EA042416B1 - SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND THEIR ANALOGUES - Google Patents

Description

Включение путем ссылки на любые приоритетные заявкиInclusion by reference to any priority applications

Все без исключения заявки, для которых определен иностранный или национальный приоритет, например в перечне данных о заявке или запросе, которые поданы с настоящей заявкой, включены в настоящий документ путем ссылки согласно статье 37 Свода федеральных правил, параграф 1.57, и правилам 4.18 и 20.6.Without exception, all applications for which foreign or national priority is determined, such as in the list of application or request data that is filed with this application, are incorporated herein by reference under Article 37 CFR, paragraph 1.57, and Rules 4.18 and 20.6.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Область техникиTechnical field

Настоящая заявка относится к областям химии, биохимии и медицины. Более конкретно, в данном документе раскрыты аналоги нуклеотидов, фармацевтические композиции, содержащие один или несколько аналогов нуклеотидов, и способы их синтеза. В данном документе также раскрыты способы лечения вирусных заболеваний и/или состояний с помощью нуклеотидного аналога, отдельно или в комбинированной терапии с одним или несколькими другими агентами.This application relates to the fields of chemistry, biochemistry and medicine. More specifically, this document discloses nucleotide analogs, pharmaceutical compositions containing one or more nucleotide analogs, and methods for their synthesis. Also disclosed herein are methods of treating viral diseases and/or conditions with a nucleotide analog, alone or in combination therapy with one or more other agents.

ОписаниеDescription

Нуклеозидные аналоги представляют собой класс соединений, которые, как было показано, проявляют противовирусную и противоопухолевую активность как in vitro, так и in vivo и, таким образом, являются предметом широкого исследования для лечения вирусных инфекций. Аналоги нуклеозидов обычно представляют собой терапевтически неактивные соединения, которые ферментами хозяина или вируса превращаются в соответствующие активные антиметаболиты, которые в свою очередь могут ингибировать полимеразы, участвующие в пролиферации вирусов или клеток. Активация осуществляется разными способами, такими как добавление одной или более фосфатных групп, и/или в комбинации с другими метаболическими процессами.Nucleoside analogs are a class of compounds that have been shown to exhibit antiviral and antitumor activity both in vitro and in vivo and thus are the subject of extensive research for the treatment of viral infections. Nucleoside analogs are usually therapeutically inactive compounds that are converted by host or viral enzymes into the corresponding active antimetabolites, which in turn can inhibit polymerases involved in viral or cell proliferation. Activation is carried out in various ways, such as the addition of one or more phosphate groups, and/or in combination with other metabolic processes.

Задача разработки новых противовирусных соединений осложняется большим количеством различных вирусов и разнообразием их характеристик. В рамках иерархической системы вирусной классификации вирусы группируются по их общим свойствам в соответствии с четырьмя основными характеристиками:The task of developing new antiviral compounds is complicated by the large number of different viruses and the diversity of their characteristics. Within a hierarchical virus classification system, viruses are grouped according to their common properties according to four main characteristics:

(1) нуклеиновой кислоте (ДНК или РНК);(1) nucleic acid (DNA or RNA);

(2) симметрии капсида (икосаэдрическая, спиральная или сложная);(2) capsid symmetries (icosahedral, helical, or complex);

(3) оголенный или в оболочке и (4) архитектуре генома (положительно- или отрицательно-полярный и одноцепочечный или двухцепочечный).(3) naked or enveloped; and (4) genome architecture (positive or negative polarity and single or double stranded).

В соответствии с классификацией по Балтимору вирусы сгруппированы согласно структуре генома и способу репликации:In accordance with the Baltimore classification, viruses are grouped according to the structure of the genome and the mode of replication:

группа 1 (вирусы, содержащие двуцепочечную молекулу ДНК);group 1 (viruses containing a double-stranded DNA molecule);

группа II: (вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу ДНК);group II: (viruses containing a single-stranded DNA molecule);

группа III (вирусы, содержащие двуцепочечную молекулу РНК);group III (viruses containing a double-stranded RNA molecule);

группа IV (вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК положительной полярности);group IV (viruses containing a single-stranded RNA molecule of positive polarity);

группа V (вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК негативной полярности);group V (viruses containing a single-stranded RNA molecule of negative polarity);

группа VI (вирусы, содержащие одноцепочечную положительную молекулу РНК, реплицирующиеся через стадию ДНК) и группа VII (вирусы, содержащие двуцепочечную ДНК, реплицирующиеся через стадию одноцепочечной РНК).group VI (viruses containing a single-stranded positive RNA molecule replicating through a DNA stage) and group VII (viruses containing double-stranded DNA replicating through a single-stranded RNA stage).

В пределах признанных групп существует более ста признанных семейств вирусов, некоторые из которых также отнесены к восьми различным порядкам (Bunyavirales, Caudovirales, Herpesvirales, Ligamenvirales, Mononegavirales, Nidovirales, Picornavirales и Tymovirales). В целом, из-за различий между этими признанными семействами не ожидается, что противовирусное соединение, активное против вируса, принадлежащего какому-либо конкретному семейству, также будет активно против вирусов, которые принадлежат одному или нескольким другим семействам. Например, вирусы семейств Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae и Coronaviridae имеют различные характеристики, что делает очень сложной задачу разработки противовирусного средства, которое активно против вирусов из двух или более семейств.Within the recognized groups, there are over one hundred recognized families of viruses, some of which are also assigned to eight different orders (Bunyavirales, Caudovirales, Herpesvirales, Ligamenvirales, Mononegavirales, Nidovirales, Picornavirales and Tymovirales). In general, because of the differences between these recognized families, it is not expected that an antiviral compound active against a virus belonging to any particular family will also be active against viruses that belong to one or more other families. For example, viruses of the Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae, and Coronaviridae families have different characteristics, making it very difficult to develop an antiviral agent that is active against viruses from two or more families.

Вирусы семейства Picornaviridae представляют собой безоболочечные сферические вирусы с положительной полярностью, с икосаэдрическим капсидом, содержащие одноцепочечную РНК. Это вирусы IV группы согласно классификации Балтимора из порядка Picornavirales. Геномы пикорнавируса имеют длину приблизительно 7-8 т. п. н. и имеют IRES (внутренний сайт для входа в рибосому). Эти вирусы полиаденилированы на 3'-конце и содержат белок VPg на 5'-конце вместо кэпа. Семейство Picornaviridae включает следующие роды: Aphthovirus, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Parechovirus, Rhinovirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus.Viruses of the family Picornaviridae are unenveloped, spherical viruses with positive polarity, with an icosahedral capsid, containing single-stranded RNA. These are group IV viruses according to the Baltimore classification from the order Picornavirales. Picornavirus genomes are approximately 7-8 kb long. and have IRES (internal ribosome entry site). These viruses are polyadenylated at the 3' end and contain a VPg protein at the 5' end instead of a cap. The Picornaviridae family includes the following genera: Aphthovirus, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Parechovirus, Rhinovirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus, and Tremovirus.

Энтеровирусы передаются фекально-оральным путем и/или воздушно-капельным путем и являются остроинфекционными. Род энтеровирусов включает несколько видов, в том числе энтеровирус А, энтеровирус В, энтеровирус С, энтеровирус D, энтеровирус Е, энтеровирус F, энтеровирус G, энтеровирус J, риновирус А, риновирус В и риновирус С. В пределах разновидностей вышеупомянутых энтеровирусовEnteroviruses are transmitted by the fecal-oral route and/or airborne droplets and are highly infectious. The enterovirus genus includes several species, including enterovirus A, enterovirus B, enterovirus C, enterovirus D, enterovirus E, enterovirus F, enterovirus G, enterovirus J, rhinovirus A, rhinovirus B, and rhinovirus C. Within the varieties of the aforementioned enteroviruses

- 1 042416 имеются следующие серотипы: полиовирусы, риновирусы, вирусы Коксаки, эховирусы и энтеровирусы.- 1 042416 the following serotypes are available: polioviruses, rhinoviruses, coxsackieviruses, echoviruses and enteroviruses.

Риновирусы являются причиной простуды. Риновирусы получили свое название из-за того, что передаются воздушным путем при дыхании и реплицируются в носу. Человек в течение своей жизни может заражаться множеством риновирусов, поэтому иммунитет развивается для каждого серотипа. Таким образом, каждый серотип может вызвать новую инфекцию.Rhinoviruses are the cause of the common cold. Rhinoviruses are so named because they are airborne and replicate in the nose. A person can become infected with many rhinoviruses during their lifetime, so immunity develops for each serotype. Thus, each serotype can cause a new infection.

Инфекция гепатита А является результатом инфицирования вирусом гепатита А. Гепатовирус передается фекально-оральным путем. Передача может происходить от лица к лицу посредством приема загрязненной пищи или воды или прямого контакта с инфицированным лицом.Hepatitis A infection is the result of infection with the hepatitis A virus. Hepatovirus is transmitted by the fecal-oral route. Transmission can occur from person to person through ingestion of contaminated food or water or direct contact with an infected person.

Пареховирус включает человеческий пареховирус 1 (эховирус 22), человеческий пареховирус 2 (эховирус 23), человеческий пареховирус 3, человеческий пареховирус 4, человеческий пареховирус 5 и человеческий пареховирус 6.Parechovirus includes human parechovirus 1 (echovirus 22), human parechovirus 2 (echovirus 23), human parechovirus 3, human parechovirus 4, human parechovirus 5, and human parechovirus 6.

Вирусы из семейства Flaviviridae представляют собой оболочечные, сферические вирусы с положительной полярностью с икосаэдрическим капсидом, содержащие одноцепочечную РНК. Это вирусы IV группы согласно классификации Балтимора, и они не были отнесены к порядку. Эти вирусы полиаденилированы на 5'-конце, но не имеют 3'-полиаденилатного хвоста. Семейство Flaviviridae включает следующие роды: Flavivirus, Pestivirus и Hepacivirus. Вирусы Flaviviridae преимущественно переносятся членистоногими и часто передаются через комаров и клещей. Эффекты/симптомы вирусной инфекции Picornaviridae зависят от вида вируса и могут включать, не ограничиваясь ими, лихорадку, волдыри, сыпь, менингит, конъюнктивит, острый геморрагический конъюнктивит (АНС), боль в горле, заложенность носа, насморк, чихание, кашель, потерю аппетита, мышечные боли, головную боль, усталость, тошноту, желтуху, энцефалит, герпангину, миокардит, перикардит, менингит, болезнь Борнхольма, миалгию, заложенность носа, мышечную слабость, потерю аппетита, лихорадку, рвоту, боль в брюшной полости, дискомфорт в животе, темную мочу и мышечные боли.Viruses from the Flaviviridae family are enveloped, positive polarity spherical viruses with an icosahedral capsid containing single-stranded RNA. These are group IV viruses according to the Baltimore classification and have not been assigned to an order. These viruses are polyadenylated at the 5' end but lack a 3' polyadenylate tail. The Flaviviridae family includes the following genera: Flavivirus, Pestivirus, and Hepacivirus. Flaviviridae viruses are predominantly carried by arthropods and are often transmitted by mosquitoes and ticks. The effects/symptoms of a Picornaviridae viral infection depend on the type of virus and may include, but are not limited to, fever, blisters, rash, meningitis, conjunctivitis, acute haemorrhagic conjunctivitis (ANC), sore throat, nasal congestion, runny nose, sneezing, cough, loss of appetite , muscle pain, headache, fatigue, nausea, jaundice, encephalitis, herpangina, myocarditis, pericarditis, meningitis, Bornholm disease, myalgia, nasal congestion, muscle weakness, loss of appetite, fever, vomiting, abdominal pain, abdominal discomfort, dark urine and muscle pain.

Гепацивирусы включают вирус гепатита С (HCV). Существуют различные неструктурные белки HCV, такие как NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Предполагается, что NS5B является РНКзависимой РНК-полимеразой, участвующей в репликации РНК HCV. Флавивирусы включают несколько вирусов энцефалита (например, вирус японского энцефалита (JEV), вирус энцефалита Сент-Луиса (SLEV) и вирус клещевого энцефалита (TBEV)), вирус Денге 1-4 (DENV), вирус Западного Нила (WNV) вирус желтой лихорадки (YFV) и вирус Зика (ZIKV). Инфекция Западного Нила может привести к лихорадке Западного Нила или тяжелой болезни Западного Нила (также называемой энцефалитом Западного Нила или менингитом или полиомиелитом Западного Нила). Симптомы лихорадки Западного Нила включают жар, головную боль, усталость, боли в теле, тошноту, рвоту, кожную сыпь (на туловище) и опухшие лимфатические узлы. Симптомы болезни Западного Нила включают головную боль, высокую температуру, ригидность затылочных мышц, ступор, дезориентацию, кому, тремор, судороги, мышечную слабость и паралич. Текущее лечение вирусной инфекции Западного Нила является поддерживающим, и в настоящее время вакцинация людей недоступна.Hepaciviruses include hepatitis C virus (HCV). There are various non-structural HCV proteins such as NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A and NS5B. It is assumed that NS5B is an RNA-dependent RNA polymerase involved in HCV RNA replication. Flaviviruses include several encephalitis viruses (e.g., Japanese encephalitis virus (JEV), St. Louis encephalitis virus (SLEV), and tick-borne encephalitis virus (TBEV)), Dengue virus 1-4 (DENV), West Nile virus (WNV), yellow fever virus (YFV) and Zika virus (ZIKV). West Nile infection can lead to West Nile fever or severe West Nile disease (also called West Nile encephalitis or West Nile meningitis or polio). Symptoms of West Nile fever include fever, headache, fatigue, body aches, nausea, vomiting, skin rash (on the trunk), and swollen lymph nodes. Symptoms of West Nile disease include headache, high fever, stiff neck, stupor, confusion, coma, tremors, seizures, muscle weakness, and paralysis. Current treatment for West Nile virus infection is supportive, and human vaccination is currently not available.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) глобальная заболеваемость лихорадкой денге в последние десятилетия резко возросла. На сегодняшний день нет лечения вирусной инфекции денге. Кроме того, выздоровление от инфекции одного серотипа вируса денге обеспечивает лишь частичный и временный иммунитет против других серотипов. Последующее заражение другими серотипами увеличивает вероятность развития тяжелой денге (ранее известной как геморрагическая лихорадка денге). Предполагается, что инфекция денге вызывает высокую температуру (около 104°F), сопровождающуюся одним или несколькими из следующих симптомов: сильной головной болью, болью за глазами, болью в мышцах и суставах, тошнотой, рвотой, опухшими железами и сыпью.According to the World Health Organization (WHO), the global incidence of dengue fever has increased dramatically in recent decades. To date, there is no treatment for dengue viral infection. In addition, recovery from infection with one serotype of dengue virus provides only partial and temporary immunity against other serotypes. Subsequent infection with other serotypes increases the chance of developing severe dengue (formerly known as dengue haemorrhagic fever). A dengue infection is thought to cause a high fever (about 104°F) accompanied by one or more of the following symptoms: severe headache, pain behind the eyes, muscle and joint pain, nausea, vomiting, swollen glands, and rash.

Желтая лихорадка - острое вирусное геморрагическое заболевание. По данным ВОЗ до 50% серьезно пострадавших людей без лечения умирают от желтой лихорадки. По оценкам, ежегодно в мире происходит 200000 случаев желтой лихорадки, вызывающей 30000 случаев смерти. Как и в случае с другими флавивирусами, лечения от желтой лихорадки или специфического лечения не существует, а лечения рибавирином и интерферонами недостаточно. Симптомы инфекции желтой лихорадки включают лихорадку, мышечные боли с выраженной болью в спине, головную боль, дрожь, потерю аппетита, тошноту, рвоту, желтуху и кровотечение (например, изо рта, носа, глаз и/или желудка). Вирусы в рода Pestivirus включают вирусную диарею крупного рогатого скота 1, вирусную диарею крупного рогатого скота 2 и вирус классической чумы свиней. Вирусный энцефалит вызывает воспаление мозга и/или мозговых оболочек. Симптомы включают высокую температуру, головную боль, чувствительность к свету, скованность шеи и спины, рвоту, спутанность сознания, судороги, паралич и кому. Не существует специального лечения инфекции энцефалита, такого как японский энцефалит, энцефалит Сент-Луиса и клещевой энцефалит. По данным Центров по контролю за заболеваниями, вирус Зика распространяется главным образом от укуса зараженного комара вида Aedes (Ae. aegypti и Ae. albopictus) и может передаваться от беременной женщины ее плоду. Инфекция во время беременности может вызвать определенные врожденные дефекты. Многие люди, инфицированные вирусом Зика, не будут иметь симптомов или будут иметь только слабые симптомы. Наиболее распространенными симптомами вируса Зика являются лихорадка, сыпь, боль в суставах и конъюнктивит. Инфекция вируса Зика обычно легкая с симптомами, продол- 2 042416 жающимися от нескольких дней до недели. Люди обычно не болеют достаточно, чтобы идти в больницу, и они очень редко умирают от Зика. По этой причине многие люди, возможно, не осознают, что они заражены. Симптомы Зика похожи на другие вирусы, распространяющиеся через укусы комаров, такие как лихорадка денге и чикунгунья.Yellow fever is an acute viral hemorrhagic disease. According to WHO, up to 50% of severely affected people die from yellow fever without treatment. An estimated 200,000 cases of yellow fever occur worldwide each year, causing 30,000 deaths. As with other flaviviruses, there is no cure or specific treatment for yellow fever, and treatment with ribavirin and interferons is insufficient. Symptoms of yellow fever infection include fever, muscle pain with severe back pain, headache, tremors, loss of appetite, nausea, vomiting, jaundice, and bleeding (eg, from the mouth, nose, eyes, and/or stomach). Viruses in the genus Pestivirus include bovine viral diarrhea 1, bovine viral diarrhea 2, and classical swine fever virus. Viral encephalitis causes inflammation of the brain and/or meninges. Symptoms include high fever, headache, sensitivity to light, neck and back stiffness, vomiting, confusion, seizures, paralysis, and coma. There is no specific treatment for encephalitis infection such as Japanese encephalitis, St. Louis encephalitis, and tick-borne encephalitis. According to the Centers for Disease Control, the Zika virus is spread primarily by the bite of an infected Aedes mosquito (Ae. aegypti and Ae. albopictus) and can be transmitted from a pregnant woman to her fetus. Infection during pregnancy can cause certain birth defects. Many people infected with the Zika virus will have no or only mild symptoms. The most common symptoms of the Zika virus are fever, rash, joint pain, and conjunctivitis. Zika virus infection is usually mild with symptoms 2 042416 lasting from a few days to a week. People usually don't get sick enough to go to the hospital, and they very rarely die from Zika. For this reason, many people may not realize they are infected. The symptoms of Zika are similar to other viruses spread by mosquito bites, such as dengue fever and chikungunya.

Вирусы семейства Filoviridae представляют собой оболочечные, отрицательно-полярные вирусы, содержащие одноцепочечные линейные РНК. Это вирусы V группы согласно классификации Балтимора, отнесенные к порядку Mononegavirales. В семействе Filoviridae имеется три рода - это эболавирусы, марбургвирусы и куевавирусы (предварительно). Пять признанных видов эболавируса - это вирус Эбола (EBOV), эболавирус Рестон (REBOV), эболавирус Судана (SEBOV), лесной эболавирус Таи (TAFV) и эболавирус бундибугьо (BEBOV). Два признанных вида марбургвируса - это вирус Марбург (MARV) и вирус Равна (RAW). Эболавирус и марбургвирусы чрезвычайно заразны и остроинфекционны. Оба вируса передаются при непосредственном контакте с кровью, биологическими жидкостями и/или тканями инфицированных людей. Эболавирус и марбургвирус также могут передаваться при работе с больными или мертвыми инфицированными дикими животными.Viruses of the Filoviridae family are enveloped, negatively polarized viruses containing single-stranded linear RNAs. These are group V viruses according to the Baltimore classification, assigned to the order Mononegavirales. There are three genera in the family Filoviridae - these are ebolaviruses, marburgviruses and cuevaviruses (tentatively). The five recognized species of ebolavirus are Ebola virus (EBOV), Reston ebolavirus (REBOV), Sudan ebolavirus (SEBOV), Tai forest ebolavirus (TAFV), and Bundibugyo ebolavirus (BEBOV). The two recognized species of marburgvirus are Marburg virus (MARV) and Ravna virus (RAW). Ebolavirus and marburgviruses are highly contagious and highly infectious. Both viruses are transmitted by direct contact with the blood, body fluids and/or tissues of infected people. Ebolavirus and marburgvirus can also be transmitted by handling sick or dead infected wildlife.

Геморрагическая лихорадка Эбола (EHF) вызвана эболавирусной инфекцией. Вирусная болезнь Марбурга (MVD) - это болезнь человека, вызываемая марбургвирусом и вызывающая геморрагическую лихорадку Марбурга (MHF). Эболавирус и марбургвирус вызывают вирусную геморрагическую лихорадку у различных приматов, включая человека.Ebola hemorrhagic fever (EHF) is caused by an ebolavirus infection. Marburg virus disease (MVD) is a human disease caused by marburgvirus and causes Marburg hemorrhagic fever (MHF). Ebolavirus and marburgvirus cause viral hemorrhagic fever in various primates, including humans.

Pneumoviridae - это относительно новое семейство вирусов, которое было создано путем поднятия парамиксовирусного подсемейства Pneumoviridae. Вирусы семейства Pneumoviridae представляют собой вирусы с негативной полярностью, содержащие одноцепочечную РНК. Это вирусы V группы согласно классификации Балтимора, отнесенные к порядку Mononegavirales. В состав семейства Pneumoviridae входят два рода - Metapneumovirus и Orthopneumovirus. Двумя признанными видами метапневмовируса являются птичий метапневмовирус (AMPV) и человеческий метапневмовирус (HMPV). Три признанных вида ортопневмовируса - это бычий респираторно-синцитиальный вирус (BRSV), респираторный синцитиальный вирус человека (HRSV, включая HRSV-A2, HRSV-B1 и HRSV-S2) и вирус мышиной пневмонии (MPV). Вирусы семейства Pneumoviridae обычно передаются через дыхательные пути и часто связаны с респираторными инфекциями.Pneumoviridae is a relatively new family of viruses that was created by raising the paramyxovirus subfamily Pneumoviridae. Viruses of the Pneumoviridae family are negative polarity viruses containing single-stranded RNA. These are group V viruses according to the Baltimore classification, assigned to the order Mononegavirales. The Pneumoviridae family includes two genera, Metapneumovirus and Orthopneumovirus. The two recognized species of metapneumovirus are avian metapneumovirus (AMPV) and human metapneumovirus (HMPV). The three recognized species of orthopneumovirus are bovine respiratory syncytial virus (BRSV), human respiratory syncytial virus (HRSV, including HRSV-A2, HRSV-B1 and HRSV-S2), and murine pneumonia virus (MPV). Viruses of the Pneumoviridae family are usually transmitted through the respiratory tract and are often associated with respiratory infections.

Вирусы Coronaviridae представляют собой семейство оболочечных сферических вирусов с положительной полярностью, содержащих одноцепочечную РНК. Они являются вирусами группы IV согласно классификации Балтимора и отнесены к порядку Nidovirales. Свое название коронавирусы получили изза короноподобных шипов на их поверхности. Семейство Coronaviridae включает два подсемейства: Coronavirus и Torovirus. Род Coronavirus имеет спиральный нуклеокапсид, а род Torovirus имеет трубчатый нуклеокапсид. В подсемействе Coronaviridae имеются следующие роды: альфа-коронавирус, бетакоронавирус, гамма-коронавирус и дельта-коронавирус. В подсемействе Torovirus имеются следующие роды: бафинивирус и торовирус.The Coronaviridae viruses are a family of enveloped, positive polarity spherical viruses containing single-stranded RNA. They are group IV viruses according to the Baltimore classification and are assigned to the order Nidovirales. Coronaviruses get their name from the crown-like spikes on their surface. The Coronaviridae family includes two subfamilies: Coronavirus and Torovirus. The genus Coronavirus has a helical nucleocapsid and the genus Torovirus has a tubular nucleocapsid. The subfamily Coronaviridae contains the following genera: alphacoronavirus, betacoronavirus, gammacoronavirus, and deltacoronavirus. The subfamily Torovirus contains the following genera: bafinivirus and torovirus.

Человеческие коронавирусы обычно вызывают легкие или умеренные заболевания верхних дыхательных путей, такие как простуда, которые длятся в течение короткого периода времени (хотя некоторые коронавирусы могут быть смертельными). Симптомы могут включать насморк, кашель, боль в горле и лихорадку. Эти вирусы иногда могут вызывать заболевания нижних дыхательных путей, такие как пневмония. Они чаще встречается у людей с сердечно-легочными заболеваниями или с ослабленной иммунной системой, или у пожилых людей.Human coronaviruses usually cause mild to moderate upper respiratory infections, such as the common cold, that last for a short period of time (although some coronaviruses can be fatal). Symptoms may include a runny nose, cough, sore throat, and fever. These viruses can sometimes cause lower respiratory infections such as pneumonia. They are more common in people with cardiopulmonary disease or a weakened immune system, or in the elderly.

Ближневосточный респираторный коронавирусный синдром (MERS-CoV), является членом рода Betacoronavirus и вызывает ближневосточный респираторный синдром (MERS). MERS - острое респираторное заболевание. Около половины людей, у которых было подтверждено заражение MERS, умерли. В настоящее время не существует лечения или вакцины для MERS.Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV), is a member of the Betacoronavirus genus and causes Middle East Respiratory Syndrome (MERS). MERS is an acute respiratory disease. About half of the people confirmed to be infected with MERS have died. There is currently no treatment or vaccine for MERS.

Другим представителем рода Betacornavirus является коронавирус SARS (SARS-CoV). SARS-CoV это вирус, который вызывает тяжелый острый респираторный синдром (SARS). О SARS впервые сообщили в Азии в феврале 2003 года. SARS является вирусом, который распространяется воздушнокапельным путем и может распространяться при вдыхании небольших капель воды, которые зараженные люди выпускают в воздух (например, при кашле и/или чихании), при прикосновении к загрязненной поверхности и/или при непосредственной близости к инфицированному человеку (например, при ухаживании или совместной жизни с человеком, у которого, как известно, есть SARS, или при высокой вероятности прямого контакта с дыхательными секретами и/или жидкостями тела пациента, у которого, как известно, есть SARS, включая поцелуи или объятия, совместное употребление пищи или питьевой посуды, близкий разговор (в пределах 3 футов), физическое обследование и любые другие прямые физические контакты между людьми).Another member of the Betacornavirus genus is the SARS coronavirus (SARS-CoV). SARS-CoV is the virus that causes severe acute respiratory syndrome (SARS). SARS was first reported in Asia in February 2003. SARS is an airborne virus that can be spread by inhaling small water droplets that infected people release into the air (for example, when coughing and/or sneezing), touching a contaminated surface, and/or being in close proximity to an infected person (for example, , when courting or living together with a person known to have SARS, or when there is a high likelihood of direct contact with the respiratory secretions and/or body fluids of a patient known to have SARS, including kissing or hugging, sharing food or drinking utensils, close conversation (within 3 feet), physical examination, and any other direct physical contact between people).

Семейство Togaviridae насчитывает два рода - Alphavirus и Rubivirus. Вирусы в этом семействе представляют собой линейные вирус с положительной полярностью, содержащие одноцепочечную РНК. На сегодняшний день у Rubivirus имеется один вид, вирус краснухи (Rubella virus). Вирусы, отнесенные к роду Alphavirus, включают вирусы венесуэльского лошадиного энцефалита (VEE). Вирусы VEE в основном передаются комарами и вызывают венесуэльский энцефалит лошадей и энцефаломиелит. Ком- 3 042416 плекс вирусов VEE включает шесть антигенных подтипов (I-VI), разделенных по антигенным вариантам. Кроме того, вирусы VEE делятся на две группы, эпизоотические (или эпидемические) и энзоотические (или эндемические). В рамках подтипа I вирус венесуэльского лошадиного энцефаломиелита (VEEV) делится на пять антигенных вариантов (варианты АВ - F). Подтип II известен как вирус Эверглейдс, подтип III - как вирус Мукамбо, а подтип IV - как вирус Пиксуна. Вирусами VEE могут быть заражены люди и представители семейства лошадиных. В настоящее время вакцины для лошадей или людей не существует.The Togaviridae family contains two genera, Alphavirus and Rubivirus. Viruses in this family are linear viruses with positive polarity containing single-stranded RNA. To date, Rubivirus has one species, the rubella virus (Rubella virus). Viruses assigned to the genus Alphavirus include Venezuelan equine encephalitis (VEE) viruses. VEE viruses are primarily transmitted by mosquitoes and cause Venezuelan equine encephalitis and encephalomyelitis. The VEE virus complex includes six antigenic subtypes (I-VI) divided into antigenic variants. In addition, VEE viruses are divided into two groups, epizootic (or epidemic) and enzootic (or endemic). Within subtype I, the Venezuelan equine encephalomyelitis virus (VEEV) is divided into five antigenic variants (variants AB - F). Subtype II is known as Everglades virus, subtype III as Mukambo virus, and subtype IV as Pixun virus. VEE viruses can infect humans and equines. There is currently no vaccine for horses or humans.

Другим представителем рода Alphavirus является чикунгунья (CHIKV). Чикунгунья является вирусом, переносимым членистоногими, и может передаваться человеку комарами (например, комарами Aedes). В настоящее время отсутствуют специальные методы лечения чикунгуньи, также в настоящее время отсутствует вакцина.Another member of the Alphavirus genus is the chikungunya (CHIKV). Chikungunya is an arthropod-borne virus and can be transmitted to humans by mosquitoes (eg Aedes mosquitoes). There are currently no specific treatments for chikungunya, and there is currently no vaccine.

Другими альфа-вирусами являются вирус Barmah Forest, вирус Mayaro (MAYV), вирус O'nyong'nyong, вирус Ross River (RRV), вирус Semliki Forest, вирус Sindbis (SINV), вирус Una, вирус восточного конского энцефалита (EEE) и вирус западного конского энцефаломиелита (WEE). Эти альфа-вирусы в основном переносятся членистоногими и передаются через комаров.Other alpha viruses are Barmah Forest virus, Mayaro virus (MAYV), O'nyong'nyong virus, Ross River virus (RRV), Semliki Forest virus, Sindbis virus (SINV), Una virus, Eastern equine encephalitis virus (EEE), and western equine encephalomyelitis virus (WEE). These alpha viruses are mainly carried by arthropods and transmitted by mosquitoes.

Отсутствие ожидания того, что вновь разработанный аналог нуклеозида будет панвирусным, например, активным в отношении двух или более вирусов, которые классифицированы в различных семействах вирусов, частично основано на наблюдении того, что панвирусная активность была обнаружена для относительно немногих из множества известных нуклеозидных аналогов. Хотя панвирусная активность, как правило, считается желательной, активность таких соединений против различных вирусов также повышает вероятность того, что могут наблюдаться повышенные нецелевые эффекты, что приводит к потенциальным проблемам с токсичностью, которые, как правило, замедляют клиническую разработку. Таким образом, сохраняется давняя потребность в панвирусных нуклеозидных аналогах, особенно в имеющих низкую токсичность.The lack of expectation that a newly developed nucleoside analog will be panviral, eg active against two or more viruses that are classified in different virus families, is based in part on the observation that relatively few of the many known nucleoside analogs have been found to have panviral activity. Although panviral activity is generally considered desirable, the activity of such compounds against various viruses also raises the possibility that increased off-target effects may be observed, leading to potential toxicity problems that tend to slow down clinical development. Thus, there remains a longstanding need for panviral nucleoside analogs, especially those with low toxicity.

Изложение сущности изобретенияStatement of the Invention

Некоторые варианты осуществления, раскрытые в данном документе, относятся к соединению по формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В различных вариантах осуществления изобретения соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли проявляют панвирусную активность. Такая панвирусная активность удивительна из-за разнообразия вирусов, против которых они активны. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль проявляют активность против вирусов, которые находятся в двух или более различных семействах вирусов. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль проявляют активность против вирусов из двух или более семейств Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae и/или Coronaviridae.Some embodiments disclosed herein refer to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In various embodiments, the compounds of formula (I) and/or their pharmaceutically acceptable salts exhibit panviral activity. Such panviral activity is surprising due to the diversity of viruses they are active against. For example, in some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is active against viruses that are in two or more different virus families. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is active against viruses from two or more of the Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae, and/or Coronaviridae families.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль обладают низкой токсичностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль обладают как низкой токсичностью, так и панвирусным действием, неожиданно проявляя активность в отношении вирусов, которые принадлежат двум или более различным семействам вирусов, несмотря на их низкую токсичность.In some embodiments, the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has low toxicity. In some embodiments, the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has both low toxicity and panviral activity, unexpectedly showing activity against viruses that belong to two or more different virus families despite their low toxicity.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу облегчения и/или лечения вирусной инфекции Picornaviridae, который может включать введение субъекту, определенному как страдающий вирусной инфекцией Picornaviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Picornaviridae. Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль, которые могут быть использованы для облегчения и/или лечения вирусной инфекции Picornaviridae.Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of alleviating and/or treating a Picornaviridae viral infection, which may include administering to a subject determined to be suffering from a Picornaviridae viral infection, an effective amount of one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , or a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the attenuation and/or treatment of a Picornaviridae viral infection. Other embodiments of the invention described herein relate to one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used for alleviate and/or treat a Picornaviridae viral infection.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ослабления и/или лечения вирусной инфекции Picornaviridae, который может включать контактирование клетки, инфицированной пикорнавирусом, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Picornaviridae, которое может включать контактирование клетки, инфицироSome embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of attenuating and/or treating a viral infection of Picornaviridae, which may include contacting a cell infected with picornavirus with an effective amount of one or more compounds described herein (for example, compounds of formula (I ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for attenuating and/or treating a Picornaviridae viral infection. , which may include contacting a cell that infects

- 4 042416 ванной пикорнавирусом, с эффективным количеством указанного соединения (соединений). Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (например, соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Picornaviridae путём контактирования клетки, инфицированной пикорнавирусом, с эффективным количеством указанного соединения (ий).- 4 042416 bath picornavirus, with an effective amount of the specified compound (compounds). Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more compounds described in this document. document, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used to attenuate and/or treat a Picornaviridae viral infection by contacting a Picornaviridae-infected cell with an effective amount of said compound(s).

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ингибирования репликации вируса Picornaviridae, который может включать контактирование клетки, инфицированной пикорнавирусом, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), в производстве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса Picornaviridae, которое может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Picornaviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й). Еще другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (например, соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, которая включает одно или несколько соединений, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, которую можно использовать для ингибирования репликации вируса Picornaviridae путем контакта клетки, инфицированной пикорнавирусом, с эффективным количеством указанного соединения(ий). В некоторых вариантах осуществления вирус Picornaviridae может быть выбран из риновируса, вируса гепатита А, вируса Коксаки и энтеровируса.Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method for inhibiting replication of a Picornaviridae virus, which may include contacting a cell infected with Picornaviridae with an effective amount of one or more of the compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or its pharmaceutical acceptable salt), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (e.g., a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for inhibiting replication of a Picornaviridae virus, which may include contacting a cell infected with Picornaviridae virus with an effective amount of said compound(s). Yet other embodiments described herein refer to one or more of the compounds described herein (e.g., a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a pharmaceutical composition that includes one or more of the compounds described herein. document, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used to inhibit replication of a Picornaviridae virus by contacting a Picornaviridae-infected cell with an effective amount of said compound(s). In some embodiments, the Picornaviridae virus may be selected from rhinovirus, hepatitis A virus, coxsackievirus, and enterovirus.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ослабления и/или лечения вирусной инфекции Flaviviridae, который может включать введение субъекту, определенному как страдающий вирусной инфекцией Flaviviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ослабления и/или лечения вирусной инфекции Flaviviridae, который может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль. Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Flaviviridae. Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль, которые могут быть использованы для улучшения и/или лечения вирусной инфекции Flaviviridae. Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ингибирования репликации вируса Flaviviridae, который может включать контактирование клетки, инфицированной Flaviviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), в производстве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса Flaviviridae. Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (например, соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, которые могут быть использованы для ингибирования репликации вируса Flaviviridae. В некоторых вариантах осуществления вирус Flaviviridae может быть выбран из гепатита С (HCV), вируса денге и вируса Зика.Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of attenuating and/or treating a Flaviviridae viral infection, which may include administering to a subject determined to be suffering from a Flaviviridae viral infection, an effective amount of one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , or a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of attenuating and/or treating a Flaviviridae viral infection, which may include contacting a cell infected with a Flaviviridae virus with an effective amount of one or more of the compounds described herein (for example, compounds of formula ( I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Still other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the attenuation and/or treatment of a Flaviviridae viral infection. Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used for the improvement and/or treatment of a Flaviviridae viral infection. Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method for inhibiting replication of a Flaviviridae virus, which may include contacting a cell infected with Flaviviridae with an effective amount of one or more of the compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or its pharmaceutical acceptable salt), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for inhibiting replication of a Flaviviridae virus. Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more compounds described in this document. document, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used to inhibit the replication of a Flaviviridae virus. In some embodiments, the Flaviviridae virus may be selected from hepatitis C (HCV), dengue virus, and Zika virus.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ослабления и/или лечения вирусной инфекции Filoviridae, который может включать введение субъSome embodiments of the invention disclosed herein relate to a method for attenuating and/or treating a Filoviridae viral infection, which may include administering a sub

- 5 042416 екту, определенному как страдающий вирусной инфекцией Filoviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ослабления и/или лечения вирусной инфекции Filoviridae, который может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Filoviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль. Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Filoviridae. Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль, которые могут быть использованы для облегчения и/или лечения вирусной инфекции Filoviridae. Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ингибирования репликации вируса Filoviridae, который может включать контактирование клетки, инфицированной Filoviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), в производстве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса Filoviridae. Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (например, соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемую соль, которые могут быть использованы для ингибирования репликации вируса Filoviridae. В некоторых вариантах осуществления вирус Filoviridae может представлять собой эболавирус или марбургвирус. Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ослабления и/или лечения вирусной инфекции Pneumoviridae, который может включать введение субъекту, определенному как страдающий вирусной инфекцией Pneumoviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ослабления и/или лечения вирусной инфекции Pneumoviridae, который может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Pneumoviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль. Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Pneumoviridae. Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль, которые могут быть использованы для облегчения и/или лечения вирусной инфекции Pneumoviridae. Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ингибирования репликации вируса Pneumoviridae, который может включать контактирование клетки, инфицированной Pneumoviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), в производстве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса Pneumoviridae. Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (например, соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в данном документе, или его фармацевтически- 5 042416 to a person identified as suffering from a Filoviridae viral infection, an effective amount of one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of attenuating and/or treating a Filoviridae viral infection, which may include contacting a cell infected with a Filoviridae virus with an effective amount of one or more of the compounds described herein (for example, a compound of formula ( I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Yet other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the attenuation and/or treatment of a Filoviridae viral infection. Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used for the relief and/or treatment of a Filoviridae viral infection. Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method for inhibiting the replication of a Filoviridae virus, which may include contacting a cell infected with Filoviridae with an effective amount of one or more of the compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or its pharmaceutical acceptable salt), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for inhibiting Filoviridae virus replication. Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more compounds described in this document. document, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used to inhibit the replication of a Filoviridae virus. In some embodiments, the Filoviridae virus may be an ebolavirus or a marburgvirus. Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of attenuating and/or treating a Pneumoviridae viral infection, which may include administering to a subject determined to be suffering from a Pneumoviridae viral infection, an effective amount of one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , or a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of attenuating and/or treating a Pneumoviridae viral infection, which may include contacting a cell infected with a Pneumoviridae virus with an effective amount of one or more of the compounds described herein (for example, a compound of formula ( I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Yet other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the attenuation and/or treatment of a Pneumoviridae viral infection. Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used for alleviate and/or treat a Pneumoviridae viral infection. Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method for inhibiting the replication of a Pneumoviridae virus, which may include contacting a cell infected with Pneumoviridae with an effective amount of one or more of the compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or its pharmaceutical acceptable salt), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for inhibiting Pneumoviridae virus replication. Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more compounds described in this document. document, or its pharmaceutical

- 6 042416 приемлемую соль, которые могут быть использована для ингибирования репликации вируса Pneumoviridae. В некоторых вариантах осуществления вирус Pneumoviridae может представлять собой респираторно-синцитиальный вирус человека.- 6 042416 acceptable salt that can be used to inhibit the replication of the Pneumoviridae virus. In some embodiments, the Pneumoviridae virus may be a human respiratory syncytial virus.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ослабления и/или лечения вирусной инфекции Coronaviridae, который может включать введение субъекту, определенному как страдающий вирусной инфекцией Coronaviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ослабления и/или лечения вирусной инфекции Coronaviridae, который может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Coronaviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, описанные в данном документе, относятся к применению одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Coronaviridae. Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль, которые могут быть использованы для улучшения и/или лечения вирусной инфекции Coronaviridae. Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу ингибирования репликации вируса Coronaviridae, который может включать контактирование клетки, инфицированной Coronaviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (например, соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль. Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), в производстве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса Coronaviridae. Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (например, соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, которая может быть использована для ингибирования репликации вируса Coronaviridae. В некоторых вариантах осуществления вирус Coronaviridae может представлять собой вирусную инфекцию α-коронавируса человека или вирусную инфекцию β-коронавируса человека.Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of attenuating and/or treating a Coronaviridae viral infection, which may include administering to a subject determined to be suffering from a Coronaviridae viral infection, an effective amount of one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , or a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of attenuating and/or treating a Coronaviridae viral infection, which may include contacting a Coronaviridae virus-infected cell with an effective amount of one or more of the compounds described herein (for example, compounds of formula ( I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the attenuation and/or treatment of a Coronaviridae viral infection. Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used for the improvement and/or treatment of a Coronaviridae viral infection. Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method for inhibiting the replication of a Coronaviridae virus, which may include contacting a cell infected with Coronaviridae with an effective amount of one or more of the compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or its pharmaceutical acceptable salt), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for inhibiting the replication of a Coronaviridae virus. Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more compounds described in this document. document, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used to inhibit the replication of the Coronaviridae virus. In some embodiments, the Coronaviridae virus may be a human α-coronavirus viral infection or a human β-coronavirus viral infection.

Эти и другие варианты осуществления подробно описаны ниже.These and other embodiments are detailed below.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

Фиг. 1 иллюстрирует схему реакции для получения соединения 1.Fig. 1 illustrates the reaction scheme for the preparation of compound 1.

Фиг. 2 иллюстрирует схему реакции для получения соединения 2.Fig. 2 illustrates the reaction scheme for compound 2.

