EA042360B1 - DEVICE, SYSTEM AND METHOD FOR DRUG DELIVERY TO UPPER URINARY TRACT - Google Patents

Description

Данная заявка испрашивает приоритетное преимущество по предварительной заявке на патентThis application claims priority over a provisional patent application

США № 62/757798, поданной 9 ноября 2018 г., которая включена в настоящий документ путем ссылки.US No. 62/757798, filed November 9, 2018, which is hereby incorporated by reference.

Область применения изобретенияScope of the invention

Настоящее описание относится по существу к устанавливаемым in vivo устройствам доставки лекарственных средств для контролируемой местной доставки терапевтических и профилактических средств в верхние мочевыводящие пути у нуждающихся в этом пациентов, и в частности относится к устройствам доставки лекарственных средств и способам местного введения лекарственных средств в почечную лоханку пациента в течение продолжительного времени.The present disclosure relates per se to in vivo mounted drug delivery devices for controlled local delivery of therapeutic and prophylactic agents to the upper urinary tract in patients in need thereof, and in particular relates to drug delivery devices and methods for topical administration of drugs into the renal pelvis of a patient. for a long time.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Известны имплантируемые устройства доставки лекарственных средств для адресной, например локальной или регионарной, доставки лекарственных средств, чтобы предотвратить одну или более проблем, связанных с системной доставкой лекарственных средств. Однако по-прежнему существует потребность в улучшении адресной доставки лекарственных средств в некоторые участки тканей. К таким участкам относятся почки и мочеточники.Implantable drug delivery devices are known for targeted, eg local or regional, drug delivery to prevent one or more problems associated with systemic drug delivery. However, there is still a need to improve the targeted delivery of drugs to certain tissue sites. These sites include the kidneys and ureters.

Доступные сегодня терапии на основе устройств доставки лекарственных средств являются инвазивными и/или обеспечивают доставку лекарственных средств лишь при введении катетера для доставки извне в тело пациента. Некоторые такие системы, такие как системы почечной инфузии BENEPHIT™, доставляют терапевтический агент непосредственно в почки посредством почечных артерий с помощью системы катетеров, однако их нежелательным побочным эффектом является необходимость перфорации артерии, выполняемой в ходе интервенционного или хирургического вмешательства.Therapies available today based on drug delivery devices are invasive and/or deliver drugs only when a delivery catheter is inserted from outside into the patient's body. Some such systems, such as the BENEPHIT™ renal infusion systems, deliver the therapeutic agent directly to the kidneys via the renal arteries via a catheter system, but have the undesirable side effect of requiring perforation of the artery during interventional or surgical procedures.

Сохраняется потребность в менее инвазивных устройствах доставки лекарственного средства и способах для обеспечения доставки лекарственных средств в верхние мочевыводящие пути, например в почечную лоханку, особенно в течение продолжительного времени, предпочтительно непрерывно и при амбулаторном лечении пациента.There continues to be a need for less invasive drug delivery devices and methods for delivering drugs to the upper urinary tract, eg the renal pelvis, especially over an extended period of time, preferably continuously and on an outpatient basis.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

В настоящем документе обеспечены улучшенные устройства доставки лекарственных средств и системы, а также способы доставки лекарственных средств. Устройства доставки лекарственных средств можно устанавливать напрямую в почечную лоханку посредством естественных просветов тела пациента, т.е. через мочеточники, мочевой пузырь и уретру, и устройства доставки лекарственных средств могут полностью находиться в месте установки для доставки лекарственных средств в течение продолжительного времени, например нескольких дней или недель, и при этом на протяжении периода введения не требуется внешний источник лекарственного средства и проходящий в тело катетер. В некоторых вариантах осуществления устройства доставки лекарственных средств выполнены с возможностью введения в почечную лоханку и продолжительной доставки в нее лекарственных средств и предпочтительно обеспечения при этом равномерного высвобождения терапевтически эффективного количества лекарственного средства.Provided herein are improved drug delivery devices and systems, as well as methods for drug delivery. Drug delivery devices can be placed directly into the renal pelvis through the natural lumen of the patient's body, i.e. through the ureters, bladder, and urethra, and drug delivery devices can be completely at the site of the drug delivery site for extended periods of time, such as days or weeks, without requiring an external source of drug and passing through during the administration period. catheter body. In some embodiments, drug delivery devices are configured to be introduced into and sustained delivery of drugs to the renal pelvis and preferably provide a uniform release of a therapeutically effective amount of the drug.

В одном аспекте предложены устройства доставки лекарственных средств, выполненные с возможностью установки в почечную лоханку пациента. В вариантах осуществления устройство включает (i) упругий корпус вытянутой формы, причем в упругом корпусе предусмотрен просвет для проволочного направителя и отдельный просвет-резервуар для лекарственного средства; и (ii) запас лекарственного средства, расположенный в просвете-резервуаре для лекарственного средства, причем запас лекарственного средства включает лекарственное средство, при этом устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью упругой деформации из (а) формы для расположения, выполненной с возможностью проведения устройства доставки лекарственных средств через мочеточник и в почечную лоханку пациента, и в (b) форму для удержания, выполненную с возможностью предотвращения миграции устройства из почечной лоханки. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления форма для удержания является спиральной. В некоторых вариантах осуществления в упругом корпусе предусмотрена (i) внешняя трубка, содержащая удлиненную внешнюю стенку, и (ii) дугообразная удлиненная внутренняя стенка, расположенная внутри внешней трубки и неразъемно соединенная с внутренней поверхностью внешней стенки вдоль двух противоположных краев дугообразной внутренней стенки, причем внешняя и внутренняя стенки вместе определяют (а) просвет для проволочного направителя на вогнутой стороне внутренней стенки и (b) просвет-резервуар для лекарственного средства на противоположной выпуклой стороне внутренней стенки, при этом просвет-резервуар для лекарственного средства закрыт на его противоположных концах.In one aspect, drug delivery devices are provided that can be placed in the renal pelvis of a patient. In embodiments, the device includes (i) an elongated resilient body, wherein the resilient body is provided with a guidewire lumen and a separate drug reservoir lumen; and (ii) a drug supply positioned within the drug reservoir lumen, the drug supply including the drug, the drug delivery device being resiliently deformable from (a) a positioning mold capable of holding the delivery device drugs through the ureter and into the renal pelvis of the patient, and (b) a holding mold configured to prevent the device from migrating out of the renal pelvis. In some preferred embodiments, the holding mold is helical. In some embodiments, the elastic housing is provided with (i) an outer tube containing an elongated outer wall, and (ii) an arcuate elongated inner wall located inside the outer tube and permanently connected to the inner surface of the outer wall along two opposite edges of the arcuate inner wall, and the outer and the inner wall together define (a) a guidewire lumen on the concave side of the inner wall and (b) a drug reservoir lumen on the opposite convex side of the inner wall, with the drug reservoir lumen closed at its opposite ends.

В другом аспекте обеспечены системы для местного введения лекарственного средства в почечную лоханку пациента. В некоторых вариантах осуществления системы включают устройство доставки лекарственных средств согласно настоящему описанию и систему установки с проволочным направителем для установки устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке, причем система установки с проволочным направителем включает (i) проволочный направитель и (ii) толкающее устройство для проталкивания устройства доставки лекарственных средств по проволочному направителю.In another aspect, systems are provided for locally administering a drug to the renal pelvis of a patient. In some embodiments, the systems include a drug delivery device as described herein and a guidewire insertion system for placing the drug delivery device in the renal pelvis, wherein the guidewire insertion system includes (i) a guidewire and (ii) a pusher device for pushing the device delivery of medicines on a wire guide.

В еще одном аспекте предложены способы введения лекарственного средства требующему этого пациенту. В некоторых вариантах осуществления способ включает установку устройства доставки ле- 1 042360 карственных средств в почечную лоханку пациента; и непрерывное высвобождение лекарственного средства из установленного устройства доставки лекарственных средств в мочу в почечной лоханке в течение продолжительного периода лечения длительностью по меньшей мере 24 ч, причем устройство доставки лекарственных средств полностью содержится внутри почечной лоханки с необязательным исключением в виде шнура извлечения, проходящего по меньшей мере в мочеточник пациента.In yet another aspect, methods of administering a drug to a patient in need thereof are provided. In some embodiments, the method includes placing a drug delivery device in the patient's renal pelvis; and sustained release of the drug from the installed drug delivery device into the urine in the renal pelvis over an extended treatment period of at least 24 hours, the drug delivery device being entirely contained within the renal pelvis with the optional exception of an extraction cord extending at least into the patient's ureter.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

Подробное описание приведено со ссылкой на прилагаемые чертежи. Использование одних и тех же номеров позиций может указывать на сходные или идентичные элементы. В различных вариантах осуществления могут быть использованы элементы и/или компоненты, отличные от показанных на чертежах, а некоторые элементы и/или компоненты могут отсутствовать в различных вариантах осуществления. Элементы и/или компоненты, показанные на чертежах, не обязательно показаны с соблюдением масштаба. В настоящем описании термины в единственном и множественном числе могут быть использованы взаимозаменяемо в зависимости от контекста.A detailed description is given with reference to the accompanying drawings. The use of the same reference numbers may indicate similar or identical elements. In various embodiments, elements and/or components other than those shown in the drawings may be used, and some elements and/or components may be absent in various embodiments. The elements and/or components shown in the drawings are not necessarily shown to scale. In the present description, the terms singular and plural may be used interchangeably depending on the context.

На фиг. 1А представлен вид в перспективе одного варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств, имеющего спиральную форму для удержания, согласно настоящему описанию.In FIG. 1A is a perspective view of one embodiment of a drug delivery device having a helical shape for retention as described herein.

На фиг. 1В представлен вид в перспективе устройства доставки лекарственных средств, изображенного на фиг. 1А, в выпрямленной форме для установки.In FIG. 1B is a perspective view of the drug delivery device shown in FIG. 1A, in a straightened form for installation.

На фиг. 1С представлен вид в поперечном сечении устройства доставки лекарственных средств, изображенного на фиг. 1В, по линии С-С на фиг. 1В.In FIG. 1C is a cross-sectional view of the drug delivery device shown in FIG. 1B along line C-C in FIG. 1B.

На фиг. 2 представлен вид в перспективе одного варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств, имеющего форму для удержания в виде одновитковой спирали, согласно настоящему описанию.In FIG. 2 is a perspective view of one embodiment of a drug delivery device having a single-turn helix retention shape as described herein.

На фиг. 3 представлен вид в поперечном сечении варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств, имеющего конструкцию с тройным просветом, согласно настоящему описанию.In FIG. 3 is a cross-sectional view of an embodiment of a drug delivery device having a triple lumen design as described herein.

На фиг. 4А представлен вид сверху в поперечном сечении одного варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств согласно настоящему описанию, в выпрямленной конфигурации, причем плоскость поперечного сечения проходит в продольном направлении через концы устройства и просвет-резервуар для лекарственного средства.In FIG. 4A is a top cross-sectional view of one embodiment of a drug delivery device according to the present disclosure, in a straightened configuration, with the cross-sectional plane extending longitudinally through the ends of the device and the drug reservoir lumen.

На фиг. 4В представлен вид сверху в горизонтальной проекции устройства доставки лекарственных средств, изображенного на фиг. 4А.In FIG. 4B is a top plan view of the drug delivery device shown in FIG. 4A.

На фиг. 4С представлен вид сбоку в поперечном сечении устройства доставки лекарственных средств, изображенного на фиг. 4А, причем плоскость поперечного сечения проходит в продольном направлении через концы устройства и через просвет-резервуар для лекарственного средства и просвет для проволочного направителя.In FIG. 4C is a cross-sectional side view of the drug delivery device of FIG. 4A, with the cross-sectional plane extending longitudinally through the ends of the device and through the drug reservoir lumen and the guidewire lumen.

На фиг. 5А представлен вид сверху в сечении другого варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств согласно настоящему описанию в выпрямленной конфигурации, причем плоскость поперечного сечения проходит в продольном направлении через концы устройства и просветрезервуар для лекарственного средства.In FIG. 5A is a top cross-sectional view of another embodiment of a drug delivery device according to the present disclosure in a straightened configuration, with a cross-sectional plane extending longitudinally through the ends of the device and the lumen of the drug reservoir.

На фиг. 5В представлен вид сверху в горизонтальной проекции устройства доставки лекарственных средств, изображенного на фиг. 5А.In FIG. 5B is a top plan view of the drug delivery device shown in FIG. 5A.

На фиг. 5С представлен вид сбоку в поперечном сечении устройства доставки лекарственных средств, изображенного на фиг. 5А, причем плоскость поперечного сечения проходит в продольном направлении через концы устройства и через просвет-резервуар для лекарственного средства и просвет для проволочного направителя.In FIG. 5C is a cross-sectional side view of the drug delivery device of FIG. 5A, with the cross-sectional plane extending longitudinally through the ends of the device and through the drug reservoir lumen and the guidewire lumen.

На фиг. 6 представлен вид в перспективе варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств, имеющего спиральную форму для удержания и прямые концы.In FIG. 6 is a perspective view of an embodiment of a drug delivery device having a helical shape for retention and straight ends.

На фиг. 7 представлен вид в перспективе другого варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств, имеющего спиральную форму для удержания и прямые концы.In FIG. 7 is a perspective view of another embodiment of a drug delivery device having a helical shape for retention and straight ends.

На фиг. 8 представлен вид в перспективе одного варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств, имеющего спиральную форму для удержания с двумя относительно прямыми промежуточными участками.In FIG. 8 is a perspective view of one embodiment of a drug delivery device having a helical shape for retention with two relatively straight intermediate portions.

На фиг. 9 представлен вид в перспективе одного варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств, имеющего спиральную форму для удержания с одним относительно прямым промежуточным участком.In FIG. 9 is a perspective view of one embodiment of a drug delivery device having a helical shape for retention with one relatively straight intermediate portion.

На фиг. 10А представлен вид в перспективе, показывающий участок одного варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств, имеющего сужающийся конец.In FIG. 10A is a perspective view showing a portion of one embodiment of a drug delivery device having a tapered end.

На фиг. 10В представлен вид сбоку в поперечном сечении другого варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств, имеющего сужающийся конец, в выпрямленной конфигурации, причем плоскость поперечного сечения проходит в продольном направлении через концы устройства и через просвет-резервуар для лекарственного средства и просвет для проволочного направителя.In FIG. 10B is a cross-sectional side view of another embodiment of a drug delivery device having a tapered end in a straightened configuration, with the cross-sectional plane extending longitudinally through the ends of the device and through the drug reservoir lumen and the guidewire lumen.

На фиг. 11 представлен график скоростей высвобождения лекарственных средств in vitro из устройств доставки лекарственных средств согласно двум различным вариантам осуществления, описаннымIn FIG. 11 is a graph of in vitro drug release rates from drug delivery devices according to two different embodiments described

- 2 042360 в настоящем документе.- 2 042360 in this document.

На фиг. 12 представлен график скоростей высвобождения лекарственных средств in vitro из устройств доставки лекарственных средств согласно двум различным вариантам осуществления, описанным в настоящем документе.In FIG. 12 is a graph of in vitro drug release rates from drug delivery devices according to two different embodiments described herein.

На фиг. 13 показаны вид в перспективе и вид спереди одного варианта осуществления таблетки лекарственного средства серповидной формы согласно настоящему описанию.In FIG. 13 shows a perspective view and a front view of one embodiment of a sickle-shaped drug tablet according to the present disclosure.

На фиг. 14А представлен вид в перспективе одного варианта осуществления системы установки для установки устройства доставки лекарственных средств, например, в почечную лоханку пациента согласно настоящему описанию.In FIG. 14A is a perspective view of one embodiment of a placement system for placing a drug delivery device, for example, in the renal pelvis of a patient, as described herein.

На фиг. 14В представлен вид в перспективе системы установки, изображенной на фиг. 14А, после продвижения устройства доставки лекарственных средств по проволочному направителю.In FIG. 14B is a perspective view of the installation system shown in FIG. 14A after advancing the drug delivery device over the guidewire.

На фиг. 15 представлен вид сбоку в поперечном сечении одного варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств в выпрямленной конфигурации, причем плоскость поперечного сечения проходит в продольном направлении через концы устройства и через просвет-резервуар для лекарственного средства и просвет для проволочного направителя, на котором показан один вариант осуществления подсоединенного шнура извлечения.In FIG. 15 is a cross-sectional side view of one embodiment of a drug delivery device in a straightened configuration, with the cross-sectional plane extending longitudinally through the ends of the device and through the drug reservoir lumen and guidewire lumen, showing one embodiment of a connected extraction cord.

На фиг. 16 представлен вид сбоку в поперечном сечении одного варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств в выпрямленной конфигурации, причем плоскость в поперечном сечении проходит в продольном направлении через концы устройства и через просвет-резервуар для лекарственного средства и просвет для проволочного направителя, на котором показан другой вариант осуществления подсоединенного шнура извлечения.In FIG. 16 is a cross-sectional side view of one embodiment of a drug delivery device in a straightened configuration, with a cross-sectional plane extending longitudinally through the ends of the device and through the drug reservoir lumen and guidewire lumen, showing another embodiment. connected extraction cord.

На фиг. 17 представлен вид сверху в поперечном сечении разделителя для введения в конец просвета одного варианта осуществления устройства доставки лекарственных средств согласно настоящему описанию, причем разделитель включает латеральное сквозное отверстие, через которое закрепляют шнур извлечения.In FIG. 17 is a top cross-sectional view of a spacer for insertion into the end of the lumen of one embodiment of a drug delivery device according to the present disclosure, the spacer including a lateral through hole through which an extraction cord is secured.

На фиг. 18 представлена блок-схема варианта осуществления способа установки устройства доставки лекарственных средств согласно настоящему описанию в тело пациента, например в почечную лоханку пациента.In FIG. 18 is a flow diagram of an embodiment of a method for inserting a drug delivery device as described herein into a patient's body, such as the patient's renal pelvis.

На фиг. 19 показан вариант осуществления устройства доставки лекарственных средств согласно настоящему описанию в спиральной форме для удержания и находящийся в положении установки в почечной лоханке с прикрепленным шнуром извлечения, проходящим от устройства доставки лекарственных средств через мочеточник и в мочевой пузырь.In FIG. 19 shows an embodiment of a drug delivery device according to the present disclosure in a coiled form for retention and in a position in the renal pelvis with an retrieval cord attached extending from the drug delivery device through the ureter and into the bladder.

Подробное описаниеDetailed description

В настоящем документе предложены устройства доставки лекарственных средств, системы и способы, которые можно применять для лечения одного или более состояний верхних мочевыводящих путей. Одно или более состояний верхних мочевыводящих путей могут включать рак почек, рак мочеточника или иные заболевания, которые поражают почки и/или мочеточник. Описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств можно устанавливать в верхние мочевыводящие пути, например в почечную лоханку. Устройства доставки лекарственных средств могут высвобождать лекарственное средство в верхние мочевыводящие пути в течение продолжительного времени.Provided herein are drug delivery devices, systems, and methods that can be used to treat one or more upper urinary tract conditions. One or more upper urinary tract conditions may include kidney cancer, ureteral cancer, or other diseases that affect the kidneys and/or ureter. The drug delivery devices described herein can be placed in the upper urinary tract, such as the renal pelvis. Drug delivery devices can release the drug into the upper urinary tract over an extended period of time.

После установки устройства можно обеспечивать местное высвобождение лекарственного средства в почечную лоханку непрерывно в течение нескольких дней или недель, при этом их преимуществом является отсутствие необходимости в применении внешнего насоса, стента в мочеточнике или трансуретрального катетера. Другими словами, весь запас лекарственного средства и средства для контролируемого высвобождения лекарственного средства преимущественно полностью содержится внутри почечной лоханки.Once installed, the device can provide topical drug release into the renal pelvis continuously for days or weeks, with the advantage of not needing an external pump, ureteral stent, or transurethral catheter. In other words, the entire supply of the drug and the controlled release agent is preferably completely contained within the renal pelvis.

В некоторых вариантах осуществления устройства доставки лекарственных средств для установки в почечную лоханку пациента включает (i) упругий корпус вытянутой формы, причем упругий корпус имеет просвет для проволочного направителя и отдельный просвет-резервуар для лекарственного средства; и (ii) запас лекарственного средства, расположенный в просвете-резервуаре для лекарственного средства, причем запас лекарственного средства включает лекарственное средство, при этом устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью упругой деформации из (а) формы для расположения, выполненной с возможностью проведения устройства доставки лекарственных средств через мочеточник и в почечную лоханку пациента, и в (b) форму для удержания, выполненную с возможностью предотвращения миграции устройства из почечной лоханки. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления форма для удержания является спиральной. В некоторых вариантах осуществления спиральная форма для удержания содержит от двух до десяти витков.In some embodiments, a drug delivery device for placement in a patient's renal pelvis includes (i) an elongated resilient body, the resilient body having a guidewire lumen and a separate drug reservoir lumen; and (ii) a drug supply positioned within the drug reservoir lumen, the drug supply including the drug, the drug delivery device being resiliently deformable from (a) a positioning mold capable of holding the delivery device drugs through the ureter and into the renal pelvis of the patient, and (b) a holding mold configured to prevent the device from migrating out of the renal pelvis. In some preferred embodiments, the holding mold is helical. In some embodiments, the implementation of the spiral form for holding contains from two to ten turns.

Устройство принимает форму для удержания в отсутствие проволочного направителя, введенного в просвет для проволочного направителя, за счет термообработки упругого корпуса (i) для придания ему памяти формы для удержания, и/или (ii) за счет дополнительного включения просвета под рамку для удержания и рамки для удержания, расположенной в просвете под рамку для удержания, причем рамка для удержания представляет собой упругую проволоку, выполненную с возможностью изменения формыThe device is shaped to be held in the absence of a guidewire inserted into the guidewire lumen by heat treating the resilient body (i) to give it a shape memory for retention, and/or (ii) by additionally including the lumen under the holding frame and the frame for holding, located in the gap under the frame for holding, and the frame for holding is an elastic wire, made with the possibility of changing the shape

- 3 042360 устройства доставки лекарственных средств на форму для удержания.- 3 042360 devices for delivering medicines to the form for retention.

В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств включает шнур извлечения, прикрепленный к упругому корпусу вытянутой формы, обычно в концевом участке, причем шнур извлечения имеет длину, достаточную для выхода конца шнура извлечения в мочевой пузырь пациента при установке устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке.In some embodiments, the drug delivery device includes a retrieval cord attached to an elongated resilient body, typically at an end portion, the retrieval cord being long enough to extend the end of the retrieval cord into the patient's bladder when the drug delivery device is placed in the renal pelvis.

Запас лекарственного средства может находиться в любой приемлемой для этого форме; однако в некоторых предпочтительных вариантах осуществления запас лекарственного средства находится в форме порошка или множества таблеток. В некоторых вариантах осуществления в упругом корпусе вытянутой формы предусмотрена водопроницаемая стенка, выполненная с возможностью обеспечения диффузии мочи в просвете-резервуаре для лекарственного средства для вхождения в контакт с запасом лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления упругий корпус вытянутой формы включает проницаемую для лекарственного средства стенку, смежную с просветом-резервуаром для лекарственного средства, причем проницаемая для лекарственного средства стенка выполнена с возможностью обеспечения диффузии находящегося в растворе лекарственного средства за пределы устройства. Упругий корпус вытянутой формы может дополнительно включать непроницаемую для лекарственного средства стенку, смежную с просветом-резервуаром для лекарственного средства, например, для ограничения площади, доступной для чресстеночной диффузии лекарственного средства и замедления/увеличения тем самым продолжительности высвобождения лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления упругий корпус сформирован из одного или более термопластичных полиуретанов, например алифатических полиэфиров. Например, в некоторых вариантах осуществления проницаемая для лекарственного средства стенка содержит полиуретан Tecophilic™, a непроницаемая для лекарственного средства стенка содержит полиуретан Tecoflex™. Проницаемая для лекарственного средства стенка может иметь форму проницаемой для лекарственного средства полоски, проходящей по длине упругого корпуса.The drug supply may be in any suitable form; however, in some preferred embodiments, the drug supply is in the form of a powder or a plurality of tablets. In some embodiments, the elongated resilient body is provided with a permeable wall configured to allow urine to diffuse into the drug reservoir lumen to come into contact with the drug supply. In some embodiments, the elongated resilient body includes a drug-permeable wall adjacent the drug reservoir lumen, the drug-permeable wall configured to allow drug in solution to diffuse out of the device. The elongated resilient body may further include a drug-impervious wall adjacent the drug reservoir lumen, for example, to limit the area available for transparental drug diffusion and thereby slow/increase the duration of drug release. In some embodiments, the resilient body is formed from one or more thermoplastic polyurethanes, such as aliphatic polyesters. For example, in some embodiments, the drug-permeable wall comprises Tecophilic™ polyurethane and the drug-impermeable wall comprises Tecoflex™ polyurethane. The drug-permeable wall may be in the form of a drug-permeable strip extending along the length of the resilient body.

Обычно каждый противоположный конец просвета-резервуара для лекарственного средства герметично закрыт концевым разделителем, тогда как просвет для проволочного направителя остается открытым с концов и обеспечивает проход проволочного направителя через него.Typically, each opposite end of the drug reservoir lumen is sealed by an end spacer, while the guidewire lumen remains open at the ends to allow the guidewire to pass through.

Устройство доставки лекарственных средств может дополнительно включать один или более средних разделителей, расположенных в просвете-резервуаре для лекарственного средства, например в положении приблизительно посередине между противоположными концами упругого корпуса вытянутой формы. Упругий корпус, концевые разделители и/или средние разделители могут включать рентгеноконтрастный материал-наполнитель для обеспечения визуализации устройства in vivo, например для облегчения размещения в почечной лоханке.The drug delivery device may further include one or more middle spacers located in the drug reservoir lumen, for example, at a position approximately midway between opposite ends of the elongated resilient body. The resilient body, end spacers and/or middle spacers may include a radiopaque filler material to allow for in vivo imaging of the device, for example to facilitate placement in the renal pelvis.

В некоторых вариантах осуществления просвет-резервуар для лекарственного средства имеет серповидную форму в сечении, а запас лекарственного средства содержит порошок или множество таблеток серповидной формы.In some embodiments, the drug reservoir lumen is crescent shaped in cross section and the drug supply contains a powder or a plurality of crescent shaped tablets.

В некоторых вариантах осуществления упругий корпус устройства доставки лекарственных средств включает (i) внешнюю трубку, в которой предусмотрена удлиненная внешняя стенка, и (ii) удлиненную дугообразную внутреннюю стенку, расположенную внутри внешней трубки и неразъемно соединенную с внутренней поверхностью внешней стенки вдоль двух противоположных краев дугообразной внутренней стенки, причем внешняя и внутренняя стенки вместе определяют (а) просвет для проволочного направителя на вогнутой стороне внутренней стенки и (b) просвет-резервуар для лекарственного средства на противоположной выпуклой стороне внутренней стенки, при этом просвет-резервуар для лекарственного средства закрыт на его противоположных концах.In some embodiments, the resilient housing of the drug delivery device includes (i) an outer tube provided with an elongated outer wall, and (ii) an elongated arcuate inner wall located within the outer tube and integrally connected to the inner surface of the outer wall along two opposite edges of the arcuate inner wall, wherein the outer and inner walls together define (a) a guidewire lumen on the concave side of the inner wall, and (b) a drug reservoir lumen on the opposite convex side of the inner wall, with the drug reservoir lumen closed on its opposite ends.

В некоторых вариантах осуществления упругий корпус устройства доставки лекарственных средств имеет по меньшей мере один прямой концевой участок. В некоторых вариантах осуществления каждый из двух противоположных концевых участков представляет собой прямой концевой участок. В некоторых вариантах осуществления упругий корпус включает один или более прямых промежуточных участков и/или один или более спиральных участков, причем прямые или спиральные участки расположены между противоположными концевыми участками упругого корпуса.In some embodiments, the resilient body of the drug delivery device has at least one straight end portion. In some embodiments, each of the two opposite end sections is a straight end section. In some embodiments, the elastic body includes one or more straight intermediate sections and/or one or more helical sections, with straight or helical sections located between opposite end sections of the elastic body.

В некоторых вариантах осуществления внешняя трубка устройств доставки лекарственных средств включает два разных структурных материала, причем первый материал проницаем для воды, но непроницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в форме раствора, а второй материал проницаем для воды и проницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в форме раствора. Второй материал может находиться рядом с запасом лекарственного средства. При применении в настоящем документе термин непроницаемый для лекарственного средства относится к материалам, которые по существу непроницаемы для лекарственного средства так, что высвобождение лекарственного средства посредством материала в течение терапевтического периода высвобождения по существу отсутствует. В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью обеспечения in vivo диффузии воды через первый материал и второй материал в просвет-резервуар для лекарственного средства, и для перевода запаса ле- 4 042360 карственного средства в растворенную форму и контролируемого высвобождения солюбилизированного лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств через второй материал. В одном примере второй материал представляет собой проницаемую для лекарственного средства стенку, сформированную из полиуретана Tecophilic™, а первый материал представляет собой непроницаемую для лекарственного средства стенку, сформированную из полиуретана Tecoflex™. В некоторых вариантах осуществления данные стенки латерально соединяются друг с другом так, что каждая из них непосредственно связывается, и вместе определяют емкость с лекарственным средством в устройстве. В некоторых случаях это означает, что стенки вместе создают кольцевое тело.In some embodiments, the outer tube of drug delivery devices includes two different structural materials, the first material being water permeable but drug impermeable when the drug is in the form of a solution, and the second material being water permeable and drug permeable when the drug is in the form of a solution. The second material may be adjacent to the drug supply. As used herein, the term drug-impervious refers to materials that are substantially impermeable to the drug such that there is substantially no release of drug through the material during the therapeutic release period. In some embodiments, the drug delivery device is configured to allow in vivo diffusion of water through the first material and the second material into the drug reservoir lumen, and to bring the drug supply into a dissolved form and controlled release of the solubilized drug from drug delivery devices through the second material. In one example, the second material is a drug-pervious wall formed from Tecophilic™ polyurethane and the first material is a drug-impervious wall formed from Tecoflex™ polyurethane. In some embodiments, these walls are laterally connected to each other so that each of them directly communicates, and together define the drug container in the device. In some cases, this means that the walls together create an annular body.

В некоторых альтернативных вариантах осуществления первый материал непроницаем и для воды, и для лекарственного средства, а второй материал проницаем и для воды, и для лекарственного средства.In some alternative embodiments, the first material is both water and drug impermeable and the second material is both water and drug permeable.

Один вариант осуществления описанных в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств изображен на фиг. 1А-С. на фиг. 1А показано устройство 100 доставки лекарственных средств, которое включает упругий корпус 102 вытянутой формы и шнур 180 извлечения, прикрепленный к одному концу упругого корпуса 102 вытянутой формы. на фиг. 1А устройство 100 показано в спиральной форме для удержания. на фиг. 1В устройство 100 показано в выпрямленной форме для установки. Как изображено на фиг. 1, С, упругий корпус 102 включает проходящий через него просвет 112 для проволочного направителя и отдельный просвет для емкости 114 с лекарственным средством, проходящий внутри упругого корпуса 102. Запас 116 лекарственного средства расположен в имеющем серповидную форму просвете для емкости 114 с лекарственным средством. В этом варианте осуществления запас 116 лекарственного средства находится в форме множества таблеток серповидной формы. Упругий корпус 102 включает внешнюю трубку 104, в которой предусмотрена удлиненная внешняя стенка 106 и удлиненная дугообразная внутренняя стенка 108, расположенная внутри внешней трубки, и которая неразъемно соединена с поверхностью внешней стенки вдоль противоположных краев дугообразной внутренней стенки 108. Просвет-резервуар 114 для лекарственного средства создан в продольном направлении на выпуклой стороне внутренней стенки 108, а просвет 112 для проволочного направителя создан в продольном направлении на противоположной вогнутой стороне внутренней стенки 108. Каждый из противоположных концов просвета-резервуара 114 для лекарственного средства герметично закрыт концевым разделителем 120.One embodiment of the drug delivery devices described herein is depicted in FIG. 1A-C. in fig. 1A shows a drug delivery device 100 that includes an elongated resilient body 102 and an retrieval cord 180 attached to one end of the elongated resilient body 102. in fig. 1A, the device 100 is shown in a helical form for holding. in fig. 1B, device 100 is shown in a straightened form for installation. As shown in FIG. 1C, resilient housing 102 includes a guidewire lumen 112 extending therethrough and a separate drug container lumen 114 extending within resilient housing 102. A drug supply 116 is located in the crescent-shaped drug container lumen 114. In this embodiment, the drug supply 116 is in the form of a plurality of sickle-shaped tablets. The resilient body 102 includes an outer tube 104, which is provided with an elongated outer wall 106 and an elongated arcuate inner wall 108 located inside the outer tube, and which is integrally connected to the surface of the outer wall along opposite edges of the arcuate inner wall 108. Lumen-reservoir 114 for drugs created in the longitudinal direction on the convex side of the inner wall 108, and the guidewire lumen 112 is created in the longitudinal direction on the opposite concave side of the inner wall 108. Each of the opposite ends of the drug reservoir lumen 114 is sealed by an end separator 120.

В варианте осуществления, изображенном на фиг. 1А-С, упругий корпус сформирован из двух структурных материалов, причем один материал формирует непроницаемую для лекарственного средства стенку 122, и при этом другой материал формирует проницаемую для лекарственного средства стенку 124. Проницаемая для лекарственного средства стенка 124 определяет по меньшей мере участок просвета-резервуара для лекарственного средства 114, и поэтому расположена смежно с запасом 116 лекарственного средства, который расположен в просвете-резервуаре 114 для лекарственного средства. Материал, формирующий непроницаемую для лекарственного средства стенку 122, может также формировать дугообразную внутреннюю стенку 108 и остальную часть внешней трубки 104, т.е. все за исключением полоски из проницаемого для лекарственного средства материала, выступающей в качестве проницаемой для лекарственного средства стенки 124, как показано на рисунке. В этом варианте осуществления концы 190 упругого корпуса имеют тупоконечную форму, т.е. не сужаются, а концевые участки упругого корпуса имеют вид спирали при нахождении в спиральной форме для удержания, как показано на фиг. 1А.In the embodiment depicted in FIG. 1A-C, the resilient body is formed from two structural materials, with one material forming the drug-impermeable wall 122 and the other material forming the drug-permeable wall 124. The drug-permeable wall 124 defines at least a portion of the reservoir lumen. for medication 114, and is therefore adjacent to the medication supply 116, which is located in the medication reservoir lumen 114. The material forming the drug-impervious wall 122 may also form the arcuate inner wall 108 and the remainder of the outer tube 104, i. all except a strip of drug-permeable material serving as drug-permeable wall 124 as shown. In this embodiment, the ends 190 of the elastic body have a blunt shape, i. are not tapered, and the end portions of the resilient body are helical when in a helical shape for holding, as shown in FIG. 1A.

