represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocycle.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R1 представляет собой H.In any one or more embodiments of the invention described herein, R1 is H.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, n1 равно 0, 1 или 2.In any one or more embodiments of the invention described herein, n1 is 0, 1, or 2.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, n1 равно 1.In any one or more embodiments of the invention described herein, n1 is equal to 1.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, n1 равно 0.In any one or more embodiments of the invention described herein, n1 is 0.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R₂ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a или SR_a.In any one or more embodiments of the invention described herein, each R ₂ independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a or SR _a .

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R2 независимо представляет собой C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRbC(=O)Ra, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, OC(=O)NRbRc или NRaC(=O)NRbRc.In any one or more embodiments described herein, each R2 is independently C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRbC(=O)Ra, C (=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, OC(=O)NRbRc or NRaC(=O)NRbRc.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R2 независимо представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл.In any one or more embodiments described herein, each R2 is independently alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocycle.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R₂ представляет собой H.In any one or more embodiments described herein, _R2 is H.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, n₂ равно 0, 1 или 2.In any one or more embodiments of the invention described herein, n ₂ is 0, 1, or 2.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, n2 равно 1.In any one or more embodiments of the invention described herein, n2 is equal to 1.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, n2 равно 0.In any one or more embodiments of the invention described herein, n2 is 0.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R3 представляет собой водород, галоген, циано, нитро или CF3.In any one or more embodiments described herein, R3 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, or CF3.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R₃ представляет собой OCF₃, OR_a, SR_a или OC(=O)R_a.In any one or more embodiments described herein, R ₃ is OCF ₃ , OR _a , SR _a or OC(=O)R _a .

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R₃ представляет собой алкил, алкенил или циклоалкил.In any one or more embodiments of the invention described herein, R ₃ represents alkyl, alkenyl or cycloalkyl.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R₃ представляет собой H.In any one or more embodiments of the invention described herein, R ₃ is H.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R4 представляет собой водород, галоген, циано, нитро или OR_a.In any one or more embodiments described herein, R4 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, or OR _a .

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R4 представляет собой OCF3, SRa или OC(=O)Ra.In any one or more embodiments described herein, R4 is OCF3, SRa or OC(=O)Ra.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R4 представляет собой алкил, алкенил или циклоалкил.In any one or more embodiments described herein, R4 is alkyl, alkenyl, or cycloalkyl.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R₄ представляет собой OH.In any one or more embodiments of the invention described herein, R ₄ represents OH.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R4 представляет собой OMe.In any one or more embodiments of the invention described herein, R4 is OMe.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R₅, R6 и R7 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро и CF3.In any one or more embodiments described herein, _R5 , R6, and R7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, and CF3.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R₅, R₆ и R7 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из OCF₃, OR_a и SR_a.In any one or more embodiments of the invention described herein, R ₅ , R ₆ and R7 are each independently selected from the group consisting of OCF ₃ , OR _a and SR _a .

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R₅, R₆ и R7 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из OCF₃ и OR_a.In any one or more embodiments of the invention described herein, R ₅ , R ₆ and R7 are each independently selected from the group consisting of OCF ₃ and OR _a .

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R₅, R₆ и R7 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из C(=O)R_a, OC(=O)R_a, C(=O)OR_a, NRaRb, NRbC(=O)Ra, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, OC(=O)NRbRc и NRaC(=O)NRbRc.In any one or more embodiments of the invention described herein, R ₅ , R ₆ and R 7 are each independently selected from the group consisting of C(=O)R _a , OC(=O)R _a , C(=O) OR _a , NRaRb, NRbC(=O)Ra, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, OC(=O)NRbRc and NRaC(=O)NRbRc.

- 6 043779- 6 043779

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R5, R6 и R₇ каждый независимо выбирается из группы, состоящей из алкила, алкенила, циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероцикла.In any one or more embodiments described herein, R5, R6, and _R7 are each independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heterocycle.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R5, R6 и R₇ представляет собой H.In any one or more embodiments described herein, R5, R6, and _R7 are each H.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, n₃ равно 0, 1 или 2.In any one or more embodiments of the invention described herein, n ₃ is 0, 1 or 2.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, n3 равно 1.In any one or more embodiments of the invention described herein, n3 is equal to 1.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, n₃ равно 0.In any one or more embodiments of the invention described herein, n ₃ is 0.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероцикл или арил.In any one or more embodiments described herein, each Ra is independently hydrogen, alkyl, heterocycle, or aryl.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R_a независимо представляет собой водород или алкил.In any one or more embodiments of the invention described herein, each R _a independently represents hydrogen or alkyl.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R_b и Rc независимо представляет собой водород, алкил, гетероцикл или арил.In any one or more embodiments described herein, R _b and Rc are each independently hydrogen, alkyl, heterocycle, or aryl.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R_b и Rc независимо представляет собой водород или алкил.In any one or more embodiments of the invention described herein, R _b and Rc are each independently hydrogen or alkyl.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R_b и Re вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из N, O и S.In any one or more embodiments of the invention described herein, R _b and Re, together with the nitrogen atom to which they are bonded, optionally form a heterocycle containing 1-4 heteroatoms, each selected from the group consisting of N, O and S.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, соединение по п.1 имеет структуру Формулы II:In any one or more embodiments described herein, the compound of claim 1 has the structure of Formula II:

или его фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R2 представляет собой H, OH, алкил, алкокси, галоген, NR_bRc, CF3, OCF3 или CN.In any one or more embodiments described herein, R2 is H, OH, alkyl, alkoxy, halogen, NR _b Rc, CF3, OCF3 or CN.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R2 представляет NH2, OH, OMe, OEt, OCH2CH2CH3 или OCH(CH₃)₂.In any one or more embodiments described herein, R2 is NH2, OH, OMe, OEt, OCH2CH2CH3, or OCH( _CH3 ) ₂ .

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R2 выбрирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, трет-бутила, F, Cl, Br, CF3, нитро, метокси, этокси, OCF3, -C(=O)Me, -C(=O)OMe, -NHC(=O)Me, 1,4-диоксанила, циклогексанила, циклогексенила, фенокси, 2-метоксифенокси, 3-метоксифенокси, 4-метоксифенокси, 2-хлорфенокси, 3хлорфенокси, 4-хлорфенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси и 4-метилфенокси.In any one or more embodiments of the invention described herein, R2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, F, Cl, Br, CF3, nitro, methoxy, ethoxy, OCF3, - C(=O)Me, -C(=O)OMe, -NHC(=O)Me, 1,4-dioxanyl, cyclohexanyl, cyclohexenyl, phenoxy, 2-methoxyphenoxy, 3-methoxyphenoxy, 4-methoxyphenoxy, 2-chlorophenoxy , 3-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 2-methylphenoxy, 3-methylphenoxy and 4-methylphenoxy.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R2 представляет собой ОМе.In any one or more embodiments of the invention described herein, R2 is OMe.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R₃ представляет собой H, OH, алкил, алкокси или галоген.In any one or more embodiments of the invention described herein, R ₃ represents H, OH, alkyl, alkoxy or halogen.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R4 представляет H, алкил, OH, NH2, алкокси, галоген, CF3 или CN.In any one or more embodiments described herein, R4 is H, alkyl, OH, NH2, alkoxy, halogen, CF3 or CN.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R4 представляет собой H, OH или алкокси.In any one or more embodiments described herein, R4 is H, OH, or alkoxy.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R4 представляет собой OH.In any one or more embodiments described herein, R4 is OH.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R4 представляет собой ОМе.In any one or more embodiments of the invention described herein, R4 is OMe.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, соединение имеет структуру Формулы IIIIn any one or more embodiments of the invention described herein, the compound has the structure of Formula III

- 7 043779- 7 043779

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, соединение выбирается из группы, состоящей из соединений, указанных в табл. 1а, или его фармацевтически приемлемой соли.In any one or more embodiments of the invention described herein, the compound is selected from the group consisting of the compounds listed in table. 1a, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, соединение выбирается из группы, состоящей из соединений, указанных в табл. 1b, или его фармацевтически приемлемой соли.In any one or more embodiments of the invention described herein, the compound is selected from the group consisting of the compounds listed in table. 1b, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте описана фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение в соответствии с любым одним из вариантов выполнения изобретения, раскрытым в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.In another aspect, a pharmaceutical composition is described comprising at least one compound in accordance with any one embodiment of the invention disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

В еще другом аспекте описан способ ингибирования STAT3 в клетке, включающий доставку в клетку эффективного количества по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым одним из вариантов выполнения изобретения, раскрытым в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.In yet another aspect, a method of inhibiting STAT3 in a cell is described, comprising delivering into the cell an effective amount of at least one compound according to any one embodiment of the invention disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, клетка находится in vivo у млекопитающего.In any one or more embodiments of the invention described herein, the cell is in vivo in a mammal.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, млекопитающее является человеком, собакой, кошкой, лошадью, коровой, свиньей, овцой или козой.In any one or more embodiments of the invention described herein, the mammal is a human, dog, cat, horse, cow, pig, sheep or goat.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, клетка представляет собой раковую клетку.In any one or more embodiments of the invention described herein, the cell is a cancer cell.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, способ дополнительно включает индуцирование апоптоза в раковой клетке.In any one or more embodiments of the invention described herein, the method further comprises inducing apoptosis in a cancer cell.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, способ дополнительно включает ингибирование ангиогенеза в опухоли, усиление противоопухолевой иммунно-опосредованной цитотоксичности, уменьшение роста опухоли, улучшение выживаемости млекопитающего, ингибирование фосфорилирования STAT3 и/или ингибирование ядерноцитоплазматической транслокации STAT3.In any one or more embodiments described herein, the method further comprises inhibiting tumor angiogenesis, enhancing antitumor immune-mediated cytotoxicity, reducing tumor growth, improving mammalian survival, inhibiting STAT3 phosphorylation, and/or inhibiting STAT3 nuclear cytoplasmic translocation.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, человек страдает от или имеет, подозревается или подвержен риску развития нейродегенеративного заболевания, анафилаксии, мышечного истощения, мышечной слабости, кахексии, астмы, язвенного колита, неалкогольной жировой болезни печени, фиброза, стеатогепатита, кардиомиопатии Шагаса, склеродермии, гиперпролиферативного заболевания, вирусной инфекции, миелодиспластического синдрома, астмы, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, увеита, склерита, рассеянного склероза, заболевания трансплантат против хозяина, панкреатита, легочного лимфангиолейомиоматоза, возрастной макулярной дегенерации, амилоидоза, астроглиоза при болезни Альцгеймера или другом нейродегенеративном заболевании или их комбинации.In any one or more embodiments of the invention described herein, a person suffers from or has, is suspected of, or is at risk of developing a neurodegenerative disease, anaphylaxis, muscle wasting, muscle weakness, cachexia, asthma, ulcerative colitis, non-alcoholic fatty liver disease, fibrosis, steatohepatitis, Chagas cardiomyopathy, scleroderma, hyperproliferative disease, viral infection, myelodysplastic syndrome, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, uveitis, scleritis, multiple sclerosis, graft-versus-host disease, pancreatitis, pulmonary lymphangioleiomyomatosis, age-related macular degeneration, amyloidosis, astrogliosis with illnesses Alzheimer's or other neurodegenerative disease or a combination thereof.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, гиперпролиферативное заболевание выбирается из группы, состоящей из рака головы и шеи, рака легкого, рака печени, рака молочной железы, рака кожи, рака почки, рака яичка, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака желудка, метастатической меланомы, рака предстательной железы, рака яичника, рака шейки матки, рака кости, рака селезенки, рака желчного пузыря, рака головного мозга, рака поджелудочной железы, рака желудка, анального рака, рака предстательной железы, множественной миеломы, посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, рестеноза, миелодиспластического синдрома и лейкоза.In any one or more embodiments described herein, the hyperproliferative disease is selected from the group consisting of head and neck cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer, skin cancer, kidney cancer, testicular cancer, colon cancer, rectal cancer, stomach cancer, metastatic melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, bone cancer, spleen cancer, gallbladder cancer, brain cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, anal cancer, prostate cancer, multiple myeloma, post-transplant lymphoproliferative disease, restenosis, myelodysplastic syndrome and leukemia.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, лейкоз представляет собой острый миелогенный лейкоз.In any one or more embodiments of the invention described herein, the leukemia is acute myelogenous leukemia.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, фиброз выбирается из группы, состоящей из легочного фиброза, фиброза костного мозга, фиброза кишечника, фиброза поджелудочной железы, фиброза суставов, фиброза печени, забрюшинного пространства, миелофиброза и кожного фиброза.In any one or more embodiments of the invention described herein, the fibrosis is selected from the group consisting of pulmonary fibrosis, bone marrow fibrosis, intestinal fibrosis, pancreatic fibrosis, joint fibrosis, liver fibrosis, retroperitoneal fibrosis, myelofibrosis and cutaneous fibrosis.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе,In any one or more embodiments of the invention described herein,

- 8 043779 вирусная инфекция представляет собой хроническую вирусную инфекцию.- 8 043779 viral infection is a chronic viral infection.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, хроническая вирусная инфекция представляет собой СПИД, ВИЧ-инфекцию, вирусную инфекцию Гепатита B, вирусную инфекцию Гепатита C или вирусную инфекцию Эпштейна-Барра.In any one or more embodiments of the invention described herein, the chronic viral infection is AIDS, HIV infection, Hepatitis B virus infection, Hepatitis C virus infection, or Epstein-Barr virus infection.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, расстройство представляет собой астму, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, увеит, склерит, рассеянный склероз, заболевания трансплантат против хозяина, панкреатит, легочный лимфангиолейомиоматоз, возрастную макулярную дегенерацию или амилоидоз.In any one or more embodiments described herein, the disorder is asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, uveitis, scleritis, multiple sclerosis, graft-versus-host disease, pancreatitis, pulmonary lymphangioleiomyomatosis, age-related macular degeneration, or amyloidosis.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, анафилаксия включает анафилактический шок.In any one or more embodiments of the invention described herein, anaphylaxis includes anaphylactic shock.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, расстройство выбирается из группы, состоящей из мышечного истощения, мышечной слабости, кахексии и их комбинации; и человек имеет или подвержен риску мышечного истощения, кахексии, почечной недостаточности, рака, СПИДа, ВИЧ-инфекции, хронической обструктивной болезни легких (включая эмфизему), рассеянного склероза, застойной сердечной недостаточности, туберкулеза, семейной амилоидной полиневропатии, акродинии, гормональной недостаточности, метаболического ацидоза, инфекционного заболевания, хронического панкреатита, аутоиммунного расстройства, целиакии, болезни Крона, электролитного дисбаланса, болезни Аддисона, сепсиса, ожога, травмы, лихорадки, перелома длинной кости, гипертиреоза, длительной стероидной терапии, хирургического вмешательства, трансплантации костного мозга, атипичной пневмонии, бруцеллеза, эндокардита, Гепатита В, абсцесса легкого, мастоцитоза, паранеопластического синдрома, узелкового полиартериита, саркоидоза, системной красной волчанки, висцерального лейшманиоза, длительного постельного режима или наркотической зависимости.In any one or more embodiments of the invention described herein, the disorder is selected from the group consisting of muscle wasting, muscle weakness, cachexia, and combinations thereof; and the person has or is at risk for muscle wasting, cachexia, renal failure, cancer, AIDS, HIV infection, chronic obstructive pulmonary disease (including emphysema), multiple sclerosis, congestive heart failure, tuberculosis, familial amyloid polyneuropathy, acrodynia, hormonal deficiency, metabolic acidosis, infectious disease, chronic pancreatitis, autoimmune disorder, celiac disease, Crohn's disease, electrolyte imbalance, Addison's disease, sepsis, burn, trauma, fever, long bone fracture, hyperthyroidism, long-term steroid therapy, surgery, bone marrow transplantation, atypical pneumonia, brucellosis, endocarditis, Hepatitis B, lung abscess, mastocytosis, paraneoplastic syndrome, polyarteritis nodosa, sarcoidosis, systemic lupus erythematosus, visceral leishmaniasis, prolonged bed rest or drug addiction.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, хроническая обструктивная болезнь легких представляет собой эмфизему.In any one or more embodiments of the invention described herein, chronic obstructive pulmonary disease is emphysema.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, нейродегенеративное заболевание представляет собой вызванную химиотерапией периферическую невропатию, диабетическую невропатию или химический мозг.In any one or more embodiments described herein, the neurodegenerative disease is chemotherapy-induced peripheral neuropathy, diabetic neuropathy, or chemical brain.

В еще другом аспекте описан способ лечения или предотвращения расстройства у вида млекопитающих, нуждающегося в нем, включающий введение виду млекопитающих терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым из вариантов выполнения изобретения, раскрытых в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где расстройство выбирается из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, анафилаксии, мышечного истощения, мышечной слабости, кахексии, астмы, язвенного колита, неалкогольной жировой болезни печени, фиброза, стеатогепатита, кардиомиопатии Шагаса, склеродермии, гиперпролиферативного заболевания, вирусной инфекции, миелодиспластического синдрома, астмы, псориаза, воспалительного заболеваниея кишечника, увеита, склерита, рассеянного склероза, заболеваний трансплантат против хозяина, панкреатита, легочного лимфангиолейомиоматоза, возрастной макулярной дегенерации, амилоидоза, астроглиоза при болезни Альцгеймера или другом нейродегенеративном заболевании и их комбинации.In yet another aspect, a method of treating or preventing a disorder in a mammalian species in need thereof is described, comprising administering to the mammalian species a therapeutically effective amount of at least one compound in accordance with any of the embodiments of the invention disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disorder is selected from the group consisting of neurodegenerative disease, anaphylaxis, muscle wasting, muscle weakness, cachexia, asthma, ulcerative colitis, non-alcoholic fatty liver disease, fibrosis, steatohepatitis, Chagas cardiomyopathy, scleroderma, hyperproliferative disease, viral infection, myelodysplastic syndrome, asthma , psoriasis, inflammatory bowel disease, uveitis, scleritis, multiple sclerosis, graft-versus-host disease, pancreatitis, pulmonary lymphangioleiomyomatosis, age-related macular degeneration, amyloidosis, astrogliosis in Alzheimer's disease or other neurodegenerative disease, and combinations thereof.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, видами млекопитающих являются человек, собака, кошка, лошадь, корова, свинья, овца или коза.In any one or more embodiments of the invention described herein, the mammal species are human, dog, cat, horse, cow, pig, sheep or goat.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, вид млекопитающего является человеком.In any one or more embodiments of the invention described herein, the mammalian species is human.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, человек страдает от, подвержен риску возникновения или восприимчив к расстройству.In any one or more embodiments of the invention described herein, a person suffers from, is at risk of, or is susceptible to the disorder.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, фиброз выбирается из группы, состоящей из легочного фиброза, фиброза костного мозга, кишечного фиброза, панкреатического фиброза, суставного фиброза, фиброза печени, забрюшинного пространства, миелофиброза и кожного фиброза.In any one or more embodiments of the invention described herein, the fibrosis is selected from the group consisting of pulmonary fibrosis, bone marrow fibrosis, intestinal fibrosis, pancreatic fibrosis, articular fibrosis, liver fibrosis, retroperitoneal fibrosis, myelofibrosis and cutaneous fibrosis.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, вирусная инфекция представляет собой хроническую вирусную инфекцию.In any one or more embodiments of the invention described herein, the viral infection is a chronic viral infection.

- 9 043779 хроническая вирусная инфекция представляет собой СПИД, ВИЧ-инфекцию, вирусную инфекцию Гепатита B, вирусную инфекцию Гепатита C или вирусную инфекцию Эпштейна-Барра.- 9 043779 chronic viral infection is AIDS, HIV infection, Hepatitis B virus infection, Hepatitis C virus infection or Epstein-Barr virus infection.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, расстройство выбирается из группы, состоящей из мышечного истощения, мышечной слабости, кахексии и их комбинации; и человек имеет или подвержен риску иметь мышечное истощение, кахексию, почечную недостаточность, рак, СПИД, ВИЧ-инфекцию, хроническую обструктивную болезнь легких (включая эмфизему), рассеянный склероз, застойную сердечную недостаточность, туберкулез, семейную амилоидную полиневропатию, акродинию, гормональную недостаточность, метаболический ацидоз, инфекционное заболевание, хронический панкреатит, аутоиммунное расстройство, целиакию, болезнь Крона, электролитный дисбаланс, болезнь Аддисона, сепсис, ожоги, травму, лихорадку, перелом длинных костей, гипертиреоз, длительную стероидную терапию, хирургическое вмешательство, трансплантацию костного мозга, атипичную пневмонию, бруцеллез, эндокардит, Гепатит B, абсцесс легкого, мастоцитоз, паранеопластический синдром, узелковый полиартериит, саркоидоз, системную красную волчанку, висцеральный лейшманиоз, длительный постельный режим или наркотическую зависимость.In any one or more embodiments of the invention described herein, the disorder is selected from the group consisting of muscle wasting, muscle weakness, cachexia, and combinations thereof; and the person has or is at risk of having muscle wasting, cachexia, renal failure, cancer, AIDS, HIV infection, chronic obstructive pulmonary disease (including emphysema), multiple sclerosis, congestive heart failure, tuberculosis, familial amyloid polyneuropathy, acrodynia, hormonal deficiency, metabolic acidosis, infectious disease, chronic pancreatitis, autoimmune disorder, celiac disease, Crohn's disease, electrolyte imbalance, Addison's disease, sepsis, burns, trauma, fever, long bone fracture, hyperthyroidism, long-term steroid therapy, surgery, bone marrow transplantation, atypical pneumonia , brucellosis, endocarditis, Hepatitis B, lung abscess, mastocytosis, paraneoplastic syndrome, polyarteritis nodosa, sarcoidosis, systemic lupus erythematosus, visceral leishmaniasis, prolonged bed rest or drug addiction.

