EA043133B1

EA043133B1 - ANALOGUES OF DIHYDROBENZOFURAN AND INDEN AS HEART SARCOMERE INHIBITORS

Info

Publication number: EA043133B1
Application number: EA202091733
Authority: EA
Inventors: Чихуань Чуан; Брэдли П. Морган; Марк Вандервал; Вэньюе Вань; Люк В. Эшкрафт
Original assignee: Сайтокинетикс, Инк.
Priority date: 2018-01-19
Filing date: 2019-01-18
Publication date: 2023-04-26

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявкиCross-references to related applications

Заявка на данный патент испрашивает приоритет по предварительной заявке США № 62/619643, поданной 19 января 2018 г., под названием CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS и предварительной заявке США № 62/745724, поданной 15 октября 2018 г., под названием CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS, содержание которого включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки для любых целей.This patent application claims priority over U.S. Provisional Application No. 62/619643, filed January 19, 2018, titled CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS and U.S. Provisional Application No. 62/745724, filed October 15, 2018, titled CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS, content which is incorporated herein in its entirety by reference for any purpose.

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

В данном документе предложены гетероциклические соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения различных сердечных заболеваний и патологических состояний такими соединениями.Provided herein are heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating various heart diseases and conditions with such compounds.

Уровень техникиState of the art

Изобретение относится к определенным химическим веществам, которые избирательно модулируют саркомеры сердца, и, в частности, к определенным химическим веществам, фармацевтическим композициям и способам лечения различных сердечных заболеваний и патологических состояний.The invention relates to certain chemicals that selectively modulate cardiac sarcomeres, and in particular to certain chemicals, pharmaceutical compositions, and methods for treating various heart diseases and conditions.

Саркомер сердца состоит из сети сократительных и структурных белков, которые регулируют функцию сердечной мышцы. Компоненты саркомера сердца представляют собой мишени для лечения различных заболеваний сердца и патологических состояний, например, путем увеличения сократимости или содействия полной релаксации для модуляции систолической и диастолической функции, соответственно. Сила и скорость сокращения сердечной мышцы является основным фактором, определяющим функцию органа, и модулируется циклическими взаимодействиями актина и миозина. Регуляция связывания актина и миозина определяется сетью регуляторных белков миофиламента и уровнем внутриклеточного Са²⁺. Тропониновый комплекс и тропомиозин представляют собой тонкие филаментные белки, которые определяют доступность сайтов связывания актина, а также необходимые и регулирующие легкие цепи, а также связывающий миозин белок С модулируют положение и механические свойства миозина.The cardiac sarcomere is composed of a network of contractile and structural proteins that regulate the function of the heart muscle. The cardiac sarcomere components are targets for the treatment of various cardiac diseases and conditions, for example by increasing contractility or promoting complete relaxation to modulate systolic and diastolic function, respectively. The strength and speed of contraction of the heart muscle is the main factor determining the function of the organ and is modulated by the cyclic interactions of actin and myosin. The regulation of actin and myosin binding is determined by the network of myofilament regulatory proteins and the level of intracellular Ca ²⁺ . The troponin complex and tropomyosin are thin filament proteins that determine the accessibility of actin binding sites, as well as essential and regulatory light chains, and myosin binding protein C modulate the position and mechanical properties of myosin.

Аномалии саркомера сердца были определены в качестве основной причины различных заболеваний и патологических состояний сердца, таких как гипертрофическая кардиомиопатия (НСМ) и сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). Мутации в белках саркомера вызывают заболевание, делая сердечную мышцу либо гипер, либо гипо сократительной. Модуляторы сердечного саркомера могут быть использованы для восстановления баланса сократимости и остановки или обращения течения заболевания.Abnormalities of the cardiac sarcomere have been identified as the underlying cause of various diseases and conditions of the heart such as hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Mutations in sarcomere proteins cause disease by making the heart muscle either hyper or hypo contractile. Cardiac sarcomere modulators can be used to rebalance contractility and arrest or reverse the course of the disease.

Современные агенты, которые нацелены на саркомер сердца, такие как инотропы (лекарства, которые увеличивают сократительную способность сердца), плохо селективны в отношении сердечной ткани, что приводит к признанным побочным эффектам, которые ограничивают их использование. Эти неблагоприятные эффекты включают повреждение клеток, вызванное повышенным расходом энергии, обострением нарушений релаксации и потенциальными аритмогенными побочными эффектами, которые могут возникнуть в результате повышения концентрации цитозольного Са++ и циклического АМФ в инотропно-стимулированном миокарде. Учитывая ограничения действующих агентов, необходимы новые подходы для улучшения сердечной функции при НСМ и HFpEF.Current agents that target the cardiac sarcomere, such as inotropes (drugs that increase the contractility of the heart), are poorly selective for cardiac tissue, resulting in recognized side effects that limit their use. These adverse effects include cell damage caused by increased energy expenditure, exacerbation of relaxation disorders, and potential arrhythmogenic side effects that may result from increased cytosolic Ca++ and cyclic AMP concentrations in the inotropically stimulated myocardium. Given the limitations of active agents, new approaches are needed to improve cardiac function in HCM and HFpEF.

Попрежнему существует острая потребность в агентах, которые используют новые механизмы действия и могут иметь лучшие результаты с точки зрения облегчения симптомов, безопасности и смертности пациентов, как краткосрочные, так и долгосрочные. Новые агенты с улучшенным терапевтическим индексом по сравнению с действующими агентами обеспечат средства для достижения этих клинических результатов. Селективность агентов, направленных на саркомеры сердца (например, путем воздействия на миозин сердца), была определена как важное средство для достижения этого улучшенного терапевтического индекса. В настоящем раскрытии предложены такие агенты (в частности, ингибиторы саркомеров сердца) и способы их применения. Эти агенты являются селективными аллостерическими ингибиторами сердечного миозина, которые почти не влияют на миозин гладких мышц. Преимущества этих соединений включают более широкий терапевтический индекс, меньшее влияние на сердечную релаксацию, лучшую фармакокинетику и лучшую безопасность.There is still a strong need for agents that use new mechanisms of action and can have better results in terms of symptom relief, patient safety and mortality, both short and long term. New agents with an improved therapeutic index over existing agents will provide the means to achieve these clinical outcomes. Selectivity of agents targeting cardiac sarcomeres (eg, by targeting cardiac myosin) has been identified as an important means to achieve this improved therapeutic index. The present disclosure provides such agents (particularly cardiac sarcomere inhibitors) and methods of using them. These agents are selective allosteric inhibitors of cardiac myosin with little effect on smooth muscle myosin. The advantages of these compounds include a wider therapeutic index, less effect on cardiac relaxation, better pharmacokinetics, and better safety.

В настоящем раскрытии предложены химические вещества, фармацевтические композиции и способы для лечения сердечной недостаточности, включая НСМ и HFpEF. Композиции являются ингибиторами саркомеров сердца, например, ингибиторами миозина сердца.The present disclosure provides chemicals, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of heart failure, including HCM and HFpEF. The compositions are cardiac sarcomere inhibitors, eg cardiac myosin inhibitors.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Настоящим изобретением предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где G1 представляет собой -CR4R⁵-;where G1 represents -CR4R ⁵ -;

(I).(I).

- 1 043133- 1 043133

G2 представляет собой связь;G2 is a bond;

G₃ представляет собой -CR⁸- или -N-;G ₃ is -CR ⁸ - or -N-;

R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁸, каждый независимо, представляют собой Н, Cj-C₆ алкил, галоген или гидроксил;R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁸ are each independently H, Cj-C ₆ alkyl, halogen or hydroxyl;

R2 представляет собой Н, С2-С6 алкил, галоген или гидроксил;R2 is H, C2-C6 alkyl, halo or hydroxyl;

Z выбирают из группы, состоящей из связи, C1-C6 алкила, -О-, -N(R⁹)-, -R^xO-, -OR^y- и -R^zS-;Z is selected from the group consisting of bond, C1-C6 alkyl, -O-, -N(R ⁹ )-, -R ^x O-, -OR ^y - and -R ^z S-;

R⁹ представляет собой Н, C1-C6 алкил или циклоалкил;R ⁹ is H, C1-C6 alkyl or cycloalkyl;

А выбирают из группы, состоящей из фенила и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один кольцевой атом N, где представляющий собой А фенил или 5- или 6-членный гетероарил не замещен или замещен одним или более заместителями R¹⁰;A is selected from the group consisting of phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl containing at least one N ring atom, where A phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁰ substituents;

каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из -С(О)ОСН3, метила, этила, изопропила, дифторметила, циклопропила, циклобутила и оксетанила, где каждый метил, этил и изопропил, являющийся R¹⁰, независимо либо не замещен, либо замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОСН3, -ОН и -ОС(О)СН₃;each R ¹⁰ is independently selected from the group consisting of -C(O)OCH3, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl and oxetanyl, where each methyl, ethyl and isopropyl being R ¹⁰ is independently either unsubstituted or substituted one or more substituents independently selected from the group consisting of -OCH3, -OH and -OC(O)CH ₃ ;

В выбирают из группы, состоящей из Н, C1-C6 алкила, С₃-С₈ циклоалкила, С₆-С₁₂ арила, 3-12членного гетероциклоалкила и 5-10-членного гетероарила, причем C1-C6 алкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₆-С₁₂арил, 3-12-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил из В не замещен или замещен одним или более заместителями R¹¹;B is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₆ -C ₁₂ aryl, 3-12 membered heterocycloalkyl and 5-10 membered heteroaryl, wherein C1-C6 alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₆ -C ₁₂ aryl, 3-12 membered heterocycloalkyl, or 5-10 membered heteroaryl from B is unsubstituted or substituted with one or more R ¹¹ substituents;

каждый R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, циклопропила, дифторметила, трифторметила, оксо, -С(О)СН3, -С(О)О-трет-Ви, -ОСН3, -ОН, -NH2, -Cl, оксетанила, оксадиазолила и азетидинила, где каждый оксадиазолил и азетидинил, являющийся R¹¹, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из этила, -С(О)СН3, -С(О)О-трет-Ви, -C(O) OCH3, -C(O)NHCH₃, -C(O)NH₂ и -ОСН₃, и где каждый метил, этил и изопропил, являющийся R_n, не замещен или замещен -ОН; иeach R ¹¹ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, -C(O)CH3, -C(O)O-tert-Vi, -OCH3, -OH, -NH2 , -Cl, oxetanyl, oxadiazolyl and azetidinyl, where each oxadiazolyl and azetidinyl being R ¹¹ is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of ethyl, -C(O)CH3, -C(O)O -tert-Vi, -C(O)OCH3, -C(O)NHCH ₃ , -C(O)NH ₂ and -OCH ₃ , and where each methyl, ethyl and isopropyl, which is R _n , is unsubstituted or substituted - HE; And

R^x, R^y и R^z, каждый, представляют собой C1-C6 алкил, причем, если не указано иное, каждый описанный здесь гетероциклоалкил или гетероарил, содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и причем когда А представляет собой незамещенный фенил или 5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол, -Z-В фрагмент не представляет собой -ОС(СН₃)₃ или 1-этил-3-гидрокси-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онил.R ^x , R ^y and R ^z are each C1-C6 alkyl, and unless otherwise indicated, each heterocycloalkyl or heteroaryl described herein contains 1 or more heteroatoms selected from N, O and S; and wherein when A is unsubstituted phenyl or 5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole, the -Z-B moiety is not -OC(CH ₃ ) ₃ or 1-ethyl-3-hydroxy-1,5-dihydro -2H-pyrrole-2-onyl.

В одном из воплощений, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (If):In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (If):

Согласно еще одному воплощению R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁸, каждый, представляют собой Н. Согласно еще одному воплощению G1 представляет собой -СН2-.According to another embodiment, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁸ are each H. According to another embodiment, G1 is -CH2-.

Согласно еще одному воплощению G3 представляет собой -CR⁸-.According to another embodiment, G3 is -CR ⁸ -.

Согласно еще одному воплощению где G₃ представляет собой -СН-.According to another embodiment where G ₃ represents-CH-.

Согласно еще одному воплощению где G₃ представляет собой -N-.According to another embodiment where G ₃ represents -N-.

Согласно еще одному воплощению R¹, R² и R³, каждый, представляют собой Н.According to another embodiment, R ¹ , R ² and R ³ are each H.

Согласно еще одному воплощению Z представляет собой связь.According to another embodiment, Z is a bond.

Согласно еще одному воплощению Z представляет собой -О-.According to another embodiment, Z is -O-.

Согласно еще одному воплощению Z представляет собой -N(R⁹)-.According to another embodiment, Z is -N(R ⁹ )-.

Согласно еще одному воплощению А выбирают из группы, состоящей из фенила, пиразолила, оксазолила, оксадиазолила, изоксазолила, тетразолила, триазолила, тиазолила, пиримидинила, пиридинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями.According to another embodiment, A is selected from the group consisting of phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, triazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, each of which is unsubstituted or substituted with one or more substituents.

Согласно еще одному воплощению А представляет собой оксадиазолил или изоксазолил, каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями R¹⁰.In another embodiment, A is oxadiazolyl or isoxazolyl, each of which is unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁰ substituents.

Согласно еще одному воплощению А выбирают из группы, состоящей из:According to another embodiment, A is selected from the group consisting of:

каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями R¹⁰.each of which is unsubstituted or substituted with one or more substituents R ¹⁰ .

Согласно еще одному воплощению А представляет собой оксадиазолил, который не замещен или замещен одним заместителем R¹⁰.In yet another embodiment, A is oxadiazolyl which is unsubstituted or substituted with one R ¹⁰ substituent.

Согласно еще одному воплощению А представляет собой оксадиазолил, который не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, дифторметила, циклопропила и циклобутила.According to another embodiment A is oxadiazolyl which is unsubstituted or substituted with one substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, cyclopropyl and cyclobutyl.

- 2 043133- 2 043133

Согласно еще одному воплощению А представляет собой изоксазолил, который не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила и дифторметила.According to another embodiment A is isoxazolyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl and difluoromethyl.

Согласно еще одному воплощению А представляет собой изоксазолил, который не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, этила и дифторметила.According to another embodiment A is isoxazolyl which is unsubstituted or substituted with one substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl and difluoromethyl.

где каждый R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, -С(О)ОСН₃, метила, этила, изопропила, дифторметила, циклопропила, циклобутила и оксетанила, где каждый метил, этил и изопропил, являющийся R¹³, независимо либо не замещен, либо замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОСН₃, -ОН и -ОС(О)СН₃.where each R ¹³ is independently selected from the group consisting of H, -C(O)OCH ₃ , methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl and oxetanyl, where each methyl, ethyl and isopropyl being R ¹³ is independently or not substituted, or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of —OCH ₃ , —OH, and —OC(O)CH ₃ .

Согласно еще одному воплощению В выбирают из группы, состоящей из С1-С4 алкила, С3-С5 циклоалкила, 6-10-членного арила, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один кольцевой атом N или О, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего по меньшей мере один кольцевой атом N, и 8- или 9-членного бициклического гетероарила, содержащего по меньшей мере один кольцевой атом N, каждый из которых не замещен либо замещен одним или более заместителями R¹¹.According to another embodiment, B is selected from the group consisting of C1-C4 alkyl, C3-C5 cycloalkyl, 6-10 membered aryl, 4-6 membered heterocycloalkyl containing at least one N or O ring atom, 5- or 6 -membered monocyclic heteroaryl containing at least one N ring atom; and 8- or 9-membered bicyclic heteroaryl containing at least one N ring atom, each of which is unsubstituted or substituted by one or more substituents R ¹¹ .

Согласно еще одному воплощению каждый R¹¹ представляет собой С1-С6 алкил, не замещенный или замещенный -ОН.According to another embodiment, each R ¹¹ is C1-C6 alkyl, unsubstituted or substituted with -OH.

Согласно еще одному воплощению В выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, изобутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, фенила, инданила, азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиазоли ла, триазолила, имидазолила, пиразолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пиридинила, инданила, пирролопиразолила и бензоимидазолила, каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями R¹¹.According to another embodiment B is selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, t-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl, indanyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, indanyl, pyrrolopyrazolyl and benzoimidazolyl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more substituents R ¹¹ .

Согласно еще одному воплощению В представляет собой метил, пиразолил, оксазолил, тетразолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил или пиридинил, каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями R¹¹.In yet another embodiment, B is methyl, pyrazolyl, oxazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, or pyridinyl, each of which is unsubstituted or substituted with one or more R ¹¹ substituents.

Согласно еще одному воплощению В представляет собой пиразолил, оксазолил, тетразолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил или пиридинил, каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями R¹¹.According to another embodiment, B is pyrazolyl, oxazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, or pyridinyl, each of which is unsubstituted or substituted with one or more R ¹¹ substituents.

Согласно еще одному воплощению каждый R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила, причем каждый метил, этил и изопропил, являющийся R¹¹, замещен -ОН.According to another embodiment, each R ¹¹ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl and isopropyl, with each methyl, ethyl and isopropyl being R ¹¹ substituted with -OH.

Согласно еще одному воплощению В выбирают из группы, состоящей из:According to another embodiment, B is selected from the group consisting of:

каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями R¹¹.each of which is unsubstituted or substituted with one or more substituents R ¹¹ .

- 3 043133- 3 043133

где каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, метила, этила, изопропила, циклопропила, дифторметила, трифторметила, оксо, -С(О)СН3, -С(О)О-трет-Ви, -ОСН3, -ОН, -NH2, -Cl, оксетанила, оксадиазолила и азетидинила, где каждый оксадиазолил и азетидинил, являющийся R¹¹, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из этила, -С(О)СН3, -С(О)О-трет-Bu, -С(О)ОСН₃, -C(O)NHCH₃, -C(O)NH₂ и -ОСН3, и где каждый метил, этил и изопропил, являющийся R¹¹, не замещен или замещен -ОН.where each R ¹⁴ is independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, -C(O)CH3, -C(O)O-tert-Vi, -OCH3, -OH , -NH2, -Cl, oxetanyl, oxadiazolyl and azetidinyl, wherein each oxadiazolyl and azetidinyl being R ¹¹ is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of ethyl, -C(O)CH3, -C( O)O-tert-Bu, -C(O)OCH ₃ , -C(O)NHCH ₃ , -C(O)NH ₂ and -OCH3, and where each methyl, ethyl and isopropyl, which is R ¹¹ , is not substituted or substituted with -OH.

Примерами соединений по изобретению являются следующие.Examples of compounds according to the invention are as follows.

Таблица 1Table 1

FF

- 4 043133- 4 043133

- 5 043133- 5 043133

- 6 043133- 6 043133

- 7 043133- 7 043133

- 8 043133- 8 043133

- 9 043133- 9 043133

- 10 043133- 10 043133

- 11 043133- 11 043133

81 81 1 Η ΐ ^Ν F^An 0 F1 Η ΐ ^Ν F^An 0 F 82 82 1 Η ΐ ^Ν Q^NW /⁼\ ₄Ν_>/'Ν F^N^ I F_____________________________1 Η ΐ ^Ν Q ^N W / ⁼ \ ₄ Ν _> /'Ν F^N^ I F_____________________________ 83 83 ^Ν'Ν ___________________________________________________________\ ^Ν 'Ν _______________________________________________________________\ 84 84 -¼^¼ Ύ -0^0 Ύ 85 85 Χ-Ν / 0 ι ,)—/ V-k j/ ^Ν —ηΧ-Ν / 0 ι ,)—/ Vk j/ ^Ν —η 86 86 х-УМл) _ Η ^Ν _x-UMl) _ Η ^Ν _ 87 87 yyyO ? 0-,^4=/ ν^ν '7 yyyO? 0-,^4=/ ν^ν '7 88 88 жяу zhyau

- 12 043133- 12 043133

- 13 043133- 13 043133

- 14 043133- 14 043133

105 105 ΧΖ \>Ο Ο ο ΧΖ \>Ο Ο ο 106 106 οΖ f Η οΖ f Η 107 107 Ρ^ν Ρ ^ν 108 108 ΤΖ ^Ρ=Ό ~Ό ΤΖ ^Ρ=Ό ~Ό 109 109 9 ζχ ΖΙ X Η 9 ζχ ΖΙ X Η НО BUT ζχ ζχ £ Λ» ζχ ζχ £ Λ" 111 111 Χ^Ν /γΧι ^ο ν' _ \ _Χ^Ν /γΧι ^ο ν' _ \ _ 112 112 VV^pO 7 °-_Ν - иVV^pO 7 °- _Ν - and 113 113

- 15 043133- 15 043133

114 114 115 115 од /А Oh yeah 116 116 οΑ \ Ο οΑ \Ο 117 117 □Λ ζΑα Ο-J _ □Λ ζΑα Ο-J_ 118 118 1 χί-ΟχΑ F 1 χί-ΟχΑ F 119 119 1 μ-Ν Ν \ 1 μ-Ν Ν \ 120 120 125 125 o'V^O ? Λκι \—/ X Ν '—' _Η %-ΝΗ Α_νΧ° _ Η _o'V^O ? Λκι \—/ X Ν '—' _Η %-ΝΗ Α _ν Χ° _ Η _

- 16 043133- 16 043133

- 17 043133- 17 043133

- 18 043133- 18 043133

- 19 043133- 19 043133

- 20 043133- 20 043133

184 184 Η Γ ',^Ν — Ν >----ί ri ⁰ \\ / X Αγ] 0Η Γ ', ^Ν - Ν >----ί ri ⁰ \\ / X Αγ] 0 185 185 ,Ν Η Γ ζ^Ν Ν /---< Η (Αχ /^\,Ν Η Γ ζ ^Ν Ν /---< Η (Αχ /^\ 186 186 Π 2 ΖΙ 0==%._%ο ζ'Π 2 ΖΙ 0==%. _% οζ' 189 189 У° %-^ζ-Y ° % - ^ζ - 194 194 γ γγ γΥ // / ^Ν-° - нγ γγ γΥ // / ^Ν -° - n 201 201 γ ^νόΑ=/ ΧΑ L Ν—γ ^ν όΑ=/ ΧΑ L Ν— 202 202 VAaQ υ ^Ν'° ^_ ιΧ _ A _VAaQ υ ^Ν '° ^_ ιΧ _ A _ 203 203 VyaO ? Ν-ο/\=/ νΑ^Ν Ν^^Ν- _ ^Ν _VyaO? Ν-ο/\=/ νΑ^Ν Ν^ ^Ν - _ ^Ν _ 204 204 Α^Νχ /А / 9 Υ \yY γγ ji / Ν'οΑΑ n-V-n Α^ν Α ^Ν χ /А / 9 Υ \yY γγ ji / Ν'οΑΑ nVn Α ^ν 213 213 F fAⁿ /А / ⁰ ^r γ γγ YA JI / ν^_οΑ=ΑνF fA ⁿ /А / ⁰ ^r γ γγ YA JI / ν^ _ο Α=Αν 214 214 ί τζ νΛ° X ζ 1 ί τζ νΛ° X ζ 1 215 215 F ^FΑτυΑΧ^Ι γ ^Ν-° - Η _ ⁴Ν _F ^F ΑτυΑΧ^Ι γ ^Ν -° - Η _ ⁴ Ν _ 216 216 Αν. Ν- ' Αν. Ν-' 217 217 F ^F\yAQ ? / ^νόΑ=Λ νΑ,ν Α^ν F ^F \yAQ ? / ^ν όΑ=Λ νΑ,ν Α ^ν 240 240 η C^N <Α\ ΑΧ 'Ν-γΑ \ΑΧ ^ο η C ^N <Α\ ΑΧ 'Ν-γΑ \ΑΧ ^ο 241 241 η ίΡζ^ΝqA /А sN^Anη ίΡζ ^Ν qA /A sN^An

- 21 043133- 21 043133

- 22 043133- 22 043133

- 23 043133- 23 043133

- 24 043133- 24 043133

- 25 043133- 25 043133

- 26 043133- 26 043133

315 315 7 ζι ζ—λ ¹ ъ7 ζι ζ—λ ¹ ъ 316 316 _ Η ^ΝΗ ^-\ J ⁰ _ Η ^ΝΗ ^-\ J ⁰ 317 317 ,Ξ ΖΙ °ή ,Ξ ΖΙ °ή 318 318 τζ °Λ> τζ °Λ> 319 319 Ν ^~\ \ 0 Ν ^~\ \ 0 320 320 \=Ο ΙΖ °Ά \=Ο ΙΖ °Ά 321 321 \ζ^Ν ^-\ J ° \ζ^Ν ^-\ J ° 322 322 7 ΖΙ 0^=4 7 ΖΙ 0^=4 323 323 °'W=v / Л Λί к Ν ^-\ 1 Ο °'W=v / L Λί k Ν ^-\ 1 Ο 324 324 Ο Ο 4=° τζ Ο Ο 4=° τζ

- 27 043133- 27 043133

- 28 043133- 28 043133

- 29 043133- 29 043133

- 30 043133- 30 043133

- 31 043133- 31 043133

- 32 043133- 32 043133

382 382 383 383 ρΑχ ρΑχ 384 384 j / \=/ \=/ nX_n/ ^Н V^N j / \=/ \=/ nX _n / ^H V ^N 385 385 _rN °W⁼V _r N °W ⁼ V 386 386 \Χ^Ν \j °\Χ ^Ν \j ° 387 387 X СГ^Х /⁼\X SG^X / ⁼ \ 388 388 ^\х__ ^-\ J ° ^\x__ ^-\J° 389 389 ^Ν °^Ν _Χ\ ΑΧ^Ν ° ^Ν _Χ \ ΑΧ 390 390 >^Ν Μ J 0 >^Ν Μ J 0

- 33 043133- 33 043133

- 34 043133- 34 043133

- 35 043133- 35 043133

- 36 043133- 36 043133

- 37 043133- 37 043133

- 38 043133- 38 043133

- 39 043133- 39 043133

- 40 043133- 40 043133

- 41 043133- 41 043133

528 528 I О z. ex LL I ABOUT z. ex LL 533 533 A zz r? z о z Azzr? z about z 543 543 \ z ex V=O / A \ z ex V=O / A 546 546 \ z ex 4=° .. о \ \ z ex 4=° .. O \ 548 548 Λ Λ 549 549 zz r> z \ zz r> z \ 550 550 ⁷ zz r> z \ ⁷ zz r > z \ 551 551 / о 7 ZZ °=\ P^zz \/ o 7 ZZ °=\ P ^z z \ 552 552 I z О . '· zz z I \ Iz ABOUT . '· zzz I\

- 42 043133- 42 043133

- 43 043133- 43 043133

- 44 043133- 44 043133

- 45 043133- 45 043133

- 46 043133- 46 043133

- 47 043133- 47 043133

- 48 043133- 48 043133

- 49 043133- 49 043133

- 50 043133- 50 043133

- 51 043133- 51 043133

- 52 043133- 52 043133

- 53 043133- 53 043133

- 54 043133- 54 043133

- 55 043133- 55 043133

- 56 043133- 56 043133

- 57 043133- 57 043133

- 58 043133- 58 043133

- 59 043133- 59 043133

- 60 043133- 60 043133

- 61 043133- 61 043133

- 62 043133- 62 043133

- 63 043133- 63 043133

- 64 043133- 64 043133

- 65 043133- 65 043133

В одном из аспектов изобретения соединение представляет собой:In one aspect of the invention, the compound is:

FF

или его фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

- 66 043133- 66 043133

аA

N^nN^n

Ν' Ν— ^Ν'Ν или его фармацевтически приемлемую соль.Ν' Ν— ^Ν 'N or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ОABOUT

ΗΝ-^\ _и ОЛ УА или его фармацевтически приемлемую соль.ΗΝ-^\ _and OL UA or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.Also provided is a pharmaceutical composition containing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

Также, предложен способ лечения заболевания сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, где заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ - англ.: hypertrophic cardiomyopathy) или сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF - heart failure with preserved ejection fraction).Also provided is a method for treating a heart disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the heart disease is hypertrophic cardiomyopathy (HCM) or heart failure with preserved ejection fraction ( HFpEF - heart failure with preserved ejection fraction).

В одном из воплощений изобретения заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ).In one embodiment of the invention, the heart disease is hypertrophic cardiomyopathy (HCM).

Еще в одном воплощении изобретения НСМ является обструктивной, или необструктивной, или связана с мутацией в генах саркомерных и/или несаркомерных белков.In yet another embodiment of the invention, the HCM is obstructive, or non-obstructive, or associated with a mutation in the genes of sarcomeric and/or non-sarcomeric proteins.

Еще в одном воплощении изобретения заболевание сердца представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).In yet another embodiment of the invention, the heart disease is heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF).

Предлагается также способ ингибирования сердечного саркомера, включающий приведение в контакт сердечного саркомера с соединением по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью.Also provided is a method for inhibiting a cardiac sarcomere comprising contacting the cardiac sarcomere with a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Способы примененияApplication methods

Соединения и фармацевтические композиции в данном документе могут применяться для лечения или профилактики заболевания или патологического состояния у индивидуума или субъекта.The compounds and pharmaceutical compositions herein may be used to treat or prevent a disease or condition in an individual or subject.

Не ограничиваясь какой-либо теорией, считается, что соединения и фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, действуют путем ингибирования миозина. Это ингибирование потенциально уменьшает количество независимых головок миозина, взаимодействующих с актиновыми нитями, уменьшая степень сокращения. Снижение сокращения сердечной мышцы может быть важным для лечения заболеваний сердца, при которых чрезмерное сокращение является проблемой. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения или профилактики сердечных заболеваний у индивидуума или субъекта, включающие введение индивидууму или субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения или профилактики заболеваний сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного химического вещества, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения заболеваний сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного химического вещества, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения установленных или диагностированных заболеваний сердца уWithout wishing to be bound by theory, it is believed that the compounds and pharmaceutical compositions disclosed herein act by inhibiting myosin. This inhibition potentially reduces the number of independent myosin heads interacting with actin filaments, reducing the degree of contraction. Reducing the contraction of the heart muscle may be important in the treatment of heart conditions in which excessive contraction is a problem. In some embodiments, the invention provides methods for treating or preventing heart disease in an individual or subject, comprising administering to the individual or subject in need thereof a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the invention provides methods for treating or preventing heart disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of at least one chemical as described herein. In some embodiments, the invention provides methods for treating heart disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of at least one chemical, as described herein. In some embodiments, the invention provides methods for treating established or diagnosed heart disease in

- 67 043133 субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного химического вещества, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы профилактики заболеваний сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного химического вещества, как описано в данном документе.- 67 043133 to a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of at least one chemical as described herein. In some embodiments, the invention provides methods for preventing heart disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of at least one chemical, as described herein.

В настоящем документе также предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания сердца у субъекта. В некоторых аспектах предложено соединение или композиция, как описано в данном документе, для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в способе лечения организма человека или животного с помощью терапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении или профилактике заболевания сердца. В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в лечении заболевания сердца. В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в лечении установленного или диагностированного заболевания сердца. В других вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в профилактике заболевания сердца. В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в лечении заболевания или патологического состояния, связанного с НСМ. В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в лечении заболевания или патологического состояния, связанного с вторичным утолщением стенки левого желудочка. В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в ослаблении симптома, связанного с заболеванием сердца. В других вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в снижении риска симптомов, связанных с заболеванием сердца. В других вариантах осуществления в настоящем документе предложены соединения по изобретению, для применения при лечении заболевания или патологического состояния, связанного с малой полостью левого желудочка, облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, затруднением кровотока левого желудочка, гипертрофией сердца, небольшим объемом сердечного удара, нарушением расслабления левого желудочка, высоким давлением наполнения левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом сердца. В определенных вариантах осуществления изобретения в данном документе преложены соединения по изобретению, для применения при лечении заболевания или патологического состояния, связанного с малой полостью левого желудочка и облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом сердца. В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в лечении мышечной дистрофии. В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в лечении болезни накопления гликогена В других вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в модуляции сердечного саркомера, например для ингибирования сердечного саркомера. В других вариантах осуществления изобретения в данном документе предложены соединения по изобретению для применения в потенцировании сердечного миозина.Also provided herein is the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of heart disease in a subject. In some aspects, a compound or composition as described herein is provided for use in a method of treating a human or animal body through therapy. In some embodiments, this document provides compounds of the invention for use in a method of treating a human or animal body with therapy. In some embodiments, this document provides compounds of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment or prevention of heart disease. In some embodiments, this document provides compounds of the invention for use in the treatment of heart disease. In some embodiments, this document provides compounds of the invention for use in the treatment of established or diagnosed heart disease. In other embodiments, this document provides compounds of the invention for use in the prevention of heart disease. In some embodiments, this document provides compounds of the invention for use in the treatment of a disease or condition associated with SCM. In some embodiments, this document provides compounds of the invention for use in the treatment of a disease or condition associated with secondary left ventricular wall thickening. In some embodiments, this document provides compounds of the invention for use in the alleviation of a symptom associated with heart disease. In other embodiments, this document provides compounds of the invention for use in reducing the risk of symptoms associated with heart disease. In other embodiments, provided herein are compounds of the invention for use in the treatment of a disease or condition associated with small left ventricular cavity, cavity obliteration, hyperdynamic contraction of the left ventricle, left ventricular blood flow obstruction, cardiac hypertrophy, low volume heart beat, impaired left ventricular relaxation, high left ventricular filling pressure, myocardial ischemia, or cardiac fibrosis. In certain embodiments, provided herein are compounds of the invention for use in the treatment of a disease or condition associated with left ventricular small cavity and cavity obliteration, left ventricular hyperdynamic contraction, myocardial ischemia, or cardiac fibrosis. In some embodiments, this document provides compounds of the invention for use in the treatment of muscular dystrophy. In some embodiments, this document provides compounds of the invention for use in the treatment of glycogen storage disease. In other embodiments, this document provides compounds of the invention for use in cardiac sarcomere modulation, eg, cardiac sarcomere inhibition. In other embodiments, this document provides compounds of the invention for use in cardiac myosin potentiation.

В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект представляет собой мышь, крысу, собаку, кошку, свинью, овцу, лошадь, корову или человека. В некоторых вариантах реализации пациентом является человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекта имеет установленное или диагностированное заболевание сердца. В некоторых вариантах осуществления изобретения у субъекта установлена или диагностирована гипертрофическая кардиомиопатия (НСМ). В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект подвержен риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект имеет мутацию, которая увеличивает риск сердечных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления изобретения у субъекта есть мутация, которая увеличивает риск развития гипертрофической кардиомиопатии (НСМ). В некоторых вариантах осуществления изобретения мутация является саркомерной мутацией. В некоторых вариантах осуществления изобретения мутация представляет собой мутацию в тяжелой цепи миозина β (МНС-β), тропонина Т сердечной мышцы (cTnT), цепи тропомиозина альфа-1(ТРМ1), связывающего миозин белка С сердечного типа (MYBPC3), тропонина I сердца (cTnI)), миозиновой незаменимой легкой цепи (ELC), титина (TTN), изоформы желудочковой/сердечной мышцы, регулирующей легкую цепь 2 миозина (MLC-2), альфа-актина сердечной мышцы, белка LIM в мышце (MLP) или активированной протеин-киназой AMP субъединицы гамма 2 (PRKAG2). В некоторых вариантах осуществления изобретения мутация представляет собой мутацию в МНС-β. В некоторых вариантах осуществления изобретения у субъекта установлена или диагностирована гипертрофическая кардиомиопатия без подтвержденной генетической этиоло- 68 043133 гии.In some embodiments of the invention, the subject is a mammal. In some embodiments, the subject is a mouse, rat, dog, cat, pig, sheep, horse, cow, or human. In some embodiments, the patient is a human. In some embodiments, the subject has an established or diagnosed heart disease. In some embodiments, the subject has been diagnosed with or diagnosed with hypertrophic cardiomyopathy (HCM). In some embodiments of the invention, the subject is at risk of developing cardiovascular disease. In some embodiments, the subject has a mutation that increases the risk of heart disease. In some embodiments, the subject has a mutation that increases the risk of developing hypertrophic cardiomyopathy (HCM). In some embodiments, the mutation is a sarcomeric mutation. In some embodiments, the mutation is a mutation in myosin β heavy chain (MHC-β), cardiac muscle troponin T (cTnT), tropomyosin alpha-1 (TPM1) chain, cardiac type myosin binding protein C (MYBPC3), cardiac troponin I (cTnI)), myosin essential light chain (ELC), titin (TTN), ventricular/cardiac muscle isoform regulating myosin light chain 2 (MLC-2), cardiac muscle alpha actin, LIM protein in muscle (MLP) or activated AMP protein kinase gamma 2 subunit (PRKAG2). In some embodiments, the mutation is a mutation in MHC-β. In some embodiments, the subject is diagnosed or has been diagnosed with hypertrophic cardiomyopathy without a confirmed genetic etiology.

В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект имеет высокий риск прогрессирующих симптомов. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект имеет высокий риск фибрилляции предсердий, желудочковых тахиаритмий, инсульта и/или внезапной смерти. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект имеет сниженную физическую нагрузку. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшенную физическую нагрузку сравнивают с контрольной группой соответствующего возраста. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект имеет право на хирургическое вмешательство или чрескожную абляцию для лечения заболеваний сердца.In some embodiments, the subject is at high risk for progressive symptoms. In some embodiments, the subject is at high risk for atrial fibrillation, ventricular tachyarrhythmias, stroke, and/or sudden death. In some embodiments of the invention, the subject has a reduced physical activity. In some embodiments, reduced exercise is compared to an age-matched control group. In some embodiments of the invention, the subject is eligible for surgery or percutaneous ablation for the treatment of heart disease.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ). В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой обструктивную НСМ. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой необструктивную НСМ. В некоторых вариантах осуществления изобретения НСМ связана с саркомерной мутацией. В некоторых вариантах осуществления изобретения НСМ связана с несаркомерной мутацией. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой обструктивную или необструктивную НСМ или вызвано саркомерными и/или несаркомерными мутациями. В некоторых вариантах осуществления изобретения саркомерная мутация представляет собой мутацию в тяжелой цепи миозина β (МНС-β), тропонина Т сердечной мышцы (cTnT), цепи тропомиозина альфа-1(ТРМ1), связывающего миозин белка С сердечного типа (MYBPC3), тропонина I сердца (cTnI)), миозиновой незаменимой легкой цепи (ELC), титина (TTN), изоформы желудочковой/сердечной мышцы, регулирующей легкую цепь 2 миозина (MLC-2), альфа-актина сердечной мышцы или мышечного белка LIM (MLP). В некоторых вариантах осуществления изобретения саркомерная мутация представляет собой мутацию в МНС-β. В некоторых вариантах осуществления изобретения несаркомерная мутация представляет собой мутацию в протеинкиназе АМФактивированной некаталитической субъединицы гамма 2 (PRKAG2).In some embodiments, the heart disease is hypertrophic cardiomyopathy (HCM). In some embodiments of the invention, the heart disease is obstructive HCM. In some embodiments of the invention, the heart disease is non-obstructive HCM. In some embodiments, the NCM is associated with a sarcomeric mutation. In some embodiments, the NCM is associated with a non-sarcomeric mutation. In some embodiments, the heart disease is obstructive or non-obstructive HCM, or is caused by sarcomeric and/or non-sarcomeric mutations. In some embodiments, the sarcomeric mutation is a mutation in myosin β heavy chain (MHC-β), cardiac muscle troponin T (cTnT), tropomyosin alpha-1 (TPM1) chain, cardiac type myosin binding protein C (MYBPC3), troponin I heart (cTnI)), myosin essential light chain (ELC), titin (TTN), ventricular/cardiac muscle isoform regulating myosin light chain 2 (MLC-2), cardiac muscle alpha actin or muscle protein LIM (MLP). In some embodiments, the sarcomeric mutation is a mutation in MHC-β. In some embodiments, the non-sarcomeric mutation is a mutation in the AMP-activated non-catalytic subunit gamma 2 (PRKAG2) protein kinase.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе представлены способы лечения заболевания или патологического состояния, связанного с НСМ, включающие введение индивидууму или субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или патологическое состояние представляет собой болезнь Фабри, болезнь Данона, митохондриальную кардиомиопатию или синдром Нунан.In some embodiments, provided herein are methods for treating a disease or condition associated with HCM, comprising administering to an individual or subject in need thereof a compound of the invention. In some embodiments, the disease or condition is Fabry's disease, Danon's disease, mitochondrial cardiomyopathy, or Noonan's syndrome.

В настоящем документе также предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с НСМ.The present document also provides the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition associated with HCM.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой диастолическую дисфункцию. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой кардиомиопатию. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой первичную или вторичную рестриктивную кардиомиопатию. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой патологическое состояние или симптомы, вызванные заболеванием коронарной артерии. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой инфаркт миокарда или стенокардию. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой обструкцию левого желудочка тракта. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой гипертоническое заболевание сердца. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой врожденный порок сердца. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой ишемию сердца и/или ишемическую болезнь сердца. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой диабетическое заболевание сердца. В других вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой хроническую сердечную недостаточность. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой недостаточность правого желудочка. В других вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой кардиоренальный синдром. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой инфильтративную кардиомиопатию. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой патологическое состояние, которое представляет собой или связано с сердечным старением или диастолической дисфункцией вследствие старения. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание сердца представляет собой патологическое состояние, которое представляет собой или связано с гипертрофией левого желудочка и/или концентрическим ремоделированием левого желудочка.In some embodiments, the heart disease is heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). In some embodiments, the heart disease is diastolic dysfunction. In some embodiments, the heart disease is a cardiomyopathy. In some embodiments, the heart disease is a primary or secondary restrictive cardiomyopathy. In some embodiments of the invention, the heart disease is a pathological condition or symptoms caused by coronary artery disease. In some embodiments, the heart disease is a myocardial infarction or angina pectoris. In some embodiments, the heart disease is an obstruction of the left ventricular tract. In some embodiments, the heart disease is hypertensive heart disease. In some embodiments, the heart disease is a congenital heart disease. In some embodiments, the heart disease is cardiac ischemia and/or ischemic heart disease. In some embodiments, the heart disease is a diabetic heart disease. In other embodiments of the invention, the heart disease is chronic heart failure. In some embodiments, the heart disease is right ventricular failure. In other embodiments, the heart disease is a cardiorenal syndrome. In some embodiments, the heart disease is an infiltrative cardiomyopathy. In some embodiments of the invention, the heart disease is a pathological condition that is or is associated with cardiac aging or diastolic dysfunction due to aging. In some embodiments, the heart disease is a pathological condition that is or is associated with left ventricular hypertrophy and/or left ventricular concentric remodeling.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения заболевания или патологического состояния, связанного с вторичным утолщением стенки левого желудочка, у индивидуума или субъекта, включающие введение индивидууму или субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание представляет со- 69 043133 бой гипертонию, пороки сердца (аортальный стеноз, регургитация митрального клапана), метаболические синдромы (диабет, ожирение), терминальную стадию почечной недостаточности, склеродермию, апноэ во сне, амилоидоз, болезнь Фабри, болезнь Фридрейха, атаксию Фридрейха, болезнь Данона, синдром Нунан и болезнь Помпе.In some embodiments, the invention provides methods for treating a disease or condition associated with secondary left ventricular wall thickening in an individual or subject, comprising administering to the individual or subject in need thereof a compound of the invention. In some embodiments, the disease is hypertension, heart disease (aortic stenosis, mitral valve regurgitation), metabolic syndromes (diabetes, obesity), end stage renal disease, scleroderma, sleep apnea, amyloidosis, Fabry disease, Friedreich, Friedreich's ataxia, Danon's disease, Noonan's syndrome and Pompe's disease.

В настоящем документе также предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с вторичным утолщением стенки левого желудочка.Also provided herein is the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition associated with secondary left ventricular wall thickening.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы ослабления симптомов, связанных с заболеванием сердца, у субъекта, включающие введение индивидууму или субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению, причем симптом выбирают из одного или более из плохой или пониженной эластичности сердца, плохого или пониженного диастолического расслабления левого желудочка, ненормального давления в левом предсердии (например, аномально высокое давление левого предсердия), пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий, повышенного давления левого предсердия и давления заклинивания в капиллярах легочной артерии, повышенного диастолического давления левого желудочка, обморока, желудочковой релаксации во время диастолы, фиброза желудочка, гипертрофии левого желудочка, массы левого желудочка, увеличения толщины стенки левого желудочка, непроходимости средней полости левого желудочка, увеличения систолического переднего движения митрального клапана, обструкции оттока из левого желудочка, боли в груди, одышки при нагрузке, предобморока, аномальной нагрузки и усталости.In some embodiments, the invention provides methods for alleviating symptoms associated with heart disease in a subject, comprising administering to the individual or subject in need thereof, a compound of the invention, wherein the symptom is selected from one or more of poor or decreased heart compliance, poor or decreased diastolic left ventricular relaxation, abnormal left atrial pressure (eg, abnormally high left atrial pressure), paroxysmal or persistent atrial fibrillation, increased left atrial pressure and pulmonary capillary wedge pressure, increased left ventricular diastolic pressure, syncope, ventricular relaxation during diastole , ventricular fibrosis, left ventricular hypertrophy, left ventricular mass, increased left ventricular wall thickness, left ventricular midcavity obstruction, increased systolic anterior mitral valve motion, left ventricular outflow obstruction, chest pain, dyspnea on exertion, presyncope, abnormal exercise, and fatigue.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы понижения риска симптома, связанного с заболеванием сердца, у субъекта, включающие введение индивидууму или субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению, причем симптом выбирают из одного или более из внезапной сердечной смерти, плохой или пониженной эластичности сердца, плохого или пониженного диастолического расслабления левого желудочка, ненормального давления в левом предсердии (например, аномально высокое давление левого предсердия), пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий, повышенного давления левого предсердия и давления заклинивания в капиллярах легочной артерии, повышенного диастолического давления левого желудочка, обморока, желудочковой релаксации во время диастолы, фиброза желудочка, гипертрофии левого желудочка, массы левого желудочка, увеличения толщины стенки левого желудочка, непроходимости средней полости левого желудочка, увеличения систолического переднего движения митрального клапана, обструкции оттока из левого желудочка, боли в груди, одышки при нагрузке, предобморока, аномальной нагрузки и усталости.In some embodiments, methods are provided for reducing the risk of a symptom associated with heart disease in a subject, comprising administering to the individual or subject in need thereof, a compound of the invention, the symptom being selected from one or more of sudden cardiac death, poor or decreased cardiac compliance. , poor or decreased diastolic relaxation of the left ventricle, abnormal left atrial pressure (eg, abnormally high left atrial pressure), paroxysmal or persistent atrial fibrillation, increased left atrial pressure and pulmonary capillary wedge pressure, increased left ventricular diastolic pressure, syncope, ventricular relaxation during diastole, ventricular fibrosis, left ventricular hypertrophy, left ventricular mass, increased left ventricular wall thickness, left ventricular midcavity obstruction, increased systolic anterior mitral valve motion, left ventricular outflow obstruction, chest pain, dyspnea on exertion, presyncope, abnormal exertion and fatigue.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения заболевания или патологического состояния, связанного с малой полостью левого желудочка, облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, затруднением кровотока из левого желудочка, гипертрофией сердца, небольшим объемом сердечного удара, нарушением расслабления левого желудочка, высоким давлением наполнения левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом сердца у индивидуума или субъекта, включающие введение индивидууму или субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению.In some embodiments, the invention provides methods for treating a disease or condition associated with a small left ventricular cavity, cavity obliteration, hyperdynamic contraction of the left ventricle, obstruction of blood flow from the left ventricle, cardiac hypertrophy, small heart volume, impaired left ventricular relaxation, high filling pressure left ventricular, myocardial ischemia or cardiac fibrosis in an individual or subject, comprising administering to an individual or subject in need thereof, a compound of the invention.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения заболевания или патологического состояния, связанного с малой полостью левого желудочка и облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом сердца у индивидуума или субъекта, включающие введение индивидууму или субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению.In some embodiments, the invention provides methods for treating a disease or condition associated with a small left ventricular cavity and cavity obliteration, left ventricular hyperdynamic contraction, myocardial ischemia, or cardiac fibrosis in an individual or subject, comprising administering to the individual or subject in need thereof, compounds according to invention.

В настоящем документе также предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с малой полостью левого желудочка и облитерацией полости, гипердинамическим сокращением левого желудочка, ишемией миокарда или фиброзом сердца.Also provided herein is the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition associated with small left ventricular cavity and cavity obliteration, left ventricular hyperdynamic contraction, myocardial ischemia, or cardiac fibrosis.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения мышечной дистрофии у индивидуума или субъекта (например, мышечная дистрофия Дюшенна), включающие введение индивидууму или субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению. В настоящем документе также предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения мышечных дистрофий (например, мышечная дистрофия Дюшенна).In some embodiments, the invention provides methods for treating muscular dystrophy in an individual or subject (eg, Duchenne muscular dystrophy), comprising administering to the individual or subject in need thereof a compound of the invention. Also provided herein is the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of muscular dystrophies (eg, Duchenne muscular dystrophy).

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения или профилактики болезни накопления гликогена у индивидуума или субъекта, включающие введение индивидууму или субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению. В настоящем документе также предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения болезни накопления гликогена.In some embodiments, the invention provides methods for treating or preventing glycogen storage disease in an individual or subject, comprising administering to the individual or subject in need thereof a compound of the invention. The present document also provides the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of glycogen storage disease.

Также предложены способы модуляции сердечного саркомера у индивидуума или субъекта, причем этот способ включает введение индивидууму или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного химического вещества, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены способы ингибирования саркомера сердца, включающие приведение в контакт саркомера сердца по меньшей мере с одним химическим ве- 70 043133 ществом, как описано в данном документе, таким как соединение по изобретению. Кроме того, в данном документе предложено применение по меньшей мере одного химического вещества, как описано в данном документе, такого как соединение по изобретению при изготовлении лекарственного средства для ингибирования сердечного саркомера человека или субъекта.Also provided are methods for modulating a cardiac sarcomere in an individual or subject, the method comprising administering to the individual or subject in need thereof a therapeutically effective amount of at least one chemical as described herein. In some embodiments, methods for inhibiting a cardiac sarcomere are provided, comprising contacting a cardiac sarcomere with at least one chemical agent as described herein, such as a compound of the invention. Further, this document provides the use of at least one chemical as described herein, such as a compound of the invention, in the manufacture of a medicament for inhibiting a human or subject's cardiac sarcomere.

Также предложены способы потенцирования сердечного миозина у индивидуума или субъекта, причем этот способ включает введение индивидууму или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного химического вещества, как описано в данном документе, такого как соединение по изобретению. Кроме того, в данном документе предложено применение по меньшей мере одного химического вещества, как описано в данном документе, такого как соединение по изобретению при изготовлении лекарственного средства для усиления сердечного миозина у индивидуума или субъекта.Also provided are methods for potentiating cardiac myosin in an individual or subject, the method comprising administering to the individual or subject in need thereof a therapeutically effective amount of at least one chemical as described herein, such as a compound of the invention. In addition, this document provides the use of at least one chemical as described herein, such as a compound of the invention in the manufacture of a medicament for enhancing cardiac myosin in an individual or subject.

В некоторых вариантах осуществления изобретения способы, предложенные в данном документе, дополнительно включают мониторинг эффективности лечения. Примеры показателей включают в себя, но не ограничиваются улучшением одного или более из следующих факторов: функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), физическая нагрузка, эластичность сердца, диастолическое расслабление левого желудочка, давление в левом предсердии, пароксизмальная или постоянная фибрилляция предсердий, давление левого предсердия и давление заклинивания в капиллярах легочной артерии, диастолическое давление левого желудочка, обморок, желудочковая релаксация во время диастолы, фиброз желудочка, гипертрофия левого желудочка, масса левого желудочка, толщина стенки левого желудочка, непроходимость средней полости левого желудочка, систолическое переднее движение митрального клапана, непроходимость выносящего тракта левого желудочка, боль в груди, одышка при нагрузке, предобморок, нарушение физической работоспособности и усталость. Эти показатели могут контролироваться способами, известными в данной области, включая самоотчетность; ЭКГ, в том числе амбулаторная ЭКГ; эхокардиография; МРТ сердца; КТ; биопсия; кардиопульмональные тесты с физической нагрузкой (СРЕТ); и актиграфия.In some embodiments, the methods provided herein further include monitoring the effectiveness of the treatment. Examples of measures include, but are not limited to, improvement in one or more of the following: New York Heart Association (NYHA) functional classification, exercise, cardiac compliance, left ventricular diastolic relaxation, left atrial pressure, paroxysmal or persistent atrial fibrillation, left atrial pressure and pulmonary capillary wedge pressure, left ventricular diastolic pressure, syncope, ventricular relaxation during diastole, ventricular fibrosis, left ventricular hypertrophy, left ventricular mass, left ventricular wall thickness, left ventricular medial cavity obstruction, systolic anterior mitral motion valve, obstruction of the outflow tract of the left ventricle, chest pain, dyspnea on exertion, presyncope, impaired physical performance and fatigue. These indicators can be monitored in ways known in the art, including self-reporting; ECG, including ambulatory ECG; echocardiography; MRI of the heart; CT; biopsy; cardiopulmonary exercise tests (CPET); and actigraphy.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение уменьшает сократительную способность кардиомиоцита. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение снижает сократительную способность кардиомиоцита более чем на 40%, например, более 45, 50, 60, 70, 80 или 90%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение снижало сократимость кардиомиоцитов на 40-90%, например 40-80%, 40-70%, 50-90%, 50-80% или 50-70%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение существенно не изменяет переходные процессы кальция в кардиомиоците. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение снижает активность АТФазы в кардиомиоците. Способы измерения сократимости, АТФазной активности и переходных процессов с кальцием известны в данной области, например, по меткам кальция, электрофизиологическим записям и микроскопическим изображениям. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение не оказывает значительного ингибирования или индукции белка цитохрома Р450 (CYP).In some embodiments of the invention, the compound reduces the contractility of the cardiomyocyte. In some embodiments of the invention, the compound reduces the contractility of the cardiomyocyte by more than 40%, for example, more than 45, 50, 60, 70, 80 or 90%. In some embodiments, the compound reduced cardiomyocyte contractility by 40-90%, such as 40-80%, 40-70%, 50-90%, 50-80%, or 50-70%. In some embodiments of the invention, the compound does not significantly alter calcium transients in the cardiomyocyte. In some embodiments of the invention, the compound reduces the activity of ATPase in the cardiomyocyte. Methods for measuring contractility, ATPase activity, and calcium transients are known in the art, for example, from calcium labels, electrophysiological records, and microscopic images. In some embodiments, the compound does not significantly inhibit or induce cytochrome P450 protein (CYP).

В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект имеет стенку левого желудочка, которая толще, чем обычно до лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения у субъекта толщина стенки левого желудочка составляет более 15 мм, например, более 18, 20, 22, 25 или 30 мм до лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения толщина стенки левого желудочка уменьшается более чем на 5%, например, более 8, 10, 12, 15, 20 или 30% после лечения. Толщина стенки левого желудочка может быть измерена способами, известными в данной области, такими как эхокардиография, компьютерная томография или МРТ сердца.In some embodiments, the subject has a left ventricular wall that is thicker than normal prior to treatment. In some embodiments, the subject has a left ventricular wall thickness greater than 15 mm, such as greater than 18, 20, 22, 25, or 30 mm prior to treatment. In some embodiments of the invention, the wall thickness of the left ventricle decreases by more than 5%, for example, more than 8, 10, 12, 15, 20 or 30% after treatment. Left ventricular wall thickness can be measured by methods known in the art such as echocardiography, computed tomography, or cardiac MRI.

В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект имеет аномальный фиброз сердца до лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения аномальный фиброз сердца снижается более чем на 5%, например, более чем на 8, 10, 12, 15, 20 или 30% после лечения. Фиброз сердца может быть измерен способами, известными в данной области, такими как биопсия или МРТ сердца.In some embodiments, the subject has abnormal cardiac fibrosis prior to treatment. In some embodiments of the invention, abnormal cardiac fibrosis is reduced by more than 5%, for example, by more than 8, 10, 12, 15, 20, or 30% after treatment. Cardiac fibrosis can be measured by methods known in the art such as biopsy or cardiac MRI.

В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект снизил физическую нагрузку до лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения физическая нагрузка субъекта увеличивается более чем на 5%, например, более чем на 8, 10, 12, 15, 20 или 30% после лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения физическая нагрузка измеряется с помощью кардиопульмональных тестов с физической нагрузкой (СРЕТ). СРЕТ измеряет изменения в потреблении кислорода (VO₂ макс). Методы измерения СРЕТ и VO₂ макс, хорошо известны в технике (Malhotra et al., JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607-616; Guazzi et al., J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13): 1618-1636; Rowin et al., JACC: Cariovasc Imaging, 2017, 10(11): 1374-1386). В некоторых вариантах осуществления изобретения VO₂ макс, улучшается более чем на 1 мл/кг/м², например, более чем 1,2, 1,4, 1,5, 1,7, 2, 2,2, 2,5, 3, 3,2 или 3,5 мл/кг/м² после лечения.In some embodiments of the invention, the subject has reduced physical activity prior to treatment. In some embodiments of the invention, the physical activity of the subject increases by more than 5%, for example, by more than 8, 10, 12, 15, 20, or 30% after treatment. In some embodiments of the invention, physical activity is measured using cardiopulmonary exercise tests (CPET). CPET measures changes in oxygen consumption (VO ₂ max). Methods for measuring CPET and VO ₂ max are well known in the art (Malhotra et al., JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607-616; Guazzi et al., J Amer College Cardiol, 2017, 70(13) : 1618-1636; Rowin et al., JACC: Cariovasc Imaging, 2017, 10(11): 1374-1386). In some embodiments of the invention, VO ₂ max improves by more than 1 ml/kg/m ² , for example, more than 1.2, 1.4, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5 , 3, 3.2 or 3.5 ml/kg/m ² after treatment.

В некоторых вариантах осуществления изобретения у субъекта имеется функциональная классификация II, III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения у субъекта имеется функциональная классификация III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения у субъекта имеется функциональная классификация IV Нью-Йоркской кар- 71 043133 диологической ассоциации (NYHA) до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект остается в том же функциональном классе NYHA или имеет пониженный функциональный класс NYHA после лечения.In some embodiments, the subject has a New York Heart Association (NYHA) functional classification II, III, or IV prior to treatment. In some embodiments, the subject has a New York Heart Association (NYHA) functional classification III or IV prior to treatment. In some embodiments, the subject has a New York Heart Association (NYHA) functional classification IV prior to treatment. In some embodiments, the subject remains in the same NYHA functional class or has a reduced NYHA functional class after treatment.

В некоторых вариантах осуществления изобретения VO2 макс, улучшается более чем на 1 мл/кг/м², например, более чем 1,2, 1,4, 1,5, 1,7 или 2 мл/кг/м², и субъект имеет сниженный функциональный класс NYHA после лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения VO₂ макс, улучшается более чем на 2,5, 3, 3,2 или 3,5 мл/кг/м² и субъект остается в том же функциональном классе NYHA или имеет сниженный функциональный класс NYHA после лечения.In some embodiments, VO2 max improves by more than 1 ml/kg/m ² , such as greater than 1.2, 1.4, 1.5, 1.7, or 2 ml/kg/m ² , and the subject has a reduced NYHA functional class after treatment. In some embodiments, VO ₂ max improves by more than 2.5, 3, 3.2 or 3.5 ml/kg/m ² and the subject remains in the same NYHA functional class or has a reduced NYHA functional class after treatment.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ежедневная деятельность и/или уровень активности субъекта улучшается после лечения. Улучшенную ежедневную деятельность и/или уровень активности можно измерить, например, с помощью ведения журнала или актиграфии, таких как FitBit или FitBit-подобные наблюдения.In some embodiments of the invention, the daily activity and/or activity level of the subject improves after treatment. Improved daily activity and/or activity level can be measured, for example, through logging or actigraphy such as FitBit or FitBit-like observations.

В некоторых вариантах осуществления изобретения у субъекта наблюдается одно или более из следующих факторов: одышка, боль в груди, снижение аритмического бремени, такого как мерцательная аритмия и желудочковая аритмия, снижение частоты сердечной недостаточности и уменьшение обструкции желудочкового оттока после лечения.In some embodiments, the subject experiences one or more of the following: dyspnoea, chest pain, reduction in arrhythmic burden such as atrial fibrillation and ventricular arrhythmia, reduction in heart failure rate, and reduction in ventricular outflow obstruction after treatment.

ДозировкиDosages

Соединения и композиции, раскрытые и/или описанные в данном документе, вводят в терапевтически эффективной дозе, например в дозе, достаточной для лечения заболевания. Хотя уровни доз для человека еще предстоит оптимизировать для химических веществ, описанных в данном документе, обычно дневная доза составляет от 0,01 до 100 мг/кг массы тела; В некоторых случаях от около 0,05 до 10,0 мг/кг массы тела, а в некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечивается выделение от около 0,10 до 1,4 мг/кг массы тела. Таким образом, для введения человеку весом 70 кг в некоторых вариантах осуществления изобретения диапазон доз может составлять от 0,7 до 7000 мг в день; в некоторых вариантах осуществления изобретения от около 3,5 до 700,0 мг в день, а в некоторых вариантах осуществления изобретения от около 7 до 100,0 мг в день. Количество вводимого химического вещества будет зависеть, например, от субъекта и состояния заболевания, подвергаемого лечению, тяжести заболевания, способа и графика введения и решения назначающего врача. Например, иллюстративный пример диапазона доз для перорального введения составляет от около 5 до около 500 мг в день, и иллюстративный пример дозировки для внутривенного введения составляет от около 5 до около 500 мг в день, каждый в зависимости от фармакокинетики соединения.The compounds and compositions disclosed and/or described herein are administered at a therapeutically effective dose, eg, at a dose sufficient to treat a disease. Although human dose levels have yet to be optimized for the chemicals described herein, a typical daily dose is between 0.01 and 100 mg/kg body weight; In some cases, from about 0.05 to 10.0 mg/kg of body weight, and in some embodiments of the invention, the allocation of from about 0.10 to 1.4 mg/kg of body weight is provided. Thus, for administration to a 70 kg human, in some embodiments, the dosage range may be from 0.7 to 7000 mg per day; in some embodiments of the invention from about 3.5 to 700.0 mg per day, and in some embodiments of the invention from about 7 to 100.0 mg per day. The amount of chemical administered will depend on, for example, the subject and disease state being treated, the severity of the disease, the route and schedule of administration, and the judgment of the prescribing physician. For example, an exemplary oral dosage range is from about 5 to about 500 mg per day, and an exemplary intravenous dosage range is from about 5 to about 500 mg per day, each depending on the pharmacokinetics of the compound.

Суточная доза представляет собой общее количество, вводимое за день. Суточная доза может вводиться, но не ограничивается этим, каждый день, через день, каждую неделю, каждые 2 недели, каждый месяц или с различным интервалом. В некоторых вариантах осуществления изобретения суточную дозу вводят в течение периода от одного дня до жизни субъекта. В некоторых вариантах реализации изобретения суточную дозу вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения суточную дозу вводят в виде нескольких разделенных доз, например, в 2, 3 или 4 разделенных дозах. В некоторых вариантах осуществления изобретения суточную дозу вводят в 2 разделенных дозах.The daily dose is the total amount administered per day. The daily dose may be administered, but is not limited to, every day, every other day, every week, every 2 weeks, every month, or at various intervals. In some embodiments of the invention, the daily dose is administered over a period from one day to the life of the subject. In some embodiments of the invention, the daily dose is administered once a day. In some embodiments of the invention, the daily dose is administered as several divided doses, for example, in 2, 3 or 4 divided doses. In some embodiments, the daily dose is administered in 2 divided doses.

