EA042299B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR APPLICATIONS - Google Patents

Description

Область техники изобретенияField of invention

Изобретение относится к фармацевтическим композициям и наборам, содержащим метирапон и оксазепам, и к способам лечения заболеваний, таких как зависимость, с применением таких композиций и наборов.The invention relates to pharmaceutical compositions and kits containing metyrapone and oxazepam, and to methods for treating diseases such as addiction using such compositions and kits.

Уровень техники изобретенияState of the art invention

В настоящее время для лечения различных расстройств, вызванных злоупотреблением веществами (например расстройства, вызванного употреблением табака, расстройства, вызванного употреблением кокаина) разрабатываются лекарства, которые включают комбинацию метирапона и оксазепама. Соответственно, существует необходимость в получении стойких в хранении фармацевтических композиций, содержащих метирапон и оксазепам (что позволяет проводить комбинированную терапию), процесс изготовления которых является воспроизводимым и пригодным для выпуска крупных серий продукции.Drugs are currently being developed to treat various substance abuse disorders (eg, tobacco use disorder, ***e use disorder) that include a combination of metyrapone and oxazepam. Accordingly, there is a need to provide shelf-stable pharmaceutical compositions containing metyrapone and oxazepam (allowing for combination therapy), the manufacturing process of which is reproducible and suitable for large-scale production.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

При определенных условиях, когда оксазепам и метирапон просто смешаны, оксазепам может быть деградирован. Фармацевтические композиции, предложенные в данном изобретении, могут иметь преимущество перед существующими композициями, так как в предложенных композициях ограничен контакт или обеспечено физическое разделение первого (например метирапона) и второго (например оксазепама) активного фармацевтического компонента, что уменьшает степень деградации каждого активного фармацевтического компонента.Under certain conditions, when oxazepam and metyrapone are simply mixed, oxazepam can be degraded. Pharmaceutical compositions of this invention may have an advantage over existing compositions, since the proposed compositions limit contact or provide physical separation of the first (for example, metyrapone) and second (for example, oxazepam) active pharmaceutical ingredient, which reduces the degree of degradation of each active pharmaceutical ingredient.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие первый и второй активный фармацевтический компонент, (i) в которых указанный первый компонент содержит метирапон или его фармацевтически приемлемую соль, со-кристалл, сольват, гидрат, полиморф, изотопно-обогащенное производное или пролекарство и (ii) в которых указанный второй компонент содержит оксазепам или его фармацевтически приемлемую соль, со-кристалл, таутомер, стереоизомер, сольват, гидрат, полиморф, изотопно-обогащенное производное или пролекарство, при этом указанный метирапон и указанный оксазепам не находятся в физическом контакте друг с другом.According to one aspect of the present invention, pharmaceutical compositions are provided comprising a first and a second active pharmaceutical ingredient, (i) wherein said first ingredient comprises metyrapone or a pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, solvate, hydrate, polymorph, isotopically enriched derivative or prodrug thereof, and (ii) wherein said second component comprises oxazepam or a pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, tautomer, stereoisomer, solvate, hydrate, polymorph, isotopically enriched derivative or prodrug thereof, wherein said metyrapone and said oxazepam are not in physical contact with each other. with a friend.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, состоящие по существу из первого и второго активного фармацевтического компонента, (i) в которых указанный первый компонент содержит метирапон или его фармацевтически приемлемую соль, со-кристалл, сольват, гидрат, полиморф, изотопно-обогащенное производное или пролекарство и (ii) в которых указанный второй компонент содержит оксазепам или его фармацевтически приемлемую соль, со-кристалл, таутомер, стереоизомер, сольват, гидрат, полиморф, изотопно-обогащенное производное или пролекарство, при этом указанный метирапон и указанный оксазепам не находятся в физическом контакте друг с другом.According to another aspect of the present invention, pharmaceutical compositions are provided consisting essentially of a first and a second active pharmaceutical ingredient, (i) wherein said first ingredient comprises metyrapone or a pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, solvate, hydrate, polymorph, isotopically enriched derivative thereof. or a prodrug, and (ii) wherein said second component contains oxazepam or a pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, tautomer, stereoisomer, solvate, hydrate, polymorph, isotopically enriched derivative or prodrug thereof, wherein said metyrapone and said oxazepam are not in the physical contact with each other.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции по изобретению представлены дозированной лекарственной формой.According to some embodiments of the present invention, the pharmaceutical compositions of the invention are in dosage form.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены способы лечения расстройств, ассоциированных с активностью в НРА-системе (например зависимости от вещества), путем введения фармацевтических композиций по изобретению.According to another aspect of the present invention, methods are provided for treating disorders associated with activity in the HPA system (eg, substance dependence) by administering the pharmaceutical compositions of the invention.

Также предложены варианты применения и способы получения фармацевтических композиций по изобретению, а также наборов, содержащих данные фармацевтические композиции.Also provided are uses and methods for preparing the pharmaceutical compositions of the invention, as well as kits containing these pharmaceutical compositions.

Подробности некоторых вариантов осуществления изобретения были приведены выше. Другие признаки, цели и преимущества данного изобретения станут очевидны из подробного описания, примеров и формулы изобретения.The details of some embodiments of the invention have been given above. Other features, objects and advantages of the present invention will become apparent from the detailed description, examples and claims.

ОпределенияDefinitions

В контексте данного описания термин соль относится ко всем без исключения солям и включает фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к тем солям, которые по результатам медицинской оценки подходят для использования в контакте с тканями человека и низших животных, не вызывают чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, упомянутая публикация включена в данное описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соли, происходящие от подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения кислот являются соли, образованные аминогруппой с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или соли, образованные с использованием других методик,In the context of this description, the term salt refers to all salts without exception and includes pharmaceutically acceptable salts. The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to those salts that have been medically judged to be suitable for use in contact with human and lower animal tissues, do not cause undue toxicity, irritation, allergic reaction, and the like, and have an acceptable benefit/risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al. describe in detail pharmaceutically acceptable salts in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, said publication is incorporated herein by reference. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include salts derived from suitable inorganic and organic acids and bases. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts are those formed by the amino group with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid, or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid. acid, succinic acid or malonic acid, or salts formed using other methods,

- 1 042299 известных в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатную, альгинатную, аскорбатную, аспартатную, бензолсульфонатную, бензоатную, бисульфатную, боратную, бутиратную, камфоратную, камфорсульфонатную, цитратную, циклопентанпропионатную, диглюконатную, додецилсульфатную, этансульфонатную, формиатную, фумаратную, глюкогептонатную, глицерофосфатную, глюконатную, полусульфатную, гептаноатную, гексаноатную, гидроиодидную, 2-гидрокси-этансульфонатную, лактобионатную, лактатную, лауратную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, метансульфонатную, 2-нафталинсульфонатную, никотинатную, нитратную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, пектинатную, персульфатную, 3фенилпропионатную, фосфатную, пикратную, пивалатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфатную, тартратную, тиоцианатную, пара-толуолсульфонатную, ундеканоатную, валератую соли и тому подобное. Соли, происходящие от подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(Cl-C4-алкил)4’. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичные соли, образованные аммоний-катионами, четвертичными аммоний-катионами и амин-катионами с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкил сульфонат и арил сульфонат. Термин полимер использован в своем обычном значении, принятом в данной области техники, то есть означает молекулярную структуру, содержащую одну структурную единицу или большее количество повторяющихся структурных единиц (мономеров), связанных ковалентными связями. Данные повторяющиеся структурные единицы могут быть идентичными, или, в некоторых случаях, в полимере может присутствовать более одного типа повторяющейся структурной единицы. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения полимер представляет собой соединение, содержащее одиннадцать или более ковалентно связанных повторяющихся структурных единиц. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения полимер представляет собой встречающийся в природе полимер. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения полимер представляет собой синтетический (то есть не встречающийся в природе) полимер. Термин сольват относится к формам соединения, или его соли, которые ассоциированы с растворителем, обычно в результате реакции сольволиза. Данная физическая ассоциация может включать образование водородной связи. Традиционные растворители включают воду, метанол, этанол, уксусную кислоту, ДМСО (диметилсульфоксид), ТГФ (тетрагидрофуран), диэтиловый эфир и тому подобное. Соединения, приведенные в данном описании, могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты и дополнительно включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольваты могут быть выделены из раствора, например когда одна или более чем одна молекула растворителя включена в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин сольват включает как жидкофазные сольваты, так и кристаллосольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты и метанолаты.- 1 042299 known in the art, such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucosulfate , hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl3 , picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate salts and the like. Salts derived from suitable bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N ⁺ (Cl-C4-alkyl)4' salts. Exemplary alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Other pharmaceutically acceptable salts include, when appropriate, non-toxic salts formed with ammonium cations, quaternary ammonium cations, and amine cations using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate, and aryl sulfonate. . The term polymer is used in its usual meaning adopted in the art, that is, means a molecular structure containing one structural unit or more repeating structural units (monomers) linked by covalent bonds. These repeating structural units may be identical, or, in some cases, more than one type of repeating structural unit may be present in the polymer. According to some variants of implementation of the present invention, the polymer is a compound containing eleven or more covalently linked repeating structural units. According to some embodiments of the present invention, the polymer is a naturally occurring polymer. According to some embodiments of the present invention, the polymer is a synthetic (ie, not naturally occurring) polymer. The term solvate refers to forms of a compound, or salt thereof, that are associated with a solvent, usually as a result of a solvolysis reaction. This physical association may include the formation of a hydrogen bond. Conventional solvents include water, methanol, ethanol, acetic acid, DMSO (dimethyl sulfoxide), THF (tetrahydrofuran), diethyl ether and the like. The compounds described in this description can be obtained, for example, in crystalline form and can be solvated. Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates and further include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates. In some cases, solvates may be isolated from solution, such as when one or more solvent molecules are included in the crystal lattice of a crystalline solid. The term solvate includes both liquid phase solvates and crystalline solvates. Representative solvates include hydrates, ethanolates and methanolates.

Термин гидрат относится к соединению, которое ассоциировано с водой. Обычно количество молекул воды, содержащееся в гидрате соединения, находится в определенном соотношении с количеством молекул соединения в гидрате. Поэтому гидрат соединения может быть представлен, например, общей формулой R-x H₂O, где R представляет собой соединение и х представляет собой число, большее 0. Данное соединение может образовывать более одного типа гидратов, включая, например, моногидраты (х имеет значение 1), низшие гидраты (х представляет собой число, большее 0 и меньшее 1, например полугидраты (R-0,5 Н₂О)) и полигидраты (х представляет собой число, большее 1, например дигидраты (R-2 Н₂О) и гексагидраты (R-6 Н₂О)).The term hydrate refers to a compound that is associated with water. Typically, the number of water molecules contained in the hydrate of the compound is in a certain ratio with the number of molecules of the compound in the hydrate. Therefore, a hydrate of a compound can be represented, for example, by the general formula Rx H ₂ O, where R is a compound and x is a number greater than 0. A given compound can form more than one type of hydrate, including, for example, monohydrates (x has a value of 1) , lower hydrates (x is a number greater than 0 and less than 1, such as hemihydrates (R-0.5 H ₂ O)) and polyhydrates (x is a number greater than 1, such as dihydrates (R-2 H ₂ O) and hexahydrates (R-6 H ₂ O)).

Термин таутомер или таутомерный относится к двум или более взаимопревращающимся соединениям, которые образуются в результате по меньшей мере одной формальной миграции атома водорода и по меньшей мере одного изменения валентности (например превращения простой связи в двойную связь, тройной связи в простую связь или наоборот). Точное соотношение таутомеров определяется несколькими факторами, включая температуру, растворители и рН. Таутомеризация (то есть реакция, приводящая к образованию таутомерной пары) может быть катализирована кислотой или основанием. Типичные виды таутомеризации включают кето-енольную, амид-имидную, лактам-лактимную, енаминиминную и енамин-енаминную таутомеризации. Необходимо также понимать, что соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но отличаются природой или последовательностью связи их атомов или расположением их атомов в пространстве, называются изомерами. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называются стереоизомерами.The term tautomer or tautomeric refers to two or more interconvertible compounds that result from at least one formal migration of a hydrogen atom and at least one change in valence (for example, the conversion of a single bond to a double bond, a triple bond to a single bond, or vice versa). The exact ratio of tautomers is determined by several factors including temperature, solvents and pH. Tautomerization (i.e., a reaction leading to the formation of a tautomeric pair) can be catalyzed by an acid or a base. Exemplary tautomerizations include keto-enol, amide-imide, lactam-lactim, enamiminine, and enamine-enamine tautomerizations. It should also be understood that compounds that have the same molecular formula but differ in the nature or sequence of the bond of their atoms or the arrangement of their atoms in space are called isomers. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are called stereoisomers.

Термин полиморф относится к кристаллической форме соединения (или его соли, гидрату или сольвату). Все полиморфы имеют одинаковый элементный состав. Разные кристаллические формы обычно имеют разные рентгеновские дифрактограммы, инфракрасные спектры, точки плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Рекристаллизация растворителя, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факThe term polymorph refers to the crystalline form of a compound (or its salt, hydrate or solvate). All polymorphs have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Solvent recrystallization, crystallization rate, storage temperature and other factors

- 2 042299 торы могут приводить к доминированию одной кристаллической формы. Различные полиморфы соединения могут быть получены путем кристаллизации в разных условиях. Термин со-кристалл относится к кристаллической структуре, состоящей по меньшей мере из двух компонентов. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения со-кристалл содержит соединение по настоящему изобретению и один или более чем один другой компонент, включая, без ограничения, атомы, ионы, молекулы или молекулы растворителя. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения со-кристалл содержит соединение по настоящему изобретению и одну или более чем одну молекулу растворителя. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения со-кристалл содержит соединение по настоящему изобретению и одну или более чем одну кислоту или основание. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения со-кристалл содержит соединение по настоящему изобретению и один или более чем один компонент, относящийся к указанному соединению, включая, без ограничения, изомер, таутомер, соль, сольват, гидрат, синтетический предшественник, синтетическое производное, фрагмент или примесь указанного соединения.- 2 042299 tori can lead to the dominance of one crystal form. Different polymorphs of the compound can be obtained by crystallization under different conditions. The term co-crystal refers to a crystal structure consisting of at least two components. According to some embodiments of the invention, the co-crystal contains a compound of the present invention and one or more than one other component, including, without limitation, atoms, ions, molecules, or solvent molecules. In some embodiments, the co-crystal contains a compound of the present invention and one or more solvent molecules. In some embodiments, the co-crystal contains a compound of the present invention and one or more acids or bases. In some embodiments, a co-crystal comprises a compound of the present invention and one or more components related to said compound, including, but not limited to, an isomer, tautomer, salt, solvate, hydrate, synthetic precursor, synthetic derivative, moiety, or impurity. the specified connection.

Термин пролекарство относится к соединениям, которые имеют расщепляемые группы и превращаются в результате сольволиза или при попадании в физиологические условия в соединения, описанные в данной заявке, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают, без ограничения, холиновые сложноэфирные производные и тому подобное, а также Nалкилморфолиновые сложные эфиры и тому подобное. Другие производные соединений, описанных в данной заявке, обладают активностью, находясь как в форме кислоты, так и в форме производных данной кислоты, но часто форма, чувствительная к кислоте, в организме млекопитающего имеет преимущества, связанные с ее растворимостью, тканевой совместимостью или отсроченным высвобождением (смотри Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают, без ограничения, кислотные производные, известные специалистам в данной области техники, такие как, например, сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходного спирта с подходящей кислотой. Конкретные пролекарства включают низшие (simple) алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, происходящие от спиртовых или кислотных боковых групп соединений, описанных в данной заявке. В некоторых случаях желательно получить пролекарства сложноэфирного типа с двумя сложноэфирными группами, такие как (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые сложные эфиры. Предпочтительными могут являются C1-C8 алкиловые, С2-С8 алкениловые, С2-С8 алкиниловые, ариловые, С₇-С₁₂ замещенные ариловые и С₇-С₁₂ арилалкиловые сложные эфиры соединений, описанных в данной заявке.The term prodrug refers to compounds that have cleavable groups and are converted by solvolysis or under physiological conditions into the compounds described in this application, which are pharmaceutically active in vivo. Such examples include, without limitation, choline ester derivatives and the like, as well as N-alkylmorpholine esters and the like. Other derivatives of the compounds described in this application have activity in both the acid form and in the form of derivatives of this acid, but often the acid-sensitive form in the mammalian body has advantages associated with its solubility, tissue compatibility or delayed release (see Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prodrugs include, without limitation, acid derivatives known to those skilled in the art, such as, for example, esters obtained by reacting a parent alcohol with a suitable acid. Specific prodrugs include lower (simple) aliphatic or aromatic esters, amides and anhydrides derived from alcohol or acid side groups of the compounds described in this application. In some cases, it is desirable to form prodrugs of the ester type with two ester groups, such as (acyloxy)alkyl esters or ((alkoxycarbonyl)oxy)alkyl esters. Preferred may be C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, aryl, _C7 - _C12 substituted aryl and _C7 - _C12 arylalkyl esters of the compounds described in this application.

Субъект, которому предполагают вводить лекарство, включает, без ограничения, человека (то есть мужчину или женщину любой возрастной группы, например педиатрического субъекта (например младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например совершеннолетнего молодого человека, человека средних лет или пожилого человека)), и/или других не относящихся к виду человека животных, например млекопитающих (например приматов (например макак-крабоедов, макак-резусов), коммерчески значимых млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки, собаки, и/или птиц (например коммерчески значимых птиц, таких как куры, утки, гуси и/или индюки). Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения животное представляет собой млекопитающее. Животное может представлять собой самца или самку, причем на любой стадии развития. Животное, не относящееся к виду человека, может представлять собой трансгенное или генномодифицированное животное.The subject to whom the drug is intended to be administered includes, without limitation, a human (i.e., male or female of any age group, such as a pediatric subject (e.g., an infant, child, adolescent) or an adult subject (e.g., a young adult, a middle-aged person, or an elderly person) ), and/or other non-human animals, e.g. mammals (e.g. primates (e.g. cynomolgus monkeys, rhesus monkeys), commercially important mammals such as cattle, pigs, horses, sheep, goats, cats, dogs , and/or birds (e.g., commercial birds such as chickens, ducks, geese, and/or turkeys). In some embodiments, the animal is a mammal. The animal can be a male or female, and at any stage of development. , which is not related to the human species, may be a transgenic or genetically modified animal.

Термины вводить, процесс введения или введение относятся к имплантированию, абсорбции, проглатыванию, вдыханию или другому типу введения доставляющей лекарство композиции, такой, как определено в данном описании.The terms administer, administration process, or administration refer to the implantation, absorption, ingestion, inhalation, or other type of administration of a drug-delivering composition as defined herein.

Термины лечение, лечить и процесс лечения относятся к ослаблению, облегчению, задержке появления патологического состояния (например заболевания, расстройства или состояния, включая один или более чем один признак или симптом заболевания, расстройства или состояния), описанного в данной заявке, или к подавлению прогрессирования указанного патологического состояния. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения лечение может быть назначено после развития или обнаружения одного или более чем одного признака или симптома. Лечение также может быть продолжено после устранения симптомов, например для того, чтобы задержать или предупредить рецидив и/или распространение.The terms treatment, treat, and treatment process refer to alleviating, alleviating, delaying the onset of a pathological condition (e.g., a disease, disorder, or condition, including one or more signs or symptoms of a disease, disorder, or condition) described herein, or suppressing the progression specified pathological condition. According to some embodiments of the present invention, treatment may be administered following the development or detection of one or more signs or symptoms. Treatment may also be continued after symptoms have resolved, for example to delay or prevent relapse and/or spread.

Термины состояние, заболевание и расстройство используют взаимозаменяемо.The terms condition, disease, and disorder are used interchangeably.

Эффективное количество представляет собой количество, достаточное для того, чтобы вызывать желаемый биологический ответ, то есть обеспечивать лечение патологического состояния. Средним специалистам в данной области техники очевидно, что эффективное количество доставляющей лекарство композиции может изменяться в зависимости от таких факторов, как желаемая биологическая конечная точка, фармакокинетика терапевтических агентов композиции, патологическое состояние, которое лечат, и возраст и состояние здоровья субъекта. Термин эффективное количество используется в отношении терапевтического и профилактического лечения.An effective amount is an amount sufficient to elicit the desired biological response, ie provide treatment for the disease state. Those of ordinary skill in the art will appreciate that the effective amount of the drug-delivering composition may vary depending on such factors as the desired biological endpoint, the pharmacokinetics of the composition's therapeutic agents, the condition being treated, and the age and health of the subject. The term effective amount is used in relation to therapeutic and prophylactic treatment.

Терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для полуA therapeutically effective amount is an amount sufficient to

- 3 042299 чения терапевтического эффекта при лечении патологического состояния или для задержки появления или минимизации одного или более чем одного симптома, ассоциированного с данным патологическим состоянием. Терапевтически эффективное количество композиции по изобретению означает количество терапевтического(их) агента(ов), одного/одних или в комбинации с другой терапией, которое обеспечивает получение терапевтического эффекта при лечении патологического состояния. Термин терапевтически эффективное количество может включать количество, которое улучшает терапию в целом, уменьшает или устраняет симптомы или причины патологического состояния или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.- 3 042299 therapeutic effect in the treatment of a pathological condition or to delay the onset or minimize one or more than one symptom associated with this pathological condition. A therapeutically effective amount of a composition of the invention means an amount of therapeutic agent(s), alone/alone or in combination with another therapy, which provides a therapeutic effect in the treatment of a pathological condition. The term "therapeutically effective amount" may include an amount that improves the overall therapy, reduces or eliminates the symptoms or causes of a condition, or enhances the therapeutic efficacy of another therapeutic agent.

Профилактически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предупреждения патологического состояния или появления одного или более чем одного симптома, ассоциированного с данным патологическим состоянием, или для предупреждения его рецидива. Профилактически эффективное количество композиции означает количество терапевтического(их) агента(ов), одного/одних или в комбинации с другими агентами, которое обеспечивает получение профилактического эффекта при предупреждении патологического состояния. Термин профилактически эффективное количество может включать количество, которое улучшает профилактику в целом или повышает профилактическую эффективность другого профилактического агента.A prophylactically effective amount is an amount sufficient to prevent the condition or the onset of one or more symptoms associated with the condition or to prevent its recurrence. A prophylactically effective amount of a composition means an amount of a therapeutic agent(s), alone/alone or in combination with other agents, which provides a prophylactic effect in preventing a pathological condition. The term prophylactically effective amount may include an amount that improves overall prophylaxis or enhances the prophylactic efficacy of another prophylactic agent.

Термин предупреждать, предупреждающий или предупреждение относится к профилактическому лечению субъекта, который не имеет и не имел данное заболевание, но имеет риск развития данного заболевания, или который имел данное заболевание, в настоящее время не имеет данного заболевания, но имеет риск рецедива данного заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения субъект имеет более высокий риск развития данного заболевания или более высокий риск рецедива данного заболевания, чем средний здоровый представитель популяции. Термин малая молекул или низкомолекулярное лекарство относится к молекулам, встречающимся в природе или искусственно созданным (например, путем химического синтеза), которые имеют относительно низкую молекулярную массу. Обычно малая молекула представляет собой органическое соединение (то есть содержит углерод). Малая молекула может содержать несколько углерод-углеродных связей, стереоцентров и других функциональных групп (например аминогрупп, гидроксильных, карбонильных групп и гетероциклических колец, и так далее). Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения молекулярная масса малой молекулы составляет не более приблизительно 1000 г/моль, не более приблизительно 900 г/моль, не более приблизительно 800 г/моль, не более приблизительно 700 г/моль, не более приблизительно 600 г/моль, не более приблизительно 500 г/моль, не более приблизительно 400 г/моль, не более приблизительно 300 г/моль, не более приблизительно 200 г/моль или не более приблизительно 100 г/моль. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения молекулярная масса малой молекулы составляет по меньшей мере приблизительно 100 г/моль, по меньшей мере приблизительно 200 г/моль, по меньшей мере приблизительно 300 г/моль, по меньшей мере приблизительно 400 г/моль, по меньшей мере приблизительно 500 г/моль, по меньшей мере приблизительно 600 г/моль, по меньшей мере приблизительно 700 г/моль, по меньшей мере приблизительно 800 г/моль, или по меньшей мере приблизительно 900 г/моль, или по меньшей мере приблизительно 1000 г/моль. Комбинации вышеупомянутых диапазонов (например по меньшей мере приблизительно 200 г/моль и не более приблизительно 500 г/моль) также возможны. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения малая молекула является терапевтически активным агентом, таким как лекарство (например молекула, одобренная Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (США), что указано в Своде федеральных нормативных актов (C.F.R.)). Малая молекула также может образовывать комплекс с один или более чем один атомом металла и/или ионом металла. В данном случае малая молекула также называется малой металлоорганической молекулой. Предпочтительные малые молекулы являются биологически активными в том смысле, что они оказывают биологическое действие на животных, предпочтительно млекопитающих, более предпочтительно на человека. Малые молекулы включают радионуклиды и визуализирующие агенты, но не ограничены ими. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения малая молекула представляет собой лекарство. Предпочтительно, хотя и необязательно, когда лекарство уже признано соответствующим правительственным органом или регулятивным органом безопасным и эффективным при использовании в лечении человека или животных. Например, лекарства, одобренные FDA для использования при лечении человека, перечислены в 21 C.F.R. §§ 330.5, 331-361 и 440-460, которые включены в данное описание посредством ссылки; лекарства, одобренные FDA для использования в ветеринарии, перечислены в 21 C.F.R. §§ 500-589, которые включены в данное описание посредством ссылки. Все перечисленные лекарства считаются приемлемыми для применения в соответствии с настоящим изобретением. Термин фармацевтический компонент относится к любому веществу, имеющему фармацевтические и/или терапевтические свойства, которые обеспечивают желаемый, обычно благоприятный, эффект. Например, фармацевтические компоненты могут лечить, ослаблять и/или предупреждать заболевание. Фармацевтические компоненты, описанные в данной заявке, могут представлять собой низкомолекулярные лекарства.The term prevent, preventive, or warning refers to the prophylactic treatment of a subject who does not and did not have the disease but is at risk of developing the disease, or who had the disease, does not currently have the disease, but is at risk of relapse of the disease. According to some embodiments of the present invention, the subject has a higher risk of developing a given disease or a higher risk of relapse of a given disease than the average healthy member of the population. The term small molecule or small molecule drug refers to naturally occurring or artificially created molecules (eg, by chemical synthesis) that have a relatively low molecular weight. Typically, the small molecule is an organic compound (i.e., contains carbon). The small molecule may contain several carbon-carbon bonds, stereocenters, and other functional groups (eg, amino groups, hydroxyl, carbonyl groups, and heterocyclic rings, and so on). According to some embodiments of the present invention, the molecular weight of the small molecule is not more than about 1000 g/mol, not more than about 900 g/mol, not more than about 800 g/mol, not more than about 700 g/mol, not more than about 600 g/mol , not more than about 500 g/mol, not more than about 400 g/mol, not more than about 300 g/mol, not more than about 200 g/mol, or not more than about 100 g/mol. In some embodiments, the small molecule has a molecular weight of at least about 100 g/mol, at least about 200 g/mol, at least about 300 g/mol, at least about 400 g/mol, at least about 500 g/mol, at least about 600 g/mol, at least about 700 g/mol, at least about 800 g/mol, or at least about 900 g/mol, or at least about 1000 g /mol. Combinations of the above ranges (eg, at least about 200 g/mol and not more than about 500 g/mol) are also possible. In some embodiments of the present invention, the small molecule is a therapeutically active agent such as a drug (eg, a FDA-approved molecule as specified in the Code of Federal Regulations (C.F.R.)). The small molecule can also be complexed with one or more metal atoms and/or metal ions. In this case, the small molecule is also called the small organometallic molecule. Preferred small molecules are biologically active in the sense that they have a biological effect on animals, preferably mammals, more preferably humans. Small molecules include, but are not limited to, radionuclides and imaging agents. According to some embodiments of the present invention, the small molecule is a drug. Preferably, though not necessarily, the drug has already been recognized by the appropriate government or regulatory authority as safe and effective for use in human or animal therapy. For example, drugs approved by the FDA for human use are listed at 21 C.F.R. §§ 330.5, 331-361 and 440-460, which are incorporated into this specification by reference; drugs approved by the FDA for veterinary use are listed at 21 C.F.R. §§ 500-589, which are incorporated into this specification by reference. All listed drugs are considered acceptable for use in accordance with the present invention. The term pharmaceutical ingredient refers to any substance having pharmaceutical and/or therapeutic properties that provide a desired, usually beneficial, effect. For example, pharmaceutical ingredients may treat, ameliorate, and/or prevent a disease. The pharmaceutical components described in this application may be small molecule drugs.

Термин терапевтический агент относится к любому веществу, имеющему терапевтические свойства, которые обеспечивают желаемый, обычно благоприятный, эффект. Например, терапевтическиеThe term therapeutic agent refers to any substance having therapeutic properties that provide a desired, usually beneficial, effect. For example, therapeutic

- 4 042299 агенты могут лечить, ослаблять и/или предупреждать заболевание. Терапевтические агенты, описанные в данной заявке, могут представлять собой низкомолекулярные лекарства.- 4 042299 agents can treat, alleviate and/or prevent the disease. Therapeutic agents described in this application may be small molecule drugs.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

В изобретении предложены фармацевтические композиции. Данные фармацевтические композиции содержат первый и второй активный фармацевтический компонент. Первый компонент может содержать метирапон, или его фармацевтически приемлемую соль. Второй компонент может содержать оксазепам, или его фармацевтически приемлемую соль. Первый и второй активные фармацевтические компоненты (например метирапон и оксазепам) могут не находиться в физическом контакте друг с другом. Фармацевтические композиции могут дополнительно включать один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент (например наполнитель, инертный разбавитель, диспергирующий агент, гранулирующий агент, поверхностно-активный агент, эмульгатор, разрыхляющий агент, связующий агент, консервант, буферный агент, вещество, способствующее скольжению, смазывающий агент, солюбилизирующий агент и масло). Фармацевтические композиции по изобретению могут быть использованы при лечении расстройств, ассоциированных с аберрантной активностью в НРА-системе, и поэтому являются уникальными композициями для лечения таких расстройств, как зависимость.The invention provides pharmaceutical compositions. These pharmaceutical compositions contain a first and a second active pharmaceutical ingredient. The first component may contain metyrapone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The second component may contain oxazepam, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The first and second active pharmaceutical ingredients (eg metyrapone and oxazepam) may not be in physical contact with each other. Pharmaceutical compositions may further include one or more pharmaceutically acceptable excipients (e.g., filler, inert diluent, dispersing agent, granulating agent, surfactant, emulsifier, disintegrating agent, binding agent, preservative, buffering agent, glidant, lubricant). agent, solubilizing agent and oil). The pharmaceutical compositions of the invention can be used in the treatment of disorders associated with aberrant activity in the HPA system and are therefore unique compositions for the treatment of disorders such as addiction.

Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions

Метирапон.Metyrapone.

Фармацевтические композиции по изобретению включают метирапон (1), или его фармацевтически приемлемую соль, со-кристалл, сольват, гидрат, полиморф, изотопно-обогащенное производное или пролекарство. Упоминание метирапона в данном описании включает ссылку на любую фармацевтически приемлемую соль, со-кристалл, сольват, гидрат, полиморф, изотопно-обогащенное производное или пролекарство метирапона.Pharmaceutical compositions of the invention include metyrapone (1), or a pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, solvate, hydrate, polymorph, isotopically enriched derivative or prodrug thereof. Reference to metyrapone in this specification includes reference to any pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, solvate, hydrate, polymorph, isotopically enriched derivative or prodrug of metyrapone.

(1)(1)

Метирапон (METOPIRONE®) представляет собой лекарство, которое можно использовать при диагнозе недостаточность надпочечников и при лечении синдрома Кушинга (гиперкортицизма). Метирапон блокирует синтез кортизола путем обратимого ингибирования стероидной Πβ-гидроксилазы. Это стимулирует секрецию АКТГ (адренокортикотропного гормона), что, в свою очередь, повышает уровень 11дезоксикортизола в плазме крови. Соответственно, метирапон оказывает влияние на физиологические системы, связанные со стрессом, и последующую активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) системы.Metyrapone (METOPIRONE®) is a drug that can be used in the diagnosis of adrenal insufficiency and in the treatment of Cushing's syndrome (hypercorticism). Metyrapone blocks the synthesis of cortisol by reversible inhibition of the steroidal Πβ-hydroxylase. This stimulates the secretion of ACTH (adrenocorticotropic hormone), which in turn increases plasma levels of 11deoxycortisol. Accordingly, metyrapone has an effect on physiological systems associated with stress and subsequent activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) system.

Композиция по изобретению содержит, по массе, от приблизительно 10 до приблизительно 95%, от приблизительно 10 до приблизительно 90%, от приблизительно 10 до приблизительно 80%, от приблизительно 10 до приблизительно 70%, от приблизительно 10 до приблизительно 60%, от приблизительно 10 до приблизительно 50%, от приблизительно 20 до приблизительно 50%, от приблизительно 30 до приблизительно 50%, от приблизительно 30 до приблизительно 45%, от приблизительно 30 до приблизительно 40%, от приблизительно 40 до приблизительно 50%, от приблизительно 40 до приблизительно 45% или от приблизительно 35 до приблизительно 40% метирапона. Композиция по изобретению содержит, по массе, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 31%, приблизительно 32%, приблизительно 33%, приблизительно 34%, приблизительно 35%, приблизительно 36%, приблизительно 37%, приблизительно 38%, приблизительно 39%, приблизительно 40%, приблизительно 41%, приблизительно 42%, приблизительно 43%, приблизительно 44%, приблизительно 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54%, приблизительно 55%, приблизительно 56%, приблизительно 57%, приблизительно 58%, приблизительно 59%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% или приблизительно 95% метирапона.The composition of the invention contains, by weight, from about 10 to about 95%, from about 10 to about 90%, from about 10 to about 80%, from about 10 to about 70%, from about 10 to about 60%, from about 10 to about 50%, about 20 to about 50%, about 30 to about 50%, about 30 to about 45%, about 30 to about 40%, about 40 to about 50%, about 40 to about about 45% or about 35 to about 40% metyrapone. The composition of the invention contains, by weight, about 10%, about 15%, about 20%, about 25%, about 26%, about 27%, about 28%, about 29%, about 30%, about 31%, about 32 %, approximately 33%, approximately 34%, approximately 35%, approximately 36%, approximately 37%, approximately 38%, approximately 39%, approximately 40%, approximately 41%, approximately 42%, approximately 43%, approximately 44%, about 45%, about 46%, about 47%, about 48%, about 49%, about 50%, about 51%, about 52%, about 53%, about 54%, about 55%, about 56%, about 57 %, approximately 58%, approximately 59%, approximately 60%, approximately 65%, approximately 70%, approximately 75%, approximately 80%, approximately 85%, approximately 90% or approximately 95% metyrapone.

Оксазепам.Oxazepam.

Фармацевтические композиции по изобретению включают оксазепам (2), или его фармацевтически приемлемую соль, со-кристалл, таутомер, стереоизомер, сольват, гидрат, полиморф, изотопнообогащенное производное или пролекарство. Упоминание оксазепама в данном описании включает ссылку на любую фармацевтически приемлемую соль, со-кристалл, таутомер, стереоизомер, сольват, гидрат, полиморф, изотопно-обогащенное производное или пролекарство оксазепама.Pharmaceutical compositions of the invention include oxazepam (2), or a pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, tautomer, stereoisomer, solvate, hydrate, polymorph, isotopically enriched derivative or prodrug thereof. Reference to oxazepam in this specification includes reference to any pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, tautomer, stereoisomer, solvate, hydrate, polymorph, isotopically enriched derivative or prodrug of oxazepam.

- 5 042299- 5 042299

(2)(2)

Оксазепам представляет собой бензодиазепин средней продолжительности действия, принадлежащий 3-гидрокси-семейству бензодиазепинов; его воздействие на бензодиазепиновые рецепторы приводит к усилению эффекта ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) в отношении рецептора ГАМКА, что оказывает ингибирующее действие на центральную нервную систему. Оксазепам используют для лечения тревожности и бессонницы и для устранения симптомов алкогольной абстиненции, оксазепам обладает умеренно выраженным амнестическим, анксиолитическим, противосудорожным, снотворным, седативным и миорелаксирующим действием по сравнению с другими бензодиазепинами. Соответственно, оксазепам воздействует на префронтальную кору через направленное действие на GABA.Oxazepam is an intermediate-acting benzodiazepine belonging to the 3-hydroxy benzodiazepine family; its effect on benzodiazepine receptors leads to an increase in the effect of GABA (gamma-aminobutyric acid) on the GABA receptor, which has an inhibitory effect on the central nervous system. Oxazepam is used to treat anxiety and insomnia and to eliminate the symptoms of alcohol withdrawal, oxazepam has moderately pronounced amnesic, anxiolytic, anticonvulsant, hypnotic, sedative and muscle relaxant effects compared to other benzodiazepines. Accordingly, oxazepam acts on the prefrontal cortex via targeting GABA.

Композиция по изобретению содержит, по массе, приблизительно 0%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 40%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 4%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 3% или от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% оксазепама. Композиция по изобретению содержит, по массе, приблизительно 1%, приблизительно 1,1%, приблизительно 1,2%, приблизительно 1,3%, приблизительно 1,4%, приблизительно 1,5%, приблизительно 1,6%, приблизительно 1,7%, приблизительно 1,8%, приблизительно 1,9%, приблизительно 2,0%, приблизительно 2,1%, приблизительно 2,2%, приблизительно 2,3%, приблизительно 2,4%, приблизительно 2,5%, приблизительно 2,6%, приблизительно 2,7%, приблизительно 2,8%, приблизительно 2,9%, приблизительно 3,0%, приблизительно 3,5%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35% или приблизительно 40% оксазепама.The composition of the invention contains, by weight, about 0%, from about 0.1% to about 40%, from about 0.1% to about 30%, from about 0.1% to about 20%, from about 0.1 % to about 10%, about 0.1% to about 5%, about 0.1% to about 4%, about 0.1% to about 3%, or about 0.1% to about 2% of oxazepam . The composition of the invention contains, by weight, about 1%, about 1.1%, about 1.2%, about 1.3%, about 1.4%, about 1.5%, about 1.6%, about 1 .7%, approximately 1.8%, approximately 1.9%, approximately 2.0%, approximately 2.1%, approximately 2.2%, approximately 2.3%, approximately 2.4%, approximately 2.5 %, approximately 2.6%, approximately 2.7%, approximately 2.8%, approximately 2.9%, approximately 3.0%, approximately 3.5%, approximately 4%, approximately 5%, approximately 10%, about 15%, about 20%, about 25%, about 30%, about 35% or about 40% of oxazepam.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соотношение, по массе, метирапона и оксазепама в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 100:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 10:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 10:1 до приблизительно 40:1, от приблизительно 10:1 до приблизительно 30:1, от приблизительно 20:1 до приблизительно 30:1, от приблизительно 20:1 до приблизительно 25:1 или от приблизительно 25:1 до приблизительно 30:1. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соотношение, по массе, метирапона и оксазепама составляет приблизительно 1:1, приблизительно 2:1, приблизительно 5:1, приблизительно 10:1, приблизительно 15:1, приблизительно 16:1, приблизительно 17:1, приблизительно 18:1, приблизительно 19:1, приблизительно 20:1, приблизительно 21:1, приблизительно 22:1, приблизительно 22,5:1, приблизительно 23:1, приблизительно 24:1, приблизительно 25:1, приблизительно 26:1, приблизительно 27:1, приблизительно 28:1, приблизительно 29:1, приблизительно 30:1, приблизительно 35:1, приблизительно 40:1, приблизительно 50:1, приблизительно 60:1, приблизительно 70:1, приблизительно 80:1, приблизительно 90:1, приблизительно 100:1 или приблизительно 1000:1.According to some embodiments of the present invention, the ratio, by weight, of metyrapone and oxazepam in the pharmaceutical composition is from about 1:1 to about 100:1, from about 1:1 to about 50:1, from about 2:1 to about 50:1 , from about 5:1 to about 50:1, from about 10:1 to about 50:1, from about 10:1 to about 40:1, from about 10:1 to about 30:1, from about 20:1 to about 30:1, from about 20:1 to about 25:1, or from about 25:1 to about 30:1. According to some embodiments of the present invention, the ratio, by weight, of metyrapone and oxazepam is about 1:1, about 2:1, about 5:1, about 10:1, about 15:1, about 16:1, about 17:1, approx 18:1, approx 19:1, approx 20:1, approx 21:1, approx 22:1, approx 22.5:1, approx 23:1, approx 24:1, approx 25:1, approx 26: 1, approximately 27:1, approximately 28:1, approximately 29:1, approximately 30:1, approximately 35:1, approximately 40:1, approximately 50:1, approximately 60:1, approximately 70:1, approximately 80: 1, about 90:1, about 100:1, or about 1000:1.

Эксципиенты.Excipients.

Фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут придавать композициям некоторые полезные свойства (например обрабатываемость, текучесть, стабильность). Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают наполнители, диспергирующие и/или гранулирующие агенты, поверхностно-активные агенты и/или эмульгаторы, разрыхляющие агенты, связующие агенты, консерванты, буферные агенты, вещества, способствующее скольжению, смазывающие агенты, солюбилизирующие агенты, покрывающие агенты и/или масла. В композиции также могут присутствовать такие эксципиенты, как масло какао и суппозиторные воски и окрашивающие агенты.The pharmaceutical compositions of the invention may further contain one or more pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients can impart certain useful properties to the compositions (eg processability, flowability, stability). Pharmaceutically acceptable excipients include fillers, dispersing and/or granulating agents, surface active agents and/or emulsifiers, disintegrating agents, binding agents, preservatives, buffering agents, glidants, lubricating agents, solubilizing agents, coating agents and/or oils. . Excipients such as cocoa butter and suppository waxes and coloring agents may also be present in the composition.

Типичные наполнители включают маннит, лактозу, сахарозу, декстрозу, мальтодекстрин, сорбит, ксилит, инозит, целлюлозу, порошковую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу, сахарную пудру, крахмал, пептизированный крахмал, кукурузный крахмал, фосфат натрия, лактозу, каолин, хлорид натрия, фосфат кальция, гидроортофосфат кальция, сульфат кальция, карбонат кальция, карбонат натрия и смеси данных веществ.Typical excipients include mannitol, lactose, sucrose, dextrose, maltodextrin, sorbitol, xylitol, inositol, cellulose, powdered cellulose, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, powdered sugar, starch, peptized starch, cornstarch, sodium phosphate, lactose, kaolin, sodium chloride, calcium phosphate, calcium hydrogen orthophosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, sodium carbonate and mixtures of these substances.

Типичные гранулирующие и/или диспергирующие агенты включают картофельный крахмал, кукурузный крахмал, маниоковый крахмал, натриевую соль гликолята крахмала, глины, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовую пульпу, агар, бентонит, целлюлозу и продукты переработки древесины, натуральную губку, катионообменные смолы, карбонат кальция, силикаты, карбонат натрия, поперечTypical granulating and/or dispersing agents include potato starch, corn starch, cassava starch, sodium starch glycolate, clays, alginic acid, guar gum, citrus pulp, agar, bentonite, cellulose and wood derivatives, natural sponge, cation exchange resins, carbonate calcium, silicates, sodium carbonate, cross

- 6 042299 носшитый поли(винил-пирролидон) (кросповидон), натриевую соль карбоксиметилкрахмала (натриевую соль гликолята крахмала), карбоксиметилцеллюлозу, поперечносшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (кроскармелозу), метилцеллюлозу, пептизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллический крахмал, водонерастворимый крахмал, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, магния алюмосиликат (VEEGUM), натриевую соль лаурилсерной кислоты, четвертичные аммониевые соединения и смеси данных веществ.- 6 042299 non-crosslinked poly(vinyl pyrrolidone) (crospovidone), sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), carboxymethyl cellulose, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose (croscarmellose), methyl cellulose, peptized starch (starch 1500), microcrystalline starch, water insoluble starch, calcium salt of carboxymethyl cellulose, magnesium aluminosilicate (VEEGUM), sodium salt of lauryl sulfuric acid, quaternary ammonium compounds and mixtures of these substances.

Типичные поверхностно-активные агенты, и/или эмульгаторы, и/или увлажняющие агенты включают природные эмульгаторы (например гуммиарабик, агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, трагакант, Chondrux, холестерин, ксантан, пектин, желатин, яичный желток, казеин, ланолин, холестерин, воск и лецитин), коллоидные глины (например бентонит (алюминия силикат) и Veegum (магния алюмосиликат)), длинноцепочечные аминокислотные производные, высокомолекулярные спирты (например стеариловый спирт, цетиловый спирт, олеиловый спирт, триацетин моностеарат, этиленгликоля дистеарат, глицерина моностеарат и пропиленгликоля моностеарат, поливиниловый спирт), карбомеры (например карбоксиполиметилен, полиакриловую кислоту, полимер акриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер), каррагенин, целлюлозные производные (например натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, порошковую целлюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу), эфиры сорбитана и жирных кислот (например полиэтоксилированного сорбитана монолаурат (Твин® 20), полиэтоксилированного сорбитана моностеарат (Твин® 60), полиэтоксилированного сорбитана моноолеат (Твин® 80), сорбитана монопальмитат (Span® 40), сорбитана моностеарат (Span® 60), сорбитана тристеарат (Span® 65), глицерина моноолеат, сорбитана моноолеат (Span® 80)), полиоксиэтиленовые сложные эфиры (например полиоксиэтилена моностеарат (MYRJ 45), полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло, полиэтоксилированное касторовое масло, полиоксиметилена стеарат и Solutol), сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот (например Cremophor™), полиоксиэтиленовые простые эфиры (например полиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта (BRIJ 30)), поли(винил-пирролидон), диэтиленгликоля монолаурат, триэтаноламиновую соль олеиновой кислоты, натрия олеат, калия олеат, этиловый эфир олеиновой кислоты, олеиновую кислоту, этиловый эфир лауриновой кислоты, натриевую соль лаурилсерной кислоты, PLURONIC F-68, Poloxamer-188, цетримония бромид, цетилпиридиния хлорид, бензалкония хлорид, докузат натрия и/или смеси данных веществ. Типичные разрыхляющие агенты включают кроскармелозу натрия, альгинат натрия, альгинат кальция, альгиновую кислоту, крахмал, пептизированный крахмал, натриевую соль гликолята крахмала, кросповидон, целлюлозу и ее производные, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозу натрия, соевый полисахарид, гуаровую камедь, ионообменную смолу, бурно выделяющую газ систему на основе пищевой кислоты и щелочного карбонатного компонента, и бикарбонат натрия. Типичные связующие агенты включают крахмал (например кукурузный крахмал и крахмальную пасту), желатин, сахара (например сахарозу, глюкозу, декстрозу, декстрин, мелассу, лактозу, лактит, маннит и так далее), природные и синтетические камеди (например гуммиарабик, альгинат натрия, экстракт ирландского мха, камедь Panwar, камедь гхатти, желирующее вещество из оболочек семян подорожника, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозы ацетат, поли(винил-пирролидон), магния алюмосиликат (VEEGUM) и лиственничный арабиногалактан), альгинаты, полиэтилена оксид, полиэтиленгликоль, неорганические соли кальция, кремниевую кислоту, полиметакрилаты, воски, воду, спирт и/или смеси данных веществ. Типичные консерванты включают антиоксиданты, хелатообразующие агенты, противомикробные консерванты, противогрибковые консерванты, спиртовые консерванты, кислотные консерванты и другие консерванты. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения консервант представляет собой антиоксидант. Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения консервант представляет собой хелатообразующий агент. Типичные антиоксиданты включают альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, монотиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропиловый эфир галловой кислоты, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия.Typical surface active agents and/or emulsifiers and/or wetting agents include natural emulsifiers (e.g. gum arabic, agar, alginic acid, sodium alginate, tragacanth, Chondrux, cholesterol, xanthan, pectin, gelatin, egg yolk, casein, lanolin, cholesterol, wax and lecithin), colloidal clays (e.g. bentonite (aluminum silicate) and Veegum (magnesium aluminosilicate)), long chain amino acid derivatives, high molecular weight alcohols (e.g. stearyl alcohol, cetyl alcohol, oleyl alcohol, triacetin monostearate, ethylene glycol distearate, glycerol monostearate and propylene glycol monostearate, polyvinyl alcohol), carbomers (eg carboxypolymethylene, polyacrylic acid, acrylic acid polymer and carboxyvinyl polymer), carrageenan, cellulose derivatives (eg carboxymethylcellulose sodium, powdered cellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose), sorbitan fatty acid esters(e.g. polyethoxylated sorbitan monolaurate (Tween® 20), polyethoxylated sorbitan monostearate (Tween® 60), polyethoxylated sorbitan monooleate (Tween® 80), sorbitan monopalmitate (Span® 40), sorbitan monostearate (Span® 60), sorbitan tristearate (Span® 65), glycerol monooleate, sorbitan monooleate (Span® 80)), polyoxyethylene esters (e.g. polyoxyethylene monostearate (MYRJ 45), polyethoxylated hydrogenated castor oil, polyethoxylated castor oil, polyoxymethylene stearate and Solutol), sucrose fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters (e.g. Cremophor™), polyoxyethylene ethers (e.g. polyoxyethylene lauryl alcohol ether (BRIJ 30)), poly(vinyl pyrrolidone), diethylene glycol monolaurate, triethanolamine oleic acid, sodium oleate, potassium oleate, ethyl oleic ester acids, oleic acid, ethyl ester of lauric acid, sodium salt of lauryl sulfuric acid , PLURONIC F-68, Poloxamer-188, cetrimonium bromide, cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, sodium docusate and/or mixtures of these substances. Typical disintegrating agents include croscarmellose sodium, sodium alginate, calcium alginate, alginic acid, starch, pre-peptized starch, sodium starch glycolate, crospovidone, cellulose and its derivatives, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose, soy polysaccharide, guar gum, ion exchange resin, an outgassing system based on a food acid and an alkaline carbonate component, and sodium bicarbonate. Typical binders include starch (e.g. cornstarch and starch paste), gelatin, sugars (e.g. sucrose, glucose, dextrose, dextrin, molasses, lactose, lactitol, mannitol, etc.), natural and synthetic gums (e.g. gum arabic, sodium alginate, Irish moss extract, Panwar gum, ghatti gum, psyllium hull gelling agent, carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, cellulose acetate, poly(vinyl pyrrolidone), magnesium aluminosilicate (VEEGUM) and larch arabinogalactan ), alginates, polyethylene oxide, polyethylene glycol, inorganic calcium salts, silicic acid, polymethacrylates, waxes, water, alcohol and/or mixtures of these substances. Typical preservatives include antioxidants, chelating agents, antimicrobial preservatives, antifungal preservatives, alcohol preservatives, acidic preservatives, and other preservatives. In some embodiments of the present invention, the preservative is an antioxidant. According to other embodiments of the present invention, the preservative is a chelating agent. Representative antioxidants include alpha-tocopherol, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, monothioglycerol, potassium metabisulfite, propionic acid, gallic acid propyl ester, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, and sodium sulfite.

Типичные хелатообразующие агенты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и ее соли и гидраты (например этилендиаминтетрауксусной кислоты натриевую соль, этилендиаминтетрауксусной кислоты двунатриевую соль, этилендиаминтетрауксусной кислоты тринатриевую соль, этилендиаминтетрауксусной кислоты кальциевую двунатриевую соль, этилендиаминтетрауксусной кислоты двукалиевую соль и тому подобное), лимонную кислоту и ее соли и гидраты (например лимонной кислоты моногидрат), фумаровую кислоту и ее соли и гидраты, яблочную кислоту и ее соли и гидраты, фосфорную кислоту и ее соли и гидраты и винную кислоту и ее соли и гидраты. Типичные противомикробные консерванты включают бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, броноTypical chelating agents include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and its salts and hydrates (e.g. ethylenediaminetetraacetic acid sodium salt, ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt, ethylenediaminetetraacetic acid trisodium salt, ethylenediaminetetraacetic acid calcium disodium salt, ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt and the like), citric salts and hydrates (eg citric acid monohydrate), fumaric acid and its salts and hydrates, malic acid and its salts and hydrates, phosphoric acid and its salts and hydrates, and tartaric acid and its salts and hydrates. Typical antimicrobial preservatives include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, brono

- 7 042299 пол, цетавлон, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидомочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль и тиомерсал. Типичные консерванты включают противогрибковые консерванты, спиртовые консерванты, кислотные консерванты, токоферол, токоферилацетат, детероксим (deteroxime) мезилат, цетавлон, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), этилендиамин, натриевую соль лаурилсерной кислоты (SLS), лауретсульфат натрия (SLES), бисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит калия, метабисульфит калия, GLYDANT PLUS, PHENONIP, метилпарабен, GERMALL 115, GERMABEN II, NEOLONE, KATHON и EUXYL.- 7 042299 floor, cetavlon, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, chlorobutanol, chlorocresol, chlorxylenol, cresol, ethyl alcohol, glycerin, hexetidine, imidourea, phenol, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol, phenylmercury nitrate, propylene glycol and thiomersal. Typical preservatives include antifungal preservatives, alcohol preservatives, acid preservatives, tocopherol, tocopheryl acetate, deteroxime mesylate, cetavlon, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), ethylenediamine, sodium lauryl sulfuric acid (SLS), sodium laureth sulfate (SLES). ), sodium bisulfite, sodium metabisulfite, potassium sulfite, potassium metabisulfite, GLYDANT PLUS, PHENONIP, methyl paraben, GERMALL 115, GERMABEN II, NEOLONE, KATHON and EUXYL.

Типичные противогрибковые консерванты включают бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия и сорбиновую кислоту.Typical antifungal preservatives include butylparaben, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, potassium benzoate, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium propionate, and sorbic acid.

Типичные спиртовые консерванты включают этанол, полиэтиленгликоль, фенол, фенольные соединения, бисфенол, хлорбутанол, гидроксибензоат и фенилэтиловый спирт.Typical alcohol preservatives include ethanol, polyethylene glycol, phenol, phenolic compounds, bisphenol, chlorobutanol, hydroxybenzoate, and phenylethyl alcohol.

Типичные кислотные консерванты включают витамин А, витамин С, витамин Е, бета-каротин, лимонную кислоту, уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и фитиновую кислоту. Типичные буферные агент включают цитратные буферные растворы, ацетатные буферные растворы, фосфатные буферные растворы, аммония хлорид, кальция карбонат, кальция хлорид, кальция цитрат, кальция глюбионат, кальция глюцептат, кальция глюконат, D-глюконовую кислоту, кальция глицерофосфат, кальция лактат, пропановую кислоту, кальция левулинат, пентановую кислоту, кальция гидроортофосфат, фосфорную кислоту, кальция ортофосфат, кальция гидроксидфосфат, калия ацетат, калия хлорид, калия глюконат, калийные смеси, калия гидроортофосфат, калия дигидроортофосфат, смеси фосфатов калия, натрия ацетат, натрия бикарбонат, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия лактат, натрия гидроортофосфат, натрия дигидроортофосфат, смеси фосфатов натрия, трометамин, магния гидроксид, алюминия гидроксид, альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотонический раствор, раствор Рингера, этиловый спирт и смеси данных веществ.Typical acidic preservatives include vitamin A, vitamin C, vitamin E, beta-carotene, citric acid, acetic acid, dehydroacetic acid, ascorbic acid, sorbic acid, and phytic acid. Typical buffering agents include citrate buffers, acetate buffers, phosphate buffers, ammonium chloride, calcium carbonate, calcium chloride, calcium citrate, calcium glubionate, calcium gluceptate, calcium gluconate, D-gluconic acid, calcium glycerophosphate, calcium lactate, propanoic acid , calcium levulinate, pentanoic acid, calcium hydrogen orthophosphate, phosphoric acid, calcium orthophosphate, calcium hydroxide phosphate, potassium acetate, potassium chloride, potassium gluconate, potassium mixtures, potassium hydrogen orthophosphate, potassium dihydroorthophosphate, mixtures of potassium phosphates, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium chloride, sodium citrate, sodium lactate, sodium hydrogen orthophosphate, sodium dihydroorthophosphate, mixtures of sodium phosphates, tromethamine, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, alginic acid, pyrogen-free water, isotonic solution, Ringer's solution, ethyl alcohol and mixtures of these substances.

Типичные вещества, способствующее скольжению, включают диоксид кремния, диоксид кремния коллоидный, например коллоидный кремнезем безводный, например Aerosil® 200, магния трисиликат, порошковую целлюлозу, крахмал, тальк и полиэтиленгликоль.Typical glidants include silica, colloidal silica, eg colloidal anhydrous silica, eg Aerosil® 200, magnesium trisilicate, powdered cellulose, starch, talc, and polyethylene glycol.

Типичные смазывающие агенты включают магния стеарат, кальция стеарат, натрия стеарат, глицерина моностеарат, фумаровой кислоты стеарилового эфира натриевую соль, стеариновую кислоту, диоксид кремния, тальк, кислоту жирного ряда, спирт жирного ряда, сложный эфир жирной кислоты, солод, глицерина бегенат, гидрогенизированные масла, растительное масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль, натрия бензоат, натрия ацетат, натрия хлорид, лейцин, серной кислоты монолаурилового эфира магниевую соль, натриевую соль лаурилсерной кислоты, лейцин и смеси данных веществ.Typical lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, fumaric acid stearyl ester sodium salt, stearic acid, silicon dioxide, talc, fatty acid, fatty alcohol, fatty acid ester, malt, glycerol behenate, hydrogenated oils, vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine, monolauryl ether sulfuric acid, magnesium salt, lauryl sulfuric acid sodium salt, leucine and mixtures of these substances.

Типичные солюбилизирующие агенты включают этиловый спирт, изопропиловый спирт, угольной кислоты диэтиловый эфир, этилацетат, бензиловый спирт, бензойной кислоты бензиловый эфир, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоль, глицерин, циклодекстрины, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид, докузат натрия, ноноксинол 9, октоксимол 9, полоксамер, полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338, полоксамер 407, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил 10 олеиловый эфир, полиоксил 20 цетостеариловый эфир, полиоксил 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, натриевую соль лаурилсерной кислоты, сорбитана монолаурат, сорбитана моноолеат, сорбитана монопальмитат, сорбитана моностеарат, тилоксапол и смеси данных веществ.Typical solubilizing agents include ethyl alcohol, isopropyl alcohol, carbonic acid diethyl ether, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzoic acid benzyl ester, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (e.g. cottonseed oil, peanut oil, corn oil, wheat germ oil , olive oil, castor oil and sesame oil), glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol, glycerin, cyclodextrins, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, sodium docusate, nonoxynol 9, octoxymol 9, poloxamer, poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 237 , poloxamer 338, poloxamer 407, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polyoxyl 10 oleyl ether, polyoxyl 20 cetostearyl ether, polyoxyl 40 stearate, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80, sodium salt of lauryl sulfuric acid, sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate, sorb itanium monostearate, tyloxapol and mixtures of these substances.

Типичные покрывающие агенты включают полимеры, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт (PVA), пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (ПЭГ), сополимеры метакриловой кислоты, целлюлозы ацетат-бутират, целлюлозы ацетат-тримеллитат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, шеллак, сополимеры метакриловой кислоты и/или метакриловой кислоты метилового эфира (например EUDRAGIT), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, поливинил ацетат фталат, целлюлозы ацетатфталат, полоксамеры (например LUTROL F68, LUTROL F127, LUTROL F108) или смеси данных веществ. Покрывающие агенты также могут включать триацетин, дибутил себацинат, трибутил цитрат, триэтил цитрат, ацетилтриэтил цитрат, ацетилтрибутил цитрат, дибутил фталат, диэтил фталат, диметил фталат, глицерин, пропиленгликоль, бензойной кислоты бензиловый эфир, 2-пирролидон, Nметилпирролидон, хлорбутанол, сорбит и/или диацетин. Имеющиеся в продаже покрывающие агенты, содержащие пленкообразующие полимеры, включают покрывающие агенты, которые могут быть использованы для покрытий, обеспечивающих немедленное высвобождение (например Opadry, Opadry II, Opadry QX, Opadry amb II, Opadry fx™, Opalux); покрывающие агенты, которые могут быть использованы для кишечнорастворимых покрытий (например Acryl-EZE, Acryl-EZE II, ENTERACT™, Opadry Enteric, Nutrateric, Sureteric); покрывающие агенты, которые могут быть использованы для покрытий, обесTypical coating agents include polymers such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol (PVA), propylene glycol, polyethylene glycol (PEG), methacrylic acid copolymers, cellulose acetate-butyrate, cellulose acetate-trimellitate, carboxymethyl ethyl cellulose, shellac, methacrylic acid copolymers, and/ or methacrylic acid methyl ester (eg EUDRAGIT), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, cellulose acetate phthalate, poloxamers (eg LUTROL F68, LUTROL F127, LUTROL F108) or mixtures of these substances. Coating agents may also include triacetin, dibutyl sebacate, tributyl citrate, triethyl citrate, acetyltriethyl citrate, acetyltributyl citrate, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, glycerin, propylene glycol, benzoic acid, benzyl ester, 2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidone, chlorobutanol, sorbitol, and /or diacetin. Commercially available coating agents containing film-forming polymers include coating agents that can be used for immediate release coatings (eg Opadry, Opadry II, Opadry QX, Opadry amb II, Opadry fx™, Opalux); coating agents that can be used for enteric coatings (eg Acryl-EZE, Acryl-EZE II, ENTERACT™, Opadry Enteric, Nutrateric, Sureteric); coating agents that can be used for coatings

- 8 042299 печивающих замедленное высвобождение (Surelease, ETHOCEL™, ETHOCEL™ HP, Opadry CA, Opadry EC).- 8 042299 sustained release bakers (Surelease, ETHOCEL™, ETHOCEL™ HP, Opadry CA, Opadry EC).

