EA043016B1

EA043016B1 - PHARMACEUTICAL COMPOUND, METHOD FOR ITS PRODUCTION AND APPLICATION AS A MEDICINE

Info

Publication number: EA043016B1
Application number: EA202090281
Authority: EA
Inventors: Анатолий Семенович Редер; Дмитрий Владимирович Позигун
Original assignee: Анатолий Семенович Редер; Дмитрий Владимирович Позигун
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2023-04-19

Description

Изобретение касается кристаллической формы соединения (I)The invention relates to the crystalline form of the compound (I)

при которой кристаллическая форма проявляет наиболее сильное отражение, выраженное в величине 2Θ, при 25 ± 0,2°, определенное с помощью метода порошковой рентгеновской дифракции. Изобретение также относится к способу получения кристаллической формы, а также фармацевтических композиций, содержащих кристаллическую форму. Кроме того, изобретение касается способов применения этой кристаллической формы в качестве лекарственного средства и, в частности, как обезболивающего средства.at which the crystalline form exhibits the strongest reflection, expressed in the value of 2Θ, at 25 ± 0.2°, determined using the X-ray powder diffraction method. The invention also relates to a method for obtaining a crystalline form, as well as pharmaceutical compositions containing a crystalline form. In addition, the invention relates to methods of using this crystalline form as a drug and, in particular, as an anesthetic.

Предпосылки для создания изобретения:Prerequisites for creating an invention:

Соединение (I) (7-бром-3-пропокси-5-(2-хлорофенил)-1,3-дигидробензо[e][1,4]диазепина-2-он) является соединением, известным в данной области. В частности, 7-бром-3-пропокси-5 (2-хлорофенил)-1,3дигидробензо[e][1,4]диазепина-2-он и метод его синтеза описан в патенте UA № 108246 (см. Применение 3-алкокси-1,2-дигидро-3H-1,4-бенздиазепин-2-онов как высокоактивных анальгетических агентов, Павловский В.И., Семенишина К.А., Андронати С.А., Кабанова Т.А., Халимов А.И., Редер А.С.; заявка № а 2013 01685; опубл. 10.04.2015, Бюл. № 7).Compound (I) (7-bromo-3-propoxy-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-2-one) is a compound known in the art. In particular, 7-bromo-3-propoxy-5(2-chlorophenyl)-1,3dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-2-one and a method for its synthesis are described in UA patent No. 108246 (see Application 3- alkoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-ones as highly active analgesic agents, Pavlovsky V.I., Semenishina K.A., Andronati S.A., Kabanova T.A., Khalimov A I., Reder A.S.; application No. a 2013 01685; published on 10.04.2015, Bull. No. 7).

Международная заявка (cm.WO 2018/067102) относится к медицинской химии, в частности к применению 7-бром-3-пропокси-5-(2-хлорофенил)-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-на как лекарственного средства, которое подавляет нейропатическую боль без повреждения слизистой оболочки желудка (ульцерогенный эффект) и обладает противосудорожным свойством.The international application (see WO 2018/067102) relates to medicinal chemistry, in particular to the use of 7-bromo-3-propoxy-5-(2-chlorophenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine-2 -on as a drug that suppresses neuropathic pain without damaging the gastric mucosa (ulcerogenic effect) and has anticonvulsant properties.

Кристаллическое состояние соединения является важным аспектом при использовании соединения в фармацевтических целях. В отличие от веществ в аморфном состоянии, физические свойства соединения в кристаллическом состоянии могут меняться, что может повлиять на его пригодность для фармацевтического применения.The crystalline state of the compound is an important aspect when using the compound for pharmaceutical purposes. Unlike substances in the amorphous state, the physical properties of a compound in the crystalline state may change, which may affect its suitability for pharmaceutical use.

Полиморфизм - это способность твердого вещества существовать в более чем одной кристаллической форме, каждая из которых имеет различные ориентации и/или конформации молекул в кристаллической решетке. Каждая из форм кристаллического состояния или полиморф обладает уникальным набором физико-химических свойств, обусловленных различиями в кристаллической структуре.Polymorphism is the ability of a solid to exist in more than one crystalline form, each of which has different orientations and/or conformations of molecules in the crystal lattice. Each of the forms of the crystalline state or polymorph has a unique set of physicochemical properties due to differences in the crystal structure.

Кроме того, полиморфные формы могут обладать различными механическими свойствами, такими как текучесть и способность к уплотнению, влияющие на технологические свойства соединения. Стабильность и продолжительность хранения соединения также может зависеть от полиморфной формы.In addition, polymorphs may have different mechanical properties, such as fluidity and densification, which affect the processing properties of the joint. The stability and shelf life of the compound may also depend on the polymorph.

Полиморфы можно отличать друг от друга с помощью различных методов. Полиморфы проявляют различия колебательных спектроскопических характеристиках, их можно определить, например, используя метод инфракрасной спектроскопии, спектроскопии комбинационного рассеяния (Раманспектроскопия) и 13C-ЯМР-спектроскопии. Учитывая то, что каждая кристаллическая форма преломляет рентгеновские лучи по-разному, для характеристики полиморфов можно использовать метод порошковой рентгеновской дифракции (ПРД). Кроме того, термические методы, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА), могут отображать уникальную информацию о конкретном полиморфе.Polymorphs can be distinguished from each other using various methods. The polymorphs exhibit differences in vibrational spectroscopic characteristics, which can be determined, for example, using the method of infrared spectroscopy, Raman spectroscopy (Raman spectroscopy) and 13 C-NMR spectroscopy. Given that each crystalline form refracts X-rays differently, X-ray powder diffraction (XRD) can be used to characterize polymorphs. In addition, thermal methods such as differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) can display unique information about a particular polymorph.

Было обнаружено, что Соединение (I), которое описано в патенте UA № 108246 и в Международной заявке WO 2018/067102 имеет определенную кристаллическую структуру, обозначенную в данном изобретении Форма I. На фиг. 1 изображена рентгеновская дифрактограмма порошка кристаллического соединения, которое описано в патенте UA № 108246 Украина и в Международной заявке WO 2018/067102. Как показано на фиг. 1, наиболее сильное отражение, выраженное в величине 2Θ, наблюдается приблизительно при 19°. На фиг. 2 изображена ДСК термограмма образца кристаллического соединения, описанного в патенте № 108246 Украина и в Международной заявке WO 2018/067102. Исходя из фиг. 2, эндотермический переход наблюдается при температуре, которая составляет примерно 195°C. Исходя из этого температура плавления Формы I составляет примерно 195°C.Compound (I), which is described in UA Patent No. 108246 and in International Application WO 2018/067102, has been found to have a specific crystal structure, designated Form I in this invention. FIG. 1 shows an X-ray diffraction pattern of a powder of a crystalline compound, which is described in the patent UA No. 108246 Ukraine and in the International application WO 2018/067102. As shown in FIG. 1, the strongest reflection, expressed in terms of 2Θ, is observed at approximately 19°. In FIG. 2 shows a DSC thermogram of a sample of a crystalline compound described in Ukraine patent No. 108246 and in International application WO 2018/067102. Based on FIG. 2, an endothermic transition is observed at a temperature that is about 195°C. Based on this, the melting point of Form I is about 195°C.

В основу изобретения поставлены следующие задачи:The invention is based on the following tasks:

получение кристаллической формы, которая обладает таким же или большим анальгетическим эффектом по сравнению с известными кристаллическими формами соединения (I);obtaining a crystalline form that has the same or greater analgesic effect compared to the known crystalline forms of the compound (I);

получение кристаллической формы, которая имеет более высокую или сопоставимую биодоступность, по сравнению с известными кристаллическими формами соединения (I) или их комбинациями;obtaining a crystalline form that has a higher or comparable bioavailability compared to known crystalline forms of the compound (I) or combinations thereof;

получение кристаллической формы, которая проявляет меньшую или подобную токсичность по сравнению с известными кристаллическими формами соединения (I) или их комбинациями.obtaining a crystalline form that exhibits less or similar toxicity compared to known crystalline forms of the compound (I) or combinations thereof.

Поставленная задача решена в первом изобретении в том, что предложенная кристаллическая форма соединения (I)The problem is solved in the first invention in that the proposed crystalline form of the compound (I)

- 1 043016- 1 043016

при которой кристаллическая форма проявляет наиболее сильное отражение, выраженное в величине 2Θ, при 25 ± 0,2°, определенное с помощью метода порошковой рентгеновской дифракции. Каждый аспект или вариант осуществления данного изобретения, определенные этим патентом, могут быть объединены с любым другим аспектом (ами) или вариантом (ами), если явно не указано иное. В частности, любой признак, отмеченный как лучший или преимущественный, может быть объединен с другим признаком или признаками, отмеченными как лучший или преимущественный.at which the crystalline form exhibits the strongest reflection, expressed in the value of 2Θ, at 25 ± 0.2°, determined using the X-ray powder diffraction method. Each aspect or embodiment of the present invention defined by this patent may be combined with any other aspect(s) or embodiment(s) unless expressly stated otherwise. In particular, any feature marked as superior or advantageous may be combined with another feature or features marked as superior or advantageous.

