EA043055B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ROFLUMILAST IN AQUEOUS MIXTURES OF WATER-MISCIBLE PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SOLVENTS - Google Patents

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Изобретение относится к фармацевтическим композициям рофлумиласта в смесях смешивающихся с водой фармацевтически приемлемых растворителей. В частности, изобретение включает открытие того, что рофлумиласт, лекарственное средство с плохой растворимостью в воде, проявляет неожиданно высокую растворимость в таких смесях растворителей.The invention relates to pharmaceutical compositions of roflumilast in mixtures of pharmaceutically acceptable solvents miscible with water. In particular, the invention includes the discovery that roflumilast, a drug with poor aqueous solubility, exhibits surprisingly high solubility in such solvent mixtures.

Уровень техники изобретенияState of the art invention

Известно, что рофлумиласт подходит в качестве средства для лечения бронхов, а также для лечения воспалительных заболеваний. Композиции, содержащие рофлумиласт, используются в медицине и ветеринарии и были предложены для лечения и профилактики заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими: воспалительные и индуцированные аллергеном заболевания дыхательных путей (например, бронхит, астма, ХОБЛ); дерматозы (например, пролиферативные, воспалительные и вызванные аллергеном кожные заболевания) и генерализованные воспаления в желудочно-кишечном тракте (болезнь Крона и язвенный колит).Roflumilast is known to be useful as a bronchial treatment and also for the treatment of inflammatory diseases. Compositions containing roflumilast are used in human and veterinary medicine and have been proposed for the treatment and prevention of diseases including, but not limited to: inflammatory and allergen-induced respiratory diseases (eg, bronchitis, asthma, COPD); dermatoses (for example, proliferative, inflammatory and allergen-induced skin diseases); and generalized inflammation in the gastrointestinal tract (Crohn's disease and ulcerative colitis).

Рофлумиласт и его синтез описаны в патенте США № 5712298 (патент '298), включенном в настоящий документ посредством ссылки. (Если не указано иное, ссылки, включенные в настоящий документ посредством ссылки, включены во всей их полноте для всех целей.) Давно известно, что фармацевтические соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы (ФДЭ), такие как рофлумиласт, являются полезными для лечения псориаза и атопического дерматита (патент '298, столбец 11, строки 52-61) и других хронических воспалительных и аллерген-индуцированных дерматозов. Для лечения таких дерматозов были описаны эмульсии, суспензии, гели или растворы рофлумиласта для местного применения (патент '298, столбец 12, строки 37-64). Хотя пероральные таблетки рофлумиласта были коммерциализированы, сообщалось о низкой растворимости в воде соединения, которая составляет всего 0,53 мг/л при 21°C в WO 95/01338 (соответствует патенту '298 и включена в настоящий документ посредством ссылки). Эта низкая растворимость в воде создавала проблему для разработки парентеральных препаратов и эмульсий, суспензий, гелей или растворов для местного применения, содержащих воду. В патенте США 9205044 (включенном в настоящее описание посредством ссылки) плохая растворимость в воде рофлумиласта была преодолена путем использования алкоксилированного жира, в частности, полиоксиэтилированной 12-гидроксистеариновой кислоты, в качестве сорастворителя для парентерального введения. В EP 1511516 B1 (соответствующем опубликованной заявке США, серийный номер 14/075035, включенной в настоящее описание посредством ссылки), низкая растворимость в воде рофлумиласта была преодолена в составах для местного применения в виде эмульсии (крема) путем формулирования с полиэтиленгликолем 400 (ПЭГ 400) в концентрациях свыше 62% мас./мас. при сохранении массовых процентов воды ниже 10%.Roflumilast and its synthesis are described in US Patent No. 5,712,298 (patent '298), incorporated herein by reference. (Unless otherwise indicated, references incorporated herein by reference are incorporated in their entirety for all purposes.) Pharmaceutical compounds with phosphodiesterase (PDE) inhibitory activity, such as roflumilast, have long been known to be useful in the treatment psoriasis and atopic dermatitis ('298 patent, column 11, lines 52-61) and other chronic inflammatory and allergen-induced dermatoses. Topical emulsions, suspensions, gels or solutions of roflumilast have been described for the treatment of such dermatoses (the '298 patent, column 12, lines 37-64). Although roflumilast oral tablets have been commercialized, the compound's low aqueous solubility of only 0.53 mg/l at 21° C. has been reported in WO 95/01338 (corresponding to the '298 patent and incorporated herein by reference). This low water solubility has posed a problem for the development of parenteral formulations and emulsions, suspensions, gels or topical solutions containing water. In US Pat. No. 9,205,044 (incorporated herein by reference), the poor water solubility of roflumilast was overcome by using an alkoxylated fat, in particular polyoxyethylated 12-hydroxystearic acid, as a co-solvent for parenteral administration. In EP 1511516 B1 (corresponding to US Published Application Serial No. 14/075035 incorporated herein by reference), the low water solubility of roflumilast was overcome in topical emulsion (cream) formulations by formulating with polyethylene glycol 400 (PEG 400 ) at concentrations above 62% wt./wt. while maintaining the mass percent of water below 10%.

Было обнаружено, что местное применение сильнодействующих фармакологических средств, таких как рофлумиласт, для лечения кожных заболеваний обеспечивает превосходную доставку, более низкое системное воздействие и большую простоту использования для пациентов. Молекулярная структура соединения в конечном итоге определяет способность препарата проникать через эпителий ткани, на которую наносят продукт. Для кожного применения выбор компонентов состава диктует максимальное проникновение через кожу, которого может достичь разработчик рецептур. Кремы, лосьоны, гели, мази, пены и растворы представляют собой лишь некоторые из наиболее известных форм составов рофлумиласта для местного применения, которые часто включают полностью растворенные активные фармацевтические ингредиенты (API) для нанесения на кожу, как описано в патенте '298 (столбец 12, строки 37-64). Для лечения таких дерматозов были описаны эмульсии, суспензии, гели или растворы рофлумиласта для местного применения, хотя низкая растворимость соединения ограничивала эти применения.Topical application of potent pharmacological agents such as roflumilast for the treatment of skin conditions has been found to provide superior delivery, lower systemic exposure, and greater ease of use for patients. The molecular structure of the compound ultimately determines the ability of the drug to penetrate the epithelium of the tissue to which the product is applied. For dermal application, the choice of formulation components dictates the maximum skin penetration that the formulator can achieve. Creams, lotions, gels, ointments, foams, and solutions are just some of the more well-known forms of roflumilast topical formulations, which often include fully dissolved active pharmaceutical ingredients (APIs) for application to the skin, as described in the '298 patent (column 12 , lines 37-64). Topical emulsions, suspensions, gels or solutions of roflumilast have been described for the treatment of such dermatoses, although the compound's low solubility has limited these uses.

Было предложено несколько подходов для повышения растворимости активных ингредиентов с низкой растворимостью в воде. Эти подходы включают уменьшение размера частиц, гидротрофию, комплексообразование ингибиторов осаждения (например, НРМС, PVP, PVA, ПЭГ), осаждение растворителя, изменение рН, лиофилизацию, поверхностно-активные вещества, совместную растворимость, микроэмульсии, твердую дисперсию и образование сольватов. В WO 2013/030789 раскрыт ингибитор PDE-IV с плохой растворимостью в воде в сочетании со связующим, выбранным из сахарида (например, сахарозы, лактозы, крахмалов, микрокристаллической целлюлозы, низковязкой гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилметилцеллюлозы), белка (например, желатина) или синтетического полимера (например, полиэтиленгликоль, поливинилацетат, поливиниловый спирт и пропиленгликоль). В патенте США 9205044 (включенном в настоящее описание посредством ссылки) плохая растворимость в воде рофлумиласта была преодолена путем использования алкоксилированного жира, в частности, полиоксиэтилированной 12-гидроксистеариновой кислоты, в качестве сорастворителя. В ЕР 1511516 В1 (соответствующем опубликованной заявке США, серийный номер 14/075035, включенной в настоящее описание посредством ссылки), низкая растворимость в воде рофлумиласта была преодолена в составах для местного применения в виде эмульсии (крема) путем формулирования с полиэтиленгликолем 400 (ПЭГ 400) в концентрациях свыше 62% (мас./мас.) при сохранении массовых процентов воды ниже 10%. В патенте США № 7951398 (включенный в настоящее описание посредством ссылки) раскрыта твердая дисперсия рофлумиласта, которая указана как плохо растворимое лекарственное средство, где рофлумиласт дисперSeveral approaches have been proposed to increase the solubility of active ingredients with low water solubility. These approaches include particle size reduction, hydrotrophy, complexation of precipitation inhibitors (e.g., HPMC, PVP, PVA, PEG), solvent precipitation, pH alteration, lyophilization, surfactants, cosolubility, microemulsions, solid dispersion, and solvate formation. WO 2013/030789 discloses a PDE-IV inhibitor with poor water solubility in combination with a binder selected from a saccharide (e.g. sucrose, lactose, starches, microcrystalline cellulose, low viscosity hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropyl methylcellulose), a protein (e.g. gelatin) or synthetic polymer (for example, polyethylene glycol, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol and propylene glycol). In US Pat. No. 9,205,044 (incorporated herein by reference), the poor water solubility of roflumilast was overcome by using an alkoxylated fat, in particular polyoxyethylated 12-hydroxystearic acid, as a co-solvent. In EP 1511516 B1 (corresponding to US Published Application Serial No. 14/075035 incorporated herein by reference), the low water solubility of roflumilast was overcome in topical emulsion (cream) formulations by formulating with polyethylene glycol 400 (PEG 400 ) at concentrations greater than 62% (w/w) while maintaining the weight percent of water below 10%. US Pat. No. 7,951,398 (incorporated herein by reference) discloses a solid dispersion of roflumilast which is listed as a poorly soluble drug, where roflumilast dispersed

