EA043329B1 - METHODS FOR PREPARING 4-{8-AMINO-3-[(2S)-1-(BUT-2-INOL)PYRROLIDIN-2-YL]IMIDAZO[1,5-a]PYRAZIN-1-YL}-N-(PYRIDINE -2-YL)BENZAMIDE - Google Patents
METHODS FOR PREPARING 4-{8-AMINO-3-[(2S)-1-(BUT-2-INOL)PYRROLIDIN-2-YL]IMIDAZO[1,5-a]PYRAZIN-1-YL}-N-(PYRIDINE -2-YL)BENZAMIDE Download PDFInfo
- Publication number
- EA043329B1 EA043329B1 EA202190557 EA043329B1 EA 043329 B1 EA043329 B1 EA 043329B1 EA 202190557 EA202190557 EA 202190557 EA 043329 B1 EA043329 B1 EA 043329B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- vii
- organic phase
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 568
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 1045
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 651
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 264
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 229
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 183
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 155
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 139
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 113
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 105
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 95
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 64
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 58
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 56
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 56
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 53
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 45
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 44
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 39
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoic acid Chemical compound CC#CC(O)=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 29
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 14
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- SMKLPBPDGBAFRQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine Chemical compound NC1=NC=CN2C=NC=C12 SMKLPBPDGBAFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 107
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 101
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000047 product Substances 0.000 description 80
- 239000002585 base Substances 0.000 description 69
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 52
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 description 51
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 48
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 46
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 46
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 38
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 38
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 35
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 32
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 29
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 28
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 24
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 23
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 16
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 12
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 12
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 12
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 12
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 11
- RWBYECCAYSUTDK-INIZCTEOSA-N 4-[8-amino-3-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-n-pyridin-2-ylbenzamide Chemical compound C=12C(N)=NC=CN2C([C@H]2NCCC2)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 RWBYECCAYSUTDK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 10
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 9
- LEAZDTWQWNXKJM-UHFFFAOYSA-N [4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LEAZDTWQWNXKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DLXYYJDQLZHBNU-ZDUSSCGKSA-N benzyl (2s)-2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C=2N3C=CN=C(C3=C(Br)N=2)N)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DLXYYJDQLZHBNU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 9
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- IIMVOGXAPRUREY-LURJTMIESA-N 1-bromo-3-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine Chemical compound NC1=NC=CN2C(=NC(Br)=C12)[C@@H]1CCCN1 IIMVOGXAPRUREY-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 7
- BQNYTGLJPKJADU-ZDUSSCGKSA-N benzyl (2s)-2-(1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C=2N3C=CN=C(C3=C(Br)N=2)Cl)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BQNYTGLJPKJADU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 5
- FGJFNCMHEQQNJP-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-[(3-chloropyrazin-2-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=CN=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC1 FGJFNCMHEQQNJP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- MQYZHXLHUNLBQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dicyclohexyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C(C)(C)C)C1CCCCC1 MQYZHXLHUNLBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 4
- CVBYUIZTUMXADS-AWEZNQCLSA-N benzyl (2s)-2-(8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C=2N3C=CN=C(C3=CN=2)Cl)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CVBYUIZTUMXADS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 4-[8-amino-3-[(2S)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-pyridin-2-ylbenzamide (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1c1nc(-c2ccc(cc2)C(=O)Nc2ccccn2)c2c(N)nccn12 JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- UYVVIPFAQHWMRU-ZOWNYOTGSA-N benzyl (2S)-2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.Nc1nccn2c(nc(Br)c12)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCc1ccccc1 UYVVIPFAQHWMRU-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNXZHVUCNYMNOS-UHFFFAOYSA-N 1-butylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCN1CCCC1=O BNXZHVUCNYMNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- WCMHEMIQYQWZJO-ZDUSSCGKSA-N 3-[(2S)-1-benzylpyrrolidin-2-yl]-1-bromoimidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine Chemical compound C1C[C@H](N(C1)CC2=CC=CC=C2)C3=NC(=C4N3C=CN=C4N)Br WCMHEMIQYQWZJO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QCEFORAHIMLMDN-LBPRGKRZSA-N 4-[8-amino-3-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound N12C(=NC(=C2C(=NC=C1)N)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)[C@H]1NCCC1 QCEFORAHIMLMDN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034874 Product colour issue Diseases 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000004035 construction material Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical group COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение в целом относится к улучшенным способам получения 4-{8-амино-3-[(2S)1-(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил}-N-(пиридин-2-ил)бензамида, особенно крупномасштабным способам производства 4-{8-амино-3-[(2S)-1-(бут-2-иноил)пирролидин-2ил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил}-N-(пиридин-2-ил)бензамида и/или промежуточных соединений, используемых в таких способах.The present invention generally relates to improved processes for the preparation of 4-{8-amino-3-[(2S)1-(but-2-inoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl }-N-(pyridin-2-yl)benzamide, especially large-scale production methods of 4-{8-amino-3-[(2S)-1-(but-2-inoyl)pyrrolidin-2yl]imidazo[1,5- a]pyrazin-1-yl}-N-(pyridin-2-yl)benzamide and/or intermediates used in such methods.
Предпосылки к созданию изобретенияPrerequisites for creating an invention
4-{8-Амино-3-[(2S)-1-(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил}-N-(пиридин-2ил)бензамид (также известный под международным непатентованным названием акалабрутиниб) является активным фармацевтическим ингредиентом готового лекарства CALQUENCE®. В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило регистрацию CALQUENCE® для лечения мантийноклеточной лимфомы у взрослых пациентов, которые уже прошли по крайней мере одну терапию. Клинические испытания по оценке использования CALQUENCE® для лечения по дополнительным показаниям, включая хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемию Вальденстрема, продолжаются. Пример 6 в патенте США № 9290504 раскрывает акалабрутиниб и сообщает о синтезе, приведенном на схеме 1 ниже.4-{8-Amino-3-[(2S)-1-(but-2-inoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(pyridin-2yl )benzamide (also known by its international nonproprietary name acalabrutinib) is the active pharmaceutical ingredient in the finished drug CALQUENCE®. In 2017, the US Food and Drug Administration approved CALQUENCE® for the treatment of mantle cell lymphoma in adult patients who have already received at least one therapy. Clinical trials evaluating the use of CALQUENCE® for additional indications including chronic lymphocytic leukemia and Waldenström's macroglobulinemia are ongoing. Example 6 in US Pat. No. 9,290,504 discloses acalabrutinib and reports the synthesis shown in Scheme 1 below.
Схема 1.Scheme 1.
цифровом виде 6 октября вdigitally October 6 at
В базе данных Research Disclosure Database № 631028 (опубликована ] 2016 г.) сообщается о синтезе акалабрутиниба, приведенном на схеме 2 ниже. Схема 2.Research Disclosure Database No. 631028 (published ] 2016) reports the synthesis of acalabrutinib shown in Scheme 2 below. Scheme 2.
Однако ранее описанные синтетические методы не подходят для крупномасштабного, особенно коммерческого производства акалабрутиниба. В настоящем описании представлены усовершенствованные способы, пригодные для крупномасштабного производства, которые обеспечивают одно или не сколько преимуществ по сравнению с ранее описанными методами синтеза, такие как улучшенная чистота соединения, улучшенное выделение соединения (например, фильтруемость), сокращенное время цикла, менее строгие требования к контролю процесса, более высокий выход, сниженная стоимость, улучшенное соответствие нормативным требованиям в отношении фармацевтических исходных мате риалов, промежуточных продуктов и продуктов и т.п.However, previously described synthetic methods are not suitable for large-scale, especially commercial, production of acalabrutinib. Presented herein are improved methods suitable for large-scale production that provide one or more advantages over previously described synthesis methods, such as improved compound purity, improved compound recovery (e.g., filterability), reduced cycle time, less stringent process control, higher yield, reduced cost, improved regulatory compliance for pharmaceutical starting materials, intermediates and products, etc.
Как отмечалось выше, настоящее изобретение относится к усовершенствованным способам крупномасштабного получения акалабрутиниба и/или промежуточных продуктов, используемых при получении акалабрутиниба.As noted above, the present invention relates to improved methods for the large-scale production of acalabrutinib and/or intermediates used in the production of acalabrutinib.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)In one aspect, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
- 1 043329 или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (VII)- 1 043329 or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to the structural formula (VII)
или его соли с 2-бутиновой кислотой или ее солью в присутствии 1-пропилфосфонового ангидрида и основания в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VIII) или его соль, и один или несколько побочных продуктов реакции; и избирательное выделение соединения формулы (VIII) или его соли из реакционной смеси, отделяя его от одного или нескольких побочных продуктов реакции. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VII)or a salt thereof with 2-butynic acid or a salt thereof in the presence of 1-propylphosphonic anhydride and a base in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VIII) or a salt thereof, and one or more reaction by-products; and selectively isolating the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the reaction mixture, separating it from one or more reaction by-products. In another aspect, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VII)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (V)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (V)
или его соли, с соединением, соответствующим структурной формуле (VI)or a salt thereof, with a compound corresponding to structural formula (VI)
или его содержащей солью в присутствии основания и палладиевого катализатора в водной реакционной среде, органический растворитель, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль;or a salt containing it in the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous reaction medium, an organic solvent, to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof;
уменьшение содержания воды в реакционной смеси с получением практически безводной смеси,reducing the water content in the reaction mixture to obtain a practically anhydrous mixture,
- 2 043329 содержащей соединение формулы (VII) или его соль; и выделение соединения формулы (VII) или его соли из практически безводной смеси. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VI)- 2 043329 containing a compound of formula (VII) or a salt thereof; and isolating the compound of formula (VII) or a salt thereof from the substantially anhydrous mixture. In another aspect, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VI)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения формулы (IV)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound of formula (IV)
или его соли с кислотной средой в условиях, пригодных для снятия защиты с соединения формулы (IV) и получения реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VI) или его соль и бензилгалогенидный побочный продукт; и выделение соединения формулы (VI) или его соли из реакционной смеси в условиях, пригодных для того, чтобы по существу избежать образования аминальной примеси. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (V)or a salt thereof with an acidic environment under conditions suitable for deprotecting a compound of formula (IV) and obtaining a reaction mixture containing a compound of formula (VI) or a salt thereof and a benzyl halide by-product; and isolating the compound of formula (VI) or a salt thereof from the reaction mixture under conditions suitable to substantially avoid the formation of an aminal impurity. In another aspect, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (V)
или его соли, где способ включает осуществление контактирования 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с тионилхлоридом и катализатором в реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением промежуточного ацилхлоридного соединения, а затем осуществляют его контактирование in situ с 2-аминопиридином с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (V) или его соль.or a salt thereof, wherein the method comprises contacting 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof with thionyl chloride and a catalyst in a reaction medium containing an organic solvent to produce an acyl chloride intermediate, and then contacting it in situ with 2-aminopyridine to form a reaction mixture, containing a compound of formula (V) or a salt thereof.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения сульфатной соли соединения, соответствующего структурной формуле (IV)In another aspect, the present invention relates to a method for preparing the sulfate salt of a compound corresponding to structural formula (IV)
где способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (III)where the method includes contacting a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли с аминирующим реагентом в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (IV);or a salt thereof with an amination reagent in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (IV);
получение сульфатной соли соединения формулы (IV); и выделение сульфатной соли.obtaining the sulfate salt of the compound of formula (IV); and release of sulfate salt.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (III)In another aspect, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (III)
- 3 043329 или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)- 3 043329 or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to the structural formula (I)
или его соли с циклизующим агентом в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения формулы (II)or a salt thereof with a cyclizing agent in the presence of a catalyst in the reaction medium to obtain a compound of formula (II)
или его соли; и бромирование соединения формулы (II) или его соли бромирующим реагентом с получением соединения, соответствующего структурной формуле (III)or its salts; and bromination of a compound of formula (II) or a salt thereof with a brominating reagent to obtain a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли;or its salts;
при этом температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 80%.wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 80%.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (II)In another aspect, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (II)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (I)
или его соли с циклизующим агентом в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения формулы (II) или его соли;or a salt thereof with a cyclizing agent in the presence of a catalyst in a reaction medium to obtain a compound of formula (II) or a salt thereof;
при этом температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 80%.wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 80%.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения, соответствующего структурной формуле (VII)In another aspect, the present invention relates to a crystalline form of the compound corresponding to structural formula (VII)
- 4 043329- 4 043329
при этом кристаллическая форма характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, выбранной из картины порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 9,9±0,2°2θ, 11,1±0,2°2θ, 12,8±0,2°2θ, 14,1±0,2°2θ и 19,0±0,2°2θ, и картины порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 7,4±0,2°2θ, 11,7±0,2°2θ, 12,5±0,2°2θ, 22,3±0,2°2θ и 21,6±0,2°2θ.wherein the crystalline form is characterized by a reflection mode X-ray powder diffraction pattern selected from a reflection mode X-ray powder diffraction pattern containing at least three peaks selected from the group consisting of 9.9±0.2°2θ, 11.1± 0.2°2θ, 12.8±0.2°2θ, 14.1±0.2°2θ and 19.0±0.2°2θ, and reflection mode X-ray powder diffraction patterns containing at least three peaks selected from the group consisting of 7.4±0.2°2θ, 11.7±0.2°2θ, 12.5±0.2°2θ, 22.3±0.2°2θ and 21, 6±0.2°2θ.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения, соответствующего структурной формуле (VII)In another aspect, the present invention relates to a crystalline form of the compound corresponding to structural formula (VII)
при этом кристаллическая форма характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 9,9±0,2°2θ, 11,1±0,2°2θ, 12,8±0,2°2θ, 14,1±0,2°2θ и 19,0±0,2°2θ.wherein the crystalline form is characterized by a powder X-ray diffraction pattern in reflection mode containing at least three peaks selected from the group consisting of 9.9±0.2°2θ, 11.1±0.2°2θ, 12.8± 0.2°2θ, 14.1±0.2°2θ and 19.0±0.2°2θ.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической сульфатной соли соединения, соответствующего структурной формуле (IV)In another aspect, the present invention relates to a crystalline sulfate salt of the compound corresponding to structural formula (IV)
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фиг. 1 представлена картина порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), измеренная в режиме отражения от образца кристаллической сульфатной соли бензил-(2S)-2-(8-амино-1бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1-пирролидинкарбоксилата, имеющий стехиометрическое соотношение примерно одной молекулы сульфата и одной молекулы гидросульфата на каждые три молекулы свободного основания.In fig. Figure 1 shows a powder X-ray diffraction (PXRD) pattern measured in reflection mode from a sample of crystalline sulfate salt of benzyl (2S)-2-(8-amino-1bromimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1-pyrrolidinecarboxylate , having a stoichiometric ratio of approximately one molecule of sulfate and one molecule of hydrogen sulfate for every three molecules of free base.
На фиг. 2 представлена картина порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), измеренная в режиме отражения от образца кристаллической формы 2-го типа 4-{8-амино-3-[(28)-2пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1 -ил} -N-(2-пиридинил)бензамида.In fig. Figure 2 shows a powder X-ray diffraction (PXRD) pattern measured in reflection mode from a sample of the type 2 crystalline form 4-{8-amino-3-[(28)-2pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazine-1 - yl}-N-(2-pyridinyl)benzamide.
На фиг. 3 представлена картина порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), измеренная в режиме отражения от образца кристаллической формы 3-го типа 4-{8-амино-3-[(2Б)-2пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1 -ил} -N-(2-πиридинил)бензамида.In fig. Figure 3 shows a powder X-ray diffraction (PXRD) pattern measured in reflection mode from a sample of the type 3 crystalline form 4-{8-amino-3-[(2B)-2pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazine-1 - yl}-N-(2-πpyridinyl)benzamide.
На фиг. 4 представлена картина порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), измеренная в режиме отражения от образца формы С кристаллической формы 4-{8-амино-3-[(2S)-2пирролидинил] имидазо [1,5-а] пиразин-1 -ил} -N-(2-пиридинил)бензамида.In fig. Figure 4 shows a powder X-ray diffraction (PXRD) pattern measured in reflection mode from a Form C sample of the crystalline form 4-{8-amino-3-[(2S)-2pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl} -N-(2-pyridinyl)benzamide.
- 5 043329- 5 043329
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
В этом письменном описании используются примеры, раскрывающие изобретение, а также дающие возможность любому специалисту в данной области применить изобретение на практике, включая изготовление и использование любых из раскрываемых солей, веществ или композиций, а также выполнение любого из раскрываемых способов или процессов. Патентуемый объем изобретения определяется формулой изобретения и может включать другие примеры, которые приходят на ум специалистам в данной области. Предполагается, что такие другие примеры находятся в пределах объема формулы изобретения, если они имеют элементы, которые не отличаются от буквального языка формулы изобретения, или если они включают эквивалентные элементы с несущественными отличиями от буквального языка формулы изобретения.This written description uses examples to disclose the invention and to enable any person skilled in the art to practice the invention, including the manufacture and use of any of the disclosed salts, substances or compositions, and the performance of any of the disclosed methods or processes. The patentable scope of an invention is determined by the claims and may include other examples that come to mind to those skilled in the art. Such other examples are intended to be within the scope of the claims if they have elements that do not differ from the literal language of the claims, or if they include equivalent elements with non-material differences from the literal language of the claims.
I. Определения.I. Definitions.
Заголовки разделов, используемые в этом разделе и во всем изобретении, не предназначены для ограничения.The section headings used in this section and throughout the invention are not intended to be limiting.
Если приводится числовой промежуток, каждое промежуточное число в пределах промежутка явно рассматривается с одинаковой степенью точности. Например, для промежутка от 6 до 9 предусмотрены числа 7 и 8 в дополнение к 6 и 9, а для промежутка от 6,0 до 7,0 явным образом предусмотрены числа 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 и 7.0. Таким же образом, все перечисленные соотношения также включают все подотношения, попадающие в более широкое соотношение.If a numerical interval is given, each intermediate number within the interval is explicitly treated with the same degree of precision. For example, for the interval from 6 to 9 the numbers 7 and 8 are provided in addition to 6 and 9, and for the interval from 6.0 to 7.0 the numbers 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7 are explicitly provided , 6.8, 6.9 and 7.0. In the same way, all relationships listed also include all subrelationships that fall within the broader relationship.
Формы единственного числа включают определяемые объекты во множественном числе, если из контекста явно не следует иное.Singular forms include plural entities unless the context clearly indicates otherwise.
Выражение примерно обычно относится к числовому промежутку, который специалист в данной области будет рассматривать, как эквивалентный указанному значению (т.е. имеющему такую же функцию или результат). Во многих случаях выражение примерно может включать в себя числа, которые округлены до первого значащего знака.The expression approximately generally refers to a numerical range that one skilled in the art would consider to be equivalent to the specified value (ie, having the same function or result). In many cases, the expression approximately may include numbers that are rounded to the first significant decimal place.
Если контекст не требует иного, термины содержать/включать, содержит/включает и содержащий/включающий используются на основе и четком понимании того, что они должны интерпретироваться включительно, а не исключительно, и что заявитель предполагает, что каждое из этих слов будет так истолковано при толковании данного патента, включая формулу изобретения, приведенную ниже.Unless the context otherwise requires, the terms contain/include, contains/includes and containing/including are used on the basis and express understanding that they are to be interpreted inclusively and not exclusively, and that the applicant intends that each of these words will be so interpreted when interpretation of this patent, including the claims below.
Термин сульфатная соль (2:3) относится к сульфатной соли, имеющей стехиометрическое соотношение сульфата к свободному основанию примерно 2:3, включая сульфатную соль, имеющую одну молекулу сульфата и одну молекулу гидросульфата на каждые три молекулы свободного основания.The term sulfate salt (2:3) refers to a sulfate salt having a stoichiometric ratio of sulfate to free base of approximately 2:3, including a sulfate salt having one molecule of sulfate and one molecule of hydrogen sulfate for every three molecules of free base.
Термин кристаллическая чистота, если он используется в отношении кристаллической формы соединения, относится к процентному содержанию кристаллической формы относительно другой кристаллической формы или аморфной формы соединения в указанной композиции.The term crystal purity, when used in reference to the crystalline form of a compound, refers to the percentage of the crystalline form relative to another crystalline form or amorphous form of the compound in the specified composition.
Аббревиатуры, используемые в этом изобретении, имеют значения, указанные в табл. 1 ниже.Abbreviations used in this invention have the meanings specified in table. 1 below.
- 6 043329- 6 043329
Таблица 1Table 1
Для ясности в табл. 2 ниже приведены идентификатор соединения, химическое название и структура, которые взаимозаменяемо используются в данном изобретении в отношении каждого обсуждаемого соединения.For clarity, in Table. 2 below shows the compound identifier, chemical name and structure, which are used interchangeably in this invention for each compound discussed.
- 7 043329- 7 043329
Таблица 2table 2
- 8 043329- 8 043329
- 9 043329- 9 043329
В настоящем изобретении также обсуждаются кристаллические формы некоторых соединений, перечисленных в табл. 2, включая картины порошковой рентгеновской дифракции, характеризующие такие кристаллические формы. Известно из уровня техники, что может быть получена картина порошковой рентгеновской дифракции (дифрактограмма), которая характеризуется одной или несколькими погрешностями измерения в зависимости от условий измерения (таких как оборудование, способ подготовки образца или применяемый прибор). В частности, общеизвестно, что значения интенсивности на порошковой рентгеновской дифрактограмме могут колебаться в зависимости от условий измерения и способа подготовки образца. Например, специалисту в области порошковой рентгеновской дифрактометрии будет понятно, что относительные значения интенсивности пиков могут различаться в зависимости от ориентации образца во время измерения и от типа и настройки применяемого устройства. Специалисту в данной области техники также будет понятно, что на положение отражений могут влиять точная высота, на которой находится образец в дифрактометре, и калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может оказывать незначительный эффект. Следовательно, специалисту в данной области техники будет понятно, что представленные в данном документе данные картины дифракции не следует понимать как абсолютные, и любая кристаллическая форма, которая обеспечивает получение картины порошковой рентгеновской дифракции, по сути, идентичной раскрываемой в данном документе, находится в пределах объема настоящего изобретения (дополнительную информацию см. в Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996).The present invention also discusses the crystalline forms of some of the compounds listed in Table 1. 2, including powder x-ray diffraction patterns characterizing such crystalline forms. It is known in the art that a powder X-ray diffraction pattern (diffraction pattern) can be obtained that is characterized by one or more measurement errors depending on the measurement conditions (such as equipment, sample preparation method, or instrument used). In particular, it is well known that the intensity values in a powder X-ray diffraction pattern can fluctuate depending on the measurement conditions and the method of sample preparation. For example, one skilled in the art of powder X-ray diffractometry will appreciate that the relative peak intensities may vary depending on the orientation of the sample at the time of measurement and the type and setup of the device used. One skilled in the art will also appreciate that the position of the reflections can be influenced by the precise height at which the sample is placed in the diffractometer and the calibration of the diffractometer zero. The flatness of the sample surface may also have a minor effect. Therefore, one skilled in the art will appreciate that the diffraction pattern data presented herein should not be understood as absolute, and any crystalline form that produces a powder x-ray diffraction pattern substantially identical to that disclosed herein is within the scope of of the present invention (for more information see Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996).
II. Синтез согласно патенту США № 9290504.II. Synthesis according to US patent No. 9290504.
Как отмечалось ранее, синтез, описанный в примере 6 патента США № 9290504, не подходит для крупномасштабного производства акалабрутиниба. Помимо других ограничений, описанный способ не дает информации о хиральной или ахиральной чистоте промежуточных продуктов, использует хроматографию для выделения промежуточных продуктов в различные моменты в ходе способа, и конечный продукт получают в миллиграммовых количествах. Общий выход акалабрутиниба в результате этого лабораторного синтеза, исходя из соединения I, составлял примерно 5%.As noted previously, the synthesis described in Example 6 of US Pat. No. 9,290,504 is not suitable for large-scale production of acalabrutinib. Among other limitations, the described method does not provide information on the chiral or achiral purity of the intermediates, uses chromatography to isolate the intermediates at various points during the process, and the final product is obtained in milligram quantities. The overall yield of acalabrutinib from this laboratory synthesis, based on Compound I, was approximately 5%.
III. Способ производства для поставок для клинических испытаний.III. Manufacturing method for clinical trial supplies.
На схеме 3 ниже показан способ производства, разработанный впоследствии для поставок акалаб- 10 043329 рутиниба для клинических испытаний. Отдельные стадии схемы 3 обсуждаются более подробно в этом изобретении.Scheme 3 below shows the production method subsequently developed to supply acalab-10 043329 rutinib for clinical trials. The individual steps of Scheme 3 are discussed in more detail in this invention.
Схема 3.Scheme 3.
CIC.I.
роа3 DhF. 80°Сroa 3 DhF. 80°C
LbCN, DCM №HGO3 Ι-^Ο, МТВЕLbCN, DCM No.HGO 3 Ι-^Ο, MTBE
(IM(IM
Хотя этот способ использовался для производства примерно 100-150 кг акалабрутиниба для использования в клинических испытаниях, этот способ неустойчив, сложен в эксплуатации и имеет длительный цикл. Следовательно, этот способ был признан непригодным для крупномасштабного производства акалабрутиниба.Although this method has been used to produce approximately 100-150 kg of acalabrutinib for use in clinical trials, this method is unstable, difficult to operate, and has a long turnaround time. Consequently, this method was found unsuitable for large-scale production of acalabrutinib.
В частности, способ, представленный на схеме 3, имеет ряд ограничений, включая следующие:In particular, the method presented in Scheme 3 has a number of limitations, including the following:
(1) Рацемизацию хирального центра на стадии получения соединения (II) трудно контролировать, что привело к получению нескольких бракованных партий.(1) The racemization of the chiral center during the preparation of compound (II) is difficult to control, resulting in several defective batches.
(2) На нескольких стадиях используется ряд экологически нежелательных растворителей.(2) A number of environmentally undesirable solvents are used in several stages.
(3) Одним из наиболее проблематичных используемых растворителей является дихлорметан. Помимо проблем, связанных с окружающей средой, использование дихлорметана на стадиях с участием аминов имеет еще один недостаток, связанный с образованием аминальных примесей в результате реакции амина с дихлорметаном, что иногда даже приводит к получению бракованных партии. На стадии получения соединения (VI), например, могут образовываться димеры с метиленовыми мостиковыми связями. Кроме того, аналитический кислотный метод жидкостной хроматографии, используемый в связи со стадией получения соединения (VI), не позволял обнаруживать аминальные примеси.(3) One of the most problematic solvents used is dichloromethane. In addition to the environmental concerns, the use of dichloromethane in amine steps has another disadvantage associated with the formation of aminal impurities as a result of the reaction of the amine with dichloromethane, which sometimes even leads to defective batches. At the stage of obtaining compound (VI), for example, dimers with methylene bridges can be formed. In addition, the analytical acid liquid chromatography method used in connection with the preparation step of compound (VI) was unable to detect aminal impurities.
(4) Использование комбинации N,N-диметилформамида и тионилхлорида, используемой для получения соединения (V), потенциально может привести к образованию токсичного диметилкарбамоилхлорида.(4) The combination of N,N-dimethylformamide and thionyl chloride used to prepare compound (V) could potentially result in the formation of toxic dimethylcarbamoyl chloride.
(5) Реакция сочетания на стадии получения соединения (VII) склонна останавливаться. Добавление большего количества палладиевого катализатора увеличивает нагрузку на стадию улавливания во время заключительной стадии получения акалабрутиниба, которая уже требует чрезмерного повторения циклов с поглотителем на основе диоксида кремния.(5) The coupling reaction at the stage of obtaining compound (VII) tends to stop. Adding more palladium catalyst increases the load on the capture step during the final acalabrutinib preparation step, which already requires excessive cycling with the silica scavenger.
(6) Выделение соединения (VII) фильтрацией сложно и непригодно для крупномасштабного производства. В масштабе 50 кг потребовалось использование двух фильтр-прессов и нескольких разгрузок продукта вручную в виде влажной пасты, что потребовало значительного времени.(6) Isolation of compound (VII) by filtration is difficult and unsuitable for large-scale production. The 50kg scale required the use of two filter presses and several manual discharges of the product as a wet paste, which required significant time.
(7) Множество бракованных партий было получено из-за множества различных срывов ацилирования при получении акалабрутиниба.(7) Many defective batches were obtained due to many different acylation failures during the preparation of acalabrutinib.
(8) Выделение акалабрутиниба с помощью осаждения дистилляцией не позволяет контролировать свойства частиц выделенного продукта.(8) Isolation of acalabrutinib by distillation precipitation does not allow control of the particle properties of the isolated product.
IV. Способ для крупномасштабного процесса.IV. Method for large scale process.
Ввиду ограничений способа, использованного для поставок для клинических испытаний, был разработан улучшенный способ, который преодолел эти недостатки и удовлетворяет требованиям крупномасштабного производства акалабрутиниба. Схема 4, приведенная ниже, иллюстрирует один типичный вариант осуществления этого способа крупномасштабного производства акалабрутиниба. В этом изобретении отдельные стадии схемы 4 обсуждаются более подробно.Due to the limitations of the method used to supply clinical trials, an improved method was developed that overcomes these shortcomings and meets the requirements for large-scale production of acalabrutinib. Scheme 4 below illustrates one exemplary embodiment of this method for large-scale production of acalabrutinib. In this invention, the individual steps of scheme 4 are discussed in more detail.
- 11 043329- 11 043329
Схема 4.Scheme 4.
V. Получение бензил-(2S)-2-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение II).V. Preparation of benzyl-(2S)-2-(8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidin-1-carboxylate (compound II).
Настоящее изобретение частично относится к способам получения бензил-(2S)-2-(8хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (соединения II) или его соли из бензил(2S)-2-[(3-хлорпиразин-2-ил)метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (соединения I) или его соли. Схема 5 ниже иллюстрирует способ в общем виде.The present invention relates in part to methods for preparing benzyl(2S)-2-(8chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (compound II) or a salt thereof from benzyl(2S)-2- [(3-chloropyrazin-2-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate (compound I) or a salt thereof. Scheme 5 below illustrates the method in general form.
Схема 5.Scheme 5.
С) (Н)C) (N)
Циклизация соединения (I) с образованием имидазольного кольца, присутствующего в соединении (II), имеет преимущества, поскольку она придает стабильность хиральному центру последующих промежуточных соединений, используемых при производстве акалабрутиниба. Однако недостатком способа для поставок для клинических испытаний является то, что нециклизованное соединение (I) легко рацемизируется в кислотных условиях реакции циклизации. Эта нежелательная реакция рацемизации трудно поддается контролю, и она привела к отбраковке нескольких партий. Использование продувки азотом для удаления выделяющейся хлористоводородной кислоты в некоторой степени ограничивает эти хи ральные потери, но степень хиральных потерь все еще сильно варьируется.Cyclization of compound (I) to form the imidazole ring present in compound (II) is advantageous because it imparts stability to the chiral center of subsequent intermediates used in the production of acalabrutinib. However, a disadvantage of the method for supplying clinical trials is that the non-cyclized compound (I) is easily racemized under the acidic conditions of the cyclization reaction. This unwanted racemization reaction is difficult to control and has resulted in the rejection of several batches. The use of nitrogen purge to remove evolved hydrochloric acid limits these chiral losses to some extent, but the extent of chiral losses still varies greatly.
В способе для поставок для клинических испытаний использовали температуру реакции примерно 80°C с загрузкой катализатора N,N-диметилформамида в примерно 0,2 молярной массы эквивалента. Было найдено, что увеличение загрузки N,N-диметилформамида (например, до примерно 0,6 молярной массы эквивалента) и снижение температуры реакции (например, до примерно 40°C) ограничивает наблюдаемую хиральную деградацию и обычно приводит к получению хирально чистого соединения (II). Уменьшенная загрузка катализатора N,N-диметилформамида, используемая в способе для поставок для клинических испытаний, привела к скорости реакции, которая требовала более высокой температуры для завершения реакции, что затем привело к хиральной деградации. Напротив, увеличенная загрузка катализатора К,К-диметилформамида в усовершенствованном способе приводит к более высокой скорости реакции и позволяет проводить реакцию при более низкой температуре, что подавляет рацемизацию. Хиральная деградация снижается, хиральная целостность сохраняется, и, следовательно, увеличивается выход.The method for supplying clinical trials used a reaction temperature of approximately 80° C. with a N,N-dimethylformamide catalyst loading of approximately 0.2 molar mass equivalent. It has been found that increasing the N,N-dimethylformamide loading (e.g., to about 0.6 molar equivalent weight) and decreasing the reaction temperature (e.g., to about 40°C) limits the observed chiral degradation and generally results in the chirally pure compound (II ). The reduced N,N-dimethylformamide catalyst loading used in the clinical trial supply process resulted in a reaction rate that required a higher temperature to complete the reaction, which then resulted in chiral degradation. In contrast, increased K,K-dimethylformamide catalyst loading in the improved process results in a higher reaction rate and allows the reaction to be carried out at a lower temperature, which suppresses racemization. Chiral degradation is reduced, chiral integrity is maintained, and hence yield is increased.
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (II)Accordingly, in one embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (II)
- 12 043329 или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)- 12 043329 or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to the structural formula (I)
или его соли с циклизующим агентом в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения формулы (II) или его соли;or a salt thereof with a cyclizing agent in the presence of a catalyst in a reaction medium to obtain a compound of formula (II) or a salt thereof;
при этом температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 80%.wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 80%.
Как отмечалось выше, соответствующий контроль температуры реакции во время реакции циклизации важен для поддержания подходящей хиральной чистоты продукта. Обычно температуру реакционной среды регулируют во время реакции циклизации таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 85%. В одном аспекте температуру реакционной среды регулируют во время стадии контактирования таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 90%. В другом аспекте температуру реакционной среды регулируют во время стадии контактирования таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 95%. В другом аспекте температуру реакционной среды регулируют во время стадии контактирования таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 99%.As noted above, appropriate control of the reaction temperature during the cyclization reaction is important to maintain suitable chiral purity of the product. Typically, the temperature of the reaction medium is controlled during the cyclization reaction so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 85%. In one aspect, the temperature of the reaction medium is controlled during the contacting step so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 90%. In another aspect, the temperature of the reaction medium is controlled during the contacting step so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 95%. In another aspect, the temperature of the reaction medium is controlled during the contacting step so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 99%.
Поддержание температуры реакционной среды ниже примерно 80°C во время стадии контактирования обычно улучшает хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли. В одном аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают ниже примерно 70°C. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают ниже примерно 60°C. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают ниже примерно 50°C. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 30°C до примерно 50°C. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают при примерно 40°C.Maintaining the temperature of the reaction medium below about 80°C during the contacting step generally improves the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof. In one aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained below about 70°C. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained below about 60°C. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained below about 50°C. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 30°C to about 50°C. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained at about 40°C.
Катализатор может быть любым подходящим катализатором, особенно катализатором, выбранным из группы, состоящей из N,N-диметилформамида и N-метилформанилида. В одном аспекте катализатор включает N,N-диметилформамид. В другом аспекте катализатор включает N-метилформанилид. Как отмечалось выше, количество катализатора, загруженного в реакционную среду, также может влиять на хиральную чистоту продукта. В реакционную среду обычно загружают не менее примерно 0,1 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли. В одном аспекте в реакционную среду загружают не менее примерно 0,4 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли. В дополнительном аспекте в реакционную среду загружают не менее примерно 0,6 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли. В дополнительном аспекте в реакционную среду загружают от примерно 0,1 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли. В дополнительном аспекте в реакционную среду загружают от примерно 0,4 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли. В дополнительном аспекте катализатор включает N,N-диметилформамид и в реакционную среду загружают от примерно 0,1 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли. В дополнительном аспекте катализатор включает N,Nдиметилформамид и в реакционную среду загружают от примерно 0,4 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли. В дополнительном аспекте катализатор включает N,N-диметилформамид и в реакционную среду загружают примерно 0,6 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли.The catalyst may be any suitable catalyst, especially a catalyst selected from the group consisting of N,N-dimethylformamide and N-methylformanilide. In one aspect, the catalyst includes N,N-dimethylformamide. In another aspect, the catalyst includes N-methylformanilide. As noted above, the amount of catalyst loaded into the reaction medium can also affect the chiral purity of the product. The reaction medium is typically charged with at least about 0.1 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. In one aspect, the reaction medium is charged with at least about 0.4 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. In a further aspect, the reaction medium is charged with at least about 0.6 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. In a further aspect, the reaction medium is charged with from about 0.1 to about 1.0 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. In a further aspect, the reaction medium is charged with from about 0.4 to about 1.0 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. In a further aspect, the catalyst comprises N,N-dimethylformamide and the reaction medium is charged with from about 0.1 to about 1.0 molar weight equivalent of the catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. In a further aspect, the catalyst comprises N,Ndimethylformamide and the reaction medium is charged with from about 0.4 to about 1.0 molar weight equivalent of the catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. In a further aspect, the catalyst comprises N,N-dimethylformamide and the reaction medium is charged with about 0.6 molar weight equivalent of the catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof.
Циклизующий агент может представлять собой любой подходящий циклизующий агент, в частности оксихлорид фосфора. Обычно осуществляют контактирование соединения формулы (I) или его соли с примерно 0,7-10 молярными массами эквивалента циклизующего агента по отношению к соединению формулы (I) или его соли. В одном аспекте осуществляют контактирование соединения формулы (I) или его соли с примерно 1,5-2,5 молярными массами эквивалента циклизующего агента по отношению к соединению формулы (I) или его соли. В другом аспекте осуществляют контактирование соединения формулы (I) или его соли с примерно 2,0 молярными массами эквивалента циклизующего агента по отношению к соединению формулы (I) или его соли. Реакционная среда может быть любой подходящей реакционной средой, в частности, содержащей по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из ароматических углеводородов, хлорированных углеводородов, простых эфиров и нитрилов. В одном аспекте реакционная среда включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ацетонитрила, бутиронитрила, дихлорметана, толуола, анизола, тетрагидрофурана и 2- 13 043329 метилтетрагидрофурана. В другом аспекте реакционная среда включает ацетонитрил. Объем реакционной среды обычно составляет от примерно 2 до примерно 20 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (I) или его соли, загруженного в реакционную среду. В одном аспекте объем реакционной среды составляет от примерно 3 до примерно 10 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (I) или его соли, загруженного в реакционную среду.The cyclizing agent may be any suitable cyclizing agent, in particular phosphorus oxychloride. Typically, a compound of formula (I) or a salt thereof is contacted with about 0.7 to 10 molar weight equivalents of a cyclizing agent relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. In one aspect, a compound of formula (I) or a salt thereof is contacted with about 1.5 to 2.5 molar weight equivalents of a cyclizing agent relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. In another aspect, a compound of formula (I) or a salt thereof is contacted with about 2.0 molar weight equivalents of a cyclizing agent relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. The reaction medium can be any suitable reaction medium, in particular containing at least one solvent selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, ethers and nitriles. In one aspect, the reaction medium includes at least one compound selected from the group consisting of acetonitrile, butyronitrile, dichloromethane, toluene, anisole, tetrahydrofuran and 2-13043329 methyltetrahydrofuran. In another aspect, the reaction medium includes acetonitrile. The volume of the reaction medium is typically from about 2 to about 20 liters of reaction medium per kilogram of compound of formula (I) or a salt thereof charged into the reaction medium. In one aspect, the volume of the reaction medium is from about 3 to about 10 liters of reaction medium per kilogram of compound of formula (I) or a salt thereof loaded into the reaction medium.
Стадию контактирования обычно проводят в режиме периодической реакции, в частности, в режиме, при котором в периодическую реакцию загружают не менее примерно 50 кг соединения формулы (I) или его соли. В одном аспекте в периодическую реакцию загружают по меньшей мере примерно 100 кг соединения формулы (I) или его соли. В другом аспекте, в периодическую реакцию загружают по меньшей мере примерно 200 кг соединения формулы (I) или его соли. В другом аспекте, в периодическую реакцию загружают по меньшей мере примерно 300 кг соединения формулы (I) или его соли. Стехиометрический выход соединения формулы (II) или его соли в данном способе обычно не ниже примерно 50%. В одном аспекте стехиометрический выход соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 65%. В другом аспекте стехиометрический выход соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 80%. В другом аспекте стехиометрический выход соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 90%. Фактически, усовершенствованный способ позволил обеспечить выход примерно 95% материала хорошего качества на уровне производства более 300 кг (по исходному количеству).The contacting step is typically carried out in a batch reaction mode, in particular in a mode in which at least about 50 kg of a compound of formula (I) or a salt thereof is charged into the batch reaction. In one aspect, at least about 100 kg of a compound of formula (I) or a salt thereof is charged to the batch reaction. In another aspect, at least about 200 kg of a compound of formula (I) or a salt thereof is charged to the batch reaction. In another aspect, at least about 300 kg of a compound of formula (I) or a salt thereof is charged to the batch reaction. The stoichiometric yield of the compound of formula (II) or a salt thereof in this process is typically not less than about 50%. In one aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (II) or a salt thereof is no less than about 65%. In another aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (II) or a salt thereof is no less than about 80%. In another aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (II) or a salt thereof is no less than about 90%. In fact, the improved process was able to produce approximately 95% good quality material at a production level of over 300 kg (based on the original quantity).
В другом типичном варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (II)In another exemplary embodiment, the invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (II)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (I)
или его соли с оксихлоридом фосфора в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения формулы (II) или его соли;or a salt thereof with phosphorus oxychloride in the presence of a catalyst in a reaction medium to obtain a compound of formula (II) or a salt thereof;
где температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают ниже примерно 80°C;wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained below about 80°C;
где в реакционную среду загружают не менее примерно 0,4 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли; и где хиральная чистота соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 80%.wherein the reaction medium is charged with at least about 0.4 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof; and wherein the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof is not less than about 80%.
В одном аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают ниже примерно 70°C; в реакционную среду загружают от не менее чем примерно 0,4 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли; и хиральная чистота соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 85%. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают ниже примерно 60°C; в реакционную среду загружают от не менее чем примерно 0,4 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли; и хиральная чистота соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 90%. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают от примерно 30°C до примерно 50°C; в реакционную среду загружают от не менее чем примерно 0,4 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли; и хиральная чистота соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 90%. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают при примерно 40°C; в реакционную среду загружают примерно 0,6 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли; и хиральная чистота соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 90%. В дополнительном аспекте катализатор включает N,N-диметилформамид.In one aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained below about 70°C; the reaction medium is charged with from not less than about 0.4 to about 1.0 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof; and the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof is not less than about 85%. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained below about 60°C; the reaction medium is charged with from not less than about 0.4 to about 1.0 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof; and the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof is not less than about 90%. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained from about 30°C to about 50°C; the reaction medium is charged with from not less than about 0.4 to about 1.0 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof; and the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof is not less than about 90%. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained at about 40°C; the reaction medium is charged with approximately 0.6 molar mass equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof; and the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof is not less than about 90%. In a further aspect, the catalyst comprises N,N-dimethylformamide.
Схема 6, приведенная ниже, соответствует способу, описанному в примере 3, и иллюстрирует один типичный вариант усовершенствованного способа получения соединения (II).Scheme 6 below corresponds to the method described in Example 3 and illustrates one exemplary embodiment of an improved process for preparing compound (II).
- 14 043329- 14 043329
Схема 6.Scheme 6.
(I) (II)(I) (II)
VI. Получение бензил-(2S)-2-(1-бром-8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (соединение III).VI. Preparation of benzyl-(2S)-2-(1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidine-1carboxylate (compound III).
Настоящее изобретение частично относится к способам получения бензил-(2S)-2-(1-бром-8хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (соединения III) или его соли из бензил (2S)-2-[(3-хлорпиразин-2-ил)метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (соединения I) или его соли. Соединение (II) или его соль получают из соединения (I) или его соли, как обсуждалось ранее, а затем бромируют, получая соединение (III) или его соль. Схема 7 ниже иллюстрирует способ в общем виде.The present invention relates in part to methods for preparing benzyl (2S)-2-(1-bromo-8chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidin-1-carboxylate (compound III) or a salt thereof from benzyl (2S )-2-[(3-chloropyrazin-2-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate (compound I) or salts thereof. Compound (II) or a salt thereof is prepared from compound (I) or a salt thereof as discussed earlier and then brominated to give compound (III) or a salt thereof. Scheme 7 below illustrates the method in general form.
Схема 7.Scheme 7.
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (III)Accordingly, in one embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (I)
или его соли с циклизующим агентом в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения формулы (II)or a salt thereof with a cyclizing agent in the presence of a catalyst in the reaction medium to obtain a compound of formula (II)
или его соли; и бромирование соединения формулы (II) или его соли бромирующим реагентом с получением соединения, соответствующего структурной формуле (III)or its salts; and bromination of a compound of formula (II) or a salt thereof with a brominating reagent to obtain a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли;or its salts;
при этом температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 80%.wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 80%.
- 15 043329- 15 043329
Бромирующий реагент может представлять собой любой подходящий бромирующий реагент, в частности N-бромсукцинимид. Соединение формулы (III) или его соль можно получить из соединения формулы (II) или его соли без предварительного выделения соединения формулы (II) или его соли из реакционной смеси (т.е. бромированием in situ, которое может включать стадию замены растворителя), или, альтернативно, соединение формулы (II) или его соль можно выделить из реакционной среды, а затем бромировать с получением соединения формулы (III) или его соли. В одном аспекте соединение формулы (III) или его соль получают из соединения формулы (II) или его соли без предварительного выделения соединения формулы (II) или его соли из реакционной смеси (т.е. бромированием in situ). В другом аспекте соединение формулы (II) или его соль выделяют из реакционной среды (например, способом замены растворителя, включающим выделение масла, содержащего соединение формулы (II) или его соль), а затем проводят бромирование с получением соединения формулы (III) или его соли.The brominating reagent may be any suitable brominating reagent, in particular N-bromosuccinimide. A compound of formula (III) or a salt thereof can be prepared from a compound of formula (II) or a salt thereof without first isolating the compound of formula (II) or a salt thereof from the reaction mixture (i.e. by in situ bromination, which may include a solvent exchange step), or, alternatively, the compound of formula (II) or a salt thereof can be isolated from the reaction medium and then brominated to obtain the compound of formula (III) or a salt thereof. In one aspect, a compound of formula (III) or a salt thereof is prepared from a compound of formula (II) or a salt thereof without first isolating the compound of formula (II) or a salt thereof from the reaction mixture (ie, in situ bromination). In another aspect, a compound of formula (II) or a salt thereof is isolated from the reaction medium (for example, by a solvent exchange method comprising isolating an oil containing the compound of formula (II) or a salt thereof) and then brominated to produce a compound of formula (III) or a salt thereof. salt.
Если соединение формулы (II) или его соль выделяют из реакционной смеси и затем осуществляют контактирование с бромирующим реагентом в среде бромирования, то среда бромирования может быть любой подходящей средой бромирования, в частности, содержащей по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из хлорированных углеводородов и полярных апротонных растворителей. В одном аспекте среда бромирования включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N-метилпирролидинона, N-бутилпирролидинона, диметилсульфоксида, диметилацетамида и дихлорметана. В другом аспекте среда бромирования включает N,N-диметилформамид. В другом аспекте среда бромирования включает N-метилпирролидинон.If a compound of formula (II) or a salt thereof is isolated from the reaction mixture and is then contacted with a bromination reagent in a bromination medium, the bromination medium may be any suitable bromination medium, in particular containing at least one solvent selected from the group consisting of chlorinated hydrocarbons and polar aprotic solvents. In one aspect, the bromination medium includes at least one solvent selected from the group consisting of N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, N-butylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide and dichloromethane. In another aspect, the bromination medium comprises N,N-dimethylformamide. In another aspect, the bromination medium comprises N-methylpyrrolidinone.
Соединение формулы (II) или его соль вводят в контакт с эффективным количеством бромирующего реагента, например, от примерно 0,8 до примерно 1,2 молярной массы эквивалента бромирующего реагента по отношению к соединению формулы (II) или его соли. Во избежание слишком бурной реакции может быть удобнее титровать бромирующий реагент на входе, контролировать температуру реакционной среды/среды бромирования во время добавления бромирующего реагента и/или вести периодический производственный контроль в ходе добавления бромирующего реагента. В одном аспекте в ходе стадии бромирования температуру реакционной среды/среды бромирования поддерживают в интервале от примерно 5 до примерно 40°C. В другом аспекте в ходе стадии бромирования температуру реакционной среды/среды бромирования поддерживают при примерно 20°C. В другом аспекте бромирующий реагент титруют в реакционную среду/среду бромирования.The compound of formula (II) or a salt thereof is contacted with an effective amount of a brominating agent, for example, from about 0.8 to about 1.2 molar weight equivalent of a brominating agent relative to the compound of formula (II) or a salt thereof. To avoid overreaction, it may be more convenient to titrate the bromination reagent at the inlet, monitor the temperature of the reaction/bromination medium during the addition of the bromination reagent, and/or conduct periodic production controls during the addition of the bromination reagent. In one aspect, during the bromination step, the temperature of the reaction medium/bromination medium is maintained in the range of from about 5 to about 40°C. In another aspect, during the bromination step, the temperature of the reaction medium/bromination medium is maintained at about 20°C. In another aspect, the bromination reagent is titrated into the reaction/bromination medium.
Способ может дополнительно включать выделение соединения формулы (III) или его соли из конечной реакционной смеси. В одном из аспектов для осаждения соединения формулы (III) или его соли к конечной реакционной смеси добавляют водный раствор. В другом аспекте для осаждения соединения формулы (III) или его соли к конечной реакционной смеси добавляют водный раствор, имеющий щелочной рН. В другом аспекте для осаждения соединения формулы (III) или его соли к конечной реакционной смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия. В другом аспекте массовая доля бикарбоната натрия в растворе бикарбоната натрия составляет примерно от 1 до 10%. В другом аспекте массовая доля бикарбоната натрия в растворе бикарбоната натрия составляет примерно 2%.The method may further comprise isolating the compound of formula (III) or a salt thereof from the final reaction mixture. In one aspect, an aqueous solution is added to the final reaction mixture to precipitate the compound of formula (III) or a salt thereof. In another aspect, to precipitate a compound of formula (III) or a salt thereof, an aqueous solution having an alkaline pH is added to the final reaction mixture. In another aspect, an aqueous solution of sodium bicarbonate is added to the final reaction mixture to precipitate a compound of formula (III) or a salt thereof. In another aspect, the weight fraction of sodium bicarbonate in the sodium bicarbonate solution is from about 1 to 10%. In another aspect, the weight fraction of sodium bicarbonate in the sodium bicarbonate solution is about 2%.
Если соединение (II) или его соль выделяют из реакционной смеси, а затем бромируют, то бромирование обычно проводят в режиме периодической реакции, в частности, в режиме, при котором в периодическую реакцию загружают не менее примерно 50 кг соединения формулы (II) или его соли. В одном аспекте в периодическую реакцию загружают по меньшей мере примерно 100 кг соединения формулы (II) или его соли. В другом аспекте, в периодическую реакцию загружают по меньшей мере примерно 200 кг соединения формулы (II) или его соли. В другом аспекте, в периодическую реакцию загружают по меньшей мере примерно 300 кг соединения формулы (II) или его соли. Если соединение (II) или его соль бромируют in situ, то реакцию in situ обычно проводят в режиме периодической реакции, в частности, в режиме, при котором в периодическую реакцию изначально загружают не менее примерно 50 кг соединения формулы (I) или его соли. В одном аспекте в реакцию изначально загружают не менее примерно 100 кг соединения формулы (I) или его соли. В другом аспекте в реакцию изначально загружают не менее примерно 200 кг соединения формулы (I) или его соли. В другом аспекте в реакцию изначально загружают не менее примерно 300 кг соединения формулы (I) или его соли.If compound (II) or a salt thereof is isolated from the reaction mixture and then brominated, the bromination is typically carried out in a batch reaction mode, in particular in a mode in which at least about 50 kg of the compound of formula (II) or its salt. In one aspect, at least about 100 kg of a compound of formula (II) or a salt thereof is charged to the batch reaction. In another aspect, at least about 200 kg of a compound of formula (II) or a salt thereof is charged to the batch reaction. In another aspect, at least about 300 kg of a compound of formula (II) or a salt thereof is charged to the batch reaction. If compound (II) or a salt thereof is brominated in situ, the in situ reaction is typically carried out in a batch reaction mode, in particular in a mode in which at least about 50 kg of the compound of formula (I) or a salt thereof is initially charged to the batch reaction. In one aspect, at least about 100 kg of a compound of formula (I) or a salt thereof is initially charged to the reaction. In another aspect, the reaction is initially charged with at least about 200 kg of a compound of formula (I) or a salt thereof. In another aspect, the reaction is initially charged with at least about 300 kg of a compound of formula (I) or a salt thereof.