Типичные масла включают миндальное масло, косточковое абрикосовое масло, масло авокадо, масло бабассу, бергамотное масло, масло семян черной смородины, масло бурачника, можжевеловое масло, ромашковое масло, масло канола, тминное масло, масло карнаубы, касторовое масло, коричное масло, масло какао, кокосовое масло, масло печени трески, кофейное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, масло эму, эвкалиптовое масло, масло энотеры, рыбий жир, льняное масло, гераниол, тыквенное масло, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, иссоповое масло, изопропилмиристат, масло жожобы, масло из плодов свечного дерева, лавандиновое масло, лавандовое масло, лимонное масло, масло кубебы, масло австралийского ореха, масло мальвы, манговое масло, масло семян пенника лугового, норковый жир, мускатное масло, оливковое масло, апельсиновое масло, жир атлантического большеголова, пальмовое масло, косточковое пальмовое масло, косточковое персиковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло семян тыквы, рапсовое масло, рисовое масло, розмариновое масло, сафлоровое масло, сандаловое масло, масло сасанквы (sasquana), масло чабера (savoury), масло облепихи крушинной, кунжутное масло, масло ши, кремнийорганическое масло, соевое масло, подсолнечное масло, масло чайного дерева, масло чертополоха, масло цубаки, ветиверовое масло, масло грецкого ореха и масло зародышей пшеницы. Типичные синтетические масла включают, без ограничения, стеариновой кислоты бутиловый эфир, каприловый триглицерид, каприновый триглицерид, циклометикон, себациновой кислоты диэтиловый эфир, диметикон 360, миристиновой кислоты изопропиловый эфир, минеральное масло, октилдодеканол, олеиловый спирт, кремнийорганическое масло и смеси данных веществ.Typical oils include almond oil, apricot kernel oil, avocado oil, babassu oil, bergamot oil, blackcurrant seed oil, borage oil, juniper oil, chamomile oil, canola oil, cumin oil, carnauba oil, castor oil, cinnamon oil, cocoa butter , coconut oil, cod liver oil, coffee oil, corn oil, cottonseed oil, emu oil, eucalyptus oil, evening primrose oil, fish oil, linseed oil, geraniol, pumpkin seed oil, grape seed oil, hazelnut oil, hyssop oil, isopropyl myristate , jojoba oil, candle tree oil, lavender oil, lavender oil, lemon oil, cubeba oil, australian nut oil, mallow oil, mango oil, meadowfoam seed oil, mink oil, nutmeg oil, olive oil, orange oil, fat Atlantic bighead, palm oil, palm kernel oil, peach kernel oil, peanut oil, poppy seed oil, seed oil pumpkin oil, rapeseed oil, rice oil, rosemary oil, safflower oil, sandalwood oil, sasquana oil, savoury oil, sea buckthorn oil, sesame oil, shea butter, silicone oil, soybean oil, sunflower oil, tea oil wood, thistle oil, tsubaki oil, vetiver oil, walnut oil and wheat germ oil. Typical synthetic oils include, without limitation, stearic acid butyl ester, caprylic triglyceride, capric triglyceride, cyclomethicone, sebacic acid diethyl ester, dimethicone 360, myristic acid isopropyl ester, mineral oil, octyldodecanol, oleyl alcohol, silicone oil, and mixtures of these substances.

Композиция содержит один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 90%, от приблизительно 10 до приблизительно 80%, от приблизительно 10 до приблизительно 70%, от приблизительно 10 до приблизительно 60%, от приблизительно 10 до приблизительно 50%, от приблизительно 20 до приблизительно 60%, от приблизительно 30 до приблизительно 70%, от приблизительно 30 до приблизительно 80%, от приблизительно 50 до приблизительно 80%, от приблизительно 60 до приблизительно 80%, от приблизительно 60 до приблизительно 90% или от приблизительно 65 до приблизительно 75% от массы композиции. При этом один или более чем один из данных фармацевтически приемлемых эксципиентов может представлять собой любую комбинацию эксципиентов, перечисленных выше.The composition contains one or more pharmaceutically acceptable excipients in an amount of from about 5 to about 90%, from about 10 to about 80%, from about 10 to about 70%, from about 10 to about 60%, from about 10 to about 50 %, about 20 to about 60%, about 30 to about 70%, about 30 to about 80%, about 50 to about 80%, about 60 to about 80%, about 60 to about 90%, or from about 65 to about 75% by weight of the composition. However, one or more of these pharmaceutically acceptable excipients may be any combination of the excipients listed above.

Препараты фармацевтической композиции, наборы и введение.Pharmaceutical composition preparations, kits and administration.

В настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие активные фармацевтические компоненты (то есть терапевтические агенты), такие, как определено в данном описании. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения в композициях для лечения и/или предупреждения заболевания (например зависимости) данные фармацевтические компоненты присутствуют в эффективном количестве. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество метирапона. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество оксазепама.The present invention provides pharmaceutical compositions containing active pharmaceutical ingredients (ie therapeutic agents), such as defined in this description. In some embodiments of the present invention, in the compositions for treating and/or preventing a disease (eg, addiction), these pharmaceutical ingredients are present in an effective amount. According to some embodiments of the present invention, the effective amount is a therapeutically effective amount of metyrapone. According to some embodiments of the present invention, the effective amount is a therapeutically effective amount of oxazepam.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения в композициях для лечения и/или предупреждения заболевания (например зависимости) фармацевтические компоненты присутствуют в неэффективном количестве. Например, в данной композиции метирапон может присутствовать в количестве, которое является неэффективным для обеспечения терапевтического эффекта при введении только одного метирапона. Аналогично, в композиции оксазепам может присутствовать в количестве, которое является неэффективным для обеспечения терапевтического эффекта при введении только одного оксазепама. Однако при введении композиции, содержащей комбинацию индивидуально неэффективных доз метирапона и оксазепама, достигается терапевтический эффект. Данный терапевтический эффект обусловлен синергическим действием метирапона и оксазепама.According to some variants of implementation of the present invention in compositions for the treatment and/or prevention of disease (eg dependence) pharmaceutical components are present in an ineffective amount. For example, in a given composition, metyrapone may be present in an amount that is ineffective to provide a therapeutic effect when metyrapone alone is administered. Similarly, oxazepam may be present in the composition in an amount that is ineffective to provide a therapeutic effect when oxazepam alone is administered. However, with the introduction of a composition containing a combination of individually ineffective doses of metyrapone and oxazepam, a therapeutic effect is achieved. This therapeutic effect is due to the synergistic action of metyrapone and oxazepam.

Композиции, приведенные в данном описании, могут быть получены с использованием любой методики, известной в области фармакологии. Композиции, предложенные в настоящем изобретении, для удобства введения обычно получают в виде препарата, имеющего размер (например объем) и массу, подходящие для предполагаемого использования (например для перорального введения). Однако обычно подразумевается, что общее количество композиции по настоящему изобретению (например количество лекарственных форм) будет определять лечащий врач по результатам медицинской оценки пациента. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для конкретного субъекта или организма обычно зависит от множества факторов, включая заболевание, которое лечат, и тяжесть расстройства; активность конкретно используемых активных ингредиентов; конкретно используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта; время введения, путь введения и скорость экскреции конкретно используемых активных ингредиентов; продолжительность лечения; лекарства, используемые в комбинации с конкретно используемыми активными ингредиентами или одновременно с ними; и аналогичные факторы, хорошо известные в области медицины. Точное количество терапевтических агентов, необходимое для достижения уровня эффективного количества, обычно изменяется от субъекта к субъекту, в зависимости, например, от вида, возраста и общего состояния здоровья субъекта,The compositions described in this description can be obtained using any technique known in the field of pharmacology. Compositions of the present invention, for ease of administration, are typically formulated to have a size (eg volume) and weight suitable for the intended use (eg oral administration). However, it is generally understood that the total amount of the composition of the present invention (eg the number of dosage forms) will be determined by the attending physician based on the results of the medical evaluation of the patient. The specific level of therapeutically effective dose for a particular subject or organism will usually depend on a variety of factors, including the disease being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular active ingredients used; the particular composition used; age, body weight, general health, sex and diet of the subject; the time of administration, the route of administration and the rate of excretion of the particular active ingredients used; duration of treatment; drugs used in combination with or simultaneously with the specific active ingredients used; and similar factors well known in the medical field. The exact amount of therapeutic agents needed to reach an effective amount level will typically vary from subject to subject, depending on, for example, the species, age, and general health of the subject,

- 9 042299 тяжести побочных эффектов или тяжести расстройства, особенностей конкретного(ых) агента(ов) и тому подобного.- 9 042299 the severity of the side effects or the severity of the disorder, the characteristics of the particular agent(s), and the like.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения эффективное количество композиции, предназначенное для введения взрослому человеку массой 70 кг, может составлять от приблизительно 0,0001 до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 4000 мг, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 3000 мг, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мг композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения эффективное количество метирапона, предназначенное для введения взрослому человеку массой 70 кг, может составлять от приблизительно 0,0001 до приблизительно 3000 мг, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 800 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг, от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг, от приблизительно 500 до приблизительно 600 мг, от приблизительно 600 до приблизительно 700 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мг метирапона. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения эффективное количество оксазепама, предназначенное для введения взрослому человеку массой 70 кг, может составлять от приблизительно 0,0001 до приблизительно 3000 мг, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 4 до приблизительно 60 мг, от приблизительно 4 до приблизительно 30 мг или от приблизительно 8 до приблизительно 30 мг оксазепама.According to some embodiments of the present invention, an effective amount of the composition for administration to a 70 kg adult human may be from about 0.0001 to about 5000 mg, from about 0.0001 to about 4000 mg, from about 0.0001 to about 3000 mg , from about 0.0001 to about 2000 mg, from about 0.0001 to about 1000 mg, from about 0.001 to about 1000 mg, from about 0.01 to about 1000 mg, from about 0.1 to about 1000 mg, from about 1 to about 1000 mg, about 1 to about 100 mg, about 10 to about 1000 mg, or about 100 to about 1000 mg of the composition. According to some embodiments of the present invention, an effective amount of metyrapone to be administered to a 70 kg adult human may be from about 0.0001 to about 3000 mg, from about 0.0001 to about 2000 mg, from about 0.0001 to about 1000 mg , from about 0.001 to about 1000 mg, from about 0.01 to about 1000 mg, from about 0.1 to about 1000 mg, from about 5 to about 1500 mg, from about 1 to about 1000 mg, from about 1 to about 800 mg, about 200 to about 800 mg, about 250 to about 300 mg, about 500 to about 600 mg, about 600 to about 700 mg, about 1 to about 100 mg, about 10 to about 1000 mg or from about 100 to about 1000 mg of metyrapone. According to some embodiments of the present invention, an effective amount of oxazepam to be administered to a 70 kg adult human may be from about 0.0001 to about 3000 mg, from about 0.0001 to about 2000 mg, from about 0.0001 to about 1000 mg , about 0.001 to about 1000 mg, about 0.01 to about 1000 mg, about 0.1 to about 1000 mg, about 1 to about 1000 mg, about 1 to about 100 mg, about 4 to about 60 mg, about 4 to about 30 mg, or about 8 to about 30 mg of oxazepam.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения дозировки композиции могут быть достаточными для доставки любого из активных фармацевтических компонентов, присутствующих в композиции, в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мг/кг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 1 до приблизительно 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, обеспечивающем получение желаемого терапевтического эффекта.According to some embodiments of the present invention, dosages of the composition may be sufficient to deliver any of the active pharmaceutical ingredients present in the composition in an amount of from about 0.001 to about 100 mg/kg, from about 0.01 to about 50 mg/kg, from about 0 1 to about 40 mg/kg, about 0.5 to about 30 mg/kg, about 0.01 to about 10 mg/kg, about 0.1 to about 10 mg/kg, or about 1 to about 25 mg/kg body weight of the subject per day, providing the desired therapeutic effect.

Хотя описания фармацевтических композиций, предложенных в настоящем изобретении, посвящены главным образом композициям, подходящим для введения человеку, специалисту в данной области понятно, что такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Совершенно понятно, каким образом необходимо модифицировать доставляющие лекарства композиции, подходящие для введения человеку, чтобы данные композиции стали пригодными для введения различным животным, и средний специалист в области ветеринарной фармакологии может разработать и/или выполнить такую модификацию путем стандартного экспериментирования.Although the descriptions of the pharmaceutical compositions of the present invention are mainly devoted to compositions suitable for administration to humans, the person skilled in the art will understand that such compositions are generally suitable for administration to animals of all kinds. It is well understood how drug delivery compositions suitable for human administration need to be modified to make the compositions suitable for administration to a variety of animals, and one of ordinary skill in the art of veterinary pharmacology can design and/or perform such modification by routine experimentation.

Композиции, предложенные в настоящем изобретении, могут быть введены любым путем, включая энтеральное (например пероральное), парентеральное, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, интрамедуллярное, интратекальное, подкожное, интравентрикулярное, трансдермальное, внутрикожное, ректальное, интравагинальное, интраперитонеальное, местное (с использованием порошков, мазей, кремов и/или капель), трансмукозальное, назальное, трансбуккальное, сублингвальное введение; введение путем интратрахеальной инстилляции, бронхиальной инстилляции и/или ингаляции и/или введение с использованием перорального спрея, назального спрея и/или аэрозоли. Наиболее предпочтительными путями введения являются пероральное введение, внутривенное введение (например системная внутривенная инъекция), региональное введение с доставкой через кровь и/или лимфу и/или прямое введение в пораженную область. В общем случае наиболее подходящий путь введения зависит от множества факторов, включая природу агента (например его стабильность в среде желудочно-кишечного тракта) и/или состояние здоровья субъекта (например способность субъекта переносить пероральное введение). Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, приведенная в данном описании, является подходящей для местного введения в глаз субъекта.The compositions of the present invention may be administered by any route, including enteral (e.g. oral), parenteral, intravenous, intramuscular, intra-arterial, intramedullary, intrathecal, subcutaneous, intraventricular, transdermal, intradermal, rectal, intravaginal, intraperitoneal, topical (using powders, ointments, creams and/or drops), transmucosal, nasal, buccal, sublingual administration; administration by intratracheal instillation, bronchial instillation and/or inhalation and/or administration using oral spray, nasal spray and/or aerosols. The most preferred routes of administration are oral administration, intravenous administration (eg systemic intravenous injection), regional administration with delivery through the blood and/or lymph and/or direct administration to the affected area. In general, the most appropriate route of administration depends on a variety of factors, including the nature of the agent (eg, its stability in the gastrointestinal environment) and/or the health of the subject (eg, the subject's ability to tolerate oral administration). According to some embodiments of the present invention, the pharmaceutical composition described herein is suitable for topical administration to the eye of a subject.

Лекарственные формы.medicinal forms.

Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы и/или проданы оптом, в виде дозированной лекарственной формы и/или в виде множества дозированных лекарственных форм. Дозированная лекарственная форма представляет собой дискретное количество композиции, содержащей заданное количество фармацевтических компонентов. Количество данных фармацевтических компонентов обычно равно дозе фармацевтических компонентов, которая будет введена субъекту, и/или подходящейPharmaceutical compositions may be prepared, packaged and/or sold in bulk, in dosage form and/or in multiple dosage forms. A dosage form is a discrete amount of a composition containing a given amount of pharmaceutical ingredients. The amount of these pharmaceutical ingredients is usually equal to the dose of pharmaceutical ingredients that will be administered to the subject, and/or a suitable

- 10 042299 порции такой дозы, например половине, одной трети или одной четверти такой дозы. Фармацевтические композиции могут находиться в дозированной лекарственной форме.- 10 042299 portions of such a dose, for example, half, one third or one quarter of such a dose. Pharmaceutical compositions may be in unit dosage form.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения дозированная лекарственная форма содержит первый активный фармацевтический компонент (например метирапон) и второй активный фармацевтический компонент (например оксазепам), при этом между первым и вторым активными фармацевтическими компонентами существует ограниченный физический контакт. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения между первым и вторым активными фармацевтическими компонентами по существу отсутствует физический контакт. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения между первым и вторым активными фармацевтическими компонентами отсутствует физический контакт. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения первый и второй активные фармацевтические компоненты не находятся в физическом контакте друг с другом. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения метирапон и оксазепам не находятся в физическом контакте друг с другом. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения метирапон и оксазепам по существу не находятся в физическом контакте друг с другом.According to some embodiments of the present invention, the dosage form comprises a first active pharmaceutical ingredient (eg metyrapone) and a second active pharmaceutical ingredient (eg oxazepam), with limited physical contact between the first and second active pharmaceutical ingredients. According to some embodiments of the present invention, there is substantially no physical contact between the first and second active pharmaceutical ingredients. According to some embodiments of the present invention, there is no physical contact between the first and second active pharmaceutical ingredients. According to some embodiments of the present invention, the first and second active pharmaceutical ingredients are not in physical contact with each other. According to some embodiments of the present invention, metyrapone and oxazepam are not in physical contact with each other. According to some embodiments of the present invention, metyrapone and oxazepam are essentially not in physical contact with each other.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает множество дозированных лекарственных форм, при этом метирапон и оксазепам присутствуют в виде отдельных дозированных лекарственных форм. Когда фармацевтическая композиция включает множество дозированных лекарственных форм и при этом метирапон и оксазепам присутствуют в виде отдельных дозированных лекарственных форм, дозированные лекарственные формы метирапона и оксазепама могут быть введены последовательно или введены одновременно. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения дозированная лекарственная форма включает твердые лекарственные формы для перорального введения. Данные твердые лекарственные формы включают капсулы, таблетки, драже, пилюли, порошки, шарики и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент смешан по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как наполнители, связующие агенты, увлажнители, такие как глицерин, разрыхляющие агенты, агенты, замедляющие растворение, такие как парафин, ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения, увлажняющие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат, абсорбенты, такие как каолин и бетонитовая глина, и смазывающие агенты. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может включать буферный агент. Твердые лекарственные формы также могут включать покрывающий агент.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a plurality of dosage forms, with metyrapone and oxazepam present as separate dosage forms. When the pharmaceutical composition comprises a plurality of dosage forms and the metyrapone and oxazepam are present as separate dosage forms, the metyrapone and oxazepam dosage forms may be administered sequentially or administered simultaneously. According to some embodiments of the present invention, the dosage form includes solid dosage forms for oral administration. These solid dosage forms include capsules, tablets, dragees, pills, powders, pellets and granules. In such solid dosage forms, the active ingredient is admixed with at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as excipients, binding agents, humectants such as glycerol, disintegrating agents, dissolution retardants such as paraffin, absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, wetting agents such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate, absorbents such as kaolin and bentonite clay, and lubricating agents. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may include a buffering agent. Solid dosage forms may also include a coating agent.

Активный(ые) фармацевтический(ие) компонент(ы) может/могут находиться в микроинкапсулированной форме с одним или более чем с одним эксципиентом, таким, как указано выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль, шариков и гранул могут иметь покрытия и оболочки, такие как кишечно-растворимые покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другие покрытия, известные в области фармацевтического производства. Они могут необязательно содержать затемняющий агент и могут высвобождать только активные ингредиенты композиции, или преимущественно активные ингредиенты, в определенной области кишечника, необязательно обеспечивая отсроченное высвобождение. Примеры инкапсулирующих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент может быть смешан по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут содержать, как принято в обычной практике, дополнительные вещества, кроме инертных разбавителей, например смазывающие вещества для изготовления таблеток и другие добавки для изготовления таблеток, такие как магния стеарат и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут содержать буферные агенты.The active(s) pharmaceutical(s) component(s) may/may be in microencapsulated form with one or more excipients, such as above. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, boluses, and granules may be coated and coated, such as enteric coatings, release-controlled coatings, and other coatings known in the art of pharmaceutical manufacture. They may optionally contain an obfuscating agent and may release only the active ingredients of the composition, or predominantly the active ingredients, in a certain area of the intestine, optionally providing a delayed release. Examples of encapsulating compositions that may be used include polymeric materials and waxes. In such solid dosage forms, the active ingredient may be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms may contain, as is common practice, additional materials other than inert diluents, such as tablet lubricants and other tablet additives such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage forms may contain buffering agents.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения дозированная лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму, выбранную из группы, состоящей из таблетки, мини-таблетки (mini-tab), капсулы, драже, леденца, таблетки, диспергируемой в полости рта; растворимой пластинки; саше, вскрываемых капсул и каплеты. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения композиция включает капсулу. Капсула содержит метирапон и оксазепам. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения метирапоновый компонент имеет инертное покрытие, которое обеспечивает его физическое отделение от оксазепамового компонента. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения оксазепамовый компонент имеет инертное покрытие, которое обеспечивает его физическое отделение от метирапонового компонента. Метирапоновый компонент может содержать частицы, гранулы, шарики, пеллеты, минитаблетки или их комбинации. Оксазепамовый компонент может содержать частицы, гранулы, шарики, пеллеты, минитаблетки или их комбинации. Соответственно, капсула содержит разные индивидуальные формы (например частицы, гранулы, шарики, пеллеты, минитаблетки) метирапона и оксазепама, которые могут не находиться в контакте друг с другом. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения капсула дополнительно содержит инертное покрытие. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения частицы включены в виде смесей метирапона. Данные смеси могутAccording to some embodiments of the present invention, the dosage form is an oral dosage form selected from the group consisting of a tablet, a mini-tablet (mini-tab), a capsule, a dragee, a lozenge, an orodispersible tablet; soluble plate; sachets, openable capsules and caplets. According to some embodiments of the present invention, the composition includes a capsule. The capsule contains metyrapone and oxazepam. According to some embodiments of the present invention, the metyrapone component has an inert coating that allows it to be physically separated from the oxazepam component. In some embodiments of the present invention, the oxazepam component has an inert coating that allows it to be physically separated from the metyrapone component. The metyrapone component may contain particles, granules, beads, pellets, mini-tablets, or combinations thereof. The oxazepam component may contain particles, granules, beads, pellets, mini-tablets, or combinations thereof. Accordingly, the capsule contains different individual forms (eg particles, granules, beads, pellets, mini-tablets) of metyrapone and oxazepam, which may not be in contact with each other. According to some embodiments of the present invention, the capsule further comprises an inert coating. In some embodiments of the present invention, the particles are included as mixtures of metyrapone. These mixtures can

- 11 042299 содержать любую из частиц, таких, как определено в данном описании. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения частицы включены в виде смесей оксазепама. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения частицы являются асимметричными. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения частицы являются симметричными. Смеси могут содержать любую из частиц, таких, как определено в данном описании. Частицы могут иметь диаметр, менее или равный 10 мм, менее или равный 5 мм, менее или равный 3 мм, менее или равный 1 мм, менее или равный 500 мкм, менее или равный 400 мкм, менее или равный 300 мкм, менее или равный 200 мкм, менее или равный 100 мкм или менее или равный 50 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения гранулы являются асимметричными. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения гранулы являются симметричными. Гранулы могут иметь диаметр, менее или равный 10 мм, менее или равный 5 мм, менее или равный 3 мм, менее или равный 1 мм, менее или равный 500 мкм, менее или равный 400 мкм, менее или равный 300 мкм, менее или равный 200 мкм, менее или равный 100 мкм или менее или равный 50 мкм.- 11 042299 contain any of the particles, such as defined in this description. According to some embodiments of the present invention, the particles are included as mixtures of oxazepam. According to some embodiments of the present invention, the particles are asymmetric. According to some embodiments of the present invention, the particles are symmetrical. Mixtures may contain any of the particles, such as defined in this description. The particles may have a diameter less than or equal to 10 mm, less than or equal to 5 mm, less than or equal to 3 mm, less than or equal to 1 mm, less than or equal to 500 µm, less than or equal to 400 µm, less than or equal to 300 µm, less than or equal to 200 µm less than or equal to 100 µm or less than or equal to 50 µm. According to some embodiments of the present invention, the granules are asymmetric. According to some embodiments of the present invention, the beads are symmetrical. The granules may have a diameter less than or equal to 10 mm, less than or equal to 5 mm, less than or equal to 3 mm, less than or equal to 1 mm, less than or equal to 500 microns, less than or equal to 400 microns, less than or equal to 300 microns, less than or equal to 200 µm less than or equal to 100 µm or less than or equal to 50 µm.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения шарики являются асимметричными. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения шарики являются симметричными. Шарики могут иметь диаметр, менее или равный 10 мм, менее или равный 5 мм, менее или равный 3 мм, менее или равный 1 мм, менее или равный 500 мкм, менее или равный 400 мкм, менее или равный 300 мкм, менее или равный 200 мкм, менее или равный 100 мкм или менее или равный 50 мкм.According to some embodiments of the present invention, the beads are asymmetrical. According to some embodiments of the present invention, the beads are symmetrical. The balls may have a diameter less than or equal to 10 mm, less than or equal to 5 mm, less than or equal to 3 mm, less than or equal to 1 mm, less than or equal to 500 microns, less than or equal to 400 microns, less than or equal to 300 microns, less than or equal to 200 µm less than or equal to 100 µm or less than or equal to 50 µm.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения пеллеты являются асимметричными. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения пеллеты являются симметричными. Пеллеты могут иметь диаметр, менее или равный 10 мм, менее или равный 5 мм, менее или равный 3 мм, менее или равный 1 мм, менее или равный 500 мкм, менее или равный 400 мкм, менее или равный 300 мкм, менее или равный 200 мкм, менее или равный 100 мкм или менее или равный 50 мкм.According to some embodiments of the present invention, the pellets are asymmetric. According to some embodiments of the present invention, the pellets are symmetrical. Pellets may have a diameter less than or equal to 10 mm, less than or equal to 5 mm, less than or equal to 3 mm, less than or equal to 1 mm, less than or equal to 500 microns, less than or equal to 400 microns, less than or equal to 300 microns, less than or equal to 200 µm less than or equal to 100 µm or less than or equal to 50 µm.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения мини-таблетки являются асимметричными. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения минитаблетки являются симметричными. Мини-таблетки могут иметь диаметр, менее или равный 10 мм, менее или равный 5 мм, менее или равный 3 мм, менее или равный 1 мм, менее или равный 500 мкм, менее или равный 400 мкм, менее или равный 300 мкм, менее или равный 200 мкм, менее или равный 100 мкм или менее или равный 50 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения композиция включает гелевую форму с ядром и желатиновым покрытием. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения ядро содержит раствор метирапона. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения ядро содержит твердый метирапон. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения ядро содержит раствор оксазепама. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения ядро содержит твердый оксазепам. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения ядро гелевой формы содержит только один активный фармацевтический компонент (например метирапон или оксазепам).According to some embodiments of the present invention, the mini-tablets are asymmetric. According to some embodiments of the present invention, the minitablets are symmetrical. Mini-tablets may have a diameter less than or equal to 10 mm, less than or equal to 5 mm, less than or equal to 3 mm, less than or equal to 1 mm, less than or equal to 500 μm, less than or equal to 400 μm, less than or equal to 300 μm, less than or equal to 200 µm, less than or equal to 100 µm or less than or equal to 50 µm. According to some variants of implementation of the present invention, the composition includes a gel form with a core and a gelatin coating. According to some embodiments of the present invention, the core contains a solution of metyrapone. According to some embodiments of the present invention, the core contains solid metyrapone. According to some embodiments of the present invention, the core contains a solution of oxazepam. According to some embodiments of the present invention, the core contains solid oxazepam. According to some variants of implementation of the present invention, the core of the gel form contains only one active pharmaceutical ingredient (for example, metyrapone or oxazepam).

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, когда ядро гелевой формы содержит метирапон, дозированная лекарственная форма дополнительно содержит слой оксазепама, нанесенный на желатиновое покрытие. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения гелевая форма дополнительно содержит инертное покрытие сверху слоя оксазепама, нанесенного на желатиновое покрытие. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения гелевая форма кроме того содержит дополнительное инертное покрытие. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, когда ядро гелевой формы содержит оксазепам, дозированная лекарственная форма дополнительно содержит слой метирапона на желатиновом покрытии. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения гелевая форма дополнительно содержит инертное покрытие сверху слоя метирапона, нанесенного на желатиновое покрытие. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения гелевая форма кроме того содержит дополнительное инертное покрытие.According to some embodiments of the present invention, when the core of the gel form contains metyrapone, the dosage form further comprises a layer of oxazepam coated on the gelatin coating. According to some embodiments of the present invention, the gel form further comprises an inert coating on top of the oxazepam layer applied to the gelatin coating. According to some embodiments of the present invention, the gel form further comprises an additional inert coating. According to some embodiments of the present invention, when the core of the gel form contains oxazepam, the dosage form further comprises a layer of metyrapone on the gelatin coating. According to some embodiments of the present invention, the gel form further comprises an inert coating on top of the metyrapone layer applied to the gelatin coating. According to some embodiments of the present invention, the gel form further comprises an additional inert coating.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения композиция включает таблетку. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения таблетка представляет собой двухслойную таблетку. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения таблетка представляет собой трехслойную таблетку. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения таблетка представляет собой многослойную таблетку, содержащую 2, 3, 4, 5, 6 или 7 слоев. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения таблетка содержит один слой метирапона и один слой оксазепама. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения таблетка содержит инертный слой. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения инертный слой содержит физический барьер между слоем метирапона и слоем оксазепама. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения таблетка дополнительно содержит инертное покрытие.According to some embodiments of the present invention, the composition includes a tablet. According to some embodiments of the present invention, the tablet is a bilayer tablet. According to some embodiments of the present invention, the tablet is a three-layered tablet. According to some embodiments of the present invention, the tablet is a multilayer tablet containing 2, 3, 4, 5, 6, or 7 layers. According to some embodiments of the present invention, the tablet contains one layer of metyrapone and one layer of oxazepam. According to some embodiments of the present invention, the tablet contains an inert layer. According to some embodiments of the present invention, the inert layer contains a physical barrier between the metyrapone layer and the oxazepam layer. According to some embodiments of the present invention, the tablet further comprises an inert coating.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения таблетка содержит ядро иAccording to some embodiments of the present invention, the tablet contains a core and

- 12 042299 внешний слой. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения таблетка дополнительно содержит инертный слой между ядром и внешним слоем. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения ядро содержит метирапон и внешний слой, содержащий оксазепам. Согласно некоторым вариантам осуществления ядро содержит оксазепам и внешний слой, содержащий метирапон. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения таблетка дополнительно содержит инертное покрытие.- 12 042299 outer layer. According to some embodiments of the present invention, the tablet further comprises an inert layer between the core and the outer layer. According to some embodiments of the present invention, the core contains metyrapone and an outer layer containing oxazepam. In some embodiments, the core contains oxazepam and an outer layer containing metyrapone. According to some embodiments of the present invention, the tablet further comprises an inert coating.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения дозированная лекарственная форма включает жидкие лекарственные формы для перорального или парентерального введения. Данные лекарственные формы включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных ингредиентов жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, угольной кислоты диэтиловый эфир, этилацетат, бензиловый спирт, бензойной кислоты бензиловый эфир, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, и смеси данных веществ. Кроме инертных разбавителей пероральные композиции могут включать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие агенты, корригенты и ароматизирующие агенты. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, соединения, описанные в данной заявке, предназначенные для парентерального введения, смешивают с солюбилизирующими агентами, такими как Cremophor®, спирты, масла, модифицированные масла, гликоли, полисорбаты, циклодекстрины, полимеры и смеси данных веществ.According to some embodiments of the present invention, the dosage form includes liquid dosage forms for oral or parenteral administration. These dosage forms include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to active ingredients, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, carbonic acid, diethyl ether, ethyl acetate, benzyl alcohol. , benzoic acid, benzyl ester, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (e.g., cottonseed oil, peanut oil, corn oil, wheat germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols, and complex esters of sorbitan and fatty acids, and mixtures of these substances. In addition to inert diluents, oral compositions may include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents. According to some variants of implementation of the present invention, the compounds described in this application, intended for parenteral administration, mixed with solubilizing agents, such as Cremophor®, alcohols, oils, modified oils, glycols, polysorbates, cyclodextrins, polymers, and mixtures of these substances.