Фиг. 3 иллюстрирует схему реакции для получения соединения 3.Fig. 3 illustrates the reaction scheme for the preparation of compound 3.

Фиг. 4 иллюстрирует схему реакции для получения соединения 4.Fig. 4 illustrates the reaction scheme for the preparation of compound 4.

Фиг. 5 иллюстрирует схему реакции для получения соединения 5.Fig. 5 illustrates the reaction scheme for compound 5.

Фиг. 6 иллюстрирует схему реакции для получения соединения 6.Fig. 6 illustrates the reaction scheme for compound 6.

Фиг. 7 иллюстрирует схему реакции для получения соединения 7.Fig. 7 illustrates the reaction scheme for the preparation of compound 7.

Фиг. 8 иллюстрирует схему реакции для получения соединения 8.Fig. 8 illustrates the reaction scheme for compound 8.

Подробное описаниеDetailed description

ОпределенияDefinitions

Все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в данной области, если не дано иное определение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, процитированные в настоящем документе, полностью включены в документ путем ссылки, если не указано иное. При наличии множества определений для терминов, представленных в настоящем документе, превалирующими являются определения, приведенные в данном разделе, если не указано иное.All technical and scientific terms used herein have the common meaning understood by one of ordinary skill in the art, unless otherwise defined. All patents, applications, published applications, and other publications cited herein are incorporated herein by reference in their entirety, unless otherwise noted. Where there are multiple definitions for terms provided in this document, the definitions provided in this section shall prevail unless otherwise noted.

Как здесь используется, любая группа(ы) R, такая как, без ограничения, дА rIA r2A r3A r4A r5A r6A r7A r8A r9A rIOA rIIA r!2A r13A R^14A R^15A R^16A R^17A j^18A j^19A д20А j^21A j^22A j^23A j^24A j^25A j^26A j^27A j^28A j^29A j^30A j^31A представляют заместители, которые могут быть присоединены к указанному атому. Группа R может быть замещенной или незамещенной. Если две группы R описаны как взятые вместе, группы R с атомами, к которым они присоединены, могут формировать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарилAs used herein, any R group(s), such as, without limitation, yA rIA r2A r3A r4A r5A r6A r7A r8A r9A rIOA rIIA r!2A r13A R ^14A R ^15A R ^16A R ^17A j^18A j^19A d20A j^ 21A j^22A j^23A j^24A j^25A j^26A j^27A j^28A j^29A j^30A j^31A represent substituents that can be attached to the indicated atom. The R group may be substituted or unsubstituted. If two R groups are described as being taken together, the R groups with the atoms to which they are attached can form cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl

- 7 042416 или гетероцикл. Например, без ограничений, если указано, что R^a и R^b из группы NR^a R^b взяты вместе, это означает, что они связаны друг с другом ковалентно с образованием кольца:- 7 042416 or heterocycle. For example, without limitation, if it is indicated that R ^a and R ^b from the group NR ^a R ^b are taken together, this means that they are linked to each other covalently to form a ring:

Кроме того, если указано, что две группы R взяты вместе с атомом(-ами), к которым они присоединены, с образованием кольца в качестве альтернативы, группы R не ограничены заданными ранее переменными или заместителями.In addition, if it is indicated that the two R groups are taken together with the atom(s) to which they are attached to form a ring, alternatively, the R groups are not limited to the previously defined variables or substituents.

Если указано, что группа является необязательно замещенной, эта группа может быть незамещенной или содержать один или более из указанных заместителей. Аналогично, если указано, что группа является незамещенной или замещенной, если она замещена, заместители могут быть выбраны из одного или более указанных соединений. Если заместители не указаны, это означает, что указанная необязательно замещенная или замещенная группа может быть замещена одной или несколькими группой(ми), индивидуально и независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(алкила), гетероарил(алкила), (гетероциклил)алкила, гидрокси, алкокси, ацила, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.Where a group is indicated to be optionally substituted, the group may be unsubstituted or may contain one or more of the indicated substituents. Similarly, if a group is indicated to be unsubstituted, or substituted if it is substituted, the substituents may be selected from one or more of the compounds indicated. Where substituents are not indicated, this means that said optionally substituted or substituted group may be substituted by one or more group(s) individually and independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl(alkyl ), heteroaryl (alkyl), (heterocyclyl) alkyl, hydroxy, alkoxy, acyl, cyano, halogen, thiocarbonyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxy, O-carboxy, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitro, silyl, sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, haloalkyl, haloalkoxy, trihalomethanesulfonyl, trihalomethanesulfonamido, amino, monosubstituted amino group and disubstituted amino group.

В контексте данного документа обозначения от С_а до C_b, в которых a и b представляют собой целые числа, относятся к числу атомов углерода в алкильной, алкенильной или алкинильной группе или числу атомов углерода в кольце циклоалкильной, циклоалкенильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группы. То есть алкил, алкенил, алкинил, кольцо циклоалкила, кольцо циклоалкенила, кольцо арила, кольцо гетероарила или кольцо гетероциклила могут содержать от а до b, включая атомы углерода. Таким образом, например, от C₁ до С₄ алкильная группа относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 углеродов, т.е. СН₃-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН₃)₂СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН₃СН₂СН(СН₃)- и (CH₃)₃C-. Если по отношению к алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группе a и b не указаны, следует предполагать наиболее широкий диапазон, описанный в этих определениях.In the context of this document, the designations from C _a to C _b in which a and b are integers refer to the number of carbon atoms in an alkyl, alkenyl or alkynyl group or the number of carbon atoms in the ring of a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group . That is, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl ring, cycloalkenyl ring, aryl ring, heteroaryl ring or heterocyclyl ring may contain from a to b including carbon atoms. Thus, for example, from C ₁ to C ₄ alkyl group refers to all alkyl groups having from 1 to 4 carbons, ie. CH ₃ -, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH ₃ ) ₂ CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH ₃ CH ₂ CH(CH ₃ )- and (CH ₃ ) ₃ C-. When, with respect to an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group, a and b are not specified, the broadest range described in these definitions should be assumed.

Как здесь используется, звездочка (*), используемая в отношении химической группы, указывает точку присоединения. Например, звездочка в химической группе *-(CR^15AR^16A)p-O-C₁_₂₄ алкил указывает точку присоединения этой химической группы к другой группе или молекуле.As used here, an asterisk (*) used in relation to a chemical group indicates the point of attachment. For example, an asterisk in a chemical group *-(CR ^15A R ^16A )pOC ₁ _ ₂₄ alkyl indicates the point of attachment of that chemical group to another group or molecule.

В настоящем документе термин алкил относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит полностью насыщенную (без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как от 1 до 20 относится к каждому целому числу в заданном диапазоне: например от 1 до 20 атомов углерода означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п., до 20 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина алкил, в котором числовой диапазон не задан). Алкильная группа может также быть алкилом среднего размера, имеющим от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа может также быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть определена как С1-С₄ алкил или с помощью подобных определений. Только в качестве примера, С1-С₄ алкил указывает, что в алкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, то есть алкильная цепь выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, нбутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но ни в коей мере не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил и гексил. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.As used herein, the term alkyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain that contains a fully saturated (no double or triple bonds) hydrocarbon group. The alkyl group may have from 1 to 20 carbon atoms (as used herein, a numerical range such as 1 to 20 refers to each integer in the given range: for example, 1 to 20 carbon atoms means that the alkyl group may consist of 1 carbon atoms, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, etc., up to and including 20 carbon atoms, although the present definition also covers the reference to the term alkyl, in which the numerical range is not specified). The alkyl group may also be a medium sized alkyl having 1 to 10 carbon atoms. The alkyl group may also be a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group of the compounds may be defined as C1- _C4 alkyl or similar definitions. By way of example only, C1- _C4 alkyl indicates that the alkyl chain contains from one to four carbon atoms, i.e. the alkyl chain is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, nbutyl, isobutyl, sec-butyl and t-butyl. Representative alkyl groups include, but are by no means limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, and hexyl. The alkyl group may be substituted or unsubstituted.

В настоящем документе термин алкенил относится к алкильной группе, которая содержит одну или более двойных связей в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.As used herein, the term alkenyl refers to an alkyl group that contains one or more double bonds in a straight or branched hydrocarbon chain. The alkenyl group may be substituted or unsubstituted.

В настоящем документе термин алкинил относится к алкильной группе, которая содержит одну или более тройных связей в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.As used herein, the term alkynyl refers to an alkyl group that contains one or more triple bonds in a straight or branched hydrocarbon chain. The alkynyl group may be substituted or unsubstituted.

В настоящем документе термин циклоалкил относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультицикличной углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены по типу слияния. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце(ах) или от 3 до 8 атомов в кольце(ах). Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Типичные алкильные группы включают, но ни в коей мере не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентинил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.As used herein, the term cycloalkyl refers to a fully saturated (no double or triple bonds) mono- or multicyclic hydrocarbon ring system. If the rings consist of two or more rings, they can be merged. Cycloalkyl groups may contain from 3 to 10 atoms in the ring(s) or from 3 to 8 atoms in the ring(s). The cycloalkyl group may be substituted or unsubstituted. Representative alkyl groups include, but are by no means limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentynyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.

В настоящем документе термин циклоалкенил относится к моно- или мультициклическим угле- 8 042416 водородным кольцевым системам, которые содержат одну или более двойных связей по меньшей мере в одном кольце; хотя при наличии более одной связи двойные связи не могут формировать полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам (в таком случае данная группа будет арилом, как определено в настоящем документе). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть соединены по типу слияния. Циклоалкенил может содержать от 3 до 10 атомов в кольце(ах) или от 3 до 8 атомов в кольце(ах). Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.As used herein, the term cycloalkenyl refers to mono- or multicyclic hydrocarbon ring systems which contain one or more double bonds in at least one ring; although if more than one bond is present, the double bonds cannot form a fully delocalized pi electron system across all rings (in which case the group would be aryl as defined herein). If the rings are made up of two or more rings, they can be merged. Cycloalkenyl may contain from 3 to 10 atoms in the ring(s) or from 3 to 8 atoms in the ring(s). The cycloalkenyl group may be substituted or unsubstituted.

В настоящем документе термин арил относится к карбоциклической (все углероды) моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (включая слитые кольцевые системы, где два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь), которая имеет полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам. Число атомов углерода в арильной группе может варьироваться. Например, арильная группа может быть С₆-С₁₄ арильной группой, C₆-C₁₀ арильной группой или С₆ арильной группой. Примеры арильных групп включают, без ограничений, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.As used herein, the term aryl refers to a carbocyclic (all carbons) monocyclic or multicyclic aromatic ring system (including fused ring systems where two carbocyclic rings share a chemical bond) that has a fully delocalized pi electron system across all rings. The number of carbon atoms in the aryl group may vary. For example, the aryl group may be a C ₆ -C ₁₄ aryl group, a C ₆ -C ₁₀ aryl group, or a C ₆ aryl group. Examples of aryl groups include, without limitation, benzene, naphthalene, and azulene. The aryl group may be substituted or unsubstituted.

В настоящем документе термин гетероарил относится к моноциклической, бициклической и трициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пиэлектронной системой), которая содержит один или более гетероатомов (например, от 1 до 5 гетероатомов), т.е. к элементу, отличному от углерода, включая, без ограничений, азот, кислород и серу. Число атомов в кольце(ах) с гетероарильной группой может варьироваться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце(ах), от 5 до 10 атомов в кольце(ах) или от 5 до 6 атомов в кольце(ах). Более того, термин гетероарил включает слитые кольцевые системы, в которых два кольца, такие как по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо или по меньшей мере два гетероарильных кольца имеют по меньшей мере одну общую химическую связь. Примеры гетероарильных колец включают, без ограничений, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.As used herein, the term heteroaryl refers to a monocyclic, bicyclic, and tricyclic aromatic ring system (a ring system with a fully delocalized pielectronic system) that contains one or more heteroatoms (e.g., 1 to 5 heteroatoms), i. to an element other than carbon, including, without limitation, nitrogen, oxygen, and sulfur. The number of atoms in the ring(s) with a heteroaryl group may vary. For example, a heteroaryl group may have 4 to 14 ring(s), 5 to 10 ring(s), or 5 to 6 ring(s). Moreover, the term heteroaryl includes fused ring systems in which two rings such as at least one aryl ring and at least one heteroaryl ring or at least two heteroaryl rings share at least one chemical bond. Examples of heteroaryl rings include, without limitation, furan, furazan, thiophene, benzothiophene, phthalazine, pyrrole, oxazole, benzoxazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, thiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4thiadiazole, benzothiazole, imidazole, benzimidazole, indole, indazole, pyrazole, benzopyrazole, isoxazole, benzoisoxazole, isothiazole, triazole, benzotriazole, thiadiazole, tetrazol, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, purine, pteridine, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, cinnoline and triazine. The heteroaryl group may be substituted or unsubstituted.

Используемый здесь термин гетероциклил или гетероалициклил относится к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти, десяти-, до 18-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, где атомы углерода вместе с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, однако расположенных таким образом, что полностью делокализованная пи-электронная система не распространяется на все кольца. Гетероатом(ы) является элементом, отличным от углерода, включая, но не ограничиваясь этим, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы так, чтобы образование включало оксосистемы и тиосистемы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены по типу слияния. Кроме того, любые азоты в гетероцикле могут быть кватернизированы. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры таких гетероциклильных или гетероалициклильных групп включают, но не ограничиваются ими, 1,3-диоксин, 1,3диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровая кислота, тиобарбитуровая кислота, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, тиаморфолинсульфоксид, тиаморфолинсульфон и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и 3,4-метилендиоксифенил).As used herein, the term heterocyclyl or heteroalicyclyl refers to three-, four-, five-, six-, seven-, eight-, nine-, ten-, up to 18-membered monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems where carbon atoms together with 1- 5 heteroatoms make up said ring system. The heterocycle may optionally contain one or more unsaturated bonds, however arranged in such a way that the fully delocalized pi-electron system does not extend to all rings. The heteroatom(s) is an element other than carbon, including but not limited to oxygen, sulfur and nitrogen. The heterocycle may further contain one or more carbonyl or thiocarbonyl functional groups such that the formation includes oxo systems and thio systems such as lactams, lactones, cyclic imides, cyclic thioimides and cyclic carbamates. If the rings consist of two or more rings, they can be merged. In addition, any nitrogens in the heterocycle can be quaternized. Heterocyclyl or heteroalicyclic groups may be substituted or unsubstituted. Examples of such heterocyclyl or heteroalicyclyl groups include, but are not limited to, 1,3-dioxin, 1,3dioxane, 1,4-dioxane, 1,2-dioxolane, 1,3-dioxolane, 1,4-dioxolane, 1,3 -oxatian, 1,4-oxathiine, 1,3oxathiolane, 1,3-dithiol, 1,3-dithiolane, 1,4-oxatian, tetrahydro-1,4-thiazine, 2H-1,2-oxazine, maleimide, succinimide , barbituric acid, thiobarbituric acid, dioxopiperazine, hydantoin, dihydrouracil, trioxane, hexahydro-1,3,5-triazine, imidazoline, imidazolidine, isoxazoline, isoxazolidine, oxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazoline, thiazolidine, morpholine, oxirane, piperidine N- oxide, piperidine, piperazine, pyrrolidine, pyrrolidone, pyrrolidione, 4-piperidone, pyrazoline, pyrazolidine, 2-oxopyrrolidine, tetrahydropyran, 4H-pyran, tetrahydrothiopyran, thiamorpholine, thiamorpholine sulfoxide, thiamorpholine sulfone, and their benzofused analogs (e.g., benzimidazolidinone, and 3, 4-methylenedioxyphenyl).

В настоящем документе термины аралкил и арил(алкил) относятся к арильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и арильная группа арил (алкила) может быть замещенной или незамещенной. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенил(алкил), 3-фенил(алкил) и нафтил(алкил).As used herein, the terms aralkyl and aryl(alkyl) refer to an aryl group attached as a substituent via a lower alkylene group. The lower alkylene and aryl group of aryl(alkyl) may be substituted or unsubstituted. Examples include, but are not limited to, benzyl, 2-phenyl(alkyl), 3-phenyl(alkyl), and naphthyl(alkyl).

В настоящем документе термины гетероаралкил и гетероарил(алкил) относятся к гетероарильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и гетероарильная группа гетероаралкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, без ограничений, 2-тиенил(алкил), 3-тиенил(алкил), фурил(алкил), тиенил(алкил), пирролил(алкил), пиридин(алкил), изоксазолил(алкил), имидазолил(алкил) и их бензосочлененные аналоги.As used herein, the terms heteroaralkyl and heteroaryl(alkyl) refer to a heteroaryl group attached as a substituent via a lower alkylene group. The lower alkylene and heteroaryl group of heteroaralkyl may be substituted or unsubstituted. Examples include, without limitation, 2-thienyl(alkyl), 3-thienyl(alkyl), furyl(alkyl), thienyl(alkyl), pyrrolyl(alkyl), pyridine(alkyl), isoxazolyl(alkyl), imidazolyl(alkyl), and their benzo-articulated counterparts.

Термины гетероалициклил(алкил) и гетероциклил(алкил) относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, присоединенной в качестве заместителя посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая группа и гетероциклил гетероалициклил(алкила) могут быть замещен- 9 042416 ными или незамещенными. Примеры включают, без ограничений, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(метил), пиперидин-4-ил(этил), пиперидин-4-ил(пропил), тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил(метил) и 1,3-тиазинан-4ил(метил).The terms heteroalicyclyl(alkyl) and heterocyclyl(alkyl) refer to a heterocyclic or heteroalicyclic group substituted by a lower alkylene group. The lower alkylene group and heterocyclyl heteroalicyclyl(alkyl) may be substituted or unsubstituted. Examples include, without limitation, tetrahydro-2H-pyran-4-yl(methyl), piperidin-4-yl(ethyl), piperidin-4-yl(propyl), tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl(methyl), and 1,3-thiazinan-4yl(methyl).

Низшие алкиленовые группы представляют собой неразветвленные -CH₂-прикрепляющие группы, формирующие связи для присоединения молекулярных фрагментов посредством терминальных атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и бутилен (-СН2СН2СН2СН2-). Низшая алкиленовая группа может быть замещена путем замены одного или нескольких атомов водорода или дейтерия из низшей алкиленовой группы заместителем (заместителями), указанными под определением замещенный.Lower alkylene groups are straight chain -CH ₂ -attachment groups that form bonds to attach molecular moieties via terminal carbons. Examples include, but are not limited to, methylene (-CH ₂ -), ethylene (-CH ₂ CH ₂ -), propylene (-CH ₂ CH ₂ CH ₂ -) and butylene (-CH2CH2CH2CH2-). The lower alkylene group may be substituted by replacing one or more hydrogen or deuterium atoms from the lower alkylene group with the substituent(s) listed under substituted.

Используемый здесь термин алкокси относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил определен в данном описании. Неограничивающий список алкоксисов представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.The term alkoxy as used herein refers to the formula -OR, where R is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl(alkyl), (heteroaryl)alkyl or (heterocyclyl)alkyl as defined herein. A non-limiting list of alkoxys is methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy (isopropoxy), n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, phenoxy, and benzoxy. Alkoxy may be substituted or unsubstituted.

Используемый здесь термин ацил относится к водороду, дейтерию, алкилу, алкенилу, алкинилу или арилу, связанным в качестве заместителей через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.As used herein, the term acyl refers to hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, or aryl substituted via a carbonyl group. Examples include formyl, acetyl, propanoyl, benzoyl and acrylic. The acyl may be substituted or unsubstituted.

Используемый здесь термин гидроксиалкил относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода или дейтерия замещены гидроксигруппой. Типичные гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 2,2-дигидроксиэтил. Гидроксиалкил может быть замещенным или незамещенным.As used herein, the term hydroxyalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogen or deuterium atoms have been replaced by a hydroxy group. Representative hydroxyalkyl groups include, but are not limited to, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, and 2,2-dihydroxyethyl. Hydroxyalkyl may be substituted or unsubstituted.

Используемый здесь термин галогеналкил относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода или дейтерия заменены галогеном (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Такие группы включают, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил и 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.As used herein, the term haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogen or deuterium atoms have been replaced by a halogen (eg, monohaloalkyl, dihaloalkyl, and trihaloalkyl). Such groups include, without limitation, chloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-chloro-2-fluoromethyl, and 2-fluoroisobutyl. The haloalkyl may be substituted or unsubstituted.

Используемый здесь термин галогеналкокси относится к -О-алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода или дейтерия заменены галогеном (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают, без ограничений, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси и 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.As used herein, the term haloalkoxy refers to an -O-alkyl group in which one or more hydrogen or deuterium atoms have been replaced by a halogen (eg, monohaloalkoxy, dihaloalkoxy, and trihaloalkoxy). Such groups include, without limitation, chloromethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1-chloro-2-fluoromethoxy, and 2-fluoroisobutoxy. The haloalkoxy may be substituted or unsubstituted.

Сульфенильная группа относится к группе -SR, в которой R может представлять собой водород, дейтерий, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил. Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.A sulfenyl group refers to a -SR group in which R can be hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl(alkyl), (heteroaryl)alkyl, or (heterocyclyl)alkyl. The sulfenyl may be substituted or unsubstituted.

Сульфинильная группа относится к группе -S(=O)-, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.A sulfinyl group refers to a -S(=O)- group in which R may be the same as defined with respect to sulfenyl. The sulfinyl may be substituted or unsubstituted.

Сульфонильная группа относится к группе SO₂R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.The sulfonyl group refers to the group SO ₂ R, in which R may be the same as defined with respect to sulfenyl. The sulfonyl may be substituted or unsubstituted.

О-карбокси группа относится к RC(=O)O- группе, в которой R может быть водородом, дейтерием, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, арил(алкилом), (гетероарил)алкилом или (гетероциклил)алкилом, как определено здесь. Окарбокси может быть замещенным или незамещенным.O-carboxy group refers to an RC(=O)O- group in which R can be hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl(alkyl), (heteroaryl)alkyl, or (heterocyclyl)alkyl as defined herein. Ocarboxy may be substituted or unsubstituted.

Термины эфир и С-карбокси относятся к группе -C(=O)OR, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.The terms ether and C-carboxy refer to the group -C(=O)OR, in which R may be the same as defined with respect to O-carboxy. The ether and C-carboxy may be substituted or unsubstituted.

Тиокарбонил группа относится к группе -C(=S)R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.A thiocarbonyl group refers to a -C(=S)R group in which R may be the same as defined with respect to O-carboxy. The thiocarbonyl may be substituted or unsubstituted.

Тригалогенметансульфонил группа относится к группе X3CSO2-, в которой каждый X представляет собой галоген.The trihalomethanesulfonyl group refers to the X3CSO2- group in which each X is a halogen.

Группа тригалогенметансульфонамидо относится к группе X₃CS(O)₂N(RA)-, где каждый X представляет собой галоген, a RA представляет собой водород, дейтерий, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, арил(алкил), (гетероарил)алкил или (гетероциклил)алкил.The trihalomethanesulfonamido group refers to the group X ₃ CS(O) ₂ N(RA)-, where each X is halogen and RA is hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl (alkyl), (heteroaryl)alkyl or (heterocyclyl)alkyl.

В настоящем документе термин амино относится к -NH2 группе.As used herein, the term amino refers to the -NH2 group.

В настоящем документе термин гидрокси относится к группе -ОН.As used herein, the term hydroxy refers to the -OH group.

Циано группа относится к группе -CN.The cyano group belongs to the -CN group.

В настоящем документе термин азидо относится к группе -N₃.In this document, the term azido refers to the -N ₃ group.

Изоцианато группа относится к группе -NCO.The isocyanato group belongs to the -NCO group.

Тиоцианато группа относится к группе -CNS.The thiocyanato group belongs to the -CNS group.

Изотиоцианато группа относится к группе -NCS.The isothiocyanato group belongs to the -NCS group.

- 10 042416- 10 042416

Меркапто группа относится к группе -SH.Mercapto group refers to the -SH group.

Карбонил группа относится к группе С=О.The carbonyl group belongs to the C=O group.

S-сульфонамидо группа относится к группе -SO2N(RAR_B), в которой RA и R_B могут быть независимо водородом, дейтерием, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, арил(алкилом), (гетероарил)алкилом или (гетероциклил)алкилом. Sсульфамидо может быть замещенным или незамещенным.The S-sulfonamido group refers to the -SO2N(RAR _B ) group in which RA and R _B can independently be hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl(alkyl), (heteroaryl )alkyl or (heterocyclyl)alkyl. Ssulfamido may be substituted or unsubstituted.

N-сульфонамидо группа относится к группе RSO2N(RA)-, в которой R и RA могут быть независимо водородом, дейтерием, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, арил(алкилом), (гетероарил)алкилом или (гетероциклил)алкилом. Nсульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.N-sulfonamido group refers to the group RSO2N(RA)-, in which R and RA can be independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl(alkyl), (heteroaryl)alkyl or (heterocyclyl)alkyl. The Nsulfonamido may be substituted or unsubstituted.

О-карбамильная группа относится к группе -OC(=O)N(RAR_B), в которой RA и R_B могут быть независимо водородом, дейтерием, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, арил(алкилом), (гетероарил)алкилом или (гетероциклил)алкилом. О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.O-carbamyl group refers to the group -OC(=O)N(RAR _B ) in which RA and R _B can be independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl( alkyl), (heteroaryl)alkyl or (heterocyclyl)alkyl. O-carbamyl may be substituted or unsubstituted.

N-карбамильная группа относится к ROC(=O)N(RA)- группе, в которой R и RA могут быть независимо водородом, дейтерием, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, арил (алкилом), (гетероарил)алкилом или (гетероциклил)алкилом. N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.An N-carbamyl group refers to a ROC(=O)N(RA)- group in which R and RA can independently be hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl(alkyl) , (heteroaryl)alkyl or (heterocyclyl)alkyl. The N-carbamyl may be substituted or unsubstituted.

О-тиокарбамильная группа относится к группе -OC(=S)-N(RAR_B), в которой RA и R_B могут быть независимо водородом, дейтерием, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, гетероциклил, арил(алкилом), (гетероарил)алкилом или (гетероциклил)алкилом. О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.O-thiocarbamyl group refers to the group -OC(=S)-N(RAR _B ) in which RA and R _B can be independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl (alkyl), (heteroaryl)alkyl or (heterocyclyl)alkyl. O-thiocarbamyl may be substituted or unsubstituted.

N-тиокарбамильная группа относится к группе ROC(=S)N(RA)-, в которой R и RA могут быть независимо водородом, дейтерием, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, арил(алкилом), (гетероарил)алкилом или (гетероциклил)алкилом. N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.N-thiocarbamyl group refers to the group ROC(=S)N(RA)-, in which R and RA can be independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl(alkyl) , (heteroaryl)alkyl or (heterocyclyl)alkyl. The N-thiocarbamyl may be substituted or unsubstituted.

Группа С-амидо относится к группе -C(=O)N(RAR_B), в которой RA и R_B могут быть независимо водородом, дейтерием, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, арил(алкилом), (гетероарил)алкилом или (гетероциклил)алкилом. С-амидо может быть замещенным или незамещенным.The C-amido group refers to the -C(=O)N(RAR _B ) group, in which RA and R _B can be independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl( alkyl), (heteroaryl)alkyl or (heterocyclyl)alkyl. C-amido may be substituted or unsubstituted.

Группа N-амидо относится к группе RC(=O)N(RA)-, в которой R и RA могут быть независимо водородом, дейтерием, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, арил(алкилом), (гетероарил)алкилом или (гетероциклил)алкилом. N-амидо может быть замещенным или незамещенным.The N-amido group refers to the group RC(=O)N(RA)-, in which R and RA can be independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl(alkyl) , (heteroaryl)alkyl or (heterocyclyl)alkyl. The N-amido may be substituted or unsubstituted.

В настоящем документе термин галогенный атом или галоген означает любой из радиостабильных атомов столбца 7 Периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и йод.As used herein, the term halogen atom or halogen means any of the radiostable atoms in column 7 of the Periodic Table of the Elements, such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine.

Когда число заместителей не указано (например, галогеналкил), может присутствовать один или несколько заместителей. Например, галогеналкил может включать один или несколько одинаковых или разных галогенов. В качестве другого примера С1-С3 алкоксифенил может включать одну или более одинаковых или различных алкокси-групп, содержащих один, два или три атома.When the number of substituents is not specified (eg, haloalkyl), one or more substituents may be present. For example, haloalkyl may include one or more of the same or different halogens. As another example, C1-C3 alkoxyphenyl may include one or more of the same or different alkoxy groups containing one, two or three atoms.

Используемые в данном документе аббревиатуры для любых защитных групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, соответствуют их общему использованию, признанным аббревиатурам или названиям согласно биохимической номенклатуре Комиссии IUPAC-IUB (см. Biochem. 11:942-944 (1972)).Abbreviations used herein for any protecting groups, amino acids, and other compounds, unless otherwise indicated, are in accordance with their common usage, recognized abbreviations, or IUPAC-IUB Commission biochemical nomenclature names (see Biochem. 11:942-944 (1972)) .

Термин нуклеозид используется в данном документе в его обычном смысле, понятном специалистам в данной области техники, и относится к соединению, состоящему из необязательно замещенной пентозной функциональной группы или модифицированной пентозной функциональной группы, присоединенной к гетероциклическому основанию или его таутомеру через N-гликозидную связь, такую как присоединение через положение 9 пуринового основания или положение 1 пиримидинового основания. Примеры включают рибонуклеозид, содержащий функциональную группу рибозы, и дезоксирибонуклеозид, содержащий функциональную группу дезоксирибозы, но не ограничиваются ими. Модифицированная пентозная функциональная группа представляет собой пентозную функциональную группу, в которой атом кислорода заменен углеродом и/или углерод заменен атомом серы или кислорода. Нуклеозид представляет собой мономер, который может иметь замещенное основание и/или функциональную группу сахара. Кроме того, нуклеозид может быть включен в более крупные ДНК и/или РНКполимеры и олигомеры. В некоторых случаях нуклеозид может представлять собой нуклеозидный аналог лекарственного средства.The term nucleoside is used herein in its usual sense as understood by those skilled in the art and refers to a compound consisting of an optionally substituted pentose functional group or a modified pentose functional group attached to a heterocyclic base or tautomer thereof via an N-glycosidic bond, such as attachment via position 9 of a purine base or position 1 of a pyrimidine base. Examples include, but are not limited to, a ribose-functional ribonucleoside and a deoxyribose-functional deoxyribonucleoside. A modified pentose functional group is a pentose functional group in which an oxygen atom is replaced by a carbon and/or a carbon is replaced by a sulfur or oxygen atom. A nucleoside is a monomer which may have a substituted base and/or a sugar functional group. In addition, the nucleoside can be incorporated into larger DNA and/or RNA polymers and oligomers. In some instances, the nucleoside may be a nucleoside analogue of a drug.

Термин нуклеотид используется в данном документе в его обычном смысле, понятном специалистам в данной области техники, и относится к нуклеозиду, имеющему сложный фосфатный эфир, связанный с пентозной функциональной группой, например, в 5'-положении.The term nucleotide is used herein in its usual sense as understood by those skilled in the art and refers to a nucleoside having a phosphate ester linked to a pentose functional group, for example at the 5' position.

Используемый в данном документе термин гетероциклическое основание относится к необязательно замещенному азотсодержащему гетероциклилу, который может быть присоединен к необязательAs used herein, the term heterocyclic base refers to an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclyl that can be attached to an optional

- 11 042416 но замещенному пентозной функциональной группе или модифицированной пентозной функциональной группе. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическое основание может быть выбрано из необязательно замещенного пуринового основания, необязательно замещенного пиримидинового основания и необязательно замещенного триазольного основания (например, 1,2,4-триазола). Термин пуриновое основание используется в данном документе в его обычном смысле, понятном специалистам в данной области, и включает его таутомеры. Аналогично, термин пиримидиновое основание используется в данном документе в его обычном смысле, понятном специалистам в данной области, и включает его таутомеры. Неограничивающий перечень необязательно замещенных пуриновых оснований включает пурин, аденин, гуанин, гипоксантин, ксантин, аллоксантин, 7-алкилгуанин (например, 7метилгуанин), теобромин, кофеин, мочевую кислоту и изогуанин. Примеры пиримидиновых оснований включают цитозин, тимин, урацил, 5,6-дигидроурацил и 5-алкилцитозин (например, 5-метилцитозин), но не ограничиваются ими. Примером необязательно замещенного триазол-основания является 1,2,4триазол-3-карбоксамид. Другие неограничивающие примеры гетероциклических оснований включают диаминопурин, 8-оксо-N⁶-алкиладенин (например, 8-оксо-N⁶-метиладенин), 7-деазаксантин, 7деазагуанин, 7-деазааденин, N⁴,N⁴-этаноцитозин, N⁶,N⁶-этано-2,6-диаминопурин, 5-галоурацил (например, 5-фторурацил и 5-бромурацил), псевдоизоцитозин, изоцитозин, изогуанин и другие гетероциклические основания, описанные в патентах США №№ 5432272 и 7125855, которые включены в настоящий документ в качестве ссылки с целью раскрытия дополнительных гетероциклических оснований. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическое основание может быть необязательно замещено амином или енольной защитной группой(ами).- 11 042416 but substituted with a pentose functional group or a modified pentose functional group. In some embodiments, the heterocyclic base may be selected from an optionally substituted purine base, an optionally substituted pyrimidine base, and an optionally substituted triazole base (eg, 1,2,4-triazole). The term purine base is used herein in its usual sense as understood by those skilled in the art and includes its tautomers. Likewise, the term pyrimidine base is used herein in its usual sense as understood by those skilled in the art and includes its tautomers. A non-limiting list of optionally substituted purine bases includes purine, adenine, guanine, hypoxanthine, xanthine, alloxanthine, 7-alkylguanine (eg, 7methylguanine), theobromine, caffeine, uric acid, and isoguanine. Examples of pyrimidine bases include, but are not limited to, cytosine, thymine, uracil, 5,6-dihydrouracil, and 5-alkylcytosine (eg, 5-methylcytosine). An example of an optionally substituted triazole base is 1,2,4-triazole-3-carboxamide. Other non-limiting examples of heterocyclic bases include diaminopurine, 8-oxo-N ⁶ -alkyladenine (for example, 8-oxo-N ⁶ -methyladenine), 7-deazaxanthine, 7deazaguanine, 7-deazaadenine, N ⁴ ,N ⁴ -ethanocytosine, N ⁶ , N ⁶ -ethano-2,6-diaminopurine, 5-halouracil (e.g., 5-fluorouracil and 5-bromouracil), pseudoisocytosine, isocytosine, isoguanine, and other heterocyclic bases described in US Pat. document by reference for the purpose of disclosing additional heterocyclic bases. In some embodiments, the heterocyclic base may be optionally substituted with an amine or enol protecting group(s).

Термин -N-связанная аминокислота относится к аминокислоте, которая присоединена к указанной функциональной группе посредством аминогруппы основной цепи или монозамещенной аминогруппы. Когда аминокислота присоединена к -N-связанной аминокислоте, один из атомов водорода или дейтерия, который является частью основной или аминозамещенной аминогруппы, отсутствует, а аминокислота присоединяется через азот. N-связанные аминокислоты могут быть замещенными или незамещенными.The term -N-linked amino acid refers to an amino acid that is attached to a specified functional group via a backbone amino group or a monosubstituted amino group. When an amino acid is attached to an -N-linked amino acid, one of the hydrogen or deuterium atoms that is part of the basic or amino-substituted amino group is missing, and the amino acid is attached via nitrogen. N-linked amino acids may be substituted or unsubstituted.

Термин эфирное производное -N-связанной аминокислоты относится к аминокислоте, в которой карбоксильную кислотную группу основной цепи конвертировали в эфирную группу. В некоторых вариантах осуществления эфирная группа имеет формулу, которую выбирают из алкила-О-С(=О)-, циклоалкила-О-С(=О)-, арила-О-С(=О)- и арил(алкила)-О-С(=О)-. Неограничивающий список сложноэфирных групп включает замещенные и незамещенные варианты следующего: метил-О-С(=О)-, этил-О-С(=О)-, нпропил-О-С(=О)-, изопропил-О-С(=О)-, н-бутил-О-С(=О)-, изобутил-О-С(=О)-, трет-бутил-О-С(=О)-, неопентил-О-С(=О)-, циклопропил-О-С(=О)-, циклобутил-О-С(=О)-, циклопентил-О-С(=О)-, циклогексил-О-С(=О)-, фенил-О-С(=О)-, бензил-О-С(=О)- и нафтил -О-С(=О)-. Эфирные производные -Nсвязанной аминокислоты могут быть замещенными или незамещенными.The term -N-linked amino acid ester derivative refers to an amino acid in which the carboxylic acid group of the backbone has been converted to an ester group. In some embodiments, the ester group has the formula selected from alkyl-O-C(=O)-, cycloalkyl-O-C(=O)-, aryl-O-C(=O)-, and aryl(alkyl)- O-C(=O)-. A non-limiting list of ester groups includes substituted and unsubstituted variants of the following: methyl-O-C(=O)-, ethyl-O-C(=O)-, npropyl-O-C(=O)-, isopropyl-O-C( =O)-, n-butyl-O-C(=O)-, isobutyl-O-C(=O)-, tert-butyl-O-C(=O)-, neopentyl-O-C(=O )-, cyclopropyl-О-С(=О)-, cyclobutyl-О-С(=О)-, cyclopentyl-О-С(=О)-, cyclohexyl-О-С(=О)-, phenyl-О -C(=O)-, benzyl-O-C(=O)- and naphthyl -O-C(=O)-. The ester derivatives of the -N-linked amino acid may be substituted or unsubstituted.

Термин -О-связанная аминокислота относится к аминокислоте, которая присоединена к указанной функциональной группе посредством гидроксила карбоксильной кислотной группы своей основной цепи. Когда аминокислота присоединена в аминокислоте, связанной с -О, водород или дейтерий, который является частью гидрокси из ее основной группы карбоновой кислоты, отсутствует, а аминокислота присоединяется через кислород. О-связанные аминокислоты могут быть замещенными или незамещенными.The term -O-linked amino acid refers to an amino acid that is attached to the specified functional group through the hydroxyl of the carboxylic acid group of its main chain. When an amino acid is attached in an -O-linked amino acid, the hydrogen or deuterium that is part of the hydroxy from its main carboxylic acid group is not present, and the amino acid is attached via oxygen. O-linked amino acids may be substituted or unsubstituted.

В настоящем документе термин аминокислота относится к любой аминокислоте (как стандартным, так и нестандартным аминокислотам), включая, без ограничений, α-аминокислоты, β аминокислоты, γ-аминокислоты и δ-аминокислоты. Примеры приемлемых аминокислот включают, без ограничений, аланин, аспарагин, аспартат, цистеин, глутамат, глутамин, глицин, пролин, серин, тирозин, аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин. Дополнительные примеры приемлемых аминокислот включают, без ограничений, орнитин, гипузин, 2аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, бета-аланин, альфа-этилглицин, альфа-пропилглицин и норлейцин.As used herein, the term amino acid refers to any amino acid (both standard and non-standard amino acids), including, without limitation, α-amino acids, β-amino acids, γ-amino acids, and δ-amino acids. Examples of acceptable amino acids include, without limitation, alanine, asparagine, aspartate, cysteine, glutamate, glutamine, glycine, proline, serine, tyrosine, arginine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, and valine. Additional examples of acceptable amino acids include, without limitation, ornithine, hypusine, 2-aminoisobutyric acid, dehydroalanine, gamma-aminobutyric acid, citrulline, beta-alanine, alpha-ethylglycine, alpha-propylglycine, and norleucine.

σ s=p—о—| I * Термины фосфортиоат и фосфотиоат относятся к соединению общей формулы ^о > ее он ОН SHσ s=p—o—| I * The terms phosphorothioate and phosphothioate refer to a compound of the general formula ^o > her he OH SH

S=P—О—I S=P—о—О=р—О—IS=P—O—I S=P—o—O=p—O—I

1^1^ I протонированным формам (например, ⁰ и он ) и ее таутомерам (таким как ^он ).1^1^ I to protonated forms (such as ⁰ and he ) and its tautomers (such as ^he ).

В настоящем документе термин фосфат используется в своем обычном смысле, понимаемом специалистами в данной области, и включает его протонированные формы (например,In this document, the term phosphate is used in its usual sense as understood by those skilled in the art and includes its protonated forms (e.g.,

О=Р—О—I О=Р—О—I । । — ⁰ и он ). в настоящем документе термины монофосфат, дифосфат и трифосфат ис пользуются в своем обычном смысле, понимаемом специалистами в данной области, и включают протонированные формы.O=R—O—I O=R—O—I । । - ⁰ and he). in this document, the terms monophosphate, diphosphate and triphosphate are used in their usual sense as understood by those skilled in the art and include the protonated forms.