Проницаемая для лекарственного средства стенка (полоска) 124 проходит по всей длине устройства 100 доставки лекарственных средств и обеспечивает путь для высвобождения лекарственного средства. Ширину проницаемой для лекарственного средства полоски можно выбирать для корректировки эффективной скорости осуществляемой через нее чресстеночной диффузии лекарственного средства. Поскольку внешняя трубка 104 имеет круговое поперечное сечение, ширину проницаемой для лекарственного средства полоски можно характеризовать угловым размером дуги полоски. В варианте осуществления, изображенном на фиг. 1С, угловой размер дуги а составляет около 60°. Однако угловой размер, и/или длину, и/или форму проницаемой для лекарственного средства полоски можно варьировать для изменения скорости высвобождения лекарственного средства.The drug-permeable wall (strip) 124 extends the entire length of the drug delivery device 100 and provides a pathway for drug release. The width of the drug permeable strip can be selected to adjust the effective rate of transwall drug diffusion through it. Because the outer tube 104 has a circular cross section, the width of the drug permeable strip can be characterized by the angular dimension of the arc of the strip. In the embodiment depicted in FIG. 1C, the angular size of the arc a is about 60°. However, the angular size and/or length and/or shape of the drug permeable strip can be varied to change the rate of drug release.

На фиг. 2 изображен другой вариант осуществления устройства доставки лекарственных средств. В данном случае устройство 200 доставки лекарственных средств включает упругий корпус 202 и шнура 280 извлечения. Его конструкция аналогична конструкции устройства 100 доставки лекарственных средств, но его форма для удержания представляет собой один виток с перекрывающимися концевыми участками.In FIG. 2 depicts another embodiment of a drug delivery device. In this case, the drug delivery device 200 includes a resilient body 202 and an extraction cord 280. Its structure is similar to that of the drug delivery device 100, but its holding shape is a single coil with overlapping end portions.

На фиг. 3 изображен другой вариант осуществления устройства доставки лекарственных средств. В данном случае устройство 300 доставки лекарственных средств включает упругий корпус 302. Аналогично конструкции устройства 100 доставки лекарственных средств оно включает проходящий через него просвет 312 для проволочного направителя и отдельный просвет 314 серповидной формы-резервуар для лекарственного средства, расположенный по всей длине внутри упругого корпуса 302 и содержащий запас 316 лекарственного средства, расположенный в просвете 314-резервуар для лекарственного средства. Упругий корпус 302 дополнительно включает третий просвет, который представляет собой просветIn FIG. 3 depicts another embodiment of a drug delivery device. In this case, the drug delivery device 300 includes a resilient housing 302. Similar to the design of the drug delivery device 100, it includes a guidewire lumen 312 passing through it and a separate crescent-shaped drug reservoir lumen 314 located along its entire length within the resilient housing 302 and containing the supply 316 of the drug, located in the lumen 314-reservoir for the drug. The resilient body 302 further includes a third lumen, which is a lumen

- 5 042360- 5 042360

330 под рамку для удержания, в котором расположена рамка 332 для удержания. В данном показанном варианте осуществления просвет 330 под рамку для удержания определяют вблизи пересечения концевого края дугообразной внутренней стенки 308 и внешней стенки 306. Аналогично конструкции устройства 100 доставки лекарственных средств внешняя стенка 306 может быть сформирована посредством экструзии из полиуретанового материала двух типов, а просвет-резервуар для лекарственного средства определяют по меньшей мере частично полоской второго полиуретанового материала, который проницаем для воды и лекарственного средства. В некоторых случаях большую часть трубки изготавливают из водопроницаемого полиуретана. Устройство 300 доставки лекарственных средств может иметь спиральную форму для удержания, как показано на фиг. 1А.330 below the holding frame in which the holding frame 332 is located. In this illustrated embodiment, a retention frame lumen 330 is defined near the intersection of the end edge of the arcuate inner wall 308 and the outer wall 306. Similar to the design of the drug delivery device 100, the outer wall 306 can be extruded from two types of polyurethane material, and the lumen is a reservoir for a drug is defined at least in part by a strip of a second polyurethane material that is permeable to water and the drug. In some cases, most of the tube is made of water-permeable polyurethane. The drug delivery device 300 may have a helical shape for containment, as shown in FIG. 1A.

На фиг. 6 изображен вариант осуществления устройства 600 доставки лекарственных средств, причем упругий корпус имеет центральный спиральный участок 674 и противоположные прямые концевые участки 672. Прямые концевые участки 672 включают сужающиеся концы 676. Прямые концевые участки 672 проходят в приблизительно перпендикулярном направлении к плоскостям витков центрального спирального участка 674, т.е. они проходят в продольном направлении устройства. Прямые концевые участки 672 могут быть термически обработаны для придания им памяти формы. Должно быть понятно, что, хотя данные концевые участки называются прямыми, они не должны в буквальном смысле идти по единой прямой линии. Как видно из фиг. 6, прямые концевые участки 672 имеют небольшую кривизну, но относительно прямы по сравнению со спиральным участком 674 и отличаются от спиральных концевых участков устройства 100 на фиг. 1А. Прямые концевые участки 672 выходят с противоположных сторон спирального участка 674 так, что когда устройство находится в форме для удержания, один прямой концевой участок 672 (например, передний конец) по существу совмещен (диагонально через устройство) с другим прямым концевым участком 672 (например, задний конец). Преимуществом такой конфигурации является (i) облегчение насадки устройства доставки лекарственных средств на проволочный направитель для установки, (ii) возможность улучшения удержания внутри почечной лоханки и (iii) облегчение точного установки устройства внутри почечной лоханки, поскольку передний прямой концевой участок по существу сохраняет свое положение (поскольку он не сворачивается в спираль) при смещении с проволочного направителя.In FIG. 6 depicts an embodiment of a drug delivery device 600, wherein the resilient body has a central helical portion 674 and opposing straight end portions 672. The straight end portions 672 include tapered ends 676. The straight end portions 672 extend in an approximately perpendicular direction to the planes of the coils of the central helical portion 674 , i.e. they extend in the longitudinal direction of the device. The straight end portions 672 may be heat treated to give them a shape memory. It should be clear that although these end sections are called straight, they do not have to literally go on a single straight line. As can be seen from FIG. 6, the straight end portions 672 have a slight curvature, but are relatively straight compared to the helical portion 674, and differ from the helical end portions of the device 100 in FIG. 1A. The straight end portions 672 extend from opposite sides of the helical portion 674 such that when the device is in the mold for holding, one straight end portion 672 (e.g., front end) is substantially aligned (diagonally across the device) with another straight end portion 672 (e.g., rear end). This configuration has the advantage of (i) facilitating insertion of the drug delivery device onto the insertion guidewire, (ii) the ability to improve retention within the renal pelvis, and (iii) facilitating precise insertion of the device within the renal pelvis since the anterior straight end portion substantially retains its position. (because it doesn't coil) when moved off the guidewire.

Другой пример такого варианта осуществления показан на фиг. 7. Устройство 700 доставки лекарственных средств аналогичным образом включает центральный спиральный участок 774 и прямые концевые участки 772. Однако прямые концевые участки уже не совмещаются диагонально через устройство доставки лекарственных средств, но вместо этого по существу расположены на одной стороне спирального участка 774 и совмещены вдоль линии, приблизительно параллельной продольной оси устройства 700 доставки лекарственных средств. Прямые концевые участки 772 включают сужающиеся концы 776.Another example of such an embodiment is shown in FIG. 7. The drug delivery device 700 similarly includes a central helical portion 774 and straight end portions 772. However, the straight end portions no longer align diagonally across the drug delivery device, but are instead substantially located on one side of the helical portion 774 and aligned along the line , approximately parallel to the longitudinal axis of the drug delivery device 700. Straight end portions 772 include tapered ends 776.

В некоторых других вариантах осуществления удлиненный корпус устройства доставки лекарственных средств имеет один или более промежуточных прямых участков, расположенных между витками или между спиралями. Не имеющие ограничительного характера примеры таких вариантов осуществления изображены на фиг. 8-9. Такие конфигурации могут быть особенно удобны для применения у пациентов с определенными анатомическими структурами и/или размерами почечной лоханки. Например, промежуточные прямые участки можно надлежащим образом располагать в областях сужения почечной лоханки почек малого размера и при этом обеспечивать удержание без излишнего давления на ткани в узких местах. Как и с прямыми концевыми участками, промежуточные прямые участки могут иметь небольшую кривизну, но при этом они явным образом прямее витков и спиралей в описанных выше спиральных участках.In some other embodiments, the elongated body of the drug delivery device has one or more intermediate straight sections located between the coils or between the coils. Non-limiting examples of such embodiments are shown in FIG. 8-9. Such configurations may be particularly suitable for use in patients with certain anatomical structures and/or dimensions of the renal pelvis. For example, the intermediate straight sections can be appropriately positioned in areas of narrowing of the renal pelvis of the kidneys of small size, and still provide retention without undue pressure on the tissues in narrow places. As with the straight end portions, the intermediate straight portions may have a slight curvature, but are clearly straighter than the coils and helices in the helical portions described above.

На фиг. 8 показан вариант осуществления устройства 800 доставки лекарственных средств, в котором удлиненный корпус включает три петли 874, разделенные двумя промежуточными прямыми участками 878. Устройство включает сужающиеся концы 876. на фиг. 9 показан вариант осуществления устройства 900 доставки лекарственных средств, в котором удлиненный корпус включает две петли 974, разделенные одним промежуточным прямым участком 978. Устройство включает сужающиеся концы 976.In FIG. 8 shows an embodiment of a drug delivery device 800 in which the elongate body includes three loops 874 separated by two intermediate straight portions 878. The device includes tapered ends 876. FIG. 9 shows an embodiment of a drug delivery device 900 in which the elongate body includes two loops 974 separated by one intermediate straight portion 978. The device includes tapered ends 976.

Размер, количество и расположение промежуточных прямых участков и кольцевых участков можно выбирать с учетом как различных требуемых объемов запаса лекарственного средства, так и анатомических особенностей почечной лоханки у разных пациентов. Общий размер устройства и возможность его установки также могут влиять на выбор конкретной конструкции устройства доставки лекарственных средств. Например, устройство доставки лекарственных средств может иметь меньшую длину в развернутом состоянии при применении меньшего числа витков в спиральном участке. В альтернативном варианте осуществления можно уменьшить внешний диаметр витков и получить в результате более компактные витки. Размер устройства доставки лекарственных средств с внешним диаметром витков приблизительно 8 мм или даже вплоть до 7 мм может быть эффективным при удержании для почек малого размера, тогда как для более крупных почек эффективным размером для удержания может оказаться устройство доставки лекарственных средств с внешним диаметром витков приблизительно 12 мм или более. Внешний диаметр витков можно уменьшать до 7 мм или менее; однако это может усложнить насадку устройства на проволочный направитель и его установку.The size, number, and location of the intermediate straight sections and annular sections can be chosen to accommodate both the different drug supply volumes required and the anatomical features of the renal pelvis in different patients. The overall size of the device and its feasibility may also influence the selection of a particular drug delivery device design. For example, the drug delivery device may have a shorter unfolded length by using fewer turns in the helical portion. In an alternative embodiment, it is possible to reduce the outside diameter of the turns and result in more compact turns. A drug delivery device size with an outer coil diameter of approximately 8 mm, or even up to 7 mm, may be effective in holding for small kidneys, while for larger kidneys, a drug delivery device with an outer coil diameter of approximately 12 may be an effective retention size. mm or more. The outer diameter of the turns can be reduced to 7 mm or less; however, this can make it difficult to place the device on the guidewire and install it.

Упругий корпусElastic body

- 6 042360- 6 042360

Упругий корпус выполняет функцию оболочки для запаса лекарственного средства и контролируемого высвобождения лекарственного средства посредством чресстеночной диффузии и/или осмотического давления. В некоторых вариантах осуществления упругий корпус включает стенки, которые определяют просвет-резервуар для лекарственного средства, просвет для проволочного направителя и необязательно просвет под рамку для удержания. Стенки, формирующие упругий корпус описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств, можно формировать процессом экструзии (или совместной экструзии) так, что внешняя трубка и внутренние стенки оказываются неразъемно соединены. В некоторых вариантах осуществления упругий корпус проходит термообработку для придания ему памяти формы для удержания.The resilient body acts as a sheath for drug storage and controlled release of the drug through transparental diffusion and/or osmotic pressure. In some embodiments, the resilient housing includes walls that define a drug reservoir lumen, a guidewire lumen, and optionally a holding frame lumen. The walls forming the resilient body of the drug delivery devices described herein can be formed by an extrusion (or co-extrusion) process such that the outer tube and the inner walls are permanently connected. In some embodiments, the resilient body is heat treated to give it a shape memory for retention.

В некоторых вариантах осуществления упругий корпус имеет внешнюю форму, которая по существу представляет собой длинную тонкую трубку, которая в форме для удержания сворачивается, например, в спиральную форму. Просвет, проходящий через всю длину упругого корпуса, может иметь по существу любой размер или форму, которые обеспечивают загрузку достаточного запаса лекарственного средства и допускают применение проволочного направителя достаточного диаметра для осуществления установки устройства в почечной полости. Ограничивающие/образующие просвет стенки должны иметь такую толщину, чтобы устройство было гибким, но при этом достаточно механически устойчивым во время установки, применения и извлечения, и при этом достаточно небольшим для помещения внутри почечной лоханки, причем толщина и площадь стенок должны быть выбраны для достижения требуемой проницаемости для воды и кинетики высвобождения лекарственного препарата.In some embodiments, the resilient body has an outer shape that is essentially a long, thin tube that is rolled into a shape, such as a spiral shape, for retention. The lumen extending through the entire length of the resilient body may be of substantially any size or shape that will allow a sufficient supply of drug to be loaded and allow the use of a guidewire of sufficient diameter to effect placement of the device in the renal cavity. The lumen-limiting/forming walls should be of such thickness that the device is flexible yet mechanically stable enough during insertion, use and removal, yet small enough to fit within the renal pelvis, with wall thickness and area selected to achieve required water permeability and drug release kinetics.

Упругий корпус можно формировать из одного или более материалов, имеющих достаточную гибкость для обеспечения описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств, выполненных с возможностью деформирования и тем самым выполненных с возможностью принятия формы для установки и формы для удержания. В частности, такой материал может представлять собой биосовместимый эластомер, такой как термопластичный эластомер, известный специалистам в данной области. Устройство обычно принимает форму для удержания так, что в отсутствие приложенного усилия (например, усилия, достаточного для упругой деформации в распрямленную форму или форму для установки) устройство имеет форму для удержания. Приложенное усилие может быть создано на счет присутствия проволочного направителя, проходящего через просвет для проволочного направителя в упругом корпусе.The resilient body may be formed from one or more materials having sufficient flexibility to provide the drug delivery devices described herein to be deformable, and thereby shaped to be mounted and shaped to be held. In particular, such material may be a biocompatible elastomer, such as a thermoplastic elastomer known to those skilled in the art. The device is typically shaped to be held such that in the absence of an applied force (eg, a force sufficient to elastically deform into a straightened or installation shape), the device is shaped to be held. The applied force may be generated by the presence of a guidewire passing through a guidewire lumen in the resilient housing.

В некоторых вариантах осуществления внешняя трубка устройств доставки лекарственных средств включает два разных структурных материала, причем первый материал непроницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в форме раствора, а второй материал проницаем для воды и проницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в форме раствора. Второй материал может находиться рядом с запасом лекарственного средства. Иными словами, второй материал расположен таким образом, что по меньшей мере участок находящегося в устройстве доставки лекарственных средств лекарственного средства может контактировать с по меньшей мере участком второго материала перед растворением лекарственного средства, в процессе и/или после него.In some embodiments, the outer tube of drug delivery devices includes two different structural materials, the first material being impermeable to the drug when the drug is in the form of a solution, and the second material is permeable to water and permeable to the drug when the drug is in the form solution. The second material may be adjacent to the drug supply. In other words, the second material is positioned such that at least a portion of the drug present in the drug delivery device can contact at least a portion of the second material before, during and/or after dissolution of the drug.

В некоторых вариантах осуществления описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств включают проницаемую для лекарственного средства полоску из второго материала. В некоторых вариантах осуществления проницаемая для лекарственного средства полоска имеет протяженность от около 50 до 100%, от около 80 до 100%, от около 90 до 100% или 100% продольной длины внешней трубки. В некоторых вариантах осуществления описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств включают внешнюю трубку, имеющую два или более отдельных участка, сформированных из второго материала. Один или более отдельных участков могут иметь любые приемлемые размеры.In some embodiments, the drug delivery devices described herein include a drug permeable strip of a second material. In some embodiments, the drug permeable strip is about 50% to 100%, about 80% to 100%, about 90% to 100%, or 100% of the longitudinal length of the outer tube. In some embodiments, the drug delivery devices described herein include an outer tube having two or more distinct portions formed from a second material. One or more individual sections may be of any suitable size.

Когда описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств включают проницаемую для лекарственного средства полоску из второго материала, проницаемая для лекарственного средства полоска может иметь угловой размер дуги от около 30° до около 120°, от около 40° до около 120°, от около 45° до около 120°, от около 55° до около 120°, от около 60° до около 120°, от около 60° до около 110°, от около 60° до около 100°, от около 60° до около 90° или около 60° окружности внешней трубки в поперечном сечении. Другими словами, угловой размер дуги проницаемой для лекарственного средства полоски представляет собой угол, образованный между первой линией и второй линией, которые проходят из центра внешней трубки к первой стороне и второй стороне проницаемой для лекарственного средства полоски.When the drug delivery devices described herein include a drug permeable strip of a second material, the drug permeable strip may have an arcuate angle of about 30° to about 120°, about 40° to about 120°, about 45 ° to about 120°, from about 55° to about 120°, from about 60° to about 120°, from about 60° to about 110°, from about 60° to about 100°, from about 60° to about 90° or about 60° of the circumference of the outer tube in cross section. In other words, the angular dimension of the arc of the drug-permeable strip is the angle formed between the first line and the second line that extend from the center of the outer tube to the first side and the second side of the drug-permeable strip.

В некоторых вариантах осуществления внутренний диаметр внешней трубки составляет от около 1,0 мм до около 2,3 мм. В некоторых вариантах осуществления внешний диаметр внешней трубки составляет от около 2,2 мм до около 2,4 мм. В некоторых вариантах осуществления толщина стенок (т.е. разность между внешним диаметром и внутренним диаметром) внешней трубки, первой внутренней трубки и/или второй внутренней трубки составляет от около 0,1 мм до около 1,4 мм или от около 0,15 мм до около 0,25 мм. В некоторых вариантах осуществления толщина внешней трубки отличается от толщины первой внутренней трубки, второй внутренней трубки или их комбинации.In some embodiments, the internal diameter of the outer tube is from about 1.0 mm to about 2.3 mm. In some embodiments, the external diameter of the outer tube is from about 2.2 mm to about 2.4 mm. In some embodiments, the wall thickness (i.e., the difference between the outer diameter and the inner diameter) of the outer tube, the first inner tube, and/or the second inner tube is from about 0.1 mm to about 1.4 mm, or from about 0.15 mm to about 0.25 mm. In some embodiments, the thickness of the outer tube is different from the thickness of the first inner tube, the second inner tube, or a combination thereof.

- 7 042360- 7 042360

По существу упругий корпус описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств может быть изготовлен из одного или более материалов, благодаря которым устройства доставки лекарственных средств приобретают достаточную гибкость для обеспечения деформируемости устройств доставки лекарственных средств между формой для удержания и формой для установки. Когда упругий корпус включает первый материал и второй материал согласно настоящему описанию, первый материал по существу может включать любой гибкий материал, например эластомер, который по существу непроницаем для лекарственного средства, находящегося внутри устройства доставки лекарственных средств. В некоторых случаях такой эластомер является водопроницаемым. Второй материал по существу может включать любой гибкий материал, например эластомер, который проницаем для воды и для лекарственного средства, находящегося внутри устройства доставки лекарственных средств.The substantially resilient body of the drug delivery devices described herein may be made from one or more materials that provide the drug delivery devices with sufficient flexibility to allow the drug delivery devices to deform between the holding mold and the mounting mold. When the resilient body includes a first material and a second material as described herein, the first material can essentially include any flexible material, such as an elastomer, that is substantially impermeable to the drug within the drug delivery device. In some cases, such an elastomer is permeable to water. The second material can essentially include any flexible material, such as an elastomer, that is permeable to water and to the drug within the drug delivery device.

Первый материал и второй материал могут быть выбраны из множества приемлемых материалов, например силикона, полиуретана, этиленвинилацетата (EVA), термопластичного полиэфирсиликонового полиуретана, алифатического термопластичного полиэфирсиликонового полиуретана, сегментированного полиэфирполиуретана, термопластичного полиэфирполиуретана, термопластичного поликарбонатполиуретана, BIONATE™ PCU, BIOSPAN™ SPU, CARBOSIL™ TSPCU, ELASTHANE™ TPU, PURSIL™ TSPU (DSM), других термопластичных полиуретанов (TPU), включая алифатические и ароматические термопластичные полиуретаны на поликарбонатной основе, такие как CARBOTHANE™ TPU, TECOFLEX™ TPU, TECOTHANE™ TPU, PELLETHANE™ TPU и TECOPHILIC™ TPU, a также их комбинации или смеси.The first material and the second material may be selected from a variety of suitable materials, such as silicone, polyurethane, ethylene vinyl acetate (EVA), thermoplastic polyester silicone polyurethane, aliphatic thermoplastic polyester silicone polyurethane, segmented polyether polyurethane, thermoplastic polyurethane, thermoplastic polycarbonate polyurethane, BIONATE™ PCU, BIOSPAN™ SPU, CARBOSIL ™ TSPCU, ELASTHANE™ TPU, PURSIL™ TSPU (DSM), other thermoplastic polyurethanes (TPU), including aliphatic and aromatic polycarbonate-based thermoplastic polyurethanes such as CARBOTHANE™ TPU, TECOFLEX™ TPU, TECOTHANE™ TPU, PELLETHANE™ TPU and TECOPHILIC ™ TPU, as well as their combinations or mixtures.

В некоторых вариантах осуществления второй материал выбран из термопластичного полиуретана TECOPHILIC™, термопластичного полиуретана HYDROTHANE™ (AdvanSource Biomaterials Corp.), термопластичного полиуретана QUADRAPHILIC™ (Biomerics, LLC) (типы ALC представляют собой гидрофильные полиуретаны на основе алифатических поликарбонатов, а типы ALE - гидрофильные полиуретаны на основе алифатических полиэфиров), материалов HYDROMED™ (AdvanSource Biomaterials Corp.) или DRYFLEX™ (HEXPOL TPE). Другим гидрофильным полимером, который может быть выбран для второго материала, является полиэфир-блок-амид РЕВАХ® MV 1074 SA 01 MED (Arkema), который представляет собой термопластичный эластомер, изготовленный из гибкого и гидрофильного полиэфира и жесткого полиамида.In some embodiments, the second material is selected from TECOPHILIC™ thermoplastic polyurethane, HYDROTHANE™ thermoplastic polyurethane (AdvanSource Biomaterials Corp.), QUADRAPHILIC™ thermoplastic polyurethane (Biomerics, LLC) (ALC types are hydrophilic polyurethanes based on aliphatic polycarbonates, and ALE types are hydrophilic polyurethanes based on aliphatic polyesters), HYDROMED™ (AdvanSource Biomaterials Corp.) or DRYFLEX™ (HEXPOL TPE) materials. Another hydrophilic polymer that can be selected for the second material is PEBAX® MV 1074 SA 01 MED polyester block amide (Arkema), which is a thermoplastic elastomer made from a flexible and hydrophilic polyester and a rigid polyamide.

В некоторых вариантах осуществления упругий корпус включает один, два или более водопроницаемых термопластичных полиуретанов. Например, упругий корпус может быть сформирован в процессе экструзии с формированием удлиненного корпуса, который включает два параллельных просвета и который состоит из (i) более 50 мас.%, первого водопроницаемого термопластичного полиуретана и (ii) менее 50 мас.%, второго водопроницаемого термопластичного полиуретана. В некоторых таких случаях первый водопроницаемый термопластичный полиуретан непроницаем для лекарственного средства, а второй водопроницаемый термопластичный полиуретан проницаем для лекарственного средства.In some embodiments, the resilient body includes one, two, or more permeable thermoplastic polyurethanes. For example, the resilient body may be extruded to form an elongated body that includes two parallel lumens and that is composed of (i) greater than 50% by weight of a first water-permeable thermoplastic polyurethane and (ii) less than 50% by weight of a second water-permeable thermoplastic polyurethane. In some such cases, the first water-permeable thermoplastic polyurethane is drug-impermeable and the second water-permeable thermoplastic polyurethane is drug-permeable.

В некоторых вариантах осуществления упругий корпус включает первый материал и второй материал, причем первый материал включает полиуретан Tecoflex, а второй материал включает полиуретан Tecophilic. В некоторых вариантах осуществления полиуретан Tecoflex включает полиуретан TECOFLEX™ EG-80A-B20, имеющий 20% сульфата бария в качестве наполнителя (Lubrizol Life Sciences, USA). В некоторых вариантах осуществления полиуретан Tecoflex включает полиуретан TECOFLEX™ EG-1OOA-B2O, имеющий 20% сульфата бария в качестве наполнителя (Lubrizol Life Sciences, США). В некоторых вариантах осуществления полиуретан Tecophilic включает полиуретан TECOPHILIC™ HP60D-35 TPU (термопластичный полиуретан) (Lubrizol Life Sciences, США). В некоторых вариантах осуществления для определенных лекарственных средств полиуретан Tecoflex является непроницаемым для лекарственных средств материалом с сульфатом бария в качестве наполнителя, благодаря чему возможна визуализация в процессе введения или извлечения устройства. В некоторых вариантах осуществления для определенных лекарственных средств полиуретан TECOPHILIC™ TPU является водопроницаемым и проницаемым для лекарственных средств материалом, обеспечивающим доступ воды в устройство доставки лекарственных средств, и позволяющим солюбилизированному или жидкому лекарственному средству проходить через второй материал и выходить в пространство, окружающее устройство доставки лекарственных средств.In some embodiments, the resilient body includes a first material and a second material, wherein the first material includes Tecoflex polyurethane and the second material includes Tecophilic polyurethane. In some embodiments, the Tecoflex polyurethane includes TECOFLEX™ EG-80A-B20 polyurethane having 20% barium sulfate as a filler (Lubrizol Life Sciences, USA). In some embodiments, the Tecoflex polyurethane includes TECOFLEX™ EG-1OOA-B2O polyurethane having 20% barium sulfate as a filler (Lubrizol Life Sciences, USA). In some embodiments, the Tecophilic polyurethane includes TECOPHILIC™ HP60D-35 TPU (thermoplastic polyurethane) polyurethane (Lubrizol Life Sciences, USA). In some embodiments, for certain drugs, the Tecoflex polyurethane is a drug-impermeable material with barium sulfate as a filler, which allows visualization during insertion or removal of the device. In some embodiments, for certain drugs, the TECOPHILIC™ TPU is a water-permeable and drug-permeable material that allows water to enter the drug delivery device and allows the solubilized or liquid drug to pass through the second material and exit into the space surrounding the drug delivery device. funds.

Для применения в почечной лоханке установленное устройство должно быть податливым (т.е. легко изгибаемым и мягким), чтобы предотвратить или уменьшить дискомфорт и раздражение для пациента, но не настолько эластичным, чтобы оно могло легко и непреднамеренно мигрировать из почечной лоханки в почечную чашки или мочеточник, например его может переносить в мочеточник поток мочи. Таким образом, твердость первого и второго структурных материалов могут оказаться важными параметрами, а количественное соотношение материала высокой твердости может быть ограничено при разработке упругого корпуса заданного размера и при этом сохранении его приемлемой эластичности в почечной лоханке. Например, термопластичный полиуретан TECOPHILIC™ (Lubrizol Corp.) может иметь твердость по Шору более 70А, например от 80А до 65D, тогда как другие непроницаемые для лекарственного средства термопластичные полиуретаны могут иметь твердость по Шору, меньшую или боль- 8 042360 шую, чем у материала TECOPHILIC™, например менее 90А. Соответственно при получении требуемых механических свойств устройства преимущество может заключаться в использовании комбинации двух разных полимерных материалов, а не в изготовлении устройства полностью из разбухающего в воде гидрофильного проницаемого для лекарственного средства второго материала.For use in the renal pelvis, the installed device must be pliable (i.e. easily bendable and soft) to prevent or reduce discomfort and irritation to the patient, but not so flexible that it can easily and unintentionally migrate from the renal pelvis to the renal calyces or ureter, for example, it can be carried into the ureter by the flow of urine. Thus, the hardness of the first and second structural materials may be important parameters, and the ratio of high hardness material may be limited in designing a resilient body of a given size while maintaining its acceptable elasticity in the renal pelvis. For example, TECOPHILIC™ thermoplastic polyurethane (Lubrizol Corp.) may have a Shore hardness greater than 70A, such as 80A to 65D, while other drug-impervious thermoplastic polyurethanes may have a Shore hardness less or greater than material TECOPHILIC™, for example less than 90A. Accordingly, in obtaining the desired mechanical properties of the device, it may be advantageous to use a combination of two different polymeric materials rather than to manufacture the device entirely from a water-swellable, hydrophilic, drug-permeable second material.

В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств могут иметь сужающиеся, а не притупленные концы так, что ширина концевых участков упругого корпуса вытянутой формы меньше, чем ширина центральных участков упругого корпуса вытянутой формы. на фиг. 10А показан один вариант осуществления устройства доставки лекарственных средств, в котором упругий корпус 1002 включает сужающийся концевой участок 1060. Преимуществом сужающегося конца может быть большая легкость, с которой устройство доставки лекарственных средств можно вводить в мочеточник пациента для достижения почечной лоханки, поскольку сужение уменьшает зацепление за ткани на концах устройства. Аналогичным образом сужающийся конец может также облегчить извлечение устройства из почечной лоханки за счет более простого вхождения в мочеточник и в некоторых случаях вхождение в уретру в процессе извлечения. Соответственно, один из или оба из переднего и заднего концов устройства могут быть сужены. Сужающийся конец может быть частью прямого концевого участка или свернутого концевого участка.In some embodiments, the drug delivery device may have tapered rather than blunt ends such that the width of the end portions of the elongate body is less than the width of the central portions of the elongate body. in fig. 10A shows one embodiment of a drug delivery device in which the resilient body 1002 includes a tapered end portion 1060. The tapered end may have the advantage of greater ease with which the drug delivery device can be inserted into a patient's ureter to reach the renal pelvis, since the tapering reduces snagging. tissue at the ends of the device. Likewise, the tapered end may also facilitate removal of the device from the renal pelvis by easier entry into the ureter and, in some cases, entry into the urethra during removal. Accordingly, one or both of the front and rear ends of the device can be tapered. The tapered end may be part of a straight end section or a rolled end section.

На фиг. 10В показано поперечное сечение одного варианта осуществления устройства 1000 доставки лекарственных средств, которое имеет сужающийся концевой участок 1060. Удлиненный упругий корпус включает внешнюю стенку 1006 с проницаемой для лекарственного средства полоской 1024. Просвет-резервуар для лекарственного средства закрывают разделителями 1020, которые могут быть установлены в просвет перед формованием концевого участка в сужающийся концевой участок. Как показано на рисунке, внешняя стенка 1006, проницаемая для лекарственного средства полоска 1024, внутренняя стенка 1008 и разделитель 1020 могут быть пластично деформированы (например, могут быть тоньше, круглее) в процессе формирования сужения к концу устройства доставки лекарственных средств; однако в процессе формирования сужающегося концевого участка совсем не должно происходить сужение или закрытие просвета 1012 для проволочного направителя, или по меньшей мере не до такой степени, чтобы затруднить прохождение через него проволочного направителя. Это может привести к асимметрии сужающегося концевого участка относительно центральной продольной оси устройства, как показано на фиг. 10В.In FIG. 10B shows a cross-sectional view of one embodiment of a drug delivery device 1000 that has a tapered end portion 1060. The elongated resilient body includes an outer wall 1006 with a drug permeable strip 1024. clearance before molding the end portion into a tapering end portion. As shown in the figure, outer wall 1006, drug permeable strip 1024, inner wall 1008, and spacer 1020 may be plastically deformed (eg, thinner, rounder) in the process of forming a constriction towards the end of the drug delivery device; however, during the formation of the tapered end portion, there should be no narrowing or closing of the guidewire lumen 1012 at all, or at least not to the extent that it is difficult for the guidewire to pass through. This can lead to an asymmetry of the tapered end portion with respect to the central longitudinal axis of the device, as shown in FIG. 10V.

Длину упругого корпуса описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств можно выбирать в зависимости от множества факторов, включая объем запаса лекарственного средства, требуемого для введения в ходе лечения, в рамках которого производится установка устройства, кинетику высвобождения конкретного лекарственного средства, и общие форму и размер, необходимые для удержания устройства в почечной лоханке.The length of the resilient body of the drug delivery devices described herein may be selected depending on a variety of factors, including the amount of drug supply required to be administered during the course of treatment in which the device is being placed, the release kinetics of the particular drug, and the overall shape and size. required to hold the device in the renal pelvis.

В некоторых вариантах осуществления упругий корпус имеет длину от около 5 см до около 15 см, от около 5 см до около 12 см, от около 6 см до около 12 см, от около 7 см до около 12 см, от около 8 см до около 12 см, от около 10 см до около 12 см, около 10 см или около 12 см при нахождении в относительно выпрямленной форме для установки.In some embodiments, the resilient body has a length of about 5 cm to about 15 cm, about 5 cm to about 12 cm, about 6 cm to about 12 cm, about 7 cm to about 12 cm, about 8 cm to about 12 cm, about 10 cm to about 12 cm, about 10 cm, or about 12 cm when in a relatively straight form for installation.

В некоторых вариантах осуществления упругий корпус описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств можно создавать полностью или частично биоразлагаемым так, что извлечения устройства доставки лекарственных средств после высвобождения лекарственного средства не требуется. В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств является частично биоразлагаемым так, что устройство доставки лекарственных средств после частичного разложения распадается на неразлагаемые фрагменты, достаточно малые для естественного выведения из верхних мочевыводящих путей. При применении в настоящем документе термин биоразлагаемый означает, что устройство доставки лекарственных средств или его часть разлагается in vivo путем растворения, ферментативного гидролиза, эрозии, всасывания или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления такое разложение происходит, когда оно уже не влияет на требуемую кинетику высвобождения лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств. Например, существенное разложение устройства доставки лекарственных средств может не начинаться вплоть до существенного или полного высвобождения лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств является разлагаемым, и высвобождение лекарственного средства контролируется по меньшей мере частично за счет характеристик разложения или деградации корпуса разлагаемого устройства доставки лекарственных средств.In some embodiments, the resilient body of the drug delivery devices described herein can be made fully or partially biodegradable such that removal of the drug delivery device after drug release is not required. In some embodiments, the drug delivery device is partially biodegradable such that the drug delivery device, after partial degradation, disintegrates into non-degradable fragments small enough to be naturally excreted from the upper urinary tract. As used herein, the term biodegradable means that the drug delivery device, or part thereof, is degraded in vivo by dissolution, enzymatic hydrolysis, erosion, absorption, or a combination thereof. In some embodiments, such degradation occurs when it no longer affects the desired drug release kinetics from the drug delivery device. For example, substantial degradation of the drug delivery device may not begin until substantial or complete release of the drug. In some embodiments, the drug delivery device is degradable and drug release is controlled at least in part by the degradation or degradation characteristics of the body of the degradable drug delivery device.

