EA043137B1 - METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF TERIFLUNOMID - Google Patents

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к области химии и фармацевтики, в частности к способу получения твердой пероральной лекарственной формы терифлуномида, а также твердой пероральной лекарственной форме, изготовленной указанным способом.The present invention relates to the field of chemistry and pharmaceuticals, in particular to a method for producing a solid oral dosage form of teriflunomide, as well as a solid oral dosage form manufactured by this method.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Терифлуномид представляет собой (4'-трифторметилфенил)-амид (Z)-2-циано-3-гидрокси-2бутеновой кислоты.Teriflunomide is (4'-trifluoromethylphenyl)-amide (Z)-2-cyano-3-hydroxy-2-butenoic acid.

Терифлуномид является белым или почти белым негигроскопичным порошком без запаха. Он практически нерастворим в воде, труднорастворим в ацетоне и малорастворим в этаноле, ацетонитриле и метиленхлориде. Поскольку терифлуномид не содержит асимметричных центров, его энантиомеры невозможны. Присутствие полиморфов терифлуномида определяется путем дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и порошковой рентгеновской дифракции, при этом наблюдается рекристаллизация из различных растворов и только одна полиморфная форма. Кроме того, исследования путем рентгеновского дифракционного анализа на монокристалле показывают, что терифлуномид в твердом состоянии (кристаллическая фаза) представляет собой только Z-изомер.Teriflunomide is a white or almost white, non-hygroscopic, odorless powder. It is practically insoluble in water, sparingly soluble in acetone, and sparingly soluble in ethanol, acetonitrile, and methylene chloride. Since teriflunomide does not contain asymmetric centers, its enantiomers are not possible. The presence of teriflunomide polymorphs is determined by differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray powder diffraction, with recrystallization from various solutions observed and only one polymorph. In addition, studies by single crystal X-ray diffraction analysis show that teriflunomide in the solid state (crystalline phase) is only the Z-isomer.

Терифлуномид является иммуномодулирующим средством с противовоспалительными свойствами, который избирательно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (DHO-DH), требуемый для de novo синтеза пиримидина (http://www.medzai.net/substances/teriflunomid.php). В результате терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для распространения которых требуется novo синтез пиримидина, может уменьшать число активированных лимфоцитов в периферийной крови. Хотя точный механизм, посредством которого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие на рассеянный склероз, не известен, он уменьшает число активированных лимфоцитов, доступных для миграции в центральную нервную систему (ЦНС).Teriflunomide is an immunomodulatory agent with anti-inflammatory properties that selectively and reversibly inhibits the mitochondrial enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHO-DH) required for de novo pyrimidine synthesis (http://www.medzai.net/substances/teriflunomid.php). As a result, teriflunomide blocks the proliferation of stimulated lymphocytes, which require pyrimidine novo synthesis for their spread, and can reduce the number of activated lymphocytes in the peripheral blood. Although the exact mechanism by which teriflunomide exerts its therapeutic effect on multiple sclerosis is not known, it reduces the number of activated lymphocytes available to migrate to the central nervous system (CNS).

Известны фармацевтические композиции, представляющие собой унифицированные лекарственные формы терифлуномида, и способы их изготовления (WO 017037645 и WO 2017056104 А1).Pharmaceutical compositions are known, which are unified dosage forms of teriflunomide, and methods for their manufacture (WO 017037645 and WO 2017056104 A1).

Считается, что терифлуномид нерастворим в воде. Низкая биодоступность при пероральном приеме является существенным недостатком в особенности композиций, содержащих лекарственное веществе, которое слаборастворимо в воде при физиологическом уровне рН. На биодоступность при пероральном приеме влияет множество факторов, включая распределение частиц по размеру, гранулометрию и распад пероральной формы и скорость растворения лекарства. Во время терапевтического воздействия слаборастворимые в воде лекарства имеют тенденцию вытесняться из желудочно-кишечного тракта до их полного всасывания в кровоток. Они также имеют тенденцию медленно всасываться, что может приводить к более медленному терапевтическому действию. Терифлуномид относится к классу II БКС (биофармацевтической классификационной системы). Согласно БКС лекарственные средства классифицируются по их параметрам растворимости, всасывания и растворения. Соединения класса II БКС обладают низкой растворимостью и высокой биодоступностью.Teriflunomide is believed to be insoluble in water. Poor oral bioavailability is a significant disadvantage, especially in formulations containing a drug that is poorly soluble in water at physiological pH. Oral bioavailability is affected by many factors, including particle size distribution, granulometry and disintegration of the oral form, and drug dissolution rate. During therapeutic exposure, poorly water-soluble drugs tend to be displaced from the gastrointestinal tract before they are completely absorbed into the bloodstream. They also tend to be slowly absorbed, which may result in a slower therapeutic effect. Teriflunomide belongs to class II of the BCS (Biopharmaceutical Classification System). According to the BCS, drugs are classified according to their solubility, absorption and dissolution parameters. BCS class II compounds have low solubility and high bioavailability.

