EA042666B1 - CRYSTALLINE FORMS of N-(4-(4-(CYCLOPROPYLMETHYL)PIPERAZINE-1-CARBONYL)PHENYL)QUINOLINE-8-SULFONAMIDE - Google Patents

Description

Родственные заявкиRelated Applications

Данная заявка заявляет приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 62/589822, поданной 22 ноября 2017 г., и предварительной заявке на патент США № 62/691709, поданной 29 июняThis application claims priority under U.S. Provisional Application No. 62/589,822, filed November 22, 2017, and U.S. Provisional Application No. 62/691,709, filed June 29

2018 г., каждая из которых включена в данный документ во всей ее полноте.2018, each of which is included in this document in its entirety.

Уровень техникиState of the art

Дефицит пируваткиназы (PKD) представляет собой заболевание, поражающее эритроциты, обусловленное дефицитом фермента пируваткиназы R (PKR), вызванным рецессивными мутациями гена PKLR (Wijk et al. Human Mutation, 2008, 30 (3) 446-453). Активаторы PKR могут быть полезными для лечения PKD, талассемии (например, бета-талассемии), абеталипопротеинемии или синдрома БассенаКорнцвейга, серповидноклеточного заболевания, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, анемии (например, врожденных анемий (например, энзимопатий), гемолитической анемии (например, наследственной и/или врожденной гемолитической анемии, приобретенной гемолитической анемии, хронической гемолитической анемии, обусловленной дефицитом фосфоглицераткиназы, анемии при хронических заболеваниях, несфероцитарной гемолитической анемии или наследственного сфероцитоза). Лечение PKD является поддерживающим лечением, включающим переливания крови, спленэктомию, хелатную терапию для устранения перенасыщения железом и/или вмешательства для других связанных с заболеванием осложнений. Однако в настоящее время отсутствует одобренный лекарственный препарат, который лечит лежащую в основе причину PKD и, таким образом, этиологию пожизненной гемолитической анемии.Pyruvate kinase deficiency (PKD) is a disease affecting erythrocytes due to deficiency of the pyruvate kinase R (PKR) enzyme caused by recessive mutations in the PKLR gene (Wijk et al. Human Mutation, 2008, 30 (3) 446-453). PKR activators may be useful in the treatment of PKD, thalassemia (eg, beta-thalassemia), abetalipoproteinemia or Bassen-Kornzweig syndrome, sickle cell disease, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, anemia (eg, congenital anemias (eg, enzymopathies), hemolytic anemia (eg, hereditary and/or or congenital hemolytic anemia, acquired hemolytic anemia, chronic hemolytic anemia due to phosphoglycerate kinase deficiency, anemia of chronic disease, nonspherocytic hemolytic anemia, or hereditary spherocytosis). or interventions for other disease-related complications.However, there is currently no approved drug that treats the underlying cause of PKD and thus the etiology of lifelong hemolytic anemia.

N-(4-(4-(Циклопропилметил)пиперазин-1-карбонил)фенил)хинолин-8-сульфонамид, в данном документе называемый соединением 1, представляет собой аллостерический активатор изоформы пируваткиназы в эритроцитах (PKR). См., например, WO 2011/002817 и WO 2016/201227, содержания которых включены в данный документпосредством ссылки.N-(4-(4-(Cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide, herein referred to as Compound 1, is an allosteric activator of the erythrocyte pyruvate kinase (PKR) isoform. See, for example, WO 2011/002817 and WO 2016/201227, the contents of which are incorporated herein by reference.

NN

(Соединение 1)(Compound 1)

Соединение 1 разработали для лечения PKD, и оно в настоящее время исследуется на фазе 2 клинических испытаний. См., например, идентификатор базы данных по клиническим испытаниям США NCT 02476916. Учитывая его терапевтические преимущества, существует необходимость в разработке альтернативных форм соединения 1 в попытке облегчить выделение, изготовление и разработку состава, а также улучшить устойчивость при хранении.Compound 1 was developed for the treatment of PKD and is currently being investigated in phase 2 clinical trials. See, for example, US Clinical Trials Database ID NCT 02476916. Given its therapeutic advantages, there is a need to develop alternative forms of Compound 1 in an attempt to facilitate isolation, manufacture, and formulation, as well as improve storage stability.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

В данном документе представлены аморфная и кристаллическая формы гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойThis document presents the amorphous and crystalline forms of the hemisulfate salt of a compound characterized by the formula

Также в данном документе представлены фармацевтические композиции, содержащие аморфную и кристаллическую формы гемисульфатной соли, способы их изготовления и их пути применения для лечения состояний, ассоциированных с пируваткиназой, таких как, например, PKD.Also provided herein are pharmaceutical compositions containing amorphous and crystalline forms of the hemisulfate salt, methods for their manufacture, and their uses for the treatment of conditions associated with pyruvate kinase, such as, for example, PKD.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

На фиг. 1 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы А гемисульфатной соли.In FIG. 1 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for crystalline form A of the hemisulfate salt.

На фиг. 2 изображены объединенные термограмма термогравиметрического анализа (TGA) и термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы А гемисульфатной соли.In FIG. 2 depicts a combined thermogravimetric analysis (TGA) thermogram and a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram for crystalline form A of the hemisulfate salt.

На фиг. 3 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы А гемисульфатной соли.In FIG. 3 is a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram for crystalline form A of the hemisulfate salt.

На фиг. 4 изображена изотерма динамической сорбции пара (DVS) для кристаллической формы А гемисульфатной соли.In FIG. 4 is a dynamic vapor sorption (DVS) isotherm for crystalline form A of the hemisulfate salt.

На фиг. 5 (i) изображено наложение порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRPD) для кристаллической формы А гемисульфатной соли и после подвергания воздействию 11, 48 и 75% относительной влажности и 40°С в течение двух недель. XRPD осталась неизменной после двухнедельного испытания в данных трех условиях влажности. На фиг. 5 (ii) изображено наложение XRPD для кристаллической формы А гемисульфатной соли и после подвергания воздействию гранул пентаоксида фосфора (Р₂О₅) при комнатной температуре и 50°С в течение одной недели, а также при температуре окружающей среды во флаконе в течение 24 ч. Наблюдали, что на дифрактограмме XRPD отсутствовали изменения при комнатной температуре через одну неделю, но некоторые пики были незначительно смещены при 50°С. Однако данные пики сместились назад в исходные положения после воздействия условий окру- 1 042666 жающей среды в течение 24 ч., что указывает на то, что данные изменения были обратимыми.In FIG. 5(i) shows an X-ray powder diffraction (XRPD) overlay of the crystalline form A of the hemisulfate salt and after exposure to 11, 48 and 75% relative humidity and 40° C. for two weeks. XRPD remained unchanged after two weeks of testing in these three humidity conditions. In FIG. 5(ii) shows XRPD overlay for crystalline form A of the hemisulfate salt and after exposure to phosphorus pentoxide (P ₂ O ₅ ) beads at room temperature and 50° C. for one week and at ambient temperature in the vial for 24 h The XRPD pattern was observed to show no change at room temperature after one week, but some peaks were slightly shifted at 50°C. However, these peaks shifted back to their original positions after exposure to environmental conditions for 24 hours, indicating that these changes were reversible.

На фиг. 6 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы В гемисульфатной соли, полученной в МеОН:EtOH (3:7).In FIG. 6 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for crystalline form B of the hemisulfate salt prepared in MeOH:EtOH (3:7).

На фиг. 7 (i) изображены объединенные термограмма термогравиметрического анализа (TGA) и термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы В гемисульфатной соли. на фиг. 7 (ii) изображена XRPD для кристаллической формы В гемисульфатной соли перед динамической сорбцией пара (DVS) и после нее. После DVS форма В была преобразована в другую форму K.In FIG. 7(i) shows a combined thermogravimetric analysis (TGA) thermogram and a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram for the crystalline form B of the hemisulfate salt. in fig. 7(ii) depicts the XRPD for crystalline form B of the hemisulfate salt before and after dynamic vapor sorption (DVS). After DVS, form B was converted to another form K.

На фиг. 8 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы D гемисульфатной соли.In FIG. 8 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for crystalline form D of the hemisulfate salt.

На фиг. 9 изображены термограмма термогравиметрического анализа (TGA) и термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы D гемисульфатной соли.In FIG. 9 shows a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram and a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram for the crystalline form D of the hemisulfate salt.

На фиг. 10 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы D гемисульфатной соли перед динамической сорбцией пара (DVS) и после нее.In FIG. 10 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for crystalline form D of the hemisulfate salt before and after dynamic vapor sorption (DVS).

На фиг. 11 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы Е гемисульфатной соли.In FIG. 11 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for crystalline form E of the hemisulfate salt.

На фиг. 12 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы F гемисульфатной соли.In FIG. 12 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for crystalline form F of the hemisulfate salt.

На фиг. 13 изображены термограмма термогравиметрического анализа (TGA) и термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы F гемисульфатной соли.In FIG. 13 shows a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram and a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram for the crystalline form F of the hemisulfate salt.

На фиг. 14 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы G гемисульфатной соли.In FIG. 14 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for crystalline form G of the hemisulfate salt.

На фиг. 15 изображены термограмма термогравиметрического анализа (TGA) и термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы G гемисульфатной соли.In FIG. 15 shows a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram and a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram for the crystalline form G of the hemisulfate salt.

На фиг. 16 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы Н гемисульфатной соли.In FIG. 16 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for crystalline form H of the hemisulfate salt.

На фиг. 17 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы I гемисульфатной соли.In FIG. 17 is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for crystalline form I of the hemisulfate salt.

На фиг. 18 изображены термограмма термогравиметрического анализа (TGA) и термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы I гемисульфатной соли.In FIG. 18 shows a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram and a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram for the hemisulfate salt crystalline Form I.

На фиг. 19 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы J гемисульфатной соли.In FIG. 19 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for crystalline form J of the hemisulfate salt.

На фиг. 20 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для аморфной формы гемисульфатной соли соединения 1.In FIG. 20 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for the amorphous form of the hemisulfate salt of Compound 1.

На фиг. 21 изображены термограмма термогравиметрического анализа (TGA) и термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для аморфной гемисульфатной соли соединения 1, высушенной в вакуумной печи при 50°°С в течение ночи.In FIG. 21 shows a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram and a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram for an amorphous hemisulfate salt of Compound 1 dried in a vacuum oven at 50°C overnight.

На фиг. 22 изображены профили зависимости средней концентрации в плазме крови от времени для кристаллической формы А после РО дозы в различных формах при 200 мг/кг у крыс SD (N=6). Дозу кристаллической формы А рассчитывают на основе эквивалентности 200 мг/кг соединения 1.In FIG. 22 depicts mean plasma concentration versus time profiles for crystalline form A after a PO dose in various forms at 200 mg/kg in SD rats (N=6). The dose of crystalline form A is calculated based on the equivalence of 200 mg/kg of compound 1.

На фиг. 23 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для аморфной формы свободного основания соединения 1.In FIG. 23 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for the amorphous free base form of Compound 1.

На фиг. 24 изображены термограммы TGA и DSC для аморфной формы свободного основания соединения 1.In FIG. 24 shows TGA and DSC thermograms for the amorphous free base form of Compound 1.

На фиг. 25 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы свободного основания соединения 1.In FIG. 25 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for the free base crystalline form of Compound 1.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

ОпределенияDefinitions

В случае использования отдельно термины форма А, форма В, форма С, форма D, форма Е, форма F, форма G, форма Н, форма I и форма J означают кристаллические формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I и J гемисульфатной соли соединения 1 соответственно. Термины форма А, кристаллическая форма А и кристаллическая форма А гемисульфатной соли соединения 1 используют взаимозаменяемо. Аналогично, термины форма В, кристаллическая форма В и кристаллическая форма В гемисульфатной соли соединения 1 используют взаимозаменяемо. Аналогично, термины форма С, кристаллическая форма С и кристаллическая форма С гемисульфатной соли соединения 1 используют взаимозаменяемо. Аналогично, термины форма D, кристаллическая форма D и кристаллическая форма D гемисульфатной соли соединения 1 используют взаимозаменяемо. Аналогично, термины форма Е, кристаллическая форма Е и кристаллическая форма Е гемисульфатной соли соединения 1 используют взаимозаменяемо. Аналогично, термины форма F, кристаллическая форма F и кристаллическая форма F гемисульфатной соли соединения 1 используют взаимозаменяемо. Аналогично, термины форма G, кристаллическая форма G и кристаллическая форма G гемисульфатной соли соединения 1 используют взаимозаменяемо. Аналогично, термины форма Н, кристаллическая форма Н иWhen used alone, the terms form A, form B, form C, form D, form E, form F, form G, form H, form I and form J mean crystalline forms A, B, C, D, E, F, G , H, I, and J of the hemisulfate salt of compound 1, respectively. The terms form A, crystalline form A, and crystalline form A of the hemisulfate salt of Compound 1 are used interchangeably. Similarly, the terms form B, crystalline form B, and crystalline form B of the hemisulfate salt of Compound 1 are used interchangeably. Similarly, the terms form C, crystalline form C, and crystalline form C of the hemisulfate salt of Compound 1 are used interchangeably. Similarly, the terms form D, crystalline form D, and crystalline form D of the hemisulfate salt of Compound 1 are used interchangeably. Similarly, the terms form E, crystalline form E, and crystalline form E of the hemisulfate salt of Compound 1 are used interchangeably. Likewise, the terms form F, crystalline form F, and crystalline form F of the hemisulfate salt of Compound 1 are used interchangeably. Likewise, the terms form G, crystalline form G, and crystalline form G of the hemisulfate salt of Compound 1 are used interchangeably. Similarly, the terms form H, crystalline form H, and

- 2 042666 кристаллическая форма Н гемисульфатной соли соединения 1 используют взаимозаменяемо. Аналогично, термины форма I, кристаллическая форма I и кристаллическая форма I гемисульфатной соли соединения 1 используют взаимозаменяемо. Аналогично, термины форма J и кристаллическая форма- 2 042666 crystalline form H of the hemisulfate salt of compound 1 is used interchangeably. Similarly, the terms form I, crystalline form I, and crystalline form I of the hemisulfate salt of Compound 1 are used interchangeably. Similarly, the terms J form and crystalline form

J, кристаллическая форма J гемисульфатной соли соединения 1 используют взаимозаменяемо.J, crystal form J of the hemisulfate salt of Compound 1 is used interchangeably.

Дифрактограмма А, дифрактограмма В, дифрактограмма С, дифрактограмма D, дифрактограмма Е, дифрактограмма F, дифрактограмма G, дифрактограмма Н, дифрактограмма I и дифрактограмма J означают порошковые рентгеновские дифрактограммы (XRPD) для кристаллических форм А, В, С, D, E, F, G, Н, I и J гемисульфатной соли соответственно.Diffractogram A, Diffractogram B, Diffractogram C, Diffractogram D, Diffractogram E, Diffractogram F, Diffractogram G, Diffractogram H, Diffractogram I and Diffractogram J refer to X-ray powder diffraction patterns (XRPD) for crystalline forms A, B, C, D, E, F , G, H, I, and J of the hemisulfate salt, respectively.

Термины кристаллическое свободное основание, кристаллическая форма соединения 1 в виде свободного основания, кристаллическая форма свободного основания соединения 1 и кристаллическое свободное основание соединения 1 используют взаимозаменяемо, и они означают свободное основание или несолевую форму соединения 1, которые представлены в кристаллической форме.The terms crystalline free base, crystalline form of Compound 1 as free base, crystalline form of Compound 1 free base and crystalline free base of Compound 1 are used interchangeably and mean the free base or non-salt form of Compound 1 which is in crystalline form.

При использовании в данном документе термин безводный означает, что указанная кристаллическая форма по сути не содержит воды в кристаллической решетке, например, содержит менее 0,1% по весу, что определено с помощью анализа по Карлу Фишеру.As used herein, the term anhydrous means that the specified crystalline form essentially does not contain water in the crystal lattice, for example, contains less than 0.1% by weight, as determined by analysis according to Karl Fischer.

Термин аморфный означает твердое вещество, которое присутствует в отличных от кристаллических состоянии или форме. Аморфные твердые вещества представляют собой неупорядоченные группировки молекул, и, таким образом, не обладают различимой кристаллической решеткой или элементарной ячейкой, и, следовательно, не обладают дальним порядком структуры. Порядок кристаллического состояния твердых веществ может быть определен с помощью стандартных методик, известных из уровня техники, например, с помощью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) или дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Аморфные твердые вещества также можно отличить от кристаллических твердых веществ, например, с помощью двойного лучепреломления с применением микроскопии в поляризованном свете.The term amorphous means a solid that is present in a state or form other than crystalline. Amorphous solids are disordered groupings of molecules, and thus do not have a distinct crystal lattice or unit cell, and therefore do not have a long-range structural order. The order of the crystal state of solids can be determined using standard techniques known in the art, such as X-ray powder diffraction (XRPD) or differential scanning calorimetry (DSC). Amorphous solids can also be distinguished from crystalline solids, for example, by birefringence using polarized light microscopy.

При использовании в данном документе термин химическая чистота означает степень, в которой раскрытая форма не содержит материалов, имеющих разные химические структуры. Химическая чистота соединения в раскрытых кристаллических формах означает вес соединения, деленный на сумму весов соединения и материалов/примесей, имеющих разные химические структуры, умноженный на 100%, т. е. процент по весу. В одном варианте осуществления соединение в раскрытых кристаллических формах характеризуется химической чистотой, составляющей по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% по весу.As used herein, the term chemical purity means the degree to which a disclosed form is free from materials having different chemical structures. The chemical purity of a compound in disclosed crystalline forms means the weight of the compound divided by the sum of the weights of the compound and materials/impurities having different chemical structures multiplied by 100%, i.e. percentage by weight. In one embodiment, the compound in open crystalline forms has a chemical purity of at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95%, or at least 99% according to weight.

При использовании в данном документе термин кристаллический означает твердую форму соединения, где существует дальний атомный порядок в положениях атомов. Кристаллическая природа твердого вещества может быть подтверждена, например, путем изучения порошковой рентгеновской дифрактограммы. Если с помощью XRPD демонстрируют острые пики интенсивности на дифрактограмме XRPD, то соединение является кристаллическим.As used herein, the term crystalline means the solid form of a compound where long-range atomic order exists in the positions of the atoms. The crystalline nature of a solid can be confirmed, for example, by examining an X-ray powder diffraction pattern. If XRPD shows sharp intensity peaks on the XRPD diffraction pattern, then the compound is crystalline.

Термин сольват означает кристаллическое соединение, в котором в структуру кристалла включено стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя или смеси растворителей.The term solvate means a crystalline compound in which a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent or mixture of solvents is included in the crystal structure.

Термин гидрат означает кристаллическое соединение, в котором в структуру кристалла включено стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды. Гидрат представляет собой сольват, в котором включенным в структуру кристалла растворителем является вода. Термин безводный, в случае использования в отношении соединения, означает, что в структуру кристалла по сути не включен растворитель.The term hydrate means a crystalline compound in which a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water is included in the crystal structure. A hydrate is a solvate in which the solvent included in the crystal structure is water. The term anhydrous, when used in relation to a compound, means that no solvent is substantially included in the crystal structure.

Монокристаллическая форма раскрытой кристаллической гемисульфатной соли означает, что гемисульфатная соль К-(4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1 -карбонил)фенил)хинолин-8-сульфонамида присутствует в виде монокристалла или множества кристаллов, в котором каждый кристалл имеет одинаковую кристаллическую форму (т. е. форму А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J). Если кристаллическая форма определена в виде указанного процента одной конкретной монокристаллической формы соединения, остальную часть составляет аморфная форма и/или кристаллические формы, отличные от одной или более конкретных форм, которые указаны. В одном варианте осуществления кристаллическая форма представляет собой на по меньшей мере 60% монокристаллическую форму, на по меньшей мере 70% монокристаллическую форму, на по меньшей мере 80% монокристаллическую форму, на по меньшей мере 90% монокристаллическую форму, на по меньшей мере 95% монокристаллическую форму или на по меньшей мере 99% монокристаллическую форму по весу. Процент по весу конкретной кристаллической формы определяется как вес конкретной кристаллической формы, деленный на сумму веса конкретного кристалла, и веса других присутствующих кристаллических форм, и веса присутствующей аморфной формы, умноженный на 100%.The single crystal form of the disclosed crystalline hemisulfate salt means that the hemisulfate salt of K-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide is present as a single crystal or a plurality of crystals, in which each crystal has the same crystalline shape (ie, shape A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J). Where crystalline form is defined as a specified percentage of one particular single crystalline form of the compound, the remainder is an amorphous form and/or crystalline forms other than one or more of the specific forms that are indicated. In one embodiment, the crystalline form is at least 60% single crystal form, at least 70% single crystal form, at least 80% single crystal form, at least 90% single crystal form, at least 95% monocrystalline form or at least 99% monocrystalline form by weight. The weight percentage of a particular crystalline form is defined as the weight of the particular crystalline form divided by the sum of the weight of the particular crystal and the weight of other crystalline forms present, and the weight of the amorphous form present times 100%.

При использовании в данном документе термин К-(4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1карбонил)фенил)хинолин-8-сульфонамид используют взаимозаменяемо с соединением 1, свободным основанием соединения 1 со следующей структурой:As used herein, the term K-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide is used interchangeably with compound 1, the free base of compound 1 with the following structure:

- 3 042666- 3 042666

Значения угла 2-тета на порошковых рентгеновских дифрактограммах для кристаллических форм, описанных в данном документе, могут незначительно варьироваться от одного прибора к другому, а также в зависимости от вариаций в получении образца и вариации между партиями. Следовательно, если не указано иное, дифрактограммы XRPD/присвоения значений, приведенные в данном документе, не следует рассматривать как абсолютные, и они могут варьироваться в пределах ± 0,2°. Значения угла 2тета, представленные в данном документе, получали с применением излучения CuKal.The 2-theta angle values in X-ray powder diffraction patterns for the crystalline forms described herein may vary slightly from one instrument to another, as well as depending on variations in sample preparation and variation between batches. Therefore, unless otherwise noted, the XRPD patterns/value assignments given in this document should not be considered absolute and may vary within ±0.2°. The 2theta values presented herein were obtained using CuKal radiation.

Значения температуры, например, для пиков DSC, в данном документе могут незначительно варьироваться от одного прибора до другого, а также в зависимости от вариаций в получении образца, вариации между партиями и факторов окружающей среды. Следовательно, если не указано иное, значения температуры, приведенные в данном документе, не следует рассматривать как абсолютные, и они могут варьироваться в пределах ± 5° или ± 2°.Temperature values, for example, for DSC peaks, in this document may vary slightly from one instrument to another, as well as depending on variations in sample preparation, batch-to-batch variation, and environmental factors. Therefore, unless otherwise noted, the temperature values given in this document should not be considered absolute and may vary within ±5° or ±2°.

По сути одинаковая дифрактограмма XRPD или порошковая рентгеновская дифрактограмма, по сути подобная определенной фигуре означает, что для целей сравнения присутствуют по меньшей мере 90% показанных пиков. Следует также понимать, что для целей сравнения допускается некоторая вариабельность в значениях интенсивности пиков по сравнению с показанными, такая как в пределах ± 0,2°.A substantially the same XRPD pattern or an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to a certain pattern means that at least 90% of the peaks shown are present for comparison purposes. It should also be understood that for purposes of comparison, some variability in peak intensities compared to those shown is allowed, such as within ±0.2°.

Терапевтически эффективное количество соединения, описанного в данном документе, представляет собой количество, достаточное для обеспечения благоприятного терапевтического эффекта при лечении состояния или для задержки или сведения к минимуму одного или более симптомов, ассоциированных с состоянием. Термины терапевтически эффективное количество и эффективное количество используют взаимозаменяемо. В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в комбинации с другими средствами терапии, которое обеспечивает благоприятный терапевтический эффект при лечении состояния. Термин терапевтически эффективное количество может охватывать количество, которое улучшает в целом терапию, уменьшает или устраняет симптомы, признаки или причины состояния и/или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для обеспечения измеряемого уровня активации PKR дикого типа или ее мутантной формы. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для регуляции уровней 2,3-дифосфоглицерата в крови, в отношении которой существует такая необходимость, или для лечения дефицита пируваткиназы (PKD), гемолитической анемии (например, хронической гемолитической анемии, наследственной несфероцитарной анемии), серповидноклеточного заболевания, талассемии (например, альфа-талассемии, бета-талассемии или трансфузионно-независимой талассемии), наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии (или синдрома Бассена-Корнцвейга), пароксизмальной ночной гемоглобинурии, приобретенной гемолитической анемии (например, видов врожденной анемии (например, энзимопатий)), анемии при хронических заболеваниях, или для лечения заболеваний или состояний, которые ассоциированы с повышенными уровнями 2,3-дифосфоглицерата (например, заболеваний печени). В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для обеспечения измеряемого уровня активации PKR дикого типа или ее мутантной формы и для регуляции уровней 2,3-дифосфоглицерата в крови, в отношении которой существует такая необходимость, или для лечения дефицита пируваткиназы (PKD), гемолитической анемии (например, хронической гемолитической анемии, наследственной несфероцитарной анемии), серповидноклеточного заболевания, талассемии (например, альфа-талассемии, бета-талассемии или трансфузионно-независимой талассемии), наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии (или синдрома БассенаКорнцвейга), пароксизмальной ночной гемоглобинурии, приобретенной гемолитической анемии (например, видов врожденной анемии (например, энзимопатий)), анемии при хронических заболеваниях, или для лечения заболеваний или состояний, которые ассоциированы с повышенными уровнями 2,3дифосфоглицерата (например, заболеваний печени). В одном аспекте терапевтически эффективное количество представляет собой количество, требуемое для обеспечения у субъекта ответа в отношении гемоглобина, представляющего собой увеличение концентрации Hb относительно исходного уровня, составляющее >1,0 г/дл (например, >1,5 г/дл или >2,0 г/дл). В одном аспекте исходная концентрация Hb у субъекта представляет собой среднее значение всех доступных значений концентрации Hb перед лечением с помощью соединения, описанного в данном документе. В определенных аспектах терапевтически эффективное количество представляет собой количество, требуемое для уменьшения общего количества переливаний крови, которые необходимы пациенту. В одном аспекте терапевтически эффективное количество находится в диапазоне 0,01-100 мг/кг массы тела/сутки представленного соединения, как, например, 0,1-100 мг/кг массы тела/сутки.A therapeutically effective amount of a compound described herein is an amount sufficient to provide a beneficial therapeutic effect in the treatment of a condition or to delay or minimize one or more symptoms associated with the condition. The terms therapeutically effective amount and effective amount are used interchangeably. In one aspect, a therapeutically effective amount of a compound means an amount of a therapeutic agent, alone or in combination with other therapies, that provides a beneficial therapeutic effect in the treatment of a condition. The term "therapeutically effective amount" may encompass an amount that improves overall therapy, reduces or eliminates the symptoms, signs, or causes of a condition, and/or enhances the therapeutic efficacy of another therapeutic agent. In certain embodiments, a therapeutically effective amount is an amount sufficient to provide a measurable level of activation of wild-type PKR or a mutant form thereof. In certain embodiments, a therapeutically effective amount is an amount sufficient to regulate blood levels of 2,3-diphosphoglycerate in need, or to treat pyruvate kinase deficiency (PKD), hemolytic anemia (e.g., chronic hemolytic anemia, hereditary nonspherocytic anemia), sickle cell disease, thalassemia (eg, alpha thalassemia, beta thalassemia, or transfusion-independent thalassemia), hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis, abetalipoproteinemia (or Bassen-Kornzweig syndrome), paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, acquired hemolytic anemia (eg, types congenital anemia (eg, enzymopathies)), anemia in chronic diseases, or for the treatment of diseases or conditions that are associated with elevated levels of 2,3-diphosphoglycerate (eg, liver disease). In certain embodiments, a therapeutically effective amount is an amount sufficient to provide a measurable level of wild-type or mutant PKR activation and to regulate blood levels of 2,3-diphosphoglycerate for which there is such a need, or to treat pyruvate kinase deficiency (PKD ), hemolytic anemia (eg, chronic hemolytic anemia, hereditary nonspherocytic anemia), sickle cell disease, thalassemia (eg, alpha thalassemia, beta thalassemia, or transfusion-independent thalassemia), hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis, abetalipoproteinemia (or Bassen-Kornzweig syndrome), paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, acquired hemolytic anemia (for example, types of congenital anemia (for example, enzymopathies)), anemia in chronic diseases, or for the treatment of diseases or conditions that are associated with elevated levels of 2,3 diphosphoglycerate (for example, liver diseases). In one aspect, a therapeutically effective amount is the amount required to produce a hemoglobin response in the subject, which is an increase in Hb concentration from baseline of >1.0 g/dL (e.g., >1.5 g/dL or >2 .0 g/dL). In one aspect, the subject's baseline Hb concentration is the average of all available Hb concentrations prior to treatment with a compound described herein. In certain aspects, a therapeutically effective amount is the amount required to reduce the total number of blood transfusions that a patient needs. In one aspect, a therapeutically effective amount is in the range of 0.01-100 mg/kg body weight/day of the present compound, such as 0.1-100 mg/kg body weight/day.

- 4 042666- 4 042666

При использовании в данном документе уменьшение общего необходимого количества переливаний крови означает уменьшение по меньшей мере на 20% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 5 недель лечения. В определенных вариантах осуществления уменьшение общего необходимого количества переливаний крови представляет собой уменьшение на >33% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 5 недель лечения. В определенных вариантах осуществления уменьшение общего необходимого количества переливаний крови представляет собой уменьшение на >33% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 10 недель (например, по меньшей мере 20 недель или по меньшей мере 24 недель) лечения.As used herein, a reduction in the total number of blood transfusions required means a reduction of at least 20% in the number of RBC units transfused over at least 5 weeks of treatment. In certain embodiments, the reduction in the total number of blood transfusions required is >33% reduction in the number of RBC units transfused over at least 5 weeks of treatment. In certain embodiments, the reduction in the total number of blood transfusions required is >33% reduction in the number of RBC units transfused over at least 10 weeks (e.g., at least 20 weeks or at least 24 weeks) of treatment.

При использовании в данном документе серповидноклеточное заболевание (SCD), заболевание, обусловленное генотипом SS гемоглобина, и серповидноклеточная анемия используются взаимозаменяемо. Серповидноклеточное заболевание (SCD) представляет собой наследственное нарушение со стороны крови, обусловленное присутствием гемоглобина, обуславливающего серповидную форму эритроцитов (HbS). В определенных вариантах осуществления у субъектов с SCD в их эритроцитах имеется аномальный гемоглобин, называемый гемоглобином S или гемоглобином, обуславливающим серповидную форму эритроцитов. В определенных вариантах осуществления у людей с SCD имеется по меньшей мере один аномальный ген, обуславливающий продуцирование гемоглобина S в организме. В определенных вариантах осуществления у людей с SCD имеется два гена гемоглобина S, генотип SS гемоглобина.As used herein, sickle cell disease (SCD), hemoglobin SS genotype disease, and sickle cell anemia are used interchangeably. Sickle cell disease (SCD) is an inherited blood disorder caused by the presence of hemoglobin, which causes sickle-shaped red blood cells (HbS). In certain embodiments, subjects with SCD have an abnormal hemoglobin in their red blood cells, called hemoglobin S or crescent-shaped hemoglobin. In certain embodiments, people with SCD have at least one abnormal gene that causes the body to produce hemoglobin S. In certain embodiments, individuals with SCD have two hemoglobin S genes, the hemoglobin SS genotype.

Талассемия представляет собой наследственное нарушение со стороны крови, при котором нарушено нормальное соотношение продуцирования α- и β-глобинов вследствие обуславливающего заболевание варианта в 1 или более из генов глобинов. В определенных вариантах осуществления агрегаты альфа-глобина (обнаруживаемые при β-талассемии) легко образуют осадок, что нарушает целостность мембраны эритроцитов (RBC) и приводит к окислительному стрессу. В определенных вариантах осуществления тетрамеры бета-глобина (HbH, обнаруживаемые при α-талассемии), как правило, являются более растворимыми, но все еще являются нестабильными и могут образовывать осадки. Дисбаланс синтеза цепи глобинов может привести к общему снижению значений концентрации Hb и имеет значительное влияние на выживание предшественников RBC, что в конечном итоге приводит к их преждевременному разрушению в костном мозге и в экстрамедуллярных участках (Cappellini et al., 2014). В определенных вариантах осуществления нарушение приводит в результате к разрушению больших количеств эритроцитов, что вызывает анемию. В определенных вариантах осуществления талассемия представляет собой альфа-талассемию. В определенных вариантах осуществления талассемия представляет собой бетаталассемию. В других вариантах осуществления талассемия представляет собой трансфузионнонезависимую талассемию. В других вариантах осуществления талассемия представляет собой промежуточную форму бета-талассемии. В других вариантах осуществления талассемия представляет собой НЬЕбета-талассемию. В других вариантах осуществления талассемия представляет собой бета-талассемию с 1 или более мутациями в генах альфа-цепей.Thalassemia is an inherited blood disorder in which the normal ratio of α- and β-globin production is disrupted due to a disease-causing variant in 1 or more of the globin genes. In certain embodiments, alpha globin aggregates (found in β-thalassemia) readily precipitate, which compromises the integrity of the erythrocyte (RBC) membrane and leads to oxidative stress. In certain embodiments, beta-globin tetramers (HbH found in α-thalassemia) tend to be more soluble but are still unstable and may precipitate. An imbalance in the synthesis of the globin chain can lead to an overall decrease in Hb concentration values and has a significant impact on the survival of RBC precursors, which ultimately leads to their premature destruction in the bone marrow and extramedullary sites (Cappellini et al., 2014). In certain embodiments, the disruption results in the destruction of large amounts of red blood cells, which causes anemia. In certain embodiments, the thalassemia is alpha thalassemia. In certain embodiments, the thalassemia is betathalassemia. In other embodiments, the thalassemia is transfusion-independent thalassemia. In other embodiments, thalassemia is an intermediate form of beta thalassemia. In other embodiments, the thalassemia is HEbeta thalassemia. In other embodiments, the thalassemia is beta thalassemia with 1 or more mutations in alpha chain genes.

Термин активирующее средство при использовании в данном документе означает средство, которое (на измеряемом уровне) увеличивает активность пируваткиназы R дикого типа (wt PKR) или вызывает увеличение активности пируваткиназы R дикого типа (wt PKR) до уровня, который превышает исходные уровни активности wt PKR, или средство, которое (на измеряемом уровне) увеличивает активность мутантной формы пируваткиназы R (mPKR) или вызывает увеличение активности мутантной формы пируваткиназы R (mPKR) до уровня, который превышает исходные уровни активности мутантной формы PKR, например, до уровня, который составляет 20, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% от активности PKR дикого типа.The term activating agent as used herein means an agent that (at a measurable level) increases wild-type pyruvate kinase R (wt PKR) activity or causes an increase in wild-type pyruvate kinase R (wt PKR) activity to a level that exceeds baseline levels of wt PKR activity, or an agent that (at a measurable level) increases the activity of a mutant form of pyruvate kinase R (mPKR) or causes an increase in the activity of a mutant form of pyruvate kinase R (mPKR) to a level that exceeds the initial levels of activity of the mutant form of PKR, for example, to a level that is 20, 40, 50, 60, 70, 80, 90, or 100% of wild-type PKR activity.

Термин эритроцитарная масса или PRBC, при использовании в данном документе означает эритроциты, полученные из единицы цельной крови путем центрифугирования и удаления большей части плазмы крови. В определенных вариантах осуществления единица PRBC характеризуется гематокритным числом, составляющим по меньшей мере приблизительно 95%. В определенных вариантах осуществления единица PRBC характеризуется гематокритным числом, составляющим по меньшей мере приблизительно 90%. В определенных вариантах осуществления единица PRBC характеризуется гематокритным числом, составляющим по меньшей мере приблизительно 80%. В определенных вариантах осуществления единица PRBC характеризуется гематокритным числом, составляющим по меньшей мере приблизительно 70%. В определенных вариантах осуществления единица PRBC характеризуется гематокритным числом, составляющим по меньшей мере приблизительно 60%. В определенных вариантах осуществления единица PRBC характеризуется гематокритным числом, составляющим по меньшей мере приблизительно 50%. В определенных вариантах осуществления единица PRBC характеризуется гематокритным числом, составляющим по меньшей мере приблизительно 40%. В определенных вариантах осуществления единица PRBC характеризуется гематокритным числом, составляющим по меньшей мере приблизительно 30%. В определенных вариантах осуществления единица PRBC характеризуется гематокритным числом, составляющим по меньшей мере приблизительно 20%. В определенных вариантах осущест- 5 042666 вления единица PRBC характеризуется гематокритным числом, составляющим по меньшей мере приблизительно 10%.The term red cell mass or PRBC, as used herein, refers to red blood cells obtained from a whole blood unit by centrifugation and removal of most of the blood plasma. In certain embodiments, the PRBC unit has a hematocrit of at least about 95%. In certain embodiments, the PRBC unit has a hematocrit of at least about 90%. In certain embodiments, the PRBC unit has a hematocrit of at least about 80%. In certain embodiments, the PRBC unit has a hematocrit of at least about 70%. In certain embodiments, the PRBC unit has a hematocrit of at least about 60%. In certain embodiments, the PRBC unit has a hematocrit of at least about 50%. In certain embodiments, the PRBC unit has a hematocrit of at least about 40%. In certain embodiments, the PRBC unit has a hematocrit of at least about 30%. In certain embodiments, the PRBC unit has a hematocrit of at least about 20%. In certain embodiments, the PRBC unit has a hematocrit of at least about 10%.

Термины лечение, лечить и осуществление лечения означают устранение, облегчение, снижение вероятности развития или подавление прогрессирования заболевания или нарушения или их одного или более симптомов, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления лечение можно осуществлять после развития одного или более симптомов, т.е. осуществлять терапевтическое лечение. В других вариантах осуществления лечение можно осуществлять при отсутствии симптомов. Например, лечение можно осуществлять в отношении предрасположенного к заболеванию индивидуума до проявления симптомов (например, с учетом анамнеза симптомов и/или с учетом генетических или других обуславливающих предрасположенность к заболеванию факторов), т.е. осуществлять профилактическое лечение. Лечение также можно продолжать после устранения симптомов, например, для снижения вероятности или задержки их повторного появления.The terms treatment, treat and treatment means the elimination, alleviation, reduction of the likelihood of development or suppression of the progression of a disease or disorder or one or more of the symptoms described herein. In some embodiments, treatment may be carried out after the development of one or more symptoms, i. carry out therapeutic treatment. In other embodiments, treatment can be carried out in the absence of symptoms. For example, treatment may be administered to a predisposed individual prior to the onset of symptoms (eg, based on a history of symptoms and/or genetic or other predisposing factors), i.e. carry out preventive treatment. Treatment may also be continued after symptoms have resolved, for example, to reduce the likelihood or delay their recurrence.

При использовании в данном документе термины субъект и пациент могут использоваться взаимозаменяемо и означают млекопитающее, нуждающееся в лечении, например, домашних животных (например, собак, кошек и т.п.), сельскохозяйственных животных (например, коров, свиней, лошадей, овец, коз и т.п.) и лабораторных животных (например, крыс, мышей, морских свинок и т.п.). Как правило, субъектом является человек, нуждающийся в лечении. В определенных вариантах осуществления термин субъект означает субъекта-человека, нуждающегося в лечении заболевания. В определенных вариантах осуществления термин субъект означает субъекта-человека, нуждающегося в лечении PKD. В определенных вариантах осуществления термин субъект означает субъекта-человека, нуждающегося в лечении талассемии. В определенных вариантах осуществления термин субъект означает субъектачеловека, нуждающегося в лечении серповидноклеточного заболевания. В определенных вариантах осуществления термин субъект означает взрослого человека в возрасте старше 18 лет, нуждающегося в лечении заболевания. В определенных вариантах осуществления термин субъект означает ребенка в возрасте не старше 18 лет, нуждающегося в лечении заболевания. В определенных вариантах осуществления субъектом является пациент, нуждающийся в регулярных переливаниях крови. При использовании в данном документе регулярное переливание крови означает по меньшей мере 4 процедуры переливания за 52-недельный период перед лечением. В определенных вариантах осуществления регулярное переливание крови означает по меньшей мере 5 процедур переливания за 52-недельный период перед лечением. В определенных вариантах осуществления регулярное переливание крови означает по меньшей мере 6 процедур переливания за 52-недельный период перед лечением. В определенных вариантах осуществления регулярное переливание крови означает по меньшей мере 7 процедур переливания за 52-недельный период перед лечением. В определенных вариантах осуществления субъекта с по меньшей мере одним из показаний, выбранных из серповидноклеточного заболевания, талассемии, PKD при регулярном переливании и трансфузионно-независимую PKD, не подвергали действию сотатерцепта (АСЕ-011), луспатерцепта (АСЕ-536), руксолитиниба или генной терапии. В определенных вариантах осуществления такой субъект не принимает ингибиторы цитохрома Р450 (CYP)3A4, сильные индукторы CYP3A4, сильные ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp) или дигоксин. В определенных вариантах осуществления такой субъект не получает средств антикоагулянтной терапии в течение продолжительного периода времени, анаболических стероидов, средств, стимулирующих кроветворение (например, эритропоэтины, гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, тромбопоэтины) или имеет аллергию на сульфонамиды.As used herein, the terms subject and patient may be used interchangeably and refer to a mammal in need of treatment, e.g., domestic animals (e.g., dogs, cats, and the like), farm animals (e.g., cows, pigs, horses, sheep, goats, etc.) and laboratory animals (eg, rats, mice, guinea pigs, etc.). Typically, the subject is a human in need of treatment. In certain embodiments, the term subject means a human subject in need of treatment for a disease. In certain embodiments, the term subject means a human subject in need of PKD treatment. In certain embodiments, the term subject means a human subject in need of treatment for thalassemia. In certain embodiments, the term subject means a human subject in need of treatment for sickle cell disease. In certain embodiments, the term subject means an adult over 18 years of age in need of treatment for a disease. In certain embodiments, the implementation of the term subject means a child under the age of 18 years, in need of treatment for the disease. In certain embodiments, the subject is a patient in need of regular blood transfusions. As used herein, regular blood transfusion means at least 4 transfusions in a 52 week period prior to treatment. In certain embodiments, regular blood transfusion means at least 5 transfusions in the 52 week period prior to treatment. In certain embodiments, regular blood transfusion means at least 6 transfusions in the 52 week period prior to treatment. In certain embodiments, regular blood transfusion means at least 7 transfusions in the 52 week period prior to treatment. In certain embodiments, a subject with at least one of the indications selected from sickle cell disease, thalassemia, transfusion-regular PKD, and transfusion-independent PKD has not been exposed to sotatercept (ACE-011), luspatercept (ACE-536), ruxolitinib, or gene therapy. In certain embodiments, such a subject is not taking cytochrome P450 (CYP)3A4 inhibitors, strong CYP3A4 inducers, strong P-glycoprotein (P-gp) inhibitors, or digoxin. In certain embodiments, the subject is not receiving anticoagulant therapy for an extended period of time, anabolic steroids, hematopoietic agents (eg, erythropoietins, granulocyte colony stimulating factors, thrombopoietins), or is allergic to sulfonamides.