Просвет-резервуар для лекарственного средстваLumen-reservoir for medicine

Описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств включают просвет-резервуар для лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления просвет-резервуар для лекарственного средства создан и образован между (i) по меньшей мере частью удлиненной внешней стенки упругого корпуса и (ii) по меньшей мере частью дугообразной удлиненной внутренней стенки упругого корпуса. Внешняя и внутренняя стенки могут представлять собой монолитную структуру, например эластомерную структуру, сформированную, например, в процессе экструзии. В некоторых вариантах осуществления удлиненный просвет-резервуар для лекарственного средства закрыт на его проти- 9 042360 воположных концах.The drug delivery devices described herein include a drug reservoir lumen. In some embodiments, the drug reservoir lumen is formed and formed between (i) at least a portion of the elongate outer wall of the resilient body and (ii) at least a portion of the arcuate elongate inner wall of the resilient body. The outer and inner walls may be a monolithic structure, such as an elastomeric structure formed, for example, during an extrusion process. In some embodiments, the elongated drug reservoir lumen is closed at its opposite ends.

Просветы-резервуар для лекарственного средства описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств по существу могут иметь любую форму в сечении. В некоторых вариантах осуществления просветы-резервуары для лекарственного средства имеют серповидную форму в сечении. Пример просвета-резервуара для лекарственного средства, имеющего серповидную форму в сечении, представлен на фиг. 1В и С. Настоящим документом предусматриваются и иные формы поперечного сечения в зависимости, например, от общей формы внешней стенки трубки, формы внутренней стенки, а также наличия, формы и положения просвета для проволочного направителя и просвета под рамку для удержания, при их наличии.The drug reservoir lumen of the drug delivery devices described herein can essentially have any cross-sectional shape. In some embodiments, the drug reservoir lumens are crescent-shaped in cross section. An example of a crescent-shaped drug reservoir lumen is shown in FIG. 1B and C. Other cross-sectional shapes are contemplated herein depending on, for example, the overall shape of the outer wall of the tube, the shape of the inner wall, and the presence, shape, and position of the guidewire lumen and the retention frame lumen, if any.

Каждый конец просвета-резервуара для лекарственного средства описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств обычно герметично закрыт для удержания запаса лекарственного средства внутри просвета-резервуара для лекарственного средства. Просвет-резервуар для лекарственного средства можно герметично закрывать термически и/или с помощью адгезива (такого как адгезив TECOFLEX® 1-МР TPU, Lubrizol, США). Просветы-резервуары для лекарственного средства могут иметь первый конец и второй конец, и в некоторых вариантах осуществления в первом конце и втором конце просвета-резервуара для лекарственного средства расположены первый разделитель и второй разделитель. Разделители могут быть сформированы из любого биосовместимого материала. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления разделители термически устанавливают (расплавляют/формуют) в фиксированное герметизирующее положение в просвете-резервуаре для лекарственного средства. В некоторых других вариантах осуществления разделители можно удерживать в просветерезервуаре для лекарственного средства за счет трения, адгезива, механического элемента (такого как язычок или иной фиксирующий элемент) или их комбинации. Например, разделители могут иметь размеры, которые превышают размеры сечения просвета-резервуара для лекарственного средства так, чтобы удерживать разделители за счет трения.Each end of the drug reservoir lumen of the drug delivery devices described herein is typically sealed to contain a supply of drug within the drug reservoir lumen. The drug reservoir lumen can be sealed thermally and/or with an adhesive (such as TECOFLEX® 1-MP TPU adhesive, Lubrizol, USA). The drug reservoir lumen may have a first end and a second end, and in some embodiments, a first spacer and a second spacer are located at the first end and the second end of the drug reservoir lumen. Separators can be formed from any biocompatible material. In some preferred embodiments, the spacers are thermally installed (melted/molded) into a fixed sealing position in the drug reservoir lumen. In some other embodiments, spacers may be held in the lumen of the drug reservoir by friction, adhesive, a mechanical element (such as a tab or other locking element), or a combination thereof. For example, the separators may be sized to be larger than the cross-sectional dimensions of the drug reservoir lumen so as to retain the separators by friction.

В некоторых вариантах осуществления разделители включают рентгеноконтрастный материалнаполнитель. В некоторых вариантах осуществления применяемый для формирования разделителей материал представляет собой материал с барием в качестве наполнителя, в результате чего могут быть обеспечены разделители в качестве точек визуализации внутри устройства доставки лекарственных средств в процессе и/или после установки, извлечения или их комбинации.In some embodiments, the spacers include a radiopaque filler material. In some embodiments, the material used to form the spacers is a barium-filled material, whereby the spacers can be provided as visualization points within the drug delivery device during and/or after insertion, retrieval, or a combination thereof.

Просвет для проволочного направителяClearance for guidewire

Описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств могут включать просвет для проволочного направителя. В некоторых вариантах осуществления просвет для проволочного направителя создан и образован между (i) по меньшей мере частью удлиненной внешней стенки упругого корпуса и (ii) по меньшей мере частью дугообразной удлиненной внутренней стенки упругого корпуса. Просвет для проволочного направителя и просвет-резервуар для лекарственного средства находятся с противоположных сторон внутренней стенки. Внешняя и внутренняя стенки могут представлять собой монолитную структуру, например эластомерную структуру, сформированную, например, в процессе экструзии. Удлиненный просвет для проволочного направителя имеет открытые концы для пропуска проволочного направителя, проходящего через просвет для проволочного направителя.The drug delivery devices described herein may include a guidewire lumen. In some embodiments, a guidewire clearance is provided and defined between (i) at least a portion of the elongate outer wall of the resilient body and (ii) at least a portion of the arcuate elongate inner wall of the resilient body. The guidewire lumen and the drug reservoir lumen are on opposite sides of the inner wall. The outer and inner walls may be a monolithic structure, such as an elastomeric structure formed, for example, during an extrusion process. The elongated guidewire lumen has open ends to allow the guidewire to pass through the guidewire lumen.

Просвет для проволочного направителя может по существу иметь в поперечном сечении любые размер и форму, тем самым обеспечивая возможность перемещения устройства доставки лекарственных средств по проволочному направителю, предназначенному для установки устройства в почечную лоханку. В некоторых вариантах осуществления просвет для проволочного направителя имеет по существу круглую форму в сечении. Однако настоящим документом предусматриваются и иные формы сечения, включая, без ограничений, формы сечения, являющиеся многоугольными, например шестиугольными, восьмиугольными и т.д., или не являющиеся многоугольными, например эллиптическими, овальными и т.д.The guidewire lumen may be substantially any size and shape in cross section, thereby allowing the drug delivery device to move over the guidewire intended for insertion of the device into the renal pelvis. In some embodiments, the guidewire lumen is substantially circular in cross section. However, other section shapes are contemplated herein, including, without limitation, section shapes that are polygonal, such as hexagonal, octagonal, etc., or non-polygonal, such as elliptical, oval, etc.

Формы для удержания и установкиForms for holding and installation

Описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств выполнены с возможностью упругой деформации между относительно распрямленной формой, предназначенной для введения через просвет в почечную лоханку пациента, и формой для удержания, предназначенной для удержания устройства в почечной лоханке. В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств может самопроизвольно принимать форму для удержания и может быть деформировано вручную или с помощью внешнего устройства в относительно распрямленную форму для введения в тело. После установки устройство может спонтанно или самопроизвольно возвращаться в исходную форму для удержания в теле, например после снятия распрямляющего усилия, создаваемого проволочным направителем, проходящим через просвет для проволочного направителя в корпусе устройства.The drug delivery devices described herein are elastically deformable between a relatively flattened shape for insertion through the lumen into the renal pelvis of a patient and a retention mold for holding the device in the renal pelvis. In some embodiments, the drug delivery device may spontaneously take shape for retention and may be deformed by hand or with an external device into a relatively straightened shape for insertion into the body. After installation, the device may spontaneously or spontaneously return to its original shape for retention in the body, for example, after removal of the straightening force generated by the guidewire passing through the guidewire lumen in the body of the device.

При применении в настоящем документе термин форма для удержания по существу обозначает любую форму, предназначенную для удержания описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств в почечной лоханке.As used herein, the term retention mold essentially means any mold designed to retain the drug delivery devices described herein in the renal pelvis.

Аналогичным образом термин форма для установки по существу обозначает любую форму, предназначенную для установки описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств в почечной лоханке через уретру, мочевой пузырь и мочеточник пациента.Similarly, the term insertion form essentially means any form designed to insert the drug delivery devices described herein into the renal pelvis through the urethra, bladder, and ureter of a patient.

- 10 042360- 10 042360

В некоторых вариантах осуществления упругий корпус сам выполнен с возможностью обеспечения функции придания формы для удержания для устройства доставки лекарственных средств. Другими словами, упругий корпус может быть сформирован из соответствующих материалов (например, силикона высокой твердости) и иметь такие размеры, чтобы придавать устройству доставки лекарственных средств требуемую эластичность и константу упругости. В некоторых вариантах осуществления устройства доставки лекарственных средств включают рамку для удержания для обеспечения функции придания формы для удержания для устройства доставки лекарственных средств.In some embodiments, the resilient body itself is configured to provide a holding function for the drug delivery device. In other words, the resilient body can be formed from appropriate materials (eg, high hardness silicone) and sized to give the drug delivery device the desired elasticity and elasticity constant. In some embodiments, drug delivery devices include a holding frame to provide a holding function for the drug delivery device.

Упругий корпус в форме для удержания может иметь по существу любые форму и размер, благодаря чему помещается внутрь почечной лоханки и контактирует со стенками почечной лоханки с более или сторон, т.е. во множестве направлений, и тем самым предотвращает миграцию и облегчает удержание устройства. Кроме того, за счет данной формы можно легче доставить лекарственное средство в несколько различных тканевых поверхностей внутри почки, и преимущество этого при лечении опухолей может заключаться в амбивалентной доставке лекарственного средства в место опухоли. Примеры таких форм включают одновитковые и многовитковые спирали и другие конфигурации, в которых удлиненная узкая трубка может сворачиваться вперед и назад, вокруг себя и т.п., и формировать общую трехмерную форму с по существу круглыми элементами, например сферическими, цилиндрическими. В этих вариантах осуществления устройство может быть упруго деформировано в по существу линейную форму для установки по проволочному направителю/через проволочный направитель или иной инструмент для установки.The resilient body in the shape of the retainer may have essentially any shape and size, whereby it is placed inside the renal pelvis and in contact with the walls of the renal pelvis from more or sides, i. in multiple directions, thereby preventing migration and making it easier to hold the device. In addition, this form can more easily deliver the drug to several different tissue surfaces within the kidney, and the advantage of this in the treatment of tumors may be ambivalent delivery of the drug to the site of the tumor. Examples of such shapes include single-turn and multi-turn spirals and other configurations in which the elongate narrow tube can be coiled back and forth, around itself, etc., and form an overall three-dimensional shape with substantially circular elements, such as spherical, cylindrical. In these embodiments, the device can be resiliently deformed into a substantially linear shape for insertion over a guidewire/through a guidewire or other insertion tool.

Внешние размеры трубки следует выбирать для предотвращения перегибов при термоформовании трубки. Критический радиус кривизны изгиба (R) упругих трубок в условиях чистого изгиба можно приблизительно определить из следующего выражения:The outside dimensions of the tubing should be chosen to prevent kinks when thermoforming the tubing. The critical radius of curvature of a bend (R) of elastic tubes under pure bending conditions can be approximately determined from the following expression:

где v - коэффициент Пуассона, r - средний радиус (т.е. (внутр. диам. + внешн. диам.)/4), a w - толщина стенки трубки (Guarracino, F. 2003. On the analysis of cylindrical tubes under flexure: theoretical formulations, experimental data and finite element analyses. Thin Wall Struct; 41:127-147).where v is Poisson's ratio, r is the mean radius (i.e. (i.d. + ext. dia.)/4), and w is the tube wall thickness (Guarracino, F. 2003. On the analysis of cylindrical tubes under flexure : theoretical formulations, experimental data and finite element analyses, Thin Wall Struct; 41:127-147).

В некоторых вариантах осуществления форма для удержания включает одновитковую спираль. При применении в настоящем документе термин одновитковая спираль по существу относится к одиночной петле, сформированной упругим корпусом устройства доставки лекарственных средств. Вариант осуществления устройства доставки лекарственных средств, имеющего форму для удержания в виде одновитковой спирали, представлен на фиг. 2.In some embodiments, the holding mold includes a single turn helix. As used herein, the term single coil essentially refers to a single loop formed by the resilient body of a drug delivery device. An embodiment of a drug delivery device shaped for holding in the form of a single coiled helix is illustrated in FIG. 2.

В некоторых вариантах осуществления форма для удержания включает многовитковую спираль. При применении в настоящем документе термин многовитковая спираль, или просто спираль, по существу относится к упругому корпусу, который формирует один или более витков, имеющих одинаковые или разные диаметры, причем по меньшей мере участок упругого корпуса напоминает по форме штопор или спиральную пружину. В некоторых вариантах осуществления устройства доставки лекарственных средств, имеющие многовитковую спиральную форму для удержания, включают 2 витка, 3 витка, 4 витка, 5 витков, 6 витков, 7 витков, 8 витков, 9 витков или 10 витков. Каждый поворот (виток) устройства доставки лекарственных средств может касаться или не касаться соседнего витка. Каждый виток устройства доставки лекарственных средств может образовывать формы, которые одинаковы или различны.In some embodiments, the holding mold includes a multi-turn helix. As used herein, the term multi-turn helix, or simply helix, essentially refers to a resilient body that forms one or more turns having the same or different diameters, with at least a portion of the resilient body resembling a corkscrew or coil spring. In some embodiments, drug delivery devices having a multi-turn helical shape for retention include 2 turns, 3 turns, 4 turns, 5 turns, 6 turns, 7 turns, 8 turns, 9 turns, or 10 turns. Each turn (turn) of the drug delivery device may or may not touch an adjacent turn. Each coil of the drug delivery device may form shapes that are the same or different.

Когда описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств находятся в форме для удержания, устройства доставки лекарственных средств для взрослого пациента могут иметь размеры, выбранные для удержания устройства доставки лекарственных средств внутри почечной лоханки. Например, когда устройство доставки лекарственных средств имеет спиральную форму для удержания, устройство доставки лекарственных средств может иметь длину от около 8 см до около 15 см, от около 8 см до около 12 см или от около 10 см до около 12 см при нахождении в относительно распрямленной форме для установки. При нахождении в спиральной форме для удержания описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств могут иметь длину от около 0,8 см до около 2 см, от около 0,8 см до около 1,8 см, от около 0,8 см до около 1,5 см, от около 0,8 см до около 1,4 см, от около 0,8 см до около 1,2 см или около 1 см. При нахождении в спиральной форме для удержания длину устройства доставки лекарственных средств измеряют вдоль оси, на которую навито два или более витка. При нахождении в спиральной форме для удержания описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств могут иметь наибольшую ширину от около 0,5 см до около 1,4 см, или от около 0,5 см до около 1 см. Когда два или более витка являются по существу круговыми и имеют по существу одинаковые диаметры витков, ширина устройства доставки лекарственных средств может быть по существу одинаковой независимо от оси, вдоль которой измеряют ширину (причем ось, соответствующая ширине, перпендикулярна оси, вдоль которой измеряют длину). Когда два или более витков являются не круговыми и/или имеют разные диаметры витков, ширина может варьироваться в зависимости от оси, вдоль которой ее измеряют. Поэтому приведенные выше диапазоны дают наиболь- 11 042360 шую ширину для некоторых вариантов осуществления описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств.When the drug delivery devices described herein are in a form for retention, the adult drug delivery devices may be sized to hold the drug delivery device within the renal pelvis. For example, when the drug delivery device has a helical shape for holding, the drug delivery device may have a length of about 8 cm to about 15 cm, about 8 cm to about 12 cm, or about 10 cm to about 12 cm when in relatively flattened form for installation. When in a coiled form for containment, the drug delivery devices described herein may have a length of about 0.8 cm to about 2 cm, about 0.8 cm to about 1.8 cm, about 0.8 cm to about 1.5 cm, about 0.8 cm to about 1.4 cm, about 0.8 cm to about 1.2 cm, or about 1 cm. on which two or more turns are wound. When in a helical form for containment, the drug delivery devices described herein may have a maximum width of about 0.5 cm to about 1.4 cm, or about 0.5 cm to about 1 cm. When two or more coils are substantially circular and having substantially the same winding diameters, the width of the drug delivery device may be substantially the same regardless of the axis along which the width is measured (with the axis corresponding to the width being perpendicular to the axis along which the length is measured). When two or more windings are non-circular and/or have different winding diameters, the width may vary depending on the axis along which it is measured. Therefore, the above ranges provide the widest width for some embodiments of the drug delivery devices described herein.

В качестве дополнительного примера, когда устройство доставки лекарственных средств имеет форму для удержания в виде одновитковой спирали, длина устройства доставки лекарственных средств может иметь длину от около 4 см до около 8 см, или от около 4 см до около 6 см при нахождении в относительно выпрямленной форме для установки. Устройства доставки лекарственных средств, имеющие форму для удержания в виде одновитковой спирали, могут иметь наибольшую ширину от около 1 см до около 3 см, или от около 1,5 см до около 3 см при нахождении в форме для удержания. Более того, упругий корпус может формировать петлю, которая не является по существу круговой, когда устройство доставки лекарственных средств имеет одновитковую форму для удержания; поэтому приведенными выше диапазонами обозначают наибольшую ширину.As a further example, when the drug delivery device is shaped to be retained in a single coil helix, the length of the drug delivery device may be from about 4 cm to about 8 cm, or from about 4 cm to about 6 cm when in a relatively straightened position. installation form. Drug delivery devices having a single-turn helix retention shape may have a maximum width of about 1 cm to about 3 cm, or about 1.5 cm to about 3 cm when in the retention mold. Moreover, the resilient body may form a loop that is not substantially circular when the drug delivery device has a single coil shape for holding; therefore, the above ranges indicate the largest width.

Для педиатрических пациентов размеры устройств доставки лекарственных средств могут быть меньше, например, пропорционально, например, исходя из различий в анатомических размерах и/или различий в дозировках лекарственных средств между взрослыми и педиатрическими пациентами. Помимо обеспечения возможности введения благодаря относительно небольшому размеру устройств доставки лекарственных средств может также уменьшаться дискомфорт для пациента и травмирование верхних мочевыводящих путей, включая почечную лоханку. Устройства доставки лекарственных средств также могут быть достаточно малыми в форме для удержания, чтобы обеспечивать небольшую подвижность внутри почечной лоханки; однако предпочтительно сводить к минимуму такую подвижность (при наличии), чтобы предотвращать захват конца устройства потоком мочи и его вынос в мочеточник. Перемещение устройств доставки лекарственных средств может обеспечивать равномерную доставку лекарственных средств по всей почечной лоханке.For pediatric patients, drug delivery devices may be smaller, eg proportionally, eg based on differences in anatomical size and/or differences in drug dosages between adult and pediatric patients. In addition to allowing administration, the relatively small size of drug delivery devices can also reduce patient discomfort and trauma to the upper urinary tract, including the renal pelvis. Drug delivery devices can also be small enough in shape to hold to allow little mobility within the renal pelvis; however, it is preferable to minimize such mobility (if any) to prevent the end of the device from being entrapped in the urine stream and carried into the ureter. The movement of drug delivery devices can provide uniform drug delivery throughout the renal pelvis.

Рамка для удержанияholding frame

В некоторых вариантах осуществления устройства доставки лекарственных средств могут включать дополнительный удлиненный просвет, отдельный от просвета для проволочного направителя и просветарезервуара для лекарственного средства. Такой дополнительный просвет может представлять собой просвет под рамку для удержания, в котором располагают рамку для удержания. Просвет под рамку для удержания может быть закрыт на концах.In some embodiments, drug delivery devices may include an additional elongate lumen separate from the guidewire lumen and drug reservoir lumen. Such an additional lumen may be a holding frame lumen in which the holding frame is located. The gap under the holding frame can be closed at the ends.

Просвет под рамку для удержания включает располагаемую в нем упруго деформируемую рамку для удержания. Рамку для удержания используют для изменения формы упругого корпуса устройства доставки лекарственных средств на форму для удержания. Рамка для удержания может представлять собой упругую проволоку. Она может быть сформирована из упругого материала, способного эффективно придать приемлемый модуль упругости или константу упругости упругому корпусу и, таким образом, устройству доставки лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления рамка для удержания представляет собой проволоку, сформированную из сверхэластичного сплава, такого как нитинол или иной сверхэластичный сплав. Например, упругая проволока может быть термически обработана для придания ей памяти формы для удержания в виде одновитковой или многовитковой спирали.The gap under the holding frame includes an elastically deformable holding frame located therein. The holding frame is used to reshape the resilient body of the drug delivery device into a holding mold. The holding frame may be an elastic wire. It may be formed from an elastic material capable of effectively imparting an acceptable elastic modulus or elastic constant to the elastic body and thus the drug delivery device. In some embodiments, the holding frame is a wire formed from a superelastic alloy, such as nitinol or another superelastic alloy. For example, an elastic wire may be heat treated to form a memory shape to hold it in a single-turn or multi-turn helix.

Устройства доставки лекарственных средств и системы установкиDrug Delivery Devices and Insertion Systems

В одном аспекте описана система (или набор) доставки лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления система доставки лекарственных средств включает описываемое в настоящем документе устройство доставки лекарственных средств и систему установки для установки устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку пациента.In one aspect, a drug delivery system (or kit) is described. In some embodiments, the drug delivery system includes a drug delivery device described herein and a placement system for placing the drug delivery device in the renal pelvis of a patient.

В некоторых вариантах осуществления система установки представляет собой систему установки с проволочным направителем, которая включает (i) проволочный направитель и (ii) толкающее устройство для проталкивания устройства доставки лекарственных средств по проволочному направителю. Проволочный направитель может иметь поперечное сечение, которое имеет соответствующие размер и форму для прохождения через просвет для проволочного направителя устройства доставки лекарственных средств.In some embodiments, the insertion system is a guidewire insertion system that includes (i) a guidewire and (ii) a pusher device for pushing the drug delivery device over the guidewire. The guidewire may have a cross section that is sized and shaped appropriately to pass through the guidewire lumen of the drug delivery device.

В некоторых вариантах осуществления толкающее устройство включает плунжер, рукоятку, оболочку, проходящую между плунжером и рукояткой, причем оболочка передает плунжеру проталкивающее усилие, прикладываемое к рукоятке, и внутренний канал для помещения в него проволочного направителя так, что толкающее устройство может проходить по проволочному направителю.In some embodiments, the pushing device includes a plunger, a handle, a sheath extending between the plunger and the handle, the sheath imparting to the plunger a pushing force applied to the handle, and an internal channel for receiving a guidewire so that the pusher can pass over the guidewire.

В некоторых вариантах осуществления устройство 100 доставки лекарственных средств по фиг. 1А-С можно устанавливать в почечную лоханку с применением специализированной системы установки с проволочным направителем. на фиг. 14А-14В представлен вариант осуществления такой системы 1400 установки с проволочным направителем для установки устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку. Система 1400 установки с проволочным направителем по существу включает проволочный направитель 1402 и толкающее устройство 1404. Длина проволочного направителя 1402 больше расстояния от почечной лоханки до конца уретры так, что при помещении проволочного направителя 1402 в мочеточнике его проксимальный конец выходит из уретры, когда его дистальный конец находится в почечной лоханке. Проволочный направитель 1402 имеет размер и форму, соответствующие для прохождения через просвет для проволочного направителя устройства 100 доставки лекарственныхIn some embodiments, the drug delivery device 100 of FIG. 1A-C can be placed in the renal pelvis using a specialized guidewire insertion system. in fig. 14A-14B depict an embodiment of such a guide wire insertion system 1400 for inserting a drug delivery device into the renal pelvis. The guidewire insertion system 1400 essentially includes a guidewire 1402 and a pushing device 1404. The length of the guidewire 1402 is greater than the distance from the renal pelvis to the end of the urethra such that when the guidewire 1402 is placed in the ureter, its proximal end exits the urethra when its distal end is located in the renal pelvis. The guidewire 1402 is sized and shaped to fit through the guidewire lumen of the drug delivery device 100.

- 12 042360 средств. Например, проволочный направитель 1402 может иметь площадь или диаметр сечения менее площади или диаметра сечения просвета для проволочного направителя.- 12 042360 funds. For example, the guidewire 1402 may have an area or cross-sectional diameter less than the area or cross-sectional diameter of the guidewire lumen.

Толкающее устройство 1404 включает плунжер 1406, функционально связанный с рукояткой 1408 посредством оболочки 1410. Оболочка 1410 имеет достаточную жесткость для передачи проталкивающего усилия от рукоятки 1408 к плунжеру 1406. Плунжер 1406 и оболочка 1410 имеют внутренний канал, предназначенный для пропускания проволочного направителя 1402 через толкающее устройство 1404. После такого нанизывания толкающего устройства 1404 рукоятку 1408 закрепляют на проксимальном конце проволочного направителя 1402, плунжер 1406 устанавливают на проволочном направителе 1402 и смещают назад относительно его дистального конца, а жесткая оболочка 1410 проходит от рукоятки 1408 к плунжеру 1406 таким образом, что можно передавать проталкивающее усилие, прикладываемое к рукоятке 1408, плунжеру 1406.The pusher 1404 includes a plunger 1406 operatively coupled to the handle 1408 via a sheath 1410. The sheath 1410 has sufficient rigidity to transmit pushing force from the handle 1408 to the plunger 1406. The plunger 1406 and sheath 1410 have an internal channel for passing the guidewire 1402 through the pusher. 1404. After the pushing device 1404 is so stringed, the handle 1408 is secured to the proximal end of the guidewire 1402, the plunger 1406 is mounted on the guidewire 1402 and moved rearward relative to its distal end, and the rigid sheath 1410 extends from the handle 1408 to the plunger 1406 in such a way that pushing force applied to the handle 1408, plunger 1406.

При применении проволочный направитель 1402 можно расположить в мочеточнике так, что его дистальный конец находится в почечной лоханке, а его проксимальный конец выходит наружу из тела пациента. Устройства 100 доставки лекарственных средств можно надевать на проволочный направитель 1402, при этом проволочный направитель 1402 проходит через просвет для проволочного направителя 112, как показано на фиг. 1А и 1В. Толкающее устройство 1404 можно надевать на проволочный направитель 1402 и продвигать вперед его рукоятку 1408 так, что жесткая оболочка 1410 перемещается по проволочному направителю 1402 для перемещения вперед плунжера 1406, пока устройство 100 доставки лекарственных средств не сойдет с проволочного направителя 1402. Проволочный направитель 1402 впоследствии можно извлекать из мочеточника, мочевого пузыря и уретры и при этом оставлять устройство доставки лекарственных средств в почечной лоханке, как показано на фиг. 19.In use, the guidewire 1402 may be positioned in the ureter with its distal end in the renal pelvis and its proximal end out of the patient's body. The drug delivery devices 100 can be placed over the guidewire 1402 with the guidewire 1402 passing through the lumen for the guidewire 112 as shown in FIG. 1A and 1B. The pusher device 1404 may be slipped onto the guidewire 1402 and its handle 1408 advanced so that the rigid sheath 1410 moves over the guidewire 1402 to move the plunger 1406 forward until the drug delivery device 100 comes off the guidewire 1402. The guidewire 1402 can subsequently be withdraw from the ureter, bladder, and urethra while leaving the drug delivery device in the renal pelvis as shown in FIG. 19.

В некоторых вариантах осуществления толкающее устройство 1404 дополнительно включает ограничитель 1412. Ограничитель 1412 располагают в соответствующем месте на толкающем устройстве 1404 таким образом, что ограничитель 1412 упирается в тело пациента при отделении устройства 100 доставки лекарственных средств от проволочного направителя 1402. Таким образом, пользователя извещают об установке устройства 100 доставки лекарственных средств in vivo так, что пользователь может прекратить продвижение вперед рукоятки 1408. В некоторых вариантах осуществления ограничитель 1412 может быть регулируемым для учета различий в анатомических размерах.In some embodiments, the pusher device 1404 further includes a stopper 1412. The stopper 1412 is positioned at an appropriate location on the pusher device 1404 such that the stopper 1412 abuts against the patient's body when the drug delivery device 100 is separated from the guidewire 1402. Thus, the user is notified of mounting the in vivo drug delivery device 100 such that the user can stop advancing the handle 1408. In some embodiments, the stopper 1412 may be adjustable to accommodate differences in anatomical size.

Пользователь может устанавливать требуемое положение ограничителя 1412 до продвижения вперед толкающего устройства 1404.The user can set the desired position of the limiter 1412 before moving forward the pusher device 1404.

Проволочный направитель 1402 может облегчать выпрямление устройства 100 доставки лекарственных средств из формы для удержания, которая предназначена для удержания устройства 100 доставки лекарственных средств в почечной лоханке, в форму для установки, которая предназначена для проведения устройства 100 доставки лекарственных средств через уретру и мочеточник. В некоторых вариантах осуществления проволочный направитель 1402 можно применять в сочетании с отдельным установочным катетером. В таких вариантах осуществления проволочный направитель 1402 можно пропускать через установочный катетер, хотя возможны и другие конфигурации. Проволочный направитель 1402 может также иметь J-образную форму или изогнутую форму, предназначенную для установки устройства доставки лекарственных средств через уретру мужчины. Систему 1400 установки с проволочным направителем и устройство 100 доставки лекарственных средств также можно поставлять вместе в одной упаковке.The guidewire 1402 can facilitate straightening the drug delivery device 100 from a holding mold that is designed to hold the drug delivery device 100 in the renal pelvis to an insertion mold that is designed to guide the drug delivery device 100 through the urethra and ureter. In some embodiments, the guidewire 1402 may be used in conjunction with a separate placement catheter. In such embodiments, the guidewire 1402 may be passed through the placement catheter, although other configurations are possible. The guidewire 1402 may also have a J-shape or curved shape for inserting a drug delivery device through a male's urethra. The wire guide insertion system 1400 and drug delivery device 100 can also be shipped together in the same package.

В некоторых вариантах осуществления любой из инструментов для установки, описываемых в настоящем документе со ссылкой на фиг. 14А, В, можно поставлять как часть набора. Такой набор может включать упаковку, в которой находится один из инструментов и одно из устройств доставки лекарственных средств, описываемых в настоящем документе. Например, набор может включать проволочный направитель, установочный катетер, толкающее устройство и устройство доставки лекарственных средств, выполненное с возможностью установки и удержания внутри почечной лоханки. Упаковка может защищать находящиеся в упаковке компоненты до процедуры установки. Например, компоненты можно стерилизовать вместе, а также транспортировать и хранить вместе в упаковке до необходимого применения. В таких вариантах осуществления описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств могут быть заранее установлены в или на инструмент для установки перед помещением инструмента для установки в упаковку, благодаря чему не нужно устанавливать устройство доставки лекарственных средств в инструмент в ходе процедуры установки устройства, уменьшается количество стадий в процедуре установки и снижается риск случайного падения или повреждения устройства доставки лекарственных средств в процессе установки в инструмент. Однако устройство доставки лекарственных средств не обязательно должно быть заранее установлено в инструмент. Вместо этого устройство доставки лекарственных средств можно поставлять совместно с инструментом для установки или можно помещать в отдельную упаковку. Кроме того, стилет может быть упакован вместе с инструментом для установки, упакован отдельно или полностью отсутствовать. Независимо от того, какие компоненты помещают в одну упаковку, упаковка может быть стерилизована, например, с применением стерилизации гамма-излучением или окисью этилена.In some embodiments, any of the installation tools described herein with reference to FIG. 14A, B can be supplied as part of a kit. Such a kit may include a package containing one of the instruments and one of the drug delivery devices described herein. For example, the kit may include a guidewire, a placement catheter, a pusher, and a drug delivery device configured to be placed and held within the renal pelvis. The package can protect the components in the package prior to the installation procedure. For example, the components can be sterilized together, and transported and stored together in a package until needed. In such embodiments, the drug delivery devices described herein can be pre-installed in or on the insertion tool prior to placing the insertion tool in the package, thereby eliminating the need to install the drug delivery device in the instrument during the device insertion procedure, reducing the number of steps in the insertion procedure and reduces the risk of accidental dropping or damage to the drug delivery device during insertion into the instrument. However, the drug delivery device need not be pre-installed in the instrument. Instead, the drug delivery device may be supplied with the insertion tool, or may be placed in a separate package. In addition, the stylet may be packaged with the insertion tool, packaged separately, or missing entirely. Regardless of which components are placed in the same package, the package can be sterilized, for example using gamma radiation or ethylene oxide sterilization.

На фиг. 19 представлен вариант осуществления устройства 1900 доставки лекарственных средствIn FIG. 19 shows an embodiment of a drug delivery device 1900.

- 13 042360 согласно настоящему описанию в спиральной форме для удержания и находящийся в установленном положении в почечной лоханке 1920 почки 1910 с прикрепленным шнуром 1902 извлечения, проходящим от устройства 1940 доставки лекарственных средств через мочеточник и в мочевой пузырь 1930. В таком варианте осуществления устройство 1900 доставки лекарственных средств обеспечивает местную доставку лекарственного средства в опухоль 1950, например почечно-клеточную карциному. Однако в других случаях устройство доставки лекарственных средств можно применять для лечения других заболеваний и расстройств почек, помимо рака.- 13 042360 as described herein in a coiled form for retention and in position in the renal pelvis 1920 of the kidney 1910 with an extraction cord 1902 attached extending from the drug delivery device 1940 through the ureter and into the bladder 1930. In such an embodiment, the delivery device 1900 drugs provides local delivery of the drug in the tumor 1950, such as renal cell carcinoma. However, in other instances, the drug delivery device may be used to treat kidney diseases and disorders other than cancer.