Известно, что с ростом скорости растворения слаборастворимых лекарств во многих случаях повышается скорость и степень всасывания при пероральном приеме. Также известно, что скорость растворения лекарства в форме частиц повышается с увеличением площади их поверхности.It is known that with an increase in the dissolution rate of poorly soluble drugs, in many cases, the rate and extent of oral absorption increase. It is also known that the dissolution rate of a drug in the form of particles increases with increasing surface area.

В настоящее время изучаются способы получения тонкоизмельченных лекарств и/или лекарств с большей площадью поверхности для перорального приема с целью повышения скорости их растворения.Methods are currently being explored to produce finely divided drugs and/or drugs with a larger surface area for oral administration in order to increase their rate of dissolution.

Терифлуномид может существовать в полиморфной форме I, описанной в WO 2012/110911 А1. Свойства действующих фармацевтических ингредиентов имеют решающее значение для разработки лекарственной формы лекарственного препарата, а также для биодоступности лекарства. Микрометрические свойства частиц лекарства, такие как форма и размер, являются существенными для создания твердой унифицированной формы. В частности, общепризнанно, что размер частиц слаборастворимых ингредиентов является проблемой в силу его воздействия на растворение лекарства и, следовательно, его всасывание.Teriflunomide may exist in polymorph form I as described in WO 2012/110911 A1. The properties of active pharmaceutical ingredients are critical to drug formulation development as well as drug bioavailability. The micrometric properties of the drug particles, such as shape and size, are essential to create a solid uniform form. In particular, it is recognized that the particle size of poorly soluble ingredients is a problem due to its effect on drug dissolution and hence absorption.

Сравнительный анализ растворения таблеток, изготовленных из частиц действующих фармацевтических ингредиентов различных размеров, показывает, что твердость таблетки снижается с увеличением размера частиц лекарственного вещества.A comparative analysis of the dissolution of tablets made from particles of active pharmaceutical ingredients of various sizes shows that the hardness of the tablet decreases with increasing particle size of the medicinal substance.

Из уровня техники известно, что традиционное уменьшение размера твердых фармацевтических ингредиентов достигается путем уменьшения размера частиц, в частности, с помощью микронизаторов (измельчителей с охлажденным диском).It is known in the art that conventional size reduction of solid pharmaceutical ingredients is achieved by particle size reduction, in particular with micronizers (chilled disc grinders).

Однако упомянутый традиционный способ микронизации является дорогим и имеет некоторые недостатки.However, said conventional micronization process is expensive and has some drawbacks.

- 1 043137- 1 043137

Микронизаторы отличаются низкой эффективностью и создают высокое механическое напряжение.Micronizers are characterized by low efficiency and high mechanical stress.

Высокая подводимая мощность в процессе микронизации приводит к низкой текучести и прессуемости, что затрудняет применение микронизированного порошка на последующих стадиях изготовления лекарственной формы.The high power input in the micronization process leads to low flow and compressibility, which makes it difficult to use the micronized powder in the subsequent stages of dosage form manufacturing.

Указанные обстоятельства, связанные с отрицательным воздействием от применения микронизаторов, следует учитывать при получении терифлуномида. Кроме того, микронизированные частицы терифлуномид имеют тенденцию агломерироваться и, следовательно, в итоге может возникать эффект, противоположный предполагаемому эффекту.These circumstances associated with the negative impact of the use of micronizers should be taken into account when receiving teriflunomide. In addition, micronized teriflunomide particles tend to agglomerate and therefore the opposite of the intended effect may eventually occur.

Таким образом, актуальной задачей изготовления лекарственных форм терифлуномида является разработка усовершенствованных и эффективных способов получения составов на основе терифлуномида с высоким выходом, улучшенной текучестью порошка и равномерным распределением гранул.Thus, an urgent problem in the manufacture of dosage forms of teriflunomide is the development of improved and efficient methods for obtaining formulations based on teriflunomide with high yield, improved powder flow and uniform distribution of granules.