Термин фармацевтически приемлемый носитель означает нетоксичный носитель, вспомогательное средство или среду-носитель, которые не оказывают отрицательного влияния на фармакологическую активность соединения, с которым они составлены, и которые также являются безопасными для применения в отношении человека.The term pharmaceutically acceptable carrier means a non-toxic carrier, adjuvant or carrier medium which does not adversely affect the pharmacological activity of the compound with which it is formulated and which is also safe for human use.

При использовании в данном документе термины приблизительно и примерно, в случае использования в комбинации с числовым значением или диапазоном значений, используемых для описания характеристик конкретной кристаллической формы, аморфной формы соединения или их смеси, означает, что значение или диапазон значений могут отклоняться до степени, считающейся приемлемой специалистом в данной области техники, при этом описывая конкретную кристаллическую форму, аморфную форму или их смесь.As used herein, the terms approximately and approximately, when used in combination with a numerical value or range of values used to describe the characteristics of a particular crystalline form, amorphous form of a compound, or a mixture thereof, means that the value or range of values may vary to the extent considered acceptable to a person skilled in the art, while describing a specific crystalline form, amorphous form, or a mixture thereof.

СоединенияConnections

В данном документе представлена кристаллическая форма А гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулой (I)This document presents the crystalline form A of the hemisulfate salt of the compound characterized by the formula (I)

где гемисульфатная соль соединения в кристаллической форме А представляет собой сесквигидрат.where the hemisulfate salt of the compound in crystalline form A is a sesquihydrate.

При использовании в данном документе кристаллическая форма А представляет собой сесквигидрат гемисульфата соединения 1, N-(4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-карбонил)фенил)хинолин-8- 6 042666 сульфонамида. Следует понимать, что кристаллическую форму А можно назвать сесквигидратом гемисульфата 1-(циклопропилметил)-4-(4-(хинолин-8-сульфонамидо)бензоил)пиперазин-1-ия, характеризующимся формулой А, или, в качестве альтернативы, тригидратом сульфата 1-(циклопропилметил)-4(4-(хинолин-8-сульфонамидо)бензоил)пиперазин-1-ия, характеризующимся формулой В, показанными ниже:As used herein, crystalline form A is Compound 1 hemisulfate sesquihydrate, N-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide. It should be understood that the crystalline form A may be referred to as 1-(cyclopropylmethyl)-4-(4-(quinoline-8-sulfonamido)benzoyl)piperazin-1-ium hemisulfate sesquihydrate of formula A, or alternatively, sulfate 1 trihydrate -(cyclopropylmethyl)-4(4-(quinoline-8-sulfonamido)benzoyl)piperazin-1-ium, characterized by the formula B, shown below:

Следует понимать, что кристаллическая форма А может соответствовать либо формуле А, либо формуле В взаимозаменяемо.It should be understood that crystalline form A may correspond to either formula A or formula B interchangeably.

При использовании в данном документе термин гемисульфат означает, что стехиометрическое соотношение соединения 1 и H2SO4 составляет 2:1 в кристаллической форме (т.е. кристаллическая форма содержит две молекулы соединения 1 на одну молекулу H2SO4).As used herein, the term hemisulfate means that the stoichiometric ratio of Compound 1 to H2SO4 is 2:1 in crystalline form (ie, the crystalline form contains two molecules of Compound 1 per molecule of H2SO4).

При использовании в данном документе термины сесквигидрат или тригидрат означают, что стехиометрическое соотношение соединения 1 и Н₂О составляет 2:3 в кристаллической форме А (т.е. кристаллическая форма А содержит две молекулы соединения 1 на три молекулы воды).As used herein, the terms sesquihydrate or trihydrate mean that the stoichiometric ratio of Compound 1 to H ₂ O is 2:3 in crystalline form A (i.e., crystalline form A contains two molecules of compound 1 per three molecules of water).

В одном аспекте кристаллическая форма А характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 9,9, 15,8 и 22,6°. В определенных вариантах осуществления кристаллическая форма А характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), составляющих 9,9, 15,8 и 22,6°, и по меньшей мере одним дополнительным пиком порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), выбранных из 15,0, 17,1, 21,3 и 21,9°. В определенных вариантах осуществления кристаллическая форма А характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), составляющих 9,9, 15,8 и 22,6°; и по меньшей мере двумя дополнительными пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), выбранных из 15,0, 17,1, 21,3 и 21,9°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма А характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), составляющих 9,9, 15,8 и 22,6°; и по меньшей мере тремя дополнительными пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 15,0, 17,1, 21,3 и 21,9°. В определенных вариантах осуществления кристаллическая форма А характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 9,9, 15,0, 15,8, 17,1, 21,3, 21,9 и 22,6°. В определенных вариантах осуществления кристаллическая форма А характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 9,9, 11,4, 15,0, 15,3, 15,8, 17,1, 17,7, 21,3, 21,9, 22,6 и 23,5°. В определенных вариантах осуществления кристаллическая форма А характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 4,9, 9,9, 11,0, 11,4, 11,7, 12,3, 12,8, 13,6, 13,9, 14,2, 15,0, 15,3, 15,8, 17,1, 17,4, 17,7, 18,8, 19,1, 19,8, 21,3, 21,9, 22,6, 23,0, 23,2, 23,5, 23,8, 24,1, 24,5, 25,3, 25,6, 26,1, 27,1, 28,1 и 29,8°. В определенных вариантах осуществления кристаллическая форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по сути подобной показанной на фиг. 1. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма А характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермические пики при приблизительно 159°С ± 5°С и 199°С ± 5°С. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма А характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по сути подобной термограмме, изображенной на фиг. 2. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма А характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA), содержащей значение потери веса, составляющее приблизительно 4,5 ± 0,5%, при 180°С ± 2°С. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма А характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA), по сути подобной термограмме, изображенной на фиг. 2. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма А характеризуется термограммой DSC, по сути подобной термограмме, изображенной на фиг. 3.In one aspect, crystalline Form A has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 9.9, 15.8, and 22.6°. In certain embodiments, crystalline Form A is characterized by X-ray powder diffraction peaks at 2θ (± 0.2°) angles of 9.9, 15.8 and 22.6° and at least one additional X-ray powder diffraction peak at angle 2θ (± 0.2°) selected from 15.0, 17.1, 21.3 and 21.9°. In certain embodiments, crystalline Form A has X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 9.9, 15.8, and 22.6°; and at least two additional X-ray powder diffraction peaks at 2θ angles (± 0.2°) selected from 15.0, 17.1, 21.3 and 21.9°. In yet another alternative, crystalline Form A has X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 9.9, 15.8, and 22.6°; and at least three additional X-ray powder diffraction peaks at angle values of 2Θ (± 0.2°) selected from 15.0, 17.1, 21.3 and 21.9°. In certain embodiments, crystalline Form A has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 9.9, 15.0, 15.8, 17.1, 21.3, 21.9, and 22 .6°. In certain embodiments, crystalline Form A has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 9.9, 11.4, 15.0, 15.3, 15.8, 17.1, 17 .7, 21.3, 21.9, 22.6 and 23.5°. In certain embodiments, crystalline Form A has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 4.9, 9.9, 11.0, 11.4, 11.7, 12.3, 12 .8, 13.6, 13.9, 14.2, 15.0, 15.3, 15.8, 17.1, 17.4, 17.7, 18.8, 19.1, 19.8 , 21.3, 21.9, 22.6, 23.0, 23.2, 23.5, 23.8, 24.1, 24.5, 25.3, 25.6, 26.1, 27 .1, 28.1 and 29.8°. In certain embodiments, crystalline Form A has an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to that shown in FIG. 1. In yet another alternative, crystalline form A is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram containing endothermic peaks at approximately 159°C ± 5°C and 199°C ± 5°C. In yet another alternative, crystalline form A is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram substantially similar to the thermogram depicted in FIG. 2. In yet another alternative, crystalline form A is characterized by a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram containing a weight loss value of approximately 4.5±0.5% at 180°C±2°C. In yet another alternative, crystalline form A has a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram substantially similar to the thermogram depicted in FIG. 2. In yet another alternative, crystalline Form A has a DSC thermogram substantially similar to the thermogram shown in FIG. 3.

Как более подробно обсуждается в примерах, было обнаружено, что кристаллическая форма А гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулой (I) обладает рядом предпочтительных физико-химических свойств, в том числе высокой кристалличностью, стабильностью в нескольких системах растворителей (например, в частности, содержащих воду), относительно небольшим размером частиц (например, менее 20 мкм под микроскопом, что обеспечивает возможность потенциально избежать последующей микронизации) и стабильностью в условиях влажности (например, при по меньшей мереAs discussed in more detail in the examples, the crystalline form A of the hemisulfate salt of the compound of formula (I) has been found to have a number of preferred physicochemical properties, including high crystallinity, stability in several solvent systems (e.g., in particular those containing water ), relatively small particle size (e.g., less than 20 µm under the microscope, potentially avoiding subsequent micronization), and stability under humidity conditions (e.g., at least

- 7 042666- 7 042666

20% RH или при активности воды по меньшей мере 0,2), и демонстрирует предпочтительные профили зависимости концентрации в плазме крови от времени и фармакокинетические параметры.20% RH or a water activity of at least 0.2) and exhibits favorable plasma concentration-time profiles and pharmacokinetic parameters.

Также в данном документе представлена кристаллическая форма В гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойAlso provided herein is Crystalline Form B of the hemisulfate salt of a compound having the formula

где гемисульфатная соль соединения в кристаллической форме В представляет собой сольват с этанолом.where the hemisulfate salt of the compound in crystalline form B is a solvate with ethanol.

В одном аспекте кристаллическая форма В характеризуется по меньшей мере тремя пиками на порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 9,9, 10,6, 12,7, 15,7, 16,9, 22,0 и 22,5°. В качестве альтернативы, кристаллическая форма В характеризуется по меньшей мере четырьмя пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), выбранных из 9,9, 10,6, 12,7, 15,7, 16,9, 22,0 и 22,5°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма В характеризуется пятью тремя пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), выбранных из 9,9, 10,6, 12,7, 15,7, 16,9, 22,0 и 22,5°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма В характеризуется по меньшей мере шестью пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), выбранных из 9,9, 10,6, 12,7, 15,7, 16,9, 22,0 и 22,5°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма В характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), составляющих 9,9, 10,6, 12,7, 15,7, 16,9, 22,0 и 22,5°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма В характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 9,9, 10,6, 12,7, 13,9, 14,6, 15,7, 16,9, 22,0, 22,5 и 27,6°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма В характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), составляющих 7,0, 7,8, 9,9, 10,6, 11,7, 12,7, 13,1, 13,5, 13,9, 14,6, 14,9, 15,3, 15,7, 16,1, 16,9, 17,6, 19,3, 19,7, 20,7, 21,2, 22,0, 22,5, 23,3, 24,0, 24,7, 25,1, 25,7, 26,1, 27,2, 27,6, 28,4, 29,3 и 29,8°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма В характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по сути подобной показанной га фиг. 6. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма В характеризуется термограммой TGA или DSC, по сути подобной показанной на фиг. 7. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма В характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермические пики при приблизительно 154 ± 5°С. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма В характеризуется термограммой TGA, содержащей значение потери веса, составляющее приблизительно 4,3 ± 0,5%, при 200°С ± 2°С.In one aspect, crystalline form B is characterized by at least three peaks in X-ray powder diffraction at angle values of 2Θ (± 0.2°) selected from 9.9, 10.6, 12.7, 15.7, 16.9, 22.0 and 22.5°. Alternatively, crystalline Form B has at least four X-ray powder diffraction peaks at 2θ (± 0.2°) angles selected from 9.9, 10.6, 12.7, 15.7, 16.9, 22.0 and 22.5°. In another alternative, crystalline Form B has five three X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles selected from 9.9, 10.6, 12.7, 15.7, 16.9, 22, 0 and 22.5°. In yet another alternative, crystalline form B has at least six powder x-ray diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles selected from 9.9, 10.6, 12.7, 15.7, 16.9 , 22.0 and 22.5°. In yet another alternative, crystalline form B has X-ray powder diffraction peaks at 2θ angles (±0.2°) of 9.9, 10.6, 12.7, 15.7, 16.9, 22.0, and 22.5°. In yet another alternative, crystalline Form B has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 9.9, 10.6, 12.7, 13.9, 14.6, 15.7, 16.9, 22.0, 22.5 and 27.6°. In yet another alternative, crystalline Form B has X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 7.0, 7.8, 9.9, 10.6, 11.7, 12.7, 13.1, 13.5, 13.9, 14.6, 14.9, 15.3, 15.7, 16.1, 16.9, 17.6, 19.3, 19.7, 20, 7, 21.2, 22.0, 22.5, 23.3, 24.0, 24.7, 25.1, 25.7, 26.1, 27.2, 27.6, 28.4, 29.3 and 29.8°. In yet another alternative, crystalline Form B has an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to that shown in FIG. 6. In yet another alternative, crystalline Form B has a TGA or DSC thermogram substantially similar to that shown in FIG. 7. In yet another alternative, crystalline form B is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram containing endothermic peaks at approximately 154±5°C. In yet another alternative, crystalline Form B has a TGA thermogram containing a weight loss value of approximately 4.3±0.5% at 200°C±2°C.

Также в данном документе представлена кристаллическая форма С гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойAlso provided herein is Crystalline Form C of the hemisulfate salt of a compound having the formula

В одном аспекте кристаллическая форма С характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), составляющих 6,9, 10,4 и 12,0°.In one aspect, crystalline Form C has X-ray powder diffraction peaks at 2θ angles (±0.2°) of 6.9, 10.4, and 12.0°.

Также в данном документе представлена кристаллическая форма D гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойAlso provided herein is crystalline form D of the hemisulfate salt of a compound having the formula

где гемисульфатная соль соединения в форме D является безводной.where the hemisulfate salt of the compound in the form D is anhydrous.

В одном аспекте кристаллическая форма D характеризуется по меньшей мере тремя пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 5,8, 10,0, 10,2, 19,3, 22,9, 23,3 и 25,2°. В качестве альтернативы, кристаллическая форма D характеризуется по меньшей мере четырьмя пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), выбранных из 5,8, 10,0, 10,2, 19,3, 22,9, 23,3 и 25,2°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма D характеризуется по меньшей мере пятью пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 5,8, 10,0, 10,2, 19,3, 22,9, 23,3 и 25,2°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма D характеризуется по меньшей мере шестью пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 5,8, 10,0, 10,2, 19,3, 22,9, 23,3 и 25,2°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма D характеризуется пиками порошковой рентге- 8 042666 новской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 5,8, 10,0, 10,2, 19,3, 22,9, 23,3 и 25,2°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма D характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 5,8, 10,0, 10,2, 12,2, 17,3, 17,6, 19,3, 22,9, 23,3, 23,6 и 25,2°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма D характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), составляющих 5,8, 10,0, 10,2, 11,3, 11,5, 12,2, 13,6, 14,1, 14,7, 15,4, 16,0, 17,3, 17,6, 19,3, 20,0, 20,8, 22,1, 22,9, 23,3, 23,6, 24,4, 25,2, 26,4, 27,4, 28,3 и 29,6°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по сути подобной показанной на фиг. 8. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма D характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей пик при 239,0°С ± 2°С. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма D характеризуется термограммой DSC, по сути подобной показанной на фиг. 9. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма D характеризуется термограммой TGA, содержащей значение потери веса, составляющее приблизительно 0,62 ± 0,5%, при 220°С ± 2°С. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма D характеризуется термограммой TGA, по сути подобной показанной на фиг. 9.In one aspect, crystalline Form D has at least three X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles selected from 5.8, 10.0, 10.2, 19.3, 22.9, 23 .3 and 25.2°. Alternatively, crystalline Form D has at least four X-ray powder diffraction peaks at 2θ angles (± 0.2°) selected from 5.8, 10.0, 10.2, 19.3, 22.9, 23.3 and 25.2°. In another alternative, crystalline Form D has at least five X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles selected from 5.8, 10.0, 10.2, 19.3, 22.9, 23.3 and 25.2°. In yet another alternative, crystalline form D has at least six powder x-ray diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles selected from 5.8, 10.0, 10.2, 19.3, 22.9 , 23.3 and 25.2°. In yet another alternative, crystalline Form D has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (± 0.2°) angles of 5.8, 10.0, 10.2, 19.3, 22.9, 23.3 and 25.2°. In yet another alternative, crystalline Form D has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 5.8, 10.0, 10.2, 12.2, 17.3, 17.6, 19.3, 22.9, 23.3, 23.6 and 25.2°. In yet another alternative, crystalline form D has X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 5.8, 10.0, 10.2, 11.3, 11.5, 12.2, 13.6, 14.1, 14.7, 15.4, 16.0, 17.3, 17.6, 19.3, 20.0, 20.8, 22.1, 22.9, 23, 3, 23.6, 24.4, 25.2, 26.4, 27.4, 28.3 and 29.6°. In yet another alternative, crystalline Form D has an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to that shown in FIG. 8. In yet another alternative, crystalline form D is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram containing a peak at 239.0°C ± 2°C. In yet another alternative, crystalline form D has a DSC thermogram substantially similar to that shown in FIG. 9. In yet another alternative, crystalline Form D has a TGA thermogram containing a weight loss value of approximately 0.62±0.5% at 220°C±2°C. In yet another alternative, crystalline Form D has a TGA thermogram substantially similar to that shown in FIG. 9.

Также представлена кристаллическая форма Е гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойAlso provided is a crystalline form E of the hemisulfate salt of a compound characterized by the formula

В одном аспекте кристаллическая форма Е характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 4,6, 9,0, 13,5 и 22,5°. В другом аспекте кристаллическая форма Е характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), составляющих 4,6, 9,0, 13,5, 15,1, 18,5, 21,7 и 22,5°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма Е характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), составляющих 4,6, 9,0, 9,9, 11,0, 13,5, 15,1, 15,8, 18,5, 19,8, 20,4, 21,7, 22,5 и 28,1°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма Е характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по сути подобной показанной на фиг. 11.In one aspect, crystalline Form E is characterized by X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles selected from 4.6, 9.0, 13.5, and 22.5°. In another aspect, crystalline Form E has X-ray powder diffraction peaks at 2θ angles (±0.2°) of 4.6, 9.0, 13.5, 15.1, 18.5, 21.7, and 22, 5°. In another alternative, crystalline Form E has X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 4.6, 9.0, 9.9, 11.0, 13.5, 15.1, 15 .8, 18.5, 19.8, 20.4, 21.7, 22.5 and 28.1°. In yet another alternative, crystalline Form E has an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to that shown in FIG. eleven.

Также в данном документе представлена кристаллическая форма F гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойAlso provided herein is a crystalline form F of the hemisulfate salt of a compound having the formula

В одном аспекте кристаллическая форма F характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 5,0, 9,9 и 14,7°. В качестве альтернативы, кристаллическая форма F характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 5,0, 9,9, 14,7, 16,5, 19,6, 21,6 и 24,4°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма F характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 5,0, 9,9, 11,1, 14,7, 16,5, 19,6, 21,6, 22,8 и 24,4°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма F характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по сути подобной показанной на фиг. 12.In one aspect, crystalline Form F is characterized by X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles selected from 5.0, 9.9, and 14.7°. Alternatively, crystalline Form F is characterized by X-ray powder diffraction peaks at 2Θ angles (± 0.2°) selected from 5.0, 9.9, 14.7, 16.5, 19.6, 21.6 and 24.4°. In another alternative, crystalline form F has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 5.0, 9.9, 11.1, 14.7, 16.5, 19.6, 21 .6, 22.8 and 24.4°. In yet another alternative, crystalline Form F has an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to that shown in FIG. 12.

В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма F характеризуется термограммой DSC, содержащей пик при 101,0°С ± 2°С. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма F характеризуется термограммой TGA, содержащей значение потери веса, составляющее приблизительно 8,8 ± 0,5%, при 182°С ± 2°С. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма F характеризуется термограммой TGA или DSC, по сути подобной показанной на фиг. 13.In yet another alternative, crystalline Form F has a DSC thermogram containing a peak at 101.0°C±2°C. In yet another alternative, crystalline form F has a TGA thermogram containing a weight loss value of approximately 8.8 ± 0.5% at 182°C ± 2°C. In yet another alternative, crystalline form F has a TGA or DSC thermogram substantially similar to that shown in FIG. 13.

Также представлена кристаллическая форма G гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойAlso provided is a crystalline form G of the hemisulfate salt of a compound characterized by the formula

В одном аспекте кристаллическая форма G характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), выбранных из 4,7, 9,4 и 14,1°. В качестве альтернативы, кристаллическая форма G характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 4,7, 9,4, 11,0, 14,1, 18,9, 21,2 и 23,8°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма G характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 4,7, 9,4, 11,0, 13,3, 14,1, 15,9, 16,2, 18,9, 21,2, 22,8, 23,8, 26,7 и 28,5°. В ещеIn one aspect, crystalline Form G is characterized by X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles selected from 4.7, 9.4, and 14.1°. Alternatively, crystalline form G is characterized by X-ray powder diffraction peaks at 2Θ angles (± 0.2°) selected from 4.7, 9.4, 11.0, 14.1, 18.9, 21.2, and 23.8°. In another alternative, crystalline form G has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 4.7, 9.4, 11.0, 13.3, 14.1, 15.9, 16 .2, 18.9, 21.2, 22.8, 23.8, 26.7 and 28.5°. In still

- 9 042666 одном альтернативном варианте кристаллическая форма G характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по сути подобной показанной на фиг. 14. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма G характеризуется термограммой DSC, содержащей пик при 156,7°С ± 2°С. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма G характеризуется термограммой TGA, содержащей значение потери веса, составляющее приблизительно 2,6 ± 0,5%, при 176°С ± 2°С. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма G характеризуется термограммой TGA или DSC, по сути подобной показанной на фиг. 15.- 9 042666 In one alternative, crystalline Form G has an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to that shown in FIG. 14. In yet another alternative, crystalline Form G has a DSC thermogram containing a peak at 156.7°C±2°C. In yet another alternative, crystalline form G is characterized by a TGA thermogram containing a weight loss value of approximately 2.6 ± 0.5% at 176°C ± 2°C. In yet another alternative, crystalline Form G has a TGA or DSC thermogram substantially similar to that shown in FIG. 15.

Также представлена кристаллическая форма Н гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойAlso provided is the crystalline form H of the hemisulfate salt of the compound, characterized by the formula

В одном аспекте кристаллическая форма Н характеризуется по меньшей мере тремя пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 4,6, 7,4, 9,2, 11,1, 13,5, 14,9 и 22,3°. В качестве альтернативы, кристаллическая форма Н характеризуется по меньшей мере четырьмя пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), выбранных из 4,6, 7,4, 9,2, 11,1, 13,5, 14,9 и 22,3°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма Н характеризуется по меньшей мере пятью пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), выбранных из 4,6, 7,4, 9,2, 11,1, 13,5, 14,9 и 22,3°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма Н характеризуется по меньшей мере шестью пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 4,6, 7,4, 9,2, 11,1, 13,5, 14,9 и 22,3°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма Н характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 4,6, 7,4, 9,2, 11,1, 13,5, 14,9 и 22,3°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма Н характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 4,6, 5,4, 7,4, 9,2, 10,3, 11,1, 13,5, 13,8, 14,9, 16,9, 17,6, 18,4, 19,5, 20,7, 22,3, 22,9, 23,4, 24,1, 24,8, 26,5, 27,2 и 29,5°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма Н характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по сути подобной показанной на фиг. 16.In one aspect, crystalline Form H has at least three X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles selected from 4.6, 7.4, 9.2, 11.1, 13.5, 14 .9 and 22.3°. Alternatively, crystalline Form H has at least four X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles selected from 4.6, 7.4, 9.2, 11.1, 13.5, 14.9 and 22.3°. In another alternative, crystalline Form H has at least five X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles selected from 4.6, 7.4, 9.2, 11.1, 13.5, 14.9 and 22.3°. In yet another alternative, crystalline form H has at least six powder x-ray diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles selected from 4.6, 7.4, 9.2, 11.1, 13.5 , 14.9 and 22.3°. In yet another alternative, crystalline form H has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 4.6, 7.4, 9.2, 11.1, 13.5, 14.9, and 22.3°. In yet another alternative, crystalline Form H has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 4.6, 5.4, 7.4, 9.2, 10.3, 11.1, 13.5, 13.8, 14.9, 16.9, 17.6, 18.4, 19.5, 20.7, 22.3, 22.9, 23.4, 24.1, 24, 8, 26.5, 27.2 and 29.5°. In yet another alternative, crystalline Form H has an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to that shown in FIG. 16.

Также представлена кристаллическая форма I гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойAlso provided is a crystalline form I of the hemisulfate salt of a compound characterized by the formula

где гемисульфатная соль соединения в кристаллической форме I представляет собой сольват с этанолом.where the hemisulfate salt of the compound in crystalline form I is a solvate with ethanol.

В одном аспекте кристаллическая форма I характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), составляющей 6,7, 9,5 и 19,7°. В качестве альтернативы, кристаллическая форма I характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 6,7, 9,5 и 19,7°; и по меньшей мере одним дополнительным пиком порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 9,9, 12,6, 15,8, 21,9 и 22,3°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма I характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 6,7, 9,5 и 19,7°; и по меньшей мере двумя дополнительными пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), выбранных из 9,9, 12,6, 15,8, 21,9 и 22,3°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма I характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), составляющих 6,7, 9,5 и 19,7°; и по меньшей мере тремя дополнительными пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 9,9, 12,6, 15,8, 21,9 и 22,3°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма I характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 6,7, 9,5, 9,9, 12,6, 15,8, 19,7, 21,9 и 22,3°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма I характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 6,7, 7,7, 9,5, 9,9, 10,5, 11,6, 12,6, 13,4, 13,8, 14,3, 15,2, 15,8, 16,8, 17,2, 19,0, 19,7, 20,5, 20,9, 21,9, 22,3, 23,9, 24,6, 25,5, 26,0, 27,5, 28,3 и 29,3°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма I характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по сути подобной показанной на фиг. 17. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма I характеризуется термограммой DSC, содержащей пик при 134,7°С ± 2°С. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма I характеризуется термограммой TGA, содержащей значение потери веса, составляющее приблизительно 6,9 ± 0,5%, при 180°С ± 2°С. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма I характеризуется термограммой TGA или DSC, поIn one aspect, crystalline Form I has X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 6.7, 9.5, and 19.7°. Alternatively, crystalline Form I has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 6.7, 9.5 and 19.7°; and at least one additional X-ray powder diffraction peak at angle values 2Θ (± 0.2°) selected from 9.9, 12.6, 15.8, 21.9 and 22.3°. In another alternative, crystalline Form I has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 6.7, 9.5 and 19.7°; and at least two additional X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles selected from 9.9, 12.6, 15.8, 21.9, and 22.3°. In yet another alternative, crystalline Form I has X-ray powder diffraction peaks at 2θ (±0.2°) angles of 6.7, 9.5, and 19.7°; and at least three additional X-ray powder diffraction peaks at angle values 2Θ (± 0.2°) selected from 9.9, 12.6, 15.8, 21.9 and 22.3°. In yet another alternative, crystalline Form I has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 6.7, 9.5, 9.9, 12.6, 15.8, 19.7, 21.9 and 22.3°. In yet another alternative, crystalline Form I has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 6.7, 7.7, 9.5, 9.9, 10.5, 11.6, 12.6, 13.4, 13.8, 14.3, 15.2, 15.8, 16.8, 17.2, 19.0, 19.7, 20.5, 20.9, 21, 9, 22.3, 23.9, 24.6, 25.5, 26.0, 27.5, 28.3 and 29.3°. In yet another alternative, crystalline Form I has an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to that shown in FIG. 17. In yet another alternative, crystalline Form I has a DSC thermogram containing a peak at 134.7°C±2°C. In yet another alternative, crystalline form I is characterized by a TGA thermogram containing a weight loss value of approximately 6.9±0.5% at 180°C±2°C. In yet another alternative, crystalline form I is characterized by a TGA or DSC thermogram, according to

- 10 042666 сути подобной показанной на фиг. 18.- 10 042666 of a nature similar to that shown in FIG. 18.

Также представлена кристаллическая форма J гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойAlso provided is the crystalline form J of the hemisulfate salt of the compound having the formula

В одном аспекте кристаллическая форма J характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 12,4, 13,2, 14,6, 20,4 и 23,7°. В качестве альтернативы, кристаллическая форма J характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 12,4, 13,2, 14,6, 15,7, 20,4, 23,3 и 23,7°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма J характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 12,4, 13,2, 14,6, 15,7, 20,4, 22,0, 23,3, 23,7 и 28,0°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма J характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по сути подобной показанной на фиг. 19.In one aspect, crystalline form J is characterized by X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles selected from 12.4, 13.2, 14.6, 20.4, and 23.7°. Alternatively, crystalline Form J has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles selected from 12.4, 13.2, 14.6, 15.7, 20.4, 23.3, and 23.7°. In another alternative, crystalline Form J has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 12.4, 13.2, 14.6, 15.7, 20.4, 22.0, 23 .3, 23.7 and 28.0°. In another alternative, crystalline Form J has an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to that shown in FIG. 19.

Также в данном документе представлена кристаллическая форма свободного основания соединения 1, характеризующегося формулойAlso provided herein is the crystalline form of the free base of compound 1, characterized by the formula

В одном аспекте кристаллическая форма свободного основания соединения 1 характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 6,9, 13,5, 19,8 и 20,3°. В качестве альтернативы, кристаллическая форма свободного основания соединения 1 характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2θ (± 0,2°), выбранных из 6,9, 13,5, 19,8, 20,3 и 25,7°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма свободного основания соединения 1 характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 6,9, 13,5, 15,7, 15,9, 19,8, 20,3, 23,6 и 25,7°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма свободного основания соединения 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по сути подобной показанной на фиг. 25.In one aspect, the crystalline form of Compound 1 free base is characterized by X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles selected from 6.9, 13.5, 19.8, and 20.3°. Alternatively, the crystalline form of Compound 1 free base is characterized by X-ray powder diffraction peaks at 2θ angles (±0.2°) selected from 6.9, 13.5, 19.8, 20.3 and 25.7°. In another alternative, the crystalline form of the free base of Compound 1 has X-ray powder diffraction peaks at 2Θ (±0.2°) angles of 6.9, 13.5, 15.7, 15.9, 19.8, 20, 3, 23.6 and 25.7°. In yet another alternative, the crystalline form of Compound 1 free base has an X-ray powder diffraction pattern substantially similar to that shown in FIG. 25.

Также в данном документе представлена аморфная форма гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойAlso provided herein is the amorphous form of the hemisulfate salt of a compound having the formula

В одном аспекте соединения, описанные в данном документе, представляют собой на по меньшей мере 60% монокристаллическую форму, на по меньшей мере 70% монокристаллическую форму, на по меньшей мере 80% монокристаллическую форму, на по меньшей мере 90% монокристаллическую форму, на по меньшей мере 95% монокристаллическую форму или на по меньшей мере 99% монокристаллическую форму по весу.In one aspect, the compounds described herein are at least 60% single crystal form, at least 70% single crystal form, at least 80% single crystal form, at least 90% single crystal form, at least at least 95% single crystal form or at least 99% single crystal form by weight.

В одном аспекте соединения, описанные в данном документе, характеризуются химической чистотой, составляющей по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% по весу.In one aspect, the compounds described herein are chemically pure at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95%, or at least 99%. by weight.

В одном аспекте соединения, описанные в данном документе, по сути не содержат аморфных форм, т.е. присутствует менее 10% аморфной формы, например, присутствует менее 5%, менее 3%, менее 2% или менее 1% аморфной формы.In one aspect, the compounds described herein are substantially free of amorphous forms, i. less than 10% amorphous form is present, eg less than 5%, less than 3%, less than 2%, or less than 1% amorphous form is present.

Также представлены способы получения раскрытых кристаллических и аморфных форм.Methods for preparing the disclosed crystalline and amorphous forms are also provided.

В одном аспекте в данном документе представлен способ образования кристаллической формы А, при этом способ предусматривает осуществление реакции соединения 1In one aspect, this document provides a method for the formation of crystalline Form A, wherein the method comprises reacting Compound 1

с H2SO4 в спиртовом растворе. В одном аспекте молярное соотношение соединения формулы 1 и H2SO4 составляет приблизительно 2:1. В другом аспекте спиртовой раствор дополнительно содержит воду. В одном аспекте способ образования кристаллической формы А, описанной выше, дополнительно предусматривает стадию - которую проводят после осуществления реакции с H2SO4 - добавления достаточного количества воды с осаждением кристаллической формы. В одном аспекте спирт представляет собой метанол или этанол. В другом аспекте раствор дополнительно содержит ароматический раствори- 11 042666 тель. В другом аспекте ароматический растворитель представляет собой толуол.with H2SO4 in alcohol solution. In one aspect, the molar ratio of the compound of formula 1 and H2SO4 is approximately 2:1. In another aspect, the alcoholic solution further comprises water. In one aspect, the method for forming crystalline form A described above further comprises the step - which is carried out after reaction with H2SO4 - adding sufficient water to precipitate the crystalline form. In one aspect, the alcohol is methanol or ethanol. In another aspect, the solution further comprises an aromatic solvent. In another aspect, the aromatic solvent is toluene.

В одном альтернативном варианте кристаллическую форму А получают путем осуществления реакции соединения 1 с H2SO4 в растворе, содержащем ацетон и воду. В одном аспекте раствор представляет собой смесь ацетон:вода (9:1/об.:об.).In one alternative, crystalline Form A is obtained by reacting Compound 1 with H2SO4 in a solution containing acetone and water. In one aspect, the solution is a mixture of acetone:water (9:1/v:v).

Также представлен способ образования гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойAlso provided is a method for the formation of a hemisulfate salt of a compound characterized by the formula

V-, ..+ ..11V-, ..+ ..11

L I 1 -I ·»'» при этом способ предусматривает осуществление реакции отличного от кристаллического свободного основания соединения 1 с раствором серной кислоты в EtOAc. В одном аспекте концентрация серной кислоты в EtOAc составляет от приблизительно 15 до приблизительно 30 вес.%. В определенных вариантах осуществления концентрация серной кислоты в EtOAc составляет приблизительно 24 вес.%.L I 1 -I ·»'» wherein the method involves reacting the non-crystalline free base of compound 1 with a solution of sulfuric acid in EtOAc. In one aspect, the concentration of sulfuric acid in the EtOAc is from about 15% to about 30% by weight. In certain embodiments, the concentration of sulfuric acid in EtOAc is approximately 24 wt%.

В одном альтернативном варианте гемисульфатную соль получают путем осуществления реакции соединения 1 с H₂SO₄ в растворе, содержащем воду и спирт, такой как МеОН или EtOH.In one alternative, the hemisulfate salt is prepared by reacting Compound 1 with H ₂ SO ₄ in a solution containing water and an alcohol such as MeOH or EtOH.

Также представлен способ образования аморфной формы гемисульфатной соли соединения формулыAlso provided is a method for forming the amorphous form of the hemisulfate salt of a compound of the formula

при этом способ предусматривает осуществление кристаллизации формы А гемисульфатной соли соединения, характеризующейся формулойwherein the method involves crystallization of form A of the hemisulfate salt of the compound characterized by the formula

путем выпаривания из МеОН. В качестве альтернативы, аморфную форму гемисульфатной соли можно получить путем осуществления кристаллизации кристаллической формы А гемисульфатной соли из THF. В одном аспекте кристаллизацию выпариванием проводят в метаноле или THF при приблизительно 50°С.by evaporation from MeOH. Alternatively, the amorphous form of the hemisulfate salt can be obtained by crystallizing the crystalline Form A of the hemisulfate salt from THF. In one aspect, the evaporation crystallization is carried out in methanol or THF at about 50°C.

Композиции и введениеCompositions and introduction

В данном документе представлены фармацевтические композиции, содержащие одну или более раскрытых кристаллических форм (например, кристаллическую форму А) или раскрытую аморфную форму вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Количество кристаллической или аморфной формы в представленной композиции является таким, чтобы оно являлось эффективным для модуляции PKR на измеряемом уровне у субъекта.Provided herein are pharmaceutical compositions comprising one or more open crystalline forms (eg, crystalline form A) or an open amorphous form, together with a pharmaceutically acceptable carrier. The amount of crystalline or amorphous form in the present composition is such that it is effective to modulate PKR at a measurable level in the subject.

Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно получать с помощью любого способа, известного из области фармакологии. В целом, такие способы получения включают стадии приведения одной или более раскрытых кристаллических форм (например, кристаллической формы А) в контакт с носителем и/или одним или более другими вспомогательными ингредиентами, а затем, если необходимо и/или желательно, формования и/или упаковывания продукта в необходимый контейнер для одной или нескольких доз.The pharmaceutical compositions described herein can be obtained using any method known from the field of pharmacology. In general, such preparations include the steps of bringing one or more of the disclosed crystalline forms (e.g., crystalline form A) into contact with a carrier and/or one or more other auxiliary ingredients, and then, if necessary and/or desirable, shaping and/or packaging the product in the required container for one or more doses.

Фармацевтически приемлемые носители, применяемые в изготовлении представленных фармацевтических композиций, включают инертные разбавители, диспергирующие средства и/или средства для гранулирования, поверхностно-активные средства и/или эмульгаторы, разрыхлители, связующие, консерванты, буферные средства, смазывающие средства и/или масла. Носители, такие как масло какао и воски для суппозиториев, красящие средства, средства для нанесения покрытия, подсластители, ароматизаторы и ароматизирующие средства, также могут присутствовать в композиции.Pharmaceutically acceptable carriers useful in the preparation of the present pharmaceutical compositions include inert diluents, dispersing agents and/or granulating agents, surfactants and/or emulsifiers, disintegrants, binders, preservatives, buffering agents, lubricants and/or oils. Carriers such as cocoa butter and suppository waxes, coloring agents, coating agents, sweeteners, flavoring agents and flavoring agents may also be present in the composition.

Иллюстративные разбавители включают карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, фосфат дикальция, сульфат кальция, двузамещенный фосфат кальция, фосфат натрия, лактозу, сахарозу, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, сорбит, инозит, хлорид натрия, сухой крахмал, кукурузный крахмал, сахарную пудру и их смеси.Illustrative diluents include calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, dibasic calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, sucrose, cellulose, microcrystalline cellulose, kaolin, mannitol, sorbitol, inositol, sodium chloride, dry starch, corn starch , powdered sugar and mixtures thereof.