Инъекционные препараты, например стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера, U.S.P., и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для данной цели может быть использовано любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения инъекционных препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.Injectable preparations, for example sterile injectable aqueous or oily suspensions, may be prepared according to methods known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution in 1,3-butanediol. Acceptable vehicles and solvents that may be used include water, Ringer's solution, U.S.P., and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are commonly used as the solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil can be used, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used to make injectables.

Инъекционные препараты могут быть стерилизованы, например, путем фильтрования через фильтр, задерживающий бактерии, путем стерилизации сухим жаром, путем стерилизации облучением или путем включения стерилизующих агентов в форму стерильных твердых композиций, которые перед использованием могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде. Инъекционные препараты могут быть получены с использованием асептических методик.Injectable preparations may be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, by dry heat sterilization, by irradiation sterilization, or by incorporating sterilizing agents into the form of sterile solid compositions which may be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable before use. environment. Injectable preparations can be obtained using aseptic techniques.

Часто желательным подходом, используемым для пролонгации действия лекарства, является замедление абсорбции лекарства из области подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, характеризующегося плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарства, кроме того, зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, отсроченная абсорбция парентерально введенной лекарственной формы может быть осуществлена путем растворения или суспендирования лекарства в масляной основе.Often a desirable approach used to prolong the action of a drug is to slow the absorption of the drug from the site of subcutaneous or intramuscular injection. This can be done by using a liquid suspension of a crystalline or amorphous substance having poor solubility in water. The rate of drug absorption is further dependent on its rate of dissolution, which in turn may depend on crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered dosage form can be accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil base.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения дозированная лекарственная форма содержит композиции для ректального или вагинального введения. Данные лекарственные формы обычно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений, описанных в данной заявке, с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при температуре окружающей среды и жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активные ингредиенты.According to some embodiments of the present invention, the dosage form contains compositions for rectal or vaginal administration. These dosage forms are usually suppositories, which can be prepared by mixing the compounds described in this application with suitable non-irritating excipients or carriers, such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at ambient temperature and liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vaginal cavity and release the active ingredients.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения дозированная лекарственная форма содержит композиции для местного и/или трансдермального введения соединения, описанного в данной заявке. Данные лекарственные формы могут включать мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции и/или пластыри. Обычно активный ингредиент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, и/или любыми требуемыми консервантами и/или буферными агентами, при необходимости. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение чрезкожных пластырей, что часто дает дополнительное преимущество в обеспечении контролируемой доставки активных ингредиентов в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены, например, путем растворения и/или диспергирования активAccording to some embodiments of the present invention, the dosage form contains compositions for local and/or transdermal administration of the compound described in this application. These dosage forms may include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants, and/or patches. Typically, the active ingredient is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, and/or any required preservatives and/or buffering agents, if necessary. In addition, the present invention provides for the use of transdermal patches, which often provide the added benefit of providing controlled delivery of active ingredients to the body. Such dosage forms can be obtained, for example, by dissolving and/or dispersing the active

- 13 042299 ных ингредиентов в подходящей среде. Альтернативно, или дополнительно, скорость можно контролировать путем использования контролирующей скорость мембраны и/или путем диспергирования активных ингредиентов в полимерном матриксе и/или геле.- 13 042299 ingredients in a suitable medium. Alternatively, or additionally, the rate can be controlled by using a rate controlling membrane and/or by dispersing the active ingredients in a polymer matrix and/or gel.

Подходящие устройства, используемые для доставки интрадермальных фармацевтических композиций, описанных в данной заявке, включают устройства с короткой иглой. Интрадермальные композиции могут быть введены с использованием устройств, которые ограничивают эффективную длину проникновения иглы в кожу. Альтернативно, или дополнительно, в классической туберкулиновой методике интрадермального введения могут быть использованы стандартные шприцы. Подходящими считаются инъекционные устройства для впрыскивания, которые доставляют жидкие препараты в дерму через жидкостно-струйный инжектор и/или через иглу, которая прокалывает роговой слой эпидермиса и создает струю, которая достигает дермы. Подходящими считаются баллистические устройства доставки порошков/частиц, в которых использован сжатый газ, чтобы разогнать соединение в порошковой форме для его проникновения через внешние слои кожи в дерму.Suitable devices used to deliver the intradermal pharmaceutical compositions described herein include short needle devices. Intradermal compositions may be administered using devices that limit the effective length of penetration of the needle into the skin. Alternatively, or additionally, standard syringes may be used in the classic tuberculin intradermal technique. Injection devices that deliver liquid preparations to the dermis through a liquid jet injector and/or through a needle that pierces the stratum corneum of the epidermis and creates a jet that reaches the dermis are considered suitable. Suitable are ballistic powder/particle delivery devices that use compressed gas to disperse the compound in powder form to penetrate the outer layers of the skin into the dermis.

Препараты, подходящие для местного введения, включают, без ограничения, жидкие и/или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, эмульсии типа масло в воде и/или вода в масле, такие как крема, мази и/или пасты, и/или растворы, и/или суспензии. Препараты для местного введения могут, например, содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10% мас./мас. активных ингредиентов, хотя концентрация активных ингредиентов может быть настолько высокой, насколько позволяет растворимость активных ингредиентов в данном растворителе. Препараты для местного введения могут дополнительно включать один или более чем один дополнительный ингредиент, приведенный в данном описании.Formulations suitable for topical administration include, without limitation, liquid and/or semi-liquid preparations such as liniments, lotions, oil-in-water and/or water-in-oil emulsions such as creams, ointments and/or pastes, and/or solutions and/or suspensions. Preparations for topical administration may, for example, contain from about 1 to about 10% wt./wt. active ingredients, although the concentration of active ingredients may be as high as the solubility of the active ingredients in a given solvent allows. Preparations for topical administration may additionally include one or more additional ingredients listed in this description.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения дозированная лекарственная форма содержит фармацевтическую композицию в виде препарата, подходящего для пульмонального введения через ротовую полость. Такой препарат может содержать сухие частицы, которые содержат активные ингредиенты и которые имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 7 мкм или от приблизительно 1 до приблизительно 6 мкм. Такие композиции удобно использовать в форме сухих порошков, предназначенных для введения с использованием устройств, содержащих резервуар для сухого порошка, к которому может подаваться поток пропеллента, диспергирующий порошок, и/или с использованием диспергирующего контейнера с самовыталкивающимся растворителем/порошком, такого как устройство, содержащее активные ингредиенты, растворенные и/или суспендированные в пропелленте с низкой точкой кипения, в герметично закрывающемся контейнере. Такие порошки содержат частицы, при этом по меньшей мере 98% частиц по массе имеют диаметр более 0,5 мкм и по меньшей мере 95% частиц по количеству имеют диаметр менее 7 мкм. Альтернативно, по меньшей мере 95% частиц по массе имеют диаметр более 1 мкм и по меньшей мере 90% частиц по количеству имеют диаметр менее 6 мкм. Композиции в форме сухих порошков могут включать твердый тонкоизмельченный порошковый разбавитель, такой как сахар, и обычно представлены в виде дозированной лекарственной формы.According to some embodiments of the present invention, the dosage form contains a pharmaceutical composition in the form of a preparation suitable for pulmonary administration through the oral cavity. Such a formulation may contain dry particles which contain the active ingredients and which have a diameter in the range of from about 0.5 to about 7 microns, or from about 1 to about 6 microns. Such compositions are conveniently used in the form of dry powders for administration using devices comprising a dry powder reservoir to which a propellant stream, a dispersing powder can be supplied, and/or using a self-ejecting solvent/powder dispersing container, such as a device containing active ingredients dissolved and/or suspended in a low boiling point propellant in a sealed container. Such powders contain particles wherein at least 98% of the particles, by mass, have a diameter greater than 0.5 µm and at least 95% of the particles, by number, have a diameter of less than 7 µm. Alternatively, at least 95% of the particles, by mass, have a diameter greater than 1 µm, and at least 90% of the particles, by number, have a diameter of less than 6 µm. Dry powder compositions may include a solid, finely divided powder diluent such as sugar and are usually presented in unit dosage form.

Пропелленты с низкой точкой кипения обычно включают жидкие пропелленты, имеющие точку кипения ниже 65°F (18,3°C) при атмосферном давлении. Обычно масса пропеллента может составлять от 50 до 99,9% от массы композиции, и масса активных ингредиентов может составлять от 0,1 до 20% от массы композиции. Кроме того, пропеллент может содержать дополнительные ингредиенты, такие как жидкое неионное и/или твердое анионное поверхностно-активное вещество и/или твердый разбавитель (который может иметь размер частиц того же порядка, что и частицы, содержащие активные ингредиенты).Low boiling point propellants typically include liquid propellants having a boiling point below 65°F (18.3°C) at atmospheric pressure. Typically, the weight of the propellant can be from 50 to 99.9% by weight of the composition, and the weight of active ingredients can be from 0.1 to 20% by weight of the composition. In addition, the propellant may contain additional ingredients such as a liquid nonionic and/or solid anionic surfactant and/or a solid diluent (which may have a particle size of the same order as the particles containing the active ingredients).

Фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, представленные в виде препарата для пульмональной доставки, могут обеспечивать доставку активных ингредиентов в форме капель раствора и/или суспензии. Такие препараты могут быть получены, упакованы и/или проданы в виде водных и/или разбавленных спиртовых растворов и/или суспензий, необязательно стерильных, содержащих активные ингредиенты, и могут быть легко введены с использованием любого небулайзера и/или атомизатора. Кроме того, такие препараты могут содержать один или более чем один дополнительный ингредиент, включая, без ограничения, корригент, такой как сахарин натрия, летучее масло, буферный агент, поверхностно-активный агент и/или консервант, такой как метилгидроксибензоат. Данный путь введения обеспечивает образование капель, средний диаметр которых может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 мкм.The pharmaceutical compositions described herein, when presented as a pulmonary delivery formulation, may deliver the active ingredients in the form of solution and/or suspension droplets. Such formulations may be prepared, packaged and/or sold as aqueous and/or diluted alcoholic solutions and/or suspensions, optionally sterile, containing the active ingredients and may be readily administered using any nebulizer and/or atomizer. In addition, such preparations may contain one or more additional ingredients, including, without limitation, a flavoring agent such as sodium saccharin, a volatile oil, a buffering agent, a surfactant, and/or a preservative such as methyl hydroxybenzoate. This route of administration produces droplets that can have an average diameter ranging from about 0.1 to about 200 microns.

Препараты, описанные в данной заявке, используемые для пульмональной доставки, могут быть использованы для интраназальной доставки фармацевтической композиции, описанной в данной заявке. Другой препарат, подходящий для интраназального введения, представляет собой крупный порошок, содержащий активные ингредиенты и имеющий средний размер частиц от приблизительно 0,2 до 500 мкм. Такой препарат вводят путем быстрой ингаляции через носовой ход из контейнера с порошком, который держат близко к ноздрям.The preparations described in this application, used for pulmonary delivery, can be used for intranasal delivery of the pharmaceutical composition described in this application. Another formulation suitable for intranasal administration is a coarse powder containing the active ingredients and having an average particle size of from about 0.2 to 500 microns. Such a drug is administered by rapid inhalation through the nasal passage from a powder container held close to the nostrils.

Препараты для назального введения могут содержать, например, от приблизительно 0,1% мас./мас. и вплоть до 100% мас./мас. активных ингредиентов и могут содержать один или более чем один дополPreparations for nasal administration may contain, for example, from about 0.1% wt./wt. and up to 100% wt./wt. active ingredients and may contain one or more additional

- 14 042299 нительный ингредиент, приведенный в данном описании. Фармацевтическая композиция, описанная в данной заявке, может быть получена, упакована и/или продана в виде препарата для трансбуккального введения. Такие препараты могут находиться, например, в форме таблеток и/или леденцов, получаемых с использованием стандартных методик, и могут содержать, например, от 0,1 до 20% мас./мас. активных ингредиентов, балласт, содержащий растворимую и/или деградирующую во рту композицию, и необязательно один или более чем один дополнительный ингредиент, приведенный в данном описании. Альтернативно, препараты для трансбуккального введения могут содержать порошок и/или распыляемые аэрозольным баллончиком и/или атомизатором раствор и/или суспензию, содержащие активные ингредиенты. Такие порошковые, аэрозольные и/или атомизированные препараты, при диспергировании, могут иметь средний размер частиц и/или капель в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 нм и, кроме того, могут содержать один или более чем один дополнительный ингредиент, приведенный в данном описании. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения дозированная лекарственная форма содержит фармацевтическую композицию для глазного введения. Такие препараты могут находиться, например, в форме глазных капель, включая, например, 0,1-1,0% (мас./мас.) раствор и/или суспензию активных ингредиентов в водном или маслянистом жидкостном носителе или эксципиенте. Такие капли могут дополнительно содержать буферные агенты, соли и/или один или более чем один другой дополнительный ингредиент, приведенный в данном описании. Другие препараты для глазного введения, которые могут быть использованы, включают препараты, которые содержат активные ингредиенты в микрокристаллической форме и/или в виде липосомального препарата. Предполагается, что ушные капли и/или глазные капли также входят в объем данного изобретения.- 14 042299 thread ingredient as described in this specification. The pharmaceutical composition described in this application can be obtained, packaged and/or sold as a preparation for buccal administration. Such preparations may be, for example, in the form of tablets and/or lozenges obtained using standard techniques, and may contain, for example, from 0.1 to 20% wt./wt. active ingredients, a ballast containing a soluble and/or orally degradable composition, and optionally one or more additional ingredients as described herein. Alternatively, preparations for buccal administration may contain a powder and/or sprayable solution and/or suspension containing the active ingredients in an aerosol can and/or atomizer. Such powder, aerosol, and/or atomized formulations, when dispersed, may have an average particle and/or droplet size in the range of from about 0.1 to about 200 nm, and may further contain one or more additional ingredients listed in this description. According to some embodiments of the present invention, the dosage form comprises a pharmaceutical composition for ophthalmic administration. Such formulations may, for example, be in the form of eye drops, including, for example, a 0.1-1.0% (w/w) solution and/or suspension of the active ingredients in an aqueous or oleaginous liquid carrier or excipient. Such drops may additionally contain buffering agents, salts and/or one or more other additional ingredients listed in this description. Other ophthalmic preparations which may be used include those which contain the active ingredients in microcrystalline form and/or as a liposomal preparation. It is intended that ear drops and/or eye drops also fall within the scope of this invention.

Точное количество композиции, необходимое для достижения уровня эффективного количества, обычно изменяется от субъекта к субъекту, в зависимости, например, от вида, возраста и общего состояния здоровья субъекта, тяжести побочных эффектов или тяжести расстройства, особенностей конкретного соединения, пути введения и тому подобного. Эффективное количество может содержаться в однократной дозе (например в однократной пероральной дозе) или в нескольких дозах (например в нескольких пероральных дозах). Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, когда несколько доз вводят субъекту или наносят на ткань или клетку, любые две дозы из этих нескольких доз содержат разные или по существу одинаковые количества соединения, описанного в данной заявке. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, когда несколько доз вводят субъекту или наносят на ткань или клетку, частота введения этих нескольких доз субъекту или нанесения этих нескольких доз на ткань или клетку составляет три дозы в сутки, две дозы в сутки, одну дозу в сутки, одну дозу через день, одну дозу каждый третий день, одну дозу каждую неделю, одну дозу каждые две недели, одну дозу каждые три недели или одну дозу каждые четыре недели. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения частота введения нескольких доз субъекту или нанесения нескольких доз на ткань или клетку составляет одну дозу в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения частота введения нескольких доз субъекту или нанесения нескольких доз на ткань или клетку составляет две дозы в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения частота введения нескольких доз субъекту или нанесения нескольких доз на ткань или клетку составляет три дозы в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, когда несколько доз вводят субъекту или наносят на ткань или клетку, интервал между первой дозой и последней дозой в серии этих нескольких доз составляет одни сутки, двое суток, четверо суток, одну неделю, две недели, три недели, одни месяц, два месяца, три месяца, четыре месяца, шесть месяцев, девять месяцев, один год, два года, три года, четыре года, пять лет, семь лет, десять лет, пятнадцать лет, двадцать лет или равен продолжительности жизни субъекта, ткани или клетки. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения интервал между первой дозой и последней дозой в серии нескольких доз составляет три месяца, шесть месяцев или один год. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения интервал между первой дозой и последней дозой в серии нескольких доз равен продолжительности жизни субъекта, ткани или клетки. Композиция, такая, как определено в данном описании, может быть введена в комбинации с одним или более чем с одним дополнительным фармацевтическим агентом (например с терапевтически и/или профилактически активными агентами). Описанные в данной заявке соединения или композиции могут быть введены в комбинации с дополнительными фармацевтическими агентами, которые улучшают их активность (например активность, направленную на лечение заболевания у нуждающегося в этом субъекта, предупреждение заболевания у нуждающегося в этом субъекта, уменьшение риска развития заболевания у нуждающегося в этом субъекта), улучшают биодоступность, улучшают безопасность, уменьшают лекарственную устойчивость, уменьшают и/или модифицируют метаболизм, ингибируют экскрецию и/или модифицируют распределение в организме субъекта или в клетке. Необходимо принимать во внимание, что используемая терапия может оказывать желаемое действие всякий раз при одном и том же расстройстве и/или может оказывать разные действия. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, описанная в данной заявке, содержащая соединение, описанное в данной заявке, и дополнительный фармацевтический агент, показывает синергический эффект, который отсутствует у фармацевтической композиции, содержащей только указанное соединение или только дополниThe exact amount of the composition required to achieve an effective amount level will typically vary from subject to subject, depending on, for example, the species, age, and general health of the subject, the severity of side effects or the severity of the disorder, the nature of the particular compound, the route of administration, and the like. An effective amount may be present in a single dose (eg, a single oral dose) or in multiple doses (eg, multiple oral doses). According to some embodiments of the present invention, when multiple doses are administered to a subject or applied to a tissue or cell, any two doses of those multiple doses contain different or substantially the same amounts of the compound described in this application. In some embodiments, when multiple doses are administered to a subject or applied to a tissue or cell, the frequency of administering the multiple doses to the subject or applying the multiple doses to the tissue or cell is three doses per day, two doses per day, one dose per day, one dose every other day, one dose every third day, one dose every week, one dose every two weeks, one dose every three weeks, or one dose every four weeks. In some embodiments of the present invention, the frequency of administering multiple doses to a subject or applying multiple doses to a tissue or cell is one dose per day. According to some embodiments of the present invention, the frequency of administering multiple doses to a subject or applying multiple doses to a tissue or cell is two doses per day. According to some embodiments of the present invention, the frequency of administering multiple doses to a subject or applying multiple doses to a tissue or cell is three doses per day. According to some embodiments of the present invention, when multiple doses are administered to a subject or applied to a tissue or cell, the interval between the first dose and the last dose in a series of these multiple doses is one day, two days, four days, one week, two weeks, three weeks, one month, two months, three months, four months, six months, nine months, one year, two years, three years, four years, five years, seven years, ten years, fifteen years, twenty years, or equal to the lifespan of the subject, tissues or cells. In some embodiments of the present invention, the interval between the first dose and the last dose in a series of multiple doses is three months, six months, or one year. According to some embodiments of the present invention, the interval between the first dose and the last dose in a multi-dose series is equal to the lifespan of the subject, tissue, or cell. A composition as defined herein may be administered in combination with one or more additional pharmaceutical agents (eg therapeutic and/or prophylactic active agents). The compounds or compositions described herein can be administered in combination with additional pharmaceutical agents that improve their activity (for example, activity aimed at treating a disease in a subject in need of it, preventing a disease in a subject in need of it, reducing the risk of developing a disease in a subject in need of this subject), improve bioavailability, improve safety, reduce drug resistance, reduce and/or modify metabolism, inhibit excretion, and/or modify distribution in the subject's body or in the cell. It should be appreciated that the therapy used may have the desired effect each time for the same disorder and/or may have different effects. According to some embodiments of the present invention, a pharmaceutical composition described in this application, containing a compound described in this application, and an additional pharmaceutical agent, shows a synergistic effect that is absent in a pharmaceutical composition containing only the specified compound or only additional

- 15 042299 тельный фармацевтический агент, но не оба эти компонента. Дополнительные фармацевтические агенты включают неврологические агенты, антипролиферативные агенты, противораковые агенты, антиангиогенные агенты, противовоспалительные агенты, иммунодепрессанты, антибактериальные агенты, противовирусные агенты, сердечно-сосудистые агенты, агенты, понижающие уровень холестерина, противодиабетические агенты, противоаллергические агенты, контрацептивные агенты и обезболивающие агенты, но не ограничены ими. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения дополнительный фармацевтический агент представляет собой неврологический агент (например антидепрессант, анксиолитик). Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая лекарственную форму, включающую множество микрочастиц (то есть лекарственную форму sprinkle), которая содержит достаточно маленькие частицы, шарики или гранулы активного(ых) ингредиента(ов), описанного(ых) в данной заявке, что позволяет преодолевать проблемы с глотанием более крупных пероральных лекарственных форм. В данных sprinkle-препаратах использовано множество маленьких микрочастиц (например частиц, шариков, гранул), входящих в состав более крупной лекарственной формы (например капсулы), которую можно либо проглатывать, либо открывать, чтобы затем диспергировать множество микрочастиц или sprinkle в жидком или мягком пищевом продукте для последующего введения. Sprinkle используют для специальных категорий пациентов, таких как младенцы и дети младшего возраста, а также пожилые люди.- 15 042299 active pharmaceutical agent, but not both of these components. Additional pharmaceutical agents include neurological agents, antiproliferative agents, anticancer agents, antiangiogenic agents, anti-inflammatory agents, immunosuppressive agents, antibacterial agents, antiviral agents, cardiovascular agents, cholesterol lowering agents, antidiabetic agents, antiallergic agents, contraceptive agents, and analgesic agents, but not limited to them. According to some embodiments of the present invention, the additional pharmaceutical agent is a neurological agent (eg, antidepressant, anxiolytic). According to another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a multi-microparticulate dosage form (i.e., a spray dosage form) that contains sufficiently small particles, beads, or granules of the active ingredient(s) described herein, which overcomes problems with swallowing larger oral dosage forms. These sprinkle formulations use a plurality of small microparticles (e.g., particles, beads, granules) contained in a larger dosage form (e.g., a capsule) that can either be swallowed or opened to then be dispersed or sprinkled into a liquid or soft food product. product for later administration. Sprinkle is used for special categories of patients, such as infants and young children, as well as the elderly.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит шарики оксазепама. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения данные шарики имеют инертное покрытие. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения данные шарики являются асимметричными. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения данные шарики являются симметричными. Шарики могут иметь диаметр, менее или равный 10 мм, менее или равный 5 мм, менее или равный 3 мм, менее или равный 1 мм, менее или равный 500 мкм, менее или равный 400 мкм, менее или равный 300 мкм, менее или равный 200 мкм, менее или равный 100 мкм или менее или равный 50 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения содержание оксазепама в шариках менее или равно 24 мг, 20 мг, 15 мг, 10 мг, 5 мг, 4 мг, 3 мг, 2 мг или 1 мг.According to some embodiments of the present invention, the pharmaceutical composition contains oxazepam beads. According to some embodiments of the present invention, these balls have an inert coating. According to some embodiments of the present invention, these beads are asymmetrical. According to some embodiments of the present invention, these balls are symmetrical. The balls may have a diameter less than or equal to 10 mm, less than or equal to 5 mm, less than or equal to 3 mm, less than or equal to 1 mm, less than or equal to 500 microns, less than or equal to 400 microns, less than or equal to 300 microns, less than or equal to 200 µm less than or equal to 100 µm or less than or equal to 50 µm. In some embodiments of the present invention, the oxazepam content of the boluses is less than or equal to 24 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, 5 mg, 4 mg, 3 mg, 2 mg, or 1 mg.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая лекарственную форму с высокой дозой метирапона, также допустимы более мелкие лекарственные формы, когда метирапон является единственным агентом или использован в комбинации с другими агентами. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения гранулы, частицы и/или смеси метирапона могут входить в состав более крупной лекарственной формы (например капсулы), предназначенной для введения больших доз метирапона. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения содержание метирапона в более крупной лекарственной форме превышает или равно 50 мг, 90 мг, 120 мг, 180 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг, 350 мг, 360 мг, 370 мг, 380 мг, 390 мг, 400 мг, 450 мг или 500 мг.According to another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a high dose dosage form of metyrapone, smaller dosage forms are also acceptable when metyrapone is the sole agent or used in combination with other agents. According to some variants of implementation of the present invention, granules, particles and/or mixtures of metyrapone can be part of a larger dosage form (eg capsules) designed to administer large doses of metyrapone. According to some embodiments of the present invention, the content of metyrapone in the larger dosage form is greater than or equal to 50 mg, 90 mg, 120 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.

Наборы.Sets.

Настоящее изобретение также включает наборы (например фармацевтические упаковки). Предложенные наборы могут включать фармацевтическую композицию или соединение, описанные в данной заявке, и контейнер (например пробирку, ампулу, флакон, шприц и/или дозатор в качестве упаковки, или другой подходящий контейнер). Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложенные наборы, кроме того, могут необязательно включать второй контейнер, содержащий фармацевтический эксципиент, предназначенный для разбавления или суспендирования фармацевтической композиции или соединения, описанных в данной заявке. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция или соединение, описанные в данной заявке, находятся в первом контейнере, а второй контейнер присоединен к первому с получением одной дозированной лекарственной формы.The present invention also includes kits (eg pharmaceutical packages). Proposed kits may include a pharmaceutical composition or compound described in this application, and a container (for example, a test tube, ampoule, vial, syringe and/or dispenser as a package, or other suitable container). According to some variants of implementation of the present invention, the proposed kits, in addition, may optionally include a second container containing a pharmaceutical excipient for diluting or suspending the pharmaceutical composition or compound described in this application. According to some variants of implementation of the present invention, the pharmaceutical composition or compound described in this application is in the first container, and the second container is attached to the first to obtain a single dosage form.

Соответственно, согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложены наборы, включающие первый контейнер, содержащий соединение или фармацевтическую композицию, описанные в данной заявке. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения данные наборы могут быть использованы для лечения заболевания (например зависимости) у нуждающегося в этом субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения данные наборы могут быть использованы для предупреждения заболевания (например зависимости) у нуждающегося в этом субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения данные наборы могут быть использованы для уменьшения риска развития заболевания (например зависимости) у нуждающегося в этом субъекта.Accordingly, according to one aspect of the present invention, kits are provided that include a first container containing a compound or pharmaceutical composition described in this application. According to some embodiments of the present invention, these kits can be used to treat a disease (eg, addiction) in a subject in need. According to some embodiments of the present invention, these kits can be used to prevent a disease (eg addiction) in a subject in need thereof. According to some variants of implementation of the present invention, these kits can be used to reduce the risk of developing a disease (eg addiction) in need of this subject.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения набор, описанный в данной заявке, дополнительно включает инструкции по использованию данного набора. Набор, описанный в данной заявке, также может включать информацию, требуемую регулирующим агентством, таким как Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения информация, включаемая в данные наборы, представляет собойAccording to some embodiments of the present invention, the kit described in this application further includes instructions for using the kit. The kit described in this application may also include information required by a regulatory agency such as the US Food and Drug Administration (FDA). According to some embodiments of the present invention, the information included in these sets is

- 16 042299 информацию по назначению препарата. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложены наборы и инструкции для лечения заболевания (например зависимости) у нуждающегося в этом субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложены наборы и инструкции для предупреждения заболевания (например зависимости) у нуждающегося в этом субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложены наборы и инструкции для уменьшения риска развития заболевания (например зависимости) у нуждающегося в этом субъекта. Набор, описанный в данной заявке, может включать один или более чем один дополнительный фармацевтический агент, приведенный в данном описании, в качестве отдельной композиции.- 16 042299 information on prescribing the drug. In some embodiments, the present invention provides kits and instructions for treating a disease (eg, addiction) in a subject in need thereof. In some embodiments, the present invention provides kits and instructions for preventing a disease (eg, addiction) in a subject in need thereof. In some embodiments, the present invention provides kits and instructions for reducing the risk of developing a disease (eg, addiction) in a subject in need thereof. The set described in this application may include one or more than one additional pharmaceutical agent listed in this description, as a separate composition.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения набор включает блистерную упаковку, которая содержит единичную дозу метирапона и единичную дозу оксазепама. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения единичная доза метирапона находится в блистере, отделяющем ее от единичной дозы оксазепама. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения блистерная упаковка содержит метирапон и оксазепам в количествах, достаточных для лечения пациента в течение 30 суток. Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения блистерная упаковка содержит дозы метирапона и оксазепама, достаточные для лечения пациента в течение 60 суток. Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения блистерная упаковка содержит дозы метирапона и оксазепама, достаточные для лечения пациента в течение 90 суток. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения единичные дозы метирапона и единичные дозы оксазепама находятся в одном и том же блистере.According to some embodiments of the present invention, the kit includes a blister pack that contains a unit dose of metyrapone and a unit dose of oxazepam. According to some embodiments of the present invention, the unit dose of metyrapone is in a blister separating it from the unit dose of oxazepam. According to some embodiments of the present invention, the blister pack contains metyrapone and oxazepam in amounts sufficient to treat a patient for 30 days. According to other embodiments of the present invention, the blister pack contains doses of metyrapone and oxazepam sufficient to treat a patient for 60 days. According to other embodiments of the present invention, the blister pack contains doses of metyrapone and oxazepam sufficient to treat a patient for 90 days. According to some embodiments of the present invention, unit doses of metyrapone and unit doses of oxazepam are in the same blister.