- 1 043055 гируется в матрице, содержащей жирный спирт, триглицерид и сложный эфир жирной кислоты, при высокой температуре и затем охлаждается и гранулируется с гидрофильным полимером. В патенте США № 6074670 раскрыта композиция фенофибрата, которая является плохо растворимым лекарственным средством, которое имеет улучшенное растворение. Композиция включает гидрофильный полимер и поверхностно-активное вещество, причем фенобибрат гранулируют с раствором гидрофильного полимера, такого как поливинилпирролидон, что приводит к улучшенному профилю растворения. В патенте США № 8431154 (включенном в настоящее описание посредством ссылки) раскрыта композиция рофлумиласта с улучшенным высвобождением и улучшенным фармакокинетическим профилем путем использования водного раствора поливинилпирролидона (PVP) для гранулирования рофлумиласта путем получения твердого раствора или твердой дисперсии. В опубликованной заявке США № 14/114541 (включенной в настоящее описание посредством ссылки) раскрыто, что новые ингибиторы PI3K могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и их подходящие производные или полиэтиленгликоль-содержащие полимеры, для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировка вкуса, биодоступности и/или стабильности.- 1 043055 is cured in a matrix containing fatty alcohol, triglyceride and fatty acid ester at high temperature and then cooled and granulated with a hydrophilic polymer. US Pat. No. 6,074,670 discloses a fenofibrate composition which is a poorly soluble drug that has improved dissolution. The composition includes a hydrophilic polymer and a surfactant, with phenobibrate granulated with a solution of a hydrophilic polymer, such as polyvinylpyrrolidone, resulting in an improved dissolution profile. US Pat. No. 8,431,154 (incorporated herein by reference) discloses an improved release formulation of roflumilast with an improved pharmacokinetic profile by using an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (PVP) to granulate roflumilast by producing a solid solution or solid dispersion. US Published Application No. 14/114541 (incorporated herein by reference) discloses that new PI3K inhibitors can be combined with soluble macromolecular substances such as cyclodextrin and their suitable derivatives or polyethylene glycol-containing polymers to improve their solubility, dissolution rate , taste masking, bioavailability and/or stability.

В WO 2015/132708 раскрыто применение композиции в виде множества частиц, содержащей рофлумиласт и инертный компонент. Инертный компонент получают грануляцией и затем объединяют с рофлумиластом, что приводит к получению композиции с улучшенным растворением. Композиция предпочтительно включает поливиниловый спирт в качестве части инертного компонента,WO 2015/132708 discloses the use of a multiparticulate composition containing roflumilast and an inert component. The inert component is obtained by granulation and then combined with roflumilast, resulting in a composition with improved dissolution. The composition preferably includes polyvinyl alcohol as part of the inert component,

Одним из способов повышения растворимости активного ингредиента было смешивание спирта или гликоля с водой для создания смеси растворителей, которая менее полярна, чем вода. Поскольку фармацевтически приемлемые спирты, такие как этанол или изопропиловый спирт, не являются желательными вспомогательными веществами для местного применения при воспалительных дерматозах изза тенденции к дальнейшему раздражению воспаленной кожи, пропиленгликоль является сорастворителем, часто используемым в кремах и гелях для местного применения для лечения псориаза или атопического дерматита. Пропиленгликоль (сокращенно PG) используется для повышения растворимости кортикостероидов в гелях, лосьонах и кремах для местного применения, которые содержат более 20% воды и летучих веществ и/или менее 50% углеводородов, восков или полиолов (USP <1151> Определение эмульсии для местного прменения). Другим растворителем, химически очень похожим на PG, который впервые был использован в FDA-одобренном продукте для местного применения в 2005 году, является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (торговое наименование TRANSCUTOL® (транскутол)) и сокращенно DEGEE. Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля используют в качестве носителя и в качестве солюбилизатора для получения фармацевтических композиций (например, см. заявки США с серийными № 14/242,973; 12/846079 и 15/376,345, включенные в настоящий документ посредством ссылки). Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля также используют в качестве усилителя проницаемости кожи (заявки США № 15/260554 и 15/297998, включенные в настоящий документ посредством ссылки) и в качестве поверхностно-активного вещества (патент США 9649302, включенный в настоящий документ посредством ссылки). Несмотря на то, что PG используется в гораздо большем количестве одобренных FDA продуктов для местного применения на десятилетия дольше, чем DEGEE, эти два растворителя весьма похожи, как показано в табл. 1. Однако эти растворители по-разному влияют на растворимость и проницаемость для кожи различных активных ингредиентов.One way to increase the solubility of the active ingredient was to mix an alcohol or glycol with water to create a solvent mixture that is less polar than water. Because pharmaceutically acceptable alcohols such as ethanol or isopropyl alcohol are not desirable topical adjuvants for inflammatory dermatoses due to their tendency to further irritate inflamed skin, propylene glycol is a co-solvent often used in topical creams and gels for the treatment of psoriasis or atopic dermatitis. . Propylene glycol (abbreviated as PG) is used to increase the solubility of corticosteroids in topical gels, lotions, and creams that contain more than 20% water and volatiles and/or less than 50% hydrocarbons, waxes, or polyols (USP <1151> Definition of topical emulsion ). Another solvent chemically very similar to PG, which was first used in an FDA-approved topical product in 2005, is diethylene glycol monoethyl ether (trade name TRANSCUTOL® (transcutol)) and abbreviated as DEGEE. Diethylene glycol monoethyl ether is used as a carrier and as a solubilizer to prepare pharmaceutical compositions (for example, see US applications serial No. 14/242,973; 12/846079 and 15/376,345, incorporated herein by reference). Diethylene glycol monoethyl ether is also used as a skin permeation enhancer (US Pat. Nos. 15/260554 and 15/297998, incorporated herein by reference) and as a surfactant (US Pat. No. 9,649,302, incorporated herein by reference). Although PG has been used in many more FDA-approved topical products for decades longer than DEGEE, the two solvents are quite similar, as shown in Table 1. 1. However, these solvents affect the solubility and skin permeability of different active ingredients differently.

Таблица 1Table 1

Сравнение двух фармацевтически приемлемых гликолей для применения в продуктах для местного примененияComparison of two pharmaceutically acceptable glycols for use in topical products

Свойство Property DEGEE DEGEE PG PG Молекулярная формула Molecular formula СбН|₄0зsbn | ₄ 0z С₃Н₈О₂ C ₃ H ₈ O ₂ Молярная масса г/моль Molar mass g/mol 134,18 134.18 76,1 76.1 Плотность г/мл при 20°С Density g/ml at 20°C 0,989 0.989 1,036 1.036 Температура плавления Melting temperature -76°С -76°C -59°С -59°C Точка кипения Boiling point 198-210°С 198-210°C 187-188°С 187-188°C Коэффициент разделения октанол-вода (log Р) Octanol-water separation factor (log P) -0,43 -0.43 -0,92 -0.92

Minghetti et al. (J. Pharm. Sci. 96(4)814-823, 2007) определяли растворимость четырех солей диклофенака в чистом PG и чистом DEGEE, и эти данные по растворимости суммированы в табл. 2.Minghetti et al. (J. Pharm. Sci. 96(4)814-823, 2007) determined the solubility of four diclofenac salts in pure PG and pure DEGEE, and these solubility data are summarized in Table 1. 2.

- 2 043055- 2 043055

Таблица 2table 2

Данные по растворимости для четырех солей диклофенака, взятые из Р. Minghetti et al., J. Pharm. Sci 96, 814-823)Solubility data for four diclofenac salts taken from P. Minghetti et al., J. Pharm. Sci 96, 814-823)

Фармацевтическое активное вещество Pharmaceutical active substance Растворимость в DEGEE (мкг/мл) Solubility in DEGEE (µg/ml) Растворимость в PG (мкг/мл) Solubility in PG (µg/ml) Диклофенак натрия Diclofenac sodium 660+70 660+70 567+31 567+31 Диклофенак калия Diclofenac Potassium 709+52 709+52 898+79 898+79 Диклофенак диэтиламина diclofenac diethylamine 279+10 279+10 384+14 384+14 Диклофенак эполамин Diclofenac epolamine 430+0 430+0 637+60 637+60

Хотя оба растворителя считаются безопасными для местного применения вплоть до и выше примерно 50 мас.%, фармацевтические составы обычно ограничивают количество DEGEE или PG до 30% из-за раздражения, наблюдаемого у подгруппы пациентов. Таким образом, эти гликоли почти всегда смешивают с водой при получении гелей или эмульсий для местного применения (кремов или лосьонов). При смешивании двух растворителей идеальная растворимость любой смеси может быть рассчитана на основе растворимости активного ингредиента в каждом из отдельных растворителей. Рассчитанная идеальная растворимость наилучшим образом согласуется с наблюдаемой растворимостью, когда физические свойства двух растворителей близко совпадают. Публикация J.W. Lorimer по термодинамике растворимости в системах смешанных растворителей (Pure & Appl. Chem. 65(2)183-191, 1993) показала точную корреляцию между идеальной и измеренной растворимостью NaCl при растворении в смесях воды (H₂O) и оксида дейтерия (D₂O) и разумные корреляции для данных NaCl в смесях воды и этиленгликоля. Для смеси воды и этиленгликоля наихудшая корреляция между рассчитанной идеальной растворимостью и наблюдаемой растворимостью имела место при эквимолярных смесях двух растворителей с наблюдаемой растворимостью при насыщении, которая в 18 раз ниже расчетной идеальной растворимости (J. Solution Chem., 14, 635 (1985)). Lorimer использует классическую термодинамику для получения идеальной растворимости (показанной как ln(ms⁽¹²⁾/m°) в статье) на основе химического потенциала растворенного вещества (API) в растворителе, который имеет линейную корреляцию с мольной долей смеси растворителей.While both solvents are considered safe for topical use up to and above about 50% by weight, pharmaceutical formulations generally limit the amount of DEGEE or PG to 30% due to irritation seen in a subset of patients. Thus, these glycols are almost always mixed with water when preparing topical gels or emulsions (creams or lotions). When mixing two solvents, the ideal solubility of any mixture can be calculated from the solubility of the active ingredient in each of the individual solvents. The calculated ideal solubility is in best agreement with the observed solubility when the physical properties of the two solvents closely match. JW Lorimer's publication on Solubility Thermodynamics in Mixed Solvent Systems (Pure & Appl. Chem. 65(2)183-191, 1993) showed an accurate correlation between ideal and measured NaCl solubility when dissolved in mixtures of water (H ₂ O) and deuterium oxide ( D ₂ O) and reasonable correlations for NaCl data in mixtures of water and ethylene glycol. For a mixture of water and ethylene glycol, the worst correlation between the calculated ideal solubility and the observed solubility occurred at equimolar mixtures of the two solvents with an observed saturation solubility that is 18 times lower than the calculated ideal solubility (J. Solution Chem., 14, 635 (1985)). Lorimer uses classical thermodynamics to derive ideal solubility (shown as ln(ms ⁽¹²⁾ /m°) in the article) based on the chemical potential of the solute (API) in the solvent, which has a linear correlation with the mole fraction of the solvent mixture.