Запас лекарственного средства и лекарственное средствоMedicine stock and medicine

Описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств по существу включают запас лекарственного средства, расположенный в просвете-резервуаре для лекарственного средства. Запас лекарственного средства включает по меньшей мере одно лекарственное средство. В некоторых вариантах осуществления запас лекарственного средства находится в твердой или полутвердой форме. Например, запас лекарственного средства может находиться в форме твердых частиц (например, порошка, гранул), в форме одной или более твердой единичной лекарственной формы (например, шариков, таблеток, капсул) или их комбинаций. Твердые единицы дозирования обычно формируют за пределами упругого корпуса для получения избирательно придаваемых однородных формы и размера, а впоследствии твердые единицы дозирования загружают в просвет-резервуар для лекарственного средства. В конкретных вариантах осуществления единицы дозирования должны иметь самое длинное измерение, выполненное с возможностью сохранения ориентации твердых единиц дозирования (в загруженном состоянии) внутри просвета-резервуара для лекарственного средства и сохранения при этом этого достаточно короткого размера для обеспечения достаточного пространства (между соседними единицами дозирования) для возможности упругой деформации загруженного устройства вдоль его длины. В некоторых вариантах осуществления запас лекарственного средства включает множество твердых таблеток, совмещенных концами в просвете-резервуаре для лекарственного средства.The drug delivery devices described herein essentially include a supply of drug located in a drug reservoir lumen. The drug supply includes at least one drug. In some embodiments, the drug supply is in solid or semi-solid form. For example, the drug supply may be in the form of solid particles (eg, powder, granules), in the form of one or more solid unit dosage forms (eg, beads, tablets, capsules), or combinations thereof. Solid dosage units are typically formed outside the resilient body to be selectively uniform in shape and size, and subsequently the solid dosage units are loaded into the drug reservoir lumen. In specific embodiments, dosage units should have the longest dimension, configured to maintain the orientation of the solid dosage units (when loaded) within the drug reservoir lumen and still keep it short enough to allow sufficient space (between adjacent dosage units) for the possibility of elastic deformation of the loaded device along its length. In some embodiments, the drug supply includes a plurality of hard tablets end-aligned in a drug reservoir lumen.

Твердые единицы дозирования можно получать в процессе прямого прессования из порошка или таблетирования, процессе литья или иных процессах, известных специалистам в области фармакологии. В некоторых вариантах осуществления таблетки серповидной формы можно получать модифицированным процессом таблетирования, в котором порошковую смесь загружают в форму специальной формы и впоследствии спрессовывают для связывания порошка в таблетку. В некоторых других вариантах осуществления запас лекарственного средства может быть загружен в устройство доставки лекарственных средств в допускающей дальнейшую обработку форме и впоследствии полимеризован/отвержден внутри устройства.Solid dosage units can be obtained by direct powder compression or tableting, the molding process, or other processes known to those skilled in the art of pharmacology. In some embodiments, sickle-shaped tablets can be made by a modified tabletting process in which a powder mixture is loaded into a specially shaped mold and subsequently compressed to bind the powder into a tablet. In some other embodiments, a drug supply may be loaded into a drug delivery device in a further processable form and subsequently polymerized/cured within the device.

Запас лекарственного средства может включать лекарственную форму, которая включает по меньшей мере одно лекарственное средство и по меньшей мере один эксципиент. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство включает один или более активных фармацевтических компонентов (АФИ), а эксципиент включает одно или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Лекарственное средство может включать по сути любой терапевтический, профилактический или диагностический агент, например используемый для доставки местно в почечную лоханку. Запас лекарственного средства может состоять только из АФИ или может дополнительно включать один или более эксципиентов. В настоящем документе термин лекарственное средство применительно к любому конкретному лекарственному средству, описанному в настоящем документе, включает его альтернативные формы, такие как солевые формы, формы свободных кислот, формы свободных оснований и гидраты. Термин эксципиент известен специалистам в данной области, и представительные примеры эксципиентов, используемых в лекарственных формах настоящего изобретения могут включать такие эксципиенты, как связующие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества, разрыхлители, красители, наполнители, разбавители, покрытия или консерванты, а также другие неактивные компоненты для улучшения технологичности производства, стабильности, диспергируемости, смачиваемости и/или кинетики высвобождения лекарственного средства или введения лекарственной формы. Лекарственное средство может представлять собой малую молекулу, макромолекулу, биологическое вещество, антиметаболит или метаболит, среди прочих форм/типов активных компонентов. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет аналог нуклеозида.The drug supply may include a dosage form that includes at least one drug and at least one excipient. In some embodiments, the drug includes one or more active pharmaceutical ingredients (APIs) and the excipient includes one or more pharmaceutically acceptable excipients. The drug may include essentially any therapeutic, prophylactic or diagnostic agent, for example used for local delivery to the renal pelvis. The drug supply may consist of API only or may additionally include one or more excipients. As used herein, the term drug in relation to any particular drug described herein includes its alternative forms such as salt forms, free acid forms, free base forms, and hydrates. The term excipient is known to those skilled in the art, and representative examples of excipients used in dosage forms of the present invention may include excipients such as binders, lubricants, lubricants, disintegrants, colorants, fillers, diluents, coatings or preservatives, as well as other inactive components to improve manufacturability, stability, dispersibility, wettability and/or kinetics of drug release or dosage form administration. The drug may be a small molecule, a macromolecule, a biological agent, an antimetabolite or a metabolite, among other forms/types of active ingredients. In some embodiments, the drug is a nucleoside analogue.

Чтобы получить максимальное количество лекарственного средства, которое может быть запасено в заданном устройстве доставки лекарственных средств выбранного (малого) размера и высвобождено из него, запас лекарственного средства предпочтительно включает большую массовую долю активных компонентов или АФИ с уменьшенной или низкой массовой долей эксципиентов, которые необходимы для производства твердой единичной лекарственной формы и сборки устройства доставки лекарственных средств и соображений применения. Для целей настоящего описания такие термины, как массовая доля, массовая часть и весовые проценты в отношении лекарственного средства или АФИ относится к лекарственному средству или АФИ, такой как солевая форма, форма свободной кислоты, форма свободного основания или гидратная форма. Например, твердая единичная лекарственная форма, которая содержит 90% по массе лекарственного средства в форме соли может включать менее 90% по массе данного лекарственного средства в форме свободного основания.In order to obtain the maximum amount of drug that can be stored in and released from a given drug delivery device of a selected (small) size, the drug store preferably includes a high mass fraction of active ingredients or API with a reduced or low mass fraction of excipients that are necessary for solid unit dosage form manufacturing and drug delivery device assembly and application considerations. For the purposes of this specification, terms such as mass fraction, mass fraction, and weight percent in relation to a drug or API refer to a drug or API, such as a salt form, a free acid form, a free base form, or a hydrate form. For example, a solid unit dosage form that contains 90% by weight of a drug in salt form may include less than 90% by weight of that drug in free base form.

- 14 042360- 14 042360

В некоторых вариантах осуществления запас лекарственного средства содержит более 50% по массе лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления 75 мас.%, или более запаса лекарственного средства составляет само лекарственное средство, причем остаток по весу включает эксципиенты, такие как смазывающие вещества и связующие вещества, которые облегчают получение твердой единичной лекарственной формы. Для целей настоящего описания термин высокая массовая доля в отношении лекарственного средства или АФИ означает, что эксципиенты составляют менее 25 мас.%, предпочтительно менее 20 мас.%, более предпочтительно менее 15 мас.%, и еще более предпочтительно менее 10 мас.%, запаса лекарственного средства. В некоторых случаях содержимое включает около 75% или более массы запаса лекарственного средства. Более конкретно, лекарственное средство может включать около 80% или более массы запаса лекарственного средства. Например, лекарственное средство может включать от около 85% и до около 99,9 мас.%ы твердой единичной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления содержание эксципиента может быть полностью опущено.In some embodiments, the drug supply contains more than 50% by weight of the drug. In some embodiments, 75% by weight or more of the drug supply is the drug itself, with the remainder by weight including excipients such as lubricants and binders that facilitate preparation of a solid unit dosage form. For the purposes of this description, the term high weight fraction in relation to a drug or API means that the excipients are less than 25 wt.%, preferably less than 20 wt.%, more preferably less than 15 wt.%, and even more preferably less than 10 wt.%, drug stock. In some cases, the contents comprise about 75% or more by weight of the drug supply. More specifically, the drug may comprise about 80% or more by weight of the drug supply. For example, a drug may comprise from about 85% to about 99.9% by weight of a solid unit dosage form. In some embodiments, the implementation of the content of the excipient may be completely omitted.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство и эксципиент(ы) выбраны так, что твердая единичная лекарственная форма является водорастворимой, чтобы твердую единичную лекарственную форму можно было солюбилизировать, когда устройство доставки лекарственных средств находится в почечной лоханке, для высвобождения солюбилизированного лекарственного средства.In some embodiments, the drug and excipient(s) are selected such that the solid unit dosage form is water soluble so that the solid unit dosage form can be solubilized when the drug delivery device is in the renal pelvis to release the solubilized drug.

Индивидуальные твердые единичные лекарственные формы могут иметь по существу любую выбранную форму и размеры, совместимые с просветом-резервуаром для лекарственного средства описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления твердая единичная лекарственная форма имеют такие форму и размеры, что просветрезервуар для лекарственного средства по существу заполняется выбранным числом твердых единичных лекарственных форм. Каждая твердая единичная лекарственная форма может иметь в поперечном сечении форму, которая по существу соответствует форме сечения просвета-резервуара для лекарственного средства конкретного корпуса. Например, единицы дозирования лекарственных средств могут иметь экструдированную серповидную форму для их расположения в просвете-резервуаре для лекарственного средства, имеющем серповидную форму в сечении. После загрузки в устройство твердые единичные лекарственные формы могут в некоторых вариантах осуществления по существу заполнять просветырезервуары для лекарственного средства.The individual solid unit dosage forms may be of substantially any chosen shape and size that is compatible with the drug reservoir lumen of the drug delivery devices described herein. In some embodiments, the solid unit dosage form is shaped and sized such that the lumen of the drug reservoir is substantially filled with a selected number of solid unit dosage forms. Each solid unit dosage form may have a cross-sectional shape that substantially corresponds to the cross-sectional shape of the drug reservoir lumen of the particular housing. For example, drug dosage units may have an extruded crescent shape for placement in a drug reservoir lumen that is crescent shaped in cross section. Once loaded into the device, the solid unit dosage forms may, in some embodiments, substantially fill the gaps of the drug reservoirs.

В некоторых вариантах осуществления твердые единичные лекарственные формы имеют такую форму, чтобы совмещаться внутри просвета-резервуара для лекарственного средства устройства. Например, каждая твердая единичная лекарственная форма может иметь в сечении форму, которая соответствует форме сечения просвета-резервуара для лекарственного средства, и каждая твердая единичная лекарственная форма может иметь формы концевых поверхностей, которые соответствуют концевым поверхностям смежных твердых единичных лекарственных форм. Промежутки или разрывы между твердыми единичными лекарственными формами могут обеспечивать возможность деформации или перемещения устройства доставки лекарственных средств, например во время установки, и обеспечения при этом сохранения твердой формы отдельных твердых единичных лекарственных форм. Таким образом, устройства доставки лекарственных средств могут быть относительно гибкими или деформируемыми, несмотря на их загрузку твердым лекарственным средством, поскольку может быть обеспечена возможность перемещения каждой единицы дозирования лекарственных средств относительно смежных единиц дозирования лекарственных средств.In some embodiments, the solid unit dosage forms are shaped to fit within the drug reservoir lumen of the device. For example, each solid unit dosage form may have a cross-sectional shape that matches the cross-sectional shape of the drug reservoir lumen, and each solid unit dosage form may have end surface shapes that correspond to the end surfaces of adjacent solid unit dosage forms. Gaps or gaps between the solid unit dosage forms may allow the drug delivery device to deform or move, for example during installation, while maintaining the solid form of the individual solid unit dosage forms. Thus, drug delivery devices can be relatively flexible or deformable despite being loaded with solid drug, as each drug dosage unit can be allowed to move relative to adjacent drug dosage units.

В некоторых других вариантах осуществления запас лекарственного средства включает лекарственное средство, которая представляет собой полутвердую форму, такую как эмульсия или суспензия, гель или паста. Например, лекарственное средство может представлять собой очень вязкую эмульсию или суспензию. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство находится в жидкой форме.In some other embodiments, the drug supply includes a drug that is in a semi-solid form, such as an emulsion or suspension, gel, or paste. For example, the drug may be a very viscous emulsion or suspension. In some embodiments, the drug is in liquid form.

Просвет-резервуар для лекарственного средства может вмещать некоторое количество таблеток лекарственного средства или иных твердых единичных лекарственных форм. В некоторых вариантах осуществления устройство вмещает от 4 до 400 таблеток лекарственного средства, например от 10 до 100 таблеток лекарственного средства, от 5 до 50 таблеток или от 10 до 40 таблеток.The drug reservoir lumen may hold a number of drug tablets or other solid unit dosage forms. In some embodiments, the device holds 4 to 400 drug tablets, such as 10 to 100 drug tablets, 5 to 50 tablets, or 10 to 40 tablets.

В некоторых вариантах осуществления таблетки лекарственного средства имеют поперечное сечение серповидной формы. Другими словами, поперечное сечение таблетки может иметь выпуклую сторону и противоположную ей вогнутую сторону, которые соединены на концах/краях более короткими округлыми сторонами. В других вариантах осуществления, не показанных на рисунках, выпуклая и вогнутая стороны могут встречаться в точке и образовывать серповидную форму сечения. Для удобства такие области сечения таблетки в виде почки и в виде серпа в дальнейшем будут называться серповидной формой. При серповидной форме таблетка лекарственного средства может приблизительно принимать форму имеющего серповидное сечение просвета-резервуара для лекарственного средства, вписываясь в него и заполняя существенный участок площади сечения просвета-резервуара для лекарственного средства, например от 80 до 99% этой площади. Имеющие серповидную форму таблетки могут иметь плоские концы.In some embodiments, the drug tablets have a sickle-shaped cross section. In other words, the cross section of the tablet may have a convex side and an opposite concave side, which are connected at the ends/edges by shorter rounded sides. In other embodiments not shown in the drawings, the convex and concave sides may meet at a point and form a crescent-shaped section. For convenience, such cross-sectional regions of the kidney-shaped and sickle-shaped tablets will hereinafter be referred to as crescent-shaped. When crescent-shaped, the drug tablet may approximately take the shape of a crescent-shaped drug reservoir lumen, fitting into it and filling a substantial area of the cross-sectional area of the drug reservoir lumen, for example, from 80 to 99% of this area. Crescent-shaped tablets may have flat ends.

Один пример имеющей серповидную форму таблетки показан на фиг. 13. Таблетка 1300 имеет серповидную форму в сечении, которая включает большую изогнутую поверхность 1342 и малую изогнуOne example of a sickle-shaped tablet is shown in FIG. 13. Tablet 1300 has a crescent shape in cross section that includes a large curved surface 1342 and a small curve

- 15 042360 тую поверхность 1340. Хотя большая изогнутая поверхность 1342 и малая изогнутая поверхность 1340 являются округлыми кривыми, в настоящем документе предусматривается, что такие поверхности могут быть плоскими поверхностями или могут включать плоскую поверхность (например, большая или малая кривая могут в сечении напоминать три стороны пятиугольника, три стороны шестиугольника и т.д.). Большая кривая и малая кривая могут сходиться в точке с одной или обеих сторон таблетки в виде на ее поперечное сечение, например как две перекрывающиеся окружности образуют серповидную форму; или большая кривая и малая кривая могут соединяться с одной или обеих сторон таблицы округлого участка таблицы, как показано в варианте осуществления, изображенном на фиг. 13. Таблетка серповидной формы может иметь структуру, в которой расстояние между большой кривой и малой кривой постепенно уменьшается, остается по существу постоянным, или их комбинация. Таблетка считается имеющей серповидную форму в сечении, если наибольшее расстояние между ее большой кривой и малой кривой не превышает 95% высоты таблетки.1340. Although the large curved surface 1342 and the small curved surface 1340 are rounded curves, it is contemplated herein that such surfaces may be flat surfaces or may include a flat surface (for example, a large or small curve may resemble three sides of a pentagon, three sides of a hexagon, etc.). The major curve and minor curve may converge at a point on one or both sides of the tablet in a cross-sectional view of the tablet, such as two overlapping circles forming a crescent shape; or the major curve and minor curve may be connected on one or both sides of the table of the rounded portion of the table, as shown in the embodiment depicted in FIG. 13. The crescent-shaped tablet may have a structure in which the distance between the large curve and the small curve gradually decreases, remains substantially constant, or a combination thereof. A tablet is considered crescent-shaped in cross-section if the greatest distance between its major curve and its minor curve does not exceed 95% of the tablet's height.

Лекарственное средство может представлять собой лекарственное средство с низкой растворимостью. При применении в настоящем документе термин низкая растворимость относится к лекарственному средству, имеющему растворимость от около 0,01 мг/мл до около 10 мг/мл в воде при 37°С. В некоторых других вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой лекарственное средство с высокой растворимостью. При применении в настоящем документе термин высокая растворимость относится к лекарственному средству, имеющему растворимость более около 10 мг/мл в воде при 37°С. Например, приблизительные растворимости определенных лекарственных средств составляют: хлорид троспия: 500 мг/мл; лидокаин HCl: 680 мг/мл; лидокаин (основание): 8 мг/мл, гемцитабин HCl: 80 мг/мл; гемцитабин (основание): 15 мг/мл; оксибутинин HCl: 50 мг/мл; оксибутинин (основание): 0,012 мг/мл; и толтеродина тартрат: 12 мг/мл.The drug may be a low solubility drug. As used herein, the term low solubility refers to a drug having a solubility of about 0.01 mg/mL to about 10 mg/mL in water at 37°C. In some other embodiments, the drug is a highly soluble drug. As used herein, the term high solubility refers to a drug having a solubility greater than about 10 mg/mL in water at 37°C. For example, the approximate solubilities of certain drugs are: trospium chloride: 500 mg/ml; lidocaine HCl: 680 mg/ml; lidocaine (base): 8 mg/ml, gemcitabine HCl: 80 mg/ml; gemcitabine (base): 15 mg/ml; oxybutynin HCl: 50 mg/ml; oxybutynin (base): 0.012 mg/ml; and tolterodine tartrate: 12 mg/ml.

В некоторых вариантах осуществления устройства доставки лекарственных средств применяют для лечения заболеваний верхних мочевыводящих путей, включая рак верхних мочевыводящих путей, такой как уротелиальная карцинома верхних мочевыводящих путей. Пригодные для применения лекарственные средства включают антипролиферативные агенты, цитотоксические агенты, химиотерапевтические препараты или их комбинации. Типичные примеры лекарственных средств, которые могут быть приемлемыми для лечения рака верхних мочевыводящих путей, включают вакцину Бацилла Кальметта - Герена (БЦЖ), доцетаксел, цисплатин, доксорубицин, валрубицин, гемцитабин, комплекс микобактериальной клеточной стенки с ДНК (МСС), метотрексат, винбластин, тиотепа, митомицин (например, митомицин С), фторурацил, леупролид, диэтилстилбестрол, эстрамустин, ацетат мегестрола, ципротерон, флутамид, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (т.е., SERM, такие как тамоксифен), ботулиновые токсины и циклофосфамид. Лекарственное средство может включать моноклональное антитело, ингибитор TNF, антилейкин или т.п. Лекарственное средство может также представлять собой иммуномодулятор, такой как агонист TLR, включая имиквимод или другой агонист TLR7. Лекарственное средство может также представлять собой, среди прочего, ингибитор киназы, такой как ингибитор селективной тирозинкиназы рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3), ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), или ингибитор активируемой митогеном протеинкиназы (МАРК), или их комбинации. Другие примеры включают целекоксиб, эролотиниб, гефитиниб, паклитаксел, полифенон Е, валрубицин, неокарциностатин, апазиквон, белиностат, ингенол мебутат, уроцидин (МСС), проксиниум (VB 4845), ВС 819 (BioCancell Therapeutics), гемоцианин лимфы улитки, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), урокановую кислоту, OGX 427 (OncoGenex) и SCH 721015 (Schering-Plough). Лекарственную терапию можно сочетать с традиционной радиационной или хирургической терапией, нацеленной на раковую ткань.In some embodiments, drug delivery devices are used to treat diseases of the upper urinary tract, including cancer of the upper urinary tract, such as urothelial carcinoma of the upper urinary tract. Suitable drugs for use include antiproliferative agents, cytotoxic agents, chemotherapeutic agents, or combinations thereof. Typical examples of drugs that may be suitable for the treatment of upper urinary tract cancer include Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccine, docetaxel, cisplatin, doxorubicin, valrubicin, gemcitabine, mycobacterial cell wall DNA complex (MCC), methotrexate, vinblastine, thiotepa, mitomycin (eg, mitomycin C), fluorouracil, leuprolide, diethylstilbestrol, estramustine, megestrol acetate, cyproterone, flutamide, selective estrogen receptor modulators (i.e., SERMs such as tamoxifen), botulinum toxins, and cyclophosphamide. The drug may include a monoclonal antibody, a TNF inhibitor, an antileukin, or the like. The drug may also be an immunomodulator such as a TLR agonist, including imiquimod or another TLR7 agonist. The drug may also be, inter alia, a kinase inhibitor such as a selective fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) tyrosine kinase inhibitor, a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor, or a mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitor, or combinations thereof. Other examples include celecoxib, erolotinib, gefitinib, paclitaxel, polyphenone E, valrubicin, neocarzinostatin, apaziquone, belinostat, ingenol mebutate, urocidin (MCC), proxinium (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics), keyhole limpet hemocyanin, LOR 2040 ( Lorus Therapeutics), urocanic acid, OGX 427 (OncoGenex) and SCH 721015 (Schering-Plough). Drug therapy can be combined with traditional radiation or surgical therapy that targets the cancerous tissue.

В некоторых других вариантах осуществления устройства доставки лекарственных средств можно применять для лечения болевого синдрома, а запас лекарственного средства содержит анестезирующий агент, анальгетик или их комбинацию. Например, анестезирующий агент может представлять собой аминоамид (например, лидокаин), сложный аминоэфир (например, бензокаин) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления анальгетик включает опиоидный агонист.In some other embodiments, drug delivery devices may be used to treat pain and the drug supply contains an anesthetic agent, an analgesic, or a combination thereof. For example, the anesthetic agent may be an aminoamide (eg, lidocaine), an amino ester (eg, benzocaine), or a combination thereof. In some embodiments, the implementation of the analgesic includes an opioid agonist.

В некоторых других вариантах осуществления устройства доставки лекарственных средств можно применять для лечения воспалительных состояний, таких как интерстициальный цистит, лучевой цистит, синдром болезненного мочевого пузыря, простатит, уретрит, послеоперационный болевой синдром и камни в почках. Не имеющие ограничительного характера примеры конкретных лекарственных средств для данных состояний включают лидокаин, гликозаминогликаны (например, хондроитинсульфат, сулодексид), пентозан полисульфат натрия (PPS), диметилсульфоксид (DMSO), оксибутинин, митомицин С, гепарин, флавоксат, кеторолак, циклоспорин или их комбинация. При наличии камней в почках можно выбирать лекарственное (лекарственные) средство(а) для лечения боли и/или стимулирования растворения почечных камней.In some other embodiments, drug delivery devices can be used to treat inflammatory conditions such as interstitial cystitis, radiation cystitis, painful bladder syndrome, prostatitis, urethritis, postoperative pain syndrome, and kidney stones. Non-limiting examples of specific drugs for these conditions include lidocaine, glycosaminoglycans (eg, chondroitin sulfate, sulodexide), sodium pentosan polysulfate (PPS), dimethyl sulfoxide (DMSO), oxybutynin, mitomycin C, heparin, flavoxate, ketorolac, cyclosporine, or a combination thereof. . In the presence of kidney stones, drug(s) may be selected to treat pain and/or promote the dissolution of kidney stones.

В некоторых вариантах осуществления устройства доставки лекарственных средств можно применять для лечения недержания мочи, частого или императивного, включая императивное недержание мочи и нейрогенное недержание, а также тригонит. Лекарственные средства, которые можно применять, включают антихолинергические агенты, противоспазматические агенты, антимускариновые агенты, аго- 16 042360 нисты Р-2, альфа-адренергические агенты, противосудорожные агенты, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, ингибиторы обратного захвата серотонина, блокаторы кальциевых каналов, агенты, открывающие калиевые каналы и миорелаксанты.In some embodiments, drug delivery devices can be used to treat urinary incontinence, either frequent or imperative, including urge and neurogenic incontinence, and trigonitis. Drugs that can be used include anticholinergic agents, antispasmodic agents, antimuscarinic agents, P-2 agonists, alpha-adrenergic agents, anticonvulsants, norepinephrine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, calcium channel blockers, agents opening potassium channels and muscle relaxants.

В некоторых вариантах осуществления устройства доставки лекарственных средств можно применять для лечения инфекций, затрагивающих почки, мочеточники, мочевой пузырь и уретру. Для лечения таких инфекций можно вводить антибиотики, антибактериальные, противогрибковые, противопротозойные, антисептические, противовирусные и другие противоинфекционные агенты.In some embodiments, drug delivery devices may be used to treat infections involving the kidneys, ureters, bladder, and urethra. Antibiotic, antibacterial, antifungal, antiprotozoal, antiseptic, antiviral, and other anti-infective agents can be administered to treat such infections.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство выбрано из лидокаина, гемцитабина, доцетаксела, карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина, троспия, толтеродина, оксибутинина и митомицина С.In some embodiments, the drug is selected from lidocaine, gemcitabine, docetaxel, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, trospium, tolterodine, oxybutynin, and mitomycin C.

Другие элементы устройств доставки лекарственных средствOther elements of drug delivery devices

Элементы для визуализацииElements for visualization

Описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств могут включать рентгеноконтрастный участок или структуру для облегчения детектирования устройства доставки лекарственных средств или наблюдения за ним (например, с применением рентгеновской томографии или флюороскопии) медработником в рамках процедуры установки и/или процедуры извлечения устройства.The drug delivery devices described herein may include a radiopaque site or structure to facilitate detection or observation of the drug delivery device (e.g., using X-ray tomography or fluoroscopy) by a healthcare professional as part of a device insertion and/or device removal procedure.

В некоторых вариантах осуществления упругий корпус конструируют из материала, который включает элемент для визуализации. Элемент для визуализации может включать рентгеноконтрастный материал-наполнитель, такой как сульфат бария или иной рентгеноконтрастный материал, известный специалистам в данной области.In some embodiments, the resilient body is constructed from a material that includes an imaging element. The imaging element may include a radiopaque filler material such as barium sulfate or other radiopaque material known to those skilled in the art.

Элемент для визуализации может включать одну или более рентгеноконтрастных полос-меток, закрепленных на упругом корпусе устройства. Некоторые упругие корпуса можно сделать рентгеноконтрастными путем примешивания рентгеноконтрастных наполнителей, таких как сульфат бария или иной приемлемый материал, во время подготовки материала, из которого формируют упругий корпус. В некоторых вариантах осуществления первый материал, из которого формируют упругий корпус, представляет собой наполненный сульфатом бария материал, т.е. материал, который включает сульфат бария. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один разделитель устройства доставки лекарственных средств включает материал для визуализации, включая, без ограничений, рентгеноконтрастный материал-наполнитель, такой как сульфат бария. В предпочтительном варианте осуществления устройство доставки лекарственных средств включает два концевых разделителя и по меньшей мере один промежуточный разделитель, каждый из которых расположен в просвете-резервуаре для лекарственного средства. Для визуализации устройства доставки лекарственных средств in vivo можно применять ультразвуковую визуализацию или флюороскопию. Для улучшения видимости устройства доставки лекарственных средств в процессе введения или при других процедурах можно увеличивать концентрацию сульфата бария в материале упругого корпуса (например, в первом материале, во втором материале или в их комбинации), одного или более разделителей или их комбинации.The visualization element may include one or more radiopaque marker strips attached to the elastic body of the device. Some resilient bodies can be rendered radiopaque by admixing radiopaque fillers, such as barium sulfate or other suitable material, during preparation of the material from which the resilient body is formed. In some embodiments, the first material from which the resilient body is formed is a barium sulfate filled material, i. e. material that includes barium sulfate. In some embodiments, at least one drug delivery device spacer includes an imaging material, including, without limitation, a radiopaque filler material such as barium sulfate. In a preferred embodiment, the drug delivery device includes two end spacers and at least one intermediate spacer, each located in the drug reservoir lumen. Ultrasound imaging or fluoroscopy can be used to visualize the in vivo drug delivery device. To improve the visibility of the drug delivery device during administration or other procedures, the concentration of barium sulfate in the resilient body material (e.g., the first material, the second material, or a combination thereof), one or more separators, or a combination thereof can be increased.

Шнур извлеченияExtraction cord

Описываемые в настоящем документе устройства доставки лекарственных средств могут дополнительно включать элемент для извлечения устройства, такой как шнур извлечения, петлю, язычок или иную структуру, которая облегчает извлечение устройства доставки лекарственных средств из почечной лоханки. В некоторых вариантах осуществления элемент для извлечения представляет собой шнур извлечения, имеющий дистальный конец, закрепленный на конце устройства доставки лекарственных средств, и проксимальный конец, который выполнен с возможностью прохождения через мочеточник и в мочевой пузырь после установки устройства. Впоследствии устройство может быть извлечено из почечной лоханки путем захватывания и вытягивания проксимального конца шнура извлечения, например, по истечении периода лечения (например, после высвобождения части или всего запаса лекарственного средства в почечную лоханку).The drug delivery devices described herein may further include a device retrieval feature, such as an retrieval cord, loop, tab, or other structure that facilitates removal of the drug delivery device from the renal pelvis. In some embodiments, the retrieval member is a retrieval cord having a distal end secured to the end of the drug delivery device and a proximal end that is configured to pass through the ureter and into the bladder after the device has been inserted. Subsequently, the device can be removed from the renal pelvis by grasping and pulling the proximal end of the extraction cord, eg, after a period of treatment has elapsed (eg, after release of some or all of the drug supply into the renal pelvis).

В некоторых вариантах осуществления установленное устройство доставки лекарственных средств может быть извлечено из почечной лоханки за счет использования шнура извлечения для протягивания устройства доставки лекарственных средств через мочеточник, мочевой пузырь и уретру. Устройство доставки лекарственных средств может быть выполнено с возможностью принятия относительно узкой или линейной формы при вытягивании устройства доставки лекарственных средств за элемент извлечения в мочеточник и впоследствии в уретру. Шнур извлечения имеет первый концевой участок, прикрепленный к устройству доставки лекарственных средств, и противоположный ей второй концевой участок, захватываемый для протягивания устройства доставки лекарственных средств через мочеточник, мочевой пузырь и уретру. Длины шнура извлечения может быть достаточно для расположения второго конца шнура извлечения в мочевом пузыре, когда устройство доставки лекарственных средств установлено в почечной лоханке, как показано на фиг. 19. Шнур извлечения по существу формируют из биосовместимого тканого или нетканого материала. Шнур извлечения в некоторых вариантах осуществления производят из шовного материала, известного специалистам в данной области, например шелка, нейлона, полиэфира, PVDF и полипропилена. Шнур извлечения может быть прикреплен к любому участку устройства доставки лекарственных средств, включая концевой участок или удлиненный средний участок кор- 17 042360 пуса устройства доставки лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств два или более шнуров извлечения.In some embodiments, an installed drug delivery device can be retrieved from the renal pelvis by using an extraction cord to pull the drug delivery device through the ureter, bladder, and urethra. The drug delivery device may be configured to assume a relatively narrow or linear shape when the drug delivery device is pulled by the extraction member into the ureter and subsequently into the urethra. The retrieval cord has a first end portion attached to the drug delivery device and an opposite second end portion gripped to draw the drug delivery device through the ureter, bladder and urethra. The length of the extraction cord may be sufficient to position the second end of the extraction cord in the bladder when the drug delivery device is placed in the renal pelvis, as shown in FIG. 19. The extraction cord is essentially formed from a biocompatible woven or nonwoven material. The retrieval cord, in some embodiments, is made from a suture material known to those skilled in the art, such as silk, nylon, polyester, PVDF, and polypropylene. The extraction cord may be attached to any portion of the drug delivery device, including the end portion or extended middle portion of the drug delivery device body. In some embodiments, the drug delivery device has two or more extraction cords.

Шнур извлечения может быть прикреплен к корпусу устройства несколькими различными способами, включая различные средства и места присоединения этих компонентов. Например, на фиг. 15, 16 показаны два различных варианта осуществления, в которых шнур извлечения присоединен к концу корпуса устройства доставки лекарственных средств, а на фиг. 17 показан другой вариант осуществления шнура извлечения, прикрепленного к концевому разделителю, перед размещением сборки внутри просвета устройства доставки лекарственных средств (на рисунке не показано).The eject cord can be attached to the body of the device in a number of different ways, including various means and locations for attaching these components. For example, in FIG. 15, 16 show two different embodiments in which the extraction cord is attached to the end of the drug delivery device body, and FIG. 17 shows another embodiment of the retrieval cord attached to the end splitter prior to placement of the assembly within the lumen of a drug delivery device (not shown).

Один вариант осуществления показан на фиг. 15, на котором представлено устройство 1500 доставки лекарственных средств, которое имеет удлиненный трубчатый корпус, имеющий внешнюю стенку 1506 и внутреннюю стенку 1508, ограничивающие (i) просвет-резервуар 1507 для лекарственного средства, который содержит запас 1590 лекарственного средства, и (ii) просвет 1512 для проволочного направителя. Разделители 1520 закреплены внутри и закрывают концы просвета-резервуара для лекарственного средства. Внешняя стенка 1506 включает отверстие 1586, через которое проходит шнур 1580 извлечения. Шнур извлечения 1580 закручивается в петлю, причем первый участок шнура извлечения закреплен между разделителем 1520 и внешней стенкой 1506, и при этом второй участок шнура извлечения проходит вдоль внешней поверхности внешней стенки, причем второй участок шнура извлечения привязан к первому участку шнура извлечения узлом 1582. В альтернативном варианте осуществления или в дополнение к узлу шнур 1580 извлечения можно удерживать на месте или за счет трения между разделителем 1520 и внутренним участком внешней стенки 1506, и/или за счет адгезива. В модификации (на рисунке не показано) данного варианта осуществления отверстие проходит через разделитель, а шнур извлечения проходит и через отверстие во внешней стенке, и через отверстие в разделителе так, что первый участок шнура извлечения оказывается закреплен между разделителем и внутренней стенкой, вместо внешней стенки.One embodiment is shown in FIG. 15 illustrating a drug delivery device 1500 that has an elongated tubular body having an outer wall 1506 and an inner wall 1508 defining (i) a lumen—a drug reservoir 1507 that contains a drug supply 1590, and (ii) a lumen 1512 for guide wire. Dividers 1520 are internally fixed to and cover the ends of the drug reservoir lumen. The outer wall 1506 includes an opening 1586 through which the extraction cord 1580 passes. The extraction cord 1580 is wound into a loop, with the first section of the extraction cord secured between the divider 1520 and the outer wall 1506, while the second section of the extraction cord extends along the outer surface of the outer wall, with the second section of the extraction cord tied to the first section of the extraction cord by the knot 1582. alternatively, or in addition to the knot, the retrieval cord 1580 may be held in place either by friction between the spacer 1520 and the inner portion of the outer wall 1506, and/or by adhesive. In a modification (not shown) of this embodiment, the opening passes through the separator, and the extraction cord passes through both the hole in the outer wall and the hole in the separator so that the first section of the extraction cord is fixed between the separator and the inner wall, instead of the outer wall .