Введение соединений и композиций, раскрытых и/или описанных в данном документе, может осуществляться любым приемлемым способом введения терапевтических агентов, включая, но не ограничиваясь этим, пероральное, подъязычное, подкожное, парентеральное, внутривенное, интраназальное, местное, трансдермальное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрилегочное, вагинальное, ректальное или внутриглазное введение. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или композицию вводят перорально или внутривенно. В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытое и/или описанное в данном документе соединение или композицию вводят перорально.Administration of the compounds and compositions disclosed and/or described herein may be by any acceptable route of administration of therapeutic agents, including, but not limited to, oral, sublingual, subcutaneous, parenteral, intravenous, intranasal, topical, transdermal, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonary, vaginal, rectal or intraocular administration. In some embodiments, the compound or composition is administered orally or intravenously. In some embodiments, a compound or composition disclosed and/or described herein is administered orally.

Фармацевтически приемлемые композиции включают твердые, полутвердые, жидкие и аэрозольные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошок, жидкость, суспензия, суппозиторий и аэрозольные формы. Соединения, раскрытые и/или описанные в данном документе, также можно вводить в дозированных формах с замедленным или контролируемым высвобождением (например, таблетки с контролируемым/замедленным высвобождением, инъекцию вещества замедленного всасывания, осмотический насос или трансдермальные (включая электротранспортные) пластыри) в течение длительного времени и/или импульсное введение с заданной скоростью. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции предложены в единичных дозированных формах, пригодных для однократного введения точной дозы.Pharmaceutically acceptable compositions include solid, semi-solid, liquid and aerosol dosage forms such as tablets, capsules, powder, liquid, suspension, suppository and aerosol forms. The compounds disclosed and/or described herein may also be administered in sustained or controlled release dosage forms (e.g., controlled/sustained release tablets, depot injection, osmotic pump, or transdermal (including electrotransport) patches) over a long period of time. time and/or pulse introduction at a given rate. In some embodiments of the invention, the compositions are provided in unit dosage forms suitable for single administration of a precise dose.

Соединения, раскрытые и/или описанные в данном документе, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более обычными фармацевтическими носителями или эксципиентами (например, маннитом, лактозой, крахмалом, стеаратом магния, сахарином натрия, тальком, целлюлозой, кроскармеллозой натрия, глюкозой, желатином, сахарозой, карбонатом магния). При желании фармацевтическая композиция может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, солюбилизирующие агенты, рН-буферные агенты и тому подобное (например, ацетат натрия, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитанмонолаурат, ацетат триэтаноламина, олеат триэтаноламина). Обычно, в зависимости от предполагаемогоThe compounds disclosed and/or described herein may be administered alone or in combination with one or more conventional pharmaceutical carriers or excipients (e.g., mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, croscarmellose sodium, glucose, gelatin, sucrose, magnesium carbonate). If desired, the pharmaceutical composition may also contain minor amounts of non-toxic excipients such as wetting agents, emulsifying agents, solubilizing agents, pH buffering agents and the like (e.g. sodium acetate, sodium citrate, cyclodextrin derivatives, sorbitan monolaurate, triethanolamine acetate, triethanolamine oleate ). Usually, depending on the expected

- 72 043133 способа введения, фармацевтическая композиция будет содержать от около 0,005 до 95% или от около- 72 043133 method of administration, the pharmaceutical composition will contain from about 0.005 to 95% or from about

0,5 до 50% по массе соединения, раскрытого и/или описанного в данном документе. Фактические способы приготовления таких дозированных форм известны или будут очевидны для специалистов в данной области; например, см. Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания.0.5 to 50% by weight of a compound disclosed and/or described herein. The actual methods for preparing such dosage forms are known or will be apparent to those skilled in the art; for example, see Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции будут принимать форму пилюли или таблетки, и, таким образом, композиция может содержать наряду с раскрытыми и/или описанными в данном документе соединениями один или несколько разбавителей (например, лактозы, сахарозы, дикальцийфосфата), смазывающее вещество (например, стеарат магния) и/или связующее (например, крахмал, камедь акации, поливинилпирролидин, желатин, целлюлоза, производные целлюлозы). Другие твердые лекарственные формы включают порошок, marame, раствор или суспензию (например, в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах), заключенные в желатиновую капсулу.In some embodiments, the compositions will take the form of a pill or tablet, and thus the composition may contain, along with the compounds disclosed and/or described herein, one or more diluents (e.g., lactose, sucrose, dicalcium phosphate), a lubricant (e.g. , magnesium stearate) and/or a binder (eg starch, acacia gum, polyvinylpyrrolidine, gelatin, cellulose, cellulose derivatives). Other solid dosage forms include powder, marame, solution or suspension (eg in propylene carbonate, vegetable oils or triglycerides) enclosed in a gelatin capsule.

Жидкие фармацевтически вводимые композиции могут, например, быть получены путем растворения, диспергирования или суспендирования и т.д. соединения, раскрытого и/или описанного в данном документе, и необязательных фармацевтических добавок в носителе (например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол или подобное), чтобы образовать раствор или суспензию. Инъецируемые препараты могут быть приготовлены в обычных формах, либо в виде жидких растворов или суспензий, в виде эмульсий, либо в твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией. Процентное содержание соединения, содержащегося в таких парентеральных композициях, зависит, например, от физической природы соединения, активности соединения и потребностей субъекта. Однако процентное содержание активного ингредиента от 0,01 до 10% в растворе применимо и может быть выше, если композиция представляет собой твердое вещество, которое впоследствии будет разбавлено до другой концентрации. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция будет составлять от около 0,2 до 2% соединения, раскрытого и/или описанного в данном документе, в растворе.Liquid pharmaceutically administrable compositions may, for example, be prepared by dissolving, dispersing or suspending, etc. a compound disclosed and/or described herein, and optional pharmaceutical additives in a carrier (eg, water, saline, aqueous dextrose, glycerol, glycols, ethanol, or the like) to form a solution or suspension. Injectable preparations may be prepared in conventional forms, either as liquid solutions or suspensions, as emulsions, or in solid forms suitable for dissolution or suspension in a liquid prior to injection. The percentage of the compound contained in such parenteral compositions depends, for example, on the physical nature of the compound, the potency of the compound, and the needs of the subject. However, a percentage of active ingredient from 0.01 to 10% in solution is applicable and may be higher if the composition is a solid that will subsequently be diluted to a different concentration. In some embodiments, the composition will be from about 0.2 to 2% of the compound disclosed and/or described herein in solution.

Фармацевтические композиции соединений, раскрытых и/или описанных в данном документе, также можно вводить в дыхательные пути в виде аэрозоля или раствора для распылителя или в виде порошка мелкого помола для инсуффляции, одного или в сочетании с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае частицы фармацевтической композиции могут иметь диаметры менее 50 мкм или в некоторых вариантах осуществления изобретения менее 10 мкм.Pharmaceutical compositions of the compounds disclosed and/or described herein may also be administered to the respiratory tract as an aerosol or nebulizer solution, or as a fine powder for insufflation, alone or in combination with an inert carrier such as lactose. In such a case, the particles of the pharmaceutical composition may have diameters of less than 50 microns, or in some embodiments of the invention, less than 10 microns.

Кроме того, фармацевтические композиции могут включать соединение, раскрытое и/или описанное в данном документе, и один или более дополнительных лекарственных средств, фармацевтических агентов, адъювантов и тому подобное. Подходящие лекарственные и фармацевтические агенты включают те, которые описаны в данном документе.In addition, pharmaceutical compositions may include a compound disclosed and/or described herein, and one or more additional drugs, pharmaceutical agents, adjuvants, and the like. Suitable medicinal and pharmaceutical agents include those described herein.

НаборыSets

Также предложены изделия и наборы, содержащие любое из предложенных здесь соединений или фармацевтических композиций. Изделие может содержать контейнер с этикеткой. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы и пробирки. Контейнеры могут быть изготовлены из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать фармацевтическую композицию, предложенную в данном документе. Этикетка на контейнере может указывать, что фармацевтическая композиция применяется для профилактики, лечения или подавления состояния, описанного в данном документе, и может также указывать направления для in vivo или in vitro применения.Articles and kits containing any of the compounds or pharmaceutical compositions provided herein are also provided. The product may contain a container with a label. Suitable containers include, for example, bottles, vials and test tubes. Containers can be made from various materials such as glass or plastic. The container may contain the pharmaceutical composition provided herein. The label on the container may indicate that the pharmaceutical composition is used to prevent, treat, or suppress the condition described herein, and may also indicate directions for in vivo or in vitro use.

В одном аспекте в данном документе предложены наборы, содержащие соединение или композицию, описанные в данном документе, и инструкции по применению. Наборы могут содержать инструкции по применению при лечении сердечных заболеваний у индивидуума или субъекта, нуждающегося в этом. Набор может дополнительно содержать любые материалы или оборудование, которые могут применяться при введении соединения или композиции, такие как флаконы, шприцы или внутривенные пакеты. Набор также может содержать стерильную упаковку.In one aspect, this document provides kits containing the compound or composition described herein and instructions for use. The kits may contain instructions for use in the treatment of cardiac disease in an individual or subject in need thereof. The kit may further comprise any materials or equipment that may be used in the administration of the compound or composition, such as vials, syringes, or intravenous bags. The kit may also contain sterile packaging.

КомбинацииCombinations

Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые в данном документе, можно вводить отдельно или в сочетании с другими видами терапии и/или терапевтическими агентами, пригодными для лечения вышеупомянутых расстройств, заболеваний или патологических состояний.The compounds and compositions described and/or disclosed herein may be administered alone or in combination with other therapies and/or therapeutic agents useful in the treatment of the aforementioned disorders, diseases or conditions.

Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые в данном документе, могут быть объединены с одним или более другими терапиями для лечения заболеваний сердца, таких как НСМ или HFpEF. В некоторых вариантах осуществления изобретения один или более способов лечения включают способы лечения, которые замедляют прогрессирование сердечной недостаточности путем подавления нейрогормональной стимуляции сердца и пытаются предотвратить ремоделирование сердца (например, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), β-блокаторы, антагонисты рецепторов альдостерона, или нейрональные ингибиторы эндопептидазы). В некоторых вариантах осуществления изобретения одна или более терапий включают в себя терапию, которая улучшает сердечную функцию путем стимуляции сократимости сердца (например, положительные инотропные агенты, такие как β- 73 043133 адренергический агонист добутамин или ингибитор фосфодиэстеразы милринон). В других вариантах осуществления одна или более терапий включают в себя терапию, которая уменьшает преднагрузку сердца (например, диуретики, такие как фуросемид) или постнагрузку (вазодилататоры любого класса, включая, но не ограничиваясь ими, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы фосфодиэстеразы, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы ренина или модуляторы миозина гладких мышц).The compounds and compositions described and/or disclosed herein may be combined with one or more other therapies for the treatment of cardiac conditions such as HCM or HFpEF. In some embodiments, one or more treatments include treatments that slow the progression of heart failure by suppressing neurohormonal stimulation of the heart and attempt to prevent heart remodeling (e.g., ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARBs), β-blockers, aldosterone receptor antagonists, or neuronal endopeptidase inhibitors). In some embodiments, one or more therapies include a therapy that improves cardiac function by stimulating cardiac contractility (eg, positive inotropic agents such as the β-adrenergic agonist dobutamine or the phosphodiesterase inhibitor milrinone). In other embodiments, one or more therapies include a therapy that reduces cardiac preload (e.g., diuretics such as furosemide) or afterload (any class of vasodilators, including, but not limited to, calcium channel blockers, phosphodiesterase inhibitors, endothelin receptor antagonists , renin inhibitors or smooth muscle myosin modulators).

Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые в данном документе, могут быть объединены с одним или более другими терапиями для лечения НСМ или HFpEF. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения и/композиции могут быть объединены с β-блокатором, верапамилом и/или дизопирамидом.The compounds and compositions described and/or disclosed herein may be combined with one or more other therapies for the treatment of HCM or HFpEF. In some embodiments, the compounds and/compositions may be combined with a β-blocker, verapamil and/or disopyramide.

Общие синтетические методыGeneral synthetic methods

Соединения по изобретению теперь будут описаны со ссылкой на иллюстративные схемы синтеза для изображения их общего метода получения ниже и конкретных примеров, которые следуют. Специалистам будет понятно, что для получения различных соединений, предложенных в данном документе, исходные материалы могут быть подходящим образом выбраны так, чтобы конечные желательные заместители были проведены по схеме реакции с защитой или без нее, в зависимости от ситуации, чтобы получить желаемый продукт. Альтернативно, может быть необходимо или желательно использовать вместо конечного желаемого заместителя подходящую группу, которую можно переносить по схеме реакции и заменять в зависимости от ситуации желаемым заместителем. Кроме того, специалист в данной области поймет, что защитные группы могут быть использованы для защиты определенных функциональных групп (амино-, карбокси- или боковых цепей) от условий реакции и что такие группы удаляются в стандартных условиях, когда это необходимо. Если не указано иное, переменные являются такими, как определено выше в отношении по изобретению.Compounds of the invention will now be described with reference to illustrative synthetic schemes to depict their general method of preparation below and the specific examples that follow. Those skilled in the art will appreciate that, in order to prepare the various compounds provided herein, the starting materials may be appropriately selected so that the final desired substituents are carried out in a reaction scheme with or without protection, as appropriate, to obtain the desired product. Alternatively, it may be necessary or desirable to use, in place of the final desired substituent, a suitable group that can be carried around in the reaction scheme and replaced as appropriate by the desired substituent. In addition, one skilled in the art will appreciate that protecting groups can be used to protect certain functional groups (amino, carboxy, or side chains) from reaction conditions and that such groups are removed under standard conditions when necessary. Unless otherwise indicated, the variables are as defined above in relation to the invention.

Там, где желательно получить конкретный энантиомер соединения, это можно осуществить из соответствующей смеси энантиомеров, используя любую подходящую обычную методику для отделения или разделения энантиомеров. Так, например, диастереомерные производные могут быть получены реакцией смеси энантиомеров, например, рацемат и соответствующее хиральное соединение. Затем диастереомеры могут быть отделены любым удобным способом, например кристаллизацией, и желаемый энантиомер может быть извлечен. В другом способе разделения рацемат может быть отделен с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Альтернативно, если желательно, конкретный энантиомер может быть получен с использованием подходящего хирального промежуточно го соединения в одном из описанных процессов.Where it is desired to obtain a particular enantiomer of a compound, this may be done from the appropriate mixture of enantiomers using any suitable conventional technique for separating or separating enantiomers. Thus, for example, diastereomeric derivatives can be obtained by the reaction of a mixture of enantiomers, for example, a racemate and the corresponding chiral compound. The diastereomers can then be separated by any convenient means, such as crystallization, and the desired enantiomer can be recovered. In another separation method, the racemate can be separated using chiral high performance liquid chromatography. Alternatively, if desired, the particular enantiomer may be prepared using the appropriate chiral intermediate in one of the processes described.

Хроматография, перекристаллизация и другие обычные методы разделения могут также использо ваться с промежуточными соединениями или конечными продуктами, где желательно получить конкретный изомер соединения или иным образом очистить продукт реакции.Chromatography, recrystallization, and other conventional separation techniques may also be used with intermediates or end products where it is desired to obtain a particular compound isomer or otherwise purify the reaction product.

Общие способы получения соединений, описанных в данном документе, изображены ниже в качестве примеров способов. Группы переменных в схемах, предложенных в данном документе, определены как для формулы (I) или любой ее вариации. Другие соединения, описанные в данном документе, могут быть получены аналогичными способами.General methods for preparing the compounds described herein are shown below as examples of methods. Groups of variables in the schemes proposed in this document are defined as for formula (I) or any variation thereof. Other compounds described in this document can be obtained by similar methods.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой А.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized in accordance with scheme A.

Схема АScheme A

А-17 где G1, G2, G₃, R¹, R², R³, R¹¹, Z и В являются такими, как определено для формулы (I) или любой ееA-17 where G1, G2, G ₃ , R ¹ , R ² , R ³ , R ¹¹ , Z and B are as defined for formula (I) or any of its

- 74 043133 вариации, подробно описанных в данном документе, LG представляет собой уходящую группу и PG представляет собой защитную группу.- 74 043133 variations detailed herein, LG is a leaving group and PG is a protecting group.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой В.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized in accordance with scheme B.

Схема ВScheme B

где G1, G₂, G₃, R¹, R², R³, R¹¹, Z и В являются такими, как определено для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанных в данном документе, и LG представляет собой уходящую группу.where G1, G ₂ , G ₃ , R ¹ , R ² , R ³ , R ¹¹ , Z and B are as defined for formula (I) or any variation thereof detailed herein, and LG is the outgoing group.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой С.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized in accordance with scheme C.

Схема СScheme C

где G1, G2, G₃, R¹, R², R³, R¹¹, Z и В являются такими, как определено для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанных в данном документе, и LG представляет собой уходящую группу.where G1, G2, G ₃ , R ¹ , R ² , R ³ , R ¹¹ , Z and B are as defined for formula (I) or any variation thereof detailed herein, and LG is a leaving group .

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой D.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized in accordance with scheme D.

вариации, подробно описанных в данном документе, и LG представляет собой уходящую группу.variations detailed herein, and LG is the leaving group.

- 75 043133- 75 043133

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы в соответствии с любой из схем Е1, Е2, Е3 и Е4.In some embodiments of the invention, the compounds provided herein can be synthesized according to any of the schemes E1, E2, E3 and E4.

Схема E1Scheme E1

Схема Е2Scheme E2

Схема Е3Scheme E3

Схема Е4 где G_b G₂, G₃, R¹, R², R³, R¹¹, Z и В являются такими, как определено для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанных в данном документе, LG представляет собой уходящую группу и PG представляет собой защитную группу.Scheme E4 where G _b G ₂ , G ₃ , R ¹ , R ² , R ³ , R ¹¹ , Z and B are as defined for formula (I) or any variation thereof detailed herein, LG is a leaving group and PG is a protecting group.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы в соответствии с любой из схем F1, F2 и F3.In some embodiments, the compounds provided herein may be synthesized according to any of the F1, F2, and F3 schemes.

- 76 043133- 76 043133

Схема F1Scheme F1

Схема F2Scheme F2

Схема F3 где G1, G2, G₃, R¹, R², R³, R¹¹, Z и В являются такими, как определено для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанных в данном документе, и PG представляет собой защитную группу.Scheme F3 where G1, G2, G ₃ , R ¹ , R ² , R ³ , R ¹¹ , Z and B are as defined for formula (I) or any variation thereof detailed herein, and PG is protective group.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой G.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized according to scheme G.

Схема GScheme G

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой Н.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized according to scheme H.

- 77 043133- 77 043133

Н-1H-1

Схема Н о о ^н°А-в ^or °Α_Ζ_вScheme H o ⁿ °A-v ^or °Α _Ζ _v

Н-2 Н-3H-2 H-3

Н-4H-4

где G_b G₂, G₃, R¹, R², R³, Z, А и В являются такими, как определено для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанных в данном документе, и LG представляет собой уходящую группу.where G _b G ₂ , G ₃ , R ¹ , R ² , R ³ , Z, A and B are as defined for formula (I) or any variation thereof detailed herein, and LG is a leaving group .

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой I.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized in accordance with scheme I.

Схема IScheme I

1-1 I-3 где G_b G₂, G₃, R¹, R², R³, Z, А и В являются такими, как определено для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанных в данном документе, и LG представляет собой уходящую группу.1-1 I-3 where G _b G ₂ , G ₃ , R ¹ , R ² , R ³ , Z, A and B are as defined for formula (I) or any variation thereof detailed herein, and LG is a leaving group.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой J.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized according to scheme J.

Схема JScheme J

R² GpG₂°'yAO^Ro >=G₃ HnA'R ² GpG ₂ °'yAO ^R o >=G ₃ HnA'

R³ R¹¹ R ³ R ¹¹

J-5 о o ooo Rf G1-G2 ^но A-в ^or θΑ_ζ__Β ^or b-z AA-в z^ ГJ-5 o o ooo Rf G1-G2 ^but A-in ^or θΑ _ζ _ _Β ^or bz AA-in z^ G

J-7 J-8 J-9 ^or в J-10 n^N >=G₃ HN^J-7 J-8 J-9 ^or in J-10 n^N >=G ₃ HN^

-------------------------------------- ^K R³ Z-B-------------------------------------- ^K R ³ ZB

J-11 где G_b G₂, G₃, R¹, R², R³, Z, В и R¹¹ являются такими, как определено для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанных в данном документе.J-11 where G _b G ₂ , G ₃ , R ¹ , R ² , R ³ , Z, B and R ¹¹ are as defined for formula (I) or any variation thereof detailed herein.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой К.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized in accordance with scheme K.

-78043133-78043133

Схема KScheme K

где Z, В и R¹¹ являются такими, как определено для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанных в данном документе.where Z, b and R ¹¹ are as defined for formula (I) or any of its variations, described in detail in this document.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемами L1 и L2.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized according to schemes L1 and L2.

Схема L1Scheme L1

Схема L2 где G1, G2, G₃, R¹, R², R³, Z, В и R¹¹ являются такими, как определено для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанных в данном документе.Scheme L2 where G1, G2, G ₃ , R ¹ , R ² , R ³ , Z, B and R ¹¹ are as defined for formula (I) or any variation thereof detailed herein.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой M.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized according to scheme M.

- 79 043133- 79 043133

Схема MScheme M

где G1, G₃, R¹, R², R³, Z, В и R¹¹ являются такими, как определено для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанных в данном документе.where G1, G ₃ , R ¹ , R ² , R ³ , Z, B and R ¹¹ are as defined for formula (I) or any variation thereof, described in detail herein.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемами N1 и N2.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized according to schemes N1 and N2.

Схема N1Scheme N1

Схема N2 где G₃, R², R³, Z и В являются такими, как определено для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанных в данном документе, X представляет собой галоген и PG представляет собой защитную группу.Scheme N2 where G ₃ , R ² , R ³ , Z and B are as defined for formula (I) or any variation thereof detailed herein, X is halogen and PG is a protecting group.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой О.In some embodiments, the compounds provided herein can be synthesized in accordance with scheme O.

- 80 043133- 80 043133

риации, подробно описанных в данном документе, PG представляет собой защитную группу, у представляет собой НО-, HN(R⁹)- или HOR^y-, и Y представляют собой -О-, -N(R⁹)- или -OR^y-.riations detailed herein, PG is a protecting group, y is HO-, HN(R ⁹ )- or HOR ^y -, and Y is -O-, -N(R ⁹ )- or -OR ^y -.

Конкретные неограничивающие примеры предложены в разделе Примеры ниже.Specific non-limiting examples are provided in the Examples section below.

ПримерыExamples

Следующие примеры предложены для иллюстрации, но не для ограничения предложенных в данном документе композиций, применений и способов. Соединения получают с использованием общих методов, описанных выше.The following examples are offered to illustrate, but not limit the compositions, uses, and methods provided herein. Compounds are prepared using the general methods described above.

Следующие сокращения используются в примерах: TEA (триметиламин), ДХМ (дихлорметан), (Вос)2О (ди-трет-бутил декарбонат), ЕА (этилацетат), РЕ (петролейный эфир, ДМФА (N,Nдиметилформамид), DIEA (N-этил-N-изопропилпропан-2-амин), HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат), HOAt (1-гидрокси-7-азабензотриазол), HOBt (гидроксибензотриазол), EDCI (1-этил- 3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид), МеОН (метанол), EtOH (этанол), iPrOH (пропан-2-ол), ACN (ацетонитрил), ТФУ трифторуксусная кислота), DPPA (дифенилфосфорилазид), DBU (1,8 -диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен), ТГФ (тетрагидрофуран), PPh₃ (трифенилфосфан), SM (исходный материал), Hex (гексан), NCS (N-хлорсукцинимид), комн. темп. (комнатная температура), DCE (дихлорэтан), FA (муравьиная кислота), CHCl₃ (хлороформ), BnBr (бензилбромид), HCl (хлористый водород), экв. (эквивалент) и DSC (бис(2,5-диоксопирролидин)-1-ил)карбонат).The following abbreviations are used in the examples: TEA (trimethylamine), DCM (dichloromethane), (Boc)2O (di-tert-butyl decarbonate), EA (ethyl acetate), PE (petroleum ether, DMF (N,Ndimethylformamide), DIEA (N- ethyl-N-isopropylpropan-2-amine), HATU (1-[bis(dimethylamino)methylene]1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate), HOAt (1- hydroxy-7-azabenzotriazole), HOBt (hydroxybenzotriazole), EDCI (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), MeOH (methanol), EtOH (ethanol), iPrOH (propan-2-ol), ACN (acetonitrile ), TFA trifluoroacetic acid), DPPA (diphenylphosphoryl azide), DBU (1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene), THF (tetrahydrofuran), PPh ₃ (triphenylphosphane), SM (starting material), Hex ( hexane), NCS (N-chlorosuccinimide), room. pace. (room temperature), DCE (dichloroethane), FA (formic acid), CHCl ₃ (chloroform), BnBr (benzyl bromide), HCl (hydrogen chloride), equiv. (equivalent) and DSC (bis(2,5-dioxopyrrolidine)-1-yl)carbonate).

Пример 1.Example 1

Синтез соединения 17.Synthesis of compound 17.

1. Синтез промежуточного соединения 1-2:1. Synthesis of intermediate 1-2:

о p-S-OHabout p-S-OH

NalO₄, Н₂ОNalO ₄ , H ₂ O

1-21-2

К раствору 4-бром-1H-пиразола (50 г, 340 ммоль, 1,0 экв.) в гидроксиде натрия (3,7 N, 555 мл) прибавляли (аминоокси)сульфоновую кислоту (116 г, 1,0 моль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали ДХМ (500 мл). Органический слой дважды промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и выливали в ДХМ (400 мл) и воду (200 мл). К полученному раствору прибавляли NaIO₄ (147 г, 685 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли ДХМ (500 мл), дважды промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 25 г 5-бром-1,2,3-триазина в виде масла коричневого цвета.(Aminooxy)sulfonic acid (116 g, 1.0 mol, 3 0 equiv.). The mixture was stirred for 30 min and extracted with DCM (500 ml). The organic layer was washed twice with brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and poured into DCM (400 ml) and water (200 ml). To the resulting solution was added NaIO ₄ (147 g, 685 mmol, 2.0 eq.) at 0°C. The mixture was stirred overnight, diluted with DCM (500 ml), washed twice with brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 25 g of 5-bromo-1,2,3-triazine as an oil Brown color.

2. Синтез промежуточного соединения 1-3:2. Synthesis of intermediate 1-3:

К раствору 5-бром-1,2,3-триазина (25 г, 156 ммоль, 1,0 экв.) в CHCl₃ (500 мл) прибавляли 1(циклопент-1-ен-1-ил)пирролидин (25,8 г, 188 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч, разбавляли ДХМ (500 мл), дважды промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 10/90) с получением 11 г (36%) 3-бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридина в виде твердого вещества коричневого цвета.To a solution of 5-bromo-1,2,3-triazine (25 g, 156 mmol, 1.0 eq.) in CHCl ₃ (500 ml) was added 1 (cyclopent-1-en-1-yl) pyrrolidine (25, 8 g, 188 mmol, 1.1 eq.). The mixture was stirred at 45° C. for 1 h, diluted with DCM (500 ml), washed twice with brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 10/90 ) to give 11 g (36%) of 3-bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridine as a brown solid.

- 81 043133- 81 043133

3. Синтез промежуточного соединения 1-4:3. Synthesis of intermediate 1-4:

К раствору 3-бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридина (11,9 г, 60,0 ммоль, 1,0 экв.) в DCE (120 мл) прибавляли м-ХПБК (20,7 г, 120 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи, охлаждали до комн. темп., разбавляли ДХМ (200 мл), дважды промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (МеОН/ДХМ, 10/90) с получением 12 г (93%) 3-бром5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-1-ий-1-олата в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of 3-bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridine (11.9 g, 60.0 mmol, 1.0 eq.) in DCE (120 ml) 120 mmol, 2.0 eq.). The mixture was stirred at 70°C overnight, cooled to room. temp., diluted with DCM (200 mL), washed twice with saturated sodium hydrogen carbonate solution (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (MeOH/DCM, 10/90) to give 12 g ( 93%) 3-bromo5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-1-ium-1-olate as a white solid with a metallic tint.

4. Синтез промежуточного соединения 1-5:4. Synthesis of intermediate 1-5:

Раствор 3-бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-1-ий-1-олата (12,2 г, 57,0 ммоль, 1,0 экв.) в уксусном ангидриде (30 мл) перемешивали при 110°С в течение 3 ч, охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении и выливали в раствор NaOH (1N, 30 мл) и МеОН (30 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп., разбавляли ЕА (300 мл), дважды промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 50/50) с получением 5,7 г (47%) 3-бром-5Н,6Н,7Нциклопента[b]пиридин-7-ола в виде твердого вещества коричневого цвета.A solution of 3-bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-1-ium-1-olate (12.2 g, 57.0 mmol, 1.0 eq.) in acetic anhydride (30 mL) was stirred at 110°C for 3 h, cooled to room. temp., concentrated under reduced pressure and poured into a solution of NaOH (1N, 30 ml) and Meon (30 ml). The mixture was stirred overnight at room temperature. temp., diluted with EA (300 mL), washed twice with brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 50/50) to give 5.7 g ( 47%) 3-bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-ol as a brown solid.

5. Синтез промежуточного соединения 1-6:5. Synthesis of intermediate 1-6:

К раствору 3-бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ола (5,8 г, 27,1 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли 2,3-дигидро-Ш-изоиндол-1,3-дион (4,4 г, 29,9 ммоль, 1,1 экв.), PPh₃ (8,9 г, 34,0 ммоль, 1,25 экв.) и DBAD (7,52 г, 32,7 ммоль, 1,21 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 3 ч, разбавляли ЕА (300 мл), дважды промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 10/90) с получением 7,3 г (79%) 2-[3-бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]-2,3-дигидро1H-изоиндол-1,3-диона в виде твердого вещества коричневого цвета.2,3-dihydro -III-isoindole-1,3-dione (4.4 g, 29.9 mmol, 1.1 eq.), PPh ₃ (8.9 g, 34.0 mmol, 1.25 eq.) and DBAD ( 7.52 g, 32.7 mmol, 1.21 eq) under nitrogen. The mixture was stirred for 3 hours, diluted with EA (300 ml), washed twice with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 10/90) to give 7 .3 g (79%) 2-[3-bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]-2,3-dihydro1H-isoindole-1,3-dione as brown solid .

6. Синтез промежуточного соединения 1-7:6. Synthesis of intermediate 1-7:

К раствору 2-[3-бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (7,6 г, 22,2 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (80 мл) прибавляли гидразин-гидрат (4,4 г, 88,7 ммоль, 4,0 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (МеОН/ДХМ, 15/85) с получением 1,5 г (32%) 3бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-амина в виде твердого вещества коричневого цвета.To a solution of 2-[3-bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione (7.6 g, 22.2 mmol, 1.0 eq.) in ethanol (80 ml) was added hydrazine hydrate (4.4 g, 88.7 mmol, 4.0 eq.). The mixture was stirred at 80°C for 2 h, cooled to room. temp., concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (MeOH/DCM, 15/85) to give 1.5 g (32%) of 3bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridine-7-amine as brown solid.

7. Синтез промежуточного соединения 1-8:7. Synthesis of intermediate 1-8:

- 82 043133- 82 043133

К раствору 3-бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-амина (480 мг, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляли бензоилхлорид (317 мг, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) и TEA (114 мг, 1,1 ммоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавляли ЕА (100 мл), дважды промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 30/70) с получением 240 мг (34%) N-[3бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]бензамида в виде белого твердого вещества.To a solution of 3-bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridine-7-amine (480 mg, 2.3 mmol, 1.0 eq.) in DCM (10 ml) cooled to 0°C was added benzoyl chloride (317 mg, 2.3 mmol, 1.0 eq.) and TEA (114 mg, 1.1 mmol, 0.05 eq.). The mixture was stirred for 30 min, diluted with EA (100 ml), washed twice with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 30/70) to give 240 mg (34%) N-[3bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzamide as a white solid.

8. Синтез промежуточного соединения 1-9:8. Synthesis of intermediate 1-9:

NCNC

K4Fe(CN)₆ ЗН₂ОK4Fe(CN) ₆ ZN ₂ O

2nd-Xphos, X-phos, КОАс dioxane/H₂O, 100°С2nd-Xphos, X-phos, KOAc dioxane/H ₂ O, 100°С

1-8 1-91-8 1-9

К раствору N-[3-бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]бензамида (230 мг, 0,7 ммоль, 1,0 экв.) в смеси диоксана (6 мл) и воды (6 мл) добавляли FeK₄(CN)₆,3H₂O (376 мг, 1,2 экв.), 2-го поколения Xphos (112 мг, 0,2 экв.), X-phos (72 мг, 0,2 экв.) и КОАс (214 мг, 2,2 ммоль, 3,0 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, охлаждали до комн. темп., разбавляли ЕА (50 мл), дважды промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 30/70) с получением 100 мг (52%) N-[3-циано-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]бензамида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of N-[3-bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzamide (230 mg, 0.7 mmol, 1.0 eq.) in a mixture of dioxane (6 ml) and water (6 ml) was added FeK ₄ (CN) ₆ ,3H ₂ O (376 mg, 1.2 eq.), 2nd generation Xphos (112 mg, 0.2 eq.), X-phos (72 mg, 0 .2 eq.) and KOAc (214 mg, 2.2 mmol, 3.0 eq.) under nitrogen. The mixture was stirred at 90°C overnight, cooled to room. temp., diluted with EA (50 ml), washed twice with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel (EA/PE, 30/70) to obtain 100 mg (52% ) N-[3-cyano-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzamide as a white solid with a metallic tint.

9. Синтез промежуточного соединения 1-10:9. Synthesis of Intermediate 1-10:

К раствору N-[3-циано-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]бензамида (100 мг, 0,38 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН (8 мл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (79 мг, 1,15 ммоль, 3,0 экв.) и гидрокарбонат натрия (128 мг, 1,5 ммоль, 4,0 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением 110 мг N-[3-(N-гидроксикарбамимидоил)-5H,6H,7Hциклопента[b]пиридин-7-ил]бензамида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of N-[3-cyano-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzamide (100 mg, 0.38 mmol, 1.00 eq.) in MeOH (8 ml) was added hydroxylamine hydrochloride (79 mg, 1.15 mmol, 3.0 eq.) and sodium bicarbonate (128 mg, 1.5 mmol, 4.0 eq.). The mixture was stirred at 80° C. for 2 hours and concentrated under reduced pressure to give 110 mg of N-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)-5H,6H,7Hcyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzamide as a white solid with a metallic tint.

10. Синтез соединения 17:10. Synthesis of compound 17:

1-10 Compound 171-10 Compound 17

К раствору N-[3-(N-гидроксикарбамимидоил)-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]бензαмида (100 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (8 мл) прибавляли пропаноилпропаноат (0,8 мл). Смесь переме шивали при 90°С в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Смесь повторно растворяли в толуоле (3 мл) и нагревали при 150°С в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (0,05% NH₃H₂O) и ACN (24,0% ACN до 54,0% за 8 мин); детектор, УФ 220 нм. Это привело к 5,9 мг (5%) N-(3-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7ил)бензамида (соединение 17) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 335 (М+Н).To a solution of N-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzαmide (100 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.) in dioxane (8 ml ) was added propanoylpropanoate (0.8 ml). The mixture was stirred at 90°С for 2 h and concentrated under reduced pressure. The mixture was redissolved in toluene (3 ml) and heated at 150° C. for 2 hours. The mixture was then cooled to room temperature. temp., concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC under the following conditions (2#AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Shield RP18 OBD column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (0.05% NH ₃ H ₂ O) and ACN (24.0% ACN to 54.0% in 8 min); detector, UV 220 nm. This resulted in 5.9 mg (5%) N-(3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7yl) benzamide (compound 17) as a white solid. NRMS (ES) m/z 335 (M+H).

1H ЯМР (CDCl3, м.д.): 8,93 (м, 1H), 8,85 (м, 1H), 8,19 (м, 1H), 7,86 (м, 2Н), 7,46 (м, 3Н), 5,55 (м, 1H), 3,01 (м, 4Н), 2,53 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,31 (м, 3Н).1H NMR (CDCl3, ppm): 8.93 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 5.55 (m, 1H), 3.01 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.31 (m, 3H) .

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 17:The following compounds were obtained by methods similar to the method described for compound 17:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 108 108 М+Н = 350 M+H = 350

- 83 043133- 83 043133

Пример 2.Example 2

Синтез соединения 42:Synthesis of compound 42:

/ N/N

К раствору N-[3-(N-гидроксикарбамимидоил)-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]бензαмида (80 мг, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (6 мл) прибавляли (1,1-диметоксиэтил)диметиламин (144 мг, 1,08 ммоль, 4,0 экв.). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении, и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (колонка, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода с 0,05% NH3H2O и ACN (20,0% ACN до 48,0% за 8 мин); детектор, УФ 210/254 нм. Эта очистка дала 7,6 мг (9%) N-(3-(5-метил-1,2,4-оксaдиaзол-3-ил)-6,7-дигидро-5Hциклопента[b]пиридин-7-ил)бензамид (соединение 42) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 321 (М+Н).To a solution of N-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzαmide (80 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq.) in dioxane (6 ml ) was added (1,1-dimethoxyethyl)dimethylamine (144 mg, 1.08 mmol, 4.0 eq.). The mixture was stirred at 90° C. for 2 h, concentrated under reduced pressure, and purified by preparative HPLC under the following conditions (column, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150 mm, 5 µm; mobile phase, water with 0, 05% NH3H2O and ACN (20.0% ACN to 48.0% in 8 min) detector, UV 210/254 nm This purification gave 7.6 mg (9%) N-(3-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)benzamide (compound 42) as a white solid HPMC (SE) m/z 321 (M +H).

1H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄, м.д.) δ 9,02-8,95 (м, 1H), 8,33-8,26 (м, 1H), 7,92-7,82 (м, 2Н), 7,57-7,45 (м, 1H), 7,44 (дд, J=8,3, 6,5 Гц, 2Н), 5,62 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,22-2,93 (м, 2Н), 2,82-2,64 (м, 1H), 2,65 (с, 3Н), 2,11 (дк, J=12,8, 9,0 Гц, 1H).1H NMR (300 MHz, methanol-d ₄ , ppm) δ 9.02-8.95 (m, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 1H), 7.44 (dd, J=8.3, 6.5 Hz, 2H), 5.62 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.22-2.93 (m, 2H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.11 (dc, J=12, 8, 9.0 Hz, 1H).

Пример 3.Example 3

Синтез соединения 94:Synthesis of compound 94:

1-101-10

К раствору N-[3-(N-гидроксикарбамимидоил)-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]бензамида (60 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) прибавляли 2,2-дифторацетил-2,2-дифторацетат (53 мг, 0,3 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении, и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (колонка, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода с 0,05% NH₃H₂O и ACN (27,0% ACN до 57,0% за 8 мин); детектор, УФ 210/254 нм. Эта очистка дала 7,5 мг (10%) N-(3-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-6,7-дигидро-5Hциклопента[b]пиридин-7-ил)бензамида (соединение 94) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 357;To a solution of N-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]benzamide (60 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq.) in dioxane (5 ml ) was added 2,2-difluoroacetyl-2,2-difluoroacetate (53 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq.). The mixture was stirred at 60° C. for 2 h, concentrated under reduced pressure, and purified by preparative HPLC under the following conditions (column, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150 mm, 5 µm; mobile phase, water with 0. 05% NH ₃ H ₂ O and ACN (27.0% ACN to 57.0% in 8 min) detector, UV 210/254 nm This purification gave 7.5 mg (10%) N-(3-( 5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6,7-dihydro-5Hcyclopenta[b]pyridin-7-yl)benzamide (compound 94) as a white solid. m/z 357;

¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄, м.д.) δ 9,09-9,01 (м, 1H), 8,37 (дт, J=2,0, 1,0 Гц, 1H), 7,93-7,82 (м, 2Н), 7,58-7,35 (м, 3Н), 5,63 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,25-2,95 (м, 3Н), 2,74 (дтд, J=12,9, 8,1, 2,9 Гц, 1H), 2,13 (дк, J=12,8, 9,1 Гц, 1H). ¹ H NMR (300 MHz, methanol-d ₄ , ppm) δ 9.09-9.01 (m, 1H), 8.37 (dt, J=2.0, 1.0 Hz, 1H) , 7.93-7.82 (m, 2H), 7.58-7.35 (m, 3H), 5.63 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.25-2.95 (m, 3H), 2.74 (dtd, J=12.9, 8.1, 2.9 Hz, 1H), 2.13 (dc, J=12.8, 9.1 Hz, 1H).

Пример 4.Example 4

Синтез соединения 62.Synthesis of compound 62.

1. Синтез промежуточного соединения 4-2:1. Synthesis of intermediate 4-2:

оO

К раствору 5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-αмина (200 мг, 0,93 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (10 мл) прибавляли DSC (432 мг, 1,69 ммоль, 1,82 экв.). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре и 4 ч при 60°С, полученный раствор разбавляли ЕА (60 мл). Смесь дважды промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 260 мг 2,5-диоксопирролидин-1-ил N[5-(5-метил-1,2,4-оксадиαзол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбаматα в виде твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество желтого цвета использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. НРМС (ЭС) m/z 357 (М+Н).To a solution of 5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-αmin (200 mg, 0.93 mmol, 1.00 eq.) in DMF (10 ml) was added DSC (432 mg, 1.69 mmol, 1.82 eq.). After stirring for 2 hours at room temperature and 4 hours at 60°C, the resulting solution was diluted with EA (60 ml). The mixture was washed twice with water (30 ml) and brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 260 mg of 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl N[5-(5-methyl-1, 2,4-Oxadiαzol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamateα as a yellow solid. The yellow solid was used in the next step without further purification. HPMS (ES) m/z 357 (M+H).

- 84 043133- 84 043133

2. Синтез соединения 62:2. Synthesis of compound 62:

' Compound 62'Compound 62

К раствору 2,5-диоксопирролидин-1-ил N-[5-(5-метил-1,2,4-оkсадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Hинден-1-ил]карбамата (60 мг, 0,17 ммоль, 1,00 экв.) в ACN (5 мл) добавляли пиридин-3-амин (40 мг, 0,43 ммоль, 2,52 экв.) и TEA (100 мг, 0,99 ммоль, 5,87 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#-AnalyseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка X-Bridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (0.05% NH3.H2O) и ACN (20,0% ACN до 50,0% в течение 8 мин; детектор, УФ 254 нм.). Это привело к 10 мг (18%) 1-(5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-3-(пиридин-3ил)мочевины (соединение 62) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 336 (М+Н).To a solution of 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl N-[5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1Hinden-1-yl]carbamate (60 mg , 0.17 mmol, 1.00 eq.) pyridine-3-amine (40 mg, 0.43 mmol, 2.52 eq.) and TEA (100 mg, 0.99 mmol, 5.87 equiv.). The mixture was stirred at 80°C for 4 h, concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC under the following conditions (2#-AnalyseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): column, X-Bridge Shield RP18 OBD column, 5 µm, 19*150 mm ; mobile phase, water (0.05% NH3.H2O) and ACN (20.0% ACN to 50.0% in 8 min; detector, UV 254 nm.). This resulted in 10 mg (18%) 1-(5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-( pyridin-3yl)urea (compound 62) as a white solid. NRMS (ES) m/z 336 (M+H).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м.д.) δ 8,64 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,13 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,89-7,81 (м, 2Н), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,4, 4,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,24 (к, J=8,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 2,88 (к, J=8,0 Гц, 1H), 2,64 (с, 3Н), 2,49 (м, 1H), 1,92-1,77 (м, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) δ 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (d, J=4.6 Hz, 1H) , 7.93 (ddd, J=8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.8 Hz , 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.24 (k, J=8, 0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=8.1, 5.1 Hz, 1H), 2.88 (k, J=8.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H) , 2.49 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 62:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 62:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 31 31 М+Н = 335,1 M+H = 335.1 86 86 М+Н = 335 M+H = 335 33 33 М+Н = 336 M+H = 336 87 87 М+Н = 326 M+H = 326 34 34 М+Н = 325 M+H = 325 88 88 М+Н = 325 M+H = 325 43 43 М+Н = 337 M+H = 337 89 89 М+Н = 325 M+H = 325 44 44 М+Н = 325 M+H = 325 96 96 М+Н = 337 M+H = 337 45 45 М+Н = 338 M+H = 338 97 97 М+Н = 337 M+H = 337 46 46 М+Н = 325 M+H = 325 98 98 М+Н = 337 M+H = 337 47 47 М+Н = 338 M+H = 338 105 105 М+Н = 325 M+H = 325 48 48 М+Н = 325 M+H = 325 106 106 М+Н = 338 M+H = 338 63 63 М+Н = 341 M+H = 341 107 107 М+Н = 324 M+H = 324 64 64 М+Н = 326 M+H = 326 109 109 М+Н = 336 M+H = 336 65 65 М+Н = 324 M+H = 324 НО BUT М+Н = 337 M+H = 337 66 66 М+Н = 324,1 M+H = 324.1 111 111 М+Н = 338 M+H = 338 85 85 М+Н = 336 M+H = 336 112 112 М+Н = 339 M+H = 339

Пример 5.Example 5

Синтез соединения 100.Synthesis of compound 100.

1. Синтез промежуточного соединения 5-2:1. Synthesis of intermediate 5-2:

К раствору (1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина гидрохлорида (44,4 г, 178,8 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (330 мл) при 0°С прибавляли TEA (39,8 г, 393,3 ммоль, 2,2 экв.) и по каплям прибавляли раствор (Вос)₂О (42,9 г, 196,3 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (120 мл) в течение периода 1 ч. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Прибавили воду (500 мл), и смесь дважды экстрагировали смесью ДХМ (500 мл). Объединенные органические слои дважды промывали водным раствором NH₄Cl (500 мл) и дважды солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 57,4 г (92%) трет-бутил N-[(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of (1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride (44.4 g, 178.8 mmol, 1 eq.) in DCM (330 ml) at 0°C was added TEA (39.8 g, 393.3 mmol, 2.2 eq.) and a solution of (Boc) ₂ O (42.9 g, 196.3 mmol, 1.1 eq.) in DCM (120 ml ) over a period of 1 hour. The mixture was stirred at room temperature. pace. over 3 hours. Water (500 ml) was added and the mixture was extracted twice with a mixture of DCM (500 ml). The combined organic layers were washed twice with aqueous NH ₄ Cl (500 ml) and twice with brine (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 57.4 g (92%) tert-butyl N-[( 1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate as a white solid.

2. Синтез промежуточного соединения 5-3:2. Synthesis of intermediate 5-3:

NCNC

K4Fe(CN)₆ ЗН₂ОK4Fe(CN) ₆ ZN ₂ O

2nd-Xphos, X-phos, КОАс dioxane/H₂O, 100°С Boc^z 2nd-Xphos, X-phos, KOAc dioxane/H ₂ O, 100°С Boc ^z

5-2 со5-2 co

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] карбамата (57,4 г, 184 ммоль, 1,0 экв.) в смеси диоксана (285 мл) и воды (285 мл) добавляли ацетат калия (36,0 г, 367 ммоль, 2,0 экв.),To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] carbamate (57.4 g, 184 mmol, 1.0 eq.) in a mixture of dioxane ( 285 ml) and water (285 ml) was added potassium acetate (36.0 g, 367 mmol, 2.0 eq.),

- 85 043133- 85 043133

K4Fe(CN)₆,3H2O (31,1 г, 73,5 ммоль, 0,4 экв.), XPhos (1,3 г, 2,8 ммоль, 0,015 экв.) и предварительный катализатор XPhos 2-го поколения (2,2 г, 2,8 ммоль, 0,015 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп. и фильтровали для удаления твердых веществ. Водный слой дважды экстрагировали ЕА (500 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и растирали со смесью этилацетата и гексанов (300 мл, 1/10) с получением 42 г (88%) трет-бутил N-[(1R)-5-циано-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде твердого вещества светло-желтого цвета. НРМС (ЭС) m/z 203 (М+Н-56).K4Fe(CN) ₆ ,3H2O (31.1 g, 73.5 mmol, 0.4 eq.), XPhos (1.3 g, 2.8 mmol, 0.015 eq.) and 2nd generation XPhos precatalyst ( 2.2 g, 2.8 mmol, 0.015 eq) under nitrogen. The mixture was stirred at 100°C for 2 h, cooled to room. pace. and filtered to remove solids. The aqueous layer was extracted twice with EA (500 ml). The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated under reduced pressure and triturated with a mixture of ethyl acetate and hexanes (300 ml, 1/10) to obtain 42 g (88%) tert-butyl N-[(1R)-5-cyano -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as a light yellow solid. NRMS (ES) m/z 203 (M+H-56).

3. Синтез промежуточного соединения 5-4:3. Synthesis of intermediate 5-4:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-циано-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (42,2 г, 163,4 ммоль, 1 экв.) в этаноле (420 мл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (22,7 г, 326,7 ммоль, 2,0 экв.) и TEA (33,1 г, 326,7 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч, концентрировали при пониженном давлении, растворяли в ЕА (1 л), промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 54,6 г (98%) трет-бутил N-[(1R)-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде белого твердого (ЭС) m/z 292 (М+Н).To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (42.2 g, 163.4 mmol, 1 eq.) in ethanol (420 ml) were added hydroxylamine hydrochloride (22.7 g, 326.7 mmol, 2.0 eq.) and TEA (33.1 g, 326.7 mmol, 2.0 eq.). The mixture was stirred at 50° C. for 4 hours, concentrated under reduced pressure, dissolved in EA (1 L), washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give 54.6 g (98%) tert. butyl N-[(1R)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as a white solid (SE) m/z 292 (M+H).

4. Синтез промежуточного соединения 5-5:4. Synthesis of intermediate 5-5:

с металлическим оттенком. НРМС веществаwith a metallic tint. HPMC substances

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (54,6 г, 187,4 ммоль, 1 экв.) в диоксане (500 мл) прибавляли 2,2-дифторацетил-2,2дифторацетат (34,2 г, 196,8 ммоль, 1,05 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и при 100°С в течение 2 ч. Затем раствор затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (500 мл). Водный слой дважды экстрагировали ЕА (500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 53,2 г (73%) трет-бутил N-[(1R)-5-[5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 295 (М+Н-56).To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (54.6 g, 187.4 mmol, 1 eq.) in dioxane (500 ml) 2,2-difluoroacetyl-2,2-difluoroacetate (34.2 g, 196.8 mmol, 1.05 eq.) was added. The mixture was stirred at 50° C. for 1 hour and at 100° C. for 2 hours. The solution was then cooled to room temperature and poured into water (500 ml). The aqueous layer was extracted twice with EA (500 ml). The combined organic layers were washed with brine (1 L), dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give 53.2 g (73%) tert-butyl N-[(1R)-5-[5-(difluoromethyl)-1, 2,4-Oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate as a white solid. NRMS (ES) m/z 295 (M+H-56).

5. Синтез промежуточного соединения 5-6:5. Synthesis of intermediate 5-6:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5 -[5-(дифторметил) -1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -2,3 -дигидро-1 H-инден-1 ил]карбамата (53,2 г, 151,4 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (375 мл) прибавляли HCl (4M в диоксане, 125 мл, 4,1 моль, 27,2 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч и разбавляли этилацетатом (300 мл). Осадок собирали и сушили в высоком вакууме с получением 44 г (94%) (1R)-5-[5-(дифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина гидрохлорида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. НРМС (ЭС) m/z 235 (М+Н-17).To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5 -[5-(difluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3 -yl] -2,3-dihydro-1 H-inden-1 yl] carbamate ( 53.2 g, 151.4 mmol, 1 eq.) in DCM (375 ml) was added HCl (4M in dioxane, 125 ml, 4.1 mol, 27.2 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. for 3 h and diluted with ethyl acetate (300 ml). The precipitate was collected and dried under high vacuum to give 44 g (94%) of (1R)-5-[5-(difluoromethyl)-1,2,4oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1 -amine hydrochloride as a white solid with a metallic tint. NRMS (ES) m/z 235 (M+H-17).

6. Синтез соединения 100:6. Synthesis of compound 100:

К раствору 2-метил-1,3-оксазол-5-карбоновой кислоты (10,0 г, 78,3 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (220 мл) добавляли HOAt (16,0 г, 117,4 ммоль, 1,5 экв.), EDCI (22,5 г, 117,4 ммоль, 1,5 экв.) и DIEA (40,5 г, 313,1 ммоль, 4,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин и прибавляли (1R)-5-[5-(дифторметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин гидрохлорид (22,6 г, 78,3 ммоль, 1,05 экв.). Смесь оставили перемешиваться в течение ночи. Прибавляли ледяную воду (700 мл), и смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Осадок собирали, растворяли в ЕА (500 мл), сушили над Na₂SO₄ и конценHOAt (16.0 g, 117.4 mmol, 1.5 eq.), EDCI (22.5 g, 117.4 mmol, 1.5 eq.) and DIEA (40.5 g, 313.1 mmol, 4.0 eq.). The mixture was stirred for 15 min and (1R)-5-[5-(difluoromethyl)1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride (22, 6 g, 78.3 mmol, 1.05 eq.). The mixture was left stirring overnight. Ice water (700 ml) was added and the mixture was stirred for an additional 1 h. The precipitate was collected, dissolved in EA (500 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and conc.

- 86 043133 трировали при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью ЕА и РЕ (700 мл, 1/20) с получением 26 г твердого вещества светло-коричневого цвета. Эта порция была объединена с другой порцией, полученной по той же методике (получено 7,5 г из 24,33 ммоль амина). Объединенные продукты растворяли в смеси ДХМ и МеОН (500 мл, 10/1), концентрировали до ~100 мл объема и разбавляли гексаном (1 л). Осадок собирали и сушили с получением 32,8 г (R)-N-(5-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидро-1H-инден-1-ил)-2-метилоксазол-5-карбоксамида (соединение 100) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. НРМС (ЭС) m/z 361 (М+Н).- 86 043133 were triturated under reduced pressure. The residue was triturated with a mixture of EA and PE (700 ml, 1/20) to give 26 g of a light brown solid. This portion was combined with another portion obtained by the same method (obtained 7.5 g from 24.33 mmol amine). The combined products were dissolved in a mixture of DCM and MeOH (500 ml, 10/1), concentrated to ~100 ml volume and diluted with hexane (1 l). The precipitate was collected and dried to give 32.8 g of (R)-N-(5-(5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3dihydro-1H-inden-1-yl )-2-methyloxazole-5-carboxamide (compound 100) as a white solid with a metallic tint. NRMS (ES) m/z 361 (M+H).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-J, м.д.) δ 8,03 (с, 1H), 8,02-7,97 (м, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,88 (т, J=52,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,74 (к, J=8,0 Гц, 1H), 3,14 (ддд, J=16,2, 8,9, 3,6 Гц, 1H), 3,02 (дт, J=16,4, 8,3 Гц, 1H), 2,76 (дтд, J=13,0, 7,9, 3,6 Гц, 1H), 2,53 (с, 3Н), 2,01 (дк, J=13,0, 8,5 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, chloroform-J, ppm) δ 8.03 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J=52.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.74 (k , J=8.0 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J=16.2, 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.02 (dt, J=16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.76 (dtd, J=13.0, 7.9, 3.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.01 (dc, J=13.0, 8.5 Hz, 1H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 100:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 100:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 32 32 М+Н = 371 M+H = 371 99 99 М+Н = 372 M+H = 372 61 61 М+Н = 374 M+H = 374 101 101 М+Н = 374 M+H = 374 83 83 М+Н = 361 M+H = 361 102 102 М+Н = 359 M+H = 359 84 84 M+NH4=379 M+NH4=379 103 103 М+Н = 359 M+H = 359 95 95 М+Н = 373 M+H = 373 104 104 М+Н = 361 M+H = 361

Пример 6.Example 6

Синтез соединения 107.Synthesis of compound 107.

1. Синтез промежуточного соединения 6-2:1. Synthesis of intermediate 6-2:

К раствору 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (205 мг, 1,6 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (6 мл) добавляли DIEA (630 мг, 3,00 экв.) и HATU (928 мг, 2,44 ммоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин и прибавляли 5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин (350 мг, 1,63 ммоль, 1,00 экв.). Смесь затем перемешивали в течение ночи, разбавляли ЕА (100 мл), трижды промывали солевым раствором (100 мл), концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/3) с получением 390 мг (74%) 1-метил-N-[5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидро-1H-инден-1-ил]-1H-пиразол-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 324 (М+Н).DIEA (630 mg, 3.00 eq.) and HATU ( 928 mg, 2.44 mmol, 1.50 eq.). The mixture was stirred for 15 min and 5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine (350 mg, 1.63 mmol, 1.00 equiv.). The mixture was then stirred overnight, diluted with EA (100 ml), washed three times with brine (100 ml), concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/3) to give 390 mg (74%) 1 -methyl-N-[5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3dihydro-1H-inden-1-yl]-1H-pyrazole-5-carboxamide as a white solid substances. NRMS (ES) m/z 324 (M+H).

2. Синтез соединения 107:2. Synthesis of compound 107:

Рацемическую смесь (390 мг) очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (препаративная ВЭЖХ-009): колонка, Chiralpak ID-2, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, Hex и этанол (пропускали 25,0% этанол за 20 мин); детектор, УФ 220/254 нм. Это разделение позволило получить 114,5 мг (29%) (R)-1-метил-N-(5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1Hпиразол-5-карбоксамида (соединение 107) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 324 (М+Н).The racemic mixture (390 mg) was purified by chiral preparative HPLC under the following conditions (preparative HPLC-009): column, Chiralpak ID-2, 2*25 cm, 5 µm; mobile phase, Hex and ethanol (passed 25.0% ethanol for 20 min); detector, UV 220/254 nm. This separation yielded 114.5 mg (29%) of (R)-1-methyl-N-(5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H -inden-1-yl)-1Hpyrazole-5-carboxamide (compound 107) as a white solid. NRMS (ES) m/z 324 (M+H).

1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц, м.д.): δ 8,84-8,82 (1H, д, J=8,0), 7,89-7,86 (2Н, м), 7,45-7,38 (2Н, м), 6,92 (1H, с), 5,60-5,53 (1H, дд, J=8,4, 16,8), 4,11 (3Н, с), 3,10-3,04 (1H, м), 2,97-2,89 (1H, м), 2,65 (3Н, с), 2,50 (1H, м), 2,07-1,97 (1H, м).1H NMR (DMSO, 400 MHz, ppm): δ 8.84-8.82 (1H, d, J=8.0), 7.89-7.86 (2H, m), 7.45 -7.38 (2H, m), 6.92 (1H, s), 5.60-5.53 (1H, dd, J=8.4, 16.8), 4.11 (3H, s) , 3.10-3.04(1H, m), 2.97-2.89(1H, m), 2.65(3H, s), 2.50(1H, m), 2.07-1 .97 (1H, m).

Пример 7.Example 7

Синтез соединения 108.Synthesis of compound 108.

1. Синтез промежуточного соединения 7-2:1. Synthesis of intermediate 7-2:

К раствору 3-бром-5Н,6Н,7Н-циклопента[Ь]пиридин-7-амина (480 мг, 2,25 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли 2-метилпиридин-4-карбоновую кислоту (620 мг, 4,5 ммоль, 2,0 экв.), HATU (1,3 г, 3,4To a solution of 3-bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridine-7-amine (480 mg, 2.25 mmol, 1.0 equiv.) acid (620 mg, 4.5 mmol, 2.0 eq.), HATU (1.3 g, 3.4

- 87 043133 ммоль, 1,5 экв.) и DIEA (876 мг, 6,8 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли ЕА (100 мл), дважды промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 70/30) с получением 460 мг (61%) N-[3-бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]-2-метилпиридин-4карбоксамида в виде твердого вещества коричневого цвета.- 87 043133 mmol, 1.5 eq.) and DIEA (876 mg, 6.8 mmol, 3.0 eq.). The mixture was stirred for 2 hours, diluted with EA (100 ml), washed twice with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 70/30) to give 460 mg (61%) N-[3-bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]-2-methylpyridine-4carboxamide as a brown solid.

2. Синтез промежуточного соединения 7-3:2. Synthesis of intermediate 7-3:

К раствору N-[3-бром-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]-2-метилпиридин-4-карбоксамида (450 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли K₄Fe(CN)₆,3H₂O (586 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.), X-phos (67 мг, 0,14 ммоль, 0,1 экв.), 2-го поколения Xphos (105 мг, 0,14 ммоль, 0,1 экв.), KOAc (266 мг, 2,7 ммоль, 2,0 экв.) и воды (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч, охлаждали до комн. темп., разбавляли ЕА (100 мл), дважды промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 99/1) с получением 40 мг (11%) N-[3-циано-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]2-метилпиридин-4-карбоксамида в виде твердого вещества коричневого цвета.To a solution of N-[3-bromo-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]-2-methylpyridine-4-carboxamide (450 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq.) in dioxane (5 ml) was added K ₄ Fe(CN) ₆ ,3H ₂ O (586 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq.), X-phos (67 mg, 0.14 mmol, 0.1 eq.) , 2nd generation Xphos (105 mg, 0.14 mmol, 0.1 eq.), KOAc (266 mg, 2.7 mmol, 2.0 eq.) and water (5 ml) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 80°C for 6 h, cooled to room. temp., diluted with EA (100 ml), washed twice with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel (EA/PE, 99/1) to obtain 40 mg (11% ) N-[3-cyano-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]2-methylpyridine-4-carboxamide as a brown solid.

3. Синтез промежуточного соединения 7-4:3. Synthesis of intermediate 7-4:

К раствору N-[3-циано-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]-2-метилпиридин-4-карбоксамида (40 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (6 мл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (20 мг, 0,3 ммоль, 2,0 экв.) и гидрокарбонат натрия (36 мг, 0,4 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч, охлаждали до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении с получением 50 мг N-[3-(Nгидроксикарбамимидоил)-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]-2-метилпиридин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества.To a solution of N-[3-cyano-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]-2-methylpyridine-4-carboxamide (40 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq.) in MeOH (6 ml) was added hydroxylamine hydrochloride (20 mg, 0.3 mmol, 2.0 eq.) and sodium bicarbonate (36 mg, 0.4 mmol, 3.0 eq.). The mixture was stirred at 80°C for 5 h, cooled to room. pace. and concentrated under reduced pressure to give 50 mg of N-[3-(Nhydroxycarbamimidoyl)-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]-2-methylpyridine-4-carboxamide as a white solid.