Возможность рассчитать ожидаемую растворимость при любом соотношении смеси растворителей после экспериментального определения растворимости лекарственного средства в каждом из двух беспримесных растворителей облегчает составление препарата для местного применения. Обычно целевая концентрация была определена на основе активности API. Высокоэффективные активные ингредиенты лекарственного средства, такие как некоторые из кортикостероидов или кальципотриена, будут иметь целевые концентрации в препарате для местного применения от 0,05% до 0,5%. Большинство препаратов для местного применения будут иметь примерно 2%. Поскольку максимальная термодинамическая движущая сила на коже возникает при насыщении, квалифицированный разработчик рецептур должен знать концентрации насыщенного лекарственного средства в смесях растворителей в диапазоне соотношений смесей растворителей. Посредством вычисления идеальных значений растворимости перед созданием полной матрицы экспериментальных определений растворимости количество экспериментов можно уменьшить с нескольких сотен до менее чем 100 наблюдаемых определений растворимости насыщенного лекарственного средства.The ability to calculate the expected solubility at any ratio of the mixture of solvents after experimental determination of the solubility of the drug in each of the two pure solvents facilitates the formulation of the topical preparation. Typically, the target concentration was determined based on the activity of the API. Highly effective drug active ingredients, such as some of the corticosteroids or calcipotriene, will have target concentrations in the topical formulation of 0.05% to 0.5%. Most topical preparations will have approximately 2%. Since the maximum thermodynamic driving force on the skin occurs at saturation, the skilled formulator must know the concentrations of saturated drug in solvent mixtures over a range of solvent mixture ratios. By calculating ideal solubility values before generating a full matrix of experimental solubility determinations, the number of experiments can be reduced from a few hundred to less than 100 observed saturation drug solubility determinations.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что неожиданно высокие концентрации рофлумиласта могут быть растворены в смесях растворителей моноэтилового эфира диэтиленгликоля (DEGEE) и воды. Эта невероятно повышенная растворимость рофлумиласта сохранялась, когда композиция смягчающего крема, включала смесь растворителей и до 0,5% рофлумиласта.In accordance with the present invention, it has been found that unexpectedly high concentrations of roflumilast can be dissolved in solvent mixtures of diethylene glycol monoethyl ether (DEGEE) and water. This incredibly increased solubility of roflumilast was maintained when the emollient cream formulation included a mixture of solvents and up to 0.5% roflumilast.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

Файл патента или заявки содержит по меньшей мере один чертеж, выполненный в цвете. Копии этой публикации патента или опубликованной патентной заявки с цветными чертежами будут предоставлены Ведомством по запросу и оплате необходимой пошлины.The patent or application file contains at least one color drawing. Copies of this patent publication or published patent application with color drawings will be made available by the Office upon request and payment of the required fee.

На фиг. 1 показано микроскопическое изображение образца состава 1 с использованием поляризационного микроскопа, оснащенного объективом 10Х.In FIG. 1 shows a microscopic image of a sample of composition 1 using a polarizing microscope equipped with a 10X objective.

На фиг. 2 показано микроскопическое изображение образца состава 2 с использованием поляризационного микроскопа, оснащенного объективом 10Х.In FIG. 2 shows a microscopic image of a sample of composition 2 using a polarizing microscope equipped with a 10X objective.

На фиг. 3 показано микроскопическое изображение образца состава 3 с использованием поляризационного микроскопа, оснащенного объективом 10Х. Синие стрелки показывают пять самых крупных нерастворенных частиц рофлумиласта на микрофотографиях этих пяти кремов.In FIG. 3 shows a microscopic image of a sample of composition 3 using a polarizing microscope equipped with a 10X objective. The blue arrows indicate the five largest undissolved roflumilast particles in the photomicrographs of these five creams.

На фиг. 4 показано микроскопическое изображение образца состава 4 с использованием поляризационного микроскопа, оснащенного объективом 10Х. Синие стрелки показывают пять самых крупных нерастворенных частиц рофлумиласта на микрофотографиях этих пяти кремов.In FIG. 4 shows a microscopic image of a sample of composition 4 using a polarizing microscope equipped with a 10X objective. The blue arrows indicate the five largest undissolved roflumilast particles in the photomicrographs of these five creams.

На фиг. 5 показано микроскопическое изображение образца состава 5 с использованием поляриза- 3 043055 ционного микроскопа, оснащенного объективом 10Х. Синие стрелки показывают пять самых крупных нерастворенных частиц рофлумиласта на микрофотографиях этих пяти кремов.In FIG. 5 shows a microscopic image of a sample of composition 5 using a polarizing microscope equipped with a 10X objective. The blue arrows indicate the five largest undissolved roflumilast particles in the photomicrographs of these five creams.

Описание изобретенияDescription of the invention

Рофлумиласт представляет собой соединение формулы (I) где R1 представляет собой дифторметокси, R2 представляет собой циклопропилметокси и R3 представляет собой 3,5-дихлорпирид-4-ил.Roflumilast is a compound of formula (I) wherein R1 is difluoromethoxy, R2 is cyclopropylmethoxy and R3 is 3,5-dichloropyrid-4-yl.

Это соединение имеет химическое название N-(3,5-дихлорnирид-4-ил)-3-циклоnроnилметокси-4дифторметоксибензамид (INN: рофлумиласт). Рофлумиласт может быть получен способами, известными в данной области (например, см. патент '298 и заявку США № 14/075035).This compound has the chemical name N-(3,5-dichloro-pyrid-4-yl)-3-cyclonylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamide (INN: roflumilast). Roflumilast can be prepared by methods known in the art (eg see '298 patent and US application No. 14/075035).

Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля представляет собой соединение формулы (II)Diethylene glycol monoethyl ether is a compound of formula (II)

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям рофлумиласта, растворенного в смесях моноэтилового эфира диэтиленгликоля (DEGEE, Gattefosse Tradename TRANSCUTOL®) и воды, необязательно включающим один или более фармацевтически приемлемых носителей. Может быть использована любая подходящая марка TRANSCUTOL®, включая TRANSCUTOL®P, TRANSCUTOL®HP, TRANSCUTOL®V и TRANSCUTOL® CG. Эта смесь DEGEE и воды может подвергаться добавлению эксципиентов и дальнейшей обработке для образования ряда фармацевтических лекарственных форм и поддержания растворенного или молекулярно диспергированного рофлумиласта в течение срока годности лекарственного средства.The present invention relates to pharmaceutical compositions of roflumilast dissolved in mixtures of diethylene glycol monoethyl ether (DEGEE, Gattefosse Tradename TRANSCUTOL®) and water, optionally comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers. Any suitable grade of TRANSCUTOL® may be used, including TRANSCUTOL®P, TRANSCUTOL®HP, TRANSCUTOL®V and TRANSCUTOL® CG. This mixture of DEGEE and water can be added with excipients and further processed to form a range of pharmaceutical dosage forms and maintain dissolved or molecularly dispersed roflumilast throughout the drug's shelf life.

Настоящее изобретение является особенно полезным для составов для местного применения. Составы фармацевтических препаратов рофлумиласта для местного прменения, которые могут быть основаны на смесях DEGEE-вода, определены в Фармакопеи США USP <1151> и включают аэрозоли, пены, спреи, эмульсии (которые также можно назвать кремами, лосьонами или мазями), гели (двухфазные или однофазные), жидкости, мази, пасты, шампуни, суспензии и системы. Это типичные лекарственные формы, содержащие фармацевтически активные ингредиенты для местного применения у млекопитающих, включая людей.The present invention is particularly useful for topical formulations. Pharmaceutical formulations of roflumilast for topical use, which may be based on DEGEE-water mixtures, are defined in USP <1151> and include aerosols, foams, sprays, emulsions (which may also be referred to as creams, lotions or ointments), gels (biphasic or single-phase), liquids, ointments, pastes, shampoos, suspensions and systems. These are typical dosage forms containing pharmaceutically active ingredients for topical use in mammals, including humans.

Местное применение относится к нанесению на кожу, волосы или ногти пациента, который получит пользу от лечения фармацевтическим препаратом. Местное также может означать нанесение на эпителий пациента для локализованной доставки. Это может включать глазное, ушное, на слизистую оболочку полости рта, на слизистую оболочку влагалища, на слизистую оболочку прямой кишки или внутриуретральное применение рофлумиласта. Наиболее широкое определение местного применения включает использование эпителия пациента в качестве способа введения для получения терапевтических системных уровней активного ингредиента. Это определение местного применения часто называют трансдермальной доставкой терапевтически активных ингредиентов.Topical application refers to application to the skin, hair or nails of a patient who will benefit from treatment with a pharmaceutical preparation. Local can also mean application to the patient's epithelium for localized delivery. This may include ocular, ear, oral, vaginal, rectal, or intraurethral roflumilast. The broadest definition of topical application includes the use of the patient's epithelium as the route of administration to obtain therapeutic systemic levels of the active ingredient. This definition of topical application is often referred to as transdermal delivery of therapeutically active ingredients.