В еще другом аспекте описан способ получения соединения Формулы I, включающий стадию окисления соединения Формулы Ix с образованием соединения Формулы I с использованием окислительного реагента на стадии a):In yet another aspect, a method for preparing a compound of Formula I is described, comprising the step of oxidizing a compound of Formula Ix to form a compound of Formula I using an oxidizing reagent in step a):

где каждый R1 независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF3, OCF3, OR_a, SR_a, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR_aC(=O)NR_bRc, алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл;where each R1 independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF3, OCF3, OR _a , SR _a , C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(= O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR _a C(=O)NR _b Rc, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocycle;

n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;n1 is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R₂ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a, SR_a, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR_aC(=O)NR_bRc, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилоксил или необязательно замещенный гетероцикл;each R ₂ independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a , SR _a , C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC (=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR _a C(=O)NR _b Rc, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy or optionally substituted heterocycle;

n₂ равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;n ₂ is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

R3 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF3, OCF3, ORa, SRa, OC(=O)Ra, алкил, алкенил, циклоалкил или необязательно замещенный арил или гетероарил;R3 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF3, OCF3, ORa, SRa, OC(=O)Ra, alkyl, alkenyl, cycloalkyl or optionally substituted aryl or heteroaryl;

R₄ представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a, SR_a, NRbRc, OC(=O)R_a, алкил, алкенил или циклоалкил;R ₄ is hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a , SR _a , NRbRc, OC(=O)R _a , alkyl, alkenyl or cycloalkyl;

каждый R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR_aC(=O)NR_bRc, алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл;each R ₅ , R ₆ and R ₇ independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a , SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O) ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR _a C(=O)NR _b Rc, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optional substituted aryl or optionally substituted heterocycle;

n₃ представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и каждый Ra, Rb и Rc независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; или указанные R_b и R_c вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома.n ₃ represents 0, 1, 2, 3 or 4; and Ra, Rb and Rc are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl; or said R _b and R _c together with the nitrogen atom to which they are bonded optionally form a heterocycle containing 1-4 heteroatoms.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, окислительный реагент выбирается из группы, состоящей из NaIO₄, H₂O₂, MCPBA и их комбинации.In any one or more embodiments of the invention described herein, the oxidizing reagent is selected from the group consisting of NaIO ₄ , H ₂ O ₂ , MCPBA, and combinations thereof.

- 10 043779 окислительный реагент представляет собой NaIO4.- 10 043779 the oxidizing reagent is NaIO4.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, NaIO4 получают in situ.In any one or more embodiments of the invention described herein, NaIO4 is produced in situ.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, окислительный реагент используется в количестве 1,5-4,0 эквивалента соединения Формулы Ix.In any one or more embodiments of the invention described herein, the oxidizing agent is used in an amount of 1.5-4.0 equivalents of a compound of Formula Ix.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, окислительный реагент используется в количестве 2,0-3,5 эквивалента соединения Формулы Ix.In any one or more embodiments of the invention described herein, the oxidizing agent is used in an amount of 2.0-3.5 equivalents of the compound of Formula Ix.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, стадия a) проводится в течение от 12 часов до 2 дней.In any one or more embodiments of the invention described herein, step a) is carried out over a period of from 12 hours to 2 days.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, стадия a) проводится в течение 1 дня.In any one or more embodiments of the invention described herein, step a) is carried out within 1 day.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R₁ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a или SR_a.In any one or more embodiments described herein, each R ₁ independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a or SR _a .

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R₁ представляет собой H.In any one or more embodiments of the invention described herein, each R ₁ represents H.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, каждый R₂ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a или SR_a.In any one or more embodiments of the invention described herein, each R ₂ independently represents halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a or SR _a .

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R2 представляет собой ОМе и n₂ равно 1.In any one or more embodiments described herein, R2 is OMe and _n2 is 1.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R₃ представляет собой OCF₃, OR_a, SR_a, OC(=O)R_a, алкил, алкенил или циклоалкил.In any one or more embodiments described herein, R ₃ is OCF ₃ , OR _a , SR _a , OC(=O)R _a , alkyl, alkenyl, or cycloalkyl.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, R3 представляет собой H.In any one or more embodiments described herein, R3 is H.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, соединение Формулы I имеет структуру Формулы IIIIn any one or more embodiments described herein, the compound of Formula I has the structure of Formula III

и соединение Формулы Ix имеет структуру Формулы IIIxand the compound of Formula Ix has the structure of Formula IIIx

Любой аспект или вариант выполнения изобретения, раскрытые в настоящем документе, могут быть объединены с другим аспектом или вариантом выполнения изобретения, раскрытыми в настоящем документе. Комбинация одного или более вариантов выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, с другим одним или более вариантами выполнения изобретения, описанными в настоящем документе, прямо предусмотрена.Any aspect or embodiment of the invention disclosed herein may be combined with another aspect or embodiment of the invention disclosed herein. The combination of one or more embodiments of the invention described herein with another one or more embodiments of the invention described herein is expressly contemplated.

ОпределенияDefinitions

Ниже приведены определения терминов, используемых в настоящем описании. Первоначальное определение, предусмотренное для группы или термина в настоящем документе, применяется к этой группе или термину на протяжении всего настоящего описания индивидуально или как часть другой группы, если не указано иное. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, что и обычно понимаемые средним специалистом в данной области техники.The following are definitions of terms used in this specification. The original definition provided for a group or term herein applies to that group or term throughout this specification, individually or as part of another group, unless otherwise indicated. Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art.

Термины алкил и алк относятся к алкановому (углеводородному) радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и тому подобные. Термин (C₁-C₄)алkил относится к алкановому (углеводородному) радиThe terms alkyl and alk refer to a straight or branched chain alkane (hydrocarbon) radical containing from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms. Typical alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl , dodecil and the like. The term (C ₁ -C ₄ )alkyl refers to the alkane (hydrocarbon) radical

- 11 043779 калу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 4 атомов углерода, такому как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и изобутил. Замещенный алкил относится к алкильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Типичные заместители включают, но без ограничения, одну или более из следующих групп: водород, галоген (напр., один галогеновый заместитель или более гало заместителей, образующих в последнем случае такие группы, как CF₃ или алкильную группу, несущую CCl₃), циано, нитро, оксо (т.е. =O), CF₃, OCF₃, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, OR_a, SRa, S(=O)Re, S(=O)₃Re, ₽(=», S(=OhORe, P(=O)₂OR., NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbR_c, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra или NRbP(=O)2Re, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоакенил, алкинил, гетероцикл или арил; каждый R_b, Rc и Rd независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или указанные Rb и Rc вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и каждый Re независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил. В вышеупомянутых типичных заместителях такие группы, как алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, гетероцикл и арил могут быть необязательно замещены.- 11 043779 straight or branched chain kale containing from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl and isobutyl. Substituted alkyl refers to an alkyl group substituted with one or more substituents, preferably 1 to 4 substituents, at any available point of attachment. Typical substituents include, but are not limited to, one or more of the following groups: hydrogen, halogen (eg, one halogen substituent or more halo substituents, in the latter case forming groups such as CF ₃ or an alkyl group bearing CCl ₃ ), cyano , nitro, oxo (i.e. =O), CF ₃ , OCF ₃ , cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle, aryl, OR _a , SRa, S(=O)Re, S(=O) ₃ Re , ₽(=", S(=OhORe, P(=O) ₂ OR., NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbR _c , C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra or NRbP(=O)2Re, wherein each Ra is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloakenyl, alkynyl, heterocycle or aryl; _Rb , Rc and Rd are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or said Rb and Rc together with the N to which they are bonded optionally form a heterocycle; and each Re is independently alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl , alkynyl, heterocycle or aryl. In the above typical substituents, groups such as alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkenyl, heterocycle and aryl may be optionally substituted.

Термин алкенил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Такими типичными группами являются этенил или аллил. Термин C₂-C₆-алкенил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь, такому как этиленил, пропенил, 2-пропенил, (E)бут-2-енил, (Z)-бут-2-енил, 2-мет(E)-бут-2-енил, 2-мет(Z)бут-2-енил, 2,3-димети-бут-2-енил, (Z)-пент-2енил, (E)-пент-1-енил, (Z)-гекс-1-енил, (E)-пент-2-енил, (Z)-гекс-2-енил, (E)-гекс-2-енил, (Z)-гекс-1-енил, (E)-гекс-1-енил, (Z)-гекс-3-енил, (E)-гекс-3-енил и (E)-гекс-1,3-диенил. Замещенный алкенил относится к алкенильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Типичные заместители включают, но без ограничения, одну или более из следующих групп: водород, галоген (напр., один галогеновый заместитель или более гало заместителей, образующих в последнем случае такие группы, как CF₃ или алкильную группу, несущую CCl₃), циано, нитро, оксо (т.е. =O), CF₃, OCF₃, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra или NRbP(=O)2Re, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; каждый Rb, Rc и Rd независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или указанные Rb и Rc вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и каждый Re независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил. Типичные заместители сами могут быть необязательно замещены.The term alkenyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing from 2 to 12 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Such typical groups are ethenyl or allyl. The term C ₂ -C ₆ -alkenyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing from 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as ethylene, propenyl, 2-propenyl, (E)but -2-enyl, (Z)-but-2-enyl, 2-meth(E)-but-2-enyl, 2-meth(Z)but-2-enyl, 2,3-dimethy-but-2- enyl, (Z)-pent-2-enyl, (E)-pent-1-enyl, (Z)-hex-1-enyl, (E)-pent-2-enyl, (Z)-hex-2-enyl, (E)-hex-2-enyl, (Z)-hex-1-enyl, (E)-hex-1-enyl, (Z)-hex-3-enyl, (E)-hex-3-enyl and (E)-hex-1,3-dienyl. Substituted alkenyl refers to an alkenyl group substituted with one or more substituents, preferably 1 to 4 substituents, at any available point of attachment. Typical substituents include, but are not limited to, one or more of the following groups: hydrogen, halogen (eg, one halogen substituent or more halo substituents, in the latter case forming groups such as CF ₃ or an alkyl group bearing CCl ₃ ), cyano , nitro, oxo (i.e. =O), CF ₃ , OCF ₃ , cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle, aryl, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P (=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS (=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra or NRbP(=O)2Re, wherein each Ra is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl; Rb, Rc and Rd are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or said Rb and Rc together with the N to which they are bonded optionally form a heterocycle; and each Re is independently alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl. Exemplary substituents may themselves be optionally substituted.

Термин алкинил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Такие типичные группы включают этинил. Термин C₂-C₆-алкинил относится к углеводородному радикалу с к прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, такому как этинил, проп-1-инил, проп-2-инил, бут-1-инил, бут-2-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, гекс-1-инил, гекс-2-инил или гекс-3-инил. Замещенный алкинил относится к алкинильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Типичные заместители включают, но без ограничения, одну или более из следующих групп: водород, галоген (напр., один гало заместитель или более гало заместителей, образующих в последнем случае такие группы, как CF3 или алкильную группу, несущую CCl₃), циано, нитро, оксо (т.е. =O), CF₃, OCF₃, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e, где каждый R_a независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; каждый R_b, R_c и R_d независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или указанные R_b и R_c вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и каждый Re независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил. Типичные заместители сами могут быть необязательно замещены.The term alkynyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing from 2 to 12 carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. Such typical groups include ethynyl. The term C ₂ -C ₆ -alkynyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing from 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, such as ethynyl, prop-1-ynyl, prop-2 -inyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, pent-1-ynyl, pent-2-ynyl, hex-1-ynyl, hex-2-ynyl or hex-3-ynyl. Substituted alkynyl refers to an alkynyl group substituted with one or more substituents, preferably 1 to 4 substituents, at any available point of attachment. Typical substituents include, but are not limited to, one or more of the following groups: hydrogen, halogen (eg, one halo substituent or more halo substituents, in the latter case forming groups such as CF3 or an alkyl group bearing CCl ₃ ), cyano, nitro, oxo (i.e. =O), CF ₃ , OCF ₃ , cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle, aryl, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P( =O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C (=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NR _d C(=O)NR _b R _c , NR _d S(=O) ₂ NR _b R _c , NR _d P(=O) ₂ NR _b R _c , NR _b C(=O)R _a or NR _b P(=O) ₂ R _e , wherein each R _a independently represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl; R _b , R _c and R _d are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or said R _b and R _c together with the N to which they are bonded optionally form a heterocycle; and each Re is independently alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl. Exemplary substituents may themselves be optionally substituted.

Термин циклоалкил относится к полностью насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 колец и от 3 до 8 углеродов на кольцо. C₃-C₇-циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу или циклогептилу. Замещенный циклоалкил относится к циклоалкильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Типичные заместители включают, но без ограничения, одну или более из следующих групп: водород, галоген (напр., один галогеновый заместительThe term cycloalkyl refers to a fully saturated cyclic hydrocarbon group containing 1 to 4 rings and 3 to 8 carbons per ring. C ₃ -C ₇ -cycloalkyl refers to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Substituted cycloalkyl refers to a cycloalkyl group substituted with one or more substituents, preferably 1 to 4 substituents, at any available point of attachment. Typical substituents include, but are not limited to, one or more of the following: hydrogen, halogen (e.g., one halogen substituent

- 12 043779 или более гало заместителей, образующих в последнем случае такие группы, как CF₃ или алкильную группу, несущую CCl₃), циано, нитро, оксо (т. е. =O), CF₃, OCF₃, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)2R_e, P(=O)2R_e, S(=O)2OR_e, P(=O)2OR_e, NR_bRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=OhNRbR_c, C(=O)ORd, C(=O)R_a, C(=O)NRbR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bRc, NR_bC(=O)OR_e, NRdC(=O)NR_bRc, NR_dS(=O)2NR_bRc, NR_dP(=O)2NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂Re, где каждый R_a независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; каждый R_b, Rc и Rd независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или указанные R_b и R_c вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и каждый Re независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил. Типичные заместители сами могут быть необязательно замещены. Типичные заместители также включают спиро-присоединенные или слитые циклические заместители, особенно спиро-присоединенный циклоалкил, спиро-присоединенный циклоалкенил, спироприсоединенный гетероцикл (исключая гетероарил), слитый циклоалкил, слитый циклоалкенил, слитый гетероцикл или слитый арил, где вышеупомянутые циклоалкильный, циклоалкенильный, гетероциклильный и арильный заместители сами могут быть необязательно замещены.- 12 043779 or more halo substituents, in the latter case forming groups such as CF ₃ or an alkyl group bearing CCl ₃ ), cyano, nitro, oxo (i.e. =O), CF ₃ , OCF ₃ , cycloalkyl, alkenyl , cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle, aryl, OR _a , SR _a , S(=O)R _e , S(=O)2R _e , P(=O)2R _e , S(=O)2OR _e , P(= O)2OR _e , NR _b Rc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=OhNRbR _c , C(=O)ORd, C(=O)R _a , C(=O)NRbR _c , OC(=O)R _a , OC(=O)NR _b Rc, NR _b C(=O)OR _e , NRdC(=O)NR _b Rc, NR _d S(= O)2NR _b Rc, NR _d P(=O)2NR _b R _c , NR _b C(=O)R _a or NR _b P(=O) ₂ Re, where each R _a independently represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl , alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl; _Rb , Rc and Rd are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or said _Rb and _Rc together with the N to which they are bonded optionally form a heterocycle; and each Re is independently alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl.Exemplary substituents may themselves be optionally substituted. Typical substituents also include spiro-linked or fused cyclic substituents, especially spiro-linked cycloalkyl, spiro-linked cycloalkenyl, spiro-linked heterocycle (excluding heteroaryl), cycloalkyl fusion, cycloalkenyl fusion, heterocycle fusion, or aryl fusion, wherein the aforementioned cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl and the aryl substituents themselves may be optionally substituted.

Термин циклоалкенил относится к частично ненасыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 колец и от 3 до 8 атомов углерода на кольцо. Такие типичные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и др. Замещенный циклоалкенил относится к циклоалкенильной группе, замещенной еще одним заместителем, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Типичные заместители включают, но без ограничения, одну или более из следующих групп: водород, галоген (напр., один галогеновый заместитель или более гало заместителей, образующих в последнем случае такие группы, как CF3 или алкильную группу, несущую CCl₃), циано, нитро, оксо (т.е. =O), CF₃, OCF₃, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra или NRbP(=O)2Re, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; каждый R_b, R_c и R_d независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или указанные R_b и R_c вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и каждый R_e независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил. Типичные заместители сами могут быть необязательно замещены. Типичные заместители также включают спиро-присоединенные или слитые циклические заместители, особенно спироприсоединенный циклоалкил, спиро-присоединенный циклоалкенил, спиро-присоединенный гетероцикл (исключая гетероарил), слитый циклоалкил, слитый циклоалкенил, слитый гетероцикл или слитый арил, где вышеупомянутые циклоалкильный, циклоалкенильный, гетероциклильный и арильный заместители сами могут быть необязательно замещены.The term cycloalkenyl refers to a partially unsaturated cyclic hydrocarbon group containing from 1 to 4 rings and from 3 to 8 carbon atoms per ring. Such typical groups include cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc. Substituted cycloalkenyl refers to a cycloalkenyl group substituted with one more substituent, preferably 1 to 4 substituents, at any available point of attachment. Typical substituents include, but are not limited to, one or more of the following groups: hydrogen, halogen (eg, one halogen substituent or more halo substituents, in the latter case forming groups such as CF3 or an alkyl group bearing CCl ₃ ), cyano, nitro, oxo (i.e. =O), CF ₃ , OCF ₃ , cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle, aryl, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P( =O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C (=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS( =O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra or NRbP(=O)2Re, where each Ra is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl; R _b , R _c and R _d are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or said R _b and R _c together with the N to which they are bonded optionally form a heterocycle; and each R _e is independently alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl. Exemplary substituents may themselves be optionally substituted. Typical substituents also include spiro-attached or fused cyclic substituents, especially spiro-linked cycloalkyl, spiro-linked cycloalkenyl, spiro-linked heterocycle (excluding heteroaryl), fused cycloalkyl, fused cycloalkenyl, fused heterocycle or fused aryl, where the above mentioned cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl and the aryl substituents themselves may optionally be substituted.

Термин арил относится к циклическим ароматическим углеводородным группам, которые имеют от 1 до 5 ароматических колец, особенно к моноциклическим или бициклическим группам, таким как фенил, бифенил или нафтил. В тех случаях, когда содержится два или более ароматических колец (бициклические и т.д.), ароматические кольца арильной группы могут быть соединены в одной точке (напр., бифенил) или слиты (напр., нафтил, фенантренил и т.п.). Замещенный арил относится к арильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Типичные заместители включают, но без ограничения, одну или более из следующих групп: водород, галоген (напр., один галогеновый заместитель или более гало заместителей, образующих в последнем случае такие группы, как CF3 или алкильную группу, несущую CCl3), циано, нитро, оксо (т. е. =O), CF3, OCF3, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)₂Re, ₽(=№, S(=O^ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e, где каждый R_a независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; каждый R_b, R_c и R_d независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или указанные R_b и R_c вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и каждый R_e независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил. Типичные заместители сами могут быть необязательно замещены. Типичные заместители также включают слитые циклические группы, особенно слитый циклоалкил, слитый циклоалкенил, слитый гетероцикл или слитый арил, где вышеупомянутые циклоалкильный, циклоалкенильный, гетероциклильный и арильный заместители сами могут быть необязательно замещены.The term aryl refers to cyclic aromatic hydrocarbon groups that have from 1 to 5 aromatic rings, especially monocyclic or bicyclic groups such as phenyl, biphenyl or naphthyl. In cases where there are two or more aromatic rings (bicyclic, etc.), the aromatic rings of the aryl group may be joined at one point (e.g., biphenyl) or fused (e.g., naphthyl, phenanthrene, etc.). ). Substituted aryl refers to an aryl group substituted with one or more substituents, preferably 1 to 3 substituents, at any available point of attachment. Typical substituents include, but are not limited to, one or more of the following groups: hydrogen, halogen (e.g., one halogen substituent or more halo substituents, in the latter case forming groups such as CF3 or an alkyl group bearing CCl3), cyano, nitro , oxo (i.e. =O), CF3, OCF3, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle, aryl, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O) ₂ Re, ₽(=No. , S(=O^ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O) ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NR _d C(=O)NR _b R _c , NR _d S(=O) ₂ NR _b R _c , NR _d P(=O) ₂ NR _b R _c , NR _b C(=O)R _a or NR _b P(=O) ₂ R _e , where each R _a independently represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl; each _Rb , _Rc and _Rd independently represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl or said _Rb and _Rc together with N to which they are linked optionally form a heterocycle; and each R _e is independently alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl. Exemplary substituents may themselves be optionally substituted. Typical substituents also include fused cyclic groups, especially fused cycloalkyl, fused cycloalkenyl, fused heterocycle or fused aryl, where the above-mentioned cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl and aryl substituents may themselves be optionally substituted.

Термин карбоцикл относится к полностью насыщенной или частично насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 колец и от 3 до 8 атомов углерода на кольцо, или к циклическим ароматическим углеводородным группам, имеющим от 1 до 5 ароматических колец, особенно к моноциклическим или бициклическим группам, таким как фенил, бифенил или нафтил. Термин карбоцикл охватывает циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и арил, как они определены в настоящемThe term carbocycle refers to a fully saturated or partially saturated cyclic hydrocarbon group containing from 1 to 4 rings and from 3 to 8 carbon atoms per ring, or to cyclic aromatic hydrocarbon groups having from 1 to 5 aromatic rings, especially monocyclic or bicyclic groups , such as phenyl, biphenyl or naphthyl. The term carbocycle includes cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl and aryl as defined herein.