Во втором изобретении предложен способ получения кристаллической формы, которая описана в данном патенте, способ включает в себя:The second invention proposes a method for obtaining a crystalline form, which is described in this patent, the method includes:

(i) растворение соединения (I) в диметилсульфоксиде для получения раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде ;(i) dissolving compound (I) in dimethyl sulfoxide to obtain a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide;

(ii) добавление раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде к воде для получения суспензии соединения (I);(ii) adding a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide to water to obtain a suspension of compound (I);

(iii) получения осадка кристаллической формы взвеси соединения (I), которая описана в данном патенте, при осаждении из суспензии соединения (I).(iii) obtaining a precipitate of the crystalline form of the slurry of the compound (I), as described in this patent, when precipitating from the slurry of the compound (I).

Следующим аспектом данного изобретения является предложение фармацевтического состава, включающего в себя кристаллическую форму, которая описана в данном патенте, и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation comprising the crystalline form as described in this patent and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Следующим аспектом настоящего изобретения является предложение кристаллической формы, которая описана в данном патенте, или фармацевтической композиции, которая описана в данном патенте, для терапевтического применения.Another aspect of the present invention is to provide a crystalline form as described in this patent or a pharmaceutical composition as described in this patent for therapeutic use.

Следующим аспектом настоящего изобретения является предложение кристаллической формы, которая описана в данном патенте, или фармацевтической композиции, которая описана в данном патенте, для применения в качестве лекарственного средства.Another aspect of the present invention is the provision of a crystalline form, which is described in this patent, or a pharmaceutical composition, which is described in this patent, for use as a drug.

Следующим аспектом настоящего изобретения является предложение кристаллической формы, которая описана в данном патенте, или фармацевтической композиции, которая описана в данном патенте, для применения в лечении и профилактике нейропатической боли.Another aspect of the present invention is to provide a crystalline form as described in this patent or a pharmaceutical composition as described in this patent for use in the treatment and prevention of neuropathic pain.

Следующим аспектом настоящего изобретения является предложение кристаллической формы, которая описана в данном патенте, или фармацевтической композиции, которая описана в данном патенте, для применения в лечении и профилактике ноцицептивной боли.Another aspect of the present invention is to provide a crystalline form as described in this patent or a pharmaceutical composition as described in this patent for use in the treatment and prevention of nociceptive pain.

Следующим аспектом настоящего изобретения является предложение кристаллической формы, которая описана в данном патенте, или фармацевтической композиции, которая описана в данном патенте, для применения в лечении и профилактике диабетической нейропатии.Another aspect of the present invention is to provide a crystalline form as described in this patent or a pharmaceutical composition as described in this patent for use in the treatment and prevention of diabetic neuropathy.

Следующим аспектом настоящего изобретения является предложение способа лечения или профилактики нейропатической боли у пациента (человека или животного), включающего в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, достаточного количества кристаллической формы, описанной в данном патенте, или фармацевтической композиции, описанной в данном патенте.Another aspect of the present invention is to provide a method for treating or preventing neuropathic pain in a patient (human or animal) comprising administering to a patient in need thereof a sufficient amount of the crystalline form described in this patent or the pharmaceutical composition described in this patent.

Следующим аспектом настоящего изобретения является предложение способа лечения или профилактики ноцицептивной боли у пациента (человека или животного), включающего в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, достаточного количества кристаллической формы, которая описана в данном патенте, или фармацевтической композиции, которая описана в данном патенте.Another aspect of the present invention is to provide a method for treating or preventing nociceptive pain in a patient (human or animal) comprising administering to a patient in need thereof a sufficient amount of a crystalline form as described in this patent or a pharmaceutical composition as described in this patent. .

Следующим аспектом настоящего изобретения является предложение способа лечения или профилактики диабетической нейропатии у пациента (человека или животного), включаюего в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, достаточного количества кристаллической формы, которая описана в данном патенте, или фармацевтической композиции, которая описана в данном патенте. Другие возможные варианты применения соединений, относящихся к изобретению, приводятся в этом патенте и, в частности, в примерах.Another aspect of the present invention is to provide a method for treating or preventing diabetic neuropathy in a patient (human or animal) comprising administering to a patient in need thereof a sufficient amount of a crystalline form as described in this patent or a pharmaceutical composition as described in this patent. . Other possible uses for the compounds of the invention are given in this patent and in particular in the examples.

Авторы этого изобретения неожиданно обнаружили, что кристаллическая форма данного изобретения имеет больший или подобный анальгетический эффект по сравнению с известными кристаллическими формами соединения (I).The inventors of this invention unexpectedly found that the crystalline form of the present invention has a greater or similar analgesic effect compared to known crystalline forms of the compound (I).

Авторы этого изобретения неожиданно обнаружили, что кристаллическая форма данного изобретения имеет более высокую или аналогичную биодоступность по сравнению с известными кристаллическими формами соединения (I) или их композициями.The inventors of this invention unexpectedly found that the crystalline form of the present invention has a higher or similar bioavailability compared to known crystalline forms of the compound (I) or compositions thereof.

Авторы этого изобретения неожиданно обнаружили, что кристаллическая форма данного изобретения характеризуется аналогичной токсичностью по сравнению с известными кристаллическими формами соединения (I) или их композициями.The inventors of this invention unexpectedly found that the crystalline form of the present invention has a similar toxicity as compared to known crystalline forms of the compound (I) or compositions thereof.

Не ограничиваясь теорией, предполагается, что кристаллическая форма данного изобретения склонна проявлять преимущественные эффекты, которые были описаны выше, благодаря ее кристалли- 2 043016 ческой структуре.Without being limited by theory, it is believed that the crystalline form of the present invention tends to exhibit the advantageous effects that have been described above due to its crystalline structure.

Научные и технические термины, используемые в отношении данного изобретения, должны иметь значения, общепризнанные специалистами в данной области, если не указано иное. Значение и объем сроков должны быть понятными, однако, в случае каких-либо скрытой двусмысленности, определения, приведенные в данном патенте, превалируют над любыми официальными или сторонними определениями.Scientific and technical terms used in relation to this invention should have the meanings generally recognized by experts in this field, unless otherwise indicated. The meaning and scope of the terms should be clear, however, in the event of any hidden ambiguity, the definitions given in this patent take precedence over any official or third party definitions.

Заявляемое изобретение касается кристаллической формы соединения (I)The claimed invention relates to the crystalline form of the compound (I)

при которой кристаллическая форма проявляет сильное отражение, выраженное в величине 2Θ, при 25 ± 0,2°, определенное методом порошковой рентгеновской дифракции.at which the crystalline form exhibits a strong reflection, expressed in the value of 2Θ, at 25 ± 0.2°, determined by X-ray powder diffraction.

Все рентгенограммы порошковой дифракции определяются с использованием излучения меди, если не указано иное.All powder diffraction patterns are determined using copper radiation unless otherwise noted.

В основном, кристаллическая форма дополнительно отражает одно или более отражений, выраженных в величине 2Θ, при одном или более значениях с 17,8 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° и 27,5 ± 0,2°, определенные с использованием метода порошковой рентгеновской дифракции. Кристаллическая форма дополнительно отражает два или более отражений, выраженных в величине 2Θ, при двух или более значениях с 17,8 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° и 27,5 ± 0,2°, определенных с использованием метода порошковой рентгеновской дифракции. В большей степени, кристаллическая форма дополнительно отражает три или более отражений, выраженных в величине 2Θ, при трех или более значениях с 17,8 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° и 27,5 ± 0,2°, определенных с использованием метода порошковой рентгеновской дифракции. Наиболее предпочтительно, что кристаллическая форма дополнительно отражает четыре отражения, выраженные в величине 2Θ, при четырех или более значениях с 17,8 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° и 27,5 ± 0,2°, определенных при использовании метода порошковой рентгеновской дифракции.In general, the crystalline form additionally reflects one or more reflections, expressed in terms of 2Θ, at one or more values with 17.8 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 20.9 ± 0.2° and 27.5 ± 0.2° determined using X-ray powder diffraction. The crystalline form additionally reflects two or more reflections, expressed in terms of 2Θ, at two or more values with 17.8 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 20.9 ± 0.2° and 27.5 ± 0.2° determined using X-ray powder diffraction. To a greater extent, the crystalline form additionally reflects three or more reflections, expressed in terms of 2Θ, with three or more values with 17.8 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 20.9 ± 0.2° and 27.5 ± 0.2° determined using the X-ray powder diffraction method. Most preferably, the crystal form additionally reflects four reflections, expressed in terms of 2Θ, at four or more values with 17.8 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 20.9 ± 0.2° and 27 .5 ± 0.2° determined using the X-ray powder diffraction method.