Свойства фармацевтических композицийProperties of pharmaceutical compositions

Фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, могут обладать некоторыми полезными свойствами. Данные свойства могут включать стабильность, свойства, определяющие высвобождение активных веществ, и/или свойства, препятствующие злоупотреблению.The pharmaceutical compositions described in this application may have some useful properties. These properties may include stability, properties that determine the release of active substances, and/or properties that prevent abuse.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения после хранения в течение 2 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 6 месяцев или 1 года при температуре окружающей среды деградирует 50% (или менее), 40% (или менее), 30% (или менее), 20% (или менее), 10% (или менее), 5% (или менее), 4% (или менее), 3% (или менее), 2% (или менее), 1% (или менее), 0,5% (или менее) или 0,1% (или менее), по массе, метирапона. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения после хранения в течение 2 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 6 месяцев или 1 года при температуре окружающей среды при относительной влажности воздуха приблизительно 60% деградирует 50% (или менее), 40% (или менее), 30% (или менее), 20% (или менее), 10% (или менее), 5% (или менее), 4% (или менее), 3% (или менее), 2% (или менее), 1% (или менее), 0,5% (или менее) или 0,1% (или менее), по массе, метирапона.According to some embodiments of the present invention, after storage for 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 6 months or 1 year at ambient temperature degrades 50% (or less), 40% (or less), 30 % (or less), 20% (or less), 10% (or less), 5% (or less), 4% (or less), 3% (or less), 2% (or less), 1% (or less), 0.5% (or less) or 0.1% (or less), by weight, of metyrapone. According to some embodiments of the present invention, after storage for 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 6 months, or 1 year at ambient temperature at approximately 60% relative humidity, 50% (or less) degrades, 40 % (or less), 30% (or less), 20% (or less), 10% (or less), 5% (or less), 4% (or less), 3% (or less), 2% (or less), 1% (or less), 0.5% (or less), or 0.1% (or less), by weight, of metyrapone.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения после хранения в течение 2 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 6 месяцев или 1 года при температуре приблизительно 40°С деградирует 50% (или менее), 40% (или менее), 30% (или менее), 20% (или менее), 10% (или менее), 5% (или менее), 4% (или менее), 3% (или менее), 2% (или менее), 1% (или менее), 0,5% (или менее) или 0,1% (или менее), по массе, метирапона.According to some embodiments of the present invention, after storage for 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 6 months, or 1 year at a temperature of approximately 40°C degrades 50% (or less), 40% (or less) , 30% (or less), 20% (or less), 10% (or less), 5% (or less), 4% (or less), 3% (or less), 2% (or less), 1% (or less), 0.5% (or less), or 0.1% (or less), by weight, of metyrapone.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения после хранения в течение 2 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 6 месяцев или 1 года при температуре приблизительно 40°С при относительной влажности воздуха приблизительно 75% деградирует 50% (или менее), 40% (или менее), 30% (или менее), 20% (или менее), 10% (или менее), 5% (или менее), 4% (или менее), 3% (или менее), 2% (или менее), 1% (или менее), 0,5% (или менее) или 0,1% (или менее), по массе, метирапона.According to some embodiments of the present invention, after storage for 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 6 months, or 1 year at a temperature of approximately 40° C. at a relative humidity of approximately 75%, 50% (or less) degrades , 40% (or less), 30% (or less), 20% (or less), 10% (or less), 5% (or less), 4% (or less), 3% (or less), 2% (or less), 1% (or less), 0.5% (or less), or 0.1% (or less), by weight, of metyrapone.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения после хранения в течение 2 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 6 месяцев или 1 года при температуре окружающей среды деградирует 50% (или менее), 40% (или менее), 30% (или менее), 20% (или менее), 10% (или менее), 5% (или менее), 4% (или менее), 3% (или менее), 2% (или менее), 1% (или менее), 0,5% (или менее) или 0,1% (или менее), по массе, оксазепама. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения после хранения в течение 2 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 6 месяцев или 1 года при температуре окружающей среды при относительной влажности воздуха приблизительно 60% деградирует 50% (или менее), 40% (или менее), 30% (или менее), 20% (или менее), 10% (или менее), 5% (или менее), 4% (или менее), 3% (или менее), 2% (или менее), 1% (или менее), 0,5% (или менее) или 0,1% (или менее), по массе, оксазепама.According to some embodiments of the present invention, after storage for 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 6 months or 1 year at ambient temperature degrades 50% (or less), 40% (or less), 30 % (or less), 20% (or less), 10% (or less), 5% (or less), 4% (or less), 3% (or less), 2% (or less), 1% (or less), 0.5% (or less) or 0.1% (or less), by weight, of oxazepam. According to some embodiments of the present invention, after storage for 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 6 months or 1 year at ambient temperature at a relative humidity of approximately 60% degrades 50% (or less), 40 % (or less), 30% (or less), 20% (or less), 10% (or less), 5% (or less), 4% (or less), 3% (or less), 2% (or less), 1% (or less), 0.5% (or less), or 0.1% (or less), by weight, of oxazepam.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения после хранения в течение 2 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 6 месяцев или 1 года при температуре приблизительно 40°С деградирует 50% (или менее), 40% (или менее), 30% (или менее), 20% (или менее), 10% (или менее), 5% (или менее), 4% (или менее), 3% (или менее), 2% (или менее), 1% (или менее), 0,5% (или менее) или 0,1% (или менее), по массе, оксазепама. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения после хранения в течение 2 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 6 месяцев или 1 года при температуре приблизительно 40°С при относительной влажности воздуха приблизительно 75%According to some embodiments of the present invention, after storage for 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 6 months, or 1 year at a temperature of approximately 40°C, 50% (or less), 40% (or less) degrades , 30% (or less), 20% (or less), 10% (or less), 5% (or less), 4% (or less), 3% (or less), 2% (or less), 1% (or less), 0.5% (or less), or 0.1% (or less), by weight, of oxazepam. According to some embodiments of the present invention, after storage for 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 6 months, or 1 year at a temperature of approximately 40°C at a relative humidity of approximately 75%

- 17 042299 деградирует 50% (или менее), 40% (или менее), 30% (или менее), 20% (или менее), 10% (или менее), 5% (или менее), 4% (или менее), 3% (или менее), 2% (или менее), 1% (или менее), 0,5% (или менее) или 0,1% (или менее), по массе, оксазепама.- 17 042299 degrades 50% (or less), 40% (or less), 30% (or less), 20% (or less), 10% (or less), 5% (or less), 4% (or less), 3% (or less), 2% (or less), 1% (or less), 0.5% (or less) or 0.1% (or less), by weight, of oxazepam.

Фармацевтические композиции высвобождают активные терапевтические агенты (то есть активные фармацевтические компоненты) в физиологических условиях, например в организме. Высвобождение терапевтических агентов может происходить с различной скоростью, в зависимости от других компонентов композиции и препарата композиции. Например, скорость высвобождения терапевтических агентов (время, требующееся для того, чтобы терапевтические агенты больше не являлись частью композиции) может составлять минуты, часы или дни. Высвобождение терапевтических агентов может происходить с использованием различных механизмов, например путем растворения, путем диффузии, в результате химической активности, в результате ферментативной активности или с использованием клеточных механизмов. Композиции являются достаточно стабильными in vivo, так что доставка лекарства к требуемой мишени занимает приемлемое количество времени. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения 90% (или менее), 80% (или менее), 70% (или менее), 60% (или менее), 50% (или менее), 40% (или менее), 30% (или менее), 20% (или менее), 10% (или менее), 5% (или менее) или 1% (или менее) метирапона высвобождается in vivo в течение 7 суток, 6 суток, 5 суток, 4 суток, 3 суток, 2 суток, 1 суток, 18 ч, 12 ч, 8 ч, 6 ч, 4 ч, 3 ч, 2 ч, 1 ч, 45 мин, 30 мин, 20 мин, 15 мин или 10 мин после введения композиции.Pharmaceutical compositions release active therapeutic agents (ie, active pharmaceutical ingredients) under physiological conditions, such as in the body. The release of therapeutic agents may occur at different rates, depending on the other components of the composition and the formulation of the composition. For example, the release rate of therapeutic agents (the time required for therapeutic agents to no longer be part of the composition) may be minutes, hours or days. The release of therapeutic agents can occur using various mechanisms, for example, by dissolution, by diffusion, as a result of chemical activity, as a result of enzymatic activity, or using cellular mechanisms. The compositions are sufficiently stable in vivo such that delivery of the drug to the desired target takes an acceptable amount of time. According to some embodiments of the present invention 90% (or less), 80% (or less), 70% (or less), 60% (or less), 50% (or less), 40% (or less), 30% (or less), 20% (or less), 10% (or less), 5% (or less), or 1% (or less) of metyrapone is released in vivo for 7 days, 6 days, 5 days, 4 days, 3 days, 2 days, 1 day, 18 hours, 12 hours, 8 hours, 6 hours, 4 hours, 3 hours, 2 hours, 1 hour, 45 minutes, 30 minutes, 20 minutes, 15 minutes, or 10 minutes after administration of the composition .

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения 90% (или менее), 80% (или менее), 70% (или менее), 60% (или менее), 50% (или менее), 40% (или менее), 30% (или менее), 20% (или менее), 10% (или менее), 5% (или менее) или 1% (или менее) оксазепама высвобождается in vivo в течение 7 суток, 6 суток, 5 суток, 4 суток, 3 суток, 2 суток, 1 суток, 18 ч, 12 ч, 8 ч, 6 ч, 4 ч, 3 ч, 2 ч, 1 ч, 45 мин, 30 мин, 20 мин, 15 мин или 10 мин после введения композиции.According to some embodiments of the present invention 90% (or less), 80% (or less), 70% (or less), 60% (or less), 50% (or less), 40% (or less), 30% (or less), 20% (or less), 10% (or less), 5% (or less), or 1% (or less) of oxazepam is released in vivo for 7 days, 6 days, 5 days, 4 days, 3 days, 2 days, 1 day, 18 hours, 12 hours, 8 hours, 6 hours, 4 hours, 3 hours, 2 hours, 1 hour, 45 minutes, 30 minutes, 20 minutes, 15 minutes, or 10 minutes after administration of the composition .

В последнее время стали уделять повышенное внимание рекреационному использованию рецептурных фармацевтических композиций и злоупотреблению данными препаратами. Злоупотребление (или немедицинское использование) рецептурными фармацевтическими композициями является нарастающей проблемой. Соответственно, предупреждение злоупотребления рецептурными фармацевтическими препаратами путем создания препятствующих злоупотреблению фармацевтических композиций стало для Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) высокоприоритетной задачей в области общественного здравоохранения. Рецептурные фармацевтические композиции, которые обычно неправильно используют или которыми злоупотребляют, включают вещества, оказывающие угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС), назначаемые при тревожности или проблемах со сном, такие как оксазепам.Recently, increased attention has been paid to the recreational use of prescription pharmaceutical compositions and the abuse of these drugs. The abuse (or non-medical use) of prescription pharmaceutical compositions is a growing problem. Accordingly, the prevention of abuse of prescription pharmaceuticals by developing anti-abuse pharmaceutical compositions has become a high public health priority for the US Food and Drug Administration (FDA). Commonly misused or abused prescription pharmaceutical compositions include central nervous system (CNS) depressants prescribed for anxiety or sleep problems, such as oxazepam.

Производственные технологии, которые могут быть использованы для получения препятствующих злоупотреблению препаратов композиций, включают, без ограничения, добавление эксципиента, который образовывает гель при смешивании с водой, спиртом или другими стандартными растворителями; добавление физического барьера, который препятствует разрушению, растворению, плавлению или химической экстракции (например твердого пластичного полимерного покрытия); препарат устойчивых к измельчению таблеток; химически сконструированные пролекарства, которые для получения фармакологического эффекта требуют in vivo ферментативного расщепления (например амидной связи, образованной между молекулой лекарства и одиночной аминокислотой, такой как лизин, или небольшим (до 15 аминокислот) олигопептидом, сложноэфирной связи, образованной гидроксильной группой лекарства и карбоксильной группой носителя, комплекса с ионообменной смолой, комплекса с катионом металла, комплекса с жирной кислотой); добавление ингредиента, вызывающего отвращение (например отпугивающего агента (flushing agent) [ниацина], рвотного средства [ипекакуаны], диуретика или раздражающего средства [капсаицина]), предназначенного для создания неприятного ощущения и тем самым удерживания от дальнейшего использования; и препарат, содержащий изолированный антагонист или агент, вызывающий отвращение, которые высвобождаются при злонамеренном вскрытии продукта.Manufacturing techniques that can be used to prepare anti-abuse compositions include, without limitation, the addition of an excipient that forms a gel when mixed with water, alcohol, or other standard solvents; adding a physical barrier that prevents degradation, dissolution, melting, or chemical extraction (eg, a hard plastic polymer coating); formulation of crush-resistant tablets; chemically engineered prodrugs that require in vivo enzymatic cleavage to produce a pharmacological effect (e.g., an amide bond formed between a drug molecule and a single amino acid such as lysine or a small (up to 15 amino acids) oligopeptide, an ester bond formed by a drug's hydroxyl group and a carboxyl group carrier, ion exchange resin complex, metal cation complex, fatty acid complex); adding an aversive ingredient (eg, a flushing agent [niacin], emetic [ipecac], diuretic, or irritant [capsaicin]) intended to create an unpleasant sensation and thereby deter further use; and a formulation containing an isolated antagonist or aversive agent that is released upon malicious opening of the product.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения метирапон и/или оксазепам могут быть модифицированы таким образом, как описано выше, с целью получения препятствующих злоупотреблению композиций. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции могут быть модифицированы или получены в виде препарата таким образом, как описано выше, с целью получения препятствующих злоупотреблению композиций.According to some embodiments of the present invention, metyrapone and/or oxazepam may be modified in the manner described above to provide anti-abuse compositions. According to some embodiments of the present invention, the pharmaceutical compositions may be modified or formulated in the manner described above to provide anti-abuse compositions.

Способы лечения и примененияMethods of treatment and application

Композиции, описанные в данной заявке, можно применять для лечения пациентов, страдающих расстройством, ассоциированным с аберрантной активностью НРА-системы. Методики лечения могут включать различные стадии, одна из которых может состоять в идентификации пациента, нуждающегося в лечении. Врачи способны провести осмотр и поставить диагноз пациентам с подозрением на зависимость и/или другие патологические состояния, приведенные в данном описании. После постановки диагноза, который может содержать альтернативные предположения, врач может назначить терапевтически эффективное количество композиции (например фармацевтической композиции, содержащей первый агент, который целенаправленно действует на НРА-систему, и второй агент, который целенаправленноThe compositions described in this application can be used to treat patients suffering from a disorder associated with aberrant activity of the HPA system. The treatments may include various steps, one of which may be to identify a patient in need of treatment. Physicians are capable of examining and diagnosing patients with suspected addiction and/or other pathological conditions described herein. Following a diagnosis, which may include alternative suggestions, the clinician may prescribe a therapeutically effective amount of the composition (e.g., a pharmaceutical composition containing a first agent that targets the HPA system and a second agent that targets

- 18 042299 действует на префронтальную кору). Пациент может уже иметь зависимость от таких веществ, как алкоголь, химический стимулятор, рецептурное (или назначенное) болеутоляющее средство или природное наркотическое вещество растительного происхождения, или у пациента может быть диагностирована такая зависимость. Химический стимулятор может представлять собой кокаин, амфетамин, метамфетамин, или кристаллический метамфетамина гидрохлорид, или метилфенидат. Когда аналоги конкретных лекарств вызывают зависимость, зависимость от данных аналогов также может подвергаться лечению.- 18 042299 acts on the prefrontal cortex). The patient may already be addicted to substances such as alcohol, a chemical stimulant, a prescription (or prescribed) pain reliever, or a natural herbal drug, or the patient may have been diagnosed with such an addiction. The chemical stimulant may be ***e, amphetamine, methamphetamine, or crystalline methamphetamine hydrochloride, or methylphenidate. When analogues of particular drugs are addictive, dependence on those analogues may also be treated.

Лекарство может представлять собой барбитурат (например тиамил (Суритал®), тиопентал (Пентотал®), амобарбитал (Амита®), пентобарбитал (Нембутал®), секобарбитал (Секонал®), Туинал (комбинированный продукт амобарбитала/секобарбитала), буталбитал (Фиорина®), бутабарбитал (Бутизол®), талбутал (Лотузат®), апробарбитал (Алурат®), фенобарбитал (Люминал®) и мефобарбитал (Мебарал®)) или опиат (например героин, кодеин, гидрокодон). Природные наркотические вещества растительного происхождения включают марихуану и табак. Композиции, описанные в данной заявке, можно применять для лечения пациентов, страдающих зависимостью от данных веществ вообще и/или от более конкретного их ингредиента (например от никотина, содержащегося в табаке). Зависимость также может проявляться как зависимость от активности, такой как азартная игра, секс или половая активность, или как переедание (которое может быть ассоциировано с расстройством приема пищи или может приводить к ожирению). В более общем случае, расстройства приема пищи и расстройства сна относятся к расстройствам, которые поддаются лечению композициями по настоящему изобретению. Расстройства приема пищи включают нервную анорексию, нервную булимию, компульсивное переедание и неуточненные расстройства приема пищи (EDNOS). Несколько исследований было посвящено изучению функционирования НРА-системы при наличии нервной анорексии. Основной результат заключается в том, что гиперкортицизм ассоциирован с повышенным уровнем кортикотропин-рилизинг-гормона в центральной нервной системе и нормальным уровнем циркулирующего в крови адренокортикотропного гормона. Хотя нервная анорексия может быть трудна для диагностирования, у пациентов с данным расстройством присутствует нарушение функции желез внутренней секреции, часто проявляющееся как аменорея, нарушение терморегуляции, аномальный уровень гормона роста и нарушение приема пищи. Способы по настоящему изобретению могут включать стадию идентификации пациента, нуждающегося в лечении, и данные характерные признаки могли бы быть, или возможно могли бы быть, среди признаков, используемых врачами для диагностирования нервной анорексии. Композиции, описанные в данной заявке, можно применять для лечения пациентов с синдромом Прадера-Вилли, и способы лечения таких пациентов включены в объем настоящего изобретения.The drug may be a barbiturate (eg, thiamyl (Surital®), thiopental (Pentotal®), amobarbital (Amita®), pentobarbital (Nembutal®), secobarbital (Seconal®), Tuinal (amobarbital/secobarbital combination product), butalbital (Fiorina® ), butabarbital (Butizol®), talbutal (Lotuzat®), aprobarbital (Alurat®), phenobarbital (Luminal®), and mephobarbital (Mebaral®)) or an opiate (eg heroin, codeine, hydrocodone). Natural plant based drugs include marijuana and tobacco. The compositions described in this application can be used to treat patients suffering from dependence on these substances in general and/or on a more specific ingredient (for example, nicotine contained in tobacco). Addiction can also manifest itself as addiction to an activity such as gambling, sex, or sexual activity, or as overeating (which may be associated with an eating disorder or may lead to obesity). More generally, eating disorders and sleep disorders are among the disorders that are treatable with the compositions of the present invention. Eating disorders include anorexia nervosa, bulimia nervosa, compulsive overeating, and eating disorders unspecified (EDNOS). Several studies have been devoted to the functioning of the HPA system in the presence of anorexia nervosa. The main result is that hypercorticism is associated with elevated levels of corticotropin-releasing hormone in the central nervous system and normal levels of circulating adrenocorticotropic hormone in the blood. Although anorexia nervosa can be difficult to diagnose, patients with this disorder present with dysfunction of the endocrine glands, often manifesting as amenorrhea, impaired thermoregulation, abnormal growth hormone levels, and eating disorders. The methods of the present invention may include the step of identifying a patient in need of treatment, and these features would be, or might be, among the features used by physicians to diagnose anorexia nervosa. The compositions described in this application can be used to treat patients with Prader-Willi syndrome, and methods of treating such patients are included in the scope of the present invention.

Расстройства сна включают бессонницу, приступ апноэ во сне при расстройстве сна, синдром усталых ног (RLS) и синдром периодических движений конечностями (PLMD) и нарколепсию.Sleep disorders include insomnia, sleep apnea in sleep disorder, restless leg syndrome (RLS) and periodic limb movement syndrome (PLMD), and narcolepsy.

Другие пациенты, поддающиеся лечению, включают пациентов, страдающих тревожностью (которая может быть ассоциирована с паническим расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР), посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), социальным тревожным расстройством или может представлять собой генерализированное тревожное расстройство). Когда патологическое состояние представляет собой депрессию, данная депрессия может представлять собой депрессию, ассоциированную с большим депрессивным расстройством или дистимией, биполярной депрессией, или данная депрессия может быть ассоциирована с заболеванием или злоупотреблением веществами, вызывающими зависимость. Риск развития депрессии или другого большого аффективного расстройства определяется сложным сочетанием генетической предрасположенности, воздействия факторов окружающей среды и старения организма.Other treatable patients include patients suffering from anxiety (which may be associated with panic disorder, obsessive-compulsive disorder (OCD), post-traumatic stress disorder (PTSD), social anxiety disorder, or may be generalized anxiety disorder). When the condition is depression, the depression may be depression associated with major depressive disorder or dysthymia, bipolar depression, or the depression may be associated with a disease or substance abuse disorder. The risk of developing depression or other major affective disorder is determined by a complex combination of genetic predisposition, exposure to environmental factors and body aging.

Другие пациенты, поддающиеся лечению, включают пациентов, страдающих шизофренией; пациентов с дефицитом внимания (например с ADD (дефицитом внимания) или ADHD (расстройством с дефицитом внимания и гиперактивностью)); пациентов, переживающих менопаузу; и пациентов, страдающих синдромом менструальных циклов (например PMS (предменструальным синдромом)).Other treatable patients include patients suffering from schizophrenia; patients with attention deficit (for example, with ADD (attention deficit disorder) or ADHD (attention deficit hyperactivity disorder)); patients going through menopause; and patients suffering from a syndrome of menstrual cycles (eg PMS (premenstrual syndrome)).

Расстройства и жизненные события, приведенные в данном описании, могут быть категоризированы по-разному и могут быть связаны друг с другом различными путями. Например, социальная тревожность может способствовать развитию расстройства приема пищи и других состояний, ассоциированных с тревожностью, таких как ПТСР (посттравматические стрессовые расстройства), может проявляться как расстройство сна. Пациенты, у которых диагностирована клиническая депрессия, также могут испытывать расстройства сна. Зависимость, которая характеризована как прогрессирующее расстройство, может начинаться с самовведения рецептурного или нерецептурного лекарства с целью смягчения симптома другого психоневрологического расстройства. Например, пациент может вводить без назначения врача спирт или марихуану в случае депрессии или тревожности или снотворное для лечения трудностей с засыпанием в результате депрессии или тревожности. Кроме того, взаимосвязи между данными расстройствами и связанными с ними патологическими состояниями или симптомами могут иметь разные проявления. Например, хроническая активация НРА-системы при бессоннице позволяет считать бессонницу фактором риска развития не только психических расстройств (то есть хронической тревожности и депрессии), но также серьезных заболеваний, ассоциированных с такой активацией. Бессонница представThe disorders and life events described herein may be categorized in various ways and may be related to each other in various ways. For example, social anxiety can contribute to the development of an eating disorder and other conditions associated with anxiety, such as PTSD (post-traumatic stress disorder), may manifest as a sleep disorder. Patients diagnosed with clinical depression may also experience sleep disturbances. Addiction, which is characterized as a progressive disorder, may begin with self-administration of a prescription or over-the-counter drug to alleviate a symptom of another neuropsychiatric disorder. For example, a patient may administer alcohol or marijuana without a doctor's prescription for depression or anxiety, or sleeping pills to treat difficulty falling asleep as a result of depression or anxiety. In addition, the relationship between these disorders and their associated pathological conditions or symptoms may have different manifestations. For example, chronic activation of the HPA system in insomnia allows us to consider insomnia as a risk factor for the development of not only mental disorders (i.e., chronic anxiety and depression), but also serious diseases associated with such activation. Insomnia imagined

- 19 042299 ляет собой, вне всякого сомнения, наиболее часто встречающееся расстройство сна в медицинской практике. Как симптом различных психиатрических или внутренних расстройств или как следствие стрессовой ситуации, хроническая и тяжелая бессонница воспринимается пациентом как явно выраженное расстройство (смотри Vgontzas et al., J. Clin. Endocrinol. Metabl. 86:3787-3794, 2006). Расстройства сна, включая бессонницу, могут иметь место во время менопаузы или когда пациент страдает PMS.- 19 042299 is without a doubt the most common sleep disorder in medical practice. As a symptom of various psychiatric or internal disorders or as a consequence of a stressful situation, chronic and severe insomnia is perceived by the patient as an overt disorder (see Vgontzas et al., J. Clin. Endocrinol. Metabl. 86:3787-3794, 2006). Sleep disorders, including insomnia, may occur during menopause or when the patient is suffering from PMS.

Успех лечения можно оценивать различными путями, включая объективные показатели (например уменьшение частоты или тяжести самовведения лекарства или другой аддиктивной активности, в том случае, когда пациент имеет зависимость от вещества или активности), общее улучшение состояния здоровья (например улучшение давления крови, функции почек, функции печени или формулы крови) и/или субъективные показатели (например сообщение пациента об уменьшении тяги к веществу или активности или о более хорошем самочувствии (например сообщение об уменьшении тревожности, улучшении настроения, значительном улучшении самочувствия или улучшении способности справляться с ежедневными факторами, вызывающими стресс, в том случае, когда пациент страдает тревожностью или расстройством, связанным с тревожностью)). Когда патологическое состояние, которое лечат, представляет собой расстройство приема пищи или расстройство сна, лечение можно оценивать по фактическому возвращению к нормальному приему пищи или сну (или по движению в данном направлении).The success of treatment can be assessed in a variety of ways, including objective measures (eg, reduction in the frequency or severity of self-administration of a drug or other addictive activity when the patient is dependent on the substance or activity), general improvement in health status (eg, improvement in blood pressure, kidney function, liver function or blood counts) and/or subjective measures (e.g., patient reporting less cravings for a substance or activity, or feeling better (e.g., reporting less anxiety, improved mood, significantly improved well-being, or improved ability to cope with daily stressors). , when the patient suffers from anxiety or an anxiety-related disorder)). When the condition being treated is an eating disorder or a sleep disorder, treatment can be judged by an actual return to (or movement in) normal eating or sleep patterns.

Согласно конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения предложены способы лечения пациента, который страдает расстройством, ассоциированным с активностью НРА-системы. Данный способ может включать стадии: (а) идентификации пациента, нуждающегося в лечении, и (б) введения данному пациенту терапевтически эффективного количества композиции, описанной в данной заявке. Указанное расстройство может включать зависимость, тревожность, шизофрению или депрессию; расстройство может представлять собой зависимость от вещества (например от химического стимулятора, такого как опиат (например героин, кодеин, гидрокодон или их аналоги), никотина, алкоголя, рецептурного болеутоляющего средства или природного наркотического вещества растительного происхождения, такого как никотин). Химический стимулятор также может представлять собой кокаин, амфетамин, метамфетамин, метилфенидат или их аналоги.According to specific embodiments of the present invention, methods are provided for treating a patient who suffers from a disorder associated with the activity of the HPA system. This method may include the steps of: (a) identifying a patient in need of treatment, and (b) administering to that patient a therapeutically effective amount of the composition described in this application. Said disorder may include addiction, anxiety, schizophrenia or depression; the disorder may be a dependence on a substance (e.g. a chemical stimulant such as an opiate (e.g. heroin, codeine, hydrocodone or their analogs), nicotine, alcohol, a prescription pain reliever, or a natural plant based drug such as nicotine). The chemical stimulant may also be ***e, amphetamine, methamphetamine, methylphenidate, or analogues thereof.

Указанное расстройство также может представлять собой зависимость от активности, такой как азартная игра, компьютерные игры, зависимость от электронных устройств, участия в социальных сетях, сексуальной активности или чрезмерного приема пищи.Said disorder may also be an addiction to an activity such as gambling, computer games, addiction to electronic devices, participation in social networks, sexual activity or excessive food intake.

Когда пациент страдает тревожностью, данная тревожность может быть ассоциирована с паническим расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР), посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), социальным тревожным расстройством или генерализированным тревожным расстройством. Когда пациент страдает депрессией, данная депрессия может быть ассоциирована с большим депрессивным расстройством или дистимией, с биполярной депрессией или с заболеванием или злоупотреблением веществами, вызывающими зависимость. Как указано выше, расстройство также может представлять собой расстройство приема пищи, или расстройство сна, или расстройство социального поведения.When a patient suffers from anxiety, the anxiety may be associated with panic disorder, obsessive-compulsive disorder (OCD), post-traumatic stress disorder (PTSD), social anxiety disorder, or generalized anxiety disorder. When a patient is depressed, the depression may be associated with major depressive disorder or dysthymia, with bipolar depression, or with an addictive illness or substance abuse. As stated above, the disorder may also be an eating disorder, or a sleep disorder, or a social behavior disorder.

Способы по изобретению, применяемые для лечения пациента, у которого присутствует нежелательный симптом менопаузы или менструального цикла, могут включать: (а) идентификацию пациента, нуждающегося в лечении, и (б) введение данному пациенту терапевтически эффективного количества композиции, описанной в данной заявке. Количество доставляемых композиций представляет собой терапевтически эффективное количество, при этом эффективность оценивается по ослаблению симптомов, которые могут включать тревожность, депрессию или трудности с засыпанием.The methods of the invention for treating a patient who has an unwanted menopausal or menstrual symptom may include: (a) identifying a patient in need of treatment, and (b) administering to that patient a therapeutically effective amount of a composition described herein. The amount of compositions delivered is a therapeutically effective amount, with efficacy measured by the relief of symptoms, which may include anxiety, depression, or difficulty falling asleep.