Иллюстративные средства для гранулирования и/или диспергирующие средства включают картофельный крахмал, кукурузный крахмал, маниоковый крахмал, крахмалгликолят натрия, глины, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовую пульпу, агар, бентонит, целлюлозу и продукты на основе древесины, природную губку, катионообменные смолы, карбонат кальция, силикаты, карбонат натрия, сшитый поли(винилпирролидон) (кросповидон), карбоксиметилкрахмал натрия (крахмалгликолят натрия), карбоксиметилцеллюлозу, сшитую карбоксиметилцеллюлозу (кроскармеллозу) натрия, метилцеллюлозу, прежелатинизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллический крахмал, нераствори- 12 042666 мый в воде крахмал, карбоксиметилцеллюлозу кальция, алюмосиликат магния (Veegum), лаурилсульфат натрия, соединения четвертичного аммония и их смеси.Exemplary granulating and/or dispersing agents include potato starch, corn starch, cassava starch, sodium starch glycolate, clays, alginic acid, guar gum, citrus pulp, agar, bentonite, cellulose and wood based products, natural sponge, cation exchange resins, calcium carbonate, silicates, sodium carbonate, cross-linked poly(vinylpyrrolidone) (crospovidone), sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), carboxymethylcellulose, sodium cross-linked carboxymethylcellulose (croscarmellose), methylcellulose, pregelatinized starch (starch 1500), microcrystalline starch, insoluble in water, starch, calcium carboxymethylcellulose, magnesium aluminum silicate (Veegum), sodium lauryl sulfate, quaternary ammonium compounds and mixtures thereof.

Иллюстративные поверхностно-активные средства и/или эмульгаторы включают природные эмульгаторы (например, аравийскую камедь, агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, трагакант, карраген, холестерин, ксантан, пектин, желатин, яичный желток, казеин, шерстяной жир, холестерин, воск и лецитин), коллоидные глины (например, бентонит (силикат алюминия) и Veegum (алюмосиликат магния)), производные длинноцепочечных аминокислот, высокомолекулярные спирты (например, стеариловый спирт, цетиловый спирт, олеиловый спирт, триацетинмоностеарат, дистеарат этиленгликоля, глицерилмоностеарат и моностеарат пропиленгликоля, поливиниловый спирт), карбомеры (например, карбоксиполиметилен, полиакриловую кислоту, полимер на основе акриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер), каррагенан, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, порошкообразную целлюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (например, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (Tween 20), полиоксиэтиленсорбитан (Tween 60), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80), сорбитанмонопальмитат (Span 40), сорбитанмоностеарат (Span 60), сорбитантристеарат (Span 65), глицерилмоноолеат, сорбитанмоноолеат (Span 80)), сложные эфиры полиоксиэтилена (например, полиоксиэтиленмоностеарат (Myrj 45), полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло, полиэтоксилированное касторовое масло, полиоксиметиленстеарат и Solutol), сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот (например, Cremophor™), простые эфиры полиоксиэтилена, (например, полиоксиэтиленлауриловый простой эфир (Brij 30)), поли(винилпирролидон), диэтиленгликольмонолаурат, олеат триэтаноламина, олеат натрия, олеат калия, этилолеат, олеиновую кислоту, этиллаурат, лаурилсульфат натрия, Pluronic F-68, Poloxamer-188, бромид цетримония, хлорид цетилпиридиния, хлорид бензалкония, докузат натрия и/или их смеси.Exemplary surfactants and/or emulsifiers include natural emulsifiers (e.g., gum arabic, agar, alginic acid, sodium alginate, tragacanth, carrageenan, cholesterol, xanthan, pectin, gelatin, egg yolk, casein, wool fat, cholesterol, wax, and lecithin), colloidal clays (e.g. bentonite (aluminum silicate) and Veegum (magnesium aluminosilicate)), long chain amino acid derivatives, macromolecular alcohols (e.g. stearyl alcohol, cetyl alcohol, oleyl alcohol, triacetin monostearate, ethylene glycol distearate, glyceryl monostearate and propylene glycol monostearate, polyvinyl alcohol), carbomers (eg, carboxypolymethylene, polyacrylic acid, acrylic acid polymer, and carboxyvinyl polymer), carrageenan, cellulose derivatives (eg, sodium carboxymethylcellulose, powdered cellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose), sorbitan fatty acid esters (e.g. polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20), polyoxyethylene sorbitan (Tween 60), polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80), sorbitan monopalmitate (Span 40), sorbitan monostearate (Span 60), sorbitan tristearate (Span 65), glyceryl monooleate, sorbitan monooleate, esters (Span 80) polyoxyethylene (e.g. polyoxyethylene monostearate (Myrj 45), polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethoxylated castor oil, polyoxymethylene stearate and Solutol), sucrose fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters (e.g. Cremophor™), polyoxyethylene ethers, ( e.g. polyoxyethylene lauryl ether (Brij 30)), poly(vinylpyrrolidone), diethylene glycol monolaurate, triethanolamine oleate, sodium oleate, potassium oleate, ethyl oleate, oleic acid, ethyl laurate, sodium lauryl sulfate, Pluronic F-68, Poloxamer-188, cetrimonium bromide, chloride cetylpyridinium, benzalkonium chloride, sodium docusate and/or mixtures thereof.

Иллюстративные связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал и крахмальный клейстер), желатин, сахара (например, сахарозу, глюкозу, декстрозу, декстрин, виды мелассы, лактозу, лактит, маннит и т. д.), природные и синтетические камеди (например, аравийскую камедь, альгинат натрия, экстракт ирландского мха, камедь кассии, камедь гхатти, слизь шелухи подорожника, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, ацетилцеллюлозу, поли(винилпирролидон), алюмосиликат магния (Veegum) и арабиногалактан лиственницы), альгинаты, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, неорганические соли кальция, кремневую кислоту, полиметакрилаты, воски, воду, спирт и/или их смеси.Exemplary binders include starch (for example, cornstarch and starch paste), gelatin, sugars (for example, sucrose, glucose, dextrose, dextrin, molasses, lactose, lactitol, mannitol, etc.), natural and synthetic gums (for example, gum arabic, sodium alginate, irish moss extract, cassia gum, ghatti gum, psyllium husk mucilage, carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, cellulose acetate, poly(vinylpyrrolidone), magnesium aluminum silicate (Veegum) and larch arabino ), alginates, polyethylene oxide, polyethylene glycol, inorganic calcium salts, silicic acid, polymethacrylates, waxes, water, alcohol and/or mixtures thereof.

Иллюстративные консерванты включают антиоксиданты, хелатообразующие средства, противомикробные консерванты, противогрибковые консерванты, спиртовые консерванты, кислотные консерванты и другие консерванты. В определенных вариантах осуществления консервант представляет собой антиоксидант. В других вариантах осуществления консервант представляет собой хелатообразующее средство.Exemplary preservatives include antioxidants, chelating agents, antimicrobial preservatives, antifungal preservatives, alcohol preservatives, acidic preservatives, and other preservatives. In certain embodiments, the preservative is an antioxidant. In other embodiments, the preservative is a chelating agent.

Иллюстративные антиоксиданты включают альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, монотиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия.Exemplary antioxidants include alpha-tocopherol, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, monothioglycerin, potassium metabisulfite, propionic acid, propyl gallate, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, and sodium sulfite.

Иллюстративные хелатообразующие средства включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и ее соли и гидраты (например, эдетат натрия, эдетат динатрия, эдетат тринатрия, эдетат кальция-динатрия, эдетат дикалия и т.п.), лимонную кислоту и ее соли и гидраты (например, моногидрат лимонной кислоты), фумаровую кислоту и ее соли и гидраты, яблочную кислоту и ее соли и гидраты, фосфорную кислоту и ее соли и гидраты и винную кислоту и ее соли и гидраты. Иллюстративные противомикробные консерванты включают хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, хлорид цетилпиридиния, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлороксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексэтидин, имидомочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль и тиомерсал.Exemplary chelating agents include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and its salts and hydrates (e.g., sodium edetate, disodium edetate, trisodium edetate, calcium disodium edetate, dipotassium edetate, etc.), citric acid and its salts and hydrates (e.g., citric acid monohydrate), fumaric acid and its salts and hydrates, malic acid and its salts and hydrates, phosphoric acid and its salts and hydrates, and tartaric acid and its salts and hydrates. Exemplary antimicrobial preservatives include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, bronopol, cetrimide, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, chlorobutanol, chlorocresol, chloroxylenol, cresol, ethyl alcohol, glycerin, hexetidine, imidourea, phenol, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate and thiomersal.

Иллюстративные противогрибковые консерванты включают бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия и сорбиновую кислоту.Exemplary antifungal preservatives include butylparaben, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, potassium benzoate, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium propionate, and sorbic acid.

Иллюстративные спиртовые консерванты включают этанол, полиэтиленгликоль, фенол, фенольные соединения, бисфенол, хлорбутанол, гидроксибензоат и фенилэтиловый спирт.Illustrative alcohol preservatives include ethanol, polyethylene glycol, phenol, phenolic compounds, bisphenol, chlorobutanol, hydroxybenzoate, and phenylethyl alcohol.

Иллюстративные кислотные консерванты включают витамин А, витамин С, витамин Е, бетакаротин, лимонную кислоту, уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и фитиновую кислоту.Exemplary acidic preservatives include vitamin A, vitamin C, vitamin E, betacarotene, citric acid, acetic acid, dehydroacetic acid, ascorbic acid, sorbic acid, and phytic acid.

Другие консерванты включают токоферол, токоферола ацетат, детероксима мезилат, цетримид, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), этилендиамин, лаурилсульфат натрия (SLS), лаурилэфирсульфат натрия (SLES), бисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит калия, метабисульфит калия, Glydant Plus, Phenonip, метилпарабен, Germall 115, Germaben II,Other preservatives include tocopherol, tocopherol acetate, deteroxime mesylate, cetrimide, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), ethylenediamine, sodium lauryl sulfate (SLS), sodium lauryl ether sulfate (SLES), sodium bisulfite, sodium metabisulfite, potassium sulfite, potassium metabisulfite , Glydant Plus, Phenonip, Methylparaben, Germall 115, Germaben II,

- 13 042666- 13 042666

Neolone, Kathon и Euxyl.Neolone, Kathon and Euxyl.

Иллюстративные буферные средства включают цитратные буферные растворы, ацетатные буферные растворы, фосфатные буферные растворы, хлорид аммония, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, глюбионат кальция, глюцептат кальция, глюконат кальция, D-глюконовую кислоту, глицерофосфат кальция, лактат кальция, пропановую кислоту, левулинат кальция, пентановую кислоту, двухосновный фосфат кальция, фосфорную кислоту, трехосновный фосфат кальция, гидроксифосфат кальция, ацетат калия, хлорид калия, глюконат калия, смеси солей калия, двухосновный фосфат калия, одноосновный фосфат калия, смеси фосфатов калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия, смеси фосфатов натрия, трометамин, гидроксид магния, гидроксид алюминия, альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт и их смеси.Exemplary buffering agents include citrate buffers, acetate buffers, phosphate buffers, ammonium chloride, calcium carbonate, calcium chloride, calcium citrate, calcium glubionate, calcium gluceptate, calcium gluconate, D-gluconic acid, calcium glycerophosphate, calcium lactate, propanoic acid , calcium levulinate, pentanoic acid, dibasic calcium phosphate, phosphoric acid, tribasic calcium phosphate, calcium hydroxyphosphate, potassium acetate, potassium chloride, potassium gluconate, mixtures of potassium salts, dibasic potassium phosphate, monobasic potassium phosphate, mixtures of potassium phosphates, sodium acetate, bicarbonate sodium, sodium chloride, sodium citrate, sodium lactate, dibasic sodium phosphate, monobasic sodium phosphate, mixtures of sodium phosphates, tromethamine, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, alginic acid, pyrogen-free water, isotonic saline, Ringer's solution, ethyl alcohol and mixtures thereof.

Иллюстративные смазывающие средства включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, диоксид кремния, тальк, солод, глицерилбегенат, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия и их смеси.Exemplary lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, silica, talc, malt, glyceryl behenate, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine, magnesium lauryl sulfate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, and mixtures thereof. .

Иллюстративные природные масла включают миндальное масло, масло абрикосовых косточек, авокадо, бабассу, бергамота, семян черной смородины, огуречной травы, можжевельника, ромашки, канолы, тмина обыкновенного, карнаубы, касторовое масло, масло корицы, масло какао, кокосовое масло, масло печени трески, кофейное, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, жир эму, масло эвкалипта, примулы вечерней, рыбий жир, масло семян льна, герани, тыквы, семян винограда, лещины обыкновенной, иссопа, изопропилмиристат, масло жожоба, плодов свечного дерева, лавандина, лаванды, лимона, литцеи кубеба, ореха макадамии, мальвы, семян манго, семян пенника лугового, жир норки, масло мускатного ореха, оливковое масло, масло апельсина, жир атлантического большеголова, пальмовое, пальмоядровое масло, масло персиковых косточек, арахисовое масло, масло семян мака, семян тыквы, рапсовое масло, масло рисовых отрубей, розмарина, сафлоровое масло, масло сандалового дерева, масло камелии сасанква, масло чабера, облепихи крушиновидной, кунжутное масло, масло дерева ши, силиконовое, соевое, подсолнечное масло, масло чайного дерева, чертополоха, камелии, ветивертии, грецкого ореха и масло из зародышей пшеницы. Иллюстративные синтетические масла включают без ограничения бутилстеарат, триглицерид каприловой кислоты, триглицерид каприновой кислоты, циклометикон, диэтилсебацат, диметикон 360, изопропилмиристат, минеральное масло, октилдодеканол, олеиловый спирт, силиконовое масло и их смеси.Exemplary natural oils include almond oil, apricot kernel oil, avocado, babassu, bergamot, blackcurrant seed, borage, juniper, chamomile, canola, cumin, carnauba, castor oil, cinnamon oil, cocoa butter, coconut oil, cod liver oil , coffee, corn oil, cotton seed oil, emu oil, eucalyptus oil, evening primrose oil, fish oil, flax seed oil, geranium, pumpkin, grape seed oil, common hazel, hyssop, isopropyl myristate, jojoba oil, candle tree oil, lavandin, lavender , lemon, litzei cubeb, macadamia nut, mallow, mango seed, meadowfoam seed, mink oil, nutmeg oil, olive oil, orange oil, atlantic bighead oil, palm oil, palm kernel oil, peach seed oil, peanut oil, poppy seed oil , pumpkin seed, rapeseed oil, rice bran oil, rosemary, safflower oil, sandalwood oil, camellia sasanqua oil, savory oil, sea buckthorn oil, sesame oil, shea butter, silicone, soybean, sunflower oil, tea tree oil, thistle, camellia, vetiver, walnut and wheat germ oil. Illustrative synthetic oils include, without limitation, butyl stearate, caprylic acid triglyceride, capric acid triglyceride, cyclomethicone, diethyl sebacate, dimethicone 360, isopropyl myristate, mineral oil, octyldodecanol, oleyl alcohol, silicone oil, and mixtures thereof.

Композиции, описанные в данном документе, можно вводить перорально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, трансбуккально, трансмукозально или в виде офтальмологического препарата. Термин парентеральный при использовании в данном документе включает методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, внутригрудинной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или инфузии. В одном аспекте фармацевтические композиции, представленные в данном документе, вводят перорально в приемлемой для перорального применения лекарственной форме, включающей без ограничения капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также, как правило, добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Если водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть супендирован или растворен в масляной фазе, объединенной с эмульгирующими и/или суспендирующими средствами. При необходимости можно добавлять определенные подслащивающие, и/или ароматизирующие, и/или красящие средства.The compositions described herein can be administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, transmucosally, or as an ophthalmic preparation. The term parenteral as used herein includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic, intralesional, and intracranial injection or infusion techniques. In one aspect, the pharmaceutical compositions provided herein are administered orally in an orally acceptable dosage form, including, without limitation, capsules, tablets, emulsions, and aqueous suspensions, dispersions, and solutions. In the case of tablets for oral use, carriers commonly used include lactose and cornstarch. Lubricants such as magnesium stearate are also typically added. For oral administration in capsule form, suitable diluents include lactose and dry cornstarch. If aqueous suspensions and/or emulsions are administered orally, the active ingredient may be suspended or dissolved in an oil phase combined with emulsifying and/or suspending agents. Certain sweetening and/or flavoring and/or coloring agents may be added if desired.

Количество представленной кристаллической или аморфной формы, которое можно объединять с материалами-носителями с получением композиции в единичной лекарственной форме, будет изменяться в зависимости от субъекта, подлежащего лечению, и конкретного режима введения. Например, конкретная доза и схема лечения для любого конкретного субъекта будет зависеть от ряда факторов, включающих возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, решение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество представленной кристаллической формы в композиции также будет зависеть от конкретной формы (например, формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J) в композиции. В одном аспекте представленная композиция может быть составлена таким образом, чтобы субъекту, получающему данные композиции, можно было вводить дозу, эквивалентную от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела/сутки соединения 1 (например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг соединения 1). В качестве альтернативы, также являются приемлемыми дозы, эквивалентные от 1 до 1000 мг/кг соединения 1 каждые 4-120 ч. При использовании в данном документе доза означает количество соединения 1 в конкретной кристаллической форме. Количество конкретной кристаллической формы будет рассчитано на основе эквивалентности форме свободного основания соединения 1.The amount of crystalline or amorphous form present that can be combined with carrier materials to form a unit dosage form composition will vary with the subject being treated and the particular mode of administration. For example, the specific dosage and treatment regimen for any particular subject will depend on a number of factors including age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, rate of excretion, drug combination, judgment of the attending physician, and severity of the particular disease being treated. treatment. The amount of crystalline form present in the composition will also depend on the particular form (eg, forms A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J) in the composition. In one aspect, the present composition may be formulated such that a dose equivalent to about 0.001 to about 100 mg/kg body weight/day of Compound 1 can be administered to a subject receiving these compositions (e.g., about 0.5 to about 100 mg/kg compound 1). Alternatively, doses equivalent to 1 to 1000 mg/kg of Compound 1 every 4 to 120 hours are also acceptable. As used herein, dose refers to the amount of Compound 1 in a particular crystalline form. The amount of a particular crystalline form will be calculated based on equivalence to the free base form of Compound 1.

- 14 042666- 14 042666

В одном аспекте раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной от приблизительно 2 до приблизительно 3000 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления доза представляет собой дозу для перорального применения. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная от приблизительно 2 до приблизительно 3000 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная от приблизительно 5 до приблизительно 350 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 5 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 10 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 15 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 20 мг соединения 1. В определенных вариантах - 25 мг. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 30 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 40 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 45 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 50 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 60 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 70 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 80 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 90 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 100 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 110 мг соединения 1. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена как эквивалентная приблизительно 120 мг соединения 1.In one aspect, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated for administration at a dose equivalent to about 2 to about 3000 mg of Compound 1. In certain embodiments, the dose is an oral dose. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline Form A) or amorphous form is formulated as being equivalent to about 2 to about 3000 mg of Compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline Form A) or amorphous form is formulated as being equivalent to about 5 to about 350 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 5 to about 200 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or the amorphous form is formulated as being equivalent to about 5 to about 100 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 5 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 10 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 15 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to approximately 20 mg of compound 1. In certain embodiments, 25 mg. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 30 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 40 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 45 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 50 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 60 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 70 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 80 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 90 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 100 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 110 mg of compound 1. In certain embodiments, the disclosed crystalline (e.g., crystalline form A) or amorphous form is formulated as equivalent to about 120 mg of Compound 1.

В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной от приблизительно 2 до приблизительно 3000 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 5 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной от приблизительно 5 до приблизительно 10 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 15 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 20 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 25 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 30 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая криIn certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline Form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 2 to about 3000 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 5 to about 500 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline Form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 5 to about 200 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 5 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 5 to about 10 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 15 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 20 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 25 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 30 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed cree

- 15 042666 сталлическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 35 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 40 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 45 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 50 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 60 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 70 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 80 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 90 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 100 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 110 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 120 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 130 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 140 мг соединения 1 в сутки. В определенных вариантах осуществления раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 150 мг соединения 1 в сутки. Введение дозы можно осуществлять один раз, два раза или три раза в сутки. В одном аспекте, например, раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 5 мг соединения 1 два раза в сутки. В одном аспекте, например, раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 20 мг соединения 1 два раза в сутки. В одном аспекте, например, раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 50 мг соединения 1 два раза в сутки. В одном аспекте, например, раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 100 мг соединения 1 два раза в сутки. В одном аспекте, например, раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 5 мг соединения 1 один раз в два дня. В одном аспекте, например, раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 20 мг соединения 1 один раз в два дня. В одном аспекте, например, раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 50 мг соединения 1 один раз в два дня. В одном аспекте, например, раскрытая кристаллическая (например, кристаллическая форма А) или аморфная форма составлена для введения в дозе, эквивалентной приблизительно 100 мг соединения 1 один раз в два дня.- 15 042666 stalic (eg, crystalline Form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to approximately 35 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 40 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to approximately 45 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 50 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline Form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 60 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to approximately 70 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to approximately 80 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 90 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 100 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to approximately 110 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 120 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to approximately 130 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 140 mg of Compound 1 per day. In certain embodiments, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 150 mg of Compound 1 per day. Dosing can be done once, twice or three times a day. In one aspect, for example, the disclosed crystalline (eg, crystalline Form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 5 mg of Compound 1 twice daily. In one aspect, for example, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 20 mg of Compound 1 twice daily. In one aspect, for example, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 50 mg of Compound 1 twice daily. In one aspect, for example, the disclosed crystalline (eg, crystalline Form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to approximately 100 mg of Compound 1 twice daily. In one aspect, for example, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 5 mg of Compound 1 once every other day. In one aspect, for example, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 20 mg of Compound 1 once every other day. In one aspect, for example, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 50 mg of Compound 1 once every other day. In one aspect, for example, the disclosed crystalline (eg, crystalline form A) or amorphous form is formulated to be administered at a dose equivalent to about 100 mg of Compound 1 once every other day.

В одном аспекте раскрытая форма (кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, H, I, J, кристаллическая форма свободного основания или аморфная форма) составлена в виде композиции для получения таблеток вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В одном аспекте носитель выбран из одного или более из микрокристаллической целлюлозы, маннита, кроскармеллозы натрия и стеарилфумарата натрия. В одном аспекте носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, например, присутствующую в количестве от 50 до 70% вес./вес. (±2%), от 55 до 65% вес./вес. (±2%), от 58 до 62% вес./вес. (±2%), 59% вес./вес. (±2%), 60% вес./вес. (±2%), 61% вес./вес. (±2%), 62% вес./вес. (±2%), 61% вес./вес. или 62% вес./вес. В другом аспекте носитель представляет собой маннит, например, присутствующий в количестве от 15 (±2%) до 35% вес./вес. (±2%), от 20 (±2%) до 30% вес./вес. (±2%), от 22 (±2%) до 26% вес./вес. (±2%), 22% вес./вес. (±2%), 23% вес./вес. (±2%), 24% вес./вес. (±2%) или 23% вес./вес. В другом аспекте носитель представляет собой кроскармеллозу натрия, например, присутствующую в количестве от 1 до 5% вес./вес. (±2%), от 2 до 4% вес./вес. (±2%), 2% вес./вес. (±2%), 3% вес./вес. (±2%), 4% вес./вес. (±2%) или 3% вес./вес. В другом аспекте носитель представляет собой стеарилфумарат, наприIn one aspect, the disclosed form (crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, free base crystalline form, or amorphous form) is formulated into a tablet formulation together with a pharmaceutically acceptable carrier. In one aspect, the carrier is selected from one or more of microcrystalline cellulose, mannitol, croscarmellose sodium, and sodium stearyl fumarate. In one aspect, the carrier is microcrystalline cellulose, for example, present in an amount of from 50 to 70% wt./weight. (±2%), 55 to 65% w/w (±2%), 58 to 62% w/w (±2%), 59% w/w (±2%), 60% w/w (±2%), 61% w/w (±2%), 62% w/w (±2%), 61% w/w or 62% wt./wt. In another aspect, the carrier is mannitol, for example, present in an amount of from 15 (±2%) to 35% w/w. (±2%), from 20 (±2%) to 30% wt./wt. (±2%), from 22 (±2%) to 26% wt./wt. (±2%), 22% w/w (±2%), 23% w/w (±2%), 24% w/w (±2%) or 23% w/w In another aspect, the carrier is croscarmellose sodium, for example, present in an amount of from 1 to 5% wt./weight. (±2%), 2 to 4% w/w (±2%), 2% w/w (±2%), 3% w/w (±2%), 4% w/w (±2%) or 3% w/w In another aspect, the carrier is a stearyl fumarate, for example

- 16 042666 мер, присутствующий в количестве от 1 до 5% вес./вес. (±2%), от 2 до 4% вес./вес. (±2%), 1% вес./вес. (±2%), 2% вес./вес. (±2%), 3% вес./вес. (±2%) или 2% вес./вес. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма А присутствует в композиции для получения таблеток в количестве, эквивалентном от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма А присутствует в композиции для получения таблеток в количестве, эквивалентном от приблизительно 1 до приблизительно 150 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма А присутствует в композиции для получения таблеток в количестве, эквивалентном от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма А присутствует в композиции для получения таблеток в количестве, эквивалентном приблизительно 5 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма А присутствует в композиции для получения таблеток в количестве, эквивалентном приблизительно 20 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма А присутствует в композиции для получения таблеток в количестве, эквивалентном приблизительно 50 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма А присутствует в композиции для получения таблеток в количестве, эквивалентном приблизительно 75 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма А присутствует в композиции для получения таблеток в количестве, эквивалентном приблизительно 100 мг соединения 1.- 16 042666 measures, present in an amount of from 1 to 5% wt./weight. (±2%), 2 to 4% w/w (±2%), 1% w/w (±2%), 2% w/w (±2%), 3% w/w (±2%) or 2% w/w In some embodiments, crystalline form A is present in the tablet composition in an amount equivalent to about 1 to about 200 mg of Compound 1. In some embodiments, crystalline form A is present in the tablet composition in an amount equivalent to about 1 to about 150 mg of compound 1. In some embodiments, crystalline form A is present in the tablet composition in an amount equivalent to about 1 to about 100 mg of compound 1. In some embodiments, crystalline form A is present in the tablet composition in an amount equivalent to about 5 mg of Compound 1. In some embodiments, crystalline Form A is present in the tablet composition in an amount equivalent to about 20 mg of Compound 1. In some embodiments, crystalline Form A is present in the tablet composition in an amount equivalent to about 50 mg of Compound 1. In some embodiments, crystalline form A is present in the tablet composition in an amount equivalent to about 75 mg of compound 1. In some embodiments, crystalline form A is present in the tablet composition in an amount equivalent to about 100 mg of compound 1.

При использовании в данном документе соответствующее дозе количество кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, H, I, J или аморфной формы основано на эквивалентности формы свободного основания соединения 1. Например, выражение кристаллическая форма А, присутствующая в композиции в количестве, эквивалентном приблизительно 1,0 мг соединения 1 означает, что в композиции присутствует приблизительно 1,18 мг кристаллической формы А и это эквивалентно приблизительно 1,0 мг свободного основания соединения 1.As used herein, the dose-appropriate amount of crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, or amorphous form is based on the equivalence of the free base form of compound 1. For example, the expression crystalline form A present in of a composition in an amount equivalent to approximately 1.0 mg of compound 1 means that approximately 1.18 mg of crystalline form A is present in the composition and this is equivalent to approximately 1.0 mg of compound 1 free base.

В одном аспекте композиция для получения таблеток содержит 10% вес./вес. ((±1%) кристаллического свободного основания; 62% вес./вес. (±2%) микрокристаллической целлюлозы; 23% вес./вес. (±2%) маннита, 3% вес./вес. (±2%) кроскармеллозы натрия и 2% вес./вес. (±2%) стеарилфумарата.In one aspect, the composition for tablets contains 10% wt./weight. ((±1%) crystalline free base; 62% w/w (±2%) microcrystalline cellulose; 23% w/w (±2%) mannitol, 3% w/w (±2% ) croscarmellose sodium and 2% w/w (±2%) stearyl fumarate.

В одном аспекте композиция для получения таблеток содержит 11,78% вес./вес. (±1%) кристаллической формы А; 62% вес./вес. (±2%) микрокристаллической целлюлозы; 23% вес./вес. (±2%) маннита; 3% вес./вес. (±2%) кроскармеллозы натрия и 2% вес./вес. (±2%) стеарилфумарата.In one aspect, the composition for tablets contains 11.78% wt./weight. (±1%) crystalline Form A; 62% w/w (±2%) microcrystalline cellulose; 23% w/w (±2%) mannitol; 3% w/w (±2%) croscarmellose sodium and 2% w/w. (±2%) stearyl fumarate.

В определенных вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму А и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму А, которая по сути не содержит соединения IM-1 и/или соединения IM-2 (см. примеры). В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая форму А, по сути не содержит других кристаллических форм гемисульфатной соли соединения 1. В определенных вариантах осуществления один или более носителей обработаны с образованием частиц соответствующего размера. В определенных вариантах осуществления обработка порошка (т. е. кристаллической формы А) предусматривает измельчение порошка в течение количества времени, достаточного для обеспечения необходимого размера частиц (измельченный порошок). В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 400 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 300 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 200 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 100 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 90 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 80 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 70 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 60 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 50 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 40 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 30 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка составляет менее чем приблизительно 20 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 400 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 300 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 200 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 100 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 80 мкм. В некоторых вариантах осуществления размерIn certain embodiments, a pharmaceutical composition is provided comprising crystalline Form A and a pharmaceutically acceptable carrier. In certain embodiments, a pharmaceutical composition is provided that contains crystalline form A, which is substantially free of an IM-1 compound and/or an IM-2 compound (see examples). In certain embodiments, the pharmaceutical composition containing Form A is substantially free of other crystalline forms of the hemisulfate salt of Compound 1. In certain embodiments, one or more carriers are processed to form particles of the appropriate size. In certain embodiments, processing the powder (i.e., crystalline form A) involves grinding the powder for an amount of time sufficient to provide the desired particle size (crushed powder). In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 400 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 300 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 200 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 100 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 90 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 80 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 70 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 60 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 50 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 40 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 30 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is less than about 20 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is in the range from about 10 to about 400 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is in the range of about 10 to about 300 microns. In some embodiments, the pulverized powder particle size ranges from about 10 to about 200 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is in the range of about 10 to about 100 microns. In some embodiments, the particle size of the ground powder is in the range of about 10 to about 80 microns. In some embodiments, the size

- 17 042666 частиц измельченного порошка находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 70 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 60 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц измельченного порошка находится в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 60 мкм. Термин приблизительно при использовании в данном документе по отношению к размеру частиц означает +/- 5 мкм.- 17 042666 particles of ground powder is in the range from about 10 to about 70 microns. In some embodiments, the pulverized powder particle size ranges from about 10 to about 60 microns. In some embodiments, the implementation of the particle size of the crushed powder is in the range from about 20 to about 60 microns. The term approximately as used herein in relation to particle size means +/- 5 microns.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 90% иллюстративного образца измельченного порошка характеризуется размером частиц менее приблизительно 100, приблизительно 80, приблизительно 70, приблизительно 60, приблизительно 50, приблизительно 40, приблизительно 30, приблизительно 20 или приблизительно 10 мкм. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 90% иллюстративного образца измельченного порошка характеризуется размером частиц менее чем приблизительно 60 мкм.In some embodiments, at least 90% of an exemplary ground powder sample has a particle size of less than about 100, about 80, about 70, about 60, about 50, about 40, about 30, about 20, or about 10 microns. In some embodiments, at least about 90% of an exemplary ground powder sample has a particle size of less than about 60 microns.

Способы лечения и пути применения соединений и композицийMethods of treatment and ways of using the compounds and compositions

В одном аспекте кристаллические и аморфные формы, описанные в данном документе, и композиции на их основе являются аллостерическими активаторами PKR и, как правило, пригодными для лечения лежащего в основе состояния PKD.In one aspect, the crystalline and amorphous forms described herein, and compositions thereof, are allosteric PKR activators and are generally useful in the treatment of an underlying PKD condition.

Таким образом, в данном документе представлены способы лечения дефицита пируваткиназы (PKD) у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе. Также представлены кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J или аморфная форма соединения формулы (I), или фармацевтическая композиция на их основе для применения в лечении дефицита пируваткиназы (PKD) у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения дефицита пируваткиназы (PKD). Приведенные в качестве примера состояния, связанные с PKD, включают без ограничения виды анемии, холецистолитиаз, камни в желчном пузыре, тахикардию, гемохроматоз, желтые белки глаз, спленомегалию, язвы ног, желтуху, утомляемость и одышку. Как описано в данном документе, PKD представляет собой дефицит PKR. В определенных вариантах осуществления дефицит PKR ассоциирован с мутацией PKR.Thus, provided herein are methods of treating pyruvate kinase (PKD) deficiency in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous forms of the compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them. Also provided are a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them, for use in the treatment of pyruvate kinase deficiency (PKD) in a subject, needing it. Additionally presented is the use of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them in the manufacture of a medicament for the treatment of pyruvate kinase deficiency (PKD). ). Exemplary conditions associated with PKD include, but are not limited to, anemia, cholecystolithiasis, gallstones, tachycardia, hemochromatosis, yellow whites of the eyes, splenomegaly, leg ulcers, jaundice, fatigue, and dyspnoea. As described herein, PKD is a PKR deficiency. In certain embodiments, the PKR deficiency is associated with a PKR mutation.

Дефицит пируваткиназы (PKD) представляет собой гликолитическую энзимопатию, которая приводит к пожизненной гемолитической анемии. В определенных вариантах осуществления субъектом, имеющим PKD, является пациент, имеющий по меньшей мере 2 мутантные аллели в гене PKLR. В определенных вариантах осуществления субъектом, имеющим PKD, является пациент, имеющий по меньшей мере 2 мутантные аллели в гене PKLR, и при этом по меньшей мере одна из них является миссенсмутацией. См. Canu. et.al, Blood Cells, Molecules and Diseases 2016, 57, стр. 100-109. В определенных вариантах осуществления субъект, имеющий PKD, имеет концентрацию Hb, которая меньше или равняется 10,0 г/дл. В определенных вариантах осуществления субъектом, имеющим PKD, является взрослый человек, которого не подвергают регулярным переливаниям крови (например, подвергали не более чем 4 процедурам переливания за 12-месячный период перед лечением). В определенных вариантах осуществления субъектом, имеющим PKD, является взрослый человек, не имеющий потребности в переливаниях крови (например, которого подвергали переливанию не более чем 3 единиц RBC за 12-месячный период до лечения). В определенных вариантах осуществления субъектом, имеющим PKD, является взрослый человек, которого подвергают регулярным переливаниям крови (например, подвергают по меньшей мере 4 процедурам переливания (например, по меньшей мере 6 процедурам переливания) за 12-месячный период до лечения). В определенных вариантах осуществления субъекта, имеющего PKD, подвергали в общем количестве по меньшей мере 5 процедурам переливания за все время жизни субъекта. В определенных вариантах осуществления субъекта, имеющего PKD, подвергали в общем количестве по меньшей мере 10 процедурам переливания за все время жизни субъекта. В определенных вариантах осуществления субъекта, имеющего PKD, подвергали в общем количестве по меньшей мере 15 процедурам переливания за все время жизни субъекта. В определенных вариантах осуществления субъекта, имеющего PKD, подвергали в общем количестве по меньшей мере 20 процедурам переливания за все время жизни субъекта. В определенных вариантах осуществления субъекта, имеющего PKD, подвергали в общем количестве по меньшей мере 25 процедурам переливания за все время жизни субъекта. В определенных вариантах осуществления субъекта, имеющего PKD, подвергали в общем количестве по меньшей мере 30 процедурам переливания за все время жизни субъекта. В определенных вариантах осуществления субъекта, имеющего PKD, подвергали в общем количестве по меньшей мере 40 процедурам переливания за все время жизни субъекта. В определенных вариантах осуществления субъекта, имеющего PKD, подвергали в общем количестве по меньшей мере 50 процедурам переливания за все время жизни субъекта. В определенных вариантах осуществления субъекта, имеющего PKD, подвергали в общем количестве по меньшей мере 60 процедурам переливания за все время жизни субъекта. В определенных вариантах осуществления субъекта, имеющего PKD, подвергали в общем количестве по меньшей мере 70 процедурам переливания за все время жизни субъекта. В определенных вариантах осуществления субъект, имеющийPyruvate kinase deficiency (PKD) is a glycolytic enzymopathy that leads to lifelong hemolytic anemia. In certain embodiments, the subject having PKD is a patient having at least 2 mutant alleles in the PKLR gene. In certain embodiments, the subject having PKD is a patient having at least 2 mutant alleles in the PKLR gene, and at least one of them is a missense mutation. See Canu. et.al, Blood Cells, Molecules and Diseases 2016, 57, pp. 100-109. In certain embodiments, the subject having PKD has an Hb concentration that is less than or equal to 10.0 g/dl. In certain embodiments, the subject having PKD is an adult who is not subject to regular blood transfusions (eg, subjected to no more than 4 transfusions in the 12 month period prior to treatment). In certain embodiments, the subject having PKD is an adult with no need for blood transfusions (eg, who received no more than 3 units of RBC transfusion in the 12 month period prior to treatment). In certain embodiments, the subject having PKD is an adult who is undergoing regular blood transfusions (eg, undergoing at least 4 transfusions (eg, at least 6 transfusions) in the 12 month period prior to treatment). In certain embodiments, a subject having a PKD has undergone a total of at least 5 transfusions over the lifetime of the subject. In certain embodiments, a subject having a PKD has undergone a total of at least 10 transfusions over the lifetime of the subject. In certain embodiments, a subject having a PKD has undergone a total of at least 15 transfusions over the lifetime of the subject. In certain embodiments, a subject having a PKD has undergone a total of at least 20 transfusions over the lifetime of the subject. In certain embodiments, a subject having a PKD has undergone a total of at least 25 transfusions over the lifetime of the subject. In certain embodiments, a subject having a PKD has undergone a total of at least 30 transfusions over the lifetime of the subject. In certain embodiments, a subject having a PKD has undergone a total of at least 40 transfusions over the lifetime of the subject. In certain embodiments, a subject having a PKD has undergone a total of at least 50 transfusions over the lifetime of the subject. In certain embodiments, a subject having a PKD has undergone a total of at least 60 transfusions over the lifetime of the subject. In certain embodiments, a subject having a PKD has undergone a total of at least 70 transfusions over the lifetime of the subject. In certain embodiments, an entity having

- 18 042666- 18 042666

PKD, не имеет гомозиготной мутации R479H или не имеет 2 мутаций, отличных от миссенс-мутации, в гене PKLR. В определенных вариантах осуществления субъект, имеющий PKD, при регулярном переливании крови характеризуется уровнем гемоглобина (Hb) <12,0 г/дл (если мужского пола) или <11,0 г/до (если женского пола) до лечения. В определенных вариантах осуществления у субъекта, имеющего PKD, при регулярном переливании крови переливание осуществляют в среднем один раз каждые три недели или меньше. В определенных вариантах осуществления субъект, имеющий PKD, получил по меньшей мере 0,8 мг (например, по меньшей мере 1,0 мг) фолиевой кислоты в сутки (например, в течение по меньшей мере 21 дня) до лечения. В определенных вариантах осуществления у субъекта с PKD при регулярном переливании крови достигается уменьшение общего необходимого количества переливаний крови (например, уменьшение на по меньшей мере 33% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют) в течение 5 недель, 10 недель, 15 недель, 20 недель или 24 недель, 28 недель или 32 недель лечения. В определенных вариантах осуществления субъект, имеющий PKD, которого не подвергают регулярным переливаниям крови (подвергают не более 4 процедурам переливания за 12-месячный период до лечения и/или не подвергали переливанию в течение 3 месяцев до лечения) характеризуется уровнем гемоглобина (Hb) <10,0 г/дл независимо от пола до лечения. В определенных вариантах осуществления субъекта, имеющего PKD, подвергали спленэктомии.PKD does not have a homozygous R479H mutation or does not have 2 non-missense mutations in the PKLR gene. In certain embodiments, a subject having PKD, on regular blood transfusion, has a hemoglobin (Hb) level of <12.0 g/dL (if male) or <11.0 g/before (if female) prior to treatment. In certain embodiments, in a subject having PKD, on a regular blood transfusion, a transfusion is performed on average once every three weeks or less. In certain embodiments, the subject having PKD received at least 0.8 mg (eg, at least 1.0 mg) of folic acid per day (eg, for at least 21 days) prior to treatment. In certain embodiments, a subject with PKD receiving regular blood transfusions achieves a reduction in the total number of blood transfusions required (e.g., at least a 33% reduction in the number of RBC units transfused) within 5 weeks, 10 weeks, 15 weeks, 20 weeks or 24 weeks, 28 weeks, or 32 weeks of treatment. In certain embodiments, a subject having PKD who is not undergoing regular blood transfusions (subjected to no more than 4 transfusions in the 12 month period prior to treatment and/or has not been transfused within 3 months prior to treatment) has a hemoglobin (Hb) level of <10 .0 g/dl regardless of sex before treatment. In certain embodiments, a subject having a PKD has undergone a splenectomy.