4. Синтез соединения 108:4. Synthesis of compound 108:

N-[3-(N-гидроксикарбамимидоил)-5H,6Н,7H-циклопента[b]пиридин-7-ил]-2раствору метилпиридин-4-карбоксамида (45 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) прибавляли пропаноилпропаноат (56 мг, 0,4 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Затем прибавляли ксилены (5 мл), и смесь нагревали до 150°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (колонка, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода с 0,05% NH₃H₂O и ACN (20,0% ACN до 40,0% за 8 мин, до 100,0% за 5 мин, до 0% за 1 мин); детектор, УФ 210/254 нм. Эта очистка дала 12,3 мг (24%) N-(3-(5-этил-1,2,4-оксадиазол3-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ил)-2-метилизоникотинамида (соединение 108) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 350 (М+Н).N-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)-5H,6H,7H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]-2 solution of methylpyridine-4-carboxamide (45 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq.) in dioxane (5 ml) was added propanoylpropanoate (56 mg, 0.4 mmol, 3.0 eq.). The mixture was stirred at 90°C for 2 h, cooled to room. pace. and concentrated under reduced pressure. Xylenes (5 ml) were then added and the mixture was heated to 150° C. for 2 h, cooled to room temperature. temp., concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC under the following conditions (column, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150 mm, 5 µm; mobile phase, water with 0.05% NH ₃ H ₂ O and ACN (20.0% ACN to 40.0% in 8 min, to 100.0% in 5 min, to 0% in 1 min) Detector, UV 210/254 nm This purification gave 12.3 mg (24% ) N-(3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol3-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)-2-methylisonicotinamide (compound 108) as white solid HPMS (SE) m/z 350 (M+H).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 9,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,55 (дд, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 1H), 7,56 (дд, J=5,1, 1,6 Гц, 1H), 5,54 (к, J=8,5 Гц, 1H), 3,142,98 (м, 2Н), 3,02-2,84 (м, 2Н), 2,62-2,48 (м, 1H), 2,49 (с, 3Н), 2,01 (дк, J=12,6, 9,0 Гц, 1H), 1,31 (т, J=7,6 Гц, 3Н). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.94 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7 .56 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1H), 5.54 (k, J=8.5 Hz, 1H), 3.142.98 (m, 2H), 3.02-2, 84 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.01 (dc, J=12.6, 9.0 Hz, 1H), 1 .31 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Пример 8.Example 8

Синтез соединения 122.Synthesis of compound 122.

1. Синтез промежуточного соединения 8-2:1. Synthesis of intermediate 8-2:

- 88 043133- 88 043133

К раствору 1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (592 мг, 479 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли DIEA (1,8 г, 13,9 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (2,7 г, 7,1 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин и прибавляли 6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амин (1 г, 4,7 ммоль, 1,0 экв.). Смесь затем перемешивали в течение ночи, разбавляли ЕА (200 мл), трижды промывали солевым раствором (200 мл), концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/1) с получением 1,3 г (86%) N-(6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)-1-метил-1H-пиразол-5карбоксамида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (592 mg, 479 mmol, 1.0 eq.) in DMF (10 ml) was added DIEA (1.8 g, 13.9 mmol, 3.0 eq. .) and HATU (2.7 g, 7.1 mmol, 1.5 eq.). The mixture was stirred for 15 min and 6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine (1 g, 4.7 mmol, 1.0 eq) was added. The mixture was then stirred overnight, diluted with EA (200 ml), washed three times with brine (200 ml), concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/1) to give 1.3 g (86% ) N-(6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide as a white solid with a metallic tint.

2. Синтез промежуточного соединения 8-3:2. Synthesis of intermediate 8-3:

К раствору N-(6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)-1-метил-1H-пирαзол-5-кαрбоксамида (1,4 г,To a solution of N-(6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrαzol-5-carboxamide (1.4 g,

4,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) прибавляли CuCN (587 мг, 6,6 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 160°С в течение 2 дней, разбавляли ЕА (200 мл), трижды промывали солевым раствором (200 мл), концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/2) с получением 530 мг (45%) N-(6-циано-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)-1-метил-1H-пиразол-5карбоксамида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.4.4 mmol, 1.0 eq.) in DMF (10 ml) was added CuCN (587 mg, 6.6 mmol, 1.5 eq.). The mixture was stirred at 160°C for 2 days, diluted with EA (200 ml), washed three times with brine (200 ml), concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/2) to give 530 mg ( 45%) N-(6-cyano-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide as a white metallic solid.

3. Синтез промежуточного соединения 8-4:3. Synthesis of intermediate 8-4:

8-3 8-48-3 8-4

К раствору N-(6-циано-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида (530 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (8 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (250 мг, 1,5 экв.) и гидроксиламин гидрохлорид (164 мг, 2,4 ммоль, 1,2 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением 580 мг N-[6-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Это твердое вещество светло-желтого цвета использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.To a solution of N-(6-cyano-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (530 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) in MeOH (8 ml) was added sodium bicarbonate (250 mg, 1.5 eq.) and hydroxylamine hydrochloride (164 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq.). The mixture was heated at 60° C. for 2 h and concentrated under reduced pressure to give 580 mg of N-[6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole -5-carboxamide as a pale yellow solid. This light yellow solid was used in the next step without further purification.

4. Синтез промежуточного соединения 8-5:4. Synthesis of intermediate 8-5:

8-4 8-58-4 8-5

К раствору N-[6-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-метил-1H-пиразол5-карбоксамида (190 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) прибавляли (1,1 диметоксиэтил)диметиламин (168 мг, 1,3 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении, и очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (0,05% NH₃H₂O) и ACN (25,0% ACN до 45,0% за 8 мин); детектор, УФ 220 нм. Эта очистка дала 133 мг 1-метил-N-[6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]-1H-пиразол-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 326 (М+Н).To a solution of N-[6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole5-carboxamide (190 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq. .) in dioxane (5 ml) was added (1.1 dimethoxyethyl)dimethylamine (168 mg, 1.3 mmol, 2.0 eq.). The mixture was stirred at 80° C. for 2 h, concentrated under reduced pressure, and purified by preparative HPLC using the following conditions: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Shield RP18 OBD column, 5 µm, 19*150mm; mobile phase, water (0.05% NH ₃ H ₂ O) and ACN (25.0% ACN to 45.0% in 8 min); detector, UV 220 nm. This purification gave 133 mg of 1-methyl-N-[6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3-yl]-1H-pyrazol-5 -carboxamide as a white solid. NRMS (ES) m/z 326 (M+H).

1H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц, м.д.): δ 7,67-7,65 (1H, д, J=8,0 ), 7,54-7,45 (3Н, м), 6,82 (1H, м), 5,89-5,85 (1H, м), 4,86-4,84 (1H, м), 4,51-4,48 (1H, дд, J=5,2, 9,6), 4,17 (3Н, с), 2,66 (3Н, с).1H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz, ppm): δ 7.67-7.65 (1H, d, J=8.0 ), 7.54-7.45 (3H, m), 6 .82(1H, m), 5.89-5.85(1H, m), 4.86-4.84(1H, m), 4.51-4.48(1H, dd, J=5, 2, 9.6), 4.17 (3H, s), 2.66 (3H, s).

5. Синтез соединения 122:5. Synthesis of compound 122:

Рацемическую смесь (95 мг) очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-004): колонка, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, Hexи этанол- (удерживали 50,0% этанола в течение 9 мин); детектор УФ 254/220 нм. Эта очистка привела к 28,3 мг (30%) (S)-1-метил-N-(6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидробензофурαн-3-ил)-1Hпиразол-5-карбоксамида (соединение 122) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 326 (М+Н).The racemic mixture (95 mg) was purified by chiral preparative HPLC with the following conditions (Prep-HPLC-004): column, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 µm; mobile phase, Hex and ethanol- (held 50.0% ethanol for 9 min); detector UV 254/220 nm. This purification resulted in 28.3 mg (30%) of (S)-1-methyl-N-(6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydrobenzofurαn-3 -yl)-1Hpyrazole-5-carboxamide (compound 122) as a white solid. NRMS (ES) m/z 326 (M+H).

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц, м.д.): δ 7,62-7,59 (1H, дд, J=1,2, 7,8), 7,49-7,40 (3Н, м), 6,77-6,76 (1H, д, J=2,1), 5,84-5,79 (1H, дд, J=4,8, 8,7), 4,80-4,77 (1H, м), 4,47-4,42 (1H, дд, J=4,8, 9,9), 4,11 (3Н, с), 2,61 (3Н, с). ¹ H NMR (CD3OD, 300 MHz, ppm): δ 7.62-7.59 (1H, dd, J=1.2, 7.8), 7.49-7.40 (3H, m ), 6.77-6.76 (1H, d, J=2.1), 5.84-5.79 (1H, dd, J=4.8, 8.7), 4.80-4, 77 (1H, m), 4.47-4.42 (1H, dd, J=4.8, 9.9), 4.11 (3H, s), 2.61 (3H, s).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соеди- 89 043133 нения 122:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 122:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 15 15 М+Н = 322 M+H = 322 18 18 М+Н = 337 M+H = 337 121 121 М+Н = 326 M+H = 326 123 123 М+Н = 362 M+H = 362

Пример 9.Example 9

Синтез соединения 124.Synthesis of compound 124.

1. Синтез промежуточного соединения 9-2:1. Synthesis of intermediate 9-2:

К раствору 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (592 мг, 4,7 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли DIEA (1,8 г, 13,9 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (2,7 г, 7,1 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем прибавляли 6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амин (1 г, 4,7 ммоль, 1,0 экв.). Смесь затем перемешивали в течение ночи, разбавляли этилацетатом (200 мл), трижды промывали солевым раствором (200 мл), концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/1) с получением 1,3 г (86%) N-(6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)-1-метил-1Hпиразол-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (592 mg, 4.7 mmol, 1.0 eq.) in DMF (10 ml) was added DIEA (1.8 g, 13.9 mmol, 3, 0 eq.) and HATU (2.7 g, 7.1 mmol, 1.5 eq.). The mixture was stirred for 15 minutes and then 6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine (1 g, 4.7 mmol, 1.0 eq.) was added. The mixture was then stirred overnight, diluted with ethyl acetate (200 ml), washed three times with brine (200 ml), concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/1) to give 1.3 g (86% ) N-(6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)-1-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamide as a white solid with a metallic tint.

2. Синтез промежуточного соединения 9-3:2. Synthesis of intermediate 9-3:

К раствору N-(6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидα (1,4 г, 4,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) прибавляли CuCN (587 мг, 6,6 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 160°С в течение 2 дней, разбавляли ЕА (200 мл), трижды промывали солевым раствором (200 мл), концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/2) с получением 530 мг (45%) N-(6-циано-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)-1-метил-1H-пиразол-5карбоксамида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of N-(6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamideα (1.4 g, 4.4 mmol, 1.0 eq. .) in DMF (10 ml) was added CuCN (587 mg, 6.6 mmol, 1.5 eq.). The mixture was stirred at 160°C for 2 days, diluted with EA (200 ml), washed three times with brine (200 ml), concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/2) to give 530 mg ( 45%) N-(6-cyano-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide as a white metallic solid.

3. Синтез промежуточного соединения 9-4:3. Synthesis of intermediate 9-4:

К раствору N-(6-циано-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксαмида (530 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (8 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (250 мг, 1,5 экв.) и гидроксиламин гидрохлорид (164 мг, 2,4 ммоль, 1,2 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением 580 мг N-[6-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Это твердое вещество светло-желтого цвета использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.To a solution of N-(6-cyano-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxαmide (530 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) in MeOH (8 ml) was added sodium bicarbonate (250 mg, 1.5 eq.) and hydroxylamine hydrochloride (164 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq.). The mixture was heated at 60°C for 2 h and concentrated under reduced pressure to give 580 mg of N-[6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3-yl]-1-methyl-III-pyrazole -5-carboxamide as a pale yellow solid. This light yellow solid was used in the next step without further purification.

4. Синтез промежуточного соединения 9-5:4. Synthesis of intermediate 9-5:

К раствору N-[6-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дuгидро-1-бензофуран-3-ил]-1-метил-1H-пиразол5-карбоксамида (190 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) по каплям прибавляли 2,2-дифторацетил 2,2-дифторацетат (220 мг, 1,3 ммоль, 2,0 экв.). После перемешивания при 80°С в течение 2 ч, полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (0,05% NH₃H₂O) и ACN (33,0% ACN до 55,0% за 8 мин); детектор, УФ 220 нм. Эта очистка дала 130 мг N-[6-[5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,3-дигидро-1- 90 043133 бензофуран-3-ил]-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидα в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/zTo a solution of N-[6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole5-carboxamide (190 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq. .) in dioxane (5 ml) was added dropwise 2,2-difluoroacetyl 2,2-difluoroacetate (220 mg, 1.3 mmol, 2.0 eq.). After stirring at 80° C. for 2 hours, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC under the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Shield RP18 OBD column, 5 µm, 19 *150 mm; mobile phase, water (0.05% NH ₃ H ₂ O) and ACN (33.0% ACN to 55.0% in 8 min); detector, UV 220 nm. This purification gave 130 mg of N-[6-[5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1-90 043133 benzofuran-3-yl]-1-methyl -1H-pyrazole-5-carboxamideα as a white solid. NRMS (ES) m/z

362 (М+Н).362 (M+H).

5. Синтез соединения 124:5. Synthesis of compound 124:

Рацемическую смесь (85 мг) очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-004): колонка, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, Hexи этанол- (удерживали 35,0% этанола в течение 8 мин); детектор УФ 254/220 нм. Эта очистка дала 26,8 мг (32%) (S)-N-(6-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-метил-1Hпиразол-5-карбоксамида (соединение 124) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 362 (М+Н).The racemic mixture (85 mg) was purified by chiral preparative HPLC with the following conditions (Prep-HPLC-004): column, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 µm; mobile phase, Hex and ethanol- (hold 35.0% ethanol for 8 min); detector UV 254/220 nm. This purification gave 26.8 mg (32%) of (S)-N-(6-(5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl) -1-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamide (compound 124) as a white solid. NRMS (ES) m/z 362 (M+H).

1H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц, ч./млн): δ 7,70-7,67 (1H, дд, J=1,5, 7,8), 7,54-7,50 (2Н, м), 7,41-7,40 (1H, м), 7,34-7,00 (1H, т, J=51,9), 6,77-6,76 (1H, д, J=2,1), 5,86-5,81 (1H, дд, J=5,1, 9), 4,86-4,79 (1H, м), 4,494,44 (1H, дд, J=5,1, 9,9), 4,11 (3Н, с).1H NMR (CD ₃ OD, 300 MHz, ppm): δ 7.70-7.67 (1H, dd, J=1.5, 7.8), 7.54-7.50 (2H, m), 7.41-7.40(1H, m), 7.34-7.00(1H, t, J=51.9), 6.77-6.76(1H, d, J=2 .1), 5.86-5.81 (1H, dd, J=5.1, 9), 4.86-4.79 (1H, m), 4.494.44 (1H, dd, J=5, 1, 9.9), 4.11 (3H, s).

Пример 10.Example 10

Синтез соединения 139.Synthesis of compound 139.

1. Синтез промежуточного соединения 10-2:1. Synthesis of intermediate 10-2:

ВгVg

1.HCOONH₄, МеОН, r.t, 1h1.HCOONH ₄ , MeOH, rt, 1h

2.NaBH₃CN, reflux, 12h 64%2.NaBH ₃ CN, reflux, 12h 64%

nh₂ hh ₂

10-210-2

К раствору 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (100 г, 474 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (1,5 л) прибавляли формиат аммония (300 г, 4,76 моль, 10,0 экв.). После перемешивания в течение 1 ч прибавляли NaBH₃CN (90 г, 1,43 моль, 3,02 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/10) с получением 64 г (64%) 5бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина в виде твердого вещества коричневого цвета.Ammonium formate (300 g, 4.76 mol, 10.0 eq.). After stirring for 1 h, NaBH ₃ CN (90 g, 1.43 mol, 3.02 eq.) was added. The mixture was heated at 60° C. for 2 hours, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/10) to give 64 g (64%) of 5bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1 -amine as a brown solid.

2. Синтез промежуточного соединения 10-3:2. Synthesis of intermediate 10-3:

К раствору 2-метилпиридин-4-карбоновой кислоты (1,95 г, 14,2 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли DIEA (5,5 г, 42,6 ммоль, 3,00 экв.) и HATU (8,1 г, 21,3 ммоль, 1,50 экв.). После перемешивания при комн. темп. в течение 15 мин прибавляли 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-αмин (3,0 г, 14,2 ммоль, 1,00 экв.), и раствор перемешивали в течение 3 ч. Полученный раствор разбавляли водным раствором NH₄Cl и экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали на силикагелевой колонке (ЕА/РЕ=2/1) с получением 4 г (85%) N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-метилпиридин-4карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of 2-methylpyridine-4-carboxylic acid (1.95 g, 14.2 mmol, 1.00 eq.) in DMF (20 ml) was added DIEA (5.5 g, 42.6 mmol, 3.00 eq. .) and HATU (8.1 g, 21.3 mmol, 1.50 eq.). After stirring at rt. pace. 5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-αmin (3.0 g, 14.2 mmol, 1.00 eq.) was added over 15 minutes and the solution was stirred for 3 hours. diluted with aqueous NH ₄ Cl and extracted with EA. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified on a silica gel column (EA/PE=2/1) to give 4 g (85%) of N-(5-bromo-2,3-dihydro-1H- inden-1-yl)-2-methylpyridine-4carboxamide as a yellow solid.

3. Синтез промежуточного соединения 10-4:3. Synthesis of intermediate 10-4:

К раствору N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-метилпиридин-4-карбоксамида (4,28 г, 13,0 ммоль, 1,00 экв.) в смеси этанола (120 мл) и ДМСО (12 мл) добавляли TEA (3,9 г, 38,6 ммоль, 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (1,06 г, 1,3 ммоль, 0,1 экв.). Эту смесь затем заполняли СО (20 атм). Смесь перемешивали при 120°С в атмосфере СО в течение 2 дней, продували для высвобождения СО, выливали в воду и трижды экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 3/2) с получением 3,5 г (83%) этил-1-(2метилпиридин-4-амидо)-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of N-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2-methylpyridine-4-carboxamide (4.28 g, 13.0 mmol, 1.00 eq.) in a mixture ethanol (120 ml) and DMSO (12 ml) was added TEA (3.9 g, 38.6 mmol, 3.00 eq.) and Pd(dppf)Cl ₂ .CH ₂ Cl ₂ (1.06 g, 1.00 3 mmol, 0.1 eq.). This mixture was then filled with CO (20 atm). The mixture was stirred at 120° C. under CO for 2 days, purged to release CO, poured into water and extracted three times with EA. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 3/2) to give 3.5 g (83%) of ethyl 1-(2methylpyridine-4-amido)-2,3-dihydro-1H -indene-5-carboxylate as a yellow solid.

- 91 043133- 91 043133

4. Синтез промежуточного соединения 10-5:4. Synthesis of intermediate 10-5:

К раствору этил-1-(2-метилпиридин-4-амидо)-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбоксилата (1,2 г, 3,70 ммоль, 1,00 экв.) в этаноле (10 мл) прибавляли гидроксид натрия (300 мг, 7,50 ммоль, 2,03 экв.) в воде (2 мл). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре, рН раствора доводили до 4-5 с помощью HCl (1N). Твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в печи с получением 0,9 г (82%) 1-(2-метилпиридин-4-амидо)-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.To a solution of ethyl 1-(2-methylpyridine-4-amido)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate (1.2 g, 3.70 mmol, 1.00 eq.) in ethanol (10 ml) sodium hydroxide (300 mg, 7.50 mmol, 2.03 eq.) in water (2 ml) was added. After stirring for 12 hours at room temperature, the pH of the solution was adjusted to 4-5 with HCl (1N). The solids were collected by filtration and dried in an oven to give 0.9 g (82%) of 1-(2-methylpyridine-4-amido)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid as a white solid.

5. Синтез промежуточного соединения 10-6:5. Synthesis of intermediate 10-6:

К раствору 1-(2-метилпиридин-4-амидо)-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,01 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли DIEA (523 мг, 4,05 экв.) и HATU (578 мг, 1,52 ммоль, 1,50 экв.). После перемешивания в течение 15 мин при комн. темп. прибавляли проп-2-ин-1-амин (167 мг, 3,03 ммоль, 3,00 экв.). Смесь продолжали перемешиваться в течение 2 ч и очищали Combi-Flash с колонкой С18: подвижная фаза, подвижная фаза А: вода (0,05% NH₄HCO₃ в Н₂О), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 50 мл/мин; градиент: от 5% В до 70% В за 26 мин; детектор, УФ 254 нм. Это привело к 160 мг (47%) 2-метил-N-[5-[(проп-2-ин-1-ил)карбамоил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]пиридин-4карбоксамидав виде белого твердого вещества.To a solution of 1-(2-methylpyridine-4-amido)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid (300 mg, 1.01 mmol, 1.00 eq.) in DMF (5 ml) was added DIEA (523 mg, 4.05 eq) and HATU (578 mg, 1.52 mmol, 1.50 eq). After stirring for 15 min at rt. pace. prop-2-yn-1-amine (167 mg, 3.03 mmol, 3.00 eq.) was added. The mixture was stirred for 2 hours and purified by Combi-Flash with a C18 column: mobile phase, mobile phase A: water (0.05% NH ₄ HCO ₃ in H ₂ O), mobile phase B: ACN; flow rate: 50 ml/min; gradient: 5% B to 70% B in 26 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 160 mg (47%) 2-methyl-N-[5-[(prop-2-yn-1-yl)carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyridine-4carboxamide form of a white solid.

6. Синтез промежуточного соединения 10-7:6. Synthesis of intermediate 10-7:

К раствору 2-метил-N-[5-[(проп-2-ин-1 -ил)карбамоил]-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил]пиридин-4карбоксамида (150 мг, 0,45 ммоль, 1,00 экв.) в DCE (5 мл) прибавляли FeCl₃ (37 мг, 0,23 ммоль, 0,50 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 дней, концентрировали при пониженном давлении и очищали Combi-Flash с колонкой С18: подвижная фаза, подвижная фаза А, подвижная фаза А: вода (0,05% NH₄HCO₃ в Н₂О), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 50 мл/мин; градиент: от 5% В до 70% В за 36 сн; детектор, УФ 254 нм. Это привело к 91,7 мг (61%) 2-метил-N-[5-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-2,3дигидро-1H-инден-1-ил] пиридин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества.To a solution of 2-methyl-N-[5-[(prop-2-yn-1-yl)carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyridine-4carboxamide (150 mg, 0. 45 mmol, 1.00 eq.) in DCE (5 ml) was added FeCl ₃ (37 mg, 0.23 mmol, 0.50 eq.). The mixture was stirred at 80°C for 2 days, concentrated under reduced pressure and purified by Combi-Flash with C18 column: mobile phase, mobile phase A, mobile phase A: water (0.05% NH ₄ HCO ₃ in H ₂ O) , mobile phase B: ACN; flow rate: 50 ml/min; gradient: 5% B to 70% B in 36 s; detector, UV 254 nm. This resulted in 91.7 mg (61%) 2-methyl-N-[5-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-2,3dihydro-1H-inden-1-yl]pyridin- 4-carboxamide as a white solid.

7. Синтез соединения 139:7. Synthesis of compound 139:

Рацемическую смесь (80 мг) очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ. Колонка: Chiralpak IB, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза А:Нех--ВЭЖХ, подвижная фаза В: EtOH-ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30 В до 30 В за 8 мин; 220/254 нм; RT1:5,20 ; RT2:6,55. Это привело к 32,4 мг (41%) (R)-2-метил-N-(5-(5-метилоксазол-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)изоникотинамида (соединение 139) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 334 (М+Н).The racemic mixture (80 mg) was purified by chiral preparative HPLC. Column: Chiralpak IB, 2*25 cm, 5 µm; mobile phase A: Hex-HPLC; mobile phase B: EtOH-HPLC; flow rate: 20 ml/min; gradient: 30V to 30V in 8 min; 220/254 nm; RT1:5.20 ; RT2:6.55. This resulted in 32.4 mg (41%) of (R)-2-methyl-N-(5-(5-methyloxazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)isonicotinamide ( compound 139) as a white solid. HPMC (ES) m/z 334 (M+H).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц, м.д.): δ 8,55-8,53 (1H, д, J=5,4), 7,88-7,83 (2Н, м), 7,70 (1H, с), 7,63-7,61 (1H, д, J=5,1), 7,43-7,41 (1H, д, J=7,8), 6,90 (1H, с), 5,71-5,65 (1H, т, J=7,8), 3,20-3,10 (1H, м), 3,08-2,94 (1H, м), 2,70-2,60 (4Н, м), 2,41 (3Н, с), 2,15-2,05 (1H, м).1H NMR (CD3OD, 300 MHz, ppm): δ 8.55-8.53 (1H, d, J=5.4), 7.88-7.83 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.63-7.61 (1H, d, J=5.1), 7.43-7.41 (1H, d, J=7.8), 6.90 (1H, s), 5.71-5.65(1H, t, J=7.8), 3.20-3.10(1H, m), 3.08-2.94(1H, m), 2, 70-2.60(4H, m), 2.41(3H, s), 2.15-2.05(1H, m).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 139:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 139:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 140 140 М+Н = 334 M+H = 334

Пример 11.Example 11.

Синтез соединения 141.Synthesis of compound 141.

1. Синтез промежуточного соединения 11-2:1. Synthesis of intermediate 11-2:

- 92 043133- 92 043133

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (22 г, 75,5 ммоль, 1,0 экв.) в пиридине (350 мл) прибавляли циклопропанкарбонилхлорид (8,7 г, 82,8 ммоль, 1,1 экв.). Смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч с последующим нагреванием до 100°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 15/85) с получением 15 г (58%) трет-бутил N-[(1R)-5-(5циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 286 (М+Н-56).To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (22 g, 75.5 mmol, 1.0 eq.) in pyridine (350 ml) cyclopropanecarbonyl chloride (8.7 g, 82.8 mmol, 1.1 eq.) was added. The mixture was heated to 60°C for 2 hours followed by heating to 100°C overnight. The mixture was then cooled to room. temp., concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 15/85) to give 15 g (58%) tert-butyl N-[(1R)-5-(5cyclopropyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as a white solid. NRMS (ES) m/z 286 (M+H-56).

2. Синтез промежуточного соединения 11-3:2. Synthesis of intermediate 11-3:

11-2 11-311-2 11-3

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (2,9 г, 8,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (42 мл) прибавляли HCl (4М в диоксане, 21 мл, 10,0 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи и осадок собирали и сушили с получением 2,9 г (1R)-5-(5циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина дигидрохлорида в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 225 (М+Н-17).To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (2.9 g , 8.4 mmol, 1.0 eq.) in DCM (42 ml) was added HCl (4M in dioxane, 21 ml, 10.0 eq.). The mixture was stirred overnight and the precipitate was collected and dried to give 2.9 g of (1R)-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1- amine dihydrochloride as a white solid. NRMS (ES) m/z 225 (M+H-17).

3. Синтез соединения 141:3. Synthesis of compound 141:

HCI salt NH₂ r.t, 1h, then, 60°C, 2hHCI salt NH ₂ rt, 1h, then, 60°C, 2h

11-3 Compound 14111-3 Compound 141

К раствору 2-метил-2H-1,2,3,4-тетразол-5-карбоновой кислоты (5 г, 39,1 ммоль, 2,3 экв.) в ДМФА (150 мл) добавляли HOAt (6 г, 44,1 ммоль, 2,5 экв.), EDCI (8 г, 41,7 ммоль, 2,5 экв.), DIEA (11,3 г, 87,4 ммоль, 5,0 экв.) и (1R)-5-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин гидрохлорид (4,8 г, 17,3 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, нагревали до 60°С в течение 4 ч, охлаждали до комн. темп., разбавляли ЕА (300 мл), дважды промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН, 95/5) с получением промежуточного продукта. Этот промежуточный продукт затем растирали со смесью гексана и ЕА (15/1) с получением 4,75 г (88%) продукта в виде твердого вещества серого цвета. Эта порция объединяли с предыдущей порцией (получено 6,5 г из 11,6 г амина). Смесь растворяли в ДХМ (120 мл) и прибавляли в нгексан (1,5 L) по каплям при перемешивании. Осадок собирали и сушили с получением 10,8 г (R)-N-(5(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-метил-2H-тетразол-5карбоксамида (соединение 141) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. НРМС (ЭС) m/z 352 (М+Н).HOAt (6 g, 44 .1 mmol, 2.5 eq.), EDCI (8 g, 41.7 mmol, 2.5 eq.), DIEA (11.3 g, 87.4 mmol, 5.0 eq.) and (1R) -5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride (4.8 g, 17.3 mmol, 1.0 eq .). The mixture was stirred for 1 h at room temperature, heated to 60°C for 4 h, cooled to room temperature. temp., diluted with EA (300 ml), washed twice with water (100 ml) and brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel (DCM/MeOH, 95/5) with obtaining an intermediate product. This intermediate was then triturated with a mixture of hexane and EA (15/1) to give 4.75 g (88%) of the product as a gray solid. This portion was combined with the previous portion (obtained 6.5 g from 11.6 g of amine). The mixture was dissolved in DCM (120 ml) and added to nhexane (1.5 L) dropwise with stirring. The precipitate was collected and dried to give 10.8 g of (R)-N-(5(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2-methyl-2H-tetrazol-5carboxamide (compound 141) as a white solid with a metallic tint. NRMS (ES) m/z 352 (M+H).

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-д, ч./млн) д 7,95 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,78 (к, J=7,9 Гц, 1H), 4,44 (с, 3Н), 3,11 (ддд, J=16,2, 8,8, 3,8 Гц, 1H), 2,98 (дт, J=16,2, 8,1 Гц, 1H), 2,75 (дтд, J=12,0, 7,8, 3,9 Гц, 1H), 2,25 (ддд, J=9,6, 7,4, 4,1 Гц, 1H), 2,03 (дк, J=12,9, 8,2 Гц, 1H), 1,45-1,19 (м, 4Н). ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d, ppm) d 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.78 (q, J=7.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 3H), 3 .11 (ddd, J=16.2, 8.8, 3.8 Hz, 1H), 2.98 (dt, J=16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.75 (dtd, J =12.0, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J=9.6, 7.4, 4.1 Hz, 1H), 2.03 (dc, J=12 .9, 8.2 Hz, 1H), 1.45-1.19 (m, 4H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 141:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 141:

- 93 043133- 93 043133

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 82 82 М+Н = 362,1 M+H = 362.1 518 518 М+Н = 370,1 M+H = 370.1 90 90 М+Н = 374,1 M+H = 374.1 519 519 М+Н = 357,1 M+H = 357.1 91 91 М+Н = 374,1 M+H = 374.1 520 520 М+Н = 354,1 M+H = 354.1 92 92 М+Н = 360,1 M+H = 360.1 521 521 М+Н = 380,2 M+H = 380.2 93 93 М+Н = 461,1 M+H = 461.1 522 522 М+Н = 382,1 M+H = 382.1 113 113 М+Н = 325,1 M+H = 325.1 523 523 М+Н = 384,1 M+H = 384.1 114 114 М+Н = 355,1 M+H = 355.1 524 524 М+Н = 394,2 M+H = 394.2 115 115 М+Н = 351,1 M+H = 351.1 553 553 М+Н = 398,2 M+H = 398.2 116 116 М+Н = 353,1 M+H = 353.1 555 555 М+Н = 407,1 M+H = 407.1 117 117 М+Н = 367,1 M+H = 367.1 556 556 М+Н = 367,1 M+H = 367.1 125 125 М+Н = 376,1 M+H = 376.1 557 557 М+Н = 365,1 M+H = 365.1 126 126 М+Н = 369,1 M+H = 369.1 558 558 М+Н = 365,1 M+H = 365.1 136 136 М+Н = 326,1 M+H = 326.1 559 559 М+Н = 395,1 M+H = 395.1 144 144 М+Н = 356,1 M+H = 356.1 560 560 М+Н = 409,1 M+H = 409.1 150 150 М+Н = 378,2 M+H = 378.2 561 561 М+Н = 339,1 M+H = 339.1 151 151 М+Н = 378,2 M+H = 378.2 563 563 М+Н = 352,1 M+H = 352.1 152 152 М+Н = 366,2 M+H = 366.2 564 564 М+Н = 339,1 M+H = 339.1 153 153 М+Н = 364,2 M+H = 364.2 565 565 М+Н = 339,1 M+H = 339.1 154 154 М+Н = 364,2 M+H = 364.2 566 566 М+Н = 339,1 M+H = 339.1 164 164 М+Н = 325,2 M+H = 325.2 567 567 М+Н = 352,2 M+H = 352.2 165 165 М+Н = 361,1 M+H = 361.1 568 568 М+Н = 352,1 M+H = 352.1 174 174 М+Н = 366,2 M+H = 366.2 569 569 М+Н = 339,1 M+H = 339.1 175 175 М+Н = 354,1 M+H = 354.1 570 570 М+Н = 352,3 M+H = 352.3 176 176 М+Н = 365,1 M+H = 365.1 571 571 М+Н = 352 M+H = 352 177 177 М+Н = 355,1 M+H = 355.1 573 573 М+Н = 396,2 M+H = 396.2 178 178 М+Н = 354,2 M+H = 354.2 574 574 М+Н = 396,2 M+H = 396.2 179 179 М+Н = 368,2 M+H = 368.2 575 575 М+Н = 396,2 M+H = 396.2 180 180 М+Н = 369,1 M+H = 369.1 578 578 М+Н = 385,2 M+H = 385.2 181 181 М+Н = 368,2 M+H = 368.2 579 579 М+Н = 338 M+H = 338 182 182 М+Н = 368,2 M+H = 368.2 580 580 М+Н = 352 M+H = 352 185 185 М+Н = 350,1 M+H = 350.1 581 581 М+Н = 325 M+H = 325 186 186 М+Н = 360,1 M+H = 360.1 582 582 М+Н = 325 M+H = 325 189 189 М-Н=360 M-H=360 583 583 М+Н = 325 M+H = 325

- 94 043133- 94 043133

194 194 M+H = 338 M+H = 338 584 584 M+H = 325 M+H = 325 201 201 M+H = 338 M+H = 338 585 585 M+H = 325 M+H = 325 202 202 M+H = 325 M+H = 325 586 586 M+H = 325 M+H = 325 203 203 M-H=324 M-H=324 587 587 M+H = 325 M+H = 325 204 204 M+H = 324 M+H = 324 589 589 M+H = 365,1 M+H = 365.1 240 240 M+H = 338,1 M+H = 338.1 590 590 M+H = 355,2 M+H = 355.2 241 241 M+H = 350,1 M+H = 350.1 591 591 M+H = 348,2 M+H = 348.2 242 242 M+H = 327,1 M+H = 327.1 592 592 M+H = 338 M+H = 338 243 243 M+H = 329,1 M+H = 329.1 593 593 M+H = 325 M+H = 325 245 245 M+H = 338,1 M+H = 338.1 594 594 M+H = 349 M+H = 349 246 246 M+H = 341,1 M+H = 341.1 595 595 M+H = 355 M+H = 355 247 247 M+H = 341,1 M+H = 341.1 596 596 M+H = 396,2 M+H = 396.2 248 248 M+H = 328,1 M+H = 328.1 597 597 M+H = 382,2 M+H = 382.2 249 249 M+H = 328,1 M+H = 328.1 598 598 M+H = 410,2 M+H = 410.2 250 250 M+H = 341,1 M+H = 341.1 599 599 M+H = 410,2 M+H = 410.2 251 251 M+H = 328,1 M+H = 328.1 600 600 M+H = 408,2 M+H = 408.2 281 281 M+H = 350,1 M+H = 350.1 601 601 M+H = 394,2 M+H = 394.2 283 283 M+H = 308,1 M+H = 308.1 602 602 M+H = 382,2 M+H = 382.2 284 284 M+H = 322,1 M+H = 322.1 603 603 M+H = 351,1 M+H = 351.1 285 285 M+H = 324,1 M+H = 324.1 604 604 M+H = 351,2 M+H = 351.2 286 286 M+H = 294,1 M+H = 294.1 605 605 M+H = 395,2 M+H = 395.2 287 287 M+H = 348,1 M+H = 348.1 606 606 M+H = 409,2 M+H = 409.2 288 288 M+H = 336,1 M+H = 336.1 607 607 M+H = 368,2 M+H = 368.2 290 290 M+H = 338,1 M+H = 338.1 608 608 M+H = 368,2 M+H = 368.2 293 293 M+H = 350,1 M+H = 350.1 609 609 M+H = 354 M+H = 354 294 294 M+H = 350,1 M+H = 350.1 610 610 M+H = 393,2 M+H = 393.2 308 308 M+H = 277,1 M+H = 277.1 611 611 M+H = 396,2 M+H = 396.2 309 309 M+H = 334,1 M+H = 334.1 612 612 M+H = 396,2 M+H = 396.2 310 310 M+H = 320,1 M+H = 320.1 613 613 M+H = 368,1 M+H = 368.1 315 315 M+H = 339,1 M+H = 339.1 614 614 M+H = 409,1 M+H = 409.1 316 316 M+H = 339,1 M+H = 339.1 615 615 M+H = 326 M+H = 326 317 317 M+H = 286,1 M+H = 286.1 616 616 M+H = 339 M+H = 339 318 318 M+H = 286,1 M+H = 286.1 617 617 M+H = 340 M+H = 340

-95043133-95043133

329 329 M+H = 312,2 M+H = 312.2 618 618 M+H = 340 M+H = 340 330 330 M+H = 324,2 M+H = 324.2 619 619 M+H = 356 M+H = 356 331 331 M+H = 367,2 M+H = 367.2 620 620 M+H = 359 M+H = 359 332 332 M+H = 367,2 M+H = 367.2 621 621 M+H = 353 M+H = 353 336 336 M+H = 353,2 M+H = 353.2 622 622 M+H = 339 M+H = 339 337 337 M+H = 341,1 M+H = 341.1 623 623 M+H = 335 M+H = 335 338 338 M+H = 353,2 M+H = 353.2 624 624 M+H = 335 M+H = 335 351 351 M+H = 355,1 M+H = 355.1 625 625 M+H = 349 M+H = 349 352 352 M+H = 369,2 M+H = 369.2 626 626 M+H = 349 M+H = 349 353 353 M+H = 355,1 M+H = 355.1 627 627 M+H = 349 M+H = 349 354 354 M+H = 355,1 M+H = 355.1 628 628 M+H = 335 M+H = 335 355 355 M+H = 355,1 M+H = 355.1 629 629 M+H = 349 M+H = 349 356 356 M+H = 343,2 M+H = 343.2 630 630 M+H = 336 M+H = 336 357 357 M+H = 330,1 M+H = 330.1 631 631 M+H = 350 M+H = 350 385 385 M+H = 339,1 M+H = 339.1 632 632 M+H = 336 M+H = 336 386 386 M+H = 339,1 M+H = 339.1 633 633 M+H = 340 M+H = 340 387 387 M+H = 349,1 M+H = 349.1 634 634 M+H = 341 M+H = 341 388 388 M+H = 351,1 M+H = 351.1 635 635 M+H = 355 M+H = 355 389 389 M+H = 361,1 M+H = 361.1 636 636 M+H = 339 M+H = 339 390 390 M+H = 351,1 M+H = 351.1 637 637 M+H = 350 M+H = 350 391 391 M+H = 353,1 M+H = 353.1 638 638 M+H = 341 M+H = 341 392 392 M+H = 363,1 M+H = 363.1 639 639 M+H = 393 M+H = 393 393 393 M+H = 353,1 M+H = 353.1 640 640 M+H = 355 M+H = 355 394 394 M+H = 352,1 M+H = 352.1 641 641 M+H = 379,2 M+H = 379.2 395 395 M+H = 286,1 M+H = 286.1 642 642 M+H = 349 M+H = 349 396 396 M+H = 352,1 M+H = 352.1 643 643 M+H = 350 M+H = 350 397 397 M+H = 354,1 M+H = 354.1 644 644 M+H = 387,1 M+H = 387.1 398 398 M+H = 338,1 M+H = 338.1 645 645 M+H = 391,2 M+H = 391.2 399 399 M+H = 364,1 M+H = 364.1 646 646 M+H = 354,2 M+H = 354.2 400 400 M+H = 324,1 M+H = 324.1 647 647 M+H = 369,1 M+H = 369.1 401 401 M+H = 327,1 M+H = 327.1 648 648 M+H = 392,1 M+H = 392.1 405 405 M+H = 272,1 M+H = 272.1 650 650 M+H = 350 M+H = 350 406 406 M+H = 298,1 M+H = 298.1 655 655 M+H = 361,2 M+H = 361.2

-96043133-96043133

407 407 M+H = 258,1 M+H = 258.1 656 656 M+H = 417,1 M+H = 417.1 408 408 M+H = 261,1 M+H = 261.1 657 657 M+H = 360,2 M+H = 360.2 409 409 M+H = 365,1 M+H = 365.1 658 658 M+H = 362,1 M+H = 362.1 410 410 M+H = 365,1 M+H = 365.1 660 660 M+H = 363,1 M+H = 363.1 411 411 M+H = 3641 M+H = 3641 661 661 M+H = 386 M+H = 386 412 412 M+H = 375,1 M+H = 375.1 662 662 M+H = 404 M+H = 404 419 419 M+H = 284,1 M+H = 284.1 663 663 M+H = 404 M+H = 404 420 420 M+H = 350,1 M+H = 350.1 664 664 M+H = 387 M+H = 387 435 435 M+H = 294,1 M+H = 294.1 665 665 M+H = 387 M+H = 387 436 436 M+H = 308,1 M+H = 308.1 666 666 M+H = 387 M+H = 387 437 437 M+H = 324,1 M+H = 324.1 667 667 M+H = 387 M+H = 387 438 438 M+H = 322,1 M+H = 322.1 668 668 M+H = 380 M+H = 380 439 439 M+H = 320,1 M+H = 320.1 669 669 M+H = 380 M+H = 380 440 440 M+H = 334,1 M+H = 334.1 670 670 M+H = 398 M+H = 398 442 442 M+H = 297,1 M+H = 297.1 671 671 M+H = 398 M+H = 398 446 446 M+H = 275,2 M+H = 275.2 672 672 M+H = 381 M+H = 381 448 448 M+H = 361,1 M+H = 361.1 673 673 M+H = 381 M+H = 381 449 449 M+H = 325,1 M+H = 325.1 674 674 M+H = 363 M+H = 363 459 459 M+H = 364,2 M+H = 364.2 675 675 M+H = 404 M+H = 404 460 460 M+H = 378,2 M+H = 378.2 676 676 M+H = 377 M+H = 377 465 465 M+H = 365,1 M+H = 365.1 677 677 M+H = 361 M+H = 361 467 467 M+H = 369,1 M+H = 369.1 678 678 M+H = 374 M+H = 374 468 468 M+H = 417,1 M+H = 417.1 679 679 M+H = 361 M+H = 361 469 469 M+H = 324,1 M+H = 324.1 680 680 M+H = 377 M+H = 377 470 470 M+H = 380,1 M+H = 380.1 681 681 M+H = 361 M+H = 361 471 471 M+H-tBu=423,l M+H-tBu=423,l 682 682 M+H = 415 M+H = 415 472 472 M+H = 382,2 M+H = 382.2 683 683 M+H = 372 M+H = 372 473 473 M+H = 396,1 M+H = 396.1 684 684 M+H = 387 M+H = 387 475 475 M+H = 381,2 M+H = 381.2 685 685 M+H = 407 M+H = 407 476 476 M+H = 396,2 M+H = 396.2 686 686 M+H = 404 M+H = 404 477 477 M+H = 421,1 M+H = 421.1 687 687 M+H = 372 M+H = 372 478 478 M+H = 457,1 M+H = 457.1 688 688 M+H = 355 M+H = 355 479 479 M+H = 436,2 M+H = 436.2 689 689 M+H = 355 M+H = 355

- 97 043133- 97 043133

480 480 М+Н = 436,2 M+H = 436.2 690 690 М+Н = 355 M+H = 355 481 481 М+Н = 422,2 M+H = 422.2 691 691 М+Н = 356 M+H = 356 484 484 М+Н = 379,2 M+H = 379.2 692 692 М+Н = 356 M+H = 356 485 485 М+Н = 398,2 M+H = 398.2 693 693 М+Н = 371 M+H = 371 486 486 М+Н = 354,1 M+H = 354.1 694 694 М+Н = 398 M+H = 398 487 487 М+Н = 310,1 M+H = 310.1 695 695 М+Н = 398 M+H = 398 488 488 М+Н = 338,1 M+H = 338.1 696 696 М+Н = 371 M+H = 371 489 489 М+Н = 336,1 M+H = 336.1 697 697 М+Н = 356 M+H = 356 490 490 М+Н = 340,1 M+H = 340.1 698 698 М+Н = 356 M+H = 356 491 491 М+Н = 313,1 M+H = 313.1 702 702 М+Н = 338 M+H = 338 492 492 М+Н = 410,1 M+H = 410.1 703 703 М+Н = 326 M+H = 326 493 493 М+Н = 411,1 M+H = 411.1 704 704 М+Н = 368 M+H = 368 495 495 М+Н = 410,1 M+H = 410.1 705 705 М+Н = 336 M+H = 336 496 496 М+Н = 368,1 M+H = 368.1 706 706 М+Н = 350 M+H = 350 497 497 М+Н = 368,1 M+H = 368.1 715 715 М+Н = 378,1 M+H = 378.1 498 498 М+Н = 368,1 M+H = 368.1 716 716 М+Н = 371 M+H = 371 499 499 М+Н = 340,1 M+H = 340.1 720 720 М+Н = 377 M+H = 377 500 500 М+Н = 430,1 M+H = 430.1 721 721 М+Н = 379 M+H = 379 501 501 М+Н = 416,1 M+H = 416.1 722 722 М+Н = 394 M+H = 394 502 502 М+Н = 326,1 M+H = 326.1 725 725 М+Н = 364 M+H = 364 503 503 М+Н = 442,2 M+H = 442.2 726 726 М+Н = 364 M+H = 364 504 504 М+Н = 412,2 M+H = 412.2 728 728 М+Н = 394 M+H = 394 505 505 М+Н = 352,1 M+H = 352.1 729 729 М+Н = 394 M+H = 394 506 506 М+Н = 394,1 M+H = 394.1 730 730 М+Н = 371 M+H = 371 507 507 М+Н = 408,2 M+H = 408.2 731 731 М+Н = 401 M+H = 401 508 508 М+Н = 412,1 M+H = 412.1 732 732 М+Н = 371 M+H = 371 509 509 М+Н = 368,1 M+H = 368.1 733 733 М+Н = 401 M+H = 401 510 510 М+Н = 394,2 M+H = 394.2 734 734 М+Н = 366 M+H = 366 511 511 М+Н = 396,2 M+H = 396.2 735 735 М+Н = 366 M+H = 366 512 512 М+Н = 398,2 M+H = 398.2 736 736 М-Н=394 M-N=394 513 513 М+Н = 408,2 M+H = 408.2 737 737 М+Н = 396 M+H = 396 514 514 М+Н = 371,1 M+H = 371.1 738 738 М+Н = 367 M+H = 367

Пример 12.Example 12.

Синтез соединения 142.Synthesis of compound 142.

1. Синтез промежуточного соединения 12-2:1. Synthesis of intermediate 12-2:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (50,0 г, 172 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (500 мл) прибавляли 2-метилпропаноил 2 метилпропаноат (28,5 г, 180 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч с последую щим нагреванием при 100°С в течение 6 ч, охлаждали до комн. темп., разбавляли ЕА (500 мл), промывали водой (300 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/9) с получением 47 г (79%) трет-бутил N-[(1R)-5-[5-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (50.0 g, 172 mmol, 1.00 eq.) in dioxane (500 ml) was added 2-methylpropanoyl 2 methylpropanoate (28.5 g, 180 mmol, 1.1 eq.). The mixture was stirred at 60°C for 1 h, followed by heating at 100°C for 6 h, and cooled to room temperature. temp., diluted with EA (500 ml), washed with water (300 ml) and brine (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/9) to obtain 47 g (79%) tert-butyl N-[(1R)-5-[5-(propan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H- inden-1yl]carbamate as a white solid.

2. Синтез промежуточного соединения 12-3:2. Synthesis of intermediate 12-3:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-[5-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиαзол-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1- 98 043133 ил]карбамата (21,2 г, 61,7 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (400 мл) прибавляли хлористый водород (4M в диоксане, 155 мл, 10,0 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и твердое вещество собирали и сушили с получением 16,3 г (83%) (1R)-5-[5-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,3-дигидро-1Hинден-1-амина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-[5-(propan-2-yl)-1,2,4-oxadiαzol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1- 98 043133 yl]carbamate (21.2 g, 61.7 mmol, 1.0 eq.) in DCM (400 ml) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 155 ml, 10.0 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. overnight and the solid was collected and dried to give 16.3 g (83%) of (1R)-5-[5-(propan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2 ,3-dihydro-1Hindene-1-amine hydrochloride as a white solid.

3. Синтез соединения 142:3. Synthesis of compound 142:

К раствору 2-метил-2H-1,2,3,4-тетразол-5-карбоновой кислоты (37,8 г, 295 ммоль, 1,5 экв.) в ДМФА (500 мл) добавляли HOAt (40,1 г, 295 ммоль, 1,5 экв.), EDCI (56,7 г, 296 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (102 г, 785 ммоль, 4,0 экв.) и (1R)-5-[5-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина гид рохлорида (55,0 г, 197 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч и в сочетании с 4 другими порциями, полученными по той же методики (3,6, 35,7, 197 и 197 ммоль по шкале амина SM) для дальнейшей обработки. К объединенным растворам прибавляли воду. Осадок собирают фильтрованием, промывали больше водой и повторно растворяли в ДХМ. Раствор ДХМ промывали водой и насыщенным раствором NH₄Cl, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 210 г (R)-N-(5-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил)-2-метил-2H-тетразол-5-карбоксамида (соединение 142) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. НРМС (ЭС) m/z 354 (М+Н).HOAt (40.1 g , 295 mmol, 1.5 eq.), EDCI (56.7 g, 296 mmol, 1.50 eq.), DIEA (102 g, 785 mmol, 4.0 eq.) and (1R)-5-[ 5-(propan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride (55.0 g, 197 mmol, 1.0 equiv.). The mixture was stirred at 40° C. for 2 hours and combined with 4 other portions obtained according to the same procedure (3.6, 35.7, 197 and 197 mmol on the scale of amine SM) for further processing. Water was added to the combined solutions. The precipitate was collected by filtration, washed with more water and redissolved in DCM. The DCM solution was washed with water and saturated NH ₄ Cl solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 210 g of (R)-N-(5-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl )-2,3-dihydro-1H-inden-1yl)-2-methyl-2H-tetrazole-5-carboxamide (compound 142) as a white solid with a metallic tint. HPMC (ES) m/z 354 (M+H).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-д, ч./млн) δ 7,97 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,77 (к, J=7,9 Гц, 1H), 4,42 (с, 3Н), 3,26 (гепт, J=7,0 Гц, 1H), 3,10 (ддд, J=16,2, 8,7, 3,9 Гц, 1H), 2,97 (дт, J=16,1, 8,0 Гц, 1H), 2,83-2,65 (м, 1H), 2,02 (дт, J=13,0, 8,1 Гц, 1H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 6Н).1H NMR (300 MHz, chloroform-d, ppm) δ 7.97 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H ), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.77 (q, J=7.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.26 (hept, J=7.0 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J=16.2, 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2 .97 (dt, J=16.1, 8.0 Hz, 1H), 2.83-2.65 (m, 1H), 2.02 (dt, J=13.0, 8.1 Hz, 1H ), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 6H).

Пример 13.Example 13

Синтез соединения 143.Synthesis of compound 143.

1. Синтез промежуточного соединения 13-2:1. Synthesis of intermediate 13-2:

б-⁴ ₁₃_₂ b- ⁴ ₁₃ _ ₂

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (4 г, 13,7 ммоль, 1,0 экв.) в пиридине (80 мл) прибавляли циклобутанкарбонилхлорид (2 г, 16,9 ммоль, 1,2 экв.). Смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч, а затем 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 5/95) с получением 3,3 г (68%) трет-бутил N-[(1R)-5-(5-циклобутил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде белого твердого вещества с металличе ским оттенком.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (4 g, 13.7 mmol, 1.0 eq.) in pyridine (80 ml) was added cyclobutanecarbonyl chloride (2 g, 16.9 mmol, 1.2 eq.). The mixture was heated to 60°C for 3 h, and then 100°C during the night. The reaction mixture was then cooled to room. temp., concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 5/95) to give 3.3 g (68%) tert-butyl N-[(1R)-5-(5-cyclobutyl-1, 2,4oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as a white solid with a metallic tint.

2. Синтез промежуточного соединения 13-3:2. Synthesis of intermediate 13-3:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(5-циклобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (3 г, 8,4 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (60 мл) прибавляли хлористый водород (4M в диоксане, 21 мл, 10,0 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, и осадок собирали и сушили с получением 2 г (81%) (1R)-5-(5-циклобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1амина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(5-cyclobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (3 g, 8 .4 mmol, 1.0 eq.) in dichloromethane (60 ml) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 21 ml, 10.0 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. overnight and the precipitate was collected and dried to give 2 g (81%) of (1R)-5-(5-cyclobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indene -1amine hydrochloride as a white solid.

3. Синтез соединения 143:3. Synthesis of compound 143:

К раствору 2-метил-2H-1,2,3,4-тетразол-5-карбоновой кислоты (1,0 г, 7,8 ммоль, 1,3 экв.) в ДМФАTo a solution of 2-methyl-2H-1,2,3,4-tetrazole-5-carboxylic acid (1.0 g, 7.8 mmol, 1.3 eq.) in DMF

- 99 043133 (100 мл) добавляли (1R)-5-(5-циклобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин гидрохлорид (1,8 г, 6,2 ммоль, 1,0 экв.), HOAt (1,5 г, 11,0 ммоль, 1,8 экв.), EDCI (2,1 г, 11,0 ммоль, 1,8 экв.) и DIEA (4,0 г, 31,0 ммоль, 5,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин и прибавляли ЕА (100 мл) и воду (100 мл). Водный слой трижды экстрагировали ЕА (50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колонкой С18 с ACN:H₂O (35:65) в качестве элюента с получением 946 мг (42%) (R)-N-(5-(5-циклобутил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-метил-2H-тетразол-5-карбоксамида (соединение 143) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 366,0 (М+Н).- 99 043133 (100 ml) was added (1R)-5-(5-cyclobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride (1.8 g, 6.2 mmol, 1.0 eq.), HOAt (1.5 g, 11.0 mmol, 1.8 eq.), EDCI (2.1 g, 11.0 mmol, 1.8 eq. ) and DIEA (4.0 g, 31.0 mmol, 5.0 eq.). The mixture was stirred for 30 min and EA (100 ml) and water (100 ml) were added. The aqueous layer was extracted three times with EA (50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by a C18 column with ACN:H ₂ O (35:65) as eluent to give 946 mg (42%) of (R)-N-(5-(5 -cyclobutyl-1,2,4oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2-methyl-2H-tetrazole-5-carboxamide (compound 143) as a white solid. HPMC (ES) m/z 366.0 (M+H).

¹H ЯМР (300 МГц, метанол-04 м.д.): δ 8,01-7,88 (м, 2Н), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,74 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,45 (с, 3Н), 3,97-3,79 (м, 1H), 3,26-3,09 (м, 1H), 3,00 (дд, J=16,1, 8,4 Гц, 1H), 2,75-2,45 (м, 5Н), 2,32-2,05 (м, 3Н). ¹ H NMR (300 MHz, methanol-04 ppm): δ 8.01-7.88 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.74 ( t, J=8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.97-3.79 (m, 1H), 3.26-3.09 (m, 1H), 3.00 (dd, J=16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.75-2.45 (m, 5H), 2.32-2.05 (m, 3H).

Пример 14.Example 14

Синтез соединения 183:Synthesis of compound 183:

К раствору 2-метил-2H-1,2,3,4-тетразол-5-карбоновой кислоты (5 г, 39,0 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (150 мл) добавляли HOAt (9,6 г, 70,5 ммоль, 1,8 экв.), EDCI (13,5 г, 70,4 ммоль, 1,0 экв.), DIEA (19,2 г, 148,2 ммоль, 3,80 экв.) и раствор (1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин (9,0 г, 39,0 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (50 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, и выливали в ДХМ (1 л) и воду (1 л). Водный слой пять раз экстрагировали ДХМ (500 мл). Объединенные органические слои пять раз промывали насыщенным раствором NH₄Cl (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 2/3) с получением 8,7 г (66%) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-метил-2H-тетразол-5-карбоксамида (соединение 183) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 340 (М+Н).HOAt (9.6 g , 70.5 mmol, 1.8 eq.), EDCI (13.5 g, 70.4 mmol, 1.0 eq.), DIEA (19.2 g, 148.2 mmol, 3.80 eq.) and a solution of (1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine (9.0 g, 39.0 mmol, 1.0 eq.) in DMF (50 ml). The mixture was stirred at 60° C. for 3 hours, cooled to room temperature, and poured into DCM (1 L) and water (1 L). The aqueous layer was extracted five times with DCM (500 ml). The combined organic layers were washed five times with saturated NH ₄ Cl solution (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 2/3) to give 8.7 g (66%) (R)-N-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2-methyl-2H-tetrazol-5- carboxamide (compound 183) as a white solid. NRMS (ES) m/z 340 (M+H).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆) δ 9,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89-7,76 (м, 2Н), 7,34 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,58 (к, J=8,2 Гц, 1H), 4,41 (с, 3Н), 3,14-2,80 (м, 4Н), 2,47-2,38 (м, 1H), 2,13 (дк, J=12,5, 8,7 Гц, 1H), 1,31 (т, J=7,5 Гц, 3Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-a ₆ ) δ 9.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89-7.76 (m, 2H), 7.34 (d, J=7 .9 Hz, 1H), 5.58 (q, J=8.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.14-2.80 (m, 4H), 2.47-2 .38 (m, 1H), 2.13 (dc, J=12.5, 8.7 Hz, 1H), 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Пример 15.Example 15

Синтез соединения 184.Synthesis of compound 184.

1. Синтез промежуточного соединения 15-2:1. Synthesis of intermediate 15-2:

°^-* 15-2° ^- * 15-2

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (16 г, 54,9 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (300 мл) прибавляли пропаноилпропаноат (8,4 г, 64,5 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 105°С в течение 8 ч, охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/9) с получением 17,5 г (97%) трет-бутил N-[(1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (16 g, 54.9 mmol, 1.0 eq.) in dioxane (300 ml) propanoyl propanoate (8.4 g, 64.5 mmol, 1.2 eq.) was added. The mixture was stirred at 105°C for 8 h, cooled to room. temp., concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/9) to give 17.5 g (97%) tert-butyl N-[(1R)-5-(5-ethyl-1, 2,4-Oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as a white solid.

2. Синтез промежуточного соединения 15-3:2. Synthesis of intermediate 15-3:

15-2 15-315-2 15-3

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (17,6 г, 53,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (120 мл) прибавляли ТФУ (24 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Затем смесь выливали в этанол (50 мл) и воду (5 мл), и рН доводили до 12 с помощью раствора гидроксида на- 100 043133 трия (2N). Смесь затем трижды экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 11,2 г (1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиαзол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина в виде масла коричневого цвета.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (17.6 g , 53.4 mmol, 1.0 eq.) in DCM (120 ml) was added TFA (24 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated under reduced pressure. The mixture was then poured into ethanol (50 ml) and water (5 ml) and the pH was adjusted to 12 with sodium hydroxide solution (2N). The mixture was then extracted three times with dichloromethane (200 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 11.2 g of (1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiαzol-3-yl)-2,3-dihydro-1H -inden-1-amine as a brown oil.

3. Синтез соединения 184:3. Synthesis of compound 184:

'°'⁰ Compound 184'°' ⁰ Compound 184

К раствору 1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (6,1 г, 48,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (300 мл) добавляли DIEA (12,6 г, 97,5 ммоль, 2,0 экв.), HOAt (19,8 г, 145,8 ммоль, 3,0 экв.) и EDCI (28 г, 146,1 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем прибавляли (1R)-5-(5-этил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин (11,2 г, 48,9 ммоль, 1,0 экв.). Смесь затем перемешивали в течение 3 ч, разбавляли ДХМ, трижды промывали раствором NH₄Cl, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 74/26) с получением промежуточного продукта. Промежуточный продукт растирали со смесью ЕА и РЕ (1/10) с получением 14,5 г (88%) (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метил1H-пиразол-4-карбоксамида (соединение 184) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 338 (М+Н).DIEA (12.6 g, 97.5 mmol, 2.0 eq.), HOAt (19.8 g, 145.8 mmol, 3.0 eq.) and EDCI (28 g, 146.1 mmol, 3.0 eq.). The mixture was stirred for 15 minutes and then (1R)-5-(5-ethyl-1,2,4oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine (11.2 g , 48.9 mmol, 1.0 eq.). The mixture was then stirred for 3 h, diluted with DCM, washed three times with a solution of NH ₄ Cl, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel (EA/PE, 74/26) to obtain an intermediate product. The intermediate was triturated with a mixture of EA and PE (1/10) to give 14.5 g (88%) of (R)-N-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-methyl1H-pyrazole-4-carboxamide (compound 184) as a white solid. NRMS (ES) m/z 338 (M+H).

1H ЯМР (ДМСО, 300 МГц, м.д.): δ 8,41 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,16 (1H, с), 7,91-7,79 (3Н, м), 7,34 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,53 (1H, к, J=8,3 Гц), 3,84 (3Н, с), 3,13-2,81 (4Н, м), 2,44 (1H, дд, J=7,9, 4,7 Гц), 1,95 (1H, м), 1,33 (3Н, т, J=7,5 Гц).1H NMR (DMSO, 300 MHz, ppm): δ 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.16 (1H, s), 7.91-7.79 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.53 (1H, k, J=8.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.13-2, 81 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J=7.9, 4.7 Hz), 1.95 (1H, m), 1.33 (3H, t, J=7.5 Hz ).

Пример 16.Example 16

Синтез соединения 196.Synthesis of compound 196.

1. Синтез промежуточного соединения 16-2:1. Synthesis of intermediate 16-2:

16-216-2

К раствору 5-бромпиридин-3-ола (25 г, 144 ммоль, 1,0 экв.) в воде (500 мл) порциями добавляли карбонат натрия (45,9 г, 434 ммоль, 3,0 экв.) и I₂ (36,6 г, 144 ммоль, 1,00 экв.) в течение периода 3 ч. Смесь перемешивали в течение 1 ч и довели до рН 7 с помощью соляной кислоты (2N). Полученный осадок собирали и сушили с получением 39 г (91%) 5-бром-2-иодпиридин-3-ола в виде белого твердого вещества.Sodium carbonate (45.9 g, 434 mmol, 3.0 eq.) and I ₂ (36.6 g, 144 mmol, 1.00 eq.) over a period of 3 hours. The mixture was stirred for 1 hour and adjusted to pH 7 with hydrochloric acid (2N). The resulting precipitate was collected and dried to give 39 g (91%) of 5-bromo-2-iodopyridin-3-ol as a white solid.