Краткое изложение сущности изобретенияBrief summary of the invention

В изобретении предложен способ получения фармацевтической композиции путем сухого гранулирования, причем фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму, отличающуюся высокой термостабильностью и стабильностью при хранении. Кроме того, также достигается повышение растворимости лекарства, что может способствовать улучшению биодоступности действующего начала.The invention proposes a method for producing a pharmaceutical composition by dry granulation, wherein the pharmaceutical composition is a solid dosage form characterized by high thermal stability and storage stability. In addition, an increase in the solubility of the drug is also achieved, which can improve the bioavailability of the active principle.

Предложенный способ получения фармацевтической композиции представляет собой способ сухого гранулирования, предусматривающий смешивание активного вещества и вспомогательных веществ, прессование полученной смеси, отличающийся тем, что полученную прессованную смесь измельчают и калибруют, и полученный гранулят смешивают с дезинтегрантами и смазывающими веществами с последующим прессованием полученного продукта в таблетки.The proposed method for obtaining a pharmaceutical composition is a dry granulation method involving mixing the active substance and excipients, compressing the resulting mixture, characterized in that the resulting compressed mixture is crushed and sized, and the resulting granulate is mixed with disintegrants and lubricants, followed by compressing the resulting product into tablets .

Предложенный способ обеспечивает повышенную термостабильность, растворимость и стабильность получаемого продукта при его хранении по сравнению с известными техническими решениями.The proposed method provides increased thermal stability, solubility and stability of the resulting product during storage compared to known technical solutions.

Продуктом, получаемым заявленным способом, является твердая лекарственная форма, обладающая улучшенным профилем твердости, быстрой распадаемостью, высокой термостабильностью, растворимостью и стабильностью при хранении.The product obtained by the claimed method is a solid dosage form with an improved hardness profile, fast disintegration, high thermal stability, solubility and storage stability.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими чертежами.The present invention is illustrated by the following drawings.

На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма полиморфа I терифлуномида.In FIG. 1 shows an X-ray powder diffraction pattern of teriflunomide polymorph I.

На фиг. 2 показано распределение частиц терифлуномида по размеру.In FIG. 2 shows the particle size distribution of teriflunomide.

На фиг. 3А и 3Б показаны сравнительные профили растворения продукта, полученного согласно изобретению, и препарата Aubagio (Абаджио) (ТМ).In FIG. 3A and 3B show comparative dissolution profiles of the product obtained according to the invention and the drug Aubagio (Abagio) (TM).

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Предложенный способ получения фармацевтической композиции представляет собой способ сухого гранулирования, предусматривающий смешивание активного вещества и вспомогательных веществ, прессование полученной смеси, отличающийся тем, что полученную прессованную смесь измельчают и калибруют, а полученный гранулят смешивают с дезинтегрантами и смазывающими веществами с последующим прессованием полученного продукта в таблетки.The proposed method for obtaining a pharmaceutical composition is a dry granulation method involving mixing the active substance and excipients, compressing the resulting mixture, characterized in that the resulting compressed mixture is crushed and sized, and the resulting granulate is mixed with disintegrants and lubricants, followed by compressing the resulting product into tablets .

В одном из предпочтительных воплощений способ предусматривает просеивание исходных веществ, включающих терифлуномид, кукурузный крахмал, натрия крахмал гликолят, крахмал и гидроксипропилметилцеллюлозу, через сито с ячейками 20-40 МЕШ и их подачу в мешалку. Перемешивание осуществляют в течение от 5 до 10 мин со скоростью от 5 до 15 об/мин. Затем полученный порошок прессуют с использованием плоских круглых пуансонов диаметром 22 мм до достижения твердости от 6 до 10 Кп (категория плотности).In one of the preferred embodiments, the method involves sieving the starting materials, including teriflunomide, corn starch, sodium starch glycolate, starch and hydroxypropyl methylcellulose, through a sieve with cells of 20-40 MESH and feeding them into a mixer. Stirring is carried out for 5 to 10 minutes at a speed of 5 to 15 rpm. The resulting powder is then pressed using flat round punches with a diameter of 22 mm to achieve a hardness of 6 to 10 Kp (density grade).