Преимущественно, что рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы, которая описана в данном патенте, не имеет отражений, выраженных в величине 2Θ, при 15,1 ± 0,2°.Advantageously, the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form as described in this patent has no 2Θ reflections at 15.1 ± 0.2°.

Предпочтительно, что кристаллическая форма имеет температуру плавления от 186 до 191°C. Предпочтительнее, что кристаллическая форма имеет температуру плавления от 187 до 190°C. Еще предпочтительнее, что кристаллическая форма имеет температуру плавления от 187,5 до 189,5°C. Наиболее предпочтительно, что кристаллическая форма имеет температуру плавления от приблизительно 188 до приблизительно 189°C.Preferably, the crystalline form has a melting point of 186 to 191°C. More preferably, the crystalline form has a melting point of 187 to 190°C. Even more preferably, the crystalline form has a melting point of 187.5 to 189.5°C. Most preferably, the crystalline form has a melting point of about 188 to about 189°C.

Температура плавления определяется с помощью использования метода дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), если прямо не указано иное.The melting point is determined using the method of differential scanning calorimetry (DSC), unless expressly stated otherwise.

Изобретение предлагает способ получения кристаллической формы, которая описана в данном патенте, способ включает в себя:The invention proposes a method for obtaining a crystalline form, which is described in this patent, the method includes:

(i) растворение соединения (I) в диметилсульфоксиде для получения раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде;(i) dissolving compound (I) in dimethyl sulfoxide to obtain a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide;

(iii) получение осадка кристаллической формы суспендированного соединения (I), которая описана в данном патенте, при осаждении из суспензии соединения (I).(iii) obtaining a precipitate of the crystalline form of the suspended compound (I), which is described in this patent, by precipitation from the suspension of the compound (I).

Соединение (I) на стадии (i) может иметь любую форму. Например, соединение (I) на стадии (i) может быть аморфным или иметь кристаллическую форму, такую как Форма I, которая является кристаллической формой соединения (I), полученной с помощью метода, описанного в патенте UA № 108246 и Международной заявке WO 2018/067102. Преимущественно, что соединение (I) на стадии (i) является кристаллической формой соединения, полученной с помощью метода, описанного в патенте UA № 108246 и Международной заявке WO 2018/067102.Compound (I) in step (i) may be in any form. For example, compound (I) in step (i) may be amorphous or have a crystalline form such as Form I, which is the crystalline form of compound (I) obtained by the method described in UA Patent No. 108246 and International Application WO 2018/ 067102. Advantageously, compound (I) in step (i) is the crystalline form of the compound obtained by the method described in UA Patent No. 108246 and International Application WO 2018/067102.

Предпочтительно, что раствор соединения (I) в диметилсульфоксиде является насыщенным раствором соединения (I) в диметилсульфоксиде.Preferably, the solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide is a saturated solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide.

Предпочтительнее, что стадия растворения соединения (I) в диметилсульфоксиде включает в себя растворение от 0,5 до 1,5 г соединения (I) в диметилсудьфоксиде, объемом от 5 до 15 мл. Более предпочтительно, что стадия растворения соединения (I) в диметилсульфоксиде включает в себя растворение от 0,75 до 1,25 г соединения (I) в диметилсульфоксиде, объемом от 8 до 12 мл. Наиболее предпочтительно, что стадия растворения соединения (I) в диметилсульфоксиде включает в себя растворение от 0,9 до 1,1 г соединения (I) в диметилсульфоксиде, объемом от 9 до 11 мл.More preferably, the step of dissolving compound (I) in dimethyl sulfoxide comprises dissolving 0.5 to 1.5 g of compound (I) in dimethyl sulfoxide, with a volume of 5 to 15 ml. More preferably, the step of dissolving compound (I) in dimethyl sulfoxide comprises dissolving 0.75 to 1.25 g of compound (I) in dimethyl sulfoxide, in a volume of 8 to 12 ml. Most preferably, the step of dissolving compound (I) in dimethyl sulfoxide comprises dissolving 0.9 to 1.1 g of compound (I) in dimethyl sulfoxide, in a volume of 9 to 11 ml.

Предпочтительно, что процесс добавления раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде к воде (стадия (ii)) проводится при температурных значениях от 15 до 25°C. Предпочтительнее, что процессPreferably, the process of adding a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide to water (step (ii)) is carried out at temperatures ranging from 15 to 25°C. It is preferable that the process

- 3 043016 добавления раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде к воде (стадия (ii)) проводится при температурных значениях от 17 до 23°C, или от 18 до 22°C, наиболее предпочтительно от 19 до 21°C.- 3 043016 addition of a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide to water (stage (ii)) is carried out at temperatures from 17 to 23°C, or from 18 to 22°C, most preferably from 19 to 21°C.

Предпочтительно, что процесс добавления раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде к воде (стадия (ii)) проводится при значениях давления от 100 до 103 кПа. Предпочтительнее, что процесс добавления раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде к воде (стадия (ii)) проводится при значениях давления от 100,5 до 102,5 кПа, еще предпочтительнее при значениях от 101 до 102 кПа. Наиболее предпочтительно, что процесс добавления раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде к воде (стадия (ii)) проводится при значении давления примерно 101,325 кПа (атмосферное давление).Preferably, the process of adding a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide to water (step (ii)) is carried out at pressures from 100 to 103 kPa. Preferably, the process of adding a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide to water (step (ii)) is carried out at pressure values from 100.5 to 102.5 kPa, more preferably at values from 101 to 102 kPa. Most preferably, the process of adding a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide to water (step (ii)) is carried out at a pressure value of about 101.325 kPa (atmospheric pressure).

Предпочтительно, что стадия добавления раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде к воде (стадия (ii)) включает в себя добавление 5-15 мл в 50-150 мл воды. Предпочтительнее, что стадия добавления раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде к воде (стадия (ii)) включает в себя добавление 7,512,5 мл раствора в 75-125 мл воды. Наиболее предпочтительно, что стадия добавления раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде к воде (стадия (ii)) включает в себя добавление 9-11 мл в 90-110 мл воды.Preferably, the step of adding a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide to water (step (ii)) comprises adding 5-15 ml to 50-150 ml of water. More preferably, the step of adding a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide to water (step (ii)) comprises adding 7.5-12.5 ml of the solution in 75-125 ml of water. Most preferably, the step of adding a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide to water (step (ii)) comprises adding 9-11 ml to 90-110 ml of water.

Предпочтительно, что процесс осаждения (стадия (iii)) суспендированного Соединения (I) в суспензии соединения (I) происходит при температурных значениях от 15 до 25°C. Предпочтительнее, что осаждение (стадия (iii)) суспендированного соединения (I) в суспензии соединения (I) происходит при температурных значениях от 17 до 23°C или от 18 до 22°C, наиболее предпочтительно от 19 до 21°C.Preferably, the precipitation process (step (iii)) of the suspended Compound (I) in the suspension of compound (I) takes place at temperatures between 15 and 25°C. Preferably, the precipitation (step (iii)) of the suspended compound (I) in the suspension of compound (I) takes place at a temperature of 17 to 23°C or 18 to 22°C, most preferably 19 to 21°C.

Предпочтительно, что процесс осаждения (стадия (iii)) суспендированного соединения (I) в суспензии соединения (I) происходит при значениях давления от 100 до 103 кПа. Предпочтительнее, что процесс осаждения (стадия (iii)) суспендированного соединения (I) в суспензии соединения (I) происходит при значениях давления от 100,5 до 102,5 кПа, еще предпочтительнее в значениях от 101 до 102 кПа. Наиболее предпочтительно, что процесс осаждения (стадия (iii)) суспендированного соединения (I) в суспензии соединения (I) происходит при значении давления примерно 101,325 кПа (атмосферное давление).Preferably, the precipitation process (step (iii)) of the suspended compound (I) in the suspension of compound (I) takes place at pressures of 100 to 103 kPa. Preferably, the precipitation process (step (iii)) of the suspended compound (I) in the suspension of compound (I) takes place at pressures from 100.5 to 102.5 kPa, even more preferably at pressures from 101 to 102 kPa. Most preferably, the precipitation process (step (iii)) of the suspended compound (I) in the suspension of compound (I) takes place at a pressure value of about 101.325 kPa (atmospheric pressure).

Предпочтительно, что суспензия, полученная на стадии (ii), перемешивается в течение как минимум 10 мин, предпочтительнее в течение как минимум 15 мин, еще предпочтительнее в течение как минимум 20 мин и наиболее предпочтительно примерно 30 мин перед стадией осаждения (iii) суспендированного соединения (I).Preferably, the slurry obtained in step (ii) is agitated for at least 10 minutes, more preferably at least 15 minutes, even more preferably at least 20 minutes and most preferably about 30 minutes before the precipitation step (iii) of the suspended compound (I).