Другой вариант осуществления показан на фиг. 16, на которой представлено устройство 1600 доставки лекарственных средств, имеющее удлиненный трубчатый корпус, имеющий внешнюю стенку 1606 и внутреннюю стенку 1608, ограничивающие (i) просвет-резервуар 1607 для лекарственного средства, который содержит запас 1690 лекарственного средства, и (ii) просвет 1612 для проволочного направителя. Разделители 1620 закреплены внутри и закрывают концы просвета-резервуара для лекарственного средства. Внешняя стенка 1606, внутренняя стенка 1608 и один из разделителей 1620 имеют общее проходящее через них отверстие 1686. Шнур извлечения 1580 проходит через отверстие 1686 и закручивается в петлю, причем первый участок шнура извлечения проходит вдоль внешней поверхности внешней стенки, а второй участок проходит вдоль внутренней поверхности внутри просвета для проволочного направителя, причем первый участок шнура извлечения привязан ко второму участку шнура извлечения узлом 1682. В альтернативном варианте осуществления или в дополнение к узлу шнур извлечения 1680 можно удерживать на месте с помощью адгезива. В одной модификации (на рисунке не показано) отверстие в разделителе смещено относительно отверстий во внешней и внутренней стенках (вместо совпадения с ними, как в показанном варианте осуществления) так, что участок шнура извлечения подвергается трению между разделителем и внутренней и/или внешней стенками. В другой модификации (на рисунке не показано) отверстие может проходить в латеральном направлении через внешнюю стенку устройства в двух точках и при этом не пересекать внутреннюю стенку.Another embodiment is shown in FIG. 16 illustrating a drug delivery device 1600 having an elongated tubular body having an outer wall 1606 and an inner wall 1608 defining (i) a lumen—a drug reservoir 1607 that contains a drug supply 1690, and (ii) a lumen 1612 for wire guide. Dividers 1620 are internally fixed to and cover the ends of the drug reservoir lumen. The outer wall 1606, the inner wall 1608, and one of the separators 1620 share an opening 1686 passing through them. surfaces within the guidewire lumen, wherein the first portion of the extraction cord is tied to the second portion of the extraction cord by a knot 1682. Alternatively, or in addition to the knot, the extraction cord 1680 may be held in place with an adhesive. In one modification (not shown in the figure), the opening in the separator is offset from the openings in the outer and inner walls (instead of coincident with them, as in the embodiment shown) so that the portion of the extraction cord is subjected to friction between the separator and the inner and / or outer walls. In another modification (not shown in the figure), the hole can pass in the lateral direction through the outer wall of the device at two points and not cross the inner wall.

Один вариант осуществления разделителя со шнуром извлечения показан на фиг. 17. Разделитель 1720 представляет собой удлиненное цилиндрическое тело, в котором имеется отверстие 1784, проходящее через него в направлении, нормальном к продольной оси тела. Шнур 1780 извлечения проходит через отверстие 1784, и закручивается в петлю, и завязывается узлом 1782. Такую сборку разделителя и шнура извлечения можно впоследствии закреплять внутри концевого участка просвета-резервуара для лекарственного средства в устройстве доставки лекарственных средств согласно настоящему описанию.One embodiment of a pull cord separator is shown in FIG. 17. The separator 1720 is an elongated cylindrical body that has an opening 1784 passing through it in a direction normal to the longitudinal axis of the body. The retrieval cord 1780 passes through the opening 1784 and is twisted into a loop and knotted 1782. Such a separator and retrieval cord assembly can subsequently be secured within the drug reservoir lumen end portion of the drug delivery device of the present disclosure.

В еще одном варианте осуществления шнур извлечения непосредственно встроен в разделитель. Например, шнур извлечения можно устанавливать во время формования разделителя, например можно вводить вместе с термопластичным материалом в стадии литья для изготовления разделителя. В еще одном варианте осуществления шнур извлечения непосредственно прикреплен к корпусу устройства в его части и/или месте за пределами разделителя. Например, шнур извлечения может быть привязан и/или закреплен адгезивом на боковой стенке корпуса устройства.In yet another embodiment, the retrieval cord is directly integrated into the separator. For example, the retrieval cord can be installed during the molding of the separator, for example, it can be introduced along with the thermoplastic material during the molding stage to make the separator. In yet another embodiment, the retrieval cord is directly attached to the body of the device at a portion and/or location outside of the separator. For example, the retrieval cord may be tied and/or secured with adhesive to the side wall of the device body.

В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств может включать язычок извлечения. Язычок извлечения может быть частью корпуса устройства, например может быть выполнен за одно целое с ним. Устройство можно извлекать из почечной лоханки путем захвата или зацепления иным способом язычка извлечения с помощью пинцета или другого инструмента для протягивания устройства доставки лекарственных средств через мочеточник, мочевой пузырь и уретру.In some embodiments, the drug delivery device may include an extraction tab. The extraction tab may be part of the body of the device, for example, it may be integral with it. The device can be removed from the renal pelvis by grasping or otherwise engaging the extraction tab with forceps or other instrument to pull the drug delivery device through the ureter, bladder, and urethra.

Дистальный конец инструмента можно направлять в почечную лоханку через уретру, мочевой пузырь и мочеточник к устройству, например, с помощью уретроскопа. Устройство доставки лекарственных средств может быть выполнено с возможностью принятия относительно узкой или линейной формы при вытягивании устройства доставки лекарственных средств за язычок извлечения в уретру или в мочеточник.The distal end of the instrument can be directed into the renal pelvis through the urethra, bladder and ureter to the device, for example with a ureteroscope. The drug delivery device may be configured to assume a relatively narrow or linear shape when the drug delivery device is pulled by the extraction tongue into the urethra or ureter.

- 18 042360- 18 042360

Способы доставки лекарственных средствMethods of drug delivery

Описываемые в настоящем документе устройства, системы и способы доставки лекарственных средств специально выполнены с возможностью применения для человека. Они могут также быть выполнены с возможностью применения для других млекопитающих, например, в ветеринарных или животноводческих областях применения. Соответственно, термин пациент может относиться к человеку или иному субъекту-млекопитающему.The devices, systems, and methods for drug delivery described herein are specifically designed to be used in humans. They may also be adapted for use in other mammals, for example in veterinary or animal husbandry applications. Accordingly, the term patient may refer to a human or other mammalian subject.

В некоторых вариантах осуществления способы обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства пациенту включают (i) установку устройства доставки лекарственных средств согласно настоящему описанию в организме пациента, например в почечной лоханке; и (ii) высвобождение лекарственного средства из просвета-резервуара для лекарственного средства внутри устройства, непрерывно в течение продолжительного периода, т.е. более 24 ч, и в местную среду почечной лоханки. Например, лекарственное средство может переходить в мочу в почечной лоханке и впоследствии диффундировать в соседние ткани. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство высвобождается местно в ткани в месте установки внутри почечной лоханки. В некоторых вариантах осуществления высвобожденное лекарственное средство может распределяться в соседние ткани. В некоторых вариантах осуществления моча может уносить высвобожденное лекарственное средство из почечной лоханки для лечения мочеточника, мочевого пузыря и уретры. Полное размещение всего устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке без наличия стента в мочеточнике может давать исключительные преимущества для непрерывного лечения тканей верхних мочевыводящих путей (например, почек и мочеточника) терапевтическим агентом в течение продолжительного времени.In some embodiments, methods for providing controlled release of a drug to a patient include (i) placing a drug delivery device as described herein in the patient's body, such as in the renal pelvis; and (ii) releasing the drug from the drug reservoir lumen within the device, continuously over an extended period, i. e. more than 24 hours, and into the local environment of the renal pelvis. For example, the drug may pass into the urine in the renal pelvis and subsequently diffuse into adjacent tissues. In some embodiments, the drug is released locally into tissue at a site of insertion within the renal pelvis. In some embodiments, the released drug may be distributed to adjacent tissues. In some embodiments, urine may carry released drug from the renal pelvis for treatment of the ureter, bladder, and urethra. Complete placement of the entire drug delivery device in the renal pelvis without the presence of a stent in the ureter can provide exceptional advantages for the continuous treatment of upper urinary tract tissues (eg, kidneys and ureters) with a therapeutic agent over an extended period of time.

Высвобождение может проходить, например, посредством чресстеночной диффузии через упругий корпус устройства, или может проходить за счет осмотического давления, выдавливающего лекарственное средство через одно или более отверстий в корпусе устройства. В некоторых вариантах осуществления устройство имеет упругий корпус, который включает внешнюю трубку, которая включает (i) первый материал, непроницаемый для лекарственного средства, и (ii) второй материал, который проницаем для лекарственного средства, и лекарственное средство диффундирует (путем чресстеночной диффузии) только через второй материал. Устройство доставки лекарственных средств может включать любые конструктивные элементы или комбинации конструктивных элементов, описанные в настоящем документе.Release may, for example, be by transwall diffusion through the resilient device body, or may be by osmotic pressure forcing the drug through one or more orifices in the device body. In some embodiments, the device has a resilient housing that includes an outer tube that includes (i) a first drug-impermeable material and (ii) a second drug-permeable material, and the drug diffuses (by cross-wall diffusion) only through the second material. The drug delivery device may include any structural elements or combinations of structural elements described herein.

В некоторых вариантах осуществления моча диффундирует в просвет-резервуар для лекарственного средства путем чресстеночной диффузии через первый материал, второй материал или их комбинацию и вступает в контакт с лекарственным средством, содержащимся в просвете-резервуаре для лекарственного средства, и тем самым образует раствор лекарственного средства, который затем диффундирует путем чресстеночной диффузии через второй материал и поступает в почечную лоханку.In some embodiments, urine diffuses into the drug reservoir lumen by cross-wall diffusion through the first material, the second material, or a combination thereof and comes into contact with the drug contained in the drug reservoir lumen and thereby forms a drug solution, which then diffuses by transsternal diffusion through the second material and enters the renal pelvis.

В некоторых вариантах осуществления установленное устройство доставки лекарственных средств остается в почечной лоханке в течение предписанного периода лечения и контролирует высвобождение лекарственного средства в течение всего предписанного периода лечения. Устройство доставки лекарственных средств может обеспечивать доставку лекарственного средства в течение периода лечения продолжительностью несколько дней, недель, месяцев или более с момента установки.In some embodiments, the installed drug delivery device remains in the renal pelvis during the prescribed treatment period and controls the release of the drug during the entire prescribed treatment period. The drug delivery device can deliver a drug over a treatment period of days, weeks, months, or more from the time of installation.

После установки устройство доставки лекарственных средств высвобождает требуемое количество лекарственного средства в течение всего требуемого, предварительно заданного периода. В предпочтительных вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств может обеспечивать доставку требуемой дозировки лекарственного средства непрерывно в течение продолжительного периода длительностью 24 ч или более, например от 1 до 90 дней, от 2 до 60 дней, от 3 до 45 дней, от 3 до 30 дней, от 3 до 21 дней, от 3 до 14 дней, от 7 до 45 дней, от 7 до 30 дней, от 7 до 14 дней, от 7 до 10 дней, от 3 до 10 дней, от 24 до 72 ч, от 36 до 60 ч или от 48 до 90 ч. Скорость доставки и дозировку лекарственного средства можно выбирать в зависимости от доставляемого лекарственного средства и заболевания или излечиваемого состояния. В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств остается по существу постоянной в течение по меньшей мере 36 ч. В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств остается по существу постоянной в течение по меньшей мере 7 дней.Once installed, the drug delivery device releases the required amount of drug for the entire required, predetermined period. In preferred embodiments, the drug delivery device can deliver the desired dosage of drug continuously over an extended period of 24 hours or more, such as 1 to 90 days, 2 to 60 days, 3 to 45 days, 3 to 30 days. , 3 to 21 days, 3 to 14 days, 7 to 45 days, 7 to 30 days, 7 to 14 days, 7 to 10 days, 3 to 10 days, 24 to 72 hours, from 36 to 60 hours or 48 to 90 hours. The rate of delivery and dosage of the drug may be selected depending on the drug being delivered and the disease or condition being treated. In some embodiments, the rate of drug release from the drug delivery device remains substantially constant for at least 36 hours. In some embodiments, the rate of drug release from the drug delivery device remains substantially constant for at least 7 days.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой гемцитабин, например гидрохлорид гемцитабина. В некоторых из таких вариантов осуществления по меньшей мере 25 мг/день гемцитабина высвобождается в течение 7 дней. В другом варианте осуществления по меньшей мере 1 мг/день гемцитабина гидрохлорида высвобождается в течение от 7 дней до 3 месяцев.In some embodiments, the drug is gemcitabine, such as gemcitabine hydrochloride. In some of these embodiments, at least 25 mg/day of gemcitabine is released over a period of 7 days. In another embodiment, at least 1 mg/day of gemcitabine hydrochloride is released over a period of 7 days to 3 months.

В некоторых вариантах осуществления вымывание лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств происходит после растворения лекарственного средства внутри устройства доставки лекарственных средств. Например, моча попадает в устройство доставки лекарственных средств, вступает в контакт с лекарственным средством и солюбилизирует лекарственное средство, и затем растворенное лекарственное средство высвобождается из устройства доставки лекарственных средств, например, за счет диффузии и/или осмотической перекачки. В некоторых вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств включает солюбили- 19 042360 зацию лекарственного средства водой, поступающей через второй материал внешней трубки, или через и первый материал, и второй материал внешней трубки.In some embodiments, flushing of the drug from the drug delivery device occurs after the drug is dissolved within the drug delivery device. For example, urine enters the drug delivery device, comes into contact with the drug and solubilizes the drug, and then the dissolved drug is released from the drug delivery device, for example, by diffusion and/or osmotic pumping. In some embodiments, releasing the drug from the drug delivery device comprises solubilizing the drug with water delivered through the second outer tube material, or through both the first material and the second outer tube material.

В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств может иметь два запаса лекарственного средства, высвобождаемого в разное время. Первый запас лекарственного средства выполнен с возможностью относительно быстрого высвобождения, а второй запас лекарственного средства может быть выполнен с возможностью более продолжительного высвобождения. Лекарственные средства в двух запасах лекарственного средства могут представлять собой одно и то же лекарственное средство или разные лекарственные средства.In some embodiments, the drug delivery device may have two stores of drug released at different times. The first drug supply is configured to release relatively quickly, and the second drug supply can be configured to release more sustainably. The drugs in two drug supplies can be the same drug or different drugs.

Способы установки и извлечения устройстваMethods for installing and removing the device

Способы по существу включают установку устройства доставки лекарственных средств согласно настоящему описанию в почечную лоханку пациента, причем устройство доставки лекарственных средств полностью находится внутри почечной лоханки, за необязательным исключением в виде шнура извлечения, выполненного с возможностью прохождения в мочевой пузырь или прохождения через мочевой пузырь и уретру пациента. Устройство доставки лекарственных средств можно извлекать из организма, например, в случаях, когда устройство доставки лекарственных средств не является рассасываемым или его нужно извлекать по другим причинам. В альтернативном варианте осуществления устройство доставки лекарственных средств является полностью или частично биоразлагаемым, рассасываемым или биораспадающимся так, что не требуется извлекать устройство, поскольку либо все устройство доставки лекарственных средств полностью рассасывается, либо устройство доставки лекарственных средств в достаточной степени разлагается на достаточно малые фрагменты для их вынесения с мочой, вытекающей из почечной лоханки. В вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств может не извлекаться или не рассасываться, пока часть лекарственного средства, или предпочтительно большая часть лекарственного средства, не будет высвобождена из устройства. При необходимости можно затем устанавливать новое устройство доставки лекарственных средств с новым запасом лекарственного средства во время той же самой процедуры, что и извлечение отработавшего устройства, или позднее.The methods essentially include placing a drug delivery device as described herein in the renal pelvis of a patient, the drug delivery device being entirely within the renal pelvis, with the optional exception of an retrieval cord operable to pass into or through the bladder and urethra. patient. The drug delivery device can be removed from the body, for example, in cases where the drug delivery device is not resorbable or needs to be removed for other reasons. In an alternative embodiment, the drug delivery device is wholly or partially biodegradable, resorbable, or biodegradable such that it is not necessary to remove the device, as long as either the entire drug delivery device is completely resorbable, or the drug delivery device is sufficiently degraded into small enough fragments for them to excretion with urine flowing from the renal pelvis. In embodiments, the drug delivery device may not be removed or resorbed until some of the drug, or preferably most of the drug, is released from the device. If necessary, a new drug delivery device can then be installed with a new supply of drug during the same procedure as removing the spent device, or later.

В некоторых вариантах осуществления установка устройства доставки лекарственных средств в тело пациента включает введение устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку пациента посредством инструмента для установки. В некоторых вариантах осуществления установка устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку пациента включает упругое деформирование устройства доставки лекарственных средств в форму для установки; введение устройства доставки лекарственных средств через уретру, мочевой пузырь и мочеточник пациента; и высвобождение устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке пациента так, что устройство доставки лекарственных средств принимает форму для удержания, предназначенную для предотвращения или устранения миграции устройства доставки лекарственных средств из почечной лоханки, например, в мочеточник или почечную чашку. В некоторых вариантах осуществления установка устройства доставки лекарственных средств в пациенте включает введение проволочного направителя через уретру, мочевой пузырь, мочеточник и в почечную лоханку пациента; продвижение устройства доставки лекарственных средств вдоль проволочного направителя, причем проволочный направитель находится в просвете для проволочного направителя, до расположения устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке; и впоследствии вытягивание проволочного направителя из пациента и из просвета для проволочного направителя. В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью упругой деформации из формы для удержания в виде одновитковой или многовитковой спирали в относительно распрямленную форму для введения, и при этом в ходе стадии продвижения устройства доставки лекарственных средств вдоль проволочного направителя направитель, находящийся в просвете для проволочного направителя, прикладывает к устройству доставки лекарственных средств усилие для перевода устройства доставки лекарственных средств в относительно распрямленную форму для введения, а после стадии вытягивания проволочного направителя из просвета для проволочного направителя устройство доставки лекарственных средств упруго возвращается в одновитковую или многовитковую спиральную форму для удержания, предназначенной для удержания устройства доставки лекарственных средств внутри почечной лоханки пациента. В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств включает рентгеноконтрастную метку или агент, а установка включает определение местонахождения устройства доставки лекарственных средств в теле пациента с помощью радиографии.In some embodiments, inserting the drug delivery device into the patient's body includes inserting the drug delivery device into the patient's renal pelvis via an insertion tool. In some embodiments, the implementation of the installation of the drug delivery device in the renal pelvis of the patient includes the elastic deformation of the drug delivery device in the form for installation; introducing the drug delivery device through the urethra, bladder, and ureter of the patient; and releasing the drug delivery device in the renal pelvis of the patient such that the drug delivery device assumes a holding shape designed to prevent or eliminate migration of the drug delivery device from the renal pelvis, for example, into the ureter or renal calyx. In some embodiments, placing a drug delivery device in a patient includes inserting a guidewire through the urethra, bladder, ureter, and into the renal pelvis of the patient; advancing the drug delivery device along the guidewire, the guidewire being in the guidewire lumen, until the drug delivery device is positioned in the renal pelvis; and subsequently withdrawing the guidewire from the patient and from the guidewire lumen. In some embodiments, the drug delivery device is configured to resiliently deform from a single-turn or multi-turn coil retention mold into a relatively straightened administration shape, and during the step of advancing the drug delivery device along the guidewire, the guide located in the lumen for of the guidewire, applies a force to the drug delivery device to bring the drug delivery device into a relatively straightened form for administration, and after the step of pulling the guidewire out of the guidewire lumen, the drug delivery device resiliently returns to a single-turn or multi-turn helical holding shape designed to to hold the drug delivery device within the renal pelvis of the patient. In some embodiments, the drug delivery device includes a radiopaque label or agent, and the installation includes determining the location of the drug delivery device in the patient's body using radiography.

На фиг. 18 представлена блок-схема, иллюстрирующая вариант осуществления способа 1800 применения описываемых в настоящем документе устройств доставки лекарственных средств в организме пациента, например в почечной лоханке. В блоке 1802 в тело вводят инструмент для установки, создающий проход через уретру, мочевой пузырь и один из мочеточников в почечную лоханку пациента. Введение инструмента для установки по существу включает введение инструмента для установки в уретру, мочевой пузырь и мочеточник и продвижение инструмента для установки вперед до расположения его дистального конца в почечной лоханке, при этом проксимальный конец остается снаружи тела. В вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств устанавливают в почечной лоханкеIn FIG. 18 is a flow diagram illustrating an embodiment of a method 1800 for using the drug delivery devices described herein in a patient's body, such as the renal pelvis. At block 1802, an insertion tool is inserted into the body, creating a passage through the urethra, bladder, and one of the ureters into the patient's renal pelvis. Insertion of the insertion tool essentially involves inserting the insertion tool into the urethra, bladder, and ureter and advancing the insertion tool forward until its distal end is located in the renal pelvis, while the proximal end remains outside the body. In embodiments, the drug delivery device is placed in the renal pelvis

- 20 042360 пациента в ходе независимой процедуры или в сочетании с другой урологической процедурой (например, литотрипсией) или хирургической операцией, до, во время или после другой процедуры.- 20 042360 patient during an independent procedure or in combination with another urological procedure (for example, lithotripsy) or surgery, before, during or after another procedure.

В некоторых вариантах осуществления инструмент для установки вводят в организм в блоке 1802 совместно с цистоскопом или уретроскопом, что обеспечивает визуализацию процедуры установки. В некоторых вариантах осуществления введение инструмента для установки в организм в блоке 1802 также включает проверку расположения дистального конца инструмента для установки в почечной лоханке. Местоположение дистального конца можно проверять путем визуализации дистального конца инструмента для установки с помощью цистоскопа, ультразвука или рентгена. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления введение инструмента для установки в организм в блоке 1802 также включает закрепление дистального конца инструмента для установки в почечной лоханке, например, путем накачки находящегося на дистальном конце баллона.In some embodiments, the insertion tool is introduced into the body at block 1802 in conjunction with a cystoscope or ureteroscope that provides visualization of the insertion procedure. In some embodiments, introducing the insertion tool into the body at block 1802 also includes verifying the location of the distal end of the insertion tool in the renal pelvis. The location of the distal end can be verified by visualizing the distal end of the placement instrument with a cystoscope, ultrasound, or x-ray. Further, in some embodiments, inserting the insertion tool into the body at block 1802 also includes securing the distal end of the insertion tool to the renal pelvis, such as by inflating the distal end balloon.

В блоке 1804 устройство доставки лекарственных средств функционально соединяют с инструментом для установки. Тип соединения зависит от используемого инструмента для установки. При использовании инструмента просветного типа (например, цистоскопа, уретроскопа, катетера и т.п.) стадия соединения впоследствии включает введение устройства доставки лекарственных средств в просвет инструмента. Если инструмент включает проволочный направитель, стадия соединения включает введение проволочного направителя в просвет для проволочного направителя устройства доставки лекарственных средств. Можно применять и комбинации различных инструментов для установки и типов функциональных соединений. В типичных вариантах осуществления функциональное соединение включает упругое деформирование устройства доставки лекарственных средств из формы для удержания в форму для установки. Для облегчения скользящего сочленения между инструментом для установки и устройством доставки лекарственных средств в конфигурации, когда они функционально связаны друг с другом, можно применять лубрикант. В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств заранее устанавливают на/в инструмент для установки перед введением инструмента для установки в организм пациента. В таких случаях порядок блоков 1802 и 1804 изменяется на обратный.At block 1804, the drug delivery device is operatively connected to the insertion tool. The type of connection depends on the installation tool used. When using a lumen type instrument (eg, cystoscope, ureteroscope, catheter, etc.), the coupling step subsequently includes inserting a drug delivery device into the lumen of the instrument. If the instrument includes a guidewire, the coupling step includes inserting the guidewire into the guidewire lumen of the drug delivery device. You can also use combinations of different tools for installation and types of functional connections. In exemplary embodiments, the functional connection comprises elastically deforming the drug delivery device from a holding mold to a mounting mold. A lubricant may be used to facilitate sliding articulation between the insertion tool and the drug delivery device in a configuration where they are operatively connected to each other. In some embodiments, the drug delivery device is pre-installed on/into the insertion tool prior to insertion of the insertion tool into the patient's body. In such cases, the order of blocks 1802 and 1804 is reversed.

В блоке 1806 устройство доставки лекарственных средств продвигают в почечную лоханку. В вариантах осуществления эта стадия включает проталкивание устройства доставки лекарственных средств в направлении к дистальному концу инструмента для установки до отделения устройства доставки лекарственных средств от инструмента для установки (за необязательным исключением в виде шнура извлечения, дистальный конец которого может оставаться с инструментом для установки), и тем сам высвобождают устройство доставки лекарственных средств в почечной лоханке. Для инструмента для установки просветного типа устройство доставки лекарственных средств выталкивается из отверстия в дистальном концевом участке инструмента, например, с помощью стилета и/или несжимаемой жидкости (например, воды, лубриканта), продвигаемых вперед по просвету за устройством доставки лекарственных средств. Для инструмента для установки с проволочным направителем устройство доставки лекарственных средств сталкивают с дистального конца проволочного направителя, например, с применением плунжера, который также перемещается по проволочному направителю. В некоторых вариантах осуществления после отделения устройства доставки лекарственных средств от инструмента для установки устройство доставки лекарственных средств упруго возвращается, обычно спонтанно, в форму для удержания, поскольку к устройству более не приложено распрямляющее его усилие со стороны инструмента для установки. В некоторых вариантах осуществления продвижение устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку в блоке 1806 включает наблюдение устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке, чтобы удостовериться в правильности установки устройства доставки лекарственных средств. Например, устройство доставки лекарственных средств можно наблюдать с помощью уретроскопа, ультразвука или рентгена.At block 1806, the drug delivery device is advanced into the renal pelvis. In embodiments, this step includes pushing the drug delivery device toward the distal end of the insertion tool until the drug delivery device is separated from the insertion tool (with the optional exception of an extraction cord, the distal end of which may remain with the insertion tool), and thereby releasing the drug delivery device in the renal pelvis. For a lumen-type inserter, the drug delivery device is expelled from a hole in the distal end portion of the instrument, for example, with a stylet and/or an incompressible fluid (e.g., water, lubricant) advanced through the lumen behind the drug delivery device. For a guidewire insertion instrument, the drug delivery device is pushed against the distal end of the guidewire, for example, using a plunger that also moves over the guidewire. In some embodiments, upon separation of the drug delivery device from the insertion tool, the drug delivery device resiliently returns, usually spontaneously, to the holding mold, since no further straightening force is applied to the device from the insertion tool. In some embodiments, advancing the drug delivery device to the renal pelvis at block 1806 includes observing the drug delivery device in the renal pelvis to verify that the drug delivery device is properly positioned. For example, the drug delivery device can be observed using a ureteroscope, ultrasound, or x-ray.

В блоке 1808 инструмент для установки извлекают из организма пациента путем вытягивания инструмента из почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря и впоследствии уретры. Если инструмент для установки включает множество компонентов, компоненты можно вытягивать одновременно или последовательно, в зависимости от компонентов и способа, предпочтительного для сведения к минимуму дискомфорта и/или травмирования тканей тех просветов, через которые проходит инструмент для установки. Если устройство доставки лекарственных средств включает прикрепленный шнур извлечения, свободный, дистальный конец шнура извлечения можно вытягивать вместе с инструментом для установки и высвобождать его в требуемом месте внутри организма пациента (например, внутри мочевого пузыря).At block 1808, the insertion tool is removed from the patient by withdrawing the inserter from the renal pelvis, ureter, bladder, and subsequently the urethra. If the insertion tool includes multiple components, the components may be pulled out simultaneously or sequentially, depending on the components and the method preferred to minimize discomfort and/or trauma to the tissues of the lumens through which the insertion tool passes. If the drug delivery device includes an attached retrieval cord, the free, distal end of the retrieval cord can be pulled out with the insertion tool and released at a desired location within the patient's body (eg, inside the bladder).

После этого в блоке 1810 устройство доставки лекарственных средств все еще установлено в почечной лоханке на выбранный период лечения и высвобождает лекарственное средство из запаса лекарственного средства с выбранной скоростью/в выбранном количестве на протяжении периода лечения. Другими словами, после установки in vivo устройство доставки лекарственных средств высвобождает лекарственное средство из запаса лекарственного средства для лечения (или профилактики) одного или более заболевания или состояния.Thereafter, at block 1810, the drug delivery device is still in the renal pelvis for the selected treatment period and releases the drug from the drug supply at the selected rate/in the selected amount throughout the treatment period. In other words, once installed in vivo, the drug delivery device releases a drug from a drug supply to treat (or prevent) one or more diseases or conditions.

В блоке 1812 устройство доставки лекарственных средств извлекают из организма пациента, например, по завершении периода лечения или высвобождении всего или большей части запаса лекарст- 21 042360 венного средства. Эта стадия может включать введение в организм инструмента для извлечения, обнаружение устройства доставки лекарственных средств или его части и вытягивание устройства доставки лекарственных средств из организма с помощью инструмента для извлечения. Инструмент для извлечения может включать цистоскоп, катетер или уретроскоп и может дополнительно включать пинцет, петлю-лассо или иной инструмент для захвата. В вариантах осуществления, в которых устройство доставки лекарственных средств включает шнур извлечения, способ извлечения устройства из организма пациента может включать захват дистального концевого участка шнура извлечения, который может находиться в мочевом пузыре пациента, и впоследствии извлечение устройства доставки лекарственных средств из организма пациента через мочеточник, мочевой пузырь и уретру путем вытягивания за шнур извлечения. В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств можно вытягивать в дистальный концевой участок инструмента для удаления просветного типа и тем самым обеспечивать сложение устройства или принятие формы для установки при входе в инструмент для извлечения. В некоторых вариантах осуществления для захвата устройства доставки лекарственных средств и частичного или полного затягивания его в инструмент для извлечения перед выведением инструмента для извлечения можно применять пинцет, пропущенный через инструмент для извлечения. В некоторых вариантах осуществления инструмент для извлечения может включать магнит для магнитного связывания с частью устройства доставки лекарственных средств, которая выполнена с возможностью осуществления этой функции. Преимуществом магнитного связывания является возможность его выполнения в слепой процедуре, т.е. отпадает необходимость в визуализации устройства для его надежного захвата инструментом для извлечения. В некоторых других вариантах осуществления после надежного захвата любой части устройства доставки лекарственных средств (например, через шнур извлечения) инструмент для извлечения вытягивают из организма пациента, причем устройство доставки лекарственных средств следует за инструментом для извлечения, а не находится внутри него. В таких вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств можно вытянуть в форму для установки при входе в мочеточник и уретру, и эти тканевые структуры поддерживают устройство доставки лекарственных средств в форме для установки при прохождении через них. В различных процедурах устройство доставки лекарственных средств можно вытягивать через инструмент для извлечения, а затем инструмент для извлечения можно извлекать из организма, или в альтернативном варианте осуществления устройство доставки лекарственных средств и инструмент для извлечения можно извлекать из организма одновременно.At block 1812, the drug delivery device is removed from the patient's body, for example, upon completion of the treatment period or release of all or most of the drug supply. This step may include inserting an retrieval tool into the body, locating the drug delivery device or part thereof, and withdrawing the drug delivery device from the body with the retrieval tool. The extraction tool may include a cystoscope, catheter, or ureteroscope, and may optionally include forceps, lasso, or other grasping tool. In embodiments where the drug delivery device includes an retrieval cord, the method for removing the device from a patient may include grasping a distal end portion of the retrieval cord, which may be in the patient's bladder, and subsequently withdrawing the drug delivery device from the patient's body through the ureter, bladder and urethra by pulling on the extraction cord. In some embodiments, the drug delivery device can be pulled into the distal end portion of the lumen-type removal tool and thereby allow the device to fold or shape into position upon entry into the removal tool. In some embodiments, tweezers passed through the withdrawal tool may be used to grasp the drug delivery device and partially or fully retract it into the withdrawal tool before withdrawing the withdrawal tool. In some embodiments, the retrieval tool may include a magnet for magnetically bonding to a portion of the drug delivery device that is configured to perform this function. The advantage of magnetic bonding is that it can be performed in a blind procedure, i. there is no need to visualize the device to securely grasp it with the extraction tool. In some other embodiments, after securely grasping any part of the drug delivery device (e.g., through a withdrawal cord), the withdrawal tool is withdrawn from the patient's body, with the drug delivery device following the withdrawal tool rather than inside it. In such embodiments, the drug delivery device can be pulled into a ureteral and urethral insertion mold and these tissue structures support the drug delivery device in insertion shape as it passes through. In various procedures, the drug delivery device may be pulled through the retrieval tool and then the retrieval tool may be removed from the body, or in an alternative embodiment, the drug delivery device and the retrieval tool may be removed from the body at the same time.

Устройство доставки лекарственных средств в способе 1800 может представлять собой любое приемлемое описываемое в настоящем документе устройство доставки лекарственных средств, включая варианты осуществления устройства доставки лекарственных средств 100, представленные на фиг. 1А-С, а инструмент 1400 для установки может представлять собой инструмент, представленный на фиг. 14А, В. В одном примере устройство доставки лекарственных средств устанавливают путем направления устройства доставки лекарственных средств с помощью инструмента для установки, например мочеточникового катетера и/или системы с проволочным направителем, и отделения устройства доставки лекарственных средств от инструмента для установки в почечную лоханку. В таких случаях устройство доставки лекарственных средств может принимать форму для удержания (например, форму в виде одновитковой или многовитковой спирали) после выхода устройства доставки лекарственных средств из инструмента для установки в почечную лоханку. Инструмент для установки может включать систему установки с проволочным направителем согласно приведенному в настоящем документе описанию. В некоторых вариантах осуществления установка устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке пациента включает (i) упругое деформирование устройства доставки лекарственных средств в форму для установки; (ii) введение устройства доставки лекарственных средств через уретру, мочевой пузырь и мочеточник пациента; и (iii) и высвобождение устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке пациента так, что устройство доставки лекарственных средств принимает форму для удержания, предназначенную для предотвращения миграции устройства.The drug delivery device in method 1800 may be any suitable drug delivery device described herein, including the embodiments of drug delivery device 100 shown in FIG. 1A-C, and the installation tool 1400 may be the tool shown in FIG. 14A, B. In one example, the drug delivery device is positioned by guiding the drug delivery device with an insertion tool, such as a ureteral catheter and/or wire guide system, and separating the drug delivery device from the renal pelvis insertion tool. In such cases, the drug delivery device may take a form to hold (for example, a form in the form of a single-turn or multi-turn coil) after the release of the drug delivery device from the instrument for insertion into the renal pelvis. The insertion tool may include a guidewire insertion system as described herein. In some embodiments, the implementation of the installation of the drug delivery device in the renal pelvis of the patient includes (i) the elastic deformation of the drug delivery device in the form for installation; (ii) inserting the drug delivery device through the patient's urethra, bladder, and ureter; and (iii) and releasing the drug delivery device in the renal pelvis of the patient such that the drug delivery device assumes a holding form designed to prevent device migration.

