EA043433B1 - CRYSTAL FORM OF TREOSULPHAN - Google Patents
CRYSTAL FORM OF TREOSULPHAN Download PDFInfo
- Publication number
- EA043433B1 EA043433B1 EA202190615 EA043433B1 EA 043433 B1 EA043433 B1 EA 043433B1 EA 202190615 EA202190615 EA 202190615 EA 043433 B1 EA043433 B1 EA 043433B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- treosulfan
- crystalline form
- amount
- crystalline
- threosulfan
- Prior art date
Links
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 title claims description 70
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 title claims description 68
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 34
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 claims description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 12
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- -1 microtablets Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 4
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 4
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XOWDQAHYPSENAC-WUCPZUCCSA-N BrC[C@@H](C(CBr)O)O Chemical compound BrC[C@@H](C(CBr)O)O XOWDQAHYPSENAC-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000373 single-crystal X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к новой кристаллической форме треосульфана, обозначенной как кристаллическая форма В треосульфана, которая имеет благоприятные характеристики для применения в качестве фармацевтически активного ингредиента и для приготовления соответствующих фармацевтических композиций.The invention relates to a new crystalline form of treosulfan, designated crystalline form B of treosulfan, which has favorable characteristics for use as a pharmaceutically active ingredient and for the preparation of corresponding pharmaceutical compositions.
Треосульфан, химическое название которого (2S,3S)-(-)1,4-ди(мезилокси)-2,3-бутандиол или Lтреитол-1,4-ди(метансульфонат), имеет следующую химическую формулу:Treosulfan, whose chemical name is (2S,3S)-(-)1,4-di(mesyloxy)-2,3-butanediol or Lthreitol-1,4-di(methanesulfonate), has the following chemical formula:
Химический синтез треосульфана описан в DE 1188583 и DE 1193938 и осуществляется, например, путем взаимодействия L-1,4-дибромбутан-2,3-диола и серебряной соли метансульфоновой кислоты.The chemical synthesis of threosulfan is described in DE 1188583 and DE 1193938 and is carried out, for example, by reacting L-1,4-dibromobutane-2,3-diol and the silver salt of methanesulfonic acid.
Треосульфан представляет собой дигидроксипроизводное бусульфана и действует как противоопухолевый агент, учитывая его способность алкилировать ДНК. Он используется для лечения рака яичников сам по себе или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, например мелфаланом и дакарбазином (Baynes et al., Blood 96 (11): 170a, Abstr. № 731, 2000). Для лечения рака яичников монотерапия треосульфаном включает его введение пациенту в количестве 8 г/м площади поверхности тела, тогда как комбинированная терапия треосульфаном и цисплатином включает введение треосульфана в количестве 5 г/м2.Treosulfan is a dihydroxy derivative of busulfan and acts as an antitumor agent given its ability to alkylate DNA. It is used to treat ovarian cancer alone or in combination with other chemotherapeutic agents, such as melphalan and dacarbazine (Baynes et al., Blood 96 (11): 170a, Abstr. No. 731, 2000). For the treatment of ovarian cancer, treosulfan monotherapy involves administering it to the patient in an amount of 8 g/m2 of body surface area, while combination therapy with treosulfan and cisplatin involves administering treosulfan in an amount of 5 g/ m2 .
Треосульфан также использовался для лечения запущенных, неоперабельных немелкоклеточных карцином легких (Pawel et al., Onkologie 21: 316-319; 1998).Treosulfan has also been used to treat advanced, unresectable non-small cell lung carcinomas (Pawel et al., Onkologie 21: 316-319; 1998).
Кроме того, в EP 1227808 A1 раскрыто применение треосульфана при подготовительной (кондиционирующей) терапии перед трансплантацией костного мозга или стволовых клеток крови пациенту. При такой кондиционирующей терапии введение треосульфана можно эффективно комбинировать с введением дополнительных агентов, например циклофосфамида, карбоплатина, тиотепа, мелфалана, флударабина, иммуносупрессорных антител или облучения организма. По сравнению с использованием бусульфана можно преимущественно или полностью избежать серьезных побочных эффектов. Можно даже использовать высокие дозы треосульфана, не вызывая серьезной токсичности для печени, легких, почек или ЦНС. Фаза кондиционирования включает период от 2 до 7 дней с общей дозой треосульфана не менее 20 г/м2 площади поверхности тела перед аллогенной трансплантацией костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток.In addition, EP 1227808 A1 discloses the use of treosulfan in preparatory (conditioning) therapy before bone marrow or blood stem cell transplantation into a patient. In such conditioning therapy, administration of treosulfan can be effectively combined with the administration of additional agents, such as cyclophosphamide, carboplatin, thiotepa, melphalan, fludarabine, immunosuppressive antibodies, or body irradiation. Compared with the use of busulfan, serious side effects can be largely or completely avoided. It is even possible to use high doses of treosulfan without causing serious toxicity to the liver, lungs, kidneys, or central nervous system. The conditioning phase includes a period of 2 to 7 days with a total dose of treosulfan of at least 20 g/m 2 body surface area before allogeneic bone marrow or hematopoietic stem cell transplantation.
Треосульфан коммерчески доступен в виде капсул для перорального применения и стерильного порошка, состоящего из треосульфана, для приготовления раствора для инфузий. Раствор вводится внутривенно в течение примерно 15-30 мин. Треосульфан в этих продуктах представляет собой кристаллическую форму, демонстрирующую картину рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющую характеристические пики при 7,69, 15,43, 18,74, 19,14, 19,77, 20,15, 20,28, 21,24, 21,74, 22,07, 22,96, 23,24, 24,36, 25,29, 28,05, 28,28, 28,97, 30,10 и 40,55 ± 0,2 градусов 2Θ. Эта кристаллическая форма обозначена как форма А, и ее картина XRPD показана на фиг. 3.Treosulfan is commercially available as oral capsules and sterile treosulfan powder for solution for infusion. The solution is administered intravenously over approximately 15-30 minutes. Treosulfan in these products is a crystalline form exhibiting an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern having characteristic peaks at 7.69, 15.43, 18.74, 19.14, 19.77, 20.15, 20.28, 21.24, 21.74, 22.07, 22.96, 23.24, 24.36, 25.29, 28.05, 28.28, 28.97, 30.10 and 40.55 ± 0, 2 degrees 2Θ. This crystalline form is designated Form A and its XRPD pattern is shown in FIG. 3.
Для приготовления раствора для инфузий коммерческий стерильный порошок растворяют, например, в воде до концентрации 50 мг/мл, и полученный раствор разбавляют, например, изотоническим раствором NaCl. Однако воду, используемую в качестве растворителя, необходимо нагреть до 30°С на стадии восстановления. Кроме того, необходимо полностью удалить порошок со стенок флакона. Этот шаг важен, чтобы избежать прилипания частиц порошка к стенке. Такие липкие частицы формы А треосульфана трудно растворить, и они замедляют полное растворение. Весь процесс приготовления раствора для инфузий из стерильного порошка, включая приготовление флакона, необходимый подогрев воды и полное растворение порошка, занимает около 10 мин. Кроме того, использование теплого растворителя увеличивает риск нежелательной деградации.To prepare a solution for infusion, a commercial sterile powder is dissolved, for example, in water to a concentration of 50 mg/ml, and the resulting solution is diluted, for example, with isotonic NaCl solution. However, the water used as solvent must be heated to 30°C during the reduction stage. In addition, it is necessary to completely remove the powder from the walls of the bottle. This step is important to avoid powder particles sticking to the wall. Such sticky particles of treosulfan Form A are difficult to dissolve and will retard complete dissolution. The entire process of preparing a solution for infusion from sterile powder, including preparing the bottle, necessary heating of the water and complete dissolution of the powder, takes about 10 minutes. Additionally, using a warm solvent increases the risk of unwanted degradation.