DEGEE часто составляет как 10-30% мас./мас., предпочтительно 15-20% мас./мас., в составах для местного применения. Аналогичным образом, вода составляет около 20-90% мас./мас. в препаратах для местного применения. Для смесей DEGREE и воды отношение может составлять от 1:10 до 20:1. Предпочтительно отношение DEGEE:вода составляет от 1:4 до 9:1 в составе, содержащем рофлумиласт.DEGEE is often as high as 10-30% w/w, preferably 15-20% w/w, in topical formulations. Similarly, water is about 20-90% wt./wt. in topical preparations. For mixtures of DEGREE and water, the ratio can be from 1:10 to 20:1. Preferably, the DEGEE:water ratio is between 1:4 and 9:1 in a formulation containing roflumilast.

Обычно смеси DEGEE-вода могут использоваться для растворения до 2,0% рофлумиласта (в готовом препарате) или предпочтительно до 0,5% рофлумиласта (в готовом препарате). Готовый препарат предпочтительно находится в одной из следующих форм.Typically, mixtures of DEGEE-water can be used to dissolve up to 2.0% roflumilast (in the finished product) or preferably up to 0.5% roflumilast (in the finished product). The finished product is preferably in one of the following forms.

Эмульсия масло-в-воде.Emulsion oil-in-water.

Препарат для местного применения может представлять собой эмульсию, содержащую дискретную гидрофобную фазу и непрерывную водную фазу, которая включает смесь DEGEE-вода и, необязательно, один или более полярных гидрофильных эксципиентов, а также растворители, сорастворители, соли, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и другие компоненты. Эти эмульсии могут включать водорастворимые или набухаемые в воде полимеры, которые помогают стабилизировать эмульсию.The topical preparation may be an emulsion containing a discrete hydrophobic phase and a continuous aqueous phase, which includes a mixture of DEGEE-water and optionally one or more polar hydrophilic excipients, as well as solvents, co-solvents, salts, surfactants, emulsifiers, and other components. These emulsions may include water-soluble or water-swellable polymers that help stabilize the emulsion.

Эмульсия вода-в-масле.Emulsion water-in-oil.

Композиции могут представлять собой составы, в которых рофлумиласт включен в эмульсию, которая включает непрерывную гидрофобную фазу и водную фазу, которая включает смесь DEGEE-вода и, необязательно, один или более полярных гидрофильных носителей, а также соли или другие компоненты. Эти эмульсии могут включать маслорастворимые или набухаемые в масле полимеры, а также один или более эмульгаторов, которые помогают стабилизировать эмульсию.The compositions may be formulations in which roflumilast is incorporated into an emulsion that includes a continuous hydrophobic phase and an aqueous phase that includes a mixture of DEGEE-water and optionally one or more polar hydrophilic carriers, as well as salts or other components. These emulsions may include oil-soluble or oil-swellable polymers, as well as one or more emulsifiers to help stabilize the emulsion.

Для эмульсий масло-в-воде и вода-в-масле может быть важен порядок добавления. Рофлумиласт может быть добавлен предварительно растворенным в непрерывной водной фазе, содержащей смесьFor oil-in-water and water-in-oil emulsions, the order of addition may be important. Roflumilast can be added pre-dissolved in a continuous aqueous phase containing a mixture

- 4 043055- 4 043055

DEGEE-вода. Аналогично, рофлумиласт может быть предварительно растворен в гидрофобной дискретной фазе эмульсии, которую затем смешивают со смесью DEGEE-вода и необязательными гидрофильными эксципиентами, которые не содержат активный ингредиент. Рофлумиласт может быть предварительно растворен как в масляной фазе, так и в водной фазе эмульсии, или добавлен предварительно растворенным в DEGEE или смеси DEGEE-вода после образования эмульсии. Некоторые эмульсии претерпевают инверсию фаз в определенном температурном диапазоне при охлаждении эмульсии. Таким образом, рофлумиласт может быть добавлен к эмульсии вода-в-масле выше температуры инверсии фазы, при этом конечный лекарственный препарат представляет собой эмульсию масло-в-воде при контролируемой комнатной температуре или наоборот.DEGEE water. Similarly, roflumilast can be pre-dissolved in a hydrophobic discrete phase emulsion which is then mixed with a mixture of DEGEE-water and optional hydrophilic excipients that do not contain the active ingredient. Roflumilast can be pre-dissolved in both the oil phase and the water phase of the emulsion, or added pre-dissolved in DEGEE or DEGEE-water mixture after emulsion formation. Some emulsions undergo a phase inversion over a certain temperature range when the emulsion is cooled. Thus, roflumilast can be added to a water-in-oil emulsion above the phase inversion temperature, with the final drug product being an oil-in-water emulsion at controlled room temperature, or vice versa.

Загущенные водные гели: эти системы включают смесь DEGEE-вода с растворенным рофлумиластом и, необязательно, одним или более полярными гидрофильными носителями, такими как гексиленгликоль, который был загущен подходящими природными, модифицированными природными или синтетическими загустителями, как описано ниже. Альтернативно, загущенные водные гели могут быть загущены с использованием подходящих поверхностно-активных веществ на основе полиэтоксилированных алкильных цепей или других неионных, катионных или анионных систем.Thickened aqueous gels: These systems include a mixture of DEGEE-water with dissolved roflumilast and optionally one or more polar hydrophilic carriers such as hexylene glycol that has been thickened with suitable natural, modified natural or synthetic thickeners as described below. Alternatively, thickened aqueous gels can be thickened using suitable surfactants based on polyethoxylated alkyl chains or other non-ionic, cationic or anionic systems.

Загущенные водно-спиртовые гели: эти системы включают смесь DEGEE-вода-спирт с растворенным рофлумиластом и, необязательно, одним или более полярными гидрофильными носителями, такими как гексиленгликоль, в качестве полярной фазы, который был загущен подходящими природными, модифицированными природными или синтетическими полимерами, такими как описанные ниже. Альтернативно, загущенные водно-спиртовые гели могут быть загущены с использованием подходящих поверхностно-активных веществ на основе полиэтоксилированных алкильных цепей или других неионных, катионных или анионных систем. Спирт может быть этанолом, изопропиловым спиртом или другим фармацевтически приемлемым спиртом.Thickened water-alcohol gels: These systems comprise a mixture of DEGEE-water-alcohol with dissolved roflumilast and optionally one or more polar hydrophilic carriers such as hexylene glycol as the polar phase, which has been thickened with suitable natural, modified natural or synthetic polymers, such as those described below. Alternatively, thickened hydroalcoholic gels can be thickened using suitable surfactants based on polyethoxylated alkyl chains or other non-ionic, cationic or anionic systems. The alcohol may be ethanol, isopropyl alcohol, or other pharmaceutically acceptable alcohol.

Гидрофильная или гидрофобная мазь: композиции составлены на гидрофобной основе (например, вазелин, загущенные или гелеобразные нерастворимые в воде масла и т.п.) и необязательно содержат незначительное количество смеси DEGEE-вода с растворенным рофлумиластом. Гидрофильные мази обычно содержат один или более поверхностно активных веществ или смачивающих агентов.Hydrophilic or hydrophobic ointment: The compositions are formulated with a hydrophobic base (eg petrolatum, thickened or gelled water-insoluble oils, etc.) and optionally contain a minor amount of a mixture of DEGEE-water with dissolved roflumilast. Hydrophilic ointments typically contain one or more surfactants or wetting agents.

Растворители.Solvents.

Композиции по настоящему изобретению могут включать один или более растворителей или сорастворителей для получения желаемого уровня растворимости активного ингредиента в продукте. Растворитель также может модифицировать чрескожное проникновение или активность других эксципиентов, содержащихся в препарате для местного применения. Растворители включают, но не ограничиваются ими, ацетон, этанол, бензиловый спирт, бутиловый спирт, диэтилсебацинат, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диизопропиладипат, диметилсульфоксид, этилацетат, изопропиловый спирт, изопропилизостеарат, изопропилмиристат, N-метилпирролидинолин, пропиленгликоль и спирт SD.The compositions of the present invention may include one or more solvents or co-solvents to obtain the desired level of solubility of the active ingredient in the product. The solvent may also modify the percutaneous penetration or activity of other excipients contained in the topical preparation. Solvents include, but are not limited to, acetone, ethanol, benzyl alcohol, butyl alcohol, diethyl sebacate, diethylene glycol monoethyl ether, diisopropyl adipate, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, isopropyl alcohol, isopropyl isostearate, isopropyl myristate, N-methyl pyrrolidinoline, propylene glycol, and SD alcohol.

Увлажняющие компоненты.Moisturizing ingredients.