В настоящем изобретении предложены способы применения фармацевтических композиций для лечения и/или предупреждения у субъекта зависимости от вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения данное вещество представляет собой химический стимулятор, опиат, никотин, алкоголь, рецептурное болеутоляющее средство, природное наркотическое вещество растительного происхождения или неприродное синтетическое наркотическое вещество.The present invention provides methods for using pharmaceutical compositions to treat and/or prevent substance dependence in a subject. In some embodiments of the present invention, the substance is a chemical stimulant, an opiate, nicotine, alcohol, a prescription pain reliever, a natural plant based drug, or a non-natural synthetic drug.

Настоящее изобретение также включает применение композиций, приведенных в данном описании, для получения лекарства. Настоящее изобретение дополнительно включает применение композиций, приведенных в данном описании, для получения лекарства, предназначенного для лечения зависимости от вещества, ожирения, расстройства приема пищи, расстройства сна, депрессии, расстройства социального поведения, шизофрении и/или тревожности.The present invention also includes the use of the compositions described in this description, to obtain medicines. The present invention further includes the use of the compositions described herein for the preparation of a medicament for the treatment of substance dependence, obesity, eating disorder, sleep disorder, depression, social behavior disorder, schizophrenia and/or anxiety.

ПримерыExamples

Следующие примеры приведены для более полного понимания изобретения, описанного в данной заявке. Следует иметь в виду, что данные примеры являются исключительно иллюстративными и не ограничивают настоящее изобретение каким-либо образом.The following examples are provided for a more complete understanding of the invention described in this application. It should be understood that these examples are illustrative only and do not limit the present invention in any way.

Препараты.Preparations.

Препараты, приведенные в табл. 1, получены с использованием методик, известных в данной области техники, или в соответствии с методиками, описанными ниже.The drugs given in table. 1 are obtained using techniques known in the art, or in accordance with the techniques described below.

- 20 042299- 20 042299

Таблица 1Table 1

1 1 Минитаблетки метирапона в комбинации с минитаблетками оксазепама в капсулах. Metyrapone minitablets in combination with oxazepam minitablets in capsules. 2 2 Минитаблетки метирапона в комбинации с минитаблетками оксазепама в капсулах; и один или оба типа минитаблеток имеют инертное внешнее покрытие. Metyrapone minitablets in combination with oxazepam minitablets in capsules; and one or both types of minitablets have an inert outer coating. з h Шарики метирапона в комбинации с шариками оксазепама в капсулах; и один или оба типа шариков имеют внешнее покрытие. Metyrapone boluses in combination with oxazepam granules in capsules; and one or both types of balls have an outer coating. 4 4 Гранулы метирапона в комбинации с шариками оксазепама в капсулах; шарики оксазепама имеют внешнее покрытие; и, необязательно, на гранулы метирапона нанесено покрытие. Metyrapone granules in combination with oxazepam granules in capsules; oxazepam beads have an outer coating; and optionally, the metyrapone beads are coated. 5 5 Гранулы метирапон в комбинации с гранулами оксазепама в капсулах; гранулы оксазепама имеют внешнее покрытие; и, необязательно, на гранулы метирапона нанесено покрытие. Metyrapone granules in combination with oxazepam granules in capsules; oxazepam granules have an outer coating; and optionally, the metyrapone beads are coated. 6 6 Гелевые формы, содержащие раствор метирапона, и желатиновая капсула покрыта оксазепамом; необязательно между желатином и оксазепамом присутствует инертное покрытие; необязательно инертное покрытие нанесено сверху слоя оксазепама. Gel forms containing a solution of metyrapone and a gelatin capsule coated with oxazepam; optionally, an inert coating is present between the gelatin and oxazepam; optionally an inert coating is applied on top of the oxazepam layer. 7 7 Многослойные таблетки, у которых один слой представляет собой ядро из метирапона или оксазепама, на ядро нанесено инертное покрытие, и сверху данного инертного покрытия нанесено покрытие из другого лекарства (оксазепама или метирапона), и также, необязательно, инертное покрытие нанесено сверху внешнего лекарственного слоя. Multilayer tablets, in which one layer is a metyrapone or oxazepam core, an inert coating is applied to the core, and another drug (oxazepam or metyrapone) is coated on top of this inert coating, and also, optionally, an inert coating is applied on top of the outer drug layer. 8 8 Двухслойные прессованные таблетки, у которых один слой содержит метирапон и второй слой содержит оксазепам, таблетки необязательно содержат инертный слой внешнего покрытия. Bilayer compressed tablets, in which one layer contains metyrapone and the second layer contains oxazepam, the tablets optionally contain an inert outer coating layer. 9 9 Трехслойные прессованные таблетки, у которых один слой содержит метирапон, второй слой (средний слой) содержит инертное вещество и третий слой содержит оксазепам, таблетки необязательно содержат внешнее покрытие из другого инертного вещества. Three-layer compressed tablets, in which one layer contains metyrapone, the second layer (middle layer) contains an inert substance and the third layer contains oxazepam, the tablets optionally contain an outer coating of another inert substance. 10 10 Шарики метирапона в комбинации с шариками оксазепама в капсулах; шарики оксазепама имеют внешнее покрытие. Metyrapone boluses in combination with oxazepam granules in capsules; oxazepam beads have an outer coating. И AND Шарики оксазепам в комбинации с шариками метирапона в капсулах; шарики метирапона имеют внешнее покрытие. Oxazepam pellets in combination with metyrapone pellets in capsules; metyrapone beads have an outer coating. 12 12 Шарики метирапона в комбинации с гранулами оксазепама в капсулах; шарики метирапона имеют внешнее покрытие; и, необязательно, на гранулы оксазепама нанесено покрытие. Metyrapone granules in combination with oxazepam granules in capsules; metyrapone balls have an outer coating; and optionally, the oxazepam beads are coated.

Стандартные композиции для каждого типа препарата представлены ниже в табл. 2. Значения % мас./мас. представляют собой проценты от полной массы композиции.Standard compositions for each type of drug are presented below in table. 2. Values % wt./wt. are percentages of the total weight of the composition.

Таблица 2table 2

Препарат A drug 1 1 2 2 3 3 4/5/10/ 11/12 4/5/10/ 11/12 6 6 7 7 8 8 9 9 Компонент Component % масса/массу (диапазон) % w/w (range) Активный ингредиент (Метирапон + Оксазепам) Active ingredient (Metyrapone + Oxazepam) 1-90 1-90 1-90 1-90 1-95 1-95 1-95 1-95 1-80 1-80 1-90 1-90 1-90 1-90 1-90 1-90 Наполнитель (твердый) Filler (solid) 10-99 10-99 10-99 10-99 5-99 5-99 5-99 5-99 0-10 0-10 10-99 10-99 10-99 10-99 10-99 10-99 Связующий агент Coupling agent 0,05-20 0.05-20 0,05-20 0.05-20 0,05-20 0.05-20 0,0-20 0.0-20 0-5 0-5 0,05-20 0.05-20 0,05-20 0.05-20 0,05-20 0.05-20 Разрыхляющий агент loosening agent 0,05-20 0.05-20 0,05-20 0.05-20 0,05-20 0.05-20 0,05-20 0.05-20 0-5 0-5 0,05-20 0.05-20 0,05-20 0.05-20 0,05-20 0.05-20 Вещество, способствующее скольжению Gliding agent 0,05-2 0.05-2 0,05-2 0.05-2 0 0 0 0 0 0 0,05-2 0.05-2 0,05-2 0.05-2 0,05-2 0.05-2 Смазывающий агент Lubricant 0,1-3 0.1-3 0,1-3 0.1-3 0 0 0 0 0 0 0,1-3 0.1-3 0,1-3 0.1-3 0,1-3 0.1-3 Солюбилизирую щий агент Solubilizing agent 0 0 0 0 0 0 0 0 20-70 20-70 0 0 0 0 0 0 Антиоксиданты Antioxidants 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 Консерванты preservatives 0 0 0 0 0 0 0 0 0-3 0-3 0 0 0 0 0 0 Инертное покрытие, которое может содержать пигменты, красители или краски для маркировки An inert coating that may contain pigments, dyes or paints for markings 0 0 0,05-10 0.05-10 0,05-10 0.05-10 0-10 0-10 0-20 0-20 0,05-20 0.05-20 0-10 0-10 0-10 0-10 Капсула Capsule Да Yes Да Yes Да Yes Да Yes Да^а yes ^a Нет No Нет No Нет No

- 21 042299 ^аКапсула образуется в процессе получения препарата, ее не получают в виде отдельного компонента. Наполнитель/связующий агент/разрыхлитель могли бы входить в состав внешнего лекарственного покрытия.- 21 042299 ^a The capsule is formed during the preparation of the drug, it is not obtained as a separate component. The filler/binder/disintegrant could be part of the outer drug coating.

Препарат 1: Мини-таблетки в капсулах.Preparation 1: Mini-tablets in capsules.

Стандартная композиция мини-таблеток препарата 1 приведена ниже в табл. 3.The standard composition of the mini-tablets of the drug 1 is shown below in table. 3.

Таблица 3________________________Table 3________________________

Тип ингредиента минитаблеток Ingredient type of mini-tablets % масса/массу (диапазон) % w/w (range) Активный ингредиент (метирапон или оксазепам) Active ingredient (methyrapone or oxazepam) 1-90 1-90 Наполнитель Filler 10-99 10-99 Связующий агент Coupling agent 0,05-10 0.05-10 Разрыхляющий агент loosening agent 0,05 -20 0.05 -20 Вещество, способствующее скольжению Gliding agent 0,05-2 0.05-2 Смазывающий агент Lubricant 0,1-3 0.1-3

Затем мини-таблетками заполняют желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы подходящего размера.The mini-tablets are then filled into suitably sized gelatin or hydroxypropyl methylcellulose capsules.

Композиция мини-таблеток метирапона (30-милиграммовая лекарственная форма) приведена в табл. 4.The composition of metyrapone mini-tablets (30-mg dosage form) is shown in table. 4.

Таблица 4Table 4

Ингредиент Ingredient Назначение Purpose мг/минитаблетку mg/mini-tablet % масса/массу % mass/mass Лекарственное вещество метирапон The drug substance metyrapone Активный ингредиент Active Ingredient 30,00 30.00 50,0 50.0 Г идроортофосфат кальция безводный, USP Calcium Hydrogen Phosphate Anhydrous, USP Наполнитель Filler 21,84 21.84 36,4 36.4 Г идроксипропилметилцеллюлоза, NF^a Hydroxypropyl methylcellulose, NF ^a Связующий агент Coupling agent 3,36 3.36 5,6 5.6 Кроскармелоза натрия, NF Croscarmellose sodium, NF Разрыхляющий агент loosening agent 3,00 3.00 5,0 5.0 Коллоидный диоксид кремния, NF Colloidal silicon dioxide, NF Вещество, способствующее скольжению Gliding agent 0,60 0.60 1,0 1.0 Магния стеарат, NF Magnesium stearate, NF Смазывающий агент Lubricant 1,20 1.20 2,0 2.0 Итого Total 60,00 60.00 100,0 100.0

аГидроксипропилметилцеллюлоза, NF (Национальный формуляр) также называется гипромеллоза, NF.aHypromellose, NF (National Formulary) also called hypromellose, NF.

Процесс изготовления мини-таблеток метирапона, 30 мг, включает следующие стадии.The manufacturing process for metyrapone 30 mg mini-tablets includes the following steps.

1. Половину гидроортофосфата кальция, все количество метирапона, все количество гипромеллозы и вторую половину гидроортофосфата кальция последовательно просеивают через сито с размером ячеек 20 меш и затем помещают в чашу смесителя с большими сдвиговыми усилиями.1. Half of the calcium hydrogen orthophosphate, all of the metyrapone, all of the hypromellose, and the other half of the calcium hydrogen orthophosphate are successively sifted through a 20 mesh sieve and then placed into the bowl of a high shear mixer.

2. Сухие ингредиенты перемешивают в течение 5 мин при скорости измельчителя 4000 об/мин и скорости импеллера 250 об/мин.2. The dry ingredients are mixed for 5 minutes at a grinder speed of 4000 rpm and an impeller speed of 250 rpm.

3. Продолжая перемешивание при тех же скоростях измельчителя и импеллера, для ирригации при скорости потока 17 г/мин добавляют приблизительно 35 г стерильной воды на кг сухих ингредиентов. Перемешивание продолжают дополнительно в течение 5 мин.3. With continued mixing at the same chopper and impeller speeds, add approximately 35 g of sterile water per kg of dry ingredients for irrigation at a flow rate of 17 g/min. Stirring is continued for an additional 5 minutes.

4. Гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре поступающего воздуха от 35 до 40°С, пока потеря массы при сушке (LOD) не составит >1%.4. The granules are dried in a fluidized bed dryer at an inlet air temperature of 35 to 40° C. until the weight loss on drying (LOD) is >1%.

5. Высушенные гранулы пускают через сито с размером ячеек 20 меш.5. The dried granules are passed through a 20 mesh sieve.

6. Массу кроскармелозы натрия и коллоидного диоксида кремния регулируют, учитывая выход гранул, и данные ингредиенты просеивают и добавляют к гранулам в V-смеситель. Затем ингредиенты перемешивают в течение 10 мин.6. The weight of croscarmellose sodium and colloidal silica is adjusted to account for the yield of the granules and these ingredients are sieved and added to the granules in a V-blender. The ingredients are then mixed for 10 minutes.

7. Магния стеарат просеивают и добавляют к полученной смеси, и перемешивание продолжают дополнительно в течение 3 мин.7. Magnesium stearate is sifted and added to the resulting mixture, and mixing is continued for an additional 3 minutes.

8. Смесь переносят в загрузочную воронку таблеточного пресса, оснащенного пуансонами размером 0,125 дюйма (0,3175 см), и прессуют мини-таблетки с целевой массой 60,0 мг и целевой твердостью 13 кПа (диапазон 7-19 кПа).8. The mixture is transferred to the hopper of a tablet press equipped with 0.125 inch (0.3175 cm) punches and compressed into mini-tablets with a target weight of 60.0 mg and a target hardness of 13 kPa (range 7-19 kPa).

Композиция мини-таблеток оксазепама (4-милиграммовая лекарственная форма) приведена в табл.The composition of mini-tablets of oxazepam (4-mg dosage form) is shown in table.

5.5.

- 22 042299- 22 042299

Таблица 5Table 5

Ингредиент Ingredient Назначение Purpose мг/минитаблетку mg/mini-tablet % масса/массу % mass/mass Лекарственное вещество оксазепам The drug oxazepam Активный ингредиент Active Ingredient 4,00 4.00 8,0% 8.0% Лактоза безводная, NF Lactose anhydrous, NF Наполнитель Filler 44,20 44.20 88,4% 88.4% Г идроксипропилцелл юлоза, NF Hydroxypropylcell yulose, NF Связующий агент Coupling agent 0,30 0.30 0,6% 0.6% Кроскармелоза натрия, NF Croscarmellose sodium, NF Разрыхляющий агент loosening agent 0,50 0.50 1,0% 1.0% Коллоидный диоксид кремния, NF Colloidal silicon dioxide, NF Вещество, способствующее скольжению Gliding agent 0,50 0.50 1,0% 1.0% Магния стеарат, NF Magnesium stearate, NF Смазывающий агент Lubricant 0,50 0.50 1,0% 1.0%

Процесс изготовления мини-таблеток оксазепама (4 мг) включает следующие стадии.The manufacturing process for oxazepam mini-tablets (4 mg) includes the following steps.

1. Одну четвертую часть (1/4) лактозы, все количество оксазепама и 1/4 лактозы последовательно просеивают через сито с размером ячеек 30 меш.1. One fourth (1/4) of the lactose, all of the oxazepam and 1/4 of the lactose are sieved successively through a 30 mesh sieve.

2. Гидроксипропилцеллюлозу, кроскармелозу натрия и коллоидный диоксид кремния просеивают через то же самое сито.2. Hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium and colloidal silicon dioxide are sifted through the same sieve.

3. Оставшуюся часть лактозы просеивают через то же самое сито.3. The rest of the lactose is sifted through the same sieve.

4. Просеянные вещества переносят в V-смеситель подходящего размера и перемешивают в течение 10 мин.4. The sieved materials are transferred to an appropriately sized V-blender and mixed for 10 minutes.

5. Магния стеарат просеивают через то же самое, использованное ранее, сито с размером ячеек 30 меш и добавляют к перемешиваемым ингредиентам в V-смеситель. Все компоненты перемешивают в течение 3 мин.5. Magnesium stearate is screened through the same 30 mesh sieve used previously and added to the blended ingredients in a V-blender. All components are mixed for 3 minutes.

6. Смесь переносят в загрузочную воронку таблеточного пресса, оснащенного пуансонами размером 0,125 дюйма (0,3175 см), и прессуют мини-таблетки с целевой массой 50,0 мг.6. The mixture is transferred to the hopper of a tablet press equipped with 0.125 inch (0.3175 cm) punches and compressed into mini-tablets with a target weight of 50.0 mg.

Для инкапсулирования мини-таблеток метирапона и оксазепама, предназначенных для введения субъектам, использовали продолговатые желатиновые капсулы размера АА. Каждая из данных капсул может содержать максимум 12 мини-таблеток. В табл. 6 показано, сколько мини-таблеток каждого типа содержится в каждой капсуле и сколько капсул приходится на каждый тестируемый уровень доз.AA size oblong gelatin capsules were used to encapsulate the metyrapone and oxazepam mini-tablets for administration to subjects. Each of these capsules may contain a maximum of 12 mini-tablets. In table. 6 shows how many mini-tablets of each type are contained in each capsule and how many capsules are for each dose level tested.

Таблица 6Table 6

доза метирапона (мг)/доза оксазепама (мг) для введения дважды в сутки dose of metyrapone (mg)/dose of oxazepam (mg) for administration twice a day количество минитаблеток метирапона на дозу number of metyrapone minitablets per dose количест во минитаблеток оксазепа ма на дозу number of oxazep ma minitablets per dose количест во капсул на дозу number of capsules per dose количество минитаблеток метирапо на на капсулу the number of minitablets metirap per capsule количество минитаблеток оксазепама на капсулу number of oxazepam mini-tablets per capsule количест во минитаблеток на капсулу number of mini-tablets per capsule 270/12 270/12 9 9 3 3 3 3 3 3 1 1 4 4 540/24 540/24 18 18 6 6 3 3 6 6 2 2 8 8 720/24 720/24 24 24 6 6 3 3 8 8 2 2 10 10

Препарат 2: Мини-таблетки с покрытием в капсулах.Formulation 2: Coated mini-tablets in capsules.

На минитаблетки препарата 1 общего типа, описанного выше, нанесено инертное покрытие для таблеток (например покрытие от Colorcon, такое как покрытие Opadry) с использованием установки для нанесения покрытия барабанного типа (pan coater), сушилки с псевдоожиженным слоем или установки для нанесения покрытия по методике Вюрстера. Покрытия могут увеличивать общую массу минитаблеток на 0,05-10%. Такие мини-таблетки можно помещать в желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы.Minitablets of Formulation 1 of the general type described above are coated with an inert tablet coating (e.g. a coating from Colorcon such as Opadry) using a pan coater, fluidized bed dryer, or method coater. Wurster. The coatings can increase the overall weight of the minitablets by 0.05-10%. Such mini-tablets can be placed in gelatin or hydroxypropyl methylcellulose capsules.

Препарат 3: Шарики в капсулах с инертным внешним покрытием.Preparation 3: Beads in capsules with an inert outer coating.

Общая композиция для шариков (получаемых путем экструзии с последующей сферонизацией) приведена в табл. 7.The general composition for balls (obtained by extrusion followed by spheronization) is given in table. 7.

Таблица 7Table 7

Тип ингредиента шариков Ball Ingredient Type % масса/массу (диапазон) % w/w (range) Активный ингредиент (оксазепам или метирапон) Active ingredient (oxazepam or metyrapone) 1-95 1-95 Наполнитель Filler 5-99 5-99 Связующий агент Coupling agent 0,05-20 0.05-20 Разрыхляющий агент loosening agent 0,05 -20 0.05 -20

На шарики препарата общего типа, описанного выше, может быть нанесено инертное покрытие для таблеток (например покрытие от Colorcon, такое как покрытие Opadry) с использованием установки дляBeads of the general type of preparation described above can be coated with an inert tablet coating (e.g. a coating from Colorcon such as an Opadry coating) using a coating machine.

- 23 042299 нанесения покрытия барабанного типа (pan coater), сушилки с псевдоожиженным слоем или установки для нанесения покрытия по методике Вюрстера. Покрытия могут увеличивать общую массу шариков на 0,05-10%. Такие шарики можно помещать в желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы.- 23 042299 pan coater, fluid bed dryer or Wurster coater. Coatings can increase the total mass of the balls by 0.05-10%. Such beads can be placed in gelatin or hydroxypropyl methylcellulose capsules.

Препарат 4: Гранулы метирапона и шарики оксазепама с нанесенным покрытием.Formulation 4: Coated metyrapone granules and oxazepam beads.

Для получения сухих гранул метирапона использовали смесь метирапона препарата 10. Данную смесь метирапона (1200 г) загружали в роликовый пресс и получали полосы. В начале и в конце данного процесса отбирали и тестировали образцы полос массой приблизительно 10,0 г для определения пористости полос с использованием значений абсолютной и объемной плотности, измеренных на анализаторе Geopyc. На заключительной стадии данного процесса спрессованный материал пропускали через сито с размером ячеек 20 меш. Спрессованный материал и мелкую фракцию собирали в разные мешки. Полосы собирали и все вместе измельчали. Полученный измельченный материал переносили в V-смеситель подходящего размера и перемешивали в течение 3 мин при скорости 25 об/мин. Полученные гранулы из Vсмесителя выгружали в полиэтиленовый мешок и определяли массу.To obtain dry granules of metyrapone, a mixture of metyrapone preparation 10 was used. This mixture of metyrapone (1200 g) was loaded into a roller press and strips were obtained. Approximately 10.0 g of band samples were taken and tested at the beginning and end of this process to determine the porosity of the bands using absolute and bulk density values measured on a Geopyc analyzer. In the final step of this process, the compacted material was passed through a 20 mesh sieve. The compressed material and the fine fraction were collected in different bags. The strips were collected and ground together. The resulting pulverized material was transferred to an appropriately sized V-blender and mixed for 3 minutes at 25 rpm. The resulting granules from the Vmixer were unloaded into a plastic bag and the weight was determined.

На гранулы препарата необязательно может быть нанесено инертное покрытие для таблеток (например покрытие от Colorcon, такое как покрытие Opadry), с использованием установки для нанесения покрытия барабанного типа (pan coater), сушилки с псевдоожиженным слоем или установки для нанесения покрытия по методике Вюрстера. Покрытия могут увеличивать общую массу гранул на 0,05-10%.The drug granules may optionally be coated with an inert tablet coating (e.g. a coating from Colorcon such as Opadry) using a pan coater, fluid bed dryer, or Wurster coater. Coatings can increase the total weight of the granules by 0.05-10%.

Гранулы также могут быть получены путем мокрой грануляции. Мокрая грануляция, в результате которой получали гранулы метирапона, включает стадии 1-5 методики получения мини-таблеток метирапона, описанной выше. Композиция гранул метирапона, полученных с использованием методики мокрой грануляции, приведена в табл. 8.Granules can also be obtained by wet granulation. Wet granulation to produce metyrapone granules comprises steps 1-5 of the metyrapone mini-tablet procedure described above. The composition of metyrapone granules obtained using the wet granulation technique is given in table. 8.

Таблица 8Table 8

Ингредиент Ingredient Назначение Purpose Количество г/партию Quantity g/batch % масса/массу % mass/mass Метирапон Metyrapone Активный ингредиент Active Ingredient 500 500 54,3 54.3 Гидроортофосфат кальция безводный, USP Calcium hydrogen phosphate anhydrous, USP Наполнитель Filler 364 364 39,6 39.6 Г идроксипропилметилцеллюлоза, NF^a Hydroxypropyl methylcellulose, NF ^a Связующий агент Coupling agent 56 56 6,1 6.1

Тидроксипропилметилцеллюлоза, NF, также называется гипромеллоза, NFHydroxypropyl methylcellulose, NF, also called hypromellose, NF

Альтернативная сухая грануляция. Сухую грануляцию выполняли как часть методики, использованной для оценки простых комбинированных таблеток метирапона и оксазепама, при этом для получения гранул метирапона использовали часть методики для однослойной комбинированной таблетки. Композиция гранул метирапона, получаемых с использованием методики сухой грануляции, приведена в табл. 9.Alternative dry granulation. Dry granulation was performed as part of the methodology used to evaluate metyrapone and oxazepam single combination tablets, while part of the methodology for the single layer combination tablet was used to prepare metyrapone granules. The composition of the metyrapone granules obtained using the dry granulation technique is given in table. 9.

Таблица 9Table 9

Ингредиент Ingredient Назначение Purpose Количество г/партию Quantity g/batch % масса/массу % mass/mass Лекарственное вещество метирапон The drug substance metyrapone Активный ингредиент Active Ingredient 98,50 98.50 51,8 51.8 Лактоза безводная Lactose anhydrous Наполнитель Filler 82,08 82.08 43,1 43.1 Г идроксипропилцеллюлоза Hydroxypropylcellulose Связующий агент Coupling agent 5,75 5.75 з,о h, o Кроскармелоза натрия Croscarmellose sodium Разрыхляющий агент loosening agent 4,00 4.00 2,1 2.1

Методика получения альтернативных сухих гранул метирапона включает следующие стадии.The method for obtaining alternative metyrapone dry granules includes the following steps.

1. Половину безводной лактозы, все количество метирапона, все количество гидроксипропилцеллюлозы, все количество кроскармелозы натрия и оставшуюся половину безводной лактозы последовательно просеивают через сито с размером ячеек 20 меш и загружают в смеситель Turbula.1. Half of the lactose anhydrous, all of the metyrapone, all of the hydroxypropyl cellulose, all of the croscarmellose sodium and the remaining half of the lactose anhydrous are successively screened through a 20 mesh sieve and loaded into the Turbula mixer.

2. Ингредиенты перемешивают в течение 15 мин в смесителе Turbula.2. The ingredients are mixed for 15 minutes in a Turbula mixer.

3. Полученную смесь спрессовывают катком на роликовом прессе Vector (тип катка DPS, усилие прокатки 700 1b, скорость катка 3 об/мин и раствор валков 2 мм) с получением гранул.3. The resulting mixture is compressed with a roller on a Vector roller press (roller type DPS, rolling force 700 1b, roller speed 3 rpm and roll gap 2 mm) to obtain granules.

Шарики оксазепама получали с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 10, и описанной ниже методики.Oxazepam beads were prepared using the ingredients listed in Table 1. 10 and the procedure described below.

1. Каждый твердый ингредиент взвешивали, просеивали через сито с размером ячеек 20 меш и помещали в чашу гранулятора-смесителя с большими сдвиговыми усилиями.1. Each solid ingredient was weighed, sieved through a 20 mesh sieve and placed in the bowl of a high shear mixer granulator.

2. Твердые ингредиенты перемешивали в грануляторе с большими сдвиговыми усилиями в течение 5 мин при 150 об/мин (только импеллер). Через 5 мин измеряли LOD сухой смеси.2. The solid ingredients were mixed in a high shear granulator for 5 minutes at 150 rpm (impeller only). After 5 minutes, the LOD of the dry mixture was measured.

3. Устанавливали на грануляторе скорость импеллера приблизительно 250 об/мин и скорость измельчителя приблизительно 1000 об/мин. К смеси для обеспечения грануляции добавляли очищенную3. Set the impeller speed on the granulator to approximately 250 rpm and the grinder speed to approximately 1000 rpm. Purified

-24042299 воду со скоростью приблизительно 40 г/мин. Для получения влажной пластичной массы при необходимости корректировали количество воды, скорость импеллера и скорость измельчителя.-24042299 water at a rate of approximately 40 g/min. To obtain a wet plastic mass, the amount of water, the speed of the impeller and the speed of the grinder were adjusted if necessary.

4. Полученную влажную массу загружали в экструдер LCI MG-55 Multi-Granulator, оснащенный ситом размером 1,0 мм (цель: 1,0 мм; диапазон: 0,7-1,2 мм).4. The resulting wet mass was fed into an LCI MG-55 Multi-Granulator equipped with a 1.0 mm sieve (target: 1.0 mm; range: 0.7-1.2 mm).

5. Экструдат собирали и загружали в сферонизатор LCI QJ-230T Marumerizer, оснащенный диском размером 2 мм для поперечной штриховки. Устанавливали желаемую скорость сферонизатора. Добавляли порцию экструдата, и данный экструдат обрабатывали, постоянно осуществляя визуальное наблюдение и отбор проб для регулирования условий обработки и определения завершения процесса. Регистрировали время начала и время окончания обработки каждой субпартии. Когда время обработки истекало, открывали разгрузочный клапан и сферы собирали в подходящий контейнер.5. The extrudate was collected and loaded into an LCI QJ-230T Marumerizer equipped with a 2 mm crosshatch disk. The desired speed of the spheronizer was set. A batch of extrudate was added and the extrudate was processed with continuous visual observation and sampling to adjust processing conditions and determine completion of the process. The start and end times of each sub-batch processing were recorded. When the treatment time was up, the discharge valve was opened and the spheres were collected in a suitable container.

6. Сферулы переносили в расширительную камеру сушилки с псевдоожиженным слоем. Сферулы сушили при 60°С (температура на впуске). Регистрировали использованные условия псевдоожижения.6. The spherules were transferred to the expansion chamber of the fluid bed dryer. The spherules were dried at 60° C. (inlet temperature). Fluidization conditions used were recorded.

7. Полученные шарики просеивали через набор сит #16 - #25. PSD (гранулометрическое распределение) определяли в этом же диапазоне значений.7. The resulting beads were sieved through a set of #16 - #25 sieves. PSD (particle size distribution) was determined in the same range of values.

8. Затем на шарики наносили покрытие Opadry QX White, теоретически до увеличения массы на 7,5%.8. The beads were then coated with Opadry QX White, theoretically to a weight increase of 7.5%.