Предпочтительно, что суспендированное соединение (I) в суспензии соединения (I) осаждается (стадия (iii)) в течение от 30 мин до 10 ч, предпочтительнее от 1 до 7 ч, еще предпочтительнее от 1 до 5 ч, наиболее предпочтительно от 2 до 4 ч.Preferably, the suspended compound (I) in the suspension of compound (I) is precipitated (step (iii)) within 30 minutes to 10 hours, more preferably 1 to 7 hours, even more preferably 1 to 5 hours, most preferably 2 to 4 hours

Предпочтительно, что дальнейший процесс включает в себя фильтрацию кристаллической формы соединения (I) после его осаждения на стадии (iii). Предпочтительнее, что дальнейший процесс включает в себя вакуумную фильтрацию кристаллической формы Соединения (I) после его осаждения на стадии (iii). Предпочтительно, что дальнейший процесс включает в себя промывание водой кристаллической формы соединения (I), полученной на стадии (iii). В альтернативном случае, преимущественно, что кристаллическая форма соединения (I), полученная на стадии (iii), фильтруется и затем промывается водой.Preferably, the further process includes filtering the crystalline form of the compound (I) after its precipitation in step (iii). Preferably, the further process includes vacuum filtration of the crystalline form of Compound (I) after its precipitation in step (iii). Preferably, the further process comprises washing with water the crystalline form of the compound (I) obtained in step (iii). Alternatively, it is advantageous that the crystalline form of the compound (I) obtained in step (iii) is filtered and then washed with water.

Предпочтительно, что дальнейший процесс включает в себя сушку кристаллической формы соединения (I), полученной на стадии (iii). В альтернативном случае, предпочтительно, что кристаллическая форма соединения (I), полученная на стадии (iii), фильтруется с последующим высушиванием. В альтернативном случае, предпочтительнее, что кристаллическая форма соединения (I), полученная на стадии (iii), фильтруется, затем промывается водой с последующим высушиванием. Предпочтительно, что процесс сушки кристаллической формы соединения (I) происходит при температурных значениях от 100 до 140°C, предпочтительнее при значениях от 110 до 130°C, наиболее предпочтительно при значениях от 115 до 125°C.Preferably, the further process includes drying the crystalline form of the compound (I) obtained in step (iii). Alternatively, it is preferable that the crystalline form of the compound (I) obtained in step (iii) is filtered followed by drying. Alternatively, it is more preferable that the crystalline form of the compound (I) obtained in step (iii) is filtered, then washed with water, followed by drying. Preferably, the drying process of the crystalline form of the compound (I) takes place at a temperature of 100 to 140°C, more preferably at a temperature of 110 to 130°C, most preferably at a temperature of 115 to 125°C.

Данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя кристаллическую форму, описанную в данном патенте, и как минимум одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.This invention provides a pharmaceutical composition comprising the crystalline form described in this patent and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Соответствующие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть известны специалисту в данной области, например, жиры, вода, физиологический раствор, спирт (например, этанол), глицерин, полиолы, водный раствор глюкозы, набухающий агент, дезинтегрирующий агент, связующее вещество, скользящий или смазывающий агент, увлажняющий агент, стабилизатор, эмульгатор, диспергатор, консервант, подсластитель, краситель, корректор вкуса или ароматизатор, концентрирующий агент, растворитель, буферное вещество, растворитель или солюбилизирующий агент, соединение, которое продлевает срок хранения, соль для модификации осмотического давления, пленкообразующий агент или антиоксидант, сахара, такие, но не ограничиваясь, как лактоза или глюкоза; крахмал кукурузы, пшеницы или риса; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота неорганические соли, такие как алюмосиликат магнию или безводный фосфат кальция синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон или полиалкиленгликоля; спирты, такие как стеариловый спирт или бензиловый спирт синтетические производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза; и другие добавки, обычно используются, такие как желатин, тальк, растительное масло и гуммиарабик.Appropriate pharmaceutically acceptable excipients may be known to the person skilled in the art, e.g., fats, water, saline, alcohol (e.g. ethanol), glycerol, polyols, aqueous glucose solution, swelling agent, disintegrating agent, binder, lubricant or lubricant. , a wetting agent, a stabilizer, an emulsifier, a dispersant, a preservative, a sweetener, a coloring agent, a taste corrector or flavoring agent, a concentrating agent, a solvent, a buffering agent, a solvent or solubilizing agent, a compound that extends shelf life, a salt for modifying osmotic pressure, a film-forming agent, or antioxidant; sugars such as, but not limited to, lactose or glucose; starch of corn, wheat or rice; fatty acids such as stearic acid; inorganic salts such as magnesium aluminum silicate or anhydrous calcium phosphate; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone or polyalkylene glycol; alcohols such as stearyl alcohol or benzyl alcohol synthetic cellulose derivatives such as methylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose; and other additives commonly used such as gelatin, talc, vegetable oil and gum arabic.

- 4 043016- 4 043016

Предпочтительно, что фармацевтическая композиция включает в себя еще один или больше фармацевтически активных ингредиентов.Preferably, the pharmaceutical composition includes one or more other pharmaceutically active ingredients.

Данное изобретение предлагает кристаллическую форму, описанную в данном патенте, или фармацевтический состав, описанный в данном патенте, для терапевтического применения.This invention provides the crystalline form described in this patent, or the pharmaceutical composition described in this patent, for therapeutic use.

Данное изобретение предлагает кристаллическую форму, описанную в данном патенте, или фармацевтическую композицию, описанную в данном патенте, для применения в качестве лекарственного средства.This invention provides a crystalline form as described in this patent or a pharmaceutical composition as described in this patent for use as a medicine.

Данное изобретение предлагает кристаллическую форму, описанную в данном патенте, или фармацевтическую композицию, описанную в данном патенте, для применения в лечении и профилактике нейропатической боли. Предпочтительно нейропатическая боль является центральной нейропатической болью. В альтернативном случае, предпочтительно, нейропатическая боль является периферической нейропатической болью.This invention provides the crystalline form described in this patent, or the pharmaceutical composition described in this patent, for use in the treatment and prevention of neuropathic pain. Preferably the neuropathic pain is central neuropathic pain. Alternatively, preferably, the neuropathic pain is peripheral neuropathic pain.

Данное изобретение предлагает кристаллическую форму, описанную в данном патенте, или фармацевтическую композицию, описанную в данном патенте, для применения в лечении и профилактике ноцицептивной боли.This invention provides the crystalline form described in this patent or the pharmaceutical composition described in this patent for use in the treatment and prevention of nociceptive pain.

Данное изобретение предлагает кристаллическую форму, описанную в данном патенте, или фармацевтическую композицию, описанную в данном патенте, для применения в лечении и профилактике диабетической нейропатии.This invention provides the crystalline form described in this patent or the pharmaceutical composition described in this patent for use in the treatment and prevention of diabetic neuropathy.

Также предлагается использование кристаллической формы, описанной в данном патенте, или фармацевтической композиции, описанной в данном патенте, для производства лекарственного средства для лечения нейропатической боли. Предпочтительно, нейропатическая боль является центральной нейропатической болью. В альтернативном случае, предпочтительно, нейропатическая боль является периферической нейропатической болью.Also proposed is the use of the crystalline form described in this patent, or the pharmaceutical composition described in this patent, for the manufacture of a drug for the treatment of neuropathic pain. Preferably, the neuropathic pain is central neuropathic pain. Alternatively, preferably, the neuropathic pain is peripheral neuropathic pain.

Также предлагается использование кристаллической формы, описанной в данном патенте, или фармацевтической композиции, описанной в данном патенте, для производства лекарственного средства для лечения диабетической нейропатии.Also proposed is the use of the crystalline form described in this patent, or the pharmaceutical composition described in this patent, for the manufacture of a drug for the treatment of diabetic neuropathy.

Также предлагается использование кристаллической формы, описанной в данном патенте, или фармацевтической композиции, описанной в данном патенте, для производства лекарственного средства для лечения и профилактики ноцицептивной боли.Also proposed is the use of the crystalline form described in this patent, or the pharmaceutical composition described in this patent, for the manufacture of a drug for the treatment and prevention of nociceptive pain.

Данное изобретение относится к способу лечения или профилактики нейропатической боли у пациента (человека или животного), включающее в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, нужного количества кристаллической формы, описанной в данном патенте, или фармацевтической композиции, описанной в данном патенте. Предпочтительно нейропатическая боль является центральной нейропатической болью. В альтернативном случае, предпочтительно нейропатическая боль является периферической нейропатической болью.This invention relates to a method for the treatment or prevention of neuropathic pain in a patient (human or animal), which includes administering to a patient in need thereof, the desired amount of the crystalline form described in this patent, or the pharmaceutical composition described in this patent. Preferably the neuropathic pain is central neuropathic pain. Alternatively, preferably the neuropathic pain is peripheral neuropathic pain.