Затем измельчают полученную в виде плоской таблетки прессованную смесь и калибруют в дробилке с последовательностью конических сит с размерами ячеек 40, 60 и 80 МЕШ (0,400-0,15 мм) и со скоростью 150 об/мин.Then, the compressed mixture obtained in the form of a flat tablet is ground and sized in a crusher with a sequence of conical sieves with mesh sizes of 40, 60 and 80 MESH (0.400-0.15 mm) and at a speed of 150 rpm.

Механическая прочность (твердость) таблеток имеет существенное значение. Приемлемый показатель прочности прессования должен учитывать высвобождение действующего(их) ингредиента(ов) из лекарственной формы.The mechanical strength (hardness) of tablets is essential. An acceptable compression strength should take into account the release of the active ingredient(s) from the dosage form.

Согласно одному из широко применяемых испытаний по способности таблеток выдерживать механическое напряжение определяется их устойчивость к скалыванию и абразивному износу поверхности путем испытания на прочность во вращающемся барабане. Потеря веса в процентах после испытания на прочность во вращающемся барабане обозначается как хрупкость таблеток. Помимо потери действующего лекарственного вещества, скалывание и абразивный износ в каждом случае могут существенно влиять на успех последующих производственных операций, таких как нанесение покрытия и упаковывание, и на восприятие лекарственной формы потребителем. Другим показателем механической целостности таблеток является разрушающее усилие, которое требуется, чтобы вызвать разрушение (т.е. разламывание) в заданной плоскости. Таблетки обычно помещают между двумя пластинами, одна из которых движется, прилагая к таблетке достаточное усилие, чтобы вызвать ее разрушение. В случае традиционных круглых (в поперечном сечении) таблеток прилагается нагрузка поперек их диаметра (иногда назы- 2 043137 ваемая диаметральной нагрузкой) и разрушение происходит в этой плоскости.One of the most widely used tests on the ability of tablets to withstand mechanical stress is determined by their resistance to chipping and surface abrasion by testing the strength in a rotating drum. The percentage weight loss after the tumbler strength test is referred to as tablet friability. In addition to the loss of active drug substance, chipping and abrasion in each case can significantly affect the success of subsequent manufacturing operations, such as coating and packaging, and the acceptance of the dosage form by the consumer. Another measure of the mechanical integrity of tablets is the breaking force required to cause breakage (ie breaking) in a given plane. Tablets are usually placed between two plates, one of which moves to exert sufficient force on the tablet to cause it to break. In the case of conventional round (cross-sectional) tablets, a load is applied across their diameter (sometimes referred to as a diametral load) and fracture occurs in that plane.

В фармацевтической литературе разрушающее таблетку усилие обычно называется твердостью.In the pharmaceutical literature, tablet breaking force is commonly referred to as hardness.

Твердость таблеток согласно изобретению определялась стандартными методами (Фармакопея США USP 1216 и 1217).The hardness of the tablets according to the invention was determined by standard methods (USP 1216 and 1217).

В предложенном способе получают компактную массу, представляющую собой смесь крупных гранул и мелких частиц. Мелкие частицы заполняют пространство между более крупными гранулами, повышая плотность гранулята.In the proposed method, a compact mass is obtained, which is a mixture of large granules and small particles. Small particles fill the space between larger granules, increasing the density of the granulate.

Средний размер крупных частиц колеблется в пределах от 400 до 150 мкм, а средний размер мелких частиц порошка колеблется в пределах от 2 до 20 мкм (фиг. 2).The average size of coarse particles ranges from 400 to 150 µm, and the average size of fine powder particles ranges from 2 to 20 µm (Fig. 2).

Гранулометрический состав определялся ситовым методом согласно Фармакопее США (USP-786).Particle size distribution was determined by the sieve method according to the United States Pharmacopeia (USP-786).

Каждое аналитическое сито взвешивают, определяя массу с точностью до 0,1 г. Точно взвешенное количество исследуемого образца помещают на верхнее (с самыми крупными ячейками) сито и накрывают сито крышкой. Набор сит перемешивают при встряхивании в течение 5 мин. Затем осторожно вынимают каждое сито из набора, не допуская потери материала. Каждое сито повторно взвешивают и определяют массу материала на каждом сите. Аналогично определяют массу материала на поддоне. Вновь собирают набор сит и перемешивают при встряхивании в течение 5 мин.Each analytical sieve is weighed, determining the mass to the nearest 0.1 g. An accurately weighed amount of the test sample is placed on the top (largest mesh) sieve and the sieve is covered with a lid. The set of sieves is mixed with shaking for 5 minutes. Then carefully remove each sieve from the set, avoiding loss of material. Each sieve is reweighed and the weight of material on each sieve is determined. Similarly determine the mass of material on the pallet. Reassemble the set of sieves and mix with shaking for 5 minutes.