В настоящем документе термины защитная группа и защитные группы относятся к любому атому или группе атомов, которые добавляют к молекуле, чтобы предотвратить участие существующихAs used herein, the terms protecting group and protecting groups refer to any atom or group of atoms that is added to a molecule to prevent the participation of existing

- 12 042416 групп в молекуле в нежелательных химических реакциях. Примеры защитных функциональных групп описаны в публикациях Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999 и J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, все из которых включены в настоящий документ путем ссылки исключительно из-за описания приемлемых защитных групп. Защитную функциональную группу можно выбирать таким образом, чтобы она была стабильной к определенным реакционным условиям и легко удалялись на удобном этапе с использованием методологии, известной в данной области. Не имеющий ограничительного характера перечень защитных групп включает бензил; замещенный бензил; алкилкарбонилы и алкоксикарбонилы (например, трет-бутоксикарбонил (ВОС), ацетил или изобутирил); арилалкилкарбонилы и арилалкоксикарбонилы (например, бензилоксикарбонил); замещенный метиловый эфир (например, метоксиметиловый эфир); замещенный этиловый эфир; замещенный бензиловый эфир; тетрагидропираниловый эфир; силилы (например, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, три-изопропилсилилоксиметил, [2-(триметилсилил)этокси]метил или трет-бутилдифенилсилил); эфиры (например, бензойный эфир); карбонаты (например, метоксиметилкарбонат); сульфонаты (например, тозилат или мезилат); ациклический кеталь (например, диметилацеталь); циклические кетали (например, 1,3диоксан, 1,3-диоксоланы и те, которые описаны здесь); ациклический ацеталь; циклический ацеталь (например, ацетали, описанные в настоящем документе); ациклический гемиацеталь; циклический гемиацеталь; циклические дитиокетали (например, 1,3-дитиан или 1,3-дитиолан); ортоэфиры (например, ортоэфиры, описанные в настоящем документе) и триарилметильные группы (например, тритил; монометокситритил (MMTr); 4,4'-диметокситритил (DMTr); 4,4',4-триметокситритил (TMTr); а также группы, описанные в настоящем документе).- 12 042416 groups per molecule in unwanted chemical reactions. Examples of protective functional groups are described in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999 and J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, all of which are incorporated herein by reference solely for the description of acceptable protecting groups. The protective functional group can be chosen such that it is stable to certain reaction conditions and can be easily removed at a convenient step using methodology known in the art. A non-limiting list of protecting groups includes benzyl; substituted benzyl; alkylcarbonyls and alkoxycarbonyls (eg t-butoxycarbonyl (BOC), acetyl or isobutyryl); arylalkylcarbonyls and arylalkoxycarbonyls (eg benzyloxycarbonyl); substituted methyl ether (eg methoxymethyl ether); substituted ethyl ether; substituted benzyl ether; tetrahydropyranyl ether; silyls (eg trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, tri-isopropylsilyloxymethyl, [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl or t-butyldiphenylsilyl); ethers (eg benzoic ether); carbonates (eg methoxymethyl carbonate); sulfonates (eg tosylate or mesylate); acyclic ketal (eg dimethyl acetal); cyclic ketals (eg 1,3dioxane, 1,3-dioxolanes and those described herein); acyclic acetal; cyclic acetal (eg, the acetals described herein); acyclic hemiacetal; cyclic hemiacetal; cyclic dithioketals (eg 1,3-dithian or 1,3-dithiolane); orthoesters (eg, the orthoesters described herein) and triarylmethyl groups (eg, trityl; monomethoxytrityl (MMTr); 4,4'-dimethoxytrityl (DMTr); 4,4',4-trimethoxytrityl (TMTr); as well as groups described in this document).

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая не вызывает существенного раздражения в организме, в который она вводится, и не нарушает биологической активности и свойств соединения. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой кислотноаддитивную соль соединения. Фармацевтические соли можно получить в результате реакции соединения с неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами (например, хлористоводородной кислотой или бромистоводородной кислотой), серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой. Фармацевтические соли также могут быть получены путем взаимодействия соединения с органической кислотой, такой как алифатическая или ароматическая карбоновая или сульфокислота, например, муравьиная, уксусная, янтарная, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, никотиновая, метансульфоновая, этансульфокислота, p-толуолсульфокислота, салициловая или нафталинсульфокислота. Фармацевтические соли также можно получить в результате реакции соединения с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, например натриевая соль или калиевая соль, соль щелочно-земельного металла, например кальциевая или магниевая соль, соль органических оснований, например дициклогексиламин, К-метил-О-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, С1-С7 алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, и солей аминокислот, таких как аргинин и лизин.The term pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound that does not cause significant irritation in the body into which it is administered and does not interfere with the biological activity and properties of the compound. In some embodiments, the salt is an acid addition salt of the compound. Pharmaceutical salts can be obtained by reacting the compound with inorganic acids, such as hydrohalic acids (eg, hydrochloric acid or hydrobromic acid), sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. Pharmaceutical salts may also be prepared by reacting the compound with an organic acid such as an aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acid, e.g. formic, acetic, succinic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, nicotinic, methanesulfonic, ethanesulfonic, salicylic or naphthalenesulfonic acid. Pharmaceutical salts can also be prepared by reacting a compound with a base to form a salt such as an ammonium salt, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium or magnesium salt, a salt of organic bases such as dicyclohexylamine, K-methyl-O-glucamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, C1-C7 alkylamine, cyclohexylamine, triethanolamine, ethylenediamine, and amino acid salts such as arginine and lysine.

Использованные в настоящей заявке термины, фразы и их вариации, особенно в прилагаемой формуле изобретения, при отсутствии явных указаний следует считать не имеющими ограничительного характера, а не ограничивающими. В качестве примеров любого из вышеперечисленного термин включая следует понимать как означающий включая, но не ограничиваясь, включая, но не ограничиваясь, или тому подобное; термин содержащий в данном документе является синонимом терминов в том числе, включающий или характеризуется и является включающим, или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или этапы способа; термин имеющий следует интерпретировать как имеющий, по меньшей мере; термин включает следует интерпретировать как включает, но не ограничивается; термин пример используется для предоставления примеров реализации элемента описания, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и применение таких терминов, как предпочтительно, предпочтительный, желаемый или желательный, или слов, аналогичных по смыслу, не следует понимать как предположение того, что определенные особенности являются критическими, существенными или даже важными для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные особенности, которые могут использоваться или не использоваться в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин содержащий следует интерпретировать как синоним фраз имеющий, по меньшей мере или включающий, по меньшей мере. В контексте процесса термин содержащий означает, что процесс включает, по меньшей мере, указанные этапы, но может включать дополнительные этапы. В контексте соединения, композиции или устройства термин содержащий означает, что соединение, композиция или устройство включает, по меньшей мере, указанные особенности или компоненты, но может включать дополнительные особенности или компоненты. Аналогично группу элементов, связанных союзом и, не следует интерпретировать как требующую обязательного присутствия в группе всех и каждого из элементов, но при отсутствии специальных указаний следует интерпретировать как и/или. Аналогично группу элементов, связанных союзом или, не следует интерпретировать как требующую взаимной исключительности элементов в группе, но при отсутствии специальных указаний следует интерпретировать какThe terms, phrases and their variations used in this application, especially in the appended claims, in the absence of explicit indications, should be considered non-limiting and not limiting. As examples of any of the above, the term including should be understood to mean including, but not limited to, including, but not limited to, or the like; the term containing in this document is synonymous with the terms including, including, or is characterized by and is inclusive or non-limiting, and does not exclude additional unspecified elements or method steps; the term having should be interpreted as having at least; the term includes should be interpreted as including, but not limited to; the term example is used to provide examples of the implementation of the description element, but not an exhaustive or limiting list; and the use of terms such as preferred, preferred, desired, or desirable, or words of similar meaning, should not be understood as suggesting that certain features are critical, essential, or even important to structure or function, but are intended to emphasize alternative or additional features that may or may not be used in a particular embodiment. In addition, the term containing should be interpreted as a synonym for the phrases having at least or including at least. In the context of a process, the term containing means that the process includes at least the specified steps, but may include additional steps. In the context of a compound, composition, or device, the term containing means that the compound, composition, or device includes at least the specified features or components, but may include additional features or components. Similarly, a group of elements linked by and should not be interpreted as requiring all and each of the elements to be present in the group, but should be interpreted as and/or unless otherwise indicated. Likewise, a group of elements linked by or should not be interpreted as requiring the mutual exclusivity of the elements in the group, but unless otherwise specified, should be interpreted as

- 13 042416 и/или.- 13 042416 and/or.

В отношении применения, по существу, любых случаев множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области могут изменять множественное число на единственное и/или единственное на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или сферой применения. В настоящем документе различные комбинации единственного/множественного числа для ясности могут быть указаны явным образом. Употребление единственного числа не исключает множественности. Один процессор или другой блок может выполнять функции нескольких элементов, указанных в формуле изобретения. Простой факт, что определенные измерения указаны во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что при необходимости нельзя применить комбинацию этих измерений. Любые ссылочные позиции в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими область изобретения.With respect to the application of essentially any plural and/or singular occurrences for terms herein, those skilled in the art may change plural to singular and/or singular to plural as required by the context and/or scope. In this document, various combinations of singular/plural may be explicitly indicated for clarity. The use of the singular does not exclude plurality. One processor or other block can perform the functions of several elements specified in the claims. The mere fact that certain measurements are indicated in mutually different dependent claims does not mean that a combination of these measurements cannot be used if necessary. Any reference positions in the claims should not be considered as limiting the scope of the invention.

Понятно, что в любом соединении, описанном здесь, имеющем один или несколько хиральных центров, если абсолютная стереохимия явно не указана, то каждый центр может быть независим от Rконфигурации или S-конфигурации или их смеси. Следовательно, предложенные в настоящем документе соединения могут быть энантиометрически чистыми, энантиометрически обогащенными, представлять собой рацемическую смесь, могут быть диастереоизомерически чистыми, диастереоизомерически обогащенными или представлять собой стереоизомерическую смесь. Кроме того, подразумевается, что в любом соединении, описанном в настоящем документе, имеющем одну или несколько двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть определены как E или Z, каждая двойная связь может быть независимо E или Z или их смесью.It is understood that in any compound described herein having one or more chiral centers, unless the absolute stereochemistry is explicitly stated, each center may be independent of the R-configuration or S-configuration, or mixtures thereof. Therefore, compounds as provided herein may be enantiomerically pure, enantiometrically enriched, racemic, diastereomeric pure, diastereomeric enriched, or stereoisomeric. In addition, it is understood that in any compound described herein having one or more double bonds forming geometric isomers that can be defined as E or Z, each double bond can be independently E or Z, or a mixture thereof.

Аналогично следует понимать, что в любом описанном соединении также предполагается включение всех таутомерных форм. Например, предполагается включение всех таутомеров фосфатных и фосфотиоатных групп. Примеры таутомеров фосфотиоата включают следующие:Likewise, it is to be understood that any compound described is also intended to include all tautomeric forms. For example, all tautomers of phosphate and phosphothioate groups are intended to be included. Examples of phosphothioate tautomers include the following:

ОО- о онoh he

S—Р—О О HS—Р—О s=i—оS—P—O O HS—P—O s=i—o

Кроме того, предполагается включение всех таутомеров гетероциклических оснований, включая таутомеры природных и неприродных пуриновых и пиримидиновых оснований.In addition, all heterocyclic base tautomers are intended to be included, including natural and non-natural purine and pyrimidine base tautomers.

Следует понимать, что если соединения, раскрытые в данном документе, имеют незаполненные валентности, то валентности должны быть заполнены по мере необходимости водородом (также называемым протием, водородом-1 или 1H) или его изотопами. Подходящим изотопом водорода является дейтерий (также называемый водород-2 или ²H).It should be understood that if the compounds disclosed herein have unfilled valences, then the valencies should be filled as needed with hydrogen (also called protium, hydrogen-1 or 1H) or its isotopes. A suitable isotope of hydrogen is deuterium (also called hydrogen-2 or ² H).

Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть изотопномеченными. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечить некоторые преимущества при лечении вследствие большей метаболической стабильности соединений, например большего периода полужизни in vivo или сниженной необходимой дозы. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Таким образом, ссылка в настоящем документе на соединение охватывает все потенциальные изотопные формы, если контекст явно не предписывает иное или изотоп не указан явно.It should be understood that the compounds described herein may be isotopically labeled. Substitution with isotopes such as deuterium may provide some therapeutic advantages due to the greater metabolic stability of the compounds, such as a longer in vivo half-life or a reduced required dose. Each chemical element present in the structure of a compound can include any isotope of the specified element. Thus, reference herein to a compound encompasses all potential isotopic forms unless the context clearly dictates otherwise or the isotope is not explicitly specified.

Понятно, что соединения, способы и комбинации, описанные в данном документе, включают кристаллические формы (также известные как полиморфы, которые включают в себя различные структуры упаковки кристаллов одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе (включая соединения, описанные в способах и комбинациях), существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или тому подобное. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе (включая соединения, описанные в способах и комбинациях), существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т. п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Кроме того, предложенные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных и сольватированных формах.It is understood that the compounds, methods, and combinations described herein include crystalline forms (also known as polymorphs, which include different crystal packing structures of the same elemental composition of the compound), amorphous phases, salts, solvates, and hydrates. In some embodiments, the compounds described herein (including those described in methods and combinations) exist in solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, or the like. In other embodiments, the compounds described herein (including those described in methods and combinations) exist in an unsolvated form. Solvates contain stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent and may be formed during a crystallization process with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol or the like. Hydrates are formed when the solvent is water and alcoholates are formed when the solvent is alcohol. In addition, the compounds provided herein may exist in unsolvated and solvated forms.

Если указывается диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.If a range of values is specified, it should be understood that the embodiments include upper and lower limits, as well as any intermediate value between the upper and lower limits.

СоединенияConnections

Некоторые варианты осуществления, раскрытые в данном документе, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:Some embodiments disclosed herein refer to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

- 14 042416- 14 042416

В различных воплощениях соединений формулы (I) R^1A представляет собой циано.In various embodiments of compounds of formula (I), R ^1A is cyano.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) R^1A может быть циано. Следующая формула (Ia1) представляет собой пример вариантов осуществления соединений формулы (I), в которых переменная R^1A представляет собой циано, а переменные R^2A, R^3A, R^4A, R^5A, R^a1 и Ra² являются такими, как описано в другом месте данного документа.In some embodiments of compounds of formula (I), R ^1A may be cyano. The following formula (Ia1) is an example of embodiments of compounds of formula (I) wherein the variable R ^1A is cyano and the variables R ^2A , R ^3A , R ^4A , R ^5A , R ^a1 and Ra ² are as described in elsewhere in this document.

Например, следующая формула (Ia2) является примером варианта осуществления соединений формулы (I)For example, the following formula (Ia2) is an example of an embodiment of compounds of formula (I)

В различных воплощениях соединений формулы (I) R^4A выбран из группы, состоящей из фтора, циано, азидо или C1-4 алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора и хлора. В варианте осуществления изобретения, R^4A представляет собой фтор. В другом варианте осуществления изобретения, R^4A представляет собой циано. В другом варианте осуществления изобретения, R^4A представляет собой азидо. В другом варианте осуществления изобретения, R^4A представляет собой незамещенный C1-4 алкил. Например, в одном варианте осуществления R^4A представляет собой метил. В различных вариантах осуществления, когда R^4A представляет собой замещенный C1-4 алкил, он замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора и хлора. Например, в некоторых вариантах осуществления R^4A может представлять собой замещенный C1-4 алкил, который выбран из группы, состоящей из (CH₂)_1-4Cl, -(CH₂)_1-4F и -CHF₂. Неограничивающие примеры замещенного C_1-4 алкила, таким образом, включают хлорметил, фторметил и дифторметил. Таким образом, в одном варианте осуществления замещенный C_1-4 алкил представляет собой хлорметил. В другом варианте осуществления замещенный C_1-4 алкил представляет собой фторметил.In various embodiments of the compounds of formula (I), R ^4A is selected from the group consisting of fluorine, cyano, azido or C 1-4 alkyl substituted with one or more substituents selected from fluorine and chlorine. In an embodiment of the invention, R ^4A is fluoro. In another embodiment of the invention, R ^4A is cyano. In another embodiment of the invention, R ^4A is an azido. In another embodiment of the invention, R ^4A is unsubstituted C1-4 alkyl. For example, in one embodiment, R ^4A is methyl. In various embodiments, when R ^4A is a substituted C1-4 alkyl, it is substituted with one or more substituents selected from fluorine and chlorine. For example, in some embodiments, R ^4A may be a substituted C1-4 alkyl which is selected from the group consisting of (CH ₂ ) _1-4 Cl, -(CH ₂ ) _1-4 F, and -CHF ₂ . Non-limiting examples of substituted C _1-4 alkyl thus include chloromethyl, fluoromethyl, and difluoromethyl. Thus, in one embodiment, the substituted C _1-4 alkyl is chloromethyl. In another embodiment, the substituted C _1-4 alkyl is fluoromethyl.

В различных вариантах осуществления каждый из переменных R^2A и R^3A формулы (i) независимо представляет собой водород.In various embodiments, the variables R ^2A and R ^3A of formula (i) are each independently hydrogen.

В различных вариантах осуществления каждый из переменных R^a1 и R^2A формулы (i) независимо представляет собой водород.In various embodiments, the variables R ^a1 and R ^2A of formula (i) are each independently hydrogen.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) R^1A представляет собой циано, и R^4A выбран из группы, состоящей из фтора, циано, азидо, или С_1-4 алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора и хлора. Например, в некоторых вариантах осуществления R^1a представляет собой циано, и R⁴ выбран из группы, состоящей из фтора, циано, азидо, хлорметила, фторметила и дифторметила. В некоторых вариантах осуществления R^1A представляет собой циано и R^4A представляет собой фтор. В некоторых вариантах осуществления R^1A представляет собой циано и R^4A представляет собой фторметил. В некоторых вариантах осуществления R^1A представляет собой циано и R^4A представляет собой хлорметил. В некоторых вариантах осуществления R^1A представляет собой циано, a R^4A представляет собой азидо.In some embodiments of compounds of formula (I), R ^1A is cyano and R ^4A is selected from the group consisting of fluorine, cyano, azido, or C _1-4 alkyl substituted with one or more substituents selected from fluorine and chlorine. For example, in some embodiments, R ^1a is cyano and R ⁴ is selected from the group consisting of fluorine, cyano, azido, chloromethyl, fluoromethyl, and difluoromethyl. In some embodiments, R ^1A is cyano and R ^4A is fluorine. In some embodiments, R ^1A is cyano and R ^4A is fluoromethyl. In some embodiments, R ^1A is cyano and R ^4A is chloromethyl. In some embodiments, R ^1A is cyano and R ^4A is azido.

В некоторых вариантах осуществления оба R^1A и R^4A представляют собой циано.In some embodiments, both R ^1A and R ^4A are cyano.

В различных вариантах осуществления переменная R^5A формулы (I) выбрана из группы, состоящейIn various embodiments, the variable R ^5A of formula (I) is selected from the group consisting of

из водорода,from hydrogen

R^6A представляет собойR ^6A is

R^7A представляет собой водород.R ^7A is hydrogen.

- 15 042416 , а- 15 042416 , and

R^8A представляет собой фенил.R ^8A is phenyl.

о ™ II r^12Ao р---or^13A оo ™ II r ^12A o r---or ^13A o

II о рВ других вариантах R^6A может бытьII o R In other versions, R ^6A can be

R^7A может отсутствовать или представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления m равен 1 и Z^1A, Z^2A и Z^3A может представлять собой O.R ^7A may be absent or be hydrogen. In some embodiments, m is 1 and Z ^1A , Z ^2A and Z ^3A may be O.

В некоторых вариантах осуществления R^5A может представлять собойIn some embodiments, R ^5A may be

R^6A может представлять собой о r^12Ao—Р--or^13A or^14A R ^6A can be o r ^12A o—P--or ^13A or ^14A

R^7A может представлять собой водород;R ^7A may be hydrogen;

R^12A, R^13A и R^14A могут независимо представлять собой водород и m может представлять собой 1.R ^12A , R ^13A and R ^14A may independently be hydrogen and m may be 1.

В других вариантах осуществления m может представлять собой 1 и R^7A, R^12A, R^13A и R^14A может независимо представлять собой водород.In other embodiments, m may be 1 and R ^7A , R ^12A , R ^13A and R ^14A may independently be hydrogen.

В варианте осуществления R^9A, R^10A и R^11A представляет собойIn an embodiment, R ^9A , R ^10A and R ^11A is

В варианте осуществления R^33A представляет собой С_1-6 алкил.In an embodiment, R ^33A is C _1-6 alkyl.

В некоторых вариантах осуществления R^33A может представлять собой метил или изопропил. В некоторых вариантах осуществления R^33A может быть этилом или неопентилом.In some embodiments, R ^33A may be methyl or isopropyl. In some embodiments, R ^33A may be ethyl or neopentyl.

В некоторых вариантах, когда R^5A представляет собой Z^2A представляет собой O (кислород).In some embodiments, when R ^5A is Z ^2A is O (oxygen).

В некоторых вариантах осуществления Z^3A может представлять собой O (кислород).In some embodiments, Z ^3A may be O (oxygen).

При нейтрализации заряда на фосфорной функциональной группе соединений формулы (I) проникновение в клеточную мембрану может быть облегчено в результате повышенной липофильности соединения. После абсорбции и поглощения внутри клетки группы, присоединенные к фосфору, могут быть легко удалены эстеразами, протеазами и/или другими ферментами. В некоторых вариантах осуществления изобретения группы, присоединенные к фосфору, могут быть удалены простым гидролизом. Внутри клетки высвобожденный таким образом фосфат может затем метаболизироваться клеточными ферментами до дифосфата или активного трифосфата. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления изобретения варьирование заместителей в соединении, описанном в настоящем документе, таком как соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных, может помочь поддерживать эффективность соединения путем уменьшения нежелательных эффектов.By neutralizing the charge on the phosphorus functional group of the compounds of formula (I), penetration into the cell membrane can be facilitated as a result of the increased lipophilicity of the compound. After absorption and uptake within the cell, groups attached to phosphorus can be easily removed by esterases, proteases and/or other enzymes. In some embodiments, the groups attached to the phosphorus can be removed by simple hydrolysis. Within the cell, the phosphate thus released can then be metabolized by cellular enzymes to diphosphate or active triphosphate. Furthermore, in some embodiments, varying the substituents on a compound described herein, such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of any of the above, may help maintain the efficacy of the compound by reducing undesirable effects.

В различных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой панвирусное соединение. Используемый в данном документе в этом контексте термин панвирусное относится к соединению (например, аналогу нуклеозида или аналогу нуклеотида), которое проявляет фармацевтически значимую активность против вирусов, относящихся к двум или более семействам вирусов. Степень, в которой соединение проявляет фармацевтически значимую активность, можно определить с помощью проверенного анализа, который подходит для тестируемого вируса. Такие методы анализа известны специалистам в данной области техники и включают методы анализа, описанные в приведенных ниже примерах. Как правило, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль считаются панвирусными если они демонстрируют значение EC₅₀ и/или IC₅₀ равное 100 мкМ или меньше хотя бы в одном анализе на вирус в первом вирусном семействе, а также показывают значение EC₅₀ и/или IC₅₀ 100 мкМ или менее хотя бы в одном анализе на вирус во втором семействе вирусов, которое отличается от первого семейства. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что соединения, обладающие большей активностью, также считаются панвирусными. Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль также считаются панвирусными, если они демонстрируют значение EC₅₀ и/или IC₅₀, равное 10 мкМ или меньше хотя бы в одном анализе на вирус в первом вирусном семействе, а также демонстрируют значение EC₅₀ и/или IC₅₀ равное 100 мкМ или меньше хотя бы в одном анализе на вирус во втором семействе вирусов, которое отличается от первого семейства.In various embodiments, the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a panviral compound. As used herein in this context, the term panviral refers to a compound (eg, nucleoside analog or nucleotide analog) that exhibits pharmaceutically significant activity against viruses belonging to two or more families of viruses. The extent to which a compound exhibits pharmaceutically significant activity can be determined using a validated assay that is appropriate for the virus being tested. Such analysis methods are known to those skilled in the art and include the methods of analysis described in the examples below. In general, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is considered panviral if it exhibits an EC ₅₀ and/or IC ₅₀ value of 100 μM or less in at least one virus assay in the first virus family, and also exhibits an EC 50 value and/or an IC ₅₀ value of /or an IC ₅₀ of 100 μM or less in at least one assay for a virus in a second family of viruses that is different from the first family. Those skilled in the art will appreciate that compounds with greater activity are also considered panviral. For example, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is also considered panviral if it exhibits an EC ₅₀ and/or IC ₅₀ value of 10 μM or less in at least one virus assay in the first virus family, and also exhibits an EC value ₅₀ and/or IC ₅₀ equal to or less than 100 μM in at least one assay for a virus in a second family of viruses that is different from the first family.

В различных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение с низкой токсичностью. Используемый в данномIn various embodiments, the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a compound of low toxicity. Used in this

- 16 042416 документе в этом контексте термин низкая токсичность относится к соединению (например, аналогу нуклеозида или аналогу нуклеотида), которое проявляет фармацевтически незначительную токсичность при тестировании с использованием подтвержденного анализа токсичности, который подходит для тестируемого вируса. Такие методы анализа известны специалистам в данной области техники и включают методы анализа, описанные в приведенных ниже примерах. В общем, считается, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль проявляют фармацевтически незначительную токсичность, если они проявляют значение 50% цитотоксической концентрации (СС₅₀), равное 10 мкМ или больше. Специалистам в данной области будет очевидно, что менее токсичные соединения также считаются малотоксичными. Например, считается, что соединение проявляет фармацевтически незначительную токсичность, если оно проявляет значение СС₅₀ 1 00 мкМ или больше.- 16 042416 document in this context, the term low toxicity refers to a compound (for example, a nucleoside analog or a nucleotide analog) that exhibits pharmaceutically negligible toxicity when tested using a validated toxicity assay that is appropriate for the virus being tested. Such analysis methods are known to those skilled in the art and include the methods of analysis described in the examples below. In general, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is considered to exhibit pharmaceutically negligible toxicity if it exhibits a 50% cytotoxic concentration (CC ₅₀ ) value of 10 μM or greater. Those skilled in the art will appreciate that less toxic compounds are also considered to be of low toxicity. For example, a compound is considered to exhibit pharmaceutically negligible toxicity if it exhibits a CC ₅₀ value of 100 μM or greater.

В различных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой низкотоксичный аналог панвирусного нуклеозида. Используемый в данном документе в этом контексте термин панвирусное соединение с низкой токсичностью относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые является и низкотоксичными, и панвирусными, как описано выше.In various embodiments, the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a low toxicity analogue of a panviral nucleoside. As used herein in this context, the term low toxicity panviral compound refers to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is both low toxicity and panviral as described above.

СинтезSynthesis

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными способами, включая те, которые известны специалистам в данной области. Синтетические маршруты, описанные в данном документе, являются только иллюстративными и не предназначены и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом объем формулы изобретения. Специалисты в данной области техники смогут распознать модификации раскрытых синтезов и разработать альтернативные способы на основе данных, раскрытых в данном документе; все подобные модификации и альтернативные способы считаются входящими в объем формулы изобретения. Примеры методов описаны в примерах ниже.The compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts can be obtained by various methods, including those known to specialists in this field. The synthetic routes described herein are illustrative only and are not intended and should not be construed as limiting the scope of the claims in any way. Those skilled in the art will be able to recognize modifications of the disclosed syntheses and develop alternative methods based on the data disclosed herein; all such modifications and alternative methods are considered to be within the scope of the claims. Example methods are described in the examples below.

Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions

Некоторые варианты осуществления, описанные здесь, относятся к фармацевтической композиции, которая может включать эффективное количество одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (например, соединения по формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли), и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может включать один диастереомер соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, один диастереомер, присутствующий в фармацевтической композиции в концентрации более 99% по сравнению с общей концентрацией других диастереомеров). В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция может включать смесь диастереомеров соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Например, фармацевтическая композиция может включать концентрацию одного диастереомера > 50%, >60%, >70%, >80%, >90%, >95% или >98% по сравнению с общей концентрацией других диастереомеров. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает смесь 1:1 двух диастереомеров соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.Some embodiments described herein relate to a pharmaceutical composition that may include an effective amount of one or more of the compounds described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient. or their combinations. In some embodiments, the pharmaceutical composition may include one diastereomer of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (eg, one diastereomer present in the pharmaceutical composition at a concentration greater than 99% relative to the total concentration of other diastereomers). In other embodiments, the pharmaceutical composition may include a mixture of diastereomers of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For example, the pharmaceutical composition may include a concentration of one diastereomer >50%, >60%, >70%, >80%, >90%, >95% or >98% compared to the total concentration of other diastereomers. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a 1:1 mixture of two diastereomers of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Термин фармацевтическая композиция относится к смеси одного или более описанных в настоящем документе соединений с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции также могут быть получены путем взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота. Фармацевтические композиции можно по существу приспосабливать к конкретному предназначенному пути введения. Фармацевтическая композиция подходит для применения человеком и/или ветеринаром.The term pharmaceutical composition refers to a mixture of one or more of the compounds described herein with other chemical components such as diluents or carriers. The pharmaceutical composition facilitates the administration of the compound to the body. Pharmaceutical compositions can also be prepared by reacting compounds with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and salicylic acid. Pharmaceutical compositions can be substantially tailored to the specific intended route of administration. The pharmaceutical composition is suitable for human and/or veterinary use.

Термин физиологически приемлемый определяет такой носитель, разбавитель или эксципиент, который не нарушает биологической активности и свойств соединения.The term physiologically acceptable defines a carrier, diluent or excipient that does not interfere with the biological activity and properties of the compound.

В настоящем документе термин носитель относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничений, диметилсульфоксид (ДМСО) представляет собой широко используемый носитель, который облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями субъекта.As used herein, the term carrier refers to a compound that facilitates incorporation of the compound into cells or tissues. For example, without limitation, dimethyl sulfoxide (DMSO) is a widely used carrier that facilitates the absorption of many organic compounds into cells or tissues of a subject.

В настоящем документе термин разбавитель относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, который не имеет фармакологической активности, но может быть фармакологически необходимым или желаемым. Например, разбавитель можно использовать для увеличения объема активного лекарственного средства, масса которого слишком мала для изготовления и/или введения. Кроме того, это может быть жидкость для растворения лекарственного средства для введения посредством инъекции, проглатывания или ингаляции. Общеупотребительной формой разбавителя в данной области является буферный водный раствор, такой как, без ограничений, фосфатно-солевой буферный раствор, который имитирует состав человеческой крови.As used herein, the term diluent refers to an ingredient in a pharmaceutical composition that has no pharmacological activity but may be pharmacologically necessary or desirable. For example, a diluent can be used to bulk up an active drug that is too small to manufacture and/or administer. In addition, it may be a liquid for dissolving the drug for administration by injection, ingestion or inhalation. A commonly used form of diluent in the art is a buffered aqueous solution, such as, without limitation, phosphate buffered saline, which mimics the composition of human blood.

- 17 042416- 17 042416

В настоящем документе термин эксципиент относится к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для обеспечения, без ограничений, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывания, дезинтеграционной способности и т.п. композиции. Разбавитель представляет собой тип эксципиента.As used herein, the term excipient refers to an inert substance that is added to a pharmaceutical composition to provide, without limitation, bulk, consistency, stability, binding power, lubricity, disintegration power, and the like. compositions. A diluent is a type of excipient.

Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно вводить пациентучеловеку per se или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими ингредиентами, как при комбинированной терапии, или носителями, разбавителями, эксципиентами или их комбинациями. Надлежащий состав зависит от выбранного пути введения. Специалисту в данной области известны методики составления и введения описанных в настоящем документе соединений.The pharmaceutical compositions described herein may be administered to a human patient per se or in pharmaceutical compositions where they are mixed with other ingredients, as in combination therapy, or carriers, diluents, excipients, or combinations thereof. The proper composition depends on the chosen route of administration. One of skill in the art will be familiar with the formulation and administration of the compounds described herein.

Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно изготавливать таким образом, который сам по себе известен, например, посредством общеупотребительных процессов смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, растирания, эмульгирования, инкапсуляции, включения или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предусмотренного для них назначения. Многие соединения, используемые в описанных в настоящем документе фармацевтических комбинациях, можно обеспечивать в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.The pharmaceutical compositions described herein can be prepared in a manner known per se, for example, by conventional mixing, dissolving, granulating, drageeing, triturating, emulsifying, encapsulating, incorporating, or tableting processes. In addition, the active ingredients are contained in an amount effective to achieve their intended purpose. Many of the compounds used in the pharmaceutical combinations described herein can be provided as salts with pharmaceutically compatible counterions.

В данной области существует множество методик введения соединения, включая, без ограничений, пероральное, ректальное, местное, аэрозольное, введение инъекцией и парентеральное введение, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, интратекальные, прямые интравентикулярные, интраперитонеальные, интраназальные и интраокулярные инъекции.There are many techniques in the art for administering a compound, including, without limitation, oral, rectal, topical, aerosol, injection, and parenteral administration, including intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary, intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intranasal, and intraocular injections.

Соединение можно также вводить местным, а не системным способом, например посредством инъекции соединения непосредственно в инфицированную область, часто в виде депо или составов с замедленным высвобождением. Кроме того, соединение можно водить в системе нацеленной доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой тканеспецифичным антителом. Липосомы будут нацелены на данный орган и будут селективно поглощаться им.The compound can also be administered locally rather than systemically, for example by injecting the compound directly into the infected area, often as depot or sustained release formulations. In addition, the compound can be administered in a targeted drug delivery system, such as a liposome coated with a tissue-specific antibody. The liposomes will be targeted to that organ and will be selectively taken up by it.

Композиции могут при необходимости присутствовать в упаковочном или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или полимерную пленку, как, например, блистерная упаковка. Упаковочное или дозирующее устройство может сопровождаться инструкцией по введению. Упаковочное устройство или диспенсер также может сопровождаться добавленным к контейнеру уведомлением в форме, предписанной правительственным органом, который регулирует производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем это уведомление содержит разрешение органа на применение данной формы лекарственного средства для введения человеку или для ветеринарного применения. Например, такое уведомление может представлять собой маркировку, утвержденную Управлением США по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный листок-вкладыш. Композиции, которые могут содержать соединение, описанное в настоящем документе, включенное в совместимый фармацевтический носитель, также могут быть приготовлены, помещены в подходящий контейнер и маркированы как применимые для лечения указанного состояния.The compositions may optionally be present in a packaging or dispensing device which may contain one or more dosage forms containing the active ingredient. The package may, for example, contain a metal foil or a plastic film, such as a blister pack. The packaging or dispensing device may be accompanied by instructions for administration. The packaging device or dispenser may also be accompanied by a notice added to the container in the form prescribed by the government agency that regulates the manufacture, use, or sale of pharmaceuticals, which notice contains the authority's authorization to use the form of the medicinal product for human or veterinary use. For example, such a notice could be a US Food and Drug Administration-approved label for prescription drugs or an approved package leaflet. Compositions that may contain a compound described herein, included in a compatible pharmaceutical carrier, can also be prepared, placed in a suitable container and labeled as applicable for the treatment of the indicated condition.

В одном варианте осуществления изобретения панвирусное лечение, как описано в другом месте настоящего изобретения, получено для введения субъекту, имеющему вирусную инфекцию. Например, специалисты в данной области понимают, что, в зависимости от типа вирусной инфекции, может быть более выгодно назначать панвирусное лечение, которое разработано определенным образом, например, в форме фармацевтической композиции, которая облегчает введение определенным путем (например, перорально, аэрозолем, инъекцией и т.д.), и/или с соответствующей маркировкой для лечения состояния, для которого оно указано. Один из вариантов осуществления изобретения предусматривает панвирусное лечение, составленное для введения субъекту, имеющему вирусную инфекцию Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae и/или Coronaviridae.In one embodiment of the invention, a panviral treatment, as described elsewhere in the present invention, is prepared for administration to a subject having a viral infection. For example, those skilled in the art will appreciate that, depending on the type of viral infection, it may be more advantageous to administer a panviral treatment that is formulated in a certain way, such as in the form of a pharmaceutical composition that facilitates administration in a certain way (e.g., orally, aerosol, injection). etc.) and/or appropriately labeled for the treatment of the condition for which it is indicated. One embodiment of the invention provides for a panviral treatment formulated for administration to a subject having a Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae and/or Coronaviridae viral infection.

Способы примененияApplication methods

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу лечения и/или облегчения вирусной инфекции Picornaviridae, который может включать введение субъекту, инфицированному вирусом Picornaviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе (такое как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу лечения и/или облегчения вирусной инфекции Picornaviridae, который может включать введение субъекту, который идентифицирован как страдающий вирусной инфекцией, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе (такое как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль).Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of treating and/or alleviating a Picornaviridae virus infection, which may include administering to a subject infected with a Picornaviridae virus an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of treating and/or alleviating a Picornaviridae viral infection, which may include administering to a subject identified as suffering from a viral infection, an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as the compound formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof).

- 18 042416- 18 042416

Некоторые варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способам использования одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Picornaviridae путем введение субъекту, инфицированному вирусом Picornaviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), которые можно использовать для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Picornaviridae путем введения субъекту, инфицированному вирусом Picornaviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в данном документе.Some embodiments of the invention described herein relate to methods for using one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for attenuating and/or treating a viral infection. Picornaviridae by administering to a subject infected with a Picornaviridae virus an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention described herein relate to one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to attenuate and/or treat a Picornaviridae viral infection by administering to a subject infected with Picornaviridae virus, an effective amount of one or more of the compounds described herein.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способам ослабления и/или лечения вирусной инфекции Picornaviridae, которые могут включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Picornaviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Picornaviridae, которое может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Picornaviridae, с эффективным количеством указанного соединения(ий). Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), которые можно использовать для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Picornaviridae путем контактирования клетки, инфицированной вирусом Picornaviridae, с эффективным количеством указанного соединения(ий).Some embodiments of the invention disclosed herein relate to methods for attenuating and/or treating a Picornaviridae viral infection, which may include contacting a cell infected with a Picornaviridae virus with an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula ( I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for attenuating and/or treating a Picornaviridae viral infection. which may include contacting a Picornaviridae virus-infected cell with an effective amount of said compound(s). Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to attenuate and/or treat a Picornaviridae viral infection by contacting a cell infected with Picornaviridae virus with an effective amount of said compound(s).

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способам ингибирования репликации вируса Picornaviridae, которые могут включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Picornaviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль) или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса Picornaviridae, которое может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Picornaviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к соединению, описанному в данном документе (например, к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), которое можно использовать для ингибирования репликации вируса Picornaviridae путем контакта клетки, инфицированной вирусом Picornaviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут ингибировать РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса Picornaviridae и, таким образом, ингибировать репликацию РНК. В некоторых вариантах осуществления изобретения полимераза вируса Picornaviridae может быть ингибирована путем контакта клетки, инфицированной вирусом Picornaviridae, с соединением, описанным в настоящем документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль).Some embodiments of the invention disclosed herein relate to methods for inhibiting replication of a Picornaviridae virus, which may include contacting a cell infected with a Picornaviridae virus with an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt) or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for inhibiting replication of a Picornaviridae virus, which may include contacting a cell infected with Picornaviridae virus with an effective amount of said compound(s). Other embodiments of the invention described herein relate to a compound described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), which can be used to inhibit the replication of a Picornaviridae virus by contacting a cell infected with a Picornaviridae virus, with an effective amount of said compound(s). In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can inhibit Picornaviridae virus RNA dependent RNA polymerase and thus inhibit RNA replication. In some embodiments, Picornaviridae virus polymerase can be inhibited by contacting a Picornaviridae virus-infected cell with a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof).

В некоторых вариантах осуществления изобретения Picornaviridae вирус может быть выбран из Aphthovirus, Enterovirus, Rhinovirus, Hepatovirus и Parechovirus. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может ослаблять и/или лечить риновирусную инфекцию. Например, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, инфицированному риновирусом, и/или путем контакта с клеткой, инфицированной риновирусом. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может ингибировать репликацию риновируса. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть эффективными против риновируса и, таким образом, ослаблять один или несколько симптомов риновирусной инфекции.In some embodiments, the Picornaviridae virus may be selected from Aphthovirus, Enterovirus, Rhinovirus, Hepatovirus, and Parechovirus. In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can ameliorate and/or treat a rhinovirus infection. For example, by administering an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject infected with rhinovirus and/or by contact with a cell infected with rhinovirus. In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can inhibit rhinovirus replication. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be effective against a rhinovirus and thus ameliorate one or more symptoms of a rhinovirus infection.

Специалистам в данной области известны различные показатели для определения эффективности способа лечения вирусной инфекции Picornaviridae. Примеры подходящих показателей включают снижение вирусной нагрузки, уменьшение репликации вируса, сокращение времени до сероконверсии (виVarious metrics are known to those skilled in the art to determine the effectiveness of a method for treating a Picornaviridae viral infection. Examples of suitable indicators include reduction in viral load, reduction in viral replication, reduction in time to seroconversion (ve

- 19 042416 рус не обнаруживается в сыворотке пациента), снижение заболеваемости или смертности в клинических исходах и/или другой индикатор(ы) реакции на заболевание, но не ограничиваются ими. Дополнительные показатели включают один или несколько общих показателей качества жизни, таких как уменьшение продолжительности заболевания, уменьшение тяжести заболевания, уменьшение времени для возвращения к нормальному здоровью и нормальной активности и сокращение времени для ослабления одного или нескольких симптомов. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут приводить к снижению, ослаблению или положительному значению одного или нескольких из вышеупомянутых показателей по сравнению с необработанным субъектом. Эффекты/симптомы вирусной инфекции Picornaviridae описаны в данном документе и включают лихорадку, волдыри, сыпь, менингит, конъюнктивит, острый геморрагический конъюнктивит (AHC), боль в горле, заложенность носа, насморк, чихание, кашель, потерю аппетита, мышечные боли, головную боль, усталость, тошноту, желтуху, энцефалит, герпангину, миокардит, перикардит, менингит, болезнь Борнхольма, миалгию, заложенность носа, мышечную слабость, потерю аппетита, лихорадку, рвоту, боль в животе, дискомфорт в животе, темную мочу и мышечные боли, но не ограничиваются ими.- 19 042416 eng is not detected in the patient's serum), reduction in morbidity or mortality in clinical outcomes and/or other indicator(s) of response to the disease, but are not limited to them. Additional measures include one or more general quality of life measures such as reduced disease duration, reduced disease severity, reduced time to return to normal health and normal activity, and reduced time to relieve one or more symptoms. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may result in a decrease, decrease, or positive value of one or more of the above indicators compared to an untreated subject. The effects/symptoms of Picornaviridae viral infection are described herein and include fever, blisters, rash, meningitis, conjunctivitis, acute haemorrhagic conjunctivitis (AHC), sore throat, nasal congestion, runny nose, sneezing, cough, loss of appetite, muscle aches, headache , fatigue, nausea, jaundice, encephalitis, herpangina, myocarditis, pericarditis, meningitis, Bornholm disease, myalgia, nasal congestion, muscle weakness, loss of appetite, fever, vomiting, abdominal pain, abdominal discomfort, dark urine, and muscle pain, but are not limited to them.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу лечения и/или облегчения вирусной инфекции Flaviviridae, который может включать введение субъекту, инфицированному вирусом Flaviviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе (такое как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу лечения и/или облегчения вирусной инфекции Flaviviridae, который может включать введение субъекту эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе (такое как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Некоторые варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способам использования одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Flaviviridae, которые могут включать введение эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), которые можно использовать для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Flaviviridae путем введения субъекту эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в данном документе.Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of treating and/or alleviating a Flaviviridae virus infection, which may include administering to a subject infected with a Flaviviridae virus an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of treating and/or alleviating a Flaviviridae viral infection, which may include administering to a subject an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt), or a pharmaceutical composition containing a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Some embodiments of the invention described herein relate to methods for using one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for attenuating and/or treating a viral infection. Flaviviridae, which may include administering an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Yet other embodiments of the invention described herein relate to one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to attenuate and/or treat a Flaviviridae viral infection by administering to a subject an effective amount of one or more of the compounds described herein.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способам ослабления и/или лечения вирусной инфекции Flaviviridae, которые могут включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Flaviviridae, которое может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством указанного соединения (ий). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), которые можно использовать для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Flaviviridae путем контактирования клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й).Some embodiments of the invention disclosed herein relate to methods for attenuating and/or treating a Flaviviridae viral infection, which may include contacting a Flaviviridae virus-infected cell with an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula ( I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for attenuating and/or treating a Flaviviridae viral infection. which may include contacting a Flaviviridae virus-infected cell with an effective amount of said compound(s). Other embodiments of the invention described herein relate to one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to attenuate and/or treat a Flaviviridae viral infection by contacting a Flaviviridae virus-infected cell with an effective amount of said compound(s).