В определенных вариантах осуществления у субъекта с PKD достигается ответ в отношении гемоглобина, представляющий собой увеличение концентрации Hb после лечения по сравнению с исходным уровнем до лечения, составляющее по меньшей мере 1,0 г/дл. В определенных вариантах осуществления у субъекта с PKD достигается ответ в отношении гемоглобина, представляющий собой увеличение концентрации Hb относительно исходного уровня до лечения, составляющее по меньшей мере 1,5 г/дл. В определенных вариантах осуществления у субъекта с PKD достигается ответ в отношении гемоглобина, представляющий собой увеличение концентрации Hb относительно исходного уровня до лечения, составляющее по меньшей мере 2,0 г/дл.In certain embodiments, the subject with PKD achieves a hemoglobin response, which is an increase in post-treatment Hb concentration compared to pre-treatment baseline levels of at least 1.0 g/dl. In certain embodiments, the subject with PKD achieves a hemoglobin response that is an increase in Hb concentration from baseline before treatment of at least 1.5 g/dl. In certain embodiments, the subject with PKD achieves a hemoglobin response that is an increase in Hb concentration from baseline before treatment of at least 2.0 g/dl.

В одном варианте осуществления мутантная форма PKR выбрана из группы, состоящей из АЗ IV, A36G, G37Q, R40W, R40Q, L73P, S80P, Р82Н, R86P, I90N,In one embodiment, the PKR mutant is selected from the group consisting of AZ IV, A36G, G37Q, R40W, R40Q, L73P, S80P, P82H, R86P, I90N,

T93I, G95R, М107Т, G111R, А115Р, S120F, H121Q, S130P, S130Y, V134D, R135D, А137Т,T93I, G95R, M107T, G111R, A115P, S120F, H121Q, S130P, S130Y, V134D, R135D, A137T,

G143S, I153T, А154Т, L155P, G159V, R163C, R163L, T164N, G165V, L167M, G169G, E172Q, W201R, I219T, A221Y, D221N, G222A, I224T, G232C, N253D, G263R, G263W, Е266К, V269F, L272V, L272P, G275R, G275R, Е277К, V280G, D281N, F287V, F287L, V288L, D293N, D293V, A295I, A295V, I310N, I314T, Е315К, N316K, V320L, V320M, S33OR, D331N, D331G, D331E, G332S, V335M, A336S, R337W, R337P, R337Q, D339N, D339Q, G341A, G341D, I342F, K348N, A352D, I357T, G358R, G358E, R359C, R359H,G143S, I153T, A154T, L155P, G159V, R163C, R163L, T164N, G165V, L167M, G169G, E172R, I219T, A221Y, D221N, G222AA, I224T, G232C, N253D, G263RR, G263RR, G263RR, G263RR, G263RR, G263RR, G263RR, G263RR, G266K L272P, G275R, G275R, Е277К, V280G, D281N, F287V, F287L, V288L, D293N, D293V, A295I, A295V, I310N, I314T, Е315К, N316K, V320L, V320M, S33OR, D331N, D331G, D331E, G332S, V335M, A336S, R337W, R337P, R337Q, D339N, D339Q, G341A, G341D, I342F, K348N, A352D, I357T, G358R, G358E, R359C, R359H,

C360Y, N361D, G364D, К365М, V368F, T371I, L374P, S376I, Т384М, R385W, R385K,C360Y, N361D, G364D, K365M, V368F, T371I, L374P, S376I, T384M, R385W, R385K,

E387G, D390N, А392Т, N393D, N393S, N393K, A394S, A394D, A394V, V395L, D397V,E387G, D390N, A392T, N393D, N393S, N393K, A394S, A394D, A394V, V395L, D397V,

G398A, M403I, G406R, Е407К, E407G, Т408Р, Т408А, T408I, К410Е, G411S, G411A,G398A, M403I, G406R, E407K, E407G, T408P, T408A, T408I, K410E, G411S, G411A,

Q421K, А423А, А423А, R426W, R426Q, Е427А, E427N, А431Т, R449C, I457V, G458D, A459V, V460M, A468V, A468G, A470D, Т477А, R479C, R479H, S485F, R486W, R486L, R488Q, R490W, I494T, А495Т, A495V, R498C, R498H, A503V, R504L, Q505E, V506I, R510Q, G511R, G511E, R518S, R531C, R532W, R532Q, E538D, G540R, D550V, V552M, G557A, R559G, R559P, N566K, M568V, R569Q, R569L, Q58X, Е174Х, W201X, Е241Х, R270X, Е440Х, R486X, Q501X, L508X, R510X, Е538Х, R559X.Q421K, А423А, А423А, R426W, R426Q, Е427А, E427N, А431Т, R449C, I457V, G458D, A459V, V460M, A468V, A468G, A470D, Т477А, R479C, R479H, S485F, R486W, R486L, R488Q, R490W, I494T, A495T, A495V, R498C, R498H, A503V, R504L, Q505E, V506i, R510Q, G5111R, G511E, R518S, R531C, R532W, R532Q, E5388D, G540R, D550V, V552M, G557A, R55559G, R5559G, R5559G, R5559G, R5559G, R5559G, R5559G, R5559G, R55559G, R5556K R569L, Q58X, E174X, W201X, E241X, R270X, E440X, R486X, Q501X, L508X, R510X, E538X, R559X.

Такие мутации описаны в Canu et.al., Blood Cells, Molecules and Diseases 2016, 57, стр. 100-109. В одном варианте осуществления мутантная форма PKR выбрана из G332S, G364D, Т384М, К41ОЕ, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q и R490W. В определенных вариантах осуществления мутантная форма PKR выбрана из A468V, A495V, I90N, T408I, и Q421K, и R498H. В определенных вариантах осуществления мутантная форма PKR представляет собой R532W, К410Е или R510Q. В определенных вариантах осуществления мутантная форма PKR представляет собой R510Q, R486W или R479H.Such mutations are described in Canu et al., Blood Cells, Molecules and Diseases 2016, 57, pp. 100-109. In one embodiment, the PKR mutant is selected from G332S, G364D, T384M, K41OE, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q and R490W. In certain embodiments, the PKR mutant is selected from A468V, A495V, I90N, T408I, and Q421K, and R498H. In certain embodiments, the PKR mutant is R532W, K410E, or R510Q. In certain embodiments, the PKR mutant is R510Q, R486W, or R479H.

В других аспектах представлены способы лечения заболевания, выбранного из гемолитической анемии, серповидноклеточного заболевания, талассемии, наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии, синдрома Бассена-Корнцвейга и пароксизмальной ночной гемоглобинурии, у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе. Также представлены кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфная форма соединения формулы (I), или фармацевтическая композиция на их основе для применения в лечении заболевания, выбранного из гемолитической анемии, серповидноклеточного заболевания, талассемии, наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии, синдрома Бассена-Корнцвейга и пароксизмальной ночной гемоглобинурии, у субъекта. Дополнительно представлено применение кристаллической формы А, В, С, D, E,In other aspects, methods are provided for treating a disease selected from hemolytic anemia, sickle cell disease, thalassemia, hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis, abetalipoproteinemia, Bassen-Kornzweig syndrome, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of crystalline Form A , B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them. Also provided are a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them for use in the treatment of a disease selected from hemolytic anemia, sickle cell disease, thalassemia, hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis, abetalipoproteinemia, Bassen-Kornzweig syndrome, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, in a subject. Additionally presented is the use of crystalline form A, B, C, D, E,

- 19 042666- 19 042666

F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из гемолитической анемии, серповидноклеточного заболевания, талассемии, наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии, синдрома Бассена-Корнцвейга и пароксизмальной ночной гемоглобинурии, у субъекта, нуждающегося в этом. В одном аспекте заболевание, подлежащее лечению, представляет собой гемолитическую анемию.F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from hemolytic anemia, sickle cell disease, thalassemia, hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis, abetalipoproteinemia , Bassen-Kornzweig syndrome and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, in a subject in need thereof. In one aspect, the disease being treated is hemolytic anemia.

В других аспектах в данном документе представлены способы лечения талассемии (например, бетаталассемии или трансфузионно-независимой талассемии) у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе. Также представлены кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфная форма соединения формулы (I), или фармацевтическая композиция на их основе для применения в лечении талассемии (например, бета-талассемии или трансфузионно-независимой талассемии). Дополнительно представлено применение кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения талассемии (например, бета-талассемии или трансфузионно-независимой талассемии).In other aspects, provided herein are methods of treating thalassemia (e.g., betathalassemia or transfusion-independent thalassemia) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them. Also provided are a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them for use in the treatment of thalassemia (for example, beta thalassemia or transfusion-independent thalassemia). Additionally presented is the use of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them in the manufacture of a drug for the treatment of thalassemia (for example, beta thalassemia or transfusion-independent thalassemia).

В других аспектах в данном документе представлены способы лечения талассемии (например, бетаталассемии или трансфузионно-независимой талассемии) у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А или фармацевтической композиции на ее основе. Также представлена кристаллическая форма А или фармацевтическая композиция на ее основе для применения в лечении талассемии (например, бета-талассемии или трансфузионно-независимой талассемии). Дополнительно представлено применение кристаллической формы А или фармацевтической композиции на ее основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения талассемии (например, бета-талассемии или трансфузионно-независимой талассемии).In other aspects, provided herein are methods for treating thalassemia (eg, beta thalassemia or transfusion-independent thalassemia) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of crystalline Form A or a pharmaceutical composition thereof. Also provided is a crystalline form A or a pharmaceutical composition based on it for use in the treatment of thalassemia (for example, beta-thalassemia or transfusion-independent thalassemia). Additionally presented is the use of crystalline form A or a pharmaceutical composition based on it in the manufacture of a drug for the treatment of thalassemia (for example, beta-thalassemia or transfusion-independent thalassemia).

В других аспектах в данном документе представлены способы лечения талассемии (например, бетаталассемии или трансфузионно-независимой талассемии) у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы D или фармацевтической композиции на ее основе. Также представлены кристаллическая форма D или фармацевтическая композиция на ее основе для применения в лечении талассемии (например, бета-талассемии или трансфузионно-независимой талассемии). Дополнительно представлено применение кристаллической формы D или фармацевтической композиции на ее основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения талассемии (например, бета-талассемии или трансфузионно-независимой талассемии).In other aspects, provided herein are methods of treating thalassemia (eg, beta thalassemia or transfusion-independent thalassemia) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of crystalline Form D or a pharmaceutical composition thereof. Also provided is a crystalline form D or a pharmaceutical composition based on it for use in the treatment of thalassemia (eg, beta-thalassemia or transfusion-independent thalassemia). Additionally, the use of crystalline form D or a pharmaceutical composition based on it in the manufacture of a drug for the treatment of thalassemia (for example, beta-thalassemia or transfusion-independent thalassemia) is presented.

В определенных вариантах осуществления субъектом является взрослый субъект с талассемией. В определенных вариантах осуществления у субъекта имеется талассемия, такая как промежуточная форма β-талассемии, HbE-в-талассемия, α-талассемия (заболевание, связанное с HbH) или β-талассемия с мутациями в 1 или более генах α-цепей. В определенных вариантах осуществления у субъекта имеется бетаталассемия или трансфузионно-независимая талассемия. В определенных вариантах осуществления субъектом является взрослый субъект мужского пола с талассемией, такой как бета-талассемия или трансфузионно-независимая талассемия. В определенных вариантах осуществления субъектом является субъект женского пола с талассемией, такой как бета-талассемия или трансфузионно-независимая талассемия. В определенных вариантах осуществления субъектом является взрослый субъект женского пола с талассемией, такой как бета-талассемия или трансфузионно-независимая талассемия. В определенных вариантах осуществления концентрация гемоглобина у субъекта составляет 6,0 г/дл или меньше. В определенных вариантах осуществления концентрация гемоглобина у субъекта составляет 7,0 г/дл или меньше. В определенных вариантах осуществления концентрация гемоглобина у субъекта составляет 8,0 г/дл или меньше. В определенных вариантах осуществления концентрация гемоглобина у субъекта составляет 9,0 г/дл или меньше. В определенных аспектах субъект, имеющий трансфузионно-независимую талассемию, не имеет известного анамнеза (например, был диагностирован в прошлом) HbS- или HbC-форм талассемии. В определенных вариантах осуществления термин трансфузионно-независимая талассемия относится к субъектам с талассемией, характеризующимся не более чем 4 (например, пятью) единицами RBC, переливание которых осуществляют в течение 24-недельного периода до первого дня введения кристаллической или аморфной формы, описанной в данном документе, и/или отсутствием переливания RBC за 8 недель до первого дня введения кристаллической или аморфной формы, описанной в данном документе.In certain embodiments, the subject is an adult subject with thalassemia. In certain embodiments, the subject has thalassemia, such as β-thalassemia intermediate, HbE-b-thalassemia, α-thalassemia (a disease associated with HbH), or β-thalassemia with mutations in 1 or more α-chain genes. In certain embodiments, the subject has betathalassemia or transfusion-independent thalassemia. In certain embodiments, the subject is an adult male subject with thalassemia, such as beta-thalassemia or transfusion-independent thalassemia. In certain embodiments, the subject is a female subject with thalassemia, such as beta thalassemia or transfusion-independent thalassemia. In certain embodiments, the subject is a female adult with thalassemia, such as beta-thalassemia or transfusion-independent thalassemia. In certain embodiments, the subject has a hemoglobin concentration of 6.0 g/dl or less. In certain embodiments, the subject's hemoglobin concentration is 7.0 g/dl or less. In certain embodiments, the subject's hemoglobin concentration is 8.0 g/dl or less. In certain embodiments, the subject has a hemoglobin concentration of 9.0 g/dl or less. In certain aspects, a subject having transfusion-independent thalassemia has no known history of (eg, has been diagnosed in the past) HbS or HbC forms of thalassemia. In certain embodiments, the term transfusion-independent thalassemia refers to subjects with thalassemia characterized by no more than 4 (e.g., five) RBC units transfused over a 24-week period prior to the first day of administration of the crystalline or amorphous form described herein. , and/or no RBC transfusion 8 weeks before the first day of administration of the crystalline or amorphous form described herein.

В других аспектах в данном документе представлены способы увеличения продолжительности жизни эритроцитов (RBC) у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе. Также представлены кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфная форма соединения формулы (I), или фармацевтическая композиция на их основе для применения в увеличении продолжительности жизни эритроцитов (RBC) у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристалличе- 20 042666 ской формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственного препарата для увеличения продолжительности жизни эритроцитов (RBC). В одном аспекте кристаллическую форму А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфную форму соединения формулы (I), или фармацевтическую композицию на их основе экстракорпорально добавляют непосредственно к цельной крови или эритроцитарной массе.In other aspects, provided herein are methods of increasing the lifespan of red blood cells (RBCs) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them. Also provided are a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them for use in increasing the lifespan of erythrocytes (RBC) in subject that needs it. Additionally, the use of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them, in the manufacture of a drug for increasing erythrocyte lifespan (RBC). In one aspect, the crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them, is added extracorporeally directly to whole blood or packed red blood cells.

В других аспектах в данном документе представлены способы регуляции уровней 2,3дифосфоглицерата в крови у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие приведение крови в контакт с эффективным количеством кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе. Также представлены кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфная форма соединения формулы (I), или фармацевтическая композиция на их основе для применения в регуляции уровней 2,3дифосфоглицерата в крови у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственного препарата для регуляции уровней 2,3-дифосфоглицерата в крови.In other aspects, provided herein are methods for regulating blood levels of 2,3 diphosphoglycerate in a subject in need thereof, comprising contacting the blood with an effective amount of crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them. Also presented are a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them for use in the regulation of blood levels of 2,3 diphosphoglycerate in subject that needs it. Additionally presented is the use of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them in the manufacture of a drug for regulating levels of 2,3 -diphosphoglycerate in the blood.

В других аспектах в данном документе представлены способы лечения анемии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе. Также представлены кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфная форма соединения формулы (I), или фармацевтическая композиция на их основе для применения в лечении анемии у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения анемии. В одном аспекте анемия, подлежащая лечению, представляет собой дизэритропоэтическую анемию.In other aspects, provided herein are methods of treating anemia in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula ( I), or a pharmaceutical composition based on them. Also provided are a crystalline form of A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them, for use in the treatment of anemia in a subject in need thereof. . Additionally presented is the use of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them in the manufacture of a drug for the treatment of anemia. In one aspect, the anemia to be treated is dyserythropoietic anemia.

В определенных вариантах осуществления анемия представляет собой дизэритропоэтическую анемию, такую как врожденная дизэритропоэтическая анемия типа I, II, III или IV. В определенных вариантах осуществления анемия представляет собой гемолитическую анемию. В определенных вариантах осуществления гемолитическая анемия представляет собой врожденную и/или наследственную форму гемолитической анемии, такую как PKD, серповидноклеточное заболевание, виды талассемии (например, альфа- или бета- или трансфузионно-независимую талассемию), наследственный сфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз), пароксизмальную ночную гемоглобинурию, абеталипопротеинемию (синдром Бассена-Корнцвейга). В определенных вариантах осуществления гемолитическая анемия представляет собой приобретенную гемолитическую анемию, такую как, например, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия, индуцированная лекарственным средством. В определенных вариантах осуществления гемолитическая анемия представляет собой анемию, являющуюся составляющей мультисистемного заболевания, такую как анемия при врожденной эритропоэтической протопорфирии, анемия Фанкони, анемия Даймонда-Блекфена.In certain embodiments, the anemia is a dyserythropoietic anemia, such as congenital dyserythropoietic anemia type I, II, III, or IV. In certain embodiments, the anemia is hemolytic anemia. In certain embodiments, hemolytic anemia is a congenital and/or hereditary form of hemolytic anemia such as PKD, sickle cell disease, thalassemia species (e.g., alpha or beta or transfusion-independent thalassemia), hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis), paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, abetalipoproteinemia (Bassen-Kornzweig syndrome). In certain embodiments, the hemolytic anemia is an acquired hemolytic anemia, such as, for example, autoimmune hemolytic anemia, drug-induced hemolytic anemia. In certain embodiments, the hemolytic anemia is an anemia that is a component of a multisystem disease, such as anemia in congenital erythropoietic protoporphyria, Fanconi anemia, Diamond-Blackfan anemia.

При использовании в данном документе термин анемия означает дефицит эритроцитов (RBC) и/или гемоглобина. При использовании в данном документе анемия включает все типы клинически выраженной анемии, например (без ограничения), микроцитарную анемию, железодефицитную анемию, гемоглобинопатии, нарушение синтеза гема, нарушение синтеза глобина, сидеробластную анемию, нормоцитарную анемию, анемию при хроническом заболевании, апластическую анемию, гемолитическую анемию, макроцитарную анемию, мегалобластическую анемию, пернициозную анемию, диморфную анемию, анемию у недоношенных, анемию Фанкони, наследственный сфероцитоз, серповидноклеточное заболевание, аутоиммунную гемолитическую анемию теплого типа, гемолитическую анемию с Холодовыми агглютининами, остеопетроз, талассемию и миелодиспластический синдром.As used herein, the term anemia means a deficiency of red blood cells (RBC) and/or hemoglobin. As used herein, anemia includes all types of clinically significant anemia, such as (but not limited to), microcytic anemia, iron deficiency anemia, hemoglobinopathies, impaired heme synthesis, impaired globin synthesis, sideroblastic anemia, normocytic anemia, anemia of chronic disease, aplastic anemia, hemolytic anemia, macrocytic anemia, megaloblastic anemia, pernicious anemia, dimorphic anemia, anemia in prematurity, Fanconi anemia, hereditary spherocytosis, sickle cell disease, autoimmune warm-type hemolytic anemia, hemolytic anemia with cold agglutinins, osteopetrosis, thalassemia, and myelodysplastic syndrome.

В определенных вариантах осуществления анемию можно диагностировать по развернутому клиническому анализу крови. В определенных вариантах осуществления анемию можно диагностировать на основе измерения одного или более маркеров гемолиза (например, количества RBC, гемоглобина, ретикулоцитов, шистоцитов, лактатдегидрогеназы (LDH), гаптоглобина, билирубина и ферритина), и/или среднего объема эритроцита (MCV) при гемосидеринурии, и/или ширины распределения эритроцитов по объему (RDW). В контексте настоящего изобретения анемия присутствует в том случае, если концентрация гемоглобина (Hb) у индивидуума находится на уровне ниже требуемого, например, концентрация Hb составляет менее 14 г/дл, более предпочтительно менее 13 г/дл, более предпочтительно менее 12 г/дл, более предпочтительно менее 11 г/дл или наиболее предпочтительно менее 10 г/дл.In certain embodiments, anemia can be diagnosed by a complete clinical blood count. In certain embodiments, anemia can be diagnosed based on the measurement of one or more hemolysis markers (e.g., RBC, hemoglobin, reticulocytes, schistocytes, lactate dehydrogenase (LDH), haptoglobin, bilirubin, and ferritin) and/or mean red blood cell volume (MCV) in hemosiderinuria , and/or erythrocyte distribution width by volume (RDW). In the context of the present invention, anemia is present when an individual's hemoglobin (Hb) concentration is below the required level, e.g., the Hb concentration is less than 14 g/dl, more preferably less than 13 g/dl, more preferably less than 12 g/dl , more preferably less than 11 g/dl, or most preferably less than 10 g/dl.

В определенных вариантах осуществления в данном документе представлен способ повышения количества гемоглобина у субъекта путем введения эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления также в данном документе представлен способ повышения количества гемоглобина у субъекта, имеющего талассемию, предусматривающий введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А, В,In certain embodiments, provided herein is a method of increasing the amount of hemoglobin in a subject by administering an effective amount of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or pharmaceutical compositions based on them described in this document. In certain embodiments, also provided herein is a method for increasing the amount of hemoglobin in a subject having thalassemia, comprising administering to the subject an effective amount of crystalline form A, B,

- 21 042666- 21 042666

С, D, E, F, G, Н, I или J, или кристаллического свободного основания, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе. Дополнительно представлен способ повышения количества гемоглобина у субъектов, имеющих трансфузионно-независимую талассемию, предусматривающий введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или кристаллического свободного основания, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации гемоглобина у субъекта. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb до требуемого уровня, например, более 10 г/дл, более предпочтительно более 11 г/дл, более предпочтительно более 12 г/дл, более предпочтительно более 13 г/дл или наиболее предпочтительно более 14 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 0,5 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 1,0 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 1,5 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 2,0 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 2,5 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 3,0 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 3,5 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 4,0 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 4,5 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 5,0 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 5,5 г/дл. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb на по меньшей мере приблизительно 6,0 г/дл. В определенных вариантах осуществления повышение концентрации Hb определяется относительно исходного уровня при одном или более оцениваниях между неделей 1 и неделей 20 (например, между неделей 2 и неделей 15, между неделей 3 и неделей 15 и между неделей 4 и неделей 12) лечения с помощью эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или кристаллического свободного основания, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb, как описано выше, у субъектов женского пола, имеющих талассемию (например, бета-талассемию или трансфузионно-независимую талассемию). В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb относительно исходного уровня до приблизительно 12 г/дл у субъектов женского пола, имеющих талассемию (например, бета-талассемию или трансфузионнонезависимую талассемию). В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb, как описано выше, у субъектов мужского пола, имеющих талассемию (например, бета-талассемию или трансфузионно-независимую талассемию). В определенных вариантах осуществления представлены способы повышения концентрации Hb относительно исходного уровня до приблизительно 13 г/дл у субъектов мужского пола, имеющих талассемию (например, бета-талассемию или трансфузионно-независимую талассемию).C, D, E, F, G, H, I or J, or a crystalline free base, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them. Additionally, a method for increasing the amount of hemoglobin in subjects having transfusion-independent thalassemia is provided, comprising administering to the subject an effective amount of the crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or the crystalline free base, or the amorphous form compounds of formula (I), or pharmaceutical compositions based on them, described in this document. In certain embodiments, methods for increasing the concentration of hemoglobin in a subject are provided. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration to a desired level, such as greater than 10 g/dl, more preferably greater than 11 g/dl, more preferably greater than 12 g/dl, more preferably greater than 13 g/dl, or most preferably greater than 14 g /dl In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 0.5 g/dL. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 1.0 g/dL. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 1.5 g/dL. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 2.0 g/dL. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 2.5 g/dL. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 3.0 g/dL. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 3.5 g/dL. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 4.0 g/dL. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 4.5 g/dL. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 5.0 g/dL. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 5.5 g/dL. In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration by at least about 6.0 g/dl. In certain embodiments, the increase in Hb concentration is determined from baseline at one or more assessments between week 1 and week 20 (e.g., between week 2 and week 15, between week 3 and week 15, and between week 4 and week 12) of treatment with an effective the amount of crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or crystalline free base, or amorphous form of the compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them, described in this document. In certain embodiments, methods are provided for increasing Hb levels as described above in female subjects having thalassemia (eg, beta thalassemia or transfusion-independent thalassemia). In certain embodiments, methods are provided to increase Hb concentration from baseline to about 12 g/dl in female subjects having thalassemia (eg, beta-thalassemia or transfusion-independent thalassemia). In certain embodiments, methods are provided for increasing Hb levels as described above in male subjects having thalassemia (eg, beta-thalassemia or transfusion-independent thalassemia). In certain embodiments, methods are provided to increase the Hb concentration from baseline to about 13 g/dl in male subjects having thalassemia (eg, beta thalassemia or transfusion-independent thalassemia).

В некоторых аспектах в данном документе представлены способы лечения гемолитической анемии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе. Также представлены кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфная форма соединения формулы (I), или фармацевтическая композиция на их основе для применения в лечении гемолитической анемии у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения гемолитической анемии. В одном аспекте гемолитическая анемия, подлежащая лечению, представляет собой наследственную и/или врожденную гемолитическую анемию, приобретенную гемолитическую анемию или анемию, являющуюся составляющей мультисистемного заболевания.In some aspects, provided herein are methods of treating hemolytic anemia in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them. Also provided is a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them for use in the treatment of hemolytic anemia in a subject in need of this. Additionally presented is the use of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them in the manufacture of a drug for the treatment of hemolytic anemia. In one aspect, the hemolytic anemia to be treated is hereditary and/or congenital hemolytic anemia, acquired hemolytic anemia, or anemia that is part of a multisystem disease.

В некоторых аспектах в данном документе представлены способы лечения серповидноклеточного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе. Также представлены кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфная форма соединения формулы (I), или фармацевтическая композиция на их основе для применения в лечении серповидноклеточного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы А, В, С, D, E,In some aspects, provided herein are methods of treating sickle cell disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them. Also provided are a crystalline form of A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them, for use in the treatment of sickle cell disease in a subject in need of this. Additionally presented is the use of crystalline form A, B, C, D, E,

- 22 042666- 22 042666

F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения серповидноклеточного заболевания.F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them, in the manufacture of a medicament for the treatment of sickle cell disease.

В некоторых аспектах в данном документе представлены способы лечения талассемии, наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии или синдрома БассенаКорнцвейга, серповидноклеточного заболевания, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, приобретенной гемолитической анемии или анемии при хронических заболеваниях у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе. Также представлены кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфная форма соединения формулы (I), или фармацевтическая композиция на их основе для применения в лечении талассемии, наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии или синдрома Бассена-Корнцвейга, серповидноклеточного заболевания, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, приобретенной гемолитической анемии или анемии у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения талассемии, наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии или синдрома Бассена-Корнцвейга, серповидноклеточного заболевания, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, приобретенной гемолитической анемии или анемии.In some aspects, provided herein are methods of treating thalassemia, hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis, abetalipoproteinemia or Bassen-Kornzweig syndrome, sickle cell disease, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, acquired hemolytic anemia, or anemia of chronic disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of crystalline forms A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them. Also presented are a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them for use in the treatment of thalassemia, hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis , abetalipoproteinemia or Bassen-Kornzweig syndrome, sickle cell disease, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, acquired hemolytic anemia, or anemia in a subject in need thereof. Additionally presented is the use of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them in the manufacture of a drug for the treatment of thalassemia, hereditary spherocytosis , hereditary elliptocytosis, abetalipoproteinemia or Bassen-Kornzweig syndrome, sickle cell disease, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, acquired hemolytic anemia or anemia.

В некоторых аспектах в данном документе представлены способы активации PKR дикого типа или мутантной формы PKR в эритроцитах у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе. Также представлены кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфная форма соединения формулы (I), или фармацевтическая композиция на их основе для применения в активации PKR дикого типа или мутантной формы PKR в эритроцитах у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственного препарата для активации PKR дикого типа или мутантной формы PKR в эритроцитах.In some aspects, provided herein are methods for activating a wild-type or mutant PKR PKR in erythrocytes in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them. Also provided is a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them for use in the activation of wild-type PKR or a mutant form of PKR in erythrocytes in a subject in need thereof. Further provided is the use of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based thereon, in the manufacture of a medicament for wild-type PKR activation or mutant form of PKR in erythrocytes.

Представленные кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J или аморфная форма соединения формулы (I) и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, являются активаторами мутантных форм PKR, характеризующихся более низкими уровнями активности по сравнению с таковыми у дикого типа, поэтому они являются применимыми для способов по настоящему изобретению. Такие мутации в PKR могут влиять на активность фермента (каталитическую эффективность), регуляторные свойства (модуляцию с помощью бисфосфата фруктозы (FBP)/ATP) и/или термостабильность фермента. Примеры таких мутаций описаны в Valentini et al., JBC 2002. Некоторые примеры мутантных форм, которые активируются соединениями, описанными в данном документе, включают G332S, G364D, Т384М, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q и R490W. Без ограничения какой-либо теорией, в определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, влияют на уровни активности мутантных форм PKR путем активирования мутантных форм PKR, не восприимчивых к FBP, восстановления термостабильности у мутантных форм с пониженной стабильностью или восстановления каталитической эффективности у мутантных форм с нарушенной функцией. Активирующую активность соединений по настоящему изобретению в отношении мутантных форм PKR можно исследовать в соответствии со способом, описанным в примерах. Соединения, описанные в данном документе, также являются активаторами PKR дикого типа.The presented crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J or the amorphous form of the compound of formula (I) and the pharmaceutical compositions described herein are activators of mutant forms of PKR, characterized by lower levels of activity compared to those of the wild type, therefore they are applicable to the methods of the present invention. Such mutations in PKR can affect enzyme activity (catalytic efficiency), regulatory properties (modulation by fructose bisphosphate (FBP)/ATP), and/or thermostability of the enzyme. Examples of such mutations are described in Valentini et al., JBC 2002. Some examples of mutants that are activated by the compounds described herein include G332S, G364D, T384M, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q, and R490W. Without wishing to be bound by theory, in certain embodiments, the compounds described herein affect activity levels of PKR mutants by activating FBP-resistant PKR mutants, restoring thermal stability in reduced stability mutants, or restoring catalytic efficiency in mutant PKRs. forms with impaired function. The activating activity of the compounds of the present invention against mutant forms of PKR can be investigated in accordance with the method described in the examples. The compounds described herein are also wild-type PKR activators.

В определенных вариантах осуществления представленные кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J или аморфная форма соединения формулы (I) и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, увеличивают аффинность PKR к фосфоенолпирувату (PEP). В определенных вариантах осуществления представленные кристаллическая форма А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J или аморфная форма соединения формулы (I) и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, восстанавливают способность RBC превращать PEP и ADP в пируват и ATP.In certain embodiments, the present crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J or an amorphous form of a compound of formula (I) and the pharmaceutical compositions described herein increase the affinity of PKR for phosphoenolpyruvate (PEP ). In certain embodiments, the provided crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J or an amorphous form of a compound of formula (I) and the pharmaceutical compositions described herein restore the ability of RBC to convert PEP and ADP to pyruvate and ATP.

В определенных вариантах осуществления в данном документе представлены способы снижения частоты переливания крови у субъекта с PKD, предусматривающие введение субъекту кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J или аморфной формы соединения формулы (I) и фармацевтических композиций, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления вводят кристаллическую форму А. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 5% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 15 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 10% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 15 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 15% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 15 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 20% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по мень- 23 042666 шей мере 15 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 25% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 15 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 30% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 15 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 35% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 15 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 40% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 20 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 5% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 20 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 10% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 20 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 15% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 20 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 20% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 20 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 25% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 20 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 30% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 20 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 35% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 20 недель. В определенных вариантах осуществления частоту переливания крови снижают на по меньшей мере 40% количества единиц RBC, переливание которых осуществляют в течение по меньшей мере 20 недель.In certain embodiments, provided herein are methods of reducing the frequency of blood transfusions in a subject with PKD, comprising administering to the subject a crystalline form of A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I) and pharmaceutical compositions described herein. In certain embodiments, crystalline form A is administered. In certain embodiments, the frequency of blood transfusion is reduced by at least 5% of the number of RBC units transfused for at least 15 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 10% of the number of RBC units transfused over at least 15 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 15% of the number of RBC units transfused over at least 15 weeks. In certain embodiments, the frequency of blood transfusion is reduced by at least 20% of the number of RBC units that are transfused for at least 15 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 25% of the number of RBC units transfused over at least 15 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 30% of the number of RBC units transfused over at least 15 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 35% of the number of RBC units transfused over at least 15 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 40% of the number of RBC units transfused over at least 20 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 5% of the number of RBC units transfused over at least 20 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 10% of the number of RBC units transfused over at least 20 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 15% of the number of RBC units transfused over at least 20 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 20% of the number of RBC units transfused over at least 20 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 25% of the number of RBC units transfused over at least 20 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 30% of the number of RBC units transfused over at least 20 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 35% of the number of RBC units transfused over at least 20 weeks. In certain embodiments, the transfusion frequency is reduced by at least 40% of the number of RBC units transfused over at least 20 weeks.

В некоторых аспектах в данном документе представлены способы оценивания субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе и получение значения для уровня кристаллической или аморфной формы, уровня 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG), уровня аденозинтрифосфата (АТР) или уровня активности PKR у субъекта с обеспечением, таким образом, оценивания субъекта. В некоторых аспектах значение для уровня получают путем анализа концентрации в плазме крови кристаллической или аморфной формы. В некоторых аспектах уровень 2,3-DPG получают путем анализа концентрации 2,3-DPG в крови. В некоторых аспектах уровень АТР получают путем анализа концентрации АТР в крови. В некоторых аспектах уровень активности PKR получают путем анализа концентрации С-метки в крови. В некоторых аспектах анализ проводят путем анализа образцов биологической жидкости. В некоторых аспектах биологическая жидкость представляет собой кровь. В некоторых аспектах анализ проводят с помощью масс-спектрометрии. В некоторых аспектах анализ проводят с помощью LC-MS.In some aspects, provided herein are methods for evaluating a subject, the method comprising administering to the subject a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I), or a pharmaceutical compositions based thereon and obtaining a value for the level of the crystalline or amorphous form, the level of 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG), the level of adenosine triphosphate (ATP) or the level of PKR activity in the subject, thereby providing an assessment of the subject. In some aspects, the value for the level is obtained by analyzing the plasma concentration of the crystalline or amorphous form. In some aspects, the level of 2,3-DPG is obtained by analyzing the concentration of 2,3-DPG in the blood. In some aspects, the level of ATP is obtained by analyzing the concentration of ATP in the blood. In some aspects, the level of PKR activity is obtained by analyzing the concentration of the C-tag in the blood. In some aspects, the analysis is carried out by analyzing samples of biological fluid. In some aspects, the biological fluid is blood. In some aspects, the analysis is carried out using mass spectrometry. In some aspects, the analysis is performed using LC-MS.

В некоторых аспектах в данном документе представлены способы оценивания субъекта, при этом способ предусматривает получение значения для уровня кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе, уровня 2,3-DPG, уровня АТР или уровня активности PKR у субъекта, которого подвергали лечению с помощью кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе, с обеспечением, таким образом, оценивания субъекта. В некоторых аспектах получение предусматривает получение образца от субъекта. В некоторых аспектах получение предусматривает передачу значения другим лицам. В некоторых аспектах другое лицо представляет собой лицо, которое осуществляло введение кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе.In some aspects, this document provides methods for evaluating a subject, the method providing a value for the level of the crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or the amorphous form of the compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them, the level of 2,3-DPG, the level of ATP or the level of PKR activity in the subject who was treated with the crystal form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or an amorphous form of the compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them, thus providing evaluation of the subject. In some aspects, obtaining involves obtaining a sample from a subject. In some aspects, receiving involves the transfer of value to other persons. In some aspects, the other person is the person who administered the crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I or J, or the amorphous form of the compound of formula (I), or a pharmaceutical composition based on them.

В некоторых аспектах в данном документе представлены способы лечения субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I или J, или аморфной формы соединения формулы (I), или фармацевтической композиции на их основе и получение значения для уровня кристаллической или аморфной формы, уровня 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG), уровня аденозинтрифосфата (АТР) или уровня активности PKR у субъекта с обеспечением, таким образом, лечения субъекта.In some aspects, provided herein are methods of treating a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, or J, or an amorphous form of a compound of formula (I) , or a pharmaceutical composition based on them, and obtaining a value for the level of crystalline or amorphous form, the level of 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG), the level of adenosine triphosphate (ATP) or the level of PKR activity in the subject, thereby providing treatment for the subject .

В другом аспекте в данном документе представлены способы лечения дефицита пируваткиназы (PKD) у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе. В определенных вариантах осуществления дефицит PKR ассоциирован с мутацией PKR. Также представлена кристаллическая форма свободного основания соединения 1 или фармацевтическая композиция на ее основе для применения в лечении дефицита пируваткиназы (PKD) у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы свободного осно- 24 042666 вания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения дефицита пируваткиназы (PKD).In another aspect, provided herein are methods for treating pyruvate kinase (PKD) deficiency in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of a crystalline form of Compound 1 free base or a pharmaceutical composition thereof. In certain embodiments, the PKR deficiency is associated with a PKR mutation. Also provided is a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it for use in the treatment of pyruvate kinase deficiency (PKD) in a subject in need thereof. Additionally, the use of a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it in the manufacture of a drug for the treatment of pyruvate kinase deficiency (PKD) is presented.

В других аспектах представлены способы лечения заболевания, выбранного из гемолитической анемии, серповидноклеточной анемии, талассемии, наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии, синдрома Бассена-Корнцвейга и пароксизмальной ночной гемоглобинурии, у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе. В одном аспекте заболевание, подлежащее лечению, представляет собой гемолитическую анемию.In other aspects, methods are provided for treating a disease selected from hemolytic anemia, sickle cell anemia, thalassemia, hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis, abetalipoproteinemia, Bassen-Kornzweig syndrome, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of a crystalline form of the free the base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it. In one aspect, the disease being treated is hemolytic anemia.

В других аспектах в данном документе представлены способы лечения гемолитической анемии, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на их основе. Также представлены кристаллическая форма свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе для применения в лечении гемолитической анемии у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения гемолитической анемии.In other aspects, provided herein are methods for treating hemolytic anemia comprising administering to a subject an effective amount of a crystalline form of Compound 1 free base or a pharmaceutical composition thereof. Also provided is a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it for use in the treatment of hemolytic anemia in a subject in need thereof. Additionally, the use of a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it in the manufacture of a drug for the treatment of hemolytic anemia is presented.

В других аспектах в данном документе представлены способы лечения серповидноклеточного заболевания, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе. Также представлены кристаллическая форма свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе для применения в лечении серповидноклеточного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения серповидноклеточного заболевания.In other aspects, provided herein are methods of treating sickle cell disease comprising administering to a subject an effective amount of a crystalline form of Compound 1 free base or a pharmaceutical composition thereof. Also provided is a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it for use in the treatment of sickle cell disease in a subject in need thereof. Additionally presented is the use of a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it in the manufacture of a drug for the treatment of sickle cell disease.

В других аспектах в данном документе представлены способы лечения талассемии (например, бетаталассемии), предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе. Также представлена кристаллическая форма свободного основания соединения 1 или фармацевтическая композиция на ее основе для применения в лечении талассемии (например, бета-талассемии) у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения талассемии (например, бета-талассемии).In other aspects, provided herein are methods for treating thalassemia (eg, betathalassemia) comprising administering to a subject an effective amount of a crystalline form of Compound 1 free base or a pharmaceutical composition thereof. Also provided is a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it for use in the treatment of thalassemia (eg, beta-thalassemia) in a subject in need thereof. Additionally, the use of a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it in the manufacture of a drug for the treatment of thalassemia (eg, beta-thalassemia) is presented.

В других аспектах в данном документе представлены способы увеличения продолжительности жизни эритроцитов (RBC) у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе. В одном аспекте кристаллическую форму свободного основания соединения 1 или фармацевтическую композицию на ее основе экстракорпорально добавляют непосредственно к цельной крови или эритроцитарной массе. Также представлена кристаллическая форма свободного основания соединения 1 или фармацевтическая композиция на ее основе для применения в увеличении продолжительности жизни эритроцитов (RBC) у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе в изготовлении лекарственного препарата для увеличения продолжительности жизни эритроцитов (RBC).In other aspects, this document provides methods for increasing the lifespan of erythrocytes (RBC) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it. In one aspect, the crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it is extracorporeally added directly to whole blood or red blood cells. Also provided is a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it for use in increasing the life span of erythrocytes (RBC) in a subject in need thereof. Additionally, the use of a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it in the manufacture of a drug for increasing the lifespan of erythrocytes (RBC) is presented.