Данное изобретение относится к способу лечения или профилактики ноцицептивной боли у пациента (человека или животного), включающее в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, нужного количества кристаллической формы, описанной в данном патенте, или фармацевтической композиции, описанной в данном патенте.This invention relates to a method for the treatment or prevention of nociceptive pain in a patient (human or animal), which includes administering to a patient in need of it, the desired amount of the crystalline form described in this patent, or the pharmaceutical composition described in this patent.

Данное изобретение относится к способу лечения или профилактики диабетической нейропатии боли у пациента (человека или животного), включающему в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, нужного количества кристаллической формы, описанной в данном патенте, или фармацевтической композиции, описанной в данном патенте.The present invention relates to a method for treating or preventing diabetic pain neuropathy in a patient (human or animal) comprising administering to a patient in need thereof an appropriate amount of the crystalline form described in this patent or the pharmaceutical composition described in this patent.

Термины содержащий, включающий и имеет характеризуют объединения элементов и означают возможное наличие дополнительных элементов, кроме перечисленных.The terms containing, including and has characterize the combination of elements and mean the possible presence of additional elements, in addition to those listed.

Вышеприведенное детальное описание было предоставлено в качестве объяснения и иллюстрации, и оно не должно ограничивать объем предоставляемой формулы изобретения. Значительное количество вариаций в имеющихся преимущественных воплощениях данного изобретения, которые были проиллюстрированы в данном патенте, будут очевидны для специалиста средней квалификации в данной области, и останутся в рамках предоставленных пунктов формулы изобретения и их эквивалентов.The above detailed description has been provided by way of explanation and illustration, and is not intended to limit the scope of the claims provided. A significant number of variations in the present advantageous embodiments of the present invention, which have been illustrated in this patent, will be obvious to a person of ordinary skill in this field, and will remain within the scope of the claims and their equivalents.

Эти и другие аспекты данного изобретения будут описаны далее со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:These and other aspects of the present invention will be described below with reference to the accompanying drawings, in which:

на фиг. 1 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического соединения, описанного в патенте UA № 108246 и Международной заявке WO 2018/067102 (Форма I/Пример сравнения 1);in fig. 1 shows an X-ray powder diffraction pattern of the crystalline compound described in UA Patent No. 108246 and WO 2018/067102 (Form I/Comparative Example 1);

на фиг. 2 изображена ДСК термограмма кристаллического соединения, описанного в патенте UA № 108246 и Международной заявке WO 2018/067102 (Форма I/Пример сравнения 1);in fig. 2 is a DSC thermogram of a crystalline compound described in UA Patent No. 108246 and WO 2018/067102 (Form I/Comparative Example 1);

на фиг. 3 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы примера сравнения 1 (Форма II);in fig. 3 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form of Comparative Example 1 (Form II);

на фиг. 4 изображена ДСК термограмма кристаллической формы примера изобретения 1 (Форма II).in fig. 4 is a DSC thermogram of the crystalline form of Invention Example 1 (Form II).

Экспериментальная частьexperimental part

Порошковые рентгеновские дифракционные исследования проводились с использованием дифрак- 5 043016 тометра Siemens D500 (излучение меди, графитовый монохроматор на вторичном пучке, геометрияPowder X-ray diffraction studies were carried out using a Siemens D500 5 043016 diffractometer (copper radiation, graphite monochromator on the secondary beam, geometry

Брэгга-Брентано).Bragg-Brentano).

Рентгеновские монокристаллические исследования проводились с использованием дифрактометра Xcalibur3 (излучение молибдена, графитовый монохроматор, детектор CCD Sapphire3, ω-сканирования, 2Θмакс=50°) при комнатной температуре (около 20°C) и атмосферном давлении (около 101,325 кПа).X-ray single crystal studies were carried out using an Xcalibur3 diffractometer (molybdenum radiation, graphite monochromator, Sapphire3 CCD detector, ω-scan, 2Θmax=50°) at room temperature (about 20°C) and atmospheric pressure (about 101.325 kPa).

Термографические исследования проводились с использованием дифференциального сканирующего калориметра DSC Q2000 Thermo Scientific, скорость нагрева 5°С/мин, диапазон нагрева 20-210°C.Thermographic studies were carried out using a DSC Q2000 Thermo Scientific differential scanning calorimeter, heating rate 5°C/min, heating range 20-210°C.

Информация о размере кристаллов была получена с помощью дифрактометра Mastersizer 3000 Malvent; вещество вводили в диспергатор, содержащий 1% водный раствор лаурилсульфата натрия, выдерживали при ультразвуковом исследовании в течение 5 мин, тушение лазера 8-13%.Crystal size information was obtained using a Mastersizer 3000 Malvent diffractometer; the substance was introduced into a dispersant containing a 1% aqueous solution of sodium lauryl sulfate, kept under ultrasound for 5 min, laser quenching 8-13%.

Микронизация (механическое измельчение) проводилась на лабораторной мельнице Tube Mill control (IKA, Германия) известным в технике методом.Micronization (mechanical grinding) was carried out on a laboratory mill Tube Mill control (IKA, Germany) by a method known in the art.

Примеры конкретного осуществления изобретенийExamples of specific implementation of the inventions

Следующие примеры приведены для иллюстрации данного изобретения и не ограничивают его.The following examples are given to illustrate the present invention and do not limit it.

Пример сравнения 1.Comparison example 1.

Соединение (I) было изготовлено, как описано в патенте UA № 108246 и Международной заявке WO 2018/067102.Compound (I) was prepared as described in UA Patent No. 108246 and International Application WO 2018/067102.

Образец этого соединения (I) был проанализирован, используя метод порошковой рентгеновской дифракции с медным излучением на дифрактометре Siemens D500 (излучение меди, графитовый монохроматор на вторичном пучке, геометрия Брэгга-Брентано). Изображение порошковой рентгеновской дифракции этого Соединения (I) изображено на фиг. 1. В частности, наиболее сильное отражение, выраженное в величине 2Θ, наблюдается при 19°. Соединение (I), которое изготовлено, как описано в патенте UA № 108246 и Международной заявке WO 2018/067102, имеет определенную кристаллическую структуру, обозначенную в данном патенте как Форма I.A sample of this compound (I) was analyzed using copper X-ray powder diffraction on a Siemens D500 diffractometer (copper beam, secondary beam graphite monochromator, Bragg-Brentano geometry). The X-ray powder diffraction image of this Compound (I) is shown in FIG. 1. In particular, the strongest reflection, expressed in terms of 2Θ, is observed at 19°. Compound (I), which is prepared as described in UA Patent No. 108246 and International Application WO 2018/067102, has a specific crystal structure, designated in this patent as Form I.

Образец такого же соединения (Форма I) был проанализирован, используя метод дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Термограмма ДСК изображена на фиг. 2. Как показано на фиг. 2, эндотермический переход наблюдается при температуре около 195°C. Исходя из этого Форма I имеет температуру плавления примерно 195°C.A sample of the same compound (Form I) was analyzed using differential scanning calorimetry (DSC). The DSC thermogram is shown in Fig. 2. As shown in FIG. 2, an endothermic transition is observed at about 195°C. Based on this Form I has a melting point of about 195°C.

Монокристальные рентгеновские исследования также проводились на Форме I соединения I. Результаты приведены в табл. 1 ниже. Кристаллы Формы I были получены путем длительного изотермического (20°C) выпаривания (примерно 1 месяц) образца соединения (I) в Форме I (пример сравнения 1), предварительно растворенного в этиловом спирте, в пробоотборном флаконе, закрытой сухой стеклянной притертой пробкой.Single crystal x-ray studies were also carried out on Form I of compound I. The results are shown in table. 1 below. Crystals of Form I were obtained by prolonged isothermal (20°C) evaporation (about 1 month) of a sample of compound (I) in Form I (comparison example 1), previously dissolved in ethanol, in a sample vial closed with a dry ground glass stopper.