- 13 043779 документе выше. Термин замещенный карбоцикл относится к карбоциклу или карбоциклическим группам, замещенным одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Типичные заместители включают, но без ограничения, описанные выше для замещенного циклоалкила, замещенного циклоалкенила, замещенного циклоалкинила и замещенного арила. Типичные заместители также включают спиро-присоединенные или слитые циклические заместители в любой доступной точке или точках присоединения, особенно спиро-присоединенный циклоалкил, спиро-присоединенный циклоалкенил, спиро-присоединенный гетероцикл (исключая гетероарил), слитый циклоалкил, слитый циклоалкенил, слитый гетероцикл или слитый арил, где вышеупомянутые циклоалкильный, циклоалкенильный, гетероциклильный и арильный заместители сами могут быть необязательно замещены.- 13 043779 document above. The term substituted carbocycle refers to a carbocycle or carbocyclic groups substituted with one or more substituents, preferably 1 to 4 substituents, at any available point of attachment. Typical substituents include, but are not limited to, those described above for substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl, substituted cycloalkynyl and substituted aryl. Typical substituents also include spiro-attached or fused cyclic substituents at any available point or points of attachment, especially spiro-linked cycloalkyl, spiro-linked cycloalkenyl, spiro-linked heterocycle (excluding heteroaryl), fused cycloalkyl, fused cycloalkenyl, fused heterocycle or fused aryl wherein the aforementioned cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl and aryl substituents may themselves be optionally substituted.

Термины гетероцикл и гетероциклический относятся к полностью насыщенным или частично или полностью ненасыщенным, включая ароматические (т.е. гетероарильные), циклическим группам (например, 4-7-членным моноциклическим, 7-11-членным бициклическим или 8-16-членным трициклическим кольцевым системам), которые имеют по меньшей мере один гетероатом в по меньшей мере одном содержащем атом углерода кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, а гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизированными. (Термин гетероарилий относится к гетероарильной группе, несущей четвертичный атом азота и, следовательно, положительный заряд.) Гетероциклическая группа может быть присоединена к остальной части молекулы на любом гетероатоме или атоме углерода кольца или кольцевой системы. Типичные моноциклические гетероциклические группы включают азетидинил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, гексагидродиазепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил, тетразолил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и тому подобные. Типичные бициклические гетероциклические группы включают индолил, изоиндолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиенил, бензо[d][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуразанил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3ю]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил] или фуро[2,3Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), триазинилазепинил, тетрагидрохинолинил и тому подобные. Типичные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и тому подобные.The terms heterocycle and heterocyclic refer to fully saturated or partially or fully unsaturated, including aromatic (i.e., heteroaryl), cyclic groups (e.g., 4-7 membered monocyclic, 7-11 membered bicyclic, or 8-16 membered tricyclic rings systems) that have at least one heteroatom in at least one carbon atom-containing ring. Each ring of a heteroatom-containing heterocyclic group may have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and/or sulfur atoms, where the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized and the nitrogen heteroatoms may optionally be quaternized. (The term heteroaryl refers to a heteroaryl group bearing a quaternary nitrogen atom and therefore a positive charge.) A heterocyclic group can be attached to the rest of the molecule at any heteroatom or carbon atom of the ring or ring system. Typical monocyclic heterocyclic groups include azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl , tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl , piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, hexahydrodiazepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, tetrazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl , thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone , 1,3-dioxolane and tetrahydro-1,1-dioxothienyl and the like. Typical bicyclic heterocyclic groups include indolyl, isoindolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothienyl, benzo[d][1,3]dioxolyl, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxynyl, quinuclidinyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl , benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, benzofurazanyl, chromonyl, coumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (such as furo[2,3ω]pyridinyl, furo[3,2-b]pyridinyl] or furo[ 2,3b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydroquinazolinyl (such as 3,4-dihydro-4-oxoquinazolinyl), triazinyl azepinyl, tetrahydroquinolinyl and the like. Typical tricyclic heterocyclic groups include carbazolyl, benzidolyl, phenanthrolinyl, acridinyl, phenanthridinyl, xanthenyl and the like.

Замещенный гетероцикл и замещенный гетероциклический (такой как замещенный гетероарил) относятся к гетероциклу или гетероциклическим группам, замещенным одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Типичные заместители включают, но без ограничения, одну или более из следующих групп: водород, галоген (напр., один галогеновый заместитель или более гало заместителей, образующих в последнем случае такие группы, как CF3, или алкильную группу, несущую CCl₃), циано, нитро, оксо (т.е. =O), CF₃, OCF₃, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, OR_a, SR_a, S(=O)Re, S(=O)₂R_e, P(=O)₂Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbR_c, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OCi OlWc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbKc, NR_dP(=O)₂NR_bRc, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂Re, где каждый R_a независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; каждый R_b, R_c и Rd независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или указанные R_b и R_c вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и каждый R_e независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил. Типичные заместители сами могут быть необязательно замещены. Типичные заместители также включают спиро-присоединенные или слитые циклические заместители в любой доступной точке или точках присоединения, особенно спиро-присоединенный циклоалкил, спиро-присоединенный циклоалкенил, спиро-присоединенный гетероцикл (исключая гетероарил), слитый циклоалкил, слитый циклоалкенил, слитый гетероцикл или слитый арил, где вышеупомянутые циклоалкильный, циклоалкенильный, гетероциклильный и арильный заместители сами могут быть необязательно замещены.Substituted heterocycle and substituted heterocyclic (such as substituted heteroaryl) refer to a heterocycle or heterocyclic groups substituted with one or more substituents, preferably 1 to 4 substituents, at any available point of attachment. Typical substituents include, but are not limited to, one or more of the following groups: hydrogen, halogen (eg, one halogen substituent or more halo substituents, in the latter case forming groups such as CF3, or an alkyl group bearing CCl ₃ ), cyano , nitro, oxo (i.e. =O), CF ₃ , OCF ₃ , cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle, aryl, OR _a , SR _a , S(=O)Re, S(=O) ₂ R _e , P(=O) ₂ Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbR _c , P (=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OCi OlWc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc , NRdS(=O)2NRbKc, NR _d P(=O) ₂ NR _b Rc, NR _b C(=O)R _a or NR _b P(=O) ₂ Re, where each R _a independently represents hydrogen, alkyl , cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl; _Rb , _Rc and Rd are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or said _Rb and _Rc together with the N to which they are bonded optionally form a heterocycle; and each R _e is independently alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl. Exemplary substituents may themselves be optionally substituted. Typical substituents also include spiro-attached or fused cyclic substituents at any available point or points of attachment, especially spiro-linked cycloalkyl, spiro-linked cycloalkenyl, spiro-linked heterocycle (excluding heteroaryl), fused cycloalkyl, fused cycloalkenyl, fused heterocycle or fused aryl wherein the aforementioned cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl and aryl substituents may themselves be optionally substituted.

Термин алкиламино относится к группе, имеющей структуру -NHR', где R' представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, или циклоалкил или замещенный циклолакил, как определено в настоящем документе. Примеры алкиламиногрупп включают, но без ограничения, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изо-пропиламино, циклопропиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино, неопентиламино, н-пентиламино, гексиламино, циклогексиламино и тому подобные.The term alkylamino refers to a group having the structure -NHR', where R' is hydrogen, alkyl or substituted alkyl, or cycloalkyl or substituted cyclolakyl, as defined herein. Examples of alkylamino groups include, but are not limited to, methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, cyclopropylamino, n-butylamino, t-butylamino, neopentylamino, n-pentylamino, hexylamino, cyclohexylamino and the like.

- 14 043779- 14 043779

Термин диалкиламино относится к группе, имеющей структуру -NRR', где R и R' каждый независимо представляют собой алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, арил или замещенный арил, или гетероцилил или замещенный гетероциклил, как определено в настоящем документе. R и R' могут быть одинаковыми или разными во фрагменте диалкиамино. Примеры диалкиламиногрупп включают, но без ограничения, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, ди(н-пропил)амино, ди(изо-пропил)амино, ди(циклопропил)амино, ди(н-бутил)амино, ди(трет-бутил)амино, ди(неопентил)амино, ди(нпентил)амино, ди(гексил)амино, ди(циклогексил)амино и тому подобные. В определенных вариантах выполнения изобретения R и R' связаны с образованием циклической структуры. Полученная циклическая структура может быть ароматической или неароматической. Примеры циклических диаминоалкильных групп включают, но без ограничения, азиридинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пирролил, имидазолил, 1,3,4-трианолил и тетразолил.The term dialkylamino refers to a group having the structure -NRR', wherein R and R' are each independently alkyl or substituted alkyl, cycloalkyl or substituted cycloalkyl, cycloalkenyl or substituted cycloalkenyl, aryl or substituted aryl, or heterocylyl or substituted heterocyclyl, as defined in this document. R and R' may be the same or different in the dialkyamino moiety. Examples of dialkylamino groups include, but are not limited to, dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, methylpropylamino, di(n-propyl)amino, di(iso-propyl)amino, di(cyclopropyl)amino, di(n-butyl)amino, di(tert- butyl)amino, di(neopentyl)amino, di(npentyl)amino, di(hexyl)amino, di(cyclohexyl)amino and the like. In certain embodiments of the invention, R and R' are associated to form a cyclic structure. The resulting cyclic structure may be aromatic or non-aromatic. Examples of cyclic diaminoalkyl groups include, but are not limited to, aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyrrolyl, imidazolyl, 1,3,4-trianolyl and tetrazolyl.

Термины галоген или гало относятся к хлору, брому, фтору или йоду.The terms halogen or halo refer to chlorine, bromine, fluorine or iodine.

Если не указано иное, предполагается, что любой гетероатом с ненасыщенными валентностями имеет атомы водорода, достаточные для насыщения валентностей.Unless otherwise noted, any heteroatom with unsaturated valences is assumed to have sufficient hydrogen atoms to saturate the valences.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Под ссылкой на соединение по настоящему изобретения понимается ссылка и на его соли, если не указано иное. Термин соль(и), используемый в настоящем документе, обозначает кислотные и/или основные соли, образованные неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, когда соединение по настоящему изобретению содержит как основную часть, такую как пиридин или имидазол, но без ограничения, так и кислотную часть, такую как карбоновая кислота, то могут образовываться цвиттерионы (внутренние соли) и тем самым включаться в термин соль(и), используемый в настоящем документе. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли предпочтительны, хотя другие соли также пригодны, напр., на стадиях выделения или очистки, которые могут быть использованы во время приготовления. Соли соединений по настоящему изобретению могут образовываться, например, путем взаимодействия описанного в настоящем документе соединения с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как та, в которой осаждается соль, или в водной среде с последующей лиофилизацией.The compounds of the present invention can form salts, which are also included within the scope of the present invention. By reference to a compound of the present invention is meant a reference to its salts unless otherwise indicated. The term salt(s) as used herein refers to acid and/or basic salts formed with inorganic and/or organic acids and bases. In addition, when a compound of the present invention contains both a basic moiety, such as, but not limited to, a pyridine or imidazole, and an acidic moiety, such as a carboxylic acid, zwitterions (internal salts) may be formed and thereby included in the term salt(s). ) used in this document. Pharmaceutically acceptable (ie, non-toxic, physiologically acceptable) salts are preferred, although other salts are also suitable, eg in isolation or purification steps that may be used during preparation. Salts of the compounds of the present invention can be formed, for example, by reacting a compound described herein with an amount of acid or base, such as an equivalent amount, in a medium such as that in which the salt is precipitated, or in an aqueous medium, followed by lyophilization.

Соединения по настоящему изобретению, которые содержат основный фрагмент, такой как, но без ограничения, амин или пиридиновое или имидазольное кольцо, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Типичные соли присоединения кислоты включают ацетаты (такие как образующиеся с уксусной кислотой или тригалоуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, гидроксиэтаносульфонаты (напр., 2гидроксиэтаносульфонаты), лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты (напр., 2нафталинсульфонаты), никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, фенилпропионаты (напр., 3-фенилпропионаты), фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (напр., образующиеся с серной кислотой), сульфонаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и тому подобные.The compounds of the present invention, which contain a basic moiety, such as, but not limited to, an amine or a pyridine or imidazole ring, can form salts with various organic and inorganic acids. Typical acid addition salts include acetates (such as those formed with acetic acid or trihaloacetic acid, e.g. trifluoroacetic acid), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzenesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentane propionates, digluconates , dodecyl sulfates, ethanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycerophosphates, hemisulfates, heptanoates, hexanoates, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, hydroxyethanosulfonates (e.g. 2hydroxyethanosulfonates), lactates, maleates, methanesulfonates, naphthalene sulfonates (e.g. alinesulfonates), nicotinates, nitrates, oxalates , pectinates, persulfates, phenylpropionates (e.g. 3-phenylpropionates), phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (e.g. formed with sulfuric acid), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates such as tosylates, undecanoates and the like.

Соединения по настоящему изобретению, содержащие кислотный фрагмент, такой как карбоновая кислота, но без ограничения, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Типичные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, таких как натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины (образованы с N,N-бис-(дегидроабиэтил)этилендиамином), N-метил-D-глюкамины, N-метил-D-гликамиды, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобные. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы такими агентами, как низшие алкилгалогениды (напр., метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (напр., диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (напр., децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (напр., бензил и фенэтилбромиды) и другими.The compounds of the present invention containing an acid moiety, such as, but not limited to, a carboxylic acid, can form salts with various organic and inorganic bases. Typical basic salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium, lithium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases (eg organic amines) such as benzathines, dicyclohexylamines, hydrabamines (formed with N,N-bis(dehydroabiethyl)ethylenediamine), N-methyl-D-glucamines, N-methyl-D-glycamides, tert-butylamines, and salts with amino acids such as arginine, lysine and the like. Basic nitrogen-containing groups can be quaternized with agents such as lower alkyl halides (e.g. methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides), dialkyl sulfates (e.g. dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfates), long-chain halides (e.g. decyl , lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides), aralkyl halides (eg benzyl and phenethyl bromides) and others.

В настоящем документе также рассматриваются пролекарства и сольваты соединений по изобретению. Термин пролекарство, используемый в настоящем документе, обозначает соединение, которое при введении субъекту подвергается химическому превращению путем метаболических или химических процессов с получением соединения, описанного в настоящем документе, или его соли и/или сольвата. Сольваты соединений по настоящему изобретению включают, например, гидраты. В определенных вариантах выполнения изобретения соединение, описанное в настоящем документе, может быть само по себе пролекарством и при введении субъекту подвергаться химическому превращению путем метаболических или химических процессов с получением соединения или его соли и/или сольвата, обладающих желательной биологической активностью.Also discussed herein are prodrugs and solvates of the compounds of the invention. The term prodrug as used herein means a compound that, when administered to a subject, undergoes a chemical transformation through metabolic or chemical processes to produce a compound described herein, or a salt and/or solvate thereof. Solvates of the compounds of the present invention include, for example, hydrates. In certain embodiments of the invention, a compound described herein may itself be a prodrug and, when administered to a subject, undergo chemical transformation through metabolic or chemical processes to produce the compound or a salt and/or solvate thereof having the desired biological activity.

- 15 043779- 15 043779

Соединения по настоящему изобретению, а также их соли или сольваты могут существовать в их таутомерной форме (например, в виде амида или иминоэфира). Все такие таутомерные формы рассматриваются в настоящем документе как часть настоящего изобретения.The compounds of the present invention, as well as their salts or solvates, may exist in their tautomeric form (eg, amide or imino ester). All such tautomeric forms are contemplated herein as part of the present invention.

Все стереоизомеры настоящих соединений (например, которые могут существовать за счет асимметричных углеродов на различных заместителях), включая энантиомерные формы и диастереомерные формы, рассматриваются в рамках настоящего изобретения. Отдельные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, быть по существу свободными от других изомеров (напр., в виде чистого или по существу чистого оптического изомера, обладающего определенной активностью), или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всеми другими или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры настоящего изобретения могут иметь конфигурацию S или R, определенную Рекомендациями Международного Союза Чистой и Прикладной Химии (IUPAC) 1974 года. Рацемические формы могут быть разделены физическими методами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение с помощью хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры могут быть получены из рацематов любым подходящим способом, включая, без ограничения, обычные способы, такие как, например, образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.All stereoisomers of the present compounds (eg, which may exist due to asymmetric carbons on various substituents), including enantiomeric forms and diastereomeric forms, are contemplated by the present invention. The individual stereoisomers of the compounds of the invention may, for example, be substantially free from other isomers (eg, as a pure or substantially pure optical isomer having a certain activity), or may be mixed, for example, as racemates or with all other or other selected stereoisomers. The chiral centers of the present invention may have the S or R configuration as defined by the 1974 International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) Recommendations. Racemic forms can be separated by physical methods, such as, for example, fractional crystallization, separation or crystallization of diastereomeric derivatives, or separation by chiral column chromatography. The individual optical isomers can be prepared from the racemates by any suitable method, including, without limitation, conventional methods such as, for example, salt formation with an optically active acid followed by crystallization.

Соединения по настоящему изобретению после их получения предпочтительно выделяют и очищают для получения композиции, содержащей количество по массе, равное или превышающее 90%, например, равное или превышающее 95%, равное или превышающее 99% соединений (по существу чистых соединений), которую затем применяют или составляют так, как описано в настоящем документе. Такие по существу чистые соединения по настоящему изобретению также рассматриваются в настоящем документе как часть настоящего изобретения.The compounds of the present invention, after their preparation, are preferably isolated and purified to obtain a composition containing an amount by weight equal to or greater than 90%, for example equal to or greater than 95%, equal to or greater than 99% of the compounds (substantially pure compounds), which is then used or constituted as described herein. Such substantially pure compounds of the present invention are also contemplated herein as part of the present invention.

Все конфигурационные изомеры соединений по настоящему изобретению рассматриваются либо в виде примеси, либо в чистой или по существу в чистой форме. Определение соединений по настоящему изобретению охватывает как цис (Z), так и транс (E) алкеновые изомеры, а также цис- и транс-изомеры циклических углеводородных или гетероциклических колец.All configurational isomers of the compounds of the present invention are considered either in impurity form, or in pure or essentially pure form. The definition of compounds of the present invention covers both cis (Z) and trans (E) alkene isomers, as well as cis and trans isomers of cyclic hydrocarbon or heterocyclic rings.

На протяжении всего описания группы и их заместители могут быть выбраны с получением стабильных фрагментов и соединений.Throughout the description, groups and their substituents can be selected to provide stable moieties and compounds.

Определения конкретных функциональных групп и химических терминов более подробно описаны ниже. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed., внутренняя обложка, и конкретные функциональные группы обычно определяются так, как описано там. Кроме того, общие принципы органической химии, а также специфические функциональные фрагменты и реакционная способность описаны в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999), все содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of the present invention, chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, ^75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. In addition, the general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999), the entire contents of which are incorporated herein by reference.

Определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и их другие смеси, как попадающие в объем изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Все такие изомеры, а также их смеси включены в настоящее изобретение.Certain compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms. The present invention covers all such compounds, including cis and trans isomers, R and S enantiomers, diastereomers, (D) isomers, (L) isomers, racemic mixtures thereof, and other mixtures thereof as falling within the scope of the invention. Additional asymmetric carbon atoms may be present in a substituent such as an alkyl group. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included in the present invention.

Изомерные смеси, содержащие любое из множества соотношений изомеров, могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. Например, там, где объединены только два изомера, все смеси, содержащие соотношения изомеров 50:50, 6Ο:4θ, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 или 100:0 охвачены настоящим изобретением. Специалисты в данной области техники легко поймут, что аналогичные соотношения предусмотрены и для более сложных смесей изомеров.Isomeric mixtures containing any of a variety of isomer ratios can be used in accordance with the present invention. For example, where only two isomers are combined, all mixtures containing isomer ratios of 50:50, 6Ο:4θ, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98: 2, 99:1 or 100:0 are covered by the present invention. Those skilled in the art will readily appreciate that similar ratios are provided for more complex mixtures of isomers.

Настоящее изобретение также включает изотопно-меченные соединения, которые идентичны соединениям, раскрытым в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ⁿC, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶C1 соответственно. Соединения по настоящему изобретению, или их энантиомер, диастереомер, таутомер, или фармацевтически приемлемая соль или сольват, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Определенные изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, полезны при анализе распределения лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Меченные тритием, т.е. ³H, и углеродом-14, т.е. ¹⁴C, изотопы особенно предпочтительны благодаря легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²H, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например, увеличения периода полураспада in vivo или снижения требований к дозировке, и, следовательно, оно может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотоп- 16 043779 но-меченные соединения обычно могут быть получены путем выполнения процедур, описанных в Схемах и/или в приведенных ниже Примерах, путем замены легкодоступного изотопно-меченного реагента на не изотопно-меченный реагент.The present invention also includes isotopically labeled compounds that are identical to the compounds disclosed herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number typically found in nature. Examples of isotopes that may be included in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as ² H, ³ H, ¹³ C, ⁿ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N , ¹⁸ O, ¹⁷ O, ³¹ P, ³² P, ³⁵ S, ¹⁸ F and ³⁶ C1, respectively. The compounds of the present invention, or their enantiomer, diastereomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate, which contain the above-mentioned isotopes and/or other isotopes of other atoms are within the scope of the present invention. Certain isotopically labeled compounds of the present invention, for example those incorporating radioactive isotopes such as ³ H and ¹⁴ C, are useful in analyzing the tissue distribution of drugs and/or substrates. Tritium labeled, i.e. ³ H, and carbon-14, i.e. ¹⁴ C isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detection. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium, e.g. ^2H may provide certain therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and therefore may be preferred in some circumstances. Isotopically labeled compounds can generally be prepared by following the procedures described in the Schemes and/or the Examples below, by replacing a readily available isotopically labeled reagent with a non-isotopically labeled reagent.

Если, например, желателен конкретный энантиомер соединения по настоящему изобретению, то он может быть получен асимметричным синтезом или взаимодействием с хиральным вспомогательным веществом, где полученная диастереомерная смесь разделяется и вспомогательная группа расщепляется для получения чистых желательных энантиомеров. Альтернативно, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная, то диастереомерные соли образуются с соответствующей оптически активной кислотой или основанием, с последующим разделением диастереомеров, образованных таким образом, фракционной кристаллизацией или хроматографическими средствами, хорошо известными в данной области техники, и последующим выделением чистых энантиомеров.If, for example, a particular enantiomer of a compound of the present invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by reaction with a chiral auxiliary where the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to obtain the pure desired enantiomers. Alternatively, if the molecule contains a basic functional group such as amino, or an acidic functional group such as carboxyl, then diastereomeric salts are formed with the appropriate optically active acid or base, followed by separation of the diastereomers thus formed by fractional crystallization or chromatographic means, well known in the art, and subsequent isolation of pure enantiomers.