Каждое сито снимают и взвешивают, как было описано выше. После завершения анализа выверяют значения массы материала. Общие потери не должны превышать 5% от массы первоначального исследуемого образца. Анализ повторяют с новым образцом, но используя единое время просеивания, равное суммарному времени просеивания описанного выше образца. Подтверждают соответствие такого времени просеивания требованиям к определению конечной точки.Each sieve is removed and weighed as described above. After completion of the analysis, the values of the mass of the material are verified. The total loss should not exceed 5% of the weight of the original test sample. The analysis is repeated with a new sample, but using a single sieving time equal to the total sieving time of the sample described above. Confirm that this sieving time meets the requirements for determining the end point.

Получаемым продуктом является фармацевтическая композиция в форме таблеток для перорального приема, которая содержит действующие ингредиенты и наполнители, разбавители, дезинтегранты, связующие, регуляторы сыпучести и смазывающие вещества.The resulting product is a pharmaceutical composition in the form of tablets for oral administration, which contains active ingredients and excipients, diluents, disintegrants, binders, flow regulators and lubricants.

Смазывающие вещества используются для улучшения выталкивания таблетки после уплотнения смеси и, следовательно, для предотвращения ее прилипания к поверхностям прессования.Lubricants are used to improve the ejection of the tablet after compaction of the mixture and therefore to prevent it from sticking to the pressing surfaces.

Регуляторы сыпучести добавляются для улучшения текучести порошка и тем самым облегчения заполнения формы для прессования и достижения лучшего однородности по весу.Flow regulators are added to improve the flowability of the powder and thus facilitate the filling of the mold and achieve better uniformity in weight.

Разбавители в основном используются для снижения концентрации действующего ингредиента в составе или для увеличения конечного веса таблетки.Diluents are mainly used to reduce the concentration of the active ingredient in the formulation or to increase the final weight of the tablet.

Связующие вещества играют важную роль в когезии действующего ингредиента с остальными наполнителями.Binders play an important role in the cohesion of the active ingredient with other excipients.

Дезинтегранты играют важную роль в способствовании желаемому распаду таблетки в текучей среде, такой как вода или желудочный сок, и последующему высвобождению действующего ингредиента.Disintegrants play an important role in promoting the desired disintegration of the tablet in a fluid such as water or gastric juice and subsequent release of the active ingredient.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления продукт, полученный предложенным способом, содержит лактозы моногидрат (наполнитель), микрокристаллическую целлюлозу (наполнитель), натрия крахмал гликолят (дезинтегрант), гидроксипропилметилцеллюлозу (связующее вещество), стеарат магния (смазывающее вещество для твердых лекарственных формы, которое обеспечивает текучесть порошков и требуется для формирования таблеток).In one of the preferred embodiments, the product obtained by the proposed method contains lactose monohydrate (filler), microcrystalline cellulose (filler), sodium starch glycolate (disintegrant), hydroxypropyl methylcellulose (binder), magnesium stearate (lubricant for solid dosage forms, which provides fluidity of powders and is required for tablet formation).

Фармацевтическая композиция согласно изобретению предпочтительно изготавливается в форме таблеток, содержащих от 7 до 14 мг терифлуномида.The pharmaceutical composition according to the invention is preferably in the form of tablets containing 7 to 14 mg of teriflunomide.

Согласно изобретению фармацевтический продукт может содержать одно или несколько активных ингредиентов, в частности иммуномодулирующее средство с противовоспалительными свойствами, которое избирательно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (DHO-DH), требуемый для de novo синтеза пиримидина.According to the invention, the pharmaceutical product may contain one or more active ingredients, in particular an immunomodulatory agent with anti-inflammatory properties, which selectively and reversibly inhibits the mitochondrial enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHO-DH) required for de novo pyrimidine synthesis.

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами.The present invention is illustrated by the following examples.

Пример 1.Example 1

Для получения таблетки использовали ингредиенты в количественном соотношении, как указано в табл. 1.To obtain a tablet, the ingredients were used in a quantitative ratio, as indicated in the table. 1.