В других аспектах в данном документе представлены способы регуляции уровней 2,3дифосфоглицерата в крови у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие приведение крови в контакт с эффективным количеством кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе. Также представлены кристаллическая форма свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе для применения в регуляции уровней 2,3-дифосфоглицерата в крови у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе в изготовлении лекарственного препарата для регуляции уровней 2,3дифосфоглицерата в крови.In other aspects, provided herein are methods for regulating blood levels of 2,3 diphosphoglycerate in a subject in need thereof, comprising contacting the blood with an effective amount of a crystalline form of Compound 1 free base or a pharmaceutical composition thereof. Also provided is a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it for use in the regulation of blood levels of 2,3-diphosphoglycerate in a subject in need thereof. Additionally, the use of a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it in the manufacture of a drug for the regulation of blood levels of 2,3 diphosphoglycerate is presented.

В других аспектах в данном документе представлены способы лечения анемии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение субъекту эффективного количества кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе. В одном аспекте анемия, подлежащая лечению, представляет собой дизэритропоэтическую анемию. Также представлена кристаллическая форма свободного основания соединения 1 или фармацевтическая композиция на ее основе для применения в лечении анемии в крови у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения анемии.In other aspects, provided herein are methods of treating anemia in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of a crystalline form of Compound 1 free base or a pharmaceutical composition thereof. In one aspect, the anemia to be treated is dyserythropoietic anemia. Also provided is a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it for use in the treatment of anemia in the blood in a subject in need thereof. Additionally, the use of a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it in the manufacture of a drug for the treatment of anemia is presented.

В определенных вариантах осуществления в данном документе представлен способ повышения ко- 25 042666 личества гемоглобина у субъекта путем введения эффективного количества кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе. Также представлена кристаллическая форма свободного основания соединения 1 или фармацевтическая композиция на ее основе для применения в повышении количества гемоглобина у субъекта, нуждающегося в этом. Дополнительно представлено применение кристаллической формы свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции на ее основе в изготовлении лекарственного препарата для повышения количества гемоглобина.In certain embodiments, provided herein is a method of increasing the amount of hemoglobin in a subject by administering an effective amount of a crystalline form of Compound 1 free base or a pharmaceutical composition thereof. Also provided is a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it for use in increasing the amount of hemoglobin in a subject in need of it. Additionally, the use of a crystalline form of the free base of compound 1 or a pharmaceutical composition based on it in the manufacture of a drug for increasing the amount of hemoglobin is presented.

В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество раскрытой формы (кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, H, I, J, кристаллического свободного основания или аморфной формы) можно вводить в клетки в культуре, например, in vitro или ex vivo, или субъекту, например, in vivo, для лечения, предупреждения и/или диагностики ряда нарушений, в том числе нарушений, описанных в данном документе ниже.In some aspects, a therapeutically effective amount of the disclosed form (crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, crystalline free base, or amorphous form) can be administered to cells in culture, e.g., in vitro or ex vivo, or a subject, for example, in vivo, for the treatment, prevention and/or diagnosis of a number of disorders, including the disorders described herein below.

В одном аспекте раскрытые композиции, способы лечения и пути их применения, предусматривающие раскрытую форму (кристаллическую форму А, В, С, D, Е, F, G, H, I, J, кристаллическую форму свободного основания или аморфную форму), дополнительно предусматривают введение или применение фолиевой кислоты. Введение или применение фолиевой кислоты можно осуществлять перед введением или применением кристаллической или аморфной форм, описанных в данном документе, во время и/или после него. Однако в одном аспекте фолиевую кислоту вводят или применяют до раскрытой формы (кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, H, I, J, кристаллического свободного основания или аморфной формы) и/или одновременно с ней. Таким образом, в одном аспекте в данном документе представлен способ лечения состояния, описанного в данном документе (например, PKD, анемии, такой как гемолитическая анемия, приобретенная гемолитическая анемия и серповидноклеточная анемия, талассемии (например, бета-талассемии, альфа-талассемии, трансфузионно-независимой талассемии и т.д.), серповидноклеточного заболевания, наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии, синдрома Бассена-Корнцвейга и пароксизмальной ночной гемоглобинурии); увеличения продолжительности жизни RBC; регуляции уровней 2,3-дифосфоглицерата в крови; активации PKR дикого типа или мутантной формы PKR в эритроцитах; повышения количества гемоглобина; оценивания уровня 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG), уровня аденозинтрифосфата (АТР) или уровня активности PKR; оценивания уровня 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG), уровня аденозинтрифосфата (АТР) или уровня активности PKR у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту эффективного количества раскрытой формы (кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, H, I, J, кристаллического свободного основания или аморфной формы) и фолиевой кислоты.In one aspect, the disclosed compositions, methods of treatment, and routes of administration comprising the disclosed form (A, B, C, D, E, F, G, H, I, J crystalline form, free base crystalline form, or amorphous form) further provide introduction or use of folic acid. The introduction or use of folic acid can be carried out before the introduction or use of the crystalline or amorphous forms described herein, during and/or after it. However, in one aspect, folic acid is administered or administered prior to and/or simultaneously with its open form (crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, crystalline free base, or amorphous form). Thus, in one aspect, this document provides a method of treating the condition described herein (e.g., PKD, anemia, such as hemolytic anemia, acquired hemolytic anemia and sickle cell anemia, thalassemias (e.g., beta thalassemia, alpha thalassemia, transfusion - independent thalassemia, etc.), sickle cell disease, hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis, abetalipoproteinemia, Bassen-Kornzweig syndrome and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria); increasing the lifespan of RBCs; regulation of levels of 2,3-diphosphoglycerate in the blood; activation of wild-type PKR or mutant form of PKR in erythrocytes; increase in the amount of hemoglobin; assessing the level of 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG), the level of adenosine triphosphate (ATP) or the level of PKR activity; assessing the level of 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG), the level of adenosine triphosphate (ATP) or the level of PKR activity in a subject in need thereof, which involves administering to the subject an effective amount of the disclosed form (crystalline form A, B, C, D, E , F, G, H, I, J, crystalline free base or amorphous form) and folic acid.

В аспектах, где фолиевую кислоту вводят или применяют до раскрытой формы (кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, H, I, J, кристаллического свободного основания или аморфной формы), фолиевую кислоту можно применять за по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 15 дней, по меньшей мере 20 дней или по меньшей мере 25 дней до введения или применения раскрытой формы. В одном аспекте фолиевую кислоту вводят или применяют за по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24 или по меньшей мере 25 дней до введения или применения раскрытой формы. В другом аспекте фолиевую кислоту вводят за по меньшей мере 21 день до введения или применения раскрытой формы. В другом аспекте фолиевую кислоту вводят или применяют за 1-30 дней до введения или применения раскрытой формы. В другом аспекте фолиевую кислоту вводят или применяют за 5-25 дней до введения или применения раскрытой формы. В другом аспекте фолиевую кислоту вводят или применяют за 10-30 дней до введения или применения раскрытой формы. В другом аспекте фолиевую кислоту вводят или применяют за 10-25 дней до введения или применения раскрытой формы. В другом аспекте фолиевую кислоту вводят или применяют за 15-25 дней до введения или применения раскрытой формы. В другом аспекте фолиевую кислоту вводят или применяют за 20-25 дней до введения или применения раскрытой формы.In aspects where folic acid is administered or used to the expanded form (crystalline form A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, crystalline free base or amorphous form), folic acid can be used for at least at least 5 days, at least 10 days, at least 15 days, at least 20 days, or at least 25 days prior to administration or use of the disclosed form. In one aspect, folic acid is administered or administered at least 20, at least 21, at least 22, at least 23, at least 24, or at least 25 days prior to administration or use of the disclosed form. In another aspect, folic acid is administered at least 21 days prior to administration or administration of the disclosed form. In another aspect, folic acid is administered or administered 1-30 days prior to administration or administration of the disclosed form. In another aspect, folic acid is administered or administered 5-25 days prior to administration or administration of the disclosed form. In another aspect, folic acid is administered or administered 10 to 30 days prior to administration or administration of the disclosed form. In another aspect, folic acid is administered or administered 10-25 days prior to administration or administration of the disclosed form. In another aspect, folic acid is administered or administered 15-25 days prior to administration or administration of the disclosed form. In another aspect, folic acid is administered or administered 20-25 days prior to administration or administration of the disclosed form.

Конкретные количества фолиевой кислоты, подлежащей введению или применению с раскрытой формой, будут изменяться в зависимости от субъекта, подлежащего лечению, и конкретного режима введения. В определенных аспектах эффективное количество фолиевой кислоты составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг в сутки. В определенных аспектах эффективное количество фолиевой кислоты составляет по меньшей мере 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг в сутки. В одном аспекте эффективное количество фолиевой кислоты составляет по меньшей мере 0,8 мг в сутки или по меньшей мере 1,0 мг в сутки.The specific amounts of folic acid to be administered or used with the disclosed form will vary depending on the subject being treated and the particular mode of administration. In certain aspects, an effective amount of folic acid is from about 0.1 mg to about 10 mg per day. In certain aspects, the effective amount of folic acid is at least 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, or 1.0 mg per day. In one aspect, the effective amount of folic acid is at least 0.8 mg per day, or at least 1.0 mg per day.

Предполагается, что количество фолиевой кислоты можно объединять с любым количеством раскрытой формы, описанной в данном документе. Таким образом, в определенных аспектах в данном документе представлен способ лечения состояния, описанного в данном документе (например, PKD, анемии, такой как гемолитическая анемия, приобретенная гемолитическая анемия и серповидноклеточная анемия, талассемии (например, бета-талассемии, альфа-талассемии, трансфузионно-независимой талассемии и т.д.), серповидноклеточного заболевания, наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии, синдрома Бассена-Корнцвейга и пароксизмальной ночной гемоглобинурии); увеличения продолжительности жизни RBC; регуляции уровней 2,3-дифосфоглицерата в крови;It is contemplated that the amount of folic acid can be combined with any amount of the disclosed form described herein. Thus, in certain aspects, this document provides a method of treating the condition described herein (for example, PKD, anemia, such as hemolytic anemia, acquired hemolytic anemia and sickle cell anemia, thalassemias (for example, beta thalassemia, alpha thalassemia, transfusion - independent thalassemia, etc.), sickle cell disease, hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis, abetalipoproteinemia, Bassen-Kornzweig syndrome and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria); increasing the lifespan of RBCs; regulation of levels of 2,3-diphosphoglycerate in the blood;

- 26 042666 активации PKR дикого типа или мутантной формы PKR в эритроцитах; повышения количества гемоглобина; оценивания уровня 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG), уровня аденозинтрифосфата (АТР) или уровня активности PKR; оценивания уровня 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG), уровня аденозинтрифосфата (АТР) или уровня активности PKR у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту эффективного количества раскрытой формы, описанной в данном документе (кристаллической формы А, В, С, D, E, F, G, Н, I, J, кристаллической формы свободного основания или аморфной формы), и фолиевой кислоты, где фолиевую кислоту вводят до раскрытой формы (например, за по меньшей мере 21 день до этого) и/или одновременно с ней, при этом раскрытую форму (например, форму А) вводят в количестве 5, 20 или 50 мг BID, и при этом фолиевую кислоту вводят в количестве по меньшей мере 0,8 мг/сутки.- 26 042666 activation of wild-type PKR or mutant form of PKR in erythrocytes; increase in the amount of hemoglobin; assessing the level of 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG), the level of adenosine triphosphate (ATP) or the level of PKR activity; assessing the level of 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG), the level of adenosine triphosphate (ATP), or the level of PKR activity in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the disclosed form described herein (crystalline forms A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, crystalline form of the free base or amorphous form), and folic acid, where folic acid is administered before the open form (for example, at least 21 days before) and / or simultaneously with it, while the open form (for example, form A) is administered in an amount of 5, 20 or 50 mg BID, and folic acid is administered in an amount of at least 0.8 mg/day.

Пояснение на примерахExplanation with examples

Как показано в примерах ниже, кристаллические и аморфные формы получают в соответствии со следующими общими процедурами.As shown in the examples below, crystalline and amorphous forms are obtained in accordance with the following general procedures.

Т ипичные используемые сокращения приведены ниже._______________________Typical abbreviations used are given below.______________________________

РастворителиSolvents

Название Name Сокращение Reduction 1-пропанол 1-propanol 1-РА 1-RA 2-пропанол 2-propanol IPA IPA Ацетонитрил Acetonitrile ACN ACN Бензиловый спирт benzyl alcohol ВА VA Дихлорметан dichloromethane DCM DCM Диметилсульфоксид Dimethyl sulfoxide DMSO DMSO Этанол ethanol EtOH EtOH Этилацетат ethyl acetate EtOAc EtOAc Изопропилацетат Isopropyl acetate IPAc IPAc Метанол methanol МеОН Meon Метилацетат Methyl acetate МеОАс MeOAc Метилбутилкетон Methyl butyl ketone МВК MVK Метилэтилкетон Methyl ethyl ketone МЕК MEK Метилизобутилкетон Methyl isobutyl ketone MIBK MIBK N, N-диметилацетамид N,N-dimethylacetamide DMAc DMAc N, N-диметилформамид N,N-dimethylformamide DMF DMF N-метилпирролидон N-methylpyrrolidone NMP NMP Трет-бутилметиловый эфир tert-butyl methyl ether MtBE MtBE Т етрагидрофуран T tetrahydrofuran THF THF Трифторуксусная кислота Trifluoroacetic acid TFA TFA Трифторэтанол Trifluoroethanol TFE TFE

Единицы измерения Units Название Name Сокращение Reduction Цельсия Celsius С WITH Градусы degrees о O Эквиваленты Equivalents экв. equiv. Грамм Gram г G Час Hour ч. h. Кельвин Kelvin к To Литры Liters л l Миллиграммы milligrams мг mg Миллилитры Milliliters мл ml Минута Minute мин. min. Вторичный Secondary втор. sec. Объем Volume об. about. Ватт Watt Вт Tue Вес Weight вес. weight.

Анализ порошковой рентгеновской дифракции осуществляли с использованием Rigaku MiniFlexPowder X-ray diffraction analysis was performed using a Rigaku MiniFlex

600. Образцы получали на пластинах из Si с нулевым отражением. Обычное сканирование осуществляет- 27 042666 ся при значениях 2Θ от 4 до 30° с размером шага 0,05° за 5 мин при 40 кВ и 15 мА. Сканирование с высоким разрешением осуществляется при значениях 2Θ от 4 до 40° с размером шага 0,05° за 30 мин при 40 кВ и 15 мА. Типичные параметры XRPD перечислены ниже.600. Samples were prepared on Si plates with zero reflection. Conventional scanning is carried out at 2Θ values from 4 to 30° with a step size of 0.05° in 5 minutes at 40 kV and 15 mA. High resolution scanning is performed at 2Θ values from 4 to 40° with a step size of 0.05° in 30 min at 40 kV and 15 mA. Typical XRPD parameters are listed below.

Параметры режима отраженияReflection Mode Options

Длина волны рентгеновского излучения X-ray wavelength Си Καί, 1,540598 А, Si Καί, 1.540598 A, Установка рентгеновской трубки X-ray tube installation 40 кВ, 15 мА 40 kV, 15 mA Параметры щели Slot parameters Система с щелью переменного размера+с щелью фиксированного размера Variable Slot System+Fixed Slot System Режим сканирования Scan Mode Непрерывно continuously Диапазон сканирования (°2ТН) Scan Range (°2TH) 4-30 4-30 Размер шага (°2ТН) Step size (°2TH) 0,05 0.05 Скорость сканирования Scan speed 5 5 (°/мин.) (°/min.)

Анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии осуществляли с использованием Mettler Toledo DSC³⁺. Необходимое количество образца взвешивали непосредственно в герметичном алюминиевом тигле с микроотверстием. Обычная масса образца составляет 3-5 мг. Обычный диапазон температур составляет от 30 до 300°С при скорости нагревания 10°С в минуту (общее время 27 мин). Типичные параметры для DSC перечислены ниже.Differential scanning calorimetry analysis was performed using a Mettler Toledo DSC ³⁺ . The required amount of the sample was weighed directly into a sealed aluminum crucible with a pinhole. Typical sample weight is 3-5 mg. The usual temperature range is from 30 to 300° C. at a heating rate of 10° C. per minute (total time 27 minutes). Typical settings for DSC are listed below.

ПараметрыOptions

Способ Way Быстрое линейное изменение Fast ramp Размер образца Sample size 3-5 мг 3-5 mg Скорость нагревания Heating rate 10,0°С/мин. 10.0°C/min. Диапазон температур Temperature range от 30 до 300°С from 30 to 300°С Г аз, используемый в способе Gas used in the process Ν₂ при 60,00 мл/мин.N ₂ at 60.00 ml/min.

Термогравиметрический анализ и дифференциальную сканирующую калориметрию осуществляли с использованием Mettler Toledo TGA/DSC³⁺. Необходимое количество образца взвешивали непосредственно в герметичном алюминиевом тигле с микроотверстием. Обычная масса образца для измерения составляет 5-10 мг. Обычный диапазон температур составляет от 30 до 300°С при скорости нагревания 10°С в минуту (общее время 27 мин). Защитные и продувочные газы представляют собой азот (20-30 мл/мин и 50-100 мл/мин.). Типичные параметры DSC/TGA перечислены ниже.Thermogravimetric analysis and differential scanning calorimetry were performed using a Mettler Toledo TGA/DSC ³⁺ . The required amount of the sample was weighed directly into a sealed aluminum crucible with a pinhole. The usual mass of a sample for measurement is 5-10 mg. The usual temperature range is from 30 to 300° C. at a heating rate of 10° C. per minute (total time 27 minutes). Shielding and purge gases are nitrogen (20-30 ml/min and 50-100 ml/min). Typical DSC/TGA settings are listed below.

ПараметрыOptions

Способ Way Быстрое линейное изменение Fast ramp Размер образца Sample size 5-10 мг 5-10 mg Скорость нагревания Heating rate 10,0°С/мин. 10.0°C/min. Диапазон температур Temperature range от 30 до 300°С from 30 to 300°C

Анализ с помощью динамической сорбции пара (DVS) выполняли с использованием DVS Intrinsic 1. Образец загружали в тигель для образца и суспендировали из микровесов. Обычная масса образца для измерения посредством DVS составляет 25 мг. Газообразный азот, барботированный через дистиллированную воду, обеспечивает необходимую относительную влажность. Обычное измерение включает следующие стадии.Dynamic Vapor Sorption (DVS) analysis was performed using a DVS Intrinsic 1. The sample was loaded into a sample crucible and suspended from the microbalance. A typical sample weight for DVS measurement is 25 mg. Nitrogen gas bubbled through distilled water provides the necessary relative humidity. A typical measurement includes the following steps.

1. Уравновешивание при 50% RH.1. Trim at 50% RH.

2. От 50 до 2% (50, 40, 30, 20, 10 и 2%).2. From 50 to 2% (50, 40, 30, 20, 10 and 2%).

Выдерживание в течение минимум 5 мин и максимум в течение 60 мин при каждом значении влажности. Критерий прохождения составляет менее 0,002% изменения.Hold for a minimum of 5 minutes and a maximum of 60 minutes at each humidity level. The pass criterion is less than 0.002% change.

3. От 2 до 95% (2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95%). Выдерживание в течение минимум 5 мин и максимум в течение 60 мин при каждом значении влажности. Критерий прохождения составляет менее 0,002% изменения.3. From 2 to 95% (2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95%). Hold for a minimum of 5 minutes and a maximum of 60 minutes at each humidity level. The pass criterion is less than 0.002% change.

4. От 95 до 2% (95, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 2%). Выдерживание в течение минимум 5 мин и максимум в течение 60 мин при каждом значении влажности. Критерий прохождения составляет менее 0,002% изменения.4. From 95 to 2% (95, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 2%). Hold for a minimum of 5 minutes and a maximum of 60 minutes at each humidity level. The pass criterion is less than 0.002% change.

5. От 2 до 50% (2, 10, 20, 30, 40, 50%).5. From 2 to 50% (2, 10, 20, 30, 40, 50%).

Выдерживание в течение минимум 5 мин и максимум в течение 60 мин при каждом значении влажности. Критерий прохождения составляет менее 0,002% изменения.Hold for a minimum of 5 minutes and a maximum of 60 minutes at each humidity level. The pass criterion is less than 0.002% change.

Протонный ЯМР осуществляли на спектрометре Bruker Avance 300 МГц. Твердые вещества растворяли в 0,75 мл дейтерированного растворителя во флаконе объемом 4 мл и переносили в трубку дляProton NMR was performed on a Bruker Avance 300 MHz spectrometer. The solids were dissolved in 0.75 ml deuterated solvent in a 4 ml vial and transferred to a tube for

- 28 042666- 28 042666

ЯМР-спектроскопии (Wilmad с тонкой стенкой 5 мм, 8, 200 МГц, 506-РР-8). Обычное измерение обычно представляет собой 16 сканирований. Типичные параметры ЯМР перечислены ниже.NMR spectroscopy (Wilmad thin wall 5 mm, 8, 200 MHz, 506-RR-8). A typical measurement is usually 16 scans. Typical NMR parameters are listed below.

ПараметрыOptions

Прибор device Спектрометр Bruker Avance 300 МГц Спектрометр Bruker Avance 500 МГц Spectrometer Bruker Avance 300 MHz Spectrometer Bruker Avance 500 MHz Температура Temperature 300 К 5 мм РАВВО BB-1H/DZ-GRD 300 K 5 mm RAVBO BB-1H/DZ-GRD Зонд Probe Z104275/0170 Z104275/0170 Количество сканирований Задержка релаксации Длительность импульса Время исследования Number of scans Relaxation delay Pulse duration Study time 16 1,000 с 14,2500 мкс 2,9999 с 300,15 Гц 16 1.000 s 14.2500 µs 2.9999 s 300.15 Hz Частота спектрометра Spectrometer frequency 500,13 Гц 500.13 Hz Ядро Core 1Н 1H

Титрование по методу Карла-Фишера для определения воды осуществляли с использованием 785 DMP Titrino и 703 Ti Stand, оснащенных двойными платиновыми проволочными электродами 6.0338.100. Образцы растворяли в метаноле со степенью чистоты, пригодной для HPLC, или в безводном метаноле и титровали с помощью Hydranal-Composite 5. Обычная масса образца для измерения составляет 0,03-0,10 г. Для калибровки используют Hydranal, стандарт воды, 1 вес.%.Karl-Fischer titration for water determination was carried out using a 785 DMP Titrino and 703 Ti Stand equipped with double platinum wire electrodes 6.0338.100. Samples were dissolved in HPLC grade methanol or anhydrous methanol and titrated with Hydranal-Composite 5. Typical sample weight for measurement is 0.03-0.10 g. Hydranal, water standard, 1 wt is used for calibration. .%.

Соединение 1, а именно некристаллическое свободное основание, может быть получено в соответ ствии с процедурами, описанными ниже.Compound 1, namely the non-crystalline free base, can be prepared according to the procedures described below.

Получение этил-4-(хинолин-8-сульфонамидо)бензоатаPreparation of ethyl 4-(quinoline-8-sulfonamido)benzoate

Раствор, содержащий этил-4-аминобензоат (16,0 г, 97 ммоль) и пиридин (14,0 г, 177 ммоль) в ацетонитриле (55 мл), добавляли в течение 1,2 ч к перемешиваемой суспензии хинолин-8-сульфонилхлорида (20,0 г, 88 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл) при 65°С. Смесь перемешивали в течение 3,5 ч при 65°С, охлаждали до 20°С в течение 1,5 ч и выдерживали до тех пор, пока не добавляли воду (140 мл) в течение 1 ч. Твердые вещества извлекали посредством фильтрации, промывали 2 раза (по 100 мл каждый раз) с помощью смеси ацетонитрил/вода (40/60 вес./вес.) и высушивали до достижения постоянного веса в вакуумной печи при 85 °С. В результате анализа белого твердого вещества (30,8 г, 87 ммоль) обнаружили, что (А) чистота этил-4-(хинолин-8-сульфонамидо)бензоата согласно HPLC составляет 99,4%, (В) LCMS соответствует структуре (М+1) = 357 (колонка С18 с элюированием с помощью 95-5 CH₃CN/воды, модифицированных с помощью муравьиной кислоты, в течение 2 мин), и (С) 1H ЯМР соответствует структуре (400 МГц, DMSO-d₆* = δ 10,71 (s, 1Н), 9,09 (dd, J=4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,46 (ddt, J=15,1, 7,3, 1,5 Гц, 2Н), 8,26 (dd, J=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,84-7,54 (m, 4Н), 7,18 (dd, J=8,6, 1,3 Гц, 2Н), 4,26-4,07 (m, 2Н), 1,19 (td, J=7,1, 1,2 Гц, 3Н).A solution containing ethyl 4-aminobenzoate (16.0 g, 97 mmol) and pyridine (14.0 g, 177 mmol) in acetonitrile (55 ml) was added over 1.2 h to a stirred suspension of quinoline-8-sulfonyl chloride (20.0 g, 88 mmol) in anhydrous acetonitrile (100 ml) at 65°C. The mixture was stirred for 3.5 h at 65° C., cooled to 20° C. over 1.5 h and held until water (140 ml) was added over 1 h. Solids were recovered by filtration, washed 2 times (100 ml each) with acetonitrile/water (40/60 w/w) and dried to constant weight in a vacuum oven at 85°C. As a result of the analysis of a white solid (30.8 g, 87 mmol), it was found that (A) the purity of ethyl 4-(quinoline-8-sulfonamido)benzoate according to HPLC is 99.4%, (B) LCMS corresponds to the structure (M +1) = 357 (C18 column eluting with 95-5 CH ₃ CN/water modified with formic acid for 2 min) and (C) 1H NMR consistent with structure (400 MHz, DMSO-d ₆ * = δ 10.71 (s, 1H), 9.09 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.46 (ddt, J=15.1, 7.3, 1.5 Hz, 2H), 8.26 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.84-7.54 (m, 4H), 7.18 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 2H), 4.26-4.07 (m, 2H), 1.19 (td, J=7.1, 1.2 Hz, 3H).

Получение 4-(хинолин-8-сульфонамид)бензойной кислотыPreparation of 4-(quinoline-8-sulfonamide)benzoic acid

Стадия 2Stage 2

Раствор NaOH (16,2 г, 122 ммоль) добавляли в течение 30 мин к перемешиваемой суспензии этил-4(хинолин-8-сульфонамидо)бензоата (20,0 г, 56,2 ммоль) в воде (125 мл) при 75°С. Смесь перемешивали при 75-80°С в течение 3 ч, охлаждали до 20°С и выдерживали до тех пор, пока не добавляли THF (150 мл). Хлористоводородную кислоту (11% HCl, 81 мл, 132 ммоль) добавляли в течение периода более 1 ч до достижения рН 3,0. Твердые вещества извлекали посредством фильтрации при 5°С, промывали водой (2x100 мл) и высушивали до постоянного веса в вакуумной печи при 85°С. В результате анализа белого твердого вещества (16,7 г, 51 ммоль) обнаружили, что (А) чистота 4-(хинолин-8-сульфонамид)бензойной кислоты согласно HPLC = >99,9%, LC-MS соответствует структуре (М+1) = 329 (колонка С18 с элюированием с помощью 95-5 CH₃CN/воды, модифицированных с помощью муравьиной кислоты, в течение 2 минут), и 1Н ЯМР соответствует структуре (400 МГц, DMSO-d₆) = δ 12,60 (s, 1Н), 10,67 (s, 1Н), 9,09 (dd, J=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,46 (ddt, J=13,1, 7,3, 1,5 Гц, 2Н), 8,26 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,77-7,62 (m, 3Н), 7,64 (d, J=l,3 Гц, 1Н), 7,16 (dd, J=8,7, 1,4 Гц, 2Н).A solution of NaOH (16.2 g, 122 mmol) was added over 30 min to a stirred suspension of ethyl 4(quinoline-8-sulfonamido)benzoate (20.0 g, 56.2 mmol) in water (125 ml) at 75° WITH. The mixture was stirred at 75-80° C. for 3 h, cooled to 20° C. and held until THF (150 ml) was added. Hydrochloric acid (11% HCl, 81 ml, 132 mmol) was added over a period of over 1 hour to reach pH 3.0. The solids were recovered by filtration at 5°C, washed with water (2x100 ml) and dried to constant weight in a vacuum oven at 85°C. As a result of the analysis of a white solid (16.7 g, 51 mmol) found that (A) the purity of 4-(quinoline-8-sulfonamide)benzoic acid according to HPLC = >99.9%, LC-MS corresponds to the structure (M+ 1) = 329 (C18 column eluting with 95-5 CH ₃ CN/water modified with formic acid for 2 minutes), and 1H NMR corresponds to the structure (400 MHz, DMSO-d ₆ ) = δ 12, 60 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.09 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.46 (ddt, J=13.1, 7, 3, 1.5 Hz, 2H), 8.26 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 3H), 7.64 (d, J =l.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 2H).

Получение 1-(циклопропилметил)пиперазиндигидрохлорида (4)Preparation of 1-(cyclopropylmethyl)piperazine dihydrochloride (4)

- 29 042666- 29 042666

1) NaBH(OAc)₃ толуол/IPA1) NaBH(OAc) ₃ toluene/IPA

2) HCI/H₂O ацетон2) HCI/H ₂ O acetone

В реактор объемом 1 л в атмосфере N2 загружали трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (2) (100,0 г, 536,9 ммоль), циклопропанкарбальдегид (3) (41,4 г, 590,7 ммоль), толуол (500,0 мл) и 2-пропанол (50,0 мл). К полученному раствору добавляли NaBH(OAc)₃ (136,6 г, 644,5 ммоль) по частям при 25-35°С и смесь перемешивали при 25 °С в течение 2 ч. Добавляли воду (300,0 мл) с последующим добавлением раствора NaOH (30%, 225,0 мл) до достижения значения рН, равного 12. Слои разделяли и органический слой промывали водой (100,0 мл х 2). К органическому слою добавляли хлористоводородную кислоту (37%, 135,0 мл, 1,62 моль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Слои разделяли и водный слой добавляли к ацетону (2,0 л) при 25°С в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждали до 0°С. Твердое вещество фильтровали при 0°С, промывали с помощью ацетона (100,0 мл х 2) и высушивали с получением соединения 4 (105,0 г) с 92% фактическим выходом. Посредством LC-MS (колонка С18 с элюированием 90-10 с помощью CH₃CN/воды в течение 2 мин) обнаружили, что (М+1) =141.A 1 L reactor under N2 was charged with tert-butylpiperazine-1-carboxylate (2) (100.0 g, 536.9 mmol), cyclopropanecarbaldehyde (3) (41.4 g, 590.7 mmol), toluene (500 .0 ml) and 2-propanol (50.0 ml). NaBH(OAc) ₃ (136.6 g, 644.5 mmol) was added to the resulting solution in portions at 25-35°C, and the mixture was stirred at 25°C for 2 h. Water (300.0 ml) was added, followed by adding NaOH solution (30%, 225.0 ml) until a pH of 12 was reached. The layers were separated and the organic layer was washed with water (100.0 ml x 2). Hydrochloric acid (37%, 135.0 ml, 1.62 mol) was added to the organic layer and the mixture was stirred at 25° C. for 6 hours. The layers were separated and the aqueous layer was added to acetone (2.0 L) at 25° C. within 1 h. The resulting suspension was cooled to 0°C. The solid was filtered at 0°C, washed with acetone (100.0 ml x 2) and dried to give compound 4 (105.0 g) in 92% actual yield. By LC-MS (C18 column eluting 90-10 with CH ₃ CN/water for 2 min) it was found that (M+1)=141.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,93 (br.s, 1Н), 10,08 (br., 2H), 3,65 (br.s, 2H), 3,46 (br.s, 6H), 3,04 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 1,14-1,04 (m, 1H), 0,65-0,54 (m, 2H), 0,45-0,34 (m, 2H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br.s, 1H), 10.08 (br., 2H), 3.65 (br.s, 2H), 3.46 (br. s, 6H), 3.04 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.14-1.04 (m, 1H), 0.65-0.54 (m, 2H), 0.45 -0.34(m, 2H)ppm.

Получение N-(4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-карбонил)фенил)хинолин-8-сульфонамида (1)Preparation of N-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide (1)

В реактор объемом 2 л в атмосфере N2 загружали 4-(хинолин-8-сульфонамидо)бензойную кислоту (5) (100,0 г, 304,5 ммоль) и DMA (500,0 мл). К полученной суспензии добавляли CDI (74,0 г, 456,4 ммоль) по частям при 25°С и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. К полученной суспензии добавляли 1-(циклопропилметил)пиперазина дигидрохлорид (4) (97,4 г, 457,0 ммоль) в виде одной части при 25°С и смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Добавляли воду (1,0 л) в течение 2 ч. Твердое вещество фильтровали при 25°С, промывали с помощью воды и высушивали под вакуумом при 65°С с получением соединения 1 (124,0 г) с 90% фактическим выходом. Посредством LC-MS (колонка С18 с элюированием 90-10 с помощью CH₃CN/воды в течение 2 мин) обнаружили, что (М+1) =451.A 2 L reactor under N2 was charged with 4-(quinoline-8-sulfonamido)-benzoic acid (5) (100.0 g, 304.5 mmol) and DMA (500.0 ml). To the resulting suspension was added CDI (74.0 g, 456.4 mmol) in portions at 25°C, and the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. To the resulting suspension was added 1-(cyclopropylmethyl)piperazine dihydrochloride (4) (97 .4 g, 457.0 mmol) as one part at 25°C and the mixture was stirred at 25°C for 4 hours. Water (1.0 L) was added over 2 hours. The solid was filtered at 25°C, washed with water and dried under vacuum at 65° C. to give Compound 1 (124.0 g) in 90% actual yield. By LC-MS (C18 column eluting 90-10 with CH ₃ CN/water for 2 min) it was found that (M+1)=451.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,40 (br.s, 1Н), 9,11 (dd, J=4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,48 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 8,40 (dt, J=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 8,25 (dd, J=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,76-7,63 (m, 2H), 7,17-7,05 (m, 4H), 3,57-3,06 (m, 4H), 2,44-2,23 (m, 4H), 2,13 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 0,79-0,72 (m, 1H), 0,45-0,34 (m, 2H), 0,07-0,01 (m, 2H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.40 (br.s, 1H), 9.11 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H), 8.40(dt, J=7.4, 1.1Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.3, 1.3Hz , 1H), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.17-7.05 (m, 4H), 3.57-3.06 (m, 4H), 2.44-2.23 (m, 4H), 2.13 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.79-0.72 (m, 1H), 0.45-0.34 (m, 2H), 0. 07-0.01 (m, 2H) ppm.

На данной стадии синтеза также идентифицировали две примеси. Первая примесь представляла собой соединение IM-1 (процент площади приблизительно 0,11% на основе иллюстративной HPLC) со следующей структурой.Two impurities were also identified at this stage of the synthesis. The first impurity was an IM-1 compound (area percentage of approximately 0.11% based on exemplary HPLC) with the following structure.

(Соединение IM-1)(IM-1 connection)

Соединение IM-1 получали за счет присутствия N-метилпиперазина, примеси в соединении 2, и переносили для осуществления реакции с соединением 5. Посредством LC-MS обнаружили, что (М+1) =411,2; (М1)= 409,2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,43 (brs, 1Н) 9,13-9,12 (m, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8,26 (d, J=4,0 Гц, 1 H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,15-7,097,69 (m, 4H), 3,60-3,25 (brs, 4H), 2,21 (brs, 4H), 2,13 (s, 3H).Compound IM-1 was generated by the presence of N-methylpiperazine, an impurity in compound 2, and carried over to react with compound 5. By LC-MS, (M+1)=411.2; (M1) = 409.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.43 (brs, 1H) 9.13-9.12 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.43- 8.41(m, 1H), 8.26(d, J=4.0Hz, 1H), 7.73-7.70(m, 2H), 7.15-7.097.69(m, 4H ), 3.60-3.25 (brs, 4H), 2.21 (brs, 4H), 2.13 (s, 3H).

Вторая примесь представляла собой соединение IM-2 (процент площади приблизительно 0,07% на основе иллюстративной HPLC) со следующей структурой.The second impurity was an IM-2 compound (approximately 0.07% area percentage based on exemplary HPLC) with the following structure.

(Соединение IM-2)(IM-2 connection)

Соединение IM-2 получали за счет присутствия пиперазина, примеси, образованной посредством удаления защитной группы из соединения 2. Пиперазиновый остаток переносили для взаимодействия с двумя молекулами соединения 5 с получением соединения IM-2. Посредством LC-MS обнаружили, что (М+1) =707.Compound IM-2 was generated by the presence of piperazine, an impurity formed by deprotection of compound 2. The piperazine residue was transferred to react with two molecules of compound 5 to give compound IM-2. It was found by LC-MS that (M+1)=707.

1H ЯМР (400 МГц, CF3COOD) δ 9,30-9,23 (m, 4H), 8,51 (s, 4H), 8,20-8,00 (m, 4H), 7,38-7,28 (m, 8H), 4,02-3,54 (m, 8H).1H NMR (400 MHz, CF3COOD) δ 9.30-9.23 (m, 4H), 8.51 (s, 4H), 8.20-8.00 (m, 4H), 7.38-7, 28 (m, 8H), 4.02-3.54 (m, 8H).

Эксперименты по растворимостиSolubility experiments

Измерения растворимости проводили посредством гравиметрического метода в 20 различных растворителях при двух значениях температуры (23 и 50°С). Взвешивали приблизительно 20-30 мг формыSolubility measurements were carried out by gravimetric method in 20 different solvents at two temperatures (23 and 50°C). Approximately 20-30 mg of the form was weighed

- 30 042666- 30 042666

А, синтез которой описан ниже, и добавляли 0,75 мл растворителя с образованием взвеси. Взвесь затем перемешивали в течение дух суток при указанной температуре. Флакон центрифугировали и надосадочную жидкость собирали для измерения растворимости посредством гравиметрического метода. Насыщенную надосадочную жидкость переносили в предварительно взвешенные флаконы для HPLC объемом 2 мл и взвешивали снова (флакон+жидкость). Не закрытый флакон затем оставляли на горячей плите при 50°С для медленного выпаривания растворителя в течение ночи. Флаконы затем оставляли в печи при 50°С и под вакуумом для удаления остаточного количества растворителя, таким образом, оставалось только растворенное твердое вещество. Флакон затем взвешивали (флакон+твердое вещество). В результате этих трех взвешиваний, флакон, флакон+жидкость и флакон+твердое вещество, рассчитывали вес растворенного твердого вещества и растворителя. Затем, используя значение плотности растворителя, рассчитывали значение растворимости в виде мг твердого вещества/мл растворителя. Данные по растворимости обобщены в табл. 1.A, the synthesis of which is described below, and 0.75 ml of solvent was added to form a slurry. The slurry was then stirred for two days at the same temperature. The vial was centrifuged and the supernatant was collected for solubility measurement by gravimetric method. The saturated supernatant was transferred to pre-weighed 2 ml HPLC vials and weighed again (vial+liquid). The uncapped vial was then left on a hot plate at 50° C. to slowly evaporate the solvent overnight. The vials were then left in an oven at 50° C. and under vacuum to remove residual solvent, leaving only the dissolved solid. The vial was then weighed (vial+solid). From these three weighings, vial, vial+liquid and vial+solid, the weight of the dissolved solid and solvent was calculated. Then, using the solvent density value, the solubility value was calculated as mg solid/mL solvent. Solubility data are summarized in Table 1. 1.

Таблица 1Table 1

Растворитель Solvent Растворимость, Solubility, мг твердого mg solid (соотношения приведены по (the ratios are given according to вещества/мл растворителя substances/ml solvent объему) volume) 23°С 23°С 50°С 50°C МеОН Meon 393 393 >765 >765 ЕЮН EUN 0 0 1 1 IPA IPA 0 0 2 2 Ацетон Acetone 1 1 6 6 MtBE MtBE 1 1 3 3 EtOAc EtOAc 0 0 2 2 Ацетонитрил Acetonitrile 4 4 6 6 Циклогексан Cyclohexane 1 1 1 1 МЕК:вода (20:1) MEK: water (20:1) 0 0 2 2

Толуол:ЕЮН:вода (10:5:1) несмешиваемое Toluene: EUN: water (10:5:1) immiscible несмешиваемо e immiscible e Толуол:ЕЮН:вода (10:5:0,5) 1 Толуол 0 THF 2 Toluene: EUN: water (10:5:0.5) 1 Toluene 0 THF 2 4 2 26 4 2 26 IPAc 0 IPAc 0 1 1 ацетон: вода (8:2) 5 ТНЕ:вода (8:2) 14 IPA:DMSO (8:2) 11 1РА:ОМ8О:вода (80:18:2) 1 1РА:ОМ8О:вода (70:25:5) 2 1РА:ОМ8О:вода (70:20:10) 1 DCM 2 acetone: water (8:2) 5 HNE: water (8:2) 14 IPA:DMSO (8:2) 11 1RA:OM8O:water (80:18:2) 1 1PA:OM8O:water (70:25:5) 2 1RA:OM8O:water (70:20:10) 1 DCM2 16 77 28 6 9 8 н/д 16 77 28 6 9 8 n/a

Поскольку растворимость в метаноле была значительно выше, измерение продолжали до получения большего количества систем растворителей, смешанных с метанолом. Результаты показаны в табл. 2. 2030 мг формы А отвешивали во флакон объемом 2 мл и добавляли 500 мкл системы растворителей на основе МеОН, как указано в таблице. Если происходило растворение, добавляли большее количество твердых веществ для образования взвеси. Затем взвеси перемешивали в течение двух суток. Флаконы центрифугировали и надосадочную жидкость собирали для измерения растворимости посредством гравиметрического метода путем выпаривания при 50°С. Анализ XRPD проводили в отношении твердого вещества после фильтрации взвесей.Since the solubility in methanol was much higher, the measurement was continued until more solvent systems mixed with methanol were obtained. The results are shown in table. 2. 2030 mg Form A was weighed into a 2 ml vial and 500 µl MeOH solvent system was added as indicated in the table. If dissolution occurred, more solids were added to form a slurry. The suspensions were then stirred for two days. The vials were centrifuged and the supernatant was collected to measure the solubility by gravimetric method by evaporation at 50°C. The XRPD analysis was performed on the solid after slurry filtration.