Пример 1.Example 1

Образец соединения (I), изготовленный, как описано в патенте UA № 108246 и Международной заявке WO 2018/067102, растворяют в диметилсульфоксиде. В частности, 1 г образца соединения (I) растворяют в 10 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре около 20°C. Полученный раствор медленно добавляют к воде при комнатной температуре (10 мл на 100 мл воды), при этом интенсивно перемешивая, образовавшуюся суспензию перемешивают еще в течение 30 мин. Затем перемешивание завершается и суспензию оставляют для осаждения на 3 ч. Полученный осадок отфильтровывают с помощью вакуумного фильтра с использованием фильтровальной бумаги, три раза промывают очищенной водой (по 100 мл каждый раз) и сушат в сушильной и нагревательной камере (универсальная сушильная и нагревательная камера FD-115 от Binder Gmbh, Германия) при температуре 120°C.A sample of compound (I), prepared as described in UA patent No. 108246 and International application WO 2018/067102, is dissolved in dimethyl sulfoxide. In particular, 1 g of a sample of compound (I) is dissolved in 10 ml of dimethyl sulfoxide at a room temperature of about 20°C. The resulting solution is slowly added to water at room temperature (10 ml per 100 ml of water), while stirring vigorously, the resulting suspension is stirred for another 30 minutes. Then the stirring is completed and the suspension is left to settle for 3 hours. The resulting precipitate is filtered off with a vacuum filter using filter paper, washed three times with purified water (100 ml each time) and dried in a drying and heating chamber (FD universal drying and heating chamber -115 from Binder Gmbh, Germany) at 120°C.

Полученный кристаллический образец анализировали методом порошковой рентгеновской дифракции с использованием излучения меди на дифрактометре Siemens D500 (излучение меди, графитовый монохроматор на вторичном пучке, геометрия Брэгга-Брентано). Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного образца показана на фиг. 3. В частности, наиболее сильное отражение, выраженное в величине 2Θ, наблюдается при 25 ± 0,2°. Кристаллическая форма обозначена как Форма II.The resulting crystalline sample was analyzed by powder X-ray diffraction using copper radiation on a Siemens D500 diffractometer (copper radiation, graphite monochromator on the secondary beam, Bragg-Brentano geometry). The powder X-ray diffraction pattern of the resulting sample is shown in FIG. 3. In particular, the strongest reflection, expressed in terms of 2Θ, is observed at 25 ± 0.2°. The crystalline form is designated Form II.

Образец формы II был проанализирован с использованием метода дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Термограмма ДСК приведена на фиг. 4. Как показано на фиг. 4, эндотермический переход наблюдается при температуре примерно 188°C. Исходя из этого Форма II имеет температуру плавления около 188°C.A Form II sample was analyzed using differential scanning calorimetry (DSC). The DSC thermogram is shown in Fig. 4. As shown in FIG. 4, an endothermic transition occurs at about 188°C. Based on this Form II has a melting point of about 188°C.

Монокристальные рентгеновские исследования также проводились на Форме II соединения (I). Для получения образца для монокристального рентгеновского исследования кристаллы формы II получали длительным изотермическим (20°C) испарением (примерно 1 месяц) образца соединения (I) в форме II (Пример изобретения 1), предварительно растворенного в изобутиловом спирте в пробоотборном флаконе, закрытой сухой стеклянной притертой пробкой. Как показано ниже в табл. 1, Форма II кристаллизуется в моноклинной пространственной группе Cc с параметрами кристаллической решетки a=10,9301 (9) A, b=19,7560 (14) A, c=8,5894 (8) Α, β=108,165 (11) и объемом ячейки 1762,3 (3) A3.Single crystal X-ray studies were also carried out on Form II of compound (I). To obtain a sample for single-crystal X-ray examination, crystals of form II were obtained by long-term isothermal (20°C) evaporation (about 1 month) of a sample of compound (I) in form II (Example of the invention 1), previously dissolved in isobutyl alcohol in a sampling vial, closed with a dry glass ground stopper. As shown below in Table. 1, Form II crystallizes in the monoclinic space group Cc with lattice parameters a=10.9301 (9) A, b=19.7560 (14) A, c=8.5894 (8) Α, β=108.165 (11) and a cell volume of 1762.3 (3) A3.

Сравнение основных кристаллографических данных двух полиморфных форм соединения (I) при- 6 043016 ведено в табл. 1.)Comparison of the main crystallographic data of two polymorphic forms of compound (I) is given in Table 6 043016. 1.)

Сравнение примера изобретения 1 и примера сравнения 1Comparison of Invention Example 1 and Comparison Example 1

Основные кристаллографические данные и уточнения структур Формы I и Формы II соединения (I) (монокристальные данные).Basic crystallographic data and structure refinements of Form I and Form II of Compound (I) (single crystal data).

Таблица 1Table 1

Образец Sample форма I form I \ форма II \ Form II Эмпирическая формула Empirical formula C₁₈H₁₆BrClN₂O₂ C ₁₈ H ₁₆ BrClN ₂ O ₂ М_г, а.е.мM _g , a.u.m 407.69 407.69 Т,К T,K 293(2) 293(2) λ (ΜοΚα), А λ (ΜοΚα), A 0.71073 0.71073 Сингония, простр.группа Syngony, space group Моноклинная, Р 2 Ус Monoclinic, R 2 Us Моноклинная, С с Monoclinic, C s Параметры решетки (А,°) Lattice parameters (А, °) а=11.7032(15), Ь=21.5185(17), с=14.509(2), β= 92.867(12) a=11.7032(15), b=21.5185(17), c=14.509(2), β= 92.867(12) а=10.9301(9), Ь=19.7560(14), с=8.5894(8), β=108.165(11) a=10.9301(9), b=19.7560(14), c=8.5894(8), β=108.165(11) Объем ячейки V, А³ Cell volume V, A ³ 3649.3(7) 3649.3(7) 1762.3(3) 1762.3(3) Ζ Z 8 8 4 4 Плотность d^ г/см³ Density d ^ g / cm ³ 1.484 1.484 1.537 1.537 Коэфф, ослабления μ(ΜοΚα), мм'¹ Coeff, attenuation μ(ΜοΚα), mm' ¹ 2.411 2.411 2.497 2.497 Fooo Fooo 1648 1648 824 824 Размеры кристалла, мм Crystal dimensions, mm 0.40x0.12x0.01 0.40x0.12x0.01 0.15x0.12x0.05 0.15x0.12x0.05 Интервал углов, ° Angle interval, ° 2.97<Θ<26.00 2.97<Θ<26.00 3.66<Θ<26.00 3.66<Θ<26.00 Пределы индексов Index limits -13<h<14,-26<k<26, -17<1<17 -13<h<14,-26<k<26, -17<1<17 -13<h<13,-24<k<24,10<1<9 -13<h<13,-24<k<24,10<1<9 Отражений измеренных/независимых Reflections measured/independent 26808/6741 (R_int=0.202)26808/6741 ( _Rint =0.202) 6317/2698 (R_int=0.0971)6317/2698 ( _Rint =0.0971) Полнота охвата, % Completeness of coverage, % 93.9 93.9 97.4 97.4 Пропускание T_max/T_min Transmission _Tmax / _Tmin 0.598/0.128 0.598/0.128 0.885/0.706 0.885/0.706 Метод уточнения refinement method Полноматричный МНК по F щ Full-matrix least squares by F w Данных/параметров в МНК Data/parameters in OLS 6741/434 6741/434 2698/222 2698/222 5 5 0.980 0.980 0.964 0.964 Параметр Флэка Flack parameter - - 0.02(2) 0.02(2) R-фактор по наблюдаемым отр. (/>2σ/) R-factor for observed neg. (/>2σ/) R^O.0796, wR²=0.1357R^O.0796, wR ² =0.1357 R^O.0590, wR²=0.1096R^O.0590, wR ² =0.1096 R-фактор по всем отр. R-factor for all neg. Κχ=0.2195, wR²=0.1837Κχ=0.2195, ^wR2 =0.1837 R^O. 1137, wR²=0. 1391R^O. 1137, wR ² =0. 1391 Ap_max/Ap_min, ЭЛ./А³ Ap _ma ax/Ap _m in, EL/A ³ 0.806/-0.364 0.806/-0.364 0.381/-0.386 0.381/-0.386

Пример 2. Определение средней летальной дозы (LD50) полиморфных форм соединения (I)Example 2 Determination of the median lethal dose (LD50) of polymorphic forms of compound (I)

Предварительное соотношение вещества к определенному классу токсичности определяется показателем, который количественно характеризует острую токсичность соединения - дозу вещества, вызывающего летальный эффект у 50% животных в экспериментальной группе (LD50). Определение этого показателя у одного из типов экспериментальных животных позволяет экстраполировать его на другие виды и обосновать пределы доз для первой фазы клинических испытаний.The preliminary ratio of a substance to a certain toxicity class is determined by an indicator that quantitatively characterizes the acute toxicity of the compound - the dose of a substance that causes a lethal effect in 50% of the animals in the experimental group (LD50). Determining this indicator in one of the types of experimental animals makes it possible to extrapolate it to other species and justify the dose limits for the first phase of clinical trials.