Таблица 10Table 10

Ингредиент Ingredient Процент (масса/массу) Percentage (mass/mass) мг/дозу mg/dose Количественный состав партии (г) The quantitative composition of the party (g) Оксазепам Oxazepam 5,71 5.71 4 4 85,7 85.7 Лактоза Fastflo 310 Lactose Fastflo 310 64,29 64.29 45 45 964,3 964.3 Микрокристаллическая целлюлоза РН 101 Microcrystalline cellulose PH 101 10 10 7 7 150 150 Кукурузный крахмал Corn starch 5 5 3,5 3.5 75 75 Полипласдон XL Polyplasdon XL 10 10 7 7 150 150 Повидон КЗО Povidone KZO 3 3 2,1 2.1 45 45 Натрия лаурилсульфат Sodium lauryl sulfate 2 2 1,4 1.4 30 thirty Очищенная вода¹ Purified water ¹ qs qs qs qs qs qs

1Выпаривали при сушке, qs - сколько потребуется1Evaporated during drying, qs - as needed

НРМС-капсулы заполняли, используя 148,4 мг шариков оксазепама с покрытием (содержащих 8 мг оксазепама) и 300 мг гранул метирапона (содержащих 240 мг метирапона).HPMC capsules were filled using 148.4 mg coated oxazepam beads (containing 8 mg oxazepam) and 300 mg metyrapone beads (containing 240 mg metyrapone).

Препарат 6: Гелевые формы, содержащие внутри раствор метирапона и внешнее покрытие из оксазепама.Formulation 6: Gel forms containing a metyrapone solution on the inside and an outer coating of oxazepam.

На гелевую композицию, такую как композиция, используемая в имеющихся в продаже гелевых формах метирапона, содержащую солюбилизирующие агенты (например полиэтиленгликоль, глицерин) и необязательно антиоксиданты или консерванты, необязательно наносят инертное внутреннее покрытие (например покрытие от Colorcon, такое как покрытие Opadry), с использованием установки для нанесения покрытия барабанного типа (pan coater), сушилки с псевдоожиженным слоем или установки для нанесения покрытия по методике Вюрстера. Покрытия могут увеличивать общую массу ядер гелевой формы на 0,05-10%. Затем на ядра с покрытием наносят слой раствора или суспензии, содержащих оксазепам, с использованием установки для нанесения покрытия барабанного типа (pan coater), сушилки с псевдоожиженным слоем или установки для нанесения покрытия по методике Вюрстера. Активные покрытия могут увеличивать общую массу таблетки на 0,5-20% за счет второго активного ингредиента. Затем необязательно может быть нанесено инертное внешнее покрытие (например покрытие от Colorcon, такое как покрытие Opadry) с использованием установки для нанесения покрытия барабанного типа (pan coater), сушилки с псевдоожиженным слоем или установки для нанесения покрытия по методике Вюрстера. Покрытия могут увеличивать общую массу ядер гелевой формы на 0,05-10%.The gel composition, such as the composition used in commercially available gel forms of metyrapone, containing solubilizing agents (e.g., polyethylene glycol, glycerin) and optionally antioxidants or preservatives, is optionally coated with an inert internal coating (e.g., a coating from Colorcon, such as an Opadry coating), with using a pan coater, fluid bed dryer or Wurster coater. The coatings can increase the overall mass of the cores of the gel form by 0.05-10%. The coated cores are then coated with a solution or suspension containing oxazepam using a pan coater, a fluidized bed dryer, or a Wurster coater. Active coatings can increase the overall weight of the tablet by 0.5-20% due to the second active ingredient. An inert outer coat (eg a Colorcon coating such as Opadry) can then optionally be applied using a pan coater, fluid bed dryer, or Wurster coater. The coatings can increase the overall mass of the cores of the gel form by 0.05-10%.

Препарат 7: Многослойные таблетки.Formulation 7: Multilayer tablets.

Общая композиция метирапона или оксазепама (использованная для экструзии с последующей сферонизацией) приведена в табл. 11. Данная композиция используется для ядра многослойной таблетки.The total composition of metyrapone or oxazepam (used for extrusion followed by spheronization) is given in table. 11. This composition is used for the core of a multilayer tablet.

Таблица 11Table 11

Тип ингредиента ядра таблетки Tablet core ingredient type % масса/массу (диапазон) % w/w (range) Активный ингредиент (метирапон или оксазепам) Active ingredient (methyrapone or oxazepam) 1-90 1-90 Наполнитель Filler 10-99 10-99 Связующий агент Coupling agent 0,05-20 0.05-20 Разрыхляющий агент loosening agent 0,05 -20 0.05 -20 Вещество, способствующее скольжению Gliding agent 0,05-2 0.05-2 Смазывающий агент Lubricant 0,1-3 0.1-3

На ядра (композиция приведена выше) наносят инертное покрытие для таблеток (например покры- 25 042299 тие от Colorcon, такое как покрытие Opadry) с использованием установки для нанесения покрытия барабанного типа (pan coater), сушилки с псевдоожиженным слоем или установки для нанесения покрытия по методике Вюрстера. Покрытия могут увеличивать общую массу ядер на 0,05-10%. Затем на ядра с покрытием наносят слой раствора или суспензии, содержащих второй активный ингредиент (второе лекарство), с использованием установки для нанесения покрытия барабанного типа (pan coater), сушилки с псевдоожиженным слоем или установки для нанесения покрытия по методике Вюрстера. Активные покрытия могут увеличивать общую массу таблетки на 0,5-20% за счет второго активного ингредиента. На многослойные таблетки необязательно наносят инертное покрытие для таблеток (например покрытие от Colorcon, такое как покрытие Opadry) с использованием установки для нанесения покрытия барабанного типа (pan coater), сушилки с псевдоожиженным слоем или установки для нанесения покрытия по методике Вюрстера. Инертные покрытия могут увеличивать общую массу таблетки на 0,05-10%.The cores (formulation above) are coated with an inert tablet coating (e.g., a coating from Colorcon such as Opadry) using a pan coater, fluidized bed dryer, or pan coater. the Wurster method. Coatings can increase the total mass of nuclei by 0.05-10%. The coated cores are then coated with a solution or suspension layer containing the second active ingredient (second drug) using a pan coater, fluid bed dryer, or Wurster coater. Active coatings can increase the overall weight of the tablet by 0.5-20% due to the second active ingredient. Multilayer tablets are optionally coated with an inert tablet coating (eg a coating from Colorcon such as Opadry) using a pan coater, fluid bed dryer or Wurster coater. Inert coatings can increase the overall tablet weight by 0.05-10%.

Препарат 8: Двухслойные прессованные таблетки.Formulation 8: Bilayer compressed tablets.

Общая композиция активного слоя приведена в табл. 12.The general composition of the active layer is given in table. 12.

Таблица 12Table 12

Тип ингредиента активного слоя Active layer ingredient type % масса/массу (диапазон) % w/w (range) Активный ингредиент (метирапон или оксазепам) Active ingredient (methyrapone or oxazepam) 1-90 1-90 Наполнитель Filler 10-99 10-99 Связующий агент Coupling agent 0,05-20 0.05-20 Разрыхляющий агент loosening agent 0,05-20 0.05-20 Вещество, способствующее скольжению Gliding agent 0,05-2 0.05-2 Смазывающий агент Lubricant 0,1-3 0.1-3

Смеси ингредиентов (которые могут находиться в форме гранул), содержащие в качестве активного ингредиента, соответственно, метирапон или оксазепам, получают раздельно. Такие смеси используют для получения двухслойной таблетки, у которой ограничен или отсутствует контакт между метирапоном и оксазепамом, с использованием пресса для двухслойных таблеток. На двухслойные таблетки необязательно наносят инертное покрытие для таблеток (например покрытие от Colorcon, такое как покрытие Opadry) с использованием установки для нанесения покрытия барабанного типа (pan coater), сушилки с псевдоожиженным слоем или установки для нанесения покрытия по методике Вюрстера. Инертные покрытия могут увеличивать общую массу таблетки на 0,05-10%.Mixtures of ingredients (which may be in the form of granules) containing, respectively, metyrapone or oxazepam as the active ingredient, are prepared separately. Such blends are used to produce a bilayer tablet with limited or no contact between metyrapone and oxazepam using a bilayer tablet press. Bilayer tablets are optionally coated with an inert tablet coating (eg a coating from Colorcon such as Opadry) using a pan coater, fluid bed dryer, or Wurster coater. Inert coatings can increase the overall tablet weight by 0.05-10%.

Препарат 9: Трехслойные прессованные таблетки.Preparation 9: Three-layer compressed tablets.

Смеси ингредиентов, используемых в описанной выше композиции для двухслойных таблеток, содержащие в качестве активного ингредиента, соответственно, метирапон или оксазепам, получают раздельно (данные смеси могут находиться в форме гранул). Общая композиция инертного среднего слоя приведена в табл. 13.Mixtures of the ingredients used in the above-described composition for bilayer tablets containing, respectively, metyrapone or oxazepam as the active ingredient, are prepared separately (these mixtures may be in the form of granules). The general composition of the inert middle layer is given in table. 13.

Таблица 13Table 13

Тип ингредиента инертного среднего слоя Ingredient type of inert middle layer % масса/массу (диапазон) % w/w (range) Наполнитель Filler 65-100 65-100 Связующий агент Coupling agent 0,05-20 0.05-20 Разрыхляющий агент loosening agent 0,05-20 0.05-20 Вещество способствующее скольжению Gliding agent 0,05-2 0.05-2 Смазывающий агент Lubricant 0,1-3 0.1-3

Данные смеси могут быть использованы для получения трехслойной таблетки, у которой метирапон и оксазепам разделены инертным средним слоем, с использованием пресса для трехслойных таблеток. На трехслойные таблетки необязательно наносят инертное покрытие для таблеток (например покрытие от Colorcon, такое как покрытие Opadry) с использованием установки для нанесения покрытия барабанного типа (pan coater), сушилки с псевдоожиженным слоем или установки для нанесения покрытия по методике Вюрстера. Инертные покрытия могут увеличивать общую массу таблетки на 0,05-10%.These blends can be used to produce a trilayer tablet in which metyrapone and oxazepam are separated by an inert middle layer using a trilayer tablet press. Trilayer tablets are optionally coated with an inert tablet coating (eg a coating from Colorcon such as Opadry) using a pan coater, fluid bed dryer, or Wurster coater. Inert coatings can increase the overall tablet weight by 0.05-10%.

Препарат 10. Смесь метирапона в комбинации с шариками оксазепама в капсулах.Preparation 10. A mixture of metyrapone in combination with oxazepam boluses in capsules.

Сухую смесь метирапона получали с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 14. Метирапон взвешивали и просеивали через сито с размером ячеек 20 меш. Микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния объединяли, перемешивали в полиэтиленовом мешке и просеивали через сито с размером ячеек 20 меш. Метирапон, микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния перемешивали в V-смесителе объемом 8 кварт в течение 10 мин (25 об/мин). Магния стеарат взвешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш, затем добавляли в V-смеситель, и данную смесь перемешивали в течение 3 мин с получением готовой для дальнейшего использования смеси.A dry mix of metyrapone was prepared using the ingredients listed in Table 1. 14. Metyrapone was weighed and sieved through a 20 mesh sieve. Microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide were combined, mixed in a polyethylene bag and sifted through a 20 mesh sieve. The metyrapone, microcrystalline cellulose, and colloidal silica were mixed in an 8 quart V-blender for 10 minutes (25 rpm). Magnesium stearate was weighed and sieved through a 40 mesh sieve, then added to the V-blender, and this mixture was mixed for 3 minutes to obtain a mixture ready for further use.

- 26 042299- 26 042299

Таблица 14Table 14

Ингредиент Ingredient Производитель Manufacturer % масса/массу % mass/mass мг/капсулу mg/capsule Количественный состав партии (г) The quantitative composition of the party (g) Метирапон Metyrapone 80,0 80.0 240,0 240.0 1600 1600 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) Microcrystalline cellulose (Avicel PH 102) FMC Biopolymer FMC Biopolymer 18,5 18.5 55,5 55.5 370 370 Коллоидный диоксид кремния (Cab-0-Sil) Colloidal Silica (Cab-0-Sil) CABOT CABOT 1 1 з,о h, o 20 20 Магния стеарат, NF (Hyqual не бычий) Magnesium stearate, NF (Hyqual is not bovine) Mallickrodt/ Covidien Mallickrodt/Covidien 0,5 0.5 1,5 1.5 10 10 Общая масса total weight 300,0 300.0 2000 2000

Шарики оксазепама получали с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 15, и описанной ниже методики.Oxazepam beads were prepared using the ingredients listed in Table 1. 15 and the procedure described below.

1. Каждый твердый ингредиент взвешивали, просеивали через сито с размером ячеек 20 меш и помещали в чашу гранулятора-смесителя с большими сдвиговыми усилиями.1. Each solid ingredient was weighed, sieved through a 20 mesh sieve and placed in the bowl of a high shear mixer granulator.

2. Очищенную воду (180 г) смешивали с Повидоном K30, используя смеситель с верхним приводом, с получением связующего раствора.2. Purified water (180 g) was mixed with Povidone K30 using a top drive mixer to form a binder solution.

3. Твердые ингредиенты перемешивали в грануляторе с большими сдвиговыми усилиями в течение 5 мин при 150 об/мин (только импеллер). Через 5 мин измеряли LOD сухой смеси.3. The solids were mixed in a high shear granulator for 5 minutes at 150 rpm (impeller only). After 5 minutes, the LOD of the dry mixture was measured.

4. Устанавливали на грануляторе скорость импеллера приблизительно 250 об/мин и скорость измельчителя приблизительно 750 об/мин. Добавляли связующий раствор со скоростью приблизительно 100 г/мин.4. Set the impeller speed on the granulator to approximately 250 rpm and the chopper speed to approximately 750 rpm. The binder solution was added at a rate of approximately 100 g/min.

5. Для получения влажной пластичной массы (влажной массы для грануляции) к данной смеси добавляли дополнительное количество очищенной воды со скоростью приблизительно 60-100 г/мин, при скорости импеллера, установленной на уровне приблизительно 250-350 об/мин и скорости измельчителя, установленной на уровне 750 об/мин. Добавляли приблизительно 222 г воды.5. To obtain a wet plastic mass (wet mass for granulation), additional purified water was added to this mixture at a rate of approximately 60-100 g/min, with the impeller speed set at approximately 250-350 rpm and the chopper speed set to at 750 rpm. Added approximately 222 g of water.

6. Влажную массу для грануляции перемешивали в течение приблизительно 1,5 мин, установив на грануляторе скорость импеллера приблизительно 350 об/мин и скорость измельчителя приблизительно 1000 об/мин.6. The wet granulation mass was agitated for approximately 1.5 minutes with the granulator set to an impeller speed of approximately 350 rpm and a grinder speed of approximately 1000 rpm.

7. Полученную влажную массу загружали в экструдер LCI MG-55 Multi-Granulator, оснащенный ситом размером 1,0 мм (цель: 1,0 мм; диапазон: 0,7-1,2 мм).7. The resulting wet mass was fed into an LCI MG-55 Multi-Granulator equipped with a 1.0 mm sieve (target: 1.0 mm; range: 0.7-1.2 mm).

8. Экструдат собирали и загружали в сферонизатор LCI QJ-230T Marumerizer, оснащенный диском размером 2 мм для поперечной штриховки. Устанавливали желаемую скорость сферонизатора. Добавляли порцию экструдата, и данный экструдат обрабатывали в течение приблизительно 2 мин, постоянно осуществляя визуальное наблюдение и отбор образцов для регулирования условий обработки и определения завершения процесса. Регистрировали время начала и время окончания обработки каждой субпартии. Когда время обработки истекало, открывали разгрузочный клапан и сферы собирали в подходящий контейнер.8. The extrudate was collected and loaded into an LCI QJ-230T Marumerizer equipped with a 2 mm cross hatch disk. The desired speed of the spheronizer was set. A portion of the extrudate was added and the extrudate was processed for approximately 2 minutes, with continuous visual observation and sampling to adjust the processing conditions and determine the completion of the process. The start and end times of each sub-batch processing were recorded. When the treatment time was up, the discharge valve was opened and the spheres were collected in a suitable container.

9. Сферулы переносили в расширительную камеру сушилки с псевдоожиженным слоем. Сферулы сушили при температура на впуске 60°С и температуре продукта 35-40°С с получением LOD в пределах ±1,0 от значений, полученных на стадии 3. Регистрировали использованные условия псевдоожижения. Также регистрировали конечную массу полученных сферул. Если температура превышала 40°С, процесс прерывали на время, требующееся для оптимизации.9. The spherules were transferred to the expansion chamber of the fluid bed dryer. The spherules were dried at an inlet temperature of 60° C. and a product temperature of 35-40° C. to obtain a LOD within ±1.0 of the values obtained in step 3. The fluidization conditions used were recorded. The final weight of the resulting spherules was also recorded. If the temperature exceeded 40°C, the process was interrupted for the time required for optimization.

10. Полученные шарики просеивали через набор сит, объединяли шарики, собранные на ситах #18 #25.10. The resulting beads were sieved through a set of sieves, combined the beads collected on #18 #25 sieves.

11. Затем на шарики наносили покрытие Opadry QX White, до номинального увеличения массы на 7,5%.11. The beads were then coated with Opadry QX White to a nominal 7.5% weight gain.

- 27 042299- 27 042299

Таблица 15Table 15

Ингредиент Ingredient Процент (масса/массу) Percentage (mass/mass) мг/дозу mg/dose Количественный состав партии (г) The quantitative composition of the party (d) Оксазепам Oxazepam 5,71 5.71 4 4 85,7 85.7 Лактоза Fastflo 310 Lactose Fastflo 310 64,79 64.79 45,35 45.35 971,8 971.8 Микрокристаллическая целлюлоза РН 101 Microcrystalline cellulose PH 101 15 15 10,5 10.5 225,0 225.0 Полипласдон XL Polyplasdon XL 10 10 7 7 150,1 150.1 Повидон КЗО Povidone KZO 3 3 2,1 2.1 45,0 45.0 Натрия лаурилсульфат Sodium lauryl sulfate 1,5 1.5 1,05 1.05 22,5 22.5 Очищенная вода¹ Purified water ¹ qs qs qs qs qs qs

выпаривали при сушке.evaporated on drying.

НРМС-капсулы заполняли, используя 149,1 мг шариков оксазепама с покрытием (содержащих 8 мг оксазепама) и 300 мг сухой смеси метирапона (содержащей 240 мг метирапона).HPMC capsules were filled using 149.1 mg coated oxazepam beads (containing 8 mg oxazepam) and 300 mg metyrapone dry mix (containing 240 mg metyrapone).

Препарат 11. Смесь метирапона в комбинации с шариками оксазепама в капсулах.Preparation 11. A mixture of metyrapone in combination with oxazepam capsules.

Сухую смесь метирапона получали с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 16. Метирапон взвешивали и просеивали через сито с размером ячеек 20 меш. Микрокристаллическую целлюлозу взвешивали и просеивали через сито с размером ячеек 20 меш. Порцию микрокристаллической целлюлозы и коллоидный диоксид кремния объединяли, перемешивали в полиэтиленовом мешке и просеивали через сито с размером ячеек #40 меш. Метирапон, микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния перемешивали в V-смесителе объемом 16 кварт в течение 12 мин (25 об/мин). Магния стеарат взвешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш, затем добавляли в V-смеситель, и данную смесь перемешивали в течение 3 мин с получением готовой для дальнейшего использования смеси.A dry mix of metyrapone was prepared using the ingredients listed in Table 1. 16. Metyrapone was weighed and sieved through a 20 mesh sieve. The microcrystalline cellulose was weighed and sieved through a 20 mesh sieve. A portion of microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide were combined, mixed in a polyethylene bag and sieved through a sieve with a mesh size of #40 mesh. The metyrapone, microcrystalline cellulose, and colloidal silica were mixed in a 16 quart V-blender for 12 minutes (25 rpm). Magnesium stearate was weighed and sieved through a 40 mesh sieve, then added to the V-blender, and this mixture was mixed for 3 minutes to obtain a mixture ready for further use.

Таблица 16Table 16

Ингредиент Ingredient Производитель Manufacturer % масса/массу % mass/mass Количественный состав партии (г) The quantitative composition of the party (g) Метирапон Metyrapone 80,0 80.0 3600,2 3600.2 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PHI 02) Microcrystalline cellulose (Avicel PHI 02) FMC Biopolymer FMC Biopolymer 18,5 18.5 832,5 832.5 Коллоидный диоксид кремния (Cab-0-Sil) Colloidal Silica (Cab-0-Sil) CABOT CABOT 1 1 45,07 45.07 Магния стеарат, NF (Hyqual не бычий) Magnesium stearate, NF (Hyqual is not bovine) Mallickrodt/ Covidien Mallickrodt/Covidien 0,5 0.5 22,53 22.53

Шарики оксазепама получали с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 17, и описанной ниже методики.Oxazepam beads were prepared using the ingredients listed in Table 1. 17 and the procedure described below.

1. Каждый твердый ингредиент, за исключением Повидона КЗО, взвешивали, просеивали через сито с размером ячеек 20 меш и помещали в чашу гранулятора-смесителя с большими сдвиговыми усилиями.1. Each solid ingredient, with the exception of Povidone KZO, was weighed, sieved through a 20 mesh sieve, and placed in the bowl of a high shear mixer granulator.

2. Очищенную воду (180 г) смешивали с Повидоном КЗО, используя смеситель с верхним приводом, с получением связующего раствора.2. Purified water (180 g) was mixed with Povidone KZO using an overhead mixer to form a binder solution.

3. Твердые ингредиенты перемешивали в грануляторе с большими сдвиговыми усилиями в течение 5 мин при 150 об/мин (только импеллер). Через 5 мин измеряли LOD сухой смеси.3. The solid ingredients were mixed in a high shear granulator for 5 minutes at 150 rpm (impeller only). After 5 minutes, the LOD of the dry mixture was measured.

4. Устанавливали на грануляторе скорость импеллера приблизительно 250 об/мин и скорость измельчителя приблизительно 750 об/мин. Добавляли связующий раствор со скоростью приблизительно 100 г/мин.4. Set the impeller speed on the granulator to approximately 250 rpm and the grinder speed to approximately 750 rpm. The binder solution was added at a rate of approximately 100 g/min.

5. Для получения влажной пластичной массы (влажной массы для грануляции) к данной смеси добавляли дополнительное количество очищенной воды со скоростью приблизительно 60-100 г/мин, при скорости импеллера, установленной на уровне приблизительно 250-350 об/мин и скорости измельчителя, установленной на уровне 750 об/мин. Добавляли приблизительно 222 г воды.5. To obtain a wet plastic mass (wet mass for granulation), additional purified water was added to this mixture at a rate of approximately 60-100 g/min, with the impeller speed set at approximately 250-350 rpm and the chopper speed set to at 750 rpm. Added approximately 222 g of water.

6. Влажную массу для грануляции перемешивали в течение приблизительно 1,5 мин, установив на грануляторе скорость импеллера приблизительно 350 об/мин и скорость измельчителя приблизительно 1000 об/мин.6. The wet granulation mass was agitated for approximately 1.5 minutes with the granulator set to an impeller speed of approximately 350 rpm and a grinder speed of approximately 1000 rpm.

7. Полученную влажную массу загружали в экструдер LCI MG-55 Multi-Granulator, оснащенный ситом размером 1,0 мм (цель: 1,0 мм; диапазон: 0,7-1,2 мм).7. The resulting wet mass was fed into an LCI MG-55 Multi-Granulator equipped with a 1.0 mm sieve (target: 1.0 mm; range: 0.7-1.2 mm).

8. Экструдат собирали и загружали в сферонизатор LCI QJ-230T Marumerizer, оснащенный диском размером 2 мм для поперечной штриховки. Устанавливали желаемую скорость сферонизатора. Добавляли порцию экструдата, и данный экструдат обрабатывали в течение приблизительно 2 мин, постоянно осуществляя визуальное наблюдение и отбор образцов для регулирования условий обработки и определения завершения процесса. Регистрировали время начала и время окончания обработки каждой субпартии. Когда время обработки истекало, открывали разгрузочный клапан и сферы собирали в подходя8. The extrudate was collected and loaded into an LCI QJ-230T Marumerizer equipped with a 2 mm cross hatch disk. The desired speed of the spheronizer was set. A portion of the extrudate was added and the extrudate was processed for approximately 2 minutes, with continuous visual observation and sampling to adjust the processing conditions and determine the completion of the process. The start and end times of each sub-batch processing were recorded. When the processing time expired, the unloading valve was opened and the spheres were collected in a suitable

-28042299 щий контейнер.-28042299 general container.

9. Сферулы переносили в расширительную камеру сушилки с псевдоожиженным слоем. Сферулы сушили при температуре на впуске 60°С и температуре продукта 35-40°С с получением LOD в пределах ±1,0 от значений, полученных на стадии 3. Регистрировали использованные условия псевдоожижения. Также регистрировали конечную массу полученных сферул. Если температура превышала 40°С, процесс прерывали на время, требующееся для оптимизации.9. The spherules were transferred to the expansion chamber of the fluid bed dryer. The spherules were dried at an inlet temperature of 60° C. and a product temperature of 35-40° C. to obtain a LOD within ±1.0 of the values obtained in step 3. The fluidization conditions used were recorded. The final weight of the resulting spherules was also recorded. If the temperature exceeded 40°C, the process was interrupted for the time required for optimization.

10. Полученные шарики просеивали через набор сит, объединяли шарики, собранные на ситах #18 #25.10. The resulting beads were sieved through a set of sieves, combined the beads collected on #18 #25 sieves.

11. Затем на полученные шарики наносили порциями 15%-ю дисперсию Opadry QX White в воде с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем, оснащенной колонкой Вюрстера, до номинального увеличения массы шариков без покрытия на 7,5% (7,0% от общей массы шариков с нанесенным покрытием). Пример количественного состава одной из партий с нанесенным покрытием приведен в табл. 18.11. The resulting beads were then batch-coated with a 15% dispersion of Opadry QX White in water using a fluid bed dryer equipped with a Wurster column to a nominal 7.5% increase in uncoated weight of the beads (7.0% of the total weight of the beads). coated). An example of the quantitative composition of one of the batches coated is shown in table. 18.

12. Партии шариков с нанесенным покрытием перемешивали в мешке.12. Lots of coated beads were mixed in a bag.

Таблица 17Table 17

Ингредиент Ingredient Количественный состав партии (г) Шарики без покрытия The quantitative composition of the party (g) Uncoated balls Процент (масса/массу) Шарики без покрытия Percent (w/w) Uncoated Balls Оксазепам Oxazepam 85,7 85.7 5,71 5.71 Лактозы моногидрат Fastflo 310 Lactose monohydrate Fastflo 310 971,8 971.8 64,79 64.79 Микрокристаллическая целлюлоза РН 101 Microcrystalline cellulose PH 101 225,0 225.0 15 15 Полипласдон XL (кросповидон) Polyplasdon XL (crospovidone) 150,1 150.1 10 10 Повидон КЗО Povidone KZO 45,0 45.0 3 3 Натрия лаурилсульфат Sodium lauryl sulfate 22,5 22.5 1,5 1.5 Очищенная вода¹ Purified water ¹ qs qs qs qs

выпаривали при сушке.evaporated on drying.

Таблица 18Table 18

Ингредиент Ingredient Количественный состав партии (г) Шарики с покрытием Batch size (g) Coated balls Процент (масса/массу) Шарики с покрытием Percent (w/w) Coated Balls Шарики оксазепама без покрытия Uncoated oxazepam boluses 296,2 296.2 93 93 Opadry QX White² Opadry QX White ² 22,49 22.49 7 7 Очищенная вода¹ Purified water ¹ qs qs qs qs

выпаривали при сушке.evaporated on drying.

²Opadry QX White (22,49 г; 149,9 г 15%-й мас./мас. дисперсии в воде) наносили путем распыления на шарики оксазепама, не имеющие покрытия. ² Opadry QX White (22.49 g; 149.9 g 15% w/w dispersion in water) was sprayed onto uncoated oxazepam beads.

НРМС-капсулы заполняли, используя комбинацию 8 мг оксазепама на капсулу в форме шариков оксазепама с нанесенным покрытием и 240 мг метирапона на капсулу в форме сухой смеси метирапона. НРМС-капсулы заполняли, используя комбинацию 4 мг оксазепама на капсулу в форме шариков оксазепама с нанесенным покрытием и 90 мг метирапона на капсулу в форме сухой смеси метирапона. Композиция для наполнения капсул приведена в табл. 19.HPMC capsules were filled using a combination of 8 mg of oxazepam per capsule in the form of coated oxazepam beads and 240 mg of metyrapone per capsule in the form of dry mix of metyrapone. HPMC capsules were filled using a combination of 4 mg of oxazepam per capsule in the form of coated oxazepam beads and 90 mg of metyrapone per capsule in the form of dry mix of metyrapone. The composition for filling the capsules is given in table. 19.

Таблица 19 Композиция для наполнения капсулTable 19 Composition for filling capsules

Ингредиент Ingredient мг/капсулу (комбинация 90 мг и 4 мг) mg/capsule (combination 90 mg and 4 mg) мг/капсулу (комбинация 240 мг и 8 мг) mg/capsule (combination of 240 mg and 8 mg) Метирапон Metyrapone 90,0 90.0 240,0 240.0 Оксазепам Oxazepam 4,0 4.0 8,0 8.0

-29 042299-29 042299

Микрокристаллическая целлюлоза РН-102 Microcrystalline cellulose PH-102 20,8 20.8 55,5 55.5 Микрокристаллическая целлюлоза РН-101 Microcrystalline cellulose PH-101 10,5 10.5 21,0 21.0 Лактозы моногидрат Lactose monohydrate 45,4 45.4 90,7 90.7 Коллоидный диоксид кремния colloidal dioxide silicon 1Д 1D з,о h, o Магния стеарат Magnesium stearate 0,6 0.6 1,5 1.5 Полипласдон XL (кросповидон) Polyplasdon XL (crospovidone) 7,0 7.0 14,0 14.0 Повидон КЗО Povidone KZO 2,1 2.1 4,2 4.2 Натрия лаурилсульфат Sodium lauryl sulfate 1,1 1.1 2,1 2.1 Opadry QX White Opadry QX White 5,3 5.3 10,5 10.5 Итого на капсулу Total per capsule 187,9 187.9 450,5 450.5

Исследование совместимости метирапон-оксазепам.Metyrapone-oxazepam compatibility study.

Проводили исследование, позволяющее оценить совместимость оксазепама и метирапона в одной фармацевтической композиции (например в одной таблетке, содержащей оба соединения).Conducted a study to evaluate the compatibility of oxazepam and metyrapone in one pharmaceutical composition (for example, one tablet containing both compounds).

Аналитические методики оценки.Analytical evaluation methods.

Получали подвергнутые стрессовому воздействию лекарственные образцы оксазепама и метирапона, и анализировали каждое из соединений с использованием ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) и методики определения родственных примесей. Данное исследование позволило оценить, влияют ли примеси, происходящие от оксазепама, на примеси, происходящие от метирапона, или на сам метирапон, и, наоборот, при этом учитывались результаты, полученные при использовании каждой методики.Received stressed drug samples of oxazepam and metyrapone, and analyzed each of the compounds using HPLC (high performance liquid chromatography) and methods for determining related impurities. This study assessed whether oxazepam-derived impurities affect metyrapone-derived impurities or metyrapone itself, and vice versa, taking into account the results obtained using each technique.