WO 2015/107534 относится к двум предположительно новым и различным полиморфным формам треосульфана, обозначенным как форма I и форма II. В этом документе отсутствует какое-либо указание на то, как можно получить форму II, и, следовательно, отсутствует возможность раскрытия формы II. Способ получения формы I описан только в очень общем виде и, как утверждается, просто включает перекристаллизацию из органических растворителей или их смесей с указанием некоторых предпочтительных органических растворителей. Никакого описания конкретного способа получения формы I в данном документе не раскрыто. Картина рентгеновской порошковой дифракции, приведенная для формы I, сильно напоминает картину кристаллической формы А, коммерчески доступного продукта, которая представлена на фиг. 3 ниже, что позволяет предположить, что эти формы фактически идентичны. Наконец, в WO 2015/107534 также описаны лиофилизированные составы, которые, как утверждается, обычно включают треосульфан в форме I.WO 2015/107534 relates to two purportedly new and different polymorphic forms of threosulfan, designated Form I and Form II. This document does not provide any indication of how Form II may be obtained and therefore does not disclose Form II. The process for preparing Form I is described only in very general terms and is said to simply involve recrystallization from organic solvents or mixtures thereof, with certain preferred organic solvents indicated. No specific method for obtaining Form I is disclosed herein. The X-ray powder diffraction pattern shown for Form I closely resembles that of crystalline Form A, a commercially available product, which is shown in FIG. 3 below, which suggests that these forms are virtually identical. Finally, WO 2015/107534 also describes lyophilized formulations which are said to typically include treosulfan in Form I.
Однако известные кристаллические формы треосульфана имеют еще несколько недостатков.However, the known crystalline forms of treosulfan have several further disadvantages.
В частности, известные формы имеют тенденцию к образованию агломератов. Это крайне нежелательно, поскольку агломераты могут привести к непредсказуемому и сильно изменчивому поведению растворения. Более того, агломераты приводят к проблемам при достижении желаемого равномерногоIn particular, known forms tend to form agglomerates. This is highly undesirable since agglomerates can lead to unpredictable and highly variable dissolution behavior. Moreover, agglomerates lead to problems in achieving the desired uniform
- 1 043433 распределения треосульфана в конечной фармацевтической композиции, вводимой пациенту. Это может серьезно повлиять на однородность содержимого фармацевтической композиции, что, в свою очередь, влияет на ее эффективность и безопасность для пациента. Кроме того, общая тенденция к образованию агломератов при хранении может приводить к их образованию в особенно высоких количествах, что очень нежелательно. Склонность к образованию агломератов также приводит к неоднородному распределению частиц по размеру, что влияет на переработку известных кристаллических форм в желаемые конечные фармацевтические композиции.- 1 043433 distribution of treosulfan in the final pharmaceutical composition administered to the patient. This can seriously affect the uniformity of the contents of the pharmaceutical composition, which in turn affects its effectiveness and safety for the patient. In addition, the general tendency for agglomerates to form during storage can lead to their formation in particularly high quantities, which is very undesirable. The tendency to form agglomerates also results in a non-uniform particle size distribution, which affects the processing of known crystalline forms into the desired final pharmaceutical compositions.
Лиофилизированные составы известных кристаллических форм, раскрытые в WO 2015/107534, также страдают недостатками в отношении длительного времени, необходимого для их восстановления, а также наличия больших количеств метансульфоновой кислоты и воды, в частности, при хранении, и, следовательно, их стабильности. Метансульфоновая кислота является продуктом разложения треосульфана. Благодаря высокой кислотности она ускоряет гидролиз сложноэфирных групп треосульфана и, таким образом, усиливает процесс разложения. По этой причине количество метансульфоновой кислоты должно быть как можно меньшим.Lyophilized formulations of the known crystalline forms disclosed in WO 2015/107534 also suffer from disadvantages with regard to the long time required for their reconstitution, as well as the presence of large quantities of methanesulfonic acid and water, in particular during storage, and therefore their stability. Methanesulfonic acid is a decomposition product of treosulfan. Due to its high acidity, it accelerates the hydrolysis of the ester groups of threosulfan and thus enhances the decomposition process. For this reason, the amount of methanesulfonic acid should be as small as possible.
Следовательно, целью настоящего изобретения является предоставление формы треосульфана, в которой устранены недостатки известных кристаллических форм треосульфана.It is therefore an object of the present invention to provide a form of treosulfan that overcomes the disadvantages of known crystalline forms of treosulfan.
Эта цель достигается кристаллической формой В треосульфана по пп. 1 -4 формулы.This goal is achieved by the crystalline form B of treosulfan according to claims. 1 -4 formulas.
Изобретение также относится к треосульфану по пп.5-10, способу по пп.11-15, фармацевтическим композициям по пп.16-17, кристаллической форме В треосульфана для применения в медицине по пп.1820 и к применению по пп.21, 22.The invention also relates to treosulfan according to claims 5-10, a method according to claims 11-15, pharmaceutical compositions according to claims 16-17, crystalline form B of treosulfan for use in medicine according to claims 1820 and to use according to claims 21, 22 .
Кристаллическая форма В треосульфана согласно изобретению демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую пики при 20,87 и 23,47 ± 0,20 градусов 2Θ и, в частности, при 20,87, 23,47, 26,20, 29,65, 30,81, 34,54, 35,30, 36,87 и 46,24 ± 0,20 градусов 2Θ.Crystalline form B of threosulfan according to the invention shows an X-ray powder diffraction pattern having peaks at 20.87 and 23.47 ± 0.20 degrees 2Θ and in particular at 20.87, 23.47, 26.20, 29.65, 30.81, 34.54, 35.30, 36.87 and 46.24 ± 0.20 degrees 2Θ.
Кристаллическая форма В согласно изобретению, в частности, отличается тем, что демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, по существу такую, как показано на фиг. 1.Crystalline Form B according to the invention is particularly characterized in that it exhibits an X-ray powder diffraction pattern essentially as shown in FIG. 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма В согласно изобретению демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, не имеющую пиков по меньшей мере в одной, а предпочтительно во всех следующих областях от a до f, выраженных в градусах 2ΘIn another preferred embodiment, crystalline Form B according to the invention exhibits an X-ray powder diffraction pattern having no peaks in at least one, and preferably all of the following regions a to f, expressed in degrees 2Θ
Кристаллическая форма В согласно изобретению предпочтительно также характеризуется про странственной группой и параметрами a, b, с, α β, γ элементарной ячейки, а также объемом элементарной ячейки, полученным с помощью анализа рентгеновской дифракции монокристаллов (SCXRD), структурные данные для которого приведены в следующей таблице вместе с дополнительной информацией, в частности для сравнения с данными коммерческой формы А ________________Crystal form B according to the invention is preferably also characterized by the space group and unit cell parameters a, b, c, α β, γ, as well as the unit cell volume obtained by single crystal X-ray diffraction (SCXRD) analysis, the structural data for which is given in the following table along with additional information, in particular for comparison with the data in commercial form A ________________
- 2 043433- 2 043433
a, b и с - длины краев элементарной ячейки;a, b and c are the lengths of the edges of the unit cell;
α, β и γ - углы между краями элементарной ячейки;α, β and γ are the angles between the edges of the unit cell;
V - объем элементарной ячейки;V is the volume of the unit cell;
Z/Z' - количество молекул в элементарной ячейке;Z/Z' - number of molecules in a unit cell;
R1 и wR2 - значения достоверности;R1 and wR2 - reliability values;
Т - температура, при которой был проведен анализ.T is the temperature at which the analysis was carried out.
Как видно из этих данных, форма В имеет две молекулы на элементарную ячейку (пространственная группа P21) и объем 561,5 А3, тогда как форма А имеет четыре молекулы на элементарную ячейку (пространственная группа P212121) и объем 1127,22 А3.As can be seen from these data, form B has two molecules per unit cell (space group P21) and a volume of 561.5 A 3 , while form A has four molecules per unit cell (space group P212121) and a volume of 1127.22 A 3 .