Взаимодействием соединения (II) или его соли с бромирующим реагентом (например, Nбромсукцинимидом) получают соединение (III) или его соли, реакция, как правило, проходит хорошо и обеспечивает получение материала хорошего качества с высоким выходом. Стехиометрический выход соединения формулы (III) или его соли в данном способе обычно не ниже примерно 50%. В одном аспекте стехиометрический выход соединения формулы (III) или его соли составляет не ниже примерно 65%. В другом аспекте стехиометрический выход соединения формулы (III) или его соли составляет не ниже примерно 80%. В другом аспекте стехиометрический выход соединения формулы (III) или его соли составляет не ниже примерно 90%. Фактически, усовершенствованный способ позволил обеспечить выход примерно 95% материала хорошего качества на уровне производства более 300 кг (по исходному количеству).The reaction of compound (II) or its salt with a brominating reagent (for example, Nbromosuccinimide) produces compound (III) or its salts; the reaction, as a rule, goes well and provides good quality material in high yield. The stoichiometric yield of the compound of formula (III) or a salt thereof in this process is typically not less than about 50%. In one aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (III) or a salt thereof is no less than about 65%. In another aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (III) or a salt thereof is no less than about 80%. In another aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (III) or a salt thereof is no less than about 90%. In fact, the improved process was able to produce approximately 95% good quality material at a production level of over 300 kg (based on the original quantity).
В другом типичном варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (III)In another exemplary embodiment, the invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (III)
- 16 043329- 16 043329
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (I)
или его соли с оксихлоридом фосфора в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения формулы (II)or its salt with phosphorus oxychloride in the presence of a catalyst in the reaction medium to obtain a compound of formula (II)
или его соли; и бромирование соединения формулы (II) или его соли N-бромсукцинимидом с получением соединения, соответствующего структурной формуле (III)or its salts; and bromination of a compound of formula (II) or a salt thereof with N-bromosuccinimide to obtain a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли;or its salts;
где температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают ниже примерно 80°C;wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained below about 80°C;
где в реакционную среду загружают не менее примерно 0,4 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли; и где хиральная чистота соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 80%.wherein the reaction medium is charged with at least about 0.4 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof; and wherein the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof is not less than about 80%.
В одном аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают ниже примерно 70°C; в реакционную среду загружают от не менее чем примерно 0,4 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли; и хиральная чистота соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 85%. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают ниже примерно 60°C; в реакционную среду загружают от не менее чем примерно 0,4 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли; и хиральная чистота соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 90%. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают от примерно 30°C до примерно 50°C; в реакционную среду загружают от не менее чем примерно 0,4 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли; и хиральная чистота соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 90%. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают при примерно 40°C; в реакционную среду загружают примерно 0,6 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли; и хиральная чистота соединения формулы (II) или его соли составляет не ниже примерно 90%. В дополнительном аспекте катализатор включает N,N-диметилформамид.In one aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained below about 70°C; the reaction medium is charged with from not less than about 0.4 to about 1.0 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof; and the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof is not less than about 85%. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained below about 60°C; the reaction medium is charged with from not less than about 0.4 to about 1.0 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof; and the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof is not less than about 90%. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained from about 30°C to about 50°C; the reaction medium is charged with from not less than about 0.4 to about 1.0 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof; and the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof is not less than about 90%. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained at about 40°C; the reaction medium is charged with approximately 0.6 molar mass equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof; and the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof is not less than about 90%. In a further aspect, the catalyst comprises N,N-dimethylformamide.
Схема 8, приведенная ниже, соответствует способу, описанному в примере 3, и иллюстрирует один типичный вариант усовершенствованного способа получения соединения (II) или его соли.Scheme 8 below corresponds to the method described in Example 3 and illustrates one exemplary embodiment of an improved process for preparing compound (II) or a salt thereof.
- 17 043329- 17 043329
Схема 8.Scheme 8.
VII. Получение бензил-(2S)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]nиразин-3-ил)-1-nирролидинкарбоксилата (соединение IV) и соответствующей сульфатной соли (2:3).VII. Preparation of benzyl-(2S)-2-(8-amino-1-bromimidazo[1,5-a]nirazin-3-yl)-1-n-pyrrolidine carboxylate (compound IV) and the corresponding sulfate salt (2:3).
Настоящее изобретение частично относится к способам получения бензил-(2S)-2-(8-амино-1бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1-пирролидинкарбоксилата (соединения IV) или его соли из бензил(2S)-2-(1-бром-8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (соединения III) или его соли. Схема 9 ниже иллюстрирует способ в общем виде.The present invention relates in part to methods for preparing benzyl(2S)-2-(8-amino-1bromimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1-pyrrolidinecarboxylate (compound IV) or a salt thereof from benzyl(2S) -2-(1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (compound III) or salts thereof. Scheme 9 below illustrates the method in general form.
Схема 9.Scheme 9.
Как показано на схеме 9 выше, соединение (III) или его соль аминируют аминирующим реагентом (например, аммиаком, гидроксидом аммония и т.д.) с получением соединения (IV), которое необязательно можно преобразовать в соль, в частности сульфатную соль соединения (IV), как дополнительно обсу ждается ниже. Поскольку реакция аминирования может приводить к присутствию остаточного аммиака, может быть полезно (особенно, когда требуется сульфатная соль соединения (IV)) уменьшить содержа ние остаточного аммиака перед получением соли соединения (IV) (например, путем перегонки сырого продуктового соединения (IV)). Если остаточный аммиак, присутствующий с соединением (IV), в достаточной степени не удалять при получении сульфатной соли, например, наряду с сульфатной солью соединения (IV) может образовываться неорганический сульфат аммония, что будет вызывать трудности в определении точной стехиометрии производимой сульфатной соли. С нормативной точки зрения может потребоваться понимание точной стехиометрии производимой сульфатной соли (например, где сульфат ная соль является зарегистрированным исходным материалом для нормативных целей).As shown in Scheme 9 above, compound (III) or a salt thereof is aminated with an amination reagent (eg, ammonia, ammonium hydroxide, etc.) to obtain compound (IV), which optionally can be converted to a salt, in particular a sulfate salt of the compound ( IV), as further discussed below. Since the amination reaction may result in the presence of residual ammonia, it may be useful (especially when the sulfate salt of compound (IV) is required) to reduce the residual ammonia content before preparing the salt of compound (IV) (for example, by distilling the crude product compound (IV)). If the residual ammonia present with compound (IV) is not sufficiently removed when producing the sulfate salt, for example, inorganic ammonium sulfate may be formed along with the sulfate salt of compound (IV), causing difficulty in determining the exact stoichiometry of the sulfate salt produced. From a regulatory perspective, it may be necessary to understand the exact stoichiometry of the sulfate salt produced (eg, where the sulfate salt is a registered starting material for regulatory purposes).
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения сульфатной соли соединения, соответствующего структурной формуле (IV)Accordingly, in one embodiment, the present invention relates to a method for preparing the sulfate salt of a compound corresponding to structural formula (IV)
где способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (III)where the method includes contacting a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли с аминирующим реагентом в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (IV);or a salt thereof with an amination reagent in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (IV);
получение сульфатной соли соединения формулы (IV); и выделение сульфатной соли.obtaining the sulfate salt of the compound of formula (IV); and release of sulfate salt.
Как правило, сульфатная соль соединения, соответствующего структурной формуле (IV), имеет стехиометрическое соотношение одной молекулы сульфата и одной молекулы гидросульфата к трем молекулам свободного основания. В одном аспекте сульфатная соль представляет собой кристаллическую соль. В другом аспекте кристаллическая сульфатная соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 7,7±0,2°2θ, 10,6±0,2°2θ, 11,1±0,2°2θ, 12,6±0,2°2θ и 13,5±0,2°2θ. В другом аспекте кристалTypically, the sulfate salt of a compound corresponding to structural formula (IV) has a stoichiometric ratio of one sulfate molecule and one hydrogen sulfate molecule to three molecules of free base. In one aspect, the sulfate salt is a crystalline salt. In another aspect, a crystalline sulfate salt is characterized by a reflection mode X-ray powder diffraction pattern containing at least three peaks selected from the group consisting of 7.7±0.2°2θ, 10.6±0.2°2θ, 11. 1±0.2°2θ, 12.6±0.2°2θ and 13.5±0.2°2θ. In another aspect the crystal
- 18 043329 лическая сульфатная соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 7,7±0,2°2θ, 10,6±0,2°2θ, 11,1±0,2°2θ, 12,6±0,2°2θ, 13,5±0,2°2θ, 17,4±0,2°2θ, 18,0±0,2°2θ, 18,9±0,2°2θ, 19,2±0,2°2θ и 21,9±0,2°2θ. Выделенная кристаллическая сульфатная соль обычно имеет кристаллическую чистоту не ниже 50%. В одном аспекте выделенная кристаллическая сульфатная соль имеет кристаллическую чистоту не ниже 60%. В другом аспекте выделенная кристаллическая сульфатная соль имеет кристаллическую чистоту не ниже 70%. В другом аспекте выделенная кристаллическая сульфатная соль имеет кристаллическую чистоту не ниже 80%. В другом аспекте выделенная кристаллическая сульфатная соль имеет кристаллическую чистоту не ниже 90%. В другом аспекте выделенная кристаллическая сульфатная соль имеет кристаллическую чистоту не ниже 95%. В другом аспекте выделенная кристаллическая сульфатная соль имеет кристаллическую чистоту не ниже 96%. В другом аспекте выделенная кристаллическая сульфатная соль имеет кристаллическую чистоту не ниже 97%. В другом аспекте выделенная кристаллическая сульфатная соль имеет кристаллическую чистоту не ниже 98%. В другом аспекте выделенная кристаллическая сульфатная соль имеет кристаллическую чистоту не ниже 99%. В другом аспекте выделенная кристаллическая сульфатная соль по существу является фазово-чистой.- 18 043329 lic sulfate salt is characterized by a powder X-ray diffraction pattern in reflection mode containing at least three peaks selected from the group consisting of 7.7±0.2°2θ, 10.6±0.2°2θ, 11, 1±0.2°2θ, 12.6±0.2°2θ, 13.5±0.2°2θ, 17.4±0.2°2θ, 18.0±0.2°2θ, 18, 9±0.2°2θ, 19.2±0.2°2θ and 21.9±0.2°2θ. The isolated crystalline sulfate salt usually has a crystalline purity of at least 50%. In one aspect, the isolated crystalline sulfate salt has a crystalline purity of at least 60%. In another aspect, the isolated crystalline sulfate salt has a crystalline purity of at least 70%. In another aspect, the isolated crystalline sulfate salt has a crystalline purity of at least 80%. In another aspect, the isolated crystalline sulfate salt has a crystalline purity of at least 90%. In another aspect, the isolated crystalline sulfate salt has a crystalline purity of at least 95%. In another aspect, the isolated crystalline sulfate salt has a crystalline purity of at least 96%. In another aspect, the isolated crystalline sulfate salt has a crystalline purity of at least 97%. In another aspect, the isolated crystalline sulfate salt has a crystalline purity of at least 98%. In another aspect, the isolated crystalline sulfate salt has a crystalline purity of at least 99%. In another aspect, the isolated crystalline sulfate salt is substantially phase pure.
Аминирующий реагент может быть любым подходящим аминирующим реагентом, в частности, аммиаком или гидроксидом аммония. В одном из аспектов аминирующий реагент представляет собой газообразный аммиак. В другом аспекте аминирующий реагент представляет собой гидроксид аммония. Обычно осуществляют контактирование соединения формулы (III) или его соли с эффективным количеством аминирующего реагента, например, с примерно 5-20 молярными массами эквивалента аминирующего реагента по отношению к соединению формулы (III) или его соли.The amination reagent can be any suitable amination reagent, in particular ammonia or ammonium hydroxide. In one aspect, the aminating agent is ammonia gas. In another aspect, the aminating agent is ammonium hydroxide. Typically, the compound of formula (III) or a salt thereof is contacted with an effective amount of an aminating agent, for example, about 5-20 molar weight equivalents of the aminating agent relative to the compound of formula (III) or a salt thereof.
Реакционная среда может быть любой подходящей реакционной средой, в частности, содержащей по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из алкильных углеводородов, ароматических углеводородов, хлорированных углеводородов, ароматических гетероциклов, спиртов, простых эфиров и диполярных апротонных растворителей. В одном аспекте реакционная среда включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, пентанола, N-метилпирролидинона и N,N-дuметuлформαмuдα. В другом аспекте реакционная среда включает алифатический спирт. В другом аспекте реакционная среда включает бутанол. В другом аспекте реакционная среда включает 2-бутанол. Объем реакционной среды обычно составляет от примерно 1,5 до примерно 40 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (III) или его соли, загруженного в реакционную среду. В одном аспекте объем реакционной среды составляет от примерно 2,0 до примерно 30 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (III) или его соли, загруженного в реакционную среду.The reaction medium can be any suitable reaction medium, in particular containing at least one solvent selected from the group consisting of alkyl hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, aromatic heterocycles, alcohols, ethers and dipolar aprotic solvents. In one aspect, the reaction medium includes at least one compound selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, N-methylpyrrolidinone and N,N-dimethylformamide. In another aspect, the reaction medium includes an aliphatic alcohol. In another aspect, the reaction medium includes butanol. In another aspect, the reaction medium includes 2-butanol. The volume of the reaction medium is typically from about 1.5 to about 40 liters of reaction medium per kilogram of compound of formula (III) or a salt thereof charged into the reaction medium. In one aspect, the volume of the reaction medium is from about 2.0 to about 30 L of reaction medium per kilogram of compound of formula (III) or a salt thereof loaded into the reaction medium.
В ходе стадии контактирования температуру реакционной среды обычно поддерживают выше 70°C. В одном аспекте в ходе стадии контактирования температуру реакционной среды обычно поддерживают выше 90°C. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 50 до примерно 100°C. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 60 до примерно 95°C.During the contacting step, the temperature of the reaction medium is typically maintained above 70°C. In one aspect, during the contacting step, the temperature of the reaction medium is typically maintained above 90°C. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 50 to about 100°C. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 60 to about 95°C.
Стадию контактирования обычно проводят в режиме периодической реакции, в частности, в режиме, при котором в периодическую реакцию загружают не менее примерно 50 кг соединения формулы (III) или его соли. В одном аспекте в периодическую реакцию загружают по меньшей мере примерно 100 кг соединения формулы (III) или его соли. В другом аспекте, в периодическую реакцию загружают по меньшей мере примерно 200 кг соединения формулы (II) или его соли. В другом аспекте, в периодическую реакцию загружают по меньшей мере примерно 300 кг соединения формулы (III) или его соли. Если требуется сульфатная соль соединения (IV), то стадия ее получения обычно включает осуществление контактирования соединения формулы (IV) с серной кислотой с получением смеси сульфатной соли, содержащей сульфатную соль. В одном аспекте осуществляют контактирование соединения формулы (IV) с не менее, чем примерно 0,8 молярной массы эквивалента серной кислоты по отношению к соединению формулы (III). В другом аспекте осуществляют контактирование соединения формулы (IV) с примерно 1,25-1,75 молярной массы эквивалента серной кислоты по отношению к соединению формулы (VII).The contacting step is usually carried out in a batch reaction mode, in particular in a mode in which at least about 50 kg of a compound of formula (III) or a salt thereof is charged into the batch reaction. In one aspect, at least about 100 kg of a compound of formula (III) or a salt thereof is charged to the batch reaction. In another aspect, at least about 200 kg of a compound of formula (II) or a salt thereof is charged to the batch reaction. In another aspect, at least about 300 kg of a compound of formula (III) or a salt thereof is charged to the batch reaction. If a sulfate salt of compound (IV) is desired, the step of preparing it typically involves contacting the compound of formula (IV) with sulfuric acid to produce a sulfate salt mixture containing the sulfate salt. In one aspect, a compound of formula (IV) is contacted with no less than about 0.8 molar weight equivalent of sulfuric acid relative to the compound of formula (III). In another aspect, a compound of formula (IV) is contacted with about 1.25 to 1.75 molar weight equivalents of sulfuric acid relative to the compound of formula (VII).
Способ необязательно включает выделение соединения формулы (IV) из реакционной смеси в виде свободного основания перед стадией получения. Выделение свободного основания перед превращением соли может быть полезно для уменьшения содержания остаточного аммиака, чтобы избежать потенциальных проблем, связанных с присутствием остаточного аммиака. В одном аспекте способ включает выделение соединения формулы (IV) из реакционной среды в виде свободного основания; осуществление контактирования свободного основания с серной кислотой с получением сульфатной соли; и выделение сульфатной соли. В другом аспекте способ включает промывку реакционной смеси с целью уменьшения содержания аммиака в реакционной смеси; выделение соединения формулы (IV) из промытой реакционной среды в виде свободного основания; осуществление контактирования свободного основания с серной кислотой с получением сульфатной соли; и выделение сульфатной соли. В другом аспекте способ включает промывку реакционной смеси соляным раствором; перегонку промытой реакционной смеси сThe method optionally includes isolating the compound of formula (IV) from the reaction mixture as a free base prior to the preparation step. Isolation of the free base prior to salt conversion may be useful in reducing residual ammonia to avoid potential problems associated with the presence of residual ammonia. In one aspect, the method includes isolating a compound of formula (IV) from the reaction medium as a free base; contacting the free base with sulfuric acid to produce a sulfate salt; and release of sulfate salt. In another aspect, the method includes washing the reaction mixture to reduce the ammonia content of the reaction mixture; isolating the compound of formula (IV) from the washed reaction medium in the form of a free base; contacting the free base with sulfuric acid to produce a sulfate salt; and release of sulfate salt. In another aspect, the method includes washing the reaction mixture with brine; distillation of the washed reaction mixture with
- 19 043329 целью уменьшения содержания аммиака в реакционной смеси; выделение соединения формулы (IV) из перегнанной реакционной среды в виде свободного основания; осуществление контактирования свободного основания с серной кислотой с получением сульфатной соли; и выделение сульфатной соли. В другом аспекте сульфатную соль выделяют фильтрованием.- 19 043329 for the purpose of reducing the ammonia content in the reaction mixture; isolating the compound of formula (IV) from the distilled reaction medium in the form of a free base; contacting the free base with sulfuric acid to produce a sulfate salt; and release of sulfate salt. In another aspect, the sulfate salt is isolated by filtration.
Стехиометрический выход сульфатной соли формулы (IV) в данном способе обычно не ниже примерно 50%. В одном аспекте стехиометрический выход соединения сульфатной соли формулы (IV) составляет не ниже примерно 65%. В другом аспекте стехиометрический выход сульфатной соли формулы (IV) составляет не менее примерно 75%. Фактически, усовершенствованный способ позволил обеспечить выход примерно 85% материала хорошего качества на уровне производства более 300 кг (по исходному количеству).The stoichiometric yield of the sulfate salt of formula (IV) in this process is usually not less than about 50%. In one aspect, the stoichiometric yield of the sulfate salt compound of formula (IV) is no less than about 65%. In another aspect, the stoichiometric yield of the sulfate salt of formula (IV) is at least about 75%. In fact, the improved process was able to produce approximately 85% good quality material at a production level of over 300 kg (based on the original quantity).
В другом типичном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения сульфатной соли соединения, соответствующего структурной формуле (IV) nh2 Вг где способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (III) или его соли с аминирующим реагентом в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (IV);In another exemplary embodiment, the present invention relates to a method for preparing the sulfate salt of a compound corresponding to structural formula (IV) nh 2 Br where the method includes contacting a compound corresponding to structural formula (III) or a salt thereof with an amination reagent in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (IV);
выделение соединения формулы (IV) из реакционной смеси в виде свободного основания;isolating the compound of formula (IV) from the reaction mixture in the form of a free base;
осуществление контактирования свободного основания с серной кислотой с получением сульфатной соли соединения формулы (IV); и выделение сульфатной соли;contacting the free base with sulfuric acid to produce a sulfate salt of the compound of formula (IV); and release of sulfate salt;
где сульфатная соль соединения характеризуется стехиометрическим соотношением одной молекулы сульфата и одной молекулы гидросульфата к трем молекулам свободного основания.where the sulfate salt of a compound is characterized by a stoichiometric ratio of one sulfate molecule and one hydrogen sulfate molecule to three molecules of the free base.
В одном аспекте сульфатная соль представляет собой кристаллическую соль. В другом аспекте кристаллическая сульфатная соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 7,7±0,2°2θ, 10,6±0,2°2θ, 11,1±0,2°2θ, 12,6±0,2°2θ и 13,5±0,2°2θ. В другом аспекте кристаллическая сульфатная соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 7,7±0,2°2θ, 10,6±0,2°2θ, 11,1±0,2°2θ, 12,6±0,2°2θ, 13,5±0,2°2θ, 17,4±0,2°2θ, 18,0±0,2°2θ, 18,9±0,2°2θ, 19,2±0,2°2θ, и 21,9±0,2°2θ. В другом аспекте кристаллическая сульфатная соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере пять пиков, выбранных из группы пиков. Схема 10, приведенная ниже, соответствует способу, описанному в примере 5, и иллюстрирует один типичный вариант усовершенствованного способа получения соединения (II).In one aspect, the sulfate salt is a crystalline salt. In another aspect, a crystalline sulfate salt is characterized by a reflection mode X-ray powder diffraction pattern containing at least three peaks selected from the group consisting of 7.7±0.2°2θ, 10.6±0.2°2θ, 11. 1±0.2°2θ, 12.6±0.2°2θ and 13.5±0.2°2θ. In another aspect, a crystalline sulfate salt is characterized by a reflection mode X-ray powder diffraction pattern containing at least three peaks selected from the group consisting of 7.7±0.2°2θ, 10.6±0.2°2θ, 11. 1±0.2°2θ, 12.6±0.2°2θ, 13.5±0.2°2θ, 17.4±0.2°2θ, 18.0±0.2°2θ, 18, 9±0.2°2θ, 19.2±0.2°2θ, and 21.9±0.2°2θ. In another aspect, the crystalline sulfate salt is characterized by a reflection mode X-ray powder diffraction pattern containing at least five peaks selected from a group of peaks. Scheme 10 below corresponds to the method described in Example 5 and illustrates one exemplary embodiment of an improved process for preparing compound (II).
Схема 10.Scheme 10.
ΝΗ4ΟΗ, 2-BuOH NH2 Br ΝΗ 4 ΟΗ, 2-BuOH NH 2 Br
H2SO4, 2-BuOH, H2O H2SO4 , 2-BuOH , H2O
СульфатSulfate
VIII. Получение 4-(2-пиридилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты (соединение V).VIII. Preparation of 4-(2-pyridylcarbamoyl)phenyl]boronic acid (compound V).
Настоящее изобретение частично относится к способам получения 4-(2пиридилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты (соединения V) или ее соли из 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли и 2-аминопиридина. Схема 11 ниже иллюстрирует способ в общем виде.The present invention relates in part to methods for preparing 4-(2pyridylcarbamoyl)phenyl]boronic acid (compound V) or a salt thereof from 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof and 2-aminopyridine. Scheme 11 below illustrates the method in general form.
- 20 043329- 20 043329
Схема 11.Scheme 11.
В способе для поставки для клинических испытаний 4-карбоксифенилбороновая кислота взаимодействует с 2-аминопиридином с получением соединения (V). Эту реакцию сочетания проводят в присутствии тионилхлорида и N,N-диметилформамида. Однако, тионилхлорид и N,N-диметилформамид потенциально могут взаимодействовать с образованием токсичного диметилкарбамоилхлорида. Чтобы избежать этой проблемы, в усовершенствованном способе N,N-диметилформамид заменяют соединением (например, хлоридом тетрабутиламмония), которое не образует этот токсичный побочный продукт и обеспечивает повышенную безопасность на этой стадии.In a clinical trial supply method, 4-carboxyphenylboronic acid is reacted with 2-aminopyridine to produce compound (V). This coupling reaction is carried out in the presence of thionyl chloride and N,N-dimethylformamide. However, thionyl chloride and N,N-dimethylformamide can potentially react to form toxic dimethylcarbamoyl chloride. To avoid this problem, the improved process replaces N,N-dimethylformamide with a compound (eg tetrabutylammonium chloride) that does not produce this toxic by-product and provides increased safety in this step.
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (V)Accordingly, in one embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (V)
или его соли, где способ включает осуществление контактирования 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с тионилхлоридом и катализатором в реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением промежуточного ацилхлоридного соединения, а затем осуществляют его контактирование in situ с 2-аминопиридином с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (V) или его соль. В одном аспекте способ дополнительно включает выделение соединения формулы (V) или его соли из реакционной смеси.or a salt thereof, wherein the method comprises contacting 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof with thionyl chloride and a catalyst in a reaction medium containing an organic solvent to produce an acyl chloride intermediate, and then contacting it in situ with 2-aminopyridine to form a reaction mixture, containing a compound of formula (V) or a salt thereof. In one aspect, the method further comprises isolating a compound of formula (V) or a salt thereof from the reaction mixture.
Обычно в реакционную среду добавляют молярный избыток 2-аминопиридина относительно 4карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли. В одном аспекте в реакционную среду загружают от примерно 1,5 до примерно 5 молярной массы эквивалента 2-аминопиридина по отношению к 4карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли. В другом аспекте в реакционную среду загружают от примерно 1,5 до примерно 3,5 молярной массы эквивалента 2-аминопиридина по отношению к 4карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли. В другом аспекте в реакционную среду загружают примерно 2 молярные массы эквивалента 2-аминопиридина по отношению к 4-карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли.Typically, a molar excess of 2-aminopyridine relative to 4-carboxyphenylboronic acid or its salt is added to the reaction medium. In one aspect, the reaction medium is charged with about 1.5 to about 5 molar weight equivalents of 2-aminopyridine relative to 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof. In another aspect, the reaction medium is charged with about 1.5 to about 3.5 molar weight equivalents of 2-aminopyridine relative to 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof. In another aspect, the reaction medium is charged with about 2 molar weight equivalents of 2-aminopyridine relative to 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof.
Обычно в реакционную среду добавляют молярный избыток тионилхлорида относительно 4карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли. В одном аспекте осуществляют контактирование 4карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с примерно 2-5 молярными массами эквивалента тионилхлорида по отношению к 4-карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли. В другом аспекте осуществляют контактирование 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с примерно 2-3,5 молярными массами эквивалента тионилхлорида по отношению к 4-карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли. В другом аспекте осуществляют контактирование 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с примерно 2,75 молярными массами эквивалента тионилхлорида по отношению к 4карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли.Typically, a molar excess of thionyl chloride relative to 4-carboxyphenylboronic acid or its salt is added to the reaction medium. In one aspect, 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof is contacted with about 2-5 molar weight equivalents of thionyl chloride relative to 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof. In another aspect, 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof is contacted with about 2-3.5 molar weight equivalents of thionyl chloride relative to 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof. In another aspect, 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof is contacted with about 2.75 molar weight equivalents of thionyl chloride relative to 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof.
Катализатор может быть любым подходящим катализатором, особенно катализатором, выбранным из группы, состоящей из хлорида тетрабутиламмония и N-метилформанилида. В одном аспекте катализатор включает хлорид тетрабутиламмония. В другом аспекте катализатор включает Nметилформанилид. В другом аспекте катализатор не содержит N,N-диметилформамид. В реакционную среду обычно загружают от примерно 0,01 до примерно 0,1 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к 4-карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли.The catalyst may be any suitable catalyst, especially a catalyst selected from the group consisting of tetrabutylammonium chloride and N-methylformanilide. In one aspect, the catalyst includes tetrabutylammonium chloride. In another aspect, the catalyst includes Nmethylformanilide. In another aspect, the catalyst does not contain N,N-dimethylformamide. The reaction medium is typically charged with from about 0.01 to about 0.1 molar weight equivalent of catalyst relative to 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof.
Реакционная среда может быть любой подходящей реакционной средой, в частности, содержащей по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из ароматических углеводородов, ароматических гетероциклов и нитрилов. В одном аспекте реакционная среда включает соединение, выбранное из группы, состоящей из толуола, ацетонитрила и пиридина. В другом аспекте реакционная среда включает толуол. В другом аспекте реакционная среда не содержит N,N-диметилформамид. В другомThe reaction medium can be any suitable reaction medium, in particular containing at least one solvent selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, aromatic heterocycles and nitriles. In one aspect, the reaction medium includes a compound selected from the group consisting of toluene, acetonitrile and pyridine. In another aspect, the reaction medium includes toluene. In another aspect, the reaction medium does not contain N,N-dimethylformamide. In a different
- 21 043329 аспекте ни реакционная среда, ни катализатор не содержат N,N-диметилформамид. Объем реакционной среды обычно составляет от примерно 3 до примерно 30 л реакционной среды на килограмм 4карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли, загруженных в реакционную среду. В одном аспекте объем реакционной среды составляет от примерно 5 до примерно 15 л реакционной среды на килограмм 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли, загруженных в реакционную среду. Температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования обычно поддерживают в интервале от примерно 50 до примерно 90°C. В одном аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 60 до примерно 80°C.- 21 043329 aspect, neither the reaction medium nor the catalyst contains N,N-dimethylformamide. The volume of the reaction medium is typically from about 3 to about 30 liters of reaction medium per kilogram of 4-carboxyphenylboronic acid or salt thereof charged into the reaction medium. In one aspect, the volume of the reaction medium is from about 5 to about 15 L of reaction medium per kilogram of 4-carboxyphenylboronic acid or salt thereof charged in the reaction medium. The temperature of the reaction medium during the contacting step is typically maintained in the range of from about 50 to about 90°C. In one aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 60 to about 80°C.
Стадию контактирования обычно проводят в режиме периодической реакции, в частности, в режиме, при котором в периодическую реакцию загружают не менее примерно 50 кг 4карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли. В одном аспекте в периодическую реакцию загружают по меньшей мере примерно 100 кг 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли.The contacting step is typically carried out in a batch reaction mode, particularly in a mode in which at least about 50 kg of 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof is charged into the batch reaction. In one aspect, at least about 100 kg of 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof is charged to the batch reaction.
Стехиометрический выход соединения формулы (V) или его соли в данном способе обычно не ниже примерно 50%. В одном аспекте стехиометрический выход соединения формулы (V) или его соли составляет не ниже примерно 60%. В другом аспекте стехиометрический выход соединения формулы (V) или его соли составляет не ниже примерно 65%. В другом аспекте стехиометрический выход соединения формулы (V) или его соли составляет не ниже примерно 70%.The stoichiometric yield of the compound of formula (V) or a salt thereof in this process is typically not less than about 50%. In one aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (V) or a salt thereof is no less than about 60%. In another aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (V) or a salt thereof is no less than about 65%. In another aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (V) or a salt thereof is no less than about 70%.
В другом типичном варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (V)In another exemplary embodiment, the invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (V)
или его соли, где способ включает осуществление контактирования 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с тионилхлоридом и катализатором в реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением промежуточного ацилхлоридного соединения, а затем осуществляют его контактирование in situ с 2-аминопиридином с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (V) или его соль; где ни реакционная среда, ни катализатор не содержат N,Nдиметилформамид.or a salt thereof, wherein the method comprises contacting 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof with thionyl chloride and a catalyst in a reaction medium containing an organic solvent to produce an acyl chloride intermediate, and then contacting it in situ with 2-aminopyridine to form a reaction mixture, containing a compound of formula (V) or a salt thereof; where neither the reaction medium nor the catalyst contains N,Ndimethylformamide.
В одном аспекте катализатор включает катализатор, выбранный из группы, состоящей из тетрабутиламмония хлорида и N-метилформанилида. В одном аспекте катализатор включает тетрабутиламмония хлорид. В другом аспекте катализатор включает N-метилформанилид. В другом аспекте температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 50 до примерно 90°C. В другом аспекте способ дополнительно включает выделение соединения формулы (V) или его соли из реакционной смеси.In one aspect, the catalyst includes a catalyst selected from the group consisting of tetrabutylammonium chloride and N-methylformanilide. In one aspect, the catalyst includes tetrabutylammonium chloride. In another aspect, the catalyst includes N-methylformanilide. In another aspect, the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 50 to about 90°C. In another aspect, the method further comprises isolating a compound of formula (V) or a salt thereof from the reaction mixture.
Схема 12, приведенная ниже, соответствует способу, описанному в примере 11, и иллюстрирует один типичный вариант усовершенствованного способа получения соединения (V).Scheme 12 below corresponds to the method described in Example 11 and illustrates one exemplary embodiment of an improved process for preparing compound (V).
Схема 12.Scheme 12.
онHe
4-Карбоксифенилбороновая кислота (V)4-Carboxyphenylboronic acid (V)
IX. Получение 1-бром-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (соединение VI).IX. Preparation of 1-bromo-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound VI).
Настоящее изобретение частично относится к способам получения 1-бром-3-[(28)-2пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (соединение VI) или его соли, из бензил-(2S)-2-(8-амино1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1-пирролидинкарбоксилата (соединение IV) или его соли. Схема 13 ниже иллюстрирует способ в общем виде.The present invention relates in part to methods for the preparation of 1-bromo-3-[(28)-2pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound VI) or a salt thereof, from benzyl-(2S)-2- (8-amino1-bromimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1-pyrrolidinecarboxylate (compound IV) or salts thereof. Scheme 13 below illustrates the method in general form.
- 22 043329- 22 043329
Схема 13.Scheme 13.
Первоначальные попытки при разработке избежать агрессивных кислотных условий путем использования гидрирования для снятия защиты с соединения (IV) или его соли и получения соединения (VI) или его соли были безуспешными из-за присутствия активного бромида на имидазольном кольце. Дальнейшая разработка столкнулась с проблемами, связанными с образованием и/или удалением нескольких примесей.Initial development efforts to avoid the harsh acidic conditions by using hydrogenation to deprotect compound (IV) or its salt to produce compound (VI) or its salt were unsuccessful due to the presence of an active bromide on the imidazole ring. Further development encountered problems associated with the formation and/or removal of several impurities.
Во-первых, реакция снятия защиты дает бензилгалогенид (например, бензилхлорид), который потенциально может далее реагировать с соединением (VI) или его солью с образованием N-бензильной примеси, имеющей структуру соединения (IX)First, the deprotection reaction produces a benzyl halide (e.g., benzyl chloride), which can potentially further react with compound (VI) or its salt to form an N-benzyl impurity having the structure of compound (IX)
Во-вторых, использование дихлорметана в реакции снятия защиты может привести к образованию аминальной примеси, имеющей структуру соединения (X)Secondly, the use of dichloromethane in the deprotection reaction can lead to the formation of an aminal impurity having the structure of compound (X)
В-третьих, в нескольких партиях этой стадии процесса была обнаружена окислительная примесь, имеющая структуру соединения (XI) нижеThirdly, in several batches of this stage of the process, an oxidizing impurity was found having the structure of compound (XI) below
Усовершенствованный способ решает проблему N-бензиловой примеси путем удаления бензилгалогенида из реакционной смеси, содержащей неочищенное продуктовое соединение (VI) (например, путем экстракции гептаном) перед выделением соединения (VI) или его соли из реакционной смеси. В усовершенствованном способе устранены аминальные примеси за счет выбора растворителя, не образующего аминальные примеси (например, заменяя дихлорметан 2-метилтетрагидрофураном). Усовершенствованный способ устраняет окисленные примеси за счет надлежащего контроля за содержанием кислорода в реакционном сосуде в ходе процесса. Правильный контроль режима создания инертной атмосферы (например, продувка азотом) и материалы конструкции сосуда улучшают качество продукта, существенно предотвращая обесцвечивание продукта и образование окисленных примесей, наблюдавшихся в предыдущих кампаниях, что устранило существовавшую ранее необходимость в обработке углем.The improved method solves the problem of N-benzyl impurity by removing the benzyl halide from the reaction mixture containing the crude product compound (VI) (eg, by extraction with heptane) before isolating the compound (VI) or its salt from the reaction mixture. The improved process eliminates aminal impurities by selecting a solvent that does not form aminal impurities (eg, replacing dichloromethane with 2-methyltetrahydrofuran). The improved process eliminates oxidized impurities by properly controlling the oxygen content of the reaction vessel during the process. Proper control of inert conditions (eg nitrogen purge) and vessel construction materials improve product quality by significantly preventing product discoloration and the formation of oxidized impurities observed in previous campaigns, eliminating the previous need for carbon treatment.
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VI)Accordingly, in one embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VI)
- 23 043329- 23 043329
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения формулы (IV) nh2 Вг or a salt thereof, the method comprising contacting a compound of formula (IV) nh 2 Br
U Y о '3ΚΑο-~γ^ (IV), или его соли с кислотной средой в условиях, пригодных для снятия защиты с соединения формулы (IV) или его соли и получения реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VI) или его соль и бензилгалогенидный побочный продукт;UY o ' 3 ΚΑο-~γ^ (IV), or its salts with an acidic medium under conditions suitable for deprotecting a compound of formula (IV) or a salt thereof and obtaining a reaction mixture containing a compound of formula (VI) or a salt thereof and benzyl halide by-product;
удаление по меньшей мере части побочного бензилгалогенидного продукта из реакционной смеси; и выделение соединения формулы (VI) или его соли из реакционной смеси в условиях, пригодных для того, чтобы по существу избежать образования аминальной примеси. В одном аспекте осуществляют контактирование сульфатной соли соединения формулы (IV) с кислотной средой.removing at least a portion of the benzyl halide byproduct from the reaction mixture; and isolating the compound of formula (VI) or a salt thereof from the reaction mixture under conditions suitable to substantially avoid the formation of an aminal impurity. In one aspect, the sulfate salt of a compound of formula (IV) is contacted with an acidic environment.
Аминальная примесь обычно включает соединение, соответствующее структурной формуле (X)The aminal impurity usually includes a compound corresponding to the structural formula (X)
или его соль. В одном аспекте массовая доля аминальной примеси в выделенном соединении формулы (VI) или его соли составляет менее 5%. В другом аспекте массовая доля аминальной примеси в выделенном соединении формулы (VI) или его соли составляет менее 3%. В другом аспекте массовая доля аминальной примеси в выделенном соединении формулы (VI) или его соли составляет менее 1%.or its salt. In one aspect, the mass fraction of aminal impurity in the isolated compound of formula (VI) or a salt thereof is less than 5%. In another aspect, the mass fraction of aminal impurity in the isolated compound of formula (VI) or a salt thereof is less than 3%. In another aspect, the mass fraction of aminal impurity in the isolated compound of formula (VI) or a salt thereof is less than 1%.
В одном аспекте кислотная среда представляет собой водную кислотную среду. Водная кислотная среда обычно включает минеральную кислоту, особенно хлористоводородную кислоту, и по меньшей мере примерно 10 молярных масс эквивалента кислоты по отношению к соединению формулы (IV) или его соли. В одном аспекте водная кислотная среда содержит от примерно 10 до примерно 40 молярных масс эквивалента кислоты по отношению к соединению формулы (IV) или его соли. В другом аспекте водная кислотная среда содержит от примерно 10 до примерно 25 молярных эквивалентов кислоты по отношению к соединению формулы (IV) или его соли. Объем водной кислотной среды обычно составляет от примерно 2 до примерно 10 л водной кислотной среды на килограмм соединения формулы (IV) или его соли, загруженного в кислотную среду. В одном аспекте объем водной кислотной среды составляет от примерно 3 до примерно 4 л водной кислотной среды на килограмм соединения формулы (IV) или его соли, загруженных в водную кислотную среду. В ходе стадии контактирования температуру водной кислотной среды обычно поддерживают в интервале от примерно 25°C до примерно 70°C. В одном аспекте в ходе стадии контактирования температуру водной кислотной среды поддерживают в интервале от примерно 40 до примерно 50°C. В другом варианте способ включает удаление по меньшей мере части бензилгалогенидного побочного продукта из реакционной смеси; повышение рН полученной реакционной смеси до основного рН с получением основной реакционной среды, содержащей соединение формулы (VI) или его соль; и выделение соединения формулы (VI) или его соли из основной реакционной смеси.In one aspect, the acidic environment is an aqueous acidic environment. The aqueous acidic medium typically comprises a mineral acid, especially hydrochloric acid, and at least about 10 molar weight equivalent of the acid relative to the compound of formula (IV) or a salt thereof. In one aspect, the aqueous acidic medium contains from about 10 to about 40 molar mass equivalents of acid relative to the compound of formula (IV) or a salt thereof. In another aspect, the aqueous acidic medium contains from about 10 to about 25 molar equivalents of acid relative to the compound of formula (IV) or a salt thereof. The volume of aqueous acid medium is typically from about 2 to about 10 liters of aqueous acid medium per kilogram of compound of formula (IV) or a salt thereof loaded into the acid medium. In one aspect, the volume of the aqueous acid medium is from about 3 to about 4 liters of aqueous acid medium per kilogram of compound of formula (IV) or a salt thereof loaded into the aqueous acid medium. During the contacting step, the temperature of the aqueous acidic medium is typically maintained in the range of about 25°C to about 70°C. In one aspect, during the contacting step, the temperature of the aqueous acidic medium is maintained in the range of from about 40 to about 50°C. In another embodiment, the method includes removing at least a portion of the benzyl halide byproduct from the reaction mixture; increasing the pH of the resulting reaction mixture to a basic pH to obtain a basic reaction medium containing a compound of formula (VI) or a salt thereof; and isolating the compound of formula (VI) or a salt thereof from the main reaction mixture.
В другом варианте осуществления способ включает удаление по меньшей мере части бензилгалогенидного побочного продукта из реакционной смеси путем избирательного экстрагирования бензилгалогенидного побочного продукта из реакционной смеси перед выделением соединения формулы (VI) или его соли. В одном аспекте бензилгалогенидный побочный продукт селективно экстрагируют относительно соединения формулы (VI) или его соли из реакционной смеси в отбрасываемую органическую фазу. В другом аспекте в отбрасываемую органическую фазу экстрагируют не менее, чем примерно 80 мас.% соединения побочного бензилгалогенидного продукта, присутствующего в реакционной смеси. В другомIn another embodiment, the method includes removing at least a portion of the benzyl halide byproduct from the reaction mixture by selectively extracting the benzyl halide byproduct from the reaction mixture before isolating the compound of formula (VI) or a salt thereof. In one aspect, the benzyl halide by-product is selectively extracted relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof from the reaction mixture into the discarded organic phase. In another aspect, at least about 80 weight percent of the benzyl halide byproduct compound present in the reaction mixture is extracted into the discard organic phase. In a different
- 24 043329 аспекте в отбрасываемую органическую фазу экстрагируют менее, чем примерно 20 мас.% соединения формулы (VI) или его соли, содержащегося в реакционной смеси. В другом аспекте в отбрасываемую органическую фазу экстрагируют не менее, чем примерно 80 мас.% побочного бензилгалогенидного продукта, содержащегося в реакционной смеси, и менее, чем примерно 20 мас.% соединения формулы (VI) или его соли, содержащегося в реакционной смеси. В другом аспекте в отбрасываемую органическую фазу экстрагируют не менее, чем примерно 90 мас.% побочного бензилгалогенидного продукта, содержащегося в реакционной смеси, и менее, чем примерно 10 мас.% соединения формулы (VI) или его соли, содержащегося в реакционной смеси. В другом аспекте в отбрасываемую органическую фазу экстрагируют не менее, чем примерно 95 мас.% побочного бензилгалогенидного продукта, содержащегося в реакционной смеси, и менее, чем примерно 5 мас.% соединения формулы (VI) или его соли, содержащегося в реакционной смеси.- 24 043329 aspect, less than about 20 wt.% of the compound of formula (VI) or a salt thereof contained in the reaction mixture is extracted into the discarded organic phase. In another aspect, no less than about 80 weight percent of the benzyl halide byproduct contained in the reaction mixture and less than about 20 weight percent of the compound of formula (VI) or a salt thereof contained in the reaction mixture is extracted into the discard organic phase. In another aspect, no less than about 90 wt.% of the benzyl halide by-product contained in the reaction mixture and less than about 10 wt.% of the compound of formula (VI) or a salt thereof contained in the reaction mixture is extracted into the discard organic phase. In another aspect, at least about 95 wt.% of the benzyl halide by-product contained in the reaction mixture and less than about 5 wt.% of the compound of formula (VI) or a salt thereof contained in the reaction mixture is extracted into the discard organic phase.
Отбрасываемая органическая фаза обычно включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из алкильных углеводородов, ароматических углеводородов, хлорированных углеводородов и простых эфиров. В одном аспекте отбрасываемая органическая фаза включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, октана, нонана, толуола, дихлорметана, метил-трет-бутилового эфира и 2-метилтетрагидрофурана. В другом аспекте отбрасываемая органическая фаза включает гептан.The discarded organic phase typically includes at least one solvent selected from the group consisting of alkyl hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons and ethers. In one aspect, the discarded organic phase includes at least one compound selected from the group consisting of pentane, hexane, heptane, octane, nonane, toluene, dichloromethane, methyl tert-butyl ether and 2-methyltetrahydrofuran. In another aspect, the discarded organic phase includes heptane.
В дополнительных вариантах осуществления способ включает повышение рН реакционной смеси после экстрагирования бензилгалогенидного побочного продукта с получением основной реакционной среды, содержащей соединение формулы (VI) или его соль; и экстрагирование соединения формулы (VI) или его соли из основной реакционной среды в продуктовую органическую фазу. В одном аспекте способ включает экстрагирование по меньшей мере части бензилгалогенидного побочного продукта из реакционной смеси в отбрасываемую органическую фазу; повышение рН полученной реакционной смеси (например, путем добавления гидроксида натрия) до основного значения рН с получением основной реакционной среды, содержащей соединение формулы (VI) или его соль; экстрагирование соединения формулы (VI) или его соли из основной реакционной среды в продуктовую органическую фазу; и выделение соединения формулы (VI) или его соли из продуктовой органической фазы. рН основной реакционной смеси обычно повышают до не ниже, чем примерно 8,0. В одном аспекте рН основной реакционной смеси обычно повышают до не ниже, чем примерно 10,0. Продуктовая органическая фаза обычно включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из алкильных углеводородов, ароматических углеводородов, хлорированных углеводородов и простых эфиров. В одном аспекте продуктовая органическая фаза включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из 2-метилтетрагидрофурана и анизола. В другом аспекте продуктовая органическая фаза содержит 2-метилтетрагидрофуран. В другом аспекте продуктовая органическая фаза не содержит 2-метилтетрагидрофуран. Может быть полезно промыть продуктовую органическую фазу (например, промывка водой) перед выделением соединения формулы (VI) или его соли. Также может быть полезно отгонять продуктовую органическую фазу в условиях, пригодных для уменьшения содержания воды в продуктовой органической фазе перед выделением соединения формулы (VI) или его соли. В одном аспекте способ включает промывку продуктовой органической фазы водой и перегонку продуктовой органической фазы в условиях, пригодных для уменьшения содержания воды в продуктовой органической фазе. В другом аспекте продуктовую органическую фазу перегоняют при атмосферном давлении. В другом аспекте продуктовая органическая фаза содержит 2-метилтетрагидрофуран, а дополнительный 2метилтетрагидрофуран загружают в продуктовую органическую фазу в ходе стадии дистилляции.In additional embodiments, the method includes increasing the pH of the reaction mixture after extracting the benzyl halide by-product to obtain a base reaction medium containing a compound of formula (VI) or a salt thereof; and extracting the compound of formula (VI) or a salt thereof from the main reaction medium into the product organic phase. In one aspect, the method includes extracting at least a portion of the benzyl halide byproduct from the reaction mixture into a discarded organic phase; increasing the pH of the resulting reaction mixture (eg, by adding sodium hydroxide) to a basic pH to obtain a basic reaction medium containing a compound of formula (VI) or a salt thereof; extracting the compound of formula (VI) or a salt thereof from the main reaction medium into the product organic phase; and isolating the compound of formula (VI) or a salt thereof from the product organic phase. The pH of the main reaction mixture is typically raised to no lower than about 8.0. In one aspect, the pH of the main reaction mixture is typically raised to no lower than about 10.0. The product organic phase typically includes at least one solvent selected from the group consisting of alkyl hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons and ethers. In one aspect, the product organic phase includes at least one solvent selected from the group consisting of 2-methyltetrahydrofuran and anisole. In another aspect, the product organic phase contains 2-methyltetrahydrofuran. In another aspect, the product organic phase does not contain 2-methyltetrahydrofuran. It may be useful to wash the product organic phase (eg, washing with water) before isolating the compound of formula (VI) or its salt. It may also be useful to distill off the product organic phase under conditions suitable to reduce the water content of the product organic phase before isolating the compound of formula (VI) or its salt. In one aspect, the method includes washing the product organic phase with water and distilling the product organic phase under conditions suitable to reduce the water content of the product organic phase. In another aspect, the product organic phase is distilled at atmospheric pressure. In another aspect, the product organic phase contains 2-methyltetrahydrofuran, and additional 2methyltetrahydrofuran is charged to the product organic phase during the distillation step.
Соединение формулы (VI) или его соль можно выделить из реакционной смеси любыми подходящими способами, в частности путем кристаллизации соединения формулы (VI) или его соли из реакционной смеси. В одном аспекте стадия выделения включает внесение в реакционную смесь затравки из кристаллической формы соединения формулы (VI) или его соли для ускорения кристаллизации. В другом аспекте стадия выделения включает внесение в реакционную смесь затравки в количестве не менее примерно 0,005 относительного веса кристаллической формы соединения формулы (VI) или его соли для ускорения кристаллизации. В другом аспекте стадия выделения включает внесение в реакционную смесь затравки в количестве не менее примерно 0,01 относительного веса кристаллической формы соединения формулы (VI) или его соли для ускорения кристаллизации. В другом аспекте стадия выделения включает внесение в реакционную смесь затравки в количестве от не менее примерно 0,005 до примерно 0,02 относительного веса кристаллической формы соединения формулы (VI) или его соли для ускорения кристаллизации. Также для ускорения кристаллизации может быть полезно добавить антирастворитель в реакционную смесь. В одном аспекте антирастворителем является гептан.The compound of formula (VI) or a salt thereof can be isolated from the reaction mixture by any suitable means, in particular by crystallizing the compound of formula (VI) or a salt thereof from the reaction mixture. In one aspect, the isolation step includes seeding the reaction mixture from a crystalline form of a compound of formula (VI) or a salt thereof to promote crystallization. In another aspect, the isolation step includes seeding the reaction mixture in an amount of at least about 0.005 relative weight of the crystalline form of the compound of formula (VI) or a salt thereof to promote crystallization. In another aspect, the isolation step includes seeding the reaction mixture in an amount of at least about 0.01 relative weight of the crystalline form of the compound of formula (VI) or a salt thereof to promote crystallization. In another aspect, the isolation step comprises seeding the reaction mixture in an amount of at least about 0.005 to about 0.02 relative weight of the crystalline form of the compound of formula (VI) or a salt thereof to promote crystallization. It may also be useful to add an antisolvent to the reaction mixture to speed up crystallization. In one aspect, the antisolvent is heptane.