Вода оказывала значительное влияние на растворимость формы А. Например, в системе МеОН:вода (1:1) растворимость при комнатной температуре составляла 208 мг/мл, 118, 39 и 5 для соответственно 0 об.%, 1, 2,5 и 5%. Следовательно, простое добавление 5 об.% воды уменьшало растворимость в 42 раза. Использовали три композиции растворителей МеОН:вода (99:1 по об.), (98:2) и (95:5). Приблизительно 25 мг формы А отвешивали во флакон объемом 2 мл и добавляли 6 объемов растворителя, затем медленно нагревали для растворения. Для эксперимента с 5% воды проводили дополнительный тест с 8 об. растворителей. См. табл. 3.Water had a significant effect on the solubility of form A. For example, in the MeOH:water (1:1) system, the solubility at room temperature was 208 mg/ml, 118, 39, and 5 for 0 vol.%, 1, 2.5, and 5, respectively. %. Therefore, the mere addition of 5 vol% water reduced the solubility by a factor of 42. Three solvent compositions were used MeOH:water (99:1 by vol.), (98:2) and (95:5). Approximately 25 mg Form A was weighed into a 2 ml vial and 6 volumes of solvent were added, then heated slowly to dissolve. For the experiment with 5% water, an additional test was performed with 8 vol. solvents. See table. 3.

- 31 042666- 31 042666

Таблица 2table 2

Растворитель (соотношения приведены по объему) Solvent (ratios are given by volume) Растворимость, мг твердого вещества/мл растворителя Solubility, mg solid/mL solvent 23°С 23°С 50°С 50°С МеОН:вода (1:1) MeOH:water (1:1) 7 7 27 27 МеОН:вода (8:2) MeOH:water (8:2) 10 10 59 59 EtOAc :МеОН (1:1) EtOAc :MeOH (1:1) 21 21 240 240 EtOAc:MeOH (9:1) EtOAc:MeOH (9:1) 0 0 9 9 EtOAc:MeOH(l:9) EtOAc:MeOH(l:9) 359 359 531 531 EtOH:MeOH (1:1) EtOH:MeOH (1:1) 2 2 11 eleven EtOAc :МеОН (1:1)и5об.% воды EtOAc :MeOH (1:1) and 5% v/v water 3 3 12 12 МеОАс:МеОН (1:1) и 5 об. % воды MeOAc:MeOH (1:1) and 5 vol. % water 5 5 26 26 МеОАс:МеОН (1:1) MeOAc:MeOH (1:1) 208 208 340 340 МеОАс:МеОН (1:1) и 1_об. % воды MeOAc:MeOH (1:1) and 1_ob. % water 118 118 236 236 МеОАс:МеОН (1:1) и 2,5_об. % воды MeOAc:MeOH (1:1) and 2.5_v. % water 39 39 143 143

Таблица 3Table 3

Растворитель Solvent Объем раствори теля Solvent volume Температура при растворении, °C Dissolution temperature, °C Растворимость, мг твердого вещества/мл растворителя Solubility, mg solid/mL solvent Дополнительн ое количество воды Additional amount of water Дифрактог рамма XRPD Diffractogram XRPD МеОН:вода (99:1) MeOH:water (99:1) 6 об. 6 vol. 23 23 >167 >167 н/д n/a В+дополни тельное количество B+additional quantity МеОН: вода (98:2) MeOH: water (98:2) 6 об. 6 vol. 35 35 167 167 н/д n/a В IN МеОН: вода (95:5) MeOH: water (95:5) 6 об. 6 vol. 60 60 167 167 4 об. 4 vol. А A МеОН: вода (95:5) MeOH: water (95:5) 8 об. 8 vol. 50 50 125 125 4 об. 4 vol. А A

С целью сравнения растворимость соединения 1, т.е. некристаллического свободного основания, также измеряли в двух системах растворителей для наблюдения влияния воды. 2,5 об.% воды не оказывало какого-либо влияния на растворимость соединения 1. См. табл. 4.For the purpose of comparison, the solubility of compound 1, i.e. non-crystalline free base was also measured in two solvent systems to observe the effect of water. 2.5 vol.% water did not have any effect on the solubility of compound 1. See table. 4.

Таблица 4Table 4

Растворитель Solvent Растворимость, мг твердого вещества/мл растворителя Solubility, mg solid/mL solvent 23°С 23°C 50°С 50°C МеОАс:МеОН(1:1) MeOAc:MeOH(1:1) 15 15 34 34 МеОАс:МеОН (1:1) и 2,5_об. % воды MeOAc:MeOH (1:1) and 2.5_v. % water 15 15 36 36

Эксперименты по скринингуScreening experiments

1. Взвеси с коротким сроком существования1. Suspensions with a short lifespan

Твердые вещества из взвеси, полученные в процессе экспериментов по измерению растворимости, собирали для анализа XRPD, показанного в табл. 5. Структура А оставалась неизменной в большинстве систем растворителей во взвеси со сроком двое суток. В некоторых случаях она терял свою кристалличность, что указывало на то, что более длительное перемешивание, возможно, приведет к изменению формы. Наблюдали три новых структуры: структура В в EtOH при к.т. и 50°С; структура А+С в IPA при к.т.; структура D в IPA и ацетонитриле при 50°С. Структура D+кристаллическое свободное основание в IPA:DMSO (8:2) при 50°С.Suspended solids from the solubility experiments were collected for XRPD analysis shown in Table 1. 5. Structure A remained unchanged in most slurry solvent systems for a period of two days. In some cases, it lost its crystallinity, indicating that longer mixing would possibly result in a shape change. Three new structures were observed: structure B in EtOH at rt. and 50°C; A+C structure in IPA at RT; structure D in IPA and acetonitrile at 50°C. Structure D + crystalline free base in IPA:DMSO (8:2) at 50°C.

Кроме того, взвесь сроком 2 суток получали в смесях растворителей на основе метанола, и результаты приведены в табл. 6. В случае, если присутствовало по меньшей мере 2,5 об.% воды структура А оставалась неизменной. При наличии только 1% воды структура А теряла свою кристалличность при 50°С, при этом она оставалась неизменной при комнатной температуре во взвеси со сроком двое суток. В безводных смесях, где присутствовало значительное количество метанола, структура А была нестабильной.In addition, a suspension for a period of 2 days was obtained in mixtures of solvents based on methanol, and the results are shown in table. 6. In the case where at least 2.5% by volume of water was present, structure A remained unchanged. In the presence of only 1% water, structure A lost its crystallinity at 50°C, while it remained unchanged at room temperature in suspension for a period of two days. In anhydrous mixtures where a significant amount of methanol was present, structure A was unstable.

- 32 042666- 32 042666

Таблица 5 Дифрактограмма XRPD для взвеси через 2 Table 5 XRPD diffraction pattern for suspension after 2 Растворитель Solvent суток 23°С 50°С Структура А с низкой days 23°С 50°С Structure A with low МеОН Meon А степенью A degree

кристалличности crystallinity EtOH EtOH В IN В IN IPA IPA А+С A+C D D А (дополнительный пик A (additional peak Ацетон Acetone А A при ~ 5,8) at ~ 5.8) MtBE MtBE А A А A EtOAc EtOAc А A А A Ацетонитрил Acetonitrile А A D D Циклогексан Cyclohexane А A А A МЕК: вода (20:1) MEK: water (20:1) А A А A Толуол:ЕЮН:вода (10:5:0,5) Toluene: EUN: water (10:5:0.5) А A А A Толуол Toluene А A А A THF THF А A А A IP Ас IP Ac А A А A ацетон: вода (8:2) acetone: water (8:2) А A А A ТНЕ:вода (8:2) HNE: water (8:2) А A А D+кристаллическое A D+crystalline IPA:DMSO (8:2) IPA:DMSO (8:2) А A свободное основание free base 1РА:ОМ8О:вода (80:18:12) 1RA:OM8O:water (80:18:12) А A А A 1РА:ОМ8О:вода (70:25:5) 1RA:OM8O:water (70:25:5) А A А A 1РА:ОМ8О:вода (70:20:10) 1RA:OM8O:water (70:20:10) А A А A DCM DCM А A н/д n/a

Таблица 6Table 6

Растворитель Solvent Дифрактограмма XRPD после образования взвеси XRPD diffraction pattern after formation suspension к. т. k.t. 50°С 50°С МеОН:вода(1:1) MeOH:water(1:1) А A А A МеОН: вода (8:2) MeOH: water (8:2) А A А A EtOAc:MeOH (1:1) EtOAc:MeOH (1:1) В IN D D EtOAc:MeOH (9:1) EtOAc:MeOH (9:1) А A А A EtOAc:MeOH (1:9) EtOAc:MeOH (1:9) А A Структура А с низкой степенью кристалличности Structure A with a low degree of crystallinity EtOH:MeOH(l:l) EtOH:MeOH(l:l) В IN В IN EtOAc:MeOH (1:1) и 5 об. % воды EtOAc:MeOH (1:1) and 5 vol. % water А A А A МеОАс:МеОН (1:1) и 5 об. % воды MeOAc:MeOH (1:1) and 5 vol. % water А A А A МеОАс:МеОН (1:1) MeOAc:MeOH (1:1) А A Структура А с низкой степенью кристалличности Structure A with a low degree of crystallinity МеОАс:МеОН (1:1) и 1_об. % воды MeOAc:MeOH (1:1) and 1_ob. % water А A Структура А с низкой степенью кристалличности Structure A with a low degree of crystallinity МеОАсМеОН (1:1) и 2,5_об. % воды MeOAsMeON (1:1) and 2.5_ob. % water А A А A

2. Эксперименты со взвесью кристаллического свободного основания Соединения 1, т.е. кристаллическое свободное основание, также суспендировали в нескольких системах растворителей, в которых гемисульфатная соль демонстрировала различные дифрактограммы XRPD с целью сравнения. Свободное основание оставалось неизменным во взвеси через двое суток. Результаты показаны в табл. 7.2. Experiments with a suspension of the crystalline free base of Compound 1, i.e. the crystalline free base was also suspended in several solvent systems in which the hemisulphate salt showed different XRPD patterns for comparison purposes. The free base remained unchanged in suspension after two days. The results are shown in table. 7.

- 33 042666- 33 042666

Таблица 7Table 7

Растворитель Solvent Дифрактограмма XRPD после образования взвеси XRPD diffraction pattern after the formation of a suspension 23°С 23°C 50°С 50°C МеОАс:МеОН (1:1) MeOAc:MeOH (1:1) FB-A FB-A FB-A FB-A МеОАс:МеОН (1:1) и 2,5 об. % воды MeOAc:MeOH (1:1) and 2.5 vol. % water FB-A FB-A FB-A FB-A EtOH EtOH Не выполняли Didn't fulfill FB-A FB-A ACN ACN Не выполняли Didn't fulfill FB-A FB-A 1РА:вода (8:2) 1RA: water (8:2) Не выполняли Didn't fulfill FB-A FB-A

FB-A относится к кристаллической форме свободного основания соединения 1FB-A refers to the crystalline form of the free base of compound 1

3. Эксперименты с образованием аморфной формы3. Experiments with the formation of an amorphous form

Лиофилизацию в АCN:воде (2:1 об.) осуществляли для образования аморфного материала. Приблизительно 250 мг формы А отвешивали во флакон объемом 20 мл и добавляли 6 мл смеси растворителя, затем смесь нагревали до 40°С и выдерживали в течение 0,5 ч, затем помещали в морозильную камеру (-20°С). Часть замороженной смеси (приблизительно половину) улавливали на фильтре перед плавлением для анализа. Другую половину расплавляли, затем добавляли 1 мл смеси ACN:вода (2:1 по об.) и 1 мл воды и снова помещали ее в морозильную камеру. Наконец данную смесь выдерживали в сублимационной сушилке в течение ночи. Проводили анализ XRPD полученных твердых веществ. См. табл. 8.Lyophilization in ACN:water (2:1 vol.) was carried out to form an amorphous material. Approximately 250 mg of form A was weighed into a 20 ml vial and 6 ml of the solvent mixture was added, then the mixture was heated to 40°C and kept for 0.5 h, then placed in a freezer (-20°C). A portion of the frozen mixture (approximately half) was caught on the filter before melting for analysis. The other half was melted, then 1 ml of ACN:water (2:1 by vol.) and 1 ml of water were added and placed back in the freezer. Finally, this mixture was kept in a freeze dryer overnight. The XRPD analysis of the obtained solids was carried out. See table. 8.

__________________________Таблица 8____________________________________________________Table 8__________________________

Растворитель Solvent Дифрактограмма XRPD XRPD diffractogram Способ Way 6 мл АСТЧ:вода (2:1) 6 ml ASTH:water (2:1) Форма Е (влажная, отфильтрованная, и XRD проведен немедленно, 5 7-1-влажная) Form E (wet, filtered, and XRD performed immediately, 5 7-1-wet) Фильтрация Filtration ФормаЕ (сухая вакуумная печь, 57-1-сухая) Форма Е превращалась в форму А, когда влажный осадок формы Е оставляли во флаконе на ночь Form E (Dry Vacuum Oven, 57-1-Dry) Form E converted to Form A when the wet cake of Form E was left in the vial overnight 1 мл АСК:вода (2:1) + 2 мл воды 1 ml ASA:water (2:1) + 2 ml water Форма А Form A Сублимационная сушка Freeze drying

На основании результата кристаллизации посредством выпаривания образование аморфного материала наблюдали для образца в THF. Данный эксперимент повторяли, но вместо этого наблюдали структуру D. См. табл. 9.Based on the result of crystallization by evaporation, the formation of an amorphous material was observed for the sample in THF. This experiment was repeated, but structure D was observed instead. See table. 9.

Таблица 9Table 9

Растворитель Solvent Объем растворителя, мкл Solvent volume, µl Дифрактограмма XRPD XRPD diffractogram THF THF 13380 13380 Форма D Form D

Кристаллизация выпариванием в растворителе на основе МеОН приводила к образованию аморфного материала. Данный эксперимент повторно осуществляли при 55°С посредством добавления 1,5 об. метанола для растворения формы А. Затем раствор помещали в вакуумную печь при 50°С на ночь. XPRD демонстрировала, что полученное твердое вещество являлось аморфным. TGA/DSC также демонстрировала небольшой эндотермический процесс, который сопровождался постепенной потерей веса, составляющей 2,7%. См. табл. 10.Crystallization by evaporation in a solvent based on MeOH led to the formation of an amorphous material. This experiment was repeated at 55°C by adding 1.5 vol. methanol to dissolve Form A. The solution was then placed in a vacuum oven at 50° C. overnight. XPRD showed that the resulting solid was amorphous. TGA/DSC also showed a slight endothermic process, which was accompanied by a gradual weight loss of 2.7%. See table. 10.

Таблица 10Table 10

Растворитель Solvent Объем растворителя, мкл Solvent volume, µl Дифрактограмма XRPD XRPD diffractogram МеОН Meon 70 70 Аморфная форма amorphous form

Способ получения аморфной формы свободного основания соединения 1 был обнаружен и описан далее.A method for preparing the amorphous form of the free base of Compound 1 has been discovered and described below.

Приблизительно 4 мл ацетонитрила объединяли с 2 мл воды. В сцинтилляционном флаконе объемом 20 мл суспендировали избыточное количество твердого вещества соединения 1 в смеси растворителей таким образом, что твердые вещества растворялись не полностью. Сцинтилляционный флакон закрывали и систему помещали в ванну для ультразвуковой обработки при комнатной температуре в течение 10-15 мин. Суспензию фильтровали через 0,45-мкм шприцевой фильтр в круглодонную колбу объемом 100 мл для получения чистого раствора. Раствор замораживали с использованием бани с сухим льдом/ацетоном и замороженный раствор помещали в лиофилизатор на по меньшей мере 18 ч с получением аморфной формы соединения1. XRPD полученной аморфной формы показана на фиг. 23. Термограммы TGA и DSC для аморфного свободного основания соединения 1 показаны на фиг. 24.Approximately 4 ml of acetonitrile was combined with 2 ml of water. In a 20 ml scintillation vial, an excess of Compound 1 solid was suspended in the solvent mixture such that the solids were not completely dissolved. The scintillation vial was closed and the system was placed in an ultrasonic bath at room temperature for 10-15 min. The suspension was filtered through a 0.45 μm syringe filter into a 100 ml round bottom flask to obtain a clear solution. The solution was frozen using a dry ice/acetone bath and the frozen solution was placed in a lyophilizer for at least 18 hours to give the amorphous form of Compound 1. The XRPD of the resulting amorphous form is shown in FIG. 23. TGA and DSC thermograms for the amorphous free base of Compound 1 are shown in FIG. 24.

4. Кристаллизация выпариванием4. Crystallization by evaporation

Приблизительно 0,3 мл-0,5 мл насыщенного раствора формы А в различных системах растворителей выпаривали до сухого состояния и проводили применимый анализ XRPD. Выпаривание осуществляли при 50°С и при атмосферном давлении (табл. 11). Во многих случаях количество твердого вещества было очень малым вследствие слабой растворимости. Дифрактограмма XRPD демонстрировала сохра- 34 042666 нившуюся структуру А для образцов в МеОН при к.т., в смеси ацетон:вода (8:2) при к.т. и 50°С; свободное основание с низкой степенью кристалличности наблюдали в ACN при к.т. и 50°С; аморфная форма образовывалась в МеОН при 50°С и в THF при 50°С.Approximately 0.3 ml-0.5 ml of a saturated solution of form A in various solvent systems was evaporated to dryness and the applicable XRPD analysis was performed. Evaporation was carried out at 50°C and at atmospheric pressure (Table 11). In many cases, the amount of solid was very small due to poor solubility. The XRPD diffraction pattern showed the preserved A structure for the samples in MeOH at rt, in acetone:water (8:2) at rt. and 50°C; a free base with a low degree of crystallinity was observed in ACN at rt. and 50°C; the amorphous form was formed in MeOH at 50°C and in THF at 50°C.

Таблица 11Table 11

Растворитель Solvent Дифрактограмма XRPD, полученная при кристаллизации выпариванием XRPD diffraction pattern obtained from evaporation crystallization Образование взвеси при 23°С Suspension formation at 23°C Образование взвеси при 50°С Suspension formation at 50°C МеОН Meon Форма А Form A аморфная форма amorphous form EtOH IPA Ацетон МеВЕ EtOAc ACN Циклогексан МЕК:вода (20:1) Толуол:ЕЮН:вода (10:5:1) Толуол THF IP Ас EtOH IPA Acetone MeBE EtOAc ACN Cyclohexane MEK: water (20:1) Toluene: EUN: water (10:5:1) Toluene THF IP Ac небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества Свободное основание с низкой степенью кристалличности небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества a small amount of solid a small amount small amount of solid small amount of solid small amount of solid solid Free base with low degree small amount of crystallinity small amount of solid small amount of solid small amount of solid small amount of solid small amount of solid solid небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества Свободное основание с низкой степенью кристалличности небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества небольшое количество твердого вещества аморфная форма небольшое количество твердого вещества a small amount of solid a small amount of solid a small amount of solid a small amount of solid a small amount of solid Free base with low crystallinity Small amount of solid Small amount of solid Small amount of solid Small amount of solid amorphous form small amount solid Ацетон:вода (8:2) Acetone:water (8:2) Форма А Form A Форма А Form A ТНЕ:вода (8:2) HNE: water (8:2) небольшое количество твердого вещества a small amount of solid Форма А с низкой степенью кристалличности Form A with low crystallinity IPA:DMSO (8:2) IPA:DMSO (8:2) небольшое количество твердого вещества a small amount of solid небольшое количество твердого вещества a small amount of solid 1РА:ОМ8О:вода (80:18:12) 1RA:OM8O:water (80:18:12) небольшое количество твердого вещества a small amount of solid небольшое количество твердого вещества a small amount of solid 1РА:ОМ8О:вода (70:25:5) 1RA:OM8O:water (70:25:5) небольшое количество твердого вещества a small amount of solid небольшое количество твердого вещества a small amount of solid 1РА:ОМ8О:вода (70:20:10) 1RA:OM8O:water (70:20:10) небольшое количество твердого вещества a small amount of solid небольшое количество твердого вещества a small amount of solid DCM DCM небольшое количество твердого вещества a small amount of solid н/д n/a

Кристаллизацию выпариванием выполняли в системе растворителей на основе МеОН после измерения растворимости. Результаты показаны в табл. 12. В некоторых случаях количество твердого вещества было очень малым вследствие слабой растворимости. Дифрактограмма XRPD демонстрировала сохранившуюся структуру А для образцов в смеси МеОН:вода (1:1) при 50°С, в смеси МеОН:вода (8:2) при к.т. и 50°С и в смеси EtOAc:МеОН:вода (1:1:0,05) при 50°С; структура В обнаруживалась в смеси EtOH:МеОН (1:1) при 50°С; структуру F наблюдали в смеси МеОАс:МеОН (1:1:0,05) при 50°С; аморфная форма образовывалась в смеси EtOAc:МеОН (1:1) при 50°С и МеОАс:МеОН(1:9) при к.т. и 50°С.Evaporation crystallization was performed in a MeOH based solvent system after measuring the solubility. The results are shown in table. 12. In some cases, the amount of solid was very small due to poor solubility. The XRPD diffraction pattern showed the preserved A structure for samples in MeOH:water (1:1) at 50°C, in MeOH:water (8:2) at r.t. and 50°C and in a mixture of EtOAc:MeOH:water (1:1:0.05) at 50°C; structure B was found in a mixture of EtOH:MeOH (1:1) at 50°C; structure F was observed in MeOAc:MeOH (1:1:0.05) at 50°C; the amorphous form was formed in a mixture of EtOAc:MeOH (1:1) at 50°C and MeOAc:MeOH(1:9) at rt. and 50°C.

- 35 042666- 35 042666

Таблица 12Table 12

Растворитель Solvent Дифрактограмма XRPD, полученная при кристаллизации выпариванием XRPD diffraction pattern obtained from evaporation crystallization Образование взвеси при 23°С Suspension formation at 23°C Образование взвеси при 50°С Suspension formation at 50°C МеОН:вода (1:1) МеОН:вода (8:2) EtOAc:MeOH (1:1) EtOAc:MeOH (9:1) EtOAc:MeOH(l:9) EtOH:MeOH(l:l) MeOH:water (1:1) MeOH:water (8:2) EtOAc:MeOH (1:1) EtOAc:MeOH (9:1) EtOAc:MeOH(l:9) EtOH:MeOH(l:l) Небольшое количество твердого вещества Форма А Небольшое количество твердого вещества Небольшое количество твердого вещества Аморфная форма Небольшое количество твердого вещества A small amount of Solid Form A Small amount solid matter Small amount solid Amorphous form Small amount solid Форма А Форма А Аморфная форма Небольшое количество твердого вещества Аморфная форма Форма В Form A Form A amorphous form Small amount of solid Amorphous form Form B EtOAc:MeOH (1:1) и 5 об. % воды EtOAc:MeOH (1:1) and 5 vol. % water Небольшое количество твердого вещества A small amount of solid Форма А Form A МеОАс:МеОН (1:1) и 5 об. % воды MeOAc:MeOH (1:1) and 5 vol. % water Небольшое количество твердого вещества A small amount of solid Форма F Form F

5. Кристаллизация с медленным и быстрым охлаждением5. Crystallization with slow and fast cooling

Эксперименты с медленным и быстрым охлаждением проводили для исследования полиморфного характера формы А. В экспериментах с медленным охлаждением приблизительно 20-35 мг формы А растворяли при 55 °С в разных системах растворителей и затем охлаждали до к.т. (23 °С) в течение 5 ч, и если не наблюдалось осаждения, образцы охлаждали до 5°С в течение 1 ч. В экспериментах с быстрым охлаждением растворы формы А при 55 °С быстро охлаждали до 0°С посредством помещения флакона в баню с ледяной водой и, если не происходило осаждения, образцы помещали в морозильную камеру при 20°С без перемешивания для дополнительного охлаждения.Slow and fast cooling experiments were performed to investigate the polymorphic nature of Form A. In the slow cooling experiments, approximately 20-35 mg of Form A was dissolved at 55°C in different solvent systems and then cooled to rt. (23°C) for 5 h, and if no precipitation was observed, the samples were cooled to 5°C for 1 h. with ice water and, if no precipitation occurred, the samples were placed in a freezer at 20°C without stirring for additional cooling.

Как в экспериментах с быстрым, так и с медленным охлаждением, не наблюдали осаждения в смеси IPA:DMSO (7:3) и в смеси IPA:DMSO:вода (65:30:5). Форма А не растворялась 77 объемах смеси МеОН:EtOH (3:7). Взвесь в смеси МеОН:EtOH (3:7) фильтровали и подвергали анализу, который демонстрировал превращение в структуру В. В эксперименте с быстрым охлаждением получали две новые структуры: структуру G в смеси ацетон:вода (8:2) и структуру Н в смеси МеОН:EtOAc (1:1). В экспериментах с медленным охлаждением полученная твердая структура представляла собой структуру А в смеси ацетон:вода (8:2) и структуру В в смеси МеОН:EtOAc (1:1). См. табл. 13.In both fast and slow cooling experiments, no precipitation was observed in IPA:DMSO (7:3) and in IPA:DMSO:water (65:30:5). Form A did not dissolve in 77 volumes of MeOH:EtOH (3:7). The slurry in MeOH:EtOH (3:7) was filtered and subjected to analysis, which showed a conversion to structure B. Two new structures were obtained in a quenching experiment: structure G in acetone:water (8:2) and structure H in MeOH:EtOAc (1:1). In slow cooling experiments, the resulting solid structure was structure A in acetone:water (8:2) and structure B in MeOH:EtOAc (1:1). See table. 13.

Таблица 13Table 13

Дифрактограмма XRPD, полученная приXRPD diffraction pattern obtained with

Растворитель Solvent Объем растворителя Solvent volume кристаллизации охлаждением cooling crystallization Быстрое Rapid Медленное Slow Ацетон:вода (8:2) Acetone:water (8:2) 72 72 Форма G Form G Форма А Form A IPA:DMSO (7:3) IPA:DMSO (7:3) 14 14 Нет осаждения No settling Нет осаждения No settling MeOH:EtOAc (1:1) MeOH:EtOAc (1:1) 17 17 Форма Н Form H Форма В Form B 1РА:ОМ8О:вода (65:30:5) 1RA:OM8O:water (65:30:5) 196 196 Нет осаждения No settling Нет осаждения Не растворялась (взвесь No settling Not dissolved (suspension MeOH:EtOH (3:7) MeOH:EtOH (3:7) 77 77 Не растворялась Didn't dissolve представляла собой структуру В) was a structure B)

6. Кристаллизация с использованием антирастворителя6. Crystallization using an anti-solvent

Эксперименты с использованием антирастворителя проводили для дополнительного исследования полиморфного характера формы А. В экспериментах с прямым использованием антирастворителя антирастворитель добавляли к раствору 20-25 мг формы А, растворенной в 3 объемах МеОН, с добавлениями по 25 мкл каждый раз. В экспериментах с обратным добавлением раствор добавляли сразу к 6 объемам антирастворителя. Эксперименты проводили при к.т. Результаты показаны в табл. 14. Только в системе МеОН/EtOH образовывались твердые вещества в ходе экспериментов.Antisolvent experiments were performed to further investigate the polymorphic nature of Form A. In direct antisolvent experiments, antisolvent was added to a solution of 20-25mg of Form A dissolved in 3 volumes of MeOH, with additions of 25µl each time. In the back-add experiments, the solution was added directly to 6 volumes of the anti-solvent. The experiments were carried out at room temperature. The results are shown in table. 14. Only in the MeOH/EtOH system did solids form during the experiments.

- 36 042666- 36 042666

Таблица 14Table 14

Раствор итель (3 об.) Solvent (3 vol.) Антирастворите ль (6 об.) Anti-solvent (6 vol.) Кристаллизация с использованием антирастворителя Crystallization using an anti-solvent Дифрактограмма XRPD XRPD diffractogram Прямая Straight Обратная Reverse Прямая Straight Обратная Reverse МеОН Meon EtOAc EtOAc Быстрое осаждение и растворение (не наблюдалось твердого вещества) Rapid precipitation and dissolution (no solid observed) Быстрое осаждение и растворение (не наблюдалось твердого вещества) Rapid precipitation and dissolution (no solid observed) н/д n/a н/д n/a МеОН Meon IPAc IPAc Наблюдалось осаждение и образование разбавленной взвеси, небольшое количество твердого вещества после фильтрации Precipitation and formation of a dilute slurry was observed, a small amount of solid matter after filtration Наблюдалось осаждение и образование клейкого вещества Precipitation and formation of a sticky substance was observed н/д n/a н/д n/a МеОН Meon Ацетон Acetone Нет осаждения No settling Нет осаждения No settling н/д n/a н/д n/a МеОН Meon Этанол ethanol Осаждение precipitation Образование клейкого вещества The formation of a sticky substance Форма В Form B Форма В с низкой степенью кристаллин ности Form B with a low degree of crystallinity МеОН Meon Вода Water Нет осаждения No settling Нет осаждения No settling н/д n/a н/д n/a

7. Эксперимент с измельчением при добавлении капель растворителя соли структуры А7. Experiment with grinding with the addition of drops of a salt solvent of structure A

Эксперименты с измельчением при добавлении капель растворителя проводили для оценки полиморфного характера формы А. Приблизительно 25 мг формы А взвешивали в капсуле шаровой мельницы, затем добавляли 25 мкл растворителя.Milling experiments with the addition of solvent drops were performed to evaluate the polymorphic nature of Form A. Approximately 25 mg of Form A was weighed into a ball mill capsule, then 25 μl of solvent was added.

Твердое вещество измельчали три раза по 30 с каждый раз. Твердое вещество каждый раз соскабливали со стенки капсулы для предотвращения комкования. Кроме того, сухое измельчение формы А в отсутствие растворителя было представлено в качестве эталона. Посредством XRPD показано, что полученные твердые вещества оставались неизменными после осуществления процесса измельчения при добавлении капель растворителя, за исключением образца, полученного при сухом измельчении, что привело к получению формы А с низкой степенью кристалличности, практически аморфной формы. См. табл. 15.The solid was ground three times for 30 seconds each time. The solid was scraped off the capsule wall each time to prevent clumping. In addition, dry grinding Form A in the absence of solvent was provided as a reference. It was shown by XRPD that the obtained solids remained unchanged after the milling process with the addition of solvent drops, except for the sample obtained by dry grinding, which resulted in Form A with a low degree of crystallinity, a practically amorphous form. See table. 15.

Таблица 15Table 15

Растворитель Solvent Объем растворителя, мкл Solvent volume, µl Дифрактограмма XRPD XRPD diffractogram МеОН:вода (95:5) MeOH: water (95:5) 25 25 Форма А Form A Ацетон: вода (8:2) Acetone: water (8:2) 25 25 Форма А Form A МеОН:МеОАс (1:1) MeOH:MeOAc (1:1) 25 25 Форма А Form A IPAc IPAc 25 25 Форма А с низкой степенью кристалличности Form A with low crystallinity Анизол Anizol 25 25 Форма А Form A Сухое твердое вещество Dry solid Без растворителя Solvent free Практически аморфная форма Almost amorphous form

8. Образование гемисульфатной соли8. Formation of hemisulfate salt

Получение соли осуществляли посредством суспендирования соединения 1, т.е. некристаллического свободного основания в различных растворителях с последующим добавлением раствора серной кислоты в EtOAc. В начале получали раствор серной кислоты в EtOAc (концентрация примерно 24 вес.%). Затем 25-30 мг некристаллического свободного основания соединения 1 взвешивали во флаконе объемом 2 мл с последующим добавлением 15 об. растворителя. Затем добавляли необходимое количество эквивалентов серной кислоты. Взвеси нагревали до 45 °С и выдерживали в течение 1 ч и затем охлаждали до к.т. в течение 2 ч, затем выдерживали в течение ночи. Взвесь фильтровали и затем анализировали посредством XRPD. Результаты показаны в табл. 16.Salt preparation was carried out by suspending Compound 1, i.e. non-crystalline free base in various solvents, followed by the addition of a solution of sulfuric acid in EtOAc. First, a solution of sulfuric acid in EtOAc was prepared (about 24% by weight). Then 25-30 mg of the non-crystalline free base of compound 1 was weighed into a 2 ml vial followed by the addition of 15 vol. solvent. The required amount of equivalents of sulfuric acid was then added. Suspensions were heated to 45°C and kept for 1 h and then cooled to rt. for 2 h, then kept overnight. The slurry was filtered and then analyzed by XRPD. The results are shown in table. 16.

- 37 042666- 37 042666

Таблица 16Table 16

Растворитель IPA Ацетонитрил Solvent IPA Acetonitrile наблк 0,5 экв. серной кислоты разбавленная взвесь и незначительное количество клейкого вещества разбавленная взвесь и незначительное количество клейкого вещества nablc 0.5 eq. sulfuric acid diluted slurry and minor amount of adhesive diluted slurry and a small amount sticky substance щение 1,0 экв. серной кислоты разбавленная взвесь и незначительное количество клейкого вещества Раствор для образования взвеси schenie 1.0 eq. sulfuric acid diluted slurry and small amount of adhesive Suspension solution Дифрактогр 0,5 экв. серной кислоты FB-A с низкой степенью кристалличност и Форма А с низкой степенью кристалличност и Diffractogram 0.5 equiv. sulfuric acid FB-A with a low degree of crystallinity and Form A with a low degree of crystallinity амма XRPD 1,0 экв. серной кислоты FB-A с низкой степенью кристалличност и Форма D amma XRPD 1.0 eq. sulfuric acid FB-A with a low degree of crystallinity and Form D МеОАс:МеОН (1:1) MeOAc:MeOH (1:1) Раствор* Solution* Раствор* Solution* Аморфная форма amorphous form Аморфная форма amorphous form ЕЮАс:МеОН (1:1) EUAC:MeON (1:1) Раствор* Solution* Раствор* Solution* Аморфная форма amorphous form Аморфная форма amorphous form МеОАс:МеОН (1:1); 5% воды MeOAc:MeOH (1:1); 5% water Раствор* Solution* Раствор* Solution* Форма А с низкой степенью кристалличност и Form A with a low degree of crystallinity Аморфная форма amorphous form EtOAc:MeOH (1:1); 5% воды EtOAc:MeOH (1:1); 5% water раствор для образования взвеси suspension solution Раствор* Solution* Форма А Form A Аморфная форма amorphous form МеОАс:МеОН (1:1); 10% воды MeOAc:MeOH (1:1); 10% water Раствор* Solution* Раствор* Solution* Форма А Form A Аморфная форма amorphous form Ацетон Acetone Взвесь suspension разбавленная взвесь и незначительное количество клейкого вещества diluted slurry and small amount of adhesive FB-A с низкой степенью кристалличност и FB-A with a low degree of crystallinity and Форма D Form D THF THF Взвесь suspension Взвесь suspension FB-A с низкой степенью кристалличност и FB-A with a low degree of crystallinity and FB-A с низкой степенью кристалличност и FB-A with a low degree of crystallinity and Этанол ethanol Взвесь suspension раствор для образования взвеси suspension solution Форма I Form I Форма D Form D IPAc IPAc разбавленная взвесь и незначительное количество клейкого вещества diluted slurry and small amount of adhesive разбавленная взвесь и незначительное количество клейкого вещества diluted slurry and small amount of adhesive FB-A FB-A FB-A с низкой степенью кристалличност и FB-A with a low degree of crystallinity and МеОАс:МеОН (1:1); 1% воды MeOAc:MeOH (1:1); 1% water Раствор* Solution* Раствор* Solution* FB-A с низкой степенью кристалличност и FB-A with a low degree of crystallinity and Аморфная форма amorphous form

* Осаждения не наблюдалось через 3-4 ч перемешивания, затем растворитель выпаривали. FB-A относится к кристаллической форме свободного основания соединения 1* Precipitation was not observed after 3-4 hours of stirring, then the solvent was evaporated. FB-A refers to the crystalline form of the free base of compound 1

Гемисульфат также образовывался в смеси МеОАс:МеОН (1:1) в присутствии и в отсутствие воды. Готовили раствор серной кислоты в воде 43 вес.% (плотность: 1,3072 г/мл) и применяли его для образования полусоли. См. табл. 17.Hemisulfate was also formed in a MeOAc:MeOH (1:1) mixture in the presence and absence of water. A solution of sulfuric acid in water 43% by weight (density: 1.3072 g/mL) was prepared and used to form a semi-salt. See table. 17.

- 38 042666- 38 042666

Таблица 17. Образование соли в системе растворителей МеОАс:МеОН с помощью раствора 0,52 экв.Table 17. Salt formation in the solvent system MeOAc:MeOH using a solution of 0.52 eq.

серной кислоты в воде (40-50 вес.%)sulfuric acid in water (40-50 wt.%)

Серная кислота, экв. Sulfuric acid, equiv. Раствор серной кислоты в воде, мкл Sulfuric acid solution in water, µl Раствор итель, мкл Solvent, µl Описание эксперимента Description of the experiment Дифрактограмма XRPD - влажное твердое вещество XRPD diffractogram - wet solid 0,52 0.52 19,4 19.4 578,4 578.4 Добавляли 6 объемов смеси МеОАс:МеОН (1:1) при к. т.; добавляли 0,52 экв. кислоты; раствор достигал некоторых свойств твердого вещества. Добавляли структуру А в качестве затравки. Добавляли структуру В в качестве затравки. Выдерживали 1 час до загущения. Подготовка образцов для XRPD. Нагревали до 50°С Added 6 volumes of the mixture MeOAc:MeOH (1:1) at k.t.; added 0.52 eq. acids; the solution attained some of the properties of a solid. Structure A was added as a seed. Structure B was added as a seed. Kept for 1 hour until thickened. Sample preparation for XRPD. Heated up to 50°C Форма J Form J 0,52 0.52 18,6 18.6 555 555 Добавляли 6 объемов смеси МеОАс:МеОН (1:1) при к. т. Добавляли 0,52 экв. кислоты; раствор достигал некоторых свойств твердого вещества. По каплям добавляли 0,4 об. % воды. Выдерживали 2 часа для загущения. 6 volumes of MeOAc:MeOH (1:1) were added at rt. Added 0.52 equiv. acids; the solution attained some of the properties of a solid. Dropwise added 0.4 vol. % water. Kept for 2 hours to thicken. Форма А Form A Фильтровали для XRPD Filtered for XRPD 0,52 0.52 19,8 19.8 591 591 Добавляли 6 объемов смеси МеОАс:МеОН (1:1) при к. т. Нагревали до 45С Добавляли 0,52 экв. кислоты; раствор достигал некоторых свойств твердого вещества. По каплям добавляли 0,4 об. % воды. Выдерживали в течение 30 мин. и охлаждали до к. т. в течение 1 ч. Выдерживали 1 час до загущения. Фильтровали для XRPD 6 volumes of MeOAc:MeOH (1:1) were added at rt. Heated to 45C Added 0.52 equiv. acids; the solution attained some of the properties of a solid. Dropwise added 0.4 vol. % water. Kept for 30 min. and cooled to rt for 1 h. Kept for 1 hour until thickened. Filtered for XRPD Форма А Form A 0,52 0.52 18,6 18.6 555,6 555.6 Добавляли 6 объемов смеси МеОАс:МеОН (1:1) при к. т. Добавляли 0,52 экв. кислоты; раствор достигал некоторых свойств твердого вещества. Добавляли 1 об. % воды в течение 2 часов Выдерживали 1 час до загущения. Фильтровали для XRPD Added 6 volumes of the mixture MeOAc:MeOH (1:1) at k.t. Added 0.52 equiv. acids; the solution attained some of the properties of a solid. Added 1 vol. % water for 2 hours Kept for 1 hour until thickened. Filtered for XRPD Форма А Form A

Получение гемисульфатной соли также проводили посредством суспендирования соединения 1 в метаноле с последующим добавлением раствора серной кислоты в воде (43 вес.% водн.). Приблизительно 100 мг соединения 1, некристаллического свободного основания, взвешивали во флаконе объемом 4 мл с последующим добавлением 6 об. растворителя. Затем добавляли 0,52 эквивалента раствора серной кислоты в воде (концентрация примерно 43 вес.%), что приводило к полному растворению при комнатной температуре. Для эксперимента 1 сначала по каплям добавляли один объем воды, в качестве затравки добавляли очень малое количество структуры А, затем в течение 1 ч добавляли 5 объемов воды; для эксперимента 2 воду не добавляли, обе структуры А и В добавляли в качестве затравки; для эксперимен- 39 042666 та 3 добавляли шесть объемов воды в течение 2 ч без затравки. Все флаконы перемешивали в течение ночи (O/N). Взвесь фильтровали и затем анализировали посредством XRPD. Выход составлял приблизительно 80% для эксперимента с добавлением воды и приблизительно 60% для эксперимента без добавления воды, что приведено в табл. 18.The preparation of the hemisulfate salt was also carried out by suspending Compound 1 in methanol followed by the addition of a solution of sulfuric acid in water (43 wt% aq.). Approximately 100 mg of compound 1, a non-crystalline free base, was weighed into a 4 ml vial followed by the addition of 6 vol. solvent. Then 0.52 equivalents of a solution of sulfuric acid in water (about 43 wt% concentration) was added, resulting in complete dissolution at room temperature. For experiment 1, one volume of water was first added dropwise, a very small amount of structure A was added as a seed, then 5 volumes of water were added over 1 hour; for experiment 2 no water was added, both structures A and B were added as a seed; for experiment 3, six volumes of water were added over 2 hours without seeding. All vials were stirred overnight (O/N). The slurry was filtered and then analyzed by XRPD. The yield was approximately 80% for the experiment with the addition of water and approximately 60% for the experiment without the addition of water, which is shown in table. 18.