Таблица 1Table 1

Ингредиент Ingredient Терифлуномид 14 мг Teriflunomide 14 mg мг/таблетка mg/tablet % % Терифлуномид Teriflunomide 14,000 14,000 9,3 9.3 Лактозы моногидрат Lactose monohydrate 93,425 93.425 62,3 62.3 Кукурузный крахмал Corn starch 20,000 20,000 13,3 13.3 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 10,500 10,500 7,0 7.0 Натрия крахмал гликолят sodium starch glycolate 8,000 8,000 5,3 5.3 Стеарат магния magnesium stearate 0,500 0.500 0,3 0.3 Г идроксипропилметилцеллюлоза Hydroxypropyl methylcellulose 3,500 3,500 2,3 2.3 Коллоидная двуокись кремния colloidal silicon dioxide 0,071 0.071 0,05 0.05

Таблетка получена заявленным способом, предусматривающим просеивание исходных веществ,The tablet was obtained by the claimed method, which involves sifting the starting materials,

- 3 043137 включающих терифлуномид, кукурузный крахмал, 40-50% натрия крахмал гликолят и гидроксипропилметилцеллюлозу, через сито с ячейками 20-40 МЕШ и их подачу в мешалку. Затем перемешивают продукт в течение от 5 до 10 мин со скоростью от 5 до 15 об/мин. Прессуют смешанный порошок с использованием плоских круглых пуансонов диаметром 22 мм до достижения твердости от 6 и до 10 Кп и затем измельчают в дробилке с последовательностью конических сит с ячейками 40, 60 и 80 МЕШ до получения соответствующей гранулометрии (фиг. 2).- 3 043137 including teriflunomide, corn starch, 40-50% sodium starch glycolate and hydroxypropyl methylcellulose, through a sieve with cells of 20-40 MESH and their supply to the mixer. The product is then stirred for 5 to 10 minutes at a speed of 5 to 15 rpm. The mixed powder was pressed using flat round punches with a diameter of 22 mm to achieve a hardness of 6 to 10 Kp and then crushed in a crusher with a sequence of conical sieves with cells of 40, 60 and 80 mesh to obtain the appropriate granulometry (Fig. 2).

Затем смешивают полученный гранулят с дезинтегрантами и смазывающими веществами. Перемешивают продукт в течение от 5 до 10 мин со скоростью от 5 до 15 об/мин. Затем прессуют смешанный порошок пуансонами, применимыми для изготовления таблеток для последующего нанесения покрытия.Then the resulting granulate is mixed with disintegrants and lubricants. Stir the product for 5 to 10 minutes at a speed of 5 to 15 rpm. The mixed powder is then compressed with punches suitable for making tablets for subsequent coating.

Пример 2.Example 2

Растворимость изготовленных таблеток (образцы 1 и 2) измеряют с помощью лопастной мешалки согласно Фармакопеи США в 1000 мл 0,05 М фосфатного буфера с рН 6,8 при 37°С и скорости вращения 50 об/мин. Растворение измерялось после хранения продукта в течение 6 месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75% и в течение 24 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности 60%. Результаты приведены в табл. 2 и 3.The solubility of the manufactured tablets (Samples 1 and 2) was measured using a USP paddle in 1000 ml of 0.05 M phosphate buffer pH 6.8 at 37° C. and a rotation speed of 50 rpm. Dissolution was measured after product storage for 6 months at 40°C and 75% relative humidity and for 24 months at 25°C and 60% relative humidity. The results are shown in table. 2 and 3.

Образец 1 получен в соответствии с примером 1 при использовании 40% натрия крахмал гликолята, сита с ячейками 20 МЕШ посредством перемешивания в течение 5 мин со скоростью 5 об/мин с последующим прессованием смешанного порошка с использованием плоских круглых пуансонов диаметром 22 мм до достижения твердости 10 Кп, а затем измельчения в дробилке с последовательностью конических сит с ячейками 40, 60, 80 МЕШ до получения соответствующего гранулометрического состава (фиг. 2).Sample 1 was prepared according to Example 1 using 40% sodium starch glycolate, 20 MESH sieves by mixing for 5 minutes at 5 rpm, followed by pressing the mixed powder using flat round punches with a diameter of 22 mm until a hardness of 10 Kp, and then grinding in a crusher with a sequence of conical sieves with cells of 40, 60, 80 MESH to obtain the appropriate particle size distribution (Fig. 2).