Чтобы оценить среднюю летальную дозу различных полиморфных форм соединения (I), они вводились (в виде стабилизированной суспензии на физиологическом растворе хлорида натрия) с увеличением доз перорально (один из способов ввода, ожидаемый при клиническом применении, например) экспериментальным животным (мыши), и летальный эффект определяли в экспериментальных группах в течение 14 дней после введения. Для расчета средней дозы использовали показатели смертности/выживания животных к концу периода наблюдения.In order to estimate the mean lethal dose of the various polymorphic forms of compound (I), they were administered (as a stabilized suspension in physiological sodium chloride solution) in increasing doses orally (one of the modes of administration expected in clinical use, for example) to experimental animals (mice), and the lethal effect was determined in the experimental groups within 14 days after administration. Animal mortality/survival rates by the end of the observation period were used to calculate the mean dose.

Значение LD50 для образцов формы I и формы II были определены как 1121 ± 190 мг/кг для Формы I и 1475 ± 402 мг/кг для Формы II.The LD50 values for Form I and Form II samples were determined to be 1121 ± 190 mg/kg for Form I and 1475 ± 402 mg/kg for Form II.

Полученные значения LD₅₀ не имеют статистически значимых различий друг от друга, на основании чего можно сделать вывод, что в используемых дозах две полиморфные модификации соединения (I) имеют сопоставимую токсичность. На основании значений LD₅₀ для перорального введения двух полиморфных форм Соединение (I) может быть отнесено к классу токсичности IV (соединение с низкой токсичностью) независимо от полиморфной модификации.The obtained values of LD ₅₀ do not have statistically significant differences from each other, on the basis of which it can be concluded that in the doses used, the two polymorphs of compound (I) have comparable toxicity. Based on the LD ₅₀ values for oral administration of the two polymorphs, Compound (I) can be assigned to toxicity class IV (compound with low toxicity) regardless of the polymorph.

Пример 3. Анальгетическое действие кристаллических форм соединения (I) в модели термической ноцицепции (тест отдергивание хвоста)Example 3 Analgesic Effect of Crystal Forms of Compound (I) in a Thermal Nociception Model (Tail Flick Test)

Антиноцицептивную (анальгезирующую) активность оценивали на крысах в тесте отдергивание хвоста с использованием сфокусированного на хвосте крыс светового пучка. Время задержки реакции определялось по отдергиванию хвоста от источника света и выражалось в секундах. Животные были рандомизированы относительно начального значения латентного периода с параметрами от 4 до 12 секунд. Размер антиноцицептивного эффекта определялася увеличением продолжительности латентного периода (порог чувствительности боли, ПЧБ). Сравнивались выходные параметры ПЧБ и их изменения через 2 ч после введения тестируемого соединения. Расчет ED₅₀ (средняя эффективная доза) по показателю анальгезирующей активности в этой модели для крыс проводился с использованием метода наименьших квадратов.Antinociceptive (analgesic) activity was assessed in rats in a tail flick test using a tail-focused light beam. The reaction delay time was determined by the flick of the tail from the light source and was expressed in seconds. Animals were randomized with respect to the initial value of the latent period with parameters from 4 to 12 seconds. The size of the antinociceptive effect was determined by the increase in the duration of the latent period (pain sensitivity threshold, PSP). The output parameters of the PCB and their changes 2 hours after the administration of the test compound were compared. Calculation of ED ₅₀ (mean effective dose) in terms of analgesic activity in this model for rats was carried out using the least squares method.

Тест отдергивание хвоста проводился с тремя подготовленными исследуемыми образцами соединения (I):The tail flick test was performed with three prepared test samples of compound (I):

- 7 043016- 7 043016

Первый исследуемый образец был приготовлен с использованием образца примера сравнения 1 (Форма I). А именно, образец примера сравнения 1 диспергировался в физиологическом растворе и стабилизировался с помощью Tween 80. Кристаллическая структура (форма I) оставалась неизменной.The first test sample was prepared using the sample of Comparative Example 1 (Form I). Namely, the sample of Comparative Example 1 was dispersed in saline and stabilized with Tween 80. The crystal structure (Form I) remained unchanged.

Второй исследуемый образец был приготовлен с использованием образца примера сравнения 1 (Форма I), который был механически измельчен методом микронизации для получения исследуемого образца Формы I и имеет меньший средний размер частиц. Далее микронизированный образец диспергировался в физиологическом растворе и стабилизировался с помощью Tween 80. Кристаллическая структура (форма I) оставалась неизменной.A second test sample was prepared using a sample of Comparative Example 1 (Form I), which was mechanically ground by micronization to obtain a test sample of Form I and has a smaller average particle size. Next, the micronized sample was dispersed in saline and stabilized with Tween 80. The crystal structure (Form I) remained unchanged.

Третий исследуемый образец был приготовлен с использованием образца примера изобретения 1 (Соединение (I) в кристаллической Форме II). А именно, образец примера изобретения 1 диспергировался в физиологическом растворе и стабилизировался с помощью Tween 80. Кристаллическая структура (форма II) оставалась неизменной. Третий образец имел подобный средний размер частиц при параллельном сравнении со вторым образцом.A third test sample was prepared using the sample of Invention Example 1 (Compound (I) in crystalline Form II). Namely, a sample of Invention Example 1 was dispersed in saline and stabilized with Tween 80. The crystal structure (Form II) remained unchanged. The third sample had a similar average particle size when compared side by side with the second sample.

Результаты приведены в табл. 2.The results are shown in table. 2.

Таблица 2table 2

Как показано в табл. 2, величина средней эффективной дозы для Формы II (0,17 мг/кг) существенно ниже, чем для Формы I (1,82 мг/кг). Величина средней эффективной дозы для Формы II (0,17 мг/кг) также существенно ниже ED5₀ для микронизированной Формы I (1,06 мг/кг), несмотря на то, что средние размеры частиц в значительной степени одинаковы (средний размер частиц с объемной долей 90% < ~ 50 мкм).As shown in Table. 2, the value of the average effective dose for Form II (0.17 mg/kg) is significantly lower than for Form I (1.82 mg/kg). The mean effective dose value for Form II (0.17 mg/kg) is also significantly lower than the _ED50 for micronized Form I (1.06 mg/kg), despite the fact that the average particle sizes are largely the same (average particle size with volume fraction 90% < ~ 50 µm).

Таким образом, эти результаты указывают на отсутствие существенной разницы в размерах частиц Формы I и Формы II, который может свидетельствовать о том, что в отношении ноцицептивной боли Форма II (пример изобретения 1) неожиданно демонстрирует более высокую биодоступность по сравнению с Формой I (пример сравнения 1 ).Thus, these results indicate that there is no significant difference in the particle sizes of Form I and Form II, which may indicate that, with respect to nociceptive pain, Form II (Invention Example 1) surprisingly shows higher bioavailability compared to Form I (Comparative Example 1 ).

Пример 4. Анальгетическое действие кристаллических форм соединения (I) в модели боли, вызванной уксусной кислотой (корчи), на мышахExample 4 Analgesic Effect of Crystal Forms of Compound (I) in an Acetic Acid Pain Model (Cramps) in Mice

Чтобы вызвать резкую висцеральную или соматическую глубокую боль (ноцицептивную) был использован метод уксуснокислых корчей на мышах. Мышам вводили 0,75% раствор уксусной кислоты интраперитонеально (в дозе 0,1 мл на 10 г массы тела) через 2 ч после введения тестируемого соединения. Количество судорог подсчитывалась с 1-й по 20-ю мин (включительно) после введения уксусной кислоты.In order to induce sharp visceral or somatic deep pain (nociceptive), the method of acetic acid writhing in mice was used. Mice were injected with 0.75% acetic acid solution intraperitoneally (at a dose of 0.1 ml per 10 g of body weight) 2 hours after administration of the test compound. The number of seizures was counted from the 1st to the 20th minute (inclusive) after the administration of acetic acid.

Расчет ED₅₀ (средняя эффективная доза) анальгезирующего действия в этой модели для мышей проводился, используя метод наименьших квадратов.Calculation of ED ₅₀ (mean effective dose) analgesic effect in this model for mice was carried out using the least squares method.

Два образца соединения (I) были приготовлены методом диспергирования:Two samples of compound (I) were prepared by the dispersion method:

Первый образец представлял собой образец Формы I.The first sample was a Form I sample.

Образец был приготовлен путем добавления горячего (65°C) насыщенного раствора примера сравнения 1 (Форма I) в этиловом спирте в воду, при комнатной температуре (около 20°C) и атмосферном давлении (около 101,325 кПа). Полученная Форма I имеет размер частиц (D(50)) около 29 мкм.A sample was prepared by adding a hot (65°C) saturated solution of Comparative Example 1 (Form I) in ethanol to water, at room temperature (about 20°C) and atmospheric pressure (about 101.325 kPa). The resulting Form I has a particle size (D(50)) of about 29 microns.