2. Синтез промежуточного соединения 16-3:2. Synthesis of intermediate 16-3:

16-216-2

16-316-3

К раствору 5-бром-2-иодпиридин-3-ола (39,5 г, 132 ммоль, 1,1 экв.) в ACN (600 мл) прибавляли карбонат калия (54,5 г, 396 ммоль, 3,0 экв.) и BnBr (23,6 г, 138 ммоль, 1,05 экв.) по каплям с перемешиванием при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 5,5 ч, охлаждали до 0°С, и погасили прибавлением по каплям воды при 0°С. Твердые вещества собирали фильтрованием и растирали с 5% ЕА в РЕ (100 мл) с получением 44,4 г (86%) 3-(бензилокси)-5-бром-2-иодпиридина в виде белого твердого вещества.To a solution of 5-bromo-2-iodopyridin-3-ol (39.5 g, 132 mmol, 1.1 eq) in ACN (600 ml) was added potassium carbonate (54.5 g, 396 mmol, 3.0 eq .) and BnBr (23.6 g, 138 mmol, 1.05 eq.) dropwise with stirring at 0°C. The mixture was stirred at rt. pace. for 5.5 h, cooled to 0°C, and quenched by adding dropwise water at 0°C. The solids were collected by filtration and triturated with 5% EA in PE (100 mL) to give 44.4 g (86%) of 3-(benzyloxy)-5-bromo-2-iodopyridine as a white solid.

3. Синтез промежуточного соединения 16-4:3. Synthesis of intermediate 16-4:

Вп ¹ < ·γ i-PrMgCl.LiCIVp ¹ < γ i-PrMgCl.LiCI

Br ^v О THF, DMFBrv ^About THF, DMF

ОABOUT

16-3 16-416-3 16-4

[1] К раствору 3-(бензилокси)-5-бром-2-иодпиридин (40 г, 103 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (1 л), охлажденному до -20°С, по каплям прибавляли i-PrMgCl.LiCl (1,3 М в ТГФ, 87 мл, 103 ммоль, 1,1 экв.).[1] To a solution of 3-(benzyloxy)-5-bromo-2-iodopyridine (40 g, 103 mmol, 1.0 eq.) in THF (1 L), cooled to -20°C, i- PrMgCl. LiCl (1.3 M in THF, 87 ml, 103 mmol, 1.1 eq.).

Смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч и прибавляли ДМФА (11,2 г, 154 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп., охлаждали до -20°С и погасили водным раствором NH₄Cl. Полученный раствор дважды экстрагировали ЕА (500 мл). Объединенные органические слои дважды промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентри-The mixture was stirred at -20° C. for 2 h and DMF (11.2 g, 154 mmol, 1.5 eq.) was added. The mixture was stirred for 2 h at room temperature. temp., cooled to -20°C and quenched with an aqueous solution of NH ₄ Cl. The resulting solution was extracted twice with EA (500 ml). The combined organic layers were washed twice with brine (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated

- 101 043133 ровали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/10) с получением г (93%) 3-(бензилокси)-5-бромпиридин-2-карбальдегида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.- 101 043133 was dissolved under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/10) to give g (93%) of 3-(benzyloxy)-5-bromopyridine-2-carbaldehyde as a white solid with a metallic tint.

4. Синтез промежуточного соединения 16-5:4. Synthesis of intermediate 16-5:

К раствору 3-(бензилокси)-5-бромпиридин-2-карбальдегида (27 г, 92,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (600 мл), охлажденному до 0°С, прибавляли FeCl₃ (30 г, 185 ммоль, 2,00 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч, выливали в воду (1 л) и трижды экстрагировали ДХМ (500 мл). Объединенные органические слои трижды промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/10) с получением 11 г (59%) 5-бром-3-гидроксипиридин-2-карбальдегида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.FeCl ₃ (30 g, 1.0 eq.) in DCM (600 ml) 185 mmol, 2.00 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. for 2 h, poured into water (1 L) and extracted three times with DCM (500 ml). The combined organic layers were washed three times with brine (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/10) to give 11 g (59%) of 5-bromo-3- hydroxypyridine-2-carbaldehyde as a pale yellow solid.

5. Синтез промежуточного соединения 16-6:5. Synthesis of intermediate 16-6:

К раствору 5-бром-3-гидроксипиридин-2-карбальдегида (11 г, 54,5 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (200 мл) порциями добавляли триметил(оксо)-6-сульфанилий иодид (30 г, 136 ммоль, 2,5 экв.) и t-BuOK (15,3 г, 136 ммоль, 2,5 экв.) в течение периода 20 мин. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч охлаждали до 0°С, и погасили насыщенным раствором NH₄Cl (300 мл) при 0°С. полученный раствор четыре раза экстрагировали ЕА (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/3) с получением 7,6 г (65%) 6-6ром-2Н,ЗН-Фуро[3,2-Ь]пиридин-3ола в виде твердого вещества желтого цвета.Trimethyl(oxo)-6-sulfanylium iodide (30 g, 136 mmol, 2.5 eq.) and t-BuOK (15.3 g, 136 mmol, 2.5 eq.) over a period of 20 minutes. The mixture was stirred at rt. pace. within 1 h was cooled to 0°C, and quenched with a saturated solution of NH ₄ Cl (300 ml) at 0°C. the resulting solution was extracted four times with EA (100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/3) to give 7.6 g (65%) of 6-6rom-2H,3H-Furo [3,2-b]pyridin-3ol as a yellow solid.

6. Синтез промежуточного соединения 16-7:6. Synthesis of intermediate 16-7:

BrBr

16-616-6

ОНHE

Вг DPPAVg DPPA

DBU, TolDBU, Tol

N₃16-7N ₃ 16-7

К раствору 6-бром-2H,3H-фуро[3,2-b]пиридин-3-ола (4,1 г, 18,8 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (85 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли DPPA (5,7 г, 20,6 ммоль, 1,1 экв.) и DBU (3,1 г, 20,6 ммоль, 1,1 экв.) в течение периода 20 мин. После перемешивания при комн. темп. в течение 1 ч, полученный раствор разбавляли ЕА (150 мл), дважды промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/9) с получением 1,6 г (35%) 3-азидо-6-бром-2H,3H-фуро[3,2Ь]пиридина в виде бесцветного масла.To a solution of 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]pyridin-3-ol (4.1 g, 18.8 mmol, 1.0 eq.) in toluene (85 ml) cooled to 0 °C, DPPA (5.7 g, 20.6 mmol, 1.1 eq.) and DBU (3.1 g, 20.6 mmol, 1.1 eq.) were added dropwise over a period of 20 minutes. After stirring at rt. pace. over 1 h, the resulting solution was diluted with EA (150 ml), washed twice with water (100 ml) and brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1 /9) to obtain 1.6 g (35%) of 3-azido-6-bromo-2H,3H-furo[3,2b]pyridine as a colorless oil.

7. Синтез промежуточного соединения 16-8:7. Synthesis of intermediate 16-8:

К раствору 3-азидо-6-бром-2H,3H-фуро[3,2-Ь]пиридина (1,0 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (22 мл) добавляли PPh₃ (1,3 г, 5,0 ммоль, 1,2 экв.) и раствор гидроксида калия (583 мг, 10,4 ммоль, 2,5 экв.) в воде (5,5 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч с последующим нагреванием до 55°С в течение 4 ч, охлаждали до комн. темп., и разбавляли гидроксидом натрия (2N, 20 мл). Полученный раствор три раза экстрагировали ЕА (50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА) с получением 1,0 г 6-бром-2H,3H-фуро[3,2-Ь]пиридин-3-амина в виде масла желтого цвета.PPh ₃ ( 1.3 g, 5.0 mmol, 1.2 eq.) and a solution of potassium hydroxide (583 mg, 10.4 mmol, 2.5 eq.) in water (5.5 ml). The mixture was stirred at rt. pace. for 1 h followed by heating to 55°C for 4 h, cooled to room. temp., and diluted with sodium hydroxide (2N, 20 ml). The resulting solution was extracted three times with EA (50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA) to give 1.0 g of 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]pyridine-3-amine as yellow oils.

8. Синтез промежуточного соединения 16-9:8. Synthesis of intermediate 16-9:

- 102 043133- 102 043133

К раствору 2-метилпиридин-4-карбоновой кислоты (306 мг, 2,3 ммоль, 1,3 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли HATU (981 мг, 2,6 ммоль, 1,5 экв.) и DIEA (666 мг, 5,2 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 5 мин до прибавления 6-бром-2H,3H-фуро[3,2-b]пиридин-3-амина (370 мг, 1,7 ммоль, 1,0 экв.). Смесь затем перемешивали в течение 2 ч и выливали в ЕА и воду. Водный слой дважды экстрагировали ЕА (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ТСХ (МеОН/ДХМ, 1/10) с получением 440 мг (77%) N-[6-бром-2H,3H-фуро[3,2-b]пиридин-3-ил]-2метилпиридин-4-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of 2-methylpyridine-4-carboxylic acid (306 mg, 2.3 mmol, 1.3 eq.) in DMF (5 ml) was added HATU (981 mg, 2.6 mmol, 1.5 eq.) and DIEA (666 mg, 5.2 mmol, 3.0 eq.). The mixture was stirred for 5 minutes before 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]pyridine-3-amine (370 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq.) was added. The mixture was then stirred for 2 hours and poured into EA and water. The aqueous layer was extracted twice with EA (100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by preparative TLC (MeOH/DCM, 1/10) to give 440 mg (77%) of N-[6-bromo-2H ,3H-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]-2methylpyridine-4-carboxamide as a yellow solid.

9. Синтез промежуточного соединения 16-10:9. Synthesis of intermediate 16-10:

К раствору N-[6-бром-2H,3H-фуро[3,2-b]пиридин-3-ил]-2-метилпиридин-4-карбоксамида (700 мг,To a solution of N-[6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]-2-methylpyridine-4-carboxamide (700 mg,

2,1 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли Zn(CN)₂ (243 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв.) и Pd(PPh₃)₄ (242 мг,2.1 mmol, 1.0 eq.) in DMF (20 ml) were added Zn(CN) ₂ (243 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq.) and Pd(PPh ₃ ) ₄ (242 mg,

0,2 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи, охлаждали до комн. темп., разбавляли ЕА (80 мл), дважды промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (МеОН/ДХМ, 1/15) с получением 400 мг (68%) N-[6-циано-2H,3H-фуро[3,2-b]пиридин-3-ил]-2цвета.0.2 mmol, 0.1 eq.). The mixture was stirred at 110°C overnight, cooled to room. temp., diluted with EA (80 ml), washed twice with water (40 ml) and brine (40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (MeOH/DCM, 1/15) with obtaining 400 mg (68%) of N-[6-cyano-2H,3H-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]-2 color.

метилпиридин-4-карбоксамида в виде твердого вещества бледно-желтого 10. Синтез промежуточного соединения 16-11:methylpyridine-4-carboxamide as pale yellow solid 10. Synthesis of intermediate 16-11:

К раствору N-[6-циано-2H,3H-фуро[3,2-b]пиридин-3-ил]-2-метилпиридин-4-карбоксαмида (50 мг, 0,18 ммоль, 1,00 экв.) в этаноле (5 мл) добавляли NH₂OH.HCl (25 мг, 0,36 ммоль, 2,3 экв.) и TEA (55 мг,To a solution of N-[6-cyano-2H,3H-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]-2-methylpyridine-4-carboxαmide (50 mg, 0.18 mmol, 1.00 eq.) in ethanol (5 ml) was added NH ₂ OH. HCl (25 mg, 0.36 mmol, 2.3 eq.) and TEA (55 mg,

0,54 ммоль, 3,05 экв.). Смесь перемешивали 75 °С в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением 50 мг N-[6-(N-гидроксикарбαмимидоил)-2H,3H-фуро[3,2-b]пиридин-3-ил]-2метилпиридин-4-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.0.54 mmol, 3.05 eq.). The mixture was stirred at 75°C for 2 h and concentrated under reduced pressure to give 50 mg of N-[6-(N-hydroxycarbα-mimidoyl)-2H,3H-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]-2methylpyridin- 4-carboxamide as a yellow solid.

11. Синтез промежуточного соединения 16-12:11. Synthesis of intermediate 16-12:

К раствору N-[6-(N-гидроксикарбамимидоил)-2H,3H-фуро[3,2-b]пиридин-3-ил]-2-метилпиридин-4карбоксамида (300 мг, 0,96 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) прибавляли 2,2-дифторацетил-2,2дифторацетат (416 мг, 2,39 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной флэш-ВЭЖХ в следующих условиях (CombiFlash-1): колонка, силикагель С18; подвижная фаза, вода (0,5% NH₄HCO₃)/ACN=95/5, повышая к воде (0,5% NH₄HCO₃)/ACN=75/25 в течение 10 мин; детектор, УФ 254 нм. Эта очистка дала 120 мг (30%) N-[6-[5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2H,3H-фуро[3,2-b]пиридин-3-ил]-2-метилпиридин4-карбоксамида в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 374 (М+Н).To a solution of N-[6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2H,3H-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]-2-methylpyridine-4carboxamide (300 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq. .) in dioxane (10 ml) was added 2,2-difluoroacetyl-2,2-difluoroacetate (416 mg, 2.39 mmol, 2.5 eq.). The mixture was stirred at 60° C. for 1.5 h, concentrated under reduced pressure and purified by preparative flash HPLC under the following conditions (CombiFlash-1): column, silica gel C18; mobile phase, water (0.5% NH ₄ HCO ₃ )/ACN=95/5, increasing to water (0.5% NH ₄ HCO ₃ )/ACN=75/25 over 10 min; detector, UV 254 nm. This purification gave 120 mg (30%) of N-[6-[5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2H,3H-furo[3,2-b]pyridine-3- yl]-2-methylpyridine4-carboxamide as a white solid. HPMC (ES) m/z 374 (M+H).

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4, м.д.): δ 8,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,54 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,64-7,57 (м, 1H), 7,24 (т, J=51,8 Гц, 1H), 5,86 (дд, J=9,2, 5,7 Гц, 1H), 5,05 (т, J=9,6 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=10,1, 5,7 Гц, 1H), 2,59 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, methanol-d4, ppm): δ 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7 .87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.24 (t, J=51.8 Hz, 1H), 5.86 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 5.05 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=10.1 , 5.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).

12. Синтез соединения 196:12. Synthesis of compound 196:

N-[6-[5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиαзол-3-ил]-2H,3H-фуро[3,2-b]пиридин-3-ил]-2-метилпиридин-4карбоксамид (90 мг, 0,24 ммоль, 1,00 экв.) очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (препаративная ВЭЖХ 009): колонка, CHIRALPAK IA, 2,12*15 см, 5 мкм; подвижная фаза, гексан и этанол (выдерживали 50,0% этанола в течение 13 мин); детектор УФ 220/254 нм. Эта очистка привела к 37,4 мг (42%) (S)-N-(6-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиaзол-3-ил)-2,3-дигидрофуро[3,2- 103 043133N-[6-[5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiαzol-3-yl]-2H,3H-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]-2-methylpyridine-4carboxamide ( 90 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq.) was purified by chiral preparative HPLC with the following conditions (preparative HPLC 009): column, CHIRALPAK IA, 2.12*15 cm, 5 µm; mobile phase, hexane and ethanol (held in 50.0% ethanol for 13 min); detector UV 220/254 nm. This purification resulted in 37.4 mg (42%) of (S)-N-(6-(5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydrofuro[3,2 - 103 043133

b]пиридин-3-ил)-2-метилизоникотинамида (соединение 196) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 374 (М+Н).b]pyridin-3-yl)-2-methylisonicotinamide (compound 196) as a white solid. HPMC (ES) m/z 374 (M+H).

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^, ч./млн): δ 8,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,54 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,64-7,57 (м, 1H), 7,24 (т, J=51,8 Гц, 1H), 5,86 (дд, J=9,2, 5,7 Гц, 1H), 5,05 (т, J=9,6 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=10,1, 5,7 Гц, 1H), 2,59 (с, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, methanol^, ppm): δ 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7 .87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.24 (t, J=51.8 Hz, 1H), 5.86 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 5.05 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=10.1 , 5.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соеди нения 196:The following compounds were obtained by methods similar to those described for compound 196:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 187 187 М+Н = 338 M+H = 338 188 188 М+Н = 338 M+H = 338 196 196 М+Н = 374 M+H = 374

темп, в течение ночи, концентрировали при пониженном давлении и подвергли азеотропной перегонке с ТГФ с получением 37 г (Z)-2,2-дифтор-N'-гидроксиацетимидамида в виде жидкости зеленого цвета.temp, overnight, concentrated under reduced pressure and azeotropically distilled with THF to give 37 g of (Z)-2,2-difluoro-N'-hydroxyacetimidamide as a green liquid.

2. Синтез промежуточного соединения 17-3:2. Synthesis of intermediate 17-3:

К раствору (1R)-1-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбоновой кислоты (2,0 г, 7,2 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли DIEA (2,8 г, 21,7 ммоль, 3,0 экв.), HATU (4,11 г, 10,8 ммоль, 1,50 экв.) и (Z)-2,2-дифтор-N'-гидроксиацетимидамид (2,38 г, 21,6 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч и выливали в насыщенный раствор NH₄Cl (200 мл). Полученный раствор дважды экстрагировали ДХМ (200 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 3/2) с получением 2,52 г (95%) третбутил N-[(1R)-5-[[(1Z)-2,2-дифтор-1-(гидроксиимино)этил]карбамоил]-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата в виде твердого вещества коричневого цвета.To a solution of (1R)-1-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid (2.0 g, 7.2 mmol, 1.0 eq. ) in DMF (20 ml) was added DIEA (2.8 g, 21.7 mmol, 3.0 eq.), HATU (4.11 g, 10.8 mmol, 1.50 eq.) and (Z)- 2,2-difluoro-N'-hydroxyacetimidamide (2.38 g, 21.6 mmol, 3.0 eq.). The mixture was stirred for 2 h and poured into a saturated solution of NH ₄ Cl (200 ml). The resulting solution was extracted twice with DCM (200 ml). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 3/2) to give 2.52 g (95%) tert-butyl N-[(1R)-5-[[(1Z)-2.2 -difluoro-1-(hydroxyimino)ethyl]carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate as a brown solid.

3. Синтез промежуточного соединения 17-4:3. Synthesis of intermediate 17-4:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-[[(1Z)-2,2-дифтор-1-(гидроксиимино)этил]kарбαмоил]-2,3-дигидро1H-инден-1-ил]карбамата (1,53 г, 4,1 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (70 мл) прибавляли TBAF (1M в ТГФ, 8,3 мл, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/3) с получением 490 мг (33%) трет-бутил N-[(1R)-5-[3-(дифторметил)-1,2,4-оkсадиазол-5-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде твердого вещества светло-оранжевого света.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-[[(1Z)-2,2-difluoro-1-(hydroxyimino)ethyl]karbamoyl]-2,3-dihydro1H-inden-1-yl]carbamate ( 1.53 g, 4.1 mmol, 1.0 eq.) in THF (70 ml) was added TBAF (1M in THF, 8.3 ml, 2.0 eq.). The mixture was stirred at 60°C overnight, cooled to room. temp., concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/3) to give 490 mg (33%) tert-butyl N-[(1R)-5-[3-(difluoromethyl)-1, 2,4-Oxadiazol-5-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as a light orange solid.

- 104 043133- 104 043133

4. Синтез промежуточного соединения 17-5:4. Synthesis of intermediate 17-5:

17-4 17-517-4 17-5

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-[3-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (490 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (5 мл) прибавляли ТФУ (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали при пониженном давлении и повторно растворяли в ТГФ и воде. рН раствора доводили до 12 с помощью NaOH (2 н.) и четыре раза экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 500 мг (1R)-5-[3(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина в виде масла зеленого цвета.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-[3-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (490 mg , 1.4 mmol, 1.0 eq.) in DCM (5 ml) was added TFA (1 ml). The mixture was stirred for 1 hour, concentrated under reduced pressure and redissolved in THF and water. The pH of the solution was adjusted to 12 with NaOH (2N) and extracted four times with EA. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give 500 mg of (1R)-5-[3(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,3-dihydro-1H -inden-1-amine as a green oil.

5. Синтез соединения 217:5. Synthesis of compound 217:

DIPEA, DMFDIPEA, DMF

37% Compound 21737% Compound 217

К раствору 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (30 мг, 0,24 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляли DIEA (62 мг, 0,48 ммоль, 2,00 экв.), EDCI (138 мг, 0,72 ммоль, 3,00 экв. и HOAt (98 мг, 0,72 ммоль, 3,00 экв.). Смесь перемешивали в течение 5 мин и прибавляли (1R)-5-[3-(дифторметил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин (60 мг, 0,24 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали для удаления твердого осадка и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях:(2#-AnaryseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, XBridge Shield RP18 OBD Колонка, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (0,05% NH₃H₂O) и ACN (35,0% ACN до 55,0% в течение 8 мин); детектор, УФ 220 нм. Эта очистка дала 31,4 мг (37%) (R)-N-(5-(3-(дифторметил)-1,2,4-оксαдиазол-5-ил)-2,3дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоkсамида (соединение 217) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 360 (М+Н).To a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (30 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.) in DMF (4 ml) was added DIEA (62 mg, 0.48 mmol, 2.00 eq. .), EDCI (138 mg, 0.72 mmol, 3.00 eq. and HOAt (98 mg, 0.72 mmol, 3.00 eq.). The mixture was stirred for 5 min and (1R)-5- [3-(difluoromethyl)-1,2,4oxadiazol-5-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine (60 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.) The mixture was stirred in for 1 h, filtered to remove solids and purified by preparative HPLC under the following conditions: (2#-AnaryseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (0.05% NH ₃ H ₂ O) and ACN (35.0% ACN to 55.0% in 8 min) detector, UV 220 nm This purification gave 31.4 mg (37%) (R )-N-(5-(3-(difluoromethyl)-1,2,4-oxαdiazol-5-yl)-2,3dihydro-1H-inden-1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5- carboxamide (compound 217) as a white solid HPMC (SE) m/z 360 (M+H).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц, δ м.д.): δ 8,10-8,07 (2Н, м), 7,56-7,48 (2Н, м), 7,25-6,90 (1H, т, J=52,2), 6,84 (1H, с), 5,72-5,67 (1H, т, J=8,1), 4,19 (3Н, с), 3,25-3,10 (1H, м), 3,07-2,99 (1H, м), 2,75-2,59 (1Н, м), 2,21-2,02 (1Н, м).1H NMR (CD3OD, 300 MHz, δ ppm): δ 8.10-8.07 (2H, m), 7.56-7.48 (2H, m), 7.25-6.90 ( 1H, t, J=52.2), 6.84(1H, s), 5.72-5.67(1H, t, J=8.1), 4.19(3H, s), 3, 25-3.10(1H, m), 3.07-2.99(1H, m), 2.75-2.59(1H, m), 2.21-2.02(1H, m).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 217:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 217:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 213 213 М+Н = 374 M+H = 374 215 215 М+Н = 361 M+H = 361 216 216 М+Н = 362 M+H = 362

Пример 18.Example 18.

Синтез соединения 222.Synthesis of compound 222.

1. Синтез промежуточного соединения 18-2:1. Synthesis of intermediate 18-2:

Tf₂O ^TfO _Tf2O ^TfO

DCM, Ру -15~0 °CDCM, PN -15~0 °C

К раствору 6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-она (100 г, 666,7 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (2,5 л) прибавляли пиридин (158 г, 2,0 моль, 3,0 экв.). Смесь охлаждали до -10°С и раствор трифторметан)сульфонилтрифторметансульфоната (300 г, 1,1 моль, 1,6 экв.) в ДХМ (0,5 л) по каплям прибавляли в течение периода 2 ч. Смесь затем перемешивали при 0-4°С в течение 3 ч, погасили водой (1 л) и трижды экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Объединенные органические слои дважды промывали лимонной кислоты (1N, 500 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 194,5 г 3-оксо-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-илтрифторметансульфоната в виде твердого вещества черного цвета. Черное твердое вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. НРМС (ЭС) m/z 285 (М+Н).To a solution of 6-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one (100 g, 666.7 mmol, 1.0 eq) in DCM (2.5 L) was added pyridine (158 g, 2 0 mol, 3.0 eq.). The mixture was cooled to -10°C and a solution of trifluoromethane)sulfonyltrifluoromethanesulfonate (300 g, 1.1 mol, 1.6 eq.) in DCM (0.5 L) was added dropwise over a period of 2 hours. The mixture was then stirred at 0- 4° C. for 3 hours, quenched with water (1 L) and extracted three times with dichloromethane (300 ml). The combined organic layers were washed twice with citric acid (1N, 500 mL), saturated sodium hydrogen carbonate solution (500 mL) and brine (500 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 194.5 g of 3-oxo- 2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yltrifluoromethanesulfonate as a black solid. The black solid was used in the next step without further purification. NRMS (ES) m/z 285 (M+H).

- 105 043133- 105 043133

2. Синтез промежуточного соединения 18-3:2. Synthesis of intermediate 18-3:

(S,S)-N-(p-Toluenesulfonyl)1,2-diphenylethanediamine(chloro) (p-cymene)ruthenium(ll)(S,S)-N-(p-Toluenesulfonyl)1,2-diphenylethanediamine(chloro) (p-cymene)ruthenium(ll)

FA, TEA ° DCM, rtFA, TEA ° DCM, rt

18-218-2

К муравьиной кислоте (107,3 г, 2,3 моль, 3,5 экв.) в круглодонной колбе, охлажденной до 0°С, по каплям прибавляли TEA (76 г, 751,1 ммоль, 2,3 экв.) с перемешиванием в течение периода 30 ми. К данной смеси добавляли раствор 3-оксо-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-илтрифторметансульфоната (194,5 г, 666,7 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (4 L) и (S,S)-N-(п-толуолсульфонил)-1-2-дифенилэтαндиамин(хлор)(пкумол)рутения(П) (6,45 г, 10,1 ммоль, 0,015 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи и добавляли дополнительное количество (S,S)-N-(п-толуолсульфонил)-1-2-дифенилэтандиамин(хлор)(пкумол)рутения(П) (2 г, 3,2 ммоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивали в течение дополнительного 1 дня выливали в воду, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали для удаления твердого побочного продукта. Водный слой дважды экстрагировали ДХМ (1 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 л), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 208 г (3R)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-илтрифторметансульфоната в виде масла темно-коричневого цвета. Темно-коричневое масло использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. НРМС (ЭС) m/z 267 (М+Н).TEA (76 g, 751.1 mmol, 2.3 eq.) stirring for a period of 30 min. To this mixture was added a solution of 3-oxo-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yltrifluoromethanesulfonate (194.5 g, 666.7 mmol, 1.0 eq.) in DCM (4 L) and (S,S )-N-(p-toluenesulfonyl)-1-2-diphenylethαndiamine(chloro)(pcumene)ruthenium(II) (6.45 g, 10.1 mmol, 0.015 eq.). The mixture was stirred overnight and additional (S,S)-N-(p-toluenesulfonyl)-1-2-diphenylethanediamine(chloro)(pcumene)ruthenium(II) (2 g, 3.2 mmol, 0.05 equiv.). The mixture was stirred for an additional 1 day, poured into water, stirred for 30 minutes and filtered to remove the solid by-product. The aqueous layer was extracted twice with DCM (1 L). The combined organic layers were washed with brine (1 L), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 208 g of (3R)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yltrifluoromethanesulfonate as a dark oil. -Brown color. The dark brown oil was used in the next step without further purification. HPMC (ES) m/z 267 (M+H).

3. Синтез промежуточного соединения 18-4:3. Synthesis of intermediate 18-4:

оO

II η \ DPPA111)II η\DPPA111)

DBU, Tol, O°C~r.tDBU, Tol, O°C~r.t

OH overnightNOH overnightN

18-318-418-318-4

К раствору (3R)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-илтрифторметαнсульфоната (208 г, 665,5 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (2,5 л), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли DPPA (228,8 г, 831,9 ммоль, 1,25 экв.) и DBU (151,7 г, 998,249 ммоль, 1,50 экв.) в течение периода 50 мин. Смесь перемешивали в течение ночи, выливали в ЕА (2 л) и воду (1 л), перемешивали в течение 30 мин и трижды экстрагировали ЕА (500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 5/95) с получением 162 г (3S)-3-азидо-2,3-дигидро-1-бензофуран-6илтрифторметансульфоната в виде масла желтого цвета.To a solution of (3R)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yltrifluoromethanesulfonate (208 g, 665.5 mmol, 1.0 eq.) in toluene (2.5 L) cooled to 0 °C, DPPA (228.8 g, 831.9 mmol, 1.25 eq.) and DBU (151.7 g, 998.249 mmol, 1.50 eq.) were added dropwise over a period of 50 minutes. The mixture was stirred overnight, poured into EA (2 L) and water (1 L), stirred for 30 min and extracted three times with EA (500 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 5/95) to give 162 g of (3S)-3-azido-2,3-dihydro-1 -benzofuran-6yltrifluoromethanesulfonate as a yellow oil.

Синтез промежуточного соединения 18-5:Synthesis of intermediate 18-5:

18-4 18-518-4 18-5

К раствору (3S)-3-азидо-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-илтрифторметансульфоната (162,4 г, 525,2 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (1,5 л) медленно прибавляли PPh₃ (165,2 г, 629,9 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин, выливали в воду (300 мл), нагревали до 50°С в течение 4 ч, разбавляли ЕА (800 мл), трижды промывали водой (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 338,5 г (3S)-3-αмино-2,3-дигидро-1-бензофуран-6илтрифторметансульфоната в виде масла темно-красного цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. НРМС (ЭС) m/z 267 (М+Н-17).To a solution of (3S)-3-azido-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yltrifluoromethanesulfonate (162.4 g, 525.2 mmol, 1.0 eq.) in THF (1.5 L) was slowly added PPh ₃ (165.2 g, 629.9 mmol, 1.2 eq.). The mixture was stirred for 30 min, poured into water (300 ml), heated to 50°C for 4 h, diluted with EA (800 ml), washed three times with water (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 338.5 g of (3S)-3-αmino-2,3-dihydro-1-benzofuran-6yltrifluoromethanesulfonate as a deep red oil, which was used in the next step without further purification. NRMS (ES) m/z 267 (M+H-17).

5. Синтез промежуточного соединения 18-6:5. Synthesis of intermediate 18-6:

К раствору (38)-3-амино-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-илтрифторметансульфоната (338 г, темнокрасное масло с предыдущей стадии, 0,52 моль, 1,0 экв.) в ДХМ (3 л), охлажденному до 0°С, добавляли TEA (158 г, 1,6 моль, 3,0 экв.) и по каплям раствор Вос₂О (228 г, 1,0 моль, 2,0 экв.) в ДХМ (500 мл). Смесь перемешивали при комн. темп.в течение ночи, дважды промывали водой (2 л), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/РЕ, 4/6) с получением 101,2 г трет-бутил У-[(35)-6-[трифторметан)сульфонилокси]-2,3дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 328 (М+Н-56).To a solution of (38)-3-amino-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yltrifluoromethanesulfonate (338 g, dark red oil from the previous step, 0.52 mol, 1.0 eq.) in DCM (3 L) , cooled to 0°C, was added TEA (158 g, 1.6 mol, 3.0 eq.) and dropwise a solution of Boc ₂ O (228 g, 1.0 mol, 2.0 eq.) in DCM (500 ml). The mixture was stirred at rt. overnight, washed twice with water (2 L), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (DCM/PE, 4/6) to give 101.2 g of t-butyl Y-[ (35)-6-[trifluoromethane)sulfonyloxy]-2,3dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate as a white solid. NRMS (ES) m/z 328 (M+H-56).

- 106 043133- 106 043133

6. Синтез промежуточного соединения 18-7:6. Synthesis of intermediate 18-7:

NCNC

K4Fe(CN)₆.3H₂OK4Fe(CN) ₆ .3H ₂ O

2nd-Xphos, X-phos, КОАс ^HN-Boc dioxane/H₂O, 100°C2nd-Xphos, X-phos, KOAc ^HN -Boc dioxane/H ₂ O, 100°C

18-6 18-718-6 18-7

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-[трифторметан)сульфонилокси]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]карбамата (62,3 г, 162,5 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (620 мл) добавляли K4Fe(CN)₆,3H2O (34,3 г, 81,3 ммоль, 0,5 экв.), предварительный катализатор XPhos 2-го поколения (1,9 г, 2,4 ммоль, 0,015 экв.), XPhos (1,2 г, 2,4 ммоль, 0,015 экв.), KOAc (31,9 г, 325,0 ммоль, 2,0 экв.) и воду (620 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч, охлаждали до комн. темп. и в сочетании с другими порциями (всего 100 г трифлата SM). Полученный раствор выливали в ЕА (1 л) и солевой раствор (500 мл), и твердые вещества удаляли фильтрованием. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом (600 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (600 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 15/85) с получением промежуточного продукта. Промежуточный продукт очищали смесью EtOH и воды (3/2) с получением 45 г (23% за 6 стадий) трет-бутил N-[(3S)-6-циано-2,3-дигидро-1-бензофуран3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества после фильтрования и сушки. НРМС (ЭС) m/z 261 (М+Н). Chiral_SFC: 98,6% ее, CHIRALPAK AD-H (4,6*100 мм, 5 мкм),To a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-[trifluoromethane)sulfonyloxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]carbamate (62.3 g, 162.5 mmol, 1.0 eq.) in dioxane (620 ml) was added K4Fe(CN) ₆ ,3H2O (34.3 g, 81.3 mmol, 0.5 eq.), 2nd generation XPhos pre-catalyst (1.9 g, 2.4 mmol, 0.015 eq.), XPhos (1.2 g, 2.4 mmol, 0.015 eq.), KOAc (31.9 g, 325.0 mmol, 2.0 eq.) and water (620 ml) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100°C for 4 h, cooled to room. pace. and in combination with other servings (total 100 g of SM triflate). The resulting solution was poured into EA (1 L) and brine (500 ml) and the solids were removed by filtration. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (600 ml). The combined organic layers were washed with brine (600 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 15/85) to give an intermediate. The intermediate was purified with a mixture of EtOH and water (3/2) to give 45 g (23% over 6 steps) tert-butyl N-[(3S)-6-cyano-2,3-dihydro-1-benzofuran3-yl]carbamate as a white solid after filtration and drying. HPMC (ES) m/z 261 (M+H). Chiral_SFC: 98.6% ee, CHIRALPAK AD-H (4.6*100mm, 5um),

7. Синтез промежуточного соединения 18-8:7. Synthesis of intermediate 18-8:

18-7 18-818-7 18-8

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-циано-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]кαрбамата (11 г, 42,3 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (240 мл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (5,8 г, 84,0 ммоль, 2,0 экв.) и TEA (10,7 г, 105,7 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 55°С в течение 4 ч, охлаждали до комн. темп., объединяли с предыдущей порцией (300 мг, 1,2 ммоль нитрила SM), и концентрировали при пониженном давлении. Смесь растворяли в ЕА (500 мл), дважды промывали водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 12,8 г трет-бутил N-[(3S)-6-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]карбамата в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт белого твердого вещества использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. НРМС (ЭС) m/z 294 (М+Н).To a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-cyano-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate (11 g, 42.3 mmol, 1.0 eq.) in ethanol (240 ml) were added hydroxylamine hydrochloride (5.8 g, 84.0 mmol, 2.0 eq.) and TEA (10.7 g, 105.7 mmol, 2.5 eq.). The mixture was stirred at 55°C for 4 h, cooled to room. temp., combined with the previous portion (300 mg, 1.2 mmol nitrile SM), and concentrated under reduced pressure. The mixture was dissolved in EA (500 ml), washed twice with water (200 ml) and brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 12.8 g of tert-butyl N-[(3S)- 6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]carbamate as a white solid. The crude white solid product was used directly in the next step without further purification. HPMS (ES) m/z 294 (M+H).

8. Синтез промежуточного соединения 18-9:8. Synthesis of intermediate 18-9:

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]карбамата (16 г, 54,6 ммоль, 1,0 экв.) в пиридин (200 мл) прибавляли циклопропанкарбонилхлорид (6,3 г, 59,8 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении, растворяли в ЕА (500 мл) и выливали в насыщенный раствор NH4Cl (500 мл). Водный слой четыре раза экстрагировали ЕА (500 мл) и объединенные органические слои четыре раза промывали раствором NH4Cl (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/3) с получением 17 г (91%) трет-бутил N-[(3S)-6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]карбамата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. НРМС (ЭС) m/z 288 (М+Н56).To a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]carbamate (16 g, 54.6 mmol, 1.0 eq.) in pyridine (200 ml) was added cyclopropanecarbonyl chloride (6.3 g, 59.8 mmol, 1.1 eq.). The mixture was stirred at 100°C for 2 h, cooled to room. temp., concentrated under reduced pressure, dissolved in EA (500 ml) and poured into a saturated solution of NH4Cl (500 ml). The aqueous layer was extracted four times with EA (500 ml) and the combined organic layers were washed four times with NH4Cl solution (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/3) to give 17 g (91%) tert-butyl N-[(3S)-6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3-yl]carbamate in as a pale yellow solid. HPMC (ES) m/z 288 (M+H56).

9. Синтез промежуточного соединения 18-10:9. Synthesis of intermediate 18-10:

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран3-ил]карбамата (17 г, 49,5 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (500 мл) прибавляли хлористый водород (4М в диоксане, 125 мл, 10,0 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и разбавляли смесью ЕА и РЕTo a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran3-yl]carbamate (17 g, 49 .5 mmol, 1.0 eq.) in DCM (500 ml) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 125 ml, 10.0 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. overnight and diluted with a mixture of EA and PE

- 107 043133 (1,1 л, 1/10). Твердые вещества собирали и сушили с получением 13,5 г (97%) (3S)-6-(5-циклопропил1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амина гидрохлорида в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 227 (М+Н-17).- 107 043133 (1.1 l, 1/10). The solids were collected and dried to give 13.5 g (97%) of (3S)-6-(5-cyclopropyl1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine hydrochloride as a white solid. NRMS (ES) m/z 227 (M+H-17).

10. Синтез соединения 222:10. Synthesis of compound 222:

К раствору 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (8,2 г, 64,9 ммоль, 1,3 экв.) в ДМФА (200 мл) добавляли (3S)-6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амин гидрохлорид (14 г, 50,1 ммоль, 1,0 экв.), HOAt (10,9 г, 79,9 ммоль, 1,6 экв.), EDCI (15,4 г, 80,1 ммоль, 1,6 экв.) и DIEA (32,3 г, 249,5 ммоль, 5,0 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и выливали в ДХМ (200 мл) и воду (200 мл). Водный слой пять раз экстрагировали ДХМ (200 мл). Объединенные органические слои шесть раз промывали насыщенным раствором NH₄Cl (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и растирали с ACN с получением 12,2 г (69%) (S)-N-(6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-метил-1Hпиразол-5-карбоксамида (соединение 222) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 352 (М+Н).(3S)-6-(5-cyclopropyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine hydrochloride (14 g, 50.1 mmol, 1.0 eq.), HOAt (10.9 g, 79 .9 mmol, 1.6 eq.), EDCI (15.4 g, 80.1 mmol, 1.6 eq.) and DIEA (32.3 g, 249.5 mmol, 5.0 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. overnight and poured into DCM (200 ml) and water (200 ml). The aqueous layer was extracted five times with DCM (200 ml). The combined organic layers were washed six times with saturated NH ₄ Cl solution (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and triturated with ACN to give 12.2 g (69%) of (S)-N-(6-( 5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-1-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamide (compound 222) as a white solid. NRMS (ES) m/z 352 (M+H).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9,12 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,82 (тд, J=8,3, 5,1 Гц, 1H), 4,85 (т, J=9,4 Гц, 1H), 4,46 (дд, J=9,7, 5,2 Гц, 1H), 4,10 (с, 3Н), 2,41 (тт, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 1,35-1,25 (м, 2Н), 1,25-1,15 (м, 2Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H ), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.82 (td, J=8.3, 5.1 Hz, 1H), 4.85 (t, J=9.4 Hz, 1H ), 4.46 (dd, J=9.7, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.41 (tt, J=8.2, 4.8 Hz, 1H) , 1.35-1.25 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 222:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 222:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 155 155 М+Н = 340 M+H = 340 239 239 М-Н=338 M-N=338 156 156 М+Н = 340 M+H = 340 262 262 М=Н=329 M=H=329 157 157 М+Н = 340 M+H = 340 265 265 М+Н = 329 M+H = 329 158 158 М+Н = 340 M+H = 340 266 266 М+Н = 343 M+H = 343 159 159 М+Н = 341 M+H = 341 267 267 М+Н = 330 M+H = 330 160 160 М+Н = 341 M+H = 341 268 268 М+Н = 344 M+H = 344 161 161 М+Н = 341 M+H = 341 269 269 М+Н = 343 M+H = 343 162 162 М+Н = 340 M+H = 340 270 270 М+Н = 343 M+H = 343 163 163 М+Н = 340 M+H = 340 271 271 М+Н = 331 M+H = 331 166 166 М+Н = 327 M+H = 327 339 339 М+Н = 341 M+H = 341 167 167 М+Н = 327 M+H = 327 340 340 М+Н = 341 M+H = 341 190 190 М+Н = 376 M+H = 376 346 346 М+Н = 327 M+H = 327 191 191 М+Н = 376 M+H = 376 347 347 М+Н = 327 M+H = 327 192 192 М+Н = 377 M+H = 377 402 402 М+Н = 323 M+H = 323 193 193 М+Н = 377 M+H = 377 403 403 М+Н = 323 M+H = 323 197 197 М-Н=362 M-N=362 404 404 М+Н = 348 M+H = 348 198 198 М-Н=362 M-N=362 441 441 М-Н-330,1 M-N-330.1 199 199 М-Н=326 M-N=326 443 443 М+Н = 274,1 M+H = 274.1 200 200 М-Н=326 M-N=326 444 444 М+Н = 296,1 M+H = 296.1 205 205 М+Н = 363 M+H = 363 445 445 М+Н = 277,1 M+H = 277.1 206 206 М+Н = 363 M+H = 363 447 447 М+Н = 299,1 M+H = 299.1 207 207 М+Н = 376 M+H = 376 450 450 M+Na=282 M+Na=282 208 208 М+Н = 376 M+H = 376 453 453 М+Н = 363,1 M+H = 363.1 209 209 М+Н = 376 M+H = 376 454 454 М+Н = 327,1 M+H = 327.1 210 210 М+Н = 376 M+H = 376 455 455 М+Н = 341 M+H = 341 211 211 М-Н=324 M-N=324 456 456 М+Н = 353,1 M+H = 353.1 212 212 М-Н=324 M-N=324 457 457 М+Н = 286 M+H = 286 218 218 М+Н = 362 M+H = 362 458 458 М+Н = 300 M+H = 300 219 219 М-Н=360 M-H=360 461 461 М+Н = 300 M+H = 300 220 220 М+Н = 352 M+H = 352 462 462 М+Н = 367 M+H = 367 221 221 М+Н = 352 M+H = 352 463 463 М+Н = 353 M+H = 353 223 223 М+Н = 356 M+H = 356 464 464 М+Н = 341 M+H = 341

- 108 043133- 108 043133

224 224 М+Н = 356 M+H = 356 466 466 М+Н = 367 M+H = 367 225 225 М+Н = 370 M+H = 370 701 701 М+Н = 388 M+H = 388 226 226 М+Н = 370 M+H = 370 707 707 М+Н = 389 M+H = 389 227 227 М+Н = 370 M+H = 370 708 708 М+Н = 389 M+H = 389 229 229 М-Н=338 M-N=338 709 709 М+Н = 389 M+H = 389 230 230 М+Н = 354 M+H = 354 710 710 М+Н = 389 M+H = 389 231 231 М+Н = 354 M+H = 354 711 711 М+Н = 382 M+H = 382 232 232 М+Н = 366 M+H = 366 712 712 М+Н = 382 M+H = 382 233 233 М+Н = 366 M+H = 366 713 713 М+Н = 383 M+H = 383 234 234 М-Н=352 M-N=352 714 714 М+Н = 383 M+H = 383 235 235 М+Н = 354 M+H = 354 717 717 М+Н = 352 M+H = 352 236 236 М+Н = 352 M+H = 352 718 718 М+Н = 353 M+H = 353 237 237 М+Н = 352 M+H = 352 719 719 М+Н = 353 M+H = 353

Пример 19.Example 19.

Синтез соединения 228.Synthesis of compound 228.

1. Синтез промежуточного соединения 19-2:1. Synthesis of intermediate 19-2:

К раствору трет-бутил N-[6-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата (3 г, 10,2 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (30 мл) прибавляли пропаноилпропаноат (2,7 г, 20,5 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 7 ч, охлаждали до комн. темп., и выливали в ЕА (100 мл) и воду (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/3) с получением 1,9 г (56%) трет-бутил №[6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества с металлическим оттен ком.To a solution of tert-butyl N-[6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate (3 g, 10.2 mmol, 1.0 eq.) in dioxane (30 ml) was added propanoylpropanoate (2.7 g, 20.5 mmol, 2.0 eq.). The mixture was stirred at 80°C for 7 h, cooled to room. temp., and poured into EA (100 ml) and water (100 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/3) to give 1.9 g (56%) tert-butyl Na[6-(5-ethyl-1 ,2,4-Oxadiazol-3yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate as a white solid with a metallic tint.

2. Синтез промежуточного соединения 19-3:2. Synthesis of intermediate 19-3:

К раствору трет-бутил N-[6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]карбамата (1,9 г, 5,7 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (30 мл) прибавляли ТФУ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали при пониженном давлении и растворяли в воде (100 мл). Затем рН смеси доводили до 7 с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали (100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,3 г (98%) 6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-амина в виде масла коричневого цвета.To a solution of tert-butyl N-[6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]carbamate (1.9 g, 5.7 mmol, 1.0 eq.) in DCM (30 ml) was added TFA (5 ml). The mixture was stirred for 1 h, concentrated under reduced pressure and dissolved in water (100 ml). The mixture was then adjusted to pH 7 with saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice (100 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 1.3 g (98%) of 6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1benzofuran -3-amine as a brown oil.

3. Синтез промежуточного соединения 19-4:3. Synthesis of intermediate 19-4:

К раствору 6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амина (100 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли 1-метил-1H-пиразол-5-кαрбоновой кислоты (54,5 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.), HOAt (176,6 мг, 1,0 ммоль, 3,0 экв.), EDCI (249 мг, 1,3 ммоль, 3,0 экв.) и DIEA (112 мг, 0,9 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч, и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях:(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, XBridge Shield RP18 OBD Колонка, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (0,05% NH₃H₂O) и ACN (30,0% ACN до 50,0% в течение 8 мин); детектор, УФTo a solution of 6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine (100 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq.) in DMF (10 ml) was added 1-methyl-1H-pyrazole-5-α-carboxylic acid (54.5 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq.), HOAt (176.6 mg, 1.0 mmol, 3 0 eq.), EDCI (249 mg, 1.3 mmol, 3.0 eq.) and DIEA (112 mg, 0.9 mmol, 2.0 eq.). The mixture was stirred for 2 hours and purified by preparative HPLC under the following conditions: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (0.05% NH ₃ H ₂ O) and ACN (30.0% ACN to 50.0% over 8 min); detector, UV

- 109 043133- 109 043133

220 нм. Эта очистка дала 90 мг (61%) Х-[6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества.220 nm. This purification gave 90 mg (61%) X-[6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]-1-methyl-1H -pyrazole-5-carboxamide as a white solid.

4. Синтез соединения 228:4. Synthesis of compound 228:

Х[6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-метил-Ш-пиразол-5карбоксамид (80 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв.) очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-009: колонка CHIRAL ART Cellulose-SB, 250*20 мм; подвижная фаза, Hex- и этанол (выдерживали 50,0% этанол в течение 9 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Эта очистка дала 32,7 мг (41%) (S)-N-(6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-метил-1H-пиразол5-карбоксамида (соединение 228) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 340 (М+Н).X[6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-methyl-III-pyrazole-5-carboxamide (80 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq.) was purified by chiral preparative HPLC under the following conditions (Prep-HPLC-009: CHIRAL ART Cellulose-SB column, 250*20 mm; mobile phase, Hex- and ethanol (kept 50, 0% ethanol for 9 min) detector, UV 254/220 nm This purification gave 32.7 mg (41%) of (S)-N-(6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazole- 3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole5-carboxamide (compound 228) as a white solid HPMC (SE) m/z 340 (M+H).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06, ч./млн): δ 9,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=13,0, 1,7 Гц, 2Н), 6,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,78 (тд, J=8,2, 5,2 Гц, 1H), 4,80 (т, J=9,3 Гц, 1H), 4,41 (дд, J=9,8, 5,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 3Н), 2,97 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 1,30 (т, J=7,6 Гц, 3Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-06, ppm): δ 9.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=13.0, 1.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.78 (td, J=8.2, 5.2 Hz, 1H), 4.80 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=9 .8, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.97 (k, J=7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H ).

Пример 20.Example 20.

Синтез соединения 236.Synthesis of compound 236.

1. Синтез промежуточного соединения 20-2:1. Synthesis of intermediate 20-2:

К раствору трет-бутил Х-[6-(Х-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата (3 г, 10,2 ммоль, 1,0 экв.) в пиридине (50 мл) прибавляли циклопропанкарбонилхлорид (1,3 г, 12,4 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч, охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/9) с получением 1,47 г (42%) трет-бутил Х-[6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl X-[6-(X-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate (3 g, 10.2 mmol, 1.0 eq.) in pyridine (50 ml) was added cyclopropanecarbonyl chloride (1.3 g, 12.4 mmol, 1.2 eq.) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100°C for 6 h, cooled to room. temp., concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/9) to give 1.47 g (42%) tert-butyl X-[6-(5-cyclopropyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3-yl]carbamate as a white solid.

2. Синтез промежуточного соединения 20-3:2. Synthesis of intermediate 20-3:

К раствору трет-бутил Х-[6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]карбамата (1,47 г, 4,3 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (25 мл) прибавляли ТФУ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем охлаждали до 0°С. рН смеси затем доводили до 9 с помощью насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали пять раз этилацетат (50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1 г 6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амина в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. Белое твердое вещество с металлическим оттенком использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.To a solution of tert-butyl X-[6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]carbamate (1.47 g, 4.3 mmol, 1.0 eq.) in DCM (25 ml) was added TFA (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then cooled to 0°C. The pH of the mixture was then adjusted to 9 with saturated NaHCO ₃ solution and extracted five times with ethyl acetate (50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 1 g of 6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine as a white solid with a metallic tint. The white solid with a metallic tint was used directly in the next step without further purification.

3. Синтез промежуточного соединения 20-4:3. Synthesis of intermediate 20-4:

К раствору 1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (78 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляли HOAt (101 мг, 0,7 ммоль, 1,2 экв.), EDCI (142 мг, 0,7 ммоль, 1,2 экв.), DIEA (160 мг, 1,2 ммоль, 2,0 экв.) и 6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амин (150 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп.в течение ночи и очищали с помощью препаративной флэш-ВЭЖХ в следующих условиях (CombiFlash-1): колонка, силикагель С18; подвижная фаза, водеTo a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (78 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq.) in DMF (4 ml) was added HOAt (101 mg, 0.7 mmol, 1.2 eq. .), EDCI (142 mg, 0.7 mmol, 1.2 eq.), DIEA (160 mg, 1.2 mmol, 2.0 eq.) and 6-(5-cyclopropyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine (150 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq.). The mixture was stirred at rt. overnight and purified by preparative flash HPLC under the following conditions (CombiFlash-1): column, silica gel C18; mobile phase, water

- 110 043133 (0,5% NH₄HCO₃)/ACN=90/10, повышая к воде (0,5% NH₄HCO₃)/ACN=70/30 в течение 15 мин; детектор,- 110 043133 (0.5% NH ₄ HCO ₃ )/ACN=90/10, increasing to water (0.5% NH ₄ HCO ₃ )/ACN=70/30 for 15 min; detector,

УФ 254 нм. Эта очистка привела к 120 мг N-[6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]-1-метил-1H-nиразол-4-карбоксамидα в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/zUV 254 nm. This purification resulted in 120 mg of N-[6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3-yl]-1-methyl-1H-pirazol- 4-carboxamideα as a white solid. NRMS (ES) m/z

352 (М+Н).352 (M+H).

1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4, ч./млн): δ 8,06 (с, 1H), 7,90 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,4 Гц, 1H), 5,83 (дд, J=8,6, 4,7 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=9,9, 8,6 Гц, 1H), 4,44 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 3Н), 2,32 (тт, J=8,2, 5,0 Гц, 1H), 1,29 (дт, J=7,7, 2,6 Гц, 2Н), 1,25 (дт, J=5,1, 3,0 Гц, 2Н).1 H NMR (400 MHz, methanol-d4, ppm): δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=8.6, 4.7Hz, 1H), 4.82(dd, J=9.9, 8.6Hz, 1H), 4.44(dd, J=9.9, 4.8Hz , 1H), 3.90 (s, 3H), 2.32 (tt, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.29 (dt, J=7.7, 2.6 Hz, 2H), 1.25 (dt, J=5.1, 3.0 Hz, 2H).

4. Синтез соединения 236:4. Synthesis of compound 236:

N-[6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 -бензофуран-3 -ил] -1 -метил-1 H-пиразол4-карбоксамид (90 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (препаративная ВЭЖХ 009): колонка, Chiralpak IA, 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза, Hex- и этанол- (выдерживали 50,0% этанола в течение 15 мин); детектор УФ 220/254 нм, Rt=1,569 мин. Это привело к 37,8 мг (42%) (S)-N-(6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидробензофуран-3-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамидα (соединение 236) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 352 (М+Н).N-[6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-methyl-1 H-pyrazole4-carboxamide (90 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.) was purified by chiral preparative HPLC with the following conditions (preparative HPLC 009): column, Chiralpak IA, 2x25 cm, 5 μm; mobile phase, Hex- and ethanol- (held in 50.0% ethanol for 15 min); detector UV 220/254 nm, Rt=1.569 min. This resulted in 37.8 mg (42%) of (S)-N-(6-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3dihydrobenzofuran-3-yl)-1-methyl -1H-pyrazole-4-carboxamideα (compound 236) as a white solid. NRMS (ES) m/z 352 (M+H).

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4, ч./млн): δ 8,06 (с, 1H), 7,90 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,4 Гц, 1H), 5,83 (дд, J=8,6, 4,7 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=9,9, 8,6 Гц, 1H), 4,44 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 3Н), 2,32 (тт, J=8,2, 5,0 Гц, 1H), 1,29 (дт, J=7,7, 2,6 Гц, 2Н), 1,25 (дт, J=5,1, 3,0 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol-d4, ppm): δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=8.6, 4.7Hz, 1H), 4.82(dd, J=9.9, 8.6Hz, 1H), 4.44(dd, J=9.9, 4.8Hz , 1H), 3.90 (s, 3H), 2.32 (tt, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.29 (dt, J=7.7, 2.6 Hz, 2H), 1.25 (dt, J=5.1, 3.0 Hz, 2H).

Пример 21.Example 21.

Синтез соединения 238.Synthesis of compound 238.

1. Синтез промежуточного соединения 21-2:1. Synthesis of intermediate 21-2:

N-[(3S)-6-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3К раствору трет-бутил ил]карбамата (24,7 г, 84,2 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (700 мл) прибавляли пропаноилпропаноат (16,4 г, 126,0 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, разбавляли ЕА (500 мл), промывали водой (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 7/93) с получением 18,4 г (66%) трет-бутил N-[(3S)-6-(5этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата в виде белого порошка.N-[(3S)-6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3K tert-butylyl]carbamate solution (24.7 g, 84.2 mmol, 1.0 eq.) in dioxane (700 ml) propanoyl propanoate (16.4 g, 126.0 mmol, 1.5 eq.) was added. The mixture was stirred at 60° C. for 2 h, diluted with EA (500 ml), washed with water (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 7/93) with obtaining 18.4 g (66%) tert-butyl N-[(3S)-6-(5ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl ]carbamate in the form of a white powder.

2. Синтез промежуточного соединения 21-3:2. Synthesis of intermediate 21-3:

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]карбамата (16,3 г, 49,2 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (350 мл) прибавляли хлористый водород (4M в диоксане, 122 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и разбавляли РЕ (100 мл). Твердое вещество собирали и сушили с получением 13,0 г соли (3S)-6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-амина гидрохлорида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]carbamate (16.3 g , 49.2 mmol, 1.0 eq.) in DCM (350 ml) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 122 ml). The mixture was stirred at rt. pace. overnight and diluted with PE (100 ml). The solid was collected and dried to give 13.0 g of (3S)-6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3-amine hydrochloride salt as white solid with a metallic tint.

3. Синтез соединения 238:3. Synthesis of compound 238:

К раствору гидрохлоридной соли (3S)-6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран- 111 043133To a solution of hydrochloride salt (3S)-6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran- 111 043133

3-амина (9,0 г, 33,6 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (200 мл) добавляли HOAt (5,5 г, 40,4 ммоль, 1,2 экв.), DIEA (13,0 г, 100,6 ммоль, 3,0 экв.), EDCI (7,7 г, 40,2 ммоль, 1,2 экв.) и 1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (4,4 г, 34,9 ммоль, 1,04 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли ЕА (300 мл), трижды промывали водой (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Продукт описанной выше методики объединяли с предыдущей порцией (2,4 г амина SM) и очищали ДХМ/РЕ с получением 12,0 г (S)-N-(6-(5-этил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамида (соединение 238) в виде белого твердого вещества после фильтрованием и сушки. НРМС (ЭС) m/z 340 (М+Н).3-amine (9.0 g, 33.6 mmol, 1.0 eq.) in DMF (200 ml) was added HOAt (5.5 g, 40.4 mmol, 1.2 eq.), DIEA (13, 0 g, 100.6 mmol, 3.0 eq.), EDCI (7.7 g, 40.2 mmol, 1.2 eq.) and 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (4.4 g, 34.9 mmol, 1.04 eq.). The mixture was stirred at room temperature overnight, diluted with EA (300 ml), washed three times with water (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The product of the above procedure was combined with the previous batch (2.4 g of amine SM) and purified with DCM/PE to give 12.0 g of (S)-N-(6-(5-ethyl-1,2,4oxadiazol-3-yl )-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (compound 238) as a white solid after filtration and drying. NRMS (ES) m/z 340 (M+H).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, ч./млн): δ 8,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,57 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,4 Гц, 1H), 5,76 (тд, J=8,3, 5,3 Гц, 1H), 4,80 (т, J=9,3 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=9,7, 5,2 Гц, 1H), 3,82 (с, 3Н), 2,99 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H ), 7.57 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.4 Hz , 1H), 5.76 (td, J=8.3, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=9, 7, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (k, J=7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3H) .

Пример 22.Example 22.

Синтез соединения 253.Synthesis of compound 253.

1. Синтез промежуточного соединения 22-2:1. Synthesis of intermediate 22-2:

5-2 22-25-2 22-2

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (2 г, 6,4 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (30 мл), охлажденному до -78°С, по каплям прибавляли MeLi (4,8 мл, 1,6 М) при -78°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин и по каплям прибавляли n-BuLi (5,2 мл, 2,5 М). Смесь затем перемешивали в течение 1 ч при -78°С и по каплям прибавляли ДМФА (1,43 г, 19,2 ммоль, 3,0 экв.). Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С, погасили насыщенным раствором NH₄Cl (5 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/10) с получением 1,5 г (90%) трет-бутил N-[(1R)-5-формил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (2 g, 6.4 mmol, 1.0 eq.) in THF (30 ml) cooled to -78° C., MeLi (4.8 ml, 1.6 M) was added dropwise at -78° C. under argon. The mixture was stirred at -78°C for 15 min and n-BuLi (5.2 ml, 2.5 M) was added dropwise. The mixture was then stirred for 1 h at -78° C. and DMF (1.43 g, 19.2 mmol, 3.0 eq.) was added dropwise. The solution was stirred for 1 h at -78°C, extinguished with a saturated solution of NH ₄ Cl (5 ml) and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/10) to give 1.5 g (90%) of tert-butyl N-[(1R)-5-formyl-2,3-dihydro-1H-inden-1- yl]carbamate as a yellow solid.

2. Синтез промежуточного соединения 22-3:2. Synthesis of intermediate 22-3:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-формил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (1,6 г, 6,1 ммоль, 1,0 экв.) в смеси этанола и пиридин (21 мл, 2/1) прибавляли NH₂OH.HCl (509 мг, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,7 г трет-бутил N-[(1R)-5-[(1E)-(гидроксиимино)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-formyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (1.6 g, 6.1 mmol, 1.0 eq.) in a mixture ethanol and pyridine (21 ml, 2/1) was added NH ₂ OH.HCl (509 mg, 1.2 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure to give 1.7 g of tert-butyl N-[(1R)-5-[(1E)-(hydroxyimino)methyl]-2,3-dihydro-1H -inden-1-yl]carbamate as a white solid.

3. Синтез промежуточного соединения 22-4:3. Synthesis of intermediate 22-4:

N-[(1R)-5-[(1 E)-(гидроксиимино)метил] -2,3 -дигидро-1 H-инден-1 К раствору трет-бутил ил]карбамата (1,7 г, 6,1 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (15 мл) прибавляли NCS (977 мг, 7,3 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, разбавляли ЕА (50 мл), дважды промывали насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1,8 г (95%) трет-бутил N-[(1R)-5-[(1Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-2,3-дигидро-1Hинден-1-ил]карбамата в виде масла коричневого цвета.N-[(1R)-5-[(1 E)-(hydroxyimino)methyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1 To a solution of tert-butylyl]carbamate (1.7 g, 6.1 mmol, 1.0 eq.) in DMF (15 ml) was added NCS (977 mg, 7.3 mmol, 1.2 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. overnight, diluted with EA (50 ml), washed twice with saturated NH ₄ Cl solution (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 1.8 g (95%) tert-butyl N-[(1R )-5-[(1Z)-chloro(hydroxyimino)methyl]-2,3-dihydro-1Hinden-1-yl]carbamate as a brown oil.

4. Синтез промежуточного соединения 22-5:4. Synthesis of intermediate 22-5:

К раствору 2-бромбут-1-ена (2 г, 14,8 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (30 мл) добавляли трет-бутил N-[(1R)5-[(1Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамат (955 мг, 3,1 ммоль, 1,1 экв.) и TEA (1,3 г, 12,9 ммоль, 2,1 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч, нагревали до 60°С в течение 5 ч, охлаждали до комн. темп., разбавляли ЕА (200 мл), дважды промывали насыщенным расTo a solution of 2-bromobut-1-ene (2 g, 14.8 mmol, 1.0 eq.) in THF (30 ml) was added tert-butyl N-[(1R)5-[(1Z)-chloro(hydroxyimino )methyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (955 mg, 3.1 mmol, 1.1 eq.) and TEA (1.3 g, 12.9 mmol, 2.1 equiv.). The mixture was stirred at rt. pace. for 1 h, heated to 60°C for 5 h, cooled to room. temp., diluted with EA (200 ml), washed twice with saturated

- 112 043133 твором NH4C1 (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/10) с получением 1,1 г (23%) трет-бутил- 112 043133 with NH4C1 solution (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/10) to give 1.1 g (23%) tert-butyl

N-[(1R)-5-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде твердого вещества желтого цвета.N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as a yellow solid.