Изобретение также относится к треосульфану, который включает по меньшей мере 96 мас.%, в частности по меньшей мере 97 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 98 мас.% и более предпочтительно по меньшей мере 99 мас.% кристаллической формы В согласно изобретению, относительно объединенного количества кристаллической формы В и кристаллической формы А.The invention also relates to threosulfan which comprises at least 96% by weight, in particular at least 97% by weight, preferably at least 98% by weight and more preferably at least 99% by weight of crystalline Form B according to the invention, relative to the combined amount of crystalline Form B and crystalline Form A.
Следовательно, треосульфан согласно изобретению содержит только очень небольшие количества обычной кристаллической формы А и очень большие количества кристаллической формы В по изобретению. Высокая полиморфная чистота особенно выгодна для применения треосульфана по изобретению, в частности, в качестве активного ингредиента фармацевтических композиций.Therefore, the treosulfan according to the invention contains only very small amounts of the conventional crystalline Form A and very large amounts of the crystalline Form B according to the invention. The high polymorphic purity is particularly advantageous for the use of treosulfan according to the invention, in particular as an active ingredient in pharmaceutical compositions.
Изобретение также относится к треосульфану, который содержит по меньшей мере 75 мас.%, в частности по меньшей мере 80 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 85 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% и еще более предпочтительно по меньшей мере 95 мас.% кристаллической формы В относительно количества треосульфана.The invention also relates to treosulfan which contains at least 75% by weight, in particular at least 80% by weight, preferably at least 85% by weight, more preferably at least 90% by weight and even more preferably at least at least 95 wt.% of crystalline form B relative to the amount of treosulfan.
В предпочтительном варианте осуществления треосульфан согласно изобретению содержит менее 20 мас.%, в частности менее 15 мас.%, предпочтительно менее 10 мас.% и более предпочтительно менее 5 мас.% аморфной фазы по отношению к количеству треосульфана.In a preferred embodiment, the treosulfan according to the invention contains less than 20% by weight, in particular less than 15% by weight, preferably less than 10% by weight and more preferably less than 5% by weight of amorphous phase, relative to the amount of treosulfan.
Небольшое количество аморфной фазы позволяет избежать нескольких существенных недостатков, связанных с этой фазой. Прежде всего, аморфная фаза имеет тенденцию к неконтролируемой кристаллизации. Кроме того, она быстрее разлагается, имеет более высокое содержание остаточной влаги после сушки, демонстрирует худшую текучесть и смачиваемость и легче становится электростатически заряженной. Все эти свойства нежелательны для фармацевтически активного ингредиента.A small amount of amorphous phase avoids several significant disadvantages associated with this phase. First of all, the amorphous phase tends to crystallize uncontrollably. In addition, it decomposes more quickly, has a higher residual moisture content after drying, exhibits poorer flow and wettability, and becomes electrostatically charged more easily. All of these properties are undesirable for a pharmaceutically active ingredient.
В другом предпочтительном варианте осуществления треосульфан согласно изобретению содержит менее 0,2 мас.%, предпочтительно менее 0,1 мас.% и более предпочтительно менее 0,05 мас.% метансульфоновой кислоты. Особенно небольшое количество метансульфоновой кислоты является одним из разумных объяснений высокой стабильности треосульфана по изобретению при хранении, поскольку эта кислота ускоряет гидролиз сложноэфирных групп треосульфана и, следовательно, способствует его разложению.In another preferred embodiment, the threosulfan according to the invention contains less than 0.2 wt.%, preferably less than 0.1 wt.% and more preferably less than 0.05 wt.% methanesulfonic acid. The particularly small amount of methanesulfonic acid is one reasonable explanation for the high storage stability of the treosulfan according to the invention, since this acid accelerates the hydrolysis of the ester groups of the treosulfan and therefore promotes its decomposition.
Неожиданно было обнаружено, что кристаллическая форма В согласно изобретению и треосульфан согласно изобретению демонстрируют помимо преимуществ, упомянутых выше, также другие благоприятные характеристики для применения в качестве фармацевтически активного ингредиента и для получения соответствующих фармацевтических композиций.Surprisingly, it has been found that the crystalline Form B according to the invention and the treosulfan according to the invention exhibit, in addition to the advantages mentioned above, also other favorable characteristics for use as a pharmaceutically active ingredient and for the preparation of corresponding pharmaceutical compositions.
В частности, было обнаружено, что кристаллическая форма В имеет выгодное распределение частиц по размерам. В отличие от коммерческой формы А форма В согласно изобретению имеет гораздо меньшую тенденцию к образованию агломератов частиц. Это было показано в исследованиях с использованием оптического микроскопа, и соответствующие микрофотографии для формы В и формы А представлены на фиг. 2 и 4, соответственно. На них показано, что распределение частиц формы В по размерам значительно уже, что, в частности, приводит к высокой однородности содержания активного ингредиента треосульфана в соответствующих фармацевтических композициях.In particular, crystalline Form B was found to have an advantageous particle size distribution. In contrast to commercial Form A, Form B according to the invention has a much lower tendency to form particle agglomerates. This has been shown in optical microscope studies, and the corresponding micrographs for Form B and Form A are shown in FIG. 2 and 4, respectively. They show that the particle size distribution of Form B is significantly narrower, which, in particular, leads to a high uniformity of the content of the active ingredient treosulfan in the corresponding pharmaceutical compositions.
Более того, как видно из микрофотографий, кристаллы формы В представляют собой длинные тонкие пластинчатые кристаллиты, тогда как кристаллы формы А представляют собой длинные столбчатые кристаллы. Пластинчатые кристаллы формы В имеют гораздо более высокое отношение поверхности кMoreover, as can be seen from the micrographs, Form B crystals are long, thin, plate-like crystallites, while Form A crystals are long, columnar crystallites. Form B lamellar crystals have a much higher surface to surface ratio.
- 3 043433 объему по сравнению с длинными столбчатыми кристаллами формы А.- 3,043,433 volume compared to long columnar crystals of Form A.
Изобретение также относится к способу получения кристаллической формы В треосульфана и треосульфана согласно изобретению. Способ включает:The invention also relates to a method for producing crystalline form B of treosulfan and treosulfan according to the invention. The method includes:
(A) рекристаллизацию треосульфана из органического растворителя, необязательно содержащего воду; или (B) растворение треосульфана в органическом растворителе, необязательно содержащем воду, и обеспечение возможности испарения растворителя и необязательно воды досуха, в частности, при комнатной температуре; или (C) растворение треосульфана в органическом растворителе, необязательно содержащем воду, и добавление антирастворителя.(A) recrystallizing threosulfan from an organic solvent, optionally containing water; or (B) dissolving threosulfan in an organic solvent, optionally containing water, and allowing the solvent and optionally water to evaporate to dryness, particularly at room temperature; or (C) dissolving threosulfan in an organic solvent, optionally containing water, and adding an antisolvent.
Треосульфан, используемый в способе согласно изобретению, может иметь любую форму и, в частности, представляет собой коммерчески доступную форму А треосульфана.The treosulfan used in the method according to the invention can be in any form and in particular is the commercially available form A of treosulfan.
Органический растворитель в варианте (А), варианте (В) и варианте (С), в частности, выбран из группы простых эфиров, кетонов, сложных эфиров и спиртов или их смесей и предпочтительно представляет собой диоксан, метилизобутилкетон, этилацетат, тетрагидрофуран, и изопропанол или их смесь.The organic solvent in option (A), option (B) and option (C) is particularly selected from the group of ethers, ketones, esters and alcohols or mixtures thereof and is preferably dioxane, methyl isobutyl ketone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and isopropanol or a mixture of them.
В варианте (А) рекристаллизацию треосульфана обычно осуществляют путем его растворения в выбранном органическом растворителе, который может включать воду, фильтрации полученного раствора, вызывая кристаллизацию путем выдерживания раствора при пониженной температуре, например около 0°С в течение некоторого времени, и отделение образованных кристаллов фильтрацией.In option (A), recrystallization of threosulfan is usually carried out by dissolving it in a selected organic solvent, which may include water, filtering the resulting solution, causing crystallization by keeping the solution at a reduced temperature, for example about 0°C for some time, and separating the formed crystals by filtration .