Таблица 18Table 18

Раство ритель Solution distributor Объем растворител я, мкл Solvent volume, µl Серная кислота в воде, мкл Sulfuric acid in water, µl Добавленная вода, мкл Added water, µl Конечная композици я final composition Добавлен ная затравка Added seed Дифрактог рамма XRPD Diffractogram XRPD Выход Exit МеОН Meon 572 572 19,2 19.2 595 595 МеОН: вода (50:50) MeOH: water (50:50) Форма А Form A Форма А Form A 84% 84% МеОН Meon 552 552 18,4 18.4 без воды without water МеОН: вода (98,5:1,5) MeOH: water (98.5:1.5) Форма А+В Form A+B Форма В Form B 63% 63% МеОН Meon 577 577 19,4 19.4 600 600 МеОН: вода (50:50) MeOH: water (50:50) без затравки without seeds Форма А Form A 82% 82%

Образование гемисульфатной соли также проводили в смеси метанол:вода (95:5) с использованием свободного основания и серной кислоты. Приблизительно 150 мг соединения 1 отвешивали во флакон объемом 4 мл и добавляли 8 объемов растворителя. Смесь перемешивали при 500 об./мин и затем добавляли 0,52 экв. раствора серной кислоты в воде (концентрация примерно 43 вес.%). Данную смесь нагревали до 45°С, что приводило к полному растворению с последующим добавлением 0,5 объемов воды, затем охлаждали до к.т. и выдерживали в течение ночи. Это приводило к образованию жидкотекучей взвеси. Затем добавляли 3,5 об. воды и фильтровали. Анализ XRPD демонстрировал структуру А. Выход составлял приблизительно 84%. Результаты представлены в табл. 19.The formation of the hemisulfate salt was also carried out in methanol:water (95:5) using the free base and sulfuric acid. Approximately 150 mg of Compound 1 was weighed into a 4 ml vial and 8 volumes of solvent was added. The mixture was stirred at 500 rpm and then 0.52 eq. a solution of sulfuric acid in water (concentration of about 43% by weight). This mixture was heated to 45°C, which led to complete dissolution, followed by the addition of 0.5 volumes of water, then cooled to rt. and kept overnight. This led to the formation of a fluid suspension. Then added 3.5 vol. water and filtered. XRPD analysis showed structure A. The yield was approximately 84%. The results are presented in table. 19.

Таблица 19Table 19

Раствори тель dissolve Tel Растворит ель, мкл Solvent spruce, µl Серная кислота в воде, мкл Sulfuric acid in water, µl Температура (нагревали до), °C Temperature (heated to), °C Конечная композиция final composition Дифрактог рамма XRPD Diffractogram XRPD Выход Exit МеОН: вод а(95:5) MeOH: water a (95:5) 1200 1200 30,2 30.2 45 45 МеОН: вода (63:37) MeOH: water (63:37) Форма А Form A 84% 84%

Масштабированный эксперимент для формы А проходил следующим образом.The scaled experiment for Form A proceeded as follows.

Приблизительно 1,0253 г соединения 1 добавляли в колбу объемом 100 мл. Затем добавляли 8 об. растворителя на основе МеОН:вода (95:5 по об.) (8,2 мл) и смесь перемешивали при 300 об./мин с использованием турбинной мешалки с 4-мя наклонными лопастями (4-РВТ) диаметром 3,5 см. Вручную добавляли 0,52 экв. серной кислоты в воде (—43 вес.%) (206 мкл) и смесь нагревали от 23 до 45°С в течение 10 мин, что приводило к полному растворению. Добавляли 0,5 об. воды (0,512 мл) и раствор выдерживали в течение 10 мин, охлаждали до 23 °С в течение 1 ч и выдерживали при перемешивании в течение ночи. Осаждения не наблюдали. Затем в течение 1 ч добавляли 4 об. воды и раствор оставался прозрачным в течение всего времени добавления воды при комнатной температуре. Вскоре (15-30 мин) после завершения добавления воды начиналось осаждение. Образец анализировали посредством XRPD, которая показывала структуру А. Смесь затем охлаждали до 15 °С в течение 1 ч, выдерживали в течение 3 ч при перемешивании и затем фильтровали и промывали с помощью 2 об. МеОН:вода (1:1). Анализ XRPD влажного осадка демонстрировал структуру А. Продукт высушивали в течение ночи в вакуумной печи при 50°С. Выход составлял 1,1143 г соли структуры А, продемонстрированной посредством XRPD. Остаточное количество метанола составляло 0,18 вес.% согласно ЯМР. рН фильтрата измеряли с использованием рН-метра и было показано значение, равное 2,63.Approximately 1.0253 g of compound 1 was added to a 100 ml flask. Then added 8 vol. solvent based on MeOH:water (95:5 by vol.) (8.2 ml) and the mixture was stirred at 300 rpm using a turbine mixer with 4 inclined blades (4-PBT) with a diameter of 3.5 cm. Manually added 0.52 eq. sulfuric acid in water (-43 wt.%) (206 μl) and the mixture was heated from 23 to 45°C for 10 min, which led to complete dissolution. Added 0.5 vol. water (0.512 ml) and the solution was kept for 10 min, cooled to 23°C for 1 h and kept under stirring overnight. Precipitation was not observed. Then, 4 vol. water and the solution remained clear during the entire time of adding water at room temperature. Soon (15-30 min) after the addition of water was complete, precipitation began. The sample was analyzed by XRPD, which showed structure A. The mixture was then cooled to 15°C for 1 h, kept for 3 h under stirring and then filtered and washed with 2 vol. MeOH:water (1:1). XRPD analysis of the wet cake showed structure A. The product was dried overnight in a vacuum oven at 50°C. The yield was 1.1143 g of the salt of structure A, shown by XRPD. The residual amount of methanol was 0.18 wt.% according to NMR. The pH of the filtrate was measured using a pH meter and a value of 2.63 was shown.

9. Масштабирование гемисульфатной соли9. Scaling the Hemisulfate Salt

Гемисульфатную соль получали в масштабе 2 г, как подробно описано ниже. Полученное твердое вещество представляло собой гемисульфатную соль формы А. Выход составлял приблизительно 88%.The hemisulfate salt was prepared on a 2 g scale as detailed below. The resulting solid was the hemisulphate salt of Form A. The yield was approximately 88%.

Приблизительно 1,9581 г соединения 1 добавляли в колбу объемом 100 мл. Добавляли 8 об. растворителя на основе МеОН:вода (95:5 по об.) (15,9 мл) и смесь перемешивали при 300 об./мин с использованием 4РВТ-мешалки диаметром 3,5 см. Вручную добавляли 0,52 экв. серной кислоты в воде (—43 вес.%) (399 мкл). Смесь нагревали от 23 до 45°С в течение 10 мин, что приводило к полному растворению. Добавляли 0,5 об. воды (0,993 мл) и раствор выдерживали в течение 10 мин и охлаждали до 23°С в течение 1 ч. Добавляли 4 об. воды в течение 1 ч. И наблюдали зародышеобразование после приблизительно 45 мин выдерживания при перемешивании. Смесь охлаждали до 15 °С в течение 1 ч, выдерживали в течение приблизительно 30 мин при перемешивании и фильтровали и промывали с помощью 2 об. МеОН:вода (1:1). Анализ XRPD влажного осадка демонстрировал структуру А. Продукт высушивали в течение ночи в вакуумной печи при 50°С. Это обеспечивало получение 2,04 г (88%) соли структуры А, обнаруженной посредством XRPD. Остаточное количество метанола составляло 0,16 вес.%, как продемонстрировано посредством ЯМР.Approximately 1.9581 g of compound 1 was added to a 100 ml flask. Added 8 vol. solvent based on MeOH:water (95:5 by vol.) (15.9 ml) and the mixture was stirred at 300 rpm using a 4 PBT stirrer with a diameter of 3.5 cm. Manually added 0.52 eq. sulfuric acid in water (-43 wt%) (399 µl). The mixture was heated from 23 to 45°C for 10 min, which led to complete dissolution. Added 0.5 vol. water (0.993 ml) and the solution was kept for 10 min and cooled to 23°C for 1 h. Added 4 vol. of water for 1 hour. And nucleation was observed after approximately 45 minutes of stirring. The mixture was cooled to 15°C over 1 hour, kept under stirring for approximately 30 minutes, and filtered and washed with 2 vol. MeOH:water (1:1). XRPD analysis of the wet cake showed structure A. The product was dried overnight in a vacuum oven at 50°C. This provided 2.04 g (88%) of the salt of structure A as detected by XRPD. The residual amount of methanol was 0.16 wt.%, as demonstrated by NMR.

10. Оптимизированная процедура масштабирования гемисульфатной соли кристаллической формы А10. Optimized procedure for scaling the hemisulfate salt of crystalline Form A

Оптимизированное получение формы А в виде гемисульфатной сесквигидратной соли в присутст- 40 042666 вии и в отсутствие введения затравки представлено ниже.Optimized preparation of form A as the hemisulfate sesquihydrate salt with and without seeding is shown below.

Получение 1-(циклопропилметил)-4-(4-(хинолин-8-сульфонамидо)бензоил)пиперазин-1-ия сульфата тригидрата (формы А) посредством введения затравкиPreparation of 1-(cyclopropylmethyl)-4-(4-(quinoline-8-sulfonamido)benzoyl)piperazin-1-ium sulfate trihydrate (Form A) by seeding

В реактор объемом 2 л в атмосфере N₂ загружали ^(4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1карбонил)фенил)хинолин-8-сульфонамид (5) (111,0 г, 246,4 ммоль) и предварительно смешанный технологический растворитель на основе этанола (638,6 г), толуола (266,1 г) и воды (159,6 г). Суспензию пе ремешивали и нагревали до более 60°С для растворения твердых веществ и затем полученный раствор охлаждали до 50°С. К раствору добавляли водный раствор H₂SO₄ (2,4 М, 14,1 мл, 33,8 ммоль), с последующим добавлением 1-(циклопропилметил)-4-(4-(хинолин-8-сульфонамидо)бензоил)пиперазин-1-ия сульфата тригидрата (6) (1,1 г, 2,1 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч к суспензии добавляли водный раствор H₂SO₄ (2,4 М, 42,3 мл, 101,5 ммоль) в течение 5 ч. Суспензию охлаждали до 22°С и перемешивали в течение 8 ч. Твердые вещества фильтровали при 22°С, промывали с помощью свежеприготовленного технологического растворителя (2x175 г) и высушивали с получением продукта (121,6 г) с 94% фактическим выходом. Посредством LC-MS (колонка С18 с элюированием с помощью 90-10 CH₃CN/вода в течение 2 мин) обнаружили, что (М+1) = 451.^(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1carbonyl)phenyl) _quinoline -8-sulfonamide (5) (111.0 g, 246.4 mmol) and premixed process solvent based on ethanol (638.6 g), toluene (266.1 g) and water (159.6 g). The suspension was stirred and heated to over 60°C to dissolve the solids and then the resulting solution was cooled to 50°C. An aqueous solution of H ₂ SO ₄ (2.4 M, 14.1 ml, 33.8 mmol) was added to the solution, followed by the addition of 1-(cyclopropylmethyl)-4-(4-(quinoline-8-sulfonamido)benzoyl)piperazine -1-sulfate trihydrate (6) (1.1 g, 2.1 mmol). After stirring for 1 h, an aqueous solution of H ₂ SO ₄ (2.4 M, 42.3 ml, 101.5 mmol) was added to the suspension over 5 h. The suspension was cooled to 22°C and stirred for 8 h. substances were filtered at 22° C., washed with freshly prepared process solvent (2x175 g) and dried to give the product (121.6 g) in 94% actual yield. By LC-MS (C18 column eluting with 90-10 CH ₃ CN/water for 2 min) it was found that (M+1)=451.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1Н), 9,11 (dd, J=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,50 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (dd, J=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,27 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,79-7,60 (m, 2Н), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,44 (d, J=8,9 Гц, 5Н), 3,03-2,50 (m, 6Н), 0,88 (р, J=6,3 Гц, 1Н), 0,50 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 0,17 (d, J=4,9 Гц, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.11 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=8 .4, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H) , 7.79-7.60 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.44 ( d, J=8.9 Hz, 5H), 3.03-2.50 (m, 6H), 0.88 (p, J=6.3 Hz, 1H), 0.50 (d, J=7 .6 Hz, 2H), 0.17 (d, J=4.9 Hz, 2H).

Получение 1-(циклопропилметил)-4-(4-(хинолин-8-сульфонамидо)бензоил)пиперазин-1-ия сульфата тригидрата (форма А) без введения затравкиPreparation of 1-(cyclopropylmethyl)-4-(4-(quinoline-8-sulfonamido)benzoyl)piperazin-1-ium sulfate trihydrate (Form A) without seeding

В реактор объемом 50 л загружали N-(4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-кαрбонил)фенил)хинолин-8-сульфонамид (5) (1,20 кг, 2,66 моль) и воду (23,23 л) при 28°С. При перемешивании суспензии по каплям добавляли водный раствор H₂SO₄ (1,0 М, 261 г) в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 24 ч. Твердые вещества фильтровали и высушивали под вакуумом при температуре ниже 30°С в течение 96 ч с получением продукта (1,26 кг) с 90% фактическим выходом.A 50 L reactor was charged with N-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide (5) (1.20 kg, 2.66 mol) and water (23.23 k) at 28°C. While the suspension was stirred, an aqueous solution of H ₂ SO ₄ (1.0 M, 261 g) was added dropwise over 2 h. The reaction mixture was stirred at 25-30° C. for 24 h. The solids were filtered and dried under vacuum at a temperature below 30°C for 96 hours to obtain the product (1.26 kg) with 90% actual yield.

11. Воспроизводство и получение различных структур11. Reproduction and obtaining various structures

Для определения характеристик воспроизводили структуры, наблюдаемые во время предыдущих экспериментов. Структуры В, D, E, F являлись воспроизводимыми. Структура G была воспроизведена с низкой степенью кристалличности. Структура I была воспроизведена, хотя не наблюдалось нескольких пиков. Результаты представлены в табл. 20.To determine the characteristics, the structures observed during previous experiments were reproduced. Structures B, D, E, F were reproducible. Structure G was reproduced with a low degree of crystallinity. Structure I was reproduced, although several peaks were not observed. The results are presented in table. 20.

- 41 042666- 41 042666

Таблица 20Table 20

Целевая структура Target structure Фактическая структура Actual structure Растворитель Solvent Способ Way Описание Description Форма В Form B Форма В Form B ЕЮН EUN суспендирование при к. т. suspension at k.t. Удерживает метанол или этанол. При высушивании теряет кристалличность. Holds methanol or ethanol. When dried, it loses its crystallinity. Форма С+А Form C+A Форма А Form A IPA IPA суспендирование при к. т. suspension at k.t. Структура С не была воспроизводимой, поскольку она могла быть довольно нестабильной и превращаться в структуру А Structure C was not reproducible because it could be quite unstable and turn into structure A Форма D Form D Форма A+D Form A+D ACN ACN суспендирование при 50°С suspension at 50°C Структура D является безводной Structure D is anhydrous Форма В Form B Форма В Form B ЕЮН:МеОН (3:7) EYN:MeON (3:7) суспендирование при 55°С suspension at 55°C Полученная структура В The resulting structure IN Форма Е Form E Форма Е Form E ACN:вода (2:1) ACN:water (2:1) кристаллизация охлаждением при 20°С crystallization by cooling at 20°C Очень низкий выход (5%). Нестабильная при высушивании и превращается в форму F Very low yield (5%). Unstable on drying and converts to form F Форма F Form F Форма F Form F н/д n/a Получали путем Received by Приблизительно 8 Approx 8 высушивания структуры Е при 50°С и в вакууме drying structure E at 50°C and in vacuum вес. % потери при TGA, что должно представлять собой воду исходя из анализа посредством ЯМР weight. % loss on TGA, which should be water based on NMR analysis Форма G Form G Форма G с низкой степенью кристалличност и Form G with a low degree of crystallinity АСХ:вода (8:2) ACX:Water (8:2) Быстрая кристаллизация охлаждением при 20°С Rapid crystallization by cooling at 20°C Приблизительно 5 вес. % потери при TGA, что должно представлять собой воду исходя из анализа посредством ЯМР Approximately 5 wt. % loss on TGA, which should be water based on NMR analysis Форма Н Form H Почти аморфное твердое вещество. Отсутствует большинство пиков Nearly amorphous solid. Most of the peaks are missing МеОН:ЕЮАс (1:1) Meon:EUAc (1:1) Быстрая кристаллизация охлаждением при 20°С Rapid crystallization by cooling at 20°C Возможно образование сольвата с очень низкой степенью кристалличности Possible formation of a solvate with a very low degree of crystallinity Форма В Form B Форма В Form B МеОН: вода (99:1) MeOH: water (99:1) Растворение при к. т. и введение затравки со структурой А и В Dissolution at RT and the introduction of a seed with the structure of A and B Полученная структура В. The resulting structure IN. Форма I Form I Форма I отсутствуют несколько пиков Form I missing several peaks ЕЮН EUN Образование соли со свободным основанием и серной кислотой в EtOAc Salt formation with free base and sulfuric acid in EtOAc Содержит 8,5 вес. % ЕЮН. Возможное образование сольвата Contains 8.5 wt. % EUN. Possible solvate formation Форма D Form D Форма D Form D ACN ACN Образование соли со свободным основанием и серной кислотой в EtOAc Salt formation with free base and sulfuric acid in EtOAc Структура D является безводной Structure D is anhydrous

Форма В.Form B.

Форма В может быть получена посредством суспендирования формы А в приблизительно 10 объемах этанола при комнатной температуре в течение нескольких суток до получения формы В. Форму В обычно высушивали посредством высушивания при 50°С под вакуумом. Другие способы получения формы В описаны выше, например, в табл. 5, 6, 12-14, 18 и 20.Form B can be prepared by suspending Form A in about 10 volumes of ethanol at room temperature for several days to form B. Form B was typically dried by drying at 50° C. under vacuum. Other methods for obtaining form B are described above, for example, in table. 5, 6, 12-14, 18 and 20.

- 42 042666- 42 042666

Форма С.Form C.

Форму С получают в виде смеси с формой А после суспендирования формы А в IPA в течение 2 суток при приблизительно 23°С. См., например, табл. 5. Пики XRPD для формы С получены в результате вычитания пиков формы А.Form C is obtained as a mixture with form A after suspending form A in IPA for 2 days at approximately 23°C. See, for example, Table. 5. The XRPD peaks for form C are obtained by subtracting the peaks of form A.

Форма D.Form D.

Форму D получали путем добавления 15 об. ацетонитрила и затем 0,52 экв. серной кислоты к соединению 1 и нагревания смеси до 50°С. Смесь затем выдерживали при 50°С в течение 30 мин и охлаждали до к.т. Полученный продукт, форму D, затем фильтровали и высушивали. Альтернативно форма А может быть суспендирована в IPA или ацетонитриле при температуре более 50°С по меньшей мере в течение 2 суток для превращения в форму D. Последний способ был не так надежен, как первая процедура, в которой используют свободное основание. Дополнительные способы описаны выше, например, в табл. 5, 6, 9, 16 и 20.Form D was obtained by adding 15 vol. acetonitrile and then 0.52 eq. sulfuric acid to compound 1 and heating the mixture to 50°C. The mixture was then held at 50° C. for 30 min and cooled to rt. The resulting product, form D, was then filtered and dried. Alternatively Form A can be suspended in IPA or acetonitrile at over 50°C for at least 2 days to convert to Form D. The latter method was not as reliable as the first procedure, which uses the free base. Additional methods are described above, for example, in table. 5, 6, 9, 16 and 20.

Форма Е.Form E.

Форма Е может быть получена посредством добавления 24 объемов смеси ацетонитрил:вода (2:1) к форме А и нагревания смеси до 50°С для растворения материала. Раствор затем охлаждали до -20°С и выдерживали в течение ночи. Полученный продукт, форму Е, затем фильтровали. См., например, табл. 8 и 20.Form E can be prepared by adding 24 volumes of acetonitrile:water (2:1) to Form A and heating the mixture to 50°C to dissolve the material. The solution was then cooled to -20°C and kept overnight. The resulting product, form E, was then filtered. See, for example, Table. 8 and 20.

Форма F.Form F.

Форма F может быть получена посредством высушивания формы Е при 50°С под вакуумом. См., например, табл. 20. Дополнительные способы описаны выше, например, в табл. 8 и 12.Form F can be obtained by drying Form E at 50° C. under vacuum. See, for example, Table. 20. Additional methods are described above, for example, in table. 8 and 12.

Форма G.Form G.

Форма G может быть получена посредством добавления 72 объемов смеси ацетонитрил:вода (8:2) к форме А и затем нагревания смеси до 50°С для растворения твердых веществ. Раствор затем быстро охлаждали до -20°С и выдерживали в течение ночи для получения формы G. См., например, табл. 20. Дополнительные способы описаны выше, например, в табл. 13.Form G can be prepared by adding 72 volumes of acetonitrile:water (8:2) to Form A and then heating the mixture to 50°C to dissolve the solids. The solution was then rapidly cooled to -20°C and kept overnight to obtain form G. See, for example, table. 20. Additional methods are described above, for example, in table. 13.

Форма Н.form N.

Форма Н может быть получена посредством растворения формы А в 40 объемах смеси МеОН:EtOAc (1:1) при 50°С и затем помещения раствора на лед для резкого охлаждения раствора и затем охлаждения раствора до -20°С. Образовавшийся осадок, форму Н, затем фильтровали и анализировали как влажный осадок. См., например, табл. 20. Воспроизведение структуры Н привело к образованию аморфного твердого вещества, которое не имеет пиков формы Н. Дополнительные способы описаны выше, например, в табл. 13.Form H can be prepared by dissolving form A in 40 volumes of MeOH:EtOAc (1:1) at 50°C and then placing the solution on ice to quench the solution and then cooling the solution to -20°C. The resulting precipitate, form H, was then filtered and analyzed as a wet cake. See, for example, Table. 20. Reproduction of the structure of H resulted in the formation of an amorphous solid, which does not have peaks of form H. Additional methods are described above, for example, in table. 13.

Форма IForm I

Форма I представляет собой возможный сольват, который можно получить путем добавления 15 объемов этанола к соединению 1 и нагревания смеси до 45°С с получением взвеси. Затем добавляли 0,52 экв. серной кислоты в EtOAc и смесь выдерживали в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры в течение 2 ч, выдерживали в течение 1 ч и фильтровали. Продукт, форму I, затем высушивали при 50°С и в вакууме. См., например, табл. 16 и 20.Form I is a possible solvate that can be obtained by adding 15 volumes of ethanol to compound 1 and heating the mixture to 45° C. to form a slurry. Then 0.52 eq. sulfuric acid in EtOAc and the mixture was aged for 1 h, then cooled to room temperature over 2 h, aged for 1 h and filtered. The product, Form I, was then dried at 50° C. and under vacuum. See, for example, Table. 16 and 20.

Форма J.Form J.

Форма J может быть получена путем добавления соединения 1 и 6 объемов смеси МеОАс:МеОН (1:1) при комнатной температуре. Затем добавляли 0,52 экв. серной кислоты, разбавленной до 43 вес.% в воде. Взвесь затем нагревали до 60°С для растворения смеси и раствор охлаждали до к.т. и фильтровали. Форму J получали в виде влажного осадка, который при высушивании превращался в форму А. См., например, табл. 17.Form J can be prepared by adding compound 1 and 6 volumes of MeOAc:MeOH (1:1) at room temperature. Then 0.52 eq. sulfuric acid diluted to 43% by weight in water. The slurry was then heated to 60° C. to dissolve the mixture and the solution was cooled to rt. and filtered. Form J was obtained as a wet cake, which on drying turned into form A. See, for example, table. 17.

Кристаллическая форма свободного основания соединения 1Crystalline form of the free base of compound 1

Кристаллическая форма свободного основания соединения 1 может быть получена посредством следующего способа.The crystalline form of the free base of compound 1 can be obtained by the following method.

S-3S-3

14,8 кг соединения S-1 и 120 кг DMAc загружали в круглодонную колбу, защищенную посредством N₂, и реакционную смесь перемешивали при 30°С под защитой N₂ в течение 40 мин с получением прозрачного желтого раствора. Добавляли 7,5 кг CDI (1,02 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 2,5 ч под защитой N₂. Добавляли 0,6 кг CDI (0,08 экв.) при 30°С и смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч под защитой N₂. Реакционную смесь снова тестировали на расходование материала. 11,0 кг (1,14 экв.) 1-(циклопропилметил)пиперазинхлорида загружали в круглодонную колбу при14.8 kg of Compound S-1 and 120 kg of DMAc were charged into a N ₂ protected round bottom flask and the reaction mixture was stirred at 30° C. under N ₂ protection for 40 minutes to give a clear yellow solution. 7.5 kg CDI (1.02 eq.) was added and the reaction mixture was stirred at 30° C. for 2.5 h under N ₂ protection. 0.6 kg CDI (0.08 eq.) was added at 30° C. and the mixture was stirred at 30° C. for 2 h under N ₂ protection. The reaction mixture was again tested for material consumption. 11.0 kg (1.14 eq.) of 1-(cyclopropylmethyl)piperazine chloride were charged into a round bottom flask at

- 43 042666- 43 042666

30°С и реакционную смесь перемешивали под защитой N2 в течение 6 ч (прозрачный раствор). По каплям добавляли 7,5 X Н2О в течение 2 ч, образовывалось некоторое количество твердого вещества и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 30°С. Добавляли 16,8 X Н2О в течение 2,5 ч и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли 3,8 кг (0,25 X) NaOH (30%, вес./вес., 0,6 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 30°С. Реакционную смесь фильтровали и влажный осадок промывали с помощью H₂O/DMAc=44 кг/15 кг. Получали 23,35 кг влажного осадка (KF: 4%). Образец перекристаллизовали путем добавления 10,0 X DMAc и перемешивания в течение 1 ч при 70°С, прозрачный раствор; добавляли 4,7 X Н₂О в течение 2 ч при 70°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С; по каплям добавляли 12,8 X Н₂О в течение 3 ч и перемешивали в течение 2 ч при 70°С; реакционную смесь доводили до 30°С в течение 5 ч и перемешивали в течение 2 ч. При 30°С реакционную смесь фильтровали и влажный осадок промывали с помощью DMAc/H₂O=15 кг/29 кг и 150 кг Н₂О. Получали 19,2 кг влажного осадка. Материал перекристаллизовывали снова следующим образом. Ко влажному осадку добавляли 10,0 X DMAc и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С с получением прозрачного раствора. По каплям добавляли 16,4 X Н₂О при 70°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Реакционную смесь доводили до 30°С в течение 5,5 ч и перемешивали в течение 2 ч при 30°С. Реакционную смесь центрифугировали и получали 21,75 кг влажного осадка. Материал высушивали под вакуумом при 70°С в течение 25 ч. Получали 16,55 кг кристаллической формы свободного основания соединения 1. Чистота составляла 99,6%.30°C and the reaction mixture was stirred under N2 protection for 6 h (clear solution). 7.5 X H 2 O was added dropwise over 2 hours, some solid formed and the reaction mixture was stirred for 1 hour at 30°C. 16.8 X H 2 O was added over 2.5 hours and the reaction mixture was stirred for 2.5 hours. 3.8 kg (0.25 X) NaOH (30%, w/w, 0.6 eq.) was added. ) and the reaction mixture was stirred for 3 h at 30°C. The reaction mixture was filtered and the wet cake was washed with H ₂ O/DMAc=44 kg/15 kg. Received 23.35 kg of wet sediment (KF: 4%). The sample was recrystallized by adding 10.0 X DMAc and stirring for 1 h at 70° C., clear solution; 4.7 X H ₂ O was added over 2 h at 70° C. and the reaction mixture was stirred for 2 h at 70° C.; 12.8 X H ₂ O was added dropwise over 3 h and stirred for 2 h at 70° C.; the reaction mixture was brought to 30° C. for 5 h and stirred for 2 h. At 30° C., the reaction mixture was filtered and the wet cake was washed with DMAc/H ₂ O=15 kg/29 kg and 150 kg H ₂ O. Obtained 19.2 kg wet sludge. The material was recrystallized again as follows. 10.0 X DMAc was added to the wet cake and the reaction mixture was stirred for 1 hour at 70° C. to give a clear solution. 16.4 X H ₂ O was added dropwise at 70°C and the reaction mixture was stirred for 2 h at 70°C. The reaction mixture was brought to 30°C for 5.5 h and stirred for 2 h at 30°C. The reaction mixture was centrifuged and received 21.75 kg of wet sediment. The material was dried under vacuum at 70° C. for 25 hours. 16.55 kg of the crystalline form of the free base of compound 1 was obtained. The purity was 99.6%.

12. Растворимость в воде и в имитационной жидкости12. Solubility in water and simulation liquid

Растворимость структур А, В и D измеряли в воде. Твердые вещества суспендировали в жидкостях в течение двух суток и при 37°С. Надосадочную жидкость фильтровали через шприцевой фильтр и применяли для анализа посредством HPLC. Для структур А и D повторяли измерение растворимости и образец отбирали через 1 ч после образования взвеси. Калибровочную кривую получали с использованием структуры А. Этот анализ не был скорректирован и, следовательно, значения растворимости основаны на значениях для гемисульфатной сесквигидратной соли.The solubility of structures A, B and D was measured in water. The solids were suspended in the liquids for two days and at 37°C. The supernatant was filtered through a syringe filter and used for HPLC analysis. For structures A and D, the solubility measurement was repeated and the sample was taken 1 hour after the formation of the suspension. A calibration curve was generated using Structure A. This analysis has not been corrected and therefore the solubility values are based on those for the hemisulphate sesquihydrate salt.

Обе структуры В и D превращались в структуру А спустя двое суток после образования взвеси. Структура D также превращалась в структуру А в течение 1 ч после образования взвеси в имитированном желудочном соке натощак (FaSSGF) или в воде. Только в имитированном кишечном соке натощак (FaSSIF) структуры А и В являлись диспропорциональными по отношению к кристаллическому свободному основанию через двое суток после образования взвеси и демонстрировали более низкую растворимость. Однако структура D не являлась диспропорциональной в FaSSIF и вместо этого превращалась в структуру D. Растворимость в воде и в имитированной жидкости для трех структур существенно не отличались. Это может быть обусловлено превращением структур В и D в структуру А. Данные касательно растворимости и полученная в результате дифрактограмма XRPD после измерения представлены в табл. 21.Both structures B and D turned into structure A two days after the formation of the suspension. Structure D also converted to structure A within 1 hour of suspension in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) or water. Only in simulated fasting intestinal juice (FaSSIF) structures A and B were disproportionate with respect to the crystalline free base two days after the formation of suspension and showed lower solubility. However, the D structure was not disproportionate in FaSSIF and instead converted to the D structure. The solubility in water and in the simulated liquid for the three structures did not differ significantly. This may be due to the conversion of structures B and D to structure A. The solubility data and the resulting XRPD pattern after measurement are shown in Table 1. 21.

Таблица 21. Растворимость в имитированных жидкостях при 37°СTable 21. Solubility in simulated liquids at 37°C

Структура Structure Растворимость мг твердого вещества/мл растворителя Solubility mg solid/mL solvent Структура Structure Время существова ния взвеси Suspension lifetime Вода Water A A 2,69 2.69 А A 2 суток 2 days Вода Water В IN 3,02 3.02 А A 2 суток 2 days Вода Water D D 2,71 2.71 А A 2 суток 2 days FaSSIF FaSSIF A A 0,24 0.24 FB Facebook 2 суток 2 days FaSSIF FaSSIF В IN 0,20 0.20 FB Facebook 2 суток 2 days FaSSIF FaSSIF D D 3,49 3.49 А A 2 суток 2 days FaSSGF FaSSGF A A 6,80 6.80 Недостаточное количество твердого вещества для осуществления XRPD Insufficient amount of solid matter to carry out XRPD 2 суток 2 days FaSSGF FaSSGF В IN 6,53 6.53 А A 2 суток 2 days FaSSGF FaSSGF D D 5,94 5.94 А A 2 суток 2 days Вода Water A A 3,05 3.05 А A 1 час 1 hour FaSSGF FaSSGF A A 7,07 7.07 А A 1 час 1 hour Вода Water D D 2,62 2.62 А A 1 час 1 hour FaSSGF FaSSGF D D 5,43 5.43 А A 1 час 1 hour

FB означает кристаллическое свободное основание соединения 1.FB is the crystalline free base of compound 1.

13. Сравнительная взвесь13. Comparative weight

Четыре различные растворителя применяли для экспериментов со сравнительной взвесью. Четыре системы растворителей были выбраны для сравнительной взвеси при двух различных значениях темпеFour different solvents were used for the comparative slurry experiments. Four solvent systems were selected for comparative slurry at two different temps.

- 44 042666 ратуры. Растворители представляли собой ацетон, смесь ацетон:вода (9:1), IPA и смесь МеОН:вода (95:5) и значения температур составляли 23 и 50°С. Все растворители изначально насыщали путем суспендирования структуры А при целевых значениях температуры в течение приблизительно 2 ч, затем убирали магнитные мешалки и выдерживали флакон при целевой температуре, обеспечивая осаждение твердого вещества. Затем насыщенную надосадочную жидкость переносили в новые пустые флаконы, которые уже были нагреты до целевых значений температуры на горячей плите. Затем в данные насыщенные растворы добавляли 5-10 мг каждой из структур А, В и D. Твердую смесь суспендировали с применением якоря магнитной мешалки и первый образец отбирали через 2 суток после образования взвеси. Второй образец отбирали через 1 неделю. Структура А была стабильной в растворителях, которые содержали воду. Структура D была стабильной в безводных системах, особенно при более высоких значениях температуры. Выяснено, что структура D, которая представляет собой безводное твердое вещество, является наиболее стабильным твердым веществом при использовании безводных органических растворителей. См. табл. 22.- 44 042666 of the office. The solvents were acetone, acetone:water (9:1), IPA and MeOH:water (95:5) and temperatures were 23 and 50°C. All solvents were initially saturated by suspending Structure A at the target temperatures for approximately 2 hours, then removing the magnetic stirrers and holding the vial at the target temperature to allow the solid to precipitate. The saturated supernatant was then transferred to new empty vials that had already been heated to target temperatures on a hot plate. Then, 5-10 mg of each of structures A, B and D was added to these saturated solutions. The solid mixture was suspended using a magnetic stirrer armature and the first sample was taken 2 days after the suspension was formed. A second sample was taken 1 week later. Structure A was stable in solvents that contained water. Structure D was stable in anhydrous systems, especially at higher temperatures. Structure D, which is an anhydrous solid, has been found to be the most stable solid when anhydrous organic solvents are used. See table. 22.

Таблица 22Table 22

Растворитель Solvent Исходная структура Source Structure Дифрактограмма XPRD - 2 суток XRD pattern XPRD - 2 days Дифрактограмма XPRD - 1 неделя Diffractogram XPRD - 1 week к. т. k.t. 50°С 50°C к. т. k.t. 50°С 50°C Ацетон Acetone A+B+D A+B+D A+D A+D D D A+D A+D D D Ацетон: вода (9:1) Acetone: water (9:1) A+B+D A+B+D А A А A А A А A IPA IPA A+B+D A+B+D D D D D D D D D МеОН: вода (95:5) MeOH: water (95:5) A+B+D A+B+D А A Недостаточное количество образца для осуществления анализа XRPD Insufficient sample for XRPD analysis А A — —

14. Исследование стабильности14. Stability study

При исследовании стабильности формы А не наблюдали какого-либо разрушения в следующих трех состояниях: один месяц при 40±2°С/75±5% RH, три месяца при 25±2°С/60±5% RH, три месяца при 30±2°С/65±5% RH, три месяца при 40±2°С/75% RH, двенадцать месяцев при 25±2°С/60±5% RH.When studying the stability of Form A, no degradation was observed in the following three conditions: one month at 40±2°C/75±5% RH, three months at 25±2°C/60±5% RH, three months at 30 ±2°C/65±5% RH, three months at 40±2°C/75% RH, twelve months at 25±2°C/60±5% RH.

15. Иллюстративный состав таблетки15. Exemplary tablet composition

Форма А была составлена в виде таблеток либо посредством прямого прессования состава, полученного прямым смешиванием, либо посредством процесса сухого гранулирования или влажного гранулирования. Могут быть добавлены другие вспомогательные вещества, такие как связующие и/или поверхностно-активные вещества, и покрывающие пленки для способствования целостности таблетки, маскированию вкуса и эстетических свойств. Иллюстративный состав таблетки является следующим.Form A was formulated into tablets either by direct compression of a direct mix formulation or by a dry granulation or wet granulation process. Other adjuvants such as binders and/or surfactants and coating films may be added to aid tablet integrity, taste masking and aesthetic properties. An exemplary tablet formulation is as follows.

Компонент Component % вес/вес компонента % w/w component Форма А Form A 11,70% 11.70% Микрокристаллическая целлюлоза NF Microcrystalline cellulose NF 60,18% 60.18% Маннит Mannitol 23,12% 23.12% Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 3,00% 3.00% Стеарилфумарат натрия Sodium fumarate 2,00% 2.00% Всего, % Total, % 100,00% 100.00%

15. Краткое описание характеристик15. Brief description of characteristics

Форма А.Form A.

XRPD для формы А показана на фиг. 1 и перечни пиков показаны в табл. 23.The XRPD for Form A is shown in FIG. 1 and the lists of peaks are shown in table. 23.