Следует иметь в виду, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть замещены любым числом заместителей или функциональных фрагментов. В общем случае термин замещенный, независимо от того, предшествует ли ему термин необязательно или нет, и заместители, содержащиеся в формулах по настоящему изобретению, относятся к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если более чем одна позиция в любой данной структуре может быть заменена более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, то заместитель может быть либо одинаковым, либо различным в каждой позиции. В настоящем документе термин замещенный включает все допустимые заместители органических соединений. В широком смысле допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь заместители водорода и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в настоящем документе, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Кроме того, данное изобретение не предназначено для ограничения каким-либо образом допустимыми заместителями органических соединений. Комбинации заместителей и переменных, предусмотренные в настоящем изобретении, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных соединений, полезных для лечения, например, инфекционных заболеваний или пролиферативных расстройств. Термин стабильный, используемый в настоящем документе, предпочтительно относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для производства, и которая поддерживает целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть обнаруженными, и предпочтительно в течение достаточного периода времени, чтобы быть полезными для целей, которые подробно описаны в настоящем документе.It should be understood that the compounds described herein may be substituted with any number of substituents or functional moieties. In general, the term substituted, whether preceded by an optional term or not, and substituents contained in the formulas of the present invention refer to the replacement of hydrogen radicals in a given structure by a radical of the specified substituent. If more than one position in any given structure can be replaced by more than one substituent selected from a particular group, then the substituent may be either the same or different at each position. As used herein, the term substituted includes all acceptable substituents for organic compounds. In a broad sense, acceptable substituents include acyclic and cyclic, branched and straight-chain, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. For purposes of this invention, heteroatoms, such as nitrogen, may have hydrogen substituents and/or any permissible substituents of the organic compounds described herein that satisfy the valences of the heteroatoms. Moreover, this invention is not intended to be limited in any way by the permissible substituents of organic compounds. Combinations of substituents and variables provided in the present invention are preferably those that lead to the formation of stable compounds useful for the treatment of, for example, infectious diseases or proliferative disorders. The term stable, as used herein, preferably refers to compounds that are stable enough to be manufactured and that maintain the integrity of the compound for a sufficient period of time to be detected, and preferably for a sufficient period of time to be useful for the purposes intended. which are described in detail in this document.

Используемый в настоящем документе термин ингибитор STAT3, используемый в настоящем документе, относится к одной или более молекулам, которые по меньшей мере частично препятствуют активности STAT3 для выполнения одной или более активностей, включая способность STAT3 связываться с молекулой и/или способность фосфорилироваться.As used herein, the term STAT3 inhibitor as used herein refers to one or more molecules that at least partially interfere with the activity of STAT3 to perform one or more activities, including the ability of STAT3 to bind to the molecule and/or the ability to be phosphorylated.

Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый используется в настоящем документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения пригодны для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.As used herein, the term pharmaceutically acceptable is used herein to refer to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the bounds of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction or another problem or complication commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.

Используемые в настоящем документе термины рак и эквивалентный ему опухоль относятся к состоянию, при котором аномально реплицирующиеся клетки хозяина присутствуют в обнаруживаемом количестве у субъекта. Рак может быть злокачественным или незлокачественным. Рак или опухоли включают, но без ограничения, рак желчевыводящих путей; рак головного мозга; рак молочной железы; рак шейки матки; рак толстой кишки; рак эндометрия; рак пищевода; рак желудочно-кишечного тракта (желудка); интраэпителиальные новообразования; лейкозы; лимфомы; рак печени; рак легкого (напр., мелкоклеточный и немелкоклеточный); меланому; нейробластомы; рак полости рта; рак яичников; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; рак прямой кишки; почечный рак (почки); саркомы; рак кожи; рак яичка; и рак щитовидной железы; а также другие карциномы и саркомы. Рак может быть первичным или метастатическим.As used herein, the terms cancer and its equivalent tumor refer to a condition in which abnormally replicating host cells are present in detectable numbers in a subject. Cancer can be malignant or non-cancerous. Cancer or tumors include, but are not limited to, biliary tract cancer; brain cancer; mammary cancer; cervical cancer; colon cancer; endometrial cancer; esophageal carcinoma; gastrointestinal (stomach) cancer; intraepithelial neoplasms; leukemia; lymphomas; liver cancer; lung cancer (eg, small cell and non-small cell); melanoma; neuroblastoma; oral cancer; ovarian cancer; pancreas cancer; prostate cancer; rectal cancer; renal cancer (kidney); sarcomas; skin cancer; testicular cancer; and thyroid cancer; as well as other carcinomas and sarcomas. Cancer can be primary or metastatic.

Используемый в настоящем документе термин подверженный риску развития рака используется в настоящем документе для обозначения пациентов, которые имеют шанс заболеть раком из-за прошлых, настоящих или будущих факторов. Эти факторы могут включать, но без ограничения: анамнез пациента, семейный анамнез, идентификацию маркеров общего или тканеспецифического рака, таких как BRACA1 или CEA, возраст, расу, диету, курение или определенные воздействия, такие как химическое или радиационное воздействие.As used herein, the term at risk for developing cancer is used herein to refer to patients who have a chance of developing cancer due to past, present or future factors. These factors may include, but are not limited to: patient history, family history, identification of general or tissue-specific cancer markers such as BRACA1 or CEA, age, race, diet, smoking, or certain exposures such as chemical or radiation exposure.

Используемый в настоящем документе термин подверженный риску истощения мышц, как используется в настоящем документе, относится к индивидууму, который подвержен риску иметь меньший, чем их нормальный уровень силы, или слишком малое количество мышц или иметь потерю мышц, например, к индивидууму, который имеет основное медицинское состояние с таким симптомом, или явAs used herein, the term at risk for muscle wasting, as used herein, refers to an individual who is at risk of having less than their normal level of strength, or too little muscle, or having muscle loss, for example, an individual who has underlying medical condition with such a symptom, or

- 17 043779 ляется пожилым человеком.- 17 043779 is spoken by an elderly man.

Используемый в настоящем документе термин подверженный риску развития кахексии используется в настоящем документе для обозначения индивидуумов, которые имеют шанс заболеть кахексией из-за прошлых, настоящих или будущих факторов. В конкретных вариантах выполнения изобретения индивидуум, подверженный риску развития кахексии, представляет собой имеющего основное состояние, которое, как известно, вызывает или ассоциируется с кахексией как по меньшей мере один симптом. Это состояние может быть или не быть хроническим. В некоторых вариантах выполнения изобретения основное медицинское состояние, которое, как известно, имеет кахексию в качестве по меньшей мере одного симптома, включает по меньшей мере почечную недостаточность, рак, СПИД, ВИЧ-инфекцию, хроническую обструктивную болезнь легких (включая эмфизему), рассеянный склероз, застойную сердечную недостаточность, туберкулез, семейную амилоидную полиневропатию, акродинию, гормональную недостаточность, метаболический ацидоз, инфекционное заболевание, хронический панкреатит, аутоиммунное расстройство, целиакию, болезнь Крона, электролитный дисбаланс, болезнь Аддисона, сепсис, ожоги, травму, лихорадку, перелом длинной кости, гипертиреоз, длительную стероидную терапию, хирургическое вмешательство, трансплантацию костного мозга, атипичную пневмонию, бруцеллез, эндокардит, гепатит B, абсцесс легкого, мастоцитоз, паранеопластический синдром, узелковый полиартериит, саркоидоз, системную красную волчанку, миозит, полимиозит, дематомиозит, ревматологические заболевания, аутоиммунное заболевание, коллагеново-сосудистое заболевание, висцеральный лейшманиоз, длительный постельный режим и/или склонность к наркотикам, например, амфетамину, опиатам или барбитуратам.As used herein, the term at risk for developing cachexia is used herein to refer to individuals who have a chance of developing cachexia due to past, present or future factors. In specific embodiments of the invention, an individual at risk of developing cachexia is one having an underlying condition that is known to cause or be associated with cachexia as at least one symptom. This condition may or may not be chronic. In some embodiments, the underlying medical condition that is known to have cachexia as at least one symptom includes at least kidney failure, cancer, AIDS, HIV infection, chronic obstructive pulmonary disease (including emphysema), multiple sclerosis , congestive heart failure, tuberculosis, familial amyloid polyneuropathy, acrodynia, hormonal deficiency, metabolic acidosis, infectious disease, chronic pancreatitis, autoimmune disorder, celiac disease, Crohn's disease, electrolyte imbalance, Addison's disease, sepsis, burns, trauma, fever, long bone fracture , hyperthyroidism, long-term steroid therapy, surgery, bone marrow transplantation, atypical pneumonia, brucellosis, endocarditis, hepatitis B, lung abscess, mastocytosis, paraneoplastic syndrome, polyarteritis nodosa, sarcoidosis, systemic lupus erythematosus, myositis, polymyositis, dematomyositis, rheumatological diseases, autoimmune disease, collagen vascular disease, visceral leishmaniasis, prolonged bed rest and/or addiction to drugs such as amphetamine, opiates or barbiturates.

Используемый в настоящем документе термин подверженные риску развития фиброза используется в настоящем документе для обозначения индивидуумов, которые имеют шанс заболеть фиброзом из-за прошлых, настоящих или будущих факторов.As used herein, the term at risk for developing fibrosis is used herein to refer to individuals who have a chance of developing fibrosis due to past, present or future factors.

Используемый в настоящем документе термин млекопитающее представляет собой подходящий субъект для способа по настоящему изобретению. Млекопитающим может быть любой представитель высших позвоночных класса Млекопитающие, включая человека; характеризующийся живорождением, волосами на теле и молочными железами у самки, которые выделяют молоко для кормления детенышей. Кроме того, млекопитающие характеризуются способностью поддерживать постоянную температуру тела, несмотря на изменение климатических условий. Примерами млекопитающих являются люди, кошки, собаки, коровы, мыши, крысы и шимпанзе. Млекопитающих можно называть пациентами, субъектами или индивидуумами.As used herein, the term mammal is a suitable subject for the method of the present invention. A mammal can be any representative of the higher vertebrates of the class Mammals, including humans; characterized by viviparity, body hair, and mammary glands in the female that secrete milk to feed the young. In addition, mammals are characterized by the ability to maintain a constant body temperature, despite changing climatic conditions. Examples of mammals are humans, cats, dogs, cows, mice, rats and chimpanzees. Mammals may be referred to as patients, subjects, or individuals.

Как используется в настоящем документе, эффективное количество относится к любому количеству, которое необходимо или достаточно для достижения или содействия желаемому результату. В некоторых случаях эффективное количество является терапевтически эффективным количеством. Терапевтически эффективное количество представляет собой любое количество, которое необходимо или достаточно для стимулирования или достижения желаемого биологического ответа у субъекта. Эффективное количество для любого конкретного применения может варьироваться в зависимости от таких факторов, как заболевание или состояние, которое лечится, конкретный вводимый агент, размер субъекта или тяжесть заболевания или состояния. Средний специалист в данной области техники может эмпирически определить эффективное количество того или иного агента, не прибегая к излишнему экспериментированию.As used herein, an effective amount refers to any amount that is necessary or sufficient to achieve or promote the desired result. In some cases, the effective amount is a therapeutically effective amount. A therapeutically effective amount is any amount that is necessary or sufficient to stimulate or achieve a desired biological response in a subject. The effective amount for any particular use may vary depending on factors such as the disease or condition being treated, the particular agent administered, the size of the subject, or the severity of the disease or condition. One of ordinary skill in the art can empirically determine the effective amount of a particular agent without undue experimentation.

Соединения.Connections.

I или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF3, OCF3, ORa, SRa, C(=O)R_a, OC(=O)R_a, C(=O)OR_a, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NR_bC(=O)ORc, OC(=O)NR_bRc, NR_aC(=O)NR_bRc, алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл;I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R1 is independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF3, OCF3, ORa, SRa, C(=O)R _a , OC(=O)R _a , C(=O) OR _a , NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NR _b C(=O)ORc, OC(=O)NR _b Rc, NR _a C(=O)NR _b Rc, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocycle;

n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;n1 is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R₂ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF3, OCF3, ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NRaC(=O)NRbRc, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилоксил или необязательно замещенный гетероцикл;each R ₂ independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF3, OCF3, ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O) Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NRaC(=O)NRbRc, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy or optionally substituted heterocycle;

- 18 043779 n₂ равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;- 18 043779 n ₂ is equal to 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

R₃ представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a, SR_a, OC(=O)R_a, алкил, алкенил, циклоалкил или необязательно замещенный арил или гетероарил;R ₃ is hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a , SR _a , OC(=O)R _a , alkyl, alkenyl, cycloalkyl, or optionally substituted aryl or heteroaryl;

R4 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a, SR_a, NR_bR_c, OC(=O)R_a, алкил, алкенил или циклоалкил;R4 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a , SR _a , NR _b R _c , OC(=O)R _a , alkyl, alkenyl or cycloalkyl;

каждый R₅, R6 и R7 независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR_aC(=O)NR_bR_c, алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл;each R ₅ , R6 and R7 independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a , SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR _a C(=O)NR _b R _c , alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocycle;

n3 представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и каждый Ra, Rb и Rc независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; или указанные R_b и R_c вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома.n3 is 0, 1, 2, 3 or 4; and Ra, Rb and Rc are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl; or said R _b and R _c together with the nitrogen atom to which they are bonded optionally form a heterocycle containing 1-4 heteroatoms.

В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R1 независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a или SR_a. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R1 независимо представляет собой C(=O)R_a, OC(=O)R_a, C(=O)OR_a, NR_aR_b, NR_bC(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_a, OC(=O)NR_bR_c или NR_aC(=O)NR_bR_c. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R1 независимо представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл. В некоторых вариантах выполнения изобретения R1 представляет собой H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu или i-Bu. В некоторых вариантах выполнения изобретения R1 представляет собой H, OH, SH, NH2, CF3 или OCF3. В некоторых вариантах выполнения изобретения R1 представляет собой H.In some embodiments, each R1 is independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a or SR _a . In some embodiments, each R1 independently represents C(=O)R _a , OC(=O)R _a , C(=O)OR _a , NR _a R _b , NR _b C(=O)R _a , C (=O)NR _b R _c , NR _b C(=O)OR _a , OC(=O)NR _b R _c or NR _a C(=O)NR _b R _c . In some embodiments, each R1 is independently alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocycle. In some embodiments, R1 is H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, or i-Bu. In some embodiments, R1 is H, OH, SH, NH2, CF3, or OCF3. In some embodiments, R1 is H.

В некоторых вариантах выполнения изобретения n1 равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах выполнения изобретения n1 равно 1. В некоторых вариантах выполнения изобретения n1 равно 0. В некоторых конкретных вариантах выполнения изобретения R1 представляет собой H и n1 равно 0.In some embodiments, n1 is 0, 1, or 2. In some embodiments, n1 is 1. In some embodiments, n1 is 0. In some specific embodiments, R1 is H and n1 is 0.

В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R₂ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a или SR_a. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R₂ независимо представляет собой C(=O)R_a, OC(=O)R_a, C(=O)OR_a, NR_aR_b, NR_bC(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_a, OC(=O)NR_bR_c или NR_aC(=O)NR_bR_c. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R₂ независимо представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл. В некоторых вариантах выполнения изобретения R2 представляет собой H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu или i-Bu. В некоторых вариантах выполнения изобретения R2 представляет собой H, OH, SH, NH2, CF3 или OCF3. В некоторых вариантах выполнения изобретения R2 представляет собой H.In some embodiments, each R ₂ is independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a or SR _a . In some embodiments of the invention, each R ₂ independently represents C(=O)R _a , OC(=O)R _a , C(=O)OR _a , NR _a R _b , NR _b C(=O)R _a , C(=O)NR _b R _c , NR _b C(=O)OR _a , OC(=O)NR _b R _c or NR _a C(=O)NR _b R _c . In some embodiments, each R ₂ independently represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocycle. In some embodiments, R2 is H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, or i-Bu. In some embodiments, R2 is H, OH, SH, NH2, CF3, or OCF3. In some embodiments, R2 is H.

В некоторых вариантах выполнения изобретения R1 и R2 оба представляют собой H.In some embodiments, R1 and R2 are both H.

В некоторых вариантах выполнения изобретения n₂ равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах выполнения изобретения n1 равно 1. В некоторых вариантах выполнения изобретения n1 равно 0. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₂ представляет собой H и n₂ равно 0.In some embodiments, _n2 is 0, 1, or 2. In some embodiments, n1 is 1. In some embodiments, n1 is 0. In some embodiments, _R2 is H and _n2 is 0.

В некоторых вариантах выполнения изобретения R₃ представляет собой водород, галоген, циано, нитро или CF₃. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₃ представляет собой OCF₃, OR_a, SR_aили OC(=O)R_a. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₃ представляет собой алкил, алкенил или циклоалкил. В некоторых вариантах выполнения изобретения R1 представляет собой H, Me, Et, Pr, iPr, Bu или i-Bu. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₃ представляет собой H.In some embodiments, R ₃ is hydrogen, halogen, cyano, nitro, or CF ₃ . In some embodiments, R ₃ is OCF ₃ , OR _a , SR _{a ,} or OC(=O)R _a . In some embodiments, R ₃ is alkyl, alkenyl, or cycloalkyl. In some embodiments, R1 is H, Me, Et, Pr, iPr, Bu, or i-Bu. In some embodiments, _R3 is H.

В некоторых вариантах выполнения изобретения R4 представляет собой водород, галоген, циано, нитро или OR_a. В некоторых вариантах выполнения изобретения R4 представляет собой OCF₃, SR_a или OC(=O)Ra. В некоторых вариантах вариантах выполнения изобретения R4 представляет собой алкил, алкенил или циклоалкил. В некоторых вариантах выполнения изобретения R4 представляет собой H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu или i-Bu. В некоторых вариантах выполнения изобретения R2 представляет собой H, OH, SH, NH2, CF₃ или OCF₃. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₄ представляет собой OH.In some embodiments, R4 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, or OR _a . In some embodiments, R4 is OCF ₃ , SR _a or OC(=O)Ra. In some embodiments, R4 is alkyl, alkenyl, or cycloalkyl. In some embodiments, R4 is H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, or i-Bu. In some embodiments, R2 is H, OH, SH, NH2, CF ₃ or OCF ₃ . In some embodiments, R ₄ is OH.

В некоторых вариантах выполнения изобретения R₅ выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро и CF3. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₅ выбирается из группы, состоящей из OCF₃, OR_a и SR_a. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₅ выбирается из группы, состоящей из C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRbC(=O)Ra, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, OC(=O)NR_bRc и NR_aC(=O)NR_bR_c. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₅ выбирается из группы, состоящей из алкила, алкенила, циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероцикла. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₅ представляет H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu или i-Bu. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₅ представляет собой H, OH, SH, NH2, CF3 или OCF3. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₅ представляет H.In some embodiments, R ₅ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro and CF3. In some embodiments, R ₅ is selected from the group consisting of OCF ₃ , OR _a and SR _a . In some embodiments of the invention, R ₅ is selected from the group consisting of C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRbC(=O)Ra, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, OC(=O)NR _b Rc and NR _a C(=O)NR _b R _c . In some embodiments, R ₅ is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heterocycle. In some embodiments, R ₅ is H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu or i-Bu. In some embodiments, R ₅ is H, OH, SH, NH2, CF3 or OCF3. In some embodiments, _R5 is H.

В некоторых вариантах выполнения изобретения R₆ выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро и CF3. В некоторых вариантах выполнения изобретения R6 выбирается из группы, состоящей из OCF₃, OR_a и SR_a. В некоторых вариантах выполнения изобретения R6 выбирается из группы, состоящей из C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRbC(=O)Ra, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa,In some embodiments, R ₆ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro and CF3. In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of OCF ₃ , OR _a and SR _a . In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRbC(=O)Ra, C(=O)NRbRc, NRbC (=O)ORa,

- 19 043779- 19 043779

OC(=O)NR_bRc и NR_aC(=O)NR_bRc. В некоторых вариантах выполнения изобретения R6 выбирается из группы, состоящей из алкила, алкенила, циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероцикла. В некоторых вариантах выполнения изобретения R6 представляет собой H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu или i-Bu. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₆ представляет собой H, OH, SH, NH2, CF₃ или OCF₃. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₆ представляет собой H.OC(=O)NR _b Rc and NR _a C(=O)NR _b Rc. In some embodiments, R6 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heterocycle. In some embodiments, R6 is H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, or i-Bu. In some embodiments, R ₆ is H, OH, SH, NH2, CF ₃ or OCF ₃ . In some embodiments, _R6 is H.

В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R₇ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро и CF₃. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R₇ независимо выбирается из группы, состоящей из OCF₃, ORa и SRa. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R₇ независимо выбирается из группы, состоящей из C(=O)R_a, OC(=O)R_a, C(=O)ORa, NRaRb, NRbC(=O)Ra, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, OC(=O)NRbRc и NRaC(=O)NRbRc. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R7 независимо выбирается из группы, состоящей из алкила, алкенила, циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероцикла. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R₇ независимо H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu или i-Bu. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R₇ независимо представляет собой H, OH, SH, NH2, CF₃ или OCF₃. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₇ представляет собой H.In some embodiments, each R ₇ is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro and CF ₃ . In some embodiments, each R ₇ is independently selected from the group consisting of OCF ₃ , ORa and SRa. In some embodiments of the invention, each R ₇ is independently selected from the group consisting of C(=O)R _a , OC(=O)R _a , C(=O)ORa, NRaRb, NRbC(=O)Ra, C(= O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, OC(=O)NRbRc and NRaC(=O)NRbRc. In some embodiments, each R7 is independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heterocycle. In some embodiments, each R ₇ is independently H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu or i-Bu. In some embodiments, each R ₇ is independently H, OH, SH, NH2, CF ₃ or OCF ₃ . In some embodiments, R ₇ is H.

В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R5, R₆ и R₇ представляет собой H.In some embodiments, R5, _R6 , and _R7 are each H.