В варианте (В) комнатная температура обычно составляет от 20 до 25°С. В предпочтительном варианте испарение проводят при комнатной температуре и давлении окружающей среды около 1 бар. Обычно это осуществляют путем оставления раствора в открытом контейнере, что позволяет растворителю и необязательно воде испарятся до тех пор, пока не будет получен сухой продукт.In option (B), the room temperature is usually between 20 and 25°C. Preferably, the evaporation is carried out at room temperature and at an ambient pressure of about 1 bar. This is usually accomplished by leaving the solution in an open container, allowing the solvent and optionally water to evaporate until a dry product is obtained.
В другом предпочтительном воплощении варианта (В) применяют смесь воды и изопропанола, и воде и изопропанолу дают испариться досуха при комнатной температуре. Смесь предпочтительно имеет температуру около 65°С. Также особенно предпочтительно, чтобы смесь содержала около 80 мас.% воды и около 20 мас.% изопропанола.In another preferred embodiment of option (B), a mixture of water and isopropanol is used, and the water and isopropanol are allowed to evaporate to dryness at room temperature. The mixture preferably has a temperature of about 65°C. It is also particularly preferred that the mixture contains about 80% by weight water and about 20% by weight isopropanol.
Обычно это предпочтительное воплощение варианта (В) включает размещение треосульфана в первом контейнере, таком как флакон, добавление смеси воды и изопропанола и перенос полученного раствора через фильтр в другой контейнер, такой как флакон, который оставляют открытым при комнатной температуре для испарения воды и изопропанола. Предпочтительно, чтобы смесь, любое оборудование, используемое для переноса и фильтрации раствора, а также второй контейнер были нагреты до температуры около 65°С.Typically, this preferred embodiment of option (B) involves placing threosulfan in a first container, such as a vial, adding a mixture of water and isopropanol, and transferring the resulting solution through a filter into another container, such as a vial, which is left open at room temperature to allow the water and isopropanol to evaporate. It is preferable that the mixture, any equipment used to transfer and filter the solution, and the second container be heated to a temperature of about 65°C.
В предпочтительном воплощении варианта (С) антирастворитель выбран из метил-трет-бутилового эфира, толуола, гексана, пентана, хлороформа и метиленхлорида.In a preferred embodiment of option (C), the antisolvent is selected from methyl tert-butyl ether, toluene, hexane, pentane, chloroform and methylene chloride.
Вариант (С) обычно реализуется путем растворения треосульфана в выбранном органическом растворителе, который может включать воду, фильтрации полученного раствора, добавления раствора к антирастворителю, чтобы вызвать кристаллизацию, и отделения образованных кристаллов фильтрацией.Option (C) is typically accomplished by dissolving threosulfan in a selected organic solvent, which may include water, filtering the resulting solution, adding the solution to the antisolvent to induce crystallization, and separating the resulting crystals by filtration.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму В согласно изобретению или треосульфан согласно изобретению и необязательно по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую добавку.The invention also relates to a pharmaceutical composition containing crystalline Form B according to the invention or treosulfan according to the invention and optionally at least one pharmaceutically acceptable additive.
Фармацевтически приемлемые добавки включают, например, наполнители, связующие, носители, разбавители, разрыхлители, смазывающие вещества, стабилизаторы, буферные агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, консерванты и увлажняющие агенты.Pharmaceutically acceptable additives include, for example, fillers, binders, carriers, diluents, disintegrants, lubricants, stabilizers, buffering agents, emulsifiers, sweeteners, flavoring agents, preservatives and wetting agents.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция по изобретению может содержать от 0,01 до 100 мас.%, от 1 до 90 мас.%, от 25 до 80 мас.%, от 30 до 70 мас.%, от 40 до 60 мас.% или приблизительно 50 мас.% кристаллической формы В или треосульфана согласно изобретению.Depending on the method of administration, the pharmaceutical composition according to the invention may contain from 0.01 to 100 wt.%, from 1 to 90 wt.%, from 25 to 80 wt.%, from 30 to 70 wt.%, from 40 to 60 wt. .% or approximately 50 wt.% crystalline Form B or treosulfan according to the invention.
Фармацевтические композиции могут быть для системного введения, например перорального введения в форме таблеток, микротаблеток, гранул, порошков, капсул, сиропов или многоэлементных гранул, пилюль, пастилок, саше или растворов, или для парентерального введения, например внутривенного, подкожного или внутрисуставного, в форме растворов, суспензий или эмульсий, которые могут быть получены из порошков или лиофилизатов, или для ректального введения в форме суппозиториев, пены или тому подобного.The pharmaceutical compositions may be for systemic administration, for example oral administration in the form of tablets, microtablets, granules, powders, capsules, syrups or multi-unit granules, pills, lozenges, sachets or solutions, or for parenteral administration, for example intravenous, subcutaneous or intra-articular, in the form solutions, suspensions or emulsions, which may be prepared from powders or lyophilisates, or for rectal administration in the form of suppositories, foams or the like.
Добавки для таблеток предпочтительно выбирают из группы, состоящей из наполнителей, связующих, разрыхлителей и смазывающих веществ. Примерами наполнителей являются полиолы или сахара, причем предпочтительные наполнители выбирают из группы, состоящей из маннита, сахарозы, сорбита, крахмала, мальтозы, глюкозы, лактозы, декстрозы, ксилита и производных целлюлозы. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, стеарат кальция, тальк или полиэтиленгликоли. Дополнительные подходящие добавки для таблеток выбирают из группы, состоящей из крахмала, камеди, силиката кальция, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, сахара или производных целлюлозы. Другими примерами добавок для таблеток являются буферы, такие как фосфатный, цитратный, тартратный и/или сукцинатный буферы, в качестве стабилизаторов или агентов, регулирующих pH, и добавки,Tablet additives are preferably selected from the group consisting of fillers, binders, disintegrants and lubricants. Examples of fillers are polyols or sugars, with preferred fillers selected from the group consisting of mannitol, sucrose, sorbitol, starch, maltose, glucose, lactose, dextrose, xylitol and cellulose derivatives. Examples of lubricants are magnesium stearate, calcium stearate, talc or polyethylene glycols. Additional suitable tablet additives are selected from the group consisting of starch, gum, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, sugar or cellulose derivatives. Other examples of tablet additives are buffers such as phosphate, citrate, tartrate and/or succinate buffers as stabilizers or pH adjusting agents, and additives
- 4 043433 облегчающие образование гранул.- 4 043433 facilitating the formation of granules.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может принимать форму прессованной таблетки, которая необязательно покрыта одним или несколькими пленкообразующими агентами. В частности, покрытие таблетки может содержать по меньшей мере один компонент, выбранный из группы производных целлюлозы, например предварительно желатинизированного крахмала, простого эфира целлюлозы (например, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, в частности, сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), сложных эфиров целлюлозы (например, фталатацетата целлюлозы или фталатгидроксипропилметилцеллюлозы), акриловых полимеров или сополимеров, предпочтительно сополимеров метакрилата и аминоэфира (например, Eudragit RS или Eudragit RL), или сополимеров этилакрилата и метакриловой кислоты (например, этилакрилат 1:1 метакриловой кислоты), восковых материалов (например, карнаубского воска), полиэтиленгликолей (например, макрогола 6000, макрогола 20000), (сшитого) поливинилпирролидона (например, повидон K30, повидон K25, кросповидона), поливинилового спирта или его производных (например, поливинилацетатфталата), пигментов (например, диоксида титана), стеариновой кислоты, стеарата магния, моностеарата глицерина и талька.The pharmaceutical composition of the invention may take the form of a compressed tablet, which is optionally coated with one or more film-forming agents. In particular, the tablet coating may contain at least one component selected from the group of cellulose derivatives, for example pregelatinized starch, cellulose ether (for example, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose, in particular cross-linked sodium carboxymethylcellulose), cellulose esters ( e.g. cellulose phthalate acetate or hydroxypropyl methylcellulose phthalate), acrylic polymers or copolymers, preferably methacrylate-aminoester copolymers (e.g. Eudragit RS or Eudragit RL), or ethyl acrylate-methacrylic acid copolymers (e.g. 1:1 methacrylic acid ethyl acrylate), waxy materials (e.g. carnauba wax), polyethylene glycols (e.g. macrogol 6000, macrogol 20000), (cross-linked) polyvinylpyrrolidone (e.g. povidone K30, povidone K25, crospovidone), polyvinyl alcohol or its derivatives (e.g. polyvinyl acetate phthalate), pigments (e.g. titanium dioxide), stearic acid, magnesium stearate, glycerol monostearate and talc.