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способам ингибирования репликации вируса Flaviviridae, которые могут включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средстваSome embodiments of the invention disclosed herein relate to methods for inhibiting replication of a Flaviviridae virus, which may include contacting a cell infected with a Flaviviridae virus with an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament.

- 20 042416 для ингибирования репликации вируса Flaviviridae, которое может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к соединению, описанному в данном документе (например, к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), которое можно использовать для ингибирования репликации вируса Flaviviridae путем контактирования клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й). В некоторых вариантах осуществления изобретения полимераза вируса Flaviviridae может быть ингибирована путем контактирования клетки, инфицированной вирусом Flaviviridae, с соединением, описанным в настоящем документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), и тем самым ингибировать репликацию РНК.- 20 042416 for inhibiting the replication of the Flaviviridae virus, which may include contacting a cell infected with the Flaviviridae virus with an effective amount of said compound(s). Other embodiments of the invention described herein relate to a compound described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), which can be used to inhibit the replication of a Flaviviridae virus by contacting a cell infected with a Flaviviridae virus, with an effective amount of said compound(s). In some embodiments, Flaviviridae virus polymerase can be inhibited by contacting a Flaviviridae virus-infected cell with a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and thereby inhibit RNA replication.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способам ослабления и/или лечения инфекции HCV, которые могут включать контактирование клетки, инфицированной HCV, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль) или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способам использования одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения инфекции HCV, которые могут включать контактирование клетки, инфицированной HCV, с эффективным количеством указанного соединения (соединений). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), которые можно использовать для ослабления и/или лечения инфекции HCV путем контактирования клетки, инфицированной HCV, с эффективным количеством указанного соединения(й).Some embodiments of the invention disclosed herein relate to methods of attenuating and/or treating an HCV infection, which may include contacting an HCV-infected cell with an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention described herein relate to methods for using one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for attenuating and/or treating an HCV infection. which may include contacting an HCV-infected cell with an effective amount of said compound(s). Other embodiments of the invention described herein relate to one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to attenuate and/or treat an HCV infection by contacting a cell infected with HCV, with an effective amount of the specified compound(s).

Некоторые варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования активности полимеразы NS5B, который может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом гепатита С, с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Как отмечено выше, считается, что NS5B является РНК-зависимой РНК-полимеразой, участвующей в репликации РНК HCV. Некоторые варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования активности полимеразы NS5B, который может включать введение субъекту, инфицированному вирусом гепатита С, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут ингибировать РНК-зависимую РНК-полимеразу и, таким образом, ингибировать репликацию РНК HCV. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут ингибировать полимеразу HCV (например, полимеразу NS5B).Some embodiments of the invention described herein relate to a method of inhibiting NS5B polymerase activity, which may include contacting a cell infected with hepatitis C virus with an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. As noted above, NS5B is believed to be an RNA-dependent RNA polymerase involved in HCV RNA replication. Some embodiments of the invention described herein relate to a method of inhibiting NS5B polymerase activity, which may include administering to a subject infected with hepatitis C virus, an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can inhibit RNA dependent RNA polymerase and thus inhibit HCV RNA replication. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may inhibit HCV polymerase (eg, NS5B polymerase).

Некоторые варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения состояния, выбранного из фиброза печени, цирроза печени и рака печени у субъекта, страдающего одним или несколькими из вышеупомянутых состояний печени, которые могут включать введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), где состояние печени вызвано инфекцией HCV. Некоторые варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способу повышения функции печени у субъекта, имеющего инфекцию HCV, который может включать введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли). Также рассматривается способ уменьшения или устранения дальнейшего вызванного вирусом повреждения печени у субъекта, имеющего инфекцию HCV, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли). В некоторых вариантах осуществления изобретения этот способ может включать замедление или остановку прогрессирования заболевания печени. В других вариантах осуществления изобретения течение заболевания может быть обращено вспять, и предполагается стаз или улучшение функции печени. В некоторых вариантах осуществления изобретения можно лечить фиброз печени, цирроз печени и/или рак печени; функция печени может быть увеличена; вызванное вирусом повреждение печени может быть уменьшено или устранено; прогрессирование заболевания печени может быть замедлено или остановлено; течение заболевания печени может быть обращено вспять и/или функция печени может быть улучшена или поддержана путем контактирования клетки, инфицированной вирусом гепатита С, с эффективным количеством соединения, описанного в данном документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.)Some embodiments of the invention described herein relate to a method of treating a condition selected from liver fibrosis, cirrhosis of the liver, and liver cancer in a subject suffering from one or more of the aforementioned liver conditions, which may include administering to the subject an effective amount of a compound or pharmaceutical composition, described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), wherein the liver condition is caused by HCV infection. Some embodiments of the invention described herein relate to a method of increasing liver function in a subject having an HCV infection, which may include administering to the subject an effective amount of a compound or pharmaceutical composition described herein (for example, a compound of formula (I) or its pharmaceutical acceptable salt). Also contemplated is a method of reducing or eliminating further viral-induced liver injury in a subject having an HCV infection by administering to the subject an effective amount of a compound or pharmaceutical composition described herein (e.g., a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). In some embodiments of the invention, this method may include slowing or stopping the progression of liver disease. In other embodiments, the course of the disease may be reversed and stasis or improvement in liver function expected. In some embodiments, liver fibrosis, cirrhosis and/or liver cancer can be treated; liver function may be increased; virus-induced liver damage can be reduced or eliminated; the progression of liver disease can be slowed or stopped; the course of liver disease can be reversed and/or liver function can be improved or maintained by contacting a cell infected with hepatitis C virus with an effective amount of a compound described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.)

Существует множество генотипов HCV и множество подтипов в каждом генотипе. Например, в настоящее время известно, что существует одиннадцать (пронумерованных от 1 до 11) основных генотиповThere are many HCV genotypes and many subtypes within each genotype. For example, there are currently eleven (numbered 1 to 11) major genotypes known to exist.

- 21 042416- 21 042416

HCV, хотя другие классификации генотипов определяют 6 основных генотипов. Каждый из этих генотипов далее подразделяется на подтипы (1а-1с; 2а-2с; 3а-3b; 4а-4е; 5а; 6а; 7а-7b; 8а-8b; 9а; 10а и 11а). В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы (I), или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных может быть эффективным для лечения, по меньшей мере, одного генотипа HCV. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может быть эффективным для лечения всех 11 генотипов HCV. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может быть эффективным для лечения 3 или более, 5 или более, 7 или более, 9 или более генотипов HCV. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть более эффективными против большего числа генотипов HCV, чем стандарт медицинской помощи. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть более эффективными против определенного генотипа HCV, чем стандарт медицинской помощи (такого как генотип 1, 2, 3, 4, 5 и/или 6).HCV, although other genotype classifications define 6 major genotypes. Each of these genotypes is further subdivided into subtypes (1a-1c; 2a-2c; 3a-3b; 4a-4e; 5a; 6a; 7a-7b; 8a-8b; 9a; 10a and 11a). In some embodiments, an effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt of any of the above, may be effective in treating at least one genotype. HCV. In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) may be effective in treating all 11 HCV genotypes. In some embodiments, a compound described herein (e.g., a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) may be effective in treating 3 or more, 5 or more, 7 or more, 9 or more HCV genotypes. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be more effective against more HCV genotypes than standard of care. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be more effective against a particular HCV genotype than the standard of care (such as genotype 1, 2, 3, 4, 5, and/or 6).

Специалистам в данной области известны различные показатели для определения эффективности способа лечения инфекции HCV. Примеры подходящих индикаторов включают снижение вирусной нагрузки, уменьшение репликации вируса, уменьшение времени до сероконверсии (вирус не обнаруживается в сыворотке пациента), увеличение скорости устойчивого вирусного ответа на терапию, снижение заболеваемости или смертности в клинических исходах, снижение скорости снижения функции печени; стаз в функции печени; улучшение функции печени; снижение одного или нескольких маркеров дисфункции печени, включая аланиновую трансаминазу, аспартаттрансаминазу, общий билирубин, конъюгированный билирубин, гамма-глутамилтранспептидазу и/или другой показатель реакции на заболевание, но не ограничиваются ими. Аналогично, успешная терапия эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), может снизить частоту возникновения рака печени у субъектов, инфицированных HCV.Various metrics are known to those skilled in the art to determine the effectiveness of a method for treating an HCV infection. Examples of suitable indicators include a decrease in viral load, a decrease in viral replication, a decrease in time to seroconversion (the virus is not detected in the patient's serum), an increase in the rate of sustained viral response to therapy, a decrease in morbidity or mortality in clinical outcomes, a decrease in the rate of decline in liver function; stasis in liver function; improvement of liver function; a decrease in one or more markers of liver dysfunction, including, but not limited to, alanine transaminase, aspartate transaminase, total bilirubin, conjugated bilirubin, gamma-glutamyl transpeptidase, and/or other indicator of disease response. Similarly, successful therapy with an effective amount of a compound or pharmaceutical composition described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can reduce the incidence of liver cancer in subjects infected with HCV.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), можно использовать для ослабления и/или лечения инфекции Flavivirus. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может ингибировать репликацию Flavivirus.In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can be used to attenuate and/or treat a Flavivirus infection. In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can inhibit Flavivirus replication.

В некоторых вариантах осуществления изобретения Flavivirus может представлять собой вирус Западного Нила. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может лечить и/или ослаблять вирус Денге, такой как DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. Инфекция вирусом денге может вызвать геморрагическую лихорадку денге и/или синдром шока денге. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может лечить и/или облегчать геморрагическую лихорадку денге и/или синдром шока денге. В некоторых вариантах осуществления изобретения Flavivirus может представлять собой вирус желтой лихорадки. В еще других вариантах осуществления изобретения Flavivirus может представлять собой вирус энцефалита из рода Flavivirus. Примеры вирусов энцефалитов включают в себя, без ограничений, вирус японского энцефалита, энцефалит Сент-Луис и клещевой энцефалит. В некоторых вариантах осуществления Flavivirus может представлять собой вирус Зика.In some embodiments, the Flavivirus may be West Nile virus. In some embodiments, a compound described herein (e.g., a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can treat and/or attenuate Dengue virus such as DENV-1, DENV-2, DENV-3 and DENV -4. Dengue virus infection can cause dengue hemorrhagic fever and/or dengue shock syndrome. In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can treat and/or alleviate dengue hemorrhagic fever and/or dengue shock syndrome. In some embodiments, the Flavivirus may be a yellow fever virus. In yet other embodiments, the Flavivirus may be an encephalitis virus from the genus Flavivirus. Examples of encephalitis viruses include, without limitation, Japanese encephalitis virus, St. Louis encephalitis, and tick-borne encephalitis. In some embodiments, the Flavivirus may be Zika virus.

Некоторые варианты осуществления, раскрытые в данном документе, относятся к способу лечения и/или облегчения вирусной инфекции Filoviridae, который может включать введение субъекту, инфицированному вирусом Filoviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, которая включает соединение, описанное в настоящем документе (такое как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления, раскрытые в данном документе, относятся к способу лечения и/или облегчения вирусной инфекции Filoviridae, который может включать в себя введение субъекту, определенному как страдающему вирусной инфекцией, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, которая включает соединение, описанное в настоящем документе (такое как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль).Some embodiments disclosed herein relate to a method of treating and/or alleviating a Filoviridae virus infection, which may include administering to a subject infected with a Filoviridae virus an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition that includes a compound described herein (such as a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments disclosed herein relate to a method of treating and/or alleviating a Filoviridae viral infection, which may include administering to a subject identified as having a viral infection an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as compound formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition that includes a compound described herein (such as a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof).

Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способам применения одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Filoviridae, которое может включать введение субъекSome embodiments described herein relate to methods for using one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for attenuating and/or treating a Filoviridae viral infection. , which may include the introduction of subjects

- 22 042416 ту, инфицированному вирусом Filoviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных здесь (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Еще другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), которые можно использовать для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Filoviridae путем введения субъекту, который инфицирован вирусом Filoviridae эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных здесь.- 22 042416 that infected with the Filoviridae virus, an effective amount of one or more compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Still other embodiments described herein refer to one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to attenuate and/or treat a Filoviridae viral infection by administering to a subject who is infected with a Filoviridae virus, an effective amount of one or more of the compounds described herein.

Некоторые варианты осуществления, раскрытые в данном документе, относятся к способам ослабления и/или лечения вирусной инфекции Filoviridae, которые могут включать в себя контактирование клетки, инфицированной вирусом Filoviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтическая композиция, которая включает одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Filoviridae, которая может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Filoviridae, с эффективным количеством указанного соединения(ий). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), которые можно использовать для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Filoviridae путем контактирования клетки, инфицированной вирусом Filoviridae, с эффективным количеством указанного соединения(ий).Some embodiments disclosed herein relate to methods of attenuating and/or treating a Filoviridae viral infection, which may include contacting a cell infected with a Filoviridae virus with an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition that includes one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for attenuating and/or treating a Filoviridae viral infection, which may include contacting a cell infected with a Filoviridae virus with an effective amount of said compound(s). Other embodiments of the invention described herein relate to one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to attenuate and/or treat a Filoviridae viral infection by contacting a cell infected with a Filoviridae virus with an effective amount of said compound(s).

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способам ингибирования репликации вируса Filoviridae, которые могут включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Filoviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к использованию одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса Filoviridae, который может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Filoviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й). Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к соединению, описанному в данном документе (например, к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), которое можно использовать для ингибирования репликации вируса Filoviridae путем контактирования клетки, зараженной вирусом Filoviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут ингибировать РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса Filoviridae и, таким образом, ингибировать репликацию РНК. В некоторых вариантах осуществления полимераза вируса Filoviridae может быть ингибирована путем контактирования клетки, инфицированной вирусом Filoviridae, с соединением, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль).Some embodiments of the invention disclosed herein relate to methods for inhibiting the replication of a Filoviridae virus, which may include contacting a cell infected with a Filoviridae virus with an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for inhibiting Filoviridae virus replication, which may include contacting a cell infected with a Filoviridae virus with an effective amount of said compound(s). Still other embodiments of the invention described herein relate to a compound described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to inhibit the replication of a Filoviridae virus by contacting a cell infected with a Filoviridae virus , with an effective amount of said compound(s). In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can inhibit Filoviridae virus RNA dependent RNA polymerase and thus inhibit RNA replication. In some embodiments, a Filoviridae virus polymerase can be inhibited by contacting a cell infected with a Filoviridae virus with a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof).

В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может быть использовано для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Filoviridae. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может ингибировать репликацию Filoviridae.In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) may be used to attenuate and/or treat a Filoviridae viral infection. In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can inhibit the replication of Filoviridae.

В некоторых вариантах осуществления вирус Filoviridae может быть выбран из эболавируса, марбургвируса и куевавируса. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может ослаблять и/или лечить эболавирусную инфекцию. Например, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, инфицированному эболавирусом, и/или путем контактирования клетки, инфицированной эболавирусом. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может ингибировать репликацию эболавируса. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть эффективными против эболавируса и, таким образом, ослаблять один или несколько симптомов инфекции эболавируса. Пять признанных видов эболавируса - это вирус Эбола (EBOV), эболавирус Рестон (REBOV), эболавирус Судана (SEBOV), лесной эболавирус Таи (TAFV) и эболавирус бундибугьо (BEBOV). Два признанных вида марбургвируса - это вирус Марбург (MARV) и вирус Равна (RAW).In some embodiments, the Filoviridae virus may be selected from ebolavirus, marburgvirus, and cuevavirus. In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can ameliorate and/or treat an ebolavirus infection. For example, by administering an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject infected with ebolavirus and/or by contacting a cell infected with ebolavirus. In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can inhibit ebolavirus replication. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be effective against ebolavirus and thus ameliorate one or more symptoms of an ebolavirus infection. The five recognized species of ebolavirus are Ebola virus (EBOV), Reston ebolavirus (REBOV), Sudan ebolavirus (SEBOV), Tai forest ebolavirus (TAFV), and Bundibugyo ebolavirus (BEBOV). The two recognized species of marburgvirus are Marburg virus (MARV) and Ravna virus (RAW).

- 23 042416- 23 042416

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу лечения и/или облегчения вирусной инфекции Pneumoviridae, который может включать введение субъекту, инфицированному вирусом Pneumoviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе (такое как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу лечения и/или облегчения вирусной инфекции Pneumoviridae, который может включать введение субъекту, идентифицированному как страдающий вирусной инфекцией, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе (такое как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль).Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of treating and/or alleviating a Pneumoviridae viral infection, which may include administering to a subject infected with a Pneumoviridae virus an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of treating and/or alleviating a Pneumoviridae viral infection, which may include administering to a subject identified as suffering from a viral infection, an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof).

Некоторые варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способам использования одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Pneumoviridae, включающих введение субъекту, инфицированному вирусом Pneumoviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), которые можно использовать для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Pneumoviridae путем введения субъекту, инфицированному вирусом Pneumoviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в данном документе.Some embodiments of the invention described herein relate to methods for using one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for attenuating and/or treating a viral infection. Pneumoviridae comprising administering to a subject infected with a Pneumoviridae virus an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to attenuate and/or treat a Pneumoviridae viral infection by administering to a subject infected with a Pneumoviridae virus an effective amount of one or more of the compounds described herein.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способам ослабления и/или лечения вирусной инфекции Pneumoviridae, которые могут включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Pneumoviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Pneumoviridae, которое может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Pneumoviridae, с эффективным количеством указанного соединения(ий). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), которые могут быть использованы для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Pneumoviridae путем контактирования клетки, инфицированной вирусом Pneumoviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й).Some embodiments of the invention disclosed herein relate to methods for attenuating and/or treating a Pneumoviridae viral infection, which may include contacting a cell infected with a Pneumoviridae virus with an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula ( I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for the attenuation and/or treatment of a Pneumoviridae viral infection. which may include contacting a Pneumoviridae virus-infected cell with an effective amount of said compound(s). Other embodiments of the invention described herein relate to one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to attenuate and/or treat a Pneumoviridae viral infection by contacting a Pneumoviridae virus-infected cell with an effective amount of said compound(s).

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способам ингибирования репликации вируса Pneumoviridae, которые могут включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Pneumoviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль) или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса Pneumoviridae, которое может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Pneumoviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к соединению, описанному в данном документе (например, к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), которое можно использовать для ингибирования репликации вируса Pneumoviridae путем контактирования клетки, инфицированной вирусом Pneumoviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут ингибировать РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса Pneumoviridae и, таким образом, ингибировать репликацию РНК. В некоторых вариантах осуществления полимераза вируса Pneumoviridae может быть ингибирована путем контактирования клетки, инфицированной вирусом Pneumoviridae, с соединением, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль).Some embodiments of the invention disclosed herein relate to methods for inhibiting Pneumoviridae virus replication, which may include contacting a cell infected with a Pneumoviridae virus with an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt) or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for inhibiting Pneumoviridae virus replication, which may include contacting a Pneumoviridae virus-infected cell with an effective amount of said compound(s). Other embodiments of the invention described herein relate to a compound described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), which can be used to inhibit the replication of a Pneumoviridae virus by contacting a cell infected with a Pneumoviridae virus, with an effective amount of said compound(s). In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can inhibit Pneumoviridae virus RNA dependent RNA polymerase and thus inhibit RNA replication. In some embodiments, Pneumoviridae virus polymerase can be inhibited by contacting a cell infected with a Pneumoviridae virus with a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof).

В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например,In some embodiments, a compound described herein (for example,

- 24 042416 соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может быть использовано для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Pneumoviridae. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может ингибировать репликацию вирусной инфекции Pneumoviridae. В некоторых вариантах осуществления вирус Pneumovirus может представлять собой респираторно-синцитиальный вирус человека (HRSV), такой как HRSV-A2, HRSV-B1 и HRSV-S2. HRSV может вызывать инфекции дыхательных путей, бронхиолит, пневмонию и тяжелые заболевания нижних дыхательных путей.- 24 042416 compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can be used to reduce and/or treat a Pneumoviridae viral infection. In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can inhibit the replication of a Pneumoviridae viral infection. In some embodiments, the Pneumovirus may be a human respiratory syncytial virus (HRSV), such as HRSV-A2, HRSV-B1, and HRSV-S2. HRSV can cause respiratory tract infections, bronchiolitis, pneumonia, and severe lower respiratory illness.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу лечения и/или ослабления вирусной инфекции Coronaviridae, который может включать введение субъекту, инфицированному вирусом Coronaviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе (такое как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способу лечения и/или облегчения вирусной инфекции Coronaviridae, который может включать введение субъекту, который идентифицирован как страдающий вирусной инфекцией, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе (такое как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль).Some embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of treating and/or attenuating a Coronaviridae viral infection, which may include administering to a subject infected with a Coronaviridae virus an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention disclosed herein relate to a method of treating and/or alleviating a Coronaviridae viral infection, which may include administering to a subject identified as suffering from a viral infection, an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as the compound formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof).

Некоторые варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к способам применения одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Coronaviridae, включающим введение субъекту, инфицированному вирусом Coronaviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в настоящем документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), которые можно использовать для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Coronaviridae путем введения субъекту, инфицированному вирусом Coronaviridae, эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных в данном документе.Some embodiments of the invention described herein relate to methods for using one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for attenuating and/or treating a viral infection. Coronaviridae, comprising administering to a subject infected with the Coronaviridae virus an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Still other embodiments of the invention described herein relate to one or more compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to attenuate and/or treat a Coronaviridae viral infection by administering to a subject infected with the Coronaviridae virus an effective amount of one or more of the compounds described herein.

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способам ослабления и/или лечения вирусной инфекции Coronaviridae, которые могут включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Coronaviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в данном документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Coronaviridae, включающему контактирование клетки, инфицированной вирусом Coronaviridae, с эффективным количеством указанного соединения (соединений). Еще другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к одному или нескольким соединениям, описанным в данном документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), которые можно использовать для ослабления и/или лечения вирусной инфекции Coronaviridae путем контактирования клетки, инфицированной вирусом Coronaviridae с эффективным количеством указанного соединения(ий).Some embodiments of the invention disclosed herein relate to methods for attenuating and/or treating a Coronaviridae viral infection, which may include contacting a Coronaviridae virus-infected cell with an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula ( I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for the attenuation and/or treatment of a Coronaviridae viral infection. comprising contacting a Coronaviridae virus-infected cell with an effective amount of said compound(s). Yet other embodiments of the invention described herein relate to one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that can be used to attenuate and/or treat a Coronaviridae viral infection by contacting a Coronaviridae virus-infected cell with an effective amount of said compound(s).

Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в данном документе, относятся к способам ингибирования репликации вируса Coronaviridae, которые могут включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Coronaviridae, с эффективным количеством одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), или фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к применению одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе (таких как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), в производстве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса Coronaviridae, которое может включать контактирование клетки, инфицированной вирусом Coronaviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й). Другие варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, относятся к соединению, описанному в данном документе (например, к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), которое можно использовать для ингибирования репликации вируса Coronaviridae путем конSome embodiments of the invention disclosed herein relate to methods for inhibiting the replication of a Coronaviridae virus, which may include contacting a cell infected with a Coronaviridae virus with an effective amount of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt), or a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof). Other embodiments of the invention described herein relate to the use of one or more of the compounds described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the manufacture of a medicament for inhibiting the replication of a Coronaviridae virus, which may include contacting a cell infected with the Coronaviridae virus with an effective amount of said compound(s). Other embodiments of the invention described herein relate to a compound described herein (for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), which can be used to inhibit the replication of a Coronaviridae virus by confining

- 25 042416 тактирования клетки, инфицированной вирусом Coronaviridae, с эффективным количеством указанного соединения(й). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут ингибировать РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса Coronaviridae и, таким образом, ингибировать репликацию РНК. В некоторых вариантах осуществления полимераза вируса Coronaviridae может быть ингибирована путем контактирования клетки, инфицированной вирусом Coronaviridae, с соединением, описанным в настоящем документе (таким как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль).- 25 042416 clocking a cell infected with Coronaviridae virus with an effective amount of said compound(s). In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can inhibit Coronaviridae virus RNA dependent RNA polymerase and thus inhibit RNA replication. In some embodiments, Coronaviridae virus polymerase can be inhibited by contacting a Coronaviridae virus-infected cell with a compound described herein (such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof).

В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), можно использовать для улучшения состояния и/или для лечения вирусной инфекции Coronaviridae. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может ингибировать репликацию вируса Coronaviridae. В некоторых вариантах осуществления вирус коронавируса может представлять собой альфа-коронавирус человека (HRSV) или бета-коронавирус человека. Имеется шесть коронавирусов, которые могут инфицировать людей: альфа-коронавирусы 229Е и NL63 и бета-коронавирусы ОС43, HKU1, SARS-CoV (коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром, или SARS), и MERS-CoV (коронавирус nCoV, ближневосточный респираторный коронавирусный синдром, или MERS).In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can be used to ameliorate and/or treat a Coronaviridae viral infection. In some embodiments, a compound described herein (eg, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can inhibit the replication of a Coronaviridae virus. In some embodiments, the coronavirus virus may be a human alpha coronavirus (HRSV) or a human beta coronavirus. There are six coronaviruses that can infect humans: alphacoronaviruses 229E and NL63 and betacoronaviruses OC43, HKU1, SARS-CoV (the coronavirus that causes severe acute respiratory syndrome, or SARS), and MERS-CoV (the coronavirus nCoV, Middle East respiratory coronavirus syndrome, or MERS).

Специалистам в данной области известны различные показатели для определения эффективности способа лечения вирусной инфекции Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae и/или Coronaviridae. Примеры подходящих показателей включают снижение вирусной нагрузки, уменьшение репликации вируса, сокращение времени до сероконверсии (вирус не обнаруживается в сыворотке пациента), снижение заболеваемости или смертности в клинических исходах и/или другой индикатор(ы) реакции на заболевание, но не ограничиваются ими. Дополнительные показатели включают один или несколько общих показателей качества жизни, таких как уменьшение продолжительности заболевания, уменьшение тяжести заболевания, уменьшение времени для возвращения к нормальному здоровью и нормальной активности и сокращение времени для ослабления одного или нескольких симптомов. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может приводить к снижению, ослаблению или положительному значению одного или нескольких из вышеупомянутых показателей по сравнению с субъектом, который получает стандарт медицинской помощи или не лечится.Various indicators are known to those skilled in the art to determine the efficacy of a method for treating a Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae and/or Coronaviridae viral infection. Examples of suitable measures include, but are not limited to, reduction in viral load, reduction in viral replication, reduction in time to seroconversion (no virus detected in the patient's serum), reduction in morbidity or mortality in clinical outcomes, and/or other indicator(s) of disease response. Additional measures include one or more general quality of life measures such as reduced disease duration, reduced disease severity, reduced time to return to normal health and normal activity, and reduced time to relieve one or more symptoms. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may result in a decrease, decrease, or positive value of one or more of the above indicators compared to a subject who receives a standard of care or is not treated.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут приводить к уменьшению длительности и/или тяжести одного или нескольких симптомов вирусной инфекции, связанной с Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae и/или Coronaviridae, по сравнению с субъектом, который получает стандартную помощь, или субъектом без лечения. В таблице представлены некоторые варианты осуществления процентного улучшения, полученного с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, по сравнению со стандартом ухода или необработанным субъектом. Примеры включают следующее: в некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль приводят к тому, что процент лиц, не отвечающих на лечение, на 10% меньше, чем процент лиц, не отвечающих на лечение, получающих стандарт медицинской помощи; В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль приводят к продолжительности заболевания, которая находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 30% меньше, чем продолжительность болезни, которой подвергается субъект, не получающий лечения от инфекции; и в некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль приводят к выраженности симптома (такого как один из описанных в данном документе), который на 25% меньше по сравнению с выраженностью того же симптома, испытанного субъектом, который не лечится от инфекции. Способы количественной оценки серьезности побочного эффекта и/или симптома известны специалистам в данной области.In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may result in a reduction in the duration and/or severity of one or more symptoms of a viral infection associated with Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae, and/or Coronaviridae, compared to a subject who receiving standard care, or the subject without treatment. The table shows some embodiments of the percentage improvement obtained using a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compared to a care standard or an untreated subject. Examples include the following: in some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in a 10% lower percentage of non-responders than the percentage of non-responders receiving a standard of care; In some embodiments, the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in a disease duration that is in the range of about 10% to about 30% less than the disease duration experienced by a subject not receiving treatment for an infection; and in some embodiments, the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in a symptom (such as one described herein) that is 25% less than the same symptom experienced by an untreated subject. from infection. Methods for quantifying the severity of a side effect and/or symptom are known to those skilled in the art.

ТаблицаTable

Процент больных не отвечающих на лечение Percentage of patients not responding to treatment Процент больных с рецидивом заболевания Percentage of patients with disease recurrence Процент резистентности Percentage resistance Процент симптома вирусной отдачи Viral rebound symptom percentage Количество побочных эффектов Number of side effects Серьезность побочных эффекта(ов) Severity of side effect(s) 10% ниже 10% lower 10% ниже 10% lower 10% ниже 10% lower 10% ниже 10% lower 10% ниже 10% lower 10% ниже 10% lower 25% ниже 25% lower 25% ниже 25% lower 25% ниже 25% lower 25% ниже 25% lower 25% ниже 25% lower 25% ниже 25% lower 40% ниже 40% lower 40% ниже 40% lower 40% ниже 40% lower 40% ниже 40% lower 40% ниже 40% lower 40% ниже 40% lower 50% ниже 50% lower 50% ниже 50% lower 50% ниже 50% lower 50% ниже 50% lower 50% ниже 50% lower 50% ниже 50% lower 60% ниже 60% lower 60% ниже 60% lower 60% ниже 60% lower 60% ниже 60% lower 60% ниже 60% lower 60% ниже 60% lower 70% ниже 70% lower 70% ниже 70% lower 70% ниже 70% lower 70% ниже 70% lower 70% ниже 70% lower 70% ниже 70% lower 80% ниже 80% lower 80% ниже 80% lower 80% ниже 80% lower 80% ниже 80% lower 80% ниже 80% lower 80% ниже 80% lower 90% ниже 90% lower 90% ниже 90% lower 90% ниже 90% lower 90% ниже 90% lower 90% ниже 90% lower 90% ниже 90% lower

- 26 042416- 26 042416

от примерно 10% до примерно 30% ниже from about 10% to about 30% lower от примерно 10% до примерно 30% ниже from about 10% to about 30% lower от примерно 10% до примерно 30% ниже from about 10% to about 30% lower от примерно 10% до примерно 30% ниже from about 10% to approximately 30% lower от примерно 10% до примерно 30% ниже from about 10% to approximately 30% lower от примерно 10% до примерно 30% ниже from about 10% to approximately 30% lower от примерно 20% до примерно 50% ниже about 20% to about 50% lower от примерно 20% до примерно 50% ниже about 20% to about 50% lower от примерно 20% до примерно 50% ниже about 20% to about 50% lower от примерно 20% до примерно 50% ниже from about 20% to about 50% lower от примерно 20% до примерно 50% ниже from about 20% to about 50% lower от примерно 20% до примерно 50% ниже from about 20% to about 50% lower от примерно 30% до примерно 70% ниже from about 30% to about 70% lower от примерно 30% до примерно 70% ниже from about 30% to about 70% lower от примерно 30% до примерно 70% ниже from about 30% to about 70% lower от примерно 30% до примерно 70% ниже from about 30% to approximately 70% lower от примерно 30% до примерно 70% ниже from about 30% to approximately 70% lower от примерно 30% до примерно 70% ниже from about 30% to approximately 70% lower от примерно 20% до примерно 80% ниже about 20% to about 80% lower от примерно 20% до примерно 80% ниже about 20% to about 80% lower от примерно 20% до примерно 80% ниже about 20% to about 80% lower от примерно 20% до примерно 80% ниже from about 20% to about 80% lower от примерно 20% до примерно 80% ниже from about 20% to about 80% lower от примерно 20% до примерно 80% ниже from about 20% to about 80% lower Продолжительность заболевания Disease duration Продолжительность заболевания Disease duration Продолжительность заболевания Disease duration Тяжести симптома (ов) Symptom(s) severity Тяжести симптома (ов) Symptom(s) severity Тяжести симптома (ов) Symptom(s) severity 10% ниже 10% lower 60% ниже 60% lower от примерно 10% до примерно 30% ниже from about 10% to about 30% lower 10% ниже 10% lower 60% ниже 60% lower от примерно 10% до примерно 30% ниже from about 10% to approximately 30% lower 25% ниже 25% lower 70% ниже 70% lower от примерно 20% до примерно 50% ниже about 20% to about 50% lower 25% ниже 25% lower 70% ниже 70% lower от примерно 20% до примерно 50% ниже from about 20% to about 50% lower 40% ниже 40% lower 80% ниже 80% lower от примерно 30% до примерно 70% ниже from about 30% to about 70% lower 40% ниже 40% lower 80% ниже 80% lower от примерно 30% до примерно 70% ниже from about 30% to approximately 70% lower 50% ниже 50% lower 90% ниже 90% lower от примерно 20% до примерно 80% ниже about 20% to about 80% lower 50% ниже 50% lower 90% ниже 90% lower от примерно 20% до примерно 80% ниже from about 20% to about 80% lower

Как обсуждалось выше, в некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой аналог панвирусного нуклеозида. Различные варианты осуществления изобретения обеспечивают панвирусное лечение, которое включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В этом контексте термин панвирусное лечение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое является панвирусным, как описано выше. Таким образом, такое панвирусное лечение эффективно для лечения двух или более вирусных инфекций, где вирусы, вызывающие инфекции, относятся к двум или более семействам вирусов. Например, в одном из вариантов осуществления изобретения панвирусное лечение включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое эффективно для лечения вирусных инфекций, вызванных вирусами из двух или более семейств, выбранных из группы, состоящей из Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae и Coronaviridae. Специалистам в данной области известны многочисленные подсемейства, роды и виды вирусов, а также семейства, в которые они входят. Например, в одном варианте осуществления изобретения панвирусное лечение включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которые эффективны для лечения вирусных инфекций, выбранных из риновирусной инфекции в семействе Picornaviridae; вирусной инфекции денге или Hepacivirus инфекции в семействе Flaviviridae; Ebolavirus инфекции в семействе Filoviridae; инфекции респираторно-синцитиального вируса человека (HRSV) в семействе Pneumoviridae; и вирусной инфекции человеческого коронавируса и/или вирусной инфекции человеческого коронавируса в семействе Coronaviridae. В различных вариантах осуществления изобретения панвирусная обработка включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющие низкую токсичность, как описано в другом месте в настоящем документе. Примеры панвирусного лечения включают соединения 1-15, как описано в приведенных ниже примерах, и их фармацевтически приемлемые соли.As discussed above, in some embodiments, the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a panviral nucleoside analog. Various embodiments of the invention provide a panviral treatment that comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In this context, the term panviral treatment refers to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is panviral as described above. Thus, such panviral treatment is effective for the treatment of two or more viral infections, where the viruses causing the infections belong to two or more families of viruses. For example, in one embodiment, the panviral treatment comprises a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that is effective in treating viral infections caused by viruses from two or more families selected from the group consisting of Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae, and Coronaviridae. Those skilled in the art are aware of numerous subfamilies, genera, and species of viruses, as well as the families in which they are included. For example, in one embodiment of the invention, the panviral treatment comprises a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that is effective for treating viral infections selected from a rhinovirus infection in the Picornaviridae family; dengue virus infection or Hepacivirus infection in the Flaviviridae family; Ebolavirus infections in the Filoviridae family; human respiratory syncytial virus (HRSV) infections in the Pneumoviridae family; and a human coronavirus viral infection and/or a human coronavirus viral infection in the Coronaviridae family. In various embodiments, the panviral treatment comprises a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having low toxicity, as described elsewhere herein. Examples of panviral treatment include compounds 1-15 as described in the examples below and their pharmaceutically acceptable salts.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение может представлять собой соединение формулы (I), где соединение формулы (I) представляет собой моно-, ди- или трифосфат или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеперечисленных. В еще других вариантах осуществления соединение может представлять собой соединение формулы (I), где соединение формулы (I) представляет собой тиомонофосфат, альфа-тиодифосфат или альфа-тиотрифосфат или фармацевтически приемлеIn some embodiments, the compound may be a compound of formula (I) wherein the compound of formula (I) is a mono-, di-, or triphosphate, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the above. In yet other embodiments, the compound may be a compound of formula (I) wherein the compound of formula (I) is thiomonophosphate, alpha-thiodiphosphate, or alpha-thiotriphosphate, or a pharmaceutically acceptable

- 27 042416 мую соль любого из вышеперечисленных. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеперечисленного, которые можно применять для ослабления и/или лечения Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae и/или Coronaviridae, вирусной инфекции и/или ингибирования репликации вируса Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae и/или Coronaviridae, можно использовать в любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе.- 27 042416 wash salt of any of the above. In some embodiments of the invention, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, which can be used to attenuate and/or treat Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae and/or Coronaviridae, viral infection and/or inhibition of viral replication of Picornaviridae, Flaviviridae , Filoviridae, Pneumoviridae and/or Coronaviridae can be used in any of the embodiments described herein.

В настоящем документе термин субъект относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. К животным относятся холоднокровные и теплокровные позвоночные и беспозвоночные, такие как рыбы, моллюски, рептилии и, в частности, млекопитающие. К млекопитающим относятся, без ограничений, мыши, крысы, кролики, морские свинки, собаки, кошки, овцы, козы, коровы, лошади, приматы, такие как обезьяны, шимпанзе и человекообразные обезьяны, и, в частности, люди. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека.As used herein, the term subject refers to an animal that is the object of treatment, observation, or experiment. Animals include cold-blooded and warm-blooded vertebrates and invertebrates such as fish, mollusks, reptiles, and in particular mammals. Mammals include, without limitation, mice, rats, rabbits, guinea pigs, dogs, cats, sheep, goats, cows, horses, primates such as monkeys, chimpanzees and great apes, and in particular humans. In some embodiments, the subject is a human.

Используемые здесь термины лечение, лечение, терапевтический или терапия необязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния. Любое облегчение любых нежелательных признаков и симптомов заболевания или состояния в любой степени можно рассматривать в качестве лечения и/или терапии. Кроме того, лечение может включать действия, которые могут ухудшить общее самочувствие или внешний вид пациента.As used herein, the terms treatment, treatment, therapeutic, or therapy do not necessarily mean the complete cure or elimination of a disease or condition. Any relief of any undesirable signs and symptoms of a disease or condition to any extent may be considered a treatment and/or therapy. In addition, treatment may include activities that may impair the general well-being or appearance of the patient.

Термины терапевтически эффективное количество и эффективное количество используются для обозначения количества активного соединения или фармацевтического агента, вызывающего обозначенный биологический или медицинский ответ. Например, эффективное количество соединения может представлять собой количество, необходимое для предотвращения, смягчения или устранения симптомов заболевания или продления жизни подвергающегося лечению субъекта. Этот ответ может происходить в ткани, системе органов, организме животного или человека и включать смягчение признаков или симптомов излечиваемого заболевания. Определение эффективного количества хорошо известно специалистам в данной области в свете представленного в настоящем документе описания. Эффективное количество раскрытых в данном документе соединений, необходимое в качестве дозы, будет зависеть от пути введения, типа животного, включая человека, которого лечат, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно корректировать для достижения желаемого эффекта, но эта процедура будет зависеть от таких факторов, как масса тела, режим питания, одновременно принимаемые лекарственные средства и другие факторы, которые будут очевидны специалистам в данной области.The terms therapeutically effective amount and effective amount are used to refer to the amount of active compound or pharmaceutical agent that produces the intended biological or medical response. For example, an effective amount of a compound may be the amount necessary to prevent, alleviate, or eliminate the symptoms of a disease or prolong the life of the subject being treated. This response may occur in a tissue, organ system, animal or human body and may include mitigation of the signs or symptoms of the disease being treated. The determination of an effective amount is well known to those skilled in the art in light of the disclosures herein. The effective amount of the compounds disclosed herein required as a dose will depend on the route of administration, the type of animal, including human, being treated, and the physical characteristics of the particular animal in question. The dose can be adjusted to achieve the desired effect, but this procedure will depend on such factors as body weight, diet, concomitant drugs and other factors that will be obvious to specialists in this field.

Для специалиста в данной области очевидно, что используемая in vivo доза, которую следует вводить, и конкретный способ введения будут варьироваться в зависимости от возраста, веса, тяжести поражения и вида подвергаемого лечению млекопитающего, конкретных используемых соединений и специфического применения, в соответствии с которым эти соединения используются. Определение эффективных уровней дозы, т.е. уровней дозы, необходимых для достижения желаемого результата, может быть выполнено специалистом в данной области с использованием стандартных способов, например клинических испытаний на людях или in vitro исследований.It will be appreciated by one of ordinary skill in the art that the in vivo dose to be administered and the particular route of administration will vary depending on the age, weight, severity of the lesion, and type of mammal being treated, the specific compounds used, and the specific application for which these connections are used. Determination of effective dose levels, i.e. dosage levels necessary to achieve the desired result can be performed by a person skilled in the art using standard methods, such as clinical trials in humans or in vitro studies.