5. Синтез промежуточного соединения 22-6:5. Synthesis of intermediate 22-6:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (1,08 г, 3,3 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (15 мл) прибавляли соляную кислоту (4M в диоксане, 15 мл, 18,2 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением 870 мг (1R)-5-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина гидрохлорида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (1.08 g , 3.3 mmol, 1.0 eq.) in DCM (15 ml) was added hydrochloric acid (4M in dioxane, 15 ml, 18.2 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. for 2 hours and concentrated under reduced pressure to give 870 mg of (1R)-5-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride in form of a white solid with a metallic tint.

6. Синтез соединения 253:6. Synthesis of compound 253:

К раствору (1R)-5-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина гидрохлорида (625 мг, 2,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли 2-метил-2H-1,2,3,4-тетразол-5-карбоновую кислоту (606 мг, 4,7 ммоль, 2,0 экв.), EDCI (909 мг, 4,7 ммоль, 2,0 экв.), HOAt (643 мг, 4,7 ммоль, 2,0 экв.) и DIEA (1,53 г, 11,9 ммоль, 5,0 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч, нагревали до 60°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп. и выливали в ЕА (100 мл) и воду (100 мл). Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои дважды промывали насыщенным раствором NH4Cl (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной флэш-ВЭЖХ со следующими условиями (IntelFlash-1): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, ACN/H₂O=1:3, повышая до ACN/H2O=1:2 в течение 10 мин; детектор, УФ 254 нм. Эта очистка привела к 758 мг (82%) (R)-N-(5-(5-этилизоксазол-3-ил)2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-метил-2H-тетразол-5-карбоксамида (соединение 253) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. НРМС (ЭС) m/z 338 (М+Н).To a solution of (1R)-5-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride (625 mg, 2.4 mmol, 1.0 equiv.) in DMF (20 ml) was added 2-methyl-2H-1,2,3,4-tetrazole-5-carboxylic acid (606 mg, 4.7 mmol, 2.0 equiv.), EDCI (909 mg , 4.7 mmol, 2.0 eq.), HOAt (643 mg, 4.7 mmol, 2.0 eq.) and DIEA (1.53 g, 11.9 mmol, 5.0 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. for 2 h, heated to 60°C for 2 h, cooled to room. pace. and poured into EA (100 ml) and water (100 ml). The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The combined organic layers were washed twice with saturated NH4Cl solution (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by preparative flash HPLC with the following conditions (IntelFlash-1): column, C18 silica gel; mobile phase, ACN/H ₂ O=1:3, increasing to ACN/H2O=1:2 over 10 min; detector, UV 254 nm. This purification resulted in 758 mg (82%) of (R)-N-(5-(5-ethylisoxazol-3-yl)2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2-methyl-2H-tetrazole -5-carboxamide (compound 253) as a white solid with a metallic tint. NRMS (ES) m/z 338 (M+H).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6,м.д.) δ 9,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 -7,59 (м, 2Н), 7,29 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,79-6,71 (м, 1H), 5,56 (к, J=8,1 Гц, 1H), 4,41 (с, 3Н), 3,04 (ддд, J=16,0, 8,9, 3,3 Гц, 1H), 2,96-2,69 (м, 3Н), 2,41 (тд, J=8,1, 3,6 Гц, 1H), 2,21-2,01 (м, 1H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3Н). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 -7.59 (m, 2H), 7.29 ( d, J=7.9 Hz, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 5.56 (q, J=8.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.04 (ddd, J=16.0, 8.9, 3.3 Hz, 1H), 2.96-2.69 (m, 3H), 2.41 (td, J=8.1, 3 .6 Hz, 1H), 2.21-2.01 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 253:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 253:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 137 137 М+Н = 334 M+H = 334 416 416 М+Н = 324 M+H = 324 138 138 М+Н = 334 M+H = 334 417 417 М+Н = 338 M+H = 338 252 252 М+Н = 325 M+H = 325 418 418 М+Н = 324 M+H = 324 413 413 М+Н = 337 M+H = 337 431 431 М+Н = 337 M+H = 337 414 414 М+Н = 337 M+H = 337 432 432 М+Н = 323 M+H = 323

415 М+Н = 338415 M+N = 338

Пример 23.Example 23.

Синтез соединения 414:Synthesis of compound 414:

22-6 Compound 41422-6 Compound 414

К раствору 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (166 мг, 1,3 ммоль, 1,7 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляли DIEA (566 мг, 4,4 ммоль, 5,8 экв.), EDCI (337 мг, 1,7 ммоль, 2,3 экв.) и HOAt (238 мг, 1,8 ммоль, 2,3 экв.). Смесь перемешивали 5 мин при комнатной температуре и прибавляли (1R)-5-(5-этил1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин гидрохлорид (200 мг, 0,8 ммоль, 1,00 экв.). Затем смесьTo a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (166 mg, 1.3 mmol, 1.7 eq.) in DMF (4 ml) was added DIEA (566 mg, 4.4 mmol, 5.8 eq. .), EDCI (337 mg, 1.7 mmol, 2.3 eq.) and HOAt (238 mg, 1.8 mmol, 2.3 eq.). The mixture was stirred for 5 min at room temperature and (1R)-5-(5-ethyl1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride (200 mg, 0.8 mmol, 1.00 eq.). Then the mixture

- 113 043133 перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (2#-AnalyseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): колонка, XBridge Shield RP18 OBD Колонка, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода(10 ммоль/л NH4HCO3) и ACN (38,0% ACN до 52,0% в течение 8 мин); детектор, УФ 254 нм. Эта очистка дала 111,4 мг (38%) (R)-N-(5-(5-этилизоксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метил-1Hпиразол-5-карбоксамида (соединение 414) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 337 (М+Н).- 113 043133 stirred for 2 hours at room temperature and filtered to remove solids. The filtrate was purified by preparative HPLC under the following conditions (2#-AnalyseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (10 mmol/L NH4HCO3) and ACN (38.0% ACN to 52.0% in 8 min); detector, UV 254 nm. This purification gave 111.4 mg (38%) of (R)-N-(5-(5-ethylisoxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-methyl-1Hpyrazole -5-carboxamide (compound 414) as a white solid. HPMS (ES) m/z 337 (M+H).

1H ЯМР (300MTu,CD3OD, м.д.): δ 7,76-7,63 (м, 2Н), 7,49-7,34 (м, 2Н), 6,81 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,57 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,64 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,17 (д, J=1,1 Гц, 3Н), 3,13 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 2,91-2,77 (м, 2Н), 2,71-2,54 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,35 (т, J=7,6 Гц, 3Н).1H NMR (300MTu, CD3OD, ppm): δ 7.76-7.63 (m, 2H), 7.49-7.34 (m, 2H), 6.81 (d, J=2, 1 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=1.1 Hz , 3H), 3.13 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 1H), 2, 06 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 414:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 414:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 137 137 М+Н = 334 M+H = 334 415 415 М+Н = 338 M+H = 338 138 138 М+Н = 334 M+H = 334 416 416 М+Н = 324 M+H = 324 252 252 М+Н = 335 M+H = 335 417 417 М+Н = 338 M+H = 338 253 253 М+Н = 339 M+H = 339 418 418 М+Н = 324 M+H = 324 413 413 М+Н = 337 M+H = 337 432 432 М+Н = 323 M+H = 323

Пример 24.Example 24.

Синтез соединения 261.Synthesis of compound 261.

1. Синтез промежуточного соединения 23-2:1. Synthesis of intermediate 23-2:

о Вк^^, I II / Dry iceo Vk^^, I II / Dry ice

MeLi(1.5eq),THF, -78°С, 10minMeLi(1.5eq),THF, -78°С, 10min

Boc^z n-BuLi(2eq),-78°С, 1h Boc^z 'Boc ^z n-BuLi(2eq), -78°С, 1h Boc ^z '

5-2 θθ% 23-25-2 θθ% 23-2

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (10 г, 32,2 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (300 мл), охлажденному до -78°С, по каплям прибавляли MeLi (30,1 мл, 1,6 М, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и по каплям прибавляли n-BuLi (25,7 мл, 2,5 М, 2,0 экв.) при -78°С. Смесь перемешивали в течение в течение дополнительного часа при -78°С и прибавляли сухой лед (30 г). Смесь затем перемешивали в течение 30 мин при -78°С и погасили медленным прибавлением насыщенного раствора NH4Cl (30 мл) при -78°С. Полученный раствор нагревали до комн. темп. и дважды экстрагировали ЕА (400 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и растирали со смесью ЕА, РЕ и диэтиловым эфиром (1/20/10) с получением 6,2 г (70%) (1R)-1-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (10 g, 32.2 mmol, 1.0 eq.) in THF (300 ml), cooled to -78°C, MeLi (30.1 ml, 1.6 M, 1.5 eq.) was added dropwise. The mixture was stirred at -78°C for 10 min and n-BuLi (25.7 ml, 2.5 M, 2.0 eq.) was added dropwise at -78°C. The mixture was stirred for an additional hour at -78° C. and dry ice (30 g) was added. The mixture was then stirred for 30 min at -78°C and quenched by slow addition of saturated NH4Cl solution (30 ml) at -78°C. The resulting solution was heated to room. pace. and extracted twice with EA (400 ml). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure and triturated with a mixture of EA, PE and diethyl ether (1/20/10) to give 6.2 g (70%) of (1R)-1-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino ]-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid as a white solid.

2. Синтез промежуточного соединения 23-3:2. Synthesis of intermediate 23-3:

К раствору (1R)-1-[[(трет-бутокси)kарбонил]амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-kарбоновой кислоты (1,5 г, 5,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли DIEA (2,1 г, 16,3 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (3,1 г, 8,2 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 5 мин и прибавляли (Z)-N-гидроксициклопроп-1карбоксиимидамид (542 мг, 5,4 ммоль, 1,0 экв.). Смесь затем перемешивали в течение 2 ч, разбавляли ДХМ (200 мл), трижды промывали насыщенным раствором NH4Cl (200 мл), концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 14/86) с получением 800 мг (41%) трет-бутил-N-[(1R)-5-[[(1Z)-циклопропил(гидроксиимино)метил]карбамоил]-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of (1R)-1-[[(tert-butoxy)karbonyl]amino]-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid (1.5 g, 5.4 mmol, 1.0 eq. ) in DMF (20 ml) was added DIEA (2.1 g, 16.3 mmol, 3.0 eq.) and HATU (3.1 g, 8.2 mmol, 1.5 eq.). The mixture was stirred for 5 minutes and (Z)-N-hydroxycycloprop-1-carboxyimidamide (542 mg, 5.4 mmol, 1.0 eq.) was added. The mixture was then stirred for 2 hours, diluted with DCM (200 ml), washed three times with saturated NH4Cl solution (200 ml), concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 14/86) to give 800 mg (41% ) tert-Butyl N-[(1R)-5-[[(1Z)-cyclopropyl(hydroxyimino)methyl]carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate as a white solid with a metallic tint .

3. Синтез промежуточного соединения 23-4:3. Synthesis of intermediate 23-4:

Раствор трет-бутил N-[(1R)-5-[[(1Z)-циклопропил(гидроксиимино)метил]карбαмоил]-2,3-дигидро1H-инден-1-ил]карбамата (680 мг, 1,9 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (10 мл) нагревали до 100°С в течениеA solution of tert-butyl N-[(1R)-5-[[(1Z)-cyclopropyl(hydroxyimino)methyl]carbαmoyl]-2,3-dihydro1H-inden-1-yl]carbamate (680 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq.) in toluene (10 ml) was heated to 100°C for

- 114 043133 ночи, охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/9) с получением 540 мг (84%) трет-бутил N-[(1R)-5-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.- 114 043133 nights, cooled to room. temp., concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/9) to give 540 mg (84%) tert-butyl N-[(1R)-5-(3-cyclopropyl-1,2, 4oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as a pale yellow solid.

4. Синтез промежуточного соединения 23-5:4. Synthesis of intermediate 23-5:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (490 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (5 мл) прибавляли хлористый водород (4M в диоксане, 10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали с получением 660 мг соли (1R)-5-(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина гидрохлорида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (490 mg, 1 .4 mmol, 1.0 eq.) in DCM (5 ml) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 10 ml). The mixture was stirred overnight and concentrated to give 660 mg of (1R)-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride salt as pale yellow solid.

5. Синтез соединения 261:5. Synthesis of compound 261:

К раствору 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (26 мг, 0,2 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляли DIEA (80 мг, 0,62 ммоль, 3,50 экв.), HOAt (60 мг, 0,4 ммоль, 2,3 экв.) и EDCI (84 мг, 0,4 ммоль, 2,3 экв.). Смесь перемешивали в течение 5 мин и прибавляли соль (1R)-5-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина гидрохлорида (50 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв.). Смесь затем перемешивали в течение 2 ч и очищали препаративной флэш-ВЭЖХ в следующих условиях (CombiFlash1): колонка, силикагель С18; подвижная фаза, ACN/вода (0,05% NH4HCO3); детектор, УФ 254 нм. Эта очистка дала 20,8 мг (33%) (R)-N-(5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида (соединение 261) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/zTo a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (26 mg, 0.2 mmol, 1.2 eq.) in DMF (4 ml) was added DIEA (80 mg, 0.62 mmol, 3.50 eq. .), HOAt (60 mg, 0.4 mmol, 2.3 eq.) and EDCI (84 mg, 0.4 mmol, 2.3 eq.). The mixture was stirred for 5 min and (1R)-5-(3-cyclopropyl-1,2,4oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride salt (50 mg, 0 .2 mmol, 1.0 eq.). The mixture was then stirred for 2 hours and purified by preparative flash HPLC under the following conditions (CombiFlash1): column, silica gel C18; mobile phase, ACN/water (0.05% NH4HCO3); detector, UV 254 nm. This purification gave 20.8 mg (33%) of (R)-N-(5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1- yl)1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (compound 261) as a white solid. NRMS (ES) m/z

350 (М+Н).350 (M+H).

1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц, м.д.): δ 7,99-7,88 (2Н, м), 7,49-7,39 (2Н, м), 6,79 (1H, д, J=2,2 Гц), 5,63 (1H, т, J=8,1 Гц), 4,14 (3Н, с), 3,20-2,88 (2Н, м), 2,61 (1H, м), 2,08 (2Н, м), 1,07 (4Н, м).1H NMR (CD3OD, 300 MHz, ppm): δ 7.99-7.88 (2H, m), 7.49-7.39 (2H, m), 6.79 (1H, d, J =2.2 Hz), 5.63(1H, t, J=8.1 Hz), 4.14(3H, s), 3.20-2.88(2H, m), 2.61(1H , m), 2.08 (2H, m), 1.07 (4H, m).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 261:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 261:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 254 254 М+Н = 338 M+H = 338 255 255 М+Н = 352 M+H = 352 256 256 М+Н = 340 M+H = 340 257 257 М+Н = 338 M+H = 338 258 258 М+Н = 350 M+H = 350 259 259 М+Н = 364 M+H = 364 260 260 М+Н = 352 M+H = 352 263 263 М+Н = 324 M+H = 324 264 264 М+Н = 338 M+H = 338 272 272 М+Н = 329 M+H = 329 273 273 М+Н = 327 M+H = 327 274 274 М+Н = 327 M+H = 327

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 275 275 М+Н = 328 M+H = 328 276 276 М+Н = 360 M+H = 360 277 277 М+Н = 374 M+H = 374 311 311 М+Н = 329 M+H = 329 312 312 М+Н = 329 M+H = 329 313 313 М+Н = 326 M+H = 326 314 314 М+Н = 326 M+H = 326 341 341 М+Н = 343 M+H = 343 342 342 М+Н = 331 M+H = 331 343 343 М+Н = 340 M+H = 340 344 344 М+Н = 328 M+H = 328

Пример 25.Example 25.

Синтез соединения 372.Synthesis of compound 372.

1. Синтез промежуточного соединения 24-2:1. Synthesis of intermediate 24-2:

К раствору (1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина гидрохлорида (3,0 г, 12,1 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (60 мл) добавляли 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (1,65 г, 13,1 ммоль, 1,08 экв.),1- methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (1.65 g, 13.1 mmol, 1.08 eq.),

- 115 043133- 115 043133

HOAt (2,5 г, 18,37 ммоль, 1,52 экв.), EDCI (3,5 г, 18,3 ммоль, 1,51 экв.) и DIEA (6,3 г, 48,8 ммоль, 4,04 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, разбавляли ЕА (200 мл), промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикателе (ЕА/РЕ, 19/81) с получением твердого вещества, которое растирали с РЕ с получением 2,67 г (69%) N-[(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-1-метил-1Hпиразол-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. НРМС (ЭС) m/z 320 (М+Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+H]+ 320-322.HOAt (2.5 g, 18.37 mmol, 1.52 eq.), EDCI (3.5 g, 18.3 mmol, 1.51 eq.) and DIEA (6.3 g, 48.8 mmol, 4.04 equiv.). The mixture was stirred at rt. pace. overnight, diluted with EA (200 ml), washed with water (100 ml) and brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo and purified by chromatography on silica (EA/PE, 19/81) to obtain a solid which was triturated with PE to give 2.67 g (69%) of N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1-methyl-1Hpyrazol-5 -carboxamide in the form of a white solid with a metallic tint. NRMS (ES) m/z 320 (M+H). LC-MS: (SE, m/z): [M+H]+ 320-322.

2. Синтез соединения 372:2. Synthesis of compound 372:

К раствору N-[(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида (100 мг, 0,31 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (57 мг, 0,47 ммоль, 1,50 экв.), Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂ (26 мг, 0,03 ммоль, 0,10 экв.), Cs₂CO₃ (204 мг, 0,63 ммоль, 2,00 экв.) и воду (0,5 мл). После перемешивания при 80°С в течение 3 ч, полученный раствор разбавляли ЕА (20 мл) и фильтровали для удаления твердого вещества. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА, 1/1). Этот продукт (67 мг) дополнительно очищали с помощью препаративной флэш-ВЭЖХ в следующих условиях (CombiFlash-1): колонка, силикагель С18; подвижная фаза, вода (0,5% NH₄HCO₃)/ACN=95/5, повышая к воде (0,5% NH₄HCO₃)/ACN=90/10 в течение 10 мин; детектор, УФ 254 нм. Это привело к 46,7 мг (47%) (R)-1-метил-N-(5-фенил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1Hпиразол-5-карбоксамида (соединение 372) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 318 (М+Н).To a solution of N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (100 mg, 0.31 mmol, 1, 00 eq.) in dioxane (5 ml) was added phenylboronic acid (57 mg, 0.47 mmol, 1.50 eq.), Pd(dppf)Cl ₂ CH ₂ Cl ₂ (26 mg, 0.03 mmol, 0, 10 eq.), Cs ₂ CO ₃ (204 mg, 0.63 mmol, 2.00 eq.) and water (0.5 ml). After stirring at 80° C. for 3 hours, the resulting solution was diluted with EA (20 ml) and filtered to remove a solid. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by preparative TLC (PE/EA, 1/1). This product (67 mg) was further purified by preparative flash HPLC under the following conditions (CombiFlash-1): column, silica gel C18; mobile phase, water (0.5% NH ₄ HCO ₃ )/ACN=95/5, increasing to water (0.5% NH ₄ HCO ₃ )/ACN=90/10 for 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 46.7 mg (47%) of (R)-1-methyl-N-(5-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1Hpyrazole-5-carboxamide (compound 372) as a white solid. NRMS (ES) m/z 318 (M+H).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, ч./млн): δ 8,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65-7,57 (м, 2Н), 7,53 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,50-7,39 (м, 4Н), 7,38-7,26 (м, 2Н), 6,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,54 (к, J=8,1 Гц, 1H), 4,10 (с, 3Н), 3,04 (ддд, J=15,9, 8,9, 3,2 Гц, 1H), 2,90 (дт, J=16,1, 8,4 Гц, 1H), 2,48-2,43 (м, 1H), 1,99 (дк, J=12,5, 8,7 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.53 ( d, J=1.6 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 4H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.91 (d, J=2.1 Hz , 1H), 5.54 (k, J=8.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.04 (ddd, J=15.9, 8.9, 3.2 Hz, 1H), 2.90 (dt, J=16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.99 (dc, J=12.5, 8, 7 Hz, 1H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 372:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 372:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 373 373 М+Н = 332 M+H = 332 375 375 М+Н = 333,1 M+H = 333.1 374 374 М+Н = 332 M+H = 332 376 376 М+Н = 333 M+H = 333

Пример 26.Example 26.

Синтез соединения 378:Synthesis of compound 378:

DMF, 80°С Compound 378DMF, 80°С Compound 378

К раствору 1 -метил-N-[( 1 R)-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил]1H-пиразол-5-карбоксамида (100 мг, 0,27 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(44 мг, 0,05 ммоль, 0,20 экв.), K₃PO₄ (116 мг, 0,55 ммоль, 2,00 экв.) и 2-бром-4-метилпиримидин (94 мг, 0,54 ммоль, 2,00 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп., разбавляли ЕА (10 мл), промывали водой (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/1) с получением продукта, который затем очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃+0,1% NH₃.H₂O) и ACN (31,0% ACN до 44,0% за 8 мин); детектор, УФ 220 нм. Это привело к 17,6 мг (19%) (R)-1-метил-N-(5-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида (соединение 378) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 334 (М+Н).To a solution of 1-methyl-N-[( 1 R)-5-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]1H-pyrazole -5-carboxamide (100 mg, 0.27 mmol, 1.00 eq.) in DMF (4 ml) was added Pd(dppf)Cl ₂ .CH ₂ Cl ₂ (44 mg, 0.05 mmol, 0.20 eq. .), K ₃ PO ₄ (116 mg, 0.55 mmol, 2.00 eq.) and 2-bromo-4-methylpyrimidine (94 mg, 0.54 mmol, 2.00 eq.) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 80°C for 2 h, cooled to room. temp., diluted with EA (10 ml), washed with water (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/1) to give a product which was then purified by preparative HPLC under the following conditions (2#AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Shield RP18 OBD column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ +0.1% NH ₃ .H ₂ O) and ACN (31.0% ACN to 44.0% in 8 min); detector, UV 220 nm. This resulted in 17.6 mg (19%) of (R)-1-methyl-N-(5-(4-methylpyrimidin-2-yl)-2,3-dihydro1H-inden-1-yl)-1H-pyrazole -5-carboxamide (compound 378) as a white solid. HPMC (ES) m/z 334 (M+H).

1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4 м.д.): δ 8,65 (д, J=5,1 Гц, 3Н), 8,28 (с, 4Н), 7,50-7,38 (м, 4Н), 7,23 (с, 1H), 6,83 (д, J=2,1 Гц, 2Н), 5,66 (с, 1H), 4,18 (с, 7Н), 2,59 (с, 7Н), 0,20 (с, 1H).1H NMR (300 MHz, methanol-d4 ppm): δ 8.65 (d, J=5.1 Hz, 3H), 8.28 (s, 4H), 7.50-7.38 (m , 4H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (d, J=2.1 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.18 (s, 7H), 2.59 (s, 7H), 0.20 (s, 1H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 378:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 378:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 377 377 М+Н = 333 M+H = 333 381 381 М+Н = 334 M+H = 334 379 379 М+Н = 334 M+H = 334 384 384 М+Н = 334 M+H = 334 380 380 М+Н = 333 M+H = 333

- 116 043133- 116 043133

Пример 27.Example 27.

Синтез соединения 383.Synthesis of compound 383.

1. Синтез промежуточного соединения 26-2:1. Synthesis of intermediate 26-2:

^N=N Tf₂O ^N=N ^N=N Tf ₂ O ^N=N

DCM, Ру 15°C~0°C 26-2DCM, PN 15°C~0°C 26-2

К раствору 5-метилпиридазин-3-ола (500 мг, 4,54 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (10 мл), охлажденному до -15°С, добавляли пиридин (1,1 г, 13,9 ммоль, 3,06 экв.) и раствор трифторметан)сульфонилтрифторметансульфоната (2,0 г, 7,09 ммоль, 1,56 экв.) в ДХМ (5 мл) по каплям с перемешиванием при -15°С. После перемешивания при -15-0°С в течение 2 ч в атмосфере азота, реакционную смесь погасили водой (20 мл). Полученный раствор отделяли, и водный слой дважды экстрагировали ДХМ (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 16/84) с получением 400 мг (36%) 5-метилпиридазин-3-илтрифторметансульфоната в виде бесцветного масла.Pyridine (1.1 g, 13.9 mmol , 3.06 eq.) and a solution of trifluoromethane)sulfonyltrifluoromethanesulfonate (2.0 g, 7.09 mmol, 1.56 eq.) in DCM (5 ml) dropwise with stirring at -15°C. After stirring at -15-0° C. for 2 h under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was quenched with water (20 ml). The resulting solution was separated and the aqueous layer was extracted twice with DCM (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 16/84) to give 400 mg (36%) of 5-methylpyridazin-3-yltrifluoromethanesulfonate as a colorless oil.

2. Синтез соединения 383:2. Synthesis of compound 383:

26-226-2

Compound 383Compound 383

К раствору 1 -метил-N-[( 1 R)-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил]1H-пиразол-5-карбоксамида (100 мг, 0,27 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (9 мл) добавляли 5метилпиридазин-3-илтрифторметансульфонат (80 мг, 0,33 ммоль, 1,21 экв.), этанол (3 мл), Pd(PPh₃)₄ (47 мг, 0,04 ммоль, 0,15 экв.) и раствор карбоната натрия (318 мг, 3,00 ммоль, 11,0 экв.) в воде (1,5 мл). После перемешивания в течение 3 ч при 80°С, полученный раствор разбавляли 30 мл ЕА. Смесь промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (ЕА), а затем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях:(2#-AmlyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, XBridge Shield RP18 OBD Колонка, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода(10 ммоль/л NH₄HCO₃+0,1% NH3H2O) и ACN (25,0% ACN до 38,0% в течение 8 мин); детектор, УФ 220 нм. Это привело к 7,9 мг (9%) (R)-1-метuл-N-(5-(5метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида (соединение 383) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 334 (М+Н).To a solution of 1-methyl-N-[( 1 R)-5-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]1H-pyrazole -5-carboxamide (100 mg, 0.27 mmol, 1.00 eq.) in toluene (9 ml) was added 5-methylpyridazin-3-yltrifluoromethanesulfonate (80 mg, 0.33 mmol, 1.21 eq.), ethanol (3 ml), Pd(PPh ₃ ) ₄ (47 mg, 0.04 mmol, 0.15 eq.) and a solution of sodium carbonate (318 mg, 3.00 mmol, 11.0 eq.) in water (1.5 ml ). After stirring for 3 hours at 80°C, the resulting solution was diluted with 30 ml of EA. The mixture was washed with water (20 ml) and brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product was purified by preparative TLC (EA) followed by preparative HPLC under the following conditions: (2#-AmlyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ +0.1% NH3H2O) and ACN (25.0% ACN to 38.0% in 8 min); detector, UV 220 nm. This resulted in 7.9 mg (9%) of (R)-1-methyl-N-(5-(5methylpyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1H-pyrazole -5-carboxamide (compound 383) as a white solid. HPMC (ES) m/z 334 (M+H).

1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4, м.д.) δ 9,01 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,04-7,99 (м, 1H), 7,99-7,95 (м, 1H), 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,51-7,42 (м, 2Н), 6,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,68 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,18 (с, 3Н), 3,18 (ддд, J=15,9, 9,1, 3,5 Гц, 1H), 3,01 (дд, J=16,0, 8,3 Гц, 1H), 2,65 (дтд, J=12,6, 7,9, 3,5 Гц, 1H), 2,48 (с, 3Н), 2,09 (дк, J=12,8, 8,6 Гц, 1H).1H NMR (300 MHz, methanol-d4, ppm) δ 9.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.99-7 .95 (m, 1H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 6.83 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.68 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.18 (ddd, J=15.9, 9.1, 3.5 Hz, 1H ), 3.01 (dd, J=16.0, 8.3 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=12.6, 7.9, 3.5 Hz, 1H), 2.48 ( s, 3H), 2.09 (dc, J=12.8, 8.6 Hz, 1H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 383:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 383:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 382 382 М+Н = 334 M+H = 334

Пример 28.Example 28.

Синтез соединения 423.Synthesis of compound 423.

1. Синтез промежуточного соединения 28-2:1. Synthesis of intermediate 28-2:

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-бром-2,3-дигидро-1-бензофурαн-3-ил]карбамαта (1,7 г, 5,4 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл), охлажденному до -78°С, прибавляли MeLi (5,07 мл, 1,50 экв.) в атмосфере азота,. Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и прибавляли п-BuLi (2,5 М, 4,32 мл, 2,0 экв.). Смесь затем перемешивали при -78°С в течение 30 мин и прибавляли ДМФА (1,19 г, 16,3 ммоль, 3,0 экв.). Смесь затем перемешивали в течение дополнительного часа при -78°С и погасили насыщенным раствором NH₄Cl. Полученный раствор три раза экстрагировали ЕА (300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NH₄Cl (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концен- 117 043133 трировали при пониженном давлении и растирали сн-гексаном (30 мл) с получением 1,32 г (93%) третбутил N-[(3S)-6-формил-2,3-дигидро-1-бензофурαн-3-ил]карбамата желтого цвета.To a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofurαn-3-yl]carbamate (1.7 g, 5.4 mmol, 1.0 eq.) in THF (20 ml), cooled to -78°C, MeLi (5.07 ml, 1.50 eq.) was added under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at -78° C. for 10 min and p-BuLi (2.5 M, 4.32 ml, 2.0 eq.) was added. The mixture was then stirred at -78° C. for 30 minutes and DMF (1.19 g, 16.3 mmol, 3.0 eq.) was added. The mixture was then stirred for an additional hour at -78°C and extinguished with a saturated solution of NH ₄ Cl. The resulting solution was extracted three times with EA (300 ml). The combined organic layers were washed with saturated NH ₄ Cl solution (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and triturated with CH-hexane (30 ml) to give 1.32 g (93%) tert-butyl N- [(3S)-6-formyl-2,3-dihydro-1-benzofurαn-3-yl]carbamate yellow.

2. Синтез промежуточного соединения 28-3:2. Synthesis of intermediate 28-3:

в виде твердого вещества бледно-as a pale solid

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-формил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата (5,8 г, 22,0 ммоль, 1,0 экв.) в смеси этанола (100 мл) и пиридина (50 мл) прибавляли гидроксиламин гидрохлорид (1,83 г, 26,3 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 3 ч, концентрировали при пониженном давлении и выливали в воду. Водный раствор дважды экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 6,0 г трет-бутил N-[(3S)-6-[(1E)-(гидроксиимино)метил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-formyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate (5.8 g, 22.0 mmol, 1.0 eq.) in a mixture ethanol (100 ml) and pyridine (50 ml) was added hydroxylamine hydrochloride (1.83 g, 26.3 mmol, 1.2 eq.). The mixture was stirred for 3 hours, concentrated under reduced pressure and poured into water. The aqueous solution was extracted twice with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give 6.0 g of tert-butyl N-[(3S)-6-[(1E)-(hydroxyimino)methyl]-2,3-dihydro-1 -benzofuran-3-yl]carbamate as a white solid.

3. Синтез промежуточного соединения 28-4:3. Synthesis of intermediate 28-4:

N-[(3S)-6-[(1E)-(гидроксиимино)метил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3К раствору трет-бутил ил]карбамат (6,0 г, 21,5 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (120 мл) добавляли пиридин (1,36 г, 17,1 ммоль, 0,98 экв.) и NCS (5,17 мг, 38,7 ммоль, 1,8 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи, разбавляли ЕА, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 9,1 г трет-бутил N-[(3S)-6-[(1Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества.N-[(3S)-6-[(1E)-(hydroxyimino)methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 To a solution of tert-butylyl]carbamate (6.0 g, 21.5 mmol, 1 0 eq.) in THF (120 ml) were added pyridine (1.36 g, 17.1 mmol, 0.98 eq.) and NCS (5.17 mg, 38.7 mmol, 1.8 eq.). The resulting solution was stirred overnight, diluted with EA, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 9.1 g of tert-butyl N-[(3S)-6-[(1Z)-chloro(hydroxyimino) methyl]-2,3-dihydro-1benzofuran-3-yl]carbamate as a white solid.

4. Синтез промежуточного соединения 28-5:4. Synthesis of intermediate 28-5:

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-[(1Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]карбамата (3,6 г, 11,6 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (80 мл) добавляли TEA (4,3 г, 42,9 ммоль, 5,0 экв.) и 2бромбут-1-ен (1,74 г, 12,9 ммоль, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали при комн. темп. в течение 24, нагревали при 60°С в течение 2 ч, выливали в воду и дважды экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои промывали водным раствором NH₄Cl, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/9) с получением 424 мг (11%) трет-бутил N-[(3S)-6-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-[(1Z)-chloro(hydroxyimino)methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]carbamate (3.6 g, 11.6 mmol, 1.0 eq.) in THF (80 ml) was added TEA (4.3 g, 42.9 mmol, 5.0 eq.) and 2-bromobut-1-ene (1.74 g, 12.9 mmol, 1, 5 eq.). The resulting solution was stirred at rt. pace. for 24, heated at 60°C for 2 h, poured into water and extracted twice with EA. The combined organic layers were washed with aqueous NH ₄ Cl, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/9) to give 424 mg (11%) tert-butyl N-[(3S )-6-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]carbamate as a white solid.

5. Синтез промежуточного соединения 28-6:5. Synthesis of intermediate 28-6:

К раствору трет-бутилTo a solution of tert-butyl

N-[(3S)-6-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3 ил]карбамата (420 мг, 1,3 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (20 мл) прибавляли хлористый водород (4М в диоксане, 3,2 мл, 10,0 экв.). Полученный раствор перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Твердые вещества собирали фильтрованием с получением 275 мг (81%) (3S)-6-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-амина гидрохлорида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.N-[(3S)-6-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3 yl]carbamate (420 mg, 1.3 mmol, 1, 0 eq.) in DCM (20 ml) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 3.2 ml, 10.0 eq.). The resulting solution was stirred at rt. pace. during the night. The solids were collected by filtration to give 275 mg (81%) of (3S)-6-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3-amine hydrochloride as a solid pale yellow.

- 118 043133- 118 043133

6. Синтез соединения 423:6. Synthesis of compound 423:

К раствору (3S)-6-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амина гидрохлорида (65 мг, 0,24 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли 1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (37 мг, 0,29 ммоль, 1,2 экв.), EDCI (56 мг, 0,29 ммоль, 1,2 экв.), HOAt (40 мг, 0,29 ммоль, 1,20 экв.) и DIEA (94 мг, 0,73 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и объединяли с предыдущими порциями (0,21 и 1,16 ммоль амина SM). Полученный раствор выливали в воду (10 мл) и трижды экстрагировали ЕА (10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией С-18 (H₂O/ACN=45/55) с получением 111 мг (S)-N-(6-(5-этилизоксазол-3-ил)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1метил-1H-пиразол-4-карбоксамида (соединение 423) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 339 (М+Н).To a solution of (3S)-6-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine hydrochloride (65 mg, 0.24 mmol, 1.0 equiv.) in DMF (2 ml) was added 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (37 mg, 0.29 mmol, 1.2 equiv.), EDCI (56 mg, 0.29 mmol, 1, 2 eq.), HOAt (40 mg, 0.29 mmol, 1.20 eq.) and DIEA (94 mg, 0.73 mmol, 3.0 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. overnight and combined with the previous portions (0.21 and 1.16 mmol amine SM). The resulting solution was poured into water (10 ml) and extracted three times with EA (10 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by C-18 column chromatography (H ₂ O/ACN=45/55) to give 111 mg of (S)-N-(6-(5-ethylisoxazole-3 -yl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-1methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (compound 423) as a white solid. HPMC (ES) m/z 339 (M+H).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06, ч./млн): δ 8,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,82 (т, J=0,9 Гц, 1H), 5,81-5,70 (м, 1H), 4,80 (дд, J=9,7, 8,8 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=9,7, 5,0 Гц, 1H), 3,85 (с, 3Н), 2,81 (кд, J=7,6, 0,9 Гц, 2Н), 1,28 (т, J=7,6 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-06, ppm): δ 8.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J=0, 9 Hz, 1H), 5.81-5.70 (m, 1H), 4.80 (dd, J=9.7, 8.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=9.7 , 5.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.81 (cd, J=7.6, 0.9 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.6 Hz , 3H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 423:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 423:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 421 421 М+Н = 339 M+H = 339 427 427 М+Н = 325 M+H = 325 422 422 М+Н = 340 M+H = 340 428 428 М+Н = 326 M+H = 326 424 424 М+Н = 340 M+H = 340 429 429 М+Н = 326 M+H = 326 425 425 М+Н = 350 M+H = 350 430 430 М+Н = 336 M+H = 336 426 426 M+Na=347 M+Na=347 434 434 М+Н = 325 M+H = 325

Пример 29.Example 29.

Синтез соединения 431:Synthesis of compound 431:

22-6 Compound 43122-6 Compound 431

К раствору 5-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (73 мг, 0,58 ммоль, 1,50 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли HOAt (105 мг, 0,8 ммоль, 2,0 экв.), EDCI (148 мг, 0,8 ммоль, 2,00 экв.), DIEA (249 мг, 1,9 ммоль, 5,0 экв.) и (R)-5-(5-этилизоксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин гидрохлорид (102,5 мг, 0,4 ммоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка X-Bridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (10 моль/л NH4HCO3) и ACN (30,0% ACN до 45,0% в течение 8 мин; детектор, УФ 254 нм.). Эта очистка дала 28,5 мг (22%) (R)-N-(5-(5-этилизоксазол-3-ил)-2,3дигидро-1H-инден-1-ил)-5-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид (соединение 431) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 337 (М+Н).To a solution of 5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (73 mg, 0.58 mmol, 1.50 eq.) in DMF (2 ml) was added HOAt (105 mg, 0.8 mmol, 2.0 eq. .), EDCI (148 mg, 0.8 mmol, 2.00 eq.), DIEA (249 mg, 1.9 mmol, 5.0 eq.) and (R)-5-(5-ethylisoxazole-3- yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride (102.5 mg, 0.4 mmol, 1.00 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. overnight and purified by preparative HPLC under the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, X-Bridge Shield RP18 OBD column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (10 mol/l NH4HCO3) and ACN (30.0% ACN to 45.0% in 8 min; detector, UV 254 nm.). This purification gave 28.5 mg (22%) of (R)-N-(5-(5-ethylisoxazol-3-yl)-2,3dihydro-1H-inden-1-yl)-5-methyl-1H-pyrazole -4-carboxamide (compound 431) as a white solid. HPMS (ES) m/z 337 (M+H).

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,96 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,71-7,65 (м, 1H), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,58 (т, J=0,9 Гц, 1H), 5,65 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,19-3,07 (м, 1H), 3,05-2,93 (м, 1H), 2,86 (кд, J=7,4, 0,9 Гц, 2Н), 2,64 (ддд, J=12,7, 7,9, 3,2 Гц, 1H), 2,56 (с, 3Н), 2,05 (дк, J=12,8, 8,7 Гц, 1H), 1,37 (т, J=7,6 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.58 (t, J=0.9 Hz, 1H), 5.65 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.86 (cd, J=7.4, 0.9 Hz, 2H), 2.64 (ddd, J=12.7, 7, 9, 3.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.05 (dc, J=12.8, 8.7 Hz, 1H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Пример 30.Example 30.

Синтез соединения 433.Synthesis of compound 433.

1. Синтез промежуточного соединения 30-2:1. Synthesis of intermediate 30-2:

18-7 30-218-7 30-2

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-циано-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата (6,4 г, 24,6 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (100 мл), охлажденному до 0°С, по каплям прибавляли DIBAL-H (43,9 мл, 2,20 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, погасили ледяной водой (10 мл) иTo a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-cyano-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate (6.4 g, 24.6 mmol, 1.0 eq.) in toluene (100 ml) cooled to 0° C., DIBAL-H (43.9 ml, 2.20 eq.) was added dropwise under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0°C for 2 h, quenched with ice water (10 ml) and

- 119 043133 раствором NaOH (10%, 10 мл) и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 5,8 г трет-бутил- 119 043133 NaOH solution (10%, 10 ml) and filtered to remove solids. The filtrate was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 5.8 g of t-butyl

N-[(3S)-6-формил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.N-[(3S)-6-formyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate as a pale yellow solid, which was used in the next step without further purification.

2. Синтез промежуточного соединения 30-3: о |1 _ „ но. о nh₂-oh.hci ^Ν /2. Synthesis of intermediate compound 30-3: o |1 _ „ no. o nh ₂ -oh.hci ^Ν /

EtOH/Py, r.t HN-_Boc ^HN~BocEtOH/Py, rt HN- _Boc ^HN ~Boc

30-2 30-330-2 30-3

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-формил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата (5,8 г, 22,0 ммоль, 1,0 экв.) в смеси этанола и Ру (100/50 мл) прибавляли гидроксиламин гидрохлорид (1,83 г, 26,3 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрировали в вакууме до объема ~20 мл и выливали в ЕА (40 мл) и воду (40 мл). Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл) и концентрировали в вакууме с получением 6,0 г трет-бутил N-[(3S)-6-[(1E)-(гидроксиимино)метил]-2,3дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.To a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-formyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate (5.8 g, 22.0 mmol, 1.0 eq.) in a mixture ethanol and Roux (100/50 ml) was added hydroxylamine hydrochloride (1.83 g, 26.3 mmol, 1.2 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 3 h, concentrated in vacuo to a volume of ~20 ml and poured into EA (40 ml) and water (40 ml). The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (50 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml) and concentrated in vacuo to give 6.0 g of tert-butyl N-[(3S)-6-[(1E)-(hydroxyimino)methyl]-2,3dihydro-1-benzofuran -3-yl]carbamate as a white solid, which was used in the next step without further purification.

3. Синтез промежуточного соединения 30-4:3. Synthesis of intermediate 30-4:

CICI

NCS _ ^HN~^B0C THF. Py ^HN'BOO ^NCS_HN ~ ^B0C THF. Py ^HN ' BOO

30-3 30-430-3 30-4

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-[(1E)-(гидроксиимино)метил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]карбамата (6,0 г, 21,5 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли пиридин (1,4 г, 17,1 ммоль, 0,8 экв.) и NCS (5,2 г, 38,7 ммоль, 1,80 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и концентрировали досухас получением 9,1 гтрет-бутил N-[(3S)-6-[(1Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.To a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-[(1E)-(hydroxyimino)methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]carbamate (6.0 g, 21.5 mmol, 1 0 eq.) in THF (10 ml) were added pyridine (1.4 g, 17.1 mmol, 0.8 eq.) and NCS (5.2 g, 38.7 mmol, 1.80 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. overnight and concentrated to dryness to give 9.1 g tert-butyl N-[(3S)-6-[(1Z)-chloro(hydroxyimino)methyl]-2,3-dihydro-1benzofuran-3-yl]carbamate as white solid, which was used in the next step without further purification.

4. Синтез промежуточного соединения 30-5:4. Synthesis of intermediate 30-5:

30-4 30-530-4 30-5

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-[(1Z)-хлор(гидроксиимино)метил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]карбамата (3,6 г, 11,6 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (80 мл) добавляли TEA (4,3 г, 42,9 ммоль, 5,0 экв.) и 2бромбут-1-ен (1,7 г, 12,9 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, нагревали до 60°С в течение 2 ч и выливали в ЕА (100 мл) и воду (100 мл). Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке С18 с H₂O:ACN (50:50) в качестве элюента с получением 424 мг (11%) трет-бутил N-[(3S)-6-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-[(1Z)-chloro(hydroxyimino)methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]carbamate (3.6 g, 11.6 mmol, 1.0 eq.) in THF (80 ml) was added TEA (4.3 g, 42.9 mmol, 5.0 eq.) and 2-bromobut-1-ene (1.7 g, 12.9 mmol, 1, 5 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 2 h, heated to 60°C for 2 h and poured into EA (100 ml) and water (100 ml). The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified on a C18 column with H ₂ O:ACN (50:50) as eluent to give 424 mg (11%) tert-butyl N-[(3S)- 6-(5-Ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3-yl]carbamate as a white solid.

5. Синтез промежуточного соединения 30-6:5. Synthesis of intermediate 30-6:

30-5 30-630-5 30-6

К раствору трет-бутил N-[(3S)-6-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]карбамата (420 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (20 мл) прибавляли хлористый водород (4M в диоксане, 3,2 мл, 10,0 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением 275 мг (3S)-6-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-амина гидрохлорида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.To a solution of tert-butyl N-[(3S)-6-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3yl]carbamate (420 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq.) in DCM (20 ml) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 3.2 ml, 10.0 eq.). The mixture was stirred overnight at room temperature and the solid was collected by filtration to give 275 mg of (3S)-6-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3- amine hydrochloride as a pale yellow solid, which was used in the next step without further purification.

- 120 043133- 120 043133

6. Синтез соединения 433:6. Synthesis of compound 433:

К раствору (3S)-6-(5-этил-1,2-оксазол-3-uл)-2,3-дuгuдро-1-бензофуран-3-амuна гидрохлорида (70 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли 5-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (40 мг, 0,3 ммоль, 1,2 экв.), EDCI (60 мг, 0,3 ммоль, 1,2 экв.), HOAt (43 мг, 0,3 ммоль, 1,2 экв.) и DIEA (101 мг, 3,00 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой (20 мл) и трижды экстрагировали ЕА (20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#-AnalyseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ACN (29,0% ACN до 43,0% в течение 8 мин); детектор, УФ 254 нм. Очистка дала получить 60,3 мг (68%) (S)-N-(6-(5-этилизоксазол-3-ил)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)-5-метил1H-пиразол-4-карбоксамида (соединение 433) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 339 (М+Н).To a solution of (3S)-6-(5-ethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine hydrochloride (70 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.) in DMF (2 ml) was added 5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (40 mg, 0.3 mmol, 1.2 equiv.), EDCI (60 mg, 0.3 mmol, 1, 2 eq.), HOAt (43 mg, 0.3 mmol, 1.2 eq.) and DIEA (101 mg, 3.00 eq.). The mixture was stirred overnight, diluted with water (20 ml) and extracted three times with EA (20 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by preparative HPLC under the following conditions (2#-AnalyseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Prep C18 OBD column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and ACN (29.0% ACN to 43.0% over 8 min); detector, UV 254 nm. Purification gave 60.3 mg (68%) of (S)-N-(6-(5-ethylisoxazol-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-5-methyl1H-pyrazole-4-carboxamide (compound 433) as a white solid. HPMC (ES) m/z 339 (M+H).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, ч./млн): δ 12,87 (с, 1H), 8,52 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,48-7,38 (м, 2Н), 7,32 (с, 1H), 6,82 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,77 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,81 (т, J=9,2 Гц, 1H), 4,37 (дд, J=9,6, 5,4 Гц, 1H), 2,86-2,75 (м, 2Н), 2,46 (с, 2Н), 2,38 (с, 1H), 1,28 (т, J=7,6 Гц, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-66, ppm): δ 12.87 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H ), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.82 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J=8, 1 Hz, 1H), 4.81 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=9.6, 5.4 Hz, 1H), 2.86-2.75 ( m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Пример 31.Example 31.

Синтез соединения 474.Synthesis of compound 474.

1. Синтез промежуточного соединения 31-2:1. Synthesis of intermediate 31-2:

N-[(1 R)-5-(5 -этил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 К раствору трет-бутил ил]карбамата (23 г, 70 ммоль, 1 экв.) в ДХМ прибавляли HCl (4M в диоксане, 174,8 мл, 698,3 ммоль, 10 экв.) при комн. темп. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и разбавляли ЕА (500 мл). Выпавшие в осадок твердые вещества собирали фильтрованием, дважды промывали РЕ (200 мл) и сушили в высоком вакууме с получением (1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1амина гидрохлорида (16 г, 86%) в виде белого твердого вещества.N-[(1 R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 To a solution of tert-butyl yl] carbamate (23 g, 70 mmol, 1 eq.) in DCM was added HCl (4M in dioxane, 174.8 ml, 698.3 mmol, 10 eq.) at room. pace. The mixture was stirred at rt. pace. overnight and diluted with EA (500 ml). The precipitated solids were collected by filtration, washed twice with PE (200 ml) and dried under high vacuum to give (1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3- dihydro-1H-inden-1amine hydrochloride (16 g, 86%) as a white solid.

2. Синтез промежуточного соединения 31-3:2. Synthesis of intermediate 31-3:

оO

DMF, rt, overnightDMF, rt, overnight

31-331-3

31-231-2

К раствору (1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадuазол-3-uл)-2,3-дигидро-1H-uнден-1-амина гидрохлорида (15 г, 56,5 ммоль, 1,0 экв.) и 1Я-пиразол-4-карбоновой кислоты (6,4 г, 57,1 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (300 мл) порциями добавляли HOAt (11,5 г, 84,5 ммоль, 1,5 экв.), DIEA (29,2 г, 225,9 ммоль, 4,0 экв.) и EDCI (16,2 г, 84,5 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение в течение ночи при комн. темп. медленно прибавляли воду (450 мл) с перемешиванием при 0°С. Осажденные твердые вещества дважды собирали фильтрованием, промывали водой (150 мл) и сушили под вакуумом с получением (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-4-карбоксамида (14 г, 76,7%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of (1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride (15 g, 56.5 mmol, 1 0 eq.) and 1H-pyrazole-4-carboxylic acid (6.4 g, 57.1 mmol, 1.0 eq.) in DMF (300 mL) HOAt (11.5 g, 84.5 mmol , 1.5 eq.), DIEA (29.2 g, 225.9 mmol, 4.0 eq.) and EDCI (16.2 g, 84.5 mmol, 1.5 eq.) at room temperature. After stirring over night at room. pace. slowly added water (450 ml) with stirring at 0°C. The precipitated solids were collected by filtration twice, washed with water (150 ml) and dried under vacuum to give (R)-N-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3- dihydro-1H-inden-1-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (14 g, 76.7%) as a white metallic solid.

3. Синтез соединения 474:3. Synthesis of compound 474:

К смеси (R)-N-(5 -(5 -этил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил)-1 H-пиразол-4карбоксамида (11,2 г, 34,67 ммоль, 1 экв.) и Cs₂CO₃ (22,8 г, 70,1 ммоль, 2,0 экв.) в ДМФА (200 мл) по каплям прибавляли 2-бромэтан-1-ол (5,2 г, 41,3 ммоль, 1,2 экв.) при комн. темп. в атмосфере азота. После перемешивания при 100°С в течение 1,5 ч в атмосфере азота, полученную смесь фильтровали, разбавляли водой (1 л) и трижды экстрагировали ЕА (600 мл).Объединенные органические слои промывали солевым раствором (600 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА 10/90) с получением продукта (8,3 г, чистоTo the mixture 4 carboxamide (11.2 g, 34.67 mmol, 1 eq.) and Cs ₂ CO ₃ (22.8 g, 70.1 mmol, 2.0 eq.) in DMF (200 ml) 2-bromoethane was added dropwise -1-ol (5.2 g, 41.3 mmol, 1.2 eq.) at rt. pace. in a nitrogen atmosphere. After stirring at 100°C for 1.5 h under nitrogen atmosphere, the resulting mixture was filtered, diluted with water (1 L) and extracted three times with EA (600 ml). The combined organic layers were washed with brine (600 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (PE/EA 10/90) to give the product (8.3 g, pure

- 121 043133 та 92%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. Белое твердое вещество с металлическим оттенком объединяли с предыдущей порцией (соединение 474, 1,8 г, чистота 92%) и очищали продукт с обращенной фазой с получением (8,1 г, чистота 98%, 92,4% ее) в виде белого твердого вещества. Затем его перемешивали в смеси ТГФ/ЕА (1/2) и фильтровали с получением (R)-N-(5-(5-этил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил)-1 -(2-гидроксиэтил)-1 H-пиразол-4-карбоксамида (соединение 474) (5,36 г, 99,6% ее) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 368 (М+Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+H]+ 368.- 121 043133 and 92%) in the form of a white solid with a metallic tint. The white solid with a metallic tint was combined with the previous crop (compound 474, 1.8 g, 92% pure) and the reverse phase product was purified to give (8.1 g, 98% pure, 92.4% ee) as a white solid. It was then stirred in THF/EA (1/2) and filtered to give (R)-N-(5-(5-ethyl-1,2,4oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H -inden-1 -yl)-1 -(2-hydroxyethyl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide (compound 474) (5.36 g, 99.6% ee) as a white solid. HPMC (ES) m/z 368 (M+H). LC-MS: (SE, m/z): [M+H]+ 368.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 м.д.) δ 8,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,56 (к, J=8,3 Гц, 1H), 4,94 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,15 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,73 (к, J=5,4 Гц, 2Н), 3,03 (м, 3Н), 2,92 (дт, J=16,4, 8,5 Гц, 1H), 2,57-2,34 (м, 1H), 1,99 (дт, J=12,5, 8,9 Гц, 1H), 1,35 (т, J=7,6 Гц, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.56 (q, J=8 .3 Hz, 1H), 4.94 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.15 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.73 (k, J=5.4 Hz, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.92 (dt, J=16.4, 8.5 Hz, 1H), 2.57-2.34 (m, 1H), 1.99 (dt, J=12.5, 8.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 474:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 474:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 539 539 М+Н = 398 M+H = 398 540 540 М+Н = 398 M+H = 398

Альтернативный синтез соединения 474Alternative synthesis of compound 474

1. Синтез промежуточного соединения 31-2а:1. Synthesis of intermediate 31-2a:

_о ho^_n,nh₂ о _o ho^ _n ,nh ₂ o

II 1) н ноА^ ²⁾ LiOHII 1) n noA^ ²⁾ LiOH

31-1а 31-2а31-1а 31-2а

К раствору этил-2-формил-3-оксопропаноата (25,3 г, 144,1 ммоль, 1,09 экв.) в EtOH (100 мл) прибавляли 2-гидразинилэтан-1-ол (чистота 96%, 12,4 г, 156 ммоль, 1,00 экв.) в EtOH (50,0 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, прибавляли LiOH (7,5 г, 312,5 ммоль), нагревали до кипячения в течение ночи, охлаждали до комн. темп. и прибавляли МТВЕ (400 мл). Твердое вещество собирали и сушили. Твердое вещество затем переносили в 500 мл RB на ледяной бане. К данной смеси прибавляли HCl (6 N) до достижения рН 1 и продолжали перемешивание при 0°С в течение 30 мин до фильтрования. Твердое вещество собирали и сушили с получением (18,8 г, 120,4 ммоль, 77,1%) 1-(2гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. НРМС (ЭС) m/z 157,1 (М+Н).To a solution of ethyl 2-formyl-3-oxopropanoate (25.3 g, 144.1 mmol, 1.09 eq.) in EtOH (100 ml) was added 2-hydrazinylethane-1-ol (96% purity, 12.4 g, 156 mmol, 1.00 eq.) in EtOH (50.0 ml) at 0°C. The mixture was stirred at rt. pace. overnight, LiOH (7.5 g, 312.5 mmol) was added, heated to reflux overnight, cooled to room temperature. pace. and MTBE (400 ml) was added. The solid was collected and dried. The solid was then transferred to 500 ml of RB in an ice bath. To this mixture was added HCl (6 N) to reach pH 1 and continued stirring at 0°C for 30 min before filtration. The solid was collected and dried to give (18.8 g, 120.4 mmol, 77.1%) 1-(2hydroxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid as a pale yellow solid. HPMC (ES) m/z 157.1 (M+H).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,26 (с, 1H), 8,18 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=0,7 Гц, 1H), 4,92 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,17 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,77-3,70 (м, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 8.18 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=0.7 Hz, 1H ), 4.92 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H).

2. Синтез соединения 474:2. Synthesis of compound 474:

К раствору 1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (15,0 г, 96,1 ммоль, 1,05 экв.), (R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-αминα гидрохлорида (24,3 г, 91,5 ммоль, 1,0 экв.), HOBt (0,62 г, 4,6 ммоль, 9,05 ммоль), N-метилморфолина (32,4 г, 320,2 ммоль, 3,5 экв.) в EtOH (200 мл) прибавляли EDCI (19,3 г, 100,6 ммоль, 1,10 экв.) при комн. темп. Смесь затем нагревали до 45°С в течение ночи, прибавляли воду (700 мл), перемешивали в течение 1 ч с разогреванием, и фильтровали. Твердое вещество промывали дополнительным количеством воды (200 мл) и сушили с получением (R)N-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил)-1 -(2-гидроксиэтил)-1 H-пиразол-4карбоксамида (соединение 474) (32,9 г, 89,5 ммоль) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. НРМС (ЭС) m/z 368,2 (М+Н).To a solution of 1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (15.0 g, 96.1 mmol, 1.05 eq.), (R)-5-(5-ethyl-1,2 ,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-αminα hydrochloride (24.3 g, 91.5 mmol, 1.0 eq.), HOBt (0.62 g, 4 .6 mmol, 9.05 mmol), N-methylmorpholine (32.4 g, 320.2 mmol, 3.5 eq.) in EtOH (200 ml) was added EDCI (19.3 g, 100.6 mmol, 1 , 10 equiv.) at room. pace. The mixture was then heated to 45° C. overnight, water (700 ml) was added, stirred for 1 h with warming, and filtered. The solid was washed with additional water (200 ml) and dried to give (R)N-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indene -1 -yl)-1 -(2-hydroxyethyl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide (compound 474) (32.9 g, 89.5 mmol) as a white solid with a metallic tint. HPMC (ES) m/z 368.2 (M+H).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,94-7,88 (м, 2Н), 7,85 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,56 (к, J=8,3 Гц, 1H), 4,94 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,15 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,72 (к, J=5,4 Гц, 2Н), 3,11-2,86 (м, 4Н), 2,43-2,51 (м, 1H), 1,98 (дк, J=12,5, 9,0 Гц, 1H), 1,35 (т, J=7,6 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.85 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.56 (k, J= 8.3 Hz, 1H), 4.94 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.15 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.72 (k, J=5, 4 Hz, 2H), 3.11-2.86 (m, 4H), 2.43-2.51 (m, 1H), 1.98 (dc, J=12.5, 9.0 Hz, 1H ), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для альтернативного синтеза соединения 474:The following compounds were prepared by methods similar to those described for the alternative synthesis of compound 474:

- 122 043133- 122 043133

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 572 572 М+Н = 382,2 M+H = 382.2 653 653 М+Н = 364,2 M+H = 364.2 576 576 М+Н = 394,1 M+H = 394.1 654 654 М+Н = 382,2 M+H = 382.2 577 577 М+Н = 365,1 M+H = 365.1 659 659 М+Н = 378,2 M+H = 378.2 649 649 М+Н = 382,2 M+H = 382.2 700 700 М+Н = 394,1 M+H = 394.1 651 651 М+Н = 378,2 M+H = 378.2 727 727 М+Н = 381,1 M+H = 381.1 652 652 М+Н = 365,2 M+H = 365.2

Пример 32.Example 32.

Синтез соединения 495.Synthesis of compound 495.

1. Синтез промежуточного соединения 32-2:1. Synthesis of intermediate 32-2:

R,R-Jacobsen catalystR,R-Jacobsen catalyst

4-(3-phenylpropyl)pyridine-N-oxide UU ,q4-(3-phenylpropyl)pyridine-N-oxide UU ,q

NaOCI, DCM, O°C~RTNaOCI, DCM, O°C~RT

32-232-2

К раствору 4-(3-фенилпропил)пиридин-N-оксида (230 мг, 0,02 экв.) в ДХМ (20 мл), охлажденному до 0°С, добавляли R,R-катализатор Якобсена (200 мг, 0,07 экв.) и по каплям добавляли гипохлорит натрия (8%~10% водный раствор, 21,9 г, 1,7 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и раствор 6-бром-1H-инден (3,0 г, 15,4 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (20 мл) прибавляли по каплям при 0°С с последующим прибавлением гипохлорита натрия (8%~10% водный раствор, 21,9 г, 1,7 экв.). Смесь затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч и комн. темп. в течение 2,5 ч, выливали в воду (100 мл) и ДХМ (50 мл), и фильтровали для удаления твердых веществ. Водный слой дважды экстрагировали ДХМ (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/3) с получением 700 мг (22%) смеси (1aS,6bR)-4-бром-1aH,2H,6bH-индено[1,2b]оксирена и (1 aR,6aS)-4-бром-1 а,6а-дигидро-6Н-индено[1,2-b]оксирена.To a solution of 4-(3-phenylpropyl)pyridine-N-oxide (230 mg, 0.02 eq.) in DCM (20 ml) cooled to 0°C was added Jacobsen's R,R catalyst (200 mg, 0.02 equiv.). 07 eq.) and sodium hypochlorite (8%~10% aqueous solution, 21.9 g, 1.7 eq.) was added dropwise under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0° C. for 15 min and a solution of 6-bromo-1H-indene (3.0 g, 15.4 mmol, 1.00 eq.) in DCM (20 ml) was added dropwise at 0° C. with followed by the addition of sodium hypochlorite (8%~10% aqueous solution, 21.9 g, 1.7 eq.). The mixture was then stirred at 0°C for 1 h and room. pace. over 2.5 h, poured into water (100 ml) and DCM (50 ml), and filtered to remove solids. The aqueous layer was extracted twice with DCM (100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/3) to give 700 mg (22%) of a mixture of (1aS,6bR)- 4-bromo-1aH,2H,6bH-indeno[1,2b]oxirene and (1aR,6aS)-4-bromo-1a,6a-dihydro-6H-indeno[1,2-b]oxirene.

2. Синтез промежуточного соединения 32-3:2. Synthesis of intermediate 32-3:

К раствору (1aR,6aS)-4-бром-1а,6а-дигидро-6Н-индено[1,2-b]оксирена (700 мг, 3,32 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (7 мл) прибавляли гидроксид аммония (25%~28%, 7 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении с получением 760 мг (18,28)-1-амино-5-бром-2,3дигидро-1H-инден-2-ола в виде твердого вещества коричневого цвета.To a solution of (1aR,6aS)-4-bromo-1a,6a-dihydro-6H-indeno[1,2-b]oxirene (700 mg, 3.32 mmol, 1.0 eq.) in THF (7 ml) ammonium hydroxide (25%~28%, 7 ml) was added. The mixture was stirred at 80° C. overnight and concentrated under reduced pressure to give 760 mg of (18.28)-1-amino-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol as a brown solid.

3. Синтез промежуточного соединения 32-4:3. Synthesis of intermediate 32-4:

К раствору (1S,2S)-1-амино-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола (760 мг, 3,3 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (6 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (844 мг, 10,0 ммоль, 3,0 экв.) и по каплям прибавляли раствор (Вос)₂О (876 мг, 4,01 ммоль, 1,2 экв.) в ТГФ (4 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч, выливали в воду (50 мл) и дважды экстрагировали ЕА (80 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,1 г трет-бутил N-[(1S,2S)-5-бром-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of (1S,2S)-1-amino-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol (760 mg, 3.3 mmol, 1.0 eq.) in THF (6 ml) sodium bicarbonate (844 mg, 10.0 mmol, 3.0 eq.) was added and a solution of (Boc) ₂ O (876 mg, 4.01 mmol, 1.2 eq.) in THF (4 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 3 hours, poured into water (50 ml) and extracted twice with EA (80 ml). The combined organic layers were washed with brine (80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 1.1 g of t-butyl N-[(1S,2S)-5-bromo-2-hydroxy-2,3 -dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as a yellow solid.