Смешивают полученный гранулят с дезинтегрантами и смазывающими веществами в миксере. Перемешивают продукт в течение 5 мин со скоростью 5 об/мин, затем прессуют смешанный порошок пуансонами, применимыми для изготовления таблеток для последующего нанесения покрытия.The resulting granulate is mixed with disintegrants and lubricants in a mixer. Mix the product for 5 minutes at a speed of 5 rpm, then compress the mixed powder with punches suitable for making tablets for subsequent coating.

Образец 2 получают с использованием 50% натрия крахмал гликолята, сита с ячейками 40 МЕШ с последующим перемешиванием в течение 10 мин со скоростью 15 об/мин. Прессуют смешанный порошок с использованием плоских круглых пуансонов диаметром 22 мм до достижения твердости 6 Кп и затем измельчают в дробилке с последовательностью конических сит с ячейками 40, 60, 80 МЕШ до получения соответствующей гранулометрии.Sample 2 was prepared using 50% sodium starch glycolate, 40 MESH sieves, followed by mixing for 10 minutes at 15 rpm. Compress the mixed powder using flat round punches with a diameter of 22 mm to achieve a hardness of 6 Kp and then grind in a crusher with a sequence of conical sieves with meshes of 40, 60, 80 mesh to obtain the appropriate granulometry.

Смешивают полученный гранулят с дезинтегрантами и смазывающими веществами в миксере. Перемешивают продукт в течение 10 мин со скоростью 15 об/мин. Затем прессуют смешанный порошок пуансонами, применимыми для изготовления таблеток для последующего нанесения покрытия.The resulting granulate is mixed with disintegrants and lubricants in a mixer. Stir the product for 10 minutes at 15 rpm. The mixed powder is then compressed with punches suitable for making tablets for subsequent coating.

Таблица 2table 2

Растворимость Solubility Терифлуномид 14 мг Teriflunomide 14 mg 40°С/относительная влажность 75% - 6 месяцев 40°C / 75% relative humidity - 6 months Образец! | Образец 2 Sample! | Sample 2 Абаджио (ТМ) Abaggio (TM) 25 минут 25 minutes 99% 95% 99% 95% 84% 84%

Таблица 3Table 3

Терифлуномид 14 мг Teriflunomide 14 mg 25°С/ относительная влажность 60% - 24 месяца 25°C / 60% relative humidity - 24 months Образец 1 Sample 1 Образец 2 Sample 2 Абаджио (ТМ) Abaggio (TM) 25 минут 25 minutes 94% 94% 97% 97% 81% 81%

Представленные в табл. 2 и 3 результаты демонстрируют, что таблетки, полученные заявленным способом, имеют оптимальный профиль растворения в течение срока годности в случае хранения при температуре 25 °С и относительной влажности 60%, а также в экстремальных условиях при относительной влажности 75% и температуре 40°С в течение 6 месяцев по сравнению с препаратом Абаджио (ТМ).Presented in table. The results in Figures 2 and 3 demonstrate that the tablets obtained by the claimed method have an optimal dissolution profile during the shelf life when stored at 25°C and 60% relative humidity, as well as under extreme conditions at 75% relative humidity and 40°C. within 6 months compared with Abaggio (TM).

Растворение действующего ингредиента на 10-15% превышает уровни, требуемые техническими условиями на продукт (фиг. 3А и 3Б).The dissolution of the active ingredient is 10-15% higher than the levels required by the product specifications (FIGS. 3A and 3B).

Пример 3.Example 3

Зависимость растворимости и распадаемости таблетки от твердости.Dependence of solubility and disintegration of tablets on hardness.

Была проанализирована растворимость и распадаемость 7 партий продукта по 3 образца в каждой, полученных в соответствии с примером 1 и имеющих твердость от 6 до 12 Кп соответственно. В табл. 4 и 5 представлены средние значения.The solubility and disintegration of 7 batches of the product, 3 samples each, were analyzed, obtained in accordance with example 1 and having a hardness of 6 to 12 Kp, respectively. In table. 4 and 5 are average values.

Растворимость образцов определялась на 25-й минуте (табл. 4).The solubility of the samples was determined at the 25th minute (Table 4).

- 4 043137- 4 043137

Таблица 4Table 4

Твердость (Кп) Hardness (Kp) Растворимость (%) Solubility (%) 6 6 100 100 7 7 100 100 8 8 100 100 9 9 100 100 10 10 96 96 И AND 89 89 12 12 85 85

Таблица 5Table 5

Твердость (Кп) Hardness (Kp) Распадаемость (мин) Disintegration (min) 6 6 4 4 7 7 4 4 8 8 4 4 9 9 4 4 10 10 6 6 и And 9 9 12 12 И AND

Представленные данные демонстрируют улучшенный профиль твердости продукта от 6 до 10 Кп согласно изобретению по сравнению с продуктом, имеющим твердость 11-12 Кп, обеспечивающий улучшенную растворимость и распадаемость.The data presented demonstrate an improved hardness profile of the 6 to 10 kp product according to the invention compared to a product having a hardness of 11 to 12 kp, providing improved solubility and disintegration.