Композиции по настоящему изобретению могут включать увлажняющий компонент для повышения уровня гидратации. Для эмульсий увлажнитель часто является компонентом дискретной или непрерывной гидрофобной фазы. Увлажняющий компонент может быть гидрофильным материалом, включающим хумектанты, или он может быть гидрофобным материалом, включающим смягчающие вещества. Подходящие увлажняющие компоненты включают, но не ограничиваются ими: 1,2,6-гексантриол, 2этил-1,6-гександиол, бутиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль 200-8000, бутилстеарат, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воск цетиловых эфиров, цетил пальмитат, масло какао, кокосовое масло, циклометикон, диметикон, докозанол, этилгексилгидроксистеарат, жирные кислоты, глицерил изостеарат, глицериллаурат, глицерилмоностеарат, глицерилолеат, глицерилпальмитат, дистеарат гликоля, стеарат гликоля, изостеариновую кислоту, изостеариловый спирт, ланолин, минеральное масло, лимонен, триглицерид средней цепи, ментол, миристиловый спирт, октилдодеканол, олеиновую кислоту, олеиловый спирт, олеилолеат, оливковое масло, парафин, арахисовое масло, вазелин, Plastibase-50W и стеариловый спирт.The compositions of the present invention may include a moisturizing component to increase the level of hydration. For emulsions, the humectant is often a component of the discrete or continuous hydrophobic phase. The moisturizing component may be a hydrophilic material, including humectants, or it may be a hydrophobic material, including emollients. Suitable humectants include, but are not limited to: 1,2,6-hexanetriol, 2ethyl-1,6-hexanediol, butylene glycol, glycerin, polyethylene glycol 200-8000, butyl stearate, cetostearyl alcohol, cetyl alcohol, cetyl ester wax, cetyl palmitate, cocoa butter, coconut oil, cyclomethicone, dimethicone, docosanol, ethylhexylhydroxystearate, fatty acids, glyceryl isostearate, glyceryl laurate, glyceryl monostearate, glyceryl oleate, glyceryl palmitate, glycol distearate, glycol stearate, isostearic acid, isostearyl alcohol, lanolin, mineral oil, limonene, triglycerine middle chain id , menthol, myristyl alcohol, octyldodecanol, oleic acid, oleyl alcohol, oleyl oleate, olive oil, paraffin, peanut oil, petroleum jelly, Plastibase-50W and stearyl alcohol.

Поверхностно-активные вещества и эмульгаторы.Surfactants and emulsifiers.

Композиции по настоящему изобретению могут необязательно включать одно или более поверхностно-активных веществ для эмульгирования композиции и для облегчения увлажнения поверхности активных ингредиентов или эксципиентов. Используемый в настоящем описании термин поверхностноактивное вещество означает амфифил (молекулу, имеющую как полярные, так и неполярные области, которые ковалентно связаны), способный уменьшать поверхностное натяжение воды и/или межфазное поверхностное натяжение между водой и несмешивающейся жидкостью. Поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, алкиларилсульфонат натрия, амерхол-САВ, лаурилсульфат аммония, сложные эфиры ПЭГ-6 и косточкового абрикосового масла, арлацель, хлорид бензалкония, цетеарет-6, цетеарет-12, цетеарет-15, цетеарет-30, цетеариловый спирт/цетеарет-20, цетеариловый этилгексаноат, цетет-10, цетет-10 фосфат, цетет-2, цетет-20, цетет-23, холет-24, сульфат простого эфира кокамида, кокамин оксид, кокобетаин, коко диэтаноламид, коко моноэтаноламид, коко-каприлат/капрат, дицетилфосфат, динатрия кокоамфодиацетат, динатрия лаурет сульфосукцинат, динатрия лаурил сульCompositions of the present invention may optionally include one or more surfactants to emulsify the composition and to facilitate wetting the surface of the active ingredients or excipients. As used herein, the term surfactant means an amphiphile (a molecule having both polar and non-polar regions that are covalently bonded) capable of reducing the surface tension of water and/or interfacial tension between water and an immiscible liquid. Surfactants include, but are not limited to, sodium alkylarylsulfonate, amerchol-SAB, ammonium lauryl sulfate, PEG-6 esters of apricot kernel oil, arlacel, benzalkonium chloride, ceteareth-6, ceteareth-12, ceteareth-15, ceteareth- 30, Cetearyl Alcohol/Ceteareth-20, Cetearyl Ethylhexanoate, Cetet-10, Cetet-10 Phosphate, Cetet-2, Cetet-20, Cetet-23, Cholet-24, Cocamide Ether Sulfate, Cocamine Oxide, Cocobetaine, Coco Diethanolamide, Coco Monoethanolamide, Coco Caprylate/Caprate, Dicetyl Phosphate, Disodium Cocoamphodiacetate, Disodium Laureth Sulfosuccinate, Disodium Lauryl Sul

- 5 043055 фоацетат, динатрия лаурил сульфосукцинат, динатрий олеамидо моноэтаноламинсульфосукцинат, докузат натрия, лаурет-2, лаурет-23, лаурет-4, лауриновый диэтаноламид, лецитин, метокси ПЭГ-16, метил глюцет-10, метил глюцет-20, сесквистеарат метилглюкозы, олет-2, олет-20, ПЭГ 6-32 стеарат, ПЭГ-100 стеарат, ПЭГ-12 глицерил лаурат, ПЭГ-120 метил глюкозы диолеат, ПЭГ-15 кокамин, ПЭГ-150 дистеарат, ПЭГ-2 стеарат, ПЭГ-20 метил глюкозы сесквистеарат, ПЭГ-22 метиловый эфир, ПЭГ-25 пропиленгликоля стеарат, ПЭГ-4 дилаурат, ПЭГ-4 лаурат, ПЭГ-45/додецилгликоль сополимер, ПЭГ-5 олеат, ПЭГ50 стеарат, ПЭГ-54 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-6 изостеарат, ПЭГ-60 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-7 метиловый эфир, ПЭГ-75 ланолин, ПЭГ-8 лаурат, ПЭГ-8 стеарат, пегоксол 7 стеарат, пентаэритрит кокоат, полоксамер 124, полоксамер 181, полоксамер 182, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 407, полиглицерил-3-олеат, полиоксиэтиленовые спирты, полиоксиэтиленовые эфиры жирной кислоты, полиоксил 20 цетостеариловый эфир, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил 40 стеарат, полиоксил 6 и полиоксил 32, полиоксил глицерил стеарат, полиоксил стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80, ППГ-26 олеат, PROMULGEN™ 12, пропиленгликоль диацетат, пропиленгликоль дикаприлат, пропиленгликоль моностеарат, ксилол сульфонат натрия, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, стеарет-2, стеарет-20, стеарет-21, стеарил-40, талловые глицериды и эмульгирующий воск.- 5 043055 phoacetate, disodium lauryl sulfosuccinate, disodium oleamido monoethanolamine sulfosuccinate, sodium docusate, laureth-2, laureth-23, laureth-4, lauric diethanolamide, lecithin, methoxy PEG-16, methyl glucet-10, methyl glucet-20, se methylglucose squistearate , olet-2, olet-20, PEG 6-32 stearate, PEG-100 stearate, PEG-12 glyceryl laurate, PEG-120 methyl glucose dioleate, PEG-15 cocamine, PEG-150 distearate, PEG-2 stearate, PEG- 20 methyl glucose sesquistearate, PEG-22 methyl ester, PEG-25 propylene glycol stearate, PEG-4 dilaurate, PEG-4 laurate, PEG-45/dodecyl glycol copolymer, PEG-5 oleate, PEG50 stearate, PEG-54 hydrogenated castor oil, PEG -6 Isostearate, PEG-60 Hydrogenated Castor Oil, PEG-7 Methyl Ether, PEG-75 Lanolin, PEG-8 Laurate, PEG-8 Stearate, Pegoxol 7 Stearate, Pentaerythritol Cocoate, Poloxamer 124, Poloxamer 181, Poloxamer 182, Poloxamer 188 , poloxamer 237, poloxamer 407, polyglyceryl-3-oleate, polyoxyethylene alcohols, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyl 20 cetostearyl ether, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polyoxyl 40 stearate, polyoxyl 6 and polyoxyl 32, polyoxyl glyceryl stearate, polyoxyl stea rat, polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60, Polysorbate 65, Polysorbate 80, PPG-26 Oleate, PROMULGEN™ 12, Propylene Glycol Diacetate, Propylene Glycol Dicaprylate, Propylene Glycol Monostearate, Sodium Xylene Sulfonate, Sorbitan Monooleate, Sorbitan Monopalmitate, Sorbitan Monostearate, Steareth-2, Ste arete -20, steareth-21, stearyl-40, tallow glycerides and emulsifying wax.

Полимеры и загустители.polymers and thickeners.

Для некоторых применений может быть желательным получение препарата для местного применения, который загущается растворимыми, набухающими или нерастворимыми органическими полимерными загустителями, такими как природные и синтетические полимеры или неорганические загустители, включая, но не ограничиваясь ими, сополимер акрилатов, карбомер 1382, карбомер сополимер типа В, карбомер гомополимер типа А, карбомер гомополимер типа В, карбомер гомополимер типа С, карбоксивиниловый сополимер, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиполиметилен, каррагенан, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллический воск и метилцеллюлозу.For some applications, it may be desirable to provide a topical preparation that is thickened with soluble, swellable, or insoluble organic polymeric thickeners such as natural and synthetic polymers or inorganic thickeners, including, but not limited to, acrylate copolymer, carbomer 1382, carbomer type B copolymer , carbomer homopolymer type A, carbomer homopolymer type B, carbomer homopolymer type C, carboxyvinyl copolymer, carboxymethylcellulose, carboxypolymethylene, carrageenan, guar gum, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline wax and methylcellulose.

Дополнительные компоненты.Additional components.

Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены с дополнительными компонентами, обычно содержащимися в косметических и фармацевтических продуктах для местного применения. Дополнительные компоненты включают, но не ограничиваются ими, противовспенивающие агенты, консерванты, антиоксиданты, секвестранты, стабилизаторы, буферы, растворы, регулирующие рН, усилители проникновения через кожу, пленкообразователи, красители, пигменты, ароматизирующие вещества и другие эксципиенты для улучшения стабильности или органолептических свойствах продукта. В предпочтительном варианте осуществления гексиленгликоль добавляют для ингибирования изменений в распределении частиц по размеру в течение срока годности композиции. Гексиленгликоль может быть добавлен в количестве от 0,1 до 20% на основе мас./мас., предпочтительно от 0,25 до 8% на основе мас./мас., и наиболее предпочтительно от 0,5 до 2% на основе мас./мас.The compositions of the present invention may be formulated with additional ingredients commonly found in topical cosmetic and pharmaceutical products. Additional components include, but are not limited to, antifoam agents, preservatives, antioxidants, sequestrants, stabilizers, buffers, pH adjusting solutions, skin penetration enhancers, film formers, colorants, pigments, flavoring agents, and other excipients to improve the stability or organoleptic properties of the product. . In a preferred embodiment, hexylene glycol is added to inhibit changes in particle size distribution over the shelf life of the composition. The hexylene glycol may be added in an amount of 0.1 to 20% on a w/w basis, preferably 0.25 to 8% on a w/w basis, and most preferably 0.5 to 2% on a w/w basis. ./wt.

Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены с дополнительными активными средствами в зависимости от состояния, подлежащего лечению. Дополнительные активные средства включают, но не ограничиваются ими, антралин (дитранол), азатиоприн, такролимус, деготь, метотрексат, метоксален, салициловую кислоту, лактат аммония, мочевину, гидроксимочевину, 5-фторурацил, пропилтиоурацил, 6-тиогуанин, сульфасалазин, мофетила микофенолат, сложные эфиры фумаровой кислоты, кортикостероиды (например, аклометазон, амцинонид, бетаметазон, клобетазол, клокотолон, мометазон, триамцинолон, флуоцинолон, флуоцинонид, флурандренолид, дифлоразон, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, халцинонид, галобетазол, гидрокортизон, метилпреднизолон, предникарбат, преднизон), кортикотропин, аналоги витамина D (например, кальципотриен, кальцитриол), ацитретин, тазаротен, циклоспорин, резорцин, колхицин, адалимумаб, устекинумаб, инфликсимаб, бронходилататоры (например, бета-агонисты, антихолинергические средства, теофиллин) и антибиотики (например, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол).Compositions of the present invention may be formulated with additional active agents depending on the condition being treated. Additional active agents include, but are not limited to, anthralin (ditranol), azathioprine, tacrolimus, tar, methotrexate, methoxalene, salicylic acid, ammonium lactate, urea, hydroxyurea, 5-fluorouracil, propylthiouracil, 6-thioguanine, sulfasalazine, mycophenolate mofetyl, fumaric acid esters, corticosteroids (eg, aclomethasone, amcinonide, betamethasone, clobetasol, clocotolone, mometasone, triamcinolone, fluocinolone, fluocinonide, flurandrenolide, diflorazone, desonide, deoxymethasone, dexamethasone, chalcinonide, halobetasol, hydrocortisone, methylprednisolone , prednicarbate, prednisone), corticotropin, vitamin D analogs (eg, calcipotriene, calcitriol), acitretin, tazarotene, cyclosporine, resorcinol, colchicine, adalimumab, ustekinumab, infliximab, bronchodilators (eg, beta-agonists, anticholinergics, theophylline), and antibiotics (eg, erythromycin, ciprofloxacin , metronidazole).

Введение и дозировкаIntroduction and dosage

Композиции по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем введения, включая, но не ограничиваясь этим, пероральный, ректальный, парентеральный (например, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, интрамедуллярный, внутриартериальный, интратекальный, эпидуральный), глазной, ингаляцией, распылением, кожный (местно), чрескожно и через слизистые (например, сублингвально, буккально, назально). В предпочтительном варианте осуществления композицию вводят местно.The compositions of the present invention may be administered by any suitable route of administration, including, but not limited to, oral, rectal, parenteral (e.g., intradermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intramedullary, intraarterial, intrathecal, epidural), ophthalmic, inhalation, nebulization, dermal (topically), transdermally, and through mucous membranes (eg, sublingually, buccally, nasally). In a preferred embodiment, the composition is administered topically.

Подходящие фармацевтические лекарственные формы включают, но не ограничиваются ими, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели, пены, трансдермальные пластыри и растворы (например, для инъекций, пероральные).Suitable pharmaceutical dosage forms include, but are not limited to, emulsions, suspensions, sprays, oils, ointments, ointments, creams, pastes, gels, foams, transdermal patches, and solutions (eg, injectable, oral).

Композиция предпочтительно содержит рофлумиласт, соли рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или его соли в количестве 0,005-2% мас./мас., более предпочтительно 0,05-1% мас./мас. и наиболее предпочтительно 0,1-0,5% мас./мас., на единицу дозы.The composition preferably contains roflumilast, roflumilast salts, roflumilast N-oxide or salts thereof in an amount of 0.005-2% w/w, more preferably 0.05-1% w/w. and most preferably 0.1-0.5% w/w, per dosage unit.

Композиция предпочтительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от 5 до 50% мас./мас., более предпочтительно от 20 до 30% мас./мас. и наиболее предпочтительно от 22,5 доThe composition preferably contains diethylene glycol monoethyl ether in an amount of 5 to 50% w/w, more preferably 20 to 30% w/w. and most preferably from 22.5 to

- 6 043055- 6 043055

27,5% мас./мас.27.5% w/w

Композицию можно вводить один или более раз в день, предпочтительно композицию вводят 1-2 раза в день.The composition may be administered one or more times per day, preferably the composition is administered 1-2 times per day.

Композиция может быть использована в ветеринарии и медицине для лечения и профилактики всех заболеваний, которые считаются поддающимися лечению или профилактике, с использованием рофлумиласта, включая, но не ограничиваясь ими, острые и хронические заболевания дыхательных путей; пролиферативные, воспалительные и аллергические дерматозы; расстройства, которые основаны на чрезмерном высвобождении TNF и лейкотриенов; заболевания сердца, которые можно лечить ингибиторами PDE; воспаления в желудочно-кишечном тракте или центральной нервной системе; заболевания глаза; нарушения, относящиеся к артриту; и расстройства, которые можно лечить ткань-релаксантным действием ингибиторов PDE. Предпочтительно композицию используют для лечения пролиферативных, воспалительных и аллергических дерматозов, таких как псориаз (вульгарный), экзема, угри, простой лишай, солнечный ожог, зуд, очаговая алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка и пиодермия.The composition can be used in veterinary and human medicine for the treatment and prevention of all diseases that are considered treatable or preventable using roflumilast, including, but not limited to, acute and chronic respiratory diseases; proliferative, inflammatory and allergic dermatoses; disorders that are based on excessive release of TNF and leukotrienes; heart conditions that can be treated with PDE inhibitors; inflammation in the gastrointestinal tract or central nervous system; eye diseases; disorders related to arthritis; and disorders that can be treated with the tissue-relaxant action of PDE inhibitors. Preferably, the composition is used to treat proliferative, inflammatory and allergic dermatoses such as psoriasis (vulgaris), eczema, acne, lichen simplex, sunburn, pruritus, alopecia areata, hypertrophic scars, discoid lupus erythematosus and pyoderma.

Следующие примеры предоставлены для того, чтобы дать возможность специалистам в данной области техники создавать и использовать способы и композиции изобретения. Эти примеры не предназначены для ограничения объема того, что авторы рассматривают как свое изобретение. Дополнительные преимущества и модификации будут очевидны для специалистов в данной области техники.The following examples are provided to enable those skilled in the art to make and use the methods and compositions of the invention. These examples are not intended to limit the scope of what the authors consider to be their invention. Additional advantages and modifications will be apparent to those skilled in the art.

Пример 1.Example 1

Рофлумиласт (Batch A14367P от Interquim S.A.), 0,0061 г, взвешивали в жидкостносцинтилляционном флаконе. PG (пропиленгликоль, Spectrum Chemical lot IEC0004) добавляли по каплям при перемешивании во флакон, содержащий рофлумиласт. После смешивания каждого добавления PG плотно закрытый флакон возвращали на водяную баню, установленную на 25°C. Для полного растворения 0,0061 г рофлумиласта требуется 1,9332 г PG, что соответствует наблюдаемой растворимости при насыщении 0,3% мас./мас., рофлумиласта в PG при 25°C. Указанное значение 0,53 мг/л (при 21°C) в WO 95/01338 использовали в качестве наблюдаемого значения для растворимости при насыщении рофлумиласта в воде, которая равно 0,000053% мас./мас. Используя уравнения Lorimer, наблюдаемая растворимость при насыщении в PG 0,3% рофлумиласта и наблюдаемая растворимость при насыщении в воде 0,000053%, рассчитанная идеальная растворимость рофлумиласта в эквимолярной смеси PG:вода составляет 0,0040% мас./мас.Roflumilast (Batch A14367P from Interquim S.A.), 0.0061 g, was weighed into a liquid scintillation vial. PG (propylene glycol, Spectrum Chemical lot IEC0004) was added dropwise with stirring to the vial containing roflumilast. After mixing each PG addition, the tightly closed vial was returned to the water bath set at 25°C. Complete dissolution of 0.0061 g of roflumilast requires 1.9332 g of PG, which corresponds to the observed solubility at 0.3% w/w saturation of roflumilast in PG at 25°C. The indicated value of 0.53 mg/l (at 21° C.) in WO 95/01338 was used as the observed value for the saturation solubility of roflumilast in water, which is equal to 0.000053% w/w. Using Lorimer's equations, the observed solubility at saturation in PG of 0.3% roflumilast and the observed solubility at saturation in water of 0.000053%, the calculated ideal solubility of roflumilast in an equimolar mixture of PG:water is 0.0040% w/w.