Фармацевтическая композиция по изобретению также может иметь форму жидкого препарата для перорального введения, например форму сиропа или суспензии. Примерами добавок, включенных в такой жидкий препарат, являются сахар и/или смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля, предпочтительно забуференные до подходящего значения pH. Жидкий препарат может предпочтительно также включать по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы красителей, ароматизаторов, сахарина и/или карбоксиметилцеллюлозы в качестве загустителя.The pharmaceutical composition of the invention may also be in the form of a liquid preparation for oral administration, such as a syrup or suspension. Examples of additives included in such a liquid preparation are sugar and/or a mixture of ethanol, water, glycerin and propylene glycol, preferably buffered to a suitable pH value. The liquid preparation may preferably also include at least one additive selected from the group of colors, flavors, saccharin and/or carboxymethylcellulose as a thickening agent.
Кроме того, фармацевтическая композиция согласно изобретению может также иметь форму твердой или мягкой капсулы, где кристаллическая форма В или треосульфан согласно изобретению может быть смешана с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые капсулы также могут быть заполнены жидкими или полутвердыми композициями, содержащими кристаллическую форму В или треосульфан согласно изобретению.In addition, the pharmaceutical composition according to the invention may also be in the form of a hard or soft capsule, wherein the crystalline Form B or treosulfan according to the invention may be mixed with vegetable oil or polyethylene glycol. Hard capsules can also be filled with liquid or semi-solid compositions containing crystalline Form B or treosulfan according to the invention.
Фармацевтические композиции согласно изобретению для парентерального применения представляют собой стерильные водные или неводные композиции. Обычно они включают по меньшей мере один водный и/или неводный растворитель. Обычно парентеральные композиции изотоничны или разбавлены средствами изотонического разведения, например изотоническим раствором NaCl.The pharmaceutical compositions of the invention for parenteral use are sterile aqueous or non-aqueous compositions. Typically they include at least one aqueous and/or non-aqueous solvent. Typically, parenteral compositions are isotonic or diluted with isotonic dilution agents, such as isotonic NaCl solution.
Фармацевтические композиции по изобретению в форме растворов для инъекций или инфузий или суспензий могут быть приготовлены из стерильных порошков, лиофилизатов, гранул и/или таблеток, которые могут находиться в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, в запечатанных ампулах и флаконах. Композиции могут включать антиоксиданты, буферные агенты или поверхностно-активные вещества. Водные и неводные суспензии могут включать суспендирующие агенты и загустители.The pharmaceutical compositions of the invention in the form of injections or infusions or suspensions can be prepared from sterile powders, lyophilisates, granules and/or tablets, which can be presented in single-dose or multi-dose containers, for example, in sealed ampoules and vials. The compositions may include antioxidants, buffering agents or surfactants. Aqueous and non-aqueous suspensions may include suspending agents and thickening agents.
Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция согласно изобретению находилась в форме порошка, таблетки, гранул или капсулы и, в частности, в форме лиофилизата.Preferably, the pharmaceutical composition according to the invention is in the form of a powder, tablet, granule or capsule and, in particular, in the form of a lyophilisate.
Неожиданно было обнаружено, что лиофилизат согласно изобретению, включающий кристаллическую форму В или треосульфан согласно изобретению, показывает очень благоприятные характеристики и, в частности, содержит только очень небольшое количество метансульфоновой кислоты даже после хранения. Кроме того, такой лиофилизат также демонстрирует превосходные восстанавливающие свойства, поскольку время, необходимое для его полного растворения, обычно составляет всего 90 с или даже меньше. Это существенное преимущество по сравнению с обычными продуктами при приготовлении готовых к употреблению растворов, например растворов для инфузий или инъекций, из лиофилизата.Surprisingly, it has been found that the lyophilisate according to the invention, comprising crystalline Form B or threosulfan according to the invention, shows very favorable characteristics and, in particular, contains only a very small amount of methanesulfonic acid even after storage. In addition, such a lyophilisate also exhibits excellent reconstituting properties, since the time required for its complete dissolution is usually only 90 seconds or even less. This is a significant advantage over conventional products when preparing ready-to-use solutions, such as solutions for infusion or injection, from lyophilisate.
Изобретение также относится к кристаллической форме В, треосульфану или фармацевтической композиции согласно изобретению для применения в качестве лекарственного средства. В другом варианте осуществления изобретение также относится к кристаллической форме В, треосульфану или фармацевтической композиции согласно изобретению для применения в лечении рака и, в частности, рака яичников. В еще одном варианте осуществления изобретение также относится к кристаллической форме В, треосульфану или фармацевтической композиции согласно изобретению для применения в кондиционирующей терапии перед трансплантацией костного мозга или стволовых клеток крови.The invention also relates to crystalline Form B, treosulfan or a pharmaceutical composition according to the invention for use as a medicine. In another embodiment, the invention also relates to a crystalline form B, treosulfan or pharmaceutical composition according to the invention for use in the treatment of cancer and, in particular, ovarian cancer. In yet another embodiment, the invention also provides crystalline Form B, treosulfan, or a pharmaceutical composition of the invention for use in conditioning therapy prior to bone marrow or blood stem cell transplantation.
В дополнительном аспекте изобретение также относится к применению кристаллической формы В, треосульфана или фармацевтической композиции согласно изобретению для лечения рака или для кондиционирующей терапии перед трансплантацией костного мозга или стволовых клеток крови.In a further aspect, the invention also relates to the use of crystalline Form B, treosulfan or a pharmaceutical composition according to the invention for the treatment of cancer or for conditioning therapy before bone marrow or blood stem cell transplantation.
В дополнительном аспекте изобретение также относится к способу лечения пациентов, страдающих от рака, или к способу кондиционирования пациентов перед трансплантацией костного мозга или стволовых клеток крови, которые включают введение пациентам кристаллической формы В, треосульфана или фармацевтической композиции согласно изобретению.In a further aspect, the invention also relates to a method of treating patients suffering from cancer or a method of conditioning patients prior to bone marrow or blood stem cell transplantation, which comprises administering to the patients a crystalline Form B, treosulfan or a pharmaceutical composition of the invention.
Наконец, изобретение также относится к применению кристаллической формы В, треосульфана или фармацевтической композиции согласно изобретению для приготовления фармацевтических растворов и, в частности, растворов для инъекций или инфузий. Такие растворы обычно готовят растворением кристаллической формы В, треосульфана или фармацевтической композиции в растворителе, таком как рас- 5 043433 творитель, обычно используемый для восстановления.Finally, the invention also relates to the use of crystalline Form B, treosulfan or a pharmaceutical composition according to the invention for the preparation of pharmaceutical solutions and, in particular, solutions for injections or infusions. Such solutions are typically prepared by dissolving crystalline Form B, treosulfan, or a pharmaceutical composition in a solvent, such as a solvent commonly used for reconstitution.
Изобретение более подробно поясняется ниже со ссылкой на неограничивающие примеры, которые также включают способы, которые, в частности, подходят для определения вышеупомянутых свойств кристаллической формы В и треосульфана согласно изобретению.The invention is explained in more detail below with reference to non-limiting examples, which also include methods that are particularly suitable for determining the above-mentioned properties of crystalline Form B and threosulfan according to the invention.
ПримерыExamples
Способы.Ways.