В некоторых вариантах выполнения изобретения n₃ равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах выполнения изобретения n₃ равно 1. В некоторых вариантах выполнения изобретения n₃ равно 0.In some embodiments, n ₃ is 0, 1, or 2. In some embodiments, n ₃ is 1. In some embodiments, n ₃ is 0.

В некоторых вариантах вариантах выполнения изобретения каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероцикл или арил. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R_aнезависимо представляет собой водород или алкил. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R_a независимо представляет собой H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu или i-Bu.In some embodiments, each Ra is independently hydrogen, alkyl, heterocycle, or aryl. In some embodiments, each R _a is independently hydrogen or alkyl. In some embodiments, each R _a is independently H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, or i-Bu.

В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый Rb и R_c независимо представляет собой водород, алкил, гетероцикл или арил. В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый Rb и Rc независимо представляет собой водород или алкил.In some embodiments, Rb and _Rc are each independently hydrogen, alkyl, heterocycle, or aryl. In some embodiments, Rb and Rc are each independently hydrogen or alkyl.

В других вариантах выполнения изобретения Rb и Rc вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из N, O и S. В других вариантах выполнения изобретения R_b и R_c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный морфолин, пиперидин или пиперазин.In other embodiments, Rb and Rc, together with the nitrogen atom to which they are bonded, optionally form a heterocycle containing 1-4 heteroatoms, each selected from the group consisting of N, O, and S. In other embodiments, _Rb and R _c together with the nitrogen atom to which they are bonded form an optionally substituted morpholine, piperidine or piperazine.

В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение имеет структуру Формулы II:In some embodiments of the invention, the compound has the structure of Formula II:

В некоторых вариантах выполнения изобретения R2 представляет собой H, OH, алкил, алкокси, галоген, NR_bRc, CF₃, OCF₃ или CN. В некоторых вариантах выполнения изобретения R2 представляет собой NH2, OH, OMe, OEt, OCH₂CH₂CH= или OCH(CH₃)₂. В некоторых вариантах выполнения изобретения R2 выбирается из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, трет-бутила, F, Cl, Br, CF₃, нитро, OMe, OEt, OCF₃, -C(=O)Me, -C(=O)OMe, -NHC(=O)Me, 1,4- диоксанила, циклогексанила, циклогексенила, фенокси, 2-метоксифенокси, 3-метоксифенокси, 4- метоксифенокси, 2-хлорфенокси, 3-хлорфенокси, 4-хлорфенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси и 4-метилфенокси. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₂ представляет собой OMe, OEt, OPr, OBu или O-iBu. В некоторых вариантах выполнения изобретения R2 представляет собой ОМе.In some embodiments, R2 is H, OH, alkyl, alkoxy, halogen, NR _b Rc, CF ₃ , OCF ₃ or CN. In some embodiments, R2 is NH2, OH, OMe, OEt, OCH ₂ CH ₂ CH= or OCH(CH ₃ ) ₂ . In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, F, Cl, Br, CF ₃ , nitro, OMe, OEt, OCF ₃ , -C(=O)Me, -C(=O)OMe, -NHC(=O)Me, 1,4- dioxanyl, cyclohexanyl, cyclohexenyl, phenoxy, 2-methoxyphenoxy, 3-methoxyphenoxy, 4- methoxyphenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4- chlorophenoxy, 2-methylphenoxy, 3-methylphenoxy and 4-methylphenoxy. In some embodiments, R ₂ is OMe, OEt, OPr, OBu, or O-iBu. In some embodiments, R2 is OMe.

В некоторых вариантах выполнения изобретения R3 представляет собой H, OH, алкил, алкокси или галоген. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₃ представляет собой H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu или i-Bu. В некоторых вариантах выполнения изобретения R3 представляет собой H.In some embodiments, R3 is H, OH, alkyl, alkoxy, or halogen. In some embodiments, R ₃ is H, Me, Et, Pr, i-Pr, Bu or i-Bu. In some embodiments, R3 is H.

В некоторых вариантах выполнения изобретения R4 представляет собой H, алкил, OH, NH2, алкокси, галоген, CF₃ или CN. В некоторых вариантах выполнения изобретения R4 представляет собой H, OH или алкокси. В некоторых вариантах выполнения изобретения R4 представляет собой OH. В некоторых вариантах выполнения изобретения R4 представляет собой H.In some embodiments, R4 is H, alkyl, OH, NH2, alkoxy, halogen, CF ₃ or CN. In some embodiments, R4 is H, OH, or alkoxy. In some embodiments, R4 is OH. In some embodiments, R4 is H.

В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение имеет структуру Формулы III,In some embodiments of the invention, the compound has a structure of Formula III,

- 20 043779- 20 043779

В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы I выбирается из Примеров соединений, приведенных в табл. 1a, или их фармацевтически приемлемой соли. Перечисленные соединения в табл. 1a являются репрезентативными и неограничивающими примерами соединений Формулы I.In some embodiments of the invention, the compound of Formula I is selected from the Examples of compounds given in table. 1a, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The listed compounds in table. 1a are representative and non-limiting examples of compounds of Formula I.

Таблица 1aTable 1a

Выбранное соединение Формулы I, где n1, n₂ и n₃ независимо равны 1 или 2A selected compound of Formula I, where n1, _n2 and _n3 are independently 1 or 2

Приме р No. Example p No. Ri Ri r₂ r ₂ R₃ R ₃ r₄ r ₄ r₅ r ₅ R₆ R ₆ R7 R7 100 100 Н N Cl Cl Η Η Η Η Η Η F F F F 102 102 F F Η Η F F Η Η F F OH OH Cl Cl 103 103 С1 C1 о \ O \ Cl Cl ОН HE Cl Cl OH OH no₂ no ₂ 104 104 CN CN он He CN CN ОН HE Br Br OMe OMe OCF3 OCF3 105 105 no₂ no ₂ ОМе Ome CF₃ CF ₃ ОН HE no₂ no ₂ nh₂ nh ₂ SH SH 106 106 CF₃ CF ₃ OEt OEt Me Me ОМе Ome OCF3 OCF3 nh₂ nh ₂ SH SH 107 107 OCF₃ OCF ₃ ОРг ORg Et Et νη₂ νη ₂ OCF3 OCF3 SCH₃ SCH ₃ OH OH 108 108 ОН HE ОВи Ovi Pr Pr νη₂ νη ₂ SH SH COOH COOH conh₂ conh ₂ 109 109 ОН HE nh₂ nh ₂ Bu Bu νη₂ νη ₂ SH SH COOH COOH conh₂ conh ₂ ПО BY SH SH SH SH Цикло пропил Cyclo drank SH SH OH OH Ph Ph OH OH 111 111 соон soon Me Me Η Η SCH₃ SCH ₃ OH OH пири ДИНИЛ piri DINIL OH OH 112 112 СООМе COOMe CONH2 CONH2 Η Η СООН UNS conh₂ conh ₂ Ph Ph OH OH

- 21 043779- 21 043779

113 113 conh₂ conh ₂ NH(C=O)M е NH(C=O)M e сн=сн 2 dn=dn 2 114 114 CONMe₂ CONMe ₂ цикло пропил cyclo cut through Ph Ph 115 115 NH(C=O)M е NH(C=O)M e Ph Ph пири ДИНИЛ piri DINIL 116 116 Me Me 3-фтор фенил 3-fluorophenyl Me Me 117 117 Ph Ph 4-пири динил 4-piri dinil Η Η 118 118 4-хлор фенил 4-chlorophenyl no₂ no ₂ Η Η 119 119 Г ΐ G ΐ CF₃ CF ₃ Η Η 120 120 цикло бутил cyclo butyl ОН HE Η Η 121 121 4-пири динил 4-piri dinil SH SH Η Η 122 122 OEt OEt Me Me Me Me 123 123 ОРг ORg Et Et Ph Ph 124 124 ОВи Ovi Pr Pr Ph Ph

соон soon conh₂ conh ₂ Me Me Η Η он He conh₂ conh ₂ Et Et Η Η он He NH(C=0)M e NH(C=0)M e Pr Pr Me Me он He Me Me ЦИКЛО бутил CYCLO butyl Et Et NHMe NHMe Et Et CF₃ CF ₃ ЦИКЛО пропил CYCLO cut through NHMe NHMe ЦИКЛО бутил CYCLO butyl OCF₃ OCF ₃ no₂ no ₂ NMe₂ NMe ₂ 4-хлор фенил 4-chlorophenyl SH SH пири ДИНИЛ piri DINIL [-Zy^N—[-Zy ^N — Ph Ph Ph Ph 4-пири ДИНИЛ 4-piri DINIL b \ b\ OEt OEt 4-хлор фенил 4-chlorophenyl CONMe₂ CONMe ₂ Me Me ОРг ORg ОРг ORg NH(C=O)M е NH(C=O)M e Me Me о— O- Et Et q— q—

В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы II выбирается из Примеров соединений, приведенных в табл. 1b, или их фармацевтически приемлемой соли. Перечисленные соединения в табл. 1b являются репрезентативными и неограничивающими примерами соединений ФормулыIn some embodiments of the invention, the compound of Formula II is selected from the Examples of compounds given in table. 1b, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The listed compounds in table. 1b are representative and non-limiting examples of compounds of Formula

II.II.

- 22 043779- 22 043779

Таблица 1bTable 1b

Выбранное соединение Формулы IISelected Formula II Compound

Пример No. Example No. R2 R2 Rs Rs r₄ r ₄ 125 125 Cl Cl H H H H 126 126 Η Η F F OH OH 127 127 Cl Cl OH OH 128 128 он He H H OH OH 129 129 OMe OMe CF₃ CF ₃ OH OH 130 130 OEt OEt Me Me OMe Ome 131 131 OPr OPr Et Et nh₂ nh ₂ 132 132 OBu OBu Pr Pr nh₂ nh ₂ 133 133 nh₂ nh ₂ Bu Bu nh₂ nh ₂ 134 134 SH SH циклопропил cyclopropyl SH SH 135 135 Me Me H H SCH₃ SCH ₃ 136 136 conh₂ conh ₂ H H COOH COOH 137 137 NH(C=O)Me NH(C=O)Me -CH=CH₂ -CH=CH ₂ COOH COOH 138 138 циклопропил cyclopropyl Ph Ph OH OH

- 23 043779- 23 043779

Способы получения аббревиатурыMethods for obtaining an abbreviation

ACN ACN Ацетонитрил Acetonitrile ЕА EA Этилацетат Ethyl acetate DMF DMF Диметил формамид Dimethyl formamide РЕ RE Петролейный эфир Petroleum ether DCM DCM Дихлорметан Dichloromethane THF THF Тетрагидрофуран Tetrahydrofuran НОВТ NOVT 1 -Г идроксибензотриазол 1-G hydroxybenzotriazole EDCI EDCI 1 -Этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид 1 -Ethyl-3 -(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide HBTU HBTU 2-( 1 Н-Бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилурония те ксафтор фосфат 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium texafluorophosphate HATU HATU М-|(димстиламино)(ЗН-Е2.3-триазолсло(4.4-Ь)пиридин-3-илокси) метилен |- M-|(dimstylamino)(3H-E2.3-triazoleslo(4.4-b)pyridin-3-yloxy) methylene |- N-метилметанаминия гексафторфосфат N-methylmethanaminium hexafluorophosphate РуВОР RuVOR 1Н-Бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат 1H-Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate ВОРС1 VORS1 Бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфина хлорид Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphine chloride ВОР THIEF Бензотриазол-1 -илокситрис(диэтиламино)фосфония гексафторфосфат Benzotriazol-1-yloxytris(diethylamino)phosphonium hexafluorophosphate TEA TEA Триэтиламин Triethylamine DIPEA DIPEA Диизопропилэтиламин Diisopropylethylamine DMAP DMAP 4-Диметиламинопиридин 4-Dimethylaminopyridine РСС RSS Пиридиния хлорхромат Pyridinium chlorochromate PDC PDC Пиридиния дихромат Pyridinium dichromate NBS N.B.S. N-бромсукцинимид N-bromosuccinimide NCS NCS N -хл орсукцинимид N-chl orsuccinimide NIS NIS N-йодосукцинимид N-iodosuccinimide 9-BBN 9-BBN 9-Борабицикло [3.3.1] нонан 9-Borabicyclo[3.3.1]nonane TsOH TsOH п-Толуолсульфоновая кислота p-Toluenesulfonic acid TFA T.F.A. Трифторацетамид Trifluoroacetamide CDI CDI Карбонилдиимидазол Carbonyldiimidazole

- 24 043779- 24 043779

Ниже приведены общие синтетические схемы получения соединений по настоящему изобретению. Эти схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методик, которые специалист в данной области техники может использовать для получения соединений, раскрытых в настоящем документе. Различные способы будут очевидны для специалистов в данной области техники. Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности или порядке с получением желаемого соединения(ий). Следующие реакции являются иллюстрациями, но не ограничениями, для получения некоторых исходных материалов и соединений, описанных в настоящем документе.Below are general synthetic routes for preparing the compounds of the present invention. These diagrams are illustrative and are not intended to limit the possible techniques that one skilled in the art may use to prepare the compounds disclosed herein. Various methods will be apparent to those skilled in the art. In addition, the various synthetic steps may be performed in an alternative sequence or order to obtain the desired compound(s). The following reactions are illustrative, and not limiting, for the preparation of some of the starting materials and compounds described herein.

Схемы 1-4 ниже описывают, что может быть использовано для синтеза соединений, имеющих структуру Формулы I, где R1, R2, R₃, R₄, R5, R₆, R₇, n1, n₂ и n₃ определены в соответствии с любым из вариантов выполнения изобретения, раскрытых в настоящем документе. Поскольку соединения Формул II и III охватываются Формулой I, эти соединения могут быть получены с использованием тех же способов, которые описаны в Схемах 1-4. Специалисты в данной области техники могут предусмотреть различные модификации этих способов для достижения аналогичных результатов, приведенных ниже. Исходные материалы и реагенты, используемые в способе, описанном в Схемах 1-4, являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными в данной области техники. Реакции, описанные в Схемах 1-4, могут проводиться при низкой температуре (напр., 0°C), комнатной температуре или в условиях нагревания (напр., при 50, 60, 70, 80, 90 или 100°C или при температуре возврата используемого кипящего растворителя).Schemes 1-4 below describe what can be used for the synthesis of compounds having the structure of Formula I, where R1, R2, _R3 , _R4 , R5, _R6 , _R7 , n1, _n2 and _n3 are defined in accordance with any of the embodiments of the invention disclosed herein. Since the compounds of Formulas II and III are covered by Formula I, these compounds can be prepared using the same methods as described in Schemes 1-4. Various modifications to these methods may be contemplated by those skilled in the art to achieve similar results to those shown below. The starting materials and reagents used in the method described in Schemes 1-4 are commercially available or can be prepared by methods known in the art. The reactions described in Schemes 1-4 can be carried out at low temperature (eg, 0°C), room temperature, or under heated conditions (eg, 50, 60, 70, 80, 90 or 100°C or at return of used boiling solvent).

Схема 1Scheme 1

В определенных вариантах выполнения изобретения, как показано на Схеме 1, Стадия a, аминонафтелен X реагирует с фенилсульфонилхлоридом XI с образованием сульфонамида XII. В качестве исходного материала также можно использовать соли аминонафтелена X, отличные от аминонафтелена X. Неограничивающие примеры солей включают соль HCl, H2SO4, HNO3 или HAc или любые другие соли, известные в данной области техники. На стадии а можно использовать любое подходящее основание, органическое или неорганическое. Неограничивающие примеры подходящих оснований включают CH₃COONa, Na₂CO₃, K2CO3, NaOH, KOH, CsOH, гидрид натрия, карбонат калия, триэтиламин и диизопропилэтиламин. Неограничивающий пример подходящих растворителей для этой реакции включает DMSO, этанол, воду, THF, метиленхлорид, ацетонитрил, хлороформ или толуол.In certain embodiments of the invention, as shown in Scheme 1, Step a, aminonaphthelene X reacts with phenylsulfonyl chloride XI to form sulfonamide XII. Salts of aminonaphthelene X other than aminonaphthelene X can also be used as starting material. Non-limiting examples of salts include HCl, H2SO4, HNO3 or HAc salt or any other salts known in the art. In step a, any suitable base, organic or inorganic, can be used. Non-limiting examples of suitable bases include CH ₃ COONa, Na ₂ CO ₃ , K2CO3, NaOH, KOH, CsOH, sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine and diisopropylethylamine. A non-limiting example of suitable solvents for this reaction includes DMSO, ethanol, water, THF, methylene chloride, acetonitrile, chloroform or toluene.

Схема 2Scheme 2

В определенных вариантах выполнения изобретения, как показано на Стадии b в Схеме 2, полученный сульфонамид XII окисляют с использованием одного или более окислителей для получения иминонафталенона XIII. Неограничивающие примеры подходящих окислителей для этой реакции включают NaIO₄, H₂O₂ и MCPBA. Неограничивающие примеры подходящих растворителей для этой реакции включают DMSO, этанол, воду, THF, метиленхлорид, ацетонитрил, хлороформ или толуол.In certain embodiments of the invention, as shown in Step b in Scheme 2, the resulting sulfonamide XII is oxidized using one or more oxidizing agents to produce iminonaphthalenone XIII. Non-limiting examples of suitable oxidizing agents for this reaction include NaIO ₄ , H ₂ O ₂ and MCPBA. Non-limiting examples of suitable solvents for this reaction include DMSO, ethanol, water, THF, methylene chloride, acetonitrile, chloroform or toluene.

Схема 3Scheme 3

- 25 043779- 25 043779

В определенных вариантах выполнения изобретения, как показано на Стадии с на Схеме 3, полученный иминонафталенон XIII конденсируют с нафталином XIV для получения соединения Формулы Ix. Для облегчения этой реакции конденсации можно использовать одну или более кислот Льюиса. Неограничивающие примеры подходящих кислот Льюиса для этой реакции включают BF₃, FeCl2, FeCl₃, CuCl2 и AlCl₃. Неограничивающие примеры подходящих растворителей для этой реакции включают DMSO, этанол, воду, THF, метиленхлорид, ацетонитрил, хлороформ и толуол.In certain embodiments of the invention, as shown in Step c of Scheme 3, the resulting iminonaphthalenone XIII is condensed with naphthalene XIV to produce a compound of Formula Ix. One or more Lewis acids may be used to facilitate this condensation reaction. Non-limiting examples of suitable Lewis acids for this reaction include BF ₃ , FeCl 2 , FeCl ₃ , CuCl 2 and AlCl ₃ . Non-limiting examples of suitable solvents for this reaction include DMSO, ethanol, water, THF, methylene chloride, acetonitrile, chloroform and toluene.

Схема 4Scheme 4

В определенных вариантах выполнения изобретения, как показано на Стадии d на Схеме 4, полученное соединение Формулы Ix окисляют с использованием одного или более окислителей для получения соединения Формулы I. Неограничивающие примеры подходящих окислителей для этой реакции включают NaIO₄, H2O2 и MCPBA. Неограничивающие примеры подходящих растворителей для этой реакции включают DMSO, этанол, воду, THF, метиленхлорид, ацетонитрил, хлороформ или толуол.In certain embodiments of the invention, as shown in Step d of Scheme 4, the resulting compound of Formula Ix is oxidized using one or more oxidizing agents to produce a compound of Formula I. Non-limiting examples of suitable oxidizing agents for this reaction include NaIO ₄ , H2O2 and MCPBA. Non-limiting examples of suitable solvents for this reaction include DMSO, ethanol, water, THF, methylene chloride, acetonitrile, chloroform or toluene.

Таким образом, в еще другом аспекте раскрыт способ получения соединения Формулы I, включающий стадию окисления соединения Формулы Ix с образованием соединения Формулы I с использованием окислительного реагента на стадии a):Thus, in yet another aspect, a method for preparing a compound of Formula I is disclosed, comprising the step of oxidizing a compound of Formula Ix to form a compound of Formula I using an oxidizing reagent in step a):

где каждый R1 независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR_aC(=O)NR_bRc, алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл;where each R1 independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(= O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR _a C(=O)NR _b Rc, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocycle;

n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;n1 is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR_aC(=O)NR_bRc, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилоксил или необязательно замещенный гетероцикл;each R2 independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , ORa, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O )Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR _a C(=O)NR _b Rc, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy or an optionally substituted heterocycle;

n₂ равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;n ₂ is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, OR_a, SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR_aC(=O)NR_bR_c, алкил, алкенил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл;each R ₅ , R ₆ and R ₇ independently represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , OR _a , SRa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O) ORa, NRbRc, NRbC(=O)Rc, C(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORc, OC(=O)NRbRc, NR _a C(=O)NR _b R _c , alkyl, alkenyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocycle;

n3 представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и каждый R_a, R_b и R_c независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; или указанные R_b и R_c вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома.n3 is 0, 1, 2, 3 or 4; and each R _a , R _b and R _c independently represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocycle or aryl; or said R _b and R _c together with the nitrogen atom to which they are bonded optionally form a heterocycle containing 1-4 heteroatoms.

В некоторых вариантах выполнения изобретения окислительный реагент выбирается из группы, состоящей из NaIO₄, H₂O₂, MCPBA и их комбинации. В некоторых конкретных вариантах выполнения изобретения окислительный реагент представляет собой NaIO₄. В некоторых вариантах выполнения изобретения NaIO₄ готовится in situ.In some embodiments, the oxidizing agent is selected from the group consisting of NaIO ₄ , H ₂ O ₂ , MCPBA, and combinations thereof. In some specific embodiments of the invention, the oxidizing reagent is NaIO ₄ . In some embodiments of the invention, NaIO ₄ is prepared in situ.