Второй образец представлял собой образец примера изобретения 1, то есть соединение (I) в кристаллической Форме II. Этот образец был приготовлен диспергированием примера изобретения 1 в физиологическом растворе, стабилизированном с помощью Tween 80. Кристаллическая форма осталась неизменной. Полученная Форма II имеет размер частицы (D (50)) около 24,3 мкм.The second sample was a sample of Invention Example 1, that is, compound (I) in crystalline Form II. This sample was prepared by dispersing Invention Example 1 in saline stabilized with Tween 80. The crystalline form remained unchanged. The resulting Form II has a particle size (D(50)) of about 24.3 microns.

Результаты приведены в табл. 3.The results are shown in table. 3.

Таблица 3Table 3

Кристаллическая форма Соединения (I) Crystal form of Compound (I) Форма I Form I Форма II Form II ED50 (средняя ефективная доза), мг/кг ED50 (average effective dose), mg/kg 1,87 1.87 0,89 0.89

Как показано в табл. 3, величина средней эффективной дозы для Формы II (0,89 мг/кг) значительно ниже, чем для Формы I (1,87 мг/кг). Согласно этой модели боли (в частности, лечение ноцицептивной боли) Форма II неожиданно проявляет активность, более чем в два раза выше активности Формы I. Эти результаты показывают, что в отношении ноцицептивной боли Форма II (пример изобретения 1) неожи- 8 043016 данно проявляет более высокую биодоступность по сравнению с Формой I (пример сравнения 1).As shown in Table. 3, the value of the average effective dose for Form II (0.89 mg/kg) is significantly lower than for Form I (1.87 mg/kg). According to this pain model (particularly the treatment of nociceptive pain), Form II surprisingly exhibits more than twice the activity of Form I. higher bioavailability compared to Form I (comparative example 1).

Известно, что соединение (I) проявляет обезболивающие свойства, как продемонстрировано выше, и, например, в Международной заявке WO 2018/067102. Результаты примеров 3 и 4 указывают, что Форма II соединения (I) будет демонстрировать подобную улучшенную биодоступность по нейропатической (центрального и периферического) боли и диабетической нейропатии.Compound (I) is known to exhibit analgesic properties as demonstrated above and, for example, in WO 2018/067102. The results of Examples 3 and 4 indicate that Compound (I) Form II will exhibit a similar improved bioavailability for neuropathic (central and peripheral) pain and diabetic neuropathy.

Приведенные существенные признаки позволяют получить такой технический результат - разработать простой способ получения кристаллической формы соединения (I) и фармацевтической композиции для применения в лечении и профилактике нейропатической боли, профилактике ноцицептивной боли.These essential features make it possible to obtain such a technical result - to develop a simple method for obtaining a crystalline form of compound (I) and a pharmaceutical composition for use in the treatment and prevention of neuropathic pain, the prevention of nociceptive pain.

Claims

1. Кристаллическая форма соединения (I)1. Crystalline form of compound (I)

(I) при которой кристаллическая форма проявляет наиболее сильное отражение, выраженное в величине 2Θ, при 25 ± 0,2°, определенное методом порошковой рентгеновской дифракции.(I) at which the crystalline form exhibits the strongest reflection, expressed as a 2Θ value, at 25 ± 0.2°, determined by X-ray powder diffraction.

2. Кристаллическая форма по п.1, для которой одно или более отражений, выраженных в величине 2Θ, при одном или более значениях с 17,8 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° и 27,5 ± 0,2°, определенных с использованием метода порошковой рентгеновской дифракции.2. A crystalline form according to claim 1, for which one or more reflections, expressed in terms of 2Θ, at one or more values of 17.8 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 20.9 ± 0 .2° and 27.5 ± 0.2° determined using the X-ray powder diffraction method.

3. Кристаллическая форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме отсутствует отражение, выраженное в величине 2Θ, при 15,1 ± 0,2°.3. A crystalline form according to claim 1 or 2, characterized in that its X-ray powder diffraction pattern has no reflection, expressed in terms of 2Θ, at 15.1 ± 0.2°.

4. Кристаллическая форма, определенная в пп.1-3, имеет температуру плавления от 186 до 191°C.4. The crystalline form defined in claims 1 to 3 has a melting point of 186 to 191°C.

5. Кристаллическая форма, определенная в пп.1-4, имеет температуру плавления от 187 до 190°C.5. The crystalline form defined in claims 1 to 4 has a melting point of 187 to 190°C.

6. Способ приготовления кристаллической формы, определенной в пп.1-5, включает в себя:6. The method for preparing the crystalline form defined in claims 1 to 5 includes:

(iii) получение осадка кристаллической формы суспендированного соединения (I), указанного в п.1, при осаждении из суспензии соединения (I).(iii) obtaining a precipitate of the crystalline form of the suspended compound (I) specified in claim 1 by precipitation from the suspension of the compound (I).

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что раствор соединения (I) в диметилсульфоксиде является насыщенным раствором соединения (I) в диметилсульфоксиде.7. The method according to claim 6, characterized in that the solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide is a saturated solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide.

8. Способ, определенный в п.6 или 7, отличающийся тем, что процесс добавления раствора соединения (I) в диметилсульфоксиде к воде происходит при температуре от 15 до 25°C.8. The method defined in claim 6 or 7, characterized in that the process of adding a solution of compound (I) in dimethyl sulfoxide to water takes place at a temperature of from 15 to 25°C.

9. Способ, определенный в пп.6-8, отличающийся тем, что процесс осаждения взвешенного соединения (I) в суспензии соединения (I) происходит при температуре от 15 до 25°C.9. The method defined in claims 6 to 8, characterized in that the process of sedimentation of the suspended compound (I) in the suspension of the compound (I) occurs at a temperature of 15 to 25°C.

10. Фармацевтическая композиция, включающая в себя кристаллическую форму, определенную в пп.1-5, и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.10. A pharmaceutical composition comprising a crystalline form as defined in claims 1 to 5 and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

11. Фармацевтическая композиция, определенная в п.10, отличающаяся тем, что содержит дополнительно еще один или несколько фармацевтически активных ингредиентов.11. Pharmaceutical composition as defined in claim 10, characterized in that it additionally contains one or more pharmaceutically active ingredients.

12. Применение кристаллической формы, определенной в пп.1-5, или фармацевтической композиции, определенной в п.10 или 11 в терапии.12. The use of a crystalline form as defined in claims 1 to 5 or a pharmaceutical composition as defined in claims 10 or 11 in therapy.

13. Применение кристаллической формы, определенной в пп.1-5, или фармацевтической композиции, определенной в п.10 или 11 в качестве лекарственного средства.13. Use of a crystalline form as defined in claims 1 to 5 or a pharmaceutical composition as defined in claims 10 or 11 as a drug.

14. Применение кристаллической формы, определенной в пп.1-5, или фармацевтической композиции, определенной в п.10 или 11 в лечении и профилактике нейропатической боли.14. The use of a crystalline form as defined in claims 1 to 5 or a pharmaceutical composition as defined in claims 10 or 11 in the treatment and prevention of neuropathic pain.

15. Применение кристаллической формы, определенной в пп.1-5, или фармацевтической композиции, определенной в п.10 или 11 в лечении и профилактике ноцицептивной боли.15. The use of a crystalline form as defined in claims 1 to 5 or a pharmaceutical composition as defined in claims 10 or 11 in the treatment and prevention of nociceptive pain.

16. Применение кристаллической формы, определенной в пп.1-5, или фармацевтической композиции, определенной в п.10 или 11 в лечении и профилактике диабетической нейропатии.16. The use of a crystalline form as defined in claims 1 to 5 or a pharmaceutical composition as defined in claims 10 or 11 in the treatment and prevention of diabetic neuropathy.

17. Метод лечения или профилактики нейропатической боли у пациента - человека или животного, включающий в себя введение пациенту, который нуждается в этом, нужного количества кристаллической формы, определенной в пп.1-5, или фармацевтической композиции, которая соответствует п.10 или 11.17. A method of treating or preventing neuropathic pain in a human or animal patient, comprising administering to a patient in need thereof the required amount of the crystalline form defined in claims 1 to 5 or a pharmaceutical composition that corresponds to claims 10 or 11 .

18. Метод лечения или профилактики ноцицептивной боли у пациента - человека или животного, включающий в себя введение пациенту, который нуждается в этом, эффективного количества кристаллической формы, определенной в пп.1-5, или фармацевтической композиции, которая соответствует п.1018. A method of treating or preventing nociceptive pain in a human or animal patient, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of the crystalline form defined in claims 1 to 5 or a pharmaceutical composition that corresponds to claim 10

- 9 043016 или 11.- 9 043016 or 11.

19. Метод лечения или профилактики диабетической нейропатии у пациента - человека или животного, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, нужного количества кристаллической формы, определенной в пп.1-5, или фармацевтической композиции, которая соответствует п.10 или 11.19. A method of treating or preventing diabetic neuropathy in a human or animal patient, comprising administering to a patient in need thereof the required amount of the crystalline form defined in claims 1 to 5, or a pharmaceutical composition that corresponds to claim 10 or 11.