Стадию контактирования обычно проводят в режиме периодической реакции, в частности, в режиме, при котором в реакцию изначально загружают по меньшей мере примерно 50 кг соединения формулы (IV) или его соли. В одном аспекте в реакцию изначально загружают по меньшей мере примерно 100 кг соединения формулы (IV) или его соли. В другом аспекте в реакцию изначально загружают по меньшей мере примерно 200 кг соединения формулы (IV) или его соли. В другом аспекте в реакцию изначально загружают по меньшей мере примерно 300 кг соединения формулы (IV) или его соли. Стехиомет- 25 043329 рический выход соединения формулы (VI) или его соли в данном способе обычно не ниже примерноThe contacting step is typically carried out in a batch reaction mode, in particular in a mode in which at least about 50 kg of a compound of formula (IV) or a salt thereof is initially charged into the reaction. In one aspect, at least about 100 kg of a compound of formula (IV) or a salt thereof is initially charged to the reaction. In another aspect, the reaction is initially charged with at least about 200 kg of a compound of formula (IV) or a salt thereof. In another aspect, the reaction is initially charged with at least about 300 kg of a compound of formula (IV) or a salt thereof. The stoichiometric yield of a compound of formula (VI) or a salt thereof in a given process is usually not less than about
50%. В одном аспекте стехиометрический выход соединения формулы (VI) или его соли составляет не ниже примерно 65%. В другом аспекте стехиометрический выход соединения формулы (VI) или его соли составляет не ниже примерно 75%. В другом аспекте стехиометрический выход соединения формулы (VI) или его соли составляет не ниже примерно 80%. Фактически, усовершенствованный способ позволил обеспечить выход примерно 85% материала хорошего качества на уровне производства более 300 кг (по исходному количеству).50%. In one aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (VI) or a salt thereof is no less than about 65%. In another aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (VI) or a salt thereof is no less than about 75%. In another aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (VI) or a salt thereof is no less than about 80%. In fact, the improved process was able to produce approximately 85% good quality material at a production level of over 300 kg (based on the original quantity).
В другом типичном варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VI)In another exemplary embodiment, the invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VI)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения формулы (IV)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound of formula (IV)
или его соли с кислотной средой в условиях, пригодных для снятия защиты с соединения формулы (IV) или его соли и получения реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VI) или его соль и бензилгалогенидный побочный продукт;or a salt thereof under acidic conditions under conditions suitable for deprotecting a compound of formula (IV) or a salt thereof and obtaining a reaction mixture containing a compound of formula (VI) or a salt thereof and a benzyl halide by-product;
избирательное экстрагирование бензилгалогенидного побочного продукта по сравнению с соединением формулы (VI) или его солью из реакционной смеси в отбрасываемую органическую фазу;selectively extracting the benzyl halide by-product over the compound of formula (VI) or a salt thereof from the reaction mixture into a discarded organic phase;
повышение рН полученной реакционной смеси до рН выше примерно 7,0 с получением основной реакционной смеси;increasing the pH of the resulting reaction mixture to a pH above about 7.0 to form a base reaction mixture;
избирательное экстрагирование по меньшей мере части соединения формулы (VI) или его соли из основной реакционной смеси в органическую продуктовую фазу; и перегонку продуктовой органической фазы в условиях, пригодных для уменьшения содержания воды в продуктовой органической фазе с получением перегнанной органической фазы, содержащей соединение формулы (VI) или его соли. В одном аспекте отбрасываемая органическая фаза содержит гептан. В другом аспекте продуктовая органическая фаза содержит 2-метилтетрагидрофуран. В другом аспекте отбрасываемая органическая фаза содержит гептан, а продуктовая органическая фаза содержит 2метилтетрагидрофуран. В другом аспекте способ дополнительно включает кристаллизацию соединения формулы (VI) или его соли из перегнанной органической фазы.selectively extracting at least a portion of the compound of formula (VI) or a salt thereof from the main reaction mixture into an organic product phase; and distilling the product organic phase under conditions suitable to reduce the water content of the product organic phase to obtain a distilled organic phase containing a compound of formula (VI) or a salt thereof. In one aspect, the discarded organic phase contains heptane. In another aspect, the product organic phase contains 2-methyltetrahydrofuran. In another aspect, the discard organic phase contains heptane and the product organic phase contains 2methyltetrahydrofuran. In another aspect, the method further comprises crystallizing a compound of formula (VI) or a salt thereof from the distilled organic phase.
Схема 14 ниже соответствует способу, описанному в примере 9, и иллюстрирует один типичный вариант усовершенствованного способа получения соединения (VI).Scheme 14 below corresponds to the method described in Example 9 and illustrates one exemplary embodiment of an improved process for preparing compound (VI).
Схема 14.Scheme 14.
X. Получение 4-{8-амино-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил}-N-(2-пиридинил)бензамид (соединение VII).X. Preparation of 4-{8-amino-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2-pyridinyl)benzamide (compound VII).
Настоящее изобретение частично относится к способам получения 4-{8-амино-3-[(2S)-2пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил}-N-(2-пиридинил)бензамида (соединение VII) или его соль из [4-(2-пиридилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты (соединение V) или ее соли и 1-бром-3-[(28)-2пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (соединение VI) или его соль. Схема 15 ниже иллюстрирует способ в общем виде.The present invention relates in part to methods for the preparation of 4-{8-amino-3-[(2S)-2pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2-pyridinyl)benzamide (compound VII) or a salt thereof of [4-(2-pyridylcarbamoyl)phenyl]boronic acid (compound V) or a salt thereof and 1-bromo-3-[(28)-2pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound VI) or a salt thereof. Scheme 15 below illustrates the method in general form.
- 26 043329- 26 043329
Схема 15.Scheme 15.
В процессе используется реакция Сузуки для сочетания соединения (V) и соединения (VI) с получением соединения (VII). В способе для поставок для клинических испытаний реакцию сочетания Сузуки проводили в водной среде с 2-бутанолом.The process uses the Suzuki reaction to combine compound (V) and compound (VI) to produce compound (VII). In the clinical trial supply method, the Suzuki coupling reaction was carried out in an aqueous medium with 2-butanol.
Неочищенное соединение (VII) кристаллизовали из водной среды с 2-бутанолом в кристаллической форме (впоследствии идентифицированной как кристаллическая форма соединения (VII) 2-го типа), которую было чрезвычайно трудно отфильтровать из среды даже в масштабе 50 кг. Кристаллическую форму соединения (VII) 2-го типа выделяли в виде густого, похожего на глину продукта, который требовал сушки в печи для удаления большого объема воды, впитанного влажной пастой при выгрузке из фильтра. Попытки улучшить фильтруемость кристаллизованного соединения (VII) привели к открытию двух дополнительных кристаллических форм соединения (VII), обозначенных как кристаллическая форма 3-го типа и форма С кристаллической формы. Кристаллическая форма 2-го типа имеет очень тонкую игольчатую морфологию и по предположению представляет собой полу-бутаноловый сольват/гидрат. Кристаллическая форма 3-го типа имеет игольчатую морфологию и считается бутаноловым сольватом. Форма С кристаллической формы представляет собой ангидрат, имеющий улучшенную морфологию, что приводит к более крупным кристаллам. Было обнаружено, что при кристаллизации соединения (VII) из неводной (обычно менее 5 мас.% воды) среды можно получать кристаллическую форму 3-го типа и/или форму С кристаллической формы. Обе кристаллические формы фильтруются быстрее, чем кристаллическая форма 2-го типа, однако форма С кристаллической формы фильтруется даже быстрее, чем кристаллическая форма 3-го типа. Поэтому дальнейшие усилия были сосредоточены на уменьшении содержания или практическом удалении воды (например, путем перегонки) перед первичным выделением соединения (VII), чтобы воспроизводимо выделять соединение (VII) в виде формы С кристаллической формы.The crude compound (VII) was crystallized from aqueous medium with 2-butanol in a crystalline form (subsequently identified as a type 2 crystalline form of compound (VII)) which was extremely difficult to filter from the medium even on a 50 kg scale. The type 2 crystalline form of compound (VII) was isolated as a thick, clay-like product that required oven drying to remove the large volume of water absorbed by the wet paste upon discharge from the filter. Attempts to improve the filterability of crystallized compound (VII) led to the discovery of two additional crystalline forms of compound (VII), designated the Type 3 crystal and the Form C crystal. The type 2 crystalline form has a very fine needle-like morphology and is believed to be a semi-butanol solvate/hydrate. The type 3 crystalline form has a needle-like morphology and is considered a butanol solvate. Form C crystalline form is an anhydrate having improved morphology resulting in larger crystals. It has been found that by crystallizing compound (VII) from a non-aqueous (usually less than 5 wt.% water) medium, a Type 3 crystalline form and/or a Form C crystalline form can be obtained. Both crystalline forms are filtered faster than the Type 2 crystalline form, however the Form C crystalline form is filtered even faster than the Type 3 crystalline form. Therefore, further efforts have been focused on reducing or essentially removing water (eg, by distillation) prior to primary isolation of compound (VII) in order to reproducibly isolate compound (VII) as the Form C crystalline form.
Хотя удаление воды перед выделением соединения (VII) обычно давало форму С кристаллической формы, отдельные партии все же кристаллизовались с различным содержанием в них кристаллической формы 3-го типа. Дальнейшее исследование показало, что форма С кристаллической формы является термодинамически устойчивой формой при температурах выше примерно 75°C. При этой температуре любая присутствующая кристаллическая форма 3-го типа обычно превращается в форму С кристаллической формы за относительно короткий период времени. Путем введения температурного цикла перед выделением соединения (VII) форму С кристаллической формы можно обычным образом получать как термодинамически устойчивую форму. Хотя форма С кристаллической формы может превращаться обратно в кристаллическую форму 3-го типа при охлаждении ниже 75°C (особенно в присутствии остаточной воды), это превращение достаточно медленное, что позволяет осуществлять охлаждение и фильтрование без существенного превращения назад в кристаллическую форму 3-го типа. Кроме того было обнаружено, что оказалось полезно перенести обработку поглотителем на основе диоксида кремния с конечной стадии получения акалабрутиниба из соединения (VII) (как было в способе для поставок для клинических испытаний) на эту стадию получения соединения (VII). Это изменение в последовательности обработки поглотителем на основе диоксида кремния обеспечивает лучший баланс между эффективным удалением палладия и потерей выхода продукта (с поглотителем). Кроме того было обнаружено, что длительный нагрев в масштабе этого способа (например, обработка при 80°C и перегонка при атмосферном давлении при температуре от 80 до 100°C) во время реакции Сузуки привели к образованию двух примесей - соединения (XII) и соединения (XIII), имеющих структуры, показанные ниже.Although removal of water before isolating compound (VII) generally yielded the Form C crystalline, individual batches did crystallize with varying levels of Type 3 crystalline form. Further study revealed that the Form C crystalline form is a thermodynamically stable form at temperatures above about 75°C. At this temperature, any Type 3 crystalline form present will typically convert to the C crystalline form in a relatively short period of time. By introducing a temperature cycle before isolating compound (VII), the Form C crystalline form can be obtained as a thermodynamically stable form in a conventional manner. Although the Form C crystalline can convert back to the type 3 crystalline form when cooled below 75°C (especially in the presence of residual water), this transformation is slow enough that cooling and filtering can be done without significant conversion back to the type 3 crystalline form type. In addition, it was found that it was useful to transfer the treatment of the silica-based scavenger from the final step of preparing acalabrutinib from compound (VII) (as was in the method for supply for clinical trials) to this stage of preparing compound (VII). This change in the silica scavenger treatment sequence provides a better balance between efficient palladium removal and loss of product yield (with scavenger). In addition, it was found that prolonged heating on the scale of this method (for example, treatment at 80°C and distillation at atmospheric pressure at a temperature of 80 to 100°C) during the Suzuki reaction led to the formation of two impurities - compound (XII) and compound (XIII) having the structures shown below.
- 27 043329- 27 043329
Однако, образование этих примесей можно подавить путем использования более низкой температуры (например, переработки и перегонки при атмосферном давлении и ниже 60°C).However, the formation of these impurities can be suppressed by using lower temperatures (eg processing and distillation at atmospheric pressure and below 60°C).
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VII)Accordingly, in one embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VII)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (V)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (V)
или его соли, с соединением, соответствующим структурной формуле (VI)or a salt thereof, with a compound corresponding to structural formula (VI)
или его солью в присутствии основания и палладиевого катализатора в водной реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VII);or a salt thereof in the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous reaction medium containing an organic solvent to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VII);
уменьшение содержания воды в реакционной смеси с получением практически безводной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль; и выделение соединения формулы (VII) или его соли из практически безводной смеси. Соединение формулы (VII) или его соль выделяют из практически безводной смеси в виде по существу кристаллической формы соединения формулы (VII) или его соли. В одном аспекте по существу кристаллическая форма соединения формулы (VII) характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей изreducing the water content of the reaction mixture to obtain a substantially anhydrous mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof; and isolating the compound of formula (VII) or a salt thereof from the substantially anhydrous mixture. The compound of formula (VII) or a salt thereof is isolated from the substantially anhydrous mixture as an essentially crystalline form of the compound of formula (VII) or a salt thereof. In one aspect, the substantially crystalline form of the compound of formula (VII) is characterized by a reflection mode X-ray powder diffraction pattern containing at least three peaks selected from the group consisting of
9,9±0,2°2θ, 11,1±0,2°2θ, 12,8±0,2°2θ, 14,1±0,2°2θ и 19,0±0,2°2θ. В другом аспекте по существу кристаллическая форма соединения формулы (VII) характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 7,4±0,2°2θ, 8,9±0,2°2θ, 9,9±0,2°2θ, 11,1±0,2°2θ, 12,8±0,2°2θ, 14,1±0,2°2θ, 14,8±0,2°2θ, 19,0±0,2°2θ, и9.9±0.2°2θ, 11.1±0.2°2θ, 12.8±0.2°2θ, 14.1±0.2°2θ and 19.0±0.2°2θ. In another aspect, the substantially crystalline form of the compound of formula (VII) is characterized by a reflection mode X-ray powder diffraction pattern containing at least three peaks selected from the group consisting of 7.4±0.2°2θ, 8.9±0, 2°2θ, 9.9±0.2°2θ, 11.1±0.2°2θ, 12.8±0.2°2θ, 14.1±0.2°2θ, 14.8±0, 2°2θ, 19.0±0.2°2θ, and
21,6±0,2°2θ. В другом аспекте по существу кристаллическая форма соединения формулы (VII) характе- 28 043329 ризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере пять пиков, выбранных из группы пиков. В другом аспекте по существу кристаллическая форма представляет собой по существу безводную кристаллическую форму соединения формулы (VII).21.6±0.2°2θ. In another aspect, the substantially crystalline form of the compound of formula (VII) is characterized by a reflection mode powder x-ray diffraction pattern containing at least five peaks selected from a group of peaks. In another aspect, the substantially crystalline form is the substantially anhydrous crystalline form of the compound of formula (VII).
По существу кристаллическая форма соединения формулы (VII), выделенная из практически безводной смеси, обычно имеет кристаллическую чистоту формы С не менее 50%. В одном аспекте выделенная по существу кристаллическая форма имеет кристаллическую чистоту формы С по меньшей мере 60%. В другом аспекте выделенная по существу кристаллическая форма имеет кристаллическую чистоту формы С по меньшей мере 70%. В другом аспекте выделенная по существу кристаллическая форма имеет кристаллическую чистоту формы С по меньшей мере 80%. В другом аспекте выделенная по существу кристаллическая форма имеет кристаллическую чистоту формы С по меньшей мере 90%. В другом аспекте выделенная по существу кристаллическая форма имеет кристаллическую чистоту формы С по меньшей мере 95%. В другом аспекте выделенная по существу кристаллическая форма имеет кристаллическую чистоту формы С по меньшей мере 96%. В другом аспекте выделенная по существу кристаллическая форма имеет кристаллическую чистоту формы С по меньшей мере 97%. В другом аспекте выделенная по существу кристаллическая форма имеет кристаллическую чистоту формы С по меньшей мере 98%. В другом аспекте выделенная по существу кристаллическая форма имеет кристаллическую чистоту формы С по меньшей мере 99%. В другом аспекте выделенная по существу кристаллическая форма представляет собой по существу фазово-чистую форму С кристаллической формы.The substantially crystalline form of the compound of formula (VII), isolated from the substantially anhydrous mixture, typically has a Form C crystalline purity of at least 50%. In one aspect, the isolated substantially crystalline form has a Form C crystalline purity of at least 60%. In another aspect, the isolated substantially crystalline form has a Form C crystalline purity of at least 70%. In another aspect, the isolated substantially crystalline form has a Form C crystalline purity of at least 80%. In another aspect, the isolated substantially crystalline form has a Form C crystalline purity of at least 90%. In another aspect, the isolated substantially crystalline form has a Form C crystalline purity of at least 95%. In another aspect, the isolated substantially crystalline form has a Form C crystalline purity of at least 96%. In another aspect, the isolated substantially crystalline form has a Form C crystalline purity of at least 97%. In another aspect, the isolated substantially crystalline form has a Form C crystalline purity of at least 98%. In another aspect, the isolated substantially crystalline form has Form C crystalline purity of at least 99%. In another aspect, the isolated substantially crystalline form is the substantially phase-pure Form C crystalline form.
В другом варианте осуществления водная реакционная среда дополнительно содержит галогенид щелочного металла. В одном аспекте водная реакционная среда содержит иодид щелочного металла. В другом аспекте водная реакционная среда содержит йодид калия. В водную реакционную среду обычно загружают не менее примерно 0,1 молярной массы эквивалента галогенида щелочного металла по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. В одном аспекте в водную реакционную среду обычно загружают от примерно 0,1 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента галогенида щелочного металла по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. В одном аспекте в водную реакционную среду обычно загружают от примерно 0,1 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента йодида калия по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. В другом аспекте в водную реакционную среду обычно загружают от примерно 0,2 до примерно 0,4 молярной массы эквивалента йодида калия по отношению к соединению формулы (VI) или его соли.In another embodiment, the aqueous reaction medium further comprises an alkali metal halide. In one aspect, the aqueous reaction medium contains an alkali metal iodide. In another aspect, the aqueous reaction medium contains potassium iodide. The aqueous reaction medium is typically charged with at least about 0.1 molar weight equivalent of an alkali metal halide relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof. In one aspect, the aqueous reaction medium is typically charged with from about 0.1 to about 1.0 molar weight equivalent of an alkali metal halide relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof. In one aspect, the aqueous reaction medium is typically charged with from about 0.1 to about 1.0 molar weight equivalent of potassium iodide relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof. In another aspect, the aqueous reaction medium is typically charged with from about 0.2 to about 0.4 molar weight equivalent of potassium iodide relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof.
Обычно осуществляют контактирование соединения формулы (VI) или его соли с примерно 0,5-1,5 молярными массами эквивалента соединения формулы (V) или его соли по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. В одном аспекте осуществляют контактирование соединения формулы (VI) или его соли с примерно 0,8-1,2 молярными массами эквивалента соединения формулы (V) или его соли по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. В другом аспекте осуществляют контактирование соединения формулы (VI) или его соли с примерно 0,9-1,1 молярными массами эквивалента соединения формулы (V) или его соли по отношению к соединению формулы (VI) или его соли.Typically, the compound of formula (VI) or a salt thereof is contacted with about 0.5 to 1.5 molar weight equivalents of the compound of formula (V) or a salt thereof relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof. In one aspect, a compound of formula (VI) or a salt thereof is contacted with about 0.8-1.2 molar weight equivalents of a compound of formula (V) or a salt thereof relative to a compound of formula (VI) or a salt thereof. In another aspect, a compound of formula (VI) or a salt thereof is contacted with about 0.9 to 1.1 molar weight equivalents of a compound of formula (V) or a salt thereof relative to a compound of formula (VI) or a salt thereof.
Основание может быть любым подходящим основанием, особенно основанием, содержащим по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из триэтиламина, карбоната калия, бикарбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната цезия, трипропиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, N-метилпирролидина, метилдициклогексиламина и фосфата калия. В одном аспекте основание включает в себя триэтиламин. В другом аспекте основание представляет собой карбонат калия. В другом аспекте основание включает триэтиламин и карбонат калия. В водную реакционную среду обычно загружают от примерно 0,5 до примерно 10 молярных масс эквивалента основания по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. В одном аспекте основание включает триэтиламин, и в водную реакционную среду загружают от примерно 0,5 до примерно 10 молярных масс эквивалента триэтиламина по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. В другом аспекте основание включает триэтиламин, и в водную реакционную среду загружают от примерно 1,0 до примерно 2,0 молярной массы эквивалента триэтиламина по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. В другом аспекте основание включает карбонат калия, и в водную реакционную среду загружают от примерно 0,5 до примерно 10,0 молярной массы эквивалента карбоната калия по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. В другом аспекте основание включает карбонат калия, и в водную реакционную среду загружают от примерно 2,0 до примерно 3,0 молярной массы эквивалента карбоната калия по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. В другом аспекте основание включает карбонат калия, и в водную реакционную среду загружают от примерно 2,3 до примерно 2,7 молярной массы эквивалента карбоната калия по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. Палладиевым катализатором может быть любой подходящий палладиевый катализатор, в частности тот, который содержит бис(трет-бутилдициклогексилфосфин)дихлорпалладий(П). В водную реакционную среду обычно загружают от примерно 0,002 до примерно 0,05 молярной массы эквивалента палладиевого катализатора по отношению к соединению формулы (VI) или его соли. В одном аспекте в водную реакционную среду обычно загружают от примерно 0,007 до примерно 0,013 молярной массы палладиевого катализатора калия по отношению к соединению формулы (VI) или его соли.The base may be any suitable base, especially a base containing at least one compound selected from the group consisting of triethylamine, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, cesium carbonate, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, methyldicyclohexylamine and potassium phosphate. In one aspect, the base includes triethylamine. In another aspect, the base is potassium carbonate. In another aspect, the base includes triethylamine and potassium carbonate. The aqueous reaction medium is typically charged with from about 0.5 to about 10 molar weight equivalents of base relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof. In one aspect, the base comprises triethylamine, and the aqueous reaction medium is charged with from about 0.5 to about 10 molar weight equivalents of triethylamine relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof. In another aspect, the base comprises triethylamine, and the aqueous reaction medium is charged with about 1.0 to about 2.0 molar weight equivalent of triethylamine relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof. In another aspect, the base comprises potassium carbonate, and from about 0.5 to about 10.0 molar weight equivalent of potassium carbonate relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof is charged into the aqueous reaction medium. In another aspect, the base comprises potassium carbonate, and the aqueous reaction medium is charged with about 2.0 to about 3.0 molar weight equivalent of potassium carbonate relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof. In another aspect, the base comprises potassium carbonate, and from about 2.3 to about 2.7 molar weight equivalents of potassium carbonate relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof is charged into the aqueous reaction medium. The palladium catalyst can be any suitable palladium catalyst, particularly one containing bis(tert-butyldicyclohexylphosphine)dichloropalladium(P). The aqueous reaction medium is typically charged with from about 0.002 to about 0.05 molar weight equivalent of palladium catalyst relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof. In one aspect, the aqueous reaction medium is typically charged with from about 0.007 to about 0.013 molar weight of potassium palladium catalyst relative to the compound of formula (VI) or a salt thereof.
Органический растворитель может быть любым подходящим органическим растворителем, в част- 29 043329 ности, выбранным из группы, состоящей из ароматических углеводородов, спиртов, кетонов, простых и сложных эфиров и нитрилов. В одном аспекте органический растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, пентанола, диоксана, толуола, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, 2метилтетрагидрофурана, ацетонитрила, этилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата и этиллактата. В другом аспекте органический растворитель представляет собой 2-бутанол. Объем водной реакционной среды обычно составляет от примерно 10 до примерно 20 л водной реакционной среды на килограмм соединения формулы (I) или его соли, загруженного в водную реакционную среду. В одном аспекте объемное отношение воды к органическому растворителю в водной реакционной среде составляет от примерно 1:3 до примерно 3:1. В ходе стадии контактирования температуру водной реакционной среды обычно поддерживают в интервале от примерно 50 до примерно 100°C. В одном аспекте в ходе стадии контактирования температуру водной реакционной среды поддерживают в интервале от примерно 70 до примерно 90°C. В одном варианте осуществления стадия уменьшения включает разделение реакционной смеси на отбрасываемую водную фазу и органическую фазу, содержащую соединение формулы (VII). В одном аспекте стадия уменьшения дополнительно включает отгонку органической фазы в условиях, пригодных для уменьшения содержания воды в органической фазе, и получения практически безводной смеси. В другом аспекте способ дополнительно включает промывку органической фазы водой перед перегонкой.The organic solvent may be any suitable organic solvent, in particular selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, alcohols, ketones, ethers, esters and nitriles. In one aspect, the organic solvent includes at least one solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, dioxane, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran, 2methyltetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, n- butyl acetate and ethyl lactate. In another aspect, the organic solvent is 2-butanol. The volume of the aqueous reaction medium is typically from about 10 to about 20 liters of aqueous reaction medium per kilogram of compound of formula (I) or a salt thereof loaded into the aqueous reaction medium. In one aspect, the volume ratio of water to organic solvent in the aqueous reaction medium is from about 1:3 to about 3:1. During the contacting step, the temperature of the aqueous reaction medium is typically maintained in the range of from about 50 to about 100°C. In one aspect, during the contacting step, the temperature of the aqueous reaction medium is maintained in the range of from about 70 to about 90°C. In one embodiment, the reduction step includes separating the reaction mixture into a discarded aqueous phase and an organic phase containing a compound of formula (VII). In one aspect, the reduction step further includes distilling off the organic phase under conditions suitable to reduce the water content of the organic phase and obtain a substantially anhydrous mixture. In another aspect, the method further includes washing the organic phase with water before distillation.
В дополнительных вариантах осуществления органическую фазу перед перегонкой обрабатывают поглотителем на основе диоксида кремния. В одном аспекте органическую фазу обрабатывают поглотителем на основе диоксида кремния перед перегонкой в течение периода не менее двух часов. Поглотитель на основе диоксида кремния обычно представляет собой диоксид кремния, функционализированный пропантиолом. В одном из аспектов поглотитель на основе диоксида кремния представляет собой QuadraSil™ MP. Способ может дополнительно включать удаление поглотителя на основе диоксида кремния из органической фазы перед перегонкой. В одном аспекте поглотитель на основе диоксида кремния перед перегонкой удаляют из органической фазы фильтрованием. В другом аспекте способ дополнительно включает промывку органической фазы водным соляным раствором после удаления катализатора и перед перегонкой. В другом варианте осуществления стадия уменьшения включает разделение реакционной смеси на отбрасываемую водную фазу и органическую фазу, содержащую соединение формулы (VII) или его соль; промывку органической фазы водой; обработку органической фазы поглотителем на основе диоксида кремния; удаление поглотителя на основе диоксида кремния из органической фазы; промывку органической фазы водным соляным раствором; и перегонку органической фазы в условиях, пригодных для уменьшения содержания воды в органической фазе.In additional embodiments, the organic phase is treated with a silica-based absorbent prior to distillation. In one aspect, the organic phase is treated with a silica-based scavenger prior to distillation for a period of at least two hours. The silica scavenger is typically propanethiol functionalized silica. In one aspect, the silica-based absorber is QuadraSil™ MP. The method may further include removing the silica-based scavenger from the organic phase prior to distillation. In one aspect, the silica-based absorbent is removed from the organic phase by filtration prior to distillation. In another aspect, the method further includes washing the organic phase with an aqueous brine solution after removal of the catalyst and before distillation. In another embodiment, the reduction step comprises separating the reaction mixture into a discarded aqueous phase and an organic phase containing a compound of formula (VII) or a salt thereof; washing the organic phase with water; treating the organic phase with a silica-based absorbent; removing the silica-based absorbent from the organic phase; washing the organic phase with an aqueous saline solution; and distilling the organic phase under conditions suitable to reduce the water content of the organic phase.
Отгонку органической фазы можно проводить в подходящих условиях, в частности отгонку органической фазы путем вакуумной перегонки. В одном аспекте органическую фазу перегоняют вакуумной перегонкой с постоянным уровнем. В другом аспекте органическую фазу перегоняют при температуре, не превышающей примерно 60°C. В другом аспекте органическую фазу перегоняют при температуре от примерно 50 до примерно 60°C. В другом аспекте органическая фаза содержит спирт. В другом аспекте на стадии перегонки в органическую фазу добавляют спирт. В другом аспекте органическая фаза содержит 2-бутанол. В другом аспекте на стадии перегонки в органическую фазу добавляют 2-бутанол.The distillation of the organic phase can be carried out under suitable conditions, in particular the distillation of the organic phase by vacuum distillation. In one aspect, the organic phase is distilled by constant level vacuum distillation. In another aspect, the organic phase is distilled at a temperature not exceeding about 60°C. In another aspect, the organic phase is distilled at a temperature of from about 50 to about 60°C. In another aspect, the organic phase contains an alcohol. In another aspect, alcohol is added to the organic phase during the distillation step. In another aspect, the organic phase contains 2-butanol. In another aspect, 2-butanol is added to the organic phase during the distillation step.
Содержание воды в практически безводной смеси обычно составляет менее примерно 5 мас.%. В одном аспекте содержание воды в практически безводной смеси составляет менее примерно 3 мас.%. В другом аспекте содержание воды в практически безводной смеси составляет менее примерно 1 мас.%.The water content of the substantially anhydrous mixture is typically less than about 5 weight percent. In one aspect, the water content of the substantially anhydrous mixture is less than about 3 weight percent. In another aspect, the water content of the substantially anhydrous mixture is less than about 1 weight percent.
Стадия выделения обычно включает кристаллизацию соединения формулы (VII) из практически безводной смеси в виде формы С кристаллической формы. Для обеспечения кристаллизации продукта в форме С кристаллической формы по существу безводную смесь нагревают до температуры не ниже примерно 70°C (например, не ниже примерно 75°C), а затем охлаждают для кристаллизации соединения формулы (VII). Период времени, в течение которого по существу безводную смесь выдерживают при температуре (или интервале температур) не ниже примерно 70°C до начала охлаждения, будет зависеть от выбранной температуры (или интервала температур). При более высокой температуре обычно требуется более короткий период выдержки для превращения любой имеющейся кристаллической формы, отличной от формы С, в форму С кристаллическую формы. Однако выбранная температура не должна приводить к разложению соединения формулы (VII) или превышать точку кипения практически безводной смеси. Кроме того, перемешивание практически безводной смеси во время периода выдержки и/или внесение в практически безводную смесь затравки формы С кристаллической формы может быть полезно для еще большего сокращения продолжительности любого требуемого периода выдержки. Таким образом, в различных вариантах осуществления практически безводную смесь поддерживают при выбранной температуре (или интервале температур) в течение периода времени после начала кристаллизации и до начала охлаждения, при этом температура (или интервал температур) и выбранный период времени должны быть достаточны для получения в основном формы С кристаллической формы соединения формулы (VII) при охлаждении практически безводной смеси.The isolation step typically involves crystallizing the compound of formula (VII) from a substantially anhydrous mixture into the Form C crystalline form. To ensure crystallization of the product in crystalline form C, the substantially anhydrous mixture is heated to a temperature of not less than about 70°C (eg, not less than about 75°C) and then cooled to crystallize the compound of formula (VII). The period of time that the substantially anhydrous mixture is maintained at a temperature (or temperature range) of at least about 70° C. before cooling begins will depend on the temperature (or temperature range) selected. At higher temperatures, a shorter holding period is generally required to convert any present crystalline form other than Form C to the Form C crystalline form. However, the temperature chosen should not cause decomposition of the compound of formula (VII) or exceed the boiling point of the substantially anhydrous mixture. Additionally, stirring the substantially anhydrous mixture during the holding period and/or seeding the substantially anhydrous mixture with crystalline Form C may be useful to further reduce the length of any required holding period. Thus, in various embodiments, the substantially anhydrous mixture is maintained at a selected temperature (or temperature range) for a period of time after the start of crystallization and before cooling begins, the temperature (or temperature range) and the selected time period being sufficient to obtain substantially Form C of the crystalline form of the compound of formula (VII) upon cooling the substantially anhydrous mixture.
В одном аспекте практически безводную смесь нагревают до температуры не ниже примерно 80°C.In one aspect, the substantially anhydrous mixture is heated to a temperature of at least about 80°C.
- 30 043329- 30 043329
В другом аспекте температура составляет не ниже примерно 85°C. В другом аспекте температура составляет не ниже примерно 90°C. В другом аспекте температура составляет не ниже примерно 95°C. В другом аспекте температура составляет от примерно 70 до примерно 105°C. В другом аспекте температура составляет от примерно 75 до примерно 105°C. В другом аспекте температура составляет от примерно 80 до примерно 105°C. В другом аспекте температура составляет от примерно 85 до примерно 105°C. В другом аспекте температура составляет от примерно 90 до примерно 105°C.In another aspect, the temperature is not lower than about 85°C. In another aspect, the temperature is not lower than about 90°C. In another aspect, the temperature is not lower than about 95°C. In another aspect, the temperature is from about 70 to about 105°C. In another aspect, the temperature is from about 75 to about 105°C. In another aspect, the temperature is from about 80 to about 105°C. In another aspect, the temperature is from about 85 to about 105°C. In another aspect, the temperature is from about 90 to about 105°C.
В одном аспекте выбранная температура высока настолько, чтобы не требовался дополнительный период выдержки перед началом охлаждения. В другом аспекте период выдержки перед охлаждением составляет не менее примерно 15 мин. В другом аспекте период выдержки перед охлаждением составляет не менее примерно 30 мин. В другом аспекте период выдержки перед охлаждением составляет не менее примерно 1 ч. В другом аспекте период выдержки перед охлаждением составляет не менее примерно 1,5 ч. В другом аспекте период выдержки перед охлаждением составляет не менее примерно 2 ч.In one aspect, the selected temperature is high enough that no additional holding period is required before cooling begins. In another aspect, the holding period before cooling is at least about 15 minutes. In another aspect, the holding period before cooling is at least about 30 minutes. In another aspect, the pre-cooling holding period is at least about 1 hour. In another aspect, the pre-cooling holding period is at least about 1.5 hours. In another aspect, the pre-cooling holding period is at least about 2 hours.
В одном из аспектов температура составляет не ниже примерно 75°C, а период выдержки перед охлаждением составляет не менее примерно двух часов. В другом аспекте температура составляет не ниже примерно 80°C, а период выдержки составляет не менее примерно 1,5 ч. В другом аспекте температура составляет не ниже примерно 85°C, а период выдержки составляет не менее примерно 1 ч. В другом аспекте температура составляет не ниже примерно 90°C, а период выдержки составляет не менее примерно 15 мин. В другом аспекте температура составляет не ниже примерно 90°C, а период выдержки не требуется. В другом аспекте температура составляет от примерно 75°C до примерно 105°C, а период выдержки составляет от примерно 15 мин до примерно 3 ч. В другом аспекте температура составляет от примерно 80°C до примерно 105°C, а период выдержки составляет от примерно 15 мин до примерно 3 ч. В другом аспекте температура составляет от примерно 85°C до примерно 105°C, а период выдержки составляет от примерно 15 мин до примерно 3 ч. В другом аспекте температура составляет от примерно 90°C до примерно 105°C, а период выдержки составляет от примерно 5 мин до примерно 2 ч. В другом аспекте температура составляет от примерно 90°C до примерно 105°C, и никакого дополнительного периода выдержки перед охлаждением не требуется.In one aspect, the temperature is not less than about 75°C, and the holding period before cooling is not less than about two hours. In another aspect, the temperature is not less than about 80°C and the holding period is not less than about 1.5 hours. In another aspect, the temperature is not lower than about 85°C and the holding period is not less than about 1 hour. In another aspect, the temperature is not less than about 90°C, and the holding period is not less than about 15 minutes. In another aspect, the temperature is not lower than about 90°C and no holding period is required. In another aspect, the temperature is from about 75°C to about 105°C, and the holding period is from about 15 minutes to about 3 hours. In another aspect, the temperature is from about 80°C to about 105°C, and the holding period is from about 15 minutes to about 3 hours. In another aspect, the temperature is from about 85°C to about 105°C, and the holding period is from about 15 minutes to about 3 hours. In another aspect, the temperature is from about 90°C to about 105 °C, and the holding period is from about 5 minutes to about 2 hours. In another aspect, the temperature is from about 90°C to about 105°C, and no additional holding period is required before cooling.
В каждом из вышеупомянутых аспектов в практически безводную смесь можно вносить затравку из формы С кристаллической формы соединения формулы (VII), чтобы дополнительно облегчить кристаллизацию требуемой кристаллической формы. Например, в практически безводную смесь можно внести затравку формы С кристаллической формы, выдержать при температуре от примерно 85°C до примерно 105°C в течение периода выдержки от примерно 5 мин до примерно 3 ч, а затем охладить для кристаллизации соединения формулы (VII).In each of the above aspects, the substantially anhydrous mixture can be seeded with a Form C crystalline form of the compound of formula (VII) to further facilitate crystallization of the desired crystalline form. For example, a substantially anhydrous mixture may be seeded with a Form C crystalline form, maintained at a temperature of about 85° C. to about 105° C. for a holding period of about 5 minutes to about 3 hours, and then cooled to crystallize the compound of formula (VII). .
Стадию контактирования обычно проводят в режиме периодической реакции, в частности, в режиме, при котором в реакцию изначально загружают не менее примерно 25 кг соединения формулы (VI) или его соли. В одном аспекте в реакцию изначально загружают не менее примерно 50 кг соединения формулы (VI) или его соли. В другом аспекте в реакцию изначально загружают не менее примерно 75 кг соединения формулы (VI) или его соли. В другом аспекте в реакцию изначально загружают не менее примерно 100 кг соединения формулы (VI) или его соли.The contacting step is typically carried out in a batch reaction mode, in particular in a mode in which at least about 25 kg of a compound of formula (VI) or a salt thereof is initially charged into the reaction. In one aspect, at least about 50 kg of a compound of formula (VI) or a salt thereof is initially charged to the reaction. In another aspect, the reaction is initially charged with at least about 75 kg of a compound of formula (VI) or a salt thereof. In another aspect, the reaction is initially charged with at least about 100 kg of a compound of formula (VI) or a salt thereof.
Стехиометрический выход соединения формулы (VII) или его соли в данном способе обычно не ниже примерно 50%. В одном аспекте стехиометрический выход соединения формулы (VII) или его соли составляет не ниже примерно 65%. В другом аспекте стехиометрический выход соединения формулы (VII) или его соли составляет не ниже примерно 75%. Фактически, усовершенствованный способ позволил обеспечить выход примерно 80% материала хорошего качества на уровне производства более 100 кг (по исходному количеству). Кроме того, усовершенствованный способ имеет более быстрое время фильтрации, что значительно сокращает время цикла данного способа до менее чем одной недели.The stoichiometric yield of the compound of formula (VII) or a salt thereof in this process is typically not less than about 50%. In one aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (VII) or a salt thereof is no less than about 65%. In another aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (VII) or a salt thereof is no less than about 75%. In fact, the improved process was able to produce approximately 80% good quality material at a production level of over 100 kg (based on the original quantity). In addition, the improved method has faster filtration times, which significantly reduces the cycle time of this method to less than one week.
В другом типичном варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VII) или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (V)In another exemplary embodiment, the invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VII) or a salt thereof, the method comprising contacting the compound corresponding to structural formula (V)
- 31 043329- 31 043329
или его соли, с соединением, соответствующим структурной формуле (VI)or a salt thereof, with a compound corresponding to structural formula (VI)
или его солью в присутствии основания и палладиевого катализатора в водной реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VII);or a salt thereof in the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous reaction medium containing an organic solvent to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VII);
разделение реакционной смеси на водную отбрасываемую фазу и органическую фазу, содержащую соединение формулы (VII) или его соль;separating the reaction mixture into an aqueous discard phase and an organic phase containing the compound of formula (VII) or a salt thereof;
обработку органической фазы поглотителем на основе диоксида кремния;treating the organic phase with a silica-based absorbent;
удаление поглотителя на основе диоксида кремния из органической фазы;removing the silica-based absorbent from the organic phase;
перегонку органической фазы в условиях, пригодных для уменьшения содержания воды в органической фазе, и получения практически безводной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль; и кристаллизацию соединения формулы (VII) из практически безводной смеси;distilling the organic phase under conditions suitable to reduce the water content of the organic phase and obtain a substantially anhydrous mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof; and crystallizing the compound of formula (VII) from a substantially anhydrous mixture;
где соединение формулы (VII) кристаллизуется в виде формы С кристаллической формы.wherein the compound of formula (VII) crystallizes as the Form C crystalline form.
В одном аспекте способ дополнительно включает промывку органической фазы водой перед стадией обработки. В другом аспекте способ дополнительно включает промывку органической фазы водным соляным раствором после стадии удаления и перед стадией перегонки. В другом аспекте органическую фазу перегоняют путем вакуумной перегонки, во время которой к органической фазе добавляют сухой бутанол с целью удаления присутствующей воды. В другом аспекте практически безводную смесь выдерживают при температуре выше 75°C до тех пор, пока любая присутствующая кристаллическая форма по существу не превратится в форму С кристаллической формы перед выделением соединения формулы (VII) из практически безводной смеси. Схема 16 ниже соответствует способу, описанному в Примере 14, и иллюстрирует один типичный вариант осуществления усовершенствованного способа получения соединения (VII).In one aspect, the method further includes washing the organic phase with water prior to the treatment step. In another aspect, the method further includes washing the organic phase with an aqueous brine solution after the removal step and before the distillation step. In another aspect, the organic phase is distilled by vacuum distillation, during which dry butanol is added to the organic phase to remove any water present. In another aspect, the substantially anhydrous mixture is maintained at a temperature above 75° C. until any crystalline form present is substantially converted to the Form C crystalline form before isolating the compound of formula (VII) from the substantially anhydrous mixture. Scheme 16 below corresponds to the method described in Example 14 and illustrates one exemplary embodiment of an improved method for preparing compound (VII).
Схема 16.Scheme 16.
XII. Приготовление акалабрутиниба (соединение VIII).XII. Preparation of acalabrutinib (compound VIII).
Настоящее изобретение частично относится к способам получения акалабрутиниба или его соли из 4-{8-амино-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил}-N-(2-пиридинил)бензамид (соединение VII) и 2-бутиновой кислоты или ее соли. Схема 17 ниже иллюстрирует способ в общем виде.The present invention relates in part to methods for preparing acalabrutinib or a salt thereof from 4-{8-amino-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2- pyridinyl)benzamide (compound VII) and 2-butynic acid or its salts. Scheme 17 below illustrates the method in general form.
- 32 043329- 32 043329
Схема 17.Scheme 17.
(VID (VIII)(VID (VIII)
Соединение (VII) реагирует с 2-бутиновой кислотой в присутствии реагента сочетания с получением акалабрутиниба. Эту стадию сочетания было трудно выполнить в способе производства для поставок для клинических испытаний. При добавлении небольшого избытка 2-бутиновой кислоты к соединению (VII) в дихлорметане образуется сравнительно густая смесь, содержащая тетролатную соль соединения (VII), которая с трудом поддается перемешиванию. Последующее добавление триэтиламина к густой смеси не привело к значительному улучшению вязкости. Добавление триэтиламина до 2-бутиновой кислоты, однако, позволяет избежать образования тетролатной соли соединения (VII) и приводит к относительно тонкой перемешиваемой суспензии. Однако, последующее добавление реагента сочетания (например, ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты) к полученной суспензии трудно поддавалось контролю, и оперативные параметры процесса приходилось строго контролировать, чтобы удовлетворить критериям качества продуктового акалабрутиниба. Внесение недостатка ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты не приводит к израсходованию всего исходного материала (т.е. соединения (VII)), а внесение избытка привело к образованию примеси, имеющей структуру соединения (XIV)Compound (VII) reacts with 2-butynic acid in the presence of a coupling reagent to produce acalabrutinib. This combination step was difficult to accomplish in the production method for clinical trial supplies. When a small excess of 2-butynic acid is added to compound (VII) in dichloromethane, a relatively thick mixture is formed containing the tetrolate salt of compound (VII), which is difficult to stir. Subsequent addition of triethylamine to the thick mixture did not significantly improve the viscosity. The addition of triethylamine before 2-butynic acid, however, avoids the formation of the tetrolate salt of compound (VII) and results in a relatively thin stirred suspension. However, the subsequent addition of a coupling reagent (eg, 1-propylphosphonic anhydride) to the resulting suspension was difficult to control, and the operational parameters of the process had to be strictly controlled to meet the quality criteria of the acalabrutinib product. Introducing a deficiency of 1-propylphosphonic anhydride does not lead to the consumption of all the starting material (i.e., compound (VII)), but adding an excess led to the formation of an impurity having the structure of compound (XIV)
Как непрореагировавшее соединение (VII), так и примесь соединения (XIV) было трудно удалить при последующем выделении продуктового акалабрутиниба, и они были причиной получения нескольких бракованных партий в способе производства для поставок для клинических испытаний.Both unreacted compound (VII) and impurity compound (XIV) were difficult to remove during subsequent isolation of product acalabrutinib and were responsible for several defective batches in the manufacturing process for clinical trial supplies.
Было найдено, что трудности, связанные с удалением двух примесей, можно преодолеть, используя подход последовательного экстрагирования. Акалабрутиниб первоначально избирательно экстрагируют относительно примеси соединения (XIV) из реакционной смеси в водную фазу, имеющую первое кислотное значение рН (например, рН от 1,8 до 2,2), а реакционную смесь, содержащую примесь соединения (XIV), отбрасывают. Затем рН водной фазы, содержащей акалабрутиниб, доводят до второго значения рН (например, рН от 4,5 до 5,0), а акалабрутиниб избирательно экстрагируют относительно примеси соединения (VII) из водной фазы в органическую фазу, а водную фазу, содержащую примесь соединения (VII), отбрасывают. Поскольку метод последовательного экстргирования приводит к эффективному удалению нежелательных примесей из конечного продукта, добавление ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты не требует такого же жесткого контроля, как в способе производства для поставок для клинических испытаний, и добавление ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты становится более устойчивым.It has been found that the difficulties associated with removing two impurities can be overcome using a sequential extraction approach. Acalabrutinib is initially selectively extracted relative to the compound (XIV) impurity from the reaction mixture into an aqueous phase having a first acidic pH value (eg, pH 1.8 to 2.2), and the reaction mixture containing the compound (XIV) impurity is discarded. The aqueous phase containing acalabrutinib is then adjusted to a second pH value (e.g., pH 4.5 to 5.0), and acalabrutinib is selectively extracted with respect to the compound (VII) impurity from the aqueous phase into the organic phase, and the aqueous phase containing the impurity compounds (VII) are discarded. Because the sequential extraction method effectively removes undesirable impurities from the final product, the addition of 1-propylphosphonic anhydride does not require the same stringent controls as the production method for clinical trial supplies, and the addition of 1-propylphosphonic anhydride becomes more consistent.
Другая проблема, с которой столкнулись в способе производства для поставок для клинических испытаний, заключалась в замене растворителя с дихлорметана на этанол, при которой использовалось несколько циклов перегонки по принципу положи и возьми. Продукт акалабрутиниб постоянно омасливался или подвергался осмолению перед тем, как в конечном итоге кристаллизоваться. Было обнаружено, что кинетика кристаллизации акалабрутиниба из этанола была необычно медленной. Точку, в которой масло кристаллизовалось, невозможно было контролировать, и выкристаллизовавшийся акалабрутиниб связывал и уносил нежелательные количества растворителя кристаллизации. В результате включение дихлорметана в кристаллическую решетку акалабрутиниба создавало трудности в способе производAnother problem encountered in the production method for clinical trial supplies was the solvent change from dichloromethane to ethanol, which involved multiple put-and-take distillation cycles. The acalabrutinib product was continuously oiled or tarred before eventually crystallizing. The crystallization kinetics of acalabrutinib from ethanol were found to be unusually slow. The point at which the oil crystallized could not be controlled, and the crystallized acalabrutinib bound and carried away unwanted amounts of the crystallization solvent. As a result, the inclusion of dichloromethane in the crystal lattice of acalabrutinib created difficulties in the production method
- 33 043329 ства для поставок для клинических испытаний. В настоящее время разработана процедура, которая лучше поддается контролю, и в которой используется вакуумная перегонка с постоянным уровнем (например, 18-20 отн. об. при 50°C), что позволяет поддерживать акалабрутиниб в растворе на протяжении всей дистилляции (даже при полной замене растворителя дихлорметана на этанол) и позволяет избежать проблемы омасливания. После завершения перегонки внесение затравки кристаллического акалабрутиниба и выдержка раствора с затравкой при подходящей температуре (например, 50°C) приводит к контролируемой кристаллизации, при которой выделяемый продуктовый акалабрутиниб имеет воспроизводимые свойства частиц. Кристаллизация дополнительно очищает продуктовый акалабрутиниб, особенно в отношении любого присутствующего переацилированного побочного продукта. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII) или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (VII) или его соли с 2-бутиновой кислотой или ее солью в присутствии 1-пропилфосфонового ангидрида и основания в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VIII) и один или несколько побочных продуктов реакции; и избирательное выделение соединения формулы (VIII) или его соли из реакционной смеси, отделяя его от одного или нескольких побочных продуктов.- 33 043329 stva for supplies for clinical trials. A more controllable procedure has now been developed that uses vacuum distillation at a constant level (e.g., 18-20 Rel. vol. at 50°C), which allows acalabrutinib to be maintained in solution throughout the distillation (even when completely distilled). replacing the dichloromethane solvent with ethanol) and avoids the problem of oiling. Once distillation is complete, seeding crystalline acalabrutinib and maintaining the seeded solution at a suitable temperature (eg, 50°C) results in controlled crystallization in which the isolated product acalabrutinib has reproducible particulate properties. Crystallization further purifies the acalabrutinib product, especially with respect to any transacylated byproduct present. Accordingly, in one embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII) or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (VII) or a salt thereof with 2-butynic acid or a salt thereof in the presence 1-propylphosphonic anhydride and a base in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VIII) and one or more reaction by-products; and selectively isolating the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the reaction mixture, separating it from one or more by-products.
Как отмечалось ранее, в способе может иметь значение порядок внесения реагентов. Обычно стадия контактирования включает внесение соединения формулы (VII) или его соли и основания в реакционную среду; внесение 2-бутиновой кислоты или ее соли в реакционную среду, содержащую соединение формулы (VII) или его соль и основание; и внесение ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты в реакционную среду, содержащую соединение формулы (VII) или его соль; 2-бутиновую кислоту или ее соль; и основание. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII) или его соли, причем способ включаетAs noted earlier, the order in which the reagents are added may be important in the method. Typically, the contacting step involves introducing a compound of formula (VII) or a salt and base thereof into the reaction medium; adding 2-butynic acid or a salt thereof to a reaction medium containing a compound of formula (VII) or a salt and base thereof; and introducing 1-propylphosphonic acid anhydride into the reaction medium containing the compound of formula (VII) or a salt thereof; 2-butynic acid or its salt; and base. In another embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII) or a salt thereof, the method comprising
- 34 043329 осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (VII)- 34 043329 contacting a compound corresponding to structural formula (VII)
или его соли с 2-бутиновой кислотой или ее солью в присутствии 1-пропилфосфонового ангидрида и основания в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VIII) или его соль; непрореагировавшее соединение формулы (VII) или его соль; и побочный продукт реакции; где побочный продукт реакции включает соединение, соответствующее структурной формуле (XIV)or a salt thereof with 2-butynic acid or a salt thereof in the presence of 1-propylphosphonic anhydride and a base in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VIII) or a salt thereof; an unreacted compound of formula (VII) or a salt thereof; and a by-product of the reaction; where the reaction by-product includes a compound corresponding to structural formula (XIV)
или его соль; и избирательное выделение соединения формулы (VIII) или его соли из реакционной смеси по отношению к соединению формулы (VII) или его соли и соединению формулы (XIV) или его соли.or its salt; and selectively isolating the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the reaction mixture with respect to the compound of formula (VII) or a salt thereof and the compound of formula (XIV) or a salt thereof.