В некоторых вариантах выполнения изобретения окислительный реагент используется в количествеIn some embodiments of the invention, the oxidizing reagent is used in an amount

- 26 043779 около 1,5-4,0 эквивалентов соединения Формулы Ix. В некоторых вариантах выполнения изобретения окислительный реагент используется в количестве около 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5 или 4,0 эквивалентов соединения Формулы Ix, или в эквивалентности в диапазоне, ограниченном любыми двумя значениями, раскрытыми в настоящем документе.- 26 043779 about 1.5-4.0 equivalents of a compound of Formula Ix. In some embodiments, the oxidizing agent is used in an amount of about 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, or 4.0 equivalents of a compound of Formula Ix, or an equivalency range limited to any two values, disclosed herein.

В некоторых вариантах выполнения изобретения окислительный реагент используется в количестве около 2,0-3,5 эквивалентов соединения Формулы Ix. В некоторых вариантах выполнения изобретения окислительный реагент используется в количестве около 2,5 эквивалентов соединения Формулы Ix.In some embodiments, the oxidizing agent is used in an amount of about 2.0-3.5 equivalents of a compound of Formula Ix. In some embodiments, the oxidizing agent is used in an amount of about 2.5 equivalents of a compound of Formula Ix.

В некоторых вариантах выполнения изобретения стадия а проводится от около 12 часов до около 2 дней. В любом одном из описанных в настоящем документе вариантов выполнения изобретения стадия а проводится около 1 дня.In some embodiments of the invention, step a is carried out for about 12 hours to about 2 days. In any one of the embodiments of the invention described herein, step a is carried out in about 1 day.

В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R1 независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, ORa или SRa.In some embodiments, each R1 is independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, CF ₃ , OCF ₃ , ORa, or SRa.

В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R1 представляет собой H.In some embodiments, each R1 is an H.

В некоторых вариантах выполнения изобретения каждый R₂ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, CF3, OCF3, ORa или SRa.In some embodiments, each R ₂ is independently halogen, cyano, nitro, CF3, OCF3, ORa, or SRa.

В некоторых вариантах выполнения изобретения R₂ представляет собой ОМе и n₂ равно 1.In some embodiments, R ₂ is OMe and n ₂ is 1.

В некоторых вариантах выполнения изобретения R₃ представляет собой OCF₃, ORa, SRa, OC(=O)R_a, алкил, алкенил или циклоалкил. В некоторых вариантах выполнения изобретения R₃ представляет собой H.In some embodiments, R ₃ is OCF ₃ , ORa, SRa, OC(=O)R _a , alkyl, alkenyl, or cycloalkyl. In some embodiments, _R3 is H.

Способы ингибирования STAT3 и лечения расстройства.Methods of inhibiting STAT3 and treating the disorder.

В еще другом аспекте описан способ ингибирования STAT3 в клетке, включающий доставку в клетку эффективного количества по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым одним или более из описанных в настоящем документе вариантов выполнения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.In yet another aspect, a method of inhibiting STAT3 in a cell is described, comprising delivering into the cell an effective amount of at least one compound in accordance with any one or more embodiments of the invention described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах выполнения изобретения клетка находится in vivo у млекопитающего. В некоторых вариантах выполнения изобретения млекопитающее представляет собой человека, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью, овцу, козу или Тасманского дьявола. В некоторых вариантах выполнения изобретения млекопитающее является человеком.In some embodiments, the cell is located in vivo in a mammal. In some embodiments, the mammal is a human, dog, cat, horse, cow, pig, sheep, goat, or Tasmanian devil. In some embodiments of the invention, the mammal is a human.

В некоторых вариантах выполнения изобретения клетка представляет собой раковую клетку. В некоторых вариантах выполнения изобретения способ дополнительно включает индуцирование апоптоза в раковой клетке. В некоторых вариантах выполнения изобретения способ дополнительно включает ингибирование ангиогенеза в опухоли, усиление противоопухолевой иммунно-опосредованной цитотоксичности, уменьшение роста опухоли, улучшение выживаемости млекопитающего, ингибирование фосфорилирования STAT3 и/или ингибирование ядерно-цитоплазматической транслокации STAT3.In some embodiments, the cell is a cancer cell. In some embodiments, the method further comprises inducing apoptosis in a cancer cell. In some embodiments, the method further comprises inhibiting tumor angiogenesis, enhancing antitumor immune-mediated cytotoxicity, reducing tumor growth, improving survival of the mammal, inhibiting STAT3 phosphorylation, and/or inhibiting STAT3 nuclear-cytoplasmic translocation.

В некоторых вариантах выполнения изобретения человек страдает, или имеет, подозревается, или подвержен риску развития анафилаксии, истощения мышц, мышечной слабости, кахексии, астмы, язвенного колита, неалкогольной жировой болезни печени, фиброза, стеатогепатита, кардиомиопатии Шагаси, склеродермии, гиперпролиферативного заболевания, вирусной инфекции, миелодиспластического синдрома, астмы, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, увеита, склерита, рассеянного склероза, заболеваний трансплантат против хозяина, панкреатита, легочного лимфангиолейомиоматоза, возрастной макулярной дегенерации, амилоидоза, астроглиоза вследствие болезни Альцгеймера или другогоIn some embodiments, the individual suffers from, or has, is suspected of, or is at risk of developing anaphylaxis, muscle wasting, muscle weakness, cachexia, asthma, ulcerative colitis, non-alcoholic fatty liver disease, fibrosis, steatohepatitis, Chagassi cardiomyopathy, scleroderma, hyperproliferative disease, viral infections, myelodysplastic syndrome, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, uveitis, scleritis, multiple sclerosis, graft-versus-host disease, pancreatitis, pulmonary lymphangioleiomyomatosis, age-related macular degeneration, amyloidosis, astrogliosis due to Alzheimer's disease or other

- 27 043779 нейродегенеративного заболевания или их комбинации.- 27 043779 neurodegenerative diseases or combinations thereof.

В некоторых вариантах выполнения изобретения гиперпролиферативное заболевание выбирается из группы, состоящей из рака головы и шеи, рака легкого, рака печени, рака молочной железы, рака кожи, рака почки, рака яичка, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака желудка, метастатической меланомы, рака предстательной железы, рака яичника, рака шейки матки, рака кости, рака селезенки, рака желчного пузыря, рака головного мозга, рака поджелудочной железы, рака желудка, анального рака, рака предстательной железы, множественной миеломы, посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, рестеноза, миелодиспластического синдрома и лейкоза. В некоторых вариантах выполнения изобретения лейкоз представляет собой острый миелогенный лейкоз.In some embodiments, the hyperproliferative disease is selected from the group consisting of head and neck cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer, skin cancer, kidney cancer, testicular cancer, colon cancer, rectal cancer, gastric cancer, metastatic melanoma , prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, bone cancer, spleen cancer, gallbladder cancer, brain cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, anal cancer, prostate cancer, multiple myeloma, post-transplant lymphoproliferative disease, restenosis, myelodysplastic syndrome and leukemia. In some embodiments, the leukemia is acute myelogenous leukemia.

В некоторых вариантах выполнения изобретения фиброз выбирается из группы, состоящей из легочного фиброза, фиброза костного мозга, фиброза кишечника, фиброза поджелудочной железы, фиброза сустава, фиброза печени, ретроперитонеума, миелофиброза и кожного фиброза.In some embodiments, the fibrosis is selected from the group consisting of pulmonary fibrosis, bone marrow fibrosis, intestinal fibrosis, pancreatic fibrosis, articular fibrosis, liver fibrosis, retroperitoneum, myelofibrosis, and cutaneous fibrosis.

В некоторых вариантах выполнения изобретения вирусная инфекция представляет собой хроническую вирусную инфекцию. В некоторых вариантах выполнения изобретения хроническая вирусная инфекция представляет собой СПИД, ВИЧ-инфекцию, вирусную инфекцию Гепатита B, вирусную инфекцию Гепатита C или вирусную инфекцию Эпштейна-Барра.In some embodiments of the invention, the viral infection is a chronic viral infection. In some embodiments, the chronic viral infection is AIDS, HIV infection, Hepatitis B virus infection, Hepatitis C virus infection, or Epstein-Barr virus infection.

В некоторых вариантах выполнения изобретения расстройство представляет собой астму, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, увеит, склерит, рассеянный склероз, заболевания трансплантат против хозяина, панкреатит, легочный лимфангиолейомиоматоз, возрастную макулярную дегенерацию или амилоидоз. В некоторых вариантах выполнения изобретения анафилаксия включает анафилактический шок.In some embodiments, the disorder is asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, uveitis, scleritis, multiple sclerosis, graft-versus-host disease, pancreatitis, pulmonary lymphangioleiomyomatosis, age-related macular degeneration, or amyloidosis. In some embodiments, anaphylaxis includes anaphylactic shock.

В некоторых вариантах выполнения изобретения расстройство выбирается из группы, состоящей из мышечного истощения, мышечной слабости, кахексии и их комбинации; и человек имеет или подвержен риску иметь мышечное истощение, кахексию, почечную недостаточность, рак, СПИД, ВИЧ-инфекцию, хроническую обструктивную болезнь легких (включая эмфизему), рассеянный склероз, застойную сердечную недостаточность, туберкулез, семейную амилоидную полиневропатию, акродинию, гормональную недостаточность, метаболический ацидоз, инфекционное заболевание, хронический панкреатит, аутоиммунное расстройство, целиакию, болезнь Крона, электролитный дисбаланс, болезнь Аддисона, сепсис, ожоги, травму, лихорадку, перелом длинной кости, гипертиреоз, длительную стероидную терапию, хирургическое вмешательство, трансплантацию костного мозга, атипичную пневмонию, бруцеллез, эндокардит, Гепатит B, абсцесс легкого, мастоцитоз, паранеопластический синдром, узелковый полиартериит, саркоидоз, системную красную волчанкау, висцеральный лейшманиоз, длительный постельный режим или наркотическую зависимость. В некоторых вариантах выполнения изобретения хроническая обструктивная болезнь легких представляет собой эмфизему.In some embodiments, the disorder is selected from the group consisting of muscle wasting, muscle weakness, cachexia, and combinations thereof; and the person has or is at risk of having muscle wasting, cachexia, renal failure, cancer, AIDS, HIV infection, chronic obstructive pulmonary disease (including emphysema), multiple sclerosis, congestive heart failure, tuberculosis, familial amyloid polyneuropathy, acrodynia, hormonal deficiency, metabolic acidosis, infectious disease, chronic pancreatitis, autoimmune disorder, celiac disease, Crohn's disease, electrolyte imbalance, Addison's disease, sepsis, burns, trauma, fever, long bone fracture, hyperthyroidism, long-term steroid therapy, surgery, bone marrow transplant, atypical pneumonia , brucellosis, endocarditis, Hepatitis B, lung abscess, mastocytosis, paraneoplastic syndrome, polyarteritis nodosa, sarcoidosis, systemic lupus erythematosus, visceral leishmaniasis, prolonged bed rest or drug addiction. In some embodiments, the chronic obstructive pulmonary disease is emphysema.

В еще другом аспекте описан способ лечения или предотвращения расстройства у нуждающегося в нем вида млекопитающих, включающий введение этому виду млекопитающих терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым одним или более из описанных в настоящем документе вариантов выполнения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, где расстройство выбирается из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, анафилаксии, истощения мышц, мышечной слабости, кахексии, астмы, язвенного колита, неалкогольной жировой болезни печени, фиброза, стеатогепатита, кардиомиопатии Шагаса, склеродермии, гиперпролиферативного заболевания, вирусной инфекции, миелодиспластического синдрома, астмы, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, увеита, склерита, рассеянного склероза, заболевания трансплантат против хозяина, панкреатита, легочного лимфангиолейомиоматоза, возрастной макулярной дегенерации, амилоидоза и их комбинации.In yet another aspect, a method of treating or preventing a disorder in a mammalian species in need thereof is described, comprising administering to the mammalian species a therapeutically effective amount of at least one compound in accordance with any one or more embodiments of the invention described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. wherein the disorder is selected from the group consisting of neurodegenerative disease, anaphylaxis, muscle wasting, muscle weakness, cachexia, asthma, ulcerative colitis, non-alcoholic fatty liver disease, fibrosis, steatohepatitis, Chagas cardiomyopathy, scleroderma, hyperproliferative disease, viral infection, myelodysplastic syndrome, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, uveitis, scleritis, multiple sclerosis, graft-versus-host disease, pancreatitis, pulmonary lymphangioleiomyomatosis, age-related macular degeneration, amyloidosis and combinations thereof.

В некоторых вариантах выполнения изобретения видом млекопитающего является человек, собака, кошка, лошадь, корова, свинья, овца или коза. В некоторых вариантах выполнения изобретения млекопитающим является человек. В некоторых вариантах выполнения изобретения человек страдает от расстройства, подвержен риску его возникновения или подвержен ему.In some embodiments, the mammal species is human, dog, cat, horse, cow, pig, sheep, or goat. In some embodiments of the invention, the mammal is a human. In some embodiments, the individual suffers from, is at risk of, or is affected by the disorder.

В любом одном или более вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, расстройство выбирается из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, анафилаксии, истощения мышц, мышечной слабости, кахексии, астмы, язвенного колита, неалкогольной жировой болезни печени, фиброза, стеатогепатита, кардиомиопатии Шагаса, склеродермии, гиперпролиферативного заболевания, вирусной инфекции, миелодиспластического синдрома, астмы, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, увеита, склерита, рассеянного склероза, заболевания трансплантат против хозяина, панкреатита, легочного лимфангиолейомиоматоза, возрастной макулярной дегенерации, амилоидоза и их комбинации. В некоторых вариантах выполнения изобретения нейродегенеративным заболеванием является вызванная химиотерапией периферическая невропатия, диабетическая невропатия или химический мозг.In any one or more embodiments described herein, the disorder is selected from the group consisting of neurodegenerative disease, anaphylaxis, muscle wasting, muscle weakness, cachexia, asthma, ulcerative colitis, non-alcoholic fatty liver disease, fibrosis, steatohepatitis, Chagas cardiomyopathy , scleroderma, hyperproliferative disease, viral infection, myelodysplastic syndrome, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, uveitis, scleritis, multiple sclerosis, graft-versus-host disease, pancreatitis, pulmonary lymphangioleiomyomatosis, age-related macular degeneration, amyloidosis and combinations thereof. In some embodiments, the neurodegenerative disease is chemotherapy-induced peripheral neuropathy, diabetic neuropathy, or chemical brain.

Анализ эффективности.Efficiency analysis.

Клеточное ингибирование STAT3 может быть проанализировано с использованием антител PYStat3 для измерения анализа PY-stat3 в лизатах клеток с помощью люминексных шариков, иммуноблотCellular inhibition of STAT3 can be assayed using PYStat3 antibodies to measure PY-stat3 assay in cell lysates using Luminex beads, immunoblot

- 28 043779 тинга или eliza или в срезах ткани с помощью иммуногистохимии в мононуклеарных клетках периферической крови и линиях опухолевых клеток (kasumi-1) в образцах опухолей.- 28 043779 tinga or eliza or in tissue sections using immunohistochemistry in peripheral blood mononuclear cells and tumor cell lines (kasumi-1) in tumor samples.

Изобретение теперь будет дополнительно описано далее рабочими примерами, которые являются предпочтительными вариантами выполнения изобретения. Эти примеры являются скорее иллюстративными, чем ограничивающими, и следует понимать, что могут существовать и другие варианты выполнения изобретения, которые соответствуют духу и объему изобретения, как они определены в формуле изобретения, прилагаемой к настоящему документу.The invention will now be further described below by working examples, which are preferred embodiments of the invention. These examples are illustrative rather than limiting, and it is to be understood that other embodiments of the invention may exist that fall within the spirit and scope of the invention as defined in the claims appended hereto.

Фармацевтические композиции.Pharmaceutical compositions.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

В еще другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение в соответствии с любым одним или более из описанных в настоящем документе вариантов выполнения изобретения, напр., соединения Формулы I, II или III, или их фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.In yet another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition containing at least one compound in accordance with any one or more embodiments of the invention described herein, e.g., compounds of Formula I, II or III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Фраза фармацевтически приемлемый носитель, используемая в настоящем документе, означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или транспортное средство, такое как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке исследуемого фармацевтического агента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами состава и не наносит вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; мальт; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и суппозиторные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как бутиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; вода без пирогенов; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах. Термин носитель обозначает органический или неорганический ингредиент, натуральный или синтетический, с которым активный ингредиент комбинируют для облегчения применения. Компоненты фармацевтических композиций также способны соединяться с соединениями по настоящему изобретению и друг с другом таким образом, что отсутствует взаимодействие, которое существенно ухудшило бы желаемую фармацевтическую эффективность.The phrase pharmaceutically acceptable carrier as used herein means a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle, such as a liquid or solid excipient, diluent, excipient, solvent or encapsulating material, involved in carrying or transporting the pharmaceutical agent under investigation from one organ or part of the body. to another organ or part of the body. Each carrier must be acceptable in the sense that it is compatible with the other ingredients of the formulation and does not cause harm to the patient. Some examples of materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include: sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository waxes; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols such as butylene glycol; polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline solution; Ringer's solution; ethanol; phosphate buffer solutions; and other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical formulations. The term carrier means an organic or inorganic ingredient, natural or synthetic, with which the active ingredient is combined to facilitate administration. The components of the pharmaceutical compositions are also capable of combining with the compounds of the present invention and with each other in such a way that there is no interaction that would significantly impair the desired pharmaceutical effectiveness.

Как указано выше, определенные варианты выполнения настоящих фармацевтических агентов могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль в этом отношении относится к относительно нетоксичным, неорганическим и органическим кислотно-аддитивным солям соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены in situ при окончательном выделении и очистке соединений по изобретению или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения по изобретению в его свободной основной форме с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образовавшейся таким образом соли. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат, лаурилсульфонатные соли и тому подобное. (См., например, Berge et al., (1977) Pharmaceutical Salts,, J. Pharm. Sci. 66:1-19.)As noted above, certain embodiments of the present pharmaceutical agents may be presented in the form of pharmaceutically acceptable salts. The term pharmaceutically acceptable salt in this regard refers to the relatively non-toxic, inorganic and organic acid addition salts of the compounds of the present invention. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention or by separately reacting the purified compound of the invention in its free basic form with a suitable organic or inorganic acid and isolating the salt thus formed. Typical salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate , lactobionate, lauryl sulfonate salts and the like. (See, for example, Berge et al., (1977) Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19.)

Фармацевтически приемлемые соли рассматриваемых соединений включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли соединений, напр., из нетоксичных органических или неорганических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобных; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, бутионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, пальмитиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изотионовая и тому подобных.Pharmaceutically acceptable salts of the subject compounds include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of compounds, for example, from non-toxic organic or inorganic acids. For example, such conventional non-toxic salts include salts derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric, nitric and the like; and salts derived from organic acids, such as acetic, buthionic, succinic, glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, palmitic, maleic, hydroxymaleic, phenylacetic, glutamic, benzoic, salicylic, sulfanilic, 2-acetoxybenzoic, fumaric, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, oxalic, isothionic and the like.

В других случаях соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или более кислотных функциональных групп и, таким образом, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин фармацевтически приемлемые соли в этих случаях относится к относительно нетоксичным, неорганическим и органическим основным солям присоединения соединений по настоящему изобретению. Эти соли также могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений или путем отдельного взаимодействия очищенногоIn other cases, the compounds of the present invention may contain one or more acidic functional groups and are thus capable of forming pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable bases. The term pharmaceutically acceptable salts in these cases refers to the relatively non-toxic, inorganic and organic base addition salts of the compounds of the present invention. These salts can also be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds or by separately reacting the purified

- 29 043779 соединения в его свободной кислой форме с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Типичные щелочные или щелочноземельные соли включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния, алюминия и тому подобные. Типичные органические амины, полезные для образования солей присоединения основания, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобное. (См., например, Berge et al., supra.)- 29 043779 compound in its free acid form with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary or tertiary amine. Typical alkali or alkaline earth salts include lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum and the like salts. Typical organic amines useful for forming base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. (See, for example, Berge et al., supra.)

В композициях также могут присутствовать смачивающие агенты, эмульгаторы и лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия, стеарат магния и сополимер полиэтиленоксид-полибутиленоксид, а также красители, вещества, способствующие высвобождению, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.The compositions may also contain wetting agents, emulsifiers and lubricants such as sodium lauryl sulfate, magnesium stearate and polyethylene oxide-polybutylene oxide copolymer, as well as colorants, release agents, coating agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives and antioxidants.

Составы по настоящему изобретению включают пригодные для перорального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Составы могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме и могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для получения одной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от лечащегося хозяина и конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для получения одной дозированной формы, как правило, будет таким количеством соединения, которое дает терапевтический эффект. Как правило, из 100% это количество будет варьироваться от около 1% до около 99% активного ингредиента, предпочтительно от около 5% до около 70%, наиболее предпочтительно от около 10% до около 30%.The compositions of the present invention include those suitable for oral, nasal, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal and/or parenteral administration. The compositions may be conveniently presented in unit dosage form and may be prepared by any methods well known in the art of pharmacy. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to form a single dosage form will vary depending on the host being treated and the particular route of administration. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to form a single dosage form will generally be that amount of the compound that produces a therapeutic effect. Typically, of 100%, the amount will range from about 1% to about 99% of the active ingredient, preferably from about 5% to about 70%, most preferably from about 10% to about 30%.

Способы получения этих составов или композиций включают стадию приведения в ассоциацию соединения по настоящему изобретению с носителем и необязательно одним или более вспомогательными ингредиентами. В общем случае составы получают путем равномерного и тесного приведения в ассоциацию соединения по настоящему изобретению с жидкими носителями, или мелкодисперсными твердыми носителями, или с обоими, а затем при необходимости придания формы продукту.Methods for preparing these formulations or compositions include the step of bringing into association the compound of the present invention with a carrier and optionally one or more auxiliary ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and intimately bringing into association the compound of the present invention with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, shaping the product.