4. Синтез промежуточного соединения 32-5:4. Synthesis of intermediate 32-5:

К раствору трет-бутил N-[(1S,2S)-5-бром-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (1,1 г, 3,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (10 мл) добавляли имидазол (0,46 г, 2,0 экв.) и трет-бутил(хлор)диметилсилан (530 мг, 3,52 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 3 ч, выливали в воду (80 мл) и дважды экстрагировали ЕА (80 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 3/97) с получением 0,95 г (64%) трет-бутил У-[(18,28)-5-бром-2-[(трет- 123 043133 бутилдиметилсилил)окси]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]карбамата в виде твердого вещества бледножелтого цвета.To a solution of tert-butyl N-[(1S,2S)-5-bromo-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (1.1 g, 3.4 mmol, 1, 0 eq.) in DCM (10 ml) was added imidazole (0.46 g, 2.0 eq.) and tert-butyl(chloro)dimethylsilane (530 mg, 3.52 mmol, 1.5 eq.). The mixture was stirred for 3 hours, poured into water (80 ml) and extracted twice with EA (80 ml). The combined organic layers were washed with brine (80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 3/97) to give 0.95 g (64%) tert-butyl U- [(18,28)-5-bromo-2-[(tert-123 043133 butyldimethylsilyl)oxy]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as a pale yellow solid.

5. Синтез промежуточного соединения 32-6:5. Synthesis of intermediate 32-6:

К раствору трет-бутил ^[(18,28)-5-бром-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2,3-дигидро-1Н-инден1-ил]карбамата (950 мг, 2,15 ммоль, 1,00 экв.) в смеси диоксана и воды (30 мл, 1/1) добавляли KOAc (422 мг, 4,3 ммоль, 2,0 экв.), X-phos (103 мг, 0,22 ммоль, 0,10 экв.), 2-го поколения Xphos (169 мг, 0,21 ммоль, 0,10 экв.) и K₄Fe(CN)₆. 3H₂O (909 мг, 2,15 ммоль, 1,0 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч, охлаждали до комн. темп., выливали в воду (100 мл) и дважды экстрагировали ЕА (100 мл). Объединенные органические слои дважды промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 8/92) с получением 644 мг (77%) трет-бутил N-[(18,28)-2-[(третбутилдиметилсилил)окси]-5-циано-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]карбамата в виде пены светло-желтого цвета.To a solution of tert-butyl ^[(18.28)-5-bromo-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-2,3-dihydro-1H-inden1-yl]carbamate (950 mg, 2.15 mmol, 1.00 eq.) in a mixture of dioxane and water (30 ml, 1/1) was added KOAc (422 mg, 4.3 mmol, 2.0 eq.), X-phos (103 mg, 0.22 mmol, 0 , 10 eq.), 2nd generation Xphos (169 mg, 0.21 mmol, 0.10 eq.) and K ₄ Fe(CN) ₆ . 3H ₂ O (909 mg, 2.15 mmol, 1.0 eq) under nitrogen. The mixture was stirred at 90°C for 3 h, cooled to room. temp., poured into water (100 ml) and extracted twice with EA (100 ml). The combined organic layers were washed twice with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 8/92) to give 644 mg (77%) tert-butyl N-[ (18.28)-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as light yellow foam.

6. Синтез промежуточного соединения 32-7:6. Synthesis of intermediate 32-7:

К раствору трет-бутил №[(18,28)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-циано-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил]карбамата (520 мг, 1,34 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (10 мл) добавляли TEA (271 мг, 2,68 ммоль, 2,0 экв.) и гидроксиламин гидрохлорид (139 мг, 2,0 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, охлаждали до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении с получением 560 мг трет-бутил N-[(18,28)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил]карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N[(18.28)-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-5-cyano-2,3-dihydro-1Ninden-1-yl]carbamate (520 mg, 1.34 mmol, 1.0 eq.) in ethanol (10 ml) was added TEA (271 mg, 2.68 mmol, 2.0 eq.) and hydroxylamine hydrochloride (139 mg, 2.0 mmol, 1.5 eq.). The mixture was stirred at 70°C for 3 h, cooled to room. pace. and concentrated under reduced pressure to give 560 mg of tert-butyl N-[(18,28)-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro1H-inden-1- yl]carbamate as a white solid.

7. Синтез промежуточного соединения 32-8:7. Synthesis of intermediate 32-8:

трет-бутил растворуtert-butyl solution

N-[(18,28)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-(N гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]карбамата (560 мг, 1,33 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (11 мл) прибавляли пропаноилпропаноат (190 мг, 1,46 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и при 100°С в течение ночи, охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 9/91) с получением 460 мг (75%) трет-бутил N-[(18,28)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата в виде белого твердого вещества.N-[(18,28)-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (560 mg, 1.33 mmol , 1.0 eq.) in dioxane (11 ml) was added propanoylpropanoate (190 mg, 1.46 mmol, 1.1 eq.). The mixture was stirred at 50°C for 1 h and at 100°C overnight, cooled to room. temp., concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 9/91) to give 460 mg (75%) tert-butyl N-[(18.28)-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy ]-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate as a white solid.

8. Синтез промежуточного соединения 32-9:8. Synthesis of intermediate 32-9:

К раствору трет-бутил N-[(18,28)-2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]карбамата (460 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (5 мл) прибавляли хлористый водород (4M в диоксане, 10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении с получением 280 мг (99%) (18,28)-1-амино-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидро-1H-инден-2-ола гидрохлорида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of tert-butyl N-[(18.28)-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3yl)-2,3-dihydro-1H -inden-1-yl]carbamate (460 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) in DCM (5 ml) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 10 ml). The mixture was stirred overnight and concentrated under reduced pressure to give 280 mg (99%) (18.28)-1-amino-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2, 3dihydro-1H-inden-2-ol hydrochloride as a white solid with a metallic tint.

- 124 043133- 124 043133

9. Синтез соединения 495:9. Synthesis of compound 495:

К раствору 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (60 мг, 0,48 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли EDCI (38 мг, 0,20 ммоль, 2,0 экв.), DIEA (64 мг, 0,50 ммоль, 5,0 экв.), HOAt (108 мг, 0,79 ммоль, 2,00 экв.) и (1S,2S)-1-амино-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ол гидрохлорид (112 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH4HCO3) и ACN (21,0% ACN до 33,0% в течение 8 мин); детектор, УФ 254 нм. Это привело к 48 мг (34%) N-((1S,2S)-5-(5-этил-1,2,4-оkсадиазол-3ил)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамида (соединение 495) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 354 (М+Н).To a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (60 mg, 0.48 mmol, 1.2 eq.) in DMF (2 ml) was added EDCI (38 mg, 0.20 mmol, 2.0 eq. .), DIEA (64 mg, 0.50 mmol, 5.0 eq.), HOAt (108 mg, 0.79 mmol, 2.00 eq.) and (1S,2S)-1-amino-5-( 5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol hydrochloride (112 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq.). The mixture was stirred for 2 h and purified by preparative HPLC under the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Prep C18 OBD column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (10 mmol/l NH4HCO3) and ACN (21.0% ACN to 33.0% in 8 min); detector, UV 254 nm. This resulted in 48 mg (34%) N-((1S,2S)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3yl)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden- 1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (compound 495) as a white solid. NRMS (ES) m/z 354 (M+H).

¹Н ЯМР ( (400 МГц, ДМСОА δ 8,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,86 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,44 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,28 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,40 (к, J=7,1 Гц, 1H), 3,88 (д, J=1,7 Гц, 3Н), 3,27 (дд, J=15,6, 7,3 Гц, 1H), 3,07-2,96 (м, 2Н). ¹ H NMR ( (400 MHz, DMSOA δ 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.5Hz, 2H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 5.44(d, J=5.8Hz, 1H), 5.28(t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.40 (k, J=7.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J=1.7 Hz, 3H), 3.27 (dd, J=15, 6, 7.3 Hz, 1H), 3.07-2.96 (m, 2H).

Пример 33.Example 33.

Синтез соединения 517.Synthesis of compound 517.

1. Синтез промежуточного соединения 33-2:1. Synthesis of intermediate 33-2:

К перемешиваемой смеси 6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина (1 г, 4,44 ммоль, 1,0 экв.) иTo a stirred mixture of 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-amine (1 g, 4.44 mmol, 1.0 eq) and

TEA (0,9 г, 8,9 ммоль, 2,0 экв.) в ДХМ (10 мл), охлажденной до 0°С, порциями прибавляли (Вос)₂О (1,4 г, 6,42 ммоль, 1,45 экв.) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 1 ч, разбавляли ДХМ, трижды промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,5 г трет-бутил N-(6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.TEA (0.9 g, 8.9 mmol, 2.0 eq.) in DCM (10 ml) cooled to 0°C, (Boc) ₂ O (1.4 g, 6.42 mmol, 1 .45 equiv.) in an argon atmosphere. The mixture was stirred for 1 hour, diluted with DCM, washed three times with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 1.5 g of t-butyl N-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene -1-yl)carbamate as a pale yellow solid.

2. Синтез промежуточного соединения 33-3:2. Synthesis of intermediate 33-3:

К раствору трет-бутил-N-(6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамата (1,6 г, 4,92 ммоль, 1,00 экв.) в смеси диоксана и воды (32 мл, 1/1) добавляли KOAc (962 мг, 9,82 ммоль, 2,0 экв.), X-phos (234 мг, 0,49 ммоль, 0,1 экв.), 2-го поколения Xphos (386 мг, 0,49 ммоль, 0,1 экв.) и K₄Fe(CN)₆. 3H₂O (2,1 г, 4,98 ммоль, 1,0 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп., выливали в воду (100 мл) и дважды экстрагировали ЕА (50 мл). Объединенные органические слои дважды промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/10) с получением 1,06 г (79%) трет-бутил N-(6-циано-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамата в виде бело го твердого вещества.To a solution of tert-butyl-N-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamate (1.6 g, 4.92 mmol, 1.00 eq.) in a mixture of dioxane and water (32 ml, 1/1) was added KOAc (962 mg, 9.82 mmol, 2.0 eq.), X-phos (234 mg, 0.49 mmol, 0.1 eq.), 2nd generation Xphos (386 mg, 0.49 mmol, 0.1 eq.) and K ₄ Fe(CN) ₆ . 3H ₂ O (2.1 g, 4.98 mmol, 1.0 eq) under nitrogen. The mixture was stirred at 80°C for 2 h, cooled to room. temp., poured into water (100 ml) and extracted twice with EA (50 ml). The combined organic layers were washed twice with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/10) to give 1.06 g (79%) t-butyl N -(6-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamate as a white solid.

3. Синтез промежуточного соединения 33-4:3. Synthesis of intermediate 33-4:

К раствору трет-бутил N-(6-циано-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамата (1,01 г, 3,71 ммоль, 1,00 экв.) в этаноле (10 мл) добавляли TEA (750 мг, 7,42 ммоль, 2,0 экв.) и гидроксиламин гидрохлорид (384 мг, 5,57 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, охлаждали до комн. темп., разбавляли ЕА (50 мл), дважды промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,2 г трет-бутил N-[6-(NTo a solution of tert-butyl N-(6-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamate (1.01 g, 3.71 mmol, 1.00 eq.) in ethanol (10 ml) TEA (750 mg, 7.42 mmol, 2.0 eq) and hydroxylamine hydrochloride (384 mg, 5.57 mmol, 1.5 eq) were added. The mixture was stirred at 70°C for 3 h, cooled to room. temp., diluted with EA (50 ml), washed twice with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 1.2 g of tert-butyl N-[6-(N

- 125 043133 гидроксикарбамимидоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]карбамата в виде твердого вещества бледножелтого цвета.- 125 043133 hydroxycarbamimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]carbamate in the form of a pale yellow solid.

4. Синтез промежуточного соединения 33-5:4. Synthesis of intermediate 33-5:

К раствору трет-бутил N-[6-(N-гидроксикарбамимидоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]карбамата (1,1 г, 3,60 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (30 мл) прибавляли пропаноилпропаноат (703 мг,To a solution of tert-butyl N-[6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1yl]carbamate (1.1 g, 3.60 mmol, 1.00 eq.) in dioxane (30 ml) propanoylpropanoate (703 mg,

5,40 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и при 100°С в течение ночи, охлаждали до комн. темп., разбавляли ЕА (50 мл), дважды промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/8) с получением 860 мг (70%) трет-бутил N-[6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]карбамата в виде белого твердого вещества.5.40 mmol, 1.5 eq.). The mixture was stirred at 50°C for 1 h and at 100°C overnight, cooled to room. temp., diluted with EA (50 ml), washed twice with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel (EA/PE, 1/8) to obtain 860 mg (70% ) tert-butyl N-[6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]carbamate as a white solid.

5. Синтез промежуточного соединения 33-6:5. Synthesis of intermediate 33-6:

\ P~N \ /°-N —4 i ^λ—ν JL ^{4мнс| N} jT/\ P~N \ /°-N —4 i ^λ —ν JL ^{4ms| NjT} /

HN^ θθΜ NH₂ ^Boc 74 o_{/o HC}|HN^ θθΜ NH ₂ ^Boc 74 o _{/o HC} |

33-5 33-633-5 33-6

К раствору трет-бутил N-[6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]карбамата (860 мг, 2,50 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (5 мл) прибавляли хлористый водород (4M в диоксане, 10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, и твердые вещества собирали и сушили с получением 520 мг (74%) 6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1yl]carbamate (860 mg, 2.50 mmol, 1.00 eq.) in DCM (5 ml) was added hydrogen chloride (4M in dioxane, 10 ml). The mixture was stirred overnight and the solids were collected and dried to give 520 mg (74%) 6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene- 1-amine hydrochloride as a white solid.

6. Синтез промежуточного соединения 33-7:6. Synthesis of intermediate 33-7:

К раствору 1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (93 мг, 0,74 ммоль, 1,38 экв.) в ДМФА (3,5 мл) добавляли DIEA (398 мг, 3,08 ммоль, 5,7 экв.), HOAt (168 мг, 1,23 ммоль, 2,3 экв.) и EDCI (237 мг, 1,23 ммоль, 2,28 экв.). Смесь перемешивали в течение 5 мин и прибавляли 6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин гидрохлорид (150 мг, 0,54 ммоль, 1,0 экв.), и смесь перемешивали в течение 1,5 ч, а затем очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#-AnalyseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ACN (25,0% ACN до 55,0% в течение 8 мин); детектор, УФ 220 нм. Эта очистка привела к 170 мг (90%) N-[6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]-1метил-1H-пиразол-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 352 (М+Н).To a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (93 mg, 0.74 mmol, 1.38 eq.) in DMF (3.5 ml) was added DIEA (398 mg, 3.08 mmol, 5, 7 eq.), HOAt (168 mg, 1.23 mmol, 2.3 eq.) and EDCI (237 mg, 1.23 mmol, 2.28 eq.). The mixture was stirred for 5 min and 6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-amine hydrochloride (150 mg, 0.54 mmol, 1 0 eq.) and the mixture was stirred for 1.5 h and then purified by preparative HPLC under the following conditions (2#-AnalyseHPLCSHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Prep C18 OBD column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and ACN (25.0% ACN to 55.0% over 8 min); detector, UV 220 nm. This purification resulted in 170 mg (90%) of N-[6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl]-1methyl- 1H-pyrazole-4-carboxamide as a white solid. NRMS (ES) m/z 352 (M+H).

1Н ЯМР ( (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,43 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,90 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,78 (м, 2Н), 7,34 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 5,23 (д, J=6,1 Гц, 1H), 3,85 (с, 3Н), 3,01 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 2,87 (с, 2Н), 2,03 - 1,93 (м, 2Н), 1,80 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3Н).1H NMR ( (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.5, 0.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3, 85 (s, 3H), 3.01 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.80 (d , J=6.9 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H).

7. Синтез соединения 517:7. Synthesis of compound 517:

Рацемическую смесь (90 мг) очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-009): колонка, Chiralpak ID-2, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, Hex- и этанол(удерживали 25,0% этанола в течение 20 мин); детектор УФ 220/254 нм. Эта очистка дала 33,3 мг (37%) (R)-N-(6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)-1 -метил-1 H-пиразол-4карбоксамид (соединение 517) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 352 (М+Н).The racemic mixture (90 mg) was purified by chiral preparative HPLC with the following conditions (Prep-HPLC-009): column, Chiralpak ID-2, 2*25 cm, 5 µm; mobile phase, Hex- and ethanol (held 25.0% ethanol for 20 min); detector UV 220/254 nm. This purification gave 33.3 mg (37%) of (R)-N-(6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1- yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4carboxamide (compound 517) as a white solid. NRMS (ES) m/z 352 (M+H).

¹Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц, м.д.): δ 8,10 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,35 (с, 1H), 3,94 (с, 3Н), 3,06-2,85 (м, 4Н), 2,16 (д, J=14,2 Гц, 1H), 2,06 (с, 1H), 1,93 (к, J=9,1, 8,4 Гц, ¹ H NMR (CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.06-2.85 (m, 4H), 2.16 (d, J=14.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.93 (k, J=9.1, 8.4 Hz,

- 126 043133- 126 043133

2Н), 1,44 (т, J=7,6 Гц, 3Н).2H), 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 517:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 517:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 516 516 M+H = 352 M+H = 352 525 525 M+H = 352 M+H = 352 526 526 M+H = 352 M+H = 352

Пример 34.Example 34.

Соединение 538.Connection 538.

1. Синтез промежуточного соединения 34-2:1. Synthesis of intermediate 34-2:

BrBr

MeOH/i-PrOH, RT~reflux ОMeOH/i-PrOH, RT~reflux O

BrBr

NH₄OAc, NaBH₃CNNH ₄ OAc, NaBH ₃ CN

nh₂34-2nh ₂ 34-2

К раствору 7-бром-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-она (4,0 г, 17,6 ммоль, 1,0 экв.) и NH₄OAc (27,2 г, 353 ммоль, 20,0 экв.) в смеси МеОН (40 мл) и i-PrOH (50 мл) прибавляли NaBH₃CN (5,5 г, 87,5 ммоль, 5,0 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч и при 80°С в течение 12 ч, и концентрировали до ~10 мл. рН смеси затем доводили до 8-9 с помощью насыщенного раствора NaHCO₃ и смешивали с ЕА (100 мл) и водой (100 мл). Полученный раствор отделяли, и водную фазу четыре раза экстрагировали ЕА (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 5,2 г 7бром-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амuна в виде масла желтого цвета.To a solution of 7-bromo-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-one (4.0 g, 17.6 mmol, 1.0 eq.) and NH ₄ OAc (27.2 g, 353 mmol , 20.0 eq.) in a mixture of MeOH (40 ml) and i-PrOH (50 ml) was added NaBH ₃ CN (5.5 g, 87.5 mmol, 5.0 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. for 4 h and at 80°C for 12 h, and concentrated to ~10 ml. The pH of the mixture was then adjusted to 8-9 with saturated NaHCO ₃ solution and mixed with EA (100 ml) and water (100 ml). The resulting solution was separated and the aqueous phase was extracted four times with EA (100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 5.2 g of 7-bromo-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-amine as a yellow oil.

2. Синтез промежуточного соединения 34-3:2. Synthesis of intermediate 34-3:

К раствору 7-бром-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амина (4,0 г, 17,5 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (30 мл), охлажденному до -5°С, добавляли TEA (3,5 г, 35,1 ммоль, 2,0 экв.) и раствор (Вос)₂О (4,6 г, 21,1 ммоль, 1,2 экв.) в ДХМ (10 мл) по каплям в течение периода 45 мин. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч, разбавляли ДХМ (50 мл), дважды промывали водой (50 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и растирали с гексаном с получением (7,2 г, 99%) трет-бутил N-(7-бром-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил)карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of 7-bromo-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-amine (4.0 g, 17.5 mmol, 1.0 eq.) in DCM (30 ml), cooled to -5° C, TEA (3.5 g, 35.1 mmol, 2.0 eq.) and a solution of (Boc) ₂ O (4.6 g, 21.1 mmol, 1.2 eq.) in DCM (10 ml ) drop by drop over a period of 45 min. The mixture was stirred at rt. pace. for 2 h, diluted with DCM (50 ml), washed twice with water (50 ml) and brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and triturated with hexane to obtain (7.2 g, 99 %) tert-butyl N-(7-bromo-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl) carbamate as a white solid.

3. Синтез промежуточного соединения 34-4:3. Synthesis of intermediate 34-4:

BrBr

K4Fe(CN)₆.3H₂OK4Fe(CN) ₆ .3H ₂ O

NCNC

2nd-Xphos, X-phos, KOAc ^HN'Boc dioxane/H₂O, 100°C2nd-Xphos, X-phos, KOAc ^HN 'Boc dioxane/H ₂ O, 100°C

34-334-3

ВосVos

34-434-4

К раствору трет-бутил N-(7-бром-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил)карбамата (7,2 г, 21,9 моль, 1,0 экв.) в смеси диоксана и воды (20 мл, 1/1) добавляли K₄Fe(CN)₆,3H₂O (0,7 г, 1,63 ммоль, 0,3 экв.), X-phos (0,1 г, 0,11 ммоль, 0,02 экв.), предварительный катализатор X-Phos 2-го поколения (0,1 г, 0,11 ммоль, 0,02 экв.) и ацетат калия (4,4 г, 44,8 mol, 2,04 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп., отфильтровали для удаления твердых веществ, выливали в воду (100 мл) и дважды экстрагировали ЕА (50 мл). Объединенные органические слои дважды промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/10) с получением 3,0 г (50%) трет-бутил N-(7циано-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил)карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-(7-bromo-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl)carbamate (7.2 g, 21.9 mol, 1.0 eq.) in a mixture of dioxane and water (20 ml, 1/1) was added K ₄ Fe(CN) ₆ ,3H ₂ O (0.7 g, 1.63 mmol, 0.3 eq.), X-phos (0.1 g, 0, 11 mmol, 0.02 eq), 2nd generation X-Phos pre-catalyst (0.1 g, 0.11 mmol, 0.02 eq) and potassium acetate (4.4 g, 44.8 mol, 2.04 equiv.) in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100°C for 2 h, cooled to room. temp., filtered to remove solids, poured into water (100 ml) and extracted twice with EA (50 ml). The combined organic layers were washed twice with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/10) to give 3.0 g (50%) t-butyl N -(7cyano-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl)carbamate as a white solid.

4. Синтез промежуточного соединения 34-5:4. Synthesis of intermediate 34-5:

К раствору трет-бутил N-(7-циано-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил)карбамата (2,0 г, 7,29 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (20 мл) добавляли TEA (1,5 г, 14,6 ммоль, 2,0 экв.) и гидроксиламин гидрохлорид (1,0To a solution of tert-butyl N-(7-cyano-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl)carbamate (2.0 g, 7.29 mmol, 1.0 eq.) in ethanol (20 ml) was added TEA (1.5 g, 14.6 mmol, 2.0 eq.) and hydroxylamine hydrochloride (1.0

- 127 043133 г, 14,6 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч, охлаждали до комн. темп., разбавляли ЕА (120 мл), дважды промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,15 г трет-бутил N-[7-(Nгидроксикарбамимидоил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]карбамата в виде масла желтого цвета.- 127 043133 g, 14.6 mmol, 2.0 eq.). The mixture was stirred at 50°C for 4 h, cooled to room. temp., diluted with EA (120 ml), washed twice with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 2.15 g of tert-butyl N-[7-(Nhydroxycarbamimidoyl)-3.4 -dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl]carbamate as a yellow oil.

5. Синтез промежуточного соединения 34-6:5. Synthesis of intermediate 34-6:

К раствору трет-бутил N-[7-(N-гидроксикарбамимидоил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4ил]карбамата (1,0 г, 3,3 ммоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл) прибавляли пропаноилпропаноат (466 мг, 3,8 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп., разбавляли ЕА (100 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/3) с получением 630 мг (56%) трет-бутил N-[7-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2H-1бензопиран-4-ил]карбамата в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[7-(N-hydroxycarbamimidoyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4yl]carbamate (1.0 g, 3.3 mmol, 1 eq.) in dioxane (10 ml) was added propanoylpropanoate (466 mg, 3.8 mmol, 1.1 eq.). The mixture was stirred at 50°C for 1 h and at 100°C for 2 h, cooled to room. temp., diluted with EA (100 ml), washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/3) to give 630 mg (56%) tert-butyl N -[7-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-4-yl]carbamate as a white solid.

6. Синтез промежуточного соединения 34-7:6. Synthesis of intermediate 34-7:

К раствору трет-бутил N-[7-(N-гидроксикарбамимидоил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4ил]карбамата (350 мг, 1,14 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (3 мл, 47,2 ммоль, 41,4 экв.) прибавляли HCl (4M в диоксане, 1 мл). Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре, разбавляли ЕА, и перемешивали в течение 20 мин. Твердый продукт собирали фильтрованием и сушили в высоком вакууме с получением 400 мг 7-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амина в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[7-(N-hydroxycarbamimidoyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4yl]carbamate (350 mg, 1.14 mmol, 1.0 eq.) in DCM (3 ml, 47.2 mmol, 41.4 eq.) HCl (4M in dioxane, 1 ml) was added. The mixture was stirred for 5 hours at room temperature, diluted with EA, and stirred for 20 minutes. The solid was collected by filtration and dried under high vacuum to give 400 mg of 7-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-amine as white solid.

7. Синтез промежуточного соединения 34-8:7. Synthesis of intermediate 34-8:

К раствору 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (46,6 мг, 0,37 ммоль, 1,3 экв.) в ДМФА (1 мл) добавляли HATU (140 мг, 0,37 ммоль, 1,3 экв.), DIEA (147 мг, 1,14 ммоль, 4,0 экв.) и 7-(5-этил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амина гидрохлорида (80 мг, 0,28 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH4HCO3) и ACN (34,0% ACN до 47,0% в течение 8 мин); детектор, УФ 220 нм. Эта очистка привела к 170 мг (90%) N-[6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 354 (М+Н).To a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (46.6 mg, 0.37 mmol, 1.3 eq.) in DMF (1 ml) was added HATU (140 mg, 0.37 mmol, 1. 3 eq.), DIEA (147 mg, 1.14 mmol, 4.0 eq.) and 7-(5-ethyl-1,2,4oxadiazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-4-amine hydrochloride (80 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq.). The mixture was stirred overnight and purified by preparative HPLC under the following conditions (2#AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Prep C18 OBD column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (10 mmol/L NH4HCO3) and ACN (34.0% ACN to 47.0% in 8 min); detector, UV 220 nm. This purification resulted in 170 mg (90%) of N-[6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2,3,4tetrahydronaphthalene-1-yl]-1-methyl- 1H-pyrazole-4-carboxamide as a white solid. NRMS (ES) m/z 354 (M+H).

8. Синтез соединения 538:8. Synthesis of compound 538:

N-[7-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-1Рацемическую смесь метил-1H-пиразол-5-карбоксамида (40 мг, 0,11 ммоль,1,0 экв.) очищали хиральной ВЭЖХ со следующими условиями (колонка: Repaired Chiral IC; размер колонки:(R,R) WHELK-014 0,46*10 см; 3,5 мкм; подвижная фаза:Нех (0,1%DEA): EtOH=80:20 ; инструмент: LC-79; детектор: УФ-254 нм). Эта очистка дала (R)-N-(7-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)хроман-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 538) (15,1 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 354 (М+Н).N-[7-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl]-1 Racemic mixture of methyl-1H-pyrazol-5- carboxamide (40 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq.) was purified by chiral HPLC under the following conditions (column: Repaired Chiral IC; column size: (R,R) WHELK-014 0.46*10 cm; 3.5 µm; mobile phase: Hex (0.1%DEA): EtOH=80:20; instrument: LC-79; detector: UV-254 nm). This purification gave (R)-N-(7-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)chroman-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (compound 538 ) (15.1 mg, 38%) as a white solid. NRMS (ES) m/z 354 (M+H).

- 128 043133 ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-д, ч./млн) δ 7,68-7,58 (м, 2Н), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц,- 128 043133 ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d, ppm) δ 7.68-7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7 .37 (d, J=8.0 Hz,

1H), 6,51 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,37 (к, J=6,2 Гц, 1H), 4,37 (ддд, J=10,4, 6,7, 3,2 Гц, 1H),1H), 6.51 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.37 (q, J=6.2 Hz, 1H) , 4.37 (ddd, J=10.4, 6.7, 3.2 Hz, 1H),

4,32-4,21 (м, 1H), 4,26 (с, 3Н), 2,99 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 2,43-2,30 (м, 1H), 2,20 (дтд, J=13,9, 6,5, 3,0 Гц, 1H),4.32-4.21(m, 1H), 4.26(s, 3H), 2.99(k, J=7.6Hz, 2H), 2.43-2.30(m, 1H) , 2.20 (dtd, J=13.9, 6.5, 3.0 Hz, 1H),

1,47 (т, J=7,6 Гц, 3Н).1.47 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Пример 35.Example 35.

Синтез соединения 542:Synthesis of compound 542:

31-331-3

К перемешиваемому раствору N-[(1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1П-инден-1ил]-1H-пиразол-4-карбоксамида (1,5 г, 4,6 ммоль, 1 экв.) и Cs₂CO₃ (3,0 г, 9,2 ммоль, 2 экв.) в ДМФА (20 мл) прибавляли (2R)-2-метилоксиран (0,4 г, 6,9 ммоль, 1,5 экв.; J&K Scientific, номер по каталогу № 352062) при комн. темп. в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С в атмосфере аргона. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали NH₄Cl (насыщ.) (100 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (1,48 г, 47,3% ее). Этот продукт объединяли с предыдущей порцией, полученной с использованием той же методикой (680 мг). Его очищали путем перемешивания в смеси ACN/EtOH (60 мл, 2/1) и фильтровали с получением N-[(7R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1П-инден-1-ил]-1-[(2R)-2гидроксипропил]-7П-пиразол-4-карбоксамида (1,2 г, 97% ее) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. НРМС (ЭС) m/z 382 (М+Н);To a stirred solution of N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1P-inden-1yl]-1H-pyrazole-4-carboxamide (1.5 g, 4.6 mmol, 1 eq.) and Cs ₂ CO ₃ (3.0 g, 9.2 mmol, 2 eq.) in DMF (20 ml) were added (2R)-2-methyloxirane ( 0.4 g, 6.9 mmol, 1.5 eq.; J&K Scientific, cat. no. 352062) at rt. pace. in an argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 80° C. under argon. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) and washed with NH ₄ Cl (sat.) (100 ml x 3). The organic phase was concentrated under reduced pressure to give the product (1.48 g, 47.3% ee). This product was combined with the previous batch obtained using the same method (680 mg). This was purified by stirring in ACN/EtOH (60 ml, 2/1) and filtered to give N-[(7R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2, 3-dihydro-1P-inden-1-yl]-1-[(2R)-2hydroxypropyl]-7P-pyrazole-4-carboxamide (1.2 g, 97% ee) as a white metallic solid. HPMC (ES) m/z 382 (M+H);

1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,46 (д, J=8,4 Гц, 1П), 8,20 (с, 1П), 7,88 (м, 3Н), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 1П), 5,57 (дд, J=8,1, 16,2 Гц, 1П), 4,96 (д, J=4,5 Гц, 1П), 4,03 (м, 3Н), 3,01 (м, 4Н), 2,46 (м, 1П), 2,09-1,89 (м, 1П), 1,36 (т, J=6,0 Гц, 3Н), 1,06 (д, J=6,0 Гц, 3Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1P), 8.20 (s, 1P), 7.88 (m, 3H), 7.38 ( d, J=7.8 Hz, 1P), 5.57 (dd, J=8.1, 16.2 Hz, 1P), 4.96 (d, J=4.5 Hz, 1P), 4, 03 (m, 3H), 3.01 (m, 4H), 2.46 (m, 1P), 2.09-1.89 (m, 1P), 1.36 (t, J=6.0 Hz , 3H), 1.06 (d, J=6.0 Hz, 3H).

Пример 36.Example 36.

Синтез соединения 541.Synthesis of compound 541.

Соединение 541 получали способом, аналогичным способу, описанному для соединения 541, используя (2S)-2-метилоксиран вместо (2R)-2-метилоксирана. НРМС (ЭС) m/z 382 (М+Н).Compound 541 was prepared in a manner similar to that described for compound 541 using (2S)-2-methyloxirane instead of (2R)-2-methyloxirane. NRMS (ES) m/z 382 (M+H).

Пример 37.Example 37.

Промежуточное соединение I.Intermediate I.

1. Синтез промежуточного соединения 37-2:1. Synthesis of intermediate 37-2:

37-237-2

К раствору 5-бром-2,3-дигидро-1П-инден-1-она (80 г, 381 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (500 мл) добавляли Zn(CN)₂ (27,8 г, 237,61 ммоль, 0,63 экв.) и Pd(PPh₃)₄ (15,8 г, 13,67 ммоль, 0,036 экв.). После перемешивания в течение ночи при 80°С на масляной бане, смесь охлаждали, и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат разбавляли смесью этилацетата и воды (800 мл, 1/1). Органический слой удалили и водный слой дополнительно дважды экстрагировали этилацетатом (400 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ) с получением продукта. Данный продукт растирали со смесью РЕ/ЕА (80 мл, 10/1) с получением 48,3 г (81%) 1-оксо-2,3-дигидро-1П-инден-5карбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of 5-bromo-2,3-dihydro-1P- _inden -1-one (80 g, 381 mmol, 1.00 eq.) in DMF (500 ml) 237.61 mmol, 0.63 eq.) and Pd(PPh ₃ ) ₄ (15.8 g, 13.67 mmol, 0.036 eq.). After stirring overnight at 80°C in an oil bath, the mixture was cooled and the solids were filtered off. The filtrate was diluted with a mixture of ethyl acetate and water (800 ml, 1/1). The organic layer was removed and the aqueous layer was extracted twice more with ethyl acetate (400 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA/PE) to give the product. This product was triturated with PE/EA (80 ml, 10/1) to give 48.3 g (81%) of 1-oxo-2,3-dihydro-1P-indene-5carbonitrile as a yellow solid.

2. Синтез промежуточного соединения 37-3:2. Synthesis of intermediate 37-3:

37-2 37-337-2 37-3

К раствору 1-оксо-2,3-дигидро-1П-инден-5-карбонитрила (61,5 г, 392 ммоль, 1,00 экв.) в этаноле (1,5 L) добавляли HO-NH₂.nCl (81,1 г, 1,2 моль, 3,00 экв.) и TEA (158,3 г, 1,6 моль, 4,00 экв.). После перемешивания в течение 2,5 ч при 85°С, полученную смесь охлаждали до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением 80 г (99%) (1Z)-N-гидрокси-1-(гидроксиимино)-2,3-дигидро-1П-инден-5-карбоксиимuдамида в виде твердого вещества желтого цвета.HO-NH ₂ .nCl ( 81.1 g, 1.2 mol, 3.00 eq.) and TEA (158.3 g, 1.6 mol, 4.00 eq.). After stirring for 2.5 h at 85°C, the resulting mixture was cooled to room. pace. and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM/MeOH) to give 80 g (99%) of (1Z)-N-hydroxy-1-(hydroxyimino)-2,3-dihydro-1P-indene-5-carboxyimidamide as a yellow solid colors.

- 129 043133- 129 043133

3. Синтез промежуточного соединения 37-4:3. Synthesis of intermediate 37-4:

К раствору (1Z)-N-гидрокси-1-(гидроксиимино)-2,3-дигидро-1H-инден-5-карбоксиимидамид (30 г, 146 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (60 мл) прибавляли (1,1-диметоксиэтил)диметиламина (20 г, 150 ммоль, 1,00 экв.). После перемешивания в течение ночи при 90°С полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ) с получением 22 г (66%) N-[(1Z)-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -илиден]гидроксиламина в виде твер дого вещества коричневого цвета.To a solution of (1Z)-N-hydroxy-1-(hydroxyimino)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxyimidamide (30 g, 146 mmol, 1.00 eq.) in dioxane (60 ml) was added ( 1,1-dimethoxyethyl)dimethylamine (20 g, 150 mmol, 1.00 eq.). After stirring overnight at 90° C., the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA/PE) to give 22 g (66%) of N-[(1Z)-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro -1H-inden-1-ylidene]hydroxylamine as a brown solid.

4. Синтез промежуточного соединения I:4. Synthesis of intermediate compound I:

растворуsolution

N-[(1 E)-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 илиден]гидроксиламина (15,6 г, 68,1 ммоль, 1,00 экв.) в смеси МеОН и ТГФ (300/300 мл) порциями добавляли МоО₃ (19,8 г, 138 ммоль, 2,00 экв.) и NaBH₄ (10,4 г, 273,68 ммоль, 4,00 экв.). После перемешивания в течение ночи при комн. темп., реакционную смесь погасили прибавлением NH₄Cl (водн.) (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением продукта. Данный продукт растирали с ЕА:РЕ (1/10) с получением 11 г (75%) 5-(5-метил-1,2,4-оксαдиαзол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (промежуточное соединение I) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. НРМС (ЭС) m/z 199 (М-17).N-[(1 E)-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 ylidene]hydroxylamine (15.6 g, 68 .1 mmol, 1.00 eq.) in a mixture of MeOH and THF (300/300 ml), MoO ₃ (19.8 g, 138 mmol, 2.00 eq.) and NaBH ₄ (10.4 g, 273 .68 mmol, 4.00 eq.). After stirring overnight at rt. temp., the reaction mixture was quenched by the addition of NH ₄ Cl (aq.) (50 ml) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM/MeOH) to give the product. This product was triturated with EA:PE (1/10) to give 11 g (75%) of 5-(5-methyl-1,2,4-oxαdiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden- 1-amine (intermediate I) as a white solid with a metallic tint. NRMS (ES) m/z 199 (M-17).

1H ЯМР (ДМСО, 300 МГц, м.д.): δ 7,99 (2Н, с), 7,66 (1H, м), 6,49 (2Н, с), 4,56-4,51 (1H, т, J=7,2), 3,16-3,00 (1H, м), 2,92-2,82 (1H, м), 2,66 (3Н, с), 2,44-2,43 (1H, м), 1,99-1,80 (1H, м).1H NMR (DMSO, 300 MHz, ppm): δ 7.99 (2H, s), 7.66 (1H, m), 6.49 (2H, s), 4.56-4.51 ( 1H, t, J=7.2), 3.16-3.00(1H, m), 2.92-2.82(1H, m), 2.66(3H, s), 2.44- 2.43 (1H, m), 1.99-1.80 (1H, m).

Пример 38.Example 38.

Промежуточное соединение II.Intermediate II.

1. Синтез промежуточного соединения 38-2:1. Synthesis of intermediate 38-2:

К раствору 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (50 г, 237 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (400 мл) прибавляли (3К)-1-метил-3,3-дифенилгексагидропирроло[1,2-с][1,3,2]оксазоборол (1M в PhMe ) (37 мл, 0,15 экв.) в атмосфере азота. За этим последовало прибавление по каплям борана-метилсульфида (10М в ТГФ) (32,2 г, 1,4 экв.) с перемешиванием при -10°С в течение 1 ч. После перемешивания в течение 3 часов при -10°С, реакционную смесь погасили медленным добавлением воды (200 мл). Полученный раствор три раза экстрагировали ЕА (200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (упакованный 1% TEA в РЕ) (ЕА/РЕ, 1/3) с получением продукта. Данный продукт растирали с гексаном (300 мл) с получением 38 г (75%) (1S)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. НРМС (ЭС) m/z 339 (М-17).To a solution of 5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (50 g, 237 mmol, 1.00 eq.) in THF (400 ml) -diphenylhexahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazoborole (1M in PhMe) (37 ml, 0.15 eq) under nitrogen atmosphere. This was followed by dropwise addition of borane methyl sulfide (10M in THF) (32.2 g, 1.4 eq.) with stirring at -10°C for 1 hour. After stirring for 3 hours at -10°C, the reaction mixture was quenched by slow addition of water (200 ml). The resulting solution was extracted three times with EA (200 ml). The combined organic layers were washed with brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (packed with 1% TEA in PE) (EA/PE, 1/3) to give the product. This product was triturated with hexane (300 ml) to give 38 g (75%) of (1S)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol as a pale yellow solid. NRMS (ES) m/z 339 (M-17).

2. Синтез промежуточного соединения 38-3:2. Synthesis of intermediate 38-3:

К раствору (1S)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (42 г, 197 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (500 мл) прибавляли DPPA (74,29 г, 269,95 ммоль, 1,37 экв.) в атмосфере азота. К данной смеси прибавляли DBU (45 г, 295 ммоль, 1,50 экв.) по каплям с перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. После перемешивания в течение 3 ч при от 0 до 15 °С, смесь разбавляли ЕА (400 мл), трижды промывали водой (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (упакованный с 1% TEA в РЕ) (РЕ) с получением 44,4 г (95%) (1R)-1-азидо-5- 130 043133 бром-2,3-дигидро-1Н-индена в виде масла темно-коричневого цвета. Масло темно-коричневого цвета использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки. НРМС (ЭС) m/z 195, 197 (М-42).To a solution of (1S)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (42 g, 197 mmol, 1.00 eq.) in toluene (500 ml) 269.95 mmol, 1.37 eq.) under nitrogen atmosphere. To this mixture was added DBU (45 g, 295 mmol, 1.50 eq.) dropwise with stirring at 0°C for 1 hour. After stirring for 3 hours at 0 to 15°C, the mixture was diluted with EA (400 ml), washed three times with water (400 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (packed with 1% TEA in PE) (PE) to give 44.4 g (95%) of (1R)-1-azido-5-130 043133 bromo-2,3-dihydro-1H-indene as a dark brown oil. The dark brown oil was used for the next step without further purification. NRMS (ES) m/z 195, 197 (M-42).

3. Синтез промежуточного соединения 38-4:3. Synthesis of intermediate 38-4:

n₃ nh₂ n ₃ nh ₂

38-3 38-438-3 38-4

К раствору (1R)-1-азидо-5-бром-2,3-дигидро-1H-индана (44,3 г, 186 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН (600 мл) осторожно прибавляли SnCl2,2H2O (76 г, 337 ммоль, 1,81 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, смесь разбавляли ЕА (500 мл) и NaOH (2N, 700 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат отделили, и водный слой экстрагировали ЕА (300 мл). Объединенные органические слои дважды экстрагировали HCl (1N, 500 мл), и водные слои объединяли. рН водных слоев доводили до 11 с помощью гидроксида натрия (насыщ.) и три раза экстрагировали ЕА (300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 31,8 г (80%) (1R)-5-бром-2,3-дигидро-1Hинден-1-амина в виде масла желтого цвета. НРМС (ЭС) m/z 195, 197 (М-16).SnCl2.2H2O ( 76 g, 337 mmol, 1.81 eq.). After stirring overnight at room temperature, the mixture was diluted with EA (500 ml) and NaOH (2N, 700 ml), stirred at room temperature for 1 h and filtered. The filtrate was separated and the aqueous layer was extracted with EA (300 ml). The combined organic layers were extracted twice with HCl (1N, 500 ml) and the aqueous layers were combined. The pH of the aqueous layers was adjusted to 11 with sodium hydroxide (sat.) and extracted three times with EA (300 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 31.8 g (80%) of (1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1Hinden-1-amine as a yellow oil. NRMS (ES) m/z 195, 197 (M-16).

4. Синтез промежуточного соединения 38-5:4. Synthesis of intermediate 38-5:

38-538-5

К раствору (1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (31,8 г, 150 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (500 мл) прибавляли TEA (22,7 г, 224,76 ммоль, 1,5 экв.) и по каплям прибавляли раствор (Вос)₂О (39,2 г, 180 ммоль, 1,20 экв.) в ДХМ (150 мл) при -5°С в течение периода 45 мин. Смесь затем нагревали до комн. темп., перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч, разбавляли ДХМ (200 мл), дважды промывали водой (500 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Продукт растирали со смесью гексанов (300 мл) с получением 38,7 г (83%) трет-бутил N-[(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 256, 258 (М+Н-56).TEA (22.7 g, 224.76 mmol, 1.5 eq.) and a solution of (Boc) ₂ O (39.2 g, 180 mmol, 1.20 eq.) in DCM (150 ml) was added dropwise at -5 ° C in during a period of 45 min. The mixture was then heated to room. temp., stirred at room. pace. for 2 h, diluted with DCM (200 ml), washed twice with water (500 ml) and brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The product was triturated with a mixture of hexanes (300 ml) to give 38.7 g (83%) tert-butyl N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate as white solid. NRMS (ES) m/z 256, 258 (M+H-56).

5. Синтез промежуточного соединения 38-6:5. Synthesis of intermediate 38-6:

NCNC

K4Fe(CN)₆.3H₂OK4Fe(CN) ₆ .3H ₂ O

2nd-Xphos, X-phos, КОАс dioxane/H₂O, 105°С Boc^/NH 2nd-Xphos, X-phos, KOAc dioxane/H ₂ O, 105°C Boc ^/NH

38-638-6

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (25,5 г, 81,7 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (270 мл) добавляли K₄Fe(CN)₆,3H₂O (17,3 г, 41 ммоль, 0,50 экв.), предварительный катализатор XPhos 2-го поколения (965 мг, 1,23 ммоль, 0,02 экв.), X-phos (584 мг, 1,22 ммоль, 0,01 экв.) и раствор KOAc (16,0 г, 163 ммоль, 2,00 экв.) в воде (270 мл) в атмосфере азота. После перемешивания при 105°С в течение 5 ч, полученный раствор разбавляли ЕА (500 мл). Твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат отделили, и водный слой дважды экстрагировали ЕА (300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 15/85) с получением 20 г (94%) трет-бутил N-[(1R)-5-циано-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 259 (М+Н).To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (25.5 g, 81.7 mmol, 1.00 eq.) in dioxane (270 ml) was added K ₄ Fe(CN) ₆ ,3H ₂ O (17.3 g, 41 mmol, 0.50 eq.), 2nd generation XPhos pre-catalyst (965 mg, 1.23 mmol, 0. 02 eq.), X-phos (584 mg, 1.22 mmol, 0.01 eq.) and a solution of KOAc (16.0 g, 163 mmol, 2.00 eq.) in water (270 ml) under nitrogen atmosphere . After stirring at 105°C for 5 h, the resulting solution was diluted with EA (500 ml). Solids were removed by filtration. The filtrate was separated and the aqueous layer was extracted twice with EA (300 ml). The combined organic layers were washed with brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA/PE, 15/85) to give 20 g (94%) tert-butyl N-[(1R)-5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] carbamate as a white solid. HPMC (ES) m/z 259 (M+H).

6. Синтез промежуточного соединения 38-7:6. Synthesis of intermediate 38-7:

38-6 38-738-6 38-7

К раствору гидроксиламина гидрохлорида (18,7 г, 269 ммоль, 2,0 экв.) в EtOH (600 г, 13,0 моль, 96 экв.) добавляли TEA (27,4 г, 271 ммоль, 2,00 экв.) и трет-бутил N-[(1R)-5-циано-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамат (35 г, 135,5 ммоль, 1,00 экв.) в атмосфере N2. После перемешивания при 75°С в течение 2 ч, полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 45 г трет-бутил N-[(1R)-5(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. Белое твердое вещество с металлическим оттенком использовали на следую- 131 043133 щей стадии без дальнейшей очистки. НРМС (ЭС) m/z 292 (М+Н).To a solution of hydroxylamine hydrochloride (18.7 g, 269 mmol, 2.0 eq.) in EtOH (600 g, 13.0 mol, 96 eq.) was added TEA (27.4 g, 271 mmol, 2.00 eq. ) and tert-butyl N-[(1R)-5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (35 g, 135.5 mmol, 1.00 eq) under N2. After stirring at 75° C. for 2 hours, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give 45 g of tert-butyl N-[(1R)-5(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1- yl]carbamate as a white solid with a metallic tint. A white solid with a metallic tint was used in the next step without further purification. HPMS (ES) m/z 292 (M+H).

7. Синтез промежуточного соединения 38-8:7. Synthesis of intermediate 38-8:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (5 г, 17,2 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (30 мл) прибавляли (1,1-диметоксиэтил)диметиламин (4,6 г, 34,2 ммоль, 2,00 экв.) в атмосфере азота. После перемешивания при 80°С в течение 2 ч, смесь разбавляли водой (30 мл) и трижды экстрагировали ЕА (50 мл). Объединенные органические слои трижды промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Продукт растирали со смесью ЕА и гексанов с получением 2,8 г (52%) третбутил N-[(1R)-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. НРМС (ЭС) m/z 316 (М+Н).To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (5 g, 17.2 mmol, 1.00 eq.) in dioxane (30 ml) was added (1,1-dimethoxyethyl)dimethylamine (4.6 g, 34.2 mmol, 2.00 eq.) under nitrogen atmosphere. After stirring at 80° C. for 2 h, the mixture was diluted with water (30 ml) and extracted three times with EA (50 ml). The combined organic layers were washed three times with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The product was triturated with a mixture of EA and hexanes to give 2.8 g (52%) tert-butyl N-[(1R)-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro -1H-inden-1-yl]carbamate as a pale yellow solid. NRMS (ES) m/z 316 (M+H).

8. Синтез промежуточного соединения II:8. Synthesis of intermediate compound II:

N-[(1R)-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 К раствору трет-бутил ил]карбамата (2,8 г, 9,0 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (30 мл) прибавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре, полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в смеси ЕА (20 мл) и воды (5 мл). рН раствора доводили до 10 с помощью карбоната натрия (насыщ.) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагелевой колонке с ДХМ/МеОН (10/1) в качестве элюента с получением 1,1 г (56%) (1R)-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (промежуточное соединение II) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 199 (М-16).N-[(1R)-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 To a solution of tert-butyl yl] carbamate (2, 8 g, 9.0 mmol, 1.00 eq.) in DCM (30 ml) was added trifluoroacetic acid (5 ml). After stirring for 4 hours at room temperature, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixture of EA (20 ml) and water (5 ml). The pH of the solution was adjusted to 10 with sodium carbonate (sat.) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with DCM/MeOH (10/1) as eluent to give 1.1 g (56%) of (1R)-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-amine (Intermediate II) as a white solid. NRMS (ES) m/z 199 (M-16).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 м.д.) δ 7,85-7,76 (м, 2Н), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,22 (т, J=7,8 Гц, 1H), 2,91 (ддд, J=16,0, 8,7, 2,8 Гц, 1H), 2,75 (дт, J=16,4, 8,7 Гц, 1H), 2,63 (с, 3Н), 2,36 (дтд, J=12,3, 7,5, 2,8 Гц, 1H), 2,17 (с, 2Н), 1,62 (ддт, J=12,3, 9,4, 8,6 Гц, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ 7.85-7.76 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.22 (t , J=7.8 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J=16.0, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 2.75 (dt, J=16.4, 8.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (dtd, J=12.3, 7.5, 2.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.62 (ddt, J=12.3, 9.4, 8.6 Hz, 1H).

Пример 39.Example 39.

Промежуточное соединение III.Intermediate III.

1. Синтез промежуточного соединения 39-2:1. Synthesis of intermediate 39-2:

К раствору 4-бром-2-гидроксибензальдегида (31,5 г, 156 ммоль, 1,00 экв.) в ДМСО (500 мл) прибавляли S,S-диметилметансульфинилиодид (41,3 г, 188 ммоль, 1,20 экв.). Смесь охлаждали до 0°С и порциями прибавляли t-BuOK (21,0 г, 187 ммоль, 1,20 экв.) при 0°С в течение периода 15 мин. Смесь затем нагревали до комн. темп. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре, полученный раствор разбавляли водой (500 мл) и четыре раза экстрагировали ЕА (400 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением материала. Этот материал объединяли с предыдущей порцией (в той же загрузке) и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/4) с получением 51,7 г 6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ола в виде белого твердого вещества. Продукт хранили в атмосфере N2.To a solution of 4-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (31.5 g, 156 mmol, 1.00 eq.) in DMSO (500 ml) was added S,S-dimethylmethanesulfinyl iodide (41.3 g, 188 mmol, 1.20 eq. ). The mixture was cooled to 0°C and t-BuOK (21.0 g, 187 mmol, 1.20 eq.) was added portionwise at 0°C over a period of 15 minutes. The mixture was then heated to room. pace. After stirring for 1.5 h at room temperature, the resulting solution was diluted with water (500 ml) and extracted four times with EA (400 ml). The combined organic layers were washed with brine (400 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain material. This material was combined with the previous batch (in the same batch) and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/4) to give 51.7 g of 6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol in form of a white solid. The product was stored under N2 atmosphere.

2. Синтез промежуточного соединения 39-3:2. Synthesis of intermediate 39-3:

К раствору 6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ола (30 г, 140 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (480 мл) в атмосфере N2 добавляли DPPA (42,2 г, 153 ммоль, 1,10 экв.) и по каплям добавляли раствор DBU (23,3 г, 153 ммоль, 1,10 экв.) в толуоле (20 мл) при 0°С в течение периода 30 мин. После перемешивания при 15°С в течение 3,5 ч, полученный раствор разбавляли ЕА (500 мл), промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищалиTo a solution of 6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol (30 g, 140 mmol, 1.00 eq.) in toluene (480 ml) under N mmol, 1.10 eq.) and a solution of DBU (23.3 g, 153 mmol, 1.10 eq.) in toluene (20 ml) was added dropwise at 0°C over a period of 30 minutes. After stirring at 15°C for 3.5 hours, the resulting solution was diluted with EA (500 ml), washed with brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified

- 132 043133 хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/9) с получением 30 г (90%) 3-азидо-6-бром-2,3-дигидро-1бензофурана в виде масла желтого цвета.- 132 043133 silica gel chromatography (EA/PE, 1/9) to give 30 g (90%) of 3-azido-6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran as a yellow oil.

3. Синтез промежуточного соединения 39-4:3. Synthesis of intermediate 39-4:

К раствору 3-азидо-6-бром-2,3-дигидро-1-бензофурана (28 г, 117 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (400 мл) прибавляли PPh₃ (45,8 г, 175 ммоль, 1,50 экв.) при комн. темп. После перемешивания в течение 1 ч, смесь выливали в раствор гидроксида калия (16,3 г, 291 ммоль, 2,49 экв.) в воде (100 мл) и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Смесь затем нагревали до 55 °С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп. И разбавляли ЕА (500 мл) и солевым раствором (200 мл). Водный слой дважды экстрагировали ЕА (300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (МеОН/ЕА, 1/9) с получением 18 г 6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амина в виде масла желтого цвета.To a solution of 3-azido-6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran (28 g, 117 mmol, 1.00 eq.) in _THF (400 ml) 1.50 equiv.) at room. pace. After stirring for 1 h, the mixture was poured into a solution of potassium hydroxide (16.3 g, 291 mmol, 2.49 eq.) in water (100 ml) and stirred for an additional 3 h. The mixture was then heated to 55 °C in for 2 h, cooled to room. pace. And diluted with EA (500 ml) and saline (200 ml). The aqueous layer was extracted twice with EA (300 ml). The combined organic layers were washed with brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (MeOH/EA, 1/9) to give 18 g of 6-bromo-2,3-dihydro-1 -benzofuran-3-amine as a yellow oil.

4. Синтез промежуточного соединения 39-5:4. Synthesis of intermediate 39-5:

39-4 39-539-4 39-5

К раствору 6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амина (18,1 г, 84,6 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (200 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере N₂ добавляли TEA (17,1 г, 169 ммоль, 2,00 экв.) и по каплям добавляли раствор (Вос)₂О (18,4 г, 84,3 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (200 мл). Смесь затем перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч, разбавляли ДХМ (400 мл), промывали водой (400 мл) и солевым раствором (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 6/94) с получением 18,4 г (69%) трет-бутил N-(6-6pom-2,3дигидро-1-бензофуран-3-ил)карбамата в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of 6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine (18.1 g, 84.6 mmol, 1.00 eq.) in DCM (200 ml), cooled to 0°C, in N ₂ atmosphere was added TEA (17.1 g, 169 mmol, 2.00 eq.) and a solution of (Boc) ₂ O (18.4 g, 84.3 mmol, 1.00 eq.) in DCM ( 200 ml). The mixture was then stirred at rt. pace. for 4 h, diluted with DCM (400 ml), washed with water (400 ml) and brine (400 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 6/94) to give 18.4 g (69%) of tert-butyl N-(6-6pom-2,3dihydro-1-benzofuran-3-yl)carbamate as a white metallic solid.

5. Синтез промежуточного соединения 39-6:5. Synthesis of intermediate 39-6:

K4Fe(CN)₆.3H₂O ^NC K4Fe(CN) ₆ .3H ₂ O ^NC

2nd-Xphos, X-phos2nd-Xphos, X-phos

HN—Вос KOAc, dioxane/H₂O ^HNBocHN—Boc KOAc, dioxane/H ₂ O ^HN Boc

39-5 39-639-5 39-6

К раствору трет-бутил N-(6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)карбамата (17,4 г, 55,3 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (260 мл) добавляли FeK4(CN)₆,3H₂O (11,7 г, 27,7 ммоль, 0,50 экв.), X-phos (400 мг, 0,84 ммоль, 0,02 экв.), предварительный катализатор 2G-Xphos (650 мг, 0,83 ммоль, 0,01 экв.) и раствор KOAc (11 г, 112 ммоль, 2,03 экв.) в воде (260 мл) в атмосфере азота. После перемешивания при 80°С в течение 4 ч, полученный раствор разбавляли ЕА (500 мл) и фильтровали для удаления твердых веществ. Водный слой трижды экстрагировали ЕА (300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 19/81) с получением 14,3 г (99%) трет-бутил N-(6-циано-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)карбамата в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of tert-butyl N-(6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)carbamate (17.4 g, 55.3 mmol, 1.00 eq.) in dioxane (260 ml) FeK4(CN) ₆ ,3H ₂ O (11.7 g, 27.7 mmol, 0.50 eq.), X-phos (400 mg, 0.84 mmol, 0.02 eq.), precatalyst 2G was added -Xphos (650 mg, 0.83 mmol, 0.01 eq.) and a solution of KOAc (11 g, 112 mmol, 2.03 eq.) in water (260 ml) under nitrogen atmosphere. After stirring at 80°C for 4 h, the resulting solution was diluted with EA (500 ml) and filtered to remove solids. The aqueous layer was extracted three times with EA (300 ml). The combined organic layers were washed with brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 19/81) to give 14.3 g (99%) tert-butyl N- (6-cyano-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl) carbamate as a white solid with a metallic tint.

6. Синтез промежуточного соединения III:6. Synthesis of intermediate III:

К раствору трет-бутил N-(6-циано-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)карбамата (13,3 г, 51,1 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН (270 мл) добавляли HONH₂.HCl (7,06 г, 102 ммоль, 2,00 экв.) и гидрокарбонат натрия (13 г, 155 ммоль, 3,03 экв.). После перемешивания в течение 80°С в течение 4 ч, твердые вещества отфильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 14,3 г (95%) третбутил N-[6-(N-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата (промежуточное соединение III) в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-(6-cyano-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)carbamate (13.3 g, 51.1 mmol, 1.00 eq.) in MeOH (270 ml) HONH ₂ .HCl (7.06 g, 102 mmol, 2.00 eq.) and sodium bicarbonate (13 g, 155 mmol, 3.03 eq.) were added. After stirring at 80° C. for 4 hours, the solids were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 14.3 g (95%) tert-butyl N-[6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1 -benzofuran-3-yl]carbamate (Intermediate III) as a white solid.

Пример 40.Example 40.

Промежуточное соединение IV.Intermediate IV.

1. Синтез промежуточного соединения 40-2:1. Synthesis of intermediate 40-2:

- 133 043133- 133 043133

К раствору 1-(4-бром-2-гидроксифенил)этан-1-она (35 г, 163 ммоль, 1,0 экв.) в смеси DCE (800 мл) и МеОН (320 мл) прибавляли бензилтриметилазаний дихлориоданид (113 г, 325 ммоль, 2,0 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч; охлаждали до комн. темп.; концентрировали при пониженном давлении; растворяли в ДХМ (800 мл); промывали водой (400 мл), солевым раствором (400 мл) и NaHSO₃ (5%, 500 мл); сушили над Na₂SO₄; и концентрировали при пониженном давлении с получением 45,3 г 1-(4-бром-2-гидроксифенил)-2-хлорэтан-1-она в виде твердого вещества коричневого цвета.Benzyltrimethylazanium dichloroiodanide (113 g , 325 mmol, 2.0 eq.) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 70° C. for 4 hours; cooled to room. pace.; concentrated under reduced pressure; dissolved in DCM (800 ml); washed with water (400 ml), brine (400 ml) and NaHSO ₃ (5%, 500 ml); dried over Na ₂ SO ₄ ; and concentrated under reduced pressure to give 45.3 g of 1-(4-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-chloroethane-1-one as a brown solid.

2. Синтез промежуточного соединения 40-3:2. Synthesis of intermediate 40-3:

К раствору 1-(4-бром-2-гидроксифенил)-2-хлорэтан-1-она (43,1 г, 173 ммоль, 1,0 экв.) в ACN (1,2 л) прибавляли раствор TEA (26,2 г, 259 ммоль, 1,0 экв.) в ACN (15 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении, повторно растворяли в ЕА (800 мл), промывали водой (400 мл) и солевым раствором (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/РЕ, 3/7) с получением 15 г (41%) 6бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-она в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of 1-(4-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-chloroethan-1-one (43.1 g, 173 mmol, 1.0 eq.) in ACN (1.2 L) was added a solution of TEA 2 g, 259 mmol, 1.0 eq) in ACN (15 ml). The mixture was stirred for 2 h, concentrated under reduced pressure, redissolved in EA (800 ml), washed with water (400 ml) and brine (400 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (DCM/PE, 3/7) to give 15 g (41%) of 6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-one as a yellow solid.

3. Синтез промежуточного соединения 40-4:3. Synthesis of intermediate 40-4:

BrBr

(S,S)-N-(p-Toluenesulfonyl)1,2-diphenylethanediamine(chloro) θ^Γ(p-cymene)ruthenium(ll)(S,S)-N-(p-Toluenesulfonyl)1,2-diphenylethanediamine(chloro) θ ^Γ (p-cymene)ruthenium(ll)

О FA, TEA, DCM, r.t, 12hAbout FA, TEA, DCM, r.t, 12h

ОНHE

40-340-3

К FA (14,6 г, 318 ммоль, 3,5 экв.), охлажденной до 0°С по ммоль, 3,0 экв.) с перемешиванием в атмосфере азота. К данной дигидро-1-бензофуран-3-она (19,4 г, 90,9 ммоль, 1,0 экв.)To FA (14.6 g, 318 mmol, 3.5 eq.), cooled to 0°C in mmol, 3.0 eq.) with stirring under nitrogen atmosphere. To this dihydro-1-benzofuran-3-one (19.4 g, 90.9 mmol, 1.0 eq.)

40-4 каплям прибавляли TEA (27,5 г, 272 смеси добавляли раствор 6-бром-2,3в ДХМ (500 мл) и (S,S)-N-(nтолуолсульфонил)-1-2-дифенилэтандиамин(хлор)(п-кумол)рутения(П) (1,65 г, 2,6 ммоль, 0,03 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в воду (500 мл). Полученный раствор трижды экстрагировали ДХМ (500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 1/9) с получением 13,4 г (69%) (3R)-6-6pom2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ола в виде твердого вещества желтого цвета с 96% ее. (Chiral_SFC, CHIRALPAK AD-H 4,6*100 мм, 5 мкм).40-4 drops was added TEA (27.5 g, 272 mixtures was added a solution of 6-bromo-2,3 in DCM (500 ml) and (S,S)-N-(n-toluenesulfonyl)-1-2-diphenylethanediamine (chlorine) ( p-cumene)ruthenium(II) (1.65 g, 2.6 mmol, 0.03 eq.) The mixture was stirred overnight at room temperature and poured into water (500 ml). The resulting solution was extracted three times with DCM (500 The combined organic layers were washed with brine (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 1/9) to give 13.4 g (69%) (3R )-6-6pom2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol as a yellow solid with 96% ee (Chiral_SFC, CHIRALPAK AD-H 4.6*100 mm, 5 µm).