В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 1,0%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 0,8%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 0,6%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 0,4%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 0,3%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 1,0%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 0,8%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 0,6%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 0,4%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 0,3%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 1,0% и массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 1,0%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 0,8% и массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 0,8%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 0,6% и массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 0,6%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 0,4% и массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 0,4%. В одном аспекте избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 0,3% и массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 0,3%.In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 1.0%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 0.8%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 0.6%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 0.4%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 0.3%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (XIV) or a salt thereof of less than about 1.0%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (XIV) or a salt thereof of less than about 0.8%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (XIV) or a salt thereof of less than about 0.6%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (XIV) or a salt thereof of less than about 0.4%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (XIV) or a salt thereof of less than about 0.3%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of a compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 1.0% and a weight fraction of a compound of formula (XIV) or a salt thereof of less than about 1.0%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of a compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 0.8% and a weight fraction of a compound of formula (XIV) or a salt thereof of less than about 0.8%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of a compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 0.6% and a weight fraction of a compound of formula (XIV) or a salt thereof of less than about 0.6%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of a compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 0.4% and a weight fraction of a compound of formula (XIV) or a salt thereof of less than about 0.4%. In one aspect, the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of a compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 0.3% and a weight fraction of a compound of formula (XIV) or a salt thereof of less than about 0.3%.
- 35 043329- 35 043329
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)In another embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (VII)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (VII)
или его соли с 2-бутиновой кислотой или ее солью в присутствии 1-пропилфосфонового ангидрида и основания в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VIII) или его соль; непрореагировавшее соединение формулы (VII) или его соль; и побочный продукт реакции, где побочный продукт реакции включает соединение, соответствующее структурной формуле (XIV)or a salt thereof with 2-butynic acid or a salt thereof in the presence of 1-propylphosphonic anhydride and a base in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VIII) or a salt thereof; an unreacted compound of formula (VII) or a salt thereof; and a reaction by-product, wherein the reaction by-product includes a compound corresponding to structural formula (XIV)
или его соль;or its salt;
экстрагирование по крайней мере части соединения формулы (VIII) или его соли из реакционной смеси в водную фазу, где соединение формулы (VIII) или его соль избирательно экстрагируют в водную фазу по отношению к соединению формулы (XIV) или его соли;extracting at least a portion of the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the reaction mixture into an aqueous phase, wherein the compound of formula (VIII) or a salt thereof is selectively extracted into the aqueous phase relative to the compound of formula (XIV) or a salt thereof;
регулирование рН водной фазы; и экстрагирование по крайней мере части соединения формулы (VIII) или его соли из водной фазы в органическую фазу, где соединение формулы (VIII) или его соль избирательно экстрагируют в органическую фазу по отношению к соединению формулы (VII) или его соли.regulation of pH of the aqueous phase; and extracting at least a portion of the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the aqueous phase into an organic phase, wherein the compound of formula (VIII) or a salt thereof is selectively extracted into the organic phase relative to the compound of formula (VII) or a salt thereof.
В одном аспекте стадия контактирования включает внесение соединения формулы (VII) и основания в реакционную среду; внесение 2-бутиновой кислоты в реакционную среду, содержащую соединение формулы (VII) и основание; и внесение ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты в реакционную среду, содержащую соединение формулы (VII), 2-бутиновую кислоту и основание. В другом аспекте реакционную смесь промывают водой и промытую реакционную смесь разделяют на водную фазу и отбрасываемую фазу, где соединение формулы (VIII) избирательно экстрагируют в водную фазу. В другом аспекте способ дополнительно включает выделение соединения формулы (VIII) из органической фазы, в которую соединение формулы (VIII) было избирательно экстрагировано.In one aspect, the contacting step includes introducing a compound of formula (VII) and a base into the reaction medium; adding 2-butynic acid to a reaction medium containing a compound of formula (VII) and a base; and adding 1-propylphosphonic acid anhydride to a reaction medium containing a compound of formula (VII), 2-butynic acid and a base. In another aspect, the reaction mixture is washed with water and the washed reaction mixture is separated into an aqueous phase and a discard phase, wherein a compound of formula (VIII) is selectively extracted into the aqueous phase. In another aspect, the method further comprises isolating a compound of formula (VIII) from an organic phase into which the compound of formula (VIII) has been selectively extracted.
Обычно осуществляют контактирование соединения формулы (VII) с не менее, чем примерноTypically, a compound of formula (VII) is contacted with at least about
- 36 043329- 36 043329
0,5 молярной массы эквивалента 2-бутиновой кислоты по отношению к соединению формулы (VII). В одном аспекте осуществляют контактирование соединения формулы (VII) с примерно 0,5-5,0 молярной массы эквивалента 2-бутиновой кислоты по отношению к соединению формулы (VII). В другом аспекте осуществляют контактирование соединения формулы (VII) с примерно 1,0-1,3 молярной массы эквивалента 2-бутиновой кислоты по отношению к соединению формулы (VII). В другом аспекте осуществляют контактирование соединения формулы (VII) с примерно 1,2 молярной массы эквивалента 2бутиновой кислоты по отношению к соединению формулы (VII).0.5 molar mass equivalent of 2-butynic acid relative to the compound of formula (VII). In one aspect, a compound of formula (VII) is contacted with about 0.5-5.0 molar weight equivalent of 2-butynic acid relative to the compound of formula (VII). In another aspect, a compound of formula (VII) is contacted with about 1.0 to 1.3 molar weight equivalents of 2-butynic acid relative to the compound of formula (VII). In another aspect, a compound of formula (VII) is contacted with about 1.2 molar weight equivalents of 2-butynic acid relative to the compound of formula (VII).
Обычно в реакционную среду загружают не менее примерно 0,3 молярной массы эквивалента 1пропилфосфонового ангидрида по отношению к соединению формулы (VII). В одном аспекте в реакционную среду обычно загружают не менее примерно 0,5 молярной массы эквивалента 1пропилфосфонового ангидрида по отношению к соединению формулы (VII). В другом аспекте в реакционную среду обычно загружают не менее примерно 1,0 молярной массы эквивалента 1пропилфосфонового ангидрида по отношению к соединению формулы (VII). В другом аспекте в реакционную среду обычно загружают от примерно 0,3 до примерно 3,0 молярной массы эквивалента 1пропилфосфонового ангидрида по отношению к соединению формулы (VII). В другом аспекте в реакционную среду обычно загружают от примерно 0,5 до примерно 2,0 молярной массы эквивалента 1пропилфосфонового ангидрида по отношению к соединению формулы (VII). В другом аспекте в реакционную среду обычно загружают от примерно 0,7 до примерно 1,5 молярной массы эквивалента 1пропилфосфонового ангидрида по отношению к соединению формулы (VII). В другом аспекте в реакционную среду загружают от примерно 1,0 до примерно 1,2 молярной массы эквивалента 1пропилфосфонового ангидрида по отношению к соединению формулы (VII). Основание может быть любым подходящим основанием, особенно основанием, содержащим по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из триэтиламина, трипропиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, N-метилпирролидина, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия и бикарбоната калия. В одном аспекте основание включает в себя триэтиламин. В реакционную среду обычно загружают от примерно 1,0 до примерно 10,0 молярной массы эквивалента основания по отношению к соединению формулы (VII). В другом аспекте в реакционную среду загружают от примерно 2,0 до примерно 5,0 молярной массы эквивалента основания по отношению к соединению формулы (VII). В другом аспекте в реакционную среду загружают от примерно 2,4 до примерно 3,0 молярной массы эквивалента основания по отношению к соединению формулы (VII).Typically, the reaction medium is charged with at least about 0.3 molar weight equivalent of 1-propylphosphonic anhydride relative to the compound of formula (VII). In one aspect, the reaction medium is typically charged with at least about 0.5 molar weight equivalent of 1-propylphosphonic anhydride relative to the compound of formula (VII). In another aspect, the reaction medium is typically charged with at least about 1.0 molar weight equivalent of 1-propylphosphonic anhydride relative to the compound of formula (VII). In another aspect, the reaction medium is typically charged from about 0.3 to about 3.0 molar weight equivalent of 1-propylphosphonic anhydride relative to the compound of formula (VII). In another aspect, the reaction medium is typically charged from about 0.5 to about 2.0 molar weight equivalent of 1-propylphosphonic anhydride relative to the compound of formula (VII). In another aspect, the reaction medium is typically charged with from about 0.7 to about 1.5 molar weight equivalent of 1-propylphosphonic anhydride relative to the compound of formula (VII). In another aspect, the reaction medium is charged with from about 1.0 to about 1.2 molar weight equivalents of 1-propylphosphonic anhydride relative to the compound of formula (VII). The base may be any suitable base, especially a base containing at least one compound selected from the group consisting of triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate and potassium bicarbonate . In one aspect, the base includes triethylamine. The reaction medium is typically charged with from about 1.0 to about 10.0 molar weight equivalent of base relative to the compound of formula (VII). In another aspect, the reaction medium is charged with from about 2.0 to about 5.0 molar weight equivalent of base relative to the compound of formula (VII). In another aspect, the reaction medium is charged with from about 2.4 to about 3.0 molar weight equivalents of base relative to the compound of formula (VII).
Реакционная среда может быть любой подходящей реакционной средой, в частности реакционной средой, содержащей по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из алкильных углеводородов, ароматических углеводородов, галогенированных углеводородов, спиртов, кетонов, простых и сложных эфиров, нитрилов и полярных апротонных растворителей. В одном аспекте реакционная среда включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, трет-амилового спирта, ацетона, метилизобутилкетона, 2-бутанола, метилэтилкетона, ацетонитрила и этилацетата. В другом аспекте реакционная среда включает дихлорметан. Объем реакционной среды обычно составляет от примерно 5 до примерно 20 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (VII), загруженного в реакционную среду. В ходе стадии контактирования температуру реакционной среды обычно поддерживают в интервале от примерно 10 до примерно 30°C.The reaction medium may be any suitable reaction medium, in particular a reaction medium containing at least one solvent selected from the group consisting of alkyl hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ketones, ethers and esters, nitriles and polar aprotic solvents . In one aspect, the reaction medium includes at least one solvent selected from the group consisting of dichloromethane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tert-amyl alcohol, acetone, methyl isobutyl ketone, 2-butanol, methyl ethyl ketone, acetonitrile and ethyl acetate. In another aspect, the reaction medium includes dichloromethane. The volume of the reaction medium is typically from about 5 to about 20 liters of reaction medium per kilogram of compound of formula (VII) charged to the reaction medium. During the contacting step, the temperature of the reaction medium is typically maintained in the range of from about 10 to about 30°C.
Как правило, водная фаза содержит более примерно 75% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 2,0% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) по завершении экстрагирования водной фазы. В одном аспекте водная фаза содержит более чем примерно 80% по площади соединения формулы (VIII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит более чем примерно 85% по площади соединения формулы (VIII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит более чем примерно 90% по площади соединения формулы (VIII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит менее чем примерно 1,0% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит менее чем примерно 0,8% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит менее чем примерно 0,5% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит менее чем примерно 0,2% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит менее чем примерно 0,1% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит более примерно 80% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 1,0% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит более примерно 85%Typically, the aqueous phase contains more than about 75 area% of the compound of formula (VIII) and less than about 2.0 area% of the compound of formula (XIV) as measured by high performance liquid chromatography (HPLC) upon completion of extraction of the aqueous phase. In one aspect, the aqueous phase contains more than about 80% by area of the compound of formula (VIII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains more than about 85% by area of the compound of formula (VIII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains more than about 90% by area of the compound of formula (VIII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains less than about 1.0% by area of the compound of formula (XIV) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains less than about 0.8% by area of the compound of formula (XIV) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains less than about 0.5% by area of the compound of formula (XIV) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains less than about 0.2% by area of the compound of formula (XIV) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains less than about 0.1% by area of the compound of formula (XIV) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains more than about 80 area% of the compound of formula (VIII) and less than about 1.0 area% of the compound of formula (XIV) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains more than about 85%
- 37 043329 по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 0,8% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит более примерно 85% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 0,5% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит более примерно 85% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 0,2% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В другом аспекте водная фаза содержит более примерно 90% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 0,1% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования водной фазы. В ходе стадии экстрагирования водной фазы рН водной фазы обычно ниже, чем примерно 2,5. В одном аспекте рН водной фазы составляет от примерно 1,8 до примерно 2,2 в ходе стадии экстрагирования водной фазы.- 37 043329 by area of the compound of formula (VIII) and less than about 0.8% by area of the compound of formula (XIV) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains more than about 85 area% of the compound of formula (VIII) and less than about 0.5 area% of the compound of formula (XIV) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains more than about 85 area% of the compound of formula (VIII) and less than about 0.2 area% of the compound of formula (XIV) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. In another aspect, the aqueous phase contains greater than about 90 area% of the compound of formula (VIII) and less than about 0.1 area% of the compound of formula (XIV) as measured by HPLC upon completion of extraction of the aqueous phase. During the aqueous phase extraction step, the pH of the aqueous phase is typically lower than about 2.5. In one aspect, the pH of the aqueous phase is from about 1.8 to about 2.2 during the aqueous phase extraction step.
В общем случае органическая фаза содержит более примерно 75% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 2,0% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В одном аспекте органическая фаза содержит более чем примерно 80% по площади соединения формулы (VIII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит более чем примерно 85% по площади соединения формулы (VIII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит более чем примерно 90% по площади соединения формулы (VIII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит менее чем примерно 1,0% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит менее чем примерно 0,8% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит менее чем примерно 0,6% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит менее чем примерно 0,4% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит менее чем примерно 0,3% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит более примерно 80% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 1,0% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит более примерно 85% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 0,8% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит более примерно 85% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 0,6% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит более примерно 85% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 0,4% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В другом аспекте органическая фаза содержит более примерно 90% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 0,3% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью ВЭЖХ по завершении экстрагирования органической фазы. В ходе стадии экстрагирования органической фазы рН водной фазы обычно выше, чем примерно 4,0. В одном аспекте рН водной фазы составляет от примерно 4,5 до примерно 5,0 в ходе стадии экстрагирования органической фазы.In general, the organic phase contains more than about 75 area% of the compound of formula (VIII) and less than about 2.0 area% of the compound of formula (VII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In one aspect, the organic phase contains more than about 80% by area of the compound of formula (VIII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains more than about 85% by area of the compound of formula (VIII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains more than about 90% by area of the compound of formula (VIII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains less than about 1.0% by area of the compound of formula (VII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains less than about 0.8% by area of the compound of formula (VII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains less than about 0.6 area% of the compound of formula (VII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains less than about 0.4 area% of the compound of formula (VII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains less than about 0.3 area% of the compound of formula (VII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains more than about 80 area% of the compound of formula (VIII) and less than about 1.0 area% of the compound of formula (VII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains more than about 85 area% of a compound of formula (VIII) and less than about 0.8 area% of a compound of formula (VII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains more than about 85 area% of the compound of formula (VIII) and less than about 0.6 area% of the compound of formula (VII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains more than about 85 area% of a compound of formula (VIII) and less than about 0.4 area% of a compound of formula (VII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. In another aspect, the organic phase contains more than about 90 area% of the compound of formula (VIII) and less than about 0.3 area% of the compound of formula (VII) as measured by HPLC upon completion of extraction of the organic phase. During the organic phase extraction step, the pH of the aqueous phase is typically greater than about 4.0. In one aspect, the pH of the aqueous phase is from about 4.5 to about 5.0 during the organic phase extraction step.
Органическая фаза может включать любой подходящий растворитель, в частности, по меньшей мере один растворитель, выбранный из алкильных углеводородов, ароматических углеводородов, галогенированных углеводородов, спиртов, кетонов, простых и сложных эфиров и нитрилов. В одном аспекте органическая фаза включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из дихлорметана и 2-метилтетрагидрофурана, трет-амилового спирта, метилизобутилкетона, 2-бутанола, метилэтилкетона, этилацетата, изопропилацетата, N-бутилацетата, бутиронитрила, толуола, ксилола, гептана, гексана, изогексана и хлороформа. В другом аспекте органическая фаза содержит дихлорметан.The organic phase may comprise any suitable solvent, in particular at least one selected from alkyl hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ketones, ethers, esters and nitriles. In one aspect, the organic phase includes at least one compound selected from the group consisting of dichloromethane and 2-methyltetrahydrofuran, tert-amyl alcohol, methyl isobutyl ketone, 2-butanol, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, isopropyl acetate, N-butyl acetate, butyronitrile, toluene, xylene , heptane, hexane, isohexane and chloroform. In another aspect, the organic phase contains dichloromethane.
Соединение формулы (VIII) можно выделять из органической фазы любыми подходящими способами, в частности, путем кристаллизации соединения формулы (VIII) из органической фазы. В одном аспекте органическая фаза включает растворитель органической фазы, и способ дополнительно включает замену растворителя органической фазы на замещающий растворитель с получением кристаллизационной смеси, содержащей соединение формулы (VIII). В другом аспекте соединение формулы (VIII) кристаллизуют из кристаллизационной смеси. В другом аспекте в кристаллизационную смесь вносят затравку кристаллической формы соединения формулы (VIII). В другом аспекте в кристаллизационную смесь вносят затравку в количестве не менее примерно 0,01 относительного веса кристаллической формы. В другом аспекте в кристаллизационную смесь вносят затравку в количестве не менее примерно 0,02 отноThe compound of formula (VIII) can be isolated from the organic phase by any suitable means, in particular by crystallizing the compound of formula (VIII) from the organic phase. In one aspect, the organic phase includes a solvent of the organic phase, and the method further includes replacing the solvent of the organic phase with a replacement solvent to obtain a crystallization mixture containing a compound of formula (VIII). In another aspect, a compound of formula (VIII) is crystallized from a crystallization mixture. In another aspect, the crystallization mixture is seeded with a crystalline form of the compound of formula (VIII). In another aspect, the crystallization mixture is seeded in an amount of at least about 0.01 relative weight of the crystalline form. In another aspect, the crystallization mixture is seeded in an amount of at least about 0.02 relative
- 38 043329 сительного веса кристаллической формы. В другом аспекте в кристаллизационную смесь вносят затравку в количестве не менее примерно 0,03 относительного веса кристаллической формы. В другом аспекте кристаллическая форма представляет собой безводную кристаллическую форму. Растворитель органической фазы может содержать любой подходящий растворитель, в частности полярный растворитель. В одном аспекте растворитель органической фазы включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из хлорированных углеводородов и простых эфиров. В другом аспекте растворитель органической фазы включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из дихлорметана и 2-метилтетрагидрофурана. В другом аспекте растворитель органической фазы содержит дихлорметан.- 38 043329 heavy weight crystalline form. In another aspect, the crystallization mixture is seeded in an amount of at least about 0.03 relative weight of the crystalline form. In another aspect, the crystalline form is an anhydrous crystalline form. The organic phase solvent may contain any suitable solvent, in particular a polar solvent. In one aspect, the organic phase solvent includes at least one solvent selected from the group consisting of chlorinated hydrocarbons and ethers. In another aspect, the organic phase solvent includes at least one compound selected from the group consisting of dichloromethane and 2-methyltetrahydrofuran. In another aspect, the organic phase solvent comprises dichloromethane.
Замещающий растворитель может включать любой подходящий растворитель. В одном аспекте замещающий растворитель включает в себя спирт. В другом аспекте замещающий растворитель представляет собой этанол. В другом аспекте растворитель органической фазы имеет точку кипения ниже точки кипения замещающего растворителя. В другом аспекте точка кипения растворителя органической фазы по меньшей мере примерно на 20°C ниже, чем точка кипения замещающего растворителя. В другом аспекте растворитель органической фазы включает полярный растворитель, а замещающий растворитель включает в себя спирт. В другом аспекте растворитель органической фазы включает дихлорметан, а замещающий растворитель представляет собой этанол.The replacement solvent may include any suitable solvent. In one aspect, the replacement solvent includes an alcohol. In another aspect, the replacement solvent is ethanol. In another aspect, the organic phase solvent has a boiling point below that of the replacement solvent. In another aspect, the boiling point of the organic phase solvent is at least about 20° C. lower than the boiling point of the replacement solvent. In another aspect, the organic phase solvent includes a polar solvent and the replacement solvent includes an alcohol. In another aspect, the organic phase solvent includes dichloromethane and the replacement solvent is ethanol.
В одном варианте осуществления растворитель органической фазы заменяют на замещающий растворитель путем перегонки с постоянным уровнем. В одном аспекте перегонку с постоянным уровнем проводят в условиях, пригодных для поддержания соединения формулы (VIII) в растворе во время перегонки с постоянным уровнем. В другом аспекте перегонка с постоянным уровнем представляет собой вакуумную перегонку с постоянным уровнем. В другом аспекте замещающий растворитель загружают в количестве, достаточном для поддержания по меньшей мере примерно 15 относительных объемов общего растворителя на килограмм соединения формулы (VIII) во время перегонки. В другом аспекте замещающий растворитель загружают в количестве, достаточном для поддержания по меньшей мере примерно 18 относительных объемов общего растворителя на килограмм соединения формулы (VIII) во время перегонки. В другом аспекте вакуумную перегонку с постоянным уровнем проводят при температуре, которая не превышает примерно 60°C.In one embodiment, the solvent of the organic phase is replaced with a replacement solvent by constant level distillation. In one aspect, constant level distillation is carried out under conditions suitable to maintain the compound of formula (VIII) in solution during constant level distillation. In another aspect, constant level distillation is constant level vacuum distillation. In another aspect, the replacement solvent is charged in an amount sufficient to maintain at least about 15 relative volumes of total solvent per kilogram of compound of formula (VIII) during distillation. In another aspect, the replacement solvent is charged in an amount sufficient to maintain at least about 18 relative volumes of total solvent per kilogram of compound of formula (VIII) during distillation. In another aspect, constant level vacuum distillation is carried out at a temperature that does not exceed about 60°C.
Как правило, может быть полезно поддерживать температуру кристаллизационной смеси выше примерно 40°C в течение некоторого периода времени после начала кристаллизации (например, после внесения затравки). В одном аспекте кристаллизационную смесь выдерживают при температуре выше примерно 40°C в течение не менее примерно одного часа после начала кристаллизации. В другом аспекте кристаллизационную смесь выдерживают при температуре выше примерно 40°C в течение не менее примерно двух часов после начала кристаллизации. В другом аспекте кристаллизационную смесь выдерживают при температуре выше примерно 40°C в течение не менее примерно трех часов после начала кристаллизации. В другом аспекте кристаллизационную смесь выдерживают при температуре выше примерно 40°C в течение не менее примерно четырех часов после начала кристаллизации. В другом аспекте кристаллизационную смесь выдерживают при температуре выше примерно 40°C в течение не менее примерно пяти часов после начала кристаллизации. В другом аспекте в кристаллизационную смесь вносят затравку из кристаллической формы соединения формулы (VIII). В другом аспекте кристаллизационную смесь охлаждают до температуры примерно 20°C в течение периода не менее пяти часов перед выделением соединения формулы (VIII). В другом аспекте в кристаллизационную смесь вносят затравку кристаллической формы соединения формулы (VIII), выдерживают при температуре выше примерно 40°C в течение не менее примерно пяти часов, а затем охлаждают до температуры примерно 20°C в течение периода не менее пяти часов перед выделением соединения формулы (VIII).In general, it may be beneficial to maintain the temperature of the crystallization mixture above about 40° C. for a period of time after crystallization has begun (eg, after seeding). In one aspect, the crystallization mixture is maintained at a temperature above about 40°C for at least about one hour after the start of crystallization. In another aspect, the crystallization mixture is maintained at a temperature above about 40°C for at least about two hours after the start of crystallization. In another aspect, the crystallization mixture is maintained at a temperature above about 40°C for at least about three hours after the start of crystallization. In another aspect, the crystallization mixture is maintained at a temperature above about 40°C for at least about four hours after the start of crystallization. In another aspect, the crystallization mixture is maintained at a temperature above about 40°C for at least about five hours after the start of crystallization. In another aspect, the crystallization mixture is seeded with a crystalline form of the compound of formula (VIII). In another aspect, the crystallization mixture is cooled to a temperature of about 20°C for a period of at least five hours before isolating the compound of formula (VIII). In another aspect, the crystallization mixture is seeded with a crystalline form of the compound of formula (VIII), maintained at a temperature above about 40°C for at least about five hours, and then cooled to a temperature of about 20°C for a period of at least five hours before isolation compounds of formula (VIII).
Стадию контактирования обычно проводят в режиме периодической реакции, в частности, в режиме, при котором в реакцию изначально загружают не менее примерно 25 кг соединения формулы (VII) или его соли. В одном аспекте в реакцию изначально загружают не менее примерно 50 кг соединения формулы (VII) или его соли. В другом аспекте в реакцию изначально загружают не менее примерно 75 кг соединения формулы (VII) или его соли. В другом аспекте в реакцию изначально загружают не менее примерно 100 кг соединения формулы (VII) или его соли.The contacting step is typically carried out in a batch reaction mode, in particular in a mode in which at least about 25 kg of a compound of formula (VII) or a salt thereof is initially charged into the reaction. In one aspect, at least about 50 kg of a compound of formula (VII) or a salt thereof is initially charged to the reaction. In another aspect, the reaction is initially charged with at least about 75 kg of a compound of formula (VII) or a salt thereof. In another aspect, the reaction is initially charged with at least about 100 kg of a compound of formula (VII) or a salt thereof.
Стехиометрический выход соединения формулы (VIII) или его соли в данном способе обычно не ниже примерно 50%. В одном аспекте стехиометрический выход соединения формулы (VIII) или его соли составляет не ниже примерно 60%. В другом аспекте стехиометрический выход соединения формулы (VIII) или его соли составляет не ниже примерно 65%. В другом аспекте стехиометрический выход соединения формулы (VIII) или его соли составляет не ниже примерно 70%. Фактически, усовершенствованный способ позволил обеспечить выход примерно 75% материала хорошего качества на уровне производства более 100 кг (по исходному количеству).The stoichiometric yield of the compound of formula (VIII) or a salt thereof in this process is typically not less than about 50%. In one aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (VIII) or a salt thereof is no less than about 60%. In another aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (VIII) or a salt thereof is no less than about 65%. In another aspect, the stoichiometric yield of the compound of formula (VIII) or a salt thereof is no less than about 70%. In fact, the improved process was able to produce approximately 75% good quality material at a production level of over 100 kg (based on the original quantity).
В другом типичном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)In another exemplary embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
- 39 043329- 39 043329
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (VII)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (VII)
или его соли с 2-бутиновой кислотой или ее солью в присутствии 1-пропилфосфонового ангидрида и основания в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VIII); непрореагировавшее соединение формулы (VII); и побочный продукт реакции, где побочный продукт реакции включает соединение, соответствующее структурной формуле (XIV)or a salt thereof with 2-butynic acid or a salt thereof in the presence of 1-propylphosphonic anhydride and a base in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VIII); unreacted compound of formula (VII); and a reaction by-product, wherein the reaction by-product includes a compound corresponding to structural formula (XIV)
или его соль;or its salt;
экстрагирование по крайней мере части соединения формулы (VIII) или его соли из реакционной смеси в водную фазу, рН которой составляет от примерно 1,8 до примерно 2,2, где соединение формулы (VIII) избирательно экстрагируют в водную фазу по отношению к соединению формулы (XIV);extracting at least a portion of a compound of formula (VIII) or a salt thereof from the reaction mixture into an aqueous phase having a pH of from about 1.8 to about 2.2, wherein the compound of formula (VIII) is selectively extracted into the aqueous phase relative to the compound of formula (XIV);
доведение рН водной фазы от примерно 4,5 до примерно 5,0; и экстрагирование по крайней мере части соединения формулы (VIII) или его соли из водной фазы в органическую фазу, где соединение формулы (VIII) избирательно экстрагируют в органическую фазу по отношению к соединению формулы (VII). В одном аспекте стадия контактирования включает внесение соединения формулы (VII) и основания в реакционную среду; внесение 2-бутиновой кислоты в реакционную среду, содержащую соединение формулы (VII) и основание; и внесение ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты в реакционную среду, содержащую соединение формулы (VII), 2-бутиновую кислоту и основание. В другом аспекте реакционную смесь промывают водой и промытую реакционную смесь разделяют на водную фазу и отбрасываемую фазу, где соединение формулы (VIII) избирательно экстрагируют в водную фазу. В другом аспекте органическая фаза включает растворитель органической фазы, и способ дополнительно включает замену растворителя органической фазы на замещающий растворитель с получением кристаллизационной смеси, содержащей соединение формулы (VIII). В другом аспекте способ дополнительно включает выделение соединения формулы (VIII) из кристаллизационной смеси. В другом аспекте в кристаллизационную смесь вносят затравку из кристаллической формы соединения формулы (VIII) и выдерживают при температуре выше примерно 40°C в течение не менее примерно пяти часов после начала кристаллизации.adjusting the pH of the aqueous phase from about 4.5 to about 5.0; and extracting at least a portion of the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the aqueous phase into an organic phase, wherein the compound of formula (VIII) is selectively extracted into the organic phase relative to the compound of formula (VII). In one aspect, the contacting step includes introducing a compound of formula (VII) and a base into the reaction medium; adding 2-butynic acid to a reaction medium containing a compound of formula (VII) and a base; and adding 1-propylphosphonic acid anhydride to a reaction medium containing a compound of formula (VII), 2-butynic acid and a base. In another aspect, the reaction mixture is washed with water and the washed reaction mixture is separated into an aqueous phase and a discard phase, wherein a compound of formula (VIII) is selectively extracted into the aqueous phase. In another aspect, the organic phase includes a solvent of the organic phase, and the method further includes replacing the solvent of the organic phase with a replacement solvent to obtain a crystallization mixture containing a compound of formula (VIII). In another aspect, the method further comprises isolating a compound of formula (VIII) from the crystallization mixture. In another aspect, the crystallization mixture is seeded with a crystalline form of the compound of formula (VIII) and maintained at a temperature above about 40°C for at least about five hours after the start of crystallization.
Схема 18 ниже соответствует способу, описанному в примере 17, и иллюстрирует один типичный вариант усовершенствованного способа получения соединения (VI).Scheme 18 below corresponds to the method described in Example 17 and illustrates one exemplary embodiment of an improved process for preparing compound (VI).
- 40 043329- 40 043329
Схема 18.Scheme 18.
XIII. Дополнительные варианты осуществления.XIII. Additional embodiments.
Различные варианты осуществления отдельных способов, описанных выше, можно объединить для получения дополнительных вариантов осуществления способа получения акалабрутиниба целиком. Опи санные ниже варианты осуществления являются типичными вариантами осуществления, которые дополнительно описывают способ целиком. Они предназначены для иллюстрации, а не для ограничения целого способа. В одном из вариантов осуществления соединение, соответствующее структурной формуле (VIII)Various embodiments of the individual methods described above can be combined to provide additional embodiments of the entire process for producing acalabrutinib. The embodiments described below are exemplary embodiments that further describe the entire method. They are intended to be illustrative and not limiting of the entire method. In one embodiment, a compound corresponding to structural formula (VIII)
или его соль получают способом, включающим осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (VII)or a salt thereof is prepared by a process comprising contacting a compound corresponding to structural formula (VII)
или его соли с 2-бутиновой кислотой или ее солью в присутствии 1-пропилфосфонового ангидрида и основания в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VIII) и один или несколько побочных продуктов реакции; и избирательное выделение соединения формулы (VIII) или его соли из реакционной смеси, отделяя его от одного или нескольких побочных продуктов;or a salt thereof with 2-butynic acid or a salt thereof in the presence of 1-propylphosphonic anhydride and a base in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VIII) and one or more reaction by-products; and selectively isolating the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the reaction mixture, separating it from one or more by-products;
где соединение, соответствующее структурной формуле (VII), или его соль получают способом, включающим осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (V)wherein the compound corresponding to structural formula (VII) or a salt thereof is prepared by a process comprising contacting the compound corresponding to structural formula (V)
- 41 043329- 41 043329
или его соли, с соединением, соответствующим структурной формуле (VI)or a salt thereof, with a compound corresponding to structural formula (VI)
или его солью в присутствии основания и палладиевого катализатора в водной реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VII);or a salt thereof in the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous reaction medium containing an organic solvent to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VII);
уменьшение содержания воды в реакционной смеси с получением практически безводной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль; и выделение соединения формулы (VII) или его соли из практически безводной смеси. В другом варианте осуществления соединение, соответствующее структурной формуле (VIII)reducing the water content of the reaction mixture to obtain a substantially anhydrous mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof; and isolating the compound of formula (VII) or a salt thereof from the substantially anhydrous mixture. In another embodiment, a compound corresponding to structural formula (VIII)
или его соль получают способом, включающим осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (VII)or a salt thereof is prepared by a process comprising contacting a compound corresponding to structural formula (VII)
или его соли с 2-бутиновой кислотой или ее солью в присутствии реагента сочетания и основания в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VIII) или его соль; непрореагировавшее соединение формулы (VII) или его соль; и побочный продукт реакции, где побочный продукт реакции включает соединение, соответствующее структурной формуле (XIV)or a salt thereof with 2-butynic acid or a salt thereof in the presence of a coupling reagent and a base in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VIII) or a salt thereof; an unreacted compound of formula (VII) or a salt thereof; and a reaction by-product, wherein the reaction by-product includes a compound corresponding to structural formula (XIV)
или его соль;or its salt;
экстрагирование по крайней мере части соединения формулы (VIII) или его соли из реакционной смеси в водную фазу, где соединение формулы (VIII) или его соль избирательно экстрагируют в воднуюextracting at least a portion of the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the reaction mixture into an aqueous phase, wherein the compound of formula (VIII) or a salt thereof is selectively extracted into the aqueous
- 42 043329 фазу по отношению к соединению формулы (XIV) или его соли;- 42 043329 phase relative to the compound of formula (XIV) or its salt;
регулирование рН водной фазы; и экстрагирование по крайней мере части соединения формулы (VIII) или его соли из водной фазы в органическую фазу, где соединение формулы (VIII) или его соль избирательно экстрагируют в органическую фазу по отношению к соединению формулы (VII) или его соли.regulation of pH of the aqueous phase; and extracting at least a portion of the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the aqueous phase into an organic phase, wherein the compound of formula (VIII) or a salt thereof is selectively extracted into the organic phase relative to the compound of formula (VII) or a salt thereof.
где соединение, соответствующее структурной формуле (VII), или его соль получают способом, включающим осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (V)wherein the compound corresponding to structural formula (VII) or a salt thereof is prepared by a process comprising contacting the compound corresponding to structural formula (V)
или его соли, с соединением, соответствующим структурной формуле (VI)or a salt thereof, with a compound corresponding to structural formula (VI)
или его солью в присутствии основания и палладиевого катализатора в водной реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль;or a salt thereof in the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous reaction medium containing an organic solvent to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof;
уменьшение содержания воды в реакционной смеси с получением практически безводной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль; и выделение соединения формулы (VII) или его соли из практически безводной смеси. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает получение соединения, соответствующего структурной формуле (VI), или его соли способом, включающим осуществление контактирования соединения формулы (IV)reducing the water content of the reaction mixture to obtain a substantially anhydrous mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof; and isolating the compound of formula (VII) or a salt thereof from the substantially anhydrous mixture. In another embodiment, the method further comprises preparing a compound corresponding to structural formula (VI) or a salt thereof by a process comprising contacting a compound of formula (IV)
или его соли с кислотной средой в условиях, пригодных для снятия защиты с соединения формулы (IV) или его соли и получения реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VI) или его соль и бензилгалогенидный побочный продукт;or a salt thereof under acidic conditions under conditions suitable for deprotecting a compound of formula (IV) or a salt thereof and obtaining a reaction mixture containing a compound of formula (VI) or a salt thereof and a benzyl halide by-product;
удаление по меньшей мере части побочного бензилгалогенидного продукта из реакционной смеси; и выделение соединения формулы (VI) или его соли из реакционной смеси в условиях, пригодных для того, чтобы по существу избежать образования аминальной примеси. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает получение соединения, соответствующего структурной формуле (V), или его соли способом, включающим осуществление контактирования 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с тионилхлоридом и катализатором в реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением промежуточного ацилхлоридного соединения, а затем осуществляют его контактирование in situ с 2аминопиридином с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (V) или его соль. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает получение соединения, соответствующего структурной формуле (IV), или его соли способом, включающим осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (III)removing at least a portion of the benzyl halide byproduct from the reaction mixture; and isolating the compound of formula (VI) or a salt thereof from the reaction mixture under conditions suitable to substantially avoid the formation of an aminal impurity. In another embodiment, the method further includes preparing a compound corresponding to structural formula (V) or a salt thereof by a method comprising contacting 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof with thionyl chloride and a catalyst in a reaction medium containing an organic solvent to produce an acyl chloride intermediate, and then contacting it in situ with 2-aminopyridine to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (V) or a salt thereof. In another embodiment, the method further comprises preparing a compound corresponding to structural formula (IV) or a salt thereof by a method comprising contacting the compound corresponding to structural formula (III)
или его соли с аминирующим реагентом в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (IV);or a salt thereof with an amination reagent in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (IV);
- 43 043329 получение сульфатной соли соединения формулы (IV); и выделение сульфатной соли.- 43 043329 obtaining the sulfate salt of the compound of formula (IV); and release of sulfate salt.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает получение соединения, соответствующего структурной формуле (III), или его соли способом, включающим осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)In another embodiment, the method further comprises preparing a compound corresponding to structural formula (III) or a salt thereof by a method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (I)
или его соли с циклизующим агентом в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения формулы (II)or a salt thereof with a cyclizing agent in the presence of a catalyst in the reaction medium to obtain a compound of formula (II)
или его соли; и бромирование соединения формулы (II) или его соли бромирующим реагентом с получением соединения, соответствующего структурной формуле (III)or its salts; and bromination of a compound of formula (II) or a salt thereof with a brominating reagent to obtain a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли;or its salts;
при этом температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 80%.wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 80%.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)In another embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (V)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (V)
или его соли, с соединением, соответствующим структурной формуле (VI)or a salt thereof, with a compound corresponding to structural formula (VI)
- 44 043329- 44 043329
или его солью в присутствии основания и палладиевого катализатора в водной реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением реакционной смеси, содержащей соединение, соответствующее формуле (VII)or a salt thereof in the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous reaction medium containing an organic solvent to obtain a reaction mixture containing a compound corresponding to formula (VII)
или его соль;or its salt;
уменьшение содержания воды в реакционной смеси с получением практически безводной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль;reducing the water content of the reaction mixture to obtain a substantially anhydrous mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof;
выделение соединения формулы (VII) или его соли из практически безводной смеси; и превращение соединения формулы (VII) или его соли в соединение формулы (VIII) или его соль.isolating the compound of formula (VII) or a salt thereof from the substantially anhydrous mixture; and converting a compound of formula (VII) or a salt thereof into a compound of formula (VIII) or a salt thereof.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)In another embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (IV)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (IV)
или его соли, с кислотной средой в условиях, пригодных для снятия защиты с соединения формулы (IV) или его соли, и получения реакционной смеси, содержащей соединение, соответствующее структурной формуле (VI)or a salt thereof, with an acidic medium under conditions suitable for deprotecting a compound of formula (IV) or a salt thereof, and obtaining a reaction mixture containing a compound corresponding to structural formula (VI)
или его соль и бензилгалогенидный побочный продукт;or a salt and benzyl halide by-product thereof;
удаление по меньшей мере части бензилгалогенидного побочного продукта из реакционной смеси;removing at least a portion of the benzyl halide byproduct from the reaction mixture;
выделение соединения формулы (VI) или его соли из реакционной смеси в условиях, пригодных для того, чтобы по существу избежать образования аминальной примеси; и превращение соединения формулы (VI) или его соли в соединение формулы (VIII) или его соль.isolating the compound of formula (VI) or a salt thereof from the reaction mixture under conditions suitable to substantially avoid the formation of an aminal impurity; and converting a compound of formula (VI) or a salt thereof into a compound of formula (VIII) or a salt thereof.
- 45 043329- 45 043329
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)In another embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (III)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли с аминирующим реагентом в реакционной среде с получением реакционной смеси, со держащей соединение, соответствующее структурной формуле (IV)or a salt thereof with an aminating reagent in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound corresponding to structural formula (IV)
получение сульфатной соли соединения формулы (IV);obtaining the sulfate salt of the compound of formula (IV);
выделение сульфатной соли; и превращение сульфатной соли в соединение формулы (VIII) или его соль. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)release of sulfate salt; and converting the sulfate salt into a compound of formula (VIII) or a salt thereof. In another embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (I)
или его соли с циклизующим агентом в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения формулы (II)or a salt thereof with a cyclizing agent in the presence of a catalyst in the reaction medium to obtain a compound of formula (II)
- 46 043329 или его соли;- 46 043329 or its salts;
бромирование соединения формулы (II) или его соли бромирующим реагентом с получением соединения, соответствующего структурной формуле (III)bromination of a compound of formula (II) or a salt thereof with a brominating reagent to obtain a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли; и превращение соединения формулы (III) или его соли в соединение формулы (VIII) или его соль;or its salts; and converting a compound of formula (III) or a salt thereof into a compound of formula (VIII) or a salt thereof;
при этом температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 80%.wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 80%.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)In another embodiment, the present invention relates to a method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (I)
или его соли с циклизующим агентом в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения, соответствующего структурной формуле (II)or a salt thereof with a cyclizing agent in the presence of a catalyst in a reaction medium to obtain a compound corresponding to structural formula (II)
или его соли; и превращение соединения формулы (II) или его соли в соединение формулы (VIII) или его соль;or its salts; and converting a compound of formula (II) or a salt thereof into a compound of formula (VIII) or a salt thereof;
при этом температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 80%.wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 80%.
В целом, усовершенствованный крупномасштабный способ позволил снизить количество бракованных партий и обеспечить высокое качество акалабрутиниба, который можно в обычном порядке производить из соединения (I) в больших масштабах с выходом более 32%.Overall, the improved large-scale process has reduced the number of rejected batches and ensured high quality acalabrutinib, which can be routinely produced from compound (I) on a large scale with yields greater than 32%.
XIV. Примеры.XIV. Examples.
Пример 1. Получение бензил-(2S)-2-(1-бром-8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (соединение (III)).Example 1. Preparation of benzyl-(2S)-2-(1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidin-1carboxylate (compound (III)).
Бензил-(2S)-2-[(3-хлорпирαзин-2-ил)метилкαрбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (соединение (I); 179,4 кг, 1,00 мол. экв.) смешивали с ацетонитрилом (809,6 кг, 4,5 отн. вес.) и медленно добавляли N,Nдиметилформамид (6,8 кг, 0,1 мол. экв.) и оксихлорид фосфора (140,2 кг, 1,9 мол. экв.), поддерживаяBenzyl (2S)-2-[(3-chloropyrαzin-2-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate (compound (I); 179.4 kg, 1.00 mol equiv.) was mixed with acetonitrile (809, 6 kg, 4.5 rel. wt.) and N,Ndimethylformamide (6.8 kg, 0.1 mol. eq.) and phosphorus oxychloride (140.2 kg, 1.9 mol. eq.) were slowly added, maintaining
- 47 043329 температуру ниже 25°C. Реакционную смесь нагревали при 72-82°C в атмосфере азота для удаления выделившейся соляной кислоты до завершения реакции. Смесь охлаждали до 35-45°C, затем концентрировали примерно до 3,6 отн. об., поддерживая температуру ниже 45°C. Добавляли ацетонитрил (350,2 кг, 1,95 отн. вес.) и смесь концентрировали до примерно 3,6 отн. об., поддерживая температуру ниже 45°C, повторяли эту операцию еще раз. Смесь охлаждали до 15-25°C, а затем медленно переносили в охлажденный раствор бикарбоната натрия (136,6 кг, 8,0 мол. экв.), воды (1139 л, 6,3 отн. об.) и льда (375,8 кг, 2,1 отн. вес).- 47 043329 temperature below 25°C. The reaction mixture was heated at 72-82°C under a nitrogen atmosphere to remove the released hydrochloric acid until the reaction was complete. The mixture was cooled to 35-45°C, then concentrated to approximately 3.6 rel. vol., maintaining the temperature below 45°C. Acetonitrile (350.2 kg, 1.95 wt.) was added and the mixture was concentrated to about 3.6 wt. vol., maintaining the temperature below 45°C, repeated this operation again. The mixture was cooled to 15-25°C and then slowly transferred to a cooled solution of sodium bicarbonate (136.6 kg, 8.0 mol. eq.), water (1139 L, 6.3 rel. vol.) and ice (375 .8 kg, 2.1 relative weight).
Затем продукт дважды экстрагировали из смеси дихлорметаном (905 кг, 5,0 отн. вес). Затем объединенные органические экстракты промывали раствором бикарбоната натрия (114,4 кг) в воде (1139 л), затем раствором хлорида натрия (75 кг) в воде (376 л), фильтровали через целит (18 кг) и затем фильтровали через диоксид кремния (40 кг), дважды промывая осадок на фильтре из диоксида кремния дихлорметаном (909 кг). Растворитель удаляли перегонкой в вакууме до примерно 1,0 отн. об., поддерживая температуру ниже 40°C. Для растворения смеси добавляли N-метилпирролидон (819 кг, 4,6 отн. вес.) с последующим добавлением порций N-бромсукцинимида (77,3 кг, примерно 1,1 мол. экв.), перемешивая при 20-30°C после каждой загрузки до завершения реакции. Затем смесь вносили в раствор бикарбоната натрия (21,8 кг) в воде (1092 л), а затем продукт экстрагировали дихлорметаном (1500 кг, 8,4 отн. вес), а затем дихлорметаном (907 кг, 5,1 отн. вес). Органические фазы объединяли и трижды промывали водой (682 л) и еще восемь раз водой (382 л). Органический раствор концентрировали до примерно 1,0 отн. об. и концентрировали из гептана (191 кг, 1,1 отн. об.) перед добавлением гептана (191 кг, 1,1 отн. об.) для кристаллизации. Отфильтровывали и сушили, получая твердый бензил (2S)-2-(1-6pom-8хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (соединение (III), 152,2 кг, 75,6%). Энантиомерный избыток = 97,8%.The product was then extracted from the mixture twice with dichloromethane (905 kg, 5.0 rel. weight). The combined organic extracts were then washed with sodium bicarbonate (114.4 kg) in water (1139 L), then sodium chloride (75 kg) in water (376 L), filtered through celite (18 kg) and then filtered through silica ( 40 kg), washing the silica filter cake twice with dichloromethane (909 kg). The solvent was removed by distillation in vacuo to about 1.0 rel. vol., maintaining the temperature below 40°C. N-methylpyrrolidone (819 kg, 4.6 rel. wt.) was added to dissolve the mixture, followed by portions of N-bromosuccinimide (77.3 kg, approximately 1.1 mol. eq.), stirring at 20-30°C after each load until the reaction is complete. The mixture was then added to a solution of sodium bicarbonate (21.8 kg) in water (1092 L) and then the product was extracted with dichloromethane (1500 kg, 8.4 wt.) and then dichloromethane (907 kg, 5.1 wt. ). The organic phases were combined and washed three times with water (682 L) and eight times with water (382 L). The organic solution was concentrated to about 1.0 rel. about. and concentrated from heptane (191 kg, 1.1 rel. vol.) before adding heptane (191 kg, 1.1 rel. vol.) for crystallization. Filtered and dried to give solid benzyl (2S)-2-(1-6pom-8chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidin-1-carboxylate (compound (III), 152.2 kg, 75. 6%). Enantiomeric excess = 97.8%.
Однако описанные выше технологические условия часто приводили к получению партий, имеющих сниженную хиральную чистоту и выход, а иногда даже к получению бракованных партий. Выделяемая хлористоводородная кислота создает кислотные условия, которые приводят к рацемизации исходного материала - бензил-(2S)-2-[(3-хлорпиразин-2-ил)метuлкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата. Хотя использование продувки азотом для удаления выделяющейся хлористоводородной кислоты снизило степень рацемизации, контроль над степенью хиральной эрозии все еще был неустойчивым.However, the process conditions described above often resulted in batches having reduced chiral purity and yield, and sometimes even resulting in defective batches. The released hydrochloric acid creates acidic conditions that lead to racemization of the starting material, benzyl (2S)-2-[(3-chloropyrazin-2-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate. Although the use of nitrogen purge to remove evolved hydrochloric acid reduced the degree of racemization, control over the degree of chiral erosion was still erratic.
Пример 2. Получение бензил-(2S)-2-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (соединение (II)).Example 2. Preparation of benzyl-(2S)-2-(8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidin-1-carboxylate (compound (II)).
CIC.I.
ω di)ωdi)
Оценка воздействия снижения температуры реакции и увеличения загрузки N,Nдиметилформамида на хиральную чистоту бензил (2S)-2-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3ил)пирролидин-1-карбоксилата по сравнению с условиями в примере 1. Как описано ниже, увеличение количества N,N-диметилформамидного катализатора до не менее чем 0,6 мол. экв. увеличивает скорость реакции и позволяет проводить реакцию при более низкой температуре. Эти изменения в технологических условиях увеличивают выход и обеспечивают улучшенный контроль над хиральной чистотой продукта. В четырех флаконах с магнитной мешалкой бензил-(2S)-2-[(3-хлорпиразин-2ил)метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (соединение (I), 1,00 г) объединяли с ацетонитрилом (5 мл) и N,N-диметилформамидом (0,08, 0,12, 0,16 и 0,20 г; 0,4, 0,6, 0,8 и 1,0 мол. экв.). В каждый флакон добавляли оксихлорид фосфора (0,82 г, 2,0 мол. экв.), и содержимое перемешивали в течение 15 мин, затем помещали в нагревательный блок, предварительно нагретый до 42°C, и перемешивали. Температура внутри флакона достигала 41°C. Из каждого флакона брали образец объемом 0,50 мл через 1, 3, 5 и 21 ч. Образцы гасили 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали 5 мл метил-третбутилового эфира и органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния. Чистоту и хиральность экстрактов анализировали с помощью ВЭЖХ. Результаты приведены в табл. 3 ниже.Evaluation of the effect of lowering the reaction temperature and increasing N,Ndimethylformamide loading on the chiral purity of benzyl (2S)-2-(8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3yl)pyrrolidine-1-carboxylate compared to the conditions in Example 1. How described below, increasing the amount of N,N-dimethylformamide catalyst to not less than 0.6 mol. eq. increases the reaction rate and allows the reaction to occur at a lower temperature. These changes in process conditions increase yield and provide improved control over the chiral purity of the product. In four vials with a magnetic stirrer, benzyl (2S)-2-[(3-chloropyrazin-2yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate (compound (I), 1.00 g) was combined with acetonitrile (5 ml) and N, N-dimethylformamide (0.08, 0.12, 0.16 and 0.20 g; 0.4, 0.6, 0.8 and 1.0 mol equiv.). Phosphorus oxychloride (0.82 g, 2.0 mol equiv) was added to each vial and the contents were mixed for 15 min, then placed in a heating block preheated to 42°C and mixed. The temperature inside the bottle reached 41°C. A 0.50 ml sample was taken from each vial at 1, 3, 5 and 21 hours. The samples were quenched with 10 ml saturated sodium bicarbonate solution, extracted with 5 ml methyl t-butyl ether and the organic layer was separated and dried over magnesium sulfate. The purity and chirality of the extracts were analyzed by HPLC. The results are shown in table. 3 below.
- 48 043329- 48 043329
Таблица 3Table 3
Пример 3. Получение бензил-(2S)-2-(1-бром-8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (соединение (III)).Example 3. Preparation of benzyl-(2S)-2-(1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidin-1carboxylate (compound (III)).