Составы по изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть в форме капсул, саше, пилюль, таблеток, леденцов (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и камеди или трагаканта), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии жидкости типа масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь) и/или в виде жидкости для полоскания рта и тому подобного, каждая из которых содержит предварительно заданное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению может быть также введено в виде болюса, электуария или пасты.The compositions of the invention suitable for oral administration may be in the form of capsules, sachets, pills, tablets, lozenges (using a flavored base, usually sucrose and gum or tragacanth), powders, granules, or as a solution or suspension in aqueous or non-aqueous liquid, or in the form of an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion, or in the form of an elixir or syrup, or in the form of lozenges (using an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum) and/or in the form of a mouthwash and the like, each of which contains a predetermined amount of a compound of the present invention as an active ingredient. The compound of the present invention may also be administered as a bolus, electuary or paste.

В твердых лекарственных формах изобретения для перорального применения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и тому подобное) активный ингредиент смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любым из следующих: наполнители или расширители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахарозы и/или камеди; увлажнители, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты, карбонат натрия и натрийкрахмалгликолят; замедляющие текучесть агенты, такие как парафин; ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и сополимер полиэтиленоксида и полибутиленоксида; абсорбенты, такиеи как каолин и бентонитовая глина; смазочные материалы, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и красители. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.In the solid dosage forms of the invention for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules and the like), the active ingredient is mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and/or any of the following: excipients or extenders such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and/or gums; humectants such as glycerin; disintegrants such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, some silicates, sodium carbonate and sodium starch glycolate; flow retardants such as paraffin; absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; wetting agents such as, for example, cetyl alcohol, glycerol monostearate and polyethylene oxide-polybutylene oxide copolymer; absorbents such as kaolin and bentonite clay; lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof; and dyes. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also contain buffering agents. Solid compositions of this type can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugars, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены с использованием связующего (например, желатина или гидроксибутилметилцеллюлозы), смазывающего вщества, инертного разбавителя, консерванта, дезинтегранта (например, крахмалгликолята натрия или поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.A tablet may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be prepared using a binder (eg, gelatin or hydroxybutylmethylcellulose), lubricant, inert diluent, preservative, disintegrant (eg, sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethylcellulose), surfactant or dispersant. Molded tablets can be prepared by molding in a suitable machine a mixture of a powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно могут быть с риской или изTablets and other solid dosage forms of the pharmaceutical compositions of the present invention, such as dragees, capsules, pills and granules, may optionally be scored or

- 30 043779 готовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического производства. Они также могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из них с использованием, например, гидроксибутилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед использованием. Эти композиции могут также необязательно содержать опалесцирующие агенты и могут быть композициями, которые высвобождают активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно с задержкой. Примеры капсулирующих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микрокапсулированной форме, если это уместно, с одним или более из вышеописанных вспомогательных веществ.- 30 043779 are prepared with coatings and casings, such as enteric coatings and other coatings well known in the field of pharmaceutical production. They can also be formulated to provide a slow or controlled release of the active ingredient therefrom using, for example, hydroxybutyl methylcellulose in varying proportions to provide the desired release profile, other polymer matrices, liposomes and/or microspheres. They can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions that can be dissolved in sterile water or some other sterile injection medium immediately before use. These compositions may also optionally contain opalescent agents and may be compositions that release the active ingredient(s) only or preferentially in a specific part of the gastrointestinal tract, optionally with a delay. Examples of encapsulating compositions that can be used include polymeric substances and waxes. The active ingredient may also be in microencapsulated form, if appropriate, with one or more of the excipients described above.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений по изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изобутиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, бутиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Кроме того, для солюбилизации соединений могут быть использованы циклодекстрины, напр., гидроксибутил-β -циклодекстрин.Liquid dosage forms for oral administration of the compounds of the invention include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active ingredient, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isobutyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, butylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed, peanut, corn, germ, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters and mixtures thereof. In addition, cyclodextrins, eg hydroxybutyl-β-cyclodextrin, can be used to solubilize the compounds.

Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, ароматизирующие, красящие, придающие запах и консервирующие агенты.In addition to inert diluents, oral compositions may also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, coloring, flavoring and preservative agents.

Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать такие суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси.Suspensions, in addition to the active compounds, may contain suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures thereof.

Составы фармацевтических композиций по изобретению для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен путем смешивания одного или более соединений по изобретению с одним или более подходящими неирритирующими эксципиентами или носителями, содержащими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, суппозиторный воск или салицилат, и который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и поэтому будет плавиться в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождать активные фармацевтические агенты по изобретению.Formulations of the pharmaceutical compositions of the invention for rectal or vaginal administration can be presented in the form of a suppository, which can be prepared by mixing one or more compounds of the invention with one or more suitable non-irritating excipients or carriers containing, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, suppository wax or salicylate, and which is solid at room temperature but liquid at body temperature and will therefore melt in the rectum or vaginal cavity and release the active pharmaceutical agents of the invention.

Составы по настоящему изобретению, пригодные для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или аэрозольные составы, содержащие такие носители, которые, как известно в данной области техники, являются приемлемыми.Formulations of the present invention suitable for vaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or aerosol formulations containing such carriers as are known in the art to be acceptable.

Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем, а также с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of the present invention include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalers. The active compound may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, as well as any preservatives, buffers or propellants that may be required.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения по настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to the active compound of the present invention, excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures thereof.

Порошки и спреи могут содержать, помимо соединения по настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Аэрозоли могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан.Powders and sprays may contain, in addition to the compound of the present invention, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder or mixtures of these substances. Aerosols may additionally contain conventional propellants such as chlorofluorocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane.

Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество, заключающееся в обеспечении контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или диспергирования фармацевтических агентов в соответствующей среде. Усилители абсорбции также могут быть использованы для увеличения потока фармацевтических агентов по изобретению через кожу. Скорость такого потока можно регулировать либо путем обеспечения мембраны, управляющей скоростью, либо диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.Transdermal patches have the additional advantage of providing controlled delivery of the compound of the present invention to the body. Such dosage forms can be prepared by dissolving or dispersing pharmaceutical agents in an appropriate medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the pharmaceutical agents of the invention through the skin. The rate of such flow can be controlled either by providing a rate-controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.

Офтальмологические составы, глазные мази, порошки, растворы и тому подобное также рассматриOphthalmic compositions, eye ointments, powders, solutions and the like also consider

- 31 043779 ваются как входящие в объем настоящего изобретения.- 31 043779 are considered to be within the scope of the present invention.

Фармацевтические композиции по этому изобретению, пригодные для парентерального введения, включают одно или более соединений по изобретению в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены в стерильные инъекционные растворы или дисперсии непосредственно перед использованием, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики, растворенные вещества, которые делают состав изотоническим с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.Pharmaceutical compositions of this invention suitable for parenteral administration include one or more compounds of the invention in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions or sterile powders that can be reconstituted into sterile injectable solutions or dispersions immediately prior to use, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatics, solutes that render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient, or suspending or thickening agents.

В некоторых случаях для того, чтобы продлить действие лекарственного средства, желательно замедлить всасывание лекарственного средства при подкожном или внутримышечном введении. Это может быть достигнуто путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, имеющего плохую растворимость в воде. Скорость всасывания лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы замедленное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы осуществляется путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе. Одна из стратегий инъекций депо включает использование сополимеров полиэтиленоксида и полипропиленоксида, в которых транспортное средство является жидким при комнатной температуре и затвердевает при температуре тела.In some cases, in order to prolong the effect of the drug, it is desirable to slow down the absorption of the drug when administered subcutaneously or intramuscularly. This can be achieved by using a liquid suspension of crystalline or amorphous material having poor water solubility. The rate of absorption of a drug depends on the rate of its dissolution, which in turn may depend on the crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered dosage form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle. One depot injection strategy involves the use of polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymers, in which the vehicle is liquid at room temperature and solidifies at body temperature.

Инъекционные депо-формы получают путем формирования микрокапсул матриксов исследуемых соединений в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного вещества и полимера, а также природы конкретного используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного вещества может контролироваться. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли (ортоэфиры) и поли (ангидриды). Инъекционные депо составы также получают путем захвата лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.Injectable depot forms are prepared by forming microcapsules of matrices of test compounds in biodegradable polymers, such as polylactide-polyglycolide. Depending on the drug to polymer ratio, as well as the nature of the particular polymer used, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Injectable depot formulations are also prepared by entrapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

Когда соединения по настоящему изобретению вводят в качестве фармацевтических препаратов людям и животным, они могут быть предоставлены сами по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1% до 99,5% (более предпочтительно от 0,5% до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.When the compounds of the present invention are administered as pharmaceuticals to humans and animals, they may be provided by themselves or in the form of a pharmaceutical composition containing, for example, from 0.1% to 99.5% (more preferably from 0.5% to 90%) of the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинированной терапии, то есть соединения и фармацевтические композиции могут вводиться одновременно с одним или более другими желательными терапевтическими или медицинскими процедурами, до или после них. Конкретная комбинация терапий (терапевтических средств или процедур), используемых в комбинированном режиме, будет учитывать совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и желаемый терапевтический эффект, который должен быть достигнут. Следует также понимать, что применяемые терапии могут достигать желаемого эффекта при одном и том же расстройстве (например, соединение по настоящему изобретению может вводиться одновременно с другим противовоспалительным или иммуносупрессорным агентом); такие как, но без ограничения, НПВП, БМАРП, стероиды или биологические препараты, такие как антитела), или они могут достигать различных эффектов (напр., контроль любых побочных эффектов).The compounds and pharmaceutical compositions of the present invention can be used in combination therapy, that is, the compounds and pharmaceutical compositions can be administered simultaneously with, before or after one or more other desired therapeutic or medical procedures. The specific combination of therapies (therapeutic agents or procedures) used in the combination regimen will take into account the compatibility of the desired therapeutic agents and/or procedures and the desired therapeutic effect to be achieved. It should also be understood that the therapies used may achieve the desired effect on the same disorder (eg, a compound of the present invention may be administered concomitantly with another anti-inflammatory or immunosuppressive agent); such as, but not limited to, NSAIDs, DMARDs, steroids or biologics such as antibodies), or they may achieve different effects (eg, control of any side effects).

Соединения по изобретению могут вводиться внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно, местно, перорально или другими приемлемыми способами. Соединения могут быть использованы для лечения артритных состояний у млекопитающих (напр., людей, домашнего скота и домашних животных), скаковых лошадей, птиц, ящериц и любых других организмов, которые могут переносить соединения.The compounds of the invention may be administered intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, topically, orally, or other suitable routes. The compounds can be used to treat arthritic conditions in mammals (eg, humans, livestock and pets), racehorses, birds, lizards and any other organisms that can tolerate the compounds.

Изобретение также относится к фармацевтической упаковке или набору, содержащему один или более контейнеров, заполненных одним или более ингредиентами фармацевтических композиций по изобретению. Необязательно с таким контейнером(ами) может быть связано уведомление в форме, предписанной государственным агентством, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, которое отражает одобрение агентством производства, использования или продажи для введения человеку.The invention also relates to a pharmaceutical package or kit containing one or more containers filled with one or more ingredients of the pharmaceutical compositions of the invention. Optionally, such container(s) may be accompanied by a notice in a form prescribed by a government agency regulating the manufacture, use, or sale of pharmaceuticals or biological products that reflects the agency's approval of the manufacture, use, or sale for administration to humans.

Введение субъекту.Introduction to the subject.

Некоторые аспекты изобретения включают введение эффективного количества композиции субъекту для достижения определенного результата. Таким образом, композиции малых молекул, пригодные в соответствии со способами по настоящему изобретению, могут быть составлены любым способом, подходящим для фармацевтического применения.Some aspects of the invention include administering an effective amount of the composition to a subject to achieve a particular result. Thus, small molecule compositions useful in accordance with the methods of the present invention can be formulated in any manner suitable for pharmaceutical use.

Составы по изобретению вводят в фармацевтически приемлемых растворах, которые обычно могут содержать фармацевтически приемлемые концентрации соли, буферных агентов, консервантов, совместимых носителей, адъювантов и необязательно других терапевтических ингредиентов.The compositions of the invention are administered in pharmaceutically acceptable solutions, which typically may contain pharmaceutically acceptable concentrations of salt, buffering agents, preservatives, compatible carriers, adjuvants and optionally other therapeutic ingredients.

Для применения в терапии эффективное количество соединения может быть введено субъекту любым способом, позволяющим соединению быть поглощенным соответствующими клетками-мишенями. Введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть осуществлено люFor use in therapy, an effective amount of a compound may be administered to a subject by any route that allows the compound to be taken up by the appropriate target cells. Administration of the pharmaceutical composition of the present invention can be carried out by any

- 32 043779 бым способом, известным квалифицированному специалисту. Конкретные пути введения включают, но без ограничения, пероральный, трансдермальный (напр., посредством пластыря), парентеральную инъекцию (подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутривенную, внутрибрюшинную, интратекальную и т.д.) или чрезслизистый (интраназальный, интратрахеальный, ингаляционный, интраректальный, интравагинальный и т.д.). Инъекция может быть болюсной или непрерывной инфузией.- 32 043779 in any way known to a qualified specialist. Specific routes of administration include, but are not limited to, oral, transdermal (eg, patch), parenteral injection (subcutaneous, intradermal, intramuscular, intravenous, intraperitoneal, intrathecal, etc.) or transmucosal (intranasal, intratracheal, inhalation, intrarectal , intravaginal, etc.). The injection can be a bolus or continuous infusion.

Например, фармацевтические композиции по изобретению часто вводят внутривенно, внутримышечно или другими парентеральными способами. Они также могут быть введены интраназально, ингаляционно, местно, перорально или в виде имплантатов, и даже возможно ректальное или вагинальное применение. Подходящими жидкими или твердыми формами фармацевтических препаратов являются, например, водные или физиологические растворы для инъекций или ингаляций, микрокапсулированные, энкохлеированные, нанесенные на микроскопические частицы золота, содержащиеся в липосомах, распыленные, аэрозоли, гранулы для имплантации в кожу или высушенные на остром предмете для царапания кожи. Фармацевтические композиции также включают гранулы, порошки, таблетки, покрытые оболочкой таблетки, (микро)капсулы, суппозитории, сиропы, эмульсии, суспензии, кремы, капли или препараты с длительным высвобождением активных соединений, в приготовлении которых обычно используются вспомогательные вещества и добавки и/или вспомогательные вещества, такие как дезинтегранты, связующие, покрывающие агенты, набухающие агенты, лубриканты, ароматизаторы, подсластители или солюбилизаторы, как описано выше. Фармацевтические композиции пригодны для использования в различных системах доставки лекарственных средств. Краткий обзор существующих способов доставки лекарственных средств см. в Langer R (1990) Science 249:1527-33, которая включена в настоящий документ посредством ссылки.For example, the pharmaceutical compositions of the invention are often administered intravenously, intramuscularly, or other parenteral routes. They can also be administered intranasally, inhaled, topically, orally or as implants, and even rectal or vaginal administration is possible. Suitable liquid or solid forms of pharmaceutical preparations are, for example, aqueous or saline solutions for injection or inhalation, microencapsulated, encochleated, supported on microscopic gold particles contained in liposomes, sprayed, aerosols, granules for implantation into the skin or dried on a sharp object for scratching skin. Pharmaceutical compositions also include granules, powders, tablets, film-coated tablets, (micro)capsules, suppositories, syrups, emulsions, suspensions, creams, drops or sustained release preparations of active compounds, in the preparation of which typically the use of excipients and additives and/or excipients such as disintegrants, binders, coating agents, swelling agents, lubricants, flavorings, sweeteners or solubilizers as described above. The pharmaceutical compositions are suitable for use in various drug delivery systems. For a summary of existing drug delivery methods, see Langer R (1990) Science 249:1527-33, which is incorporated herein by reference.

Концентрация соединений, входящих в композиции, используемые в способах по изобретению, может варьироваться от около 1 нМ до около 100 нМ. Считается, что эффективные дозы варьируются от около 10 пикомоль/кг до около 100 микромоль/кг.The concentration of compounds included in the compositions used in the methods of the invention can vary from about 1 nM to about 100 nM. Effective doses are thought to range from about 10 picomol/kg to about 100 micromol/kg.

Фармацевтические композиции предпочтительно готовят и вводят в дозированных единицах. Жидкие дозированные единицы представляют собой флаконы или ампулы для инъекции или другого парентерального введения. Твердыми дозированными единицами являются таблетки, капсулы, порошки и суппозитории. Для лечения пациента в зависимости от активности соединения, способа введения, цели введения (т.е. профилактического или терапевтического), характера и тяжести расстройства, возраста и массы тела пациента могут потребоваться различные дозы. Введение данной дозы может осуществляться как однократным введением в виде индивидуальной единицы дозированной единицы, так и несколькими меньшими дозированными единицами. Повторное и многократное введение доз через определенные интервалы дней, недель или месяцев также предусмотрено изобретением.Pharmaceutical compositions are preferably prepared and administered in dosage units. Liquid dosage units are vials or ampoules for injection or other parenteral administration. Solid dosage units include tablets, capsules, powders and suppositories. Different dosages may be required to treat a patient depending on the activity of the compound, the route of administration, the purpose of administration (ie, prophylactic or therapeutic), the nature and severity of the disorder, and the age and body weight of the patient. Administration of this dose can be either a single administration as an individual dosage unit or several smaller dosage units. Repeated and repeated dosing at regular intervals of days, weeks or months is also contemplated by the invention.

Композиции можно вводить per se (как таковые), так и в виде фармацевтически приемлемой соли. При использовании в медицине соли должны быть фармацевтически приемлемыми, но не фармацевтически приемлемые соли могут быть удобно использованы для получения их фармацевтически приемлемых солей. К таким солям относятся, но без ограничения, соли, полученные из следующих кислот: соляной, бромоводородной, серной, азотной, фосфорной, малеиновой, уксусной, салициловой, птолуолсульфоновой, винной, лимонной, метансульфоновой, муравьиной, малоновой, янтарной, нафталин-2-сульфоновой и бензолсульфоновой. Кроме того, такие соли могут быть получены в виде солей щелочных или щелочноземельных металлов, таких как натриевые, калиевые или кальциевые соли группы карбоновой кислоты.The compositions can be administered per se (as such) or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. When used in medicine, the salts must be pharmaceutically acceptable, but non-pharmaceutically acceptable salts can be conveniently used to prepare their pharmaceutically acceptable salts. Such salts include, but are not limited to, salts derived from the following acids: hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, maleic, acetic, salicylic, ptoluenesulfonic, tartaric, citric, methanesulfonic, formic, malonic, succinic, naphthalene-2- sulfonic and benzenesulfonic. In addition, such salts can be obtained in the form of alkali or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium or calcium salts of the carboxylic acid group.

Подходящие буферные агенты включают: уксусную кислоту и соль (1-2% мас./об.); лимонную кислоту и соль (1-3%мас./об.); борную кислоту и соль (0,5-2,5% мас./об.); и фосфорную кислоту и соль (0,82% мас./об.). Подходящие консерванты включают хлорид бензалкония (0,003-0,03% мас./об.), хлорбутанол (0,3-0,9% мас./об.), парабены (0,01-0,25% мас./об.) итимеросал (0,004-0,02% мас./об.).Suitable buffering agents include: acetic acid and salt (1-2% w/v); citric acid and salt (1-3% w/v); boric acid and salt (0.5-2.5% w/v); and phosphoric acid and salt (0.82% w/v). Suitable preservatives include benzalkonium chloride (0.003-0.03% w/v), chlorobutanol (0.3-0.9% w/v), parabens (0.01-0.25% w/v .) ithimerosal (0.004-0.02% w/v).

Композиции, пригодные для парентерального введения, удобно включают стерильные водные препараты, которые могут быть изотоническими с кровью реципиента. Среди приемлемых транспортных средств и растворителей используются вода, раствор Рингера, фосфатный буферный физиологический раствор и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее минеральное или неминеральное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в приготовлении инъекционных препаратов. Составы носителей, подходящие для подкожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, внутривенного и т.д. введений, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.Compositions suitable for parenteral administration conveniently include sterile aqueous preparations that can be isotonic with the recipient's blood. Acceptable vehicles and solvents include water, Ringer's solution, phosphate buffered saline, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are commonly used as a solvent or suspending medium. Any mild, non-volatile mineral or non-mineral oil, including synthetic mono- or diglycerides, can be used for this purpose. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables. Carrier compositions suitable for subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, etc. introductions, can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.

Соединения, полезные в изобретении, могут быть доставлены в смесях более чем из двух таких соединений. Смесь может дополнительно включать один или более адъювантов в дополнение к комбинации соединений.Compounds useful in the invention may be delivered in mixtures of more than two such compounds. The mixture may further include one or more adjuvants in addition to the combination of compounds.

Существует множество путей введения. Выбор конкретного режима будет зависеть, конечно, от конкретного выбранного соединения, возраста и общего состояния здоровья субъекта, конкретного состояния, которое лечится, и дозы, необходимой для терапевтической эффективности. Способы по этомуThere are many routes of administration. The choice of a particular regimen will depend, of course, on the particular compound selected, the age and general health of the subject, the particular condition being treated, and the dosage required for therapeutic effectiveness. Ways to do this

- 33 043779 изобретению, вообще говоря, могут быть осуществлены с использованием любого способа введения, который является приемлемым с медицинской точки зрения, то есть любого способа, в котором достигаются эффективные уровни ответа без клинически неприемлемых побочных эффектов. Предпочтительные способы введения обсуждаются выше.- 33 043779 the invention can generally be carried out using any route of administration that is medically acceptable, that is, any route that achieves effective levels of response without clinically unacceptable side effects. Preferred routes of administration are discussed above.

Композиции могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают стадию приведения соединений в ассоциацию с носителем, который представляет собой один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции получают путем равномерного и тесного соединения соединений с жидким носителем, мелкодисперсным твердым носителем или обоими, и затем, при необходимости, придания продукту формы.The compositions may be conveniently presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. All methods include the step of bringing the compounds into association with a carrier, which is one or more auxiliary ingredients. Typically, compositions are prepared by uniformly and intimately combining the compounds with a liquid carrier, a finely divided solid carrier, or both, and then, if necessary, shaping the product.