4. Синтез промежуточного соединения 40-5:4. Synthesis of intermediate 40-5:

BrBr

DPPA > DBU, Tol ОНDPPA > DBU, Tol OH

O°C~r.t, overnight 40-4O°C~r.t, overnight 40-4

BrBr

40-540-5

N₃ N ₃

К раствору (3R)-6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ола (13,4 г, 62,3 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (250 мл), охлажденному до 0°С, добавляли DPPA (20,6 г, 74,8 ммоль, 1,2 экв.) и по каплям добавляли раствор DBU (14,2 г, 93,3 ммоль, 1,50 экв.) в толуоле (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, выливали в ЕА (500 мл), дважды промывали водой (250 мл) и солевым раствором (250 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 5/95) с получением 10,4 г (3S)-3-азидо-6-бром-2,3-дигидро-1-бензофурана в виде масла желтого цвета.To a solution of (3R)-6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol (13.4 g, 62.3 mmol, 1.0 eq.) in toluene (250 ml) cooled to 0 °C, DPPA (20.6 g, 74.8 mmol, 1.2 eq.) was added and a solution of DBU (14.2 g, 93.3 mmol, 1.50 eq.) in toluene (50 ml ). The mixture was stirred overnight, poured into EA (500 ml), washed twice with water (250 ml) and brine (250 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 5 /95) to obtain 10.4 g of (3S)-3-azido-6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran as a yellow oil.

5. Синтез промежуточного соединения 40-6:5. Synthesis of intermediate 40-6:

К раствору (3S)-3-азидо-6-бром-2,3-дигидро-1-бензофурана (10,4 г, 43,5 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (150 мл) добавляли PPh₃ (22,8 г, 86,8 ммоль, 2,0 экв.) и раствор гидроксида калия (6,1 г, 108 ммоль, 2,5 экв.) в воде (40 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и комн. темп. в течение ночи. Водный слойPPh ₃ ( 22.8 g, 86.8 mmol, 2.0 eq.) and a solution of potassium hydroxide (6.1 g, 108 mmol, 2.5 eq.) in water (40 ml). The mixture was stirred at 50°C for 1 h and room. pace. during the night. water layer

- 134 043133 трижды экстрагировали ЕА (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА) с получением 10,6 г (3S)-6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3амина в виде масла желтого цвета.- 134 043133 was extracted three times with EA (100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel (EA) chromatography to give 10.6 g of (3S)-6-bromo-2,3-dihydro-1 -benzofuran-3amine as a yellow oil.

6. Синтез промежуточного соединения IV:6. Synthesis of intermediate compound IV:

К раствору (3S)-6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амина, (10,6 г, 49,7 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (200 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли TEA (10,0 г, 99,2 ммоль, 2,0 экв.) и раствор Вос₂О (11,9 г, 54,6 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (50 мл) в течение периода 30 мин. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, выливали в воду (300 мл), и трижды экстрагировали ДХМ (300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 60/40) с получением промежуточного продукта, который растирали с этанолом/водой (5/4) с получением 9,2 г (97% ее) трет-бутил N-[(3S)-6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата (промежуточное соединение IV) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 258, 260 (М+Н-56).To a solution of (3S)-6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine, (10.6 g, 49.7 mmol, 1.0 eq.) in DCM (200 ml), cooled to 0°C, TEA (10.0 g, 99.2 mmol, 2.0 eq.) and a solution of Boc ₂ O (11.9 g, 54.6 mmol, 1.1 eq.) in DCM ( 50 ml) over a period of 30 min. The mixture was stirred at rt. pace. overnight, poured into water (300 ml) and extracted three times with DCM (300 ml). The combined organic layers were washed with brine (500 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (EA/PE, 60/40) to give an intermediate which was triturated with ethanol/water (5/4 ) to give 9.2 g (97% ee) tert-butyl N-[(3S)-6-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate (Intermediate IV) as a white solid substances. NRMS (ES) m/z 258, 260 (M+H-56).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 7,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25-7,16 (м, 1H), 7,05 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,7 Гц, 1H), 5,21 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,66 (т, J=9,2 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=9,6, 5,4 Гц, 1H), 1,38 (с, 9Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.05 (d , J=1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J =9.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=9.6, 5.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).

Пример 41.Example 41.

Промежуточное соединение V:Intermediate V:

СН₃1CH ₃ 1

К₂СО₃, CH₃CNK ₂ CO ₃ , CH ₃ CN

RT, 24hRT, 24h

NaOH IINaOH II

----------. HO-p^N----------. HO-p^N

H₂O, RT A ?N— ^IN'NH ₂ O, RT A ?N— ^IN 'N

VV

К перемешиваемому раствору этил-2H-1,2,3,4-тетразол-5-карбоксилата (100 г, 704 ммоль, 1,0 экв.) в ACN (750 мл) прибавляли K2CO3 (214 г, 1,5 моль, 2,2 экв.). После смесь перемешивали в течение 15 мин, прибавляли MeI (210 г, 1,47 моль, 2,1 экв.), и смесь перемешивали в течение 14 ч. Смесь затем фильтровали, и осадок на фильтре три раза промывали ACN (300 мл). Объединенный фильтрат объединяли с водным NaOH (4 N, 220 мл, 845 ммоль, 1,2 экв.) в комн. темп. и перемешивали в течение 1 ч. Затем ACN удаляли роторным испарением, и рН водного раствора доводили до 1-2 с помощью HCl (6N). К данной смеси прибавляли достаточно ЕА для растворения осадка. Фазы разделяли, и водный слой четыре раза экстрагировали ЕА (1 л). Объединенные органические фракции сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Материал суспендировали в ДХМ (165 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием, трижды промывали ДХМ (30 мл) и сушили в вакууме с получением 2-метил-2H-1,2,3,4-тетразол-5-карбоновой кислоты (27 г, 30%) (промежуточное соединение V) в виде белого твердого вещества.K2CO3 (214 g, 1.5 mol, 2.2 eq.). After the mixture was stirred for 15 min, MeI (210 g, 1.47 mol, 2.1 eq.) was added and the mixture was stirred for 14 h. The mixture was then filtered and the filter cake was washed three times with ACN (300 ml) . The combined filtrate was combined with aqueous NaOH (4 N, 220 ml, 845 mmol, 1.2 eq.) in room. pace. and stirred for 1 h. The ACN was then removed by rotary evaporation and the pH of the aqueous solution was adjusted to 1-2 with HCl (6N). Enough EA was added to this mixture to dissolve the precipitate. The phases were separated and the aqueous layer was extracted four times with EA (1 L). The combined organic fractions were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The material was suspended in DCM (165 ml) and stirred for 1 h. The solids were collected by filtration, washed three times with DCM (30 ml) and dried in vacuo to give 2-methyl-2H-1,2,3,4-tetrazol-5 -carboxylic acid (27 g, 30%) (intermediate V) as a white solid.

Пример 41.Example 41.

Промежуточное соединение VI:Intermediate VI:

I_Br fU J / --Uq oj Pd(dppf)CI₂CH₂CI₂ pq /рР ft . \=/ й vⁿ ρ _N ^z ^Η n ОД— KOAc, Dioxane ⁷ θ ^H Γ ΝI _Br fU J / --Uq oj Pd(dppf)CI ₂ CH ₂ CI ₂ pq /рР ft . \=/ d v ⁿ ρ _N ^z ^Η n OD— KOAc, Dioxane ⁷ θ ^H Γ Ν

24-2 VI24-2 VI

К раствору N-[(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида (1,6 г, 5,00 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (40 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (200 мг, 0,61 ммоль, 0,05 экв.), KOAc (1,2 г, 12,2 ммоль, 2,50 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксаборолан (1,52 г, 5,99 ммоль, 1,20 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп., отфильтровали для удаления твердых веществ, разбавляли ЕА (50 мл), промывали водой (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ, 13/87) с получением 2,05 г 1-метил-N-[(1R)5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил]-1 Н-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение VI) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (1.6 g, 5.00 mmol, 1.00 eq.) in dioxane (40 ml) was added Pd(dppf)Cl ₂ .CH ₂ Cl ₂ (200 mg, 0.61 mmol, 0.05 eq.), KOAc (1.2 g, 12.2 mmol, 2.50 eq.) and 4,4,5,5-tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2dioxaborolane (1.52 g, 5, 99 mmol, 1.20 eq.) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 70°C for 2 h, cooled to room. temp., filtered to remove solids, diluted with EA (50 ml), washed with water (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel (EA/PE, 13/87) to obtain 2 05 g 1-methyl-N-[(1R)5-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]-1 H- pyrazole-5-carboxamide (intermediate VI) as a white solid with a metallic tint.

- 135 043133- 135 043133

Пример 42.Example 42.

Синтез соединения 295:Synthesis of compound 295:

К суспензии промежуточного соединения 5-6 (40 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (1,0 мл) прибавляли DIEA (46 мкл, 0,28 ммоль, 2,0 экв.) и изоцианатометан (15,9 мг, 0,28 ммоль, 2,0 экв.) при комн. темп.To a suspension of intermediate 5-6 (40 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq.) in THF (1.0 ml) was added DIEA (46 μl, 0.28 mmol, 2.0 eq.) and isocyanatomethane ( 15.9 mg, 0.28 mmol, 2.0 eq.) at room. pace.

Смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч, концентрировали и растирали сМеОН с получением 14,4 мг (R)-1 -(5-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил)-3-метилмочевины (соединение 295) в виде твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 309,1 (М+Н).The mixture was stirred at 40°C for 3 h, concentrated and triturated with MeOH to give 14.4 mg of (R)-1-(5-(5-(difluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- 2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)-3-methylurea (compound 295) as a solid. HPMS (ES) m/z 309.1 (M+H).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,94-7,87 (м, 2Н), 7,55 (т, J=52 Гц, 1H), 7,42-7,38 (м, 1H), 6,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,75 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,18 (к, J=8,2 Гц, 1H), 3,03-2,95 (м, 1H), 2,90-2,80 (м, J=16,4, 1H), 2,62 (д, J=4,7 Гц, 3Н), 2,48-2,39 (м, 1H), 1,83-1,71 (м, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94-7.87 (m, 2H), 7.55 (t, J=52 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H ), 6.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.18 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, J=16.4, 1H), 2.62 (d, J=4.7 Hz, 3H), 2, 48-2.39 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соеди нения 295:The following compounds were obtained by methods similar to those described for compound 295:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 289 289 М+Н = 335,1 M+H = 335.1 292 292 М+Н = 337,1 M+H = 337.1 295 295 М+Н = 309,1 M+H = 309.1 296 296 М+Н = 323,1 M+H = 323.1 297 297 М+Н = 349,1 M+H = 349.1 298 298 М+Н = 363,1 M+H = 363.1

Пример 43.Example 43.

Синтез соединения 304:Synthesis of compound 304:

К суспензии промежуточного соединения 31-2 (1,04 г, 3,9 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (10,0 мл) прибавляли пиридин (6,2 г, 78,3 ммоль, 20,0 экв.) и метилхлорформиат (0,44 г, 4,7 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч, разбавляли ЕА, промывали водой, водный раствор NH₄Cl и солевой раствор, сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали на силикагеле, используя ЕА/НЕ (20-100%) в качестве элюента с получением твердого вещества. Твердое вещество растирали с ацетонитрилом с получением 1,03 г метил-(R)-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил)карбамата (соединение 304) в виде твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 288,2 (М+Н).To a suspension of intermediate 31-2 (1.04 g, 3.9 mmol, 1.0 eq.) in DCM (10.0 ml) was added pyridine (6.2 g, 78.3 mmol, 20.0 eq. ) and methyl chloroformate (0.44 g, 4.7 mmol, 1.2 eq.) at 0°C. The mixture was stirred at rt. pace. for 3 h, diluted with EA, washed with water, aqueous NH ₄ Cl and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated and purified on silica gel using EA/HE (20-100%) as eluent to give a solid . The solid was triturated with acetonitrile to give 1.03 g of methyl-(R)-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1yl) carbamate (compound 304) as a solid. HPMS (ES) m/z 288.2 (M+H).

1Н ЯМР (400 МГц, метиленхлорид-d2) δ 8,00-7,92 (м, 2Н), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,33-5,24 (м, 1H), 5,03 (шир., 1H), 3,74 (с, 3Н), 3,13-2,88 (м, 4Н), 2,72-2,59 (м, 1H), 1,94-1,84 (м, 1H), 1,46 (т, J=7,6 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, methylene chloride-d2) δ 8.00-7.92 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 5.03 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.13-2.88 (m, 4H), 2.72-2.59 (m, 1H), 1, 94-1.84 (m, 1H), 1.46 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 305:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 305:

- 136 043133- 136 043133

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z

278 278 М+Н = 324 M+H = 324 325 325 М+Н = 342,2 M+H = 342.2 279 279 М+Н = 338,1 M+H = 338.1 326 326 М+Н = 340,2 M+H = 340.2 280 280 М+Н = 352,1 M+H = 352.1 327 327 М+Н = 344,2 M+H = 344.2 282 282 М+Н = 310,1 M+H = 310.1 328 328 М+Н = 354,2 M+H = 354.2 291 291 М+Н = 351,1 M+H = 351.1 333 333 М+Н = 338,1 M+H = 338.1 303 303 М+Н = 274,1 M+H = 274.1 334 334 М+Н = 350,1 M+H = 350.1 304 304 М+Н = 288,1 M+H = 288.1 345 345 М+Н = 341,1 M+H = 341.1 305 305 М+Н = 300,1 M+H = 300.1 348 348 М+Н = 302 M+H = 302 306 306 М+Н = 304,1 M+H = 304.1 349 349 М+Н = 290 M+H = 290 307 307 М+Н = 302,1 M+H = 302.1 350 350 М+Н = 300 M+H = 300 319 319 М+Н = 314,1 M+H = 314.1 358 358 М+Н = 344,1 M+H = 344.1 320 320 М+Н = 316,1 M+H = 316.1 359 359 М+Н = 360,2 M+H = 360.2 321 321 М+Н = 328,1 M+H = 328.1 360 360 М+Н = 385,2 M+H = 385.2 322 322 М+Н = 330,1 M+H = 330.1 361 361 М+Н = 401,1 M+H = 401.1 323 323 М+Н = 328,2 M+H = 328.2 362 362 М+Н = 386,1 M+H = 386.1 324 324 М+Н = 332,1 M+H = 332.1 363 363 М+Н = 400,1 M+H = 400.1

Пример 44.Example 44.

Синтез соединения 551.Synthesis of compound 551.

1. Синтез промежуточного соединения 44-3:1. Synthesis of intermediate 44-3:

К смеси 1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (2,3 г, 18,2 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (2,1 г, 15,1 ммоль, 1,0 экв.) и EDCI (5,8 г, 30,3 ммоль, 2,0 экв.) в ДМФА (10 мл) прибавляли DIEA (7,5 мл, 45,4 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим прибавлением (R)-1-амино-2,3дигидро-1H-инден-5-карбонитрила 4-метилбензолсульфоната (5,0 г, 15,1 ммоль, 1,0 экв.) и продолжали перемешиваться в течение ночи. К данной смеси прибавляли воду (60,0 мл). Твердое вещество собирали, промывали еще водой (20,0 мл) и сушили с получением 3,5 г (86%) (R)-N-(5-циано-2,3-дигидро-1Hинден-1-ил)-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксамида (44-3) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. НРМС (ЭС) 267,1 (М+Н).To a mixture of 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (2.3 g, 18.2 mmol, 1.2 eq.), HOBt (2.1 g, 15.1 mmol, 1.0 eq.) and EDCI (5.8 g, 30.3 mmol, 2.0 eq.) in DMF (10 ml) was added DIEA (7.5 ml, 45.4 mmol, 3.0 eq.). The mixture was stirred for 10 min followed by the addition of (R)-1-amino-2,3dihydro-1H-indene-5-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate (5.0 g, 15.1 mmol, 1.0 eq) and continued stir during the night. Water (60.0 ml) was added to this mixture. The solid was collected, washed with more water (20.0 ml) and dried to give 3.5 g (86%) of (R)-N-(5-cyano-2,3-dihydro-1Hinden-1-yl)-1 -methyl-III-pyrazole-4-carboxamide (44-3) as a white solid with a metallic tint. HPMS (ES) 267.1 (M+H).

1Н ЯМР (400 МГц, метиленхлорид-d₂) δ 7,86 (с, 1H), 7,74 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,60-7,48 (м, 2Н), 7,487,42 (м, 1H), 6,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,69 (к, J=8,3 Гц, 1H), 3,94 (с, 3Н), 3,15-2,90 (м, 2Н), 2,74-2,64 (м, 1H), 2,03-1,90 (м, 1H).1H NMR (400 MHz, methylene chloride-d ₂ ) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.487.42 (m, 1H), 6.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.69 (q, J=8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H).

2. Синтез промежуточного соединения 44-4:2. Synthesis of intermediate 44-4:

К суспензии (R)-N-(5-циано-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамида (3,0 г, 11,3 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (20,0 мл) прибавляли гидроксиламин (50% масс/масс, 4,0 мл). Смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч и концентрировали досуха с получением 3,3 г (98%) (R,Z)-N-(5-(N'гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамида (44-4) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. НРМС (ЭС) m/z 300,1 (М+Н).To a suspension of (R)-N-(5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (3.0 g, 11.3 mmol, 1.0 eq.) in EtOH (20.0 ml) was added hydroxylamine (50% w/w, 4.0 ml). The mixture was heated to 80° C. for 3 hours and concentrated to dryness to give 3.3 g (98%) of (R,Z)-N-(5-(N'hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1H-inden- 1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (44-4) as a white solid with a metallic tint. HPMC (ES) m/z 300.1 (M+H).

3. Синтез соединения 551:3. Synthesis of compound 551:

К суспензии (R,Z)-N-(5-(N'-гидроксикарбамимидоил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -ил)-1 -метил-1Hпиразол-4-карбоксамида (140 мг, 0,47 ммоль, 1,0 экв.) в смеси толуола и ДМФА (5,0 мл, 9/1) прибавлялиTo a suspension of (R,Z)-N-(5-(N'-hydroxycarbamimidoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-methyl-1Hpyrazole-4-carboxamide (140 mg, 0 .47 mmol, 1.0 eq.) in a mixture of toluene and DMF (5.0 ml, 9/1) was added

- 137 043133 метил-2-метоксипропаноат (165,8 мг, 1,4 ммоль, 3,0 экв.). Смесь герметично закрывали, нагревали до 120°С в течение ночи, охлажденную до комн. темп. и отфильтровали твердое вещество. Фильтрат концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (серия Agilent 1100), колонка, Phenomex Genmuni, 5 мкм, 21,5*150 мм; подвижная фаза, вода (0,1 НСООН) и ACN (35,0% ACN до 55,0% за 8 мин). Эта очистка дала 85 мг (49%) N-((1R)-5-(5-(1-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамида (соединение 551). НРМС (ЭС) m/z 368,1 (М+Н).- 137 043133 methyl 2-methoxypropanoate (165.8 mg, 1.4 mmol, 3.0 eq.). The mixture was sealed, heated to 120° C. overnight, cooled to room temperature. pace. and filtered off the solid. The filtrate was concentrated and purified by preparative HPLC under the following conditions (Agilent 1100 series), column, Phenomex Genmuni, 5 µm, 21.5*150 mm; mobile phase, water (0.1 HCOOH) and ACN (35.0% ACN to 55.0% in 8 min). This purification gave 85 mg (49%) of N-((1R)-5-(5-(1-methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3dihydro-1H-inden-1- yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (compound 551). HPMS (ES) m/z 368.1 (M+H).

¹Н ЯМР (400 МГц, метиленхлорид-02) δ 8,01 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,20 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,68 (к, J=8,1 Гц, 1H), 4,73 (к, J=6,7 Гц, 1H), 3,92 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 3,15-3,04 (м, 1H), 3,04-2,92 (м, 1H), 2,76-2,62 (м, 1H), 2,05-1,89 (м, 1H), 1,66 (д, J=6,7 Гц, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, methylene chloride-02) δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 ( s, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.68 (c, J=8.1 Hz, 1H), 4.73 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 551:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 551:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 543 543 М+Н= 396,1 M+H= 396.1 548 548 М+Н= 396,1 M+H= 396.1 544 544 М+Н= 382,1 M+H= 382.1 549 549 М+Н= 354,1 M+H= 354.1 545 545 М+Н= 352,1 M+H= 352.1 550 550 М+Н= 354,1 M+H= 354.1 546 546 М+Н= 368,1 M+H= 368.1 551 551 М+Н= 368,1 M+H= 368.1 547 547 М+Н= 336,1 M+H= 336.1 552 552 М+Н= 354,1 M+H= 354.1

Пример 45.Example 45.

Синтез соединения 609.Synthesis of compound 609.

1. Синтез промежуточного соединения 45-2:1. Synthesis of intermediate 45-2:

Раствор 1,3-дибром-5-метоксибензола (24,5 г, 92,13 ммоль, 1 экв.) в Et₂O (400 мл) в атмосфере азота, охлаждали до -78°С и перемешивали в течение 20 мин прибавляли n-BuLi (2,5 моль/л в ТГФ, 44 мл, 1,20 экв.) по каплям при -78°С. Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 ч при -78°С с последующим прибавлением по каплям ДМФА (8,1 г, 110,55 ммоль, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 45 мин при -78°С, реакционную смесь осторожно погасили водой (200 мл) и дважды экстрагировали EtOAc (500 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением смеси, который дополнительно растирали с гексаном (200 мл) с получением 3-бром-5метоксибензальдегида (45-2) (14,5 г, 73,2%) в виде белого твердого вещества.A solution of 1,3-dibromo-5-methoxybenzene (24.5 g, 92.13 mmol, 1 eq.) in Et ₂ O (400 ml) under nitrogen atmosphere, cooled to -78°C and stirred for 20 min was added n-BuLi (2.5 mol/l in THF, 44 ml, 1.20 eq.) dropwise at -78°C. The reaction mixture continued to stir for 1 hour at -78° C. followed by the dropwise addition of DMF (8.1 g, 110.55 mmol, 1.2 eq.). After stirring for 45 min at -78°C, the reaction mixture was carefully quenched with water (200 ml) and extracted twice with EtOAc (500 ml). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a mixture which was further triturated with hexane (200 ml) to give 3-bromo-5-methoxybenzaldehyde (45-2) (14.5 g, 73.2%) as a white solid.

2. Синтез промежуточного соединения 45-3:2. Synthesis of intermediate 45-3:

К муравьиной кислоте (10,8 г, 233,95 ммоль, 3 экв.) при 0°С по каплям прибавляли TEA (9,5 г, 93,58 ммоль, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при комн. темп., к данной смеси по каплям добавляли 3-бром-5-метоксибензальдегид (16,77 г, 77,98 ммоль, 1 экв.) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (11,2 г, 77,71 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 50 ч, охлаждали до 0°С, погасили конц. HCl (20 мл) и разбавляли водой (500 мл). Смесь трижды экстрагировали ДХМ (300 мл). Объединенные органические слои дважды промывали NaOH (1N, 500 мл). Водную фазу объединяли, подкисляли до рН 2 с помощью конц. HCl, и дважды экстрагировали EtOAc (300 мл). Объединенные органические слои дважды промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(3-бром-5метоксифенил)пропановой кислоты (45-3) (13 г, 64,34%) в виде масла желтого цвета.TEA (9.5 g, 93.58 mmol, 1.2 eq.) was added dropwise to formic acid (10.8 g, 233.95 mmol, 3 eq.) at 0°C. After stirring for 30 min at rt. temp., 3-bromo-5-methoxybenzaldehyde (16.77 g, 77.98 mmol, 1 eq.) and 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione ( 11.2 g, 77.71 mmol, 1.00 eq.) in DMF (75 ml). The reaction mixture was stirred at 100°C for 50 h, cooled to 0°C, quenched with conc. HCl (20 ml) and diluted with water (500 ml). The mixture was extracted three times with DCM (300 ml). The combined organic layers were washed twice with NaOH (1N, 500 ml). The aqueous phase was combined, acidified to pH 2 with conc. HCl, and extracted twice with EtOAc (300 ml). The combined organic layers were washed twice with brine (500 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give 3-(3-bromo-5-methoxyphenyl)propanoic acid (45-3) (13 g, 64.34% ) as a yellow oil.

3. Синтез промежуточного соединения 45-4:3. Synthesis of intermediate 45-4:

Раствор 3-(3-бром-5-метоксифенил)пропановой кислоты (30 г, 115,79 ммоль, 1 экв.) в трифлатной кислотой (90 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь погасилиA solution of 3-(3-bromo-5-methoxyphenyl)propanoic acid (30 g, 115.79 mmol, 1 eq.) in triflatic acid (90 ml) was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched

- 138 043133 добавлением ледяной воды (1000 мл) при 0°С и трижды экстрагировали EtOAc (500 мл). Объединенные органические слои дважды промывали NaHCO₃ (500 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали обращенно-фазной флэш-хроматографии со следующими условиями: колонка, силикагель С18; подвижная фаза, ACN в воде, градиент от 35 до 65% в течение 40 минп; детектор, УФ 254 нм с получением 1,6 г 5-бром-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (45-4) в виде белого твердого вещества.- 138 043133 addition of ice water (1000 ml) at 0°C and extracted three times with EtOAc (500 ml). The combined organic layers were washed twice with NaHCO ₃ (500 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in water, gradient from 35 to 65% over 40 min; detector, UV 254 nm to give 1.6 g of 5-bromo-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (45-4) as a white solid.

4. Синтез промежуточного соединения 45-5:4. Synthesis of intermediate 45-5:

К раствору 5-бром-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (1,68 г, 6,97 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (60 мл) при -10°С прибавляли R-CBS (1 моль/л в толуоле, 1,185 мл, 1,19 ммоль, 0,17 экв.). К данному раствору перемешивали 10 мин при -10°С прибавляли BH₃-Me₂S (10 моль/л, 1,18 мл, 11,8 ммоль, 1,70 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч, погасили ледяной водой (10 мл) и дважды экстрагировали ЕА (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл) сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали обращенно-фазной флэшхроматографией, используя ACN и воду в качестве элюента с получением 680 мг (40%) (1S)-5-6pom-7метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (45-5) в виде белого твердого вещества.To a solution of 5-bromo-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (1.68 g, 6.97 mmol, 1 eq.) in THF (60 ml) at -10°C was added R-CBS (1 mol/l in toluene, 1.185 ml, 1.19 mmol, 0.17 eq.). To this solution was stirred for 10 min at -10°C was added BH ₃ -Me ₂ S (10 mol/l, 1.18 ml, 11.8 mmol, 1.70 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. for 1 h, quenched with ice water (10 ml) and extracted twice with EA (100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 mL), dried over Na2SO4, concentrated under reduced pressure, and purified by reverse phase flash chromatography using ACN and water as eluent to give 680 mg (40%) of (1S)-5-6pom-7methoxy- 2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (45-5) as a white solid.

5. Синтез промежуточного соединения 45-6:5. Synthesis of intermediate 45-6:

К раствору (1S)-5-бром-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (650 мг, 2,67 ммоль, 1,0 экв.) в то луоле (10 мл) при 0°С по каплям добавляли DBU (1221,2 мг, 8,02 ммоль, 3 экв.) и DPPA (1471,7 мг, 5,35 ммоль, 2,0 экв.). После перемешивания в течение 10 ч, реакционную смесь погасили водой (10 мл) и трижды экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (3:1) с получением 530 мг (74%) (1R)-1-азидо5-бром-7-метокси-2,3-дигидро-1H-индена (45-6) в виде масла бледно-желтого цвета.To a solution of (1S)-5-bromo-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (650 mg, 2.67 mmol, 1.0 eq.) in toluene (10 ml) at 0° C. DBU (1221.2 mg, 8.02 mmol, 3 eq.) and DPPA (1471.7 mg, 5.35 mmol, 2.0 eq.) were added dropwise. After stirring for 10 h, the reaction mixture was quenched with water (10 ml) and was extracted three times with EtOAc (30 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EtOAc (3:1) to give 530 mg (74%) (1R) -1-azido5-bromo-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene (45-6) as a pale yellow oil.

6. Синтез промежуточного соединения 45-7:6. Synthesis of intermediate 45-7:

К раствору (1R)-1-азидо-5-бром-7-метокси-2,3-дигидро-1H-индена (550 мг, 2,05 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (6 мл) добавляли PPh₃ (645,7 мг, 1,2 экв.) и по каплям добавляли KOH (287,7 мг, 5,13 ммоль, 2,5 экв.) в воде (1,5 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч и при 50°С в течение ночи. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1,5 г смеси, содержащей (1R)-5-бром-7 -метокси-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -амин (45-7).PPh ₃ (645.7 mg, 1.2 eq.) and KOH (287.7 mg, 5.13 mmol, 2.5 eq.) in water (1.5 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at rt. pace. for 1 h and at 50°C during the night. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 1.5 g of a mixture containing (1R)-5-bromo-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine (45-7).

7. Синтез промежуточного соединения 45-8:7. Synthesis of intermediate 45-8:

К раствору (1R)-5-бром-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (1,5 г смеси из предыдущей стадии) в ДХМ (6 мл), прибавляли TEA (601,8 мг, 5,95 ммоль, 3,0 экв.) и Вос₂О (649,0 мг, 2,97 ммоль, 1,50 экв.). После перемешивания при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали обращенно-фазной флэш-хроматографии со следующими условиями: колонка, силикагель С18; подвижная фаза, ACN в воде, от 30% до 70% градиент за 30 мин; детектор, УФ 254 нм с получением 330 мг трет-бутил-N-[(1R)-5-бром-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (45-8) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.TEA (601.8 mg, 5.95 mmol, 3.0 eq.) and Boc ₂ O (649.0 mg, 2.97 mmol, 1.50 eq.). After stirring at rt. pace. over 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase flash chromatography under the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in water, 30% to 70% gradient over 30 min; detector, UV 254 nm to give 330 mg tert-butyl N-[(1R)-5-bromo-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (45-8) as white solid with a metallic tint.

- 139 043133- 139 043133

8. Синтез промежуточного соединения 45-9:8. Synthesis of Intermediate 45-9:

К раствору трет-бутпл N-[(1R)-5-бром-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (320 мг, 0,94 ммоль, 1 экв.) в диоксане(4 мл) и воде (1 мл) добавляли K₄Fe(CN)₆,3H₂O (197,5 мг, 0,47 ммоль, 0,50 экв.), 2-го поколения X-PHOS (14,7 мг, 0,02 ммоль,0,02 экв.) и X-Phos (8,9 мг, 0,02 ммоль,0,02 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 8 ч, охлаждали до комн. темп., разбавляли водой (20 мл) и трижды экстрагировали ЕА (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали силикагелем, элюируя РЕ/ЕА (10/1) с получением 190 мг (74%) трет-бутил (R)-(5-циано-7-метоkси-2,3-дигидро-1H-инден-1ил)карбамата (45-9) в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-bromo-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (320 mg, 0.94 mmol, 1 eq.) in dioxane (4 ml) and water (1 ml) were added K ₄ Fe(CN) ₆ ,3H ₂ O (197.5 mg, 0.47 mmol, 0.50 eq.), 2nd generation X-PHOS (14, 7 mg, 0.02 mmol, 0.02 eq) and X-Phos (8.9 mg, 0.02 mmol, 0.02 eq) under nitrogen. The mixture was stirred at 100°C for 8 h, cooled to room. temp., diluted with water (20 ml) and extracted three times with EA (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over sodium sulfate, concentrated and purified with silica gel eluting with PE/EA (10/1) to give 190 mg (74%) tert-butyl (R)-(5-cyano-7 -methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1yl)carbamate (45-9) as a white solid.

9. Синтез промежуточного соединения 45-10:9. Synthesis of Intermediate 45-10:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-циано-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (180 мг, 0,62 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (3 мл) прибавляли TEA (126,3 мг, 1,25 ммоль, 2,0 экв.) и гидроксиламин гидрохлорид (86,3 мг, 1,24 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении с получением 300 мг трет-бутил N-[(1R)-5-(N-гидроксикарбамимидоил)-7метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (45-10) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-cyano-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (180 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq.) in EtOH (3 ml) TEA (126.3 mg, 1.25 mmol, 2.0 eq.) and hydroxylamine hydrochloride (86.3 mg, 1.24 mmol, 2.0 eq.) were added. The mixture was stirred at 60° C. overnight and concentrated under reduced pressure to give 300 mg of tert-butyl N-[(1R)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-7methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-1- yl]carbamate (45-10) as a white solid with a metallic tint.

10. Синтез промежуточного соединения 45-11:10. Synthesis of intermediate 45-11:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(N-гидроксиkарбамимидоил)-7-метоkси-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (270 мг, 0,84 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) прибавляли пропаноилпропаноат (108,2 мг, 0,83 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и при 100°С в течение 7 ч, охлажденную до комн. темп. концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (9:1) с получением 170 мг (56%) трет-бутил N-[(1R)-5-(5-этил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (45-11) в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(N-hydroxy-carbamimidoyl)-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate (270 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq. .) in dioxane (3 ml) was added propanoylpropanoate (108.2 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq.). The mixture was stirred at 50°C for 1 h and at 100°C for 7 h, cooled to room. pace. concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EtOAc (9:1) to give 170 mg (56%) tert-butyl N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2,4oxadiazole -3-yl)-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamate (45-11) as a white solid.

11. Синтез промежуточного соединения 45-12:11. Synthesis of intermediate 45-12:

К раствору трет-бутил N-[(1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1ил]карбамата (160 мг, 0,45 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (3,0 мл) при 0°С по каплям прибавляли трибромборан (2,23 мл, 2,23 ммоль, 5,01 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 80 ч, охлаждали до 0°С, погасили МеОН (1 мл), концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (2#SHIMADZU (HPLC-01)): колонка, колонка X Bridge Prep OBD C-18, 30*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH4HCO3) и ACN (34% фазы В до 52% за 8 мин); детектор 254 нм, с получением 30 мг (20%) трет-бутил Н-[(1К)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-гидрокси-2,3дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (45-12) в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1yl]carbamate ( 160 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq.) in DCM (3.0 ml) at 0°C was added dropwise tribromoborane (2.23 ml, 2.23 mmol, 5.01 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. for 80 h, cooled to 0°C, quenched with MeOH (1 ml), concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC under the following conditions (2#SHIMADZU (HPLC-01)): column, column X Bridge Prep OBD C-18 , 30*150mm, 5um; mobile phase, water (10 mmol/l NH4HCO3) and ACN (34% phase B to 52% in 8 min); detector 254 nm, yielding 30 mg (20%) tert-butyl H-[(1K)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-hydroxy-2,3dihydro- 1H-inden-1-yl]carbamate (45-12) as a white solid.

- 140 043133- 140 043133

12. Синтез соединения 609:12. Synthesis of compound 609:

К раствору 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (21,9 мг, 0,17 ммоль, 2,0 экв.) в ДХМ (0,5 мл) добавляли HOAt (13,0 мг, 0,10 ммоль, 1,1 экв.), EDCI (18,3 мг, 0,10 ммоль, 1,1 экв.) и DIEA (22,5 мг, 0,17 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 5 мин с последующим прибавлением трет-бутил N-[(1R)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]карбамата (30 мг, 0,09 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#SHIMADZU (HPLC-01)): колонка, колонка X Bridge Prep OBD C18, 30*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ACN (26% фазы В до 45% за 8 мин); детектор получили 25 мг продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (препаративная ВЭЖХ): колонка, CHIRALPAK IE, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, Hex: ДХМ=3:1(10 мМ NH₃ в МеОН) и EtOH (выдержали 50% EtOH/НЕ в течение 16 мин) с получением 11,1 мг (36%) N-[(1R)-5-(5-этил-1,2,4-оkсадиазол-3-ил)-7-гидрокси-2,3-дигидро1H-инден-1-ил]-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамида (соединение 609) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 354 (М+Н).To a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (21.9 mg, 0.17 mmol, 2.0 eq.) in DCM (0.5 ml) was added HOAt (13.0 mg, mmol, 1.1 eq.), EDCI (18.3 mg, 0.10 mmol, 1.1 eq.) and DIEA (22.5 mg, 0.17 mmol, 2 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. for 5 min followed by the addition of tert-butyl N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene -1-yl]carbamate (30 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq.). The mixture was stirred at rt. pace. for 2 h and purified by preparative HPLC under the following conditions (2#SHIMADZU (HPLC-01)): column, column X Bridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 µm; mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and ACN (26% phase B to 45% in 8 min); detector received 25 mg of product. The crude product was purified by chiral preparative HPLC under the following conditions (preparative HPLC): column, CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 µm; mobile phase, Hex: DCM=3:1 (10 mM NH ₃ in MeOH) and EtOH (suspended 50% EtOH/HE for 16 min) to give 11.1 mg (36%) N-[(1R)-5 -(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-hydroxy-2,3-dihydro1H-inden-1-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (compound 609 ) as a white solid. HPMC (ES) m/z 354 (M+H).

1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 9,62 (шир., 1H), 7,90 (шир., 1H), 7,75 (шир., 1H), 7,50 (шир., 2Н), 6,30 (шир., 1H), 5,49 (шир., 1H), 3,95 (с, 3Н), 3,27-3,19 (м, 1H), 2,99 (м, 3Н), 2,72 (с, 1H), 2,15 (с, 1H), 1,46 (шир., 3Н).1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 9.62 (br, 1H), 7.90 (br, 1H), 7.75 (br, 1H), 7.50 (br, 2H) , 6.30(br, 1H), 5.49(br, 1H), 3.95(s, 3H), 3.27-3.19(m, 1H), 2.99(m, 3H ), 2.72 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.46 (br, 3H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 609:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 609:

Пример 46.Example 46.

Синтез соединения 744.Synthesis of compound 744.

1. Синтез промежуточного соединения 46-2:1. Synthesis of intermediate 46-2:

К перемешиваемому раствору трет-бутил N-[(3S)-6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]карбамата (900 мг, 2,716 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (10 мл) при комн. темп. по каплям прибавляли HCl (4 М в диоксане, 10 мл, 329,119 ммоль, 121,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении с получением 739 мг (3S)-6-(5-этил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-амина гидрохлорида в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a stirred solution of tert-butyl N-[(3S)-6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3-yl]carbamate (900 mg, 2.716 mmol, 1 eq.) in DCM (10 ml) at room temperature. pace. HCl (4 M in dioxane, 10 ml, 329.119 mmol, 121.2 eq.) was added dropwise. The mixture was stirred for 1 h at room temperature. pace. and concentrated under reduced pressure to give 739 mg of (3S)-6-(5-ethyl-1,2,4oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine hydrochloride as a white solid with a metallic tint.

2. Синтез промежуточного соединения 46-3:2. Synthesis of intermediate 46-3:

К перемешиваемому раствору (3S)-6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3 амина гидрохлорида (700,0 мг, 2,62 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (50,0 мл) при 0°С по каплям прибавляли K₂CO₃ (722,8 мг, 5,2 ммоль,2,0 экв.) и фенилхлорформиат (450,33 мг, 2,876 ммоль, 1,10 экв.).Полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч и разбавляли водой.Осадок отфильтровали, трижды промывали EtOAc (10 мл).Водный слой дважды экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали и очищали на силикагеле, элюируя РЕ/ЕА (4/1) с получением 0,88 г (96%) фенил N-[(3S)-6-(5-этил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества.НРМС (ЭС) m/z 352 (М+Н).To a stirred solution of (3S)-6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-amine hydrochloride (700.0 mg, 2.62 mmol , 1.0 eq.) in THF (50.0 ml) at 0°C was added dropwise K ₂ CO ₃ (722.8 mg, 5.2 mmol, 2.0 eq.) and phenyl chloroformate (450.33 mg , 2.876 mmol, 1.10 eq.). The resulting mixture was stirred at room temperature. pace. for 4 h and diluted with water. The precipitate was filtered off, washed three times with EtOAc (10 ml). The aqueous layer was extracted twice with EtOAc (50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , concentrated and purified on silica gel eluting with PE/EA (4/1) to give 0.88 g (96%) phenyl N-[( 3S)-6-(5-ethyl-1,2,4oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate as a white solid. HPMC (SE) m/z 352 (M+H).

- 141 043133- 141 043133

3. Синтез соединения 744:3. Synthesis of compound 744:

К перемешиваемому раствору фенил N-[(3S)-6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]карбамата (80,0 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в ACN (4,0 мл) при комн. темп. по каплям добавляли этиленгликоль (17,0 мг, 0,27 ммоль, 1,2 экв.) и TEA (46,1 мг, 0,456 ммоль, 2,0экв.). Полученную смесь перемешивали при 65 °С в течение 4 ч, охлаждали до комн. темп. и очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (колонка:колонка Xselect CSH OBD 30*150 мм, 5 мкм, н; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO₃+0,1% NH3.H2O), подвижная фаза B:ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от18 В до 38 В за 9 мин) с получением 2-гидроксиэтила 26,5 мг (36%) N-[(3S)-6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол3-ил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]карбамата (соединение 744) (26,5 мг, 36,45%) в виде белого твердого вещества. НРМС (ЭС) m/z 320 (М+Н).To a stirred solution of phenyl N-[(3S)-6-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1benzofuran-3-yl]carbamate (80.0 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.) in ACN (4.0 ml) at room temperature. pace. Ethylene glycol (17.0 mg, 0.27 mmol, 1.2 eq) and TEA (46.1 mg, 0.456 mmol, 2.0 eq) were added dropwise. The resulting mixture was stirred at 65°C for 4 h, cooled to room temperature. pace. and purified by preparative HPLC under the following conditions (column: Xselect CSH OBD 30*150 mm column, 5 µm, n; mobile phase A: water (10 mmol/l NH4HCO ₃ +0.1% NH3.H2O), mobile phase B: ACN; flow rate: 60 ml/min; gradient: 18 V to 38 V over 9 min) to give 2-hydroxyethyl 26.5 mg (36%) N-[(3S)-6-(5-ethyl-1, 2,4-oxadiazol3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]carbamate (compound 744) (26.5 mg, 36.45%) as a white solid. NRMS (ES) m/z 320 (M+H).

¹Н ЯМР ((300 МГц, ДМСО) δ 7,94 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,38 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,31 (д, J=9,8 Гц, 1H), 4,02 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,00 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7,6 Гц, 3Н). ¹ H NMR ((300 MHz, DMSO) δ 7.94 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s , 1H), 5.38 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.31 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.02 (s , 2H), 3.55 (s, 2H), 3.00 (k, J=7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Следующие соединения были получены способами, аналогичными способу, описанному для соединения 744:The following compounds were prepared by methods similar to those described for compound 744:

Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z Соединение № Connection No. НРМС (ЭС) m/z NRMS (ES) m/z 299 299 М+Н = 323,1 M+H = 323.1 740 740 М+Н = 345 M+H = 345 300 300 М+Н = 349,1 M+H = 349.1 741 741 М+Н = 331 M+H = 331 301 301 М+Н = 365,1 M+H = 365.1 742 742 М+Н = 347 M+H = 347 302 302 М+Н = 378,1 M+H = 378.1 743 743 М+Н = 347 M+H = 347 723 723 М+Н = 343,1 M+H = 343.1 744 744 М+Н = 320 M+H = 320 724 724 М+Н = 343,1 M+H = 343.1 745 745 М+Н = 319 M+H = 319 739 739 М+Н = 345 M+H = 345 746 746 М+Н = 333 M+H = 333

Биологический пример В-1.Biological example B-1.

Анализы миофибрилл.Myofibril analyzes.

Чтобы оценить влияние соединений на АТФазную активность полноразмерного сердечного миозина в контексте нативного саркомера, проводили кожные анализы миофибрилл. Сердечные миофибриллы крупного рогатого скота были получены путем гомогенизации ткани левого желудочка сердца крупного рогатого скота в присутствии детергента, такого как тритон Х-100. Такая обработка удаляет мембраны и большинство растворимых цитоплазматических белков, но оставляет интактным сердечно-саркомерный актомиозиновый аппарат. Препараты миофибрилл сохраняют способность гидролизовать АТФ в Са²⁺регулируемый способ. АТФазные активности таких препаратов миофибрилл в присутствии и в отсутствие соединений анализировали при концентрациях Са²⁺, активирующей до определенной доли максимальной скорости (т.е. 25%, 75%). Низкомолекулярные агенты оценивали по их способности ингибировать стационарную АТФазную активность бычьих сердечных миофибрилл с использованием ферментной системы, связанной с пируваткиназой и лактатдегидрогеназой (PK/LDH). Этот анализ восстанавливает АДФ, продуцируемый миозином, в АТФ путем окисления NADH, вызывая изменение оптической плотности при 340 нм. Перед тестированием низкомолекулярных агентов сердечные миофибриллы были оценены на их чувствительность к кальцию и концентрация кальция, которая достигает либо 50% (рСа₅₀), либо 75% (pCa₇₅) активации системы миофибрилл, была выбрана в качестве конечного условия для оценки ингибирующей активности низкомолекулярных агентов. Всю ферментативную активность измеряли в забуференном растворе, содержащем 12 мМ PIPES (пиперазин-N,N'-бис(2этансульфокислота), 2 мМ хлорид магния при рН 6,8 (буфер РМ 12). Условия конечного анализа: 1 мг/мл сердечных миофибрилл быка, 4 Ед./мл пируваткиназы, 6 Ед./мл лактатдегидрогеназы, 50 мкМ АТФ, 0,1 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин), 10 ч./млн пеногасителя, 1 мМ DTT, 0,5 мМ NADH, 1,5 мМ PEP, 0,6 мМ EGTA и количество CaCl₂ достаточное для достижения, как 50%, так и 75% АТФазной активности миофибрилл. Результаты для испытуемых соединений предложены в табл. А. Испытуемые соединения были получены в соответствии с методиками синтеза, описанными в данном документе.To assess the effect of compounds on the ATPase activity of full-length cardiac myosin in the context of native sarcomere, skin analyzes of myofibrils were performed. Bovine cardiac myofibrils were obtained by homogenizing bovine left ventricular tissue in the presence of a detergent such as Triton X-100. This treatment removes the membranes and most of the soluble cytoplasmic proteins, but leaves the cardiac sarcomeric actomyosin apparatus intact. Myofibril preparations retain the ability to hydrolyze ATP to Ca ²⁺ in a controlled manner. The ATPase activities of such myofibrillic preparations in the presence and absence of compounds were analyzed at concentrations of Ca ²⁺ activating up to a certain fraction of the maximum rate (ie 25%, 75%). Small molecular weight agents were evaluated for their ability to inhibit stationary ATPase activity of bovine cardiac myofibrils using a pyruvate kinase-lactate dehydrogenase (PK/LDH) coupled enzyme system. This assay reduces myosin-produced ADP to ATP by oxidizing NADH, causing a change in absorbance at 340 nm. Before testing small molecular weight agents, cardiac myofibrils were assessed for their sensitivity to calcium and a calcium concentration that reaches either 50% (pCa ₅₀ ) or 75% (pCa ₇₅ ) of activation of the myofibril system was chosen as the endpoint for assessing the inhibitory activity of small molecular weight agents. . All enzymatic activity was measured in buffered solution containing 12 mM PIPES (piperazine-N,N'-bis(2ethanesulfonic acid), 2 mM magnesium chloride at pH 6.8 (buffer PM 12). Final assay conditions: 1 mg/ml cardiac myofibrils bovine, 4 U/ml pyruvate kinase, 6 U/ml lactate dehydrogenase, 50 µM ATP, 0.1 mg/ml BSA (bovine serum albumin), 10 ppm antifoam, 1 mM DTT, 0.5 mM NADH, 1.5 mM PEP, 0.6 mM EGTA and enough CaCl ₂ to achieve both 50% and 75% myofibrillic ATPase activity Results for test compounds are shown in Table A. Test compounds were prepared according to the synthetic procedures described in this document.

- 142 043133- 142 043133

Таблица АTable A

Соединение № Connection No. CDMF75 1С₁₅(мкМ)CDMF75 1C ₁₅ (µM) CDMF75 1С₅₀(мкМ)CDMF75 1C ₅₀ (µM) Соединение № Connection No. CDMF75 1С₁₅(мкМ)CDMF75 1C ₁₅ (µM) CDMF75 1С₅₀(мкМ)CDMF75 1C ₅₀ (µM) 1 1 4,5 4.5 21,7 21.7 374 374 1,7 1.7 6,4 6.4 2 2 0,6 0.6 2,0 2.0 375 375 10,6 10.6 >39,2 >39.2 3 3 1,8 1.8 7,0 7.0 376 376 3,9 3.9 18,5 18.5 4 4 0,43 0.43 1,6 1.6 377 377 4,5 4.5 17,8 17.8 5 5 1,14 1.14 5,1 5.1 378 378 2,1 2.1 12,2 12.2 6 6 0,7 0.7 3,4 3.4 379 379 39,2 39.2 >39,2 >39.2 7 7 1,1 1.1 4,8 4.8 380 380 2,2 2.2 10,3 10.3 8 8 0,4 0.4 1,4 1.4 381 381 39,2 39.2 >39,2 >39.2 9 9 1,4 1.4 6,7 6.7 382 382 2,7 2.7 10,1 10.1 10 10 1,0 1.0 3,4 3.4 383 383 3,4 3.4 11,6 11.6 11 eleven 0,8 0.8 3,4 3.4 384 384 39,2 39.2 >39,2 >39.2 12 12 0,6 0.6 2,0 2.0 385 385 0,5 0.5 1,7 1.7 13 13 0,5 0.5 22,1 22.1 386 386 0,3 0.3 0,8 0.8 14 14 39,2 39.2 >39,2 >39.2 387 387 0,5 0.5 1,3 1.3 15 15 0,6 0.6 2,0 2.0 388 388 0,9 0.9 2,8 2.8 16 16 8,9 8.9 >39,2 >39.2 389 389 0,6 0.6 1,9 1.9 17 17 2,3 2.3 11,3 11.3 390 390 0,4 0.4 1 1 18 18 1,1 1.1 6,8 6.8 391 391 1,3 1.3 4,6 4.6 19 19 1,3 1.3 4,6 4.6 392 392 0,9 0.9 2,7 2.7 20 20 2,3 2.3 >39,2 >39.2 393 393 0,4 0.4 1,2 1.2 21 21 0,7 0.7 2,9 2.9 394 394 1,2 1.2 4,1 4.1 22 22 5,5 5.5 28,2 28.2 395 395 3,1 3.1 13,5 13.5 23 23 5,8 5.8 31,4 31.4 396 396 0,4 0.4 1,6 1.6 24 24 2,1 2.1 8,0 8.0 397 397 0,9 0.9 3,2 3.2 25 25 3,9 3.9 16,5 16.5 398 398 0,4 0.4 1,2 1.2 26 26 7,8 7.8 30,5 30.5 399 399 0,3 0.3 1 1 27 27 0,8 0.8 3,3 3.3 400 400 0,8 0.8 2,8 2.8 28 28 0,8 0.8 3,4 3.4 401 401 0,9 0.9 3,0 3.0 29 29 1,2 1.2 5,3 5.3 402 402 1 1 3,8 3.8 30 thirty 0,8 0.8 2,3 2.3 403 403 0,4 0.4 1,2 1.2 31 31 1,0 1.0 3,6 3.6 404 404 0,4 0.4 1,2 1.2 32 32 0,6 0.6 2,3 2.3 405 405 0,6 0.6 2,3 2.3 33 33 1,3 1.3 4,3 4.3 406 406 1,9 1.9 7,7 7.7 34 34 2,1 2.1 8,1 8.1 407 407 3,2 3.2 13,8 13.8 35 35 0,5 0.5 1,6 1.6 408 408 2,8 2.8 12,8 12.8 36 36 0,9 0.9 4,7 4.7 409 409 0,2 0.2 0,7 0.7 37 37 2,1 2.1 9,7 9.7 410 410 0,9 0.9 3,5 3.5 38 38 2,2 2.2 9,5 9.5 411 411 0,7 0.7 3,2 3.2 39 39 31,0 31.0 >39,2 >39.2 412 412 0,5 0.5 1,8 1.8 40 40 3,9 3.9 16,2 16.2 413 413 0,4 0.4 1,5 1.5

- 143 043133- 143 043133

41 41 6,6 6.6 >39,2 >39.2 414 414 0,2 0.2 0,6 0.6 42 42 7,2 7.2 31,6 31.6 415 415 0,5 0.5 1,7 1.7 43 43 4,3 4.3 14,1 14.1 416 416 1,2 1.2 4,2 4.2 44 44 3,3 3.3 12,3 12.3 417 417 0,2 0.2 0,6 0.6 45 45 2,1 2.1 7,6 7.6 418 418 0,3 0.3 1,2 1.2 46 46 1,2 1.2 4,2 4.2 419 419 1,2 1.2 4,7 4.7 47 47 1,4 1.4 5,0 5.0 420 420 0,4 0.4 1,4 1.4 48 48 1,4 1.4 4,9 4.9 421 421 0,3 0.3 0,8 0.8 49 49 9,8 9.8 >39,2 >39.2 422 422 0,4 0.4 1,5 1.5 50 50 1,5 1.5 5,2 5.2 423 423 0,3 0.3 1,2 1.2 51 51 1,2 1.2 3,6 3.6 424 424 0,2 0.2 0,6 0.6 52 52 1,6 1.6 4,9 4.9 425 425 0,3 0.3 1,2 1.2 53 53 2,5 2.5 8,8 8.8 426 426 0,8 0.8 2,6 2.6 54 54 2,2 2.2 7,8 7.8 427 427 0,5 0.5 1,6 1.6 55 55 2,0 2.0 6,8 6.8 428 428 ι,ο ι, ο 3,4 3.4 56 56 2,5 2.5 8,5 8.5 429 429 0,5 0.5 1,5 1.5 57 57 2,8 2.8 8,9 8.9 430 430 ι,ο ι, ο 3,2 3.2 58 58 4,8 4.8 21,0 21.0 431 431 0,3 0.3 0,9 0.9 59 59 5,7 5.7 28,2 28.2 432 432 0,8 0.8 2,5 2.5 60 60 2,3 2.3 8,3 8.3 433 433 0,3 0.3 0,9 0.9 61 61 1,1 1.1 3,5 3.5 434 434 0,7 0.7 2,4 2.4 62 62 1,5 1.5 8,7 8.7 435 435 2,6 2.6 11,3 11.3 63 63 2,3 2.3 10,1 10.1 436 436 0,6 0.6 2,1 2.1 64 64 1,2 1.2 5,1 5.1 437 437 8,8 8.8 34,4 34.4 65 65 0,8 0.8 3,0 3.0 438 438 3,7 3.7 15,8 15.8 66 66 1,2 1.2 4,5 4.5 439 439 1,1 1.1 4,8 4.8 67 67 0,9 0.9 4,7 4.7 440 440 2,7 2.7 10,7 10.7 68 68 1,6 1.6 6,1 6.1 441 441 3,4 3.4 13,9 13.9 69 69 0,6 0.6 2,3 2.3 442 442 2,5 2.5 12,6 12.6 70 70 1,4 1.4 4,8 4.8 443 443 0,7 0.7 2,6 2.6 71 71 0,4 0.4 1,2 1.2 444 444 1,6 1.6 7,9 7.9 72 72 0,3 0.3 ι,ο ι, ο 445 445 0,8 0.8 3,0 3.0

- 144 043133- 144 043133

73 73 0,7 0.7 2,5 2.5 446 446 0,7 0.7 2,6 2.6 74 74 22,3 22.3 >39,2 >39.2 447 447 1,8 1.8 9,3 9.3 75 75 0,9 0.9 3,1 3.1 448 448 0,3 0.3 0,9 0.9 76 76 1,7 1.7 6,1 6.1 449 449 0,5 0.5 1,5 1.5 77 77 4,9 4.9 26,0 26.0 450 450 3,2 3.2 12,4 12.4 78 78 2,6 2.6 13,6 13.6 451 451 2,3 2.3 7,7 7.7 79 79 4,6 4.6 22,7 22.7 452 452 4,3 4.3 20,3 20.3 80 80 27,5 27.5 >39,2 >39.2 453 453 0,2 0.2 0,7 0.7 81 81 1,1 1.1 3,7 3.7 454 454 0,5 0.5 1,8 1.8 82 82 0,5 0.5 2,0 2.0 455 455 0,2 0.2 0,7 0.7 83 83 1,9 1.9 7,8 7.8 456 456 0,3 0.3 1,1 1.1 84 84 2,7 2.7 10,8 10.8 457 457 1,2 1.2 5,3 5.3 85 85 5,5 5.5 24,1 24.1 458 458 2,0 2.0 9,2 9.2 86 86 4,1 4.1 14,9 14.9 459 459 0,4 0.4 1,2 1.2 87 87 3,7 3.7 15,7 15.7 460 460 1,3 1.3 5,5 5.5 88 88 0,7 0.7 2,5 2.5 461 461 1,3 1.3 6,5 6.5 89 89 1,0 1.0 3,3 3.3 462 462 0,4 0.4 1,4 1.4 90 90 0,4 0.4 1,9 1.9 463 463 0,7 0.7 2,4 2.4 91 91 0,5 0.5 1,8 1.8 464 464 0,4 0.4 1,4 1.4 92 92 0,3 0.3 0,8 0.8 465 465 0,7 0.7 2,6 2.6 93 93 0,2 0.2 0,9 0.9 466 466 0,8 0.8 2,9 2.9 94 94 5,2 5.2 26,6 26.6 467 467 2,1 2.1 8,4 8.4 95 95 1,9 1.9 8,0 8.0 468 468 6,6 6.6 39,2 39.2 96 96 3,0 3.0 13,4 13.4 469 469 0,3 0.3 1,1 1.1 97 97 2,0 2.0 7,8 7.8 470 470 4,4 4.4 16,8 16.8 98 98 13,1 13.1 >39,2 >39.2 471 471 1,9 1.9 7,1 7.1 99 99 0,6 0.6 2,6 2.6 472 472 0,8 0.8 3,1 3.1 100 100 0,7 0.7 3,0 3.0 473 473 1,1 1.1 3,8 3.8 101 101 0,3 0.3 1,1 1.1 474 474 0,6 0.6 2,2 2.2 102 102 1,6 1.6 5,8 5.8 475 475 0,9 0.9 3,8 3.8 103 103 0,7 0.7 2,2 2.2 476 476 4,2 4.2 19,5 19.5 104 104 1,7 1.7 6,3 6.3 477 477 8,5 8.5 39,2 39.2

- 145 043133- 145 043133

105 105 2,2 2.2 8,9 8.9 478 478 2,9 2.9 11,9 11.9 106 106 0,8 0.8 2,8 2.8 479 479 4,5 4.5 23,1 23.1 107 107 0,5 0.5 1,7 1.7 480 480 6,6 6.6 39,2 39.2 108 108 5,2 5.2 24 24 481 481 1,9 1.9 7,8 7.8 109 109 1,9 1.9 7,1 7.1 482 482 3,9 3.9 15,9 15.9 НО BUT 39,2 39.2 >39,2 >39.2 483 483 2,0 2.0 6,8 6.8 111 111 1,1 1.1 3,7 3.7 484 484 39,2 39.2 39,2 39.2 112 112 1,5 1.5 5,2 5.2 485 485 1,2 1.2 4,1 4.1 113 113 0,3 0.3 1,3 1.3 486 486 4,1 4.1 24,3 24.3 114 114 0,5 0.5 2,0 2.0 487 487 0,9 0.9 3,4 3.4 115 115 0,3 0.3 0,9 0.9 488 488 1,1 1.1 4,3 4.3 116 116 0,3 0.3 1,5 1.5 489 489 0,6 0.6 2,2 2.2 117 117 1,9 1.9 10,1 10.1 490 490 1,6 1.6 6,9 6.9 118 118 19,3 19.3 >39,2 >39.2 491 491 ι,ο ι, ο 3,7 3.7 119 119 39,2 39.2 >39,2 >39.2 492 492 1,1 1.1 4,0 4.0 120 120 2,4 2.4 9,8 9.8 493 493 5,6 5.6 21,4 21.4 121 121 ι,ο ι, ο 3,1 3.1 494 494 2,4 2.4 10,0 10.0 122 122 0,5 0.5 1,8 1.8 495 495 10,0 10.0 39,2 39.2 123 123 0,5 0.5 1,7 1.7 496 496 7,1 7.1 34,3 34.3 124 124 0,3 0.3 0,9 0.9 497 497 7,4 7.4 39,2 39.2 125 125 1,6 1.6 6,2 6.2 498 498 7,9 7.9 34,7 34.7 126 126 1,6 1.6 5,7 5.7 499 499 2,4 2.4 39,2 39.2 127 127 1,7 1.7 7,7 7.7 500 500 ι,ο ι, ο 6,5 6.5 128 128 2,6 2.6 12,2 12.2 501 501 0,3 0.3 1,1 1.1 129 129 0,5 0.5 1,5 1.5 502 502 2,0 2.0 8,0 8.0 130 130 2,5 2.5 10,3 10.3 503 503 0,8 0.8 3,4 3.4 131 131 1,4 1.4 5,4 5.4 504 504 4,4 4.4 16,6 16.6 132 132 4,3 4.3 17,7 17.7 505 505 6,5 6.5 29,2 29.2 133 133 1,5 1.5 5,7 5.7 506 506 4,5 4.5 20,0 20.0 134 134 39,2 39.2 >39,2 >39.2 507 507 32,6 32.6 39,2 39.2 135 135 39,2 39.2 >39,2 >39.2 508 508 2,6 2.6 11,3 11.3 136 136 0,8 0.8 2,8 2.8 509 509 3,2 3.2 12,8 12.8