Синтез, описанный в примере 1, изменяли с учетом результатов примера 2 и модифицированного способа, проводимого в большом масштабе. Модифицированный способ обеспечивает улучшенный выход и в значительной степени позволяет избежать проблем рацемизации, которые ранее возникали во время циклизации. Бензил (28)-2-[(3-хлорпиразин-2-ил)метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (соединение (I), 337,5 кг, 1,00 мол. экв.) смешивали с ацетонитрилом (1688 л, 5,0 отн. об.) и N,Nдиметилформамидом (39,5 кг, 0,6 мол. экв.) и медленно добавляли оксихлорид фосфора (276,1 кг, 2,0 м. экв.), поддерживая температуру ниже 30°C. Реакционную смесь нагревали 3 ч при 40°C. Смесь охлаждали и затем медленно переносили в охлажденный раствор бикарбоната натрия (605,1 кг, 8,0 мол. экв.) и воды (3375 л, 10,0 отн. об.). Затем продукт трижды экстрагировали из смеси метил-трет-бутиловым эфиром (1013 л, 3,0 отн. об.). Затем объединенные органические экстракты промывали раствором бикарбоната натрия (151,3 кг, 2,0 мол. экв.) в воде (2025 л, 6,0 отн. об.), затем 25%-ным водным соляным раствором (675 кг, 2,0 отн. вес), а затем циркулировали через рукавный фильтр, содержащий сульфат магния. Растворитель удаляли перегонкой в вакууме (температура рубашки 30°C), получая темно-красное масло. Добавляли N,N-диметилформамид (1350 л, 4,0 отн. об.) для растворения масла с последующим добавлением порций N-бромсукцинимида (160,3 кг, 1,0 мол. экв.), перемешивая при 20°C после каждой загрузки. После того как реакция считалась завершенной, смесь охлаждали до 5°C и медленно добавляли 2%-ный водный раствор бикарбоната натрия (2531 л, 7,5 отн. об.) для осаждения продукта, поддерживая температуру ниже 10°C. Смесь отфильтровывали и промывали предварительно смешанным раствором воды (675 л, 2,0 отн.об.) и N,N-диметилформамида (338 л, 1,0 отн. об.), а затем дважды промывали водой (675 л, 2,0 отн. об.). Полученные твердые частицы возвращали в реактор и повторно суспендировали в воде (1688 л, 5,0 отн. об.). Продукт выделяли и дважды промывали водой (675 л, 2,0 отн. об.) и сушили в вакууме при 45°C, получая твердого бензил (28)-2-(1-бром-8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилат (соединение (III), 353,6 кг, 90,1%). Энантиомерный избыток => 99,8%. Это соединение существует в виде смеси конформеров в растворе, и резонансы указаны только для основного конформера.The synthesis described in example 1 was modified taking into account the results of example 2 and the modified method carried out on a large scale. The modified process provides improved yield and largely avoids the racemization problems that previously occurred during cyclization. Benzyl (28)-2-[(3-chloropyrazin-2-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate (compound (I), 337.5 kg, 1.00 mol equiv.) was mixed with acetonitrile (1688 L, 5.0 rel. vol.) and N,Ndimethylformamide (39.5 kg, 0.6 mol. eq.) and slowly added phosphorus oxychloride (276.1 kg, 2.0 m. eq.), maintaining the temperature below 30 °C. The reaction mixture was heated for 3 h at 40°C. The mixture was cooled and then slowly transferred into a cooled solution of sodium bicarbonate (605.1 kg, 8.0 mol. eq.) and water (3375 L, 10.0 rel. vol.). The product was then extracted from the mixture three times with methyl tert-butyl ether (1013 L, 3.0 rel. vol.). The combined organic extracts were then washed with a solution of sodium bicarbonate (151.3 kg, 2.0 mol equiv) in water (2025 L, 6.0 rel. vol.), then with 25% aqueous brine (675 kg, 2 ,0 relative weight), and then circulated through a bag filter containing magnesium sulfate. The solvent was removed by vacuum distillation (jacket temperature 30°C) to give a dark red oil. Add N,N-dimethylformamide (1350 L, 4.0 rel. vol.) to dissolve the oil, followed by addition of portions of N-bromosuccinimide (160.3 kg, 1.0 mol. eq.), stirring at 20°C after each downloads. Once the reaction was considered complete, the mixture was cooled to 5°C and 2% aqueous sodium bicarbonate (2531 L, 7.5 rel. vol.) was slowly added to precipitate the product, maintaining the temperature below 10°C. The mixture was filtered and washed with a premixed solution of water (675 L, 2.0 rel. vol.) and N,N-dimethylformamide (338 L, 1.0 rel. vol.), and then washed twice with water (675 L, 2.0 rel. vol.). 0 rel.vol.). The resulting solids were returned to the reactor and resuspended in water (1688 L, 5.0 rel. vol.). The product was isolated and washed twice with water (675 L, 2.0 rel. vol.) and dried in vacuum at 45°C to give solid benzyl (28)-2-(1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a ]pyrazin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (compound (III), 353.6 kg, 90.1%). Enantiomeric excess => 99.8%. This compound exists as a mixture of conformers in solution, and resonances are reported for the major conformer only.
- 49 043329- 49 043329
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,86-1,94 (m, 1H), 2,02-2,09 (m, 1H), 2,10-2,18 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H),Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.94 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H),
3,49-3,54 (m, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 4,59 (d, J=12,3 Гц, 1H), 4,99 (d, J=12,3 Гц, 1H), 5,41 (dd, J=7,7, 4,6 Гц,3.49-3.54 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 4.59 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J=7.7, 4.6 Hz,
1H), 6,67-6,71 (m, 2Н), 7,08-7,13 (m, 2Н), 7,16-7,22 (m, 2Н), 8,28 (d, J=5,0 Гц, 1Н). 13С ЯМР (126 МГц,1H), 6.67-6.71 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 8.28 (d, J= 5.0 Hz, 1H). 13 C NMR (126 MHz,
DMSO-d6) δ 23,5, 32,3, 46,9, 51,5, 65,9, 109,6, 115,4, 119,3, 126,7, 127,1, 127,7, 128,0, 136,0, 142,8, 143,0,DMSO-d6) δ 23.5, 32.3, 46.9, 51.5, 65.9, 109.6, 115.4, 119.3, 126.7, 127.1, 127.7, 128 ,0, 136.0, 142.8, 143.0,
153,3.153.3.
Пример 4. Получение сульфатной соли бензил(2S)-2-(8-амино-1-бромимидαзо[1,5-а]пиразин-3-ил)1-пирролидинкарбоксилата (сульфатная соль соединения (IV)).Example 4. Preparation of benzyl(2S)-2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)1-pyrrolidinecarboxylate sulfate salt (sulfate salt of compound (IV)).
(Ill) (IV)(Ill) (IV)
Бензил (2S)-2-( 1 -бром-8-хлоримидазо[ 1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1 -карбоксилат (соединение (III), 90,0 кг, 1,00 мол. экв.) смешивали с изопропанолом (351 кг, 3,0 отн. вес.) и N-метилпирролидоном (180 кг, 2,0 отн. вес.) в герметичном автоклаве. В смесь закачивали аммиак (451 кг, 5,0 отн. вес.), а затем нагревали при 90-95°C до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали до 50-60°C и вносили в воду (900 кг, 10,0 отн. об.). Охлаждали до 20-30°C и экстрагировали дихлорметаном (957 кг, 10,6 отн. вес), а затем дихлорметаном (360 кг, 4,0 отн. вес.). Объединяли органические фазы и промывали водой, а затем концентрировали примерно до 2,5 отн. об. К смеси добавляли этанол (574 кг, 6,4 отн. вес.), а затем медленно добавляли концентрированную серную кислоту (30,4 кг, 1,5 мол. экв.), поддерживая температуру ниже 25°C. Полученную суспензию охлаждали до 0-5°C, а затем отфильтровывали и сушили при 40°C в вакууме, получая не совсем белое кристаллическое твердое вещество, которое представляет собой сульфатную соль бензил (2S)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1-пирролидинкарбоксилата (соединение (IV), 89,2 кг, 83,5%, исходя из предположения о моносульфатной соли).Benzyl (2S)-2-(1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidin-1-carboxylate (compound (III), 90.0 kg, 1.00 mol equiv .) were mixed with isopropanol (351 kg, 3.0 rel. wt.) and N-methylpyrrolidone (180 kg, 2.0 rel. wt.) in a sealed autoclave. Ammonia (451 kg, 5.0 Rel. wt) was pumped into the mixture and then heated at 90-95°C until the reaction was complete. The reaction mixture was cooled to 50-60°C and added to water (900 kg, 10.0 rel. vol.). Cool to 20-30°C and extract with dichloromethane (957 kg, 10.6 wt.) and then dichloromethane (360 kg, 4.0 wt.). The organic phases were combined and washed with water, and then concentrated to approximately 2.5 rel. about. Ethanol (574 kg, 6.4 rel. wt.) was added to the mixture, and then concentrated sulfuric acid (30.4 kg, 1.5 mol. eq.) was slowly added, maintaining the temperature below 25°C. The resulting suspension was cooled to 0-5°C and then filtered and dried at 40°C in vacuo to give an off-white crystalline solid, which is benzyl (2S)-2-(8-amino-1-bromimidazo) sulfate salt [1,5-a]pyrazin-3-yl)-1-pyrrolidinecarboxylate (compound (IV), 89.2 kg, 83.5%, assuming monosulfate salt).
Пример 5. Получение сульфатной соли (2:3) бензил-(2S)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин3-ил)-1-пирролидинкарбоксилата (соединение (IV)).Example 5. Preparation of sulfate salt (2:3) of benzyl-(2S)-2-(8-amino-1-bromimidazo[1,5-a]pyrazin3-yl)-1-pyrrolidinecarboxylate (compound (IV)).
(HD (IV)(HD (IV)
Синтез, описанный в примере 4, предполагал, что конечный продукт будет иметь соотношение свободного основания и соли 1:1, но анализ и массовый баланс этому не соответствовали. Поэтому синтез был дополнительно модифицирован, как описано ниже, для получения конечного продукта с определенной стехиометрией, которая могла бы удовлетворить нормативным требованиям о характеризации промежуточного продукта, используемого при получении зарегистрированной лекарственной субстанции. Присутствие неорганического сульфата аммония в продукте примера 4 затрудняет точное определение стехиометрии сульфатной соли. В приведенном ниже модифицированном способе остаточный аммиак удаляют до образования сульфатной соли и практически устраняют эту проблему.The synthesis described in Example 4 assumed that the final product would have a 1:1 ratio of free base to salt, but the analysis and mass balance did not correspond to this. Therefore, the synthesis was further modified as described below to obtain a final product with a defined stoichiometry that could satisfy regulatory requirements for the characterization of the intermediate used in the preparation of the registered drug substance. The presence of inorganic ammonium sulfate in the product of Example 4 makes it difficult to accurately determine the stoichiometry of the sulfate salt. In the modified process below, residual ammonia is removed to form a sulfate salt and virtually eliminates this problem.
Бензил-(2S)-2-(1-бром-8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (соединение (III), 336,5 кг, 1,00 мол. экв.) смешивали с 2-бутанолом (1683 л, 5,0 отн. об.) и 30 мас.% гидроксида аммония (841 кг, 2,5 отн. вес.) в герметичном автоклаве и нагревали до 90-95°C в течение 32 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°C и нижнюю водную фазу удаляли. Органическую фазу дважды промывали раствором 50:50 соляной раствор:вода (337 л, 1,0 отн. об.), а затем перегоняли в вакууме примерно при 40°C до примерно одной трети ее объема. Добавляли 2-бутанол (1346 л, 4,0 отн. об.) и воду (841 л, 2,5 отн. об.) для растворения масла, а нижнюю водную фазу удаляли и отбрасывали. Органическую фазу фильтровали для удаления материала на разделе фаз, а затем медленно добавляли 93% серную кислоту (122,2 кг, 1,5 мол. экв.), поддерживая температуру ниже 25°C. Полученную суспензию охлаждали до 05°C, а затем отфильтровывали и промывали 10% об./об. водным 2-бутанолом (673 л, 2,0 отн. об.) перед сушкой при 40°C в вакууме с получением продукта в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества, которое представляет собой сульфатную соль бензил-(2S)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5а]пиразин-3-ил)-1-пирролидинкарбоксилата (соединение (IV), 324,4 кг, 87,2%, в пересчете на сульфатную соль (2:3).Benzyl-(2S)-2-(1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (compound (III), 336.5 kg, 1.00 mol. eq.) were mixed with 2-butanol (1683 l, 5.0 rel. vol.) and 30 wt.% ammonium hydroxide (841 kg, 2.5 rel. wt.) in a sealed autoclave and heated to 90-95 ° C for 32 hours. The reaction mixture was cooled to 20°C and the lower aqueous phase was removed. The organic phase was washed twice with a 50:50 brine:water solution (337 L, 1.0 rel. vol.) and then distilled in vacuo at approximately 40°C to approximately one third of its volume. 2-Butanol (1346 L, 4.0 Rel. vol.) and water (841 L, 2.5 Rel. vol.) were added to dissolve the oil, and the lower aqueous phase was removed and discarded. The organic phase was filtered to remove interphase material and then 93% sulfuric acid (122.2 kg, 1.5 mol equiv.) was added slowly while maintaining the temperature below 25°C. The resulting suspension was cooled to 05°C and then filtered and washed with 10% v/v. aqueous 2-butanol (673 L, 2.0 Rel. vol.) before drying at 40°C in vacuum to obtain the product as an off-white crystalline solid, which is the sulfate salt of benzyl-(2S)-2-( 8-amino-1-bromimidazo[1,5a]pyrazin-3-yl)-1-pyrrolidinecarboxylate (compound (IV), 324.4 kg, 87.2%, based on sulfate salt (2:3).
Это соединение существует в виде смеси конформеров в растворе, и резонансы указаны только для основного конформера. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6 с 10% TFA) δ 1,84-1,94 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H),This compound exists as a mixture of conformers in solution, and resonances are reported for the major conformer only. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 with 10% TFA) δ 1.84-1.94 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H),
- 50 043329- 50 043329
2,07-2,17 (m, 2H), 2,25-2,34 (m, 1H), 3,47-3,60 (m, 2H), 4,57 (d, J=12,1 Гц, 1H), 5,02 (d, J=12,1 Гц, 1H), 5,30 (dd, J=7,6, 5,3 Гц, 1H), 6,79-6,84 (m, 3H), 7,12-7,22 (m, 3H), 7,73 (d, J=6,0 Гц, 1H), 9,48 (br s, 2H). 13С ЯМР (126 МГц, DMSO-d6 с 10% TFA) δ 23,8, 32,7, 47,2, 51,6, 66,4, 108,8, 112,9, 116,1, 117,1, 127,9, 128,2, 128,3,2.07-2.17 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 2H), 4.57 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=7.6, 5.3 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m , 3H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.73 (d, J=6.0 Hz, 1H), 9.48 (br s, 2H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 with 10% TFA) δ 23.8, 32.7, 47.2, 51.6, 66.4, 108.8, 112.9, 116.1, 117 ,1, 127.9, 128.2, 128.3,
136,4, 147,3, 148,7, 153,5. Рентгеновская порошковая дифракция на твердом веществе дала дифрактограмму, соответствующую дифрактограмме на фиг. 1.136.4, 147.3, 148.7, 153.5. X-ray powder diffraction on a solid produced a diffraction pattern consistent with the diffraction pattern in FIG. 1.
Пример 6. Анализ сульфатной соли бензил-(2S)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1пирролидинкарбоксилата (сульфатная соль соединения (IV)).Example 6. Analysis of benzyl-(2S)-2-(8-amino-1-bromimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1-pyrrolidine carboxylate sulfate salt (sulfate salt of compound (IV)).
А. Подтверждение стехиометрии соли.A. Confirmation of salt stoichiometry.
В четырех флаконах с магнитной мешалкой очищенный бензил-(2S)-2-(8-амино-1-бромимидαзо[1,5а]пиразин-3-ил)-1-пирролидинкарбоксилат (соединение (IV), свободное основание, 500 мг) объединяли с этанолом (8 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (0,25, 0,50, 0,75 и 1,0 мол. экв.). Выдерживали один час, а затем охлаждали до 0°C в течение одного часа, затем фильтровали и сушили под вакуумом. Результаты, представленные в табл. 4 ниже, демонстрируют, что стехиометрия несовместима с ранее принятым соотношением солей 1:1, но согласуется с соотношением 2:3.In four vials with a magnetic stirrer, purified benzyl (2S)-2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5a]pyrazin-3-yl)-1-pyrrolidinecarboxylate (compound (IV), free base, 500 mg) combined with ethanol (8 ml) and concentrated sulfuric acid (0.25, 0.50, 0.75 and 1.0 mol equiv.) was added. Stand for one hour and then cool to 0°C for one hour, then filter and dry under vacuum. The results presented in table. 4 below demonstrate that the stoichiometry is inconsistent with the previously accepted 1:1 salt ratio, but is consistent with the 2:3 ratio.
Таблица 4Table 4
Б. Рентгеноструктурный анализ монокристаллов.B. X-ray structural analysis of single crystals.
Монокристаллы сульфатной соли бензил-(2S)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1пирролидинкарбоксилата (соединение (IV)) выращивали медленным испарением из диметилсульфоксида. Подходящий кристалл для рентгеноструктурного анализа монокристаллов идентифицировали и анализировали дифракцией на монокристалле. Подробная информация о данных кристалла: 3(C18H19BrN5O2)-SO4-HSO4-H2O, Mr=1463,02, тригональный, R3 (№ 146), а = 15,89896(17) A, b = 15,89896(17) A, с = 20.9836(3) A, α = 90°, β = 90°, γ = 120°, V= 4593,54(12) A3, Т= 100(2) K, Z = 3, Z' = 0,33333, μ(CuKα) = 3,748, 30561 измеренное отражение, 3873 уникальных (Rint = 0,0306) которые применяли во всех расчетах. Конечный wR2 составлял 0,0791 (все данные) и R1 составлял 0,0292 (I > 2(1)). Параметр Флэка = -0,023 (5). Было подтверждено, что стехиометрия представляет собой три молекулы бензил (2S)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1-пирролидинкарбоксилатa на один сульфат на один гидросульфат. Хотя анализ кристаллической структуры также выявил одну молекулу воды на три молекулы бензил (2S)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1-пирролидинкарбоксилата, дальнейшие дифракционные исследования и термический анализ показывают, что это значение может изменяться без существенного влияния на общую структуру или стехиометрию соли.Single crystals of the sulfate salt of benzyl-(2S)-2-(8-amino-1-bromimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1pyrrolidine carboxylate (compound (IV)) were grown by slow evaporation from dimethyl sulfoxide. A suitable crystal for single crystal X-ray diffraction analysis was identified and analyzed by single crystal diffraction. Details of the crystal data: 3(C 18 H 19 BrN 5 O 2 )-SO 4 -HSO 4 -H 2 O, Mr=1463.02, trigonal, R3 (No. 146), a = 15.89896(17) A, b = 15.89896(17) A, c = 20.9836(3) A, α = 90°, β = 90°, γ = 120°, V = 4593.54(12) A 3 , T = 100( 2) K, Z = 3, Z' = 0.33333, μ(CuKα) = 3.748, 30561 measured reflections, 3873 unique (Rint = 0.0306) which were used in all calculations. The final wR 2 was 0.0791 (all data) and R1 was 0.0292 (I > 2(1)). Flack parameter = -0.023 (5). The stoichiometry was confirmed to be three molecules of benzyl (2S)-2-(8-amino-1-bromimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1-pyrrolidinecarboxylate per sulfate per hydrogen sulfate. Although crystal structure analysis also revealed one molecule of water per three molecules of benzyl (2S)-2-(8-amino-1-bromimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1-pyrrolidinecarboxylate, further diffraction studies and thermal analyzes indicate that this value can vary without significantly affecting the overall structure or stoichiometry of the salt.
С. Анализ с помощью порошковой рентгеновской дифракции.C. Powder X-ray diffraction analysis.
Данные порошковой рентгеновской дифракции получали путем размещения порошка сульфатной соли бензил-(2S)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1-пирролидинкарбоксилата (соединение (IV)) на подставку из кремниевой пластины и анализа образца на дифрактометре Bruker D4 Endeavour (λ=1,5418Α). Измеряли геометрию отражения от образца в конфигурации θ-2θ в диапазоне сканирования от 2° до 40° 2θ с выдержкой 0,12 с при шаге 0,02°. Рентгеновские лучи генерировали с помощью медной длиннофокусной трубки, работающей при 40 кВ и 40 мА. Полученная картина рентгеновской дифракции приведена на фиг. 1, отобранные пики и относительные интенсивности указаны в табл. 5 ниже.Powder X-ray diffraction data were obtained by placing benzyl(2S)-2-(8-amino-1-bromimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1-pyrrolidinecarboxylate sulfate salt powder (compound (IV)) on a support made of a silicon wafer and sample analysis on a Bruker D4 Endeavor diffractometer (λ=1.5418Α). The reflection geometry from the sample in the θ-2θ configuration was measured in the scanning range from 2° to 40° 2θ with a shutter speed of 0.12 s at a step of 0.02°. X-rays were generated using a copper long-focus tube operating at 40 kV and 40 mA. The resulting X-ray diffraction pattern is shown in Fig. 1, selected peaks and relative intensities are shown in Table. 5 below.
- 51 043329- 51 043329
Таблица 5Table 5
Характерные пики для этой кристаллической формы включают пики при 7,7, 10,6, 11,1, 12,6, 13,5, 17,4, 18,0, 18,9, 19,2 и 21,9±0,2°2θ, особенно пики при 7,7, 10,6, 11,1, 12,6 и 13,5±0,2°2θ.Characteristic peaks for this crystalline form include peaks at 7.7, 10.6, 11.1, 12.6, 13.5, 17.4, 18.0, 18.9, 19.2 and 21.9±0 ,2°2θ, especially the peaks at 7.7, 10.6, 11.1, 12.6 and 13.5±0.2°2θ.
Пример 7. Получение 1-бром-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (соединение (VI)).Example 7 Preparation of 1-bromo-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound (VI)).
(IV) (VI)(IV) (VI)
Сульфатную соль (2:3) бензил-(2S)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1пирролидинкарбоксилата (соединение (IV), 261 кг, 1,0 мол. экв.) и концентрированную водную соляную кислоту (996 л, 3,8 отн. вес.) смешивали и нагревали до 40-50°C в течение по меньшей мере двух часов в инертной атмосфере. Партию охлаждали и четыре раза промывали метил-трет-бутиловым эфиром (192 кг, 4x0,73 отн. вес.). Медленно при охлаждении добавляли водный раствор гидроксида натрия до достижения рН выше 12. Продукт экстрагировали дихлорметаном (3632 кг, 13,9 отн. вес.), осветляли целитом и затем обесцвечивали древесным углем (13 кг, 0,05 отн. вес.). Органический экстракт концентрировали при атмосферном давлении примерно до 0,86 отн. об. Добавляли метил-трет-бутиловый эфир (519 л, 1,99 отн. вес.), смесь охлаждали до 20°C и полученную суспензию отфильтровывали и промывали смесью метил-трет-бутилового эфира перед сушкой в вакууме при 40°C с получением твердого 1-6pom-3-[(2S)-2пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (соединение (VI), 119 кг, выход 78%).Sulfate salt (2:3) of benzyl-(2S)-2-(8-amino-1-bromimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1pyrrolidinecarboxylate (compound (IV), 261 kg, 1.0 mol. eq.) and concentrated aqueous hydrochloric acid (996 L, 3.8 relative weight) were mixed and heated to 40-50°C for at least two hours in an inert atmosphere. The batch was cooled and washed four times with methyl tert-butyl ether (192 kg, 4 x 0.73 wt). Aqueous sodium hydroxide was added slowly while cooling until the pH was above 12. The product was extracted with dichloromethane (3632 kg, 13.9 wt.), clarified with celite and then decolorized with charcoal (13 kg, 0.05 wt.). The organic extract was concentrated at atmospheric pressure to approximately 0.86 rel. about. Methyl tert-butyl ether (519 L, 1.99 Relative weight) was added, the mixture was cooled to 20°C and the resulting suspension was filtered and washed with a mixture of methyl tert-butyl ether before drying in vacuo at 40°C to obtain a solid 1-6pom-3-[(2S)-2pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound (VI), 119 kg, 78% yield).
Пример 8. Получение 1-бром-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (соединение (VI)).Example 8. Preparation of 1-bromo-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound (VI)).
(Μ (VD(Μ (VD
Сульфатную соль (2:3) бензил-(28)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1пирролидинкарбоксилата (соединение (IV), 370 кг) и концентрированную водную соляную кислоту смешивали и нагревали до 50°C в течение по меньшей мере шести часов. Партию охлаждали и промывали метил-трет-бутиловым эфиром, а затем гептаном. Медленно при охлаждении добавляли водный раствор гидроксида натрия до достижения рН выше 12. Продукт экстрагировали дихлорметаном и добавлялиSulfate salt (2:3) of benzyl-(28)-2-(8-amino-1-bromimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1pyrrolidinecarboxylate (compound (IV), 370 kg) and concentrated aqueous hydrochloric acid was mixed and heated to 50°C for at least six hours. The batch was cooled and washed with methyl tert-butyl ether and then with heptane. Aqueous sodium hydroxide was added slowly while cooling until the pH was above 12. The product was extracted with dichloromethane and added
- 52 043329 метанол. Раствор осветляли целитом, а затем обесцвечивали древесным углем. Органический экстракт концентрировали при атмосферном давлении и заменяли растворитель на метил-трет-бутиловый эфир. Полученную смесь охлаждали, полученную суспензию отфильтровывали и промывали смесью метилтрет-бутилового эфира, а затем сушили в вакууме с получением твердого 1-6pom-3-[(2S)-2пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амин (соединение (VI), 188,8 кг). Продукт требовал дополнительной очистки для удаления аминальных примесей путем суспендирования продукта в этилацетате, фильтрации и промывки осадка на фильтре этилацетатом.- 52 043329 methanol. The solution was clarified with celite and then decolorized with charcoal. The organic extract was concentrated at atmospheric pressure and the solvent was replaced with methyl tert-butyl ether. The resulting mixture was cooled, the resulting suspension was filtered and washed with a mixture of methyl tert-butyl ether and then dried in vacuo to give the solid 1-6pom-3-[(2S)-2pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine ( compound (VI), 188.8 kg). The product required additional purification to remove aminal impurities by suspending the product in ethyl acetate, filtering, and washing the filter cake with ethyl acetate.
Пример 9. Получение 1-бром-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (соединение (VI)).Example 9. Preparation of 1-bromo-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound (VI)).
Синтезы, приведенные в примерах 7 и 8, иногда приводили к повышенному содержанию примесей (например, аминальной примеси при использовании дихлорметана в качестве экстракционного растворителя), и их технологичность была неудовлетворительной. Поэтому для повышения чистоты конечного продукта был разработан описанный ниже способ.The syntheses shown in Examples 7 and 8 sometimes resulted in increased levels of impurities (eg, aminal impurity when using dichloromethane as the extraction solvent) and their processability was unsatisfactory. Therefore, the method described below was developed to improve the purity of the final product.
Сульфатную соль (2:3) бензил-(2S)-2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1пирролидинкарбоксилата (соединение (IV), 343 кг, 1,0 мол. экв.) и 37% водную соляную кислоту (1142 л, 3,33 отн. об.) смешивали и нагревали до 40°C в течение 14 ч в инертной атмосфере. Партию охлаждали и дважды промывали гептаном (1715 л, 5,0 отн. об.). Медленно при охлаждении добавляли водный 30%ный раствор гидроксида натрия (104,4 кг, 1,10 мол. экв.) до достижения рН выше 10. Продукт дважды экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (2401 л, 7,0 отн. об.) и объединенные экстракты промывали водой (343 л, 1,0 отн. об.) перед тем, как концентрировали при атмосферном давлении до объема 3,5. отн. об. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (1029 л, 3,0 отн. об.) и смесь концентрировали при атмосферном давлении до объема 1200 л, 3,5 отн. об. Смесь охлаждали до 70°C и вносили затравку из кристаллического 1-бром-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (соединение (VI), 0,34 кг, 0,001 отн. вес). Смесь охлаждали до 20°C и добавляли гептан (686 л, 2,0 отн. об.). Полученную суспензию отфильтровывали и промывали смесью 2-метилтетрагидрофурана (309 л, 0,90 отн. об.) и гептана (206 л, 0,60 отн. об.) перед сушкой в вакууме при 40°C с получением твердого желтовато-коричневого кристаллического вещества - 1-бром-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (соединение (VI), 168 кг, выход 84%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,65-1,75 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 1H), 2,09-2,17 (m, 1H), 2,75-3,06 (m, 3H), 4,44 (dd, J=7,6, 6,7 Гц, 1H), 6,61 (br s, 2H), 6,96 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,70 (d, J=5,0 Гц, 1Н). 13C ЯМР (126 МГц, DMSO-d6) δ 25,7, 29,4, 46,5, 54,0, 105,1, 107,5, 115,3, 128,1, 142,8, 150,8.Sulfate salt (2:3) of benzyl-(2S)-2-(8-amino-1-bromimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1pyrrolidinecarboxylate (compound (IV), 343 kg, 1.0 mol. eq.) and 37% aqueous hydrochloric acid (1142 L, 3.33 rel. vol.) were mixed and heated to 40°C for 14 hours in an inert atmosphere. The batch was cooled and washed twice with heptane (1715 L, 5.0 rel. vol.). Aqueous 30% sodium hydroxide solution (104.4 kg, 1.10 mol equiv.) was added slowly while cooling until the pH was above 10. The product was extracted twice with 2-methyltetrahydrofuran (2401 L, 7.0 rel. vol.) and the combined extracts were washed with water (343 L, 1.0 rel. vol.) before being concentrated at atmospheric pressure to 3.5 volume. rel. about. 2-Methyltetrahydrofuran (1029 L, 3.0 Rel. vol.) was added and the mixture was concentrated at atmospheric pressure to a volume of 1200 L, 3.5 Rel. vol. about. The mixture was cooled to 70°C and seeded with crystalline 1-bromo-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound (VI), 0.34 kg, 0.001 relative weight). The mixture was cooled to 20°C and heptane (686 L, 2.0 rel. vol.) was added. The resulting suspension was filtered and washed with a mixture of 2-methyltetrahydrofuran (309 L, 0.90 Rel. vol.) and heptane (206 L, 0.60 Rel. vol.) before drying in vacuum at 40°C to obtain a yellowish-brown crystalline solid. substances - 1-bromo-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound (VI), 168 kg, yield 84%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.75 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H) , 2.09-2.17 (m, 1H), 2.75-3.06 (m, 3H), 4.44 (dd, J=7.6, 6.7 Hz, 1H), 6.61 (br s, 2H), 6.96 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=5.0 Hz, 1H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 25.7, 29.4, 46.5, 54.0, 105.1, 107.5, 115.3, 128.1, 142.8, 150, 8.
Пример 10. Получение [4-(2-пиридилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты (соединение (V)).Example 10 Preparation of [4-(2-pyridylcarbamoyl)phenyl]boronic acid (compound (V)).
4-Карбоксифенилбороновую кислоту (116,0 кг, 1,0 мол. экв.) смешивали с толуолом (696 кг, 6,0 отн. об.) и N,N-диметилформамидом (2,0 кг, 0,04 мол. экв.) при 50°C. К суспензии медленно добавляли тионилхлорид (249,5 кг, 3,0 мол. экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 8 ч перед ее охлаждением. Затем смесь концентрировали в вакууме, удаляя 348 л (3,0 отн. об.) растворителя, и затем добавляли толуол (348 л, 3,0 отн. об.). Это повторяли еще три раза для удаления избытка тионилхлорида. Затем смесь концентрировали в вакууме, удаляя 348 л (3,0 отн. об.) растворителя, и затем добавляли пиридин (348 л, 3,0 отн. об.). Это повторяли один раз для удаления толуола. К суспензии добавляли пиридин (580 л, 5,0 отн. об.) и смесь охлаждали до -5°C. Как можно быстрее добавляли раствор 24-Carboxyphenylboronic acid (116.0 kg, 1.0 mol. eq.) was mixed with toluene (696 kg, 6.0 rel. vol.) and N,N-dimethylformamide (2.0 kg, 0.04 mol. eq.) eq.) at 50°C. Thionyl chloride (249.5 kg, 3.0 mol equiv.) was slowly added to the suspension. The reaction mixture was heated to 60°C and stirred for 8 hours before cooling. The mixture was then concentrated in vacuo to remove 348 L (3.0 v/v) of the solvent and then toluene (348 l, 3.0 v/v) was added. This was repeated three more times to remove excess thionyl chloride. The mixture was then concentrated in vacuo to remove 348 L (3.0 v/v) of solvent and then pyridine (348 l, 3.0 v/v) was added. This was repeated once to remove the toluene. Pyridine (580 L, 5.0 rel. vol.) was added to the suspension and the mixture was cooled to -5°C. Solution 2 was added as quickly as possible
- 53 043329 аминопиридина (131,6 кг, 2,0 мол. экв.) в пиридине (232,0 л, 2,0 отн. об.), поддерживая температуру ниже 20°C. Реакционную смесь медленно нагревали до 65-70°C и перемешивали в течение 8 ч. Затем смесь концентрировали под вакуумом, удаляя 812 л (7,0 отн. об.) растворителя. Температуру реакционной смеси доводили до 65-70°C, добавляли воду (116 л, 1,0 отн. об.) и смесь перемешивали при температуре 6570°C в течение 12 ч. Толуол (232 л, 2,0 отн. об.), а затем воду (928 л, 8,0 отн. об.) загружали при температуре 65-70°C. Затем смесь охлаждали до 20°C и отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали четыре раза водой (464 л, 4,0 отн. об.) и сушили при 50°C, получая белое кристаллическое твердое вещество [4(2-пиридилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (соединение (V), 141,8 кг, 83,8% от теоретического).- 53 043329 aminopyridine (131.6 kg, 2.0 mol. eq.) in pyridine (232.0 L, 2.0 rel. vol.), maintaining the temperature below 20°C. The reaction mixture was slowly heated to 65-70°C and stirred for 8 hours. The mixture was then concentrated in vacuo to remove 812 L (7.0 rel. vol.) of solvent. The temperature of the reaction mixture was brought to 65-70°C, water (116 l, 1.0 rel. vol.) was added and the mixture was stirred at a temperature of 6570°C for 12 hours. Toluene (232 l, 2.0 rel. vol.) ), and then water (928 l, 8.0 rel. vol.) was loaded at a temperature of 65-70°C. The mixture was then cooled to 20°C and filtered. The filter cake was washed four times with water (464 L, 4.0 rel. vol.) and dried at 50°C to obtain a white crystalline solid [4(2-pyridylcarbamoyl)phenyl]boronic acid (compound (V), 141, 8 kg, 83.8% of theoretical).
Пример 11. Получение [4-(2-пиридилкарбамоил)фенил]бороновой кислоты (соединение (V)).Example 11 Preparation of [4-(2-pyridylcarbamoyl)phenyl]boronic acid (compound (V)).
Синтез, описанный в примере 10, дополнительно модифицировали, в частности для того, чтобы найти подходящий заменяющий растворитель для N,N-диметилформамида, который должен был бы снизить возможное образование нежелательных побочных продуктов, особенно диметилкарбамоилхлорида. 4-Карбоксифенилбороновую кислоту (7,0 г, 1,0 мол. экв.) смешивали с толуолом (66,5 мл, 9,5 отн. об.) и хлоридом тетрабутиламмония (0,59 г, 0,05 мол. экв.) при 50°C. К суспензии медленно добавляли тионилхлорид (13,8 г, 2,75 мол. экв.) с последующей промывкой толуолом (3,5 мл, 0,5 отн. об.). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали не менее шести часов перед охлаждением. Затем смесь концентрировали под вакуумом примерно до 4,0 отн. об., а затем добавляли пиридин (56 мл, 8,0 отн. об.). Затем смесь концентрировали под вакуумом примерно до 4,0 отн. об. и затем вносили в раствор 2аминопиридина (7,94 г, 2,0 мол. экв.) в пиридине (35 мл, 5,0 отн. об.) с последующей промывкой пиридином (7 мл, 1,0 отн. об.). Затем реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение дополнительных 18 ч. Затем смесь концентрировали под вакуумом примерно до 3,0 отн. об. Добавляли воду (7 мл, 1,0 отн. об.) и смесь перемешивали при 70°C в течение не менее одного часа. Воду (56 мл, 8,0 отн. об.) загружали при 70°C. Затем смесь охлаждали до 20°C и отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали четыре раза водой (28 мл, 4,0 отн. об.) и сушили при 50°C, получая белое кристаллическое твердое вещество [4-(2-пиридилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (соединение (V), 8,79 кг, 85% от теоретического).The synthesis described in Example 10 was further modified, in particular to find a suitable replacement solvent for N,N-dimethylformamide, which would reduce the possible formation of undesirable by-products, especially dimethylcarbamoyl chloride. 4-Carboxyphenylboronic acid (7.0 g, 1.0 mol. eq.) was mixed with toluene (66.5 ml, 9.5 rel. vol.) and tetrabutylammonium chloride (0.59 g, 0.05 mol. eq. .) at 50°C. Thionyl chloride (13.8 g, 2.75 mol equiv.) was slowly added to the suspension, followed by washing with toluene (3.5 mL, 0.5 rel. vol.). The reaction mixture was heated to 70°C and stirred for at least six hours before cooling. The mixture was then concentrated in vacuo to approximately 4.0 Rel. vol., and then pyridine (56 ml, 8.0 rel. vol.) was added. The mixture was then concentrated in vacuo to approximately 4.0 Rel. about. and then added to a solution of 2-aminopyridine (7.94 g, 2.0 mol equiv.) in pyridine (35 ml, 5.0 rel. vol.), followed by washing with pyridine (7 ml, 1.0 rel. vol.) . The reaction mixture was then heated to 70°C and stirred for an additional 18 hours. The mixture was then concentrated in vacuo to approximately 3.0 Rel. about. Water (7 ml, 1.0 Rel. vol.) was added and the mixture was stirred at 70°C for at least one hour. Water (56 ml, 8.0 rel. vol.) was loaded at 70°C. The mixture was then cooled to 20°C and filtered. The filter cake was washed four times with water (28 mL, 4.0 rel. vol.) and dried at 50°C to give a white crystalline solid [4-(2-pyridylcarbamoyl)phenyl]boronic acid (compound (V), 8 .79 kg, 85% of theoretical).
Это соединение существует в виде смеси конформеров в растворе, и резонансы указаны только для основного конформера. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,16 (ddd, J=7,2, 4,9, 0,9 Гц, 1H), 7,83 (ddd, J=8,3, 7,2, 1,9 Гц, 1H), 7,87-7,90 (m, 2H), 7,95-7,99 (m, 2H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,24 (br s, 2H), 8,38 (ddd, J=4,9, 1,9, 0,8 Гц, 1H), 10,74 (s, 1H). 13C ЯМР (126 МГц, DMSO-d6) δ 114,7, 119,8, 126,8, 134,0, 135,3, 138,1, 138,3, 147,9, 152,2, 166,1.This compound exists as a mixture of conformers in solution, and resonances are reported for the major conformer only. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16 (ddd, J=7.2, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J=8.3, 7 ,2, 1.9 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.24 (br s, 2H), 8.38 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 10.74 (s, 1H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 114.7, 119.8, 126.8, 134.0, 135.3, 138.1, 138.3, 147.9, 152.2, 166, 1.
Пример 12. Получение 4-{8-αмuно-3-[(2S)-2-nuрролuguнил]uмugазо[1,5-α]nuразuн-1-ил}-N-(2пиридинил)бензамида (соединение (VII)).Example 12. Preparation of 4-{8-αmuno-3-[(2S)-2-nurrolugunyl]umugazo[1,5-α]nurazin-1-yl}-N-(2pyridinyl)benzamide (compound (VII)).
1-Бром-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амин (соединение (VI), 49,7 кг, 1,00 мол. кв.) и [4-(2-пиридилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (соединение (V), 44,7 кг, 1,05 мол. экв.) сме- 54 043329 шивали в воде (422 л, 8,45 отн. об.) и 2-бутаноле (184 л, 4,55 отн. об.) с бис(третбутилдициклогексилфосфин)дихлорпалладием(П) (0,61 кг, 0,005 мол. экв.), йодидом калия (9,0 кг, 0,30 отн. об.) и триэтиламином (54 кг, 3,0 мол. экв.). Реакционную смесь нагревали при 82°C в течение не менее 24 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно охлаждали примерно до 23°C, затем в последовательно нагревали до примерно 42°C, охлаждали до примерно 23°C и нагревали до примерно 42°C. Затем медленно добавляли воду (727 л, 15 отн. об.) и смесь охлаждали до примерно 20°C перед фильтрованием и промывкой водой. Циклы фильтрования и промывки были чрезвычайно медленными. Во время обработки требовалось два фильтра и несколько разгрузок, что обычно занимало от 3 до 4 дней. Исследование материала, выделенного на этой стадии фильтрования, с помощью порошковой рентгеновской дифракции дало дифрактограмму, соответствующую дифрактограмме на фиг. 2 (т.е., 2-ой тип). Смоченный водой продукт дополнительно сушили кипячением с обратным холодильником в гептане (964 л) в условиях Дина-Старка в течение 29 ч, а затем отфильтровывали и сушили при 45°C в вакууме с получением желтого кристаллического твердого вещества 4-{8-амино-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5а]пиразин-1-ил}-К-(2-пиридинил)бензамида (соединение (VII), 61,6 кг, 81,5%).1-Bromo-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound (VI), 49.7 kg, 1.00 mol. q.m.) and [4 -(2-pyridylcarbamoyl)phenyl]boronic acid (compound (V), 44.7 kg, 1.05 mol. eq.) was mixed in water (422 L, 8.45 rel. vol.) and 2 -butanol (184 l, 4.55 rel. vol.) with bis(tert-butyldicyclohexylphosphine)dichloropalladium (P) (0.61 kg, 0.005 mol. eq.), potassium iodide (9.0 kg, 0.30 rel. vol. .) and triethylamine (54 kg, 3.0 mol equiv.). The reaction mixture was heated at 82°C for at least 24 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was slowly cooled to about 23°C, then sequentially heated to about 42°C, cooled to about 23°C, and heated to about 42°C. Water (727 L, 15 Rel. vol.) was then added slowly and the mixture was cooled to approximately 20° C. before filtering and washing with water. The filtering and washing cycles were extremely slow. During processing, two filters and several unloads were required, which typically took 3 to 4 days. Powder X-ray diffraction examination of the material isolated at this filtration step yielded a diffraction pattern consistent with that in FIG. 2 (i.e., type 2). The water-wet product was further dried by refluxing in heptane (964 L) under Dean-Stark conditions for 29 hours and then filtered and dried at 45°C in vacuo to give a yellow crystalline solid, 4-{8-amino-3 -[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5a]pyrazin-1-yl}-K-(2-pyridinyl)benzamide (compound (VII), 61.6 kg, 81.5%).
Пример 13. Получение 4-{8-αмuно-3-[(2S)-2-nирролидuнил]uмuдαзо[1,5-α]nирαзuн-1-uл]-N-(2пиридинил)бензамида (соединение (VII)).Example 13. Preparation of 4-{8-αmino-3-[(2S)-2-nirrolidinyl]umidazo[1,5-α]nyrazin-1-yl]-N-(2pyridinyl)benzamide (compound (VII)).
Синтез, описанный в примере 12, был дополнительно модифицирован, в частности, чтобы улучшить фильтрацию сырого продукта и сократить время цикла синтеза. 1-EpoM-3-[(2S)-2пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амин (соединение (VI), 26,5 кг, 1,00 мол. кв.) и [4-(2пиридилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (соединение (V), 25 кг, 1,10 мол. экв.) смешивали в воде (224 л, 8,45 отн. об.) и 2-бутаноле (120 л, 4,55 отн. об.) с бис(третбутилдициклогексилфосфин)дихлорпалладием(П) (0,64 кг, 0,01 мол. экв.), йодидом калия (4,7 кг, 0,30 отн. об.) и триэтиламином (28,9 кг, 1,50 мол. экв.). Реакционную смесь затем нагревали до 82°C в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли 2-бутанолом (149 л, 5,6 отн. об.), водой (11 л, 0,4 отн. об.) и ЗМ водным раствором карбоната калия (53 л, 2,0 отн. об.) при температуре от 75 до 82°C, и водный слой отделяли и отбрасывали. Органический слой обрабатывали, используя QuadraSil MP (5,3 кг, 0,20 отн. вес), при 80°C в течение 18 ч. Поглотитель удаляли фильтрованием при 80°C и промывали 2-бутанолом (27 л, 1,0 отн. об.). Органическую смесь промывали раствором воды (56 л, 2,1 отн. об.) и 3 М водным раствором карбоната калия (9 л, 0,33 отн. об.) при температуре 75°C-82°C, а затем промывали водой (55 л, 2,0 отн. об.) при температуре 75°C-82°C. Добавляли 2-бутанол, чтобы довести объем раствора до 16 отн. об., и смесь перегоняли при атмосферном давлении, поддерживая постоянный объем при примерно 16 отн. об. в емкости путем добавления 2-бутанола до тех пор, пока температура смеси не станет выше 97°C. В смесь вносили затравку из кристаллического 4-{8-амино-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин1-ил}-К-(2-пиридинил)бензамида (соединение (VII), 0,13 кг, 0,005 отн. вес.) и затем перегоняли при атмосферном давлении для уменьшения объема примерно до 10 отн. об. Смесь медленно охлаждали до 20°C, затем отфильтровывали и промывали 2-бутанолом (106 л, 4,0 отн. об.), затем снова 2-бутанолом (53 л, 2,0 отн. об.) и затем гептаном (53 л, 2,0 отн. об.) и сушили при 45°C в вакууме до получения желтого кристаллического твердого вещества - 4-{8-амино-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1ил}-К-(2-пиридинил)бензамида (соединение (VII), 26,8 кг, 75%). Циклы фильтрования и промывки завершали менее чем за 24 ч при использовании одной разгрузки на одном фильтре.The synthesis described in Example 12 was further modified, in particular to improve filtration of the crude product and reduce synthesis cycle time. 1-EpoM-3-[(2S)-2pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound (VI), 26.5 kg, 1.00 mol. q.) and [4-( 2pyridylcarbamoyl)phenyl]boronic acid (compound (V), 25 kg, 1.10 mol. eq.) was mixed in water (224 L, 8.45 rel. vol.) and 2-butanol (120 L, 4.55 rel. vol.) vol.) with bis(tert-butyldicyclohexylphosphine)dichloropalladium(P) (0.64 kg, 0.01 mol. eq.), potassium iodide (4.7 kg, 0.30 rel. vol.) and triethylamine (28.9 kg, 1.50 mol equiv.). The reaction mixture was then heated to 82°C for 15 hours. The reaction mixture was diluted with 2-butanol (149 L, 5.6 rel. vol.), water (11 L, 0.4 rel. vol.) and 3M aqueous potassium carbonate solution (53 L, 2.0 rel. vol.) at a temperature of 75 to 82°C, and the aqueous layer was separated and discarded. The organic layer was treated using QuadraSil MP (5.3 kg, 0.20 Rel. weight), at 80°C for 18 hours. The absorbent was removed by filtration at 80°C and washed with 2-butanol (27 L, 1.0 Rel. . about.). The organic mixture was washed with a solution of water (56 L, 2.1 rel. vol.) and 3 M aqueous solution of potassium carbonate (9 L, 0.33 rel. vol.) at a temperature of 75°C-82°C, and then washed with water (55 l, 2.0 rel. vol.) at a temperature of 75°C-82°C. 2-Butanol was added to bring the volume of the solution to 16 rel. vol., and the mixture was distilled at atmospheric pressure, maintaining a constant volume at about 16 rel. about. in a container by adding 2-butanol until the temperature of the mixture is above 97°C. The mixture was seeded with crystalline 4-{8-amino-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin1-yl}-K-(2-pyridinyl)benzamide (compound (VII) , 0.13 kg, 0.005 rel. weight) and then distilled at atmospheric pressure to reduce the volume to approximately 10 rel. about. The mixture was slowly cooled to 20°C, then filtered and washed with 2-butanol (106 L, 4.0 rel. vol.), then again with 2-butanol (53 L, 2.0 rel. vol.) and then heptane (53 l, 2.0 rel.vol.) and dried at 45°C in vacuum to obtain a yellow crystalline solid - 4-{8-amino-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a ]pyrazin-1yl}-K-(2-pyridinyl)benzamide (compound (VII), 26.8 kg, 75%). Filtration and washing cycles were completed in less than 24 h using one discharge on one filter.
Твердый 4-{8-амино-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил} -К-(2-пиридинил)бензамид (соединение (VII), 40,6 кг, 1,0 мол.экв.) очищали суспендированием в 1 М водном растворе карбоната калия (162,4 л, 4,0 отн. об.) для удаления примеси 4-[8-амино-3-[(2S)-пирролидин-2ил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил]бензойной кислоты (соединение (XII)) с последующим фильтрованием и промывкой водой (81,2 л, 2,0 отн. об.), а затем гептаном (81,2 л, 2,0 отн. об.) с получением желтого кристаллического 4-{8-αмuно-3-[(2S)-2-nuрролuдuнuл]uмuдαзо[1,5-α]nuрαзuн-1-uл}-N-(2пиридинил)бензамида (соединение (VII), 39,7 кг, 98%). Помимо примеси 4-[8-амино-3-[(2S)- 55 043329 пирролидин-2-ил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил]бензойной кислоты (соединение (XII)), была найдена еще одна примесь - 4-[8-амино-3-[(28)-1-[4-[8-амино-3-[(28)-пирролидин-2-ил]имидазо[1,5-а]пиразин-1ил]бензоил]nирролидин-2-ил]имидαзо[1,5-α]nирαзин-1-ил]-N-(2-nuридил)бензαмид (соединение (XIII)), которую не удалось удалить путем этой обработки.Solid 4-{8-amino-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-K-(2-pyridinyl)benzamide (compound (VII), 40, 6 kg, 1.0 mol.eq.) was purified by suspension in 1 M aqueous potassium carbonate solution (162.4 L, 4.0 rel. vol.) to remove the impurity 4-[8-amino-3-[(2S) -pyrrolidin-2yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]benzoic acid (compound (XII)), followed by filtration and washing with water (81.2 L, 2.0 rel. vol.), and then heptane (81.2 L, 2.0 rel. vol.) to obtain yellow crystalline 4-{8-αmino-3-[(2S)-2-nurrolidinyl]umidazo[1,5-α]nurasin-1-ul }-N-(2pyridinyl)benzamide (compound (VII), 39.7 kg, 98%). In addition to the impurity of 4-[8-amino-3-[(2S)- 55 043329 pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]benzoic acid (compound (XII)), another one impurity - 4-[8-amino-3-[(28)-1-[4-[8-amino-3-[(28)-pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin- 1yl]benzoyl]nirrolidin-2-yl]imidazo[1,5-α]nipyrazin-1-yl]-N-(2-nuridyl)benzamide (compound (XIII)), which could not be removed by this treatment.
Пример 14. Получение 4-{8-амино-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил]-N-(2пиридинил)бензамида (соединение (VII)).Example 14. Preparation of 4-{8-amino-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-(2pyridinyl)benzamide (compound (VII)).
Хотя способ, описанный в примере 13, привел к улучшению фильтрования и сокращению продолжительности цикла, в результате длительного нагревания в технологических условиях образовались две нежелательные примеси. Поэтому способ был дополнительно изменен, в частности, чтобы уменьшить образование этих примесей и повысить чистоту конечного продукта.Although the process described in Example 13 resulted in improved filtration and shorter cycle times, two undesirable impurities were formed as a result of the prolonged heating under process conditions. Therefore, the process was further modified, in particular to reduce the formation of these impurities and increase the purity of the final product.