Под распадаемостью подразумевают способность твердой дозированной лекарственной формы распадаться на мелкие частицы или полностью растворяться в определенные сроки. Распадаемость определялась стандартными методами. В качестве идентификатора процесса распадаемости используется устройство типа качающаяся корзинка.By disintegration is meant the ability of a solid dosage form to disintegrate into small particles or completely dissolve within a certain time frame. Disintegration was determined by standard methods. A rocking basket device is used as an identifier for the disintegration process.

Прибор состоит из сборной корзинки, химического стакана для жидкости, камеры термостата, термостатического устройства, поддерживающего температуру жидкости в пределах 37±2°С и электромеханического устройства, сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости.The device consists of a collection basket, a beaker for liquid, a thermostat chamber, a thermostatic device that maintains the temperature of the liquid within 37 ± 2 ° C and an electromechanical device that imparts a reciprocating motion to the basket in a vertical plane.

Сборная корзинка состоит из двух пластмассовых дисков с шестью концентрически расположенными отверстиями по диаметру, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. В отверстия дисков вставлены 6 стеклянных трубок. Корзина снабжена 6 направляющими пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки.The combined basket consists of two plastic discs with six concentrically arranged holes in diameter, located at an equal distance from each other and from the center of the disc. 6 glass tubes are inserted into the holes of the discs. The basket is equipped with 6 guide plastic discs that are inserted into the glass tubes.

Перед началом исследований камеру термостата на 2/3 наполняют дистиллированной водой. Химический стакан наполняют дистиллированной водой с температурой 30°С. Затем включают нагрев, желаемую температуру 37°С устанавливают и поддерживают постоянной в течение опыта контактным термометром, помещенным в термостат. При достижении температуры, установленной на контактном термометре, начинают определение распадаемости.Before starting research, the thermostat chamber is filled 2/3 with distilled water. The beaker is filled with distilled water at 30°C. Then turn on the heating, the desired temperature of 37°C is set and maintained constant during the experiment with a contact thermometer placed in a thermostat. When the temperature set on the contact thermometer is reached, the determination of disintegration is started.

В каждую трубку сборной корзинки помещают одну таблетку. Корзинку опускают в стакан, заполненный жидкостью, размещают так, чтобы при движении она не касалась его стенок, и включают электродвигатель прибора.One tablet is placed in each tube of the collection basket. The basket is lowered into a glass filled with liquid, placed so that when moving it does not touch its walls, and the electric motor of the device is turned on.

За процессом распадаемости наблюдают визуально. Таблетка считается распавшейся, если все ее частицы за исключением остатков пленочного покрытия прошли через сетку нижнего диска корзинки. Все образцы должны полностью распадаться, о чем судят по отсутствию частиц на сетке диска.The disintegration process is observed visually. The tablet is considered to have disintegrated if all of its particles, with the exception of the remnants of the film coating, have passed through the grid of the lower disk of the basket. All samples should completely disintegrate, as judged by the absence of particles on the disc grid.

Claims (1)

Способ получения фармацевтической композиции терифлуномида в виде твердой лекарственной формы путем сухого гранулирования, предусматривающий смешивание активного вещества и вспомогательных веществ, прессование полученной смеси, отличающийся тем, что вводят дезинтегрант перед прессованием смеси, прессование осуществляют до достижения твердости от 6 до 10 Кп, измельчают с обеспечением гранулята с размером от 150 до 400 мкм; и полученный гранулят дополнительно смешивают с дезинтегрантами и смазывающими веществами с последующим прессованием в готовый продукт.A method for producing a pharmaceutical composition of teriflunomide in the form of a solid dosage form by dry granulation, involving mixing the active substance and excipients, compressing the resulting mixture, characterized in that a disintegrant is introduced before compressing the mixture, pressing is carried out until a hardness of 6 to 10 Kp is reached, crushed to ensure granulate with a size of 150 to 400 microns; and the resulting granulate is further mixed with disintegrants and lubricants, followed by pressing into the finished product.