Таблица 23Table 23

Угол, 2-Θ Angle, 2-Θ Межатомное расстояние (А⁰)Interatomic distance (А ⁰ ) Высота (импульсы) Altitude (pulses) Отн. интенс. Rel. intens. 4,9 4.9 17,8305 17.8305 40 40 0,28% 0.28% 9,9 9.9 8,9545 8.9545 9363 9363 66,02% 66.02% 11,0 11.0 8,02613 8.02613 2418 2418 17,05% 17.05% 11,4 11.4 7,7313 7.7313 4177 4177 29,45% 29.45% 11,7 11.7 7,56421 7.56421 3209 3209 22,63% 22.63% 12,3 12.3 7,16163 7.16163 635 635 4,48% 4.48% 12,8 12.8 6,93632 6.93632 2500 2500 17,63% 17.63% 13,6 13.6 6,51539 6.51539 2286 2286 16,12% 16.12%

- 45 042666- 45 042666

13,9 13.9 6,38771 6.38771 1644 1644 11,59% 11.59% 14,2 14.2 6,23136 6.23136 3520 3520 24,82% 24.82% 15,0 15.0 5,88897 5.88897 5689 5689 40,11% 40.11% 15,3 15.3 5,78752 5.78752 4085 4085 28,80% 28.80% 15,8 15.8 5,60806 5.60806 12313 12313 86,82% 86.82% 17,1 17.1 5,17018 5.17018 7400 7400 52,18% 52.18% 17,4 17.4 5,07818 5.07818 2144 2144 15,12% 15.12% 17,7 17.7 4,99463 4.99463 4146 4146 29,23% 29.23% 18,8 18.8 4,71113 4.71113 2437 2437 17,18% 17.18% 19,1 19.1 4,63884 4.63884 1177 1177 8,30% 8.30% 19,8 19.8 4,49007 4.49007 3657 3657 25,79% 25.79% 21,3 21.3 4,17694 4.17694 6577 6577 46,38% 46.38% 21,9 21.9 4,04794 4.04794 6503 6503 45,85% 45.85% 22,6 22.6 3,92853 3.92853 14182 14182 100,00% 100.00% 23,0 23.0 3,86945 3.86945 1915 1915 13,50% 13.50% 23,2 23.2 3,82274 3.82274 2764 2764 19,49% 19.49% 23,5 23.5 3,78695 3.78695 4288 4288 30,24% 30.24% 23,8 23.8 3,73813 3.73813 2177 2177 15,35% 15.35% 24,1 24.1 3,68699 3.68699 1723 1723 12,15% 12.15% 24,5 24.5 3,63374 3.63374 2387 2387 16,83% 16.83% 25,3 25.3 3,51767 3.51767 3957 3957 27,90% 27.90% 25,6 25.6 3,47637 3.47637 2258 2258 15,92% 15.92% 26,1 26.1 3,41137 3.41137 1463 1463 10,32% 10.32% 27,1 27.1 3,28258 3.28258 3975 3975 28,03% 28.03% 28,1 28.1 3,17265 3.17265 2581 2581 18,20% 18.20% 29,8 29.8 3,00049 3.00049 2969 2969 20,93% 20.93%

Анализ TGA формы А продемонстрировал потерю веса приблизительно 4,5% вплоть до 180°С. См. фиг. 2. Содержание воды, определенное по методу Карла-Фишера, составляло приблизительно 5,3%. Два термических события наблюдали на термограмме DSC с первым пиком при 159,9°С и вторым пиком при 199,1 °С. См. фиг. 3. На первом пике также было показано плечо. Анализ динамической сорбции пара соли формы А при 25°С демонстрировал, что твердое вещество поглощает приблизительно 1,3% влаги при относительной влажности от 2 до 95%. См. фиг. 4. DVS демонстрировала быструю потерю веса при влажности менее 10%, которая была обратимой при цикле сорбции. Изотерма DVS при 40°С была по сути такой же, что и изотерма при 25°С. XRPD оставалась неизменной после DVS при обоих значениях температуры. Испытание на влажность проводили на форме А с воздействием 11, 48 и 75% относительной влажности при 40°С в течение 2 недель с последующим анализом XRPD. XRPD оставалась неизменной после двухнедельного теста. См. фиг. 5. Кристаллографические данные для формы А являются следующими.Form A TGA analysis showed a weight loss of approximately 4.5% up to 180°C. See fig. 2. The water content, determined by the Karl-Fischer method, was approximately 5.3%. Two thermal events were observed on the DSC thermogram with the first peak at 159.9°C and the second peak at 199.1°C. See fig. 3. A shoulder was also shown on the first peak. Dynamic vapor sorption analysis of Form A salt at 25° C. showed that the solid absorbs approximately 1.3% moisture at a relative humidity of 2 to 95%. See fig. 4. DVS showed rapid weight loss at less than 10% moisture, which was reversible in the sorption cycle. The DVS isotherm at 40°C was essentially the same as the isotherm at 25°C. XRPD remained unchanged after DVS at both temperatures. Humidity testing was performed on form A with exposure to 11, 48 and 75% relative humidity at 40° C. for 2 weeks followed by XRPD analysis. XRPD remained unchanged after a two-week test. See fig. 5. Crystallographic data for Form A are as follows.

Эмпирическая формула: C₄₈H₆N₈O₁₃S₃ Empirical formula: C ₄₈ H ₆ N ₈ O ₁₃ S ₃

Молекулярная масса по формуле соединения: 1053,22Molecular weight according to the compound formula: 1053.22

Температура: 173(2) KTemperature: 173(2)K

Длина волны: 1,54178 АWavelength: 1.54178 A

Кристаллическая система, пространственная группа: моноклинная, С 2/сCrystal system, space group: monoclinic, C 2 / s

Постоянные решетки:Lattice constants:

а=3,0748(5)А b =10,2638(4)А с=36,1371(12)А α=90 град.a=3.0748(5)A b=10.2638(4)A c=36.1371(12)A α=90 deg.

β=97,340(3) град.β=97.340(3) deg.

γ=90 град.γ=90 deg.

Объем: 4809,8(3) А³ Volume: 4809.8 (3) A ³

Z=4Z=4

Рассчитанная плотность: 1,454 мг/м³ Calculated density: 1.454 mg/ ^m3

Коэффициент поглощения: 2,046 мм-¹ Absorption coefficient: 2.046 mm- ¹

F(000): 2224F(000): 2224

Размер кристалла: 0,171x0,156x0,061 мм³ Crystal size: 0.171x0.156x0.061mm ³

- 46 042666- 46 042666

Диапазон тета для сбора данных: от 2,47 до 72,03°, град.Data collection theta range: 2.47 to 72.03°, deg.

Ограничивающие показатели:Limiting indicators:

-15 < h < 16-15 < h < 16

-12 < k< 12-12<k<12

-43 < 1 < 44-43 < 1 < 44

Собранные/уникальные отражения 16676/4532 [R(int) = 0,0767].Collected/unique reflections 16676/4532 [R(int) = 0.0767].

Полнота: 95,6%Completeness: 95.6%

Метод уточнения: Наименьшие квадраты по полной матрице относительно FRefinement method: Least squares over the full matrix with respect to F

Данные/ограничения/параметры Критерий согласия по F² 1,096Data/limitations/parameters Goodness of fit for F ² 1.096

4532/0/3364532/0/336

Форма В.Form B.

XRPD для формы В показана на фиг. 6 и перечни пиков показаны в табл. 24.The XRPD for Form B is shown in FIG. 6 and listings of peaks are shown in Table. 24.

Таблица 24Table 24

Угол, 2-Θ Angle, 2-Θ Межатомное расстояние (А°) Interatomic distance (A°) Высота (импульсы) Altitude (pulses) Отн. интенс. Rel. intens. 7,0 7.0 12,57535 12.57535 1083 1083 8,57% 8.57% 7,8 7.8 11,27583 11.27583 1748 1748 13,83% 13.83% 9,9 9.9 8,89921 8.89921 10912 10912 86,36% 86.36% 10,6 10.6 8,33283 8.33283 3619 3619 28,64% 28.64% 11,7 11.7 7,55341 7.55341 2313 2313 18,31% 18.31% 12,7 12.7 6,95632 6.95632 7739 7739 61,25% 61.25% 13,1 13.1 6,7694 6.7694 1609 1609 12,73% 12.73% 13,5 13.5 6,53423 6.53423 2490 2490 19,71% 19.71% 13,9 13.9 6,38636 6.38636 3216 3216 25,45% 25.45% 14,6 14.6 6,06413 6.06413 3446 3446 27,27% 27.27% 14,9 14.9 5,94981 5.94981 2751 2751 21,77% 21.77% 15,3 15.3 5,79313 5.79313 2471 2471 19,56% 19.56% 15,7 15.7 5,62485 5.62485 4393 4393 34,77% 34.77% 16,1 16.1 5,51086 5.51086 1536 1536 12,16% 12.16% 16,9 16.9 5,2332 5.2332 7462 7462 59,06% 59.06% 17,6 17.6 5,02985 5.02985 2722 2722 21,54% 21.54% 19,3 19.3 4,60381 4.60381 2787 2787 22,06% 22.06% 19,7 19.7 4,50087 4.50087 2503 2503 19,81% 19.81% 20,7 20.7 4,29561 4.29561 2454 2454 19,42% 19.42% 21,2 21.2 4,18049 4.18049 1540 1540 12,19% 12.19% 22,0 22.0 4,03572 4.03572 8193 8193 64,84% 64.84% 22,5 22.5 3,95619 3.95619 12635 12635 100,00% 100.00% 23,3 23.3 3,81776 3.81776 1530 1530 12,11% 12.11% 24,0 24.0 3,70488 3.70488 985 985 7,80% 7.80% 24,7 24.7 3,60111 3.60111 2053 2053 16,25% 16.25% 25,1 25.1 3,54205 3.54205 2015 2015 15,95% 15.95% 25,7 25.7 3,46451 3.46451 521 521 4,12% 4.12% 26,1 26.1 3,41725 3.41725 1020 1020 8,07% 8.07% 27,2 27.2 3,27757 3.27757 1417 1417 11,21% 11.21% 27,6 27.6 3,23088 3.23088 3271 3271 25,89% 25.89% 28,4 28.4 3,1406 3.1406 1887 1887 14,93% 14.93% 29,3 29.3 3,04578 3.04578 1720 1720 13,61% 13.61% 29,8 29.8 2,99111 2.99111 750 750 5,94% 5.94%

Форма В может удерживать значительное количество растворителя. Однако данные TGA не соответствуют данным ЯМР для органического растворителя, что могло быть обусловлено гигроскопичной природой формы В. См., например, фиг. 7.Form B can hold a significant amount of solvent. However, the TGA data does not match the NMR data for the organic solvent, which could be due to the hygroscopic nature of form B. See, for example, FIG. 7.

Анализ DVS формы В продемонстрировал, что твердое вещество поглощает приблизительно 14% влаги при относительной влажности от 2 до 95%.DVS analysis of Form B showed that the solid absorbs approximately 14% moisture at 2 to 95% relative humidity.

Форма D.Form D.

XRPD для формы D показана на фиг. 9 и перечни пиков показаны в табл. 26.The XRPD for Form D is shown in FIG. 9 and listings of peaks are shown in Table. 26.

- 47 042666- 47 042666

Таблица 26Table 26

Угол, 2-Θ Angle, 2-Θ Межатомное расстояние (А°) Interatomic distance (A°) Высота (импульсы) Altitude (pulses) Отн. интенс. Rel. intens. 5,8 5.8 15,28058 15.28058 4971 4971 70,74% 70.74% 10,0 10.0 8,87509 8.87509 4389 4389 62,46% 62.46% 10,2 10.2 8,65751 8.65751 6043 6043 86,00% 86.00% 11,3 11.3 7,82263 7.82263 2566 2566 36,52% 36.52% 11,5 11.5 7,66971 7.66971 749 749 10,66% 10.66% 12,2 12.2 7,27684 7.27684 3233 3233 46,01% 46.01% 13,6 13.6 6,51388 6.51388 2448 2448 34,84% 34.84% 14,1 14.1 6,28225 6.28225 1365 1365 19,43% 19.43% 14,7 14.7 6,01924 6.01924 2881 2881 41,00% 41.00% 15,4 15.4 5,74733 5.74733 250 250 3,56% 3.56% 16,0 16.0 5,52579 5.52579 1652 1652 23,51% 23.51% 17,3 17.3 5,13037 5.13037 3250 3250 46,25% 46.25% 17,6 17.6 5,03792 5.03792 3136 3136 44,63% 44.63% 19,3 19.3 4,59918 4.59918 5083 5083 72,34% 72.34% 20,0 20.0 4,42807 4.42807 1495 1495 21,28% 21.28% 20,8 20.8 4,26377 4.26377 1928 1928 27,44% 27.44% 22,1 22.1 4,01598 4.01598 1363 1363 19,40% 19.40% 22,9 22.9 3,88059 3.88059 4961 4961 70,60% 70.60% 23,3 23.3 3,81849 3.81849 7027 7027 100,00% 100.00% 23,6 23.6 3,76707 3.76707 3176 3176 45,20% 45.20% 24,4 24.4 3,6518 3.6518 1755 1755 24,98% 24.98% 25,2 25.2 3,52644 3.52644 4136 4136 58,86% 58.86% 26,4 26.4 3,37296 3.37296 1305 1305 18,57% 18.57% 27,4 27.4 3,25211 3.25211 610 610 8,68% 8.68% 28,3 28.3 3,15078 3.15078 553 553 7,87% 7.87% 29,6 29.6 3,01482 3.01482 615 615 8,75% 8.75%

Форму D определяли как безводную с пиком плавления при 239°С. См., например, фиг. 9. Проводили анализ DVS для структуры D и твердое вещество поглощало приблизительно 2% влаги при относительной влажности от 2 до 95%. См. фиг. 10. Дифрактограмма оставалась неизменной после проведения анализа DVS, и воздействие относительной влажности 75% в течение одной недели при 40°С также не вызывало изменения формы.Form D was defined as anhydrous with a melting peak at 239°C. See, for example, FIG. 9. DVS analysis was performed for structure D and the solid absorbed approximately 2% moisture at a relative humidity of 2 to 95%. See fig. 10. The diffraction pattern remained unchanged after the DVS analysis, and exposure to 75% relative humidity for one week at 40°C also did not cause shape change.

Форма Е.Form E.

XRPD для формы Е показана на фиг. 11 и перечни пиков показаны в табл. 27.The XRPD for Form E is shown in FIG. 11 and listings of peaks are shown in Table. 27.

Таблица 27Table 27

Угол, 2-Θ Angle, 2-Θ Межатомное расстояние (А°) Interatomic distance (A°) Высота (импульсы) Altitude (pulses) Отн. интенс. Rel. intens. 4,6 4.6 19,33569 19.33569 1738,68 1738.68 42,25% 42.25% 9,0 9.0 9,8034 9.8034 4115,26 4115.26 100,00% 100.00% 9,9 9.9 8,90634 8.90634 170,17 170.17 4,14% 4.14% 11,0 11.0 8,05091 8.05091 182,67 182.67 4,44% 4.44% 13,5 13.5 6,56847 6.56847 2221,93 2221.93 53,99% 53.99% 15,1 15.1 5,86939 5.86939 909,83 909.83 22,11% 22.11% 15,8 15.8 5,59154 5.59154 280,55 280.55 6,82% 6.82% 18,5 18.5 4,78855 4.78855 309,99 309.99 7,53% 7.53% 19,8 19.8 4,48316 4.48316 260,12 260.12 6,32% 6.32% 20,4 20.4 4,34963 4.34963 461,71 461.71 11,22% 11.22% 21,7 21.7 4,09107 4.09107 862,85 862.85 20,97% 20.97% 22,5 22.5 3,94718 3.94718 1259,97 1259.97 30,62% 30.62% 28,1 28.1 3,1714 3.1714 143,14 143.14 3,48% 3.48%

Форма F.Form F.

XRPD для формы F показана на фиг. 12 и перечни пиков показаны в табл. 28. Объединенные TGA и DSC показаны на фиг. 13.The XRPD for Form F is shown in FIG. 12 and listings of peaks are shown in Table. 28. The combined TGA and DSC are shown in FIG. 13.

- 48 042666- 48 042666

Таблица 28Table 28

Угол, 2-Θ Angle, 2-Θ Межатомное расстояние (А°) Interatomic distance (A°) Высота (импульсы) Altitude (pulses) Отн. интенс. Rel. intens. 5,0 5.0 17,63127 17.63127 3501,15 3501.15 68,88% 68.88% 9,9 9.9 8,953 8.953 5083,17 5083.17 100,00% 100.00% 11,1 11.1 7,95783 7.95783 175,54 175.54 3,45% 3.45% 14,7 14.7 6,02129 6.02129 1144,71 1144.71 22,52% 22.52% 16,5 16.5 5,3774 5.3774 319,64 319.64 6,29% 6.29% 19,6 19.6 4,52559 4.52559 557,84 557.84 10,97% 10.97% 21,6 21.6 4,11341 4.11341 625,78 625.78 12,31% 12.31% 22,8 22.8 3,89996 3.89996 383,12 383.12 7,54% 7.54% 24,4 24.4 3,64257 3.64257 313,08 313.08 6,16% 6.16%

Форма G.Form G.

XRPD для формы G показана на фиг. 14 и перечни пиков показаны в табл. 29. Объединенные TGA и DSC показаны на фиг. 15.The XRPD for Form G is shown in FIG. 14 and listings of peaks are shown in Table. 29. The combined TGA and DSC are shown in FIG. 15.

Таблица 29Table 29

Угол, 2-Θ Angle, 2-Θ Межатомное расстояние (А°) Interatomic distance (A°) Высота (импульсы) Altitude (pulses) Отн. интенс. Rel. intens. 4,7 4.7 18,70556 18.70556 1242,62 1242.62 59,33% 59.33% 9,4 9.4 9,36302 9.36302 2094,33 2094.33 100,00% 100.00% 11,0 11.0 8,02324 8.02324 393,11 393.11 18,77% 18.77% 13,3 13.3 6,67148 6.67148 95,37 95.37 4,55% 4.55% 14,1 14.1 6,2664 6.2664 1061,57 1061.57 50,69% 50.69% 15,9 15.9 5,58681 5.58681 287,25 287.25 13,72% 13.72% 16,2 16.2 5,46454 5.46454 135,26 135.26 6,46% 6.46% 18,9 18.9 4,69155 4.69155 302,27 302.27 14,43% 14.43% 21,1 21.1 4,20095 4.20095 210,62 210.62 10,06% 10.06% 21,2 21.2 4,17959 4.17959 623,95 623.95 29,79% 29.79% 22,8 22.8 3,89083 3.89083 287,75 287.75 13,74% 13.74% 23,8 23.8 3,74261 3.74261 339,41 339.41 16,21% 16.21% 26,7 26.7 3,3332 3.3332 36,96 36.96 1,76% 1.76% 28,5 28.5 3,12882 3.12882 200,93 200.93 9,59% 9.59%

Форма Н.form N.

XRPD для формы Н показана на фиг. 16 и перечни пиков показаны в табл. 30.The XRPD for Form H is shown in FIG. 16 and listings of peaks are shown in Table. thirty.

Таблица 30Table 30

Угол, 2-Θ Angle, 2-Θ Межатомное расстояние (А°) Interatomic distance (A°) Высота (импульсы) Altitude (pulses) Отн. интенс. Rel. intens. 4,6 4.6 19,00577 19.00577 2892,58 2892.58 100,00% 100.00% 5,4 5.4 16,21955 16.21955 656,39 656.39 22,69% 22.69% 7,4 7.4 11,92606 11.92606 1637,2 1637.2 56,60% 56.60% 9,2 9.2 9,58199 9.58199 2031,32 2031.32 70,23% 70.23% 10,3 10.3 8,60629 8.60629 244,93 244.93 8,47% 8.47% И,1 I,1 7,96834 7.96834 1041,86 1041.86 36,02% 36.02% 13,5 13.5 6,53326 6.53326 1064,3 1064.3 36,79% 36.79% 13,8 13.8 6,3908 6.3908 495,71 495.71 17,14% 17.14%

- 49 042666- 49 042666

14,9 14.9 5,92137 5.92137 1640,91 1640.91 56,73% 56.73% 16,9 16.9 5,24557 5.24557 238,8 238.8 8,26% 8.26% 17,6 17.6 5,03079 5.03079 330,16 330.16 11,41% 11.41% 18,4 18.4 4,82818 4.82818 764,47 764.47 26,43% 26.43% 19,5 19.5 4,55426 4.55426 201,62 201.62 6,97% 6.97% 20,7 20.7 4,28199 4.28199 421,57 421.57 14,57% 14.57% 22,3 22.3 3,98173 3.98173 914,58 914.58 31,62% 31.62% 22,9 22.9 3,88793 3.88793 641,59 641.59 22,18% 22.18% 23,4 23.4 3,80422 3.80422 445,25 445.25 15,39% 15.39% 24,1 24.1 3,68517 3.68517 219,37 219.37 7,58% 7.58% 24,8 24.8 3,58024 3.58024 766,52 766.52 26,50% 26.50% 26,5 26.5 3,36223 3.36223 292,29 292.29 10,10% 10.10% 27,2 27.2 3,27175 3.27175 129,95 129.95 4,49% 4.49% 29,5 29.5 3,0237 3.0237 272,48 272.48 9,42% 9.42%

Форма I.Form I

XRPD для формы I показана на фиг. 17 и перечни пиков показаны в табл. 31. Объединенные TGA иThe XRPD for Form I is shown in FIG. 17 and listings of peaks are shown in Table. 31. Combined TGA and

DSC показаны на фиг. 18. Анализ ЯМР выявил наличие приблизительно 4,6% EtOH, указывающее на возможный сольват.DSCs are shown in Fig. 18. NMR analysis revealed the presence of approximately 4.6% EtOH indicating a possible solvate.

Таблица 31Table 31

Угол, 2-Θ Angle, 2-Θ Межатомное расстояние (А⁰)Interatomic distance (А ⁰ ) Высота (импульсы) Altitude (pulses) Отн. интенс. Rel. intens. 6,7 6.7 13,16055 13.16055 3581,49 3581.49 96,93% 96.93% 7,7 7.7 11,44901 11.44901 740,16 740.16 20,03% 20.03% 9,5 9.5 9,319 9.319 1710,55 1710.55 46,29% 46.29% 9,9 9.9 8,97128 8.97128 3519,19 3519.19 95,24% 95.24% 10,5 10.5 8,45555 8.45555 1052,24 1052.24 28,48% 28.48% 11,6 11.6 7,61244 7.61244 855,25 855.25 23,15% 23.15% 12,6 12.6 7,01279 7.01279 1799,14 1799.14 48,69% 48.69% 13,4 13.4 6,60237 6.60237 1385,62 1385.62 37,50% 37.50% 13,8 13.8 6,43395 6.43395 850,03 850.03 23,00% 23.00% 14,3 14.3 6,19667 6.19667 516,23 516.23 13,97% 13.97% 15,2 15.2 5,8277 5.8277 722,04 722.04 19,54% 19.54% 15,8 15.8 5,59406 5.59406 1926,11 1926.11 52,13% 52.13% 16,8 16.8 5,26642 5.26642 1316,92 1316.92 35,64% 35.64% 17,2 17.2 5,1627 5.1627 745,55 745.55 20,18% 20.18% 19,0 19.0 4,65907 4.65907 716,28 716.28 19,39% 19.39% 19,7 19.7 4,50851 4.50851 3694,98 3694.98 100,00% 100.00% 20,5 20.5 4,32796 4.32796 526,56 526.56 14,25% 14.25% 20,9 20.9 4,25526 4.25526 540,88 540.88 14,64% 14.64% 21,9 21.9 4,05301 4.05301 2830,08 2830.08 76,59% 76.59% 22,3 22.3 3,97817 3.97817 2205,69 2205.69 59,69% 59.69% 23,9 23.9 3,71963 3.71963 1226,09 1226.09 33,18% 33.18% 24,6 24.6 3,61051 3.61051 976,08 976.08 26,42% 26.42% 25,5 25.5 3,48946 3.48946 531,17 531.17 14,38% 14.38% 26,0 26.0 3,42073 3.42073 440,36 440.36 11,92% 11.92% 27,5 27.5 3,24167 3.24167 511,68 511.68 13,85% 13.85% 28,3 28.3 3,15203 3.15203 747,77 747.77 20,24% 20.24% 29,3 29.3 3,0427 3.0427 455,27 455.27 12,32% 12.32%

Форма J.Form J.

XRPD для формы J показана на фиг. 19 и перечни пиков показаны в табл. 32.The XRPD for Form J is shown in FIG. 19 and listings of peaks are shown in Table. 32.

- 50 042666- 50 042666

Таблица 32Table 32

Угол, 2-Θ Angle, 2-Θ Межатомное расстояние (А°) Interatomic distance (A°) Высота (импульсы) Altitude (pulses) Отн. интенс. Rel. intens. 12,4 12.4 7,14209 7.14209 722,37 722.37 100,00% 100.00% 13,2 13.2 6,69075 6.69075 254,54 254.54 35,24% 35.24% 14,6 14.6 6,06522 6.06522 348,12 348.12 48,19% 48.19% 15,7 15.7 5,64077 5.64077 168,89 168.89 23,38% 23.38% 20,4 20.4 4,34313 4.34313 213,59 213.59 29,57% 29.57% 22,0 22.0 4,0429 4.0429 79,01 79.01 10,94% 10.94% 23,3 23.3 3,8076 3.8076 179,4 179.4 24,83% 24.83% 23,7 23.7 3,74601 3.74601 213,97 213.97 29,62% 29.62% 28,0 28.0 3,18475 3.18475 87,25 87.25 12,08% 12.08%

Кристаллическое свободное основание соединения 1Compound 1 crystalline free base

XRPD кристаллической формы свободного основания соединения 1 показано на фиг. 25 и перечни пиков показаны в табл. 33.The XRPD of the crystalline form of the free base of Compound 1 is shown in FIG. 25 and listings of peaks are shown in Table. 33.

Таблица 33Table 33

Угол, 2-Θ Angle, 2-Θ Межатомное расстояние (А⁰)Interatomic distance (А ⁰ ) Отн. интенсивность (%) Rel. intensity (%) 6,9 6.9 12,8 12.8 46,1 46.1 10,6 10.6 8,4 8.4 1,9 1.9 12,1 12.1 7,3 7.3 0,8 0.8 13,5 13.5 6,5 6.5 100 100 14,3 14.3 6,2 6.2 2,2 2.2 15,7 15.7 5,6 5.6 10,3 10.3 15,9 15.9 5,6 5.6 10,1 10.1 17,3 17.3 5,1 5.1 5,9 5.9 17,9 17.9 4,9 4.9 2,9 2.9 19,8 19.8 4,5 4.5 32,6 32.6 20,3 20.3 4,4 4.4 44,0 44.0 21,0 21.0 4,2 4.2 3,0 3.0 21,7 21.7 4,1 4.1 2,8 2.8 22,2 22.2 4,0 4.0 1,0 1.0 23,6 23.6 3,8 3.8 13,5 13.5 24,0 24.0 3,7 3.7 7,8 7.8 24,8 24.8 3,6 3.6 10,6 10.6 25,7 25.7 3,5 3.5 23,1 23.1 26,0 26.0 3,4 3.4 2,2 2.2 26,7 26.7 3,3 3.3 1,7 1.7 27,1 27.1 3,3 3.3 2,9 2.9 27,6 27.6 3,2 3.2 0,6 0.6 28,4 28.4 3,1 3.1 4,0 4.0 29,7 29.7 3,0 3.0 9,7 9.7 30,6 30.6 2,9 2.9 3,3 3.3 31,0 31.0 2,9 2.9 0,7 0.7 31,5 31.5 2,8 2.8 1,4 1.4 32,1 32.1 2,8 2.8 5,8 5.8 33,9 33.9 2,6 2.6 2,2 2.2 35,6 36,3 35.6 36.3 2,5 2,5 2.5 2.5 0,4 0,7 0.4 0.7 37,1 37.1 2,4 2.4 0,8 0.8 39,0 39.0 2,3 2.3 0,6 0.6 39,5 39.5 2,3 2.3 2,9 2.9

Фармакокинетическая оценкаPharmacokinetic evaluation

МетодыMethods

Однократную дозу в суспензии с использованием кристаллической формы А, микронизированной и немикронизированной, и кристаллического свободного основания соединения 1 вводили самцу крысы Спрег-Доули в дозе 200 мг/кг. Образцы крови отбирали в присутствии K2EDTA и центрифугировали сA single dose in suspension using crystalline Form A, micronized and non-micronized, and the crystalline free base of Compound 1 was administered to a male Sprague-Dawley rat at a dose of 200 mg/kg. Blood samples were taken in the presence of K2EDTA and centrifuged with

- 51 042666 получением плазмы. Затем плазму анализировали касательно данных соединений посредством LC/MS.- 51 042666 receiving plasma. Plasma was then analyzed for these compounds by LC/MS.

Получение тестируемого препарата для введения доз суспензии у крысObtaining a Test Drug for Suspension Dosing in Rats

Всех животных, включенных в режим дозирования, взвешивали и им присваивали номера. Все суспензионные составы были свежеприготовленными перед применением. Каждый раствор получали при 40 мг/мл в 0,5% растворе метилцеллюлозы в воде. Содержимое пробирок перемешивали вихревым способом в течение 2 мин и подвергали обработке ультразвуком в течение 30 мин с получением гомогенной суспензии белого цвета.All animals included in the dosing regimen were weighed and assigned numbers. All suspension formulations were freshly prepared prior to use. Each solution was prepared at 40 mg/ml in 0.5% methylcellulose in water. The contents of the tubes were vortexed for 2 min and sonicated for 30 min to obtain a homogeneous white suspension.

Все животные (n=6/группа) получали дозу перорально в объеме 5 мл/кг. После введения дозы у каждой крысы брали кровь в каждый из указанных моментов времени. Образцы крови отбирали из хвостовой вены. Аликвоты крови (150 мкл) собирали в пробирки, покрытые K₂EDTA, аккуратно перемешивали, затем выдерживали на льду и центрифугировали при 2000 g в течение 5 мин при 4°С на протяжении периода 15 мин после отбора. Собирали слой плазмы и выдерживали замороженными при -70°С до дальнейшей обработки.All animals (n=6/group) received an oral dose of 5 ml/kg. After dosing, each rat was bled at each of the indicated time points. Blood samples were taken from the tail vein. Aliquots of blood (150 μl) were collected in tubes coated with K ₂ EDTA, mixed gently, then kept on ice and centrifuged at 2000 g for 5 min at 4°C for a period of 15 min after collection. The plasma layer was collected and kept frozen at -70° C. until further processing.

Биоаналитические методыBioanalytical methods

Проводили биоаналитическое количественное определение с использованием HPLC/тройной квадрупольной масс-спектрометрии (HPLC-MS). Концентрации в плазме и Т1/2 были рассчитаны и приведены.Bioanalytical quantitation was performed using HPLC/triple quadrupole mass spectrometry (HPLC-MS). Plasma concentrations and T1/2 were calculated and reported.

Анализ плазмы:Plasma analysis:

мг/мл стандартный раствор в DMSO: метанол (20:80, об./об.) разбавляли в 50 раз и затем серийно разбавляли в 50% растворе метанола в воде. Смешивали аликвоты (10 мкл) серийных разбавлений со 190 мкл контрольной плазмы для применения в качестве стандартной кривой. Образцы плазмы (50 мкл) и стандартные образцы (неразбавленные) разбавляли в 10 раз охлажденным на льду ацетонитрилом, содержащим 40 нг/мл дексаметазона в качестве внутреннего стандарта. Образцы и стандарты, осажденные ацетонитрилом, перемешивали вихревым способом при 5 g в течение 2 мин (встряхиватель ПСА), затем центрифугировали при 5000 g в течение 10 мин.mg/ml standard solution in DMSO: methanol (20:80, v/v) was diluted 50 times and then serially diluted in 50% methanol in water. Aliquots (10 μl) of serial dilutions were mixed with 190 μl of control plasma for use as a standard curve. Plasma samples (50 μl) and standards (undiluted) were diluted 10-fold with ice-cold acetonitrile containing 40 ng/ml dexamethasone as an internal standard. Samples and standards precipitated with acetonitrile were vortexed at 5 g for 2 min (PSA shaker), then centrifuged at 5000 g for 10 min.

Для 10-кратного разбавления стандартных образцов добавляли аликвоту в виде 5 мкл образца и 45 мкл контрольной плазмы для получения разбавленных образцов. Если требовался стандартный образец 50-кратного разбавления: добавляли 10 мкл аликвоты разбавленного в 10 раз образца и 40 мкл холостой плазмы для получения конечных разбавленных образцов. Затем процедура исследования для разбавленных образцов была такой же, что и для неразбавленных образцов.For a 10-fold dilution of standard samples, an aliquot of 5 µl of sample and 45 µl of control plasma was added to obtain diluted samples. If a 50-fold dilution standard was required: Add 10 µl aliquot of 10-fold diluted sample and 40 µl blank plasma to obtain final diluted samples. The testing procedure for the diluted samples was then the same as for the undiluted samples.

Образцы и стандарты (10 мкл) вводили в систему LC-MS, как описано ниже. Концентрации дозируемых растворов указывали в мг/мл.Samples and standards (10 µl) were injected into the LC-MS system as described below. The concentrations of dosing solutions were indicated in mg/ml.

Анализ посредством LC-MSAnalysis by LC-MS

LC: 7,5 мкл каждого образца и стандарта вводили в колонку Waters ВЕН С18 (2,1 х 50 мм, 1,7 мкм, выдерживаемую при 60°С) со скоростью 0,6 мл/мин, с помощью UPLC. Колонку уравновешивали с помощью 10% ацетонитрила. Соединения элюировали с помощью градиента до 95% ацетонитрила. Вся подвижная фаза содержала 0,025% (об./об.) муравьиной кислоты с 1 мМ ацетатом аммония.LC: 7.5 µl of each sample and standard was injected into a Waters BEN C18 column (2.1 x 50 mm, 1.7 µm, maintained at 60°C) at a rate of 0.6 ml/min, using UPLC. The column was equilibrated with 10% acetonitrile. Compounds were eluted with a gradient to 95% acetonitrile. The entire mobile phase contained 0.025% (v/v) formic acid with 1 mM ammonium acetate.

Таблица 34. Условия хроматографического элюированияTable 34 Chromatographic Elution Conditions

Время (мин.) Подвижная фаза В (%)Time (min.) Mobile phase B (%)

Начало10Home10

0,20100.2010

0,60950.6095

1,10951.1095

1,15101.1510

1,50101.5010

MS: Элюент из колонки анализировали посредством электрораспылительной ионизации в системе тройного квадрупольного масс-спектрометра. Состав элюента анализировали на характеристики ионной пары по отношению к внутреннему стандарту и аналиту соответственно.MS: The eluent from the column was analyzed by electrospray ionization in a triple quadrupole mass spectrometer system. The composition of the eluent was analyzed for the characteristics of the ion pair with respect to the internal standard and analyte, respectively.

Фармакокинетические анализыPharmacokinetic analyzes

Экспериментальные образцы сравнивали с кривыми стандартных образцов для определения концентраций соединений. Средние концентрации соединений (в нг/мл ± стандартное отклонение) приводили для каждого момента времени Предел обнаружения (LLOQ) был приведен как образец с самой низкой стандартной кривой, демонстрирующий отклонение менее 20% от номинальной концентрации. PKанализ проводили на Phoenix Winnonlin; C_max определяли в качестве максимальной средней концентрации, наблюдаемой в указанной точке, площадь под кривой (AUC) указывали для момента от t₀ до t_пo_слe_дн. в часах.The experimental samples were compared with the curves of standard samples to determine the concentrations of the compounds. Mean compound concentrations (in ng/mL±SD) were reported for each time point. The Limit of Detection (LLOQ) was reported as the sample with the lowest standard curve showing less than 20% deviation from nominal concentration. PK analysis was performed on Phoenix Winnonlin; C _max was determined as the maximum average concentration observed at the indicated point, the area under the curve (AUC) was indicated for the moment from t ₀ to t _p o _{next days} . in hours.

Как показано на фиг. 22 и в табл. 35, кристаллическая форма А (микронизированная) и кристаллическая форма А (немикронизированная) являются более растворимыми в фосфатном буфере с рН 7,4 по сравнению с кристаллическим свободным основанием соединения 1. Когда профили зависимости концентрации в плазме крови от времени и фармакокинетические параметры кристаллической формы АAs shown in FIG. 22 and in table. 35, crystalline form A (micronized) and crystalline form A (non-micronized) are more soluble in phosphate buffer pH 7.4 compared to the crystalline free base of compound 1. When the plasma concentration-time profiles and pharmacokinetic parameters of crystalline form A

--

Claims (6)

(микронизированной и немикронизированной) сравнивали с кристаллическим свободным основанием соединения 1 после перорального введения дозы в виде суспензии самцам крыс Спрег-Доули натощак, AUC и Cmax значительно различались. Микронизированная и немикронизированная кристаллическая форма А демонстрировала AUC в 3,8 и 2,7 раза выше по сравнению с кристаллическим свободным основанием соединения 1 соответственно. Аналогично микронизированная и немикронизированная кристаллическая форма А демонстрировала Cmax в 2 и в 1,6 раза выше по сравнению с кристаллическим свободным основанием соединения 1 соответственно. В отличие от этого между микронизированными и немикронизированными формами кристаллической формы А не было обнаружено значительных различий.(micronized and non-micronized) were compared with Compound 1 crystalline free base after oral dosing in suspension to fasted male Sprague-Dawley rats, AUC and C were significantly different. The micronized and non-micronized crystalline form A showed AUC 3.8 and 2.7 times higher than the crystalline free base of compound 1, respectively. Similarly, micronized and non-micronized crystalline form A showed Cmax 2 and 1.6 times higher compared to the crystalline free base of compound 1, respectively. In contrast, no significant differences were found between micronized and non-micronized forms of crystalline Form A. Таблица 35. Краткое описание характеристик соединений, применяемых в фармакокинетическом исследованииTable 35 Summary of characteristics of compounds used in the pharmacokinetic study PSDPSD D90: 10/050= 4,6/010=1D90: 10/050= 4.6/010=1 D90= 71/D50= 32,6/D10 =11,55D90= 71/D50= 32.6/D10=11.55 D90= 521/050=206/ DIO =32D90=521/050=206/ DIO=32 Материалыmaterials Кристаллическая форма А (микронизированная)Crystal form A (micronized) Кристаллическая форма А (немикронизированная)Crystal form A (non-micronized) Кристаллическое свободное основание соединения 1Crystalline free base of compound 1 Таблица 36. Фармакокинетические параметры после перорального введения крысам Спрег-ДоулиTable 36. Pharmacokinetic parameters after oral administration to Sprague-Dawley rats Форма Кристаллическая формаКристаллическая форма А Кристаллическое соединения А (микронизированная) (немикронизированная) свободное основание соединения 1Form Crystal form Crystal form A Crystal compound A (micronized) (non-micronized) free base compound 1 Пероральная доза (мг/кг)* 200 200 200Oral dose (mg/kg)* 200 200 200 Стах (нг/мл) 36700 ± 6800 29800+ 5300 17900 + 3600Stax (ng/ml) 36700±6800 29800+ 5300 17900 + 3600 AUC от 0 до последнего (нг/ч./мл) 478000 ± 87900 355900+ 82900 124800 + 85800 *Доза демонстрирует эквивалентность формы свободного основания соединения 1.AUC 0 to last (ng/h/mL) 478000 ± 87900 355900+ 82900 124800 + 85800 *Dose demonstrates the equivalence of the free base form of Compound 1. Хотя был описан ряд вариантов осуществления, объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера. Содержимое всех ссылок (включая литературные источники, выданные патенты, опубликованные заявки на патенты и одновременно заявленные заявки на патент), цитируемых по всей данной заявке, таким образом, явным образом включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Если не определено иное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, соответствуют значению, обычно известному специалисту в данной области техники.Although a number of embodiments have been described, the scope of the present invention is to be determined by the appended claims and not by the specific embodiments that have been presented by way of example. The contents of all references (including references, issued patents, published patent applications and concurrent patent applications) cited throughout this application are hereby expressly incorporated herein by reference in their entirety. Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used in this document correspond to the meaning generally known to a person skilled in the art. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Кристаллическая форма соединения, характеризующегося формулой1. The crystalline form of a compound characterized by the formula где кристаллическая форма представляет собой сесквигидрат, и где кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму А, характеризующуюся пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°) 9,9, 15,8 и 22,6°.where the crystalline form is a sesquihydrate, and where the crystalline form is a crystalline form A, characterized by X-ray powder diffraction peaks at angle values 2Θ (± 0.2°) of 9.9, 15.8 and 22.6°. 2. Кристаллическая форма А по п.1, где кристаллическая форма характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 9,9, 15,8 и 22,6°; и по меньшей мере одним, по меньшей мере двумя или по меньшей мере тремя дополнительными пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), выбранных из 15,0, 17,1, 21,3 и 21,9°.2. The crystalline form A according to claim 1, where the crystalline form is characterized by X-ray powder diffraction peaks at angle values 2Θ (± 0.2°) of 9.9, 15.8 and 22.6°; and at least one, at least two, or at least three additional X-ray powder diffraction peaks at angle values of 2Θ (± 0.2°) selected from 15.0, 17.1, 21.3, and 21.9° . 3. Кристаллическая форма А по п.2, где кристаллическая форма характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 9,9, 11,4, 15,0, 15,3, 15,8, 17,1, 17,7, 21,3, 21,9, 22,6 и 23,5°.3. The crystalline form A according to claim 2, where the crystalline form is characterized by X-ray powder diffraction peaks at angle values 2Θ (± 0.2°) of 9.9, 11.4, 15.0, 15.3, 15.8 , 17.1, 17.7, 21.3, 21.9, 22.6 and 23.5°. 4. Кристаллическая форма А по п.3, где кристаллическая форма характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции при значениях угла 2Θ (± 0,2°), составляющих 4,9, 9,9, 11,0, 11,4, 11,7, 12,3, 12,8, 13,6, 13,9, 14,2, 15,0, 15,3, 15,8, 17,1, 17,4, 17,7, 18,8, 19,1, 19,8, 21,3, 21,9, 22,6, 23,0, 23,2, 23,5, 23,8, 24,1, 24,5, 25,3, 25,6, 26,1, 27,1, 28,1 и 29,8°.4. The crystalline form A according to claim 3, where the crystalline form is characterized by X-ray powder diffraction peaks at angle values 2Θ (± 0.2°) of 4.9, 9.9, 11.0, 11.4, 11.7 , 12.3, 12.8, 13.6, 13.9, 14.2, 15.0, 15.3, 15.8, 17.1, 17.4, 17.7, 18.8, 19 .1, 19.8, 21.3, 21.9, 22.6, 23.0, 23.2, 23.5, 23.8, 24.1, 24.5, 25.3, 25.6 , 26.1, 27.1, 28.1 and 29.8°. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму А, по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.5. A pharmaceutical composition comprising a crystalline form A according to any one of claims 1 to 4 and a pharmaceutically acceptable carrier. 6. Композиция для получения таблеток, содержащая кристаллическую форму А, по любому из пп.1-4 и6. Composition for obtaining tablets containing crystalline form A, according to any one of claims 1 to 4 and --