Тестирование на совместимость.Compatibility testing.

Получали бинарные смеси лекарственных веществ, данные смеси подвергали стрессовому воздействию при 40°С и относительной влажности воздуха 75% в течение 4 недель и анализировали с использованием ВЭЖХ и методики определения родственных примесей, при этом использовали обе аналитические методики. Полученные опытные смеси, содержащие оксазепам и метирапон, представляли собой потенциальные подходы для изготовления комбинированного препарата в одной таблетке: (i) один опытный образец был получен с использованием сухой грануляции, и (ii) один опытный образец был получен с использованием мокрой грануляции. Данные смеси подвергали стрессовому воздействию при 25°С и относительной влажности воздуха 60% и при 40°С и относительной влажности воздуха 75% в течение 4 недель и затем анализировали.Binary drug mixtures were prepared, these mixtures were stressed at 40° C. and 75% relative humidity for 4 weeks and analyzed using HPLC and related impurity methods, both analytical methods being used. The resulting test mixtures containing oxazepam and metyrapone were potential approaches for the manufacture of a combination formulation in one tablet: (i) one prototype was obtained using dry granulation, and (ii) one prototype was obtained using wet granulation. These mixtures were stressed at 25° C. and 60% relative air humidity and at 40° C. and 75% relative air humidity for 4 weeks and then analyzed.

Аналитические методики оценки.Analytical evaluation methods.

Подвергнутые деградации образцы лекарственных веществ оксазепама и метирапона анализировали с использованием каждой из описанных ниже методик.Degraded drug samples of oxazepam and metyrapone were analyzed using each of the methods described below.

Тест-методика А.Test Method A.

Образцы аккуратно взвешивали в мерной колбе. Для дезинтеграции образцов добавляли приблизительно 2 мл воды. Добавляли разбавитель для образцов, обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин, встряхивали в течение 15 мин, и затем доводили объем разбавителем для образцов, и хорошо перемешивали. Полученный раствор фильтровали, разбавляли разбавителем для образцов (если требовалось для анализа), и анализировали путем ВЭЖХ с использованием описанных ниже хроматографических условий.Samples were carefully weighed in a volumetric flask. Approximately 2 ml of water was added to disintegrate the samples. Sample diluent was added, sonicated for 15 min, shaken for 15 min, and then made up to volume with sample diluent and mixed well. The resulting solution was filtered, diluted with sample diluent (if required for analysis), and analyzed by HPLC using the chromatographic conditions described below.

- 30 042299- 30 042299

Хроматографические условия, используемые для оксазепамаChromatographic conditions used for oxazepam

Колонка Column Zorbax SB-C18, 150x4,6 мм, 3,5 мкм, или эквивалентная колонка Zorbax SB-C18, 150x4.6 mm, 3.5 µm, or equivalent column Температура колонки Column temperature Комнатная температура Room temperature Детектор Detector Ультрафиолетовая область спектра, 232 нм Ultraviolet region of the spectrum, 232 nm Скорость потока Flow rate 1,0 мл/мин 1.0 ml/min Подвижная фаза mobile phase Буфер: 62 мМ К2НРО4, pH 6,5 Buffer: 62 mM K2HPO4, pH 6.5 Подвижная фаза В Mobile phase B Метанол methanol Градиент Gradient Время (мин) Time (min) Подвижная фаза А Mobile phase A Подвижная фаза В Mobile phase B 0 0 60% 60% 40% 40% 30 thirty 60% 60% 40% 40% 50 50 40% 40% 60% 60% 65 65 40% 40% 60% 60% 65.1 65.1 60% 60% 40% 40% 75 75 60% 60% 40% 40% Разбавитель для образцов Sample Diluent 10:90 вода:метанол 10:90 water:methanol Объем введенной пробы Injected sample volume 20 мкл 20 µl

Тест-методика Б.Test method B.

Образцы аккуратно взвешивали в мерной колбе объемом 500 мл. Для дезинтеграции образцов добавляли приблизительно от 1 до 2 мл воды. Добавляли разбавитель для образцов, обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин, встряхивали в течение 15 мин, и затем доводили объем разбавителем для образцов, и хорошо перемешивали. Полученный раствор фильтровали и разбавляли до подходящей концентрации образцов разбавителем для образцов, и анализировали путем ВЭЖХ с использованием описанных ниже хроматографических условий.Samples were carefully weighed into a 500 ml volumetric flask. Approximately 1 to 2 ml of water was added to disintegrate the samples. Sample diluent was added, sonicated for 15 min, shaken for 15 min, and then made up to volume with sample diluent and mixed well. The resulting solution was filtered and diluted to the appropriate sample concentration with sample diluent and analyzed by HPLC using the chromatographic conditions described below.

Хроматографические условия, используемые для метирапонаChromatographic Conditions Used for Metyrapone

Колонка Column АСЕ С18, 150x4,6 мм, 5 мкм, или эквивалентная колонка ACE C18, 150x4.6 mm, 5 µm, or equivalent column Температура колонки Column temperature 30°С 30°С Детектор Detector Ультрафиолетовая область спектра, 232 нм Ultraviolet region of the spectrum, 232 nm Скорость потока Flow rate 1,5 мл/мин 1.5 ml/min Подвижная фаза А Mobile phase A Буфер: 25 мМ К2НРО4, pH 6,5 Buffer: 25 mM K2HPO4, pH 6.5 Подвижная фаза В Mobile phase B Метанол methanol Градиент Gradient Время(мин) Time(min) Подвижная фаза А Mobile phase A Подвижная фаза В Mobile phase B 0 0 85% 85% 15% 15% 25 25 50% 50% 50% 50% 32 32 30% thirty% 70% 70% 34 34 30% thirty% 70% 70% 35 35 85% 85% 15% 15% 40 40 85% 85% 15% 15% Разбавитель для образцов Thinner for samples Вода/ацетонитрил 1:1 Water/acetonitrile 1:1

Изучение совместимости.Compatibility study.

Совместимость двух соединений оценивали с использованием (i) смесей чистых API (активных фармацевтических ингредиентов) (соотношение оксазепам:метирапон составляло 1:15 и 1:30) и (и) опытных матриксов, которые представляли собой характерные образцы готовых лекарственных форм, как если бы была изготовлена простая комбинированная таблетка (смотри табл. 20).The compatibility of the two compounds was evaluated using (i) mixtures of pure API (active pharmaceutical ingredients) (oxazepam:metyrapone ratio was 1:15 and 1:30) and (i) experimental matrices, which were representative samples of finished dosage forms, as if a simple combination tablet was made (see Table 20).

Данные опытные образцы имели характерные соотношения метирапона и оксазепама, а именно 720 мг метирапона/24 мг оксазепама на дозу.These prototypes had characteristic metyrapone to oxazepam ratios of 720 mg metyrapone/24 mg oxazepam per dose.

Один опытный образец получали с использованием методики сухой грануляции, тогда как другой опытный образец получали с использованием методики мокрой грануляции. В обоих опытных образцах метирапон присутствовал в виде внутригранулярного компонента, тогда как оксазепам присутствовал в виде внегранулярного компонента. В каждом случае использовали эксципиенты, аналогичные эксципиентам, используемым в минитаблеточных препаратах оксазепама и метирапона. В процессе сухой грануляции было задействовано вальцевание внутригранулярных компонентов.One prototype was made using a dry granulation technique while another prototype was made using a wet granulation technique. In both test samples, metyrapone was present as an intragranular component, while oxazepam was present as an extragranular component. In each case, excipients were used similar to those used in mini-tablet formulations of oxazepam and metyrapone. In the dry granulation process, the rolling of intragranular components was involved.

-31 042299-31 042299

Таблица 20Table 20

Опытный образец Prototype Композиция Composition Обоснование Rationale 1 1 Внутригранулярный: Метирапон 49,25% Лактоза безводная 41,04% НРС 2,87% Кроскармелоза натрия 2,00% Внегранулярный: Оксазепам 1,64% Кроскармелоза натрия 1,76% мсс Коллоидный диоксид кремния 0,48% Магния стеарат 0,96% Intragranular: Metyrapone 49.25% Lactose anhydrous 41.04% LDCs 2.87% Croscarmellose sodium 2.00% Extragranular: Oxazepam 1.64% Croscarmellose sodium 1.76% MSS Colloidal silicon dioxide 0.48% Magnesium stearate 0.96% Для оценки совместимости метирапона и оксазепама в процессе потенциально возможной сухой грануляции с использованием эксципиентов, которые, как предварительно установлено, являются совместимыми с указанными двумя активными соединениями. To assess the compatibility of metyrapone and oxazepam in the process, potentially possible dry granulation using excipients which are previously found to be compatible with said two active compounds. 2 2 Внутригранулярный: Метирапон 49,25% Лактоза безводная 41,04% НРМС 2,87% Кроскармелоза натрия 2,00% Вода QS Внегранулярный: Оксазепам 1,64% Кроскармелоза натрия 1,76% МСС Коллоидный диоксид кремния 0,48% Магния стеарат 0,96% Intragranular: Metyrapone 49.25% Lactose anhydrous 41.04% HPMC 2.87% Croscarmellose sodium 2.00% QS water Extragranular: Oxazepam 1.64% Croscarmellose sodium 1.76% MSS Colloidal silicon dioxide 0.48% Magnesium stearate 0.96% Для оценки совместимости метирапона и оксазепама в процессе потенциально возможной мокрой грануляции с использованием эксципиентов, которые, как предварительно установлено, являются совместимыми с указанными двумя активными соединениями. To assess the compatibility of metyrapone and oxazepam in the process, potentially possible wet granulation using excipients which are previously found to be compatible with the two active compounds.

Образцы API-смесей и опытные образцы таблеток (полученные из заготовок, спрессованных с использованием пресса Carver) хранили при 25°С и относительной влажности воздуха 60% и при 40°С и относительной влажности воздуха 75% в стеклянных пробирках с навинчивающимися крышками. По истечении 4 недель хранения образцы извлекали из пробирок и анализировали на содержание метирапона, оксазепама и родственных примесей с использованием обеих аналитических ВЭЖХ-методик (тестметодик А и Б). Поскольку количество метирапона в смесях намного превышало количество оксазепама, для корректного выполнения анализа содержания метирапона и оксазепама требовались разные разбавления образцов.API blend samples and test tablet samples (prepared from blanks compressed using a Carver press) were stored at 25° C., 60% RH and at 40° C., 75% RH in glass screw cap vials. After 4 weeks of storage, the samples were removed from the tubes and analyzed for the content of metyrapone, oxazepam and related impurities using both analytical HPLC methods (test methods A and B). Since the amount of metyrapone in the mixtures was much higher than the amount of oxazepam, different dilutions of the samples were required to correctly perform the analysis of the content of metyrapone and oxazepam.

Результаты - Изучение совместимости.Results - Compatibility study.

Совместимость метирапона и оксазепама оценивали путем сравнения профилей активных ингредиентов и примесей следующих образцов:The compatibility of metyrapone and oxazepam was evaluated by comparing the active ingredient and impurity profiles of the following samples:

1. чистого API оксазепама, который хранили в течение 4 недель при 25°С и относительной влажности воздуха 60% и при 40°С и относительной влажности воздуха 75%;1. pure oxazepam API stored for 4 weeks at 25°C and 60% relative humidity and at 40°C and 75% relative humidity;

2. чистого API метирапона, который хранили в течение 4 недель при 25°C и относительной влажности воздуха 60% и при 40°С и относительной влажности воздуха 75%;2. Pure Metyrapone API stored for 4 weeks at 25°C and 60% RH and at 40°C and 75% RH;

3. бинарных API-смесей, содержащих оксазепам и метирапон в соотношении 1:15 и 1:30, которые хранили в течение 4 недель при 25°С и относительной влажности воздуха 60% и при 40°С и относительной влажности воздуха 75%;3. binary API mixtures containing oxazepam and metyrapone in a ratio of 1:15 and 1:30, which were stored for 4 weeks at 25°C and 60% relative humidity and at 40°C and 75% relative humidity;

4. смеси опытных образцов, полученной с использованием методики мокрой грануляции (метирапон - внутригранулярный; оксазепам внегранулярный), которую хранили в течение 4 недель при 25°С и относительной влажности воздуха 60% и при 40°С и относительной влажности воздуха 75%;4. mixture of prototypes obtained using the wet granulation technique (metyrapone - intragranular; oxazepam extragranular), which was stored for 4 weeks at 25°C and 60% relative humidity and at 40°C and 75% relative humidity;

5. смеси опытных образцов, полученной с использованием методики сухой грануляции (спрессованный катком метирапон - внутригранулярный; оксазепам - внегранулярный), которую хранили в течение 4 недель при 25°C и относительной влажности воздуха 60% и при 40°С и относительной влажности воздуха 75%.5. mixture of test samples obtained using the dry granulation technique (roller-compressed metyrapone - intragranular; oxazepam - extragranular), which was stored for 4 weeks at 25°C and 60% relative humidity and at 40°C and 75 relative humidity %.

Для каждого активного фармацевтического компонента сравнивали количества активных ингредиентов и примесей у чистого API с соответствующими значениями у бинарных смесей и опытных образцов. Так как использованные методики не позволяли различать примеси, происходящие от двух изучаемых активных ингредиентов, совместимость оценивали по увеличению количества примесей в целом и по уменьшению количества активных ингредиентов. В табл. 21 приведены результаты для оксазепама, и в табл. 22 - для метирапона. Площади пиков (%), соответствующие API-смесям и опытным образцам, пропорциональны соотношению двух указанных активных ингредиентов в данных образцах.For each active pharmaceutical ingredient, the amounts of active ingredients and impurities in pure API were compared with the corresponding values in binary mixtures and prototypes. Since the methods used did not allow distinguishing between impurities originating from the two active ingredients studied, compatibility was assessed by increasing the amount of impurities overall and by decreasing the amount of active ingredients. In table. 21 shows the results for oxazepam, and in table. 22 - for metyrapone. Peak areas (%) corresponding to API blends and test samples are proportional to the ratio of the two indicated active ingredients in these samples.

В совокупности данные результаты демонстрируют несовместимость двух активных ингредиентов. Степень несовместимости возрастает в следующем порядке: сухая грануляция < мокрая грануляция < смеси. Как и ожидалось, степень деградации при 40°С и относительной влажности воздуха 75% выше, чем при 25°С и относительной влажности воздуха 60%. Чистые API показывали отсутствие деградации при хранении в течение того же срока, что и их смесей и опытных образцов, даже при 40°С и относиTaken together, these results demonstrate the incompatibility of the two active ingredients. The degree of incompatibility increases in the following order: dry granulation < wet granulation < mixtures. As expected, the degree of degradation at 40°C and 75% relative humidity is higher than at 25°C and 60% relative humidity. Pure APIs showed no degradation on storage over the same period as their mixtures and prototypes, even at 40°C and relative

-32042299 тельной влажности воздуха 75%. Несовместимость приводила преимущественно к деградации оксазепама (до 50% оксазепама подвергалось деградации при хранении в течение 4 недель при 40°С и относительной влажности воздуха 75%), тогда как влияние на метирапон было, если вообще было, минимальным. Кроме того, разделение активных ингредиентов с использованием грануляции (метирапон - внутригранулярный; оксазепам - внегранулярный) не оказывало значительного влияния на несовместимость.-32042299 air humidity 75%. The incompatibility resulted predominantly in the degradation of oxazepam (up to 50% of oxazepam was degraded upon storage for 4 weeks at 40°C and 75% relative humidity), while the effect on metyrapone was, if at all, minimal. In addition, separation of the active ingredients using granulation (methyrapone - intragranular; oxazepam - extragranular) did not significantly affect incompatibility.

Таблица 21 Количественный анализ оксазепама и родственные примеси после хранения в течение 4 недельTable 21 Quantification of oxazepam and related impurities after 4 weeks storage

RRT RRT Площади пиков (%) активных ингредиентов и примесей Peak areas (%) of active ingredients and impurities чистый API оксазепам pure oxazepam API оксазепам в API-смеси 1:15 oxazepam in API blends 1:15 оксазепам в API-смеси 1:30 oxazepam in API blends 1:30 Мокрая грануляция Wet granulation Сухая грануляция Dry granulation 25°С 25°C 40°С 40°C 25°С 25°C 40°С 40°C 25°С 25°С 40°С 40°С 25°С 25°C 40°С 40°C 25°С 25°C 40°С 40°С 0,14 0.14 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 0,05 0.05 0,06 0.06 0,05 0.05 0,05 0.05 0,25 0.25 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 0,08 0.08 0,08 0.08 0,08 0.08 0,07 0.07 0,34* 0.34* н/о But н/о But 79,17 79.17 80,71 80.71 87,75 87.75 87,24 87.24 89,59 89.59 91,13 91.13 88,44 88.44 88,11 88.11 0,53 0.53 н/о But н/о But н/о But 0,38 0.38 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 0,57 0.57 н/о But н/о But 0,17 0.17 2,49 2.49 0,11 0.11 0,75 0.75 н/о But н/о But н/о But н/о But 0,58 0.58 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 0,21 0.21 н/о But н/о But н/о But н/о But 0,62 0.62 н/о But н/о But 0,14 0.14 2,58 2.58 0,09 0.09 0,82 0.82 н/о But 0,05 0.05 н/о But 0,05 0.05 0,71 0.71 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 0,04 0.04 0,06 0.06 0,04 0.04 0,04 0.04 1,00** 1.00** 99,45 99.45 99,67 99.67 20,27 20.27 12,76 12.76 11,86 11.86 10,61 10.61 10,1 10.1 6,3 6.3 11,27 11.27 10,79 10.79 1,17 1.17 н/о But н/о But н/о But 0,27 0.27 н/о But 0,05 0.05 н/о But н/о But н/о But н/о But 1,28 1.28 0,25 0.25 0,15 0.15 н/о But н/о But н/о But н/о But 0,02 0.02 0,02 0.02 0,03 0.03 0,02 0.02 1,329 1.329 н/о But 0,05 0.05 н/о But 0,36 0.36 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 1,333 1.333 0,16 0.16 0,08 0.08 0,18 0.18 0,16 0.16 0,12 0.12 0,11 0.11 0,08 0.08 2,24 2.24 0,05 0.05 0,83 0.83 1,58 1.58 н/о But н/о But н/о But 0,06 0.06 н/о But 0,11 0.11 н/о But н/о But н/о But н/о But Итого примесей через 1 месяц Total impurities after 1 month 0,41% 0.41% 0,28% 0.28% 0,49% 0.49% 6,30% 6.30% 0,32% 0.32% 2,05% 2.05% 0,21% 0.21% 2,49% 2.49% 0,18% 0.18% 1,00% 1.00% Итого примесей в t=0 Total impurities at t=0 0,20% 0.20% 0,13% 0.13% Анализ через 1 месяц Analysis after 1 month 95,00% 95.00% 93,20% 93.20% 103,0% 103.0% 66,90% 66.90% 102,20% 102.20% 86,60% 86.60% 85,20% 85.20% 52,90% 52.90% 97,60% 97.60% 93,40% 93.40% Анализ в 1=0 Analysis in 1=0 88,60% 88.60% 100,80% 100.80%

*Метирапон **Оксазепам н/о - не определяли*Metyrapone **Oxazepam n/a - not determined

-33 042299-33 042299

Таблица 22 Количественный анализ метирапона и родственные примеси после хранения в течение 4 недельTable 22 Quantification of metyrapone and related impurities after 4 weeks storage

RRT RRT Площади пиков (%) активных ингредиентов и примесей Peak areas (%) of active ingredients and impurities чистый API метирапон pure metyrapone API метирапон в API-смеси 1:15 metyrapone in API blend 1:15 метирапон в API-смеси 1:30 metyrapone in API blend 1:30 Мокрая грануляция Wet granulation Сухая грануляция Dry granulation 25°С 25°C 40°С 40°C 25°С 25°C 40°С 40°C 25°С 25°С 40°С 40°C 25°С 25°С 40°С 40°C 25°С 25°C 40°С 40°C 0,27 0.27 0,14 0.14 0,15 0.15 н/о But 0,07 0.07 н/о But 0,05 0.05 0,02 0.02 0,01 0.01 0,01 0.01 0,01 0.01 0,48 0.48 0,05 0.05 0,06 0.06 н/о But 0,06 0.06 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 0,67 0.67 0,01 0.01 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 0,05 0.05 0,05 0.05 0,05 0.05 0,04 0.04 0,82 0.82 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 0,08 0.08 0,09 0.09 0,09 0.09 0,08 0.08 1,00* 1.00* 99,44 99.44 99,42 99.42 79,33 79.33 80,89 80.89 88,91 88.91 88,67 88.67 88,45 88.45 90,81 90.81 89,03 89.03 89,19 89.19 1,09 1.09 0,07 0.07 0,09 0.09 н/о But ОД OD н/о But н/о But 0,04 0.04 0,04 0.04 0,04 0.04 0,04 0.04 1,4 1.4 н/о But н/о But 0,17 0.17 5,13 5.13 0,12 0.12 1,39 1.39 н/о But 0,09 0.09 н/о But 0,12 0.12 1,51** 1.51** н/о But н/о But 20,21 20.21 12,56 12.56 10,62 10.62 9,39 9.39 11,09 11.09 6,55 6.55 10,5 10.5 9,62 9.62 1,56 1.56 н/о But н/о But н/о But 0,16 0.16 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 1,68 1.68 н/о But н/о But н/о But 0,35 0.35 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 1,71 1.71 н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But н/о But 0,03 0.03 2,04 2.04 н/о But 0,6 0.6 Итого примесей через 1 месяц Total impurities after 1 month 0,26% 0.26% 0,30% 0.30% 0,17% 0.17% 5,97% 5.97% 0,12% 0.12% 1,54% 1.54% 0,13% 0.13% 2,27% 2.27% 0,14% 0.14% 0,80% 0.80% Итого примесей в t=0 Total impurities at t=0 0,08% 0.08% 0,08% 0.08% Анализ через 1 месяц Analysis after 1 month 100,60% 100.60% 99,50% 99.50% 100,30% 100.30% 98,80% 98.80% 99,80% 99.80% 100,00% 100.00% 98,40% 98.40% 98,60% 98.60% 98,60% 98.60% 97,80% 97.80% Анализ в t=0 Analysis at t=0 96,30% 96.30% 99,40% 99.40%

*Метирапон **Оксазепам*Metyrapone **Oxazepam

Эквиваленты и объем изобретения.Equivalents and Scope of the Invention.

В формуле изобретения формы единственного и множественного числа существительных могут означать один или более чем один объект, если не указано иное или иное не следует из контекста. Пункты формулы изобретения или описания, которые содержат или между одним или более чем одним членом группы, считаются состоятельными, если один, более чем один или все члены группы присутствуют, используются в данном продукте или методике или иным образом связаны с данным продуктом или методикой, если не указано иное или иное не следует из контекста. Изобретение включает варианты осуществления, в которых только один член группы присутствует, используется в данном продукте или методике или иным образом связан с данным продуктом или методикой. Изобретение включает варианты осуществления, в которых более одного или все члены группы присутствуют, используются в данном продукте или методике или иным образом связаны с данным продуктом или методикой.In the claims, the singular and plural forms of nouns may mean one or more than one object, unless otherwise indicated or otherwise follows from the context. Claims or descriptions that contain or between one or more members of a group are considered valid if one, more than one or all of the members of the group are present, used in a given product or method, or otherwise related to a given product or method if not stated otherwise or otherwise follows from the context. The invention includes embodiments in which only one member of the group is present, used in a given product or method, or otherwise associated with a given product or method. The invention includes embodiments in which more than one or all of the members of the group are present, used in a given product or method, or otherwise associated with a given product or method.

Кроме того, изобретение включает все изменения, комбинации и перестановки, в которых один или более чем один признак, элемент, пункт и описательное выражение, встречающиеся в одном или более чем одном пункте формулы изобретения, вставлен в другой пункт формулы изобретения. Например, любой пункт формулы изобретения, который зависит от другого пункта формулы изобретения, может быть модифицирован таким образом, что будет включать один или более чем один признак, содержащийся в любом другом пункте формулы изобретения, который зависит от того же основного пункта формулы изобретения. Когда элементы представлены в виде списков, например в формате групп Маркуша, каждая подгруппа данных элементов также раскрывается, и любой(ые) элемент(ы) может/могут быть удален(ы) из группы. Необходимо понимать, что в большинстве случаев, когда указано, что изобретение или аспекты изобретения включают конкретные элементы и/или признаки, некоторые варианты осуществления изобретения или аспекты изобретения состоят, или по существу состоят, из таких элементов и/или признаков. Для упрощения изложения такие варианты осуществления изобретения не содержат данное указание в точно такой же формулировке. Следует также отметить, что термины содержащий и включающий рассматриваются как открытые и допускают включение дополнительных элементов или стадий. Когда указаны диапазоны, границы диапазонов включены. Кроме того, если не указано иное илиIn addition, the invention includes all variations, combinations and permutations in which one or more of the feature, element, claim and descriptive expression occurring in one or more than one claim is inserted in another claim. For example, any claim that depends on another claim may be modified to include one or more features contained in any other claim that depends on the same main claim. When elements are presented as lists, such as in the format of Markush groups, each subgroup of these elements is also expanded and any element(s) may/may be removed from the group. It should be understood that in most cases where the invention or aspects of the invention are indicated to include specific elements and/or features, some embodiments of the invention or aspects of the invention consist, or essentially consist, of such elements and/or features. To simplify the presentation, such embodiments of the invention do not contain this indication in exactly the same wording. It should also be noted that the terms containing and including are considered open-ended and allow the inclusion of additional elements or steps. When ranges are specified, range bounds are enabled. In addition, unless otherwise noted or

- 34 042299 иное не следует из контекста, среднему специалисту в данной области техники понятно, что значения, которые указаны в виде диапазонов, могут представлять собой любое конкретное значение или поддиапазон в пределах указанных диапазонов в разных вариантах осуществления изобретения, до одной десятой нижней границы диапазона, если из контекста ясно не следует иное.- 34 042299 otherwise does not follow from the context, the average specialist in the art it is clear that the values that are indicated as ranges can represent any particular value or subrange within the specified ranges in different embodiments of the invention, up to one tenth of the lower limit of the range unless the context clearly indicates otherwise.

Данная заявка содержит ссылки на различные выданные патенты, опубликованные заявки на патент, журнальные статьи и другие публикации, все из которых включены в данное описание посредством ссылки. В случае противоречия между любой из включенных ссылок и данным описанием описание изобретения имеет приоритет. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который относится к известному уровню техники, может быть явным образом исключен из любого одного или более чем одного пункта формулы изобретения. Так как считается, что такие варианты осуществления изобретения могут быть определены средним специалистом в данной области техники, они могут быть исключены даже в том случае, когда данное исключение не указано явным образом в настоящем описании. Любой конкретный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения по любой причине, не зависимо от того, связана или нет данная причина с известным уровнем техники.This application contains references to various issued patents, published patent applications, journal articles and other publications, all of which are incorporated into this description by reference. In the event of a conflict between any of the incorporated references and this specification, the specification takes precedence. In addition, any particular embodiment of the present invention that is prior art may be expressly excluded from any one or more of the claims. Since it is believed that such embodiments of the invention can be determined by one of ordinary skill in the art, they can be excluded even if this exception is not explicitly stated in the present description. Any particular embodiment of the invention may be excluded from any claim for any reason, whether or not that reason is related to the prior art.

Специалисты в данной области техники должны понимать или должны быть способны выяснить с использованием не более чем стандартного экспериментирования, что существуют многочисленные эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных в данной заявке. Предполагается, что объем вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данной заявке, не ограничен приведенным выше описанием изобретения, но находится в рамках прилагаемой формулы изобретения. Средним специалистам в данной области техники должно быть понятно, что различные изменения и модификации данного описания могут быть сделаны без отступления от существа и объема настоящего изобретения, определенных в следующей далее формуле изобретения.Those skilled in the art will understand, or should be able to ascertain using no more than standard experimentation, that there are numerous equivalents to the specific embodiments of the invention described in this application. It is intended that the scope of the embodiments of the present invention described in this application is not limited by the above description of the invention, but is within the scope of the appended claims. Those of ordinary skill in the art will appreciate that various changes and modifications to this disclosure may be made without departing from the spirit and scope of the present invention as defined in the following claims.

Claims (9)

1. Фармацевтическая композиция в форме капсулы или таблетки, содержащая метирапон, или его фармацевтически приемлемую соль, и оксазепам, или его фармацевтически приемлемую соль, при этом указанный метирапон, или его фармацевтически приемлемая соль, и указанный оксазепам, или его фармацевтически приемлемая соль, не находятся в физическом контакте друг с другом.1. A pharmaceutical composition in the form of a capsule or tablet containing metyrapone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and oxazepam or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said metyrapone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and said oxazepam or a pharmaceutically acceptable salt thereof are not are in physical contact with each other. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой один или оба из указанного метирапона, или его фармацевтически приемлемой соли в целом, или указанного оксазепама, или его фармацевтически приемлемой соли в целом, имеют инертное покрытие.2. A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein one or both of said metyrapone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in general, or said oxazepam, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in general, have an inert coating. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, включающая слой указанного метирапона, или его фармацевтически приемлемой соли, и слой указанного оксазепама, или его фармацевтически приемлемой соли, и барьер между указанным слоем метирапона и указанным слоем оксазепама.3. A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, comprising a layer of said metyrapone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a layer of said oxazepam, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a barrier between said metyrapone layer and said oxazepam layer. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, содержащая от 5 до 1500 мг указанного метирапона, или его фармацевтически приемлемой соли.4. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, containing from 5 to 1500 mg of said metyrapone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, содержащая от 2 до 60 мг указанного оксазепама, или его фармацевтически приемлемой соли.5. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, containing from 2 to 60 mg of said oxazepam, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, в которой соотношение, по массе, указанного метирапона, или его фармацевтически приемлемой соли, и указанного оксазепама, или его фармацевтически приемлемой соли, составляет от 5:1 до 50:1.6. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the ratio, by weight, of said metyrapone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and said oxazepam, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is between 5:1 and 50:1. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, в которой соотношение, по массе, указанного метирапона или его фармацевтически приемлемой соли, и указанного оксазепама, или его фармацевтически приемлемой соли, составляет от 20:1 до 30:1.7. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the ratio, by weight, of said metyrapone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and said oxazepam or a pharmaceutically acceptable salt thereof is between 20:1 and 30:1. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, содержащая, по массе, от 20 до 90% указанного метирапона, или его фармацевтически приемлемой соли, и от 1 до 20% указанного оксазепама, или его фармацевтически приемлемой соли.8. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, containing, by weight, from 20 to 90% of said metyrapone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and from 1 to 20% of said oxazepam, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-8 для лечения зависимости.9. The use of a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of addiction.