Другие системы доставки могут включать системы доставки с временным высвобождением, замедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением. Такие системы позволяют избежать повторных введений соединений, повышая удобство для субъекта и врача. Многие типы систем доставки с высвобождением доступны и известны средним специалистам в данной области. Они включают полимерные базовые системы, такие как поли(лактид-гликолид), сополиоксалаты, поликапролактоны, полиэфирамиды, полиортоэфиры, полигидроксимасляная кислота и полиангидриды. Микрокапсулы вышеуказанных полимеров, содержащих лекарственные средства, описаны, например, в Пат. США No. 5,075,109. Системы доставки также включают неполимерные системы, которые представляют собой: липиды, включая стерины, такие как холестерин, сложные эфиры холестерина и жирные кислоты или нейтральные жиры, такие как моно-, ди- и триглицериды; гидрогелевые системы высвобождения; силастиновые системы; системы на основе пептидов; восковые покрытия; спрессованные таблетки с использованием обычных связующих и вспомогательных веществ; частично сплавленные имплантаты; и тому подобное. Конкретные примеры включают, но без ограничения: (a) эрозионные системы, в которых агент по изобретению содержится в форме внутри матрицы, такие как описанные в Пат. США No. 4,452,775, 4,675,189 и 5,736,152, и (b) диффузионные системы, в которых активный компонент проникает с контролируемой скоростью из полимера, такие как описанные в Пат. США No. 3,854,480, 5,133,974 и 5,407,686. Кроме того, можно использовать аппаратные системы доставки на основе насосов, некоторые из которых адаптированы для имплантации.Other delivery systems may include time-release, sustained-release, or extended-release delivery systems. Such systems avoid repeated administration of compounds, increasing convenience for the subject and the clinician. Many types of release delivery systems are available and known to those of ordinary skill in the art. These include polymer base systems such as poly(lactide-glycolide), copolyoxalates, polycaprolactones, polyesteramides, polyorthoesters, polyhydroxybutyric acid and polyanhydrides. Microcapsules of the above polymers containing drugs are described, for example, in Pat. US No. 5,075,109. Delivery systems also include non-polymeric systems, which are: lipids, including sterols such as cholesterol, cholesterol esters and fatty acids or neutral fats such as mono-, di- and triglycerides; hydrogel release systems; silastine systems; peptide-based systems; wax coatings; compressed tablets using conventional binders and excipients; partially fused implants; etc. Specific examples include, but are not limited to: (a) erosion systems in which the agent of the invention is contained in a form within a matrix, such as those described in US Pat. US No. 4,452,775, 4,675,189 and 5,736,152, and (b) diffusion systems in which the active component penetrates at a controlled rate from the polymer, such as those described in Pat. US No. 3,854,480, 5,133,974 and 5,407,686. In addition, pump-based hardware delivery systems, some of which are adapted for implantation, can be used.

Эквиваленты.Equivalents.

Приведенные ниже репрезентативные примеры призваны помочь проиллюстрировать изобретение и не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие объем изобретения. Действительно, различные модификации изобретения и многие другие варианты его выполнения в дополнение к тем, которые показаны и описаны в настоящем документе, станут очевидными для специалистов в данной области техники из полного содержания этого документа, включая следующие примеры и ссылки на научную и патентную литературу, цитируемые в настоящем документе. Следует также отметить, что содержание этих цитируемых ссылок включено в настоящий документ посредством ссылки, чтобы помочь проиллюстрировать состояние уровня техники. Нижеследующие примеры содержат важную дополнительную информацию, примеры и указания, которые могут быть адаптированы к практике данного изобретения в его различных вариантах выполнения и их эквивалентах.The following representative examples are intended to help illustrate the invention and are not intended and should not be construed as limiting the scope of the invention. Indeed, various modifications of the invention and many other embodiments in addition to those shown and described herein will become apparent to those skilled in the art from the entire contents of this document, including the following examples and references to scientific and patent literature cited in this document. It should also be noted that the contents of these cited references are incorporated herein by reference to help illustrate the state of the art. The following examples contain important additional information, examples and instructions that may be adapted to practice the present invention in its various embodiments and their equivalents.

ПримерыExamples

Пример 1. Синтез соединения Формулы III и соединения Формулы IIIx.Example 1 Synthesis of a compound of Formula III and a compound of Formula IIIx.

Стадия 1: Образование СульфонамидонафтолаStage 1: Formation of Sulfonamidonapthol

Химическая Формула: C7H7CIO3S Химическая Формула: C10H10CINO Химическая Формула: C17H15NO4S Молекулярная Масса: 206,65 Молекулярная Масса: 195,65 Молекулярная Масса: 329,37Chemical Formula: C7H7CIO3S Chemical Formula: C10H10CINO Chemical Formula: C17H15NO4S Molecular Weight: 206.65 Molecular Weight: 195.65 Molecular Weight: 329.37

Стадия 1 представляет собой реакцию 4-метоксибензолсульфонилхлорида (1) и 4-амино-1-нафтол HCl (2) в присутствии ацетата натрия с образованием сульфонамидонафтола (3). В 5-литровую круглодонную колбу с механическим перемешиванием добавляли 2 (139,19 г, 694 ммоль) и воду (2,0 л). К перемешанной суспензии добавляли ацетат натрия (176,12 г, 2,13 моль) и 1 (177,52 г, 816 ммоль) с использованием дополнительного водяного каблука (800 мл). Реакционную смесь нагревали до 85°C с помощью электрической мантии и контролировали температуру с помощью калиброванной термопары. Реакцию контролировали с помощью TLC и охлаждали через 2 ч при заданной температуре. Пурпурный осадок, образовавшийся в ходе реакции, фильтровали, промывали водой (1400 мл порциями) и сушили в нагретой (55°C) вакуумной печи в течение 18 ч при продувке азотом. Пурпурное промежуточное соединение 3 (223,78 г, выход 95%) охарактеризовывали 1H NMR и LCMS.Step 1 is the reaction of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (1) and 4-amino-1-naphthol HCl (2) in the presence of sodium acetate to form sulfonamidonapthol (3). 2 (139.19 g, 694 mmol) and water (2.0 L) were added to a 5 L round bottom flask with mechanical stirring. Sodium acetate (176.12 g, 2.13 mol) and 1 (177.52 g, 816 mmol) were added to the stirred suspension using an additional water heel (800 ml). The reaction mixture was heated to 85°C using an electric mantle and the temperature was monitored using a calibrated thermocouple. The reaction was monitored by TLC and cooled after 2 h at the set temperature. The purple precipitate formed during the reaction was filtered, washed with water (1400 ml portions) and dried in a heated (55°C) vacuum oven for 18 hours while purging with nitrogen. Purple intermediate 3 (223.78 g, 95% yield) was characterized by 1H NMR and LCMS.

Стадия 2: Образование Сульфонил-иминохинонаStep 2: Formation of Sulfonyl-iminoquinone

- 34 043779- 34 043779

Химическая Формула: Ci₇Hi₅NO₄S Молекулярная Масса: 329,37Chemical Formula: Ci ₇ Hi ₅ NO ₄ S Molecular Weight: 329.37

Химическая Формула: Cj₇Hj₃NO₄S Молекулярная Масса: 327,35Chemical Formula: Cj ₇ Hj ₃ NO ₄ S Molecular Weight: 327.35

Стадия 2 представляет собой окисление сульфонамидонафтола (3) перйодатом натрия на кремнеземе в присутствии дихлорметана (DCM) с образованием сульфонил-иминохинона (4). В частности, периодат натрия на кремнеземе был получен in situ путем объединения периодата натрия в воде. 20-литровую круглодонную колбу наполняли водой (370 мл) и нагревали до 90°C. Периодат натрия (157,7 г, 737 ммоль) добавляли при перемешивании и давали раствориться. Этот раствор переносили под вакуумом в 20-литровую колбу, содержащую силикагель (624,8 г). Полученный в результате сыпучий твердый материал был использован как есть на следующей стадии.Step 2 is the oxidation of sulfonamidonapthol (3) with sodium periodate on silica in the presence of dichloromethane (DCM) to form sulfonyl-iminoquinone (4). Specifically, sodium periodate on silica was prepared in situ by combining sodium periodate in water. A 20-liter round bottom flask was filled with water (370 ml) and heated to 90°C. Sodium periodate (157.7 g, 737 mmol) was added with stirring and allowed to dissolve. This solution was transferred under vacuum into a 20-liter flask containing silica gel (624.8 g). The resulting free-flowing solid material was used as is in the next step.

Промежуточное соединение 3 (120,3 г, 365 ммоль) добавляли в 5-литровую круглодонную колбу с механическим перемешиванием. Добавляли дихлорметан (DCM, 3 л) и начинали механическое перемешивание. В суспензию загружали периодат натрия/кремнезем (280,6 г, 183 ммоль). Коричнево-желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, после чего TLC указывала расход исходного материала. Сульфат натрия (101 г) добавляли в качестве осушителя перед фильтрацией. Реакционную смесь фильтровали и промывали DCM (680 мл), а раствор образовавшегося промежуточного соединения 4 переносили в чистый 5-литровый реактор.Intermediate 3 (120.3 g, 365 mmol) was added to a 5 L round bottom flask with mechanical stirring. Dichloromethane (DCM, 3 L) was added and mechanical stirring was started. Sodium periodate/silica (280.6 g, 183 mmol) was charged into the suspension. The brown-yellow mixture was stirred at room temperature for 60 minutes, after which TLC indicated the consumption of the starting material. Sodium sulfate (101 g) was added as a drying agent before filtration. The reaction mixture was filtered and washed with DCM (680 ml), and the solution of the resulting intermediate 4 was transferred to a clean 5-liter reactor.

Стадия 3: Образование Соединения Формулы IIIxStep 3: Formation of a Compound of Formula IIIx

Стадия 3 представляет собой конденсацию in situ сульфонилиминохинона (4) с 2-нафтолом (5) в присутствии дихлорметана (DCM) и каталитического количества эфирата трифторида бора с образованием соединения Формулы IIIx. Раствор покрывали азотом и перемешивали, а затем добавляли 5 (52,7 г, 365 ммоль). Добавляли эфират трифторида бора (2,1 мл, 17,5 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 35°C. Вторую порцию такого же количества добавляли через 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем фильтровали через крупную фритту после охлаждения. Продукт промывали DCM (300 мл порциями) в две порции. Неочищенный продукт (IIIx, 154,2 г) сушили в нагретой (55°C) вакуумной печи в течение 60 ч при продувке азотом.Step 3 is the in situ condensation of sulfonyliminoquinone (4) with 2-naphthol (5) in the presence of dichloromethane (DCM) and a catalytic amount of boron trifluoride etherate to form the compound of Formula IIIx. The solution was covered with nitrogen and stirred, and then 5 (52.7 g, 365 mmol) was added. Boron trifluoride etherate (2.1 ml, 17.5 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 35°C. A second portion of the same amount was added after 15 minutes. The reaction mixture was stirred for 2 hours and then filtered through a coarse frit after cooling. The product was washed with DCM (300 ml portions) in two portions. The crude product (IIIx, 154.2 g) was dried in a heated (55°C) vacuum oven for 60 hours under a nitrogen purge.

Неочищенное соединение IIIx добавляли в 5-литровую колбу с абсолютным этанолом (1,5 л) и нагревали до 35°C в течение 3 ч. Затем суспензию фильтровали и промывали этанолом (150 мл). Твердые частицы сушили в нагретой (55°C) вакуумной печи в течение 24 ч при продувке азотом. Продукт IIIx (143,5 г, выход 83%) охарактеризовывали 1H NMR и LC-MS.Crude compound IIIx was added to a 5-liter flask with absolute ethanol (1.5 L) and heated to 35°C for 3 hours. The suspension was then filtered and washed with ethanol (150 ml). The solids were dried in a heated (55°C) vacuum oven for 24 h while purging with nitrogen. Product IIIx (143.5 g, 83% yield) was characterized by 1H NMR and LC-MS.

Стадия 4: Образование Соединения Формулы IIIStep 4: Formation of a Compound of Formula III

В 500 миллилитровую колбу с одним горлышком, снабженную пробкой и магнитной мешалкой, загружали соединение Формулы IIIx (8,30 г, 17,6 ммоль) и ацетон (87 мл). К полученному раствору добавляли NaIO₄/SiO₂ (13,69 г, 8,80 ммоль) одной порцией и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Цвет реакционной смеси из розового стал темно-красным. Анализ с помощью TLC (1/1 гексан:ацетон, УФ 254 нм) показал, что осталось некоторое количество соединения Формулы IIIx. Добавляли еще NaIO₄/SiO₂ (13,7 г, 8,8 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Анализ с помощью TLC показал, что осталось некоторое количество соединения Формулы IIIx. Реакционную смесь фильтровали, а в фильтрат загружали больше NaIO₄/SiO₂ (13,7 г, 8,8 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Анализ с помощью TLC показал, что осталось некоторое количество соединения Формулы IIIx. Добавляли еще NaIO₄/SiO₂(13,7 г, 8,8 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 22 ч. Анализ с помощью TLC показал, что осталось некоторое количество соединения Формулы IIIx. РеакционнуюA 500 mL single neck flask equipped with a stopper and magnetic stirrer was charged with Formula IIIx (8.30 g, 17.6 mmol) and acetone (87 mL). NaIO ₄ /SiO ₂ (13.69 g, 8.80 mmol) was added to the resulting solution in one portion and the mixture was stirred at ambient temperature for 20 hours. The color of the reaction mixture changed from pink to dark red. TLC analysis (1/1 hexane:acetone, UV 254 nm) indicated that some compound of Formula IIIx remained. More NaIO ₄ /SiO ₂ (13.7 g, 8.8 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 24 hours. TLC analysis indicated that some compound of Formula IIIx remained. The reaction mixture was filtered, and more NaIO ₄ /SiO ₂ (13.7 g, 8.8 mmol) was added to the filtrate. The mixture was stirred at ambient temperature for 6 hours. TLC analysis indicated that some compound of Formula IIIx remained. More NaIO ₄ /SiO ₂ (13.7 g, 8.8 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 22 hours. TLC analysis indicated that some compound of Formula IIIx remained. Reactionary

- 35 043779 смесь фильтровали и добавляли в фильтрат больше NaIO4/SiO2 (13,7 г, 8,8 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Анализ с помощью LC-MS показал 76%-ную конверсию в соединение Формулы III. Смесь продолжала перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, и колбу и твердые частицы промывали ацетоном. Приблизительно половину фильтрата концентрировали и очищали обычной фазой силикагеля (80 г кремнезема, градиент от 0 до 60% ацетона в гексанах) с получением соединения Формулы III (2,3 г). ИК спектр соединения Формулы III приведен в табл. 2 ниже.- 35 043779 the mixture was filtered and more NaIO4/SiO2 (13.7 g, 8.8 mmol) was added to the filtrate. The mixture was stirred at ambient temperature for 24 hours. Analysis by LC-MS showed 76% conversion to the compound of Formula III. The mixture continued to stir at ambient temperature for 20 hours. The reaction mixture was filtered and the flask and solids were washed with acetone. Approximately half of the filtrate was concentrated and purified with conventional silica gel phase (80 g silica, gradient 0 to 60% acetone in hexanes) to give the compound of Formula III (2.3 g). The IR spectrum of the compound of Formula III is given in table. 2 below.

Таблица 2table 2

ИК Спектр Соединения Формулы IIIIR Spectrum of Compounds of Formula III

Пример 5. Ингибирование STAT3 IC₅₀ соединения ФормулыExample 5 STAT3 Inhibition IC ₅₀ Compound Formulas

IIIx и соединения Формулы III Сле дующие соединения были протестированы на их способность блокировать связывание STAT3 с его фосфопептидным лигандом в анализе связывания на основе поверхностного плазмонного резонанса (SPR) и ингибировать опосредованное IL-6 фосфорилирование STAT1, STAT3 и STAT5. Также было протестировано ингибирование ядерной транслокации фосфорилированного STAT3. Значения IC₅₀ (мкМ) приведены в табл. 3. Более подробно эти анализы описаны в U.S. 8,779,001; Haricharan et al., Mechanism and preclinical prevention of increased breast cancer risk caused by pregnancy, Cell biology: Human biology and medicine, 2013, 1-24; полное содержание которых включено посредством ссылки.IIIx and Formula III Compounds The following compounds were tested for their ability to block the binding of STAT3 to its phosphopeptide ligand in a surface plasmon resonance (SPR) binding assay and to inhibit IL-6-mediated phosphorylation of STAT1, STAT3 and STAT5. Inhibition of nuclear translocation of phosphorylated STAT3 was also tested. IC ₅₀ values (µM) are given in table. 3. These tests are described in more detail in US 8,779,001; Haricharan et al., Mechanism and preclinical prevention of increased breast cancer risk caused by pregnancy, Cell biology: Human biology and medicine, 2013, 1-24; the entire contents of which are incorporated by reference.

Таблица 3Table 3

Значения IC₅₀ (мкМ) соединения Формулы IIIIC ₅₀ values (µM) of compounds of Formula III

Формула соединения Compound Formula структура structure SPR SPR Фосфорилирование Phosphorylation Транслок Translock pSTATl pSTATl pSTAT3 pSTAT3 pSTAT5 pSTAT5 Формула III Formula III Му о |1 III Mu o |1 III 2,3 2.3 2,2 2.2 3,0 3.0 1,8 1.8 18 18 Формула Шх Formula Shx А ⁰⁴ HIK ° [Μ ... IIIxA ⁰⁴ HIK °[Μ...IIIx 2,5 2.5 3,7 3.7 2,8 2.8 4,1 4.1 50 50

--

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

1. Фармацевтическая композиция, содержащая1. Pharmaceutical composition containing

а) соединение Формулы IIIa) compound of Formula III

или его фармацевтически приемлемую соль; иor a pharmaceutically acceptable salt thereof; And

Ь) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.b) a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

2. Применение фармацевтической композиции по п.1 для лечения гиперпролиферативного заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, путем ингибирования переносчика сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3).2. Use of a pharmaceutical composition according to claim 1 for treating a hyperproliferative disease or disorder in a subject in need thereof by inhibiting signal transporter and activator of transcription 3 (STAT3).

3. Применение по п.2, где гиперпролиферативное заболевание выбирается из группы, состоящей из рака головы и шеи, рака легкого, рака печени, рака молочной железы, рака кожи, рака почек, рака яичек, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака желудка, метастатической меланомы, рака предстательной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака костей, рака селезенки, рака желчного пузыря, рака головного мозга, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака анального канала, рака предстательной железы, множественной миеломы, посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, рестеноза, миелодиспластического синдрома, лейкоза и лимфомы.3. Use according to claim 2, wherein the hyperproliferative disease is selected from the group consisting of head and neck cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer, skin cancer, kidney cancer, testicular cancer, colon cancer, rectal cancer, cancer stomach, metastatic melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, bone cancer, spleen cancer, gallbladder cancer, brain cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, anal cancer, prostate cancer, multiple myeloma, post-transplant lymphoproliferative diseases, restenosis, myelodysplastic syndrome, leukemia and lymphoma.

4. Применение по п.2, где гиперпролиферативное заболевание выбирается из группы, состоящей из рака головы и шеи, рака легкого, рака печени, рака молочной железы, рака яичников, рака толстой кишки, множественной миеломы, лейкоза и рака поджелудочной железы.4. Use according to claim 2, wherein the hyperproliferative disease is selected from the group consisting of head and neck cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, multiple myeloma, leukemia and pancreatic cancer.

5. Применение фармацевтической композиции по п.1 для лечения фиброза у субъекта, нуждающегося в этом, путем ингибирования переносчика сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3).5. Use of the pharmaceutical composition according to claim 1 for the treatment of fibrosis in a subject in need thereof by inhibiting signal transporter and activator of transcription 3 (STAT3).

6. Применение по п.5, где фиброз связан с заболеванием или расстройством, выбранным из группы, состоящей из легочного фиброза, фиброза костного мозга, фиброза кишечника, фиброза поджелудочной железы, фиброза суставов, фиброза печени, фиброза забрюшинного пространства, миелофиброза, кожного фиброза, неалкогольной жировой болезни печени, стеатогепатита и системного склероза.6. Use according to claim 5, wherein the fibrosis is associated with a disease or disorder selected from the group consisting of pulmonary fibrosis, bone marrow fibrosis, intestinal fibrosis, pancreatic fibrosis, joint fibrosis, liver fibrosis, retroperitoneal fibrosis, myelofibrosis, cutaneous fibrosis , non-alcoholic fatty liver disease, steatohepatitis and systemic sclerosis.

7. Применение по п.5, где фиброз связан с заболеванием или расстройством, выбранным из группы, состоящей из легочного фиброза, неалкогольной жировой болезни печени, стеатогепатита и системного склероза.7. Use according to claim 5, wherein the fibrosis is associated with a disease or disorder selected from the group consisting of pulmonary fibrosis, non-alcoholic fatty liver disease, steatohepatitis and systemic sclerosis.

8. Применение фармацевтической композиции по п.1 для лечения воспалительного заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, путем ингибирования переносчика сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3).8. Use of a pharmaceutical composition according to claim 1 for treating an inflammatory disease or disorder in a subject in need thereof by inhibiting signal transporter and activator of transcription 3 (STAT3).

9. Применение по п.8, где воспалительное заболевание или расстройство выбирается из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, псориаза, увеита, склерита, рассеянного склероза, панкреатита и астмы.9. Use according to claim 8, wherein the inflammatory disease or disorder is selected from the group consisting of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, psoriasis, uveitis, scleritis, multiple sclerosis, pancreatitis and asthma.

10. Применение по п.8, где воспалительное заболевание или расстройство выбирается из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, псориаза и астмы.10. Use according to claim 8, wherein the inflammatory disease or disorder is selected from the group consisting of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, psoriasis and asthma.

11. Применение фармацевтической композиции по π. 1 для лечения анафилаксии у субъекта, нуждающегося в этом, путем ингибирования переносчика сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3).11. Application of a pharmaceutical composition according to π. 1 for the treatment of anaphylaxis in a subject in need thereof by inhibiting signal transporter and activator of transcription 3 (STAT3).

Евразийская патентная организация, ЕАПВEurasian Patent Organization, EAPO

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky lane, 2