1-Бром-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-амин (соединение (VI), 115,0 кг, 1,00 мол. экв.) и [4-(2-пиридилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (соединение (V), 96,7 кг, 0,98 мол. экв.) смешивали в воде (920 л, 8,0 отн. об.) и 2-бутаноле (978 л, 8,5 отн. об.) с бис(третбутилдициклогексилфосфин)дихлорnалладием(II) (2,8 кг, 0,01 мол. экв.), йодидом калия (20,3 кг, 0,30 мол. экв.) и карбонатом калия (135,2 кг, 2,40 мол. экв.). Реакционную смесь затем нагревали до 80°C в течение 16 ч. Слои разделяли и водный слой отбрасывали. Органический слой разбавляли 2-бутанолом (460 л, 4,0 отн. об.), промывали водой (575 л, 5,0 отн. об.), затем водой (460 л, 4,0 отн. об.) при 60°C, а затем обрабатывали, используя QuadraSil MP (23 кг, 0,20 отн. вес), при 60°C в течение 9 ч. Поглотитель отфильтровывали при 60°C и промывали 2-бутанолом (173 л, 1,5 отн. об.). Полученную смесь промывали при 60°C раствором хлорида натрия (46 кг, 0,40 отн. вес) в воде (230 л, 2,0 отн. об.). В смесь вносили затравку из кристаллического 4-{8-амино-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил}-N-(2пиридинил)-бензамида (соединение (VII), 1,15 кг, 0,01 отн. вес.) перед перегонкой в вакууме (0,2 бар), при которой в емкости поддерживали постоянный объем 1840 л (16 отн. об.) путем добавления дополнительного количества 2-бутанола (1610 л, 14,0 отн. об.), поддерживая температуру ниже 60°C. Затем смесь перегоняли (при 0,2 бар) до объема 1380 л (12,0 отн. об.), поддерживая температуру ниже 60°C. Нагревали до 80°C в течение двух часов, затем охлаждали до 20°C и отфильтровывали. Продукт промывали 2бутанолом (460 л, 4,0 отн. об.), затем еще раз 2-бутанолом (230 л, 2,0 отн. об.), затем гептаном (230 л, 2,0 отн.об.) и сушили при 45°C в вакууме до получения желтого кристаллического твердого вещества 4-{8амино-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил}-N-(2-пиридинил)бензамида (соединение VII, 131,7 кг, 80,4%). Циклы фильтрования и промывки выполняли менее чем за 24 ч с использованием одной разгрузки и одного фильтра.1-Bromo-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (compound (VI), 115.0 kg, 1.00 mol equiv.) and [4 -(2-pyridylcarbamoyl)phenyl]boronic acid (compound (V), 96.7 kg, 0.98 mol. eq.) was mixed in water (920 L, 8.0 rel. vol.) and 2-butanol (978 l, 8.5 rel. vol.) with bis(tert-butyldicyclohexylphosphine)dichloralladium(II) (2.8 kg, 0.01 mol. eq.), potassium iodide (20.3 kg, 0.30 mol. eq.) and potassium carbonate (135.2 kg, 2.40 mol equiv.). The reaction mixture was then heated to 80°C for 16 hours. The layers were separated and the aqueous layer was discarded. The organic layer was diluted with 2-butanol (460 L, 4.0 rel. vol.), washed with water (575 L, 5.0 rel. vol.), then water (460 L, 4.0 rel. vol.) at 60 °C and then treated using QuadraSil MP (23 kg, 0.20 Rel. wt.), at 60 °C for 9 h. The absorbent was filtered at 60 °C and washed with 2-butanol (173 L, 1.5 Rel. wt. . about.). The resulting mixture was washed at 60°C with a solution of sodium chloride (46 kg, 0.40 relative weight) in water (230 L, 2.0 relative volume). The mixture was seeded with crystalline 4-{8-amino-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2pyridinyl)-benzamide (compound (VII ), 1.15 kg, 0.01 rel. wt.) before distillation under vacuum (0.2 bar), in which the vessel was kept at a constant volume of 1840 L (16 rel. vol.) by adding additional 2-butanol ( 1610 l, 14.0 rel.vol.), maintaining the temperature below 60°C. The mixture was then distilled (at 0.2 bar) to a volume of 1380 L (12.0 rel. vol.), maintaining the temperature below 60°C. Heated to 80°C for two hours, then cooled to 20°C and filtered. The product was washed with 2-butanol (460 L, 4.0 Rel. vol.), then again with 2-butanol (230 L, 2.0 Rel. vol.), then heptane (230 L, 2.0 Rel. vol.) and dried at 45°C in vacuo to obtain a yellow crystalline solid 4-{8amino-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2-pyridinyl )benzamide (compound VII, 131.7 kg, 80.4%). Filtration and washing cycles were completed in less than 24 h using one discharge and one filter.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,71-1,80 (m, 1H), 1,83-1,92 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,89 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 4,55 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,11 (br s, 2H), 7,07 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,17 (ddd, J=7,4, 4,9, 0,9 Гц, 1H), 7,72-7,75 (m, 2H), 7,77 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,85 (ddd, J=8,4, 7,4, 2,0 Гц, 1H), 8,13-8,16 (m, 2H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,39 (ddd, J=4,9, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 10,82 (br s, 1H). 13С ЯМР (126 МГц, DMSO-d6) δ 25,8, 29,5, 46,6, 54,2, 107,4, 114,6, 114,7, 119,8, 127,5, 128,3, 129,0, 132,3, 132,6, 138,1, 138,1, 142,8, 148,0, 151,5, 152,2, 165,7. Исследование полученного твердого вещества с помощью порошковой рентгеновской дифракции дало дифрактограмму, соответствующую дифрактограмме на фиг. 4 (т.е. форме С).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.80 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.89 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.11 (br s, 2H), 7.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J=7.4, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.72-7 .75 (m, 2H), 7.77 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J=8.4, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8, 13-8.16 (m, 2H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.39 (ddd, J=4.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 10, 82 (br s, 1H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 25.8, 29.5, 46.6, 54.2, 107.4, 114.6, 114.7, 119.8, 127.5, 128, 3, 129.0, 132.3, 132.6, 138.1, 138.1, 142.8, 148.0, 151.5, 152.2, 165.7. Examination of the resulting solid by powder X-ray diffraction yielded a diffraction pattern consistent with that in FIG. 4 (i.e. form C).
Пример 15. Анализ с помощью порошковой рентгеновской дифракции 4-{8-амино-3-[(2S)-2пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил}-N-(2-пиридинил)бензамида (соединение (VII)).Example 15 Powder X-ray diffraction analysis of 4-{8-amino-3-[(2S)-2pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2-pyridinyl)benzamide (compound (VII)).
А. Протокол анализа.A. Analysis protocol.
Кристаллические образцы 2-го типа, 3-го типа и формы С 4-{8-амино-3-[(2S)-2пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил}-N-(2-пиридинил)бензамид (соединение (VII)) анализировали с помощью порошковой рентгеновской дифракции. Образцы помещали на подставку из кремниевой пластины и анализировали на дифрактометре PANalytical CubiX PRO (λ = 1,5418Α). Измеряли геометрию отражения от образцов в конфигурации θ-2θ в диапазоне сканирования от 2° до 40°2θ с номинальной выдержкой 25 с при шаге 0,02°. Рентгеновские лучи генерировали с помощью медной длиннофокуснойCrystalline samples of type 2, type 3 and form C 4-{8-amino-3-[(2S)-2pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2- Pyridinyl)benzamide (compound (VII)) was analyzed by powder X-ray diffraction. The samples were placed on a silicon wafer support and analyzed on a PANalytical CubiX PRO diffractometer (λ = 1.5418Α). The reflection geometry from samples in the θ-2θ configuration was measured in the scanning range from 2° to 40°2θ with a nominal shutter speed of 25 s at a step of 0.02°. X-rays were generated using a copper long-focus
- 56 043329 трубки, работающей при 45 кВ и 40 мА. Результаты для кристаллического 2-го типа, 3-го типа и формы- 56 043329 tube operating at 45 kV and 40 mA. Results for Crystal Type 2, Type 3 and Form
С представлены ниже в подразделах А, В и С, соответственно.C are presented below in subsections A, B and C, respectively.
Б. Анализ кристаллической формы 2-го типа.B. Type 2 crystalline form analysis.
Образец кристаллического 4-{8-амино-3-[(2S)-2-пирролuдинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ила}-N-(2пиридинил)бензамида (соединение (VII)) анализировали с помощью порошковой рентгеновской дифракции. Полученная картина дифракции рентгеновских лучей показана на фиг. 2, отобранные пики и относительные интенсивности указаны в табл. 6 ниже.A sample of crystalline 4-{8-amino-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2pyridinyl)benzamide (compound (VII)) was analyzed using powder x-ray diffraction. The resulting X-ray diffraction pattern is shown in FIG. 2, selected peaks and relative intensities are listed in Table. 6 below.
Кристаллическая форма 2-го характеризуется пиками при 5,0, 5,7, 7,2, 9,0, 9,9, 11,2, 12,7, 14,1 и 14,9±0,2°2θ, особенно пиками при 5,0, 5,7, 7,2, 9,9 и/или 11,2±0,2°2θ. Как отмечалось ранее, продукт, выделенный первым фильтрованием в примере 12, соответствует кристаллической форме 2-го типа.The crystalline form of the 2nd is characterized by peaks at 5.0, 5.7, 7.2, 9.0, 9.9, 11.2, 12.7, 14.1 and 14.9±0.2°2θ, especially peaks at 5.0, 5.7, 7.2, 9.9 and/or 11.2±0.2°2θ. As noted previously, the product isolated by first filtration in Example 12 corresponds to a type 2 crystalline form.
С. Анализ кристаллической формы 3-го типа.C. Type 3 crystalline form analysis.
Образец кристаллического 4-{8-aмино-3-[(2S)-2-пuрролидuнил]имuдaзо[1,5-a]пuрaзuн-1-uл}-N-(2пиридинил)бензамида (соединение (VII)), полученный суспендированием 2-го типа в чистом бутаноле в течение 7 дней в условиях окружающей среды, анализировали с помощью порошковой рентгеновской дифракции. Полученная картина рентгеновской дифракции приведена на фиг. 3, отобранные пики и относительные интенсивности указаны в табл. 7 ниже.Sample of crystalline 4-{8-amino-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imudazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2pyridinyl)benzamide (compound (VII)), obtained by suspension Type 2 in pure butanol for 7 days at ambient conditions, analyzed by powder X-ray diffraction. The resulting X-ray diffraction pattern is shown in Fig. 3, selected peaks and relative intensities are listed in Table. 7 below.
Таблица 7Table 7
Кристаллическая форма 3-го типа характеризуется пиками при 4,8, 7,4, 7,7, 9,6, 11,7, 12,5, 12,8, 15,3, 22,3 и/или 21,6±0,2°2θ, особенно пиками при 7,4, 11,7, 12,5, 22,3 и/или 21,6±0,2°2θ.Type 3 crystalline form has peaks at 4.8, 7.4, 7.7, 9.6, 11.7, 12.5, 12.8, 15.3, 22.3 and/or 21.6 ±0.2°2θ, especially peaks at 7.4, 11.7, 12.5, 22.3 and/or 21.6±0.2°2θ.
D. Анализ кристаллической формы С.D. Analysis of crystal form C.
- 57 043329- 57 043329
Образец кристаллической формы С 4-{8-амино-3-[ДО)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1ил}-Я-(2-пиридинил)бензамида (соединение (VII)) анализировали с помощью порошковой рентгеновской дифракции. Полученная картина рентгеновской дифракции приведена на фиг. 4, отобранные пики и относительные интенсивности указаны в табл. 8 ниже.A sample of the crystalline form C 4-{8-amino-3-[DO)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1yl}-R-(2-pyridinyl)benzamide (compound (VII)) was analyzed with using powder X-ray diffraction. The resulting X-ray diffraction pattern is shown in Fig. 4, selected peaks and relative intensities are listed in Table. 8 below.
Таблица 8Table 8
Кристаллическая форма формы С характеризуется пиками при 7,4, 8,9, 9,9, 11,1, 12,8, 14,1, 14,8,The crystalline form of Form C is characterized by peaks at 7.4, 8.9, 9.9, 11.1, 12.8, 14.1, 14.8,
19,0 и/или 21,6±0,2°2θ, особенно пиками при 9,9, 11,1, 12,8, 14,1 и 19,0±0,2°2θ. Как отмечалось ранее, продукт, выделенный фильтрованием в примере 14, соответствует кристаллической форме С.19.0 and/or 21.6±0.2°2θ, especially peaks at 9.9, 11.1, 12.8, 14.1 and 19.0±0.2°2θ. As noted previously, the product isolated by filtration in Example 14 corresponds to crystalline form C.
Пример 16. Получение 4-{8-амино-3-[(2S)-1-(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил]имидазо[1,5-а]пиразин1-ил}-N-(пиридин-2-ил)бензамида (соединение (VIII)).Example 16. Preparation of 4-{8-amino-3-[(2S)-1-(but-2-inoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin1-yl}-N-(pyridine -2-yl)benzamide (compound (VIII)).
(VII) (VIII)(VII) (VIII)
4-{8-амино-3-[(2S)-2-пирролидинил]имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил}-N-(2-пиридинил)-бензамид (соединение (VII), 70 кг, 1,0 мол. экв.) и 2-бутиновую кислоту (17,5 кг, 1,2 мол. экв.) смешивали в дихлорметане (1537 кг, 22 отн. об.) до получения густой кашицы. Добавляли триэтиламин (44,5 кг, 2,5 мол. экв.), а затем ангидрид 1-пропилфосфоновой кислоты (T3P) (примерно 111,4 кг, 1,0 мол. экв.) (Дополнительные аликвоты T3P добавляли порциями до тех пор, пока реакция не считалась завершенной). Полученный органический раствор продукта дважды промывали водой (525 кг, 7,5 отн. об.) и затем концентрировали примерно до 2-3 отн. об. Добавляли воду (700 кг, 10,0 отн. об.), а затем смесь подкисляли 6 М водной соляной кислотой до достижения примерно рН 2 перед отделением органической фазы, которую отбрасывали. Водный слой (содержащий продукт) трижды промывали 2-метилтетрагидрофураном (478 кг, 8,0 отн. об.), затем еще дважды 2-метилтетрагидрофураном (180 кг, 3,0 отн. об.). К водной фазе добавляли дихлорметан (742 кг, 8,0 отн. об.), и рН смеси доводили до 7,0-8,5 с помощью триэтиламина (разное количество), чтобы экстрагировать продукт в органическую фазу. Органическую фазу отделяли и дважды промывали водой (350 кг, 5,0 отн. об.), затем фильтровали через уголь, затем повторно обрабатывали Quadrasil-MP (17,5 кг, 0,25 отн. об.), каждый раз промывая осадок отработанного поглотителя метанолом до достижения показателей по палладию согласно спецификации. Концентрировали фильтраты до 5 отн. об. Добавляли этанол (276 кг, 5 отн. об.) и концентрировали до 5 отн. об., повторяли эту операцию еще два раза. Затем смесь нагревали до 50°C, охлаждали до 20°C и отфильтровывали. Продукт дважды промывали этанолом (55 кг, 1,0 отн. об.), А затем влажный осадок возвращали в сосуд и растворяли в метаноле (831 кг, 15 отн. об.) при 60°C. Фильтраты концентрировали до 5 отн. об. Добавляли этанол (276 кг, 5 отн. об.) и концентрировали до 5 отн. об., повторяли эту операцию еще раз. Затем смесь нагревали до 50°C, охлаждали до 20°C и отфильтровывали. Продукт дважды промывали этанолом (55 кг,4-{8-amino-3-[(2S)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2-pyridinyl)-benzamide (compound (VII), 70 kg , 1.0 mol. eq.) and 2-butynic acid (17.5 kg, 1.2 mol. eq.) were mixed in dichloromethane (1537 kg, 22 rel. vol.) to obtain a thick slurry. Triethylamine (44.5 kg, 2.5 mol equiv.) was added followed by 1-propylphosphonic anhydride (T3P) (approximately 111.4 kg, 1.0 mol equiv.) (Additional aliquots of T3P were added in portions until until the reaction was considered complete). The resulting organic product solution was washed twice with water (525 kg, 7.5 Rel. vol.) and then concentrated to approximately 2-3 Rel. about. Water (700 kg, 10.0 Rel. vol.) was added and the mixture was then acidified with 6 M aqueous hydrochloric acid until approximately pH 2 was reached before the organic phase was separated, which was discarded. The aqueous layer (containing product) was washed three times with 2-methyltetrahydrofuran (478 kg, 8.0 rel. vol.), then twice more with 2-methyltetrahydrofuran (180 kg, 3.0 rel. vol.). Dichloromethane (742 kg, 8.0 Rel. vol.) was added to the aqueous phase and the pH of the mixture was adjusted to 7.0-8.5 with triethylamine (various amounts) to extract the product into the organic phase. The organic phase was separated and washed twice with water (350 kg, 5.0 rel. vol.), then filtered through charcoal, then re-treated with Quadrasil-MP (17.5 kg, 0.25 rel. vol.), each time washing the precipitate spent absorbent with methanol until the palladium levels are achieved according to the specification. The filtrates were concentrated to 5 rel. about. Ethanol (276 kg, 5 rel. vol.) was added and concentrated to 5 rel. vol., repeated this operation two more times. The mixture was then heated to 50°C, cooled to 20°C and filtered. The product was washed twice with ethanol (55 kg, 1.0 rel. vol.), and then the wet residue was returned to the vessel and dissolved in methanol (831 kg, 15 rel. vol.) at 60°C. The filtrates were concentrated to 5 rel. about. Ethanol (276 kg, 5 rel. vol.) was added and concentrated to 5 rel. vol., repeated this operation again. The mixture was then heated to 50°C, cooled to 20°C and filtered. The product was washed twice with ethanol (55 kg,
- 58 043329- 58 043329
1,0 отн. об.), а затем сушили при 50°C в вакууме с получением белого кристаллического твердого акалабрутиниба (соединение VIII, 52,2 кг, 64%).1.0 rel. vol.), and then dried at 50°C in vacuum to obtain a white crystalline solid of acalabrutinib (compound VIII, 52.2 kg, 64%).
Пример 17. Получение 4-{8-амино-3-[(2S)-1-(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил]имидазо[1,5-а]пиразин1-ил]-К-(пиридин-2-ил)бензамида (соединение (VIII)).Example 17. Preparation of 4-{8-amino-3-[(2S)-1-(but-2-inoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin1-yl]-K-(pyridine -2-yl)benzamide (compound (VIII)).
(VII) (VIII)(VII) (VIII)
Синтез, описанный в примере 17, дополнительно модифицировали, в частности чтобы обеспечить большую гибкость в режиме технологического процесса при одновременном получении продукта требуемой чистоты. Среди других преимуществ модифицированный синтез приводит к улучшенному удалению определенных примесей. 4-{8-αмино-3-[(2S)-2-nирролидинил]имидαзо[1,5-α]nирαзин-1-ил}-N-(2пиридинил)бензамид (соединение (VII), 131,7 кг, 1,0 мол. экв.) суспендировали в дихлорметане (955 л, 7,25 отн. об.) и триэтиламине (90,1 кг, 2,7 мол. экв.). Добавляли 2-бутиновую кислоту (33,3 кг, 1,2 мол. экв.) в дихлорметане (263,4 л, 2,0 отн. об.), а затем ангидрид 1-пропилфосфоновой кислоты (T3P) (50%ный раствор в дихлорметане, 209,8% кг, 1,0 мол. экв.). Полученный органический раствор продукта дважды промывали водой (658,5 л, 5,0 отн. об.) и затем добавляли воду (1317 л, 10,0 отн. об.). Затем смесь подкисляли 6 М водной соляной кислотой до рН примерно 2,2 и затем добавляли 2 М водную соляную кислоту для достижения рН 1,8-2,2 перед отделением органической фазы, которую отбрасывали. К водной фазе добавляли дихлорметан (1317 л, 10,0 отн. об.) и доводили рН до 4,5-5,0 с помощью триэтиламина. Органическую фазу отделяли, а водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном (527 л, 4,0 отн. об.). Объединенные экстракты в дихлорметане фильтровали и органическую фазу концентрировали примерно до 5,0 отн. об. Добавляли этанол (1712 л, 13,0 отн. об.) и смесь перегоняли (при примерно 360 мбар), поддерживая постоянный объем (18,0 отн. об.), добавляя этанол (1580 л, 12,0 отн. об.). Часть кристаллического 4-{8-aмино-3-[(2S)-1-(бут-2-иноил)nирролидин-2-ил]имидaзо[1,5-a]nирaзин-1-ил}-N(пиридин-2-ил)бензамида (соединение (VIII), 1,32 кг, 0,01 отн. вес.) добавляли в качестве затравки, и раствор выдерживали при 50°C в течение 10 ч для кристаллизации продукта. Затем смесь охлаждали в течение 7 ч и отфильтровывали. Продукт дважды промывали этанолом (527 л, 4,0 отн.об.), а затем сушили при 50°C в вакууме с получением белого кристаллического твердого акалабрутиниба (соединение VIII, 113,6 кг, 74%).The synthesis described in example 17 was further modified, in particular to provide greater flexibility in the process mode while simultaneously obtaining the product of the required purity. Among other advantages, the modified synthesis results in improved removal of certain impurities. 4-{8-αmino-3-[(2S)-2-n-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-α]n-yrαzin-1-yl}-N-(2pyridinyl)benzamide (compound (VII), 131.7 kg, 1.0 mol equiv) was suspended in dichloromethane (955 L, 7.25 rel. vol.) and triethylamine (90.1 kg, 2.7 mol equiv). Add 2-butynic acid (33.3 kg, 1.2 mol eq) in dichloromethane (263.4 L, 2.0 rel. vol.) followed by 1-propylphosphonic anhydride (T3P) (50% solution in dichloromethane, 209.8% kg, 1.0 mol equiv.). The resulting organic product solution was washed twice with water (658.5 L, 5.0 rel. vol.) and then water (1317 L, 10.0 rel. vol.) was added. The mixture was then acidified with 6 M aqueous hydrochloric acid to a pH of approximately 2.2 and then 2 M aqueous hydrochloric acid was added to achieve a pH of 1.8-2.2 before separating the organic phase, which was discarded. Dichloromethane (1317 L, 10.0 rel. vol.) was added to the aqueous phase and the pH was adjusted to 4.5-5.0 with triethylamine. The organic phase was separated and the aqueous phase was re-extracted with dichloromethane (527 L, 4.0 rel. vol.). The combined dichloromethane extracts were filtered and the organic phase was concentrated to approximately 5.0 Rel. about. Ethanol (1712 L, 13.0 Rel. vol.) was added and the mixture was distilled (at approximately 360 mbar), maintaining a constant volume (18.0 Rel. vol.), adding ethanol (1580 L, 12.0 Rel. vol. ). Part of crystalline 4-{8-amino-3-[(2S)-1-(but-2-inoyl)nirrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]nyrazin-1-yl}-N(pyridin- 2-yl)benzamide (compound (VIII), 1.32 kg, 0.01 Relative weight) was added as a seed, and the solution was kept at 50°C for 10 hours to crystallize the product. The mixture was then cooled for 7 hours and filtered. The product was washed twice with ethanol (527 L, 4.0 Rel. vol.) and then dried at 50°C in vacuum to obtain a white crystalline solid of acalabrutinib (compound VIII, 113.6 kg, 74%).
Это соединение существует в виде смеси конформеров в растворе, и резонансы указаны только для основного конформера. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,95-2,02 (m, 4Н), 2,09-2,15 (m, 1H), 2,23-2,38 (m, 2Н), 3,81 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 5,47 (dd, J=7,6, 4,3 Гц, 1H), 6,13 (br s, 2H), 7,11 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,17 (ddd, J=7,4, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,78 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,82-7,87 (m, 1H), 8,13-8,16 (m, 2H), 8,208,23 (m, 1H), 8,39 (ddd, J=4,8, 1,9, 0,8 Гц, 1H), 10,83 (s, 1H). 13C ЯМР (126 МГц, DMSO-d6) δ 3,3, 23,9, 31,2, 48,2, 51,3, 74,3, 88,3, 107,0, 113,8, 114,7, 119,8, 127,9, 128,3, 129,0, 132,7, 133,2, 137,9, 138,1, 141,0, 148,0, 151,4, 151,8, 152,2, 165,7.This compound exists as a mixture of conformers in solution, and resonances are reported for the major conformer only. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.95-2.02 (m, 4H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.23-2.38 (m, 2H) , 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 5.47 (dd, J=7.6, 4.3 Hz, 1H), 6.13 (br s, 2H), 7.11 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J=7.4, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.208.23 (m, 1H) , 8.39 (ddd, J=4.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 3.3, 23.9, 31.2, 48.2, 51.3, 74.3, 88.3, 107.0, 113.8, 114, 7, 119.8, 127.9, 128.3, 129.0, 132.7, 133.2, 137.9, 138.1, 141.0, 148.0, 151.4, 151.8, 152.2, 165.7.
Пример 18. Получение бензил (2S)-2-[(3-хлорпиразин-2-ил)метилкарбамоил]пирролидин-1карбоксилата (соединение (I)).Example 18 Preparation of benzyl (2S)-2-[(3-chloropyrazin-2-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1carboxylate (compound (I)).
- 59 043329- 59 043329
(96%)(96%)
А. Получение соединения (7).A. Preparation of compound (7).
К раствору (2S)-1-бензuлоксикарбонuлпирролuдuн-2-карбоновой кислоты (1,039 кг, 1,0 мол. экв.) и толуола (6,3 л, 6,0 отн. об.) добавляли тионилхлорид (0,75 кг, 1,5 мол. экв.) и смесь перемешивали при 30°C в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали (примерно до 4,5 отн. об.) при температуре от 35 до 45°C в вакууме. Добавляли толуол (2,1 л, 2,0 отн. об.) и реакционную смесь концентрировали (примерно до 4,5 отн. об.) при 35-45°C в вакууме. Проводили количественный анализ раствора продукта (соединение (7)) (5,6 кг при 18,3 мас.% = 1,03 кг, выход 91,8%).Thionyl chloride (0.75 kg, 1.5 mol. eq.) and the mixture was stirred at 30°C for 7 hours. The reaction mixture was concentrated (to approximately 4.5 rel. vol.) at a temperature of from 35 to 45°C in vacuum. Toluene (2.1 L, 2.0 rel. vol.) was added and the reaction mixture was concentrated (to approximately 4.5 rel. vol.) at 35-45°C in vacuo. A solution of the product (compound (7)) was quantified (5.6 kg at 18.3 wt.% = 1.03 kg, yield 91.8%).
В. Получение бензил (28)-2-[(3-хлорпиразин-2-ил)метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (соединение (I)).B. Preparation of benzyl (28)-2-[(3-chloropyrazin-2-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate (compound (I)).
Стадия 1. Дифенилметанимин (соединение (1), 1,44 кг, 1,0 мол. экв.) и метилового эфира глицина гидрохлорид (соединение (2), 1,099 кг, 1,1 мол.экв.) перемешивали в ацетонитриле (7,2 л, 5,0 отн. об.) при температуре 35-40°C в течение 3 часов. Охлаждали до 20-25°C и фильтровали, дважды промывая осадок ацетонитрилом (2,88 л, 2,0 отн. об.). Проводили количественный анализ раствора продукта (соединение (3)) (10,05 кг при 18,9 мас.% = 1,9 кг, выход 94,4%).Step 1. Diphenylmethanimine (compound (1), 1.44 kg, 1.0 mol. eq.) and glycine methyl ether hydrochloride (compound (2), 1.099 kg, 1.1 mol. eq.) were stirred in acetonitrile (7 .2 l, 5.0 rel.vol.) at a temperature of 35-40°C for 3 hours. Cooled to 20-25°C and filtered, washing the precipitate twice with acetonitrile (2.88 L, 2.0 rel. vol.). A solution of the product (compound (3)) was quantified (10.05 kg at 18.9 wt.% = 1.9 kg, yield 94.4%).
Стадия 2. 2,3-дипиразин (соединение (4), 0,911 кг, 1,0 мол.экв.) и карбонат цезия (2,39 кг, 1,2 мол.экв.) добавляли к раствору фильтрата (10,05 кг при 18,9 мас.% = 1,9 кг, 1,2 мол. экв.) и смесь нагревали при 80-85°C в течение 13 ч. Охлаждали до 20-25°C для фильтрования, дважды промывая осадок ацетонитрилом (1,8 л, 2,0 отн. об.). Проводили количественный анализ раствора продукта (соединение (5)) (14,7 кг при 13,3 мас.% = 1,96 кг, выход 89,0%).Step 2: 2,3-Dipyrazine (compound (4), 0.911 kg, 1.0 mol equiv.) and cesium carbonate (2.39 kg, 1.2 mol equiv.) were added to the filtrate solution (10.05 kg at 18.9 wt.% = 1.9 kg, 1.2 mol. eq.) and the mixture was heated at 80-85°C for 13 hours. Cooled to 20-25°C for filtration, washing the precipitate twice with acetonitrile (1.8 l, 2.0 rel. vol.). A solution of the product (compound (5)) was quantified (14.7 kg at 13.3 wt% = 1.96 kg, 89.0% yield).
Стадия 3. Воду (3,6 кг, 2,0 отн. об.) добавляли к раствору соединения (5) в ацетонитриле (13,5 кг при 13,3 мас.% =1,8 кг) и смесь перегоняли в вакууме до 2,5 отн. об. Добавляли еще воду (3,6 кг, 2,0 отн. об.) и смесь перегоняли в вакууме до 3,5 отн. об. Добавляли концентрированную соляную кислоту (1,8 л, 1,0 отн. об. к количеству соединения (5)) и нагревали до 80-85°C в течение 7 ч. Охлаждали до 20°C и водную фазу промывали смесью толуола (5,4 л, 3,0 отн. об.) и ацетонитрила (3,6 л, 2,0 отн. об.), затем дополнительно промывали толуолом (5,4 л, 3,0 отн. об.). Проводили количественный анализ водной фазы, содержащей соединение (6) (10,25 кг при 5,9 мас.% = 0,605 кг, выход 85,8%).Step 3: Water (3.6 kg, 2.0 rel. vol.) was added to a solution of compound (5) in acetonitrile (13.5 kg at 13.3 wt.% = 1.8 kg) and the mixture was distilled in vacuum up to 2.5 rel. about. More water (3.6 kg, 2.0 rel. vol.) was added and the mixture was distilled in vacuo to 3.5 rel. vol. about. Concentrated hydrochloric acid (1.8 L, 1.0 relative volume to the amount of compound (5)) was added and heated to 80-85°C for 7 hours. Cooled to 20°C and the aqueous phase was washed with a mixture of toluene (5 .4 l, 3.0 rel. vol.) and acetonitrile (3.6 l, 2.0 rel. vol.), then washed additionally with toluene (5.4 l, 3.0 rel. vol.). Quantitative analysis of the aqueous phase containing compound (6) was carried out (10.25 kg at 5.9 wt.% = 0.605 kg, yield 85.8%).
Стадия 4. К раствору соединения (6) (6,1 кг при 5,9 мас.% = 0,36 кг, 1,0 мол. экв.) добавляли 25%ный водный раствор NaOH (примерно до рН = 8-9). Добавляли толуол (1,8 л, 5,0 отн. об.) и раствор соединения (7) (в толуоле) (4,4 кг при 18,3 мас.% = 0,805 кг, 1,2 мол. экв.) при температуре от 10 до 15°C, (внося 25%-ный водный раствор гидроксида натрия в реакционную смесь для поддержания рН 8-9). Перемешивали в течение трех часов и экстрагировали смесью толуола (1,8 л, 5,0 отн. об.) и ацетонитрила (1,44 л, 4,0 отн. об.), затем отделяли и экстрагировали водную фазу смесью толуола (1,8 л, 5,0 отн. об.) и ацетонитрила (0,72 л, 2,0 отн. об.). Органические фазы объединяли и промывали соляным раствором (1,8 л, 5,0 отн. об.), а затем водой (1,8 л, 5,0 отн. об.).Step 4: To a solution of compound (6) (6.1 kg at 5.9 wt.% = 0.36 kg, 1.0 mol. eq.) 25% aqueous NaOH solution was added (to approximately pH = 8-9 ). Add toluene (1.8 L, 5.0 rel. vol.) and a solution of compound (7) (in toluene) (4.4 kg at 18.3 wt.% = 0.805 kg, 1.2 mol. eq.) at a temperature of 10 to 15°C, (adding a 25% aqueous solution of sodium hydroxide to the reaction mixture to maintain a pH of 8-9). Stirred for three hours and extracted with a mixture of toluene (1.8 l, 5.0 rel. vol.) and acetonitrile (1.44 l, 4.0 rel. vol.), then separated and extracted the aqueous phase with a mixture of toluene (1 .8 l, 5.0 rel. vol.) and acetonitrile (0.72 l, 2.0 rel. vol.). The organic phases were combined and washed with brine (1.8 L, 5.0 Rel. vol.) and then water (1.8 L, 5.0 Rel. vol.).
Концентрировали органическую фазу (примерно до 5,0 отн. об.) при 40-45°C в вакууме и нагревали смесь до 60°C. Перемешивали 15 мин до получения раствора перед охлаждением до 50°C. В смесь по каплям добавляли метил-трет-бутиловый эфир (1,6 л, 4,4 отн. об.) до образования суспензии. Смесь охлаждали до 5-10°C в течение 3 ч и перемешивали в течение 12 ч. Отфильтровали и высушивали влажный осадок (при 45°C), выделяя продукт (соединение (I), (920,0 г, 96,3%) (выход 72% из 2,3-дипиразина). Это соединение существует в виде смеси конформеров в растворе, и резонансы указаны только для основного конформера. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,75-1,85 (m, 2H), 1,87-1,93 (m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 4,29 (dd, J=8,6, 3,5 Гц, 1H), 4,43 (dd, J=16,2, 5,4 Гц, 1H), 4,49 (dd,The organic phase was concentrated (to approximately 5.0 rel. vol.) at 40-45°C in vacuum and the mixture was heated to 60°C. Stir for 15 minutes until a solution is obtained before cooling to 50°C. Methyl tert-butyl ether (1.6 L, 4.4 rel. vol.) was added dropwise to the mixture until a suspension was formed. The mixture was cooled to 5-10°C over 3 hours and stirred for 12 hours. The wet precipitate was filtered and dried (at 45°C), isolating the product (compound (I), (920.0 g, 96.3%) (72% yield from 2,3-dipyrazine) This compound exists as a mixture of conformers in solution and resonances are reported for the major conformer only.1H NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) δ 1.75-1.85 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.42-3 ,48 (m, 1H), 4.29 (dd, J=8.6, 3.5 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=16.2, 5.4 Hz, 1H), 4, 49 (dd,
- 60 043329- 60 043329
J=16,2, 5,4 Гц, 1H), 4,98 (d, J=13,0 Гц, 1H), 5,04 (d, J=13,0 Гц, 1H), 7,24-7,31 (m, 5H), 8,39 (d, J=2,4 Гц, 1H),J=16.2, 5.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J=13.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.24- 7.31 (m, 5H), 8.39 (d, J=2.4 Hz, 1H),
8,49 (t, J=5,4 Гц, 1H), 8,53 (d, J=2,4 Гц, 1Н). 13С ЯМР (126 МГц, DMSO-d6) δ 23,0, 31,2, 41,4, 47,1, 59,5,8.49 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 23.0, 31.2, 41.4, 47.1, 59.5,
65,7, 126,9, 127,5, 128,1, 137,0, 142,6, 142,7, 147,1, 151,5, 153,8, 172,3.65.7, 126.9, 127.5, 128.1, 137.0, 142.6, 142.7, 147.1, 151.5, 153.8, 172.3.
XV. Избранные варианты осуществления.XV. Selected embodiments.
Вариант осуществления 1. Способ получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)Embodiment 1. Method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
или его соли, где способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (VII)or a salt thereof, where the method includes contacting a compound corresponding to structural formula (VII)
или его соли с 2-бутиновой кислотой или ее солью в присутствии 1-пропилфосфонового ангидрида и основания в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VIII) или его соль и один или несколько побочных продуктов реакции; и избирательное выделение соединения формулы (VIII) или его соли из реакционной смеси, отделяя его от одного или нескольких побочных продуктов реакции.or a salt thereof with 2-butynic acid or a salt thereof in the presence of 1-propylphosphonic anhydride and a base in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VIII) or a salt thereof and one or more reaction by-products; and selectively isolating the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the reaction mixture, separating it from one or more reaction by-products.
Вариант осуществления 2. Способ варианта осуществления 1, в котором стадия контактирования включает добавление соединения формулы (VII) или его соли и основания в реакционную среду;Embodiment 2. The method of embodiment 1, wherein the contacting step comprises adding a compound of formula (VII) or a salt and base thereof to a reaction medium;
добавление 2-бутиновой кислоты или ее соли в реакционную среду, содержащую соединение формулы (VII) или его соль и основание; и добавление 1-пропилфосфонового ангидрида в реакционную среду, содержащую соединение формулы (VII) или его соль; 2-бутиновую кислоту или ее соль; и основание.adding 2-butynic acid or a salt thereof to a reaction medium containing a compound of formula (VII) or a salt and base thereof; and adding 1-propylphosphonic anhydride to the reaction medium containing the compound of formula (VII) or a salt thereof; 2-butynic acid or its salt; and base.
Вариант осуществления 3. Способ варианта осуществления 1 или 2, в котором способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (VII)Embodiment 3. The method of embodiment 1 or 2, wherein the method includes contacting a compound corresponding to structural formula (VII)
или его соли с 2-бутиновой кислотой или ее солью в присутствии 1-пропилфосфонового ангидрида и основания в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VIII) или его соль; непрореагировавшее соединение формулы (VII) или его соль; и побочный продукт реакции; где побочный продукт реакции включает соединение, соответствующее структурной формуле (XIV)or a salt thereof with 2-butynic acid or a salt thereof in the presence of 1-propylphosphonic anhydride and a base in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VIII) or a salt thereof; an unreacted compound of formula (VII) or a salt thereof; and a by-product of the reaction; where the reaction by-product includes a compound corresponding to structural formula (XIV)
- 61 043329- 61 043329
или его соль; и избирательное выделение соединения формулы (VIII) или его соли из реакционной смеси по отношению к соединению формулы (VII) или его соли и соединению формулы (XIV) или его соли.or its salt; and selectively isolating the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the reaction mixture with respect to the compound of formula (VII) or a salt thereof and the compound of formula (XIV) or a salt thereof.
Вариант осуществления 4. Способ варианта осуществления 1 или 2, в котором способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (VII)Embodiment 4. The method of embodiment 1 or 2, wherein the method includes contacting a compound corresponding to structural formula (VII)
или его соли с 2-бутиновой кислотой или ее солью в присутствии 1-пропилфосфонового ангидрида и основания в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VIII) или его соль; непрореагировавшее соединение формулы (VII) или его соль; и побочный продукт реакции; где побочный продукт реакции включает соединение, соответствующее структурной формуле (XIV)or a salt thereof with 2-butynic acid or a salt thereof in the presence of 1-propylphosphonic anhydride and a base in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VIII) or a salt thereof; an unreacted compound of formula (VII) or a salt thereof; and a by-product of the reaction; where the reaction by-product includes a compound corresponding to structural formula (XIV)
или его соль;or its salt;
экстрагирование по меньшей мере части соединения формулы (VIII) или его соли из реакционной смеси в водную фазу, где соединение формулы (VIII) или его соль избирательно экстрагируют в водную фазу по отношению к соединению формулы (XIV) или его соли;extracting at least a portion of the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the reaction mixture into an aqueous phase, wherein the compound of formula (VIII) or a salt thereof is selectively extracted into the aqueous phase relative to the compound of formula (XIV) or a salt thereof;
регулирование рН водной фазы; и экстрагирование по меньшей мере части соединения формулы (VIII) или его соли из водной фазы в органическую фазу, где соединение формулы (VIII) или его соль избирательно экстрагируют в органическую фазу по отношению к соединению формулы (VII) или его соли.regulation of pH of the aqueous phase; and extracting at least a portion of the compound of formula (VIII) or a salt thereof from the aqueous phase into an organic phase, wherein the compound of formula (VIII) or a salt thereof is selectively extracted into the organic phase relative to the compound of formula (VII) or a salt thereof.
Вариант осуществления 5. Способ варианта осуществления 3 или 4, где избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 1,0%.Embodiment 5. The method of embodiment 3 or 4, wherein the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 1.0%.
Вариант осуществления 6. Способ варианта осуществления 3 или 4, где избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 1,0%.Embodiment 6. The method of embodiment 3 or 4, wherein the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (XIV) or a salt thereof of less than about 1.0%.
Вариант осуществления 7. Способ варианта осуществления 3 или 4, где избирательно выделенное соединение формулы (VIII) или его соль содержат массовую долю соединения формулы (VII) или его соли менее примерно 1,0% и массовую долю соединения формулы (XIV) или его соли менее примерно 1,0%.Embodiment 7. The method of embodiment 3 or 4, wherein the selectively isolated compound of formula (VIII) or a salt thereof contains a weight fraction of the compound of formula (VII) or a salt thereof of less than about 1.0% and a weight fraction of the compound of formula (XIV) or a salt thereof less than about 1.0%.
- 62 043329- 62 043329
Вариант осуществления 8. Способ по любому из вариантов осуществления 4-7, где реакционную смесь промывают водой и промытую реакционную смесь разделяют на водную фазу и отбрасываемую фазу, где соединение формулы (VIII) избирательно экстрагируют в водную фазу.Embodiment 8. The method as in any one of embodiments 4-7, wherein the reaction mixture is washed with water and the washed reaction mixture is separated into an aqueous phase and a discard phase, wherein a compound of formula (VIII) is selectively extracted into the aqueous phase.
Вариант осуществления 9. Способ по любому из вариантов осуществления 4-8, где способ дополнительно включает выделение соединения формулы (VIII) из органической фазы, в которую соединение формулы (VIII) было избирательно экстрагировано.Embodiment 9. The method of any one of embodiments 4-8, wherein the method further comprises isolating a compound of formula (VIII) from an organic phase into which the compound of formula (VIII) has been selectively extracted.
Вариант осуществления 10. Способ по любому из вариантов осуществления 4-9, в котором водная фаза содержит более примерно 75% по площади соединения формулы (VIII) согласно измерению с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии по завершении экстрагирования водной фазы.Embodiment 10. The method of any one of embodiments 4-9, wherein the aqueous phase contains more than about 75% by area of the compound of formula (VIII) as measured by high performance liquid chromatography upon completion of extraction of the aqueous phase.
Вариант осуществления 11. Способ по любому из вариантов осуществления 4-9, в котором водная фаза содержит менее примерно 2,0% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии по завершении экстрагирования водной фазы.Embodiment 11. The method of any one of embodiments 4-9, wherein the aqueous phase contains less than about 2.0% by area of the compound of formula (XIV) as measured by high performance liquid chromatography upon completion of extraction of the aqueous phase.
Вариант осуществления 12. Способ по любому из вариантов осуществления 4-9, в котором водная фаза содержит более примерно 75% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 2,0% по площади соединения формулы (XIV) согласно измерению с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии по завершении экстрагирования водной фазы.Embodiment 12. The method of any one of Embodiments 4-9, wherein the aqueous phase contains more than about 75 area% of the compound of formula (VIII) and less than about 2.0 area% of the compound of formula (XIV) as measured by a high-performance liquid chromatography upon completion of extraction of the aqueous phase.
Вариант осуществления 13. Способ по любому из вариантов осуществления 4-12, в котором органическая фаза содержит не менее примерно 75% по площади соединения формулы (VIII) согласно измерению с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии по завершении экстрагирования органической фазы.Embodiment 13. The method of any one of embodiments 4-12, wherein the organic phase contains at least about 75 area % of the compound of formula (VIII) as measured by high performance liquid chromatography upon completion of extraction of the organic phase.
Вариант осуществления 14. Способ по любому из вариантов осуществления 4-12, в котором органическая фаза содержит менее примерно 2,0% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии по завершении экстрагирования органической фазы.Embodiment 14. The method of any one of embodiments 4-12, wherein the organic phase contains less than about 2.0% by area of the compound of formula (VII) as measured by high performance liquid chromatography upon completion of extraction of the organic phase.
Вариант осуществления 15. Способ по любому из вариантов осуществления 4-12, в котором органическая фаза содержит не менее примерно 75% по площади соединения формулы (VIII) и менее примерно 2,0% по площади соединения формулы (VII) согласно измерению с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии по завершении экстрагирования органической фазы.Embodiment 15. The method of any one of embodiments 4-12, wherein the organic phase contains at least about 75 area% of the compound of formula (VIII) and less than about 2.0 area% of the compound of formula (VII) as measured by a high-performance liquid chromatography upon completion of extraction of the organic phase.
Вариант осуществления 16. Способ по любому из вариантов осуществления 4-15, в котором в ходе стадии экстрагирования водной фазы рН водной фазы менее примерно 2,5.Embodiment 16. The method of any one of embodiments 4-15, wherein during the aqueous phase extraction step, the pH of the aqueous phase is less than about 2.5.
Вариант осуществления 17. Способ по любому из вариантов осуществления 4-15, в котором в ходе стадии экстрагирования водной фазы рН водной фазы составляет от примерно 1,8 до примерно 2,2.Embodiment 17. The method of any one of embodiments 4-15, wherein during the aqueous phase extraction step, the pH of the aqueous phase is from about 1.8 to about 2.2.
Вариант осуществления 18. Способ по любому из вариантов осуществления 4-15, в котором в ходе стадии экстрагирования органической фазы рН водной фазы более примерно 4,0.Embodiment 18. The method of any one of embodiments 4-15, wherein during the organic phase extraction step the pH of the aqueous phase is greater than about 4.0.
Вариант осуществления 19. Способ по любому из вариантов осуществления 4-15, в котором в ходе стадии экстрагирования органической фазы рН водной фазы составляет от примерно 4,5 до примерно 5,0.Embodiment 19. The method of any one of embodiments 4-15, wherein during the organic phase extraction step, the pH of the aqueous phase is from about 4.5 to about 5.0.
Вариант осуществления 20. Способ по любому из вариантов осуществления 4-19, в котором реакционная среда включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из алкильных углеводородов, ароматических углеводородов, галогенированных углеводородов, спиртов, кетонов, простых эфиров, сложных эфиров, нитрилов и полярных апротонных растворителей.Embodiment 20. The method of any one of embodiments 4-19, wherein the reaction medium includes at least one solvent selected from the group consisting of alkyl hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ketones, ethers, esters, nitriles and polar aprotic solvents.
Вариант осуществления 21. Способ по любому из вариантов осуществления 4-19, в котором реакционная среда включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, трет-амилового спирта, ацетона, метилизобутилкетона, 2-бутанола, метилэтилкетона, ацетонитрила и этилацетата.Embodiment 21. The method of any one of embodiments 4-19, wherein the reaction medium includes at least one solvent selected from the group consisting of dichloromethane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tert-amyl alcohol, acetone, methyl isobutyl ketone, 2- butanol, methyl ethyl ketone, acetonitrile and ethyl acetate.
Вариант осуществления 22. Способ по любому из вариантов осуществления 4-19, где реакционная среда содержит дихлорметан.Embodiment 22. The method as in any one of embodiments 4-19, wherein the reaction medium contains dichloromethane.
Вариант осуществления 23. Способ по любому из вариантов осуществления 4-22, где основание включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из триэтиламина, трипропиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, N-метилпирролидина, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия и бикарбоната калия.Embodiment 23. The method as in any one of Embodiments 4-22, wherein the base includes at least one compound selected from the group consisting of triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, sodium carbonate, sodium bicarbonate , potassium carbonate and potassium bicarbonate.
Вариант осуществления 24. Способ по любому из вариантов осуществления 4-22, где основание представляет собой триэтиламин.Embodiment 24. The method of any one of embodiments 4-22, wherein the base is triethylamine.
Вариант осуществления 25. Способ по любому из вариантов осуществления 4-24, в котором органическая фаза включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из алкильных углеводородов, ароматических углеводородов, галогенированных углеводородов, спиртов, кетонов, простых эфиров, сложных эфиров и нитрилов.Embodiment 25. The method of any one of embodiments 4-24, wherein the organic phase includes at least one solvent selected from alkyl hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ketones, ethers, esters and nitriles.
Вариант осуществления 26. Способ по любому из вариантов осуществления 4-24, где органическая фаза включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из дихлорметана, метилтетрагидрофурана и 2-метилтетрагидрофурана, трет-амилового спирта, метилизобутилкетона, 2бутанола, метилэтилкетона, этилацетата, изопропилацетата, N-бутилацетата, бутиронитрила, толуола, ксилола, гептана, гексана, изогексана и хлороформа.Embodiment 26. The method as in any one of Embodiments 4-24, wherein the organic phase comprises at least one compound selected from the group consisting of dichloromethane, methyltetrahydrofuran and 2-methyltetrahydrofuran, tert-amyl alcohol, methyl isobutyl ketone, 2-butanol, methyl ethyl ketone, ethyl acetate , isopropyl acetate, N-butyl acetate, butyronitrile, toluene, xylene, heptane, hexane, isohexane and chloroform.
Вариант осуществления 27. Способ по любому из вариантов осуществления 4-24, в котором орга- 63 043329 ническая фаза включает дихлорметан.Embodiment 27. The method of any one of embodiments 4-24, wherein the organic phase comprises dichloromethane.
Вариант осуществления 28. Способ по любому из вариантов осуществления 4-27, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (VII) с примерно 0,5-5,0 молярной массы эквивалента 2бутиновой кислоты по отношению к соединению формулы (VII).Embodiment 28. The method of any one of embodiments 4-27, wherein the compound of formula (VII) is contacted with about 0.5-5.0 molar weight equivalent of 2-butynic acid relative to the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 29. Способ по любому из вариантов осуществления 4-27, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (VII) с примерно 1,0-1,3 молярной массы эквивалента 2бутиновой кислоты по отношению к соединению формулы (VII).Embodiment 29. The method of any one of embodiments 4-27, wherein the compound of formula (VII) is contacted with about 1.0-1.3 molar weight equivalents of 2-butynic acid relative to the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 30. Способ по любому из вариантов осуществления 4-27, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (VII) с примерно 1,0-1,2 молярной массы эквивалента 2бутиновой кислоты по отношению к соединению формулы (VII).Embodiment 30. The method of any one of embodiments 4-27, wherein the compound of formula (VII) is contacted with about 1.0-1.2 molar mass equivalents of 2-butynic acid relative to the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 31. Способ по любому из вариантов осуществления 4-30, в котором в реакционную среду загружают от примерно 0,3 до примерно 3,0 молярной массы эквивалента 1пропилфосфонового ангидрида по отношению к соединению формулы (VII).Embodiment 31. The method of any one of embodiments 4-30, wherein the reaction medium is charged with from about 0.3 to about 3.0 molar weight equivalent of 1-propylphosphonic anhydride relative to the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 32. Способ по любому из вариантов осуществления с 4 по 30, в котором в реакционную среду загружают от примерно 0,5 до примерно 2,0 молярной массы эквивалента 1пропилфосфонового ангидрида по отношению к соединению формулы (VII).Embodiment 32. The method of any one of embodiments 4 to 30, wherein the reaction medium is charged with from about 0.5 to about 2.0 molar weight equivalent of 1-propylphosphonic anhydride relative to the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 33. Способ по любому из вариантов осуществления с 4 по 30, в котором в реакционную среду загружают от примерно 0,7 до примерно 1,5 молярной массы эквивалента 1пропилфосфонового ангидрида по отношению к соединению формулы (VII).Embodiment 33. The method of any one of embodiments 4 to 30, wherein the reaction medium is charged with from about 0.7 to about 1.5 molar weight equivalent of 1-propylphosphonic anhydride relative to the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 34. Способ по любому из вариантов осуществления с 4 по 30, в котором в реакционную среду загружают от примерно 1,0 до примерно 1,2 молярной массы эквивалента 1пропилфосфонового ангидрида по отношению к соединению формулы (VII).Embodiment 34. The method of any one of Embodiments 4 to 30, wherein the reaction medium is charged with about 1.0 to about 1.2 molar weight equivalents of 1-propylphosphonic anhydride relative to the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 35. Способ по любому из вариантов осуществления 4-34, в котором в реакционную среду загружают от примерно 1,0 до примерно 10,0 молярной массы эквивалента основания по отношению к соединению формулы (VII).Embodiment 35. The method of any one of embodiments 4-34, wherein the reaction medium is charged with from about 1.0 to about 10.0 molar weight equivalent of base relative to the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 36. Способ по любому из вариантов осуществления 4-34, в котором в реакционную среду загружают от примерно 2,0 до примерно 5,0 молярной массы эквивалента основания по отношению к соединению формулы (VII).Embodiment 36. The method of any one of embodiments 4-34, wherein the reaction medium is charged with from about 2.0 to about 5.0 molar weight equivalent of base relative to the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 37. Способ по любому из вариантов осуществления 4-34, в котором в реакционную среду загружают от примерно 2,4 до примерно 3,0 молярной массы эквивалента основания по отношению к соединению формулы (VII).Embodiment 37. The method of any one of embodiments 4-34, wherein the reaction medium is charged with about 2.4 to about 3.0 molar weight equivalents of base relative to the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 38. Способ вариантов осуществления 4-37, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 10 до примерно 30°C.Embodiment 38. The method of embodiments 4-37, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 10 to about 30°C.