Получали 2,3200 г эквимолярной смеси PG (Spectrum Chemical, lot IEC0004) и дистиллированной воды и добавляли в сцинтилляционный флакон, содержащий 0,0012 грамм рофлумиласта (Batch A14367P от Interquim S.A.). После уравновешивания до 25°C рофлумиласт полностью растворялся с образованием 0,052% раствора. Эквимолярная смесь представляет собой 80,7% PG и 19,3% воды в расчете на % мас./мас. Добавление 2,2696 г эквимолярной смеси PG:вода не полностью растворяло 0,0017 г рофлумиласта при 25°C (0,075% рофлумиласта). Экспериментально определенная наблюдаемая растворимость при насыщении рофлумиласта в эквимолярной PG:вода при 25°C составляла 0,06% мас./мас.2.3200 g of an equimolar mixture of PG (Spectrum Chemical, lot IEC0004) and distilled water was prepared and added to a scintillation vial containing 0.0012 grams of roflumilast (Batch A14367P from Interquim S.A.). After equilibration to 25°C, roflumilast completely dissolved to form a 0.052% solution. The equimolar mixture is 80.7% PG and 19.3% water based on % wt./wt. Addition of 2.2696 g equimolar PG:water did not completely dissolve 0.0017 g roflumilast at 25° C. (0.075% roflumilast). The experimentally observed saturation solubility of roflumilast in equimolar PG:water at 25°C was 0.06% w/w.

При 25°C наблюдаемая растворимость при насыщении рофлумиласта в эквимолярной смеси PG:вода была в 15 раз выше расчетной идеальной растворимости рофлумиласта в эквимолярных смесях PG:вода (80,7:19,3 PG:вода мас./мас.).At 25°C, the observed saturation solubility of roflumilast in an equimolar PG:water mixture was 15 times the calculated ideal solubility of roflumilast in equimolar PG:water mixtures (80.7:19.3 PG:water w/w).

Пример 2.Example 2

Рофлумиласт (Batch A14367P от Interquim S.A.), 0,0205 г, взвешивали в жидкостносцинтилляционном флаконе. DEGEE (Транскутол Р, lot 146063, Gattefosse) добавляли по каплям при перемешивании во флакон, содержащий рофлумиласт. После смешивания каждого добавления DEGEE, плотно закрытый флакон возвращали на водяную баню, установленную на 25°C. Для полного растворения 0,0205 г рофлумиласта требуется 0,2699 г DEGEE, что соответствует наблюдаемой растворимости при насыщении 7,1% мас./мас., рофлумиласта в DEGEE при 25°C. Указанное значение 0,53 мг/л (при 21°C) в WO 95/01338 использовали в качестве наблюдаемого значения для растворимости при насыщении рофлумиласта в воде, которая равно 0,000053% мас./мас. Используя уравнения Lorimer, наблюдаемая растворимость при насыщении в DEGEE 7,1% рофлумиласта и наблюдаемая растворимость при насыщении в воде 0,000053%, рассчитанная идеальная растворимость рофлумиласта в эквимолярной смеси DEGEE:вода составляет 0,019% мас./мас.Roflumilast (Batch A14367P from Interquim S.A.), 0.0205 g, was weighed into a liquid scintillation vial. DEGEE (Transcutol P, lot 146063, Gattefosse) was added dropwise with stirring to the vial containing roflumilast. After mixing each addition of DEGEE, the tightly closed vial was returned to the water bath set at 25°C. Complete dissolution of 0.0205 g of roflumilast requires 0.2699 g of DEGEE, which corresponds to the observed solubility at 7.1% w/w saturation of roflumilast in DEGEE at 25°C. The indicated value of 0.53 mg/l (at 21° C.) in WO 95/01338 was used as the observed value for the saturation solubility of roflumilast in water, which is equal to 0.000053% w/w. Using the Lorimer equations, the observed solubility at saturation in DEGEE of 7.1% roflumilast and the observed solubility at saturation in water of 0.000053%, the calculated ideal solubility of roflumilast in an equimolar mixture of DEGEE:water is 0.019% w/w.

0,0111 г рофлумиласта (Batch A14367P от Interquim S.A.) взвешивали в жидкостносцинтилляционном флаконе. Получали эквимолярную смесь DEGEE (Транскутол Р, lot 146063, Gattefosse) и дистиллированной воды и добавляли по каплям при перемешивании во флакон, содержащий рофлумиласт. Эквимолярная смесь представляет собой 88,3% DEGEE и 11,7% воды в расчете на % мас./мас. После смешивания каждого добавления эквимолярной смеси DEGEE:вода, плотно закрытый флакон возвращали на водяную баню, установленную на 25°C. 0,0111 г рофлумиласта не растворялось после добавления 0,2337 г эквимолярной смеси DEGEE:вода (4,53% рофлумиласта), но растворялось после добавления 0,2477 г эквимолярной смеси DEGEE:вода (4,29% рофлумиласта). Экспериментально определенная растворимость при насыщении рофлумиласта в эквимолярной DEGEE:вода при 25°C составила 4,4% мас./мас.0.0111 g of roflumilast (Batch A14367P from Interquim S.A.) was weighed into a liquid scintillation vial. An equimolar mixture of DEGEE (Transcutol P, lot 146063, Gattefosse) and distilled water was prepared and added dropwise with stirring to the vial containing roflumilast. The equimolar mixture is 88.3% DEGEE and 11.7% water based on % w/w. After mixing each addition of an equimolar mixture of DEGEE:water, the tightly closed vial was returned to the water bath set at 25°C. 0.0111 g roflumilast did not dissolve after the addition of 0.2337 g equimolar DEGEE:water (4.53% roflumilast), but did dissolve after the addition of 0.2477 g equimolar DEGEE:water (4.29% roflumilast). The experimentally determined saturation solubility of roflumilast in equimolar DEGEE:water at 25°C was 4.4% w/w.

- 7 043055- 7 043055

При 25°С наблюдаемая растворимость при насыщении рофлумиласта в эквимолярной смеси DEСЕЕ:вода была в 232 раза выше расчетной идеальной растворимости рофлумиласта в эквимолярных смесях ОЕОЕЕ:вода (88,3:11,7 ПЕОЕЕ:вода мас./мас.).At 25° C., the observed saturation solubility of roflumilast in an equimolar DECEE:water mixture was 232 times the calculated ideal solubility of roflumilast in equimolar mixtures of OEOEE:water (88.3:11.7 PEOEE:water w/w).

Пример 3.Example 3

Крема с 0,5% рофлумиласта получали в соответствии со следующими составами. После, по меньшей мере, одного месяца хранения в плотно закрытой стеклянной таре на стеклянный предметный микроскоп наносили тонкий мазок крема и на образец помещали покровное стекло. Получали микроскопическое изображение образца с использованием поляризационного микроскопа, оснащенного объективом ЮХ (фиг. 1-5). Микрофотографии микроскопического изображения исследовали, чтобы определить, присутствовал ли нерастворенный рофлумиласт в креме. Синие стрелки показывают пять самых крупных нерастворенных частиц рофлумиласта на микрофотографиях этих пяти кремов. Только два крема, содержащие транскутол (25%), не содержали нерастворенное активное вещество.Roflumilast 0.5% creams were prepared according to the following formulations. After at least one month of storage in a tightly closed glass container, a thin smear of cream was applied to a glass microscope microscope and a coverslip was placed on the sample. A microscopic image of the sample was obtained using a polarizing microscope equipped with a YX objective (FIGS. 1-5). Microscopic image micrographs were examined to determine if undissolved roflumilast was present in the cream. The blue arrows indicate the five largest undissolved roflumilast particles in the photomicrographs of these five creams. Only two creams containing transcutol (25%) did not contain undissolved active substance.

Состав 1.Composition 1.

Рофлумиласт Roflumilast 0,5% масс./масс. 0.5% w/w Медицинский вазелин Medical vaseline 10,0% масс./масс. 10.0% w/w Изопропилпальмитат Isopropyl palmitate 5,0% масс./масс. 5.0% w/w Crodafos^1MCES*Crodafos ^1M CES* 10,0% масс./масс. 10.0% w/w Г ексиленгликоль Gexylene glycol 8,0% масс./масс. 8.0% w/w N-метилпирролидон N-methylpyrrolidone 12,0% масс./масс. 12.0% w/w Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Транскутол Р) Diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol R) 25,0% масс./масс. 25.0% w/w Метилпарабен Methylparaben 0,2% масс./масс. 0.2% w/w Пропилпарабен Propylparaben 0,05% масс./масс. 0.05% w/w Очищенная вода Purified water q.s. до 100 (29,25%) q.s. up to 100 (29.25%)

* торговое название смеси эмульгаторов Croda из цетеарилового спирта, дицетилфосфата и цетет-10 фосфата.* trade name for Croda's emulsifier blend of cetearyl alcohol, dicetyl phosphate and cetet-10 phosphate.

Состав 2.Composition 2.

Рофлумиласт Roflumilast 0,5% масс./масс. 0.5% w/w Медицинский вазелин Medical Vaseline 10,0% масс./масс. 10.0% w/w Изопропилпальмитат Isopropyl palmitate 5,0% масс./масс. 5.0% w/w Crodafos^1M CESCrodafos ^1M CES 10,0% масс./масс. 10.0% w/w Г ексиленгликоль Gexylene glycol 2,0% масс./масс. 2.0% w/w Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Транскутол Р) Diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol R) 25,0% масс./масс. 25.0% w/w Метилпарабен Methylparaben 0,2% масс./масс. 0.2% w/w Пропилпарабен Propylparaben 0,05% масс./масс. 0.05% w/w Очищенная вода Purified water q.s. до 100 (47,25%) q.s. up to 100 (47.25%)

Состав 3.Composition 3.

Рофлумиласт Roflumilast 0,5% масс./масс. 0.5% w/w Моностеарат глицерина Glycerol Monostearate 8,0% масс./масс. 8.0% w/w Emulgade® Аб** Emulgade® Ab** 4,0% масс./масс. 4.0% w/w ПЭГ 400 PEG 400 62,5% масс./масс. 62.5% w/w Очищенная вода Purified water q.s. до 100 (25,0%) q.s. up to 100 (25.0%)

* торговое название смеси эмульгаторов BASF из цетеарет-6 и стеарилового спирта.*trade name for a mixture of BASF emulsifiers of ceteareth-6 and stearyl alcohol.