Следующие способы использовались для получения картин рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), для исследований с помощью рентгеновской дифракции монокристаллов (SCXRD) и оптической микроскопии, для определения количества кристаллической формы В и кристаллической формы А и количества аморфной фазы и для определения количества треосульфана, метансульфоновой кислоты и воды.The following methods were used to obtain x-ray powder diffraction (XRPD) patterns, for single crystal x-ray diffraction (SCXRD) and optical microscopy studies, to determine the amount of crystal form B and crystal form A and the amount of amorphous phase, and to determine the amount of threosulfan, methanesulfonic acid and water.
Рентгеновская порошковая дифракция (XRPD).X-ray powder diffraction (XRPD).
Соответствующий образец вводили в стандартный стеклянный капилляр (0=0,7 мм) после тщательного ручного измельчения пестиком в ступке. Картину рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) регистрировали при комнатной температуре с использованием дифрактометра Bruker D8 Advance (Cu-Ka1=1,54059 А, монохроматор первичного луча Johansson, позиционно-чувствительный детектор) в режиме пропускания с вращением образца. Данные были собраны в диапазоне от 3 до 50 градусов 2Θ. Напряжение и ток трубки были установлены на 40 кВ и 40 мА соответственно.The corresponding sample was introduced into a standard glass capillary (0=0.7 mm) after thorough manual grinding with a pestle and mortar. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern was recorded at room temperature using a Bruker D8 Advance diffractometer (Cu-Ka1=1.54059 A, Johansson primary beam monochromator, position sensitive detector) in transmission mode with sample rotation. Data were collected from 3 to 50 degrees 2Θ. The tube voltage and current were set to 40 kV and 40 mA, respectively.
Рентгеновская дифракция монокристаллов (SCXRD).Single crystal X-ray diffraction (SCXRD).
Данные рентгеновской дифракции монокристаллов регистрировали с использованием дифрактометра Rigaku Xcalibur, Sapphire2, large Be window, оборудованного генератором рентгеновских лучей, содержащим молибденовый анод (Мо-Ка=0,71073 А).Single crystal X-ray diffraction data were recorded using a Rigaku Xcalibur, Sapphire2, large Be window diffractometer equipped with an X-ray generator containing a molybdenum anode (Mo-Ka=0.71073 A).
Определение количества форм В и А с помощью XRPD и анализа Ритвельда.Quantification of forms B and A using XRPD and Rietveld analysis.
Для определения количества кристаллической формы В и А треосульфана соответствующий образец вводили в стандартный стеклянный капилляр (0=0,7 мм) после тщательного ручного измельчения пестиком в ступке. Картину рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) регистрировали при комнатной температуре с использованием дифрактометра Bruker D8 Advance (Cu-Ka1=1,54059 А, монохроматор первичного луча Johansson, позиционно-чувствительный детектор) в режиме пропускания с вращением образца. Данные были собраны в диапазоне от 4 до 50 градусов 2Θ в течение 4 ч. Напряжение и ток трубки были установлены на 40 кВ и 40 мА соответственно. Полученные данные были подвергнуты количественному анализу по Ритвельду с помощью программы TOPAS.To determine the amount of crystalline forms B and A of treosulfan, the corresponding sample was introduced into a standard glass capillary (0 = 0.7 mm) after thorough manual grinding with a pestle and mortar. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern was recorded at room temperature using a Bruker D8 Advance diffractometer (Cu-Ka1=1.54059 A, Johansson primary beam monochromator, position sensitive detector) in transmission mode with sample rotation. Data were collected from 4 to 50 degrees 2Θ for 4 hours. The tube voltage and current were set to 40 kV and 40 mA, respectively. The obtained data were subjected to quantitative Rietveld analysis using the TOPAS program.
Определение количества аморфной фазы с помощью XRPD и анализа по Ритвельду с внутренним стандартом.Determination of the amount of amorphous phase using XRPD and Rietveld analysis with internal standard.
Для определения количества аморфной фазы соответствующий образец смешивали с 25 мас.% CaF2 (Aldrich Chemistry, Lot #MKBP1959V, фторид кальция безводный, 99,99%) в качестве внутреннего стандарта. После тщательного ручного измельчения пестиком в ступке смесь вводили в стандартный стеклянный капилляр (0=1,0 мм). Картину рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) регистрировали при комнатной температуре с использованием дифрактометра Bruker D8 Advance (Cu-Ka1=1,54059 А, монохроматор первичного луча Johansson, позиционно-чувствительный детектор) в режиме пропускания с вращением образца. Данные собирали в диапазоне от 4 до 50 градусов 2Θ в течение 12 ч. Напряжение и ток трубки были установлены на 30 кВ и 30 мА, соответственно. Полученные данные были подвергнуты количественному анализу по Ритвельду с помощью программы TOPAS.To determine the amount of amorphous phase, the corresponding sample was mixed with 25 wt.% CaF2 (Aldrich Chemistry, Lot #MKBP1959V, calcium fluoride anhydrous, 99.99%) as an internal standard. After thorough manual grinding with a pestle and mortar, the mixture was introduced into a standard glass capillary (0=1.0 mm). The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern was recorded at room temperature using a Bruker D8 Advance diffractometer (Cu-Ka1=1.54059 A, Johansson primary beam monochromator, position sensitive detector) in transmission mode with sample rotation. Data were collected from 4 to 50 degrees 2Θ for 12 hours. The tube voltage and current were set to 30 kV and 30 mA, respectively. The obtained data were subjected to quantitative Rietveld analysis using the TOPAS program.
Кристаллическая форма А и кристаллическая форма В были единственными кристаллическими фазами, которые можно было идентифицировать.Crystal form A and crystal form B were the only crystalline phases that could be identified.
Оптическая микроскопия.Optical microscopy.
Исследования проводили с использованием микроскопа Leica DMRB, оснащенного системой камер фирмы Kappa типа ZELOS. Образцы исследовали в очищенном силиконовом масле на очищенном лотке, и изображения получали с поляризованным светом и лямбда-проскальзыванием для более высокого цветового контраста.The studies were carried out using a Leica DMRB microscope equipped with a Kappa ZELOS camera system. Samples were examined in purified silicone oil on a cleaned tray and images were acquired with polarized light and lambda slip for higher color contrast.
Определение количества треосульфана методом RP-HPLC.Determination of the amount of treosulfan by RP-HPLC.
Количество треосульфана в соответствующем образце определяли с помощью обращённо-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографияи (RP-HPLC), как указано ниже:The amount of threosulfan in the corresponding sample was determined using reverse phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC) as follows:
- 6 043433- 6 043433
Определение количества метансульфоновой кислоты с помощью HILIC Количество метансульфоновой кислоты (MSA) определяли с помощью жидкостной хроматографии гидрофильных взаимодействий (HILIC), как указано ниже:____________________________________________________Determination of the amount of methanesulfonic acid using HILIC The amount of methanesulfonic acid (MSA) was determined using hydrophilic interaction liquid chromatography (HILIC) as follows:__________________________________________________________
Определение количества воды методом титрования по Карлу Фишеру.Determination of the amount of water by Karl Fischer titration.
Около 100 мг соответствующего образца отвешивали в стеклянный флакон, который закрывали крышкой с обжимом. Образец переносили в печь кулонометра Карла Фишера, тип 756, печь для обработки образцов 774 фирмы Metrohm (Фильдерштадт, Германия), которую нагревали до 90°С. Через перегородку колпачка вводили инъекционную иглу, и образовавшийся водяной пар направляли непосредственно в титровальную камеру кулонометра Карла Фишера через сухой азот. Измерение повторяли один раз. Пустые стеклянные флаконы использовали для коррекции пустого образца.About 100 mg of the appropriate sample was weighed into a glass vial, which was closed with a crimp cap. The sample was transferred to a Karl Fischer coulometer oven type 756, sample processing oven 774 from Metrohm (Filderstadt, Germany), which was heated to 90°C. An injection needle was inserted through the septum of the cap, and the resulting water vapor was directed directly into the titration chamber of the Karl Fischer coulometer through dry nitrogen. The measurement was repeated once. Empty glass vials were used to correct the blank sample.