Способы леченияMethods of treatment

Установленное устройство доставки лекарственных средств может обеспечивать местное высвобождение одного или более лекарственных средств в почечную лоханку пациента для местного или регионарного лечения или профилактики широкого спектра заболеваний или состояний. Не имеющие ограничительного характера примеры включают инфекции мочевыводящих путей, почечные инфекции (пиелонефрит), почечно-клеточную карциному, гиперфибринолиз, уротелиальная карцинома верхних мочевыводящих путей и мочекаменные болезни, такие как камни в почках, камни в мочеточнике и камни в мочевом пузыре. Настоящим документом также предусматривается лечение иных заболеваний и состояний.The installed drug delivery device may provide local release of one or more drugs into the renal pelvis of the patient for local or regional treatment or prevention of a wide range of diseases or conditions. Non-limiting examples include urinary tract infections, kidney infections (pyelonephritis), renal cell carcinoma, hyperfibrinolysis, upper urinary tract urothelial carcinoma, and urolithiasis such as kidney stones, ureteral stones, and bladder stones. This document also provides for the treatment of other diseases and conditions.

В одном варианте осуществления пациент нуждается в лечении и/или профилактике камней. Не имеющие ограничительного характера примеры лекарственного средства для доставки устройством включают противомикробные препараты, подщелачивающие агенты, подкисляющие агенты, ингибиторы уреазы, противовоспалительные средства и противофиброзные средства. В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственных средств вводят в тело пациента после проведения пациенту экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии (ЭУВЛ) для удаления камней в почках. После процедуры ДЛТ наблюдалась миграция мелких фрагментов камней в нижнюю часть почки или в чашки нижIn one embodiment, the patient is in need of treatment and/or prevention of stones. Non-limiting examples of a drug to be delivered by the device include antimicrobials, alkalizing agents, acidifying agents, urease inhibitors, anti-inflammatory agents, and anti-fibrotic agents. In some embodiments, the drug delivery device is inserted into the patient's body after the patient has undergone extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL) to remove kidney stones. After the ESWL procedure, migration of small fragments of stones into the lower part of the kidney or into the lower cups was observed.

- 22 042360 него полюса под действием силы тяжести и в силу анатомической конфигурации (Bourdoumis, et al., Lower Pole Stone Management Med Surg Urol S1:002 (2012)). Эти фрагменты камней перемещаются в нижние почечные чашки и выступают в роли зародышей для образования новых камней и тем самым приводят к литиазу чашек нижнего полюса. Соответственно, в вариантах осуществления настоящего способа из установленного устройства в почечную лоханку высвобождается лекарственное средство, которое ингибирует образование камней. Высвобождаемое лекарственное средство может становиться более концентрированным и эффективным в этих нижних чашках под действием силы тяжести и из-за анатомической конфигурации.- 22 042360 its poles under the influence of gravity and due to the anatomical configuration (Bourdoumis, et al., Lower Pole Stone Management Med Surg Urol S1:002 (2012)). These stone fragments migrate to the lower calyx and act as a seed for the formation of new stones and thereby lead to lithiasis of the lower pole calices. Accordingly, in embodiments of the present method, a drug is released from the implanted device into the renal pelvis that inhibits stone formation. The released drug can become more concentrated and effective in these lower cups due to gravity and due to the anatomical configuration.

В одном варианте осуществления пациент нуждается в лечении или профилактике инфекции мочевыводящих путей (ИМП) или пиелонефрита. В конкретном варианте осуществления способ лечения или профилактики включает доставку посредством устройства доставки лекарственных средств антимикробного агента. Антимикробный агент может представлять собой антибиотик, антибактериальный, противогрибковый, антивирусный, антипаразитарный, дезинфицирующий или антисептический агент, известный специалистам в данной области. В определенных вариантах осуществления противомикробный агент может представлять собой аминогликозид, пенем или миметик железа. Не имеющие ограничительного характера примеры конкретных антимикробных агентов, которые можно применять в способах лечения или профилактики ИМП или пиелонефрита, включают триметоприм/сульфаметоксазол, триметоприм, ципрофлаксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, гатифлоксацин, офлоксацин, нитрофурантоин, фосфомицин, пивмециллинам, цефподокимпроксетил, цефтибутен, цефотаким, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, амоксициллин/клавулановая кислота, пиперациллин/тазобактам, гентамицин, амикацин, эртапенем, имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем, азтреонам, миметик железа на основе галлия, а также их комбинации. В другом варианте осуществления вводимое пациенту лекарственное средство включает ослабленные бактерии/патоген для колонизации урогенитального тракта непатогенными бактериями для предотвращения повторной инфекции мочевыводящих путей или пиелонефрита.In one embodiment, the patient is in need of treatment or prevention of a urinary tract infection (UTI) or pyelonephritis. In a particular embodiment, the method of treatment or prophylaxis comprises delivering an antimicrobial agent via a drug delivery device. The antimicrobial agent may be an antibiotic, antibacterial, antifungal, antiviral, antiparasitic, disinfectant or antiseptic agent known to those skilled in the art. In certain embodiments, the antimicrobial agent may be an aminoglycoside, penem, or an iron mimetic. Non-limiting examples of specific antimicrobial agents useful in methods of treating or preventing UTIs or pyelonephritis include trimethoprim/sulfamethoxazole, trimethoprim, ciprofloxacin, levofloxacin, norfloxacin, gatifloxacin, ofloxacin, nitrofurantoin, fosfomycin, pivmecillinam, cefpodoximproxetil, ceftibuten, cefotakime, ceftriaxone, ceftazidime, cefepime, amoxicillin/clavulanic acid, piperacillin/tazobactam, gentamicin, amikacin, ertapenem, imipenem/cilastatin, meropenem, doripenem, aztreonam, gallium-based iron mimetic, and combinations thereof. In another embodiment, the drug administered to the patient comprises an attenuated bacteria/pathogen to colonize the urogenital tract with non-pathogenic bacteria to prevent recurrent urinary tract infection or pyelonephritis.

В другом варианте осуществления пациент нуждается в лечении почечно-клеточной карциномы. В конкретных вариантах осуществления способ лечения включает доставку посредством устройства доставки лекарственных средств антианигиогенного агента, ингибитора тирозинкиназы, ингибитора mTOR или их комбинации. Не имеющие ограничительного характера примеры конкретных лекарственных средств, которые можно применять в способах лечения почечно-клеточной карциномы, включают эверолимус, альдезлейкин, бевацизумаб, акситиниб, сорафенибтозилат, пазопаниба гидрохлорид, альдеслейкин, сунитинибамалат, темзиролимус и их комбинации. В сочетании с описываемыми в настоящем документе устройство устройствами доставки лекарственных средств можно применять и другие способы лечения. Например, способ лечения может дополнительно включать хирургическое вмешательство, например частичную нефрэктомию; облучение; или системную химиотерапию.In another embodiment, the patient is in need of treatment for renal cell carcinoma. In specific embodiments, the method of treatment comprises delivery via a drug delivery device of an anti-angiogenic agent, a tyrosine kinase inhibitor, an mTOR inhibitor, or a combination thereof. Non-limiting examples of specific drugs that can be used in methods of treating renal cell carcinoma include everolimus, aldesleukin, bevacizumab, axitinib, sorafenibtosylate, pazopanib hydrochloride, aldesleukin, sunitinibamalate, temsirolimus, and combinations thereof. Other treatments may be used in combination with the drug delivery devices described herein. For example, the method of treatment may further include surgery, such as partial nephrectomy; exposure; or systemic chemotherapy.

В еще одном варианте осуществления пациент нуждается в лечении уротелиальной карциномы верхних мочевыводящих путей или переходно-клеточного рака почечной лоханки и мочеточника. Не имеющие ограничительного характера примеры конкретных лекарственных средств, которые можно применять в способах лечения уротелиальной карциномы верхних мочевыводящих путей, включают вакцину Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), митомицин С, БЦЖ/интерферон, интеферон (IFN)-2a, эпирубицин, тиотепа, доксорубицин, гемцитабин и их комбинации. В сочетании с описываемыми в настоящем документе устройствами доставки лекарственных средств можно применять и другие способы лечения. Например, способ лечения может дополнительно включать хирургическое вмешательство; облучение; или системную химиотерапию.In yet another embodiment, the patient is in need of treatment for urothelial carcinoma of the upper urinary tract or transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter. Non-limiting examples of specific drugs that can be used in methods of treating urothelial carcinoma of the upper urinary tract include Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccine, mitomycin C, BCG/interferon, interferon (IFN)-2a, epirubicin, thiotepa, doxorubicin , gemcitabine, and combinations thereof. Other treatments may be used in conjunction with the drug delivery devices described herein. For example, the method of treatment may further include surgery; exposure; or systemic chemotherapy.

В еще одном варианте осуществления пациент нуждается в лечении гиперфибринолиза. Не имеющие ограничительного характера примеры конкретных лекарственных средств, которые можно применять в способах лечения гиперфибринолиза, включают транексамовую кислоту, аминокапроновую кислоту и их комбинации.In another embodiment, the patient is in need of treatment for hyperfibrinolysis. Non-limiting examples of specific drugs that can be used in methods of treating hyperfibrinolysis include tranexamic acid, aminocaproic acid, and combinations thereof.

В других вариантах осуществления способы лечения могут включать высвобождение противовоспалительного агента, противофиброзного агента или их комбинации из установленных устройств доставки лекарственных средств.In other embodiments, methods of treatment may include releasing an anti-inflammatory agent, an anti-fibrotic agent, or a combination thereof from established drug delivery devices.

Публикации, цитируемые в настоящем документе, и материалы, для которых они цитируются, специально включены путем ссылки.Publications cited in this document and the materials for which they are cited are expressly incorporated by reference.

В приведенных в настоящем документе описаниях термины включает в себя, представляет собой, включает, имеет и содержит используются в неограничивающей форме и потому должны интерпретироваться как включающие, но не ограничивающиеся приведенным. Когда способы, системы или устройства описываются в пунктах формулы изобретения или в тексте как включающие различные компоненты или стадии, эти способы или системы могут также состоять по существу из или состоять из различных компонентов или стадий, если иное не оговорено особо.In the descriptions provided herein, the terms includes, is, includes, has, and contains are used in a non-limiting manner and should therefore be interpreted as including, but not limited to. When methods, systems or devices are described in the claims or in the text as including various components or steps, these methods or systems may also consist essentially of or consist of various components or steps, unless otherwise noted.

В настоящем документе могут быть описаны различные диапазоны числовых значений. Если заявители описывают или включают в формулу изобретения любого рода диапазон, намерение заявителей заключается в описании или включении в формулу изобретения по отдельности каждого возможного числа, которое обоснованно может входить в такой диапазон, включая конечные точки диапазона, и люVarious ranges of numerical values may be described herein. If applicants describe or include in the claims any kind of range, it is the intention of the applicants to describe or include in the claims separately every possible number that could reasonably be included in such a range, including the endpoints of the range, and any

- 23 042360 бые поддиапазоны и комбинации поддиапазонов, входящих в него, если иное не оговорено особо. Кроме того, все численные значения конечных точек описываемых в настоящем документе диапазонов являются приблизительными. В качестве представительного примера в одном варианте осуществления заявители описывают, что устройство доставки лекарственных средств имеет длину от около 1,5 см до около 3 см при нахождении в форме для удержания. Этот диапазон следует интерпретировать как включающий длины от около 1,5 см до около 3 см и дополнительно включающий приблизительно каждое из значений 1,6 см, 1,7 см, 1,8 см, 1,9 см, 2 см, 2,1 см, 2,2 см, 2,3 см, 2,4 см, 2,5 см, 2,6 см, 2,7 см, 2,8 см и 2,9 см, включая любые диапазоны и поддиапазоны между любыми из этих значений.- 23 042360 former sub-ranges and combinations of sub-ranges included in it, unless otherwise specified. In addition, all numerical values of the end points of the ranges described herein are approximate. As a representative example, in one embodiment, applicants describe that the drug delivery device has a length of from about 1.5 cm to about 3 cm when in a form for holding. This range should be interpreted as including lengths from about 1.5 cm to about 3 cm, and additionally including approximately each of 1.6 cm, 1.7 cm, 1.8 cm, 1.9 cm, 2 cm, 2.1 cm, 2.2 cm, 2.3 cm, 2.4 cm, 2.5 cm, 2.6 cm, 2.7 cm, 2.8 cm and 2.9 cm, including any ranges and subranges between any of these values.

Термин около при использовании в настоящем документе относится к значениям, которые отличаются не более чем на 5% от приведенного значения. Например, около 2 см охватывает диапазон от 1,9 до 2,1 см.The term about as used herein refers to values that differ by no more than 5% from the quoted value. For example, about 2 cm covers the range from 1.9 to 2.1 cm.

Многие модификации и иные реализации представленного в настоящем документе описания станут очевидными после изучения подробного описания, приведенного в вышеизложенном обсуждении и сопровождающих его чертежах. Таким образом, следует понимать, что изобретение не должно быть ограничено конкретными описанными вариантами реализации и что модификации и другие варианты реализации должны быть включены в объем приложенных пунктов формулы изобретения.Many modifications and other implementations of the description presented herein will become apparent upon examination of the detailed description provided in the foregoing discussion and the accompanying drawings. Thus, it is to be understood that the invention is not to be limited to the particular embodiments described and that modifications and other embodiments are to be included within the scope of the appended claims.

ПримерыExamples

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими не имеющими ограничительного характера примерами.The present invention is further illustrated by the following non-limiting examples.

Пример 1. Устройства доставки лекарственных средств.Example 1 Drug Delivery Devices.

Для тестирования in vitro было изготовлено устройство с высвобождением гемцитабина. Для создания систем применяли полиуретановые трубки с двойным материалом. Просвет-резервуар для лекарственного средства устройства доставки лекарственных средств по данному примеру содержал порошковую смесь гидрохлорида гемцитабина, которая включала гидрохлорид гемцитабина, поливинилпирролидон (ПВП) KOLLIDON® 30 (BASF Corp., США), и коллоидный оксид кремния CAB-O-SIL® (Cabot Corp., США).For in vitro testing, a gemcitabine release device was made. Polyurethane tubes with double material were used to create the systems. The drug reservoir lumen of the drug delivery device of this example contained a gemcitabine hydrochloride powder blend that included gemcitabine hydrochloride, KOLLIDON® 30 polyvinylpyrrolidone (PVP) (BASF Corp., USA), and CAB-O-SIL® colloidal silica ( Cabot Corp., USA).

Устройства доставки лекарственных средств имели структуру с двумя просветами, которая включала просвет для проволочного направителя по существу круглой формы и просвет-резервуар для лекарственного средства, имеющий серповидную форму в сечении, такую как просвет-резервуар для лекарственного средства, изображенный на фиг. 1С. Упругий корпус устройства был изготовлен из наполненного сульфатом бария полиуретана Tecoflex (TECOFLEX™ EG-80A-B20, 20% сульфата бария в качестве наполнителя, полиуретан Tecoflex, Lubrizol Life Sciences, США) и полиуретана TECOPHILIC™ TPU (HP60D-35, Lubrizol Life Sciences, США). Полиуретан Tecoflex выполнял роль водопроницаемого и непроницаемого для лекарственного средства материала с сульфатом бария в качестве наполнителя, данный материал дает возможность визуализации при введении устройства. Этот материал обеспечивает возможность диффундирования воды внутрь устройства доставки лекарственных средств, вследствие чего имеющийся в устройстве запас лекарственного средства растворяется. Полиуретан TECOPHILIC™ TPU применяли для формирования проницаемой для лекарственного средства полоски. Таким образом, полиуретан TECOPHILIC™ TPU представляет собой водопроницаемый и проницаемый для лекарственного средства материал, который давал воде доступ внутрь устройства доставки лекарственных средств и позволял растворенному лекарственному средству проходить через проницаемую для лекарственного средства полоску и выходить в пространство, окружающее устройство доставки лекарственных средств.The drug delivery devices had a dual lumen structure that included a guidewire lumen of a substantially circular shape and a drug reservoir lumen having a crescent shape in cross section, such as the drug reservoir lumen shown in FIG. 1C. The elastic body of the device was made of Tecoflex polyurethane filled with barium sulfate (TECOFLEX™ EG-80A-B20, 20% barium sulfate as a filler, Tecoflex polyurethane, Lubrizol Life Sciences, USA) and TECOPHILIC™ TPU polyurethane (HP60D-35, Lubrizol Life Sciences , USA). Tecoflex polyurethane acted as a water-permeable and drug-impervious material with barium sulfate as a filler, this material allows visualization when the device is inserted. This material allows water to diffuse into the drug delivery device, whereby the drug supply in the device is dissolved. TECOPHILIC™ TPU polyurethane was used to form a drug permeable strip. Thus, TECOPHILIC™ TPU is a water-pervious and drug-pervious material that allows water to enter the interior of the drug delivery device and allows dissolved drug to pass through the drug-permeable strip and out into the space surrounding the drug delivery device.

Первый конец просвета-резервуара для лекарственного средства устройства доставки лекарственных средств был термически закрыт первым разделителем. Впоследствии в просвет-резервуар для лекарственного средства устройства доставки лекарственных средств была упакована порошковая смесь гидрохлорида гемцитабина, и второй конец просвета-резервуара для лекарственного средства был термически закрыт вторым разделителем, запечатывая/герметично закрывая просвет-резервуар для лекарственного средства.The first end of the drug reservoir lumen of the drug delivery device was thermally closed by the first spacer. Subsequently, a powder mixture of gemcitabine hydrochloride was packed into the drug reservoir lumen of the drug delivery device, and the second end of the drug reservoir lumen was thermally closed with a second spacer, sealing/sealing the drug reservoir lumen.

Устройство доставки лекарственных средств этого примера показано на фиг. 4А-С. Устройство 400 доставки лекарственных средств включало внешнюю стенку 406, сформированную из полиуретана Tecoflex с проницаемой для лекарственного средства полоской 424 из полиуретана Tecophilic. Каждый конец просвета-резервуара 407 для лекарственного средства был термически закрыт разделителем 420, а в просвет-резервуар для лекарственного средства был загружен запас 416 лекарственного средства, порошковая смесь гидрохлорида гемцитабина. Проницаемая для лекарственного средства полоска 424 проходила вдоль всей длины устройства доставки лекарственных средств для создания пути для высвобождения лекарственного средства путем чресстеночной диффузии, как показано стрелками, проходящими сквозь проницаемую для лекарственного средства полоску 424 на фиг. 4С. На фиг. 4С также показан просвет 412 для проволочного направителя, образованный между внешней стенкой 406 и внутренней стенкой 408.The drug delivery device of this example is shown in FIG. 4A-C. The drug delivery device 400 included an outer wall 406 formed from Tecoflex polyurethane with a drug permeable band 424 from Tecophilic polyurethane. Each end of the drug reservoir lumen 407 was thermally closed by a spacer 420, and the drug reservoir lumen 416, a gemcitabine hydrochloride powder mixture, was loaded into the drug reservoir lumen. The drug-permeable strip 424 extended along the entire length of the drug delivery device to create a pathway for drug release by transwall diffusion, as indicated by the arrows passing through the drug-permeable strip 424 in FIG. 4C. In FIG. 4C also shows a guide wire gap 412 formed between outer wall 406 and inner wall 408.

Кроме того, была изготовлена альтернативная конструкция устройства, которая включала наличие дополнительного разделителя в середине просвета-резервуара для лекарственного средства. Такую конIn addition, an alternative design of the device was made, which included the presence of an additional separator in the middle of the drug reservoir lumen. Such a con

- 24 042360 струкцию, в частности, используют, когда средний разделитель и концевые разделители включают рентгеноконтрастный материал, что обеспечивает возможность трехточечной визуализации устройства при его установке in vivo. В таком варианте осуществления отпадает необходимость включения рентгеноконтрастного материала в материал упругого корпуса. Пример такого устройства доставки лекарственного средства показан на фиг. 5А-С. Устройство 500 доставки лекарственных средств включало внешнюю стенку 506, сформированную из полиуретана Tecoflex, с проницаемой для лекарственного средства полоской 524 из полиуретана Tecophilic. Каждый конец просвета-резервуара 507 для лекарственного средства был герметично закрыт разделителем 520 из полиуретана Tecoflex. Просвет-резервуар для лекарственного средства содержал запас 516 лекарственного средства (порошковая смесь гидрохлорида гемцитабина) и разделитель 550 из полиуретана Tecoflex, который был расположен приблизительно посередине между концевыми разделителями 520. Процесс сборки включал (i) помещение около половины порошковой смеси гемцитабина в просвет-резервуар для лекарственного средства после установки первого разделителя, (ii) установку среднего разделителя в просвет-резервуар для лекарственного средства, (iii) помещение остального количества запаса лекарственного средства в просвет-резервуар для лекарственного средства и впоследствии (iv) установку второго концевого разделителя. Концы просвета-резервуара для лекарственного средства были термически закрыты концевыми разделителями. Проницаемая для лекарственного средства полоска 524 проходила вдоль всей длины устройства доставки лекарственных средств для создания пути для высвобождения лекарственного средства путем чресстеночной диффузии, как показано стрелками, проходящими сквозь проницаемую для лекарственного средства полоску 524 на фиг. 5С. на фиг. 5С также показан просвет 512 для проволочного направителя, образованный между внешней стенкой 506 и внутренней стенкой 508.- 24 042360 design, in particular, is used when the middle spacer and end spacers include radiopaque material, which allows three-point visualization of the device when it is installed in vivo. In such an embodiment, there is no need to include a radiopaque material in the resilient body material. An example of such a drug delivery device is shown in FIG. 5A-C. The drug delivery device 500 included an outer wall 506 formed of Tecoflex polyurethane with a drug-permeable band 524 of Tecophilic polyurethane. Each end of the drug reservoir lumen 507 was sealed with a Tecoflex polyurethane spacer 520. The drug reservoir lumen contained a drug supply (gemcitabine hydrochloride powder blend) 516 and a Tecoflex polyurethane divider 550 that was positioned approximately midway between the end spacers 520. The assembly process involved (i) placing about half of the gemcitabine powder blend into the reservoir lumen. for drug after inserting the first spacer, (ii) installing the middle spacer in the drug reservoir lumen, (iii) placing the remainder of the drug supply in the drug reservoir lumen and subsequently (iv) installing the second end spacer. The ends of the drug reservoir lumen were thermally closed with end separators. The drug-permeable strip 524 extended along the entire length of the drug delivery device to create a pathway for drug release by transwall diffusion, as indicated by arrows passing through the drug-permeable strip 524 in FIG. 5C. in fig. 5C also shows a guide wire gap 512 formed between outer wall 506 and inner wall 508.

После сборки устройств доставки лекарственных средств им была придана форма для удержания с помощью процесса термофиксации: Устройства доставки лекарственных средств упруго деформировали в форму для удержания и впоследствии помещали в печь на 90°С в течение 10 мин. Устройства доставки лекарственных средств оставляли в форме для удержания на время их остывания до комнатной температуры, и устройства доставки лекарственных средств сохраняли форму для удержания. Были изготовлены одновитковые или многовитковые спиральные формы для удержания.After the drug delivery devices were assembled, they were shaped into a holding mold using a heat setting process: The drug delivery devices were elastically deformed into a holding mold and subsequently placed in a 90° C. oven for 10 minutes. The drug delivery devices were left in the holding mold while they cooled to room temperature, and the drug delivery devices were kept in the holding mold. Single-turn or multi-turn helical holding molds were made.

После придания устройствам доставки лекарственных средств формы для удержания к концам устройств доставки лекарственных средств были прикреплены шнуры извлечения. Шнуры извлечения представляли собой монофиламентный нейлоновый материал, их добавляли для способствования размещению устройства лекарственных средств, извлечения устройства доставки лекарственных средств, или как размещения, так и извлечения устройства доставки лекарственных средств. В альтернативном варианте осуществления в качестве шнура извлечения можно применять монофиламентный полиэтиленовый материал, благодаря его способности сохранять механические свойства in vivo. Шнуры извлечения выходили из просветов для проволочного направителя устройств доставки лекарственных средств и через (на расстоянии 2,5 мм от края устройств доставки лекарственных средств) (1) первые разделители в просветах-резервуарах для лекарственного средства и (2) внешнюю стенку напротив просвета-резервуара для лекарственного средства. Впоследствии шнуры извлечения протягивали, пока они не складывались вдвое, и связывали шнуры. Шнурам извлечения придавали такую длину, чтобы их конец мог находиться в мочевом пузыре испытуемого животного (описано ниже), чтобы их можно было легко захватить и извлечь в конце лечения.After the drug delivery devices were shaped to hold, extraction cords were attached to the ends of the drug delivery devices. The retrieval cords were a monofilament nylon material and were added to aid in drug device placement, drug delivery device retrieval, or both placement and retrieval of the drug delivery device. In an alternative embodiment, a monofilament polyethylene material may be used as the extraction cord due to its ability to retain mechanical properties in vivo. The retrieval cords exited the guide wire lumen of the drug delivery devices and through (2.5 mm from the edge of the drug delivery devices) (1) the first spacers in the drug reservoir lumen and (2) the outer wall opposite the reservoir lumen for a medicinal product. Subsequently, the extraction cords were pulled until they were folded in half, and the cords were tied. The extraction cords were given such a length that their end could be in the bladder of the test animal (described below) so that they could be easily grasped and removed at the end of treatment.

Пример 2. Тестирование устройств доставки лекарственных средств in vivo.Example 2 In vivo testing of drug delivery devices.

Миграцию двух устройств доставки лекарственных средств, имеющих разные формы для удержания, оценивали путем тестирования in vivo.Migration of two drug delivery devices having different retention shapes was evaluated by in vivo testing.

Конструкции с одновитковой спиралью (например, как показано на фиг. 2) с длиной 4 см и 6 см (при нахождении в по существу распрямленной форме для установки) устанавливали в полюсы почечной лоханки почек домашней йоркширской свиньи. При последующем вскрытии было обнаружено, что устройства доставки лекарственных средств мигрировали, и меньшие устройства доставки лекарственных средств были более подвержены миграции, чем устройства доставки лекарственных средств большего размера. Кроме того, устройства доставки лекарственных средств в форме одновитковой спирали имели меньшую длину, чтобы поместиться в имеющееся в почечной лоханке пространство, что ограничивало запас лекарственного средства.Single coiled structures (eg as shown in FIG. 2) with a length of 4 cm and 6 cm (when in a substantially straightened form for insertion) were placed in the renal pelvis poles of the kidneys of a domestic Yorkshire pig. Upon subsequent autopsy, it was found that drug delivery devices migrated, and smaller drug delivery devices were more prone to migration than larger drug delivery devices. In addition, drug delivery devices in the form of a single-turn coil were shorter in length to fit into the space available in the renal pelvis, which limited the supply of the drug.

Устройство доставки лекарственных средств в форме одновитковой спирали помещали в верхний и в нижний полюсы четырех почек у четырех особей домашней йоркширской свиньи. Двум животным на 10 дней устанавливали два малых (т.е. 4 см) устройства доставки лекарственных средств в форме одновитковой спирали (всего четыре малых устройства доставки лекарственных средств), и одному животному на 10 дней устанавливали два больших (т.е. 6 см) устройства доставки лекарственных средств. Оставшемуся животному на 10 дней устанавливали одно большое (т.е. 6 см) устройство доставки лекарственных средств из-за малой геометрии почечной лоханки. Одно из четырех малых устройств доставки лекарственных средств мигрировало в проксимальный отдел мочеточника, два малых устройства доставки лекарственных средств мигрировали в ворота почки, а оставшееся малое устройство доставки лекарственных средств оставалось в почке на момент вскрытия. Три больших устройства доставки лекарст- 25 042360 венных средств при вскрытии были обнаружены в почках. Таким образом, малые устройства доставки лекарственных средств оказались более подвержены миграции, чем устройства доставки лекарственных средств большего размера.A drug delivery device in the form of a single-turn coil was placed in the upper and lower poles of four kidneys in four domestic Yorkshire pigs. Two small (i.e. 4 cm) drug delivery devices in the form of a single-turn helix were installed in two animals for 10 days (four small drug delivery devices in total), and two large (i.e. 6 cm) drug delivery devices were installed in one animal for 10 days ) drug delivery devices. The remaining animal received one large (ie 6 cm) drug delivery device for 10 days due to the small geometry of the renal pelvis. One of the four small drug delivery devices migrated to the proximal ureter, two small drug delivery devices migrated to the hilum of the kidney, and the remaining small drug delivery device remained in the kidney at the time of dissection. Three large drug delivery devices were found in the kidneys at autopsy. Thus, small drug delivery devices were found to be more prone to migration than larger drug delivery devices.

Спиральные (многовитковые) устройства доставки лекарственных средств с длиной 6 см и 8 см (при нахождении в по существу распрямленной форме для установки) и внутренним диаметром витка 0,5 см, и спиральные устройства доставки лекарственных средств с длиной 10 см и 12 см и внутренним диаметром витка 1 см устанавливали в полюсы почечной лоханки почек. При вскрытии было обнаружено, что устройства доставки лекарственных средств всех размеров не продемонстрировали значимой способности к миграции, что указывает на улучшение удержания для конструкции в виде многовитковой спирали по сравнению с конструкциями с одновитковой спиралью. Кроме того, оказалось, что удержание систем большей длины после размещения было более надежным, чем системы меньшей длины. Благодаря трехмерной форме многовитковые устройства доставки лекарственных средств касались стенок почечной лоханки во всех направлениях и тем самым улучшали удерживание. Из-за относительно сложной формы эти устройства доставки лекарственных средств, как правило, меньше перемещаются обратно в мочеточник и по нему. За счет большей длины многовитковых устройств доставки лекарственных средств также можно было применять больший запас лекарственного средства.Coiled (multi-coil) drug delivery devices with a length of 6 cm and 8 cm (when in a substantially flattened form for insertion) and an internal coil diameter of 0.5 cm, and spiral drug delivery devices with a length of 10 cm and 12 cm and an internal a coil diameter of 1 cm was installed in the poles of the renal pelvis of the kidneys. At autopsy, it was found that drug delivery devices of all sizes did not show significant migration ability, indicating improved retention for the multi-coil design compared to single-coil designs. In addition, it turned out that the retention of systems of greater length after placement was more reliable than systems of lesser length. Due to the three-dimensional shape, multi-loop drug delivery devices touched the walls of the renal pelvis in all directions and thereby improved retention. Because of the relatively complex shape, these drug delivery devices tend to travel less back into and through the ureter. Due to the longer length of the multi-loop drug delivery devices, a larger supply of drug could also be used.

Спиральные конструкции устанавливали на семь дней в верхний полюс восьми почек у четырех особей домашней йоркширской свиньи. В приведенной ниже таблице приведены детали установки спиральных конструкций данного примера.Spiral structures were installed for seven days in the upper pole of eight kidneys in four domestic Yorkshire pigs. The table below shows the installation details of the helical structures of this example.

№ животного animal number Сторона Side Размер спиральной конструкции (см) Spiral design size (cm) 1 1 Левая Left 12 12 1 1 Правая Right 8 8 2 2 Левая Left 10 10 2 2 Правая Right 12 12 3 3 Левая Left 10 10 3 3 Правая Right 12 12 4 4 Левая Left 6 6 4 4 Правая Right 8 8

После семи дней одно из восьми устройств доставки лекарственных средств спиральной конструкции мигрировало в мочеточник. Возможно, что мигрирующее устройство доставки лекарственных средств было по меньшей мере частично сдвинуто при попытке снять фиксатор шнура извлечения. Устройства доставки лекарственных средств спиральной конструкции всех размеров (длины и диаметра витка) не продемонстрировали значимой способности к миграции, что указывает на общее улучшение удержания.After seven days, one of eight coiled drug delivery devices had migrated into the ureter. It is possible that the migrating drug delivery device was at least partially dislodged when attempting to remove the extraction cord retainer. Helical design drug delivery devices of all sizes (coil length and diameter) did not show significant migration ability, indicating an overall improvement in retention.

Пример 3. Вариации формы устройства доставки лекарственных средств.Example 3 Variations in the shape of a drug delivery device.

Формировали показанное на фиг. 6 устройство доставки лекарственных средств с тремя витками в спиральном участке и прямыми концами, проходящими примерно перпендикулярно спиральному участку устройства. Прямым концам придавали требуемую форму с помощью термофиксации и укладывали диагонально поперек устройства. Внешний диаметр витков составлял 12 мм.Formed as shown in Fig. 6, a drug delivery device with three turns in the helical portion and straight ends extending approximately perpendicular to the helical portion of the device. The straight ends were heat-set into the desired shape and laid diagonally across the device. The outer diameter of the turns was 12 mm.

Производили показанное на фиг. 7 устройство доставки лекарственных средств с шестью витками в спиральном участке и прямыми концами, сформированными с помощью термофиксации. Внешний диаметр витков устройства составлял 8 мм. Длина устройства в развернутом виде составляла 120 мм.Produced as shown in Fig. 7 is a drug delivery device with six turns in a helical section and straight ends formed by heat setting. The outer diameter of the turns of the device was 8 mm. The unfolded length of the device was 120 mm.

Производили показанное на фиг. 8 устройство доставки лекарственных средств с тремя витками, разделенными двумя промежуточными прямыми частями. Длина устройства в развернутом виде составляла 85 мм.Produced as shown in Fig. 8 drug delivery device with three coils separated by two intermediate straight parts. The unfolded length of the device was 85 mm.

Получали показанное на фиг. 9 устройство доставки лекарственных средств с двумя витками, разделенными одной промежуточной прямой частью. Длина устройства в развернутом виде составляла 75 мм.Received as shown in Fig. 9 a drug delivery device with two coils separated by one intermediate straight part. The unfolded length of the device was 75 mm.

Кроме того, формировали устройство доставки лекарственных средств с восемью витками и прямыми концами. Устройство имело внешний диаметр витков 7 мм.In addition, a drug delivery device with eight coils and straight ends was formed. The device had an outer diameter of the coils of 7 mm.

Переднему концу каждого из этих устройств с помощью термообработки придавали сужающуюся форму, как показано на фиг. 10А.The front end of each of these devices was heat-treated into a tapered shape as shown in FIG. 10A.

Пример 4. Высвобождение лекарственного средства in vitro.Example 4 In vitro drug release.

Несколько вариантов осуществления устройств доставки лекарственных средств по примеру 1 испытывали на высвобождение гемцитабина in vitro. Различные испытанные в данном примере вариантыSeveral embodiments of the drug delivery devices of Example 1 were tested for in vitro release of gemcitabine. Various options tested in this example

- 26 042360 осуществления включали устройства доставки лекарственных средств, которые (1) имели различные угловые размеры дуг проницаемых для лекарственного средства полосок, (2) были изготовлены с использованием различных способов прикрепления шнура извлечения, (3) имели различные длины и (4) имели различные термофиксированные формы.- 26 042360 implementation included drug delivery devices that (1) had different angular dimensions of the arcs of the drug permeable strips, (2) were manufactured using different methods of attaching the extraction cord, (3) had different lengths and (4) had different heat-set molds.

Каждое устройство доставки лекарственных средств помещали в 300 г деионизированной воды при температуре 37°С и проводили измерения по точкам в предварительно заданные моменты времени для построения профилей высвобождения in vitro.Each drug delivery device was placed in 300 g of deionized water at 37° C. and measured point by point at predetermined time points to build in vitro release profiles.

а) Угловые размеры полосок.a) Angular dimensions of the strips.

Испытывали устройства доставки лекарственных средств, имеющие два разных угловых размера дуг полосок. Угловой размер дуги полоски для первого устройства доставки лекарственных средств составлял 60°, а угловой размер дуги полоски для второго устройства доставки лекарственных средств составлял 120°.Drug delivery devices having two different angular sizes of the arcs of the strips were tested. The angular size of the arc of the strip for the first drug delivery device was 60°, and the angular size of the arc of the strip for the second drug delivery device was 120°.