- 146 043133- 146 043133

137 137 1,2 1.2 4,9 4.9 510 510 1,9 1.9 7,9 7.9 138 138 0,8 0.8 2,9 2.9 511 511 3,0 3.0 14,0 14.0 139 139 3,6 3.6 17,3 17.3 512 512 4,5 4.5 18,2 18.2 140 140 7,6 7.6 >39,2 >39.2 513 513 2,2 2.2 10,9 10.9 141 141 0,3 0.3 0,9 0.9 514 514 2,7 2.7 11,0 11.0 142 142 0,5 0.5 2,4 2.4 515 515 4,3 4.3 19,5 19.5 143 143 0,3 0.3 ι,ο ι, ο 516 516 39,2 39.2 39,2 39.2 144 144 0,6 0.6 2,3 2.3 517 517 2,2 2.2 9,7 9.7 145 145 39,2 39.2 >39,2 >39.2 518 518 27,8 27.8 39,2 39.2 146 146 21,2 21.2 >39,2 >39.2 519 519 1,9 1.9 8,7 8.7 147 147 1,3 1.3 6,2 6.2 520 520 1,8 1.8 8,1 8.1 148 148 2,9 2.9 13,5 13.5 521 521 1,2 1.2 5,0 5.0 149 149 39,2 39.2 >39,2 >39.2 522 522 2,0 2.0 9,1 9.1 150 150 0,3 0.3 1,2 1.2 523 523 2,9 2.9 13,3 13.3 151 151 0,5 0.5 2,0 2.0 524 524 1,7 1.7 7,3 7.3 152 152 0,6 0.6 2,2 2.2 525 525 0,7 0.7 2,5 2.5 153 153 0,5 0.5 1,9 1.9 526 526 0,4 0.4 1,3 1.3 154 154 0,4 0.4 1,5 1.5 527 527 0,3 0.3 1,1 1.1 155 155 ι,ο ι, ο 4,1 4.1 528 528 1,1 1.1 4,9 4.9 156 156 1,1 1.1 4,7 4.7 529 529 1,8 1.8 6,8 6.8 157 157 1,4 1.4 5,9 5.9 530 530 2,6 2.6 8,9 8.9 158 158 0,7 0.7 2,8 2.8 531 531 4,1 4.1 25,1 25.1 159 159 1,9 1.9 8,4 8.4 532 532 1,1 1.1 5,5 5.5 160 160 6,5 6.5 31,3 31.3 533 533 1,5 1.5 8,7 8.7 161 161 1,1 1.1 4,4 4.4 534 534 2,2 2.2 13,5 13.5 162 162 1,6 1.6 6,4 6.4 535 535 ι,ο ι, ο 5,8 5.8 163 163 0,8 0.8 3,1 3.1 536 536 1,1 1.1 3,5 3.5 164 164 8,2 8.2 >39,2 >39.2 537 537 0,4 0.4 1,8 1.8 165 165 4,6 4.6 23,5 23.5 538 538 0,7 0.7 3,3 3.3 166 166 2,0 2.0 7,0 7.0 539 539 1,3 1.3 6,0 6.0 167 167 ι,ο ι, ο 3,8 3.8 540 540 0,7 0.7 2,9 2.9 168 168 1,1 1.1 3,8 3.8 541 541 1,2 1.2 5,2 5.2

- 147 043133- 147 043133

169 169 0,5 0.5 1,8 1.8 542 542 0,9 0.9 3,5 3.5 170 170 3,8 3.8 15,9 15.9 543 543 4,6 4.6 17,3 17.3 171 171 1,7 1.7 6,9 6.9 544 544 34,9 34.9 39,2 39.2 172 172 8,1 8.1 >39,2 >39.2 545 545 3,2 3.2 13,1 13.1 173 173 39,2 39.2 >39,2 >39.2 546 546 15,5 15.5 39,2 39.2 174 174 1,1 1.1 3,8 3.8 547 547 0,4 0.4 1,5 1.5 175 175 0,4 0.4 1,4 1.4 548 548 11,8 11.8 39,2 39.2 176 176 1,2 1.2 4,5 4.5 549 549 39,2 39.2 39,2 39.2 177 177 0,5 0.5 1,8 1.8 550 550 13,1 13.1 39,2 39.2 178 178 1,9 1.9 6,8 6.8 551 551 3,6 3.6 14,6 14.6 179 179 0,7 0.7 2,2 2.2 552 552 13,7 13.7 39,2 39.2 180 180 1,7 1.7 5,8 5.8 553 553 1,2 1.2 5,1 5.1 181 181 1,1 1.1 4,0 4.0 554 554 0,4 0.4 1,5 1.5 182 182 1,0 1.0 4,1 4.1 555 555 ι,ο ι, ο 3,5 3.5 183 183 0,3 0.3 0,9 0.9 556 556 1,4 1.4 7,6 7.6 184 184 0,4 0.4 1,4 1.4 557 557 0,4 0.4 1,4 1.4 185 185 0,8 0.8 2,7 2.7 558 558 2,0 2.0 8,3 8.3 186 186 0,7 0.7 2,4 2.4 559 559 1,4 1.4 5,7 5.7 187 187 11,5 11.5 >39,2 >39.2 560 560 1,3 1.3 4,7 4.7 188 188 5,3 5.3 23,6 23.6 561 561 1,4 1.4 7,0 7.0 189 189 1,4 1.4 5,1 5.1 562 562 0,3 0.3 1,0 1.0 190 190 0,6 0.6 2,0 2.0 563 563 0,4 0.4 1,2 1.2 191 191 0,3 0.3 0,9 0.9 564 564 0,2 0.2 0,6 0.6 192 192 1,0 1.0 3,8 3.8 565 565 0,3 0.3 1,1 1.1 193 193 0,5 0.5 2,1 2.1 566 566 0,2 0.2 0,8 0.8 194 194 0,7 0.7 2,6 2.6 567 567 0,3 0.3 ι,ο ι, ο 195 195 10,1 10.1 >39,2 >39.2 568 568 0,4 0.4 1,6 1.6 196 196 4,5 4.5 17,4 17.4 569 569 0,7 0.7 2,8 2.8 197 197 3,2 3.2 12,4 12.4 570 570 0,4 0.4 1,4 1.4 198 198 2,0 2.0 7,2 7.2 571 571 0,4 0.4 1,3 1.3 199 199 6,0 6.0 24,1 24.1 572 572 0,5 0.5 1,8 1.8 200 200 2,6 2.6 11,3 11.3 573 573 0,9 0.9 4,1 4.1

-148043133-148043133

201 201 1,4 1.4 5,4 5.4 574 574 ι,ο ι, ο 4,2 4.2 202 202 2,6 2.6 10,5 10.5 575 575 1,1 1.1 4,2 4.2 203 203 ι,ο ι, ο 3,6 3.6 576 576 3,5 3.5 15,2 15.2 204 204 0,5 0.5 1,8 1.8 577 577 0,4 0.4 1,3 1.3 205 205 1,1 1.1 4,0 4.0 578 578 0,4 0.4 1,2 1.2 206 206 0,7 0.7 2,3 2.3 579 579 1,2 1.2 5,1 5.1 207 207 1,0 1.0 3,6 3.6 580 580 3,1 3.1 17,6 17.6 208 208 0,5 0.5 1,6 1.6 581 581 0,4 0.4 1,4 1.4 209 209 0,9 0.9 3,3 3.3 582 582 0,4 0.4 1,3 1.3 210 210 0,5 0.5 1,6 1.6 583 583 0,4 0.4 1,3 1.3 211 211 0,8 0.8 2,8 2.8 584 584 0,3 0.3 1,2 1.2 212 212 1,7 1.7 6,0 6.0 585 585 0,5 0.5 2,5 2.5 213 213 1,2 1.2 4,7 4.7 586 586 0,5 0.5 2,3 2.3 214 214 1,3 1.3 4,9 4.9 587 587 2,5 2.5 12,9 12.9 215 215 3,0 3.0 12,4 12.4 588 588 1,2 1.2 4,3 4.3 216 216 1,3 1.3 4,9 4.9 589 589 0,7 0.7 2,3 2.3 217 217 0,6 0.6 1,9 1.9 590 590 1,4 1.4 6,8 6.8 218 218 0,5 0.5 1,6 1.6 591 591 4,4 4.4 9,8 9.8 219 219 0,7 0.7 2,5 2.5 592 592 2,7 2.7 10,9 10.9 220 220 38,3 38.3 >39,2 >39.2 593 593 0,5 0.5 2,1 2.1 221 221 0,6 0.6 2,0 2.0 594 594 1,4 1.4 5,8 5.8 222 222 0,3 0.3 ι,ο ι, ο 595 595 0,3 0.3 ι,ο ι, ο 223 223 1,3 1.3 4,2 4.2 596 596 0,8 0.8 2,5 2.5 224 224 0,6 0.6 2,1 2.1 597 597 0,5 0.5 1,9 1.9 225 225 39,2 39.2 39,2 39.2 598 598 3,9 3.9 15,7 15.7 226 226 1,2 1.2 4,0 4.0 599 599 0,9 0.9 3,2 3.2 227 227 0,7 0.7 2,2 2.2 600 600 3,5 3.5 16,5 16.5 228 228 0,3 0.3 0,8 0.8 601 601 1,6 1.6 7,3 7.3 229 229 0,5 0.5 1,4 1.4 602 602 4,1 4.1 16,9 16.9 230 230 0,6 0.6 1,8 1.8 603 603 0,3 0.3 ι,ο ι, ο 231 231 0,3 0.3 ι,ο ι, ο 604 604 0,3 0.3 0,9 0.9 232 232 0,7 0.7 2,4 2.4 605 605 0,8 0.8 3,4 3.4

- 149 043133- 149 043133

233 233 0,3 0.3 1,1 1.1 606 606 4,6 4.6 22,6 22.6 234 234 1,9 1.9 8,0 8.0 607 607 2,9 2.9 15,4 15.4 235 235 1,2 1.2 4,8 4.8 608 608 1,2 1.2 4,6 4.6 236 236 0,5 0.5 1,8 1.8 609 609 0,3 0.3 0,9 0.9 237 237 1,1 1.1 3,6 3.6 610 610 2,0 2.0 8,6 8.6 238 238 0,3 0.3 ι,ο ι, ο 611 611 0,7 0.7 2,5 2.5 239 239 0,7 0.7 2,1 2.1 612 612 0,7 0.7 2,1 2.1 240 240 0,3 0.3 0,8 0.8 613 613 0,4 0.4 1,4 1.4 241 241 0,2 0.2 0,8 0.8 614 614 3,4 3.4 14,7 14.7 242 242 0,5 0.5 1,5 1.5 615 615 0,4 0.4 1,4 1.4 243 243 1,3 1.3 4,7 4.7 616 616 4,5 4.5 22,9 22.9 244 244 1,6 1.6 5,4 5.4 617 617 0,3 0.3 1,2 1.2 245 245 1,0 1.0 3,4 3.4 618 618 0,3 0.3 1,1 1.1 246 246 1,1 1.1 3,5 3.5 619 619 0,6 0.6 2,5 2.5 247 247 0,8 0.8 2,6 2.6 620 620 0,2 0.2 0,6 0.6 248 248 0,4 0.4 1,5 1.5 621 621 1,6 1.6 6,1 6.1 249 249 1,4 1.4 5,2 5.2 622 622 0,9 0.9 3,6 3.6 250 250 ι,ο ι, ο 3,6 3.6 623 623 0,4 0.4 1,6 1.6 251 251 0,5 0.5 1,5 1.5 624 624 0,4 0.4 1,5 1.5 252 252 0,4 0.4 1,5 1.5 625 625 0,8 0.8 3,0 3.0 253 253 0,3 0.3 0,8 0.8 626 626 0,5 0.5 1,6 1.6 254 254 1,3 1.3 4,9 4.9 627 627 3,5 3.5 15,0 15.0 255 255 0,8 0.8 2,6 2.6 628 628 0,3 0.3 ι,ο ι, ο 256 256 0,5 0.5 1,7 1.7 629 629 2,1 2.1 9,4 9.4 257 257 0,4 0.4 1,0 1.0 630 630 0,5 0.5 1,8 1.8 258 258 1,5 1.5 5,7 5.7 631 631 0,5 0.5 1,8 1.8 259 259 0,8 0.8 3,0 3.0 632 632 0,5 0.5 1,5 1.5 260 260 0,4 0.4 1,4 1.4 633 633 0,2 0.2 0,8 0.8 261 261 0,4 0.4 1,2 1.2 634 634 0,5 0.5 2,1 2.1 262 262 0,7 0.7 1,9 1.9 635 635 0,3 0.3 1,1 1.1 263 263 2,8 2.8 10,5 10.5 636 636 0,6 0.6 2,2 2.2 264 264 1,8 1.8 6,6 6.6 637 637 3,1 3.1 11,6 11.6

- 150 043133- 150 043133

265 265 1,0 1.0 3,4 3.4 638 638 ι,ο ι, ο 3,9 3.9 266 266 0,9 0.9 2,7 2.7 639 639 0,3 0.3 1,1 1.1 267 267 1,2 1.2 4,4 4.4 640 640 0,5 0.5 2,1 2.1 268 268 1,9 1.9 5,1 5.1 641 641 1,4 1.4 5,7 5.7 269 269 1,1 1.1 3,5 3.5 642 642 1,4 1.4 5,8 5.8 270 270 0,9 0.9 3,1 3.1 643 643 0,6 0.6 2,1 2.1 271 271 4,3 4.3 17,1 17.1 644 644 1,5 1.5 5,9 5.9 272 272 1,2 1.2 4,3 4.3 645 645 1,6 1.6 7,0 7.0 273 273 0,7 0.7 2,4 2.4 646 646 2,2 2.2 9,0 9.0 274 274 4,0 4.0 15,0 15.0 647 647 0,3 0.3 0,9 0.9 275 275 0,8 0.8 2,9 2.9 648 648 0,4 0.4 1,3 1.3 276 276 2,6 2.6 10,1 10.1 649 649 0,9 0.9 3,4 3.4 277 277 1,4 1.4 5,4 5.4 650 650 0,6 0.6 2,2 2.2 278 278 1,3 1.3 5,2 5.2 651 651 4,6 4.6 22,6 22.6 279 279 22,4 22.4 >39,2 >39.2 652 652 0,5 0.5 1,5 1.5 280 280 0,7 0.7 2,7 2.7 653 653 0,2 0.2 0,7 0.7 281 281 0,9 0.9 >39,2 >39.2 654 654 0,6 0.6 2,2 2.2 282 282 0,5 0.5 1,9 1.9 655 655 0,6 0.6 1,9 1.9 283 283 9,6 9.6 >39,2 >39.2 656 656 1,9 1.9 8,1 8.1 284 284 38,5 38.5 >39,2 >39.2 657 657 0,3 0.3 0,7 0.7 285 285 9,3 9.3 >39,2 >39.2 658 658 0,3 0.3 0,9 0.9 286 286 2,1 2.1 10,2 10.2 659 659 0,5 0.5 1,7 1.7 287 287 39,2 39.2 >39,2 >39.2 660 660 0,6 0.6 2,0 2.0 288 288 10,6 10.6 >39,2 >39.2 661 661 0,3 0.3 1,1 1.1 289 289 39,2 39.2 >39,2 >39.2 662 662 1,6 1.6 7,2 7.2 290 290 39,2 39.2 >39,2 >39.2 663 663 2,3 2.3 19,6 19.6 291 291 17,3 17.3 >39,2 >39.2 664 664 0,5 0.5 1,9 1.9 292 292 39,2 39.2 >39,2 >39.2 665 665 0,4 0.4 1,8 1.8 293 293 20,4 20.4 >39,2 >39.2 666 666 0,8 0.8 3,4 3.4 294 294 15,6 15.6 >39,2 >39.2 667 667 0,9 0.9 3,7 3.7 295 295 4,9 4.9 >39,2 >39.2 668 668 0,6 0.6 2,2 2.2 296 296 5,8 5.8 >39,2 >39.2 669 669 0,5 0.5 2,3 2.3

- 151 043133- 151 043133

297 297 39,2 39.2 >39,2 >39.2 670 670 5,8 5.8 26,6 26.6 298 298 39,2 39.2 >39,2 >39.2 671 671 6,5 6.5 30,2 30.2 299 299 6,7 6.7 30,9 30.9 672 672 3,2 3.2 13,7 13.7 300 300 12,3 12.3 >39,2 >39.2 673 673 2,8 2.8 13,0 13.0 301 301 9,5 9.5 >39,2 >39.2 674 674 1,9 1.9 7,4 7.4 302 302 39,2 39.2 >39,2 >39.2 675 675 0,8 0.8 2,7 2.7 303 303 0,6 0.6 2,7 2.7 676 676 0,5 0.5 1,8 1.8 304 304 0,2 0.2 0,7 0.7 677 677 0,3 0.3 0,9 0.9 305 305 0,3 0.3 1,2 1.2 678 678 0,7 0.7 2,3 2.3 306 306 0,9 0.9 3,7 3.7 679 679 0,8 0.8 3,0 3.0 307 307 0,6 0.6 2,9 2.9 680 680 0,5 0.5 1,7 1.7 308 308 0,7 0.7 2,8 2.8 681 681 1,3 1.3 5,9 5.9 309 309 39,2 39.2 >39,2 >39.2 682 682 0,4 0.4 1,6 1.6 310 310 2,9 2.9 11,3 11.3 683 683 1,1 1.1 4,6 4.6 311 311 1,8 1.8 6,3 6.3 684 684 1,1 1.1 5,0 5.0 312 312 0,7 0.7 2,4 2.4 685 685 0,7 0.7 2,6 2.6 313 313 1,6 1.6 6,5 6.5 686 686 0,9 0.9 3,1 3.1 314 314 0,7 0.7 2,4 2.4 687 687 ι,ο ι, ο 4,4 4.4 315 315 6,1 6.1 26,4 26.4 688 688 1,7 1.7 6,8 6.8 316 316 15,6 15.6 >39,2 >39.2 689 689 0,6 0.6 2,1 2.1 317 317 2,7 2.7 12,1 12.1 690 690 4,4 4.4 21,3 21.3 318 318 2,2 2.2 9,3 9.3 691 691 1,5 1.5 5,8 5.8 319 319 1,3 1.3 5,3 5.3 692 692 ι,ο ι, ο 4,6 4.6 320 320 0,7 0.7 3,1 3.1 693 693 0,9 0.9 3,7 3.7 321 321 0,4 0.4 1,3 1.3 694 694 1,8 1.8 7,0 7.0 322 322 0,3 0.3 0,9 0.9 695 695 2,1 2.1 7,8 7.8 323 323 0,3 0.3 0,9 0.9 696 696 1,1 1.1 4,2 4.2 324 324 0,8 0.8 3,2 3.2 697 697 0,9 0.9 3,7 3.7 325 325 0,5 0.5 1,9 1.9 698 698 0,9 0.9 3,5 3.5 326 326 0,6 0.6 2,4 2.4 699 699 1,7 1.7 7,5 7.5 327 327 1,8 1.8 8,2 8.2 700 700 0,7 0.7 2,6 2.6 328 328 1,2 1.2 >39,2 >39.2 701 701 0,3 0.3 1,1 1.1

- 152 043133- 152 043133

329 329 1,7 1.7 7,0 7.0 702 702 2,6 2.6 Н,7 H.7 330 330 3,8 3.8 17,7 17.7 703 703 1,7 1.7 6,2 6.2 331 331 20,0 20.0 >39,2 >39.2 704 704 2,6 2.6 Н,4 H.4 332 332 39,2 39.2 >39,2 >39.2 705 705 4,9 4.9 28,1 28.1 333 333 о,з oh, s 0,9 0.9 706 706 0,6 0.6 2,5 2.5 334 334 0,6 0.6 1,9 1.9 707 707 0,9 0.9 3,6 3.6 335 335 19,1 19.1 >39,2 >39.2 708 708 0,6 0.6 2,8 2.8 336 336 30,9 30.9 >39,2 >39.2 709 709 0,6 0.6 2,3 2.3 337 337 24,7 24.7 >39,2 >39.2 710 710 0,4 0.4 1,9 1.9 338 338 39,2 39.2 >39,2 >39.2 711 711 0,8 0.8 2,8 2.8 339 339 0,4 0.4 1,2 1.2 712 712 0,5 0.5 2,4 2.4 340 340 0,3 0.3 0,7 0.7 713 713 2,7 2.7 11,0 11.0 341 341 1,9 1.9 7,3 7.3 714 714 1,4 1.4 5,5 5.5 342 342 8,0 8.0 >39,2 >39.2 715 715 0,4 0.4 1,5 1.5 343 343 1,8 1.8 6,6 6.6 716 716 1,4 1.4 5,9 5.9 344 344 8,6 8.6 >39,2 >39.2 717 717 0,4 0.4 1,8 1.8 345 345 0,2 0.2 0,8 0.8 718 718 1,1 1.1 5,2 5.2 346 346 0,9 0.9 3,2 3.2 719 719 0,8 0.8 3,7 3.7 347 347 0,5 0.5 1,6 1.6 720 720 2,3 2.3 10,4 10.4 348 348 0,5 0.5 1,8 1.8 721 721 1,5 1.5 6,7 6.7 349 349 о,з oh, s 0,9 0.9 722 722 1,4 1.4 5,6 5.6 350 350 0,5 0.5 2,1 2.1 723 723 4,4 4.4 20,3 20.3 351 351 18,8 18.8 >39,2 >39.2 724 724 1,7 1.7 6,8 6.8 352 352 13,0 13.0 >39,2 >39.2 725 725 0,6 0.6 2,9 2.9 353 353 29,0 29.0 >39,2 >39.2 726 726 1,2 1.2 6,0 6.0 354 354 34,1 34.1 >39,2 >39.2 727 727 1,2 1.2 4,1 4.1 355 355 2,9 2.9 10,9 10.9 728 728 0,8 0.8 3,8 3.8 356 356 13,4 13.4 >39,2 >39.2 729 729 2,6 2.6 13,2 13.2 357 357 0,5 0.5 1,7 1.7 730 730 0,7 0.7 3,2 3.2 358 358 0,6 0.6 2,2 2.2 731 731 1,1 1.1 5,3 5.3 359 359 2,3 2.3 9,5 9.5 732 732 0,7 0.7 3,4 3.4 360 360 21,6 21.6 >39,2 >39.2 733 733 1,5 1.5 8,9 8.9 361 361 23,7 23.7 >39,2 >39.2 734 734 0,8 0.8 4,1 4.1 362 362 1,9 1.9 6,6 6.6 735 735 1,6 1.6 8,5 8.5 363 363 4,7 4.7 21,1 21.1 736 736 1,2 1.2 5,4 5.4 364 364 1,6 1.6 6,8 6.8 737 737 2,4 2.4 14,9 14.9 365 365 0,6 0.6 2,2 2.2 738 738 2,1 2.1 9,5 9.5 366 366 8,6 8.6 >39,2 >39.2 739 739 5,4 5.4 24,2 24.2 367 367 13,9 13.9 >39,2 >39.2 740 740 1,9 1.9 6,9 6.9 368 368 17,6 17.6 >39,2 >39.2 741 741 1,9 1.9 10,5 10.5 369 369 39,2 39.2 >39,2 >39.2 742 742 3,4 3.4 16,6 16.6 370 370 3,8 3.8 19,1 19.1 743 743 7,4 7.4 36,7 36.7 371 371 0,7 0.7 2,9 2.9 744 744 0,3 0.3 1,3 1.3 372 372 3,5 3.5 15,7 15.7 745 745 0,8 0.8 3,8 3.8 373 373 0,9 0.9 3,2 3.2 746 746 4,6 4.6 21,3 21.3

Биологический пример В-2.Biological example B-2.

Анализы на миоциты.Myocyte tests.

(i) Приготовление миоцитов желудочков взрослых особей крыс.(i) Preparation of adult rat ventricular myocytes.

Взрослых самцов крыс Спрег-Доули анестезировали, сердца быстро вырезали, промывали и канюлировали восходящую аорту. Непрерывная ретроградная перфузия была инициирована на сердцах при перфузионном давлении 60 см Н₂О. Сердца были впервые перфузированы номинально свободным от Са²⁺ модифицированным раствором Кребса следующего состава: ИЗ мМ NaCl, 4,7 мМ КС1, 0,6 мМ КН₂РО₄, 0,6 мМ Na₂HPO₄, 1,2 мМ MgSO₄, 12 мМ NaHCO₃, 10 мМ КНСО₃, 30 мМ таурина, 5,5 мМ глюкозы и 10 мМ Hepes (все от Sigma). Эта среда не рециркулирует и представляет собой смесь 95% О₂/5% СО₂. Примерно через 3 мин сердце было перфузировано модифицированным буфером Кребса с добавлением коллагеназы (Worthington) и конечной концентрацией кальция 12,5 мкМ. Сердце было удалено из канюль после того, как сердце выглядело бледным и мягким. Атриум и сосуды были удалены и желудочAdult male Sprague-Dawley rats were anesthetized, the hearts were quickly excised, washed, and the ascending aorta was cannulated. Continuous retrograde perfusion was initiated on hearts at a perfusion pressure of 60 cm H ₂ O. Hearts were first perfused with a nominally Ca ²⁺ free modified Krebs solution of the following composition: FROM mM NaCl, 4.7 mM KCl, 0.6 mM KH ₂ PO ₄ , 0.6 mM Na ₂ HPO ₄ , 1.2 mM MgSO ₄ , 12 mM NaHCO ₃ , 10 mM KHCO ₃ , 30 mM taurine, 5.5 mM glucose and 10 mM Hepes (all from Sigma). This environment is not recycled and is a mixture of 95% O ₂ /5% CO ₂ . Approximately 3 minutes later, the heart was perfused with modified Krebs buffer supplemented with collagenase (Worthington) and a final calcium concentration of 12.5 μM. The heart was removed from the cannulas after the heart looked pale and soft. The atrium and vessels were removed and the ventricle

-153043133 ки были аккуратно рассечены на более мелкие кусочки с помощью щипцов. Ткань гомогенизировали повторным растиранием пипеткой и реакцию коллагеназы останавливали 10% бычьей телячьей сывороткой (BCS), седиментацией и ресуспендированием в перфузионном буфере, содержащем 5% BCS и 12,5 мкМ CaCl₂. Миоциты были сделаны толерантными к кальцию путем поэтапного добавления раствора CaCl₂ до окончательной концентрации 1,2 мМ. Затем клетки промывали и ресуспендировали в буфере Тироде (137 мМ NaCl, 3,7 мМ KCl, 0,5 мМ MgCl, 11 мМ глюкозы, 4 мМ Hepes и 1,2 мМ CaCl₂, рН 7,4). Клетки хранили в течение 60 мин при 37°С до начала экспериментов и используется в течение 5 часов после выделения. Препараты клеток использовали только в том случае, если клетки сначала соответствовали критериям QC, демонстрируя сократительный ответ на стандартную (> 150% от базальной) и изопротеренол (ISO;> 250% от базальной) обработку. Кроме того, в последующих экспериментах с соединениями использовали только клетки, у которых базальная сократимость составляла от 3 до 8%.-153043133 ki were carefully cut into smaller pieces using forceps. The tissue was homogenized by repeated trituration with a pipette and the collagenase reaction was stopped with 10% bovine calf serum (BCS), sedimentation and resuspension in perfusion buffer containing 5% BCS and 12.5 μm CaCl ₂ . Myocytes were made calcium tolerant by stepwise addition of CaCl ₂ solution to a final concentration of 1.2 mM. Cells were then washed and resuspended in Tyrode's buffer (137 mM NaCl, 3.7 mM KCl, 0.5 mM MgCl, 11 mM glucose, 4 mM Hepes and 1.2 mM CaCl ₂ , pH 7.4). Cells were stored for 60 min at 37°C prior to experiments and used within 5 hours of isolation. Cell preparations were used only if the cells first met the QC criteria, showing a contractile response to standard (>150% basal) and isoproterenol (ISO; >250% basal) treatments. In addition, only cells with a basal contractility of 3 to 8% were used in subsequent compound experiments.

(ii) Эксперименты, связанные со сжимаемостью желудочных миоцитов.(ii) Experiments related to the compressibility of gastric myocytes.

Аликвоты миоцитов в буфере Тироде помещали в перфузионные камеры (серия 20 RC-27NE; Warner Instruments) в комплекте с нагревательными платформами. Миоцитам позволяли прикрепляться, камеры нагревали до 37°С, и клетки перфузировали при 37°С с буфером Тироде. Миоциты стимулировали полем при 1 Гц платиновыми электродами (на 20% выше порога). Только клетки, которые имели четкую исчерченность и были неактивны до стимуляции, использовали для экспериментов по сокращению. Чтобы определить базальную сократимость, миоциты были визуализированы через объектив 40х. Используя камеру устройства с зарядовой связью с переменной частотой кадров (60-240 Гц), изображения были оцифрованы и отображены на экране компьютера со скоростью выборки 240 Гц (IonOptix Милтон, Массачусетс). Как только клеточное сокращение становилось стабильным в течение времени, тестируемые соединения (0,01-15 мкМ) перфузировали в камеры на миоцитах в течение 5 мин. Сократимость миоцитов и скорости сокращения и релаксации затем регистрировали с использованием обнаружения конту ров.Aliquots of myocytes in Tyrode's buffer were placed in perfusion chambers (series 20 RC-27NE; Warner Instruments) complete with heating platforms. The myocytes were allowed to attach, the chambers were heated to 37°C, and the cells were perfused at 37°C with Tyrode's buffer. Myocytes were stimulated with a field at 1 Hz with platinum electrodes (20% above threshold). Only cells that had a clear striation and were inactive prior to stimulation were used for contraction experiments. To determine basal contractility, myocytes were visualized through a 40x objective. Using a CCD camera with a variable frame rate (60-240 Hz), images were digitized and displayed on a computer screen at a sampling rate of 240 Hz (IonOptix Milton, MA). Once cell contraction became stable over time, test compounds (0.01-15 μM) were perfused into chambers on myocytes for 5 minutes. Myocyte contractility and contraction and relaxation rates were then recorded using contour detection.

(iii) Анализ сократимости.(iii) Contractility analysis.

Пять или более отдельных миоцитов тестировали на соединение из двух или более разных препаратов миоцитов. Для каждой ячейки были усреднены и сравнены двадцать или более кратковременных сокращений при базальном (определяемом как 1 мин до инфузии соединения) и после добавления соединения (определенном через 5 мин после начала перфузии соединения). Эти средние тоны были проанализированы с использованием программного обеспечения IonWizard (IonOptix), чтобы определить изменения в диастолической длине и фракционное укорочение. Фракция сокращения была рассчитана как: ((длина покоя - длина при пиковом сокращении), деленная на длину покоя). Процентное изменение фракции сокращения по сравнению с изолинией было рассчитано как ((фракция сокращения после введения дозы/базальные фракции сокращения)*100). Процент снижения фракции сокращения по сравнению с изолинией был рассчитан как: (100 - процентное изменение фракции сокращения относительно изолинии). Также были определены максимальные скорости сокращения и релаксации (мкм/с). Результаты от отдельных клеток усредняются и рассчитывается SEM.Five or more individual myocytes were tested for connectivity from two or more different myocyte preparations. For each cell, twenty or more short-term contractions were averaged and compared at baseline (defined as 1 min prior to compound infusion) and after compound addition (defined 5 min after the start of compound perfusion). These midtones were analyzed using the IonWizard software (IonOptix) to determine changes in diastolic length and fractional shortening. The contraction fraction was calculated as: ((resting length - length at peak contraction) divided by resting length). The percentage change in contraction fraction from baseline was calculated as ((post-dose contraction fraction/basal contraction fractions)*100). The percentage reduction in the contraction fraction from the isoline was calculated as: (100 percent change in the contraction fraction from the isoline). The maximum rates of contraction and relaxation (µm/s) were also determined. Results from individual cells are averaged and SEM calculated.

Влияние соединений на фракционное укорочение (FS) миоцитов продемонстрировано в табл. В.The effect of compounds on fractional truncation (FS) of myocytes is shown in Table 1. IN.

Таблица ВTable B

Соединение № Connection No. Концентрация (мкМ) Concentration (µM) %FS (% снижение относительно изолинии) ± SEM %FS (% reduction from baseline) ± SEM № испытуемых клеток No. of tested cells 5 5 10 10 73,2 ±7,1 73.2±7.1 5 5 31 31 10 10 23,3 ± 18,9 23.3 ± 18.9 15 15 82 82 10 10 89,6 ± -5,7 89.6 ± -5.7 5 5 100 100 5 5 54,7 ± -9,8 54.7 ± -9.8 5 5 116 116 10 10 72,5 ± -9,5 72.5 ± -9.5 8 8 124 124 10 10 84,6 ± -9,8 84.6 ± -9.8 6 6 142 142 5 5 67,8 ± -5,4 67.8 ± -5.4 5 5 184 184 5 5 67,4 ± -5,8 67.4 ± -5.8 5 5 474 474 10 10 75,2 ±-3,7 75.2±-3.7 5 5 542 542 10 10 68,4 ± -8,5 68.4 ± -8.5 5 5

% FS = Среднее из каждой клетки (процентная высота пика после изолинии/процентная высота пика до изолинии))х100% FS = Mean of each cell (Percent peak height after baseline/Percent peak height before baseline)) x100

Биологический пример В-3.Biological example B-3.

Эхокардиографическая оценка острого фармакодинамического эффекта при сокращении сердца у крыс.Echocardiographic assessment of the acute pharmacodynamic effect on cardiac contraction in rats.

Оценка сердечной функции in vivo с помощью эхокардиографии была выполнена на самцах крысIn vivo assessment of cardiac function by echocardiography was performed on male rats.

- 154 043133- 154 043133

Спрег-Доули под анестезией изофлураном (1-3%). 2-D М-образные изображения левого желудочка были получены в парастернальном виде по длинной оси до, во время и после введения соединений путем непрерывной внутривенной инфузии или перорального зондирования. In vivo фракцию сокращения определяли анализом изображения в М-режиме со следующим расчетом: ((конечный диастолический диаметр - конечный систолический диаметр)/Конечный диастолический диаметр х 100). Для экспериментов с непрерывной инфузией, три начальных изображения изолинии М-режима до введения дозы были сделаны с интервалами в 1 мин до инфузии соединения. Соединения составляли в 50% пропиленгликоле (PG): 16% каптизоле: 10% диметилацетамиде (DMA) и доставляли через катетер для яремной вены со скоростью 1 мл/кг/час. Во время инфузии изображения в М-режиме были сделаны с 5-минутными интервалами. Инфузия прекращалась, когда фракция сокращения достигала 60% снижения относительно изолинии. Образцы крови брали для определения концентрации соединений в плазме. Данные были представлены как оценочное значение IC₅₀, которая представляет собой концентрацию, при которой фракцию сокращения составляет 50% от изолинии сократимости до введения дозы. Результаты IC₅₀ обобщены в табл. С.Sprague-Dawley under anesthesia with isoflurane (1-3%). 2-D M-shaped images of the left ventricle were obtained in the parasternal long-axis view before, during and after administration of the compounds by continuous intravenous infusion or oral catheterization. In vivo contraction fraction was determined by M-mode image analysis with the following calculation: ((end diastolic diameter - end systolic diameter)/end diastolic diameter x 100). For continuous infusion experiments, three initial pre-dose M-mode baseline images were taken at 1 minute intervals prior to compound infusion. Compounds were formulated in 50% propylene glycol (PG): 16% captisol: 10% dimethylacetamide (DMA) and delivered via a jugular vein catheter at a rate of 1 ml/kg/hour. During infusion, M-mode images were taken at 5-minute intervals. The infusion was stopped when the contraction fraction reached a 60% reduction relative to the isoline. Blood samples were taken to determine the concentration of compounds in the plasma. Data were presented as an estimated IC ₅₀ value, which is the concentration at which the contraction fraction is 50% of the pre-dose isoline of contractility. The results of IC ₅₀ are summarized in table. WITH.

Для исследований перорального приема были сделаны три основных изображения изолинии в Мрежиме перед введением дозы с интервалами в 1 мин до введения соединения. Соединения готовили в 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозе 2910 (ГПМЦ 2910): 0,1% суспензии Твин 80 и доставляли в виде разовой дозы (5 мл/кг) через желудочный зонд. Крыс подвергали легкой анестезии для измерений эхокардиографии в М-режиме в определенные моменты времени в течение 24 часов. Различные уровни дозы были оценены для каждого соединения. Влияние соединения на фракции укорочения сердца при самой высокой оценке дозы представлено в табл. D в виде процентного снижения исходных фракций укорочения (=100%).For oral studies, three baseline M-mode pre-dose baseline images were taken at 1 minute intervals prior to compound administration. Compounds were prepared in 0.5% Hydroxypropyl Methylcellulose 2910 (HPMC 2910): 0.1% Tween 80 Suspension and delivered as a single dose (5 ml/kg) via gavage. Rats were lightly anesthetized for M-mode echocardiography measurements at specific time points over a 24 hour period. Various dose levels were evaluated for each compound. The effect of the compound on cardiac shortening fractions at the highest dose estimate is shown in Table 1. D as a percentage reduction in the original shortening fractions (=100%).

- 155 043133- 155 043133

Таблица DTable D

Соединен не № Connected no. Доза (мг/кг) Dose (mg/kg) FS (% снижения относительно изолинии) через 1-2 ч после введения дозы (Среднее ± S.D.) FS (% reduction from baseline) 1-2 hours post-dose (Mean ± S.D.) FS (% снижения относительно изолинии) через 4 ч после введения дозы (Среднее ± S.D.) FS (% reduction from baseline) 4 hours post-dose (Mean ± S.D.) 238 238 2 2 52 ± 10 52±10 59 ±6 59±6 183 183 2 2 42 ± 16 42±16 15 ± 13 15 ± 13 184 184 2 2 43 ±9 43±9 31 ±9 31±9 253 253 6 6 56 ±9 56±9 33 ±7 33±7 142 142 6 6 40 ±9 40±9 18± 11 18 ± 11 100 100 6 6 60 ±4 60±4 40 ±3 40±3 387 387 6 6 59 ±24 59±24 50 ± 18 50±18 82 82 10 10 65 ±6 65±6 55 ±8 55±8 474 474 6 6 64 ±8 64±8 27 ±6 27±6 542 542 4,5 4.5 71 ± 1 71±1 54 ±7 54±7 489 489 6 6 65 ±6 65±6 35 ±6 35±6 565 565 8 8 55 ± 13 55±13 43 ± 13 43 ± 13 577 577 4 4 67 ±6 67±6 34 ± 11 34 ± 11 589 589 6 6 73 ± 12 73 ± 12 46 ±3 46±3 617 617 6 6 64 ±4 64±4 37 ±7 37±7 664 664 6 6 65 ±4 65±4 38 ±5 38±5 697 697 10 10 70 ±2 70±2 45 ±3 45±3 709 709 8 8 68 ±2 68±2 31 ±3 31±3 727 727 8 8 63 ± 1 63±1 33 ± 1 33±1

Одновременно с измерениями эхокардиографии были взяты образцы крови для определения соответствующей концентрации соединения в плазме. Данные в табл. Е обобщали значения IC₅₀ и IC₁₀, которые представляют собой концентрацию, при которой частичное сокращение составляет 50% и 10% относительно изолинии сократимости до введения дозы, соответственно. Таблица ЕSimultaneously with the echocardiography measurements, blood samples were taken to determine the appropriate plasma concentration of the compound. The data in the table. E summarized the values of IC ₅₀ and IC ₁₀ that represent the concentration at which the partial contraction is 50% and 10% relative to the isoline of contractility prior to dose, respectively. Table E

Соединение № Connection No. 1С₅₀(мкМ)1C ₅₀ (µM) 1С₁₀(мкМ)1С ₁₀ (μM) 238 238 4,9 4.9 0,9 0.9 183 183 0,9 0.9 0,2 0.2 184 184 7,9 7.9 0,8 0.8 253 253 1,3 1.3 0,3 0.3 142 142 2,9 2.9 0,7 0.7 100 100 9,1 9.1 2,3 2.3 387 387 1,6 1.6 0,4 0.4 82 82 4,9 4.9 1,5 1.5 474 474 1,4 1.4 0,2 0.2 542 542 3,5 3.5 0,9 0.9 489 489 2,4 2.4 0,7 0.7 565 565 37 37 11 eleven 577 577 0,7 0.7 0,1 0.1 589 589 1,6 1.6 0,3 0.3 617 617 1,2 1.2 0,3 0.3 664 664 3,3 3.3 1,2 1.2 697 697 8,3 8.3 3,3 3.3 709 709 4,3 4.3 1,5 1.5 727 727 4,7 4.7 1,2 1.2

Биологический пример В-4.Biological example B-4.

Продольная эхокардиографическая оценка мышиной модели НСМ.Longitudinal echocardiographic evaluation of a mouse model of HCM.

Оценку сердечной функции in vivo с помощью эхо кардиографии проводили с использованием ранее описанной мышиной модели семейной гипертрофической кардиомиопатии, которая была получена вEvaluation of cardiac function in vivo by echocardiography was performed using the previously described mouse model of familial hypertrophic cardiomyopathy, which was obtained in

- 156 043133 результате мутации аргинина и глютамина в остатке 403 (R403Q) гена тяжелой цепи альфа-миозина сердца (МНС) (Geisterfer-Lowrance et al., Science. 1996 May 3; 272 (5262):731-4). Дисфункция сердца, фиброз и показатели гипертрофии сердца (включая толщину желудочковой стенки) увеличиваются с возрастом в этой мышиной модели (Geisterfer-Lowrance, supra; Jiang et al., Science. 2013, 342(6154): 1114).- 156 043133 mutation of arginine and glutamine at residue 403 (R403Q) of the cardiac alpha-myosin (MHC) heavy chain gene (Geisterfer-Lowrance et al., Science. 1996 May 3; 272(5262):731-4). Cardiac dysfunction, fibrosis, and measures of cardiac hypertrophy (including ventricular wall thickness) increase with age in this mouse model (Geisterfer-Lowrance, supra; Jiang et al., Science. 2013, 342(6154): 1114).

Мыши R403Q получали несущую среду или соединение 142, составленные с кормом, в течение 24 недель. Измерения продольной эхокардиографии проводились каждые 4 недели. Измерения эхокардиографии были проведены на мышах под анестезией изофлураном (1-3%). 2-D М-изображения левого желудочка были получены в режиме короткой оси. In vivo фракцию сокращения определяли анализом изображения в М-режиме со следующим расчетом: ((конечный диастолический диаметр -конечный систолический диаметр)/Конечный диастолический диаметр х 100). Обработка соединением 142 ослабляла увеличение толщины задней стенки перегородки и левого желудочка, которые наблюдались с возрастом у необработанных мышей R403Q.R403Q mice received vehicle or compound 142 formulated with food for 24 weeks. Longitudinal echocardiography measurements were taken every 4 weeks. Echocardiographic measurements were performed on mice under isoflurane (1-3%) anesthesia. 2-D M images of the left ventricle were acquired in short axis mode. In vivo contraction fraction was determined by M-mode image analysis with the following calculation: ((end diastolic diameter-end systolic diameter)/end diastolic diameter x 100). Compound 142 treatment attenuated the increase in posterior septal and left ventricular thickness observed with age in untreated R403Q mice.

Биологический пример В-5.Biological example B-5.

Снижение фиброза на модели гипертрофии сердца у крыс.Decrease in fibrosis in a model of cardiac hypertrophy in rats.

Оценку снижения фиброза проводили с использованием крыс линии Dahl, чувствительных к соли (DSS), ранее сообщавшейся модели сердечной недостаточности у крыс, вызванной гипертонией, с сохраненной фракцией выброса (Fillmore et al., Mol Med. 2018, 24(1):3; Dahl et al., J Exp Med. 1962, 115:117390). Крысы DSS, получавшие рацион с высоким содержанием соли, демонстрируют прогрессирующую сердечно-сосудистую дисфункцию, включая повышенное систолическое артериальное давление, диастолическую дисфункцию, гипертрофию сердца и фиброз сердца (Fillmore, supra; Dahl, supra, Sakata et al., J Am Coll Cardiol. 2001 Jan; 37(1):293-9; Kim-Mitsuyama et al., Hypertens Res. 2004 Oct; 27 (10):771-9).Fibrosis reduction was assessed using Dahl Salt Sensitive (DSS) rats, a previously reported hypertensive rat model of heart failure with preserved ejection fraction (Fillmore et al., Mol Med. 2018, 24(1):3; Dahl et al., J Exp Med 1962, 115:117390). DSS rats fed a high salt diet exhibit progressive cardiovascular dysfunction including elevated systolic blood pressure, diastolic dysfunction, cardiac hypertrophy, and cardiac fibrosis (Fillmore, supra; Dahl, supra, Sakata et al., J Am Coll Cardiol. 2001 Jan; 37(1):293-9; Kim-Mitsuyama et al., Hypertens Res. 2004 Oct; 27(10):771-9).

Крысам DSS вводили несущую среду или соединение 142, составленное с пищей с низким или высоким содержанием соли, в течение 6 недель. Периваскулярные и интерстициальные образцы сердечной ткани были визуализированы и проанализированы на % сердечного фиброза. Лечение соединением 142 ослабляло увеличение фиброза у крыс с DSS, получавших рацион с высоким содержанием соли.DSS rats were administered vehicle or Compound 142 formulated with a low or high salt diet for 6 weeks. Perivascular and interstitial cardiac tissue samples were imaged and analyzed for % cardiac fibrosis. Compound 142 treatment attenuated the increase in fibrosis in DSS rats fed a high salt diet.

Хотя вышеприведенное письменное описание соединений, применений и способов, описанных в данном документе, позволяет специалисту в данной области техники создавать и применять соединения, применения и способы, описанные в данном документе, специалисты в данной области техники поймут и оценят существование вариаций, комбинаций и эквивалентов конкретного варианта осуществления, способа и примеров в данном документе. Соединения, применения и способы, предложенные в данном документе, следовательно, не должны ограничиваться описанными выше вариантами осуществления, способами или примерами, а скорее охватывают все варианты осуществления и способы в пределах объема и сущности соединений, применений и способов, предложенных в данном документе.While the foregoing written description of the compounds, uses, and methods described herein enables one of skill in the art to make and use the compounds, uses, and methods described herein, those skilled in the art will understand and appreciate that variations, combinations, and equivalents to a particular embodiment, method, and examples in this document. The compounds, uses, and methods provided herein are therefore not to be limited to the embodiments, methods, or examples described above, but rather encompass all embodiments and methods within the scope and spirit of the compounds, uses, and methods provided herein.

Все раскрытые в данном документе ссылки включены в качестве ссылки в полном объеме, фармацевтической композицией по п.40.All references disclosed herein are incorporated by reference in their entirety by the pharmaceutical composition of claim 40.

Claims

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль1. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof

(I), где G1 представляет собой -CR4R⁵-;(I) where G1 is -CR4R ⁵ -;

G2 представляет собой связь;G2 is a bond;

G3 представляет собой -CR⁸- или -N-;G3 is -CR ⁸ - or -N-;

R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁸, каждый независимо, представляют собой Н, C1-C6 алкил, галоген или гидроксил;R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁸ are each independently H, C1-C6 alkyl, halogen or hydroxyl;

R² представляет собой Н, С₂-С₆ алкил, галоген или гидроксил;R ² represents H, C ₂ -C ₆ alkyl, halogen or hydroxyl;

А выбирают из группы, состоящей из фенила и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один кольцевой атом N, где представляющий собой А фенил или 5- или 6-членный гетероарил не замещен или замещен одним или более заместителями R¹⁰; каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из -С(О)ОСН₃, метила, этила, изопропила, дифторметила, циклопропила, циклобутила и оксетанила, где каждый метил, этил и изопропил, являющийся R¹⁰, независимо либо не замещен, либо замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОСН3, -ОН и -ОС(О)СН3;A is selected from the group consisting of phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl containing at least one N ring atom, where A phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁰ substituents; each R ¹⁰ is independently selected from the group consisting of —C(O)OCH ₃ , methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl and oxetanyl, wherein each methyl, ethyl and isopropyl R ¹⁰ is independently either unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of -OCH3, -OH and -OC(O)CH3;

В выбирают из группы, состоящей из Н, C1-C6 алкила, С₃-С₈ циклоалкила, C₆-C₁₂ арила, 3-12членного гетероциклоалкила и 5-10-членного гетероарила, причем C1-C6 алкил, С₃-С₈ циклоалкил, C₆-C₁₂арил, 3-12-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил из В не замещен или замещен однимB is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₆ -C ₁₂ aryl, 3-12 membered heterocycloalkyl and 5-10 membered heteroaryl, wherein C1-C6 alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₆ -C ₁₂ aryl, 3-12 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl from B is unsubstituted or substituted by one

- 157 043133 или более заместителями R¹¹; каждый R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, циклопропила, дифторметила, трифторметила, оксо, -С(О)СН₃, -С(О)О-трет-Bu, -ОСН3, -ОН, -NH2, -Cl, оксетанила, оксадиазолила и азетидинила, где каждый оксадиазолил и азетидинил, являющийся R¹¹, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из этила, -С(О)СН₃, -С(О)О-трет-Bu, -C(O) OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2 и -ОСН3, и где каждый метил, этил и изопропил, являющийся R11, не замещен или замещен -ОН; и R^x, R^y и R^z, каждый, представляют собой C1-C6 алкил, причем, если не указано иное, каждый описанный здесь гетероцикло алкил или гетероарил, содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и причем когда А представляет собой незамещенный фенил или 5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол, -Z-В фрагмент не представляет собой -ОС(СН₃)₃ или 1-этил-3-гидрокси-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онил.- 157 043133 or more substituents R ¹¹ ; each R ¹¹ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, -C(O)CH ₃ , -C(O)O-t-Bu, -OCH3, -OH, - NH2, -Cl, oxetanyl, oxadiazolyl and azetidinyl, where each oxadiazolyl and azetidinyl being R ¹¹ is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of ethyl, -C(O)CH ₃ , -C(O )O-tert-Bu, -C(O)OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2 and -OCH3, and where each methyl, ethyl and isopropyl being R11 is unsubstituted or substituted by -OH; and R ^x , R ^y and R ^z are each C1-C6 alkyl, and unless otherwise indicated, each heterocycloalkyl or heteroaryl described herein contains 1 or more heteroatoms selected from N, O and S; and wherein when A is unsubstituted phenyl or 5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole, the -Z-B moiety is not -OC(CH ₃ ) ₃ or 1-ethyl-3-hydroxy-1,5-dihydro -2H-pyrrole-2-onyl.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (If)2. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (If)

R² GrG₂ R ² GrG ₂

М A^r1 ^A \ /—( P / G₃ HN^M A ^r1 ^A \ /—( P / G ₃ HN^

R³ Z-B ₍if)R ³ ZB ₍ if)

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁸, каждый, представляют собой Н.3. A compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁸ are each H.

4. Соединение по любому одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где G1 представляет собой -СН₂-.4. A compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G1 is -CH ₂ -.

5. Соединение по любому одному из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где G₃представляет собой -CR⁸-.5. A compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G ₃ is -CR ⁸ -.

6. Соединение по любому одному из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где G3 представляет собой -СН-.6. A compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G3 is -CH-.

7. Соединение по любому одному из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где G3 представляет собой -N-.7. A compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G3 is -N-.

8. Соединение по любому одному из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R² и R³, каждый, представляют собой Н.8. A compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ , R ² and R ³ are each H.

9. Соединение по любому одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой связь.9. A compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is a bond.

10. Соединение по любому одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -О-.10. A compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is -O-.

11. Соединение по любому одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -N(R⁹)-.11. A compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is -N(R ⁹ )-.

12. Соединение по любому одному из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбирают из группы, состоящей из фенила, пиразолила, оксазолила, оксадиазолила, изоксазолила, тетразо лила, триазолила, тиазолила, пиримидинила, пиридинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями R¹⁰.12. A compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is selected from the group consisting of phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, triazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyrazinyl and pyridazinyl , each of which is unsubstituted or substituted with one or more substituents R ¹⁰ .

13. Соединение по любому одному из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой оксадиазолил или изоксазолил, каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями R¹⁰.13. A compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is oxadiazolyl or isoxazolyl, each of which is unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁰ substituents.

14. Соединение по любому одному из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбирают из группы, состоящей из:14. The compound according to any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where A is selected from the group consisting of:

15. Соединение по любому одному из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой оксадиазолил, который не замещен или замещен одним заместителем R¹⁰.15. A compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is an oxadiazolyl that is unsubstituted or substituted with one R ¹⁰ substituent.

16. Соединение по любому одному из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой оксадиазолил, который не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, дифторметила, циклопропила и циклобутила.16. A compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is oxadiazolyl which is unsubstituted or substituted with one substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, cyclopropyl and cyclobutyl.

17. Соединение по любому одному из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой изоксазолил, который не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила и дифторметила.17. A compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is isoxazolyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl and difluoromethyl.

18. Соединение по любому одному из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой изоксазолил, который не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из 18. The compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is isoxazolyl which is unsubstituted or substituted with one substituent selected from

- 158 043133 группы, состоящей из метила, этила и дифторметила.- 158 043133 of the group consisting of methyl, ethyl and difluoromethyl.

19. Соединение по любому одному из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбирают из группы, состоящей из:19. A compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is selected from the group consisting of:

где каждый R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, -С(О)ОСН3, метила, этила, изопропила, дифторметила, циклопропила, циклобутила и оксетанила, где каждый метил, этил и изопропил, являющийся R¹³, независимо либо не замещен, либо замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОСН3, -ОН и -ОС(О)СН₃.where each R ¹³ is independently selected from the group consisting of H, -C(O)OCH3, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl and oxetanyl, where each methyl, ethyl and isopropyl being R ¹³ is independently or unsubstituted , or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of -OCH3, -OH and -OC(O)CH ₃ .

20. Соединение по любому одному из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где В выбирают из группы, состоящей из С1-С4 алкила, С₃-С5 циклоалкила, 6-10-членного арила, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один кольцевой атом N или О, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего по меньшей мере один кольцевой атом N, и 8- или 9-членного бициклического гетероарила, содержащего по меньшей мере один кольцевой атом N, каждый из которых не замещен либо замещен одним или более заместителями R¹¹.20. A compound according to any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is selected from the group consisting of C1-C4 alkyl, _C3 -C5 cycloalkyl, 6-10 membered aryl, 4-6 membered heterocycloalkyl containing at least one N or O ring atom, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl containing at least one N ring atom, and an 8- or 9-membered bicyclic heteroaryl containing at least one N ring atom, each of which is not substituted or substituted by one or more substituents R ¹¹ .

21. Соединение по п.20 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R¹¹ представляет собой С1-С6 алкил, не замещенный или замещенный -ОН.21. The compound of claim 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R ¹¹ is C1-C6 alkyl, unsubstituted or substituted with -OH.

22. Соединение по любому одному из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где В выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, изобутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, фенила, инданила, азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиазолила, триазолила, имидазолила, пиразолила, тет разолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пиридинила, инданила, пирролопиразолила и бензоимидазолила, каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями R¹¹.22. The compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, t-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl, indanyl, azetidinyl, each of which not substituted or substituted with one or more R ¹¹ substituents.

23. Соединение по любому одному из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет собой метил, пиразолил, оксазолил, тетразолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил или пиридинил, каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями R¹¹.23. A compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is methyl, pyrazolyl, oxazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, or pyridinyl, each of which is unsubstituted or substituted with one or more substituents R ¹¹ .

24. Соединение по любому одному из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет собой пиразолил, оксазолил, тетразолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил или пиридинил, каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями R¹¹.24. A compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is pyrazolyl, oxazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, or pyridinyl, each of which is unsubstituted or substituted with one or more R ¹¹ substituents.

25. Соединение по п.24 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила, причем каждый метил, этил и изопропил, являющийся R¹¹, замещен -ОН.25. The compound of claim 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R ¹¹ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, and isopropyl, with each methyl, ethyl, and isopropyl being R ¹¹ being substituted with -OH.

26. Соединение по любому одному из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где В выбирают из группы, состоящей из:26. A compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is selected from the group consisting of:

- 159 043133- 159 043133

27. Соединение по любому одному из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где В вы-27. The compound according to any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where B you-

пропила, дифторметила, трифторметила, оксо, -С(О)СН₃, -C(O)O-tpct-Bu, -ОСН₃, -ОН, -NH₂, -Cl, оксетанила, оксадиазолила и азетидинила, где каждый оксадиазолил и азетидинил, являющийся R¹¹, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из этила, -С(О)СНз, -С(О)О-трет-Bu, -С(О)ОСНз, -C(O)NHCH₃, -C(O)NH2 и -ОСН₃, и где каждый метил, этил и изопропил, являющийся R¹¹, не замещен или замещен -ОН.propyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, oxo, -C(O)CH ₃ , -C(O)O-tpct-Bu, -OCH ₃ , -OH, -NH ₂ , -Cl, oxetanyl, oxadiazolyl and azetidinyl, where each oxadiazolyl and azetidinyl being R ¹¹ is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of ethyl, -C(O)CH3, -C(O)O-tert-Bu, -C(O)OCH3, - C(O)NHCH ₃ , -C(O)NH 2 and -OCH ₃ , and where each methyl, ethyl and isopropyl, which is R ¹¹ , is unsubstituted or substituted by -OH.

28. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из соединений, приведенных в представленной ниже таблице:28. The compound according to claim 1, selected from the group consisting of the compounds shown in the table below:

- 160 043133- 160 043133

- 161 043133- 161 043133

- 162 043133- 162 043133

- 163 043133- 163 043133

- 164 043133- 164 043133

- 165 043133- 165 043133

- 166 043133- 166 043133

- 167 043133- 167 043133

- 168 043133- 168 043133

- 169 043133- 169 043133

- 170 043133- 170 043133

- 171 043133- 171 043133

- 172 043133- 172 043133

- 173 043133- 173 043133

- 174 043133- 174 043133

- 175 043133- 175 043133

- 176 043133- 176 043133

- 177 043133- 177 043133

- 178 043133- 178 043133

- 179 043133- 179 043133

- 180 043133- 180 043133

- 181 043133- 181 043133

- 182 043133- 182 043133

- 183 043133- 183 043133

- 184 043133- 184 043133

- 185 043133- 185 043133

- 186 043133- 186 043133

- 187 043133- 187 043133

350 Ao О \350 ao ABOUT \

351 Z^NH fvnJ-A⁰u /А /A » \MN ^-\ J ⁰ 351 Z^NH fvnJ-A ⁰ u /A /A » \MN ^-\ J ⁰

352 O. / 4 IZ 7352 O. / 4 IZ 7

353 oA /=\ ,nAn А /Л A \353 oA /=\ ,nAn A /L A \

354 4 IZ 7 4354 4 IZ 74

355 Ζ^ΝΗ 0-^/=4 .4^° MA1355 Ζ^ΝΗ 0-^/=4 .4^° MA1

356 jXA$ MJ °356 jXA$ M.J.°

357 A /—4 /А' « ^v° \Z^ N \ О357 A /—4 /A' « ^v ° \Z^ N \ O

358 Г° l ул 4 \z^^N MJ о358 G° l st 4 \z^ ^N MJ o

359 / I о A° IZ £359 / I o A° IZ £

- 188 043133- 188 043133

360 О °^N\\ /⁼\ ¹ л /Л Λί «360 O ° ^N \\ / ^\u003d \ ¹ l /L Λί "

361 ZI oA о x° о361 ZI oA o x° o

362 о ρΛ^ΝΗ2 o'VAV u Λί A MJ ⁰ 362 o ρΛ ^ΝΗ 2 o'VAV u Λί A MJ ⁰

363 \ ZI оУ ч V IZ 7 4363 \ ZI OU h V IZ 7 4

366 7 ZI o==( z X z.366 7 ZI o==( z X z.

367 H О У·, / к nva \ /А #y У ^x\=n ^-Лу °367 H O Y, / k nva \ /A #y Y ^x \=n ^-Ly °

368 ы (Ри /—n /—< H A VTA '^N><\ \ / А /гл « ^x ^N=/ Ml о368 s (Pu / - n / - < H A VTA ' ^N ><\ \ / A / gl " ^x ^{N \u003d/} Ml o

369 Vo IZ zO z369 VoIZ zO z

370 H C^Nс>Ям'370 HC ^N with>Yam'

371 s zz ° ^^Zx X -Z.371 s zz ° ^ ^Z x X -Z.

- 189 043133- 189 043133

- 190 043133- 190 043133

- 191 043133- 191 043133

- 192 043133- 192 043133

403 Η u τζ* ζ403 Η u τζ* ζ

404 ^Η κν \^Ν404 ^Η κν \^Ν

405 A 7 ζτ °Ρ405 A 7 ζτ °P

406 ρ=° τζ £406 ρ=° τζ £

407 MP /^Ν \J °407 MP /^Ν \J °

409 / Ρο τζ £ %409 / Ρο τζ £ %

410 % £ ΖΙ οΑ, °ρ^ζ 410% £ ΖΙ οΑ, °ρ ^ζ

411 \ ζ ο po τζ £411 \ ζ ο po τζ £

412 °'^Ν+ PA _412°' ^N + PA_

413 ° νρΧΖχ 7 ^Η rv ^kN413 ° νρΧΖχ 7 ^Η rv ^k N

- 193 043133- 193 043133

- 194 043133- 194 043133

- 195 043133- 195 043133

- 196 043133- 196 043133

- 197 043133- 197 043133

- 198 043133- 198 043133

523 τ О ζ О A⁰IZ 7 °\523 τ O ζ O A ⁰ IZ 7 °\

524 ^-OH _N₄ J С ίΆ O7\ /⁼\524 ^-OH _N ₄ J C ίΆ O7\ / ⁼ \

528 ^-OH ж J a °-V\ --A F528 ^-OH w J a °-V\ --A F

533 Z О z уо IZ £533 Z ABOUT z wow IZ £

543 ? ! MXM °543 ? ! MXM°

546 \ z Cl \=° IZ \546 \ z Cl \=° IZ \

548 A, С N о O'N^VQ’ о548 A, C N O'N^VQ'o

549 A / zz A z \549 A /zz A z \

550 OH ζ-χ 1550 Oh z-χ 1

551 A:^^s/^r 551 A:^ ^s / ^r

- 199 043133- 199 043133

- 200 043133- 200 043133

- 201 043133- 201 043133

- 202 043133- 202 043133

- 203 043133- 203 043133

- 204 043133- 204 043133

- 205 043133- 205 043133

- 206 043133- 206 043133

- 207 043133- 207 043133

- 208 043133- 208 043133

- 209 043133- 209 043133

- 210 043133- 210 043133

- 211 043133- 211 043133

- 212 043133- 212 043133

- 213 043133- 213 043133

- 214 043133- 214 043133

- 215 043133- 215 043133

- 216 043133- 216 043133

- 217 043133- 217 043133

- 218 043133- 218 043133

- 219 043133- 219 043133

- 220 043133- 220 043133

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

29. Соединение по п.1, представляющее собой 29. The compound according to claim 1, which is

30. Соединение по п.1, представляющее собой 30. The compound according to claim 1, which is

31. Соединение по п.1, представляющее собой31. The compound according to claim 1, which is

- 221 043133- 221 043133

32. Соединение по п.1, представляющее собой32. The compound according to claim 1, which is

онHe

33. Соединение по п.1, представляющее собой33. The compound according to claim 1, which is

34. Соединение по п.1, представляющее собой34. The compound according to claim 1, which is

36. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.36. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

37. Способ лечения заболевания сердца у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту соединения по любому одному из пп.1-35, или его фармацевтически приемлемой соли, где заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ - англ.: hypertrophic cardiomyopathy) или сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF - heart failure with preserved ejection fraction).37. A method of treating a heart disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound according to any one of claims 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the heart disease is hypertrophic cardiomyopathy (HCM - English: hypertrophic cardiomyopathy) or heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF - heart failure with preserved ejection fraction).

38. Способ по п.37, отличающийся тем, что заболевание сердца представляет собой гипертрофическую кардиомиопатию (НСМ).38. The method of claim 37 wherein the heart disease is hypertrophic cardiomyopathy (HCM).

39. Способ по п.38, отличающийся тем, что НСМ является обструктивной, или необструктивной, или связана с мутацией в генах саркомерных и/или несаркомерных белков.39. The method according to claim 38, characterized in that the HCM is obstructive, or non-obstructive, or associated with a mutation in the genes of sarcomeric and/or non-sarcomeric proteins.

40. Способ по п.37, отличающийся тем, что заболевание сердца представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).40. The method of claim 37 wherein the heart disease is heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF).

41. Способ ингибирования сердечного саркомера, включающий приведение в контакт сердечного саркомера с соединением по любому одному из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемой солью.41. A method for inhibiting a cardiac sarcomere comprising contacting a cardiac sarcomere with a compound according to any one of claims 1-35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.