Доза может находиться в широком диапазоне, в зависимости от желаемых эффектов и терапевтических показаний. Альтернативно дозы могут основываться и рассчитываться на основе площади поверхности пациента, как известно специалистам в данной области. Хотя точная доза будет определяться в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения относительно доз. Режим ежедневной дозы для взрослого пациента-человека может составлять, например, от 0,01 до 3000 мг пероральной дозы каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 до 700 мг, например от 5 до 200 мг. Доза может быть однократной или представлять собой последовательность из двух или более доз, выдаваемых в виде курса в одни или более суток, в зависимости от условий лечения субъекта. В некоторых вариантах осуществления соединения вводят в течение периода непрерывной терапии, например в течение недели или более или в течение месяцев или лет. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить реже по сравнению с частотой введения агента в рамках стандарта медицинской помощи. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один раз в день. Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один раз в день субъекту, страдающему пикорнавирусной инфекцией. В некоторых вариантах осуществления общее время режима лечения соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью может быть меньше по сравнению с общим временем режима стандартного лечения.The dose may be within a wide range, depending on the desired effects and therapeutic indications. Alternatively, doses may be based and calculated based on the surface area of the patient, as is known to those skilled in the art. Although the exact dose will depend on the particular drug, in most cases some generalizations can be made about doses. The daily dosage regimen for an adult human patient may be, for example, 0.01 to 3000 mg of an oral dose of each active ingredient, preferably 1 to 700 mg, eg 5 to 200 mg. The dose may be a single dose or be a sequence of two or more doses given as a course of one or more days, depending on the conditions of treatment of the subject. In some embodiments, the compounds are administered over a period of continuous therapy, such as over a week or more, or over months or years. In some embodiments, the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered less frequently than the frequency of administration of the agent within the standard of care. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered once a day. For example, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered once daily to a subject suffering from a picornavirus infection. In some embodiments, the total time of a treatment regimen with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be less than the total time of a standard treatment regimen.

В случаях, когда установлены дозы соединений для человека для, по меньшей мере, некоторого состояния, можно использовать такие же дозы или дозы, которые составляют между от около 0,1 до 500%, более предпочтительно от около 25 до 250% установленной дозы для человека. Если дозы для человека не установлены, что имеет место для недавно открытых фармацевтических композиций, приемлемую дозу для человека можно получить на основании значений ED₅₀ или ID₅₀ или других подходящих значений, полученных в исследованиях in vitro или in vivo, на основе исследований токсичности и исследоваIn cases where human doses of compounds are established for at least some condition, the same doses or doses that are between about 0.1% to 500%, more preferably about 25% to 250% of the established human dose may be used. . If human doses have not been established, which is the case for newly discovered pharmaceutical compositions, an acceptable human dose can be derived from ED ₅₀ or ID ₅₀ values, or other suitable values obtained from in vitro or in vivo studies, toxicity studies and studies

- 28 042416 ний эффективности у животных.- 28 042416 efficiency in animals.

В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозы можно рассчитывать по свободному основанию. Специалистам в данной области понятно, что в некоторых ситуациях может быть необходимо вводить соединения, описанные в настоящем документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышают вышеупомянутый предпочтительный диапазон доз, с целью эффективного и агрессивного лечения определенных заболеваний или инфекций.In cases where a pharmaceutically acceptable salt is administered, doses can be calculated based on the free base. Those skilled in the art will appreciate that in some situations it may be necessary to administer the compounds described herein in amounts that exceed or even greatly exceed the aforementioned preferred dosage range in order to effectively and aggressively treat certain diseases or infections.

Количество и интервал дозы можно корректировать индивидуально для получения уровней активной функциональной группы в плазме, которые достаточны для поддержания модулирующих эффектов или минимально эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет варьироваться для каждого соединения, но ее можно оценить по данным in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будут зависеть от индивидуальных характеристик и пути введения. Однако для определения концентраций в плазме можно использовать анализы ВЭЖХ или биоанализы. Интервалы доз также можно определять с использованием значений МЭК. Композиции нужно вводить с использованием режима, при котором уровни в плазме поддерживаются выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90%, а наиболее предпочтительно 50-90%.The amount and interval of dose can be adjusted individually to obtain plasma levels of the active functional group that are sufficient to maintain modulating effects or minimum effective concentration (MEC). The IEC will vary for each compound, but can be estimated from in vitro data. The doses required to achieve the MEC will depend on individual characteristics and the route of administration. However, HPLC assays or bioassays can be used to determine plasma concentrations. Dose intervals can also be determined using IEC values. The compositions should be administered using a regimen that maintains plasma levels above the MEK for 10-90% of the time, preferably 30-90%, and most preferably 50-90%.

В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная местная концентрация лекарственного средства может не быть связанной с концентрацией в плазме.In cases of local administration or selective uptake, the effective local drug concentration may not be related to plasma concentration.

Следует отметить, что лечащий врач будет понимать, каким образом и когда нужно закончить, прервать или скорректировать введение из-за токсичности или функциональной недостаточности органов. Лечащий врач также будет понимать, каким образом скорректировать лечение наоборот, до более высоких уровней, если клинический ответ является неадекватным (избегая токсичности). Амплитуда дозы введения для управления интересующим расстройством будет варьироваться в соответствии с тяжестью подвергающегося лечению состояния и путем введения. Тяжесть состояния можно, например, оценить частично посредством стандартных прогностических оценочных способов. Кроме того, доза и, возможно, частота введения дозы будет также варьироваться в соответствии с возрастом, весом тела и ответом у индивидуального пациента. В ветеринарной медицине можно использовать программу, сравнимую с описанной выше.It should be noted that the attending physician will understand how and when to terminate, interrupt or adjust administration due to toxicity or organ failure. The attending physician will also understand how to adjust the treatment in reverse, to higher levels, if the clinical response is inadequate (avoiding toxicity). The amplitude of the dose of administration for managing the disorder of interest will vary according to the severity of the condition being treated and the route of administration. The severity of the condition may, for example, be assessed in part by standard prognostic scoring methods. In addition, the dose and possibly the frequency of dosing will also vary according to the age, body weight and response of the individual patient. In veterinary medicine, a program comparable to that described above can be used.

Эффективность и токсичность описанных в настоящем документе соединений можно оценить с использованием известных способов. Например, токсикологию отдельного соединения или подмножества соединений, имеющих одинаковые химические функциональные группы, можно установить посредством определения токсичности in vitro по отношению к клеточной линии, например клеточной линии млекопитающего или предпочтительно человеческой клеточной линии. Результаты таких исследований часто прогнозируют токсичность у животных, например млекопитающих или, более специфично, у человека. Альтернативно токсичность отдельных соединений на животной модели, например мышах, крысах, кроликах или обезьянах, можно определить с помощью известных способов. Эффективность отдельного соединения можно установить с использованием нескольких общепризнанных способов, например способов in vitro, животных моделей или клинических исследований на человеке. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области будет руководствоваться последними достижениями в данной области для выбора подходящей модели, дозы, пути введения и/или режима.The efficacy and toxicity of the compounds described herein can be assessed using known methods. For example, the toxicology of a single compound or a subset of compounds having the same chemical functional groups can be determined by determining in vitro toxicity to a cell line, eg a mammalian cell line or preferably a human cell line. The results of such studies are often predictive of toxicity in animals, such as mammals or, more specifically, humans. Alternatively, the toxicity of individual compounds in an animal model, such as mice, rats, rabbits or monkeys, can be determined using known methods. The efficacy of a single compound can be determined using several established methods, such as in vitro methods, animal models, or human clinical studies. In selecting a model for determining efficacy, one of skill in the art will be guided by recent advances in the art to select an appropriate model, dose, route of administration, and/or regimen.

Комбинированные терапииCombination Therapies

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, раскрытые в данном документе, такие как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими дополнительными агентами для лечения, ослабления и/или ингибирования вирусной инфекции Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae и/или Coronaviridae.In some embodiments, the compounds disclosed herein, such as a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be used in combination with one or several additional agents for the treatment, attenuation and/or inhibition of a viral infection of Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae and/or Coronaviridae.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить вместе с одним или несколькими дополнительными агентами в одной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с одним или несколькими дополнительными агентами в виде двух или более отдельных фармацевтических композиций. Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в одной фармацевтической композиции и по меньшей мере один из дополнительных агентов можно вводить во второй фармацевтической композиции. Если имеются по меньшей мере два дополнительных агента, один или несколько дополнительных агентов могут находиться в первой фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один из другого дополнительного агента(ов) может быть во второй фармацевтической композиции.In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered together with one or more additional agents in a single pharmaceutical composition. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered with one or more additional agents as two or more separate pharmaceutical compositions. For example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in one pharmaceutical composition and at least one of the additional agents may be administered in a second pharmaceutical composition. If there are at least two additional agents, one or more additional agents may be in the first pharmaceutical composition containing the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one of the other additional agent(s) may be in the second pharmaceutical composition. compositions.

Количество (дозы) дозирования и схема(ы) дозирования при использовании соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и одного или нескольких дополнительных агентов известны специалистам в данной области. Например, при выполнении общепринятого стандарта терапии для лечения с использованием известных в данной области дозировок и схем дозирования,Dosing amount(s) and dosing schedule(s) when using a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more additional agents are known to those skilled in the art. areas. For example, when following the generally accepted standard of care for treatment using dosages and dosing regimens known in the art,

- 29 042416 соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в дополнение к этой терапии или вместо одного из агентов комбинированной терапии, используя эффективные количества и протоколы дозирования, как описано в данном документе.- 29 042416 compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts, or a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt, can be administered in addition to this therapy or instead of one of the combination therapy agents using effective amounts and protocols dosing as described in this document.

Порядок введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими дополнительными агентами может варьироваться. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить до введения всех дополнительных агентов. В других вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перед введением по меньшей мере одного дополнительного агента. В еще других вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно с одним или несколькими дополнительными агентами. В еще других вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить после введения по меньшей мере одного дополнительного агента. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить после введения всех дополнительных агентов.The order of administration of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with one or more additional agents may vary. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered prior to the administration of all additional agents. In other embodiments, the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered prior to the administration of at least one additional agent. In yet other embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered simultaneously with one or more additional agents. In yet other embodiments, the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered following the administration of at least one additional agent. In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered after all additional agents have been administered.

В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими дополнительными агентами может привести к аддитивному эффекту. В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими дополнительными агентом(ми) может приводить к синергетическому эффекту. В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими дополнительными агентом(ми) может привести к сильному синергетическому эффекту. В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими дополнительными агентом(ми) не является антагонистической.In some embodiments, the combination of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more additional agents may result in an additive effect. In some embodiments, the combination of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with one or more additional agent(s) may result in a synergistic effect. In some embodiments of the invention, the combination of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with one or more additional agent(s) can result in a strong synergistic effect. In some embodiments, the combination of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with one or more additional agent(s) is non-antagonistic.

В контексте данного документа термин антагонистичный означает, что активность комбинации соединений меньше по сравнению с суммой активностей соединений, входящих в комбинацию, если активность каждого соединения определять индивидуально (т.е. как единственного соединения). В настоящем документе термин синергический эффект означает, что активность комбинации соединений больше по сравнению с суммой индивидуальных активностей соединений, входящих в комбинацию, если активность каждого соединения определять индивидуально. В контексте данного документа термин аддитивный эффект означает, что активность комбинации соединений приблизительно равна сумме индивидуальных активностей соединений, входящих в комбинацию, если активность каждого соединения определять индивидуально.In the context of this document, the term antagonistic means that the activity of a combination of compounds is less than the sum of the activities of the compounds included in the combination, if the activity of each compound is determined individually (ie, as a single compound). As used herein, the term synergistic effect means that the activity of a combination of compounds is greater than the sum of the individual activities of the compounds in the combination when the activity of each compound is determined individually. In the context of this document, the term additive effect means that the activity of a combination of compounds is approximately equal to the sum of the individual activities of the compounds included in the combination, if the activity of each compound is determined individually.

Потенциальным преимуществом использования соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими дополнительными агентом(ами) может быть уменьшение необходимого для лечения вирусной инфекции количества (количеств) одного или нескольких дополнительных агента(ов) по сравнению с количеством, необходимым для достижения того же терапевтического результата, когда один или несколько дополнительных агент(ов) вводят без соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Другое потенциальное преимущество использования соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими дополнительными агентом(ами) состоит в том, что использование двух или более соединений, имеющих различный механизм действия, может создать более высокий барьер к развитию устойчивых вирусных штаммов по сравнению с барьером, когда соединение вводят в виде монотерапии.A potential advantage of using a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with one or more additional agent(s) may be to reduce the amount(s) of one or more additional agent(s) required to treat a viral infection compared to the amount required. to achieve the same therapeutic result when one or more additional agent(s) is administered without a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Another potential advantage of using a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with one or more additional agent(s) is that the use of two or more compounds having a different mechanism of action may create a higher barrier to the development of resistant viral infections. strains compared to the barrier when the compound is administered as monotherapy.

Дополнительные преимущества использования соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими дополнительными агентом(ами) могут включать небольшую перекрестную резистентность между соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью и одним или несколькими дополнительными агентом(ами); различные пути удаления соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или нескольких дополнительных агента(ов); минимальные перекрывающиеся токсичности или их отсутствие между соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью и одним или несколькими дополнительными агентом(ами); малые или отсутствующие влияния на цитохром Р450; практически без фармакокинетических взаимодействий между соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью и одним или несколькими дополнительным агентом(ами); больший процент субъектов, достигающих устойчивого вирусного ответа, по сравнению с тем, когда соединение вводят в качестве монотерапии, и/или уменьшение времени лечения для достижения устойчивого вирусного ответа по сравнению с тем, когда соединение вводят в качестве монотерапии.Additional advantages of using a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with one or more additional agent(s) may include little cross-resistance between a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional agent(s); various ways of removing the compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt and one or more additional agent(s); minimal or no overlapping toxicities between the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional agent(s); little or no effect on cytochrome P450; substantially no pharmacokinetic interactions between the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional agent(s); a greater percentage of subjects achieving a sustained viral response compared to when the compound is administered as monotherapy, and/or a reduction in treatment time to achieve a sustained viral response compared to when the compound is administered as monotherapy.

Для лечения вирусной инфекции приведены примеры дополнительных агентов, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, или с фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, включают рибавирин и интерферон (включая те, которые описаны в данном документе), ноFor the treatment of viral infection, examples of additional agents that can be used in combination with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or with a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, include ribavirin and interferon (including those described in this document), but

- 30 042416 не ограничиваются ими.- 30 042416 are not limited to them.

ПримерыExamples

В последующих примерах более подробно описаны дополнительные варианты осуществления, которые никоим образом не предназначены для ограничения области изобретения, изложенной в формуле изобретения.In the following examples, additional embodiments are described in more detail and are not intended to limit the scope of the invention as set forth in the claims in any way.

СоединенияConnections

Соединения формулы (I), показанные в табл. 1-3, могут быть получены различными способами с использованием методик, известных специалистам в данной области техники, руководствуясь подробными указаниями, приведенными в данном документе. Например, соединения формулы (I), показанные в табл. 1-3, могут быть легко получены с учетом подробных принципов, изложенных в данном документе, включая примеры 1-15 ниже, а также схем реакций, показанных на фиг. 1-8. Специалистам в данной области техники будет понятно, что ряд структур, показанных в табл. 1-3, являются стереоспецифичными (или нестереоспецифичными) и/или изображаются как имеющие незаполненные валентности, и что изотопные и/или стереохимические варианты, включая рацематы, диастереомеры, энантиомеры и/или дейтерированные версии могут быть получены в соответствии с указаниями, приведенными в настоящем документе.Compounds of formula (I), shown in table. 1-3 can be obtained in various ways using techniques known to experts in the art, guided by the detailed instructions given in this document. For example, the compounds of formula (I), shown in table. 1-3 can be easily prepared considering the detailed principles set forth herein, including Examples 1-15 below, as well as the reaction schemes shown in FIG. 1-8. Specialists in the art will understand that a number of structures shown in table. 1-3 are stereospecific (or non-stereospecific) and/or are depicted as having empty valences, and that isotopic and/or stereochemical variants, including racemates, diastereomers, enantiomers, and/or deuterated versions, can be prepared according to the guidelines given herein. document.

№ No. Название соединения Connection name 1 1 (2К,ЗК,48,58)-2-(4-аминопирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)-5-фтор-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-карбонитрил (2K,ZK,48,58)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-1][1,2,4]triazin-7-yl)-5-fluoro-3,4dihydroxy-5-(hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-carbonitrile 2 2 (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2, l-f][ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-аз идо-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (2K,3K,48.5K)-2-(4-aminopyrrolo[2,l-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-az ido-3,4dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran -2-carbonitrile 3 3 (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-Г] [1,2,4]триазин-7-ил)-5- (фторметил)-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (2K,ZK,48.5K)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-G][1,2,4]triazin-7-yl)-5-(fluoromethyl)-3,4dihydroxy-5-( hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile 4 4 (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил) тетрагидрофуран- 2,5-дикарбонитрил (2K,ZK,48.5K)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-G][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2,5-dicarbonitrile

-31 042416-31 042416

нс? Ънns? Ън

Таблица 2АTable 2A

№ No. Название соединения Connection name 5 5 Изопропил ((((28,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-1] [1,2,4]триазин-7-ил)-5циано-2-фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-О-аланинат Isopropyl ((((28.38.4K.5K)-5-(4-aminopyrrolo[2.1-1] [1.2.4]triazin-7-yl)-5cyano-2-fluoro-3.4 -dihydroxytetrahydrofuran-2- yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-O-alaninate № No. Название соединения Connection name 6 6 Изопропил ((((28,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)-5- циано-2-фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил) -L-аланинат Isopropyl ((((28.38.4K,5K)-5-(4-aminopyrrolo[2.1-1][1.2.4]triazin-7-yl)-5- cyano-2-fluoro-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl) -L-alanine 7 7 Диизопентил ((((28,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)-5циано-2-фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил) -L-аспарагиновой кислоты Diisopentyl ((((28.38.4K.5K)-5-(4-aminopyrrolo[2.1-£][1.2.4]triazin-7-yl)-5cyano-2-fluoro-3.4 -dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-aspartic acid 8 8 Неопентил ((((28,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)-5циано-2-фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил) -L-аланинат Neopentyl ((((28.38.4K.5K)-5-(4-aminopyrrolo[2.1-£][1.2.4]triazin-7-yl)-5cyano-2-fluoro-3.4 -dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate 9 9 2-Этилбутил ((((28,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)-5циано-2-фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-О-аланинат 2-Ethylbutyl ((((28.38.4K,5K)-5-(4-aminopyrrolo[2.1-1][1.2.4]triazin-7-yl)-5cyano-2-fluoro-3 ,4-dihydroxytetrahydrofuran-2- yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-O-alaninate 11 eleven Изопропил ((((2R,3 8,4К,5Я)-5-(4-аминопирроло[2,1 -f][ 1,2,4]триазин-7-ил)-2азидо-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-О-аланинат Isopropyl ((((2R,3 8.4K,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2azido-5-cyano-3, 4-dihydroxytetrahydrofuran-2- yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-O-alaninate 12 12 ((28,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2Д-е][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2-фтор-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилтетрагидротрифосфат ((28,38,4K,5K)-5-(4-aminopyrrolo[2D-e][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2-fluoro-3,4dihydroxytetrahydrofuran-2- yl)methyltetrahydrotriphosphate 13 13 ((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2- (фторметил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилтетрагидротрифосфат ((2K,38,4K,5K)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-£][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2- (fluoromethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyltetrahydrotriphosphate 14 14 ((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)-2-азидо-5-циано-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилтетрагидротрифосфат ((2K,38,4K,5K)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-1][1,2,4]triazin-7-yl)-2-azido-5-cyano-3,4dihydroxytetrahydrofuran- 2-yl)methyltetrahydrotriphosphate

Таблица 3Table 3

№ No. Структура Соединения Connection structure 15 15 nh₂ НО—ν о Kn \^N Υ Υ 'Ν^ Cl—^c \__/ ON нс? Ънnh ₂ HO—ν o Kn \ ^N Υ Υ 'N^ Cl— ^c \__/ ON ns? Ън

- 32 042416- 32 042416

Таблица ЗАTable FOR

№ No. Название соединения Connection name 15 15 (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-е][1,2,4]триазин-7-ил)-5-(хлорметил)-3,4- дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (2K,ZK,48.5K)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-e][1,2,4]triazin-7-yl)-5-(chloromethyl)-3,4- dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile

СинтезSynthesis

Ниже описаны примеры соединений, используемые в способах изобретения, путем ссылки на приведенные ниже иллюстративные схемы синтеза для их общего получения и последующие конкретные примеры. Специалистам будет понятно, что для получения различных соединений, представленных в данном документе, исходные материалы могут быть выбраны таким образом, что конечные желательные заместители будут переноситься согласно схеме реакции с защитой или без нее, в зависимости от ситуации, для получения желаемого продукта. Альтернативно может быть необходимо или желательно вместо желаемого заместителя вводить приемлемую группу, которую можно проводить через схему реакции, а затем при необходимости заменять на требуемый заместитель. Если не указано иное, все химические переменные определены, как указано выше со ссылкой на формулу (I). Реакции могут проводиться в промежутке между температурой плавления и температурой кипения растворителя с обратным холодильником и предпочтительно между 0°С и температурой кипения растворителя с обратным холодильником. Реакционные смеси можно нагревать традиционным способом или в микроволновой печи. Реак ции можно также проводить в герметичных сосудах под давлением при температуре, которая выше обычной температуры кипения с обратным холодильником растворителя. Аббревиатуры и сокращения, используемые здесь, включают те, которые используются в табл. 4.Examples of compounds used in the methods of the invention are described below by reference to the following illustrative synthetic schemes for their general preparation and the following specific examples. Those skilled in the art will appreciate that, in order to prepare the various compounds provided herein, the starting materials can be selected such that the final desired substituents are carried in a reaction scheme with or without protection, as appropriate, to produce the desired product. Alternatively, it may be necessary or desirable to introduce a suitable group in place of the desired substituent, which can be carried through the reaction scheme and then, if necessary, replaced with the desired substituent. Unless otherwise indicated, all chemical variables are defined as above with reference to formula (I). The reactions can be carried out between the melting point and the reflux temperature of the solvent, and preferably between 0° C. and the reflux temperature of the solvent. The reaction mixtures can be heated conventionally or in a microwave oven. The reactions may also be carried out in sealed pressure vessels at a temperature that is above the normal reflux temperature of the solvent. Abbreviations and abbreviations used here include those used in Table. 4.

Таблица 4Table 4

Термин Term Сокращение Reduction Ацетонитрил Acetonitrile ACN ACN Водный Water водн. aq. Атмосфера Atmosphere атм atm Уширенный Broadened уш. br. Диатомитовая земля diatomaceous earth Celite® Celite® 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен 1,8-diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene DBU DBU Дихлорметан dichloromethane ДХМ DXM Диизопропилэтиламин Diisopropylethylamine DIPEA, DIEA, основание Хюнига DIPEA, DIEA, Hünig base 4-Диметиламинопиридин 4-Dimethylaminopyridine DMAP DMAP N, А'-Диметилформамид N, A'-Dimethylformamide DMF DMF Диметил сульф оксид Dimethyl sulfoxide DMSO DMSO

- 33 042416- 33 042416

Диэтиловый эфир diethyl ether Простой эфир, Et₂OEther, Et ₂ O Этилацетат ethyl acetate EtOAc или ЕА EtOAc or EA Этанол ethanol EtOH EtOH Нормально-фазная хроматография на силикагеле Normal phase chromatography on silica gel КФХ KFH Граммы grams г G Часы Watch h h Высокоэффективная жидкостная хроматография High Performance Liquid Chromatography ВЭЖХ HPLC Герц Hertz Гц Hz Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией Liquid chromatography with mass spectrometry ЖХМС: HCMS: Молярный Molar м m Отношение массы к заряду Mass-to-charge ratio m/z m/z Метанол methanol МеОН Meon Миллиграммы milligrams мг mg Минута Minute мин min Миллилитр Milliliter мл ml Микролитр microliter мкл µl Миллимоли millimoly ммоль mmol Масс-спектрометрия Mass spectrometry МС: MS: Нормальный Normal N N N-иодосукцинимид N-iodosuccinimide NIS NIS Ядерный магнитный резонанс Nuclear magnetic resonance ЯМР NMR CF₃ SO₃ - или трифлатCF ₃ SO ₃ - or triflat OTf OTf Частей на миллион parts per million ч/млн ppm Время удерживания retention time R_t R _t Комнатная температура Room temperature к. т. k.t. Насыщенный Saturated насыщ. sat. Температура Temperature Т T Триэтиламин Triethylamine TEA TEA Трифторуксусная кислота Trifluoroacetic acid TFA TFA Тетрагидрофуран Tetrahydrofuran ТГФ THF Тонкослойная хроматография Thin layer chromatography тех those Объем в миллиметрах растворителя на грамм субстрата Volume in millimeters of solvent per gram of substrate V или объемы V or volumes

Ниже описаны примеры соединений, используемых в способах изобретения, путем ссылки на иллюстративные схемы синтеза для их общего получения, а также последующие конкретные примеры.Examples of compounds used in the methods of the invention are described below by reference to illustrative synthetic schemes for their general preparation, as well as the following specific examples.

- 34 042416- 34 042416

Схема 1Scheme 1

Согласно схеме 1 фторирование соединения формулы (V), где PG представляет собой бензил, достигается с использованием фторирующего агента, такого как трифторид диэтиламиносеры (DAST), и тому подобного, в подходящем растворителе, таком как толуол, DCM и тому подобное, например, при температуре от 0 до 60°С. Соединение формулы (VII) получают в две стадии из соединения формулы (VI), где PG представляет собой бензил. Катализируемый кислотой гидролиз 1,2-ацетонида с помощью HCl в смеси диоксан-метанол с последующей реакцией с NaH и бензилбромидом дает соединение формулы (VII), где PG представляет собой бензил и R^4A представляет собой CH2F.According to Scheme 1, the fluorination of a compound of formula (V) wherein PG is benzyl is achieved using a fluorinating agent such as diethylaminosulfur trifluoride (DAST) and the like, in a suitable solvent such as toluene, DCM, and the like, for example, at temperature from 0 to 60°C. The compound of formula (VII) is obtained in two steps from a compound of formula (VI) wherein PG is benzyl. Acid-catalyzed hydrolysis of 1,2-acetonide with HCl in dioxane-methanol followed by reaction with NaH and benzyl bromide gives a compound of formula (VII) wherein PG is benzyl and R ^4A is CH2F.

Схема 2 он онScheme 2 he he

HCf \ / 1. Метилирование _R4A'^V‘ \___Г ^х Де-метилирование _R ^4A' \___/HCf \ / 1. Methylation _R 4A' ^V ' \___G ^x Demethylation _R ^4A ' \___/

НС?' Ън ²-Введение защитной PG-Q⁴' Ъ PG-d' Ъ группы _pG' _pG' (Vil) (VIII)NS?' Ън ² -Introduction of protective PG-Q ⁴ ' Ъ PG-d' Ъ group _pG ' _pG ' (Vil) (VIII)

Согласно схеме 2 соединение формулы (VII), где PG представляет собой бензил, a R^4A представляет собой H, получают из D-рибофуранозы в две стадии. На первой стадии D-рибофураноза метилируется с использованием кислоты, такой как H₂SO₄, в MeOH. На втором этапе защита подходящей защитной группой, такой как бензил, с использованием условий, известных специалисту в данной области, дает соединение формулы (VII). Удаление метильной группы в соединении формулы (VII), где R^4A представляет собой H, осуществляют с использованием кислоты, такой как TFA, и тому подобного, в воде, в течение 10-15 ч, чтобы получить соединение формулы (VIII), где PG представляет собой бензил. Когда R^4A представляет собой CH2F, процесс согласно схеме 2 можно модифицировать, как указано на схеме 2А.According to Scheme 2, a compound of formula (VII) wherein PG is benzyl and R ^4A is H is prepared from D-ribofuranose in two steps. In the first step, D-ribofuranose is methylated using an acid such as H ₂ SO ₄ in MeOH. In a second step, protection with a suitable protecting group such as benzyl, using conditions known to one of skill in the art, affords a compound of formula (VII). Removal of the methyl group in the compound of formula (VII) wherein R ^4A is H is carried out using an acid such as TFA and the like in water for 10-15 hours to obtain a compound of formula (VIII) wherein PG is benzyl. When R ^4A is CH2F, the Scheme 2 process can be modified as shown in Scheme 2A.

Схема 2АScheme 2A

Схема 3Scheme 3

Согласно схеме 3 соединение формулы (VIII), где PG представляет собой бензил, a R^4A представляет собой H или CH2F, окисляют, используя хром-опосредованное окисление, такое как РСС, или DMSO/Ac₂O, с получением соединения риболактона формулы (IX).According to Scheme 3, a compound of formula (VIII) where PG is benzyl and R ^4A is H or CH2F is oxidized using chromium-mediated oxidation such as PCC or DMSO/Ac ₂ O to give a ribolactone compound of formula (IX ).

Схема 4Scheme 4

Согласно схеме 4 соединение формулы (X) получают в две стадии из коммерчески доступного или синтетически доступного соединения формулы (III), где HAL представляет собой Br, и коммерчески доступного или синтетически доступного соединения формулы (IX), где PG представляет собой бензил, a R^4A представляет собой H или CH2F. Например, на первой стадии соединение формулы (III), такое как 7бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, взаимодействует с основанием, таким как NaH и тому подобным в подходящем растворителе, таком как THF и тому подобном, и 1,2-бис(хлордиметилсилил)этан, чтобы получить соединение формулы (IV), которое не выделяли, но использовали непосредственно на следующей стадии. На второй стадии соединение формулы (IV) реагирует с основанием, таким как nBuLi, t-BuLi и тому подобное, в подходящем растворителе, таком как THF, Et₂O и тому подобное, при температуре -78°С, с последующим добавлением коммерчески доступного или синтетически доступного соединения риболактона формулы (IX), такого как (3R,4S,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)дигидрофуран-2(3H)-он, (3R,4R,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)дигидрофуран-2(3H)-он и тому подобным, чтобы получить соединение формулы (X).According to Scheme 4, a compound of formula (X) is prepared in two steps from a commercially available or synthetically available compound of formula (III) where HAL is Br and a commercially available or synthetically available compound of formula (IX) where PG is benzyl and R ^4A is H or CH2F. For example, in the first step, a compound of formula (III) such as 7-bromopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine is reacted with a base such as NaH and the like in a suitable solvent such as THF and the like, and 1,2-bis(chlorodimethylsilyl)ethane to give a compound of formula (IV) which was not isolated but used directly in the next step. In the second step, the compound of formula (IV) is reacted with a base such as nBuLi, t-BuLi and the like in a suitable solvent such as THF, Et ₂ O and the like at -78°C, followed by the addition of a commercially available or a synthetically available ribolactone compound of formula (IX) such as (3R,4S,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)dihydrofuran-2(3H)- he, (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)dihydrofuran-2(3H)-one and the like to obtain a compound of formula (X).

- 35 042416- 35 042416

Схема 5Scheme 5

Согласно схеме 5 циано-соединение формулы (XI), где R^4A представляет собой H, a PG представляет собой бензил, получают из соединения формулы (X). Например, соединение формулы (X) подвергают взаимодействию с TMSCN и TMSOTf в растворителе, таком как DCM и тому подобное, при температуре около -78°С, с получением соединения формулы (XI). Удаление трех бензильных защитных групп достигается с помощью реагента, такого как трихлорид бора, с получением соединения формулы (XII), где R^1A представляет собой CN, a R^4A представляет собой Н.According to Scheme 5, a cyano compound of formula (XI) wherein R ^4A is H and PG is benzyl is prepared from a compound of formula (X). For example, a compound of formula (X) is reacted with TMSCN and TMSOTf in a solvent such as DCM and the like at a temperature of about -78°C to give a compound of formula (XI). Removal of the three benzyl protecting groups is achieved with a reagent such as boron trichloride to give a compound of formula (XII) where R ^1A is CN and R ^4A is H.

Схема 6Scheme 6

Согласно схеме 6 соединение формулы (XII), где R^4A представляет собой H, R^1A представляет собойAccording to scheme 6 the compound of formula (XII), where R ^4A represents H, R ^1A represents

CN, галогенируют с использованием трифенилфосфина, имидазола и йода с получением соединения формулы (XIII). Йодосоединение формулы (XIII) подвергается промотированию по основанию с образо ванием олефинового соединения формулы (XIV).CN is halogenated using triphenylphosphine, imidazole and iodine to give a compound of formula (XIII). The iodo compound of formula (XIII) undergoes base promotion to form an olefin compound of formula (XIV).

Схема 7Scheme 7

(XIII) (XVI)(XIII) (XVI)

Согласно схеме 7 обработка олефинового соединения формулы (XIV), где R^1A представляет собой CN, галогенируется с N-йодсукцинимидом (NIS) и TEA-3HF в подходящем растворителе, таком как ACN, для получения фтор- и иодосодержащего соединения формулы (XIII), где R^1A представляет собой CN, a R^4A представляет собой F.According to Scheme 7, treatment of an olefinic compound of formula (XIV) wherein R ^1A is CN is halogenated with N-iodosuccinimide (NIS) and TEA-3HF in a suitable solvent such as ACN to give a fluoro- and iodo-containing compound of formula (XIII), where R ^1A is CN and R ^4A is F.

Азидное соединение формулы (XIII), где R^4A представляет собой N3, получают добавлением азида йода к 4'-двойной связи соединения формулы (XIV) регио и стереоспецифическим образом. Например, азид йода (генерируемый in situ из монохлорида йода и азида натрия) добавляют к соединению формулы (XIV), где R^1a представляет собой CN, в подходящем растворителе, таком как DMF, для получения азидного соединения формулы (XIII), где R^4A представляет собой N3, a R^1A представляет собой CN.An azide compound of formula (XIII) wherein R ^4A is N3 is prepared by adding iodine azide to the 4'-double bond of a compound of formula (XIV) in a regio and stereospecific manner. For example, iodine azide (generated in situ from iodine monochloride and sodium azide) is added to a compound of formula (XIV) where R ^1a is CN in a suitable solvent such as DMF to provide an azide compound of formula (XIII) where R ^4A is N3 and R ^1A is CN.

Защита с использованием бензоилхлорида в растворителе, таком как пиридин, при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры дает соединение формулы (XVI), где R^1A представляет собой CN, R^4A представляет собой N3 или F, a PG представляет собой бензоил.Protection using benzoyl chloride in a solvent such as pyridine at temperatures ranging from 0° C. to room temperature provides a compound of formula (XVI) wherein R ^1A is CN, R ^4A is N3 or F, and PG is benzoyl.

Схема 8Scheme 8

Согласно схеме 8 соединение формулы (XIII), где R^1A представляет собой CN, a R^4A представляет собой F, защищено для получения метоксиметиленового соединения формулы (XVII). Реакция соединения формулы (XVII) в реакции нуклеофильного замещения с нуклеофилом, таким как бензоат калия и тому подобным, 18-краун-6, в подходящем растворителе, таком как DMSO, DMF и тому подобное, при температуре приблизительно 100°С, обеспечивает соединение формулы (XVIII), где PG представляет собой бензоил. Снятие защиты бензоильной защитной группы (PG) с аммиаком в метаноле дает соединение формулы (XIX), где R^1A представляет собой CN, a R^4A представляет собой F.According to Scheme 8, a compound of formula (XIII) wherein R ^1A is CN and R ^4A is F is protected to provide a methoxymethylene compound of formula (XVII). Reaction of a compound of formula (XVII) in a nucleophilic substitution reaction with a nucleophile such as potassium benzoate and the like, 18-crown-6, in a suitable solvent such as DMSO, DMF and the like, at a temperature of about 100° C., provides a compound of formula (XVIII) where PG is benzoyl. Deprotection of the benzoyl (PG) protecting group with ammonia in methanol gives a compound of formula (XIX) where R ^1A is CN and R ^4A is F.

- 36 042416- 36 042416

Схема 9Scheme 9

(XIV) (XX) _iXX|1 (XXII}(XIV) (XX) _iXX|1 (XXII}

Согласно схеме 9 защита 2' и 3'-OH соединения формулы (XIV), где R^1A представляет собой CN, с трет-бутилдиметилсилильными группами достигается с использованием трет-бутил(хлор)диметилсилана в присутствии имидазола и DMAP в подходящем растворителе, таком как DMF и тому подобное, при температуре около 40-60°С. Последующая бензоильная защита с использованием ранее описанных условий дает соединение формулы (XX), где каждый PG¹ представляет собой TBDMS, a PG представляет собой Bz. Стереоселективное эпоксидирование диоксираном, таким как диметилдиоксиран (DMDO, получаемый in situ путем добавления ацетона к водному раствору, содержащему пероксимоносульфат калия (оксон)), в подходящем растворителе, таком как DCM, дает эпоксидное соединение формулы (XXI). Соединение формулы (XXII), где R^1A и R^4A представляют собой CN, a PG² представляет собой триметилсилил, получают раскрытием эпоксидного кольца соединения формулы (XXI) в присутствии кислоты Льюиса, такой как InBr₃, TiCl₄ и тому подобное, и цианотриметилсилана (TMSCN), в подходящем растворителе, таком как DCM и тому подобное.According to Scheme 9, protection of the 2' and 3'-OH of a compound of formula (XIV) wherein R ^1A is CN with t-butyldimethylsilyl groups is achieved using t-butyl(chloro)dimethylsilane in the presence of imidazole and DMAP in a suitable solvent such as DMF and the like, at a temperature of about 40-60°C. Subsequent benzoyl protection using the previously described conditions gives a compound of formula (XX) where each PG ¹ is TBDMS and PG is Bz. Stereoselective epoxidation with a dioxirane such as dimethyldioxirane (DMDO, prepared in situ by adding acetone to an aqueous solution containing potassium peroxymonosulfate (oxone)), in a suitable solvent such as DCM, gives the epoxy compound of formula (XXI). A compound of formula (XXII) wherein R ^1A and R ^4A are CN and PG ² is trimethylsilyl is prepared by opening the epoxy ring of a compound of formula (XXI) in the presence of a Lewis acid such as InBr ₃ , TiCl ₄ and the like, and cyanotrimethylsilane (TMSCN) in a suitable solvent such as DCM and the like.

Схема 10Scheme 10

(XXV) групп(XXV) groups

Согласно схеме 10 хлорфосфорамидат формулы (XXV), где Z^3A представляет собой О, a R^9A представляет собой N-связанную аминокислоту или необязательно замещенное производное сложного эфира N-связанной аминокислоты, получают взаимодействием фенилфосфородихлоридата с коммерчески доступным или синтетически доступной аминокислотой или необязательно замещенным производным сложного эфира аминокислоты, основанием, таким как триэтиламин (TEA), и тому подобное, в подходящем растворителе, таком как DCM. Используя процедуру Uchiyama (Uchiyama, М.; Aso, Y.; Noyori, R.; Hayakawa, Y. O-selective phosphorylation of nucleosides without N-protection. J. Org. Chem. 1993, 58, 373379), хлорфосфорамидатное соединение формулы (XXV) взаимодействует с соединением формулы (XIX), где R^1a представляет собой CN, a R^4A представляет собой F, в присутствии N-метилимидазола, в подходящем растворителе, таком как ACN. Последующее снятие защиты у связанного оксометилена осуществляют с использованием кислоты, такой как HCl, НСООН и тому подобного, в подходящем растворителе, таком как диоксан, вода или их смесь, с получением соединения формулы (Ia), где R^1A представляет собой CN, R^2A и R^3A представляют собой H, a R^4A представляет собой F.According to Scheme 10, a chlorophosphoramidate of formula (XXV) wherein Z ^3A is O and R ^9A is an N-linked amino acid or an optionally substituted N-linked amino acid ester derivative is prepared by reacting phenyl phosphorodichloridate with a commercially available or synthetically available amino acid or optionally substituted derivative an amino acid ester, a base such as triethylamine (TEA), and the like, in a suitable solvent such as DCM. Using the Uchiyama procedure (Uchiyama, M.; Aso, Y.; Noyori, R.; Hayakawa, Y. O-selective phosphorylation of nucleosides without N-protection. J. Org. Chem. 1993, 58, 373379), a chlorophosphoramidate compound of the formula (XXV) is reacted with a compound of formula (XIX) wherein R ^1a is CN and R ^4A is F in the presence of N-methylimidazole in a suitable solvent such as ACN. The subsequent deprotection of the bound oxomethylene is carried out using an acid such as HCl, HCOOH and the like in a suitable solvent such as dioxane, water or a mixture thereof to give a compound of formula (Ia) wherein R ^1A is CN, R ^2A and R ^3A is H and R ^4A is F.

Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие соли с применением способов, известных специалисту в данной области. Например, обработка амина формулы (I) трифторуксусной кислотой, HCl или лимонной кислотой в таком растворителе, как Et₂O, CH₂Cl₂, THF, MeOH, хлороформ или изопропанол, позволяет получать соответствующую солевую форму. В альтернативном варианте осуществления соли трифторуксусной или муравьиной кислоты получают в результате очистки соединений в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ. Кристаллические формы фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) можно получить в кристаллической форме путем перекристаллизации из полярных растворителей (включая смеси полярных растворителей и водные смеси полярных растворителей) или из неполярных растворителей (включая смеси неполярных растворителей).The compounds of formula (I) may be converted to the corresponding salts using methods known to the person skilled in the art. For example, treatment of an amine of formula (I) with trifluoroacetic acid, HCl, or citric acid in a solvent such as Et ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , THF, MeOH, chloroform, or isopropanol makes it possible to obtain the corresponding salt form. In an alternative embodiment, trifluoroacetic or formic acid salts are obtained by purifying compounds under reversed-phase HPLC conditions. Crystalline forms of pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) can be obtained in crystalline form by recrystallization from polar solvents (including mixtures of polar solvents and aqueous mixtures of polar solvents) or from non-polar solvents (including mixtures of non-polar solvents).

Когда соединения, описанные здесь, имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Если соединения имеют два или более хиральных центров, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.When the compounds described herein have at least one chiral center, they may accordingly exist as enantiomers. Where compounds have two or more chiral centers, they may additionally exist as diastereomers. It should be understood that all such isomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention.

Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, можно получать в виде отдельных форм, например отдельных энантиомеров, путем формоспецифического синтеза или путем разделения. Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, в альтернативном варианте осуществления можно получать в виде смесей разных форм, таких как рацемические (1:1) или нерацемические (не 1:1) смеси. При получении рацемических и нерацемических смесей энантиомеров отдельные энантиомеры могут быть выделены с помощью традиционных способов разделения, известных специалистам в данной области, таких как хиральная хроматография, перекристаллизация, образованиеCompounds obtained in accordance with the schemes described above, can be obtained in the form of individual forms, such as individual enantiomers, by form-specific synthesis or by resolution. Compounds obtained in accordance with the schemes described above, in an alternative embodiment, can be obtained in the form of mixtures of different forms, such as racemic (1:1) or non-racemic (not 1:1) mixtures. When preparing racemic and non-racemic mixtures of enantiomers, individual enantiomers can be isolated using conventional separation methods known to those skilled in the art, such as chiral chromatography, recrystallization, formation

- 37 042416 диастереомерной соли, превращение в диастереомерные аддукты, биотрансформация или ферментная трансформация. При получении региоизомерных или диастереомерных смесей в случае необходимости отдельные изомеры можно получать традиционными способами, такими как хроматография или кристаллизация.- 37 042416 diastereomeric salt, conversion to diastereomeric adducts, biotransformation or enzymatic transformation. In the preparation of regioisomeric or diastereomeric mixtures, the individual isomers may, if necessary, be obtained by conventional methods such as chromatography or crystallization.

Конкретные примеры, описанные ниже, предоставлены для дополнительной иллюстрации изобретения и различных предпочтительных вариантов осуществления. Если не указано иное, для получения описанных в приведенных ниже примерах соединений и соответствующих аналитических данных использовали следующие экспериментальные и аналитические протоколы.The specific examples described below are provided to further illustrate the invention and various preferred embodiments. Unless otherwise indicated, the following experimental and analytical protocols were used to prepare the compounds described in the examples below and the corresponding analytical data.

Если не оговорено иное, реакционные смеси перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре (комн.темп.) в атмосфере азота. Если растворы были осушены, для этого по существу использовали осушающий агент, такой как Na₂SO₄ или MgSO₄. Если смеси, растворы и экстракты были сконцентрированы, то их, как правило, концентрировали на роторном испарителе под пониженным давлением. Реакции в условиях микроволнового излучения проводили в инициаторе Biotage или приборе СЕМ (микроволновый реактор) Discover.Unless otherwise noted, the reaction mixtures were stirred on a magnetic stirrer at room temperature (room temp.) in a nitrogen atmosphere. If the solutions were dried, this essentially used a drying agent such as Na ₂ SO ₄ or MgSO ₄ . If the mixtures, solutions and extracts were concentrated, they were usually concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure. Reactions under microwave conditions were carried out in a Biotage initiator or Discover CEM (Microwave Reactor) instrument.

Нормально-фазовую хроматографию на силикагеле (КФХ) выполняли на силикагеле (SiO₂) с использованием предварительно заправленных картриджей.Normal phase silica gel chromatography (PCC) was performed on silica gel (SiO ₂ ) using pre-filled cartridges.

Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенной фазой (ОФ ВЭЖХ) проводили на ВЭЖХ Agilent с колонкой Xterra Prep RP18 (5 мкМ, 30x100 или 50x150 мм) или колонкой XBridge C18 OBD (5 мкМ, 30x100 или 50x150 мм) и подвижную фазу 5% ACN в 20 мМ NH4OH выдерживали в течение 2 мин, затем градиент 5-99% ACN в течение 15 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 5 мин со скоростью потока 40 или 80 мл/мин.Preparative reverse phase high performance liquid chromatography (RP HPLC) was performed on an Agilent HPLC with an Xterra Prep RP18 column (5 µM, 30x100 or 50x150 mm) or an XBridge C18 OBD column (5 µM, 30x100 or 50x150 mm) and a mobile phase of 5% ACN in 20 mM NH4OH was maintained for 2 min followed by a gradient of 5-99% ACN over 15 min, then maintained at 99% ACN for 5 min with a flow rate of 40 or 80 ml/min.

Если не указано иное, масс-спектры (МС) получали на анализаторе Agilent серии 1100 MSD с использованием ионизации электрораспылением (ИЭР) в позитивном режиме. Рассчитанная (рассч.) масса соответствует точной массе.Unless otherwise noted, mass spectra (MS) were obtained on an Agilent 1100 Series MSD analyzer using electrospray ionization (ESI) in positive mode. The calculated (calc.) weight corresponds to the exact weight.

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометрах DRX модели Bruker 400 МГц. Для мультиплетности используют следующие обозначения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, к=квартет, м=мультиплет, уш.=уширенный. Следует понимать, что для соединений, содержащих способный к обмену протон, указанный протон может быть виден или не виден на спектре ЯМР в зависимости от выбора растворителя, используемого для построения ЯМР-спектра, и концентрации соединения в растворе.Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were obtained on Bruker 400 MHz DRX spectrometers. The following designations are used for multiplicity: s=singlet, d=doublet, t=triplet, k=quartet, m=multiplet, br=broadened. It should be understood that for compounds containing an exchangeable proton, said proton may or may not be visible in the NMR spectrum, depending on the choice of solvent used to plot the NMR spectrum and the concentration of the compound in solution.

Химические названия составляли с помощью программного обеспечения ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft Corp., г. Кембридж, штат Массачусетс, США) или ACD/Name версии 10.01 (Advanced Chemistry).Chemical names were generated using ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA, USA) or ACD/Name version 10.01 (Advanced Chemistry) software.

Промежуточное соединение 1: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Intermediate 1: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4dihydroxy-5-(hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

NH_{2 NH2}

НО' ОнBut he

Стадия А. 7-Бромпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.Step A. 7-Bromopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine.

К раствору пирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (2,1 г, 15,66 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (2,24 г, 7,83 ммоль, 0,53 экв.) при -20°С порциями. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -20°С, затем гасили добавлением 30 мл насыщ. сульфита натрия (водн.) После фильтрации фильтр растворяли в 200 мл этилацетата, промывали 100 мл насыщ. карбоната натрия (водн.), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. В результате получали 2,50 г (75%) названного соединения в виде белого твердого вещества. МС m/z [M+H]+ (ИЭР):213, 215.1,3- dibromo-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione (2.24 g, 7.83 mmol, 0.53 eq.) at -20° C. in portions. The resulting solution was stirred for 1 h at -20°C, then quenched by adding 30 ml of sat. sodium sulfite (aq.) After filtration, the filter was dissolved in 200 ml of ethyl acetate, washed with 100 ml of sat. sodium carbonate (aq.), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This gave 2.50 g (75%) of the title compound as a white solid. MS m/z [M+H]+ (ESI): 213, 215.

Стадия В. (3R,4R,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ол.Step B. (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-( (benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol.

К раствору 7-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (2 г, 9,39 ммоль, 2,98 экв.) в безводном ТГФ (200 мл) в инертной атмосфере добавляли 1,1,4,4-тетраметил-1,4-дихлордисилилэтилен (2,2 г, 9,46 ммоль, 1,1 экв.) вместе с гидридом натрия (754 мг, 18,92 ммоль, 2,2 экв.) и смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С, после чего медленно добавляли н-бутиллитий (11,4 мл, 28,38 ммоль, 2,5 М в гексане) в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение еще 15 мин перед тем, как (3R,4R,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5[(бензилокси)метил]оксолан-2-он (3,6 г, 8,60 ммоль, 1,00 экв.) (растворенный в 5 мл ТГФ) добавляли по каплям. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем гасили путем добавления 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония (водн.). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (200 млх3) и органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с обращенной фазойTo a solution of 7-bromopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine (2 g, 9.39 mmol, 2.98 eq.) in anhydrous THF (200 ml) under inert atmosphere was added 1,1,4,4-tetramethyl-1,4-dichlorodisilylethylene (2.2 g, 9.46 mmol, 1.1 eq.) along with sodium hydride (754 mg, 18.92 mmol, 2.2 eq. ) and the mixture was stirred for 20 min at room temperature. The reaction mixture was then cooled to -78°C after which n-butyllithium (11.4 mL, 28.38 mmol, 2.5 M in hexane) was added slowly over 10 min. The reaction mixture was allowed to stir for another 15 min before (3R,4R,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5[(benzyloxy)methyl]oxolan-2-one (3.6 g, 8. 60 mmol, 1.00 eq.) (dissolved in 5 ml THF) was added dropwise. The resulting solution was stirred for 1 hour at -78° C., then quenched by adding 200 ml of saturated ammonium chloride solution (aq.). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (200 mlx3) and the organic layers were combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography.

- 38 042416 (ACN/H2O). В результате получили 2 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. МС m/z [M+H]+ (ИЭР):553.- 38 042416 (ACN/H2O). This gave 2 g (42%) of the title compound as a yellow solid. MS m/z [M+H]+ (ESI): 553.

Стадия С. (3R,4R,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Step C. (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5(( benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

К раствору (3R,4R,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ол (2,2 г, 3,98 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (80 мл) в инертной атмосфере по каплям добавляли триметилсиланкарбонитрил (1,86 мл, 3,50 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. К этому добавляли по каплям триметилсилилтрифторметансульфонат (3,26 мл, 4,50 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем гасили добавлением 200 мл насыщ. (водн.) бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали 200 мл ДХМ и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10-2:1). В результате получили 1,2 г (54%) названного соединения в виде желтого твердого вещества. МС m/z [M+H]⁺ (ИЭР): 562.To a solution of (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-(( benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-ol (2.2 g, 3.98 mmol, 1.00 eq.) in DCM (80 ml) was added dropwise under inert atmosphere trimethylsilanecarbonitrile (1.86 ml, 3.50 eq. ) at 0°С. The resulting solution was stirred for 10 minutes. To this was added dropwise trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (3.26 ml, 4.50 eq.) at 0°C. The resulting solution was stirred for 2 hours at 0° C. and then quenched by adding 200 ml sat. (aq.) sodium bicarbonate. The resulting solution was extracted with 200 ml DCM, and the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1:10-2:1). This gave 1.2 g (54%) of the title compound as a yellow solid. MS m/z [M+H] ⁺ (ESI): 562.

Стадия D. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Step D. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl )tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

К раствору (3R,4R,5R)-2-(4-аминоπирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (1 г, 1,78 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (5 мл) в инертной атмосфере, по каплям добавляли раствор трихлорида бора (1М в ДХМ, 8 мл, 3,4 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем гасили добавлением карбоната калия в метаноле. После фильтрации полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с обращенной фазой (ACN/H₂O). В результате получили 207 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС m/z [М+Н]⁺(ПЭР): 292.To a solution of (3R,4R,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-(( benzyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile (1 g, 1.78 mmol, 1.00 eq.) in DCM (5 ml) under inert atmosphere, a solution of boron trichloride (1M in DCM, 8 ml, 3.0 ml) was added dropwise 4 equiv.) at 0°C. The resulting solution was stirred for 1 h at 0° C., then quenched by adding potassium carbonate in methanol. After filtration, the resulting solution was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography (ACN/H ₂ O). This gave 207 mg (40%) of the title compound as a white solid. MS m/z [M+H] ⁺ (PER): 292.

¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,90 (с, 1H), 7,6-8,0 (уш., 2Н), 6,88 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,1 (уш. с, 1H), 5,19 (уш. с, 1H), 4,91 (уш. с, 1H), 4,62 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,49 (м, 1H). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 7.90 (s, 1H), 7.6-8.0 (br., 2H), 6.88 (d, J=4.4 Hz, 1H) , 6.86 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.1 (br. s, 1H), 5.19 (br. s, 1H), 4.91 (br. s, 1H), 4.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H ).

Промежуточное соединение 2: (3R,4S,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)дигидрофуран-2(3H)-он.Intermediate 2: (3R,4S,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)dihydrofuran-2(3H)-one.

ВпОVPO

Стадия A. (3aR,5R,6S,6aR)-6-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-й][1,3]диоксол.Step A. (3aR,5R,6S,6aR)-6-(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[2,3rd][1,3 ]dioxol.

К раствору трифторида диэтиламиносеры (DAST) (16 г, 99,38 ммоль, 1,99 экв.) в толуоле (200 мл) в инертной атмосфере добавляли раствор ((3aR,5R,6S,6aR)-6-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2,2диметилтетрагидрофуро[2,3-4][1,3]диоксол-5-ил)метанол (20 г, 49,94 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (100 мл) по каплям при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Реакцию гасили добавлением водн. NaHCO₃ (3 л) и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка на колонке с силикагелем смесью этилацетат/петролейный эфир (1:20) дает 12,5 г (62%) названного соединения в виде желтого масла. МС m/z: 403 [М+Н]⁺.To a solution of diethylaminosulfur trifluoride (DAST) (16 g, 99.38 mmol, 1.99 eq.) in toluene (200 ml) under an inert atmosphere was added a solution of ((3aR,5R,6S,6aR)-6-(benzyloxy)- 5-((Benzyloxy)methyl)-2,2dimethyltetrahydrofuro[2,3-4][1,3]dioxol-5-yl)methanol (20 g, 49.94 mmol, 1.00 eq.) in toluene (100 ml) dropwise with stirring at 0°C. The resulting solution was stirred for 5 hours at 60°C. The reaction was quenched by adding aq. NaHCO ₃ (3 L) and extracted with EtOAc (3x200 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification on a silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1:20) gave 12.5 g (62%) of the title compound as a yellow oil. MS m/z: 403 [M+H] ⁺ .

Стадия В. (3R,4S,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)-2-метокситетрагидрофуран-3-ол.Step B: (3R,4S,5R)-4-(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)-2-methoxytetrahydrofuran-3-ol.

К раствору (3aR,5R,6S,6aR)-6-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-й][1,3]диоксол (10 г, 24,8 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли раствор хлористого водорода (4М в 1,4-диоксане, 30 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 25°С и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 9 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. МС m/z: 377 [М+Н]⁺.To a solution of (3aR,5R,6S,6aR)-6-(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[2,3rd][1,3] dioxol (10 g, 24.8 mmol, 1.00 eq.) in methanol (100 ml) was added a solution of hydrogen chloride (4M in 1,4-dioxane, 30 ml) at 0°C. The resulting solution was stirred for 1 hour at 25° C. and concentrated under reduced pressure to give 9 g (crude) of the title compound as a yellow oil, which was used directly in the next step without purification. MS m/z: 377 [M+H] ⁺ .

Стадия С. (2R,3S,4R)-3,4-бис(бензилокси)-2-((бензилокси)метил)-2-(фторметил)-5-метокситетрагидрофуран.Step C. (2R,3S,4R)-3,4-bis(benzyloxy)-2-((benzyloxy)methyl)-2-(fluoromethyl)-5-methoxytetrahydrofuran.

К раствору (3R,4S,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)-2-метокситетрагидрофуран-3-ола (20 г, 53,13 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (400 мл) в инертной атмосфере добавляли гидрид натрия (4,3 г, 179,17 ммоль, 2,10 экв.) при 0°С порциями и перемешивали в течение 0,5 ч. К полученному раствору добавляли бензилбромид (18 г, 105,88 ммоль, 2,00 экв.) и перемешивали в течение 4 ч при 25°С. Затем реакцию гасили добавлением водн. NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Органические слои объединяли, промывали водн. NaCl (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 15 г (в неочищенном виде) заявляемого соединения в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. МС m/z: 489 [М+Н]⁺.To a solution of (3R,4S,5R)-4-(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)-2-methoxytetrahydrofuran-3-ol (20 g, 53.13 mmol, 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (400 ml) under an inert atmosphere was added sodium hydride (4.3 g, 179.17 mmol, 2.10 eq.) at 0°C in portions and stirred for 0.5 h. benzyl bromide (18 g, 105.88 mmol, 2.00 eq.) and stirred for 4 hours at 25°C. The reaction was then quenched by adding aq. NH ₄ Cl (200 ml) and extracted with EtOAc (2x500 ml). The organic layers were combined, washed with aq. NaCl (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 15 g (crude) of the title compound as a yellow oil, which was used directly in the next step without purification. MS m/z: 489 [M+H] ⁺ .

Стадия D. (3R,4S,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)теmрагидрофуран-2-ол.Step D. (3R,4S,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)tetrahydrofuran-2-ol.

- 39 042416- 39 042416

Раствор (2R,3S,4R)-3,4-бис(бензилокси)-2-((бензилокси)метил)-2-(фторметил)-5-метокситетрагидрофурана (11 г, 38,58 ммоль, 1,00 экв.) в 90% TFA в воде (200 мл) перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водным раствором хлорида натрия (500 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка испаренного остатка (силикагелевая колонка с этилацетатом/петролейным эфиром (1/3)) позволяла получить 8,9 г (46%) заявляемого соединения в виде желтого масла. МС m/z: 475 [М+Н]+.(2R,3S,4R)-3,4-bis(benzyloxy)-2-((benzyloxy)methyl)-2-(fluoromethyl)-5-methoxytetrahydrofuran solution (11 g, 38.58 mmol, 1.00 eq. ) in 90% TFA in water (200 ml) was stirred for 3 h at 25°C. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in EtOAc and washed with aqueous sodium chloride solution (500 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. Purification of the evaporated residue (silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1/3)) gave 8.9 g (46%) of the title compound as a yellow oil. MS m/z: 475 [M+H]+.

Стадия Е. (3R,4S,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)дигидрофуран2(3Н)-он.Step E. (3R,4S,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)dihydrofuran2(3H)-one.

К раствору (3R,4S,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)тетрαгидрофуран2-ола (1 г, 2,21 ммоль, 1,00 экв.) в ДМСО (20 мл) добавляли Ac2O (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением водн. Na2CO₃ (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка (силикагелевая колонка с этилацетатом/петролейным эфиром (1:5)) позволяла получить 578 мг (58%) заявляемого соединения в виде желтого масла. МС m/z: 473 [М+Н]⁺.To a solution of (3R,4S,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)tetra-αhydrofuran2-ol (1 g, 2.21 mmol, 1.00 eq. ) in DMSO (20 ml) was added Ac2O (15 ml). The resulting solution was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction was then quenched by adding aq. Na2CO ₃ (50 ml) and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification (silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1:5)) gave 578 mg (58%) of the title compound as a yellow oil. MS m/z: 473 [M+H] ⁺ .

Промежуточное соединение 3: (3R,4S,5R)-5-(хлорметил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(3Н)-он.Intermediate 3: (3R,4S,5R)-5-(chloromethyl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)dihydrofuran-2(3H)-one.

НО t)HNO t)H

Указанное в заголовке соединение может быть получено способом, аналогичным Промежуточному соединению 2, стадии А-Е, с модификацией замены DAST на PPh₃, CCl₄, DCE, более высокой температурой, на стадии А.The title compound can be prepared in a manner analogous to Intermediate 2, steps A-E, with modification to replace DAST with PPh ₃ , CCl ₄ , DCE, higher temperature in step A.

Пример 1.Example 1

Соединение 1: (2R,3R,4S,5S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-фтор-3,4-дигидрокси5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Compound 1: (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-fluoro-3,4-dihydroxy5- (hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

nh₂ hh ₂

НС ОНNS OH

Стадия А. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(йодометил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Step A. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(iodomethyl )tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

К раствору (2R,3R,4S,5R)-2-4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-карбонитрил (Промежуточное соединение 1, 6 г, 20,5 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) в инертной атмосфере добавляли трифенилфосфин (10,8 г, 41,2 ммоль, 2,00 экв.) и имидазол (6,99 г, 102,7 моль, 5,00 экв.). Раствор йода (10,4 г, 41,2 ммоль, 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. После концентрирования при пониженном давлении остаток очистили с использованием обращенно-фазовой хроматографии с ACN/H2O с получением 6 г (72,6%) заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества. МС m/z: 402 [М+Н]⁺.To a solution of (2R,3R,4S,5R)-2-4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5(hydroxymethyl)tetrahydrofuran- 2-carbonitrile (Intermediate 1, 6 g, 20.5 mmol) in tetrahydrofuran (120 ml) triphenylphosphine (10.8 g, 41.2 mmol, 2.00 eq.) and imidazole (6.99 g, 102.7 mol, 5.00 eq.). A solution of iodine (10.4 g, 41.2 mmol, 2.00 eq.) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise to the reaction mixture with stirring at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 50°C. After concentration under reduced pressure, the residue was purified using reverse phase chromatography with ACN/H2O to give 6 g (72.6%) of the title compound as a yellow solid. MS m/z: 402 [M+H] ⁺ .

Стадия В. (2R,3R,4S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-метилентетрагидрофуран-2-карбонитрил.Step B. (2R,3R,4S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-methylenetetrahydrofuran-2- carbonitrile.

К раствору (2R,3R,4S,5S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(иодометил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (12 г, 29,9 ммоль) в ацетонитриле (240 мл) добавляли 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (15 г, 59,8 ммоль, 2,00 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С. После концентрирования при пониженном давлении остаток очистили с использованием обращенно-фазовой хроматографии с ACN/H2O с получением 7 г (79%) заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества. МС m/z: 274 [М+Н]⁺.To a solution of (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(iodomethyl) tetrahydrofuran-2-carbonitrile (12 g, 29.9 mmol) in acetonitrile (240 ml) was added 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (15 g, 59.8 mmol, 2.00 eq.) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 hours at 60°C. After concentration under reduced pressure, the residue was purified using reverse phase chromatography with ACN/H2O to give 7 g (79%) of the title compound as a yellow solid. MS m/z: 274 [M+H] ⁺ .

Стадия С. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-фтор-3,4-дигидрокси-5(иодометил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Step C. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-fluoro-3,4-dihydroxy- 5(iodomethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

К раствору (2R,3R,4S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-метилентетрагидрофуран-2-карбонитрил (2 г, 7,32 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (60 мл) в инертной атмосфере добавляли тригидрофторид триэтиламина (2,94 г, 18,3 ммоль, 2,50 экв.) и N-йодсукцинимид (2,47 г, 10,98 ммоль, 1,50 экв.) при комнатная температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток очистили с использованием обращеннофазовой хроматографии с ACN/H2O с получением 1 г (33%) заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества. МС m/z: 420 [М+Н]⁺.To a solution of (2R,3R,4S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-methylenetetrahydrofuran-2-carbonitrile (2 g, 7.32 mmol, 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (60 ml) triethylamine trihydrofluoride (2.94 g, 18.3 mmol, 2.50 eq.) and N-iodosuccinimide (2 .47 g, 10.98 mmol, 1.50 eq.) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was purified using reverse phase chromatography with ACN/H2O to give 1 g (33%) of the title compound as a yellow solid. MS m/z: 420 [M+H] ⁺ .

Стадия D. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-бензамидопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-циано-5-фтор-5(йодметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдибензоат.Step D. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-benzamidopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-cyano-5-fluoro-5( iodomethyl)tetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate.

К раствору (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-фтор-3,4-дигидрокси-5To a solution of (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-fluoro-3,4-dihydroxy-5

- 40 042416 (йодометил) тетрагидрофуран-2-карбонитрил (1,1 г, 2,62 ммоль) в пиридине (22 мл) в инертной атмосфере по каплям добавляли бензоилхлорид (1,66 г, 11,8 ммоль, 4,50 экв.) при перемешивании при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем реакцию гасили добавлением воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (100 млх2) и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Очистка (силикагелевая колонка с этилацетатом/петролейным эфиром (1:101:2)) позволяла получить 1,1 г (58%) заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества. МС m/z: 732 [М+Н]+.- 40 042416 (iodomethyl) tetrahydrofuran-2-carbonitrile (1.1 g, 2.62 mmol) in pyridine (22 ml) in an inert atmosphere was added dropwise benzoyl chloride (1.66 g, 11.8 mmol, 4.50 eq. .) with stirring at 0°C. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0°C, then the reaction was quenched by adding water (100 ml). The resulting solution was extracted with dichloromethane (100 ml×2) and the combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the resulting solution was concentrated under reduced pressure. Purification (silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1:101:2)) gave 1.1 g (58%) of the title compound as a yellow solid. MS m/z: 732 [M+H]+.

Стадия Е. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-бензaмидопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-((бензоилокси)метил)2-циано-5-фтортетрагидрофуран-3,4-диилдибензоат.Step E. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-benzamidopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-((benzoyloxy)methyl)2- cyano-5-fluorotetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate.

К раствору (2R,3R,4S,5R)-2-(4-бензαмидопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-циαно-5-фтор-5(йодометил)тетрагидрофуран-3,4-диилдибензоат (700 мг, 0,96 ммоль) в N,N-диметилформамиде (70 мл) добавляли бензоат калия (767 мг, 4,79 ммоль, 5,00 экв.) и 18-Краун-6 (507,5 мг, 1,92 ммоль, 2,00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Очистка (силикагелевая колонка с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10-1:2)) позволяла получить 350 мг (50%) заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества. МС m/z: 726 [М+Н]⁺.To a solution of (2R,3R,4S,5R)-2-(4-benzαmidopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-cyano-5-fluoro-5(iodomethyl )tetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate (700 mg, 0.96 mmol) in N,N-dimethylformamide (70 ml) was added potassium benzoate (767 mg, 4.79 mmol, 5.00 eq.) and 18-Crown- 6 (507.5 mg, 1.92 mmol, 2.00 eq.). The resulting mixture was stirred for 16 hours at 100°C. The resulting solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the resulting solution was concentrated under reduced pressure. Purification (silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1:10-1:2)) gave 350 mg (50%) of the title compound as a yellow solid. MS m/z: 726 [M+H] ⁺ .

Стадия F. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триaзин-7-ил)-5-фтор-3,4-дигидрокси-5(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Step F. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-fluoro-3,4-dihydroxy- 5(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

Раствор (2R,3R,4S,5S)-2-(4-бензaмидопирроло[2,1-f][1,2,4]триaзин-7-ил)-5-((бензоилокси)метил)-2циано-5-фтортетрагидрофуран-3,4-диилдибензоата (590 мг, 0,58 ммоль, 1,00 экв.) в 2 н NH₃/MeOH (20 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Очистка (силикагелевая колонка с ДХМ/MeOH (6:1)) позволяла получить 150 мг (60%) заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. МС m/z: 310 [М+Н]⁺.(2R,3R,4S,5S)-2-(4-benzamidopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-((benzoyloxy)methyl)-2cyano-5 solution -fluorotetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate (590 mg, 0.58 mmol, 1.00 eq.) in 2 N NH ₃ /MeOH (20 ml) was stirred for 20 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. Purification (silica gel column with DCM/MeOH (6:1)) gave 150 mg (60%) of the title compound as a white solid. MS m/z: 310 [M+H] ⁺ .

¹Н-ЯМР (CD3OD): δ 7,89 (с, 1H), 7,01 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,90 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,75 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,49 (дд, J=20,0, 6,4 Гц, 1H), 3,90-3,71 (м, 2Н). ¹⁹F-ЯМР (CD3OD): δ -125,07. ¹ H-NMR (CD3OD): δ 7.89 (s, 1H), 7.01 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=20.0, 6.4 Hz, 1H), 3.90-3.71 (m, 2H). ¹⁹ F-NMR (CD3OD): δ -125.07.

Пример 2.Example 2

Соединение 2: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-азидо-3,4-дигидрокси5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Compound 2: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-azido-3,4-dihydroxy5- (hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

νη_£ νη _£

но' Онbut he

Стадия А. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триaзин-7-ил)-5-aзидо-3,4-дигидрокси-5(иодометил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил. К раствору ICl (1,19 г, 7,3 ммоль, 2,50 экв.) в ДМФ (4 мл) добавляли NaH₃ (951 мг, 14,6 ммоль, 5,00 экв.).Step A. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-azido-3,4-dihydroxy- 5(iodomethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile. To a solution of ICl (1.19 g, 7.3 mmol, 2.50 eq.) in DMF (4 ml) was added NaH ₃ (951 mg, 14.6 mmol, 5.00 eq.).

После перемешивания в течение 30 мин при 30°С раствор (2R,3R,4S)-2-(4-аминопирроло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-метилентетрагидрофуран-2-карбонитрил (соединение 1, продукт со стадии В, 800 мг, 2,92 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (8 мл) добавляли к перемешиваемому раствору при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем гасили добавлением 8 мл Na₂S₂O₃ (водн.). Полученную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с использованием обращенно-фазовой флэш-хроматографии (ACN/H2O), получив 0,88 г (60%) заявляемого соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС m/z: 443 [М+Н]⁺.After stirring for 30 min at 30°C, a solution of (2R,3R,4S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1f] [1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy- 5-methylenetetrahydrofuran-2-carbonitrile (compound 1, product from step B, 800 mg, 2.92 mmol, 1.00 eq.) in DMF (8 ml) was added to the stirred solution at room temperature. The resulting solution was stirred for 1 h at room temperature and then quenched by adding 8 ml of Na ₂ S ₂ O ₃ (aq.). The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and purified using reverse phase flash chromatography (ACN/H2O) to give 0.88 g (60%) of the title compound as a pale yellow solid. MS m/z: 443 [M+H] ⁺ .

Стадия В. (2S,3S,4R,5R)-2-азидо-5-(4-бензамидопирроло[2.1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2(йодометил)тетрагидрофуран-3,4-диилдибензоат.Step B. (2S,3S,4R,5R)-2-azido-5-(4-benzamidopyrrolo[2.1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2(iodomethyl) tetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate.

К раствору (2R,3R,4S,5S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][l,2,4]триазин-7-ил)-5-азидо-3,4-дигидрокси-5(йодометил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (500 мг, 1,13 ммоль) в безводном пиридине (6 мл) в инертной атмосфере добавляли бензоилхлорид (715 мг, 5,1 ммоль, 4,5 экв.) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Реакцию гасили путем добавления MeOH (2 мл) и концентрировали при пониженном давлении, затем растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водн. NaHCO₃ (30 мл), водн. NaCl (30 мл) и органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка (силикагелевая колонка с РЕ/ЕА=2/1) позволяла получить 597 мг (70%) заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества. МС m/z: 755 [М+Н]⁺.To a solution of (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][l,2,4]triazin-7-yl)-5-azido-3,4-dihydroxy-5 (iodomethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile (500 mg, 1.13 mmol) in anhydrous pyridine (6 ml) under an inert atmosphere was added benzoyl chloride (715 mg, 5.1 mmol, 4.5 eq.) at 0°C and the mixture stirred for 1.5 h at 0°C. The reaction was quenched by adding MeOH (2 ml) and concentrated under reduced pressure, then dissolved in ethyl acetate (100 ml), washed with aq. NaHCO ₃ (30 ml), aq. NaCl (30 ml) and the organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification (silica gel column with PE/EA=2/1) allowed to obtain 597 mg (70%) of the claimed compound as a yellow solid. MS m/z: 755 [M+H] ⁺ .

Стадия С. (2R,3S,4R,5R)-2-азидо-5-('4-бензамидопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2((2,2,2-трифторацетокси)метил)тетрагидрофуран-3,4-диилдибензоат и (2R,3S,4R,5R)-2-азидо-5-(4бензамидопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2-(гидроксиметил)тетрагидрофурαн-3,4-диилдибензоат.Step C. (2R,3S,4R,5R)-2-azido-5-('4-benzamidopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2 ((2,2,2-trifluoroacetoxy)methyl)tetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate and (2R,3S,4R,5R)-2-azido-5-(4benzamidopyrrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-7-yl)-5-cyano-2-(hydroxymethyl)tetrahydrofurαn-3,4-diyldibenzoate.

К раствору (2S,3S,4R,5R)-2-азидо-5-(4-бензамидопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2To a solution of (2S,3S,4R,5R)-2-azido-5-(4-benzamidopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2

- 41 042416 (йодометил)тетрагидрофуран-3,4-диилдибензоат (500 мг, 0,66 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли CF₃COOAg (1,46 г, 6,6 ммоль, 10 экв.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 8 ч при 90°С в защищенном от света месте. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водн. NaHCO₃ (30 мл), водн. NaCl (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 450 мг (2R,3S,4R,5R)-2-азидо-5-(4бензамидопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2-((2,2,2-трифторацетокси)метил)тетрагидрофуран-3,4-диилдибензоат и (2R,3S,4R,5R)-2-αзидо-5-(4-бензамидопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5циано-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдибензоат в виде желтого твердого вещества. Сырая смесь использовалась непосредственно для следующего шага. МС m/z: 741[M+H]+ для (2R,3S,4R,5R)-2азидо-5-(4-бензамидопирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2-((2,2,2-трифторацетокси)метил)тетрагидрофуран-3,4-диилдибензоат и 645 [М+Н]⁺ для (2R,3S,4R,5R)-2-азидо-5-(4-бензамидопирроло[2,1f][1,2,4]триαзин-7-ил)-5-циано-2-(гидроксиметил)тетрαгидрофуран-3,4-диилдибензоат.- 41 042416 (iodomethyl)tetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate (500 mg, 0.66 mmol) in 1,2-dichloroethane (10 ml) was added CF ₃ COOAg (1.46 g, 6.6 mmol, 10 eq. ) at room temperature. The resulting solution was stirred for 8 hours at 90°C in a place protected from light. The resulting solution was diluted with ethyl acetate (100 ml) and washed with aq. NaHCO ₃ (30 ml), aq. NaCl (30 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 450 mg of (2R,3S,4R,5R)-2-azido-5-(4benzamidopyrrolo[2,1-f][1,2 ,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2-((2,2,2-trifluoroacetoxy)methyl)tetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate and (2R,3S,4R,5R)-2-αzido- 5-(4-Benzamidopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5cyano-2-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate as a yellow solid. The crude mixture was used directly for the next step. MS m/z: 741[M+H]+ for (2R,3S,4R,5R)-2azido-5-(4-benzamidopyrrolo[2,1-1][1,2,4]triazin-7-yl )-5-cyano-2-((2,2,2-trifluoroacetoxy)methyl)tetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate and 645 [M+H] ⁺ for (2R,3S,4R,5R)-2-azido- 5-(4-benzamidopyrrolo[2,1f][1,2,4]triαzin-7-yl)-5-cyano-2-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate.

Стадия D. (2R,3S,4R,5R)-2-(4-αминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-азидо-3,4-дигидрокси-5(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Step D. (2R,3S,4R,5R)-2-(4-αminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-azido-3,4-dihydroxy- 5(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

Смесь (2R,3S,4R,5R)-2-азидо-5-(4-бензамидопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2-((2,2,2трифторацетокси)метил)тетрагидрофуран-3,4-диилдибензоат и (2R,3S,4R,5R)-2-азидо-5-(4-бензамидопирроло[2,1-f][1,2,4]триαзин-7-ил)-5-циано-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдибензоαт (400 мг, 1,78 ммоль) растворяли в 2 н. NH₃ в метаноле (10 мл) и перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали под пониженным давлением. Очистку проводили методом ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge Prep C18 OBD колонка, 19x150 мм, 5 дм); подвижная фаза, А: 10 мм NH4HCO3 в воде, В: 10 мм NH4HCO3 в ACN (5,0% ACN до 27,0% в 7 мин); Детектор, UV 254/220 нм) позволял получить 56,3 мг (34%) заявляемого соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС m/z: 333 [М+Н]⁺.A mixture of (2R,3S,4R,5R)-2-azido-5-(4-benzamidopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2-(( 2,2,2trifluoroacetoxy)methyl)tetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoate and (2R,3S,4R,5R)-2-azido-5-(4-benzamidopyrrolo[2,1-f][1,2,4] triαzin-7-yl)-5-cyano-2-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-3,4-diyldibenzoαt (400 mg, 1.78 mmol) was dissolved in 2N. NH ₃ in methanol (10 ml) and stirred for 20 h at room temperature. The resulting solution was concentrated under reduced pressure. Purification was performed by RP-HPLC (XBridge Prep C18 OBD column, 19x150 mm, 5 dm); mobile phase, A: 10 mM NH4HCO3 in water, B: 10 mM NH4HCO3 in ACN (5.0% ACN to 27.0% in 7 min); Detector, UV 254/220 nm) allowed to obtain 56.3 mg (34%) of the claimed compound in the form of a pale yellow solid. MS m/z: 333 [M+H] ⁺ .

¹H ЯМР (CD3OD) δ 7,88 (с, 1H), 7,03 (д, J=4,6= Гц, 1H), 6,93 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,02 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,43 (д, J=5,8 Гц, 1H), 3,82 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,69 (д, J=12,2 Гц, 1H). ¹ H NMR (CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.03 (d, J=4.6=Hz, 1H), 6.93 (d, J=4.6Hz, 1H), 5 .02 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J=12.2 Hz, 1H).

Пример 3.Example 3

Соединение 3: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-(фторметил)-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Compound 3: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-(fluoromethyl)-3,4dihydroxy- 5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

nh₂ hh ₂

но*' онbut he

Стадия А. (3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)тетрагидрофуран-2-ол.Step A. (3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-( (benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)tetrahydrofuran-2-ol.

К раствору 7-бромпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амина (0,781 г, 3,667 ммоль, 1,1 экв.) в безводном ТГФ (200 мл) в инертной атмосфере добавляли гидрид натрия (60%, 293 мг, 7,33 ммоль, 2,2 экв.), затем сразу же добавляли 1,1,4,4-тетраметил-1,4-дихлордисилэтилен (0,78 г, 3,667 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С и медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 4,4 мл, 11 ммоль, 3,3 экв.) в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин перед тем, как (3R,4S,5R)-3,4бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)дигидрофуран-2(3H)-он (промежуточное соединение 2, 1,5 г, в 5 мл ТГФ, 3,33 ммоль, 1,00 экв.) добавляли по каплям. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем гасили добавлением водн. NH₄Cl (200 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (200 млх3) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с обращенной фазой (ACN/H2O), получая 1,15 г (59%) указанного в заголовке соединения (два изомера, соотношение: 1/1) в виде желтого твердого вещества. МС m/z: 585 [М+Н]⁺.Sodium hydride was added to a solution of 7-bromopyrrolo[2,1-1][1,2,4]triazine-4-amine (0.781 g, 3.667 mmol, 1.1 eq.) in anhydrous THF (200 ml) under an inert atmosphere. (60%, 293 mg, 7.33 mmol, 2.2 eq.), then 1,1,4,4-tetramethyl-1,4-dichlorodisylethylene (0.78 g, 3.667 mmol, 1.1 equiv.). The mixture was stirred for 20 minutes at room temperature. The reaction mixture was then cooled to -78° C. and n-butyllithium (2.5 M in hexane, 4.4 ml, 11 mmol, 3.3 eq.) was added slowly over 10 minutes. The reaction mixture was allowed to stir for 20 min before (3R,4S,5R)-3,4bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)dihydrofuran-2(3H)-one ( intermediate 2, 1.5 g, in 5 ml THF, 3.33 mmol, 1.00 eq.) was added dropwise. The resulting solution was stirred for 1 h at -78°C and then quenched by adding aq. NH ₄ Cl (200 ml). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (200 mlx3) and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase flash chromatography (ACN/H2O) to give 1.15 g (59%) of the title compound (two isomers, ratio: 1/1) as a yellow solid. MS m/z: 585 [M+H] ⁺ .

Стадия В. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5((бензилокси)метил)-5-(фторметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил и (2S,3R,4S,5R)-2-('4-aминопирроло[2,1-Ц[1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис('бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Step B. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5 ((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile and (2S,3R,4S,5R)-2-('4-aminopyrrolo[2,1-C[1,2,4]triazine- 7-yl)-3,4-bis('benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

К раствору (3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5((бензилокси)метил)-5-(фторметил)тетрагидрофуран-2-ол (1,15 г, 1,97 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (20 мл) в инертной атмосфере, добавляли триметилсиланкарбонитрил (682 мг, 6,90 ммоль, 3,50 экв.) по каплям при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. К данному раствору по каплям добавили триметилсилил трифторметансульфонат (1,96 г, 8,87 ммоль, 4,50 экв.) при температуре 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем гасили добавлением водн. NaHCO₃ (200 мл). Полученный раствор экстрагировали ДХМ (2x200 мл) и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэшхроматографией с обращенной фазой (ACN/H2O) позволила получить 397 мг (35%) (2R,3R,4S,5R)-2-(4- 42 042416 аминопирроло[2,1-1][1,2,4]триазина-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил в виде желтого твердого вещества и 390 мг (35%) (2S,3R,4S,5R)-2-(4аминопирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5 -((бензилокси)метил)-5-(фторметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил в виде желтого твердого вещества. МС m/z: 594 [М+Н]+.To a solution of (3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5((benzyloxy )methyl)-5-(fluoromethyl)tetrahydrofuran-2-ol (1.15 g, 1.97 mmol, 1.00 eq.) in DCM (20 mL) under inert atmosphere, trimethylsilanecarbonitrile (682 mg, 6.90 mmol, 3.50 eq.) dropwise at 0°C. The resulting solution was stirred for 10 minutes. Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (1.96 g, 8.87 mmol, 4.50 eq.) was added dropwise to this solution at 0°C. The resulting solution was stirred for 2 h at 0° C. and then quenched by adding aq. NaHCO ₃ (200 ml). The resulting solution was extracted with DCM (2x200 ml) and the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by reverse phase flash chromatography (ACN/H2O) gave 397 mg (35%) (2R,3R,4S,5R)-2-(4-42 042416 aminopyrrolo[2,1-1][1,2,4] triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile as a yellow solid and 390 mg (35%) (2S, 3R,4S,5R)-2-(4aminopyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5 -((benzyloxy)methyl)- 5-(fluoromethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile as a yellow solid. MS m/z: 594 [M+H]+.

Стадия С. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-(фторметил)-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрилStep C. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-(fluoromethyl)-3,4dihydroxy- 5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile

К раствору (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5((бензилокси)метил)-5-(фторметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (350 мг, 0,59 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (1 мл) в инертной атмосфере, добавляли раствор трихлорида бора (1М в ДХМ (20 мл) по каплям при -20°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -20°С, а затем гасили добавлением K₂CO₃/MeOH. Значение pH раствора доводили до 7 с помощью ТЭА. Твердые вещества отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт (100 мг) очищали ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge Prep C18 OBD, 19x150 мм, 5 рм; Подвижная фаза, А: 10 мМ водн. NH₄HCO₃ В: 10 мМ NH4HCO3 в MeCN; Градиент от 5 до 27% В; Детектор, UV 254/220 нм) с получением 59,3 мг (31,3%) заявляемого соединения в виде белого твердого вещества. МС m/z: 324 [М+Н]⁺.To a solution of (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis(benzyloxy)-5( (benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile (350 mg, 0.59 mmol, 1.00 eq.) in DCM (1 mL) under inert atmosphere, a solution of boron trichloride (1M in DCM ( 20 ml) dropwise at -20° C. The resulting solution was stirred for 1 h at -20° C. and then quenched by adding K ₂ CO ₃ /MeOH. The pH of the solution was adjusted to 7 with TEA. The solids were filtered and the resulting the filtrate was concentrated under reduced pressure The crude product (100 mg) was purified by RP-HPLC (XBridge Prep C18 OBD column, 19x150 mm, 5 pm; Mobile phase, A: 10 mM aq. NH ₄ HCO ₃ B: 10 mM NH 4 HCO 3 in MeCN; Gradient 5 to 27% B; Detector, UV 254/220 nm) to give 59.3 mg (31.3%) of the title compound as a white solid MS m/z: 324 [M+H] ⁺ .