При меньшем угловом размере дуги полоски (т.е. 60°) продолжительность высвобождения была выше. Продолжительность профиля высвобождения устройства доставки лекарственных средств, имеющего угловой размер дуги полоски 120°, составляла 4 дня, тогда как продолжительность профиля высвобождения устройства доставки лекарственных средств, имеющего угловой размер дуги полоски 60°, составляло 7 дней.With a smaller angular size of the arc of the strip (ie 60°) the duration of the release was longer. The duration of the release profile of the drug delivery device having a strip arc angle of 120° was 4 days, while the duration of the release profile of the drug delivery device having a strip arc angle of 60° was 7 days.

b) Крепление шнура извлечения.b) Attaching the extraction cord.

Способ крепления шнура извлечения, описанный в примере 1, привел к отсутствию протекания и был самым простым способом крепления из испытанных.The extraction cord attachment method described in Example 1 resulted in no leakage and was the simplest attachment method tested.

c) Длина устройства доставки лекарственных средств.c) The length of the drug delivery device.

Были испытаны устройства доставки лекарственных средств, которые имели одновитковую спиральную форму для удержания или многовитковую спиральную форму для удержания и длину 4 см (одновитковая спиральная форма для удержания), 8 см (одновитковая спиральная форма для удержания), 10 см (многовитковая спиральная форма для удержания) и 12 см (многовитковая спиральная форма для удержания) в относительно распрямленной форме для установки. Однако устройства доставки лекарственных средств с длиной 4 см и 8 см нежелательным образом мигрировали после установки. Устройства доставки лекарственных средств с длиной 10 см и 12 см не мигрировали нежелательным образом после установки, а изменение длины (с 4 см или 8 см) не повлияло на продолжительность высвобождения лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств, но такое изменение привело к увеличению пиковой скорости высвобождения.Drug delivery devices were tested that had a single coil retention shape or a multi coil retention shape and a length of 4 cm (single coil retention shape), 8 cm (single coil retention shape), 10 cm (multi coil retention shape). ) and 12 cm (multi-turn helical form for holding) in a relatively straightened form for installation. However, the 4 cm and 8 cm drug delivery devices migrated undesirably after installation. The 10 cm and 12 cm long drug delivery devices did not migrate in an undesirable manner after installation, and changing the length (from 4 cm or 8 cm) did not affect the duration of drug release from the drug delivery device, but such a change resulted in an increase in the peak rate release.

d) Термофиксированная конфигурация.d) Heat-set configuration.

Изменения в термофиксированной конфигурации не имели заметного эффекта на профиль высвобождения для устройств доставки лекарственных средств.Changes in the heat-set configuration had no measurable effect on the release profile for drug delivery devices.

На фиг. 11 представлены профили высвобождения для двух различных устройств доставки лекарственных средств данного примера, причем первое устройство имело полоску с угловым размером дуги 60°, длиной 10 см при нахождении в относительно распрямленной форме для установки и термофиксированную конфигурацию в виде многовитковой спирали. Второе устройство доставки лекарственных средств было идентично первому, за исключением длины, которая составляла 12 см. На графиках на фиг. 11 показано, что достигаемые двумя устройствами доставки лекарственных средств скорости высвобождения совпадали, но устройство с большей длиной (устройство 2) высвобождало большее количество лекарственного препарата в каждый из дней 1-9.In FIG. 11 shows the release profiles for two different drug delivery devices of this example, with the first device having a strip with an arc size of 60°, a length of 10 cm when in a relatively straightened form for installation and a heat-set configuration in the form of a multi-turn coil. The second drug delivery device was identical to the first except for the length, which was 12 cm. In the graphs in FIG. 11 shows that the release rates achieved by the two drug delivery devices were the same, but the longer device (device 2) released more drug on each of days 1-9.

e) Угловой размер полоски.e) Angular dimension of the strip.

Изменения углового размера полоски не имели заметного эффекта на профиль высвобождения для испытанных устройств доставки лекарственных средств, когда устройство с меньшим угловым размером полоски имело больший запас лекарственного средства.Changes in stripe angular size did not have a noticeable effect on the release profile for the drug delivery devices tested, when a device with a smaller stripe angle had a larger drug supply.

На фиг. 12 представлены профили высвобождения для двух различных конфигураций устройств доставки лекарственных средств: первую конфигурацию устройства доставки лекарственных средств готовили с использованием в качестве базового материала EG-100A-B20, а вторую конфигурацию устройства доставки лекарственных средств - с использованием в качестве базового материала EG-80A-B20. Материал EG-100A-B20 имеет большую жесткость, и за счет него повысилась прочность на сжатие устройства доставки лекарственных средств, и тем самым было обеспечено меньшее смятие устройства доставки лекарственных средств при его проталкивании по проволочному направителю. Первая конфигурация устройства доставки лекарственных средств имела внешний диаметр 9Fr и больший потенциальный запас лекарственного средства, тогда как вторая конфигурация имела внешний диаметр 8Fr. Проницаемая для лекарственного средства полоска обоих устройств доставки лекарственных средств была изготовлена из HP-60D-35. Угловой размер полоски второй конфигурации составлял 60°. Поскольку первая конфигурация имеет больший потенциальный запас лекарственного средства, ее угловой размер полоски был уменьшен до 55° для сохранения величины пикового высвобождения на профиле лекарственного средства. Как показано на фиг. 12, несмотря на внесенные в устройство доставки лекарственных средств модификации для получения второй конфигурации, обе конфигурации имели очень сходные профилиIn FIG. 12 shows the release profiles for two different drug delivery device configurations: the first drug delivery device configuration was prepared using EG-100A-B20 as the base material, and the second drug delivery device configuration was prepared using EG-80A-B as the base material. B20. The EG-100A-B20 material is more rigid and has increased the compressive strength of the drug delivery device, thereby making the drug delivery device less collapsed when pushed over the guidewire. The first configuration of the drug delivery device had an outer diameter of 9Fr and a larger potential drug supply, while the second configuration had an outer diameter of 8Fr. The drug permeable strip of both drug delivery devices was made from HP-60D-35. The angular size of the strip of the second configuration was 60°. Because the first configuration has a greater potential drug storage, its stripe angle has been reduced to 55° to maintain the magnitude of the peak release on the drug profile. As shown in FIG. 12, despite the modifications made to the drug delivery device to obtain the second configuration, both configurations had very similar profiles.

- 27 042360 высвобождения лекарственного средства с сохранением величины пикового высвобождения.- 27 042360 drug release while maintaining the magnitude of the peak release.

Пример 5. Таблетки серповидной формы.Example 5 Crescent-shaped tablets.

Были изготовлены таблетки серповидной формы, включая таблетки, соответствующие размерам просвета-резервуара для лекарственного средства устройств доставки лекарственных средств по примеру 1. Таблетки серповидной формы получали с применением автоматизированного однопозиционного пресса и смеси плацебо. Таблетки серповидной формы напоминали таблетку, изображенную на фиг. 13.Crescent-shaped tablets were made, including tablets corresponding to the dimensions of the drug reservoir lumen of the drug delivery devices of Example 1. Crescent-shaped tablets were prepared using an automated one-station press and placebo mixture. The sickle-shaped tablets resembled the tablet shown in FIG. 13.

Примерные варианты осуществленияExemplary Embodiments

Вариант осуществления 1. Устройство доставки лекарственных средств для установки в почечную лоханку пациента, причем устройство доставки лекарственных средств содержит: упругий корпус, при этом упругий корпус содержит (i) внешнюю трубку, содержащую внешнюю стенку вытянутой формы, и (ii) дугообразную внутреннюю стенку вытянутой формы, расположенную внутри внешней трубки и неразъемно соединенную с внутренней поверхностью внешней стенки вдоль двух противоположных краев дугообразной внутренней стенки, при этом внешняя и внутренняя стенки вместе создают (а) просвет для проволочного направителя на вогнутой стороне внутренней стенки и (b) просвет-резервуар для лекарственного средства на противоположной выпуклой стороне внутренней стенки, причем просвет-резервуар для лекарственного средства закрыт на его противоположных концах; и запас лекарственного средства, расположенный в просвете-резервуаре для лекарственного средства, причем запас лекарственного средства содержит по меньшей мере одно лекарственное средство, при этом устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью упругой деформации из формы для установки для проведения устройства доставки лекарственных средств через мочеточник и в почечную лоханку пациента в форму для удержания, выполненную с возможностью предотвращения миграции устройства из почечной лоханки.Embodiment 1. A drug delivery device for insertion into the renal pelvis of a patient, the drug delivery device comprising: a resilient body, the resilient body comprising (i) an outer tube comprising an elongated outer wall and (ii) an arcuate inner wall of an elongated shape, located inside the outer tube and permanently connected to the inner surface of the outer wall along two opposite edges of the arcuate inner wall, while the outer and inner walls together create (a) a lumen for the guidewire on the concave side of the inner wall and (b) a reservoir lumen for drug on the opposite convex side of the inner wall, and the lumen-reservoir for the drug is closed at its opposite ends; and a drug supply located in the drug reservoir lumen, the drug supply containing at least one drug, the drug delivery device being elastically deformable from a mold for inserting the drug delivery device through the ureter, and into the renal pelvis of the patient into a holding mold configured to prevent the device from migrating out of the renal pelvis.

Вариант осуществления 2. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 1, причем устройство принимает форму для удержания в отсутствие проволочного направителя, введенного в просвет для проволочного направителя.Embodiment 2. The drug delivery device of Embodiment 1, wherein the device is shaped to be held in the absence of a guidewire inserted into the guidewire lumen.

Вариант осуществления 3. Устройство доставки лекарственных средств по вариантам осуществления 1 или 2, причем форма для удержания имеет вид многовитковой спирали.Embodiment 3. The drug delivery device of Embodiments 1 or 2, wherein the holding mold is in the form of a multi-turn helix.

Вариант осуществления 4. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 3, причем многовитковая спиральная форма для удержания имеет от двух до десяти витков.Embodiment 4 The drug delivery device of Embodiment 3, wherein the multi-turn helical retaining mold has two to ten turns.

Вариант осуществления 5. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-4, причем внешняя трубка содержит два разных структурных материала, причем первый материал непроницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе, а второй материал проницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе; и при этом второй материал находится рядом с запасом лекарственного средства.Embodiment 5. The drug delivery device of any one of Embodiments 1-4, wherein the outer tube comprises two different structural materials, the first material being drug-impermeable when the drug is in solution and the second material being drug-permeable when the drug is in solution; and wherein the second material is adjacent to the drug supply.

Вариант осуществления 6. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 5, причем второй материал имеет форму проницаемой для лекарственного средства полоски, проходящей по длине вытянутой внешней стенки.Embodiment 6. The drug delivery device of Embodiment 5, wherein the second material is in the form of a drug permeable strip extending along the length of the elongated outer wall.

Вариант осуществления 7. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 6, причем внешняя стенка имеет цилиндрическую форму, а проницаемая для лекарственного средства полоска имеет угловой размер дуги от около 30° до около 120° окружности внешней трубки в поперечном сечении.Embodiment 7. The drug delivery device of Embodiment 6, wherein the outer wall is cylindrical in shape and the drug permeable strip has an arc size of about 30° to about 120° of the circumference of the outer tube in cross section.

Вариант осуществления 8. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 7, причем проницаемая для лекарственного средства полоска имеет угловой размер дуги от около 60° до около 120° окружности внешней трубки в поперечном сечении.Embodiment 8. The drug delivery device of Embodiment 7, wherein the drug permeable strip has an arcuate dimension of about 60° to about 120° of the circumference of the outer tube in cross section.

Вариант осуществления 9. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-8, причем просвет-резервуар для лекарственного средства имеет серповидную форму в сечении.Embodiment 9. The drug delivery device of any one of Embodiments 1-8, wherein the drug reservoir lumen is crescent-shaped in cross section.

Вариант осуществления 10. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-9, причем просвет для проволочного направителя имеет в сечении круглую форму.Embodiment 10. The drug delivery device of any one of Embodiments 1-9, wherein the guidewire lumen is circular in cross section.

Вариант осуществления 11. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-10, дополнительно содержащее просвет под рамку для удержания и рамку для удержания, расположенную в просвете под рамку для удержания, причем рамка для удержания представляет собой упругую проволоку, выполненную с возможностью перевода устройства доставки лекарственных средств на форму для удержания.Embodiment 11. The drug delivery device according to any one of embodiments 1-10, further comprising a lumen under the holding frame and a holding frame located in the lumen under the holding frame, and the holding frame is a resilient wire, made with the possibility of translation devices for delivering drugs to the form for holding.

Вариант осуществления 12. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-11, причем форма для удержания представляет собой многовитковую спираль, а устройство доставки лекарственных средств имеет длину от около 5 см до около 15 см, от около 8 см до около 12 см или от около 10 см до около 12 см при нахождении в форме для установки.Embodiment 12. The drug delivery device of any one of embodiments 1-11, wherein the holding mold is a multi-turn helix and the drug delivery device is about 5 cm to about 15 cm, about 8 cm to about 12 cm in length. or from about 10 cm to about 12 cm when in the form for installation.

Вариант осуществления 13. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 12, причем устройство доставки лекарственных средств имеет наибольшую ширину от около 0,5 см до около 1,4 см, от около 0,5 см до около 1 см или от около 0,5 см до около 1 см.Embodiment 13. The drug delivery device of Embodiment 12, wherein the drug delivery device has a widest width of about 0.5 cm to about 1.4 cm, about 0.5 cm to about 1 cm, or about 0.5 cm to about 1 cm.

- 28 042360- 28 042360

Вариант осуществления 14. Устройство доставки лекарственных средств по вариантам осуществления 12 или 13, причем устройство доставки лекарственных средств имеет длину от около 0,8 см до около см, или от около 0,8 см до около 1,8 см, или от около 0,8 см до около 1,4 см при нахождении в форме для удержания.Embodiment 14. The drug delivery device of embodiments 12 or 13, wherein the drug delivery device has a length of about 0.8 cm to about cm, or about 0.8 cm to about 1.8 cm, or about 0 .8 cm to about 1.4 cm when in the hold mold.

Вариант осуществления 15. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-14, в котором каждый из противоположных концов просвета-резервуара для лекарственного средства герметично закрыты разделителем.Embodiment 15. The drug delivery device of any one of Embodiments 1-14, wherein each of opposite ends of the drug reservoir lumen is sealed with a spacer.

Вариант осуществления 16. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-15, дополнительно содержащее по меньшей мере один средний разделитель, расположенный в просвете-резервуаре для лекарственного средства в положении между его противоположными концами.Embodiment 16. The drug delivery device of any one of Embodiments 1-15, further comprising at least one middle spacer located in the drug reservoir lumen at a position between opposite ends thereof.

Вариант осуществления 17. Устройство доставки лекарственных средств по вариантам осуществления 15 или 16, причем упругий корпус, концевые разделители и/или по меньшей мере один средний разделитель содержит рентгеноконтрастный материал-наполнитель.Embodiment 17. The drug delivery device of embodiments 15 or 16, wherein the resilient body, end spacers, and/or at least one middle spacer comprise a radiopaque filler material.

Вариант осуществления 18. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-17, причем внешняя трубка содержит два разных структурных материала, причем первый материал содержит полиуретан Tecoflex, который непроницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе, а второй материал проницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе; и при этом второй материал находится рядом с запасом лекарственного средства.Embodiment 18. The drug delivery device of any one of Embodiments 1-17, wherein the outer tube comprises two different structural materials, the first material comprising Tecoflex polyurethane, which is impervious to the drug when the drug is in solution, and the second material is permeable for a drug, when the drug is in solution; and wherein the second material is adjacent to the drug supply.

Вариант осуществления 19. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 18, причем первый материал дополнительно содержит рентгеноконтрастный наполнитель.Embodiment 19. The drug delivery device of Embodiment 18, wherein the first material further comprises a radiopaque filler.

Вариант осуществления 20. Устройство доставки лекарственных средств по вариантам осуществления 18 или 19, причем второй материал содержит полиуретан Tecophilic.Embodiment 20. The drug delivery device of embodiments 18 or 19, wherein the second material comprises Tecophilic polyurethane.

Вариант осуществления 21. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-20, дополнительно содержащее шнур извлечения, первый конец которого прикреплен к устройству доставки лекарственных средств.Embodiment 21. The drug delivery device of any one of Embodiments 1-20, further comprising an extraction cord, the first end of which is attached to the drug delivery device.

Вариант осуществления 22. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 21, причем длины шнура извлечения достаточно для выхода конца шнура извлечения в мочевой пузырь пациента при установке устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку.Embodiment 22. The drug delivery device of Embodiment 21, wherein the extraction cord is long enough to extend the end of the extraction cord into the patient's bladder when the drug delivery device is placed in the renal pelvis.

Вариант осуществления 23. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-22, дополнительно содержащее закрепленный на концевом участке упругого корпуса язычок, выполненный с возможностью его захвата пинцетом.Embodiment 23. The drug delivery device according to any one of Embodiments 1-22, further comprising a tongue attached to an end portion of the resilient body and configured to be gripped by tweezers.

Вариант осуществления 24. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-23, причем запас лекарственного средства находится в твердой или полутвердой форме.Embodiment 24. The drug delivery device of any one of Embodiments 1-23, wherein the drug supply is in solid or semi-solid form.

Вариант осуществления 25. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 24, причем запас лекарственного средства находится в форме порошка или множества таблеток.Embodiment 25. The drug delivery device of Embodiment 24, wherein the drug supply is in the form of a powder or a plurality of tablets.

Вариант осуществления 26. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 24, причем запас лекарственного средства находится в форме множества таблеток, которые имеют серповидную форму в сечении.Embodiment 26. The drug delivery device of Embodiment 24, wherein the drug supply is in the form of a plurality of tablets that are sickle-shaped in cross section.

Вариант осуществления 27. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-26, причем внешняя трубка и внутренняя стенка образованы вместе в процессе совместной экструзии.Embodiment 27. The drug delivery device according to any one of Embodiments 1-26, wherein the outer tube and the inner wall are formed together in a co-extrusion process.

Вариант осуществления 28. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-27, причем упругий корпус термически обрабатывают для придания ему памяти формы для удержания.Embodiment 28. The drug delivery device of any one of Embodiments 1-27, wherein the resilient body is thermally treated to form a shape memory for holding.

Вариант осуществления 29. Система для введения лекарственного средства нуждающемуся в этом пациенту, причем система содержит: устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1-28; и систему установки с проволочным направителем для установки устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку пациента, причем система установки с проволочным направителем включает (i) проволочный направитель, выполненный с возможностью функционального соединения с устройством доставки лекарственных средств и имеющий дистальный концевой участок, выполненный с возможностью прохождения в почечную лоханку, при этом противоположный проксимальный концевой участок выходит из уретры пациента, и (ii) толкающее устройство для проталкивания устройства доставки лекарственных средств по проволочному направителю и сбрасывания его с дистального конца в почечную лоханку.Embodiment 29. A system for administering a drug to a patient in need thereof, the system comprising: the drug delivery device of any one of Embodiments 1-28; and a guidewire insertion system for inserting a drug delivery device into the renal pelvis of a patient, the guidewire insertion system comprising (i) a guidewire operably coupled to the drug delivery device and having a distal end portion configured to pass through into the renal pelvis, with the opposite proximal end portion exiting the patient's urethra, and (ii) a pushing device for pushing the drug delivery device over the guidewire and dropping it from the distal end into the renal pelvis.

Вариант осуществления 30. Система по варианту осуществления 29, причем размеры проволочного направителя в сечении выбраны для прохождения через просвет для проволочного направителя устройства доставки лекарственных средств.Embodiment 30. The system of Embodiment 29, wherein the cross-sectional dimensions of the guidewire are selected to pass through the guidewire lumen of the drug delivery device.

Вариант осуществления 31. Система по вариантам осуществления 29 или 30, причем толкающее устройство содержит: плунжер; рукоятку; оболочку, проходящую между плунжером и рукояткой и передающую плунжеру проталкивающее усилие, прикладываемое к рукоятке; и внутренний канал для прие- 29 042360 ма проволочного направителя так, что толкающее устройство может перемещаться по проволочному направителю.Embodiment 31. The system of embodiments 29 or 30, wherein the pushing device comprises: a plunger; handle; a shell extending between the plunger and the handle and transmitting to the plunger a pushing force applied to the handle; and an inner channel for receiving the guidewire so that the pushing device can move along the guidewire.

Вариант осуществления 32. Система по варианту осуществления 31, причем плунжер дополнительно содержит ограничитель, выполненный с возможностью указания на отделение устройства доставки лекарственных средств от проволочного направителя.Embodiment 32. The system of Embodiment 31, wherein the plunger further comprises a stop configured to indicate separation of the drug delivery device from the guidewire.

Вариант осуществления 33. Способ введения лекарственного средства нуждающемуся в этом пациенту, причем способ включает установку устройства доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 1 -28 в почечную лоханку пациента, при этом устройство доставки лекарственных средств полностью находится внутри почечной лоханки, за необязательным исключением в виде шнура извлечения, выполненного с возможностью прохождения в мочевой пузырь пациента или через мочевой пузырь и в уретру пациента или через нее; и высвобождение лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку.Embodiment 33. A method of administering a drug to a patient in need thereof, the method comprising placing the drug delivery device of any one of Embodiments 1 to 28 in the patient's renal pelvis, the drug delivery device being entirely within the renal pelvis, with the optional exception of in the form of an extraction cord configured to pass into or through the patient's bladder and into or through the patient's urethra; and releasing the drug from the drug delivery device to the renal pelvis.

Вариант осуществления 34. Способ по варианту осуществления 33, причем лекарственное средство высвобождают посредством чресстеночной диффузии через по меньшей мере участок внешней стенки.Embodiment 34. The method of Embodiment 33, wherein the drug is released by transwall diffusion through at least a portion of the outer wall.

Вариант осуществления 35. Способ по варианту осуществления 34, причем: внешняя стенка содержит два разных структурных материала, причем первый материал непроницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе, а второй материал проницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе; второй материал находится рядом с запасом лекарственного средства; а лекарственное средство высвобождают посредством чресстеночной диффузии через второй материал.Embodiment 35. The method of Embodiment 34, wherein: the outer wall comprises two different structural materials, the first material being drug-impervious when the drug is in solution and the second material being drug-permeable when the drug is in solution; the second material is near the drug supply; and the drug is released by transwall diffusion through the second material.

Вариант осуществления 36. Способ по любому из вариантов осуществления 33-35, причем установка устройства доставки лекарственных средств предусматривает упругое деформирование устройства доставки лекарственных средств в форму для установки; введение устройства доставки лекарственных средств через уретру, мочевой пузырь и мочеточник пациента; и высвобождение устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке пациента так, что устройства доставки лекарственных средств упруго деформируются и принимают форму для удержания.Embodiment 36. The method of any one of embodiments 33-35, wherein mounting the drug delivery device comprises elastically deforming the drug delivery device into a mounting mold; introducing the drug delivery device through the urethra, bladder, and ureter of the patient; and releasing the drug delivery device in the renal pelvis of the patient such that the drug delivery devices resiliently deform and take shape for holding.

Вариант осуществления 37. Способ по любому из вариантов осуществления 33-36, причем установка устройства доставки лекарственных средств предусматривает: введение дистального конца проволочного направителя через уретру, мочевой пузырь, мочеточник пациента в почечную лоханку пациента; продвижение устройства доставки лекарственных средств по проволочному направителю к дистальному концу и от проксимального конца проволочного направителя, причем проволочный направитель находится в просвете для проволочного направителя, до расположения устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке; и впоследствии вытягивание проволочного направителя из просвета для проволочного направителя и из пациента.Embodiment 37. The method of any one of Embodiments 33-36, wherein the placement of the drug delivery device comprises: inserting the distal end of the guidewire through the patient's urethra, bladder, ureter into the patient's renal pelvis; advancing the drug delivery device along the guidewire to the distal end and from the proximal end of the guidewire, the guidewire being in the guidewire lumen, until the drug delivery device is positioned in the renal pelvis; and subsequently withdrawing the guidewire from the guidewire lumen and out of the patient.

Вариант осуществления 38. Способ по варианту осуществления 37, причем устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью упругой деформации из одновитковой или многовитковой спиральной формы для удержания в относительно распрямленную форму для введения, и при этом: во время стадии продвижения устройства доставки лекарственных средств вдоль проволочного направителя направитель, находящийся в просвете для проволочного направителя, прикладывает к устройству доставки лекарственных средств усилие для перевода устройства доставки лекарственных средств в относительно распрямленную форму для введения, а после стадии вытягивания проволочного направителя из просвета для проволочного направителя устройство доставки лекарственных средств упруго возвращается в форму для удержания в виде одновитковой или многовитковой спирали, предназначенной для удержания устройства доставки лекарственных средств внутри почечной лоханки пациента.Embodiment 38. The method of Embodiment 37, wherein the drug delivery device is resiliently deformable from a single-turn or multi-turn helical shape for retention into a relatively straightened administration shape, and wherein: during the step of advancing the drug delivery device along the guidewire the guidewire in the guidewire lumen applies a force to the drug delivery device to bring the drug delivery device into a relatively straightened shape for administration, and after the step of pulling the guidewire out of the guidewire lumen, the drug delivery device springs back into the holding mold in the form of a single-turn or multi-turn spiral designed to hold the drug delivery device inside the patient's renal pelvis.

Вариант осуществления 39. Способ по любому из вариантов осуществления 33-38, причем устройство доставки лекарственных средств содержит рентгеноконтрастную метку или агент, и причем способ дополнительно включает определение местонахождения устройства доставки лекарственных средств в теле пациента с помощью радиографии.Embodiment 39. The method of any one of embodiments 33-38, wherein the drug delivery device comprises a radiopaque marker or agent, and the method further comprises locating the drug delivery device in the patient's body using radiography.

Вариант осуществления 40. Способ по любому из вариантов осуществления 33-39, причем после установки устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку моча диффундирует в просвет-резервуар для лекарственного средства и вступает в контакт с лекарственным средством, содержащимся в просвете-резервуаре для лекарственного средства, образуя раствор лекарственного средства, который затем высвобождается в почечную лоханку.Embodiment 40. The method of any one of embodiments 33-39, wherein after the drug delivery device is placed in the renal pelvis, urine diffuses into the drug reservoir lumen and comes into contact with the drug contained in the drug reservoir lumen, forming a solution of the drug, which is then released into the renal pelvis.

Вариант осуществления 41. Способ по варианту осуществления 40, причем внешняя стенка содержит два разных структурных материала, причем первый материал непроницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе, а второй материал проницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе; и после установки устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку моча диффундирует в просвет-резервуар для лекарственного средства путем чресстеночной диффузии через первый и/или второй материал, приходит в контакт с лекарственным средством, содержащимся в просвете-резервуаре для лекарственного средства, и образует раствор лекарственного средства, который затем высвобождается в почечную лоханку путем чресстеночной диффузии через второй материал.Embodiment 41. The method of Embodiment 40, wherein the outer wall comprises two different structural materials, the first material being drug-impervious when the drug is in solution and the second material being drug-permeable when the drug is in solution; and after insertion of the drug delivery device into the renal pelvis, the urine diffuses into the drug reservoir lumen by transparency diffusion through the first and/or second material, comes into contact with the drug contained in the drug reservoir lumen, and forms a drug solution. agent, which is then released into the renal pelvis by transparental diffusion through the second material.

- 30 042360- 30 042360

Вариант осуществления 42. Способ по любому из вариантов осуществления 33-41, причем скорость высвобождения лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств остается по существу постоянной в течение периода от 36 ч до 7 дней.Embodiment 42. The method of any one of Embodiments 33-41, wherein the drug release rate from the drug delivery device remains substantially constant over a period of 36 hours to 7 days.

Вариант осуществления 43. Способ введения лекарственного средства нуждающемуся в этом пациенту, включающий установку устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку пациента; и непрерывное высвобождение лекарственного средства из установленного устройства доставки лекарственных средств в мочу в почечной лоханке в течение продолжительного периода лечения длительностью по меньшей мере 24 ч, причем устройство доставки лекарственных средств полностью содержится внутри почечной лоханки с необязательным исключением в виде шнура извлечения, проходящего по меньшей мере в мочеточник пациента.Embodiment 43. A method of administering a drug to a patient in need thereof, comprising placing a drug delivery device in the patient's renal pelvis; and sustained release of the drug from the installed drug delivery device into the urine in the renal pelvis over an extended treatment period of at least 24 hours, the drug delivery device being entirely contained within the renal pelvis with the optional exception of an retrieval cord extending at least into the patient's ureter.

Вариант осуществления 44. Способ по варианту осуществления 43, причем продолжительность периода лечения от одного дня до 90 дней.Embodiment 44. The method of Embodiment 43 wherein the duration of the treatment period is from one day to 90 days.

Вариант осуществления 45. Способ по вариантам осуществления 43 или 44, причем лекарственное средство высвобождают из устройства доставки лекарственных средств путем чресстеночной диффузии или за счет осмотического давления, выдавливающего лекарственное средство через отверстие в стенке устройства доставки лекарственных средств.Embodiment 45. The method of embodiments 43 or 44, wherein the drug is released from the drug delivery device by cross-wall diffusion or by osmotic pressure forcing the drug through a hole in the wall of the drug delivery device.

Вариант осуществления 46. Способ по любому из вариантов осуществления 43-45, причем пациент нуждается в лечении и/или профилактике инфекции мочевыводящих путей или пиелонефрита.Embodiment 46. The method of any of embodiments 43-45, wherein the patient is in need of treatment and/or prevention of a urinary tract infection or pyelonephritis.

Вариант осуществления 47. Способ по варианту осуществления 46, причем лекарственное средство содержит антимикробный агент.Embodiment 47. The method of Embodiment 46 wherein the drug contains an antimicrobial agent.

Вариант осуществления 48. Способ по варианту осуществления 46, причем лекарственное средство содержит аминогликозид, пенем или миметик железа.Embodiment 48. The method of Embodiment 46, wherein the drug contains an aminoglycoside, penem, or an iron mimetic.

Вариант осуществления 49. Способ по варианту осуществления 46, причем лекарственное средство содержит антибиотик, антибактериальный агент, противогрибковый агент, антивирусный агент, антипаразитарный агент, дезинфицирующий агент или антисептический агент.Embodiment 49. The method of Embodiment 46, wherein the medicament comprises an antibiotic, an antibacterial agent, an antifungal agent, an antiviral agent, an antiparasitic agent, a disinfectant agent, or an antiseptic agent.

Вариант осуществления 50. Способ по варианту осуществления 46, причем лекарственное средство содержит ослабленные бактерии/патоген для колонизации урогенитального тракта непатогенными бактериями и для предотвращения повторной инфекции мочевыводящих путей или пиелонефрита.Embodiment 50. The method of Embodiment 46, wherein the drug contains an attenuated bacteria/pathogen to colonize the urogenital tract with non-pathogenic bacteria and to prevent recurrent urinary tract infection or pyelonephritis.

Вариант осуществления 51. Способ по любому из вариантов осуществления 43-45, причем пациент нуждается в лечении почечно-клеточной карциномы.Embodiment 51. The method of any of embodiments 43-45, wherein the patient is in need of treatment for renal cell carcinoma.

Вариант осуществления 52. Способ по варианту осуществления 51, причем лекарственное средство выбрано из эверолимуса, альдезлейкина, бевацизумаба, акситиниба, сорафенибтозилата, гидрохлорида пазопаниба, сунитинибамалата, темзиролимуса, гимцитабина и их комбинаций.Embodiment 52. The method of Embodiment 51, wherein the drug is selected from everolimus, aldesleukin, bevacizumab, axitinib, sorafenibtosylate, pazopanib hydrochloride, sunitinibamalate, temsirolimus, gimcitabine, and combinations thereof.

Вариант осуществления 53. Способ по любому из вариантов осуществления 43-45, причем пациент нуждается в лечении уротелиальной карциномы верхних мочевыводящих путей.Embodiment 53. The method of any one of embodiments 43-45, wherein the patient is in need of treatment for urothelial carcinoma of the upper urinary tract.

Вариант осуществления 54. Способ по варианту осуществления 53, причем лекарственное средство выбрано из вакцины Бацилла Кальметта - Герена (БЦЖ), митомицина С, БЦЖ/интерферона, интеферона2а, эпирубицина, доксорубицина, тиотепы, гемцитабина и их комбинаций.Embodiment 54. The method of Embodiment 53, wherein the drug is selected from Bacillus Calmette-Guerin (BCG), mitomycin C, BCG/interferon, interferon 2a, epirubicin, doxorubicin, thiotepa, gemcitabine, and combinations thereof.

Вариант осуществления 55. Способ по любому из вариантов осуществления 43-45, причем пациент нуждается в лечении гиперфибринолиза.Embodiment 55. The method of any one of embodiments 43-45 wherein the patient is in need of treatment for hyperfibrinolysis.

Вариант осуществления 56. Способ по варианту осуществления 55, причем лекарственное средство выбрано из транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты и их комбинаций.Embodiment 56. The method of Embodiment 55, wherein the drug is selected from tranexamic acid, aminocaproic acid, and combinations thereof.

Вариант осуществления 57. Способ по любому из вариантов осуществления 43-45, причем пациент нуждается в лечении мочекаменной болезни.Embodiment 57. The method of any one of Embodiments 43-45, wherein the patient is in need of treatment for urolithiasis.

Вариант осуществления 58. Способ по варианту осуществления 57, причем установку устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку выполняют после проведения пациенту дистанционной ударно-волновой литотрипсии для удаления камней в почках.Embodiment 58. The method of Embodiment 57, wherein insertion of the drug delivery device into the renal pelvis is performed after the patient has undergone extracorporeal shock wave lithotripsy to remove kidney stones.

Вариант осуществления 59. Способ по вариантам осуществления 57 или 58, причем лекарственное средство выбрано из противомикробных препаратов, подщелачивающих агентов, подкисляющих агентов, ингибиторов уреазы и их комбинаций.Embodiment 59. The method of Embodiments 57 or 58, wherein the drug is selected from antimicrobials, alkalizing agents, acidifying agents, urease inhibitors, and combinations thereof.

Вариант осуществления 60. Способ по любому из вариантов осуществления 43-59, причем устройство доставки лекарственных средств представляет собой устройство по любому из вариантов осуществления 1-28.Embodiment 60. The method of any one of Embodiments 43-59, wherein the drug delivery device is the device of any of Embodiments 1-28.

Вариант осуществления 61. Устройство доставки лекарственных средств для установки в почечную лоханку пациента, причем устройство доставки лекарственных средств содержит: упругий корпус вытянутой формы, причем упругий корпус содержит просвет для проволочного направителя и отдельный просвет-резервуар для лекарственного средства; и запас лекарственного средства, расположенный в просвете-резервуаре для лекарственного средства, причем запас лекарственного средства содержит по меньшей мере одно лекарственное средство, при этом устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью упругой деформации из формы для установки, выполненной с возможностью проведения устройства доставки лекарственных средств через мочеточник и в почечную лоханку пациента, и в спиральную форму для удержания, выполненную с возможностью предотвращения миграцииEmbodiment 61. A drug delivery device for placement in the renal pelvis of a patient, the drug delivery device comprising: an elongated resilient body, the resilient body comprising a guidewire lumen and a separate drug reservoir lumen; and a drug supply located in the drug reservoir lumen, wherein the drug supply contains at least one drug, the drug delivery device being elastically deformable from a mold for the installation configured to hold the drug delivery device through the ureter and into the renal pelvis of the patient, and into a helical retention mold designed to prevent migration

- 31 042360 устройства из почечной лоханки.- 31 042360 devices from the renal pelvis.