Вариант осуществления 39. Способ по любому из вариантов осуществления 4-38, в котором объем реакционной среды составляет от примерно 5 до примерно 20 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (VII), загруженного в реакционную среду.Embodiment 39. The method of any one of embodiments 4-38, wherein the volume of the reaction medium is from about 5 to about 20 L of reaction medium per kilogram of compound of formula (VII) loaded into the reaction medium.
Вариант осуществления 40. Способ по любому из вариантов осуществления 4-39, в котором стадию контактирования проводят в режиме периодической реакции.Embodiment 40. The method as in any one of Embodiments 4 to 39, wherein the contacting step is carried out in a batch reaction mode.
Вариант осуществления 41. Способ варианта осуществления 40, в котором не менее примерно 25 кг соединения формулы (VII) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 41. The method of embodiment 40, wherein at least about 25 kg of a compound of formula (VII) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 42. Способ варианта осуществления 40, в котором не менее примерно 50 кг соединения формулы (VII) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 42. The method of embodiment 40, wherein at least about 50 kg of a compound of formula (VII) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 43. Способ варианта осуществления 40, в котором не менее примерно 75 кг соединения формулы (VII) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 43. The method of embodiment 40, wherein at least about 75 kg of a compound of formula (VII) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 44. Способ варианта осуществления 40, в котором не менее примерно 100 кг соединения формулы (VII) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 44. The method of embodiment 40, wherein at least about 100 kg of a compound of formula (VII) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 45. Способ по любому из вариантов осуществления 4-44, в котором соединение формулы (VIII) выделяют из органической фазы путем кристаллизации.Embodiment 45. The method according to any one of embodiments 4-44, wherein the compound of formula (VIII) is isolated from the organic phase by crystallization.
Вариант осуществления 46. Способ по любому из вариантов осуществления 4-44, в котором органическая фаза включает растворитель органической фазы, и способ дополнительно включает замену растворителя органической фазы на замещающий растворитель с получением кристаллизационной смеси, содержащей соединение формулы (VIII).Embodiment 46. The method of any one of embodiments 4-44, wherein the organic phase includes a solvent of the organic phase, and the method further includes replacing the solvent of the organic phase with a replacement solvent to obtain a crystallization mixture containing a compound of formula (VIII).
Вариант осуществления 47. Способ варианта осуществления 46, в котором способ дополнительно включает кристаллизацию соединения формулы (VIII) из кристаллизационной смеси.Embodiment 47. The method of embodiment 46, wherein the method further comprises crystallizing a compound of formula (VIII) from the crystallization mixture.
Вариант осуществления 48. Способ варианта осуществления 47, в котором в кристаллизационную смесь вносят затравку из кристаллической формы соединения формулы (VIII).Embodiment 48. The method of Embodiment 47, wherein the crystallization mixture is seeded with a crystalline form of the compound of formula (VIII).
Вариант осуществления 49. Способ варианта осуществления 48, где в кристаллизационную смесь вносят затравку в количестве не менее примерно 0,01 относительного веса кристаллической формы.Embodiment 49. The method of Embodiment 48, wherein the crystallization mixture is seeded in an amount of at least about 0.01 relative weight of the crystalline form.
Вариант осуществления 50. Способ варианта осуществления 49, где в кристаллизационную смесь вносят затравку в количестве не менее примерно 0,03 относительного веса кристаллической формы.Embodiment 50. The method of Embodiment 49, wherein the crystallization mixture is seeded in an amount of at least about 0.03 relative weight of the crystalline form.
Вариант осуществления 51. Способ по любому из вариантов осуществления 48-50, в котором кристаллическая форма представляет собой безводную кристаллическую форму.Embodiment 51. The method as in any one of embodiments 48-50, wherein the crystalline form is an anhydrous crystalline form.
- 64 043329- 64 043329
Вариант осуществления 52. Способ по любому из вариантов осуществления 46-51, в котором растворитель органической фазы включает полярный растворитель.Embodiment 52. The method of any one of embodiments 46-51, wherein the organic phase solvent includes a polar solvent.
Вариант осуществления 53. Способ по любому из вариантов осуществления 46-51, в котором растворитель органической фазы включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из хлорированных углеводородов и простых эфиров.Embodiment 53. The method of any one of embodiments 46-51, wherein the organic phase solvent comprises at least one solvent selected from the group consisting of chlorinated hydrocarbons and ethers.
Вариант осуществления 54. Способ по любому из вариантов осуществления 46-51, где растворитель органической фазы включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из дихлорметана и 2-метилтетрагидрофурана.Embodiment 54. The method of any one of embodiments 46-51, wherein the organic phase solvent comprises at least one compound selected from the group consisting of dichloromethane and 2-methyltetrahydrofuran.
Вариант осуществления 55. Способ по любому из вариантов осуществления 46-51, в котором растворитель органической фазы включает дихлорметан.Embodiment 55. The method of any one of embodiments 46-51, wherein the organic phase solvent comprises dichloromethane.
Вариант осуществления 56. Способ по любому из вариантов осуществления 46-55, в котором замещающий растворитель включает спирт.Embodiment 56. The method of any one of embodiments 46-55, wherein the replacement solvent includes an alcohol.
Вариант осуществления 57. Способ по любому из вариантов осуществления 46-55, в котором замещающий растворитель содержит этанол.Embodiment 57. The method of any one of embodiments 46-55, wherein the replacement solvent comprises ethanol.
Вариант осуществления 58. Способ по любому из вариантов осуществления 46-51, в котором растворитель органической фазы включает полярный растворитель, а замещающий растворитель содержит спирт.Embodiment 58. The method of any one of embodiments 46-51, wherein the organic phase solvent comprises a polar solvent and the replacement solvent comprises an alcohol.
Вариант осуществления 59. Способ по любому из вариантов осуществления 46-51, в котором растворитель органической фазы включает дихлорметан, а замещающий растворитель содержит этанол.Embodiment 59. The method of any one of embodiments 46-51, wherein the organic phase solvent comprises dichloromethane and the replacement solvent comprises ethanol.
Вариант осуществления 60. Способ по любому из вариантов осуществления 46-51, в котором растворитель органической фазы имеет точку кипения, которая ниже точки кипения замещающего растворителя.Embodiment 60. The method of any one of embodiments 46-51, wherein the organic phase solvent has a boiling point that is lower than the boiling point of the replacement solvent.
Вариант осуществления 61. Способ варианта осуществления 60, в котором точка кипения растворителя органической фазы по меньшей мере примерно на 20°C ниже точки кипения замещающего растворителя.Embodiment 61. The method of embodiment 60, wherein the boiling point of the organic phase solvent is at least about 20°C below the boiling point of the replacement solvent.
Вариант осуществления 62. Способ по любому из вариантов осуществления 46-61, в котором растворитель органической фазы заменяют на замещающий растворитель путем перегонки с постоянным уровнем.Embodiment 62. The method of any one of embodiments 46-61, wherein the solvent of the organic phase is replaced by a replacement solvent by constant level distillation.
Вариант осуществления 63. Способ в соответствии с вариантом 62, в котором перегонку с постоянным уровнем проводят в условиях, пригодных для поддержания соединения формулы (VIII) в растворе во время перегонки с постоянным уровнем.Embodiment 63. The method according to Embodiment 62, wherein the constant level distillation is carried out under conditions suitable for maintaining the compound of formula (VIII) in solution during the constant level distillation.
Вариант осуществления 64. Способ варианта осуществления 62 или 63, в котором перегонка с постоянным уровнем представляет собой вакуумную перегонку.Embodiment 64. The method of Embodiment 62 or 63 in which the constant level distillation is vacuum distillation.
Вариант осуществления 65. Способ по любому из вариантов осуществления 62-64, в котором замещающий растворитель загружают в количестве, достаточном для поддержания по меньшей мере примерно 15 относительных объемов общего растворителя на килограмм соединения формулы (VIII) во время перегонки.Embodiment 65. The method of any one of embodiments 62-64, wherein the replacement solvent is charged in an amount sufficient to maintain at least about 15 relative volumes of total solvent per kilogram of compound of formula (VIII) during distillation.
Вариант осуществления 66. Способ по любому из вариантов осуществления 62-64, в котором замещающий растворитель загружают в количестве, достаточном для поддержания по меньшей мере примерно 18 относительных объемов общего растворителя на килограмм соединения формулы (VIII) во время перегонки.Embodiment 66. The method of any one of embodiments 62-64, wherein the replacement solvent is charged in an amount sufficient to maintain at least about 18 relative volumes of total solvent per kilogram of compound of formula (VIII) during distillation.
Вариант осуществления 67. Способ по любому из вариантов 62-66 осуществления, в котором вакуумную перегонку с постоянным уровнем проводят при температуре, которая не превышает примерно 60°C.Embodiment 67. The method of any one of embodiments 62-66, wherein the constant level vacuum distillation is carried out at a temperature that does not exceed about 60°C.
Вариант осуществления 68. Способ по любому из вариантов осуществления 46-67, в котором в кристаллизационную смесь вносят затравку из кристаллической формы соединения формулы (VIII) и выдерживают при температуре выше примерно 40°C в течение не менее примерно пяти часов после внесения затравки.Embodiment 68. The method of any one of Embodiments 46-67, wherein the crystallization mixture is seeded with a crystalline form of the compound of formula (VIII) and maintained at a temperature above about 40° C. for at least about five hours after seeding.
Вариант осуществления 69. Способ по любому из вариантов осуществления 46-68, в котором кристаллизационную смесь охлаждают до температуры примерно 20°C в течение периода не менее пяти часов перед выделением соединения формулы (VIII).Embodiment 69. The method of any one of embodiments 46-68, wherein the crystallization mixture is cooled to a temperature of about 20° C. for a period of at least five hours before isolating the compound of formula (VIII).
Вариант осуществления 70. Способ по любому из вариантов осуществления с 1 по 69, в котором стехиометрический выход соединения формулы (VIII) составляет не менее примерно 50%.Embodiment 70. The method of any one of Embodiments 1 to 69, wherein the stoichiometric yield of the compound of Formula (VIII) is at least about 50%.
Вариант осуществления 71. Способ по любому из вариантов осуществления с 1 по 69, в котором стехиометрический выход соединения формулы (VIII) составляет не менее примерно 60%.Embodiment 71. The method of any one of Embodiments 1 to 69, wherein the stoichiometric yield of the compound of Formula (VIII) is at least about 60%.
Вариант осуществления 72. Кристаллическая форма соединения, соответствующего структурной формуле (VII)Embodiment 72 Crystalline form of the compound corresponding to structural formula (VII)
- 65 043329- 65 043329
где кристаллическая форма характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 9,9±0,2°2θ, 11,1±0,2°2θ, 12,8±0,2°2θ, 14,1±0,2°2θ, и 19,0±0,2°2θ.wherein the crystalline form is characterized by a reflection mode X-ray powder diffraction pattern containing at least three peaks selected from the group consisting of 9.9±0.2°2θ, 11.1±0.2°2θ, 12.8±0 ,2°2θ, 14.1±0.2°2θ, and 19.0±0.2°2θ.
Вариант осуществления 73. Способ получения соединения, соответствующего структурной формуле (VII)Embodiment 73: Method for preparing a compound corresponding to structural formula (VII)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (V)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (V)
или его соли, с соединением, соответствующим структурной формуле (VI)or a salt thereof, with a compound corresponding to structural formula (VI)
или его солью в присутствии основания и палладиевого катализатора в водной реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль;or a salt thereof in the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous reaction medium containing an organic solvent to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof;
уменьшение содержания воды в реакционной смеси с получением практически безводной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль; и выделение соединения формулы (VII) или его соли из практически безводной смеси.reducing the water content of the reaction mixture to obtain a substantially anhydrous mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof; and isolating the compound of formula (VII) or a salt thereof from the substantially anhydrous mixture.
Вариант осуществления 74. Способ варианта осуществления 73, в котором стадия выделения включает фильтрацию практически безводной смеси.Embodiment 74. The method of embodiment 73, wherein the isolation step includes filtering the substantially anhydrous mixture.
Вариант осуществления 75. Способ варианта осуществления 73 или 74, в котором водная реакционная среда дополнительно содержит галогенид щелочного металла.Embodiment 75. The method of Embodiment 73 or 74, wherein the aqueous reaction medium further contains an alkali metal halide.
Вариант осуществления 76. Способ варианта осуществления 73 или 74, в котором водная реакционная среда дополнительно содержит йодид щелочного металла.Embodiment 76. The method of Embodiment 73 or 74, wherein the aqueous reaction medium further contains an alkali metal iodide.
Вариант осуществления 77. Способ варианта осуществления 73 или 74, в котором водная реакционная среда дополнительно содержит йодид калия.Embodiment 77. The method of embodiment 73 or 74, wherein the aqueous reaction medium further contains potassium iodide.
- 66 043329- 66 043329
Вариант осуществления 78. Способ по любому из вариантов осуществления 73-77, в котором органический растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из ароматических углеводородов, спиртов, кетонов, простых и сложных эфиров и нитрилов.Embodiment 78. The method as in any one of embodiments 73-77, wherein the organic solvent includes at least one solvent selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, alcohols, ketones, ethers, esters, and nitriles.
Вариант осуществления 79. Способ по любому из вариантов осуществления 73-77, в котором органический растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, пентанола, диоксана, толуола, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, ацетонитрила, этилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата и этиллактата.Embodiment 79. The method as in any one of Embodiments 73-77, wherein the organic solvent includes at least one solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, dioxane, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone , tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate and ethyl lactate.
Вариант осуществления 80. Способ по любому из вариантов осуществления 73-77, в котором органический растворитель содержит 2-бутанол.Embodiment 80. The method of any one of embodiments 73-77, wherein the organic solvent contains 2-butanol.
Вариант осуществления 81. Способ по любому из вариантов осуществления 73-80, в котором основание содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из триэтиламина, карбоната калия, бикарбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната цезия, трипропиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, N-метилпирролидина, метилдициклогексиламина и фосфата калия.Embodiment 81. The method as in any one of Embodiments 73-80, wherein the base contains at least one compound selected from the group consisting of triethylamine, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, cesium carbonate, tripropylamine, tributylamine , diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, methyldicyclohexylamine and potassium phosphate.
Вариант осуществления 82. Способ по любому из вариантов осуществления 73-80, где основание представляет собой триэтиламин.Embodiment 82. The method of any one of embodiments 73-80, wherein the base is triethylamine.
Вариант осуществления 83. Способ по любому из вариантов осуществления 73-80, в котором основание содержит карбонат калия.Embodiment 83. The method of any one of embodiments 73-80, wherein the base contains potassium carbonate.
Вариант осуществления 84. Способ по любому из вариантов осуществления 73-80, в котором основание включает триэтиламин и карбонат калия.Embodiment 84. The method of any one of embodiments 73-80, wherein the base includes triethylamine and potassium carbonate.
Вариант осуществления 85. Способ по любому из вариантов осуществления 73-84, в котором палладиевый катализатор включает бис (трет-бутилдициклогексилфосфин)дихлорпалладий(П).Embodiment 85. The method of any one of embodiments 73-84, wherein the palladium catalyst comprises bis(tert-butyldicyclohexylphosphine)dichloropalladium(P).
Вариант осуществления 86. Способ по любому из вариантов осуществления 73-85, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (VI) с примерно 0,5-1,5 молярной массы эквивалента соединения формулы (V) по отношению к соединению формулы (VI).Embodiment 86. The method of any one of embodiments 73-85, wherein the compound of formula (VI) is contacted with about 0.5-1.5 molar weight equivalent of the compound of formula (V) relative to the compound of formula (VI).
Вариант осуществления 87. Способ по любому из вариантов осуществления с 73 по 85, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (VI) с примерно 0,8-1,2 молярной массы эквивалента соединения формулы (V) по отношению к соединению формулы (VI).Embodiment 87. The method of any one of embodiments 73 to 85, wherein the compound of formula (VI) is contacted with about 0.8 to 1.2 molar weight equivalents of the compound of formula (V) relative to the compound of formula (VI).
Вариант осуществления 88. Способ по любому из вариантов осуществления с 73 по 85, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (VI) с примерно 0,9-1,1 молярной массы эквивалента соединения формулы (V) по отношению к соединению формулы (VI).Embodiment 88. The method of any one of embodiments 73 to 85, wherein the compound of formula (VI) is contacted with about 0.9 to 1.1 molar weight equivalent of the compound of formula (V) relative to the compound of formula (VI).
Вариант осуществления 89. Способ по любому из вариантов осуществления 77-88, в котором в водную реакционную среду загружают от примерно 0,1 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента йодида калия по отношению к соединению формулы (VI).Embodiment 89. The method of any one of embodiments 77-88, wherein the aqueous reaction medium is charged with from about 0.1 to about 1.0 molar weight equivalent of potassium iodide relative to the compound of formula (VI).
Вариант осуществления 90. Способ по любому из вариантов осуществления 77-88, в котором в водную реакционную среду загружают от примерно 0,2 до примерно 0,4 молярной массы эквивалента йодида калия по отношению к соединению формулы (VI).Embodiment 90. The method of any one of embodiments 77-88, wherein the aqueous reaction medium is charged with from about 0.2 to about 0.4 molar weight equivalent of potassium iodide, relative to the compound of formula (VI).
Вариант осуществления 91. Способ по любому из вариантов осуществления 73-90, в котором в водную реакционную среду загружают от примерно 0,5 до примерно 10 молярной массы эквивалента основания по отношению к соединению формулы (VI).Embodiment 91. The method of any one of embodiments 73-90, wherein the aqueous reaction medium is charged with from about 0.5 to about 10 molar weight equivalent of base relative to the compound of formula (VI).
Вариант осуществления 92. Способ по любому из вариантов осуществления 73-90, в котором основание включает триэтиламин, и в водную реакционную среду загружают от примерно 0,5 до примерно 10 молярных масс эквивалента триэтиламина относительно соединения формулы (VI).Embodiment 92. The method of any one of embodiments 73-90, wherein the base includes triethylamine and the aqueous reaction medium is charged with from about 0.5 to about 10 molar weight equivalents of triethylamine relative to the compound of formula (VI).
Вариант осуществления 93. Способ по любому из вариантов осуществления 73-90, в котором основание включает триэтиламин, и в водную реакционную среду загружают от примерно 1,0 до примерно 2,0 молярной массы эквивалента триэтиламина по отношению к соединению формулы (VII).Embodiment 93. The method of any one of Embodiments 73-90, wherein the base includes triethylamine and the aqueous reaction medium is charged with about 1.0 to about 2.0 molar weight equivalent of triethylamine relative to the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 94. Способ по любому из вариантов осуществления 73-90, в котором основание включает карбонат калия, и в водную реакционную среду загружают от примерно 0,5 до примерно 10,0 молярной массы эквивалента карбоната калия по отношению к соединению формулы (VI).Embodiment 94. The method of any one of Embodiments 73-90, wherein the base comprises potassium carbonate and the aqueous reaction medium is charged with from about 0.5 to about 10.0 molar weight equivalent of potassium carbonate, relative to the compound of formula (VI). .
Вариант осуществления 95. Способ по любому из вариантов осуществления 73-90, в котором основание включает карбонат калия, и в водную реакционную среду загружают от примерно 2,0 до примерно 3,0 молярной массы эквивалента карбоната калия по отношению к соединению формулы (VI).Embodiment 95. The method of any one of Embodiments 73-90, wherein the base includes potassium carbonate and the aqueous reaction medium is charged with about 2.0 to about 3.0 molar weight equivalent of potassium carbonate, relative to the compound of formula (VI). .
Вариант осуществления 96. Способ по любому из вариантов осуществления 73-90, в котором основание включает карбонат калия, и в водную реакционную среду загружают от примерно 2,3 до примерно 2,7 молярной массы эквивалента карбоната калия по отношению к соединению формулы (VI).Embodiment 96. The method of any one of Embodiments 73-90, wherein the base comprises potassium carbonate and the aqueous reaction medium is charged with about 2.3 to about 2.7 molar weight equivalents of potassium carbonate, relative to the compound of formula (VI). .
Вариант осуществления 97. Способ по любому из вариантов осуществления 73-96, в котором в водную реакционную среду загружают от примерно 0,002 до примерно 0,05 молярной массы эквивалента палладиевого катализатора по отношению к соединению формулы (VI).Embodiment 97. The method of any one of Embodiments 73-96, wherein the aqueous reaction medium is charged with from about 0.002 to about 0.05 molar weight equivalent of palladium catalyst relative to the compound of formula (VI).
Вариант осуществления 98. Способ по любому из вариантов осуществления 73-96, в котором в водную реакционную среду загружают от примерно 0,007 до примерно 0,013 молярной массы эквивалента палладиевого катализатора по отношению к соединению формулы (VI).Embodiment 98. The method of any one of embodiments 73-96, wherein the aqueous reaction medium is charged with from about 0.007 to about 0.013 molar weight equivalent of palladium catalyst relative to the compound of formula (VI).
- 67 043329- 67 043329
Вариант осуществления 99. Способ по любому из вариантов осуществления 73-98, в котором температуру водной реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 50°C до примерно 100°C.Embodiment 99. The method of any one of embodiments 73-98, wherein the temperature of the aqueous reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 50°C to about 100°C.
Вариант осуществления 100. Способ по любому из вариантов осуществления 73-98, в котором температуру водной реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 70°C до примерно 90°C.Embodiment 100. The method of any one of embodiments 73-98, wherein the temperature of the aqueous reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 70°C to about 90°C.
Вариант осуществления 101. Способ по любому из вариантов осуществления 73-100, в котором объем водной реакционной среды составляет от примерно 10 до примерно 20 л водной реакционной среды на килограмм соединения формулы (VI), загруженного в водную реакционную среду.Embodiment 101. The method of any one of embodiments 73-100, wherein the volume of the aqueous reaction medium is from about 10 to about 20 liters of aqueous reaction medium per kilogram of compound of formula (VI) loaded into the aqueous reaction medium.
Вариант осуществления 102. Способ по любому из вариантов осуществления 73-101, в котором объемное отношение воды к органическому растворителю в водной реакционной среде составляет от примерно 1:3 до примерно 3:1.Embodiment 102. The method of any one of embodiments 73-101, wherein the volume ratio of water to organic solvent in the aqueous reaction medium is from about 1:3 to about 3:1.
Вариант осуществления 103. Способ по любому из вариантов осуществления 73-101, в котором стадию контактирования проводят как периодическую реакцию.Embodiment 103. The method of any one of embodiments 73-101, wherein the contacting step is carried out as a batch reaction.
Вариант осуществления 104. Способ варианта осуществления 103, в котором не менее примерно 25 кг соединения формулы (VI) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 104. The method of Embodiment 103, wherein at least about 25 kg of a compound of formula (VI) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 105. Способ варианта осуществления 103, в котором не менее примерно 50 кг соединения формулы (VI) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 105. The method of Embodiment 103, wherein at least about 50 kg of a compound of formula (VI) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 106. Способ варианта осуществления 103, в котором не менее примерно 75 кг соединения формулы (VI) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 106. The method of Embodiment 103, wherein at least about 75 kg of a compound of formula (VI) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 107. Способ варианта осуществления 103, в котором не менее примерно 100 кг соединения формулы (VI) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 107. The method of Embodiment 103, wherein at least about 100 kg of a compound of formula (VI) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 108. Способ по любому из вариантов осуществления 73-107, в котором стадия уменьшения включает разделение реакционной смеси на отбрасываемую водную фазу и органическую фазу, содержащую соединение формулы (VII).Embodiment 108. The method of any one of embodiments 73-107, wherein the reduction step comprises separating the reaction mixture into a discarded aqueous phase and an organic phase containing a compound of formula (VII).
Вариант осуществления 109. Способ варианта осуществления 108, в котором стадия уменьшения дополнительно включает отгонку органической фазы в условиях, пригодных для уменьшения содержания воды в органической фазе и получения практически безводной смеси.Embodiment 109. The method of embodiment 108, wherein the reduction step further comprises distilling off the organic phase under conditions suitable to reduce the water content of the organic phase and obtain a substantially anhydrous mixture.
Вариант осуществления 110. Способ варианта осуществления 109, в котором способ дополнительно включает промывку органической фазы водой перед перегонкой.Embodiment 110. The method of embodiment 109, wherein the method further comprises washing the organic phase with water prior to distillation.
Вариант осуществления 111. Способ по любому из вариантов осуществления 109-110, в котором органическую фазу перед перегонкой обрабатывают поглотителем на основе диоксида кремния.Embodiment 111. The method of any one of embodiments 109-110, wherein the organic phase is treated with a silica-based scavenger prior to distillation.
Вариант осуществления 112. Способ по любому из вариантов осуществления 109-111, в котором органическую фазу обрабатывают поглотителем на основе диоксида кремния перед перегонкой в течение периода не менее двух часов.Embodiment 112. The method of any one of embodiments 109-111, wherein the organic phase is treated with a silica-based scavenger prior to distillation for a period of at least two hours.
Вариант осуществления 113. Способ варианта осуществления 111 или 112, в котором поглотитель на основе диоксида кремния включает диоксид кремния, функционализированный пропантиолом.Embodiment 113. The method of Embodiment 111 or 112, wherein the silica-based scavenger includes propanethiol functionalized silica.
Вариант осуществления 114. Способ варианта осуществления 111 или 112, в котором поглотитель на основе диоксида кремния представляет собой QuadraSil™ МР.Embodiment 114. The method of Embodiment 111 or 112, wherein the silica absorbent is QuadraSil™ MP.
Вариант осуществления 115. Способ по любому из вариантов осуществления 111-114, в котором способ дополнительно включает удаление поглотителя на основе диоксида кремния из органической фазы перед перегонкой.Embodiment 115. The method of any one of embodiments 111-114, wherein the method further comprises removing the silica-based scavenger from the organic phase prior to distillation.
Вариант осуществления 116. Способ по любому из вариантов осуществления 111-114, в котором способ дополнительно включает удаление поглотителя на основе диоксида кремния из органической фазы путем фильтрования перед перегонкой.Embodiment 116. The method of any one of embodiments 111-114, wherein the method further comprises removing the silica-based scavenger from the organic phase by filtration prior to distillation.
Вариант осуществления 117. Способ варианта осуществления 115 или 116, в котором способ дополнительно включает промывку органической фазы водным соляным раствором после удаления катализатора и перед перегонкой.Embodiment 117. The method of embodiment 115 or 116, wherein the method further comprises washing the organic phase with an aqueous brine solution after removal of the catalyst and before distillation.
Вариант осуществления 118. Способ по любому из вариантов осуществления 109-117, в котором способ дополнительно включает разделение реакционной смеси на водную отбрасываемую фазу и органическую фазу, содержащую соединение формулы (VII);Embodiment 118. The method of any one of embodiments 109-117, wherein the method further comprises separating the reaction mixture into an aqueous discard phase and an organic phase containing a compound of formula (VII);
промывку органической фазы водой;washing the organic phase with water;
обработку органической фазы поглотителем на основе диоксида кремния;treating the organic phase with a silica-based absorbent;
удаление поглотителя на основе диоксида кремния из органической фазы;removing the silica-based absorbent from the organic phase;
промывку органической фазы водным соляным раствором; и отгонку органической фазы в условиях, пригодных для уменьшения содержания воды в органической фазе.washing the organic phase with an aqueous saline solution; and distilling off the organic phase under conditions suitable to reduce the water content of the organic phase.
Вариант осуществления 119. Способ по любому из вариантов 109-118, в котором органическую фазу перегоняют, используя вакуумную перегонку.Embodiment 119. The method of any one of embodiments 109-118, wherein the organic phase is distilled using vacuum distillation.
Вариант осуществления 120. Способ по любому из вариантов 109-118, в котором органическую фазу перегоняют, используя вакуумную перегонку с постоянным уровнем.Embodiment 120. The method of any one of embodiments 109-118, wherein the organic phase is distilled using constant level vacuum distillation.
- 68 043329- 68 043329
Вариант осуществления 121. Способ по любому из вариантов осуществления 109-120, в котором органическую фазу перегоняют при температуре, не превышающей примерно 60°C.Embodiment 121. The process of any one of embodiments 109-120, wherein the organic phase is distilled at a temperature not exceeding about 60°C.
Вариант осуществления 122. Способ по любому из вариантов осуществления 109-120, в котором органическую фазу перегоняют при температуре от примерно 50 до примерно 60°C.Embodiment 122. The process of any one of embodiments 109-120, wherein the organic phase is distilled at a temperature of from about 50 to about 60°C.
Вариант осуществления 123. Способ по любому из вариантов 109-122, в котором органическая фаза включает спирт.Embodiment 123. The method of any one of embodiments 109-122, wherein the organic phase includes an alcohol.
Вариант осуществления 124. Способ варианта осуществления 123, в котором органическую фазу дополняют спиртом в ходе стадии перегонки.Embodiment 124. The method of embodiment 123, in which the organic phase is supplemented with alcohol during the distillation step.
Вариант осуществления 125. Способ по любому из вариантов 109-122, в котором органическая фаза включает 2-бутанол.Embodiment 125. The method of any one of embodiments 109-122, wherein the organic phase includes 2-butanol.
Вариант осуществления 126. Способ варианта осуществления 125, в котором органическую фазу дополняют 2-бутанолом в ходе стадии дистилляции.Embodiment 126. The method of embodiment 125, in which the organic phase is supplemented with 2-butanol during the distillation step.
Вариант осуществления 127. Способ по любому из вариантов осуществления 73-126, в котором содержание воды в практически безводной смеси составляет менее примерно 5 мас.%.Embodiment 127. The method of any one of embodiments 73-126, wherein the water content of the substantially anhydrous mixture is less than about 5 weight percent.
Вариант осуществления 128. Способ по любому из вариантов осуществления 73-126, в котором содержание воды в практически безводной смеси составляет менее примерно 3 мас.%.Embodiment 128. The method of any one of embodiments 73-126, wherein the water content of the substantially anhydrous mixture is less than about 3 weight percent.
Вариант осуществления 129. Способ по любому из вариантов осуществления 73-128, в котором стадия выделения включает кристаллизацию соединения формулы (VII) из практически безводной смеси.Embodiment 129. The method of any one of embodiments 73-128, wherein the isolation step comprises crystallizing a compound of formula (VII) from a substantially anhydrous mixture.
Вариант осуществления 130. Способ варианта осуществления 129, в котором в практически безводную смесь вносят затравку из кристаллической формы соединения формулы (VII).Embodiment 130. The method of Embodiment 129, wherein the substantially anhydrous mixture is seeded with a crystalline form of the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 131. Способ варианта осуществления 129 или 130, в котором практически безводную смесь выдерживают при температуре не ниже примерно 70°C в течение периода не менее двух часов после начала кристаллизации.Embodiment 131. The method of embodiment 129 or 130, wherein the substantially anhydrous mixture is maintained at a temperature of at least about 70° C. for a period of at least two hours after the onset of crystallization.
Вариант осуществления 132. Способ варианта осуществления 129 или 130, в котором практически безводную смесь выдерживают при температуре не ниже примерно 70°C в течение периода не менее двух часов после начала кристаллизации, а затем охлаждают для кристаллизации соединения формулы (VII).Embodiment 132. The method of Embodiment 129 or 130, wherein the substantially anhydrous mixture is maintained at a temperature of at least about 70° C. for a period of at least two hours after the onset of crystallization and then cooled to crystallize the compound of formula (VII).
Вариант осуществления 133. Способ по любому из вариантов осуществления 73-132, в котором стехиометрический выход соединения формулы (VII) составляет не менее примерно 50%.Embodiment 133. The method of any one of embodiments 73-132, wherein the stoichiometric yield of the compound of formula (VII) is at least about 50%.
Вариант осуществления 134. Способ по любому из вариантов осуществления 73-132, в котором стехиометрический выход соединения формулы (VII) составляет не менее примерно 65%.Embodiment 134. The method of any one of embodiments 73-132, wherein the stoichiometric yield of the compound of formula (VII) is at least about 65%.
Вариант осуществления 135. Способ по любому из вариантов осуществления 73-132, в котором стехиометрический выход соединения формулы (VII) составляет не менее примерно 75%.Embodiment 135. The method of any one of embodiments 73-132, wherein the stoichiometric yield of the compound of formula (VII) is at least about 75%.
Вариант осуществления 136. Способ получения соединения, соответствующего структурной формуле (VI) nh2 вгEmbodiment 136. Method for preparing a compound corresponding to structural formula (VI) nh 2 vg
I 1 Я ^NH (VI), или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения формулы (IV)I 1 I ^NH (VI), or a salt thereof, the method comprising contacting a compound of formula (IV)
или его соли с кислотной средой в условиях, пригодных для снятия защиты с соединения формулы (IV) и получения реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VI) или его соль и бензилгалогенидный побочный продукт;or a salt thereof with an acidic environment under conditions suitable for deprotecting a compound of formula (IV) and obtaining a reaction mixture containing a compound of formula (VI) or a salt thereof and a benzyl halide by-product;
удаление по меньшей мере части побочного бензилгалогенидного продукта из реакционной смеси; и выделение соединения формулы (VI) или его соли из реакционной смеси в условиях, пригодных для того, чтобы по существу избежать образования аминальной примеси.removing at least a portion of the benzyl halide byproduct from the reaction mixture; and isolating the compound of formula (VI) or a salt thereof from the reaction mixture under conditions suitable to substantially avoid the formation of an aminal impurity.
Вариант осуществления 137. Способ варианта осуществления 136, в котором стадия выделения включает удаление по меньшей мере части побочного бензилгалогенидного продукта из реакционной смеси;Embodiment 137. The method of embodiment 136, wherein the isolation step comprises removing at least a portion of the benzyl halide byproduct from the reaction mixture;
повышение рН полученной реакционной смеси до основного рН с получением основной реакционной среды, содержащей соединение формулы (VI) или его соль; иincreasing the pH of the resulting reaction mixture to a basic pH to obtain a basic reaction medium containing a compound of formula (VI) or a salt thereof; And
- 69 043329 выделение соединения формулы (VI) или его соли из основной реакционной смеси.- 69 043329 isolation of a compound of formula (VI) or its salt from the main reaction mixture.
Вариант осуществления 138. Способ варианта осуществления 136, в котором стадия выделения включает экстрагирование по меньшей мере части бензилгалогенидного побочного продукта из реакционной смеси в отбрасываемую органическую фазу;Embodiment 138. The method of embodiment 136, wherein the recovery step comprises extracting at least a portion of the benzyl halide byproduct from the reaction mixture into a discarded organic phase;
повышение рН полученной реакционной смеси до основного рН с получением основной реакционной среды, содержащей соединение формулы (VI) или его соль;increasing the pH of the resulting reaction mixture to a basic pH to obtain a basic reaction medium containing a compound of formula (VI) or a salt thereof;
экстрагирование соединения формулы (VI) или его соли из основной реакционной среды в органическую продуктовую фазу; и выделение соединения формулы (VI) или его соли из органической продуктовой фазы.extracting the compound of formula (VI) or a salt thereof from the main reaction medium into the organic product phase; and isolating the compound of formula (VI) or a salt thereof from the organic product phase.
Вариант осуществления 139. Способ по любому из вариантов осуществления 136-138, в котором кислотная среда представляет собой водную кислотную среду.Embodiment 139. The method of any one of embodiments 136-138, wherein the acidic medium is an aqueous acidic medium.
Вариант осуществления 140. Способ по любому из вариантов осуществления 136-139, в котором осуществляют контактирование сульфатной соли соединения формулы (IV) с кислотной средой.Embodiment 140. The method of any one of embodiments 136-139, wherein the sulfate salt of the compound of formula (IV) is contacted with an acidic medium.
Вариант осуществления 141. Способ по любому из вариантов осуществления 136-140, в котором кислотная среда содержит минеральную кислоту.Embodiment 141. The method of any one of embodiments 136-140, wherein the acidic medium comprises a mineral acid.
Вариант осуществления 142. Способ по любому из вариантов осуществления 136-140, в котором кислотная среда содержит хлористоводородную кислоту.Embodiment 142. The method of any one of embodiments 136-140, wherein the acidic medium comprises hydrochloric acid.
Вариант осуществления 143. Способ по любому из вариантов осуществления 136-142, где кислотная среда содержит не менее примерно 10 молярных масс эквивалента кислоты по отношению к соединению формулы (IV) или его соли.Embodiment 143. The method of any one of embodiments 136-142, wherein the acidic medium contains at least about 10 molar mass equivalents of acid relative to the compound of formula (IV) or a salt thereof.
Вариант осуществления 144. Способ по любому из вариантов осуществления 136-142, где кислотная среда содержит от примерно 10 до примерно 40 молярных масс эквивалента кислоты по отношению к соединению формулы (IV) или его соли.Embodiment 144. The method of any one of embodiments 136-142, wherein the acidic medium contains from about 10 to about 40 molar mass acid equivalents relative to the compound of formula (IV) or a salt thereof.
Вариант осуществления 145. Способ по любому из вариантов осуществления 136-142, где кислотная среда содержит от примерно 10 до примерно 25 молярных масс эквивалента кислоты по отношению к соединению формулы (IV) или его соли.Embodiment 145. The method of any one of embodiments 136-142, wherein the acidic medium contains from about 10 to about 25 molar mass equivalents of acid relative to the compound of formula (IV) or a salt thereof.
Вариант осуществления 146. Способ по любому из вариантов осуществления 136-145, в котором объем кислотной среды составляет от примерно 2 до примерно 10 л кислотной среды на килограмм соединения формулы (IV) или его соли, загруженного в кислотную среду.Embodiment 146. The method of any one of embodiments 136-145, wherein the volume of acidic medium is from about 2 to about 10 liters of acidic medium per kilogram of compound of formula (IV) or a salt thereof loaded into the acidic medium.
Вариант осуществления 147. Способ по любому из вариантов осуществления 136-145, в котором объем кислотной среды составляет от примерно 3 до примерно 4 л кислотной среды на килограмм соединения формулы (IV) или его соли, загруженных в кислотную среду.Embodiment 147. The method of any one of embodiments 136-145, wherein the volume of acidic medium is from about 3 to about 4 liters of acidic medium per kilogram of compound of formula (IV) or a salt thereof loaded into the acidic medium.
Вариант осуществления 148. Способ по любому из вариантов осуществления 136-147, в котором температуру кислотной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 25°C до примерно 70°C.Embodiment 148. The method of any one of embodiments 136-147, wherein the temperature of the acidic medium during the contacting step is maintained in the range of from about 25°C to about 70°C.
Вариант осуществления 149. Способ по любому из вариантов осуществления 136-147, в котором температуру кислотной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 40°C до примерно 50°C.Embodiment 149. The method of any one of embodiments 136-147, wherein the temperature of the acidic medium during the contacting step is maintained in the range of from about 40°C to about 50°C.
Вариант осуществления 150. Способ по любому из вариантов осуществления 136-149, в котором стадию контактирования проводят в режиме периодической реакции.Embodiment 150. The method of any one of embodiments 136-149, wherein the contacting step is carried out in a batch reaction mode.
Вариант осуществления 151. Способ варианта осуществления 150, где не менее примерно 50 кг соединения формулы (IV) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 151 The method of embodiment 150, wherein at least about 50 kg of a compound of formula (IV) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 152. Способ варианта осуществления 150, где не менее примерно 100 кг соединения формулы (IV) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 152 The method of embodiment 150, wherein at least about 100 kg of a compound of formula (IV) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 153. Способ варианта осуществления 150, где не менее примерно 200 кг соединения формулы (IV) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 153 The method of embodiment 150, wherein at least about 200 kg of a compound of formula (IV) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 154. Способ варианта осуществления 150, где не менее примерно 300 кг соединения формулы (IV) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 154 The method of embodiment 150, wherein at least about 300 kg of a compound of formula (IV) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 155. Способ по любому из вариантов осуществления 136-154, в котором перед стадией выделения способ включает избирательное экстрагирование по меньшей мере части бензилгалогенидного побочного продукта из реакционной смеси в отбрасываемую органическую фазу, отделяя от соединения формулы (VI).Embodiment 155. The method of any one of embodiments 136-154, wherein, prior to the isolation step, the method comprises selectively extracting at least a portion of the benzyl halide byproduct from the reaction mixture into a discard organic phase, separating it from the compound of formula (VI).
Вариант осуществления 156. Способ варианта осуществления 155, в котором в отбрасываемую органическую фазу экстрагируют не менее, чем примерно 80 мас.% соединения бензилгалогенидного побочного продукта, содержащегося в реакционной смеси.Embodiment 156. The process of Embodiment 155, wherein at least about 80 weight percent of the benzyl halide byproduct compound contained in the reaction mixture is extracted into the discard organic phase.
Вариант осуществления 157. Способ варианта осуществления 155, в котором в отбрасываемую органическую фазу экстрагируют менее, чем примерно 20 мас.% соединения формулы (VI), содержащегося в реакционной смеси.Embodiment 157. The process of Embodiment 155, wherein less than about 20% by weight of the compound of formula (VI) contained in the reaction mixture is extracted into the discard organic phase.
Вариант осуществления 158. Способ варианта осуществления 155, в котором в отбрасываемую органическую фазу экстрагируют не менее, чем примерно 80 мас.% соединения бензилгалогенидного побочного продукта, содержащегося в реакционной смеси, и менее, чем примерно 20 мас.% соединенияEmbodiment 158. The process of Embodiment 155, wherein at least about 80 weight percent of the benzyl halide byproduct compound contained in the reaction mixture and less than about 20 weight percent of the compound are extracted into the discard organic phase.
- 70 043329 формулы (VI), содержащегося в реакционной смеси.- 70 043329 of formula (VI) contained in the reaction mixture.
Вариант осуществления 159. Способ варианта осуществления 155, в котором в отбрасываемую органическую фазу экстрагируют не менее, чем примерно 90 мас.% соединения побочного бензилгалогенидного продукта, присутствующего в реакционной смеси, и менее, чем примерно 10 мас.% соединения формулы (VI), присутствующего в реакционной смеси.Embodiment 159. The process of Embodiment 155, wherein at least about 90 weight percent of the benzyl halide byproduct compound present in the reaction mixture and less than about 10 weight percent of the compound of formula (VI) are extracted into the discard organic phase. present in the reaction mixture.
Вариант осуществления 160. Способ варианта осуществления 155, в котором в отбрасываемую органическую фазу экстрагируют не менее, чем примерно 95 мас.% соединения побочного бензилгалогенидного продукта, присутствующего в реакционной смеси, и менее, чем примерно 5 мас.% соединения формулы (VI), присутствующего в реакционной смеси.Embodiment 160. The process of Embodiment 155, wherein at least about 95 wt% of the benzyl halide by-product compound present in the reaction mixture and less than about 5 wt% of the compound of formula (VI) are extracted into the discard organic phase. present in the reaction mixture.
Вариант осуществления 161. Способ по любому из вариантов осуществления 155-160, в котором отбрасываемая органическая фаза включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из алкильных углеводородов, ароматических углеводородов, хлорированных углеводородов и простых эфиров.Embodiment 161. The method of any one of embodiments 155-160, wherein the discarded organic phase includes at least one solvent selected from the group consisting of alkyl hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons and ethers.
Вариант осуществления 162. Способ по любому из вариантов осуществления 155-160, в котором отбрасываемая органическая фаза включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, октана, нонана, толуола, дихлорметана, метил-трет-бутилового эфира и 2-метилтетрагидрофурана.Embodiment 162. The process of any one of embodiments 155-160, wherein the discarded organic phase comprises at least one compound selected from the group consisting of pentane, hexane, heptane, octane, nonane, toluene, dichloromethane, methyl tert- butyl ether and 2-methyltetrahydrofuran.
Вариант осуществления 163. Способ по любому из вариантов осуществления 155-160, в котором отбрасываемая органическая фаза включает гептан.Embodiment 163. The process of any one of embodiments 155-160, wherein the discarded organic phase includes heptane.
Вариант осуществления 164. Способ по любому из вариантов осуществления 155-163, в котором способ дополнительно включает повышение рН реакционной смеси после экстрагирования побочного бензилгалогенидного продукта с получением основной реакционной среды, содержащей соединение формулы (VI) или его соль; и экстракция соединения формулы (VI) или его соли из основной реакционной среды в органическую продуктовую фазу.Embodiment 164. The method of any one of embodiments 155-163, wherein the method further comprises increasing the pH of the reaction mixture after extracting the benzyl halide by-product to obtain a base reaction medium containing a compound of formula (VI) or a salt thereof; and extracting the compound of formula (VI) or a salt thereof from the main reaction medium into an organic product phase.
Вариант осуществления 165. Способ варианта осуществления 164, в котором рН основной реакционной смеси не ниже примерно 8,0.Embodiment 165 The method of embodiment 164, wherein the pH of the main reaction mixture is not less than about 8.0.
Вариант осуществления 166. Способ согласно варианту осуществления 164, где рН основной реакционной смеси не ниже примерно 10,0.Embodiment 166 The method of Embodiment 164, wherein the pH of the main reaction mixture is not less than about 10.0.
Вариант осуществления 167. Способ по любому из вариантов осуществления 164-166, в котором продуктовая органическая фаза включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из алкильных углеводородов, ароматических углеводородов, хлорированных углеводородов и простых эфиров.Embodiment 167. The method of any one of embodiments 164-166, wherein the product organic phase comprises at least one solvent selected from the group consisting of alkyl hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons and ethers.
Вариант осуществления 168. Способ по любому из вариантов осуществления 164-166, в котором продуктовая органическая фаза включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из дихлорметана, 2-метилтетрагидрофурана и анизола.Embodiment 168. The method of any one of embodiments 164-166, wherein the product organic phase comprises at least one solvent selected from the group consisting of dichloromethane, 2-methyltetrahydrofuran and anisole.
Вариант осуществления 169. Способ по любому из вариантов осуществления 164-166, в котором продуктовая органическая фаза включает 2-метилтетрагидрофуран.Embodiment 169. The method of any one of embodiments 164-166, wherein the product organic phase comprises 2-methyltetrahydrofuran.
Вариант осуществления 170. Способ по любому из вариантов осуществления с 164 по 169, в котором способ дополнительно включает промывку продуктовой органической фазы водой.Embodiment 170. The method of any one of embodiments 164 to 169, wherein the method further comprises washing the product organic phase with water.
Вариант осуществления 171. Способ по любому из вариантов осуществления с 164 по 170, в котором способ дополнительно включает перегонку продуктовой органической фазы в условиях, пригодных для уменьшения содержания воды в продуктовой органической фазе.Embodiment 171. The method of any one of embodiments 164 to 170, wherein the method further comprises distilling the product organic phase under conditions suitable for reducing the water content of the product organic phase.
Вариант осуществления 172. Способ варианта осуществления 171, в котором продуктовая органическая фаза включает 2-метилтетрагидрофуран, и дополнительный 2-метилтетрагидрофуран загружают в продуктовую органическую фазу в ходе стадии дистилляции.Embodiment 172. The process of Embodiment 171, wherein the product organic phase includes 2-methyltetrahydrofuran, and additional 2-methyltetrahydrofuran is charged to the product organic phase during the distillation step.
Вариант осуществления 173. Способ варианта осуществления 171 или 172, в котором продуктовую органическую фазу перегоняют при атмосферном давлении.Embodiment 173. The process of embodiment 171 or 172, in which the product organic phase is distilled at atmospheric pressure.
Вариант осуществления 174. Способ по любому из вариантов осуществления 136-173, где стадия выделения включает кристаллизацию соединения формулы (VI).Embodiment 174. The method of any one of embodiments 136-173, wherein the isolation step comprises crystallizing a compound of formula (VI).
Вариант осуществления 175. Способ варианта осуществления 174, в котором стадия выделения дополнительно включает внесение затравки из кристаллической формы соединения формулы (VI) для ускорения кристаллизации.Embodiment 175. The method of embodiment 174, wherein the isolation step further includes seeding a crystalline form of the compound of formula (VI) to accelerate crystallization.
Вариант осуществления 176. Способ варианта осуществления 174, в котором стадия выделения включает внесение затравки в количестве не менее примерно 0,0005 относительного веса кристаллической формы соединения формулы (VI) или его соли для ускорения кристаллизации.Embodiment 176. The method of Embodiment 174, wherein the isolation step includes seeding an amount of at least about 0.0005 relative weight of the crystalline form of the compound of formula (VI) or a salt thereof to promote crystallization.
Вариант осуществления 177. Способ варианта осуществления 174, в котором стадия выделения включает внесение затравки в количестве не менее примерно 0,001 относительного веса кристаллической формы соединения формулы (VI) или его соли для ускорения кристаллизации.Embodiment 177. The method of Embodiment 174, wherein the isolation step includes seeding an amount of at least about 0.001 relative weight of the crystalline form of the compound of formula (VI) or a salt thereof to accelerate crystallization.
Вариант осуществления 178. Способ по любому из вариантов осуществления 175-177, в котором способ дополнительно включает загрузку антирастворителя для ускорения кристаллизации.Embodiment 178. The method as in any one of embodiments 175-177, wherein the method further includes loading an antisolvent to accelerate crystallization.
Вариант осуществления 179. Способ варианта осуществления 178, в котором антирастворителемEmbodiment 179. The method of embodiment 178, in which the antisolvent
- 71 043329 является гептан.- 71 043329 is heptane.
Вариант осуществления 180. Способ варианта осуществления 136, в котором стадия выделения включает избирательное экстрагирование бензилгалогенидного побочного продукта по сравнению с соединением формулы (VI) из реакционной смеси в отбрасываемую органическую фазу;Embodiment 180. The method of embodiment 136, wherein the isolation step comprises selectively extracting a benzyl halide by-product over a compound of formula (VI) from the reaction mixture into a discarded organic phase;
повышение рН полученной реакционной смеси до рН выше примерно 7,0 с получением основной реакционной смеси;increasing the pH of the resulting reaction mixture to a pH above about 7.0 to form a base reaction mixture;
избирательное экстрагирование по меньшей мере части соединения формулы (VI) из основной реакционной смеси в органическую продуктовую фазу; и перегонку продуктовой органической фазы в условиях, пригодных для уменьшения содержания воды в продуктовой органической фазе с получением перегнанной органической фазы, содержащей соединение формулы (VI).selectively extracting at least a portion of the compound of formula (VI) from the main reaction mixture into an organic product phase; and distilling the product organic phase under conditions suitable to reduce the water content of the product organic phase to obtain a distilled organic phase containing a compound of formula (VI).
Вариант осуществления 181. Способ варианта осуществления 180, в котором способ дополнительно включает кристаллизацию соединения формулы (VI) из перегнанной органической фазы.Embodiment 181. The method of embodiment 180, wherein the method further comprises crystallizing a compound of formula (VI) from a distilled organic phase.
Вариант осуществления 182. Способ по любому из вариантов осуществления 136-181, в котором аминальная примесь включает соединение, соответствующее структурной формуле (X) или его соль.Embodiment 182. The method of any one of embodiments 136-181, wherein the aminal impurity comprises a compound corresponding to structural formula (X) or a salt thereof.
Вариант осуществления 183. Способ по любому из вариантов осуществления 136-182, в котором массовая доля аминальной примеси в выделенном соединении формулы (VI) или его соли составляет менее 5%.Embodiment 183. The method of any one of embodiments 136-182, wherein the mass fraction of aminal impurity in the isolated compound of formula (VI) or a salt thereof is less than 5%.
Вариант осуществления 184. Способ по любому из вариантов осуществления 136-182, в котором массовая доля аминальной примеси в выделенном соединении формулы (VI) или его соли составляет менее 3%.Embodiment 184. The method of any one of embodiments 136-182, wherein the mass fraction of aminal impurity in the isolated compound of formula (VI) or a salt thereof is less than 3%.