Состав 4.Composition 4.

Рофлумиласт Roflumilast 0,5% масс./масс. 0.5% w/w Диизопропиладипат Diisopropyl adipate 15,0% масс./масс. 15.0% w/w РОЕ-7 Кокоил глицериды POE-7 Cocoyl Glycerides 13,5% масс./масс. 13.5% w/w Цетиловый спирт cetyl alcohol 5,0% масс./масс. 5.0% w/w

-8043055-8043055

Парафин Paraffin 1,0% масс./масс. 1.0% w/w Ланолин Lanolin 2,0% масс./масс. 2.0% w/w Метилпарабен Methylparaben 0,2% масс./масс. 0.2% w/w ПЭГ 400 PEG 400 3,0% масс./масс. 3.0% w/w Ксантановая камедь xanthan gum 0,3% масс./масс. 0.3% w/w Двунатриевая EDTA Disodium EDTA 0,1% масс./масс. 0.1% w/w Solan^1M-75 РА***Solan ^1M -75 RA*** 3,0% масс./масс. 3.0% w/w Очищенная вода Purified water q.s. до 100 (56,4%) q.s. up to 100 (56.4%)

*** торговое название для эмульгатора Croda ПЭГ-75 Ланолин.*** trade name for Croda emulsifier PEG-75 Lanolin.

Состав 5.Composition 5.

Рофлумиласт Roflumilast 0,5% масс./масс. 0.5% w/w Диэтилсебацинат Diethyl sebacate 10,0% масс./масс. 10.0% w/w Легкое минеральное масло Light mineral oil 0,7% масс./масс. 0.7% w/w Сорбитан моноолеат Sorbitan monooleate 0,1% масс./масс. 0.1% w/w Пропиленгликоль propylene glycol 7,5% масс./масс. 7.5% w/w Метилпарабен Methylparaben 0,17% масс./масс. 0.17% w/w Пропилпарабен Propylparaben 0,03% масс./масс. 0.03% w/w Эдетат динатрия Edetate disodium 0,05% масс./масс. 0.05% w/w Pemulen TR-1 Pemulen TR-1 0,4% масс./масс. 0.4% w/w Карбопол 981 Carbopol 981 0,6% масс./масс. 0.6% w/w 1 N гидроксид натрия 1 N sodium hydroxide 3,0% масс./масс. 3.0% w/w Очищенная вода Purified water q.s. до 100 (76,95%) q.s. up to 100 (76.95%)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

Claims (18)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая рофлумиласт и смесь смешивающихся с водой фармацевтически приемлемых растворителей, где указанная смесь содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и воду, где отношение указанного моноэтилового эфира диэтиленгликоля к воде составляет от 1:10 до 20:1.1. Pharmaceutical composition containing roflumilast and a mixture of water-miscible pharmaceutically acceptable solvents, where said mixture contains diethylene glycol monoethyl ether and water, where the ratio of said diethylene glycol monoethyl ether to water is from 1:10 to 20:1. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный моноэтиловый эфир диэтиленгликоля находится в количестве 15-20% мас./мас.2. The pharmaceutical composition according to claim 1, where the specified monoethyl ether of diethylene glycol is in the amount of 15-20% wt./wt. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный рофлумиласт находится в количестве 0,005-2% мас./мас.3. The pharmaceutical composition according to claim 1, where the specified roflumilast is in the amount of 0.005-2% wt./wt. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное отношение моноэтилового эфира диэтиленгликоля к воде составляет 1:4-9:1.4. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said ratio of diethylene glycol monoethyl ether to water is 1:4-9:1. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная фармацевтическая композиция выбрана из группы, состоящей из эмульсии масло-в-воде, загущенного водного геля, загущенного водно-спиртового геля, гидрофильного геля и гидрофильной или гидрофобной мази.5. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein said pharmaceutical composition is selected from the group consisting of an oil-in-water emulsion, a thickened aqueous gel, a thickened hydroalcoholic gel, a hydrophilic gel, and a hydrophilic or hydrophobic ointment. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из растворителя, увлажнителя, поверхностно-активного вещества или эмульгатора, полимера или загустителя, противовспенивающего агента, консерванта, антиоксиданта, секвестранта, стабилизатора, буфера, раствора, регулирующего рН, усилителя проникновения через кожу, пленкообразователя, красителя, пигмента и ароматизирующего вещества.6. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein said pharmaceutical composition further comprises at least one additional component selected from the group consisting of a solvent, humectant, surfactant or emulsifier, polymer or thickener, antifoam agent, preservative, antioxidant, a sequestrant, a stabilizer, a buffer, a pH adjusting solution, a skin penetration enhancer, a film former, a dye, a pigment, and a fragrance. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительное активное средство, выбранное из группы, состоящей из антралина, азатиоприна, такролимуса, дегтя, метотрексата, метоксалена, салициловой кислоты, лактата аммония, мочевины, гидроксимочевины, 5-фторурацила, пропилтиоурацила, 6-тиогуанина, сульфасалазина, мофетила микофенолата, сложных эфиров фумаровой кислоты, кортикостероидов, кортикотропина, аналогов витамина D, ацитретина, тазаротена, циклоспорина, резорцина, колхицина, адалимумаба, устекинумаба, инфликсимаба, бронходилататоров и антибиотиков.7. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said pharmaceutical composition further comprises an additional active agent selected from the group consisting of anthralin, azathioprine, tacrolimus, tar, methotrexate, methoxalene, salicylic acid, ammonium lactate, urea, hydroxyurea, 5-fluorouracil , propylthiouracil, 6-thioguanine, sulfasalazine, mycophenolate mofetil, fumaric acid esters, corticosteroids, corticotropin, vitamin D analogues, acitretin, tazarotene, cyclosporine, resorcinol, colchicine, adalimumab, ustekinumab, infliximab, bronchodilators and antibiotics. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная фармацевтическая композиция содержит носители, подходящие для местного, парентерального или ингаляционного введения.8. A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said pharmaceutical composition contains carriers suitable for topical, parenteral or inhalation administration. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанная фармацевтическая композиция содержит носители, подходящие для местного применения.9. A pharmaceutical composition according to claim 8, wherein said pharmaceutical composition contains carriers suitable for topical use. 10. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит гексиленгликоль в количестве 0,1-20% мас./мас.10. The pharmaceutical composition according to claim 1, where the specified pharmaceutical composition additionally contains hexylene glycol in an amount of 0.1-20% wt./wt. 11. Способ преодоления низкой растворимости в воде состава рофлумиласта, включающий объеди-11. A method for overcoming the low aqueous solubility of a roflumilast formulation, comprising combining - 9 043055 нение моноэтилового эфира диэтиленгликоля и воды в композиции, содержащей рофлумиласт, где отношение указанного моноэтилового эфира диэтиленгликоля к воде составляет от 1:10 до 20:1, и указанный рофлумиласт находится в концентрации насыщения.- 9 043055 diethylene glycol monoethyl ether and water in a composition containing roflumilast, where the ratio of said diethylene glycol monoethyl ether to water is from 1:10 to 20:1, and said roflumilast is at saturation concentration. 12. Способ по п.11, где указанное отношение моноэтилового эфира диэтиленгликоля к воде составляет 1:4-9:1.12. The method according to claim 11, wherein said ratio of diethylene glycol monoethyl ether to water is 1:4-9:1. 13. Способ по п.11, где указанный моноэтиловый эфир диэтиленгликоля находится в количестве 15-20% мас./мас.13. The method according to claim 11, where the specified monoethyl ether of diethylene glycol is in the amount of 15-20% wt./wt. 14. Способ по п.11, где указанная композиция рофлумиласта содержит 0,005-2% рофлумиласта.14. The method of claim 11 wherein said roflumilast composition contains 0.005-2% roflumilast. 15. Способ ингибирования фосфодиэстеразы 4 у пациента, включающий введение указанному пациенту композиции, содержащей рофлумиласт и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.15. A method for inhibiting phosphodiesterase 4 in a patient, comprising administering to said patient a composition containing roflumilast and diethylene glycol monoethyl ether. 16. Способ по п.15, где указанный пациент страдает воспалительным заболеванием.16. The method of claim 15 wherein said patient is suffering from an inflammatory disease. 17. Способ по п.16, где указанный пациент страдает атопическим дерматитом.17. The method of claim 16 wherein said patient suffers from atopic dermatitis. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая рофлумиласт, медицинский вазелин, изопропилпальмитат, смесь эмульгаторов из цетеарилового спирта, дицетилфосфата и цетет-10 фосфата, гексиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, метилпарабен, пропилпарабен и воду в следующих пропорциях:18. Pharmaceutical composition containing roflumilast, medical vaseline, isopropyl palmitate, a mixture of emulsifiers from cetearyl alcohol, dicetyl phosphate and cetet-10 phosphate, hexylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether, methylparaben, propylparaben and water in the following proportions: рофлумиласт - 0,5% мас./мас.;roflumilast - 0.5% w/w; медицинский вазелин - 10,0% мас./мас.;medical vaseline - 10.0% w/w; изопропилпальмитат - 5,0% мас./мас.;isopropyl palmitate - 5.0% w/w; смесь эмульгаторов - 10,0% мас./мас.;a mixture of emulsifiers - 10.0% wt./wt.; гексиленгликоль - 2,0% мас./мас.;hexylene glycol - 2.0% w/w; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля - 25,0% мас./мас.;diethylene glycol monoethyl ether - 25.0% w/w; метилпарабен - 0,2% мас./мас.;methyl paraben - 0.2% w/w; пропилпарабен - 0,05% мас./мас.;propylparaben - 0.05% w/w; очищенная вода - q.s. до 100, где указанная композиция не содержит нерастворенный рофлумиласт.purified water - q.s. up to 100, where said composition does not contain undissolved roflumilast.