Пример 1. Получение формы В с использованием воды/изопропанола 99,8 мг треосульфана отвешивали во флакон (объем 4,0 мл), который был снабжен уплотнением из PTFE (политетрафторэтилена) и мешалкой. Затем добавляли 1,5 мл смеси 80 мас.% воды и 20 мас.% изопропанола, предварительно нагретой до 65°С. Полученный раствор полностью набирали шприцем (объемом 5 мл) и фильтровали с использованием фильтра 0,2 мкм во второй сосуд (объем 4,0 мл). Шприц, второй флакон и фильтр перед использованием были прокалены при 65°С. Растворителям давали возможность испариться из открытого флакона при комнатной температуре досуха, что привело к образованию кристаллов.Example 1 Preparation of Form B using Water/Isopropanol 99.8 mg of threosulfan was weighed into a vial (4.0 ml volume) which was equipped with a PTFE (polytetrafluoroethylene) seal and stirrer. Then 1.5 ml of a mixture of 80 wt.% water and 20 wt.% isopropanol, preheated to 65°C, was added. The resulting solution was completely drawn up with a syringe (volume 5 ml) and filtered using a 0.2 μm filter into a second vessel (volume 4.0 ml). The syringe, second bottle and filter were calcined at 65°C before use. The solvents were allowed to evaporate from the open vial at room temperature to dryness, resulting in the formation of crystals.
Картина XRPD полученных кристаллов формы В согласно изобретению показана на фиг. 1.The XRPD pattern of the resulting Form B crystals according to the invention is shown in FIG. 1.
Пример 2. Получение формы В с использованием 1,4-диоксана 20,1 мг треосульфана отвешивали воExample 2 Preparation of Form B using 1,4-dioxane 20.1 mg of treosulfan was weighed out
- 7 043433 флакон (объем 4,0 мл), который был снабжен уплотнением из PTFE (политетрафторэтилена) и мешалкой.- 7 043433 bottle (volume 4.0 ml), which was equipped with a PTFE (polytetrafluoroethylene) seal and a stirrer.
185 мкл 1,4-диоксана добавляли при комнатной температуре. После полного растворения твердого вещества герметизирующий слой удаляли и растворителю давали возможность испариться досуха при комнатной температуре.185 μl of 1,4-dioxane was added at room temperature. Once the solid had completely dissolved, the sealing layer was removed and the solvent was allowed to evaporate to dryness at room temperature.
Полученные кристаллы анализировали с помощью XRPD, который показал, что они представляют собой кристаллическую форму В согласно изобретению.The resulting crystals were analyzed by XRPD, which showed that they were crystalline Form B according to the invention.
Пример 3. Получение формы В с использованием метилизобутилкетона.Example 3 Preparation of Form B using methyl isobutyl ketone.
19,7 мг треосульфана отвешивали во флакон (объем 4,0 мл), который был снабжен уплотнением из PTFE (политетрафторэтилена) и мешалкой. Добавляли 2,5 мл метилизобутилкетона (MIBK) при комнатной температуре. После полного растворения твердого вещества раствор полностью отбирали шприцем (объем 5 мл) и фильтровали с использованием 0,2 мкм фильтра во второй сосуд (объем 4,0 мл). Затем растворителю давали испариться из открытого флакона досуха при комнатной температуре.19.7 mg of threosulfan was weighed into a vial (volume 4.0 ml), which was equipped with a PTFE (polytetrafluoroethylene) seal and stirrer. 2.5 ml of methyl isobutyl ketone (MIBK) was added at room temperature. After complete dissolution of the solid, the solution was completely withdrawn with a syringe (volume 5 ml) and filtered using a 0.2 μm filter into a second vessel (volume 4.0 ml). The solvent was then allowed to evaporate from the open vial to dryness at room temperature.
Полученные кристаллы анализировали с помощью XRPD, который показал, что они представляют собой кристаллическую форму В согласно изобретению.The resulting crystals were analyzed by XRPD, which showed that they were crystalline Form B according to the invention.
Пример 4. Получение формы В с использованием этилацетата.Example 4 Preparation of Form B using ethyl acetate.
20,0 мг треосульфана отвешивали во флакон (объем 4,0 мл), который был снабжен уплотнением из PTFE (политетрафторэтилена) и мешалкой. Добавляли 2,0 мл этилацетата при комнатной температуре. После полного растворения твердого вещества раствор полностью отбирали шприцем (объем 5 мл) и фильтровали с использованием 0,2 мкм фильтра во второй сосуд (объем 4,0 мл). Затем растворителю давали испариться из открытого флакона досуха при комнатной температуре.20.0 mg of threosulfan was weighed into a vial (4.0 ml volume), which was equipped with a PTFE (polytetrafluoroethylene) seal and stirrer. 2.0 ml of ethyl acetate was added at room temperature. After complete dissolution of the solid, the solution was completely withdrawn with a syringe (volume 5 ml) and filtered using a 0.2 μm filter into a second vessel (volume 4.0 ml). The solvent was then allowed to evaporate from the open vial to dryness at room temperature.
Полученные кристаллы анализировали с помощью XRPD, который показал, что они представляют собой кристаллическую форму В согласно изобретению.The resulting crystals were analyzed by XRPD, which showed that they were crystalline Form B according to the invention.
Пример 5. Получение формы В с использованием тетрагидрофурана.Example 5 Preparation of Form B using tetrahydrofuran.
50,0 мг треосульфана отвешивали во флакон (объем 4,0 мл), который был снабжен уплотнением из PTFE (политетрафторэтилена) и мешалкой. Добавляли 0,85 мл тетрагидрофурана (THF) при комнатной температуре. После полного растворения твердого вещества раствор полностью отбирали шприцем (объем 5 мл) и фильтровали с использованием фильтра 0,2 мкм во второй сосуд (объем 5,0 мл), который содержал 2,85 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ). Затем вторую ампулу осторожно встряхивали, что быстро приводило к образованию кристаллов, которые отделяли фильтрованием.50.0 mg of threosulfan was weighed into a vial (4.0 ml volume), which was equipped with a PTFE (polytetrafluoroethylene) seal and stirrer. 0.85 ml of tetrahydrofuran (THF) was added at room temperature. Once the solid had completely dissolved, the solution was withdrawn completely with a syringe (5 mL volume) and filtered using a 0.2 μm filter into a second vessel (5.0 mL volume) which contained 2.85 mL of methyl tert-butyl ether (MTBE). The second ampoule was then gently shaken, which quickly led to the formation of crystals, which were separated by filtration.
Полученные кристаллы анализировали с помощью XRPD, который показал, что они представляют собой кристаллическую форму В согласно изобретению.The resulting crystals were analyzed by XRPD, which showed that they were crystalline Form B according to the invention.
Пример 6. Получение формы В с использованием метилэтилкетона.Example 6 Preparation of Form B using methyl ethyl ketone.
50,1 мг треосульфана отвешивали во флакон (объем 4,0 мл), который был снабжен уплотнением из PTFE (политетрафторэтилена) и мешалкой. Добавляли 1,1 мл метилэтилкетона (MEK) при комнатной температуре. После полного растворения твердого вещества раствор полностью отбирали шприцем (объем 5 мл) и фильтровали с использованием 0,2 мкм фильтра во второй сосуд (объем 5,0 мл), который содержал 3,3 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ). Это привело к немедленному образованию кристаллов, которые отделили фильтрацией.50.1 mg of threosulfan was weighed into a vial (4.0 ml volume), which was equipped with a PTFE (polytetrafluoroethylene) seal and stirrer. 1.1 ml methyl ethyl ketone (MEK) was added at room temperature. Once the solid had completely dissolved, the solution was withdrawn completely with a syringe (volume 5 ml) and filtered using a 0.2 µm filter into a second vessel (volume 5.0 ml) which contained 3.3 ml methyl tert-butyl ether (MTBE). This resulted in the immediate formation of crystals, which were separated by filtration.