¹Н-ЯМР (CD3OD): δ 7,86 (с, 1H), 6,89 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,09 (д, J=5,6 Гц, 1H) 4,60-4,80 (м, 2Н), 4,37 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,20-3,23 (м, 2Н). ¹⁹F-HMP (CD3OD) δ -237,30. ¹ H-NMR (CD3OD): δ 7.86 (s, 1H), 6.89 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J=5.6 Hz, 1H) 4.60-4.80 (m, 2H), 4.37 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.20-3, 23 (m, 2H). ¹⁹ F-HMP (CD3OD) δ -237.30.

Пример 4.Example 4

Соединение 4: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2,5-дикарбонитрил.Compound 4: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5(hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2,5-dicarbonitrile.

νη_£ νη _£

но Ънbut bn

Стадия А. (2R, 3 R,4S)-2-(4-аминопирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил) -3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-метилентетрагидрофуран-2-карбонитрил.Step A. (2R, 3 R,4S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis((tert-butyldimethylsilyl) hydroxy)-5-methylenetetrahydrofuran-2-carbonitrile.

К раствору (2R,3R,4S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-метилентетрагидрофуран-2-карбонитрил (800 мг, 2,92 ммоль) в ДМФА (8 мл) в инертной атмосфере, добавляли имидазол (981 мг, 14,7 ммоль, 5 экв.), DMAP (356,2 мг, 2,92 ммоль, экв.), трет-бутил(хлор)диметилсилан (TBDMSCl) (2,2 г, 14,7 ммоль, 5 экв.) и смесь перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Реакцию гасили добавлением CH₃OH (5 мл), разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водн. NaHCO₃ (30 млх2), водн. NaCl (30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка на колонке с силикагелем смесью ДХМ/MeOH (30:1) давала 1 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. МС m/z [M+H]+ (ИЭР): 502.To a solution of (2R,3R,4S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-methylenetetrahydrofuran-2-carbonitrile (800 mg, 2.92 mmol) in DMF (8 ml) under inert atmosphere, imidazole (981 mg, 14.7 mmol, 5 eq.), DMAP (356.2 mg, 2.92 mmol, eq.) , tert-butyl(chloro)dimethylsilane (TBDMSCl) (2.2 g, 14.7 mmol, 5 eq) and the mixture was stirred for 5 h at 60°C. The reaction was quenched by adding CH ₃ OH (5 ml), diluted with ethyl acetate (100 ml) and washed with aq. NaHCO ₃ (30 mlx2), aq. NaCl (30 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification on a silica gel column with DCM/MeOH (30:1) gave 1 g (68%) of the title compound as a light yellow solid. MS m/z [M+H]+ (ESI): 502.

Стадия В. N-(7-((2R,3R,4S)-3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-циано-5-метилентетрагидрофуран-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-бензамид.Step B. N-(7-((2R,3R,4S)-3,4-bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-cyano-5-methylenetetrahydrofuran-2-yl)pyrrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-4-yl)-benzamide.

К раствору (2R,3R,4S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-метилентетрагидрофуран-2-карбонитрил (1 г, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в безводном пиридине (10 мл) в инертной атмосфере, добавляли бензоилхлорид (330 мг, 2,4 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Реакцию гасили путем добавления MeOH (2 мл) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный выпаренный остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водн. NaHCO₃ (30 мл), водн. NaCl (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка на колонке с силикагелем с помощью РЕ/ЕА (5:1) давала 700 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. МС m/z [M+H]+ (ИЭР): 606.To a solution of (2R,3R,4S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy) -5-methylenetetrahydrofuran-2-carbonitrile (1 g, 2.0 mmol, 1.0 eq.) in anhydrous pyridine (10 ml) under an inert atmosphere, benzoyl chloride (330 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq. ) at 0°C and the mixture was stirred for 2 h at 0°C. The reaction was quenched by adding MeOH (2 ml) and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude evaporated residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml), washed with aq. NaHCO ₃ (30 ml), aq. NaCl (30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification on a silica gel column with PE/EA (5:1) gave 700 mg (58%) of the title compound as a yellow solid. MS m/z [M+H]+ (ESI): 606.

Стадия С. N-(7-((5R,6R,7S)-6,7-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-циано-1,4-диоксаспиро[2,4]гептан-5-ил)пирроло[2,1-e][1,2,4]триазин-4-ил)-бензамид.Step C. N-(7-((5R,6R,7S)-6,7-bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-cyano-1,4-dioxaspiro[2,4]heptan-5-yl )pyrrolo[2,1-e][1,2,4]triazin-4-yl)-benzamide.

К раствору N-(7-((2R,3R,4S)-3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-циано-5-метилентетрагидрофуран-2-ил)пирроло [2,1-Т][1,2,4]триазин-4-ил)бензамид (700 мг, 1,16 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (10 мл), добавляли NaHCO₃ (1,46 г, 17,4 ммоль, 15 экв.), Н₂О (7 мл) и ацетон (4,03 г, 69,6 ммоль, 60 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли раствор оксазона (2,85 г, 4,64 ммоль, 4 экв.) в H₂O (20 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°С, затем разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водн. Na₂S₂O₃ (20 мл) и рассола (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 750 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Сырое соединение использовали непосредственно для следующих стадий без дополнительной очистки. МС m/z [M+H]+ (ИЭР): 622.To a solution of N-(7-((2R,3R,4S)-3,4-bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-cyano-5-methylenetetrahydrofuran-2-yl)pyrrolo[2,1-T] [1,2,4]triazin-4-yl)benzamide (700 mg, 1.16 mmol, 1.00 eq.) in DCM (10 mL), NaHCO ₃ (1.46 g, 17.4 mmol, 15 eq.), H ₂ O (7 ml) and acetone (4.03 g, 69.6 mmol, 60 eq.). The reaction mixture was cooled to 0°C, then a solution of oxazone (2.85 g, 4.64 mmol, 4 eq.) in H ₂ O (20 ml) was added dropwise at 0°C. The resulting solution was stirred for 3 h at 0°C, then diluted with ethyl acetate (100 ml) and washed with aq. Na ₂ S ₂ O ₃ (20 ml) and brine (30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 750 mg of the title compound as a yellow solid. The crude compound was used directly for the next steps without further purification. MS m/z [M+H]+ (ESI): 622.

Стадия D. N-(7-((2R,3R,4S)-3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,5-дициано-5-(((триметилсилил)окси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-бензамид.Step D 2-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-benzamide.

К раствору N-(7-((5R,6R,7S)-6,7-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-циано-1,4-диоксаспи- 43 042416 ро[2,4]гептан-5-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)бензамид (750 мг, 1,20 ммоль) в ДХМ (20 мл), добавляли TMSCN (831 мг, 8,4 ммоль, 7,0 экв.). К этой смеси добавляли InBr₃ (1,1 г, 3,0 ммоль, 2,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водн. NaHCO₃ (30 млх2), затем солевым раствором (30 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 800 мг неочищенного заявляемого соединения(два изомера, отношение 3/1) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно на следующих стадиях. МС m/z [M+H]⁺ (ИЭР): 721.To a solution of N-(7-((5R,6R,7S)-6,7-bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-cyano-1,4-dioxaspi- 43 042416 ro[2,4]heptane- 5-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)benzamide (750 mg, 1.20 mmol) in DCM (20 ml), TMSCN (831 mg, 8. 4 mmol, 7.0 eq.). To this mixture was added InBr ₃ (1.1 g, 3.0 mmol, 2.5 eq.) at 0°C. The reaction mixture was stirred for 3 h at 0°C. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with aq. NaHCO ₃ (30 mlx2) followed by brine (30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 800 mg of the crude title compound (two isomers, 3/1 ratio) as a yellow solid, which was used directly in the following steps. MS m/z [M+H] ⁺ (ESI): 721.

Стадия Е. N-(7-(2R,3R,4S)-2,5-дициано-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-бензамид.Step E. N-(7-(2R,3R,4S)-2,5-dicyano-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2yl)pyrrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-4-yl)-benzamide.

К раствору N-(7-((2R,3R,4S)-3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,5-дициано-5-(((триметилсилил)окси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4-ил)бензамид (800 мг, 1,11 ммоль, 1,00 экв.) ДХМ (8 мл), добавляли TEA. 3HF (2,14 г, 13,3 ммоль, 12 экв.) и TEA (2,69 г, 26,6 ммоль, 24 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водн. NaHCO₃ (30 млх2) и солевым раствором (30 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 450 мг неочищенного заявляемого соединения(два изомера, отношение 3/1) в виде красного масла. МС m/z [M+H]⁺ (ИЭР): 421.To a solution of N-(7-((2R,3R,4S)-3,4-bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,5-dicyano-5-(((trimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-2 -yl)pyrrolo[2,1-1][1,2,4]triazin-4-yl)benzamide (800 mg, 1.11 mmol, 1.00 eq) DCM (8 mL), TEA was added. 3HF (2.14 g, 13.3 mmol, 12 eq.) and TEA (2.69 g, 26.6 mmol, 24 eq.). The resulting solution was stirred for 20 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml) and washed with aq. NaHCO ₃ (30 mlx2) and saline (30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 450 mg of the crude title compound (two isomers, 3/1 ratio) as a red oil. MS m/z [M+H] ⁺ (ESI): 421.

Стадия F. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2,5-дикарбонитрил и (2R,3R,4S,5S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2,5-дикарбонитрилStep F. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl )tetrahydrofuran-2,5-dicarbonitrile and (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-yl)-3,4-dihydroxy- 5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2,5-dicarbonitrile

Раствор N-(7-((2R,3R,4S)-2,5-дициано-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2ил)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4-ил)бензамид (450 мг, 1,07 ммоль) в метанольном аммиаке (2 н, 14 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали под пониженным давлением. Очистка с помощью ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge Prep C18 OBD, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, А: 10 мМ водн., NH4HCO3, В: 10 мМ NH4HCO3 в ACN; градиент от 5 до 27% В за 7 мин; детектор УФ 254/220 нм) дает 60 мг (16% для четырех стадий) (2R,3R,4S,5R)-2-(4аминопирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2,5-дикарбонитрил (соединение 4) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z 317 [М+Н]⁺.N-(7-((2R,3R,4S)-2,5-dicyano-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2yl)pyrrolo[2,1-1][1,2,4 solution ]triazin-4-yl)benzamide (450 mg, 1.07 mmol) in methanolic ammonia (2 N, 14 ml) was stirred for 20 hours at room temperature. The resulting solution was concentrated under reduced pressure. Purification by RP-HPLC (XBridge Prep C18 OBD column, 19x150 mm, 5 µm; mobile phase, A: 10 mM aq, NH4HCO3, B: 10 mM NH4HCO3 in ACN; gradient from 5 to 27% B over 7 min; detector UV 254/220 nm) gives 60 mg (16% for four steps) (2R,3R,4S,5R)-2-(4aminopyrrolo[2,1-1][1,2,4]triazin-7-yl )-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2,5-dicarbonitrile (compound 4) as a light yellow solid. MS: m/z 317 [M+H] ⁺ .

1H ЯМР (CD₃OD) δ 7,91 (с, 1H), 6,98 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,94 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,68 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,05 (с, 2Н).1H NMR (CD ₃ OD) δ 7.91 (s, 1H), 6.98 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5 .39 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H).

Пример 5.Example 5

Соединение 5: Изопропил ((((2S,3 S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-D-аланинат.Compound 5: Isopropyl ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2fluoro -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-D-alaninate.

Стадия А. (3aR,4R,6R,6aS)-4-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-фтор-6-(йодометил)-2метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-карбонитрилStep A. (3aR,4R,6R,6aS)-4-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-fluoro-6-(iodomethyl)- 2methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonitrile

К раствору (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-фторо-3,4-дигидрокси-5(йодометил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (Соединение 1, продукт со стадии С, 500 мг, 1,19 ммоль) в диоксане (10 мл) в инертной атмосфере, добавляли триметоксиметан (10 мл) и PTSA (158,2 мг, 0,92 ммоль, 0,77 экв.) Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Затем реакцию гасили путем добавления триэтиламина и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем смесью ДХМ/MeOH (100:1-20:1) получали 340 мг (62%) заявляемого соединения в виде желтого масла. МС m/z [M+H]⁺ (ИЭР): 462.To a solution of (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-fluoro-3,4-dihydroxy-5 (iodomethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile (Compound 1, product from step C, 500 mg, 1.19 mmol) in dioxane (10 mL) under inert atmosphere, trimethoxymethane (10 mL) and PTSA (158.2 mg, 0 .92 mmol, 0.77 eq.) The resulting mixture was stirred for 3 h at 50°C. The reaction was then quenched by adding triethylamine and concentrated under reduced pressure. Purification on a silica gel column with DCM/MeOH (100:1-20:1) gave 340 mg (62%) of the title compound as a yellow oil. MS m/z [M+H] ⁺ (ESI): 462.

Стадия В. ((3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-циано-4-фторо-2метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метилбензоатStep B. ((3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-cyano-4-fluoro-2methoxytetrahydrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methylbenzoate

К раствору (3aR,4R,6R,6aS)-4-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-фтор-6-(йодометил)-2метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-карбонитрил (1,0 г, 2,2 ммоль) в ДМФ (100 мл) в инертной атмосфере добавляли BzOK (1,74 г, 11 ммоль, 5,00 экв.) и 18-Краун-6 (1,15 г, 4,4 ммоль, 2,00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°С. Полученный раствор разбавляли EtOAc, промывали H2O и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка на колонке с силикагелем смесью ЕА/РЕ (1:10-3:1) позволяла получить 600 мг (61%) заявляемого соединения в виде желтого твердого вещества. МС m/z [M+H]⁺ (ИЭР): 456.To a solution of (3aR,4R,6R,6aS)-4-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-fluoro-6-(iodomethyl)-2methoxytetrahydrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonitrile (1.0 g, 2.2 mmol) in DMF (100 mL) BzOK (1.74 g, 11 mmol, 5, 00 eq.) and 18-Crown-6 (1.15 g, 4.4 mmol, 2.00 eq.). The resulting mixture was stirred for 16 hours at 100°C. The resulting solution was diluted with EtOAc, washed with H2O and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification on a silica gel column with EA/PE (1:10-3:1) gave 600 mg (61%) of the title compound as a yellow solid. MS m/z [M+H] ⁺ (ESI): 456.

Стадия С. (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-фторо-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-карбонитрил.Step C. (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-fluoro-6-(hydroxymethyl)- 2-Methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonitrile.

Раствор ((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]mриазин-7-ил)-6-циано-4-фтор-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метилбензоат (170 мг, 0,37 ммоль) в 2 н метанольном аммиаке((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]mriazin-7-yl)-6-cyano-4-fluoro-2-methoxytetrahydrofuro solution [3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methylbenzoate (170 mg, 0.37 mmol) in 2N methanolic ammonia

- 44 042416 (2 н, 10 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали под пониженным давлением. Очистка на колонке с силикагелем ДХМ/MeOH (100:1-20:1) давала мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС m/z [M+H]+ (ИЭР):- 44 042416 (2 N, 10 ml) was stirred for 20 hours at room temperature. The resulting solution was concentrated under reduced pressure. Purification on a DCM/MeOH (100:1-20:1) silica gel column gave mg (55%) of the title compound as a white solid. MS m/z [M+H]+ (ESI):

352.352.

Стадия D. Изопропил ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-циано-4фторо-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-D-аланинатStep D. Isopropyl ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-cyano-4fluoro- 2-methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-D-alaninate

К раствору (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-фторо-6-гидроксиметил)-2-метокситетрагидрофуро[3,4^][1,3]диоксол-4-карбонитрил (25 мг, 0,07 ммоль) в ACN (1 мл) в инертной атмосфере добавляли 1-метил-Ш-имидазол (58,4 мг, 0,71 ммоль, 10,00 экв.). Изопропил (хлор(фенокси)фосфорил)-D-аланинат (39,1 мг, 0,13 ммоль, 1,80 экв.) (получено в соответствии с McGuigan et al., J. Med. Chem. 2005, 48(10), 3504-3515) в ACN (0,4 мл) добавляли к реакционной смеси по каплям при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли H₂O и высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка на колонке с силикагелем смесью DCM/MeOH (10:1)) позволяла получить 25 мг (57%) заявляемого соединения в виде желтого масла. МС m/z [M+H]⁺ (ИЭР): 621.To a solution of (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-fluoro-6-hydroxymethyl)-2- methoxytetrahydrofuro[3,4^][1,3]dioxol-4-carbonitrile (25 mg, 0.07 mmol) in ACN (1 ml) was added under inert atmosphere .71 mmol, 10.00 eq.). Isopropyl (chloro(phenoxy)phosphoryl)-D-alaninate (39.1 mg, 0.13 mmol, 1.80 eq.) (prepared according to McGuigan et al., J. Med. Chem. 2005, 48(10 ), 3504-3515) in ACN (0.4 ml) was added dropwise to the reaction mixture with stirring at 0°C. The resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with H ₂ O and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure. Purification on a silica gel column with a mixture of DCM/MeOH (10:1)) allowed to obtain 25 mg (57%) of the claimed compound as a yellow oil. MS m/z [M+H] ⁺ (ESI): 621.

Стадия Е. Изопропил (((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-D-аланинатStep E. Isopropyl (((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2fluoro -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-D-alaninate

Раствор изопропил ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-циано-4фторо-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-D-аланинат (69 мг, 0,11 ммоль) в 80% водн. НСООН (2 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (70 мг) очищали ОФ ВЭЖХ (колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, А; 0,1% водн. НСООН, В: 0,1% НСООН в банке; градиент от 19% до 44% В за 9 мин; детектор, УФ 254 нм), что дает 24 мг (37%) названного соединения в виде белого твердого вещества. МС: m/z 579 [М+Н]⁺.Isopropyl solution methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-D-alaninate (69 mg, 0.11 mmol) in 80% aq. HCOOH (2 ml) was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (70 mg) was purified by RP HPLC (XBridge Shield RP18 OBD column, 5 µm, 19x150 mm; mobile phase, A; 0.1% aq. HCOOH, B: 0.1% HCOOH in a jar; gradient from 19% to 44% B over 9 min; detector, UV 254 nm) to give 24 mg (37%) of the title compound as a white solid. MS: m/z 579 [M+H] ⁺ .

1Н-ЯМР (CD₃OD): δ 7,80 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,15-7,11 (м, 3Н), 6,89-6,82 (м, 2Н), 4,94-4,89 (м, 1H), 4,77-4,71 (м, 1H), 4,56-4,44 (м, 1H), 4,37-4,27 (м, 2Н), 3,85-3,81 (м, 1H), 1,25-1,14 (м, 9Н). '⁹F-ЯМР (CD3OD): δ -123,67, -123,88.31Р-ЯМР (CD3OD): δ 3,43, 3,17.1H-NMR (CD ₃ OD): δ 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 3H ), 6.89-6.82 (m, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.56-4.44 (m , 1H), 4.37-4.27 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 1.25-1.14 (m, 9H). ' ⁹ F-NMR (CD3OD): δ -123.67, -123.88.31 P-NMR (CD3OD): δ 3.43, 3.17.

Пример 6.Example 6

Соединение 6: Изопропил ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат.Compound 6: Isopropyl ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2fluoro- 3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate.

Стадия А. Изопропил ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-циано-4фтор-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат.Step A. Isopropyl ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-cyano-4fluoro- 2-methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate.

К раствору (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-фтор-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-карбонитрила (соединение 5, продукт со стадии С) (29 мг, 0,08 ммоль) в ACN (1,16 мл) в инертной атмосфере добавляли 1-метил-1H-имидазол (67,7 мг, 0,82 ммоль, 10,00 экв.). За этим следовало добавление раствора изопропил(хлор(фенокси)фосфорил)-Lаланината (45,36 мг, 0,15 ммоль, 1,80 экв.) (приготовленного в соответствии с McGuigan et al., J. Med. Chem. 2005, 48(10), 3504-3515) в ACN (0,5 мл) по каплям при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли Н2О и высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка на колонке с силикагелем с помощью ДХМ/MeOH (10:1) давала 29 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. МС m/z [M+H]⁺ (ИЭР): 621.To a solution of (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-fluoro-6-(hydroxymethyl)-2 -methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonitrile (compound 5, product from step C) (29 mg, 0.08 mmol) in ACN (1.16 mL) was added 1 -methyl-1H-imidazole (67.7 mg, 0.82 mmol, 10.00 eq.). This was followed by the addition of a solution of isopropyl(chloro(phenoxy)phosphoryl)-L-laninate (45.36 mg, 0.15 mmol, 1.80 eq.) (prepared according to McGuigan et al., J. Med. Chem. 2005, 48(10), 3504-3515) in ACN (0.5 ml) dropwise with stirring at 0°C. The resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with H2O and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure. Purification on a silica gel column with DCM/MeOH (10:1) gave 29 mg (57%) of the title compound as a yellow oil. MS m/z [M+H] ⁺ (ESI): 621.

Стадия В. Изопропил ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат.Step B. Isopropyl ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2fluoro- 3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate.

Раствор изопропил ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-аминопирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-6-циано-4фтор-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат (80 мг, 0,13 ммоль) в 80% водн. НСООН (8 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Сырой выпаренный остаток очищали ОФВЭЖХ (колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, А: 0,1% водн. НСООН, В: 0,1% НСООН в ACN; градиент от 19% до 44% В за 9 мин; детектор, УФ 254 нм), что дает 31,8 мг (43%) названного соединения в виде белого твердого вещества. МС: m/z 579 [М+Н]⁺.Isopropyl solution methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate (80 mg, 0.13 mmol) in 80% aq. HCOOH (8 ml) was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude evaporated residue was purified by SPHPLC (XBridge Shield RP18 OBD column, 5 µm, 19x150 mm; mobile phase, A: 0.1% aq. HCOOH, B: 0.1% HCOOH in ACN; gradient from 19% to 44% B over 9 min; detector, UV 254 nm) to give 31.8 mg (43%) of the title compound as a white solid. MS: m/z 579 [M+H] ⁺ .

'H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,80 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,29-7,24 (м, 2Н), 7,16-7,10 (м, 3Н), 6,93-6,83 (м, 2Н), 4,92-4,85 (м, 1H), 4,75 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,55-4,46 (м, 1H), 4,34-4,29 (м, 2Н), 3,87-3,70 (м, 1H), 1,27-1,13 (м, 9Н). '⁹F-ЯМР (CD3OD): δ -123,83, -124,03.31Р-ЯМР (CD3OD): δ 3,45, 3,29.'H-NMR (CD ₃ OD): δ 7.80 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.93-6.83 (m, 2H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.75 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.55-4 .46 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 3.87-3.70 (m, 1H), 1.27-1.13 (m, 9H). ' ⁹ F-NMR (CD3OD): δ -123.83, -124.03.31 P-NMR (CD3OD): δ 3.45, 3.29.

- 45 042416- 45 042416

Пример 7.Example 7

Соединение 7: Диизопентил ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано2-фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аспарагиновая кислота.Compound 7: Diisopentyl ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano2-fluoro- 3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-aspartic acid.

Стадия А. Диизопентил L-аспартат гидрохлорид.Step A. Diisopentyl L-aspartate hydrochloride.

К раствору L-аспарагиновой кислоты (1 г, 7,51 ммоль) в 3-метилбутан-1-оле (40 мл) по каплям добавляли хлортриметилсилан (5,72 мл, 6,00 экв.) при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали на колонке с силикагелем смесью дихлорметан/метанол (50:1-10:1), получая 2,1 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. МС m/z [M+H]+ (ИЭР): 274.To a solution of L-aspartic acid (1 g, 7.51 mmol) in 3-methylbutan-1-ol (40 ml) was added chlorotrimethylsilane (5.72 ml, 6.00 eq.) dropwise with stirring at 0°C. The resulting solution was stirred for 48 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified on a silica gel column with dichloromethane/methanol (50:1-10:1) to give 2.1 g (91%) of the title compound as a yellow oil. MS m/z [M+H]+ (ESI): 274.

Стадия В. Диизопентил (хлоро(фенокси)фосфорил)-L-аспартатStep B. Diisopentyl (chloro(phenoxy)phosphoryl)-L-aspartate

К раствору феноксифосфоноилдихлорида (340 мг, 1,61 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли гидрохлорид диизопентил L-аспартата (521 мг, 1,69 ммоль, 1,05 экв.) с последующим добавлением TEA (0,47 мл, 3,38 ммоль, 2,10 экв.) по каплям при перемешивании при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при -78°С до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили сухим циклогексаном, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка на колонке с силикагелем смесью гексан:ЭА (10:1) дает 340 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.To a solution of phenoxyphosphonoyl dichloride (340 mg, 1.61 mmol) in dichloromethane (8 mL) was added diisopentyl L-aspartate hydrochloride (521 mg, 1.69 mmol, 1.05 eq.) followed by TEA (0.47 mL, 3 .38 mmol, 2.10 eq.) dropwise with stirring at -78°C. The resulting solution was stirred for 3 hours at -78°C to room temperature. The reaction mixture was diluted with dry cyclohexane, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification on a silica gel column with hexane:EA (10:1) gave 340 mg (47%) of the title compound as a yellow oil.

³¹Р-ЯМР (CDCl₃): δ 8,39, 8,29. ³¹ P-NMR (CDCl ₃ ): δ 8.39, 8.29.

Стадия С. Диизопентил ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-циано-4фтор-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аспарагиновая кислотаStep C. Diisopentyl ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-cyano-4fluoro- 2-methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-aspartic acid

К раствору (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-фтор-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидрофуро[3,4-б][1,3]диоксол-4-карбонитрил (соединение 5, продукт со стадии С, 25 мг, 0,07 ммоль) в ACN (1 мл) добавляли Me-Im (58,4 мг, 0,71 ммоль, 10,00 экв.) с последующим добавлением по каплям раствора диизопентил (хлор(фенокси)фосфорил)-Д-аспартата (57,4 мг, 0,13 ммоль, 1,80 экв.) в ACN (0,4 мл) при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли EtOAc, промывали H₂O и органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Очистка на колонке с силикагелем смесью дихлорметан/метанол (10:1) давала 27 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. МС m/z [M+H]+ (ИЭР): 763.To a solution of (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-fluoro-6-(hydroxymethyl)-2 -methoxytetrahydrofuro[3,4-b][1,3]dioxol-4-carbonitrile (compound 5, product from step C, 25 mg, 0.07 mmol) in ACN (1 ml) was added Me-Im (58.4 mg, 0.71 mmol, 10.00 eq.) followed by dropwise addition of a solution of diisopentyl (chloro(phenoxy)phosphoryl)-D-aspartate (57.4 mg, 0.13 mmol, 1.80 eq.) in ACN (0.4 ml) with stirring at 0°C. The resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature. The resulting solution was diluted with EtOAc, washed with H ₂ O and the organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification on a silica gel column with dichloromethane/methanol (10:1) gave 27 mg (50%) of the title compound as a yellow oil. MS m/z [M+H]+ (ESI): 763.

Стадия Р. Диизопентил ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(феноkси)фосфорил)-L-аспарагиновая кислота.Step P. Diisopentyl ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2fluoro- 3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-aspartic acid.

Раствор диизопентила ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-циано-4фтор-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аспартат (85 мг, 0,11 ммоль, 1,00 экв.) в 80% водн. НСООН (10 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт (85 мг) очищали ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, А: 0,1% водн. НСООН, В: 0,1% НСООН в ACN; градиент от 15 до 46% В за 10 мин; детектор, УФ 254 нм), что дает 37,4 мг (47%) названного соединения в виде белого твердого вещества. МС: m/z 721 [М+Н]+.Diisopentyl solution ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-cyano-4fluoro-2- methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-aspartate (85 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq.) in 80% aq. HCOOH (10 ml) was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (85 mg) was purified by RP-HPLC (XBridge Shield RP18 OBD column, 5 µm, 19x150 mm; mobile phase, A: 0.1% aq. HCOOH, B: 0.1% HCOOH in ACN; gradient from 15 to 46% B over 10 min; detector, UV 254 nm) to give 37.4 mg (47%) of the title compound as a white solid. MS: m/z 721 [M+H]+.

‘H-ЯМР (CD3OD): δ 7,88 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,43-7,27 (м, 2Н), 7,20 (м, 3Н), 7,06-6,83 (м, 2Н), 4,79 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,61-4,31 (м, 3Н), 4,26 (м, 1H), 4,22-3,79 (м, 4Н), 2,89-2,54 (м, 2Н), 1,74-1,56 (м 2Н), 1,561,28 (м, 4Н), 0,91 (м, 12Н). ‘⁹F-ЯМР (CD3OD): δ -123,52, -123,78.³¹Р-ЯМР (CD3OD): δ 3,29, 3,07.'H-NMR (CD3OD): δ 7.88 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.06 -6.83(m, 2H), 4.79(d, J=6.4Hz, 1H), 4.61-4.31(m, 3H), 4.26(m, 1H), 4, 22-3.79 (m, 4H), 2.89-2.54 (m, 2H), 1.74-1.56 (m 2H), 1.561.28 (m, 4H), 0.91 (m , 12H). ' ⁹ F-NMR (CD3OD): δ -123.52, -123.78. ³¹ P-NMR (CD3OD): δ 3.29, 3.07.

Пример 8.Example 8

Соединение 8: Неопентил (((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано2-фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат.Compound 8: Neopentyl (((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano2-fluoro -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate.

Смесь (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2,5-дикарбонитрил (соединение 4,11 мг, 0,04 ммоль), неопентил (хлор(фенокси)фосфорил)-L-аланинат (получен в соответствии с публикацией РСТ WO 2012/12776 А1) (40 мг, 0,12 ммоль) и N-метилимидазол (NMI) (40 мкл, 0,48 ммоль) в безводном ацетонитриле (0,4 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере Ar при комнатной температуре, затем концентрировали и очищали ОФ-ВЭЖХ (5-95% В; А. 0,1% водн. НСООН, В: 0,1% НСООН в MeCN) с получением 3,2 мгMixture of (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran -2,5-dicarbonitrile (compound 4.11 mg, 0.04 mmol), neopentyl (chloro(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate (prepared according to PCT publication WO 2012/12776 A1) (40 mg, 0. 12 mmol) and N-methylimidazole (NMI) (40 μl, 0.48 mmol) in anhydrous acetonitrile (0.4 ml) were stirred overnight under Ar at room temperature, then concentrated and purified by RP-HPLC (5-95 % B; A. 0.1% aq. HCOOH, B: 0.1% HCOOH in MeCN) to give 3.2 mg

- 46 042416 (13%) заявляемого соединения. МС m/z: 607,1 [М+1]+. ³¹Р-ЯМР (CD₃CN, D2O): δ 2,89 (с), ¹⁹F-ЯМР (CD3CN, D2O): δ -122,63, -123,0 (2 м).- 46 042416 (13%) of the claimed compound. MS m/z: 607.1 [M+1]+. ³¹ P-NMR (CD ₃ CN, D2O): δ 2.89 (s), ¹⁹ F-NMR (CD 3 CN, D2O): δ -122.63, -123.0 (2 m).

Пример 9.Example 9

Соединение 9: 2-Этилбутил ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано2-фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинатCompound 9: 2-Ethylbutyl ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano2- fluoro-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate

Стадия А. 2-Этилбутил ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-аминопирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-6-циано-4фтор-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат. Смесь (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-фторо-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-карбонитрил (соединение 5, продукт со Стадии С, 14 мг, 0,04 ммоль), NMI (40 мкл, 0,48 ммоль) и 2-этилбутил(хлор)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат (43 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течении ночи под Ar. Затем смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 1 н лимонной кислотой, водой и насыщ. водн. NaHCO₃, солевым раствором и сушили (Na₂SO₄). Сырой выпаренный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом 4-10% MeOH в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной хрустящей пены (20 мг, 76%). МС m/z: 663,1 [М+1]⁺.Step A. 2-Ethylbutyl ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-6-cyano- 4fluoro-2-methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate. Mixture of (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-fluoro-6-(hydroxymethyl)-2- methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonitrile (compound 5, product from Step C, 14 mg, 0.04 mmol), NMI (40 μl, 0.48 mmol) and 2-ethylbutyl (chloro)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate (43 mg, 0.12 mmol) in acetonitrile (0.5 ml) was stirred at room temperature overnight under Ar. The mixture was then diluted with EtOAc and washed successively with 1N citric acid, water and sat. aq. NaHCO ₃ , brine and dried (Na ₂ SO ₄ ). The crude evaporated residue was purified by silica gel flash chromatography with a gradient of 4-10% MeOH in DCM to give the title compound as a colorless crispy foam (20 mg, 76%). MS m/z: 663.1 [M+1] ⁺ .

Стадия В: 2-Этилбутил ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2фтор-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат.Stage B: 2-Ethylbutyl ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano- 2fluoro-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate.

Раствор 2-этилбутил ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-аминопирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-6-циано-4фтор-2-метокситетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат (20 мг, 0,03 ммоль) в 80% водн. муравьиной кислоте (1 мл) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали и несколько раз выпаривали совместно со смесью толуола и MeCN и, наконец, с MeOH, содержащим 1 каплю Et₃N. Сырой выпаренный остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле с градиентом 4-10% MeOH в ДХМ с получением 14 мг (77%) указанного в заголовке соединения. МС m/z: 618,9 [М-1]^-.A solution of 2-ethylbutyl ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-6-cyano-4 2-methoxytetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate (20 mg, 0.03 mmol) in 80% aq. formic acid (1 ml) was stirred for 4 hours at room temperature and then concentrated and co-evaporated several times with a mixture of toluene and MeCN and finally with MeOH containing 1 drop of Et ₃ N. The crude evaporated residue was purified by flash chromatography on silica gel with gradient 4-10% MeOH in DCM to give 14 mg (77%) of the title compound. MS m/z: 618.9 [M-1] ^- .

³¹Р-ЯМР (CD3OD): δ 3,34, 3,20 (2с), ¹⁹F-ЯМР (CD3CN, D₂O): δ-124,03, -123,80 (2 м). ³¹ P-NMR (CD3OD): δ 3.34, 3.20 (2s), ¹⁹ F-NMR (CD3CN, D ₂ O): δ-124.03, -123.80 (2m).

Пример 10.Example 10

Соединение 10:Compound 10:

Стадия А. Пропил-L-аланинат гидрохлорид.Step A: Propyl-L-alaninate hydrochloride.

К раствору L-аланина (500 мг, 5,61 ммоль) в пропан-1-оле (20 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (4 г, 33,62 ммоль, 6,00 экв.) при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 90°С и концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор разбавляли нгексаном. Твердые вещества собирали фильтрованием. В результате получали 900 мг (95%) гидрохлорида nропил-L-аланината в виде белого твердого вещества. МС m/z [М+Н]⁺ (ИЭР): 132.To a solution of L-alanine (500 mg, 5.61 mmol) in propan-1-ol (20 ml) was added thionyl chloride (4 g, 33.62 mmol, 6.00 eq.) dropwise with stirring at 0°C. The resulting solution was stirred for 3 hours at 90° C. and concentrated under reduced pressure. The resulting solution was diluted with nhexane. Solids were collected by filtration. This gave 900 mg (95%) of propyl-L-alaninate hydrochloride as a white solid. MS m/z [M+H] ⁺ (ESI): 132.

Стадия В. дипропил 2,2'-((хлорфосфорил)бис(азандиил))(2S,2'S)-диπроπионат.Step B. dipropyl 2,2'-((chlorophosphoryl)bis(azandiyl))(2S,2'S)-dipropionate.

К раствору гидрохлорида пропил-L-аланината (855 мг, 6,52 ммоль, 2,00 экв.) в дихлорметане (20 мл) в инертной атмосфере добавляли POCl₃ (500 мг, 3,26 ммоль, 1,00 экв.) при комнатной температуре. За этим следовало добавление ТЭА (2,73 мл, 19,56 ммоль, 6,00 экв.) по каплям при перемешивании при 70°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч от -70°С до комнатной температуры. Полученный раствор разбавляли сухим циклогексаном. Твердые вещества отфильтровывали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с гексаном: ЭА (10:1-2:1). В результате получали 400 мг (36%) дипропил 2,2'-((хлорфосфорил)бис(азандиил))(2S,2'S)-дипропионата в виде желтого масла. ³¹Р-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 16,2.To a solution of propyl-L-alaninate hydrochloride (855 mg, 6.52 mmol, 2.00 eq.) in dichloromethane (20 ml) under an inert atmosphere was added POCl ₃ (500 mg, 3.26 mmol, 1.00 eq.) at room temperature. This was followed by the addition of TEA (2.73 ml, 19.56 mmol, 6.00 eq.) dropwise with stirring at 70°C. The resulting solution was stirred for 3 hours from -70°C to room temperature. The resulting solution was diluted with dry cyclohexane. The solids were filtered off and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a column of silica gel with hexane: EA (10:1-2:1). This gave 400 mg (36%) dipropyl 2,2'-((chlorophosphoryl)bis(azandiyl))(2S,2'S)-dipropionate as a yellow oil. ³¹ P-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 16.2.

Стадия С. К раствору (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-фтор-6(гидроксиметил)-2-метокситетрагидрофуро[3,4-б][1,3]диоксол-4-карбонитрил (продукт со стадии C примера 5) (27 мг, 0,08 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) в инертной атмосфере и добавляли t-BuMgCl (1M в ТГФ, 0,23 мл, 3,00 экв.) по каплям при перемешивании при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К этому добавляли по каплям раствор дипропил 2,2’((хлорфосфорил)бис(азандиил))(2S,2'S)-дипропионата (131,8 мг, 0,38 ммоль, 5,00 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 мл) при перемешивании при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили водн. NH4C1 (50 мл), экстрагировали этилацетатом (50 млх2) и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток наносили на силикагелевую колонку со смесью ди- 47 042416 хлорметан/метанол (10:1). В результате получали26 мг (51%) соединения 10А в виде желтого масла. МС m/z [М+Н]+ (ИЭР): 658.Step C. To a solution of (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-6-fluoro-6(hydroxymethyl) -2-methoxytetrahydrofuro[3,4-b][1,3]dioxol-4-carbonitrile (product from step C of example 5) (27 mg, 0.08 mmol) in THF (1.5 ml) under an inert atmosphere and t-BuMgCl (1M in THF, 0.23 ml, 3.00 eq.) was added dropwise with stirring at -78°C. The resulting solution was stirred for 30 min at room temperature. To this was added dropwise a solution of dipropyl 2,2'((chlorophosphoryl)bis(azandiyl))(2S,2'S)-dipropionate (131.8 mg, 0.38 mmol, 5.00 eq.) in tetrahydrofuran (0.2 ml) with stirring at -78°C. The resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction was then quenched with aq. NH4C1 (50 ml) was extracted with ethyl acetate (50 mlx2) and the combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was loaded onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (10:1). This gave 26 mg (51%) of compound 10A as a yellow oil. MS m/z [M+H]+ (ESI): 658.

Соединение 10А имеет следующую структуру:Compound 10A has the following structure:

Соединение 10 получали следующим образом. Раствор Соединения 10А (110 мг, 0,17 ммоль, 1,00 экв.) в 80% НСООН/Н₂О (8 мл) перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge Prep OBD С18, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза, А: 0,1% водн. НСООН, В: 0,1% НСООН в ACN; градиент от 27 до 42% В в 8 мин; детектор, УФ 220 нм). В результате получали 31,7 мг (31%) Соединения 10 в виде светло-желтого твердого вещества. МС m/z [M+H]+ (ИЭР): 616.Compound 10 was obtained as follows. A solution of Compound 10A (110 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.) in 80% HCOOH/H ₂ O (8 ml) was stirred for 15 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by RP-HPLC (XBridge Prep OBD C18 column, 19x250 mm, 5 µm; mobile phase, A: 0.1% aq. HCOOH, B: 0.1% HCOOH in ACN; gradient from 27 to 42% B in 8 min; detector, UV 220 nm). This gave 31.7 mg (31%) of Compound 10 as a light yellow solid. MS m/z [M+H]+ (ESI): 616.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ 7,93 (с, 1H), 7,01 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,93 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,83 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,61 (дд, J=20,3, 6,6 Гц, 1H), 4,34-4,17 (м, 2Н), 4,13-3,97 (м, 4Н), 3,94-3,80 (м, 2Н), 1,75-1,59 (м, 4Н), 1,331,27 (м, 6Н), 0,95-0,89 (м, 6Н). ¹9F-ЯМР (CD3OD): δ -124,38.³¹Р-ЯМР (CD3OD): δ 13,675.1H-NMR (CD3OD): δ 7.93 (s, 1H), 7.01 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4 .83 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=20.3, 6.6 Hz, 1H), 4.34-4.17 (m, 2H), 4. 13-3.97 (m, 4H), 3.94-3.80 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 4H), 1.331.27 (m, 6H), 0.95- 0.89 (m, 6H). ¹ 9F-NMR (CD3OD): δ -124.38. ³¹ P-NMR (CD3OD): δ 13.675.

Пример 11.Example 11.

Соединение 11: Изопропил ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-азидо5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинатCompound 11: Isopropyl ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-azido5-cyano- 3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate

О 1ΤΆ NHgAbout 1ΤΆ NHg

ΑθΛ^ΝΗ Nf VAcN % ^N i НО ОнΑθΛ^ΝΗ Nf VAcN % ^N i HO He

Смесь нуклеозидов (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-азидо-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (соединение 2, 10 мг, 0,03 ммоль), NMI (30 мкл, 0,36 ммоль) и изопропил(хлор(фенокси)(фосфорил)-L-аланинат (28 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (0,4 мл) перемешивали при комнатной температуре под Ar в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток распределяли между CH₂Cl₂ и 1 н. лимонной кислотой. Органический слой промыли водой, насыщ. водн. NaHCO₃ и солевым раствором. Объединенные водные промывки повторно экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), упаривали и очищали флэшхроматографией на силикагеле с градиентом 3-12% MeOH в ДХМ с получением 4 мг (22%) указанного в заголовке соединения. МС m/z: 602,1 [М+1]+^-. ³¹Р-ЯМР (CD3OD): δ 3,21, 3,18 (2s).Nucleoside mixture hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile (compound 2, 10 mg, 0.03 mmol), NMI (30 μl, 0.36 mmol) and isopropyl (chloro(phenoxy)(phosphoryl)-L-alaninate (28 mg, 0.36 mmol) 1 mmol) in acetonitrile (0.4 ml) was stirred at room temperature under Ar for 1 h. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between CH ₂ Cl ₂ and 1 N citric acid _. and brine.The combined aqueous washes were re-extracted with CH ₂ Cl _2. The combined organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ), evaporated and purified by silica gel flash chromatography with a gradient of 3-12% MeOH in DCM to give 4 mg (22%) of the indicated in title compound MS m/z: 602.1 [M+1]+ ^{- 31} P-NMR (CD3OD): δ 3.21, 3.18 (2s).