Вариант осуществления 185. Способ по любому из вариантов осуществления 136-182, в котором массовая доля аминальной примеси в выделенном соединении формулы (VI) или его соли составляет менее 1%.Embodiment 185. The method of any one of embodiments 136-182, wherein the mass fraction of aminal impurity in the isolated compound of formula (VI) or a salt thereof is less than 1%.
Вариант осуществления 186. Способ по любому из вариантов осуществления 136-185, в котором стехиометрический выход соединения формулы (VI) составляет не менее примерно 50%.Embodiment 186. The method of any one of embodiments 136-185, wherein the stoichiometric yield of the compound of formula (VI) is at least about 50%.
Вариант осуществления 187. Способ по любому из вариантов осуществления 136-185, в котором стехиометрический выход соединения формулы (VI) составляет не менее примерно 65%.Embodiment 187. The method of any one of embodiments 136-185, wherein the stoichiometric yield of the compound of formula (VI) is at least about 65%.
Вариант осуществления 188. Способ по любому из вариантов осуществления 136-185, в котором стехиометрический выход соединения формулы (VI) составляет не менее примерно 80%.Embodiment 188. The method of any one of embodiments 136-185, wherein the stoichiometric yield of the compound of formula (VI) is at least about 80%.
Вариант осуществления 189. Способ получения соединения, соответствующего структурной формуле (V) или его соли, где способ включает осуществление контактирования 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с тионилхлоридом и катализатором в реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением промежуточного ацилхлоридного соединения, а затем осуществляют его контактирование in situ с 2-аминопиридином с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (V) или его соль.Embodiment 189: A method for preparing a compound corresponding to structural formula (V) or a salt thereof, wherein the method includes contacting 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof with thionyl chloride and a catalyst in a reaction medium containing an organic solvent to produce an acyl chloride intermediate, and then it is contacted in situ with 2-aminopyridine to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (V) or a salt thereof.
Вариант осуществления 190. Способ варианта осуществления 189, где способ дополнительно включает выделение соединения формулы (V) или его соли из реакционной смеси.Embodiment 190. The method of embodiment 189, wherein the method further comprises isolating the compound of formula (V) or a salt thereof from the reaction mixture.
- 72 043329- 72 043329
Вариант осуществления 191. Способ варианта осуществления 189 или 190, в котором катализатор содержит хлорид тетрабутиламмония.Embodiment 191. The method of embodiment 189 or 190, wherein the catalyst contains tetrabutylammonium chloride.
Вариант осуществления 192. Способ варианта осуществления 189 или 190, в котором катализатор содержит N-метилформанилид.Embodiment 192. The method of embodiment 189 or 190, wherein the catalyst contains N-methylformanilide.
Вариант осуществления 193. Способ варианта осуществления 189 или 190, в котором катализатор не содержит N,N-диметилформамид.Embodiment 193. The method of embodiment 189 or 190, wherein the catalyst does not contain N,N-dimethylformamide.
Вариант осуществления 194. Способ по любому из вариантов осуществления 189-193, в котором реакционная среда не содержит N,N-диметилформамид.Embodiment 194. The method of any one of embodiments 189-193, wherein the reaction medium does not contain N,N-dimethylformamide.
Вариант осуществления 195. Способ по любому из вариантов осуществления 189-194, в котором органический растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из ароматических углеводородов, ароматических гетероциклов и нитрилов.Embodiment 195. The method of any one of embodiments 189-194, wherein the organic solvent includes at least one solvent selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, aromatic heterocycles and nitriles.
Вариант осуществления 196. Способ по любому из вариантов осуществления 189-194, в котором органический растворитель включает соединение, выбранное из группы, состоящей из толуола, ацето нитрила и пиридина.Embodiment 196. The method of any one of embodiments 189-194, wherein the organic solvent comprises a compound selected from the group consisting of toluene, acetonitrile and pyridine.
Вариант осуществления 197. Способ по любому из вариантов осуществления 189-194, в котором органический растворитель включает толуол.Embodiment 197. The method of any one of embodiments 189-194, wherein the organic solvent includes toluene.
Вариант осуществления 198. Способ по любому из вариантов осуществления 189-197, в котором объем реакционной среды составляет от примерно 3 л до примерно 30 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (I) или его соли, загруженных в реакционную среду.Embodiment 198. The method of any one of embodiments 189-197, wherein the volume of the reaction medium is from about 3 L to about 30 L of reaction medium per kilogram of compound of formula (I) or a salt thereof charged in the reaction medium.
Вариант осуществления 199. Способ по любому из вариантов осуществления 189-197, в котором объем реакционной среды составляет от примерно 5 до примерно 15 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (I) или его соли, загруженных в реакционную среду.Embodiment 199. The method of any one of embodiments 189-197, wherein the volume of the reaction medium is from about 5 to about 15 L of reaction medium per kilogram of compound of formula (I) or a salt thereof charged in the reaction medium.
Вариант осуществления 200. Способ по любому из вариантов осуществления 189-199, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 50 до примерно 90°C.Embodiment 200. The method of any one of embodiments 189-199, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 50 to about 90°C.
Вариант осуществления 201. Способ по любому из вариантов осуществления 189-199, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 60 до примерно 80°C.Embodiment 201. The method of any one of embodiments 189-199, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 60 to about 80°C.
Вариант осуществления 202. Способ по любому из вариантов осуществления 189-201, в котором стадию контактирования проводят в режиме периодической реакции.Embodiment 202. The method of any one of embodiments 189-201, wherein the contacting step is carried out in a batch reaction mode.
Вариант осуществления 203. Способ по любому из вариантов осуществления 189-202, в котором осуществляют контактирование 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с примерно 2-5 молярными массами эквивалента тионилхлорида по отношению к 4-карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли.Embodiment 203. The method of any one of embodiments 189-202, wherein the 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof is contacted with about 2-5 molar weight equivalents of thionyl chloride relative to the 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof.
Вариант осуществления 204. Способ по любому из вариантов осуществления 189-202, в котором осуществляют контактирование 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с примерно 2-3,5 молярными массами эквивалента тионилхлорида по отношению к 4-карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли.Embodiment 204. The method of any one of embodiments 189-202, wherein the 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof is contacted with about 2-3.5 molar weight equivalents of thionyl chloride relative to the 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof.
Вариант осуществления 205. Способ по любому из вариантов осуществления 189-202, в котором осуществляют контактирование 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с примерно 2,75 молярными массами эквивалента тионилхлорида по отношению к 4-карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли.Embodiment 205. The method of any one of embodiments 189-202, wherein the 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof is contacted with about 2.75 molar weight equivalents of thionyl chloride relative to the 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof.
Вариант осуществления 206. Способ по любому из вариантов осуществления 189-205, в котором в реакционную среду загружают от примерно 1,5 до примерно 5 молярных масс эквивалента 2аминопиридина по отношению к 4-карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли.Embodiment 206. The method of any one of embodiments 189-205, wherein the reaction medium is charged with about 1.5 to about 5 molar weight equivalents of 2-aminopyridine relative to 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof.
Вариант осуществления 207. Способ по любому из вариантов осуществления 189-205, в котором в реакционную среду загружают от примерно 1,5 до примерно 3,5 молярных масс эквивалента 2аминопиридина по отношению к 4-карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли.Embodiment 207. The method of any one of embodiments 189-205, wherein the reaction medium is charged with from about 1.5 to about 3.5 molar weight equivalents of 2-aminopyridine relative to 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof.
Вариант осуществления 208. Способ по любому из вариантов осуществления 189-205, в котором в реакционную среду загружают примерно 2 молярные массы эквивалента 2-аминопиридина по отношению к 4-карбоксифенилбороновой кислоте или ее соли.Embodiment 208. The method of any one of embodiments 189-205, wherein the reaction medium is charged with approximately 2 molar weight equivalents of 2-aminopyridine relative to 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof.
Вариант осуществления 209. Способ по любому из вариантов осуществления 189-208, в котором стехиометрический выход соединения формулы (V) составляет не менее примерно 50%.Embodiment 209. The method of any one of embodiments 189-208, wherein the stoichiometric yield of the compound of formula (V) is at least about 50%.
Вариант осуществления 210. Способ по любому из вариантов осуществления 189-208, в котором стехиометрический выход соединения формулы (V) составляет не менее примерно 70%.Embodiment 210. The method of any one of embodiments 189-208, wherein the stoichiometric yield of the compound of formula (V) is at least about 70%.
Вариант осуществления 211. Кристаллическая сульфатная соль соединения, соответствующего структурной формуле (IV)Embodiment 211: Crystalline sulfate salt of the compound corresponding to structural formula (IV)
- 73 043329- 73 043329
Вариант осуществления 212. Кристаллическая сульфатная соль варианта осуществления 211, где кристаллическая сульфатная соль характеризуется стехиометрическим отношением одной молекулы сульфата и одной молекулы гидросульфата к трем молекулам свободного основания.Embodiment 212: Crystalline sulfate salt of embodiment 211, wherein the crystalline sulfate salt is characterized by a stoichiometric ratio of one sulfate molecule and one hydrogen sulfate molecule to three free base molecules.
Вариант осуществления 213. Кристаллическая сульфатная соль варианта осуществления 211 или 212, где кристаллическая сульфатная соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции в режиме отражения, содержащей по меньшей мере три пика, выбранных из группы, состоящей из 7,7±0,2°2θ, 10,6±0,2°2θ, 11,1±0,2°2θ, 12,6±0,2°2θ и 13,5±0,2°2θ.Embodiment 213. Crystalline sulfate salt of embodiment 211 or 212, wherein the crystalline sulfate salt is characterized by a reflection mode powder x-ray diffraction pattern containing at least three peaks selected from the group consisting of 7.7±0.2°2θ, 10 .6±0.2°2θ, 11.1±0.2°2θ, 12.6±0.2°2θ and 13.5±0.2°2θ.
Вариант осуществления 214. Способ получения сульфатной соли соединения, соответствующего структурной формуле (IV)Embodiment 214: Method for preparing sulfate salt of a compound corresponding to structural formula (IV)
где способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (III)where the method includes contacting a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли с аминирующим реагентом в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (IV);or a salt thereof with an amination reagent in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (IV);
получение сульфатной соли соединения формулы (IV); и выделение сульфатной соли.obtaining the sulfate salt of the compound of formula (IV); and release of sulfate salt.
Вариант осуществления 215. Способ варианта осуществления 214, в котором сульфатная соль характеризуется стехиометрическим отношением одной молекулы сульфата и одной молекулы гидросульфата к трем молекулам свободного основания.Embodiment 215. The method of embodiment 214, wherein the sulfate salt is characterized by a stoichiometric ratio of one sulfate molecule and one hydrogen sulfate molecule to three free base molecules.
Вариант осуществления 216. Способ варианта осуществления 214 или 215, в котором способ включает выделение соединения формулы (IV) из реакционной смеси в виде свободного основания перед стадией получения.Embodiment 216. The method of embodiment 214 or 215, wherein the method comprises isolating the compound of formula (IV) from the reaction mixture as a free base prior to the preparation step.
Вариант осуществления 217. Способ варианта осуществления 214 или 215, в котором способ включает выделение соединения формулы (IV) из реакционной среды в виде свободного основания;Embodiment 217. The method of embodiment 214 or 215, wherein the method comprises isolating the compound of formula (IV) from the reaction medium as a free base;
осуществление контактирования свободного основания с серной кислотой с получением сульфатной соли; и выделение сульфатной соли.contacting the free base with sulfuric acid to produce a sulfate salt; and release of sulfate salt.
Вариант осуществления 218. Способ варианта осуществления 214 или 215, в котором способ включает промывку реакционной смеси с целью уменьшения содержания аммиака в реакционной смеси;Embodiment 218. The method of embodiment 214 or 215, wherein the method includes washing the reaction mixture to reduce the ammonia content of the reaction mixture;
выделение соединения формулы (IV) из промытой реакционной среды в виде свободного основания;isolating the compound of formula (IV) from the washed reaction medium in the form of a free base;
осуществление контактирования свободного основания с серной кислотой с получением сульфатной соли; и выделение сульфатной соли.contacting the free base with sulfuric acid to produce a sulfate salt; and release of sulfate salt.
Вариант осуществления 219. Способ варианта осуществления 214 или 215, в котором способ включает промывку реакционной смеси соляным раствором;Embodiment 219. The method of embodiment 214 or 215, wherein the method includes washing the reaction mixture with brine;
перегонку промытой реакционной смеси с целью уменьшения содержания аммиака в промытой реакционной смеси;distilling the washed reaction mixture to reduce the ammonia content in the washed reaction mixture;
выделение соединения формулы (IV) из перегнанной реакционной среды в виде свободного основания;isolating the compound of formula (IV) from the distilled reaction medium in the form of a free base;
осуществление контактирования свободного основания с серной кислотой с получением сульфат- 74 043329 ной соли; и выделение сульфатной соли.contacting the free base with sulfuric acid to obtain sulfate salt; and release of sulfate salt.
Вариант осуществления 220. Способ по любому из вариантов осуществления 214-219, в котором способ дополнительно включает выделение сульфатной соли фильтрованием.Embodiment 220. The method of any one of embodiments 214-219, wherein the method further comprises separating the sulfate salt by filtration.
Вариант осуществления 221. Способ по любому из вариантов осуществления 214-220, в котором аминирующий реагент представляет собой аммиак.Embodiment 221. The method of any one of embodiments 214-220, wherein the aminating agent is ammonia.
Вариант осуществления 222. Способ по любому из вариантов осуществления 214-220, в котором аминирующий реагент представляет собой гидроксид аммония.Embodiment 222. The method of any one of embodiments 214-220, wherein the aminating agent is ammonium hydroxide.
Вариант осуществления 223. Способ по любому из вариантов осуществления 214-221, в котором реакционная среда включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из алкильных углеводородов, ароматических углеводородов, хлорированных углеводородов, ароматических гетероциклов, спиртов, простых эфиров и диполярных апротонных растворителей.Embodiment 223. The method of any one of embodiments 214-221, wherein the reaction medium includes at least one solvent selected from the group consisting of alkyl hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, aromatic heterocycles, alcohols, ethers, and dipolar aprotic solvents.
Вариант осуществления 224. Способ по любому из вариантов осуществления 214-221, в котором реакционная среда включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, пентанола, N-метилпирролидинона и N,N-диметилформамида.Embodiment 224. The method of any one of embodiments 214-221, wherein the reaction medium includes at least one compound selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, N-methylpyrrolidinone and N,N-dimethylformamide .
Вариант осуществления 225. Способ по любому из вариантов осуществления с 214 по 221, в котором реакционная среда содержит алифатический спирт.Embodiment 225 The method of any one of embodiments 214 to 221, wherein the reaction medium contains an aliphatic alcohol.
Вариант осуществления 226. Способ по любому из вариантов осуществления с 214 по 221, в котором реакционная среда содержит бутанол.Embodiment 226. The method of any one of embodiments 214 to 221, wherein the reaction medium contains butanol.
Вариант осуществления 227. Способ по любому из вариантов осуществления с 214 по 221, в котором реакционная среда содержит 2-бутанол.Embodiment 227 The method of any one of embodiments 214 to 221, wherein the reaction medium contains 2-butanol.
Вариант осуществления 228. Способ по любому из вариантов осуществления 214-227, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают выше 70°C.Embodiment 228. The method of any one of embodiments 214-227, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained above 70°C.
Вариант осуществления 229. Способ по любому из вариантов осуществления 214-227, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают выше 90°C.Embodiment 229. The method of any one of embodiments 214-227, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained above 90°C.
Вариант осуществления 230. Способ по любому из вариантов осуществления 214-227, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 50°C до примерно 100°C.Embodiment 230. The method of any one of embodiments 214-227, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 50°C to about 100°C.
Вариант осуществления 231. Способ по любому из вариантов осуществления 214-227, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 60°C до примерно 95°C.Embodiment 231. The method of any one of embodiments 214-227, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 60°C to about 95°C.
Вариант осуществления 232. Способ по любому из вариантов осуществления 214-231, в котором объем реакционной среды составляет от примерно 1,5 до примерно 40 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (III) или его соли, загруженных в реакционную среду.Embodiment 232. The method of any one of embodiments 214-231, wherein the volume of the reaction medium is from about 1.5 to about 40 liters of reaction medium per kilogram of compound of formula (III) or a salt thereof charged in the reaction medium.
Вариант осуществления 233. Способ по любому из вариантов осуществления 214-231, в котором объем реакционной среды составляет от примерно 2,0 до примерно 30 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (III) или его соли, загруженных в реакционную среду.Embodiment 233. The method of any one of embodiments 214-231, wherein the volume of the reaction medium is from about 2.0 to about 30 L of reaction medium per kilogram of compound of formula (III) or a salt thereof charged in the reaction medium.
Вариант осуществления 234. Способ по любому из вариантов осуществления 214-233, в котором стадию контактирования проводят в режиме периодической реакции.Embodiment 234. The method of any one of embodiments 214-233, wherein the contacting step is carried out in a batch reaction mode.
Вариант осуществления 235. Способ варианта осуществления 234, где не менее примерно 50 кг соединения формулы (III) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 235 The method of embodiment 234, wherein at least about 50 kg of a compound of formula (III) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 236. Способ варианта осуществления 234, где не менее примерно 100 кг соединения формулы (III) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 236. The method of embodiment 234, wherein at least about 100 kg of a compound of formula (III) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 237. Способ варианта осуществления 234, где не менее примерно 200 кг соединения формулы (III) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 237. The method of embodiment 234, wherein at least about 200 kg of a compound of formula (III) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 238. Способ варианта осуществления 234, где не менее примерно 300 кг соединения формулы (III) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 238. The method of embodiment 234, wherein at least about 300 kg of a compound of formula (III) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 239. Способ по любому из вариантов осуществления 214-238, в котором стадия получения включает осуществление контактирования соединения формулы (IV) с серной кислотой с получением смеси сульфатной соли, содержащей сульфатную соль.Embodiment 239. The method of any one of embodiments 214-238, wherein the preparation step comprises contacting a compound of formula (IV) with sulfuric acid to produce a sulfate salt mixture containing the sulfate salt.
Вариант осуществления 240. Способ варианта осуществления 239, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (IV) с не менее, чем примерно 0,5 молярной массы эквивалента серной кислоты по отношению к соединению формулы (III).Embodiment 240. The method of embodiment 239, wherein the compound of formula (IV) is contacted with at least about 0.5 molar weight equivalent of sulfuric acid relative to the compound of formula (III).
Вариант осуществления 241. Способ варианта осуществления 239, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (IV) с примерно 1,25-1,75 молярной массы эквивалента серной кислоты по отношению к соединению формулы (III).Embodiment 241. The method of embodiment 239, wherein the compound of formula (IV) is contacted with about 1.25 to 1.75 molar weight equivalents of sulfuric acid relative to the compound of formula (III).
Вариант осуществления 242. Способ по любому из вариантов осуществления 214-241, в котором стехиометрический выход сульфатной соли формулы (IV) составляет не менее примерно 50%.Embodiment 242. The method of any one of embodiments 214-241, wherein the stoichiometric yield of the sulfate salt of formula (IV) is at least about 50%.
Вариант осуществления 243. Способ по любому из вариантов осуществления 214-241, в котором стехиометрический выход сульфатной соли формулы (IV) составляет не менее примерно 65%.Embodiment 243. The method of any one of embodiments 214-241, wherein the stoichiometric yield of the sulfate salt of formula (IV) is at least about 65%.
Вариант осуществления 244. Способ по любому из вариантов осуществления 214-241, в котором стехиометрический выход сульфатной соли формулы (IV) составляет не менее примерно 80%.Embodiment 244. The method of any one of embodiments 214-241, wherein the stoichiometric yield of the sulfate salt of formula (IV) is at least about 80%.
- 75 043329- 75 043329
Вариант осуществления 245. Способ получения соединения, соответствующего структурной формуле (II)Embodiment 245: Method for preparing a compound corresponding to structural formula (II)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (I)
или его соли с циклизующим агентом в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения формулы (II) или его соли;or a salt thereof with a cyclizing agent in the presence of a catalyst in a reaction medium to obtain a compound of formula (II) or a salt thereof;
при этом температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 80%.wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 80%.
Вариант осуществления 246. Способ варианта осуществления 245, в котором циклизующий агент включает оксихлорид фосфора.Embodiment 246. The method of Embodiment 245, wherein the cyclizing agent comprises phosphorus oxychloride.
Вариант осуществления 247. Способ варианта осуществления 245 или 246, в котором катализатор включает катализатор, выбранный из группы, состоящей из N,N-диметилформамида и Nметилформанилида.Embodiment 247. The method of embodiment 245 or 246, wherein the catalyst comprises a catalyst selected from the group consisting of N,N-dimethylformamide and Nmethylformanilide.
Вариант осуществления 248. Способ варианта осуществления 245 или 246, в котором катализатор содержит N,N-диметилформамид.Embodiment 248. The method of embodiment 245 or 246, wherein the catalyst contains N,N-dimethylformamide.
Вариант осуществления 249. Способ по любому из вариантов осуществления 245-248, в котором реакционная среда включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из ароматических углеводородов, хлорированных углеводородов, простых эфиров и нитрилов.Embodiment 249. The method of any one of embodiments 245-248, wherein the reaction medium includes at least one solvent selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, ethers and nitriles.
Вариант осуществления 250. Способ по любому из вариантов осуществления 245-248, где реакционная среда включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ацетонитрила, бутиронитрила, дихлорметана, толуола, анизола, тетрагидрофурана и 2-метилтетрагидрофурана.Embodiment 250. The method of any one of embodiments 245-248, wherein the reaction medium includes at least one compound selected from the group consisting of acetonitrile, butyronitrile, dichloromethane, toluene, anisole, tetrahydrofuran and 2-methyltetrahydrofuran.
Вариант осуществления 251. Способ по любому из вариантов осуществления 245-248, в котором реакционная среда содержит ацетонитрил.Embodiment 251. The method of any one of embodiments 245-248, wherein the reaction medium contains acetonitrile.
Вариант осуществления 252. Способ по любому из вариантов осуществления 245-251, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (I) или его соли с примерно 0,7-10 молярными массами эквивалента циклизующего агента по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 252. The method of any one of embodiments 245-251, wherein the compound of formula (I) or a salt thereof is contacted with about 0.7-10 molar weight equivalents of a cyclizing agent relative to the compound of formula (I) or a salt thereof.
Вариант осуществления 253. Способ по любому из вариантов осуществления 245-251, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (I) или его соли с примерно 1,5-2,5 молярными массами эквивалента циклизующего агента по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 253. The method of any one of embodiments 245-251, wherein the compound of formula (I) or a salt thereof is contacted with about 1.5-2.5 molar weight equivalents of a cyclizing agent relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. salt.
Вариант осуществления 254. Способ по любому из вариантов осуществления 245-251, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (I) или его соли с примерно 2,0 молярными массами эквивалента циклизующего агента по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 254. The method of any one of embodiments 245-251, wherein the compound of formula (I) or a salt thereof is contacted with about 2.0 molar weight equivalents of a cyclizing agent relative to the compound of formula (I) or a salt thereof.
Вариант осуществления 255. Способ по любому из вариантов осуществления 245-254, в котором в реакционную среду загружают не менее примерно 0,1 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 255. The method of any one of embodiments 245-254, wherein the reaction medium is charged with at least about 0.1 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof.
Вариант осуществления 256. Способ по любому из вариантов осуществления 245-254, в котором в реакционную среду загружают от примерно 0,1 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 256. The method of any one of embodiments 245-254, wherein the reaction medium is charged with from about 0.1 to about 1.0 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof.
Вариант осуществления 257. Способ по любому из вариантов осуществления с 245 по 254, в котором в реакционную среду загружают не менее примерно 0,4 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 257. The process of any one of Embodiments 245 to 254, wherein the reaction medium is charged with at least about 0.4 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof.
Вариант осуществления 258. Способ по любому из вариантов осуществления с 245 по 254, в котором в реакционную среду загружают от примерно 0,4 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 258. The method of any one of embodiments 245 to 254, wherein the reaction medium is charged with from about 0.4 to about 1.0 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof.
Вариант осуществления 259. Способ по любому из вариантов осуществления 245-254, в котором катализатор включает N,N-диметилформамид, и в реакционную среду загружают не менее примерно 0,1 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 259. The method of any one of embodiments 245-254, wherein the catalyst comprises N,N-dimethylformamide and the reaction medium is charged with at least about 0.1 molar weight equivalent of the catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof. .
Вариант осуществления 260. Способ по любому из вариантов осуществления 245-254, в котором катализатор включает N,N-диметилформамид, и в реакционную среду загружают от примерно 0,1 доEmbodiment 260. The method of any one of embodiments 245-254, wherein the catalyst includes N,N-dimethylformamide and the reaction medium is charged with from about 0.1 to
- 76 043329 примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли.- 76 043329 approximately 1.0 molar mass equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof.
Вариант осуществления 261. Способ по любому из вариантов осуществления с 245 по 254, в котором катализатор включает N,N-диметилформамид, и в реакционную среду загружают не менее примерно 0,4 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 261. The method of any one of Embodiments 245 to 254, wherein the catalyst comprises N,N-dimethylformamide and the reaction medium is charged with at least about 0.4 molar weight equivalent of the catalyst relative to the compound of formula (I) or salt.
Вариант осуществления 262. Способ по любому из вариантов осуществления 245-254, в котором катализатор включает N,N-диметилформамид, и в реакционную среду загружают от примерно 0,4 до примерно 1,0 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 262. The method of any one of embodiments 245-254, wherein the catalyst comprises N,N-dimethylformamide and the reaction medium is charged with from about 0.4 to about 1.0 molar weight equivalent of catalyst relative to the compound of formula (I ) or its salts.
Вариант осуществления 263. Способ по любому из вариантов осуществления с 245 по 254, в котором катализатор включает N,N-диметилформамид, и в реакционную среду загружают не менее примерно 0,6 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 263. The method of any one of Embodiments 245 to 254, wherein the catalyst comprises N,N-dimethylformamide and the reaction medium is charged with at least about 0.6 molar weight equivalent of the catalyst relative to the compound of formula (I) or salt.
Вариант осуществления 264. Способ по любому из вариантов осуществления 245-254, в котором катализатор включает N,N-диметилформамид, и в реакционную среду загружают примерно 0,6 молярной массы эквивалента катализатора по отношению к соединению формулы (I) или его соли.Embodiment 264 The method of any one of embodiments 245-254, wherein the catalyst comprises N,N-dimethylformamide and the reaction medium is charged with about 0.6 molar weight equivalent of the catalyst relative to the compound of formula (I) or a salt thereof.
Вариант осуществления 265. Способ по любому из вариантов осуществления с 245 по 264, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 90%.Embodiment 265. The method of any one of embodiments 245 to 264, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 90%.
Вариант осуществления 266. Способ по любому из вариантов осуществления с 245 по 264, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 95%.Embodiment 266. The method of any one of embodiments 245 to 264, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 95%.
Вариант осуществления 267. Способ по любому из вариантов осуществления 245-266, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают ниже примерно 80°C.Embodiment 267. The method of any one of embodiments 245-266, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained below about 80°C.
Вариант осуществления 268. Способ по любому из вариантов осуществления 245-266, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают ниже примерно 50°C.Embodiment 268. The method of any one of embodiments 245-266, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained below about 50°C.
Вариант осуществления 269. Способ по любому из вариантов осуществления 245-266, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают в интервале от примерно 30°C до примерно 50°C.Embodiment 269. The method of any one of embodiments 245-266, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained in the range of from about 30°C to about 50°C.
Вариант осуществления 270. Способ по любому из вариантов осуществления 245-269, в котором температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования поддерживают при примерно 40°C.Embodiment 270. The method of any one of embodiments 245-269, wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is maintained at about 40°C.
Вариант осуществления 271. Способ по любому из вариантов осуществления 245-270, в котором объем реакционной среды составляет от примерно 2 до примерно 20 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (I) или его соли, загруженных в реакционную среду.Embodiment 271. The method of any one of embodiments 245-270, wherein the volume of the reaction medium is from about 2 to about 20 L of reaction medium per kilogram of compound of formula (I) or a salt thereof charged in the reaction medium.
Вариант осуществления 272. Способ по любому из вариантов осуществления 245-270, в котором объем реакционной среды составляет от примерно 3 до примерно 10 л реакционной среды на килограмм соединения формулы (I) или его соли, загруженных в реакционную среду.Embodiment 272. The method of any one of embodiments 245-270, wherein the volume of the reaction medium is from about 3 to about 10 liters of reaction medium per kilogram of compound of formula (I) or a salt thereof charged in the reaction medium.
Вариант осуществления 273. Способ по любому из вариантов осуществления 245-272, в котором стадию контактирования проводят в режиме периодической реакции.Embodiment 273. The method of any one of embodiments 245-272, wherein the contacting step is carried out in a batch reaction mode.
Вариант осуществления 274. Способ варианта осуществления 273, где не менее примерно 50 кг соединения формулы (I) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 274. The method of embodiment 273, wherein at least about 50 kg of a compound of formula (I) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 275. Способ варианта осуществления 273, где не менее примерно 100 кг соединения формулы (I) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 275. The method of embodiment 273, wherein at least about 100 kg of a compound of formula (I) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 276. Способ варианта осуществления 273, где не менее примерно 200 кг соединения формулы (I) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 276. The method of embodiment 273, wherein at least about 200 kg of a compound of formula (I) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 277. Способ варианта осуществления 273, где не менее примерно 300 кг соединения формулы (I) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 277 The method of embodiment 273, wherein at least about 300 kg of a compound of formula (I) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 278. Способ по любому из вариантов осуществления 245-277, в котором стехиометрический выход соединения формулы (II) составляет не менее примерно 50%.Embodiment 278. The method of any one of embodiments 245-277, wherein the stoichiometric yield of the compound of formula (II) is at least about 50%.
Вариант осуществления 279. Способ по любому из вариантов осуществления 245-277, в котором стехиометрический выход соединения формулы (II) составляет не менее примерно 65%.Embodiment 279. The method of any one of embodiments 245-277, wherein the stoichiometric yield of the compound of formula (II) is at least about 65%.
Вариант осуществления 280. Способ по любому из вариантов осуществления 245-277, в котором стехиометрический выход соединения формулы (II) составляет не менее примерно 80%.Embodiment 280. The method of any one of embodiments 245-277, wherein the stoichiometric yield of the compound of formula (II) is at least about 80%.
Вариант осуществления 281. Способ получения соединения, соответствующего структурной формуле (III)Embodiment 281: Method for preparing a compound corresponding to structural formula (III)
- 77 043329 или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)- 77 043329 or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to the structural formula (I)
или его соли с циклизующим агентом в присутствии катализатора в реакционной среде с получени ем соединения формулы (II)or a salt thereof with a cyclizing agent in the presence of a catalyst in the reaction medium to obtain a compound of formula (II)
или его соли; и бромирование соединения формулы (II) или его соли бромирующим реагентом с получением соединения, соответствующего структурной формуле (III)or its salts; and bromination of a compound of formula (II) or a salt thereof with a brominating reagent to obtain a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли;or its salts;
при этом температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 80%.wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 80%.
Вариант осуществления 282. Способ варианта осуществления 281, в котором бромирующий реагент включает N-бромсукцинимид.Embodiment 282. The method of Embodiment 281, wherein the brominating reagent includes N-bromosuccinimide.
Вариант осуществления 283. Способ варианта осуществления 281 или 282, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (II) или его соли с примерно 0,8-1,2 молярной массы эквивалента бромирующего реагента по отношению к соединению формулы (II) или его соли.Embodiment 283. The method of Embodiment 281 or 282, which comprises contacting a compound of formula (II) or a salt thereof with about 0.8 to 1.2 molar weight equivalent of a brominating agent relative to the compound of formula (II) or a salt thereof.
Вариант осуществления 284. Способ по любому из вариантов осуществления 281-283, в котором соединение формулы (II) или его соль выделяют из реакционной среды перед стадией бромирования.Embodiment 284. The method of any one of embodiments 281-283, wherein the compound of formula (II) or a salt thereof is isolated from the reaction medium prior to the bromination step.
Вариант осуществления 285. Способ варианта осуществления 284, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (II) или его соли с бромирующим реагентом в среде бромирования, содержащей по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из хлорированных углеводородов и полярных апротонных растворителей.Embodiment 285. The method of embodiment 284, wherein the compound of formula (II) or a salt thereof is contacted with a bromination reagent in a bromination medium containing at least one solvent selected from the group consisting of chlorinated hydrocarbons and polar aprotic solvents.
Вариант осуществления 286. Способ варианта осуществления 284, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (II) или его соли с бромирующим реагентом в среде бромирования, содержащей по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из N,Nдиметилформамида, N-метилпирролидинона, N-бутилпирролидинона, диметилсульфоксида, диметил ацетамида и дихлорметана.Embodiment 286. The method of embodiment 284, wherein a compound of formula (II) or a salt thereof is contacted with a bromination reagent in a bromination medium containing at least one solvent selected from the group consisting of N,Ndimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, N -butylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, dimethyl acetamide and dichloromethane.
Вариант осуществления 287. Способ варианта осуществления 284, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (II) или его соли с бромирующим реагентом в среде бромирования, содержащей N,N-диметилформамид.Embodiment 287. The method of embodiment 284, wherein the compound of formula (II) or a salt thereof is contacted with a bromination reagent in a bromination medium containing N,N-dimethylformamide.
Вариант осуществления 288. Способ варианта осуществления 284, в котором осуществляют контактирование соединения формулы (II) или его соли с бромирующим реагентом в среде бромирования, содержащей N-метилпирролидинон.Embodiment 288. The method of embodiment 284, wherein the compound of formula (II) or a salt thereof is contacted with a bromination reagent in a bromination medium containing N-methylpyrrolidinone.
Вариант осуществления 289. Способ по любому из вариантов осуществления 284-288, в котором температуру среды бромирования в ходе стадии бромирования поддерживают в интервале от примерно 5 до примерно 40°C.Embodiment 289. The method of any one of embodiments 284-288, wherein the temperature of the bromination medium during the bromination step is maintained in the range of from about 5 to about 40°C.
Вариант осуществления 290. Способ по любому из вариантов осуществления 284-288, в котором температуру среды бромирования в ходе стадии бромирования поддерживают при примерно 20°C.Embodiment 290. The method of any one of embodiments 284-288, wherein the temperature of the bromination medium during the bromination step is maintained at about 20°C.
Вариант осуществления 291. Способ по любому из вариантов осуществления 284-290, в котором стадию бромирования проводят в режиме периодической реакции.Embodiment 291. The method of any one of embodiments 284-290, wherein the bromination step is carried out in a batch reaction mode.
Вариант осуществления 292. Способ варианта осуществления 291, в котором не менее примерно 50 кг соединения формулы (II) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 292. The method of embodiment 291, wherein at least about 50 kg of a compound of formula (II) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 293. Способ варианта 291, в котором не менее примерно 100 кг соединения формулы (II) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 293. The method of Embodiment 291, wherein at least about 100 kg of a compound of formula (II) is charged to the batch reaction.
- 78 043329- 78 043329
Вариант осуществления 294. Способ варианта 291, в котором не менее примерно 200 кг соединения формулы (II) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 294. The process of Embodiment 291, wherein at least about 200 kg of a compound of formula (II) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 295. Способ варианта 291, в котором не менее примерно 300 кг соединения формулы (II) загружают в периодическую реакцию.Embodiment 295. The process of Embodiment 291, wherein at least about 300 kg of a compound of formula (II) is charged to the batch reaction.
Вариант осуществления 296. Способ по любому из вариантов осуществления 284-295, где способ включает выделение соединения формулы (III) или его соли из среды бромирования.Embodiment 296. The method of any one of embodiments 284-295, wherein the method comprises isolating a compound of formula (III) or a salt thereof from the bromination medium.
Вариант осуществления 297. Способ варианта осуществления 296, в котором для выделения соединения формулы (III) или его соли к среде бромирования добавляют водный раствор.Embodiment 297. The method of Embodiment 296, wherein an aqueous solution is added to the bromination medium to isolate the compound of formula (III) or a salt thereof.
Вариант осуществления 298. Способ варианта осуществления 296, в котором для выделения соединения формулы (III) или его соли к среде бромирования добавляют водный раствор, имеющий щелочной рН.Embodiment 298. The method of Embodiment 296, wherein an aqueous solution having an alkaline pH is added to the bromination medium to isolate the compound of formula (III) or a salt thereof.
Вариант осуществления 299. Способ варианта осуществления 296, в котором для выделения соединения формулы (III) или его соли к среде бромирования добавляют водный раствор бикарбоната натрия.Embodiment 299. The method of Embodiment 296, wherein an aqueous solution of sodium bicarbonate is added to the bromination medium to isolate the compound of formula (III) or a salt thereof.
Вариант осуществления 300. Способ варианта осуществления 299, в котором массовая доля бикарбоната натрия в растворе бикарбоната натрия составляет примерно от 1 до 10%.Embodiment 300. The method of Embodiment 299, wherein the mass fraction of sodium bicarbonate in the sodium bicarbonate solution is from about 1 to 10%.
Вариант осуществления 301. Способ варианта осуществления 299, в котором массовая доля бикарбоната натрия в растворе бикарбоната натрия составляет примерно 2%.Embodiment 301. The method of embodiment 299, wherein the mass fraction of sodium bicarbonate in the sodium bicarbonate solution is about 2%.
Вариант осуществления 302. Способ по любому из вариантов осуществления 281-283, в котором соединение формулы (III) или его соль получают из соединения формулы (II) или его соли без предварительного выделения соединения формулы (II) или его соли из реакционной смеси.Embodiment 302. The method of any one of embodiments 281-283, wherein the compound of formula (III) or a salt thereof is prepared from the compound of formula (II) or a salt thereof without first isolating the compound of formula (II) or a salt thereof from the reaction mixture.
Вариант осуществления 303. Способ по любому из вариантов осуществления 281-302, в котором выход стехиометрического процесса соединения формулы (III) составляет не менее примерно 50%.Embodiment 303. The method of any one of embodiments 281-302, wherein the stoichiometric process yield of the compound of Formula (III) is at least about 50%.
Вариант осуществления 304. Способ по любому из вариантов осуществления 281-302, в котором выход стехиометрического процесса соединения формулы (III) составляет не менее примерно 65%.Embodiment 304. The method of any one of embodiments 281-302, wherein the stoichiometric process yield of the compound of Formula (III) is at least about 65%.
Вариант осуществления 305. Способ по любому из вариантов осуществления 281-302, в котором выход стехиометрического процесса соединения формулы (III) составляет не менее примерно 80%.Embodiment 305. The method of any one of embodiments 281-302, wherein the stoichiometric process yield of the compound of Formula (III) is at least about 80%.
Вариант осуществления 306. Способ варианта осуществления 1, где соединение формулы (VII) или его соль получают способом, включающим осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (V)Embodiment 306. The method of Embodiment 1, wherein the compound of formula (VII) or a salt thereof is prepared by a method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (V)
или его соли, с соединением, соответствующим структурной формуле (VI) nh2 Вг νΆχ-Αor its salt, with a compound corresponding to the structural formula (VI) nh 2 Br νΆχ-Α
I I ,Ν (VI), или его солью в присутствии основания и палладиевого катализатора в реакционной среде, содержащей воду и органический растворитель, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль;I I ,N (VI), or a salt thereof in the presence of a base and a palladium catalyst in a reaction medium containing water and an organic solvent to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof;
уменьшение содержания воды в реакционной смеси с получением практически безводной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль; и выделение соединения формулы (VII) или его соли из практически безводной смеси.reducing the water content of the reaction mixture to obtain a substantially anhydrous mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof; and isolating the compound of formula (VII) or a salt thereof from the substantially anhydrous mixture.
Вариант осуществления 307. Способ варианта осуществления 306, где соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим осуществление контактирования соединения формулы (IV)Embodiment 307. The method of embodiment 306, wherein the compound of formula (VI) or a salt thereof is prepared by a process comprising contacting the compound of formula (IV)
- 79 043329 или его соли с кислотной средой в условиях, пригодных для снятия защиты с соединения формулы (IV) или его соли и получения реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VI) или его соль и бензилгалогенидный побочный продукт;- 79 043329 or a salt thereof under acidic conditions under conditions suitable for deprotecting a compound of formula (IV) or a salt thereof and obtaining a reaction mixture containing a compound of formula (VI) or a salt thereof and a benzyl halide by-product;
выделение соединения формулы (VI) или его соли из реакционной смеси в условиях, пригодных для того, чтобы по существу избежать образования аминальной примеси.isolating a compound of formula (VI) or a salt thereof from the reaction mixture under conditions suitable to substantially avoid the formation of an aminal impurity.
Вариант осуществления 308. Способ варианта осуществления 306, в котором соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим осуществление контактирования 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с тионилхлоридом и катализатором в реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением промежуточного ацилхлоридного соединения, а затем осуществляют его контактирование in situ с 2аминопиридином с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (V) или его соль.Embodiment 308. The method of embodiment 306, wherein the compound of formula (V) or a salt thereof is prepared by a process comprising contacting 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof with thionyl chloride and a catalyst in a reaction medium containing an organic solvent to produce an acyl chloride intermediate, and then contacting it in situ with 2-aminopyridine to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (V) or a salt thereof.
Вариант осуществления 309. Способ варианта осуществления 306, в котором соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим осуществление контактирования соединения формулы (IV)Embodiment 309. The method of embodiment 306, wherein the compound of formula (VI) or a salt thereof is prepared by a process comprising contacting the compound of formula (IV)
или его соли с кислотной средой в условиях, пригодных для снятия защиты с соединения формулы (IV) или его соли и получения реакционной смеси, содержащей соединение, соответствующее структурной формуле (VI), или его соль и бензилгалогенидный побочный продукт; и выделение соединения формулы (VI) или его соли из реакционной смеси в условиях, пригодных для того, чтобы по существу избежать образования аминальной примеси; и соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим:or a salt thereof under acidic conditions under conditions suitable for deprotecting a compound of formula (IV) or a salt thereof and obtaining a reaction mixture containing the compound corresponding to structural formula (VI) or a salt thereof and a benzyl halide by-product; and isolating the compound of formula (VI) or a salt thereof from the reaction mixture under conditions suitable to substantially avoid the formation of an aminal impurity; and a compound of formula (V) or a salt thereof is prepared by a process comprising:
осуществление контактирования 4-карбоксифенилбороновой кислоты или ее соли с тионилхлоридом и катализатором в реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением ацилхлоридного соединения, а затем осуществляют его контактирование in situ с 2-аминопиридином с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (V) или его соль.contacting 4-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof with thionyl chloride and a catalyst in a reaction medium containing an organic solvent to obtain an acyl chloride compound, and then contacting it in situ with 2-aminopyridine to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (V) or salt.
Вариант осуществления 310. Способ по любому из вариантов осуществления 306-309, в котором соединение формулы (IV) или его соль представляет собой сульфатную соль; и сульфатную соль получают способом, включающим осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (III)Embodiment 310. The method of any one of embodiments 306-309, wherein the compound of formula (IV) or a salt thereof is a sulfate salt; and the sulfate salt is prepared by a method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли с аминирующим реагентом в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (IV);or a salt thereof with an amination reagent in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound of formula (IV);
получение сульфатной соли соединения формулы (IV); и выделение сульфатной соли.obtaining the sulfate salt of the compound of formula (IV); and release of sulfate salt.
Вариант осуществления 311. Способ варианта осуществления 310, в котором соединение формулы (III) или его соль получают способом, включающим осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)Embodiment 311. The method of Embodiment 310, wherein a compound of formula (III) or a salt thereof is prepared by a process comprising contacting a compound corresponding to structural formula (I)
или его соли с циклизующим агентом в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения формулы (II)or a salt thereof with a cyclizing agent in the presence of a catalyst in the reaction medium to obtain a compound of formula (II)
- 80 043329 или его соли; и бромирование соединения формулы (II) или его соли бромирующим реагентом с получением соединения, соответствующего структурной формуле (III), или его соли;- 80 043329 or its salts; and bromination of a compound of formula (II) or a salt thereof with a brominating reagent to obtain a compound corresponding to structural formula (III) or a salt thereof;
при этом температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 80%.wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 80%.
Вариант осуществления 312. Способ получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)Embodiment 312: Method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (V)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (V)
или его соли, с соединением, соответствующим структурной формуле (VI)or a salt thereof, with a compound corresponding to structural formula (VI)
или его солью в присутствии основания и палладиевого катализатора в водной реакционной среде, содержащей органический растворитель, с получением реакционной смеси, содержащей соединение, соответствующее формуле (VII)or a salt thereof in the presence of a base and a palladium catalyst in an aqueous reaction medium containing an organic solvent to obtain a reaction mixture containing a compound corresponding to formula (VII)
или его соль;or its salt;
уменьшение содержания воды в реакционной смеси с получением практически безводной смеси, содержащей соединение формулы (VII) или его соль;reducing the water content of the reaction mixture to obtain a substantially anhydrous mixture containing a compound of formula (VII) or a salt thereof;
выделение соединения формулы (VII) или его соли из практически безводной смеси; и превращение соединения формулы (VII) или его соли в соединение формулы (VIII).isolating the compound of formula (VII) or a salt thereof from the substantially anhydrous mixture; and converting a compound of formula (VII) or a salt thereof into a compound of formula (VIII).
Вариант осуществления 313. Способ получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)Embodiment 313: Method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
- 81 043329 (VIII), или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (IV) или его соль, с кислотной средой в условиях, пригодных для снятия защиты соединения формулы (IV) и получения реакционной смеси, содержащей соединение, соответствующее структурной формуле (VI) nh2 Вг (VI), или его соль и бензилгалогенидный побочный продукт;- 81 043329 (VIII), or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (IV) or a salt thereof with an acidic medium under conditions suitable for deprotecting the compound of formula (IV) and obtaining a reaction mixture containing the compound , corresponding to the structural formula (VI) nh 2 Br (VI), or its salt and benzyl halide by-product;
выделение соединения формулы (VI) или его соли из реакционной смеси в условиях, пригодных для того, чтобы по существу избежать образования аминальной примеси; и превращение соединения формулы (VI) или его соли в соединение формулы (VIII) или его соль.isolating the compound of formula (VI) or a salt thereof from the reaction mixture under conditions suitable to substantially avoid the formation of an aminal impurity; and converting a compound of formula (VI) or a salt thereof into a compound of formula (VIII) or a salt thereof.
Вариант осуществления 314. Способ получения соединения, соответствующего структурной фор муле (VIII) или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (III) или его соли с аминирующим реагентом в реакционной среде с получением реакционной смеси, содержащей соединение, соответствующее структурной формуле (IV)Embodiment 314. A method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII) or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (III) or a salt thereof with an amination reagent in a reaction medium to obtain a reaction mixture containing a compound corresponding to structural formula (IV)
- 82 043329 получение сульфатной соли соединения формулы (IV);- 82 043329 obtaining the sulfate salt of the compound of formula (IV);
выделение сульфатной соли; и превращение сульфатной соли в соединение формулы (VIII) или его соль.release of sulfate salt; and converting the sulfate salt into a compound of formula (VIII) or a salt thereof.
Вариант осуществления 315. Способ получения соединения, соответствующего структурной формуле (VIII)Embodiment 315: Method for preparing a compound corresponding to structural formula (VIII)
или его соли, причем способ включает осуществление контактирования соединения, соответствующего структурной формуле (I)or a salt thereof, the method comprising contacting a compound corresponding to structural formula (I)
или его соли с циклизующим агентом в присутствии катализатора в реакционной среде с получением соединения формулы (II)or a salt thereof with a cyclizing agent in the presence of a catalyst in the reaction medium to obtain a compound of formula (II)
или его соли;or its salts;
бромирование соединения формулы (II) или его соли бромирующим реагентом с получением соединения, соответствующего структурной формуле (III)bromination of a compound of formula (II) or a salt thereof with a brominating reagent to obtain a compound corresponding to structural formula (III)
или его соли; и превращение соединения формулы (III) или его соли в соединение формулы (VIII) или его соль;or its salts; and converting a compound of formula (III) or a salt thereof into a compound of formula (VIII) or a salt thereof;
при этом температуру реакционной среды в ходе стадии контактирования регулируют таким образом, чтобы поддерживать хиральную чистоту соединения формулы (II) или его соли не ниже примерно 80%.wherein the temperature of the reaction medium during the contacting step is controlled so as to maintain the chiral purity of the compound of formula (II) or a salt thereof of at least about 80%.
Все приведенные выше ссылки (патентные и непатентные) включены в данное изобретение посредством ссылки. Обсуждение этих ссылок предназначено всего лишь для обобщения утверждений, сделанных их авторами. Не делается никаких допущений, что какая-либо ссылка (или часть любой ссылки) относится к известному уровню техники (или вообще известному уровню техники). Заявители оставляют за собой право оспорить точность и актуальность цитируемых ссылок.All of the above references (patent and non-patent) are incorporated herein by reference. The discussion of these references is intended merely to summarize the statements made by their authors. No assumption is made that any reference (or part of any reference) constitutes prior art (or prior art at all). Applicants reserve the right to challenge the accuracy and currency of references cited.
Claims (27)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/724,228 | 2018-08-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043329B1 true EA043329B1 (en) | 2023-05-15 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2023204660B2 (en) | Processes for the preparation of 4-{8-amino-3-[(2s)-1-(but-2-ynoyl)-pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]-pyrazin-1-yl}n-(pyridin-2-yl)-benzamide | |
| JP5047160B2 (en) | 4-[[5-[(Cyclopropylamino) carbonyl] -2-methylphenyl] amino] -5-methyl-N-propylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine-6-carboxamide Process for the production of salts and novel stable foams produced in the process | |
| AU2004268024A1 (en) | Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor | |
| WO2004017908A2 (en) | Calcium receptor modulating compound and use thereof | |
| AU2004253889A1 (en) | Phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor | |
| CA3207800A1 (en) | Pyrimidine aromatic ring compounds | |
| CN113748110B (en) | Substituted pyrimidine or pyridine amine derivatives, compositions thereof and pharmaceutical use thereof | |
| JP2008514729A (en) | Crystal form of spiro-hydantoin compound and production method thereof | |
| WO2014168103A1 (en) | Dipyrromethene crystal and method for manufacturing same | |
| JP7384926B2 (en) | Regioselective synthesis of imidazo[1,2-A]pyrimidine | |
| EP3255044B1 (en) | Diaza-benzofluoranthrene compounds | |
| WO2006065908A1 (en) | Crystalline forms of6- [(5s, 9r) -9- (4-cyanophenyl) -3-(3, 5-dichlorophenyl) -1-methyl-2, 4-dioxo-1, 3, 7-triazaspiro [4.4] non-7-yl] nicotinic | |
| JP7068402B2 (en) | Method for producing thiazole derivative | |
| EP1828193A1 (en) | Pyridil-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof | |
| EA043329B1 (en) | METHODS FOR PREPARING 4-{8-AMINO-3-[(2S)-1-(BUT-2-INOL)PYRROLIDIN-2-YL]IMIDAZO[1,5-a]PYRAZIN-1-YL}-N-(PYRIDINE -2-YL)BENZAMIDE | |
| TW202229280A (en) | A process toward the manufacture of (6r,10s)-10-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)-pyrimidinyl}- 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7,8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo[4,3-b][1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one | |
| WO2018109271A1 (en) | New bromodomain inhibitors | |
| TWI636984B (en) | METHOD FOR THE PREPARATION OF [1,2,4]-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES | |
| KR101938955B1 (en) | Manufacturing Method of Sitagliptin hydrochloride Crystalline form | |
| WO2014069626A1 (en) | Method for producing pyrimidodiazepinone compound | |
| EA036970B1 (en) | USE OF {1-{1-[3-FLUORO-2-(TRIFLUOROMETHYL)ISONICOTINOYL]PIPERIDINE-4-YL}-3-[4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL]AZETIDINE-3-YL}ACETONITRILE IN TREATING JAK1-ASSOCIATED DISEASES |