Полученные кристаллы анализировали с помощью XRPD, который показал, что они представляют собой кристаллическую форму В согласно изобретению.The resulting crystals were analyzed by XRPD, which showed that they were crystalline Form B according to the invention.
Кроме того, кристаллы были исследованы с помощью оптической микроскопии, и соответствующая микрофотография показана на фиг. 2.In addition, the crystals were examined by optical microscopy, and the corresponding micrograph is shown in FIG. 2.
Пример 7. SCXRD-анализ формы В.Example 7: SCXRD analysis of Form B.
Подходящий монокристалл формы В был выбран под микроскопом из кристаллов, полученных в соответствии с примером 3, и проанализирован с помощью рентгеновской дифракции монокристаллов (SCXRD). Полученные данные представлены выше в разделе, предшествующем примерам.A suitable single crystal of Form B was selected microscopically from the crystals obtained in Example 3 and analyzed by single crystal X-ray diffraction (SCXRD). The data obtained are presented above in the section preceding the examples.
Пример 8. Получение кристаллической формы А (ссылка).Example 8 Preparation of Crystal Form A (link).
Примерно 5 г треосульфана растворяли примерно в 80 г 2-пропанола при перемешивании при 65°С. Затем полученный раствор фильтровали с использованием 0,2 мкм фильтра и охлаждали до 15°С, что приводило к осаждению кристаллов. Кристаллы собирали и сушили при температуре около 40°С.Approximately 5 g of treosulfan was dissolved in approximately 80 g of 2-propanol with stirring at 65°C. The resulting solution was then filtered using a 0.2 μm filter and cooled to 15°C, which resulted in the precipitation of crystals. The crystals were collected and dried at a temperature of about 40°C.
Картина XRPD высушенных кристаллов показана на фиг. 3 и подтверждает, что это кристаллическая форма А треосульфана. Кристаллическая форма А имеет картину XRPD, имеющую характеристические пики при 7,69, 15,43, 18,74, 19,14, 19,77, 20,15, 20,28, 21,24, 21,74, 22,07, 22,96, 23,24, 24,36, 25,29, 28,05, 28,28, 28,97, 30,10 и 40,55 ± 0,20 градусов 2Θ.The XRPD pattern of the dried crystals is shown in Fig. 3 and confirms that this is crystalline form A of treosulfan. Crystal Form A has an XRPD pattern having characteristic peaks at 7.69, 15.43, 18.74, 19.14, 19.77, 20.15, 20.28, 21.24, 21.74, 22.07 , 22.96, 23.24, 24.36, 25.29, 28.05, 28.28, 28.97, 30.10 and 40.55 ± 0.20 degrees 2Θ.
Кроме того, кристаллы были исследованы с помощью оптической микроскопии, и соответствующая микрофотография показана на фиг. 4.In addition, the crystals were examined by optical microscopy, and the corresponding micrograph is shown in FIG. 4.
Кроме того, подходящий монокристалл формы А был выбран под микроскопом и проанализирован с помощью рентгеновской дифракции монокристаллов (SCXRD). Полученные данные представлены выше в разделе, предшествующем примерам.In addition, a suitable single crystal of Form A was selected under a microscope and analyzed by single crystal X-ray diffraction (SCXRD). The data obtained are presented above in the section preceding the examples.
Пример 9. Получение лиофилизата кристаллической формы В.Example 9. Preparation of lyophilisate of crystalline form B.
Раствор для предварительной лиофилизации композиции, представленной в таблице ниже, готовили путем взвешивания воды в стеклянном стакане и доведения ее температуры до 30°С с использованиемA solution for pre-lyophilization of the composition presented in the table below was prepared by weighing water in a glass beaker and bringing its temperature to 30°C using
- 8 043433 водяной бани. Добавляли соответствующее количество треосульфана и смесь перемешивали при 30°С в течение 30 мин. Полученный раствор фильтровали, и отфильтрованный раствор немедленно заливали в очищенные и депирогенизированные стеклянные флаконы, которые прокаливали при 30°С.- 8 043433 water bath. An appropriate amount of treosulfan was added and the mixture was stirred at 30°C for 30 minutes. The resulting solution was filtered, and the filtered solution was immediately poured into cleaned and depyrogenated glass vials, which were calcined at 30°C.
Состав раствора для предварительной лиофилизации, целевая доза около 5000 мг треосульфана на флакон _______________________________________________Composition of solution for pre-lyophilization, target dose of approximately 5000 mg treosulfan per vial ________________________________________________
Флаконы закрывали пробкой в положении для лиофилизации и запаивали в пакеты для лиофилизации. Образцы загружали в сублимационную сушилку GT 2 (производитель: Hof Sonderanlagenbau (Lohra, Германия)) с площадью полки 0,4 м2 и емкостью ледового конденсатора 8 кг, включая средства измерения перепада давления, и лиофилизировали в соответствии со следующим циклом лиофилизации.The vials were capped in the lyophilization position and sealed in lyophilization bags. The samples were loaded into a GT 2 freeze dryer (manufacturer: Hof Sonderanlagenbau (Lohra, Germany)) with a shelf area of 0.4 m 2 and an ice condenser capacity of 8 kg, including differential pressure measurement facilities, and lyophilized according to the following lyophilization cycle.
Цикл лиофилизации___________________________________________________Lyophilization cycle______________________________________________________________
Полученные брикеты лиофилизата были однородными без дефектов. Для тестирования восстановления флаконы вентилировали, открывали и добавляли 100 мл 0,45 % водного раствора NaCl (при комнатной температуре), чтобы получить конечную концентрацию треосульфана 50 мг/мл. Брикеты лиофилизата восстанавливались всего за 30 с. Предварительный нагрев растворителя не требовался. УдалениеThe resulting lyophilisate briquettes were homogeneous without defects. For recovery testing, vials were vented, opened, and 100 mL of 0.45% NaCl aqueous solution (at room temperature) was added to obtain a final treosulfan concentration of 50 mg/mL. The lyophilisate briquettes were reconstituted in just 30 s. No preheating of the solvent was required. Removal
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18196966.8 | 2018-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043433B1 true EA043433B1 (en) | 2023-05-24 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5536753B2 (en) | A novel solid form of bendamustine hydrochloride | |
| US11680050B2 (en) | Crystalline forms of ozanimod and ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof | |
| US20160176905A1 (en) | Forms of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate | |
| US20220356173A1 (en) | Polymorphic forms of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, preparation method therefor and use thereof | |
| EA017885B1 (en) | HYDROGENSULFATE SALT OF 2-ACETOXY-5-(a-CYCLOPROPYLCARBONYL-2-FLUOROBENZYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROTHIENO[3,2-c]PYRIDINE AND ITS PREPARATION | |
| US12006319B2 (en) | Monohydrate and crystalline forms of 6-[(3S,4S)-4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-tetrahydropyran-4-yl-7H-imidazo[1,5-a]pyrazin-8-one | |
| US10004750B2 (en) | Salt of cephalosporin derivative, its crystalline solid and a method of manufacturing thereof | |
| EA043433B1 (en) | CRYSTAL FORM OF TREOSULPHAN | |
| JP7431815B2 (en) | Crystalline form of treosulfan | |
| CN105229001A (en) | The antibiotic crystal formation of Yi Zhong oxazolidinone and preparation method, composition and purposes | |
| EP3856151B1 (en) | Lyophilisate of treosulfan | |
| EA043302B1 (en) | TREOSULPHAN LYOPHYLISATE | |
| US20140030321A1 (en) | Solid pharmaceutical composition | |
| EP3856252A1 (en) | Solution comprising treosulfan | |
| US20170190742A1 (en) | Composition of cyclic peptide compound, preparation method for same, and uses thereof | |
| CN111100122A (en) | Novel levo-tetrahydropalmatine compound | |
| US20170369475A1 (en) | Flibanserin Hydrate | |
| BR112020000174B1 (en) | INJECTABLE COMPOSITION |