Пример 12.Example 12.

Соединение 12: ((2S,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2-фторо-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилтетрагидротрифосфат.Compound 12: ((2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2-fluoro-3 ,4dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyltetrahydrotriphosphate.

ООО ΓΆ nh₂ LLC ΓΆ nh ₂

ΙΗΟ-Ρ-Ο-Ρ-Ο-Ρ-Ο'-^^θχ^^/^'ΑΙΗΟ-Ρ-Ο-Ρ-Ο-Ρ-Ο'-^^θχ^^/^'Α

0Н он он но³ Ън0n he he but ³ n

Сухой (2R,3R,4S,5S)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-фторо-3,4-дигидрокси-5(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (соединение 1, 0,05 ммоль) растворяли в сухом РО(ОМе)₃ (0,7 мл). Добавляли N-метилимидазол (0,009 мл, 0,11 ммоль) с последующим добавлением POCl₃ (0,009 мл, 0,11 ммоль) и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 20-40 мин. Реакция контролировалась с помощью ЖХСМ и контролировалась по появлению соответствующего нуклеозид-5'-монофосфата. После завершения реакции добавляли тетрабутиламмониевую соль пирофосфата (150 мг) с последующим добавлением ДМФ (0,5 мл) для получения гомогенного раствора. Через 1,5 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и загружали в колонку HiLoad 16/10 с Q Sepharose High Performance. Разделение проводили в линейном градиенте NaCl от 0 до 1 н в 50 мМ TRIS-буфере (pH 7,5). Трифосфат элюировали при 75-80% В. Соответствующие фракции концентрировали. Обессоливание выполняли посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ на 4 мкм колонке Synergy Hydro-RP (Phenominex). Элюирование проводили в линейном градиенте концентрации метанола от 0 до 30% в 50 мМ триэтиламмоний-ацетатном буфере (pH 7,5). Соответствующие фракции объединяли, концентрировали и лиофилизировали 3 раза для удаления избытка буфера с получением указанного в заголовке соединения (см. табл. 5).Dry (2R,3R,4S,5S)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-fluoro-3,4-dihydroxy-5( hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile (compound 1, 0.05 mmol) was dissolved in dry PO(OMe) ₃ (0.7 ml). N-methylimidazole (0.009 ml, 0.11 mmol) was added followed by POCl ₃ (0.009 ml, 0.11 mmol) and the mixture was kept at room temperature for 20-40 minutes. The reaction was monitored by LCCM and monitored by the appearance of the corresponding nucleoside 5'-monophosphate. After completion of the reaction, tetrabutylammonium pyrophosphate salt (150 mg) was added, followed by DMF (0.5 ml) to obtain a homogeneous solution. After 1.5 hours at ambient temperature, the reaction mixture was diluted with water (10 ml) and loaded onto a HiLoad 16/10 Q Sepharose High Performance column. Separation was carried out in a linear NaCl gradient from 0 to 1 N in 50 mM TRIS buffer (pH 7.5). The triphosphate was eluted at 75-80% B. The appropriate fractions were concentrated. Desalting was performed by reverse phase HPLC on a 4 μm Synergy Hydro-RP column (Phenominex). Elution was carried out in a linear concentration gradient of methanol from 0 to 30% in 50 mm triethylammonium acetate buffer (pH 7.5). Appropriate fractions were pooled, concentrated and lyophilized 3 times to remove excess buffer to give the title compound (see Table 5).

Пример 13Example 13

Соединение 13: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-2-(фторметил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилтетрагидрофосфат.Compound 13: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-2-(fluoromethyl) -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyltetrahydrophosphate.

- 48 042416 οοο ΓΆ νη₂ ηο-ρ^4-ο-ρ-ο^^Οχ^_ν^<- 48 042416 οοο ΓΆ νη ₂ ηο-ρ^4-ο-ρ-ο^^Οχ^ _ν ^<

OH OH OH _F_^’VJ^CN нс/ ЪнOH OH OH _F _^'VJ^CN ns/ bn

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 12, используя (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-(фторметил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (соединение 3) в качестве исходного материала (см. табл. 5).The title compound was prepared as described in Example 12 using (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)- 5-(fluoromethyl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile (compound 3) as starting material (see Table 5).

Пример 14.Example 14

Соединение 14: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-азидо-5-циано-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилтетрагидротрифосфатCompound 14: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-azido-5-cyano-3 ,4dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyltetrahydrotriphosphate

ООО ΓΆ nh₂ но-р-о-рчэ-р-о^А./°_х^LLC ΓΆ nh ₂ but-r-o-rche-r-o ^ A./° _x ^

ОН ОН ОН n^-^N но ЪнOH OH OH n^- ^N but bn

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 12, используя (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-азидо-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (соединение 2) в качестве исходного материала (см. табл. 5).The title compound was prepared as described in Example 12 using (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)- 5-azido-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile (compound 2) as starting material (see Table 5).

Пример 15.Example 15

Соединение 15: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-(хлорметил)-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.Compound 15: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-(chloromethyl)-3,4dihydroxy- 5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile.

ΝΗίΝΗί

но Ънbut bn

Указанное в заголовке соединение может быть получено способом, аналогичным соединению 3, с использованием (3R,4S,5R)-5-(хлорметил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(3H)-она вместо (3R,4S,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-(фторметил)дигидрофуран-2(3H)-она (промежуточное соединение 2) на стадии А.The title compound can be prepared in a similar manner to compound 3 using (3R,4S,5R)-5-(chloromethyl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)dihydrofuran-2(3H)-one instead of ( 3R,4S,5R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((benzyloxy)methyl)-5-(fluoromethyl)dihydrofuran-2(3H)-one (intermediate 2) in step A.

Таблица 5Table 5

Соединение Compound MS (М-1) MS (M-1) Ρ(γ) Ρ(γ) Ρ(β) P(β) Ρ(α) Ρ(α) 12 12 548,3 548.3 -10,91 (d) -10.91(d) -22,27(1) -22.27(1) -12,22 (d) -12.22(d) 13 13 561,8 561.8 -10,98 (d) -10.98(d) -23,43(1) -23.43(1) -11,96 (d) -11.96(d) 14 14 571,2 571.2 -11,00 (d) -11.00 (d) -22,40 (t) -22.40(t) -12,45 (d) -12.45(d)

Пример А. Антивирусный анализ на вирус Денге (DENV)Example A Dengue Virus Antiviral Assay (DENV)

Штамм вируса Денге типа 2 New Guniea С (NG-C) и штамм вируса Денге типа 4 Н241 были приобретены у АТСС (Manassas, VA; номера позиций VR-1584 и VR-1490 соответственно). За 24 ч до дозирования клетки Huh-7.5 высевали в 96-луночные планшеты с плотностью 1,5х105/мл в среде DMEM с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 1% буфера HEPES, 1% пенициллина/стрептомицина и 1% заменимых аминокислот (все Mediatech, Manassas, VA). В день инфицирования серийно разведенные соединения добавляли к клеткам и инкубировали в течение 4 ч. После окончания 4-часового периода предварительной инкубации клетки инфицировали либо вирусом Денге типа 2 NG-C, либо вирусом Денге типа 4 Н241. Инокулят вируса был выбран так, чтобы вызывать 80-90% цитопатический эффект через пять-шесть дней. Зараженные клетки инкубировали от пяти (NG-C) до шести (Н241) дней при 37°С, в атмосфере 5% CO₂. Для проведения анализа 100 мкл среды заменяли 100 мкл реагента CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Люминесценцию измеряли на считывающем устройстве для меток на пластинках Victor Х3. Цитотоксичность потенциального соединения определяли с использованием неинфицированных параллельных культур. Соединения формулы (I) проявляли активность в этом анализе DENV, на что указывали значения EC₅₀, представленные в табл. 6. Соединения формулы (I) также продемонстрировали относительно низкие значения токсичности в анализе, на что указывают значения СС₅₀, представленные в табл. 6.New Guniea C (NG-C) dengue virus type 2 strain and H241 dengue virus type 4 strain were purchased from ATCC (Manassas, VA; item numbers VR-1584 and VR-1490, respectively). 24 h prior to dosing, Huh-7.5 cells were seeded in 96-well plates at a density of 1.5 x 105/ml in DMEM supplemented with 10% fetal bovine serum, 1% HEPES buffer, 1% penicillin/streptomycin, and 1% non-essential amino acids (all Mediatech, Manassas, VA). On the day of infection, serially diluted compounds were added to the cells and incubated for 4 hours. After the end of the 4 hour pre-incubation period, the cells were infected with either Dengue type 2 NG-C or Dengue type 4 H241. The virus inoculum was chosen to cause 80-90% cytopathic effect after five to six days. Infected cells were incubated for five (NG-C) to six (H241) days at 37°C, in an atmosphere of 5% CO ₂ . For analysis, 100 µl of medium was replaced with 100 µl of CellTiter-Glo® reagent (Promega, Madison, WI) and incubated for 10 min at room temperature. Luminescence was measured with a Victor X3 plate reader. The cytotoxicity of the candidate compound was determined using uninfected parallel cultures. Compounds of formula (I) showed activity in this DENV assay, as indicated by the EC ₅₀ values shown in Table 1. 6. The compounds of formula (I) also showed relatively low toxicity values in the assay, as indicated by the CC ₅₀ values shown in Table 1. 6.

Пример В. Антивирусный анализ на риновирус (HRV1B)Example B. Antiviral assay for rhinovirus (HRV1B)

Клетки HeLa-OHIO (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО) высевали в 96-луночные планшеты с плотностью 1,5x105 клеток на лунку в среде для анализа (MEM без фенолового красного или L-глутамина, с добавлением 1% FBS, 1% пенициллина/стрептомицина, 2 мМ GlutaGro и 1x MEM незаменимых аминокислот,HeLa-OHIO cells (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) were seeded in 96-well plates at a density of 1.5x105 cells per well in assay medium (MEM without phenol red or L-glutamine, supplemented with 1% FBS, 1 % penicillin/streptomycin, 2 mM GlutaGro and 1x MEM essential amino acids,

- 49 042416 все от Cellgro, Manassas, VA). Клетки оставляли на 24 ч, после чего проводили постановку анализа. Соединения, растворенные в ДМСО, серийно разбавляли в среде для анализа до 2х конечной концентрации. Клетки избавляли от среды и добавляли 100 мкл среды с соединением в трех повторениях. Человеческий риновирус 1B (ATCC, Manassas, VA) разводили в среде для анализа и в количестве 100 мкл добавляли к клеткам с соединением. Инокулят вируса был выбран так, чтобы вызывать 80-90% цитопатический эффект через 4 дня. Инфицированные клетки инкубировали в течение 4 дней при 33°С, в атмосфере 5% CO₂. Для проведения анализа 100 мкл среды заменяли 100 мкл реагента CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Люминесценцию измеряли на считывающем устройстве для меток на пластинках Victor Х3. Соединения формулы (I) показали активность в этом анализе HRV1B, на что указывают значения ЕС₅₀, представленные в табл. 6. Соединения формулы (I) также продемонстрировали относительно низкие значения токсичности в анализе, на что указывают значения СС₅₀, представленные в табл. 6.- 49 042416 all from Cellgro, Manassas, VA). The cells were left for 24 h, after which the analysis was performed. Compounds dissolved in DMSO were serially diluted in assay medium to 2x final concentration. Cells were discarded of medium and 100 µl of medium with compound was added in triplicate. Human rhinovirus 1B (ATCC, Manassas, VA) was diluted in assay medium and 100 μl was added to the cells with compound. The virus inoculum was chosen to cause 80-90% cytopathic effect after 4 days. Infected cells were incubated for 4 days at 33°C, in an atmosphere of 5% CO ₂ . For analysis, 100 µl of medium was replaced with 100 µl of CellTiter-Glo® reagent (Promega, Madison, WI) and incubated for 10 min at room temperature. Luminescence was measured with a Victor X3 plate reader. Compounds of formula (I) showed activity in this HRV1B assay, as indicated by the EC ₅₀ values shown in Table 1. 6. The compounds of formula (I) also showed relatively low toxicity values in the assay, as indicated by the CC ₅₀ values shown in Table 1. 6.

Пример С. Антивирусный анализ на RSV (RSV)Example C. RSV Antiviral Assay (RSV)

Полученные из HeLa клетки, содержащие стабильный репликон RSV, культивировали в DMEM, содержащей 4500 мг/л D-глюкозы, L-глутамина и 110 мг/л пирувата натрия. В среду дополнительно добавляли 10% (об./об.) FBS (Mediatech), 1% (об./об.) пенициллина/стрептомицина (Mediatech) и 10 мкг/мл бластицидина (BSD) (Invivogen). Клетки выдерживали при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% CO2. В первые сутки клетки с репликоном RSV высевали в 96-луночный планшет, по 5000 клеток на лунку. На следующий день испытуемые соединения солюбилизировали в 100% ДМСО до 100хжелаемой конечной концентрации для тестирования. Клетки инкубировали с соединениями в течение 7 дней при 37°С в атмосфере 5% CO2 перед измерением отсчета люциферазы. Жизнеспособность клеток (СС₅₀) измеряли с помощью анализа клеточной пролиферации CellTiter-Glo (Promega). Соединения формулы (I) показали активность в этом анализе RSV, на что указывают значения EC₅₀, представленные в табл. 6. Соединения формулы (I) также продемонстрировали относительно низкие значения токсичности в анализе, на что указывают значения СС₅₀, представленные в табл. 6.HeLa-derived cells containing a stable RSV replicon were cultured in DMEM containing 4500 mg/l D-glucose, L-glutamine and 110 mg/l sodium pyruvate. Additional 10% (v/v) FBS (Mediatech), 1% (v/v) penicillin/streptomycin (Mediatech) and 10 μg/ml blasticidin (BSD) (Invivogen) were added to the medium. Cells were kept at 37°C in a humidified atmosphere with 5% CO2. On the first day, cells with RSV replicon were seeded in a 96-well plate, 5000 cells per well. The following day, test compounds were solubilized in 100% DMSO to 100x the desired final concentration for testing. Cells were incubated with compounds for 7 days at 37° C. under 5% CO2 before measuring the luciferase count. Cell viability (CC ₅₀ ) was measured using the CellTiter-Glo cell proliferation assay (Promega). Compounds of formula (I) showed activity in this RSV assay, as indicated by the EC ₅₀ values shown in Table 1. 6. The compounds of formula (I) also showed relatively low toxicity values in the assay, as indicated by the CC ₅₀ values shown in Table 1. 6.

Пример D. Антивирусный анализ на Эболу (EBOV)Example D: Ebola Antiviral Assay (EBOV)

Клетки НЕр-2 высевали в 96-луночные планшеты при плотности 40000 клеток/лунку. На следующий день модифицированный вирус коровьей оспы Ankara-T7 (MVA-T7) при множественности заражения 1 был добавлен для обеспечения РНК полимеразы Т7. После 2 ч вирусной трансдукции каждую лунку трансфицировали Lipofectamine 2000 (Thermo Fisher) с 0,01 мкг смеси 6 плазмид, включая минигеном Ebola, плазмиды, кодирующие белки Ebola L, NP, VP-35, VP-30. После 48 ч дальнейшей инкубации клетки лизировали буфером RIPA (Pierce), переносили в черный 96-луночный планшет и считывали флуоресценцию при 0,1 с/лунку при ех485 нм, эмиссии 535 нм на считывающем устройстве Victor. Сигмоидальные кривые доза-эффект, используемые для получения 50% ингибирующих или эффективных концентраций, анализировали с помощью нелинейной регрессии с использованием четырехпараметрического логистического уравнения (GraphPad Prism). Соединения формулы (I) показали активность в этом анализе EBOV, на что указывают значения EC₅₀, представленные в табл. 6. Соединения формулы (I) также продемонстрировали относительно низкие значения токсичности в анализе, на что указывают значения СС₅₀, представленные в табл. 6.HEp-2 cells were seeded in 96-well plates at a density of 40,000 cells/well. The next day, modified vaccinia virus Ankara-T7 (MVA-T7) at a multiplicity of infection of 1 was added to provide T7 RNA polymerase. After 2 hours of viral transduction, each well was transfected with Lipofectamine 2000 (Thermo Fisher) with 0.01 μg of a mixture of 6 plasmids, including the Ebola minigenome, plasmids encoding Ebola L, NP, VP-35, VP-30 proteins. After 48 hours of further incubation, cells were lysed with RIPA buffer (Pierce), transferred to a black 96-well plate and read fluorescence at 0.1 s/well at ex485 nm, 535 nm emission on a Victor reader. Sigmoidal dose-response curves used to obtain 50% inhibitory or effective concentrations were analyzed by non-linear regression using a four-parameter logistic equation (GraphPad Prism). Compounds of formula (I) showed activity in this EBOV assay, as indicated by the EC ₅₀ values shown in Table 1. 6. The compounds of formula (I) also showed relatively low toxicity values in the assay, as indicated by the CC ₅₀ values shown in Table 1. 6.

Пример Е. Антивирусный анализ на коронавирусExample E. Antiviral analysis for coronavirus

Штамм β-коронавируса человека ОС43 был приобретен у АТСС (Manassas, VA; номер позиции VR1558 и VR-740 соответственно). За 24 ч до дозирования эпителиальные клетки шейки матки человека HeLa (ATCC, CCL-2) или фибробластов легкого человека MRC-5 (ATCC, CCL-171) высевали в 96луночные планшеты с плотностью 1,5х105/мл в среде DMEM с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 1% буфера HEPES, 1% пенициллина/стрептомицина и 1% незаменимых аминокислот (все Mediatech, Manassas, VA). В день инфицирования серийно разведенные соединения добавляли к клеткам и инкубировали в течение 4 ч. После окончания 4-часового периода предварительной инкубации клетки инфицировали либо коронавирусным штаммом ОС43, либо 229Е. Инокулят вируса был выбран так, чтобы вызывать 80-90% цитопатический эффект. Зараженные клетки инкубировали в течение пяти дней при 37°С, в атмосфере 5% CO2. Для проведения анализа 100 мкл среды заменяли 100 мкл реагента CellTiterGlo® (Promega, Madison, WI) и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Люминесценцию измеряли на считывающем устройстве для меток на пластинках Victor Х3. Цитотоксичность потенциального соединения определяли с использованием неинфицированных параллельных культур. Соединения формулы (I) показали активность в этом анализе против человеческого штамма β-коронавируса ОС43, на что указывают значения EC₅₀, представленные в табл. 6. Соединения формулы (I) также продемонстрировали относительно низкие значения токсичности в анализе, на что указывают значения СС₅₀, представленные в табл. 6.The human β-coronavirus OS43 strain was purchased from ATCC (Manassas, VA; item number VR1558 and VR-740, respectively). 24 h prior to dosing, HeLa human cervical epithelial cells (ATCC, CCL-2) or MRC-5 human lung fibroblasts (ATCC, CCL-171) were plated in 96-well plates at a density of 1.5 x 105/mL in DMEM supplemented with 10% fetal bovine serum, 1% HEPES buffer, 1% penicillin/streptomycin, and 1% essential amino acids (all Mediatech, Manassas, VA). On the day of infection, serially diluted compounds were added to the cells and incubated for 4 hours. After the end of the 4 hour pre-incubation period, the cells were infected with either the coronavirus strain OC43 or 229E. The virus inoculum was chosen to cause 80-90% cytopathic effect. Infected cells were incubated for five days at 37°C, in an atmosphere of 5% CO2. For analysis, 100 µl of medium was replaced with 100 µl of CellTiterGlo® reagent (Promega, Madison, WI) and incubated for 10 min at room temperature. Luminescence was measured with a Victor X3 plate reader. The cytotoxicity of the candidate compound was determined using uninfected parallel cultures. The compounds of formula (I) showed activity in this assay against the human strain of β-coronavirus OS43, as indicated by the values of EC ₅₀ presented in table. 6. The compounds of formula (I) also showed relatively low toxicity values in the assay, as indicated by the CC ₅₀ values shown in Table 1. 6.

- 50 042416- 50 042416

Таблица 6Table 6

№ No. EBOV EBOV HRV1B HRV1B OC43CoV OC43CoV DENY DENY RSV RSV ЕС50 (мкМ ) EC50 (µM) СС50 (мкМ ) CC50 (µM) ЕС50 (мкМ ) EC50 (µM) СС50 (мкМ ) CC50 (µM) ЕС50 (мкМ ) EC50 (µM) СС50 (мкМ ) CC50 (µM) ЕС50 (мкМ ) EC50 (µM) СС50 (мкМ ) CC50 (µM) ЕС50 (мкМ ) EC50 (µM) СС50 (мкМ ) CC50 (µM) С1 C1 0,8 0.8 51 51 0,12 0.12 6 6 0,065 0.065 69 69 0,13 0.13 22 22 0,02 0.02 3 3 5 5 25,3 25.3 >100 >100 7,37 7.37 >100 >100 2,74 2.74 >100 >100 6 6 2,5 2.5 > 100 > 100 4,1 4.1 > 100 > 100 1,7 1.7 > 100 > 100 0,25, 0,33 0.25, 0.33 78, 69 78, 69 0,02 0.02 43 43 7 7 0,2 0.2 14 14 0,15 0.15 12,4 12.4 0,056 0.056 13 13 0,001 4 0.001 4 15,21 15.21 0,03 0.03 21 21 8 8 0,5, 0,8 0.5, 0.8 > 100 > 100 1,3, 0,4 1.3, 0.4 64 64 0,1 0.1 >50 >50 о,и, 0,14 oh, and, 0.14 >100, 25 >100, 25 о,оз, 0,026 o,oz, 0.026 зо, 7,1 zo, 7.1 9 9 0,25 0.25 ~50 ~50 0,13 0.13 33 33 0,025 0.025 34 34 0,07 0.07 12 12 0,018 0.018 8,1 8.1 10 10 3,1 3.1 > 100 > 100 2,3 2.3 >50 >50 0,17 0.17 > 100 > 100 И AND > 100 > 100 59 59 >50 >50 >50 >50 1,3 1.3 13,6 13.6

Соединение № СГ представляет собой соединение сравнения, имеющее следующую структуру:Compound No. SG is a reference compound having the following structure:

Ферментативную активность полимеразного домена NS5 вируса Денге (DENVpol, серотип 2, штамм New Guinea С) измеряли как включение меченного тритием NMP в нерастворимые в кислоте продукты РНК. Реакции анализа DENVpol содержали 100 нМ рекомбинантного фермента, 50 нМ гетерополимерной РНК, приблизительно 0,5 мкл тритированного NTP, 0,33 мкЛ конкурирующего холодного NTP, 40 мМ HEPES (pH 7,5), 3 мМ дитиотреитола и 2 мМ MgCl₂. Стандартные реакции инкубировали в течение 3 ч при 30°С, в присутствии увеличивающейся концентрации ингибитора. В конце реакции РНК осаждали с помощью 10% ТСА, а нерастворимые в кислоте продукты РНК фильтровали на 96-луночном планшете с исключением по размеру. После промывания планшета добавляли сцинтилляционную жидкость и радиоактивно меченные РНК-продукты детектировали в соответствии со стандартными процедурами сцинтилляционным счетчиком Trilux Topcount. Концентрация соединения, при которой скорость катализации ферментами снижалась на 50% (1С₅о), рассчитывалась путем аппроксимации данных нелинейной регрессии (сигмовидной кривой). Значения 1С₅о были получены из среднего значения нескольких независимых экспериментов и показаны в табл. 7. Соединения формулы (I) показали активность в этом анализе.Enzymatic activity of the Dengue virus NS5 polymerase domain (DENVpol, serotype 2, New Guinea C strain) was measured as incorporation of tritiated NMP into acid-insoluble RNA products. DENVpol assay reactions contained 100 nM recombinant enzyme, 50 nM heteropolymeric RNA, approximately 0.5 μl of tritiated NTP, 0.33 μl of competitive cold NTP, 40 mM HEPES (pH 7.5), 3 mM dithiothreitol, and 2 mM MgCl ₂ . Standard reactions were incubated for 3 hours at 30°C, in the presence of an increasing concentration of the inhibitor. At the end of the reaction, the RNA was precipitated with 10% TCA and the acid-insoluble RNA products were filtered onto a 96-well size-excluded plate. After washing the plate, scintillation fluid was added and radiolabeled RNA products were detected according to standard procedures with a Trilux Topcount scintillation counter. The compound concentration at which the enzyme catalyzation rate was reduced by 50% (1C ₅ o) was calculated by fitting non-linear regression data (sigmoid curve). The values of IC ₅ about were obtained from the average of several independent experiments and are shown in table. 7. Compounds of formula (I) showed activity in this assay.

Пример G. Анализы с использованием риновирусной полимеразы (HRV16pol) и полимеразы HCV (HCVpol)Example G Assays Using Rhinovirus Polymerase (HRV16pol) and HCV Polymerase (HCVpol)

Ферментативную активность РНК-полимеразы вируса гепатита С (HCVpol) и РНК-полимеразы 16 риновируса человека (HRV16ро1) измеряли как включение меченного тритием NMP в нерастворимые в кислоте продукты РНК. Реакции анализа HCVpol и HRV16pol содержали 30-100 нМ рекомбинантного фермента, 50-500 нМ гетерополимерной РНК, 0,5 мкМ тритированного NTP, 0,1-1 мкл других NTP в стандартном реакционном буфере, содержащем MgCl₂. Ферментативные реакции инкубировали в течение 2,5 ч при 30°С, в присутствии увеличивающейся концентрации ингибитора. В конце реакции всю РНК осаждали с помощью 10% ТСА, а нерастворимые в кислоте продукты РНК фильтровали на 96луночном планшете с исключением по размеру. После промывания планшета добавляли сцинтилляционную жидкость, а радиоактивно меченные РНК-продукты детектировали в соответствии со стандартными процедурами сцинтилляционным счетчиком Trilux Microbeta. Концентрация соединения, при которой скорость, катализируемая ферментом, снижалась на 50% (1С₅о), рассчитывалась путем подгонки данных к нелинейной регрессии (сигмоидальной). Соединения формулы (I) проявляли активность в этих анализах.The enzymatic activity of hepatitis C virus RNA polymerase (HCVpol) and human rhinovirus RNA polymerase 16 (HRV16po1) was measured as incorporation of tritiated NMP into acid-insoluble RNA products. HCVpol and HRV16pol assay reactions contained 30-100 nM recombinant enzyme, 50-500 nM heteropolymeric RNA, 0.5 μM tritiated NTP, 0.1-1 μl other NTPs in standard reaction buffer containing MgCl ₂ . Enzymatic reactions were incubated for 2.5 h at 30°C, in the presence of an increasing concentration of the inhibitor. At the end of the reaction, all RNA was precipitated with 10% TCA, and acid-insoluble RNA products were filtered onto a 96-well plate with exclusion by size. After washing the plate, scintillation fluid was added and the radiolabeled RNA products were detected according to standard procedures with a Trilux Microbeta scintillation counter. The compound concentration at which the rate catalyzed by the enzyme was reduced by 50% (1C ₅ o) was calculated by fitting the data to a non-linear (sigmoid) regression. Compounds of formula (I) were active in these assays.

Пример Н. Полимеразный анализ RSV (RSVpol)Example H. RSV Polymerase Assay (RSVpol)

Стандартные анализы полимеразы RSV проводили в присутствии 3 мкл экстракта RSVинфицированных клеток в реакционном буфере, содержащем 50 мМ трис-ацетата pH 8, 120 мМ Кацетата, 4,5 мМ MgCl₂, 5% глицерина, 2 мМ ЭДТА, 50 мкМ BSA и 3 мМ DTT. Различные концентрацииStandard RSV polymerase assays were performed in the presence of 3 μl of an extract of RSV-infected cells in reaction buffer containing 50 mM tris-acetate pH 8, 120 mM catacetate, 4.5 mM MgCl ₂ , 5% glycerol, 2 mM EDTA, 50 μM BSA, and 3 mM DTT. Various concentrations

Claims (37)

NTP были использованы для инициации синтеза РНК в течение 120 мин при 30°С, а радиоактивный 33Р GTP (15 мкМ) был использован в качестве индикатора. Реакцию останавливали, добавляя 50 мМ ЭДТА, и образцы РНК очищали через вытеснительные спиновые колонки размера G-50 и экстрагировали фенол-хлороформом. Радиоактивно меченные РНК-продукты разделяли с помощью электрофореза на 6% полиакриламидном геле ТВЕ и визуализировали и количественно определяли после экспонирования на экране прибора для определения изображения на люминисцентном фосфорном покрытии. Эксперименты по ингибированию полимеразы (IC₅₀) проводили аналогичным образом в присутствии увеличивающейся концентрации аналогов NTP. Соединения формулы (I) проявляли активность в этих анализах.NTPs were used to initiate RNA synthesis for 120 min at 30°C and radioactive 33P GTP (15 μM) was used as an indicator. The reaction was stopped by adding 50 mM EDTA and the RNA samples were purified through G-50 size exclusion spin columns and extracted with phenol-chloroform. The radiolabeled RNA products were separated by electrophoresis on a 6% TBE polyacrylamide gel and visualized and quantified after exposure to a luminescent phosphor coating imager. Polymerase inhibition experiments (IC ₅₀ ) were carried out in a similar manner in the presence of increasing concentrations of NTP analogues. Compounds of formula (I) were active in these assays. ___________________________Таблица 7______________________ № HRV16pol 1С₅₀ (мкМ) HCVpol 1С₅₀ (мкМ) DENVpol 1С₅₀ (мкМ) RSVpol 1С₅₀ (мкМ)___________________________Table 7______________________ No. HRV16pol 1C ₅₀ (μM) HCVpol 1C ₅₀ (μM) DENVpol 1C ₅₀ (μM) RSVpol 1C ₅₀ (μM) С2 0,27 1 3,6 0,12C2 0.27 1 3.6 0.12 12 0,13 0,4 1,1 0,0312 0.13 0.4 1.1 0.03 13 0,21 > 10 > 10 > 1013 0.21 > 10 > 10 > 10 14 0,04 о,з 1,1 0,0314 0.04 oh, s 1.1 0.03 Соединение № С2 представляет собой соединение сравнения, имеющее следующую структуру:Compound No. C2 is a reference compound having the following structure: ООО nh₂ OOO nh ₂ НО-Р-О^-ОЛ=-О^ХBUT-R-O^-OL=-O^X 0Н 0Н 0Η ' Гем0H 0H 0Η ' Heme Hd' Ън (С2)Hd' bn (C2) Хотя вышеизложенное описано достаточно детально с использованием иллюстраций и примеров для четкости и понятности, специалистам в данной области будет понятно, что возможно внесение многочисленных и разнообразных модификаций без отклонения от сущности настоящего описания. Следовательно, необходимо четко понимать, что формы, описанные в настоящем документе, являются лишь иллюстративными, и предполагается, что они не должны ограничивать объем настоящего описания, а скорее охватывать все модификации и альтернативные варианты в рамках истинного объема и сущности изобретения.While the foregoing has been described in sufficient detail using illustrations and examples for clarity and clarity, those skilled in the art will recognize that numerous and varied modifications are possible without departing from the gist of the present disclosure. Therefore, it is to be clearly understood that the forms described herein are illustrative only and are intended not to limit the scope of the present disclosure, but rather to cover all modifications and alternatives within the true scope and spirit of the invention. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль со следующей структурой:1. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with the following structure: гдеWhere R^1A представляет собой циано;R ^1A is cyano; R^4A представляет собой фтор, циано, азидо или C_1-4 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора или хлора;R ^4A is fluorine, cyano, azido or C _1-4 alkyl substituted with one or more substituents selected from fluorine or chlorine; каждый из R^2A, R^3A, R^a1 и R^a2 представляет собой водород ^1А ^ЗАeach of R ^2A , R ^3A , R ^a1 and R ^a2 is hydrogen ^1A ^3A R*“^AO Р ) R^!lAO Р—r^10A-p—R*“ ^A O R ) R ^!lA O R—r ^10A -p— R^5A представляет собой водород, ^{или r11A} ;R ^5A is hydrogen, ^{or r11A} ; ооoo 12^ ¹¹¹¹ r^12Ao—р--op--12^ ¹¹¹¹ r ^12A o—p--op-- R^6A представляет собойR ^6A is R^7A представляет собой водород;R ^7A is hydrogen; R^8A представляет собой фенил;R ^8A is phenyl; R^9A, R^10A и R^11a каждый независимо представляет собойR ^9A , R ^10A and R ^11a are each independently R^12A, R^13A и R^14A, каждый, представляют собой водород;R ^12A , R ^13A and R ^14A each represent hydrogen; R^33A представляет собой C_1-6-алкил;R ^33A is C _1-6 alkyl; m равен 1;m is 1; Z^1A, Z^2A и Z^3A, каждый, представляют собой О.Z ^1A , Z ^2A and Z ^3A each represent O. - 52 042416- 52 042416 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором R^4A представляет собой фтор.2. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ^4A is fluoro. 3. Соединение или его фармацевтическая приемлемая соль по п.1, в котором R^4A представляет собой циано.3. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ^4A is cyano. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором R^4A представляет собой азидо.4. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ^4A is an azido. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором R^4A представляет собой5. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ^4A is Cm алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора или хлора.Cm alkyl substituted with one or more substituents selected from fluorine or chlorine. 6. Соединение или его фармацевтическая приемлемая соль по п.5, в котором замещенный С_м алкил выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_1-4Cl, -(CH₂)_1-4F и -CHF₂.6. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 5, wherein the substituted C _m alkyl is selected from the group consisting of -(CH ₂ ) _1-4 Cl, -(CH ₂ ) _1-4 F and -CHF ₂ . 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, в котором замещенный C_1-4 выбран из группы, состоящей из хлорметила, фторметила и дифторметила.7. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 5, wherein the substituted C _1-4 is selected from the group consisting of chloromethyl, fluoromethyl and difluoromethyl. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, в котором замещенный C_1-4 представляет собой хлорметил.8. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 7, wherein the substituted C _1-4 is chloromethyl. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, в котором замещенный С_1-4 алкил алкил алкил представляет собой фторметил.9. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 7, wherein the substituted C _1-4 alkyl alkyl alkyl is fluoromethyl. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая представляет собой водород.10. The compound, or a pharmaceutically acceptable compound thereof, is hydrogen. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая представляет собой соль соль по по любому любому из из пп.1-9, пп.1-9, котором котором r^5A r^5A 11. The compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a salt, a salt according to any one of claims 1 to 9, wherein r ^5A r ^5A где Z^1A, R^6A и R^7A имеют значения, определенные в п.1.where Z ^1A , R ^6A and R ^7A have the meanings defined in paragraph 1. 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая представляет собой соль по любому из пп.1-9, котором r^5A 12. The compound, or a pharmaceutically acceptable compound thereof, is a salt according to any one of claims 1 to 9, wherein r ^{is 5A} R⁸^—Р—«R ⁸ ^ - P - " R⁹* где Z^2A, R^8A и R^9A имеют значения, определенные в п.1.R ⁹ * where Z ^2A , R ^8A and R ^9A have the meanings defined in paragraph 1. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая представляет собой соль по любому из пп.1-9, котором r^5A 13. The compound, or a pharmaceutically acceptable compound thereof, is a salt according to any one of claims 1 to 9, wherein r ^{is 5A} где Z^3A, R^10A и R^11A имеют значения, определенные в п.1.where Z ^3A , R ^10A and R ^11A have the meanings defined in paragraph 1. 14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой по14. The compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is п.1, где соединение формулы (I)1, where the compound of formula (I) - 53 042416- 53 042416 15. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или их комбинацию.15. A pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14 and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient, or combination thereof. 16. Способ ослабления или лечения вирусной инфекции Picornaviridae, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-14, или фармацевтической композиции по п.15 субъекту, страдающему от инфекционного заболевания, вызванного вирусом Picornaviridae.16. A method of attenuating or treating a Picornaviridae viral infection, comprising administering an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutical composition according to claim 15, to a subject suffering from an infectious disease caused by a Picornaviridae virus. 17. Способ по п.16, в котором вирусная инфекция Picornaviridae представляет собой риновирусную инфекцию.17. The method of claim 16 wherein the Picornaviridae viral infection is a rhinovirus infection. 18. Способ ослабления или лечения вирусной инфекции Flaviviridae, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-14, или фармацевтической композиции по п.15 субъекту, страдающему от инфекционного заболевания, вызванного вирусом Flaviviridae.18. A method of attenuating or treating a Flaviviridae viral infection, comprising administering an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutical composition according to claim 15, to a subject suffering from an infectious disease caused by a Flaviviridae virus. 19. Способ по п.18, в котором вирусная инфекция Flaviviridae представляет собой вирусную инфекцию Денге.19. The method of claim 18 wherein the Flaviviridae viral infection is a Dengue virus infection. 20. Способ по п.18, в котором вирусная инфекция Flaviviridae представляет собой инфекцию, вызванную Hepacivirus.20. The method of claim 18 wherein the Flaviviridae viral infection is a Hepacivirus infection. 21. Способ ослабления или лечения вирусной инфекции Filoviridae, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-14, или фармацевтической композиции по п.15 субъекту, страдающему от инфекционного заболевания, вызванного вирусом Filoviridae.21. A method of attenuating or treating a Filoviridae viral infection, comprising administering an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutical composition according to claim 15, to a subject suffering from an infectious disease caused by a Filoviridae virus. 22. Способ по п.21, в котором вирусная инфекция Filoviridae представляет собой инфекцию, вызванную Ebolavirus.22. The method of claim 21 wherein the Filoviridae viral infection is an Ebolavirus infection. 23. Способ ослабления или лечения вирусной инфекции Pneumoviridae, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-14, или фармацевтической композиции по п.15 субъекту, страдающему от инфекционного заболевания, вызванного вирусом Pneumoviridae.23. A method of attenuating or treating a Pneumoviridae viral infection, comprising administering an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutical composition according to claim 15, to a subject suffering from an infectious disease caused by a Pneumoviridae virus. 24. Способ по п.23, в котором вирусная инфекция Pneumoviridae представляет собой инфекцию респираторно-синцитиального вируса человека (HRSV).24. The method of claim 23, wherein the Pneumoviridae viral infection is human respiratory syncytial virus (HRSV) infection. 25. Способ ослабления или лечения вирусной инфекции Coronaviridae, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-14, или фармацевтической композиции по п.15 субъекту, страдающему от инфекционного заболевания, вы-25. A method of attenuating or treating a Coronaviridae viral infection, comprising administering an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutical composition according to claim 15, to a subject suffering from an infectious disease, you - 54 042416 званного вирусом Coronaviridae.- 54 042416 called Coronaviridae virus. 26. Способ по п.25, в котором вирусная инфекция Coronaviridae представляет собой вирусную инфекцию α-коронавируса человека.26. The method of claim 25, wherein the Coronaviridae virus infection is a human α-coronavirus virus infection. 27. Способ по п.25, в котором вирусная инфекция Coronaviridae представляет собой вирусную инфекцию β-коронавируса человека.27. The method of claim 25, wherein the Coronaviridae viral infection is a human β-coronavirus viral infection. 28. Способ панвирусного лечения, в котором указанное лечение включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-14, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль являются эффективными для лечения вирусных инфекций, вызванных вирусами из двух или более семейств, выбранных из группы, состоящей из Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae и Coronaviridae.28. A method of panviral treatment, wherein said treatment comprises administering an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is effective in treating viral infections caused by viruses from two or more families selected from the group consisting of Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae and Coronaviridae. 29. Способ по п.28, в котором соединение или его фармацевтически приемлемая соль обладают низкой токсичностью.29. The method of claim 28, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of low toxicity. 30. Способ по п.28 или 29, в котором вирусные инфекции выбраны из риновирусной инфекции из семейства Picornaviridae; вирусной инфекции Денге или инфекции, вызванной Hepacivirus из семейства Flaviviridae; инфекции, вызванной Ebolavirus из семейства Filoviridae; инфекции респираторносинцитиального вируса человека (HRSV) из семейства Pneumoviridae и вирусной инфекции человеческого α-коронавируса или вирусной инфекции человеческого β-коронавируса из семейства Coronaviridae.30. The method of claim 28 or 29, wherein the viral infections are selected from a rhinovirus infection from the Picornaviridae family; a dengue virus infection or an infection caused by a Hepacivirus of the Flaviviridae family; infections caused by Ebolavirus from the Filoviridae family; human respiratory syncytial virus (HRSV) infection of the Pneumoviridae family; and human α-coronavirus virus infection or human β-coronavirus virus infection of the Coronaviridae family. 31. Способ по любому из пп.28-30, в котором соединение представляет собой31. The method according to any one of claims 28-30, wherein the compound is 32. Способ по любому из пп.28-31, в котором лечение составлено для введения субъекту, имеющему вирусную инфекцию, вызванную Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae и/или Coronaviridae.32. The method according to any one of claims 28-31, wherein the treatment is formulated for administration to a subject having a viral infection caused by Picornaviridae, Flaviviridae, Filoviridae, Pneumoviridae and/or Coronaviridae. 33. Способ по любому из пп.28-32, в котором лечение составлено в форме фармацевтической композиции.33. The method according to any one of claims 28-32, wherein the treatment is in the form of a pharmaceutical composition. 34. Применение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для облегчения или лечения вирусной инфекции, вызванной Picornaviridae.34. The use of an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14 for the preparation of a medicament for the alleviation or treatment of a viral infection caused by Picornaviridae. 35. Применение по п.34, в котором вирусная инфекция, вызванная Picornaviridae представляет собой риновирусную инфекцию.35. Use according to claim 34, wherein the viral infection caused by Picornaviridae is a rhinovirus infection. 36. Применение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для облегчения или лечения вирусной инфекции, вызванной Flaviviridae.36. The use of an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14 for the preparation of a medicament for the alleviation or treatment of a Flaviviridae viral infection. 37. Применение по п.36, в котором вирусная инфекция, вызванная Flaviviridae, представляет собой вирусную инфекцию Денге.37. Use according to claim 36, wherein the Flaviviridae viral infection is a Dengue virus infection. --