Вариант осуществления 62. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 61, причем многовитковая спиральная форма для удержания имеет от двух до десяти витков.Embodiment 62. The drug delivery device of Embodiment 61, wherein the multi-turn spiral retaining mold has two to ten turns.

Вариант осуществления 63. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 61 или 62, причем устройство принимает форму для удержания в отсутствие проволочного направителя, введенного в просвет для проволочного направителя, и при этом упругий корпус (i) термически обрабатывают для придания ему памяти формы для удержания, и/или (ii) он дополнительно содержит просвет под рамку для удержания и рамку для удержания, расположенную в просвете под рамку для удержания, причем рамка для удержания представляет собой упругую проволоку, выполненную с возможностью изменения формы устройства доставки лекарственных средств на форму для удержанияEmbodiment 63. The drug delivery device of embodiment 61 or 62, wherein the device is shaped to hold in the absence of a guidewire inserted into the guidewire lumen, and wherein the resilient body (i) is thermally treated to be shaped to hold memory , and/or (ii) it further comprises a gap under the holding frame and a holding frame located in the gap under the holding frame, wherein the holding frame is an elastic wire configured to change the shape of the drug delivery device to the shape for holding

Вариант осуществления 64. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-63, дополнительно содержащее шнур извлечения, первый конец которого прикреплен к концевому участку вытянутого упругого корпуса, причем длины шнура извлечения достаточно для выхода конца шнура извлечения в мочевой пузырь пациента при установке устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке.Embodiment 64. The drug delivery device of any one of embodiments 61-63, further comprising an extraction cord, the first end of which is attached to an end portion of the elongate elastic body, the extraction cord being long enough to extend the end of the extraction cord into the patient's bladder when the device is inserted drug delivery in the renal pelvis.

Вариант осуществления 65. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-64, причем запас лекарственного средства находится в форме порошка, множества таблеток или в полутвердой форме, такой как гель.Embodiment 65. The drug delivery device of any one of embodiments 61-64, wherein the drug supply is in the form of a powder, a plurality of tablets, or a semi-solid form such as a gel.

Вариант осуществления 66. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-65, причем упругий корпус вытянутой формы содержит водопроницаемую стенку, выполненную с возможностью обеспечения диффузии мочи в просвете-резервуаре для лекарственного средства для вхождения в контакт с запасом лекарственного средства.Embodiment 66. The drug delivery device of any one of embodiments 61-65, wherein the elongated resilient body comprises a permeable wall configured to allow urine to diffuse into the drug reservoir lumen to come into contact with the drug supply.

Вариант осуществления 67. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-66, причем упругий корпус вытянутой формы содержит проницаемую для лекарственного средства стенку, смежную с просветом-резервуаром для лекарственного средства, причем проницаемая для лекарственного средства стенка выполнена с возможностью обеспечения диффузии находящегося в растворе лекарственного средства за пределы устройства.Embodiment 67. The drug delivery device of any one of embodiments 61-66, wherein the elongated resilient body comprises a drug-permeable wall adjacent to the drug reservoir lumen, the drug-permeable wall being configured to allow diffusion of the drug present. in the drug solution outside the device.

Вариант осуществления 68. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 67, причем упругий корпус вытянутой формы дополнительно содержит непроницаемую для лекарственного средства стенку, смежную с просветом-резервуаром для лекарственного средства.Embodiment 68. The drug delivery device of embodiment 67, wherein the elongated resilient body further comprises a drug-impermeable wall adjacent the drug reservoir lumen.

Вариант осуществления 69. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 68, причем проницаемая для лекарственного средства стенка содержит полиуретан Tecophilic, а непроницаемая для лекарственного средства стенка содержит полиуретан Tecoflex.Embodiment 69. The drug delivery device of embodiment 68, wherein the drug pervious wall comprises Tecophilic polyurethane and the drug impervious wall comprises Tecoflex polyurethane.

Вариант осуществления 70. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 68 или 69, причем проницаемая для лекарственного средства стенка имеет форму проницаемой для лекарственного средства полоски, проходящей по длине упругого корпуса.Embodiment 70. The drug delivery device of embodiment 68 or 69, wherein the drug permeable wall is in the form of a drug permeable strip extending along the length of the resilient body.

Вариант осуществления 71. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-70, причем каждый из противоположных концов просвета-резервуара для лекарственного средства герметично закрыт концевым разделителем.Embodiment 71. The drug delivery device of any one of embodiments 61-70, wherein each of opposite ends of the drug reservoir lumen is sealed with an end spacer.

Вариант осуществления 72. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-71, дополнительно содержащее по меньшей мере один средний разделитель, расположенный в просвете-резервуаре для лекарственного средства в положении приблизительно посередине между противоположными концами упругого корпуса вытянутой формы.Embodiment 72. The drug delivery device of any one of embodiments 61-71, further comprising at least one middle spacer positioned in the drug reservoir lumen at a position approximately midway between opposite ends of the elongated resilient body.

Вариант осуществления 73. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 71 или 72, причем упругий корпус, концевые разделители и/или по меньшей мере один средний разделитель содержит рентгеноконтрастный наполнитель.Embodiment 73. The drug delivery device of embodiment 71 or 72, wherein the resilient body, end spacers, and/or at least one middle spacer comprise a radiopaque filler.

Вариант осуществления 74. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-73, причем просвет-резервуар для лекарственного средства имеет серповидную форму в сечении, а запас лекарственного средства содержит порошок или множество таблеток серповидной формы.Embodiment 74. The drug delivery device of any one of embodiments 61-73, wherein the drug reservoir lumen is crescent-shaped in cross section and the drug supply contains a powder or a plurality of sickle-shaped tablets.

Вариант осуществления 75. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-74, причем упругий корпус содержит один или более водопроницаемых термопластичных полиуретанов.Embodiment 75. The drug delivery device of any one of embodiments 61-74, wherein the resilient body comprises one or more water-permeable thermoplastic polyurethanes.

Вариант осуществления 76. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-75, причем форма для удержания имеет спиральный участок с одним прямым концом.Embodiment 76. The drug delivery device of any one of Embodiments 61-75, wherein the holding mold has a helical portion with one straight end.

Вариант осуществления 77. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-75, причем форма для удержания имеет спиральный участок с двумя прямыми концами.Embodiment 77. The drug delivery device of any one of Embodiments 61-75, wherein the holding mold has a helical portion with two straight ends.

Вариант осуществления 78. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-77, причем форма для удержания имеет спиральный участок и по меньшей мере один промежуточный прямой участок.Embodiment 78. The drug delivery device of any one of Embodiments 61-77, wherein the holding mold has a helical portion and at least one intermediate straight portion.

Вариант осуществления 79. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 78, причем форма для удержания содержит два или более промежуточных прямых участка.Embodiment 79. The drug delivery device of Embodiment 78, wherein the holding mold comprises two or more intermediate straight portions.

--

Claims (56)

Вариант осуществления 80. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-79, причем в корпусе устройства предусмотрена трубка, содержащая базовый материал EG-100A-B20 и материал полоски HP-60D-35, причем угловой размер полоски составляет около 55°.Embodiment 80. The drug delivery device according to any one of embodiments 61-79, wherein the device body is provided with a tube containing base material EG-100A-B20 and strip material HP-60D-35, wherein the strip has an angular dimension of about 55°. Вариант осуществления 81. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-80, причем корпус устройства имеет внешний диаметр 9Fr.Embodiment 81. The drug delivery device of any one of Embodiments 61-80, wherein the body of the device has an outside diameter of 9Fr. Вариант осуществления 82. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-81, причем два противоположных концевых участка корпуса устройства являются прямыми и проходят в направлении, приблизительно перпендикулярном плоскости, в которой лежат витки спирального участка при нахождении устройства в форме для удержания.Embodiment 82. The drug delivery device of any one of embodiments 61-81, wherein the two opposite end portions of the device body are straight and extend in a direction approximately perpendicular to the plane in which the coils of the helical portion lie when the device is in the mold for holding. Вариант осуществления 83. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-82, причем внешний диаметр витков составляет от 8 мм до 12 мм, а устройство имеет от 3 до 8 витков.Embodiment 83. The drug delivery device of any one of Embodiments 61-82, wherein the outer diameter of the coils is 8 mm to 12 mm and the device has 3 to 8 coils. Вариант осуществления 84. Устройство доставки лекарственных средств по любому из вариантов осуществления 61-83, причем запас лекарственного средства содержит по меньшей мере 90 мас.%, лекарственного средства, предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%, лекарственного средства, а запас лекарственного средства находится в форме упакованного порошка или множества таблеток.Embodiment 84. The drug delivery device of any one of embodiments 61-83, wherein the drug supply contains at least 90% by weight of the drug, preferably at least 95% by weight of the drug, and the drug supply is in the form of a packaged powder or a plurality of tablets. Вариант осуществления 85. Устройство доставки лекарственных средств по варианту осуществления 84, причем лекарственное средство представляет собой гидрохлорид гемцитабина.Embodiment 85. The drug delivery device of Embodiment 84, wherein the drug is gemcitabine hydrochloride. Вариант осуществления 86. Устройство, система или способ по любому из вариантов осуществления 1-85, причем устройство доставки лекарственных средств содержит суживающийся конец, выполненный с возможностью использования в качестве переднего конца, облегчающего введение устройства через уретру и мочеточник и в почечную лоханку пациента.Embodiment 86. The device, system, or method of any one of embodiments 1-85, wherein the drug delivery device comprises a tapered end configured to be used as an anterior end to facilitate insertion of the device through the urethra and ureter and into the renal pelvis of a patient. Вариант осуществления 87. Устройство, система или способ по варианту осуществления 86, причем устройство доставки лекарственных средств дополнительно содержит сужающийся конец, выполненный с возможностью использования в качестве заднего конца.Embodiment 87. The apparatus, system, or method of Embodiment 86, wherein the drug delivery device further comprises a tapered end configured to be used as a trailing end. Вариант осуществления 88. Устройство, система или способ по варианту осуществления 86 или 87, причем устройство доставки лекарственных средств дополнительно содержит по меньшей мере один шнур извлечения, присоединенный к устройству.Embodiment 88. The apparatus, system, or method of embodiment 86 or 87, wherein the drug delivery device further comprises at least one extraction cord attached to the device. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Устройство (100, 200, 300, 400, 500, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600, 1900) доставки лекарственных средств для установки в почечную лоханку пациента, содержащее упругий корпус (102, 202, 302), причем упругий корпус содержит (i) внешнюю трубку (104), содержащую внешнюю стенку (106, 306, 406, 506, 1006, 1506) вытянутой формы, и (ii) дугообразную внутреннюю стенку (108, 308, 408, 508, 1008, 1508, 1608) вытянутой формы, расположенную внутри внешней трубки и неразъемно соединенную с внутренней поверхностью внешней стенки вдоль двух противоположных краев дугообразной внутренней стенки, причем внешняя и внутренняя стенки вместе определяют (а) просвет для проволочного направителя (112, 312, 412, 512, 1012, 1512, 1612) на вогнутой стороне внутренней стенки и (b) просвет-резервуар (114, 314, 407, 507, 1507, 1607) для лекарственного средства на противоположной выпуклой стороне внутренней стенки, причем просвет-резервуар для лекарственного средства закрыт на его противоположных концах; и запас (116, 316, 416, 516, 1590, 1690) лекарственного средства, расположенный в просветерезервуаре для лекарственного средства, причем запас лекарственного средства содержит по меньшей мере одно лекарственное средство, причем устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью упругой деформации из формы для установки для проведения устройства доставки лекарственных средств через мочеточник и в почечную лоханку пациента в форму для удержания, выполненную с возможностью предотвращения миграции устройства из почечной лоханки, так что устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью размещения полностью внутри почечной лоханки с необязательным исключением в виде шнура (180, 280, 1580, 1680, 1780, 1902) извлечения, прикрепленного к нему и проходящего, по меньшей мере, в мочеточник пациента.1. Device (100, 200, 300, 400, 500, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600, 1900) drug delivery for installation in the renal pelvis of the patient, containing an elastic housing (102, 202, 302), and the elastic body contains (i) an outer tube (104) containing an outer wall (106, 306, 406, 506, 1006, 1506) of an elongated shape, and (ii) an arcuate inner wall (108, 308, 408, 508, 1008, 1508 , 1608) of an elongated shape, located inside the outer tube and permanently connected to the inner surface of the outer wall along two opposite edges of the arcuate inner wall, and the outer and inner walls together define (a) a lumen for the guidewire (112, 312, 412, 512, 1012 . opposite ends; and a drug supply (116, 316, 416, 516, 1590, 1690) located in the lumen of the drug reservoir, wherein the drug supply contains at least one drug, and the drug delivery device is configured to elastically deform from a mold for a device for passing the drug delivery device through the ureter and into the renal pelvis of the patient into a holding mold configured to prevent the device from migrating out of the renal pelvis, such that the drug delivery device is configured to be placed completely inside the renal pelvis with the optional exception of a cord ( 180, 280, 1580, 1680, 1780, 1902) an extract attached thereto and extending at least into the patient's ureter. 2. Устройство доставки лекарственных средств по п.1, в котором устройство принимает форму для удержания в отсутствие проволочного направителя, введенного в просвет для проволочного направителя.2. The drug delivery device of claim 1, wherein the device is shaped to be held in the absence of a guidewire inserted into the guidewire lumen. 3. Устройство доставки лекарственных средств по п.1, в котором форма для удержания представляет собой спиральный участок.3. The drug delivery device of claim 1, wherein the holding mold is a spiral section. 4. Устройство доставки лекарственных средств по п.3, в котором форма для удержания дополнительно содержит прямые концевые участки, которые проходят в продольном направлении устройства.4. The drug delivery device of claim 3, wherein the holding mold further comprises straight end portions that extend in the longitudinal direction of the device. 5. Устройство доставки лекарственных средств по п.3, в котором спиральный участок имеет от двух до десяти витков.5. The drug delivery device of claim 3, wherein the helical portion has two to ten turns. 6. Устройство доставки лекарственных средств по п.5, в котором по меньшей мере два из витков6. The drug delivery device of claim 5, wherein at least two of the turns - 33 042360 разделены промежуточным прямым участком.- 33 042360 are separated by an intermediate straight section. 7. Устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-6, в котором один или оба конца корпуса устройства имеют суживающуюся форму.7. The drug delivery device according to any one of claims 1 to 6, wherein one or both ends of the device body are tapered. 8. Устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-6, в котором внешняя трубка содержит два разных структурных материала, причем первый материал непроницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе, а второй материал проницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе; и при этом второй материал находится рядом с запасом лекарственного средства.8. The drug delivery device according to any one of claims 1 to 6, wherein the outer tube comprises two different structural materials, the first material being impermeable to the drug when the drug is in solution and the second material being permeable to the drug when the drug is in solution. the agent is in solution; and wherein the second material is adjacent to the drug supply. 9. Устройство доставки лекарственных средств по п.8, в котором второй материал имеет форму проницаемой для лекарственного средства полоски (124, 424, 524, 1024), проходящей по длине внешней стенки вытянутой формы.9. The drug delivery device of claim 8, wherein the second material is in the form of a drug permeable strip (124, 424, 524, 1024) extending along the length of the outer wall of the elongated shape. 10. Устройство доставки лекарственных средств по п.9, в котором внешняя стенка имеет цилиндрическую форму, а проницаемая для лекарственного средства полоска имеет угловой размер дуги от около 30° до около 120° окружности внешней стенки в поперечном сечении.10. The drug delivery device of claim 9, wherein the outer wall is cylindrical in shape and the drug-permeable strip has an arc size of about 30° to about 120° of the circumference of the outer wall in cross section. 11. Устройство доставки лекарственных средств по п.10, в котором проницаемая для лекарственного средства полоска имеет угловой размер дуги от около 55° до около 120° окружности внешней стенки в поперечном сечении.11. The drug delivery device of claim 10, wherein the drug permeable strip has an arcuate dimension of about 55° to about 120° of the circumference of the outer wall in cross section. 12. Устройство доставки лекарственных средств по п.9, в котором первый материал содержит термопластичный полиуретан на основе алифатических полиэфиров.12. The drug delivery device of claim 9, wherein the first material comprises a thermoplastic polyurethane based on aliphatic polyesters. 13. Устройство доставки лекарственных средств по п.9, в котором первый материал дополнительно содержит рентгеноконтрастный наполнитель.13. The drug delivery device of claim 9, wherein the first material further comprises a radiopaque filler. 14. Устройство доставки лекарственного средства по п.9, в котором второй материал содержит гидрофильный термопластичный полиуретан на основе алифатических полиэфиров.14. The drug delivery device of claim 9, wherein the second material comprises a hydrophilic thermoplastic polyurethane based on aliphatic polyesters. 15. Устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-6, в котором просвет-резервуар для лекарственного средства имеет серповидную форму в сечении.15. The drug delivery device according to any one of claims 1 to 6, wherein the drug reservoir lumen is crescent-shaped in cross section. 16. Устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-6, в котором просвет для проволочного направителя имеет круглую форму в сечении.16. The drug delivery device according to any one of claims 1 to 6, wherein the guidewire lumen is circular in cross section. 17. Устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-6, дополнительно содержащее просвет под рамку (330) для удержания и рамку (332) для удержания, расположенную в просвете под рамку для удержания, причем рамка для удержания представляет собой упругую проволоку, выполненную с возможностью изменения формы устройства доставки лекарственных средств на форму для удержания.17. The drug delivery device according to any one of claims 1 to 6, further comprising a gap under the frame (330) for holding and a frame (332) for holding located in the gap under the frame for holding, and the frame for holding is an elastic wire, configured to change the shape of the drug delivery device to a form for holding. 18. Устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-6, в котором форма для удержания представляет собой спиральный участок, а устройство доставки лекарственных средств имеет длину от около 5 см до около 15 см при нахождении в форме для установки.18. The drug delivery device according to any one of claims 1 to 6, wherein the holding mold is a spiral section and the drug delivery device is about 5 cm to about 15 cm long when in the mounting mold. 19. Устройство доставки лекарственных средств по п.18, имеющее длину от около 0,8 см до около 2 см при нахождении в форме для удержания.19. The drug delivery device of claim 18, having a length of about 0.8 cm to about 2 cm when in the form for holding. 20. Устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-6, в котором каждый из противоположных концов просвета-резервуара для лекарственного средства герметично закрыт разделителем (120, 420, 520, 1020, 1520, 1620, 1720).20. The drug delivery device of any one of claims 1-6, wherein each of the opposite ends of the drug reservoir lumen is sealed with a spacer (120, 420, 520, 1020, 1520, 1620, 1720). 21. Устройство доставки лекарственных средств по п.20, дополнительно содержащее по меньшей мере один средний разделитель (550), расположенный в просвете-резервуаре для лекарственного средства в положении между противоположными концами.21. The drug delivery device of claim 20, further comprising at least one middle spacer (550) located in the drug reservoir lumen at a position between opposite ends. 22. Устройство доставки лекарственных средств по п 20 или 21, в котором упругий корпус, концевые разделители и/или по меньшей мере один средний разделитель содержит рентгеноконтрастный наполнитель.22. The drug delivery device according to claim 20 or 21, wherein the resilient body, end spacers, and/or at least one middle spacer comprise a radiopaque filler. 23. Устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-20, дополнительно содержащее шнур извлечения, прикрепленный к устройству доставки лекарственных средств.23. The drug delivery device according to any one of claims 1 to 20, further comprising an extraction cord attached to the drug delivery device. 24. Устройство доставки лекарственных средств по п.23, в котором длины шнура извлечения достаточно для выхода конца шнура извлечения в мочевой пузырь пациента при установке устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку.24. The drug delivery device of claim 23, wherein the extraction cord is long enough to extend the end of the extraction cord into the patient's bladder when the drug delivery device is placed in the renal pelvis. 25. Устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-6, в котором запас лекарственного средства находится в твердой или полутвердой форме.25. The drug delivery device according to any one of claims 1 to 6, wherein the drug supply is in solid or semi-solid form. 26. Устройство доставки лекарственных средств по п.25, в котором запас лекарственного средства находится в форме порошка или множества таблеток.26. The drug delivery device of claim 25, wherein the drug supply is in the form of a powder or a plurality of tablets. 27. Устройство доставки лекарственных средств по п.25, в котором запас лекарственного средства находится в форме множества таблеток, которые имеют серповидную форму в сечении.27. The drug delivery device of claim 25, wherein the drug supply is in the form of a plurality of tablets that are sickle-shaped in cross section. 28. Устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-6, в котором внешняя трубка и внутренняя стенка неразъемно соединены.28. The drug delivery device according to any one of claims 1 to 6, wherein the outer tube and the inner wall are permanently connected. 29. Устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-6, в котором упругому корпусу придана форма для удержания.29. The drug delivery device according to any one of claims 1 to 6, wherein the resilient body is shaped to hold. - 34 042360- 34 042360 30. Система для введения лекарственного средства нуждающемуся в этом пациенту, содержащая устройство доставки лекарственных средств по любому из пп.1-29; и систему (1400) установки с проволочным направителем для установки устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку пациента, причем система установки с проволочным направителем включает (i) проволочный направитель (1402), выполненный с возможностью функционального соединения с устройством доставки лекарственных средств и имеющий дистальный концевой участок, выполненный с возможностью прохождения в почечную лоханку, при этом противоположный проксимальный концевой участок выходит из уретры пациента, и (ii) толкающее устройство (1404) для проталкивания устройства доставки лекарственных средств по проволочному направителю и сбрасывания его с дистального конца в почечную лоханку, причем размеры проволочного направителя в поперечном сечении выбраны для прохождения через просвет для проволочного направителя устройства доставки лекарственных средств.30. A system for administering a drug to a patient in need thereof, comprising a drug delivery device according to any one of claims 1 to 29; and a guidewire insertion system (1400) for inserting a drug delivery device into the renal pelvis of a patient, wherein the guidewire insertion system includes (i) a guidewire (1402) operably coupled to the drug delivery device and having a distal end a section configured to pass into the renal pelvis, while the opposite proximal end section exits the patient's urethra, and (ii) a pushing device (1404) for pushing the drug delivery device along the guidewire and dropping it from the distal end into the renal pelvis, and the cross-sectional dimensions of the guidewire are selected to fit through the guidewire lumen of the drug delivery device. 31. Система по п.30, в которой толкающее устройство содержит плунжер (1406);31. The system according to item 30, in which the pushing device contains a plunger (1406); рукоятку (1408);handle (1408); оболочку (1410), проходящую между плунжером и рукояткой и передающую плунжеру проталкивающее усилие, прикладываемое к рукоятке; и внутренний канал для приема проволочного направителя так, что толкающее устройство может перемещаться по проволочному направителю.a shell (1410) extending between the plunger and the handle and transmitting to the plunger a pushing force applied to the handle; and an inner channel for receiving the wire guide so that the pushing device can move along the wire guide. 32. Система по п.31, в которой плунжер дополнительно содержит ограничитель (1412), выполненный с возможностью указания на отделение устройства доставки лекарственных средств от проволочного направителя.32. The system of claim 31, wherein the plunger further comprises a stopper (1412) configured to indicate separation of the drug delivery device from the guidewire. 33. Способ введения лекарственного средства нуждающемуся в этом пациенту, при этом способ включает установку устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку пациента по любому из пп.1-29, причем устройство доставки лекарственных средств полностью находится внутри почечной лоханки, за необязательным исключением в виде шнура извлечения, выполненного с возможностью прохождения в мочевой пузырь пациента или через мочевой пузырь и в уретру пациента или через нее; и высвобождение лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств в почечную лоханку.33. A method of administering a drug to a patient in need thereof, the method comprising placing the drug delivery device in the patient's renal pelvis according to any one of claims 1 to 29, wherein the drug delivery device is entirely within the renal pelvis, with the optional exception of a cord an extraction configured to pass into or through the patient's bladder and into or through the patient's urethra; and releasing the drug from the drug delivery device to the renal pelvis. 34. Способ по п.33, в котором лекарственное средство высвобождают посредством чресстеночной диффузии через, по меньшей мере, участок внешней стенки устройства доставки лекарственных средств.34. The method of claim 33, wherein the drug is released by transwall diffusion through at least a portion of the outer wall of the drug delivery device. 35. Способ по п.34, в котором внешняя стенка содержит два разных структурных материала, причем первый материал непроницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе, а второй материал проницаем для лекарственного средства, когда лекарственное средство находится в растворе;35. The method of claim 34, wherein the outer wall comprises two different structural materials, the first material being drug-impervious when the drug is in solution and the second material being drug-permeable when the drug is in solution; второй материал находится смежно с запасом лекарственного средства; и лекарственное средство высвобождают посредством чресстеночной диффузии через второй материал.the second material is adjacent to the drug supply; and the drug is released by cross-wall diffusion through the second material. 36. Способ по любому из пп.33-35, в котором установка устройства доставки лекарственных средств предусматривает упругое деформирование устройства доставки лекарственных средств в форму для установки;36. The method according to any one of claims 33-35, in which the installation of the drug delivery device provides for the elastic deformation of the drug delivery device in the form for installation; введение устройства доставки лекарственных средств через уретру, мочевой пузырь и мочеточник пациента; и высвобождение устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке пациента так, что устройства доставки лекарственных средств упруго деформируются и принимают форму для удержания.introducing the drug delivery device through the urethra, bladder, and ureter of the patient; and releasing the drug delivery device in the renal pelvis of the patient such that the drug delivery devices resiliently deform and take shape for holding. 37. Способ по п.33, в котором установка устройства доставки лекарственных средств предусматривает введение дистального конца проволочного направителя через уретру, мочевой пузырь, мочеточник пациента и в почечную лоханку пациента;37. The method according to item 33, in which the installation of the drug delivery device includes the introduction of the distal end of the wire guide through the urethra, bladder, ureter of the patient and into the renal pelvis of the patient; продвижение устройства доставки лекарственных средств по проволочному направителю к дистальному концу и от проксимального конца проволочного направителя, причем проволочный направитель находится в просвете для проволочного направителя, до расположения устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке; и впоследствии вытягивание проволочного направителя из просвета для проволочного направителя и из тела пациента.advancing the drug delivery device along the guidewire to the distal end and from the proximal end of the guidewire, the guidewire being in the guidewire lumen, until the drug delivery device is positioned in the renal pelvis; and subsequently withdrawing the guidewire from the guidewire lumen and out of the patient's body. 38. Способ по п.37, в котором устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью упругой деформации из одновитковой или многовитковой спиральной формы для удержания в относительно распрямленную форму для введения, и при этом в ходе стадии продвижения устройства доставки лекарственных средств вдоль проволочного направителя направитель, находящийся в просвете для проволочного направителя, прикладывает к устройству доставки лекарственных средств усилие для изменения формы устройства доставки лекарственных средств на относительно распрямленную форму для введения, а после стадии вытягивания проволочного направителя из просвета для проволочного направителя38. The method of claim 37 wherein the drug delivery device is resiliently deformable from a single coil or multi-turn helical shape for retention into a relatively straightened administration shape, and wherein during the step of advancing the drug delivery device along the guidewire, the guidewire located in the guidewire lumen, applies force to the drug delivery device to reshape the drug delivery device into a relatively straightened administration shape, and after the step of pulling the guidewire out of the guidewire lumen - 35 042360 устройство доставки лекарственных средств упруго деформируется в одновитковую или многовитковую спиральную форму для удержания, предназначенную для удержания устройства доставки лекарственных средств внутри почечной лоханки пациента.- 35 042360 the drug delivery device is resiliently deformed into a single-turn or multi-turn helical retention mold designed to hold the drug delivery device within the renal pelvis of a patient. 39. Способ по п.33, в котором устройство доставки лекарственных средств содержит рентгеноконтрастную метку или агент, и при этом способ дополнительно включает определение местонахождения устройства доставки лекарственных средств в теле пациента с помощью радиографии.39. The method of claim 33, wherein the drug delivery device comprises a radiopaque marker or agent, and the method further comprises locating the drug delivery device in the patient's body using radiography. 40. Способ по п.33, дополнительно включающий, после установки устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке, обеспечение возможности диффундирования мочи в просвет-резервуар для лекарственного средства, вступления в контакт с лекарственным средством из запаса и образования раствора лекарственного средства.40. The method of claim 33, further comprising, after placing the drug delivery device in the renal pelvis, allowing urine to diffuse into the drug reservoir lumen, contact the drug from the supply, and form a drug solution. 41. Способ по п.33, в котором скорость высвобождения лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств остается по существу постоянной в течение периода от 36 ч до 7 дней.41. The method of claim 33, wherein the rate of drug release from the drug delivery device remains substantially constant over a period of 36 hours to 7 days. 42. Способ введения лекарственного средства нуждающемуся в этом пациенту, включающий установку устройства доставки лекарственных средств по любому из пп.1-29 в почечную лоханку пациента; и непрерывное высвобождение лекарственного средства в мочу из установленного в почечной лоханке устройства доставки лекарственных средств в течение продолжительного периода лечения длительностью по меньшей мере 24 ч, причем устройство доставки лекарственных средств полностью содержится внутри почечной лоханки с необязательным исключением в виде шнура извлечения, прикрепленного к нему и проходящего, по меньшей мере, в мочеточник пациента.42. A method of administering a drug to a patient in need thereof, comprising placing a drug delivery device according to any one of claims 1 to 29 in the patient's renal pelvis; and sustained release of the drug into the urine from the renal pelvis-mounted drug delivery device over an extended treatment period of at least 24 hours, the drug delivery device being entirely contained within the renal pelvis, with the optional exception of an retrieval cord attached thereto and passing at least into the patient's ureter. 43. Способ по п.42, в котором продолжительность периода лечения составляет от 1 до 90 дней.43. The method of claim 42, wherein the duration of the treatment period is from 1 to 90 days. 44. Способ по п.42, в котором лекарственное средство высвобождают из устройства доставки лекарственных средств путем чресстеночной диффузии или за счет осмотического давления, выдавливающего лекарственное средство через отверстие в стенке устройства доставки лекарственных средств.44. The method of claim 42, wherein the drug is released from the drug delivery device by cross-wall diffusion or by osmotic pressure forcing the drug through an opening in the wall of the drug delivery device. 45. Способ по любому из пп.42-44, в котором пациент нуждается в лечении или профилактике инфекции мочевыводящих путей или пиелонефрита.45. The method of any one of claims 42-44, wherein the patient is in need of treatment or prevention of a urinary tract infection or pyelonephritis. 46. Способ по любому из пп.42-44, в котором пациент нуждается в лечении почечно-клеточной карциномы.46. The method of any one of claims 42-44, wherein the patient is in need of treatment for renal cell carcinoma. 47. Способ по любому из пп.42-44, в котором пациент нуждается в лечении уротелиальной карциномы верхних мочевыводящих путей.47. The method of any one of claims 42-44 wherein the patient is in need of treatment for urothelial carcinoma of the upper urinary tract. 48. Способ по любому из пп.42-44, в котором пациент нуждается в лечении гиперфибринолиза.48. The method of any one of claims 42-44 wherein the patient is in need of treatment for hyperfibrinolysis. 49. Способ по любому из пп.42-44, в котором пациент нуждается в лечении мочекаменной болезни.49. The method according to any one of claims 42-44, wherein the patient is in need of treatment for urolithiasis. 50. Способ по п.49, в котором установку устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке выполняют после проведения пациенту дистанционной ударно-волновой литотрипсии для удаления камней в почках.50. The method of claim 49, wherein placement of the drug delivery device in the renal pelvis is performed after the patient has undergone extracorporeal shock wave lithotripsy to remove kidney stones. 51. Устройство доставки лекарственных средств для установки в почечную лоханку пациента, содержащее упругий корпус вытянутой формы, причем упругий корпус содержит просвет для проволочного направителя и отдельный просвет-резервуар для лекарственного средства; и запас лекарственного средства, расположенный в просвете-резервуаре для лекарственного средства, причем запас лекарственного средства содержит по меньшей мере одно лекарственное средство, причем устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью упругой деформации из формы для установки, выполненной с возможностью проведения устройства доставки лекарственных средств через мочеточник и в почечную лоханку пациента, в спиральную форму для удержания, выполненную с возможностью предотвращения миграции устройства из почечной лоханки, и устройство доставки лекарственных средств выполнено с возможностью размещения полностью внутри почечной лоханки с необязательным исключением в виде шнура извлечения, прикрепленного к нему и проходящего, по меньшей мере, в мочеточник пациента.51. A drug delivery device for installation in the renal pelvis of a patient, containing an elastic body of an elongated shape, and the elastic body contains a lumen for the wire guide and a separate lumen-reservoir for the drug; and a drug supply located in the drug reservoir lumen, wherein the drug supply contains at least one drug, the drug delivery device being resiliently deformable from a mounting mold configured to pass the drug delivery device through the ureter and into the renal pelvis of the patient, in a spiral form for retention, configured to prevent the device from migrating from the renal pelvis, and the drug delivery device is configured to be placed completely inside the renal pelvis with the optional exception of an extraction cord attached to it and passing through, at least into the patient's ureter. 52. Устройство доставки лекарственных средств по п.51, в котором устройство принимает форму для удержания в отсутствие проволочного направителя, введенного в просвет для проволочного направителя.52. The drug delivery device of claim 51, wherein the device is shaped to be held in the absence of a guidewire inserted into the guidewire lumen. 53. Устройство доставки лекарственных средств по п.52, дополнительно содержащее шнур извлечения, прикрепленный к упругому корпусу вытянутой формы и имеющий достаточную длину для выхода конца шнура извлечения в мочевой пузырь пациента при установке устройства доставки лекарственных средств в почечной лоханке.53. The drug delivery device of claim 52, further comprising an retrieval cord attached to the elongated resilient body and having sufficient length to extend the end of the retrieval cord into the patient's bladder when the drug delivery device is placed in the renal pelvis. 54. Устройство доставки лекарственных средств по п.52, в котором запас лекарственного средства находится в форме порошка или множества таблеток.54. The drug delivery device of claim 52, wherein the drug supply is in the form of a powder or a plurality of tablets. 55. Устройство доставки лекарственных средств по п.54, в котором упругий корпус вытянутой формы содержит водопроницаемую стенку, выполненную с возможностью обеспечения диффузии мочи в просвет-резервуар для лекарственного средства для вхождения в контакт с запасом лекарственного средства.55. The drug delivery device of claim 54, wherein the elongate body comprises a permeable wall configured to allow urine to diffuse into the drug reservoir lumen to come into contact with the drug supply. 56. Устройство доставки лекарственных средств по п.55, в котором упругий корпус вытянутой56. The drug delivery device according to claim 55, in which